ES2950461T3

ES2950461T3 - Agente preventivo y/o terapéutico que contiene un compuesto de ácido piridilaminoacético para el tratamiento de una enfermedad que involucra una presión intraocular muy elevada

Info

Publication number: ES2950461T3
Application number: ES16821453T
Authority: ES
Inventors: Tomoko Kirihara; Atsushi Shimazaki; Najam A Sharif
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-07-09
Filing date: 2016-07-07
Publication date: 2023-10-10
Anticipated expiration: 2036-07-07
Also published as: EP3320904B1; US20180200239A1; US11331311B2; US20200206200A1; TWI794140B; JPWO2017006985A1; EP3320904A4; WO2017006985A1; EP3320904A1; JP2021095406A; JP7032134B2; TW201705958A

Abstract

El propósito de la presente invención es encontrar nuevos usos para (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o sus sales. (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o sus sales son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades asociadas con presión intraocular severamente elevada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Agente preventivo y/o terapéutico que contiene un compuesto de ácido piridilaminoacético para el tratamiento de una enfermedad que involucra una presión intraocular muy elevada

La presente invención se refiere a un agente terapéutico que contiene (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales para el uso en el tratamiento de una enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada, en donde la enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada es una enfermedad con una presión intraocular en un intervalo de 40 a 80 mmHg.

El glaucoma es una enfermedad ocular en la que la presión intraocular elevada debido a diversas causas puede dañar los tejidos (retina, nervio óptico y similares) dentro del globo ocular y provocar pérdida visual. En general, se han empleado las terapias de reducción de la presión intraocular como métodos de tratamiento para el glaucoma, y las terapias de reducción de la presión intraocular representativas incluyen las terapias con fármacos, terapias con láser, terapias quirúrgicas y similares.

En ese caso, para tratar algunos tipos de glaucoma, por ejemplo, glaucoma de ángulo cerrado primario, se ha llevado a cabo un tratamiento para reducir rápidamente la presión intraocular muy elevada mediante administración intravenosa, administración oral o similar de acetazolamida antes de un tratamiento radical como iridotomía. Sin embargo, no puede decirse que este tratamiento sea suficiente en términos de seguridad y eficacia, y ha habido una demanda de una nueva terapia farmacológica que sea más segura y que reduzca más rápidamente la presión intraocular muy elevada.

El (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo es un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y descrito en la bibliografía de patentes 1 como uno de los numerosos compuestos de ácido piridilaminoacético:

[Fórmula 1]

Además, se afirma que estos compuestos de ácido piridilaminoacético tienen acción agonista de EP2 (Bibliografía de Patentes 2), y se espera que tengan actividad reductora de la presión intraocular, y pueden usarse como agentes terapéuticos para el glaucoma (Bibliografía de Patentes 1).

Además, las Bibliografías de Patentes 3 y 4 establecen que una combinación del compuesto representado por la fórmula (1) descrita anteriormente con otro agente terapéutico para el glaucoma tal como timolol aumenta la actividad reductora de la presión intraocular.

En este contexto, Ihekoromadu et al. (Ihekoromadu, N. et al.; AVRO Annual Meeting Abstract; Investigative Ophthalmology & Visual Science, 56; pág. 5708; junio de 2015) describe la seguridad y eficacia del (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo en un estudio clínico de fase 2a. Además, el documento JP 2014-019650 A describe la combinación de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil} piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo y tafluprost que complementan y/o potencian mutuamente su acción hipotensora de la presión ocular. Además, el documento JP 2014-031369 A describe la combinación de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo con otro fármaco preventivo o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular que complementan y/o potencian mutuamente su acción reductora de la presión intraocular. Además, el documento WO 2010/113957 A1 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de ácido piridilaminoacético específico que es útil para tratar o prevenir el glaucoma y que tiene actividad agonista selectiva de EP2 y, por lo tanto, un efecto reductor de la presión intraocular. Además, el documento EP 3093018 A1 describe una preparación farmacéutica para el tratamiento o la prevención del glaucoma o la hipertensión ocular, que comprende del 0,001 al 0,01 % (p/v) de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridina-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales. Además, Jonas et al. (Jonas, J. B. et al.; PLOS One, 9(7); e100533; julio de 2014) describe las características generales de la hipertensión ocular y estima la presión del líquido cefalorraquídeo en dicha afección.

Sin embargo, no ha habido ningún informe sobre el punto de que el compuesto representado por la fórmula (1) antes descrita o una de sus sales pueda reducir una presión intraocular muy elevada de forma rápida y segura.

Bibliografía de patentes

[Bibliografía de patentes 1] Publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 2012/0190852

[Bibliografía de patentes 2] Publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 2011/0054172

[Bibliografía de patentes 3] Publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 2014/0018396

[Bibliografía de patentes 4] Publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 2014/0018350

Un objetivo de la presente invención es encontrar un nuevo uso medicinal del compuesto descrito anteriormente representado por la fórmula (1) o una de sus sales.

Para lograr el objetivo descrito anteriormente, los presentes inventores han realizado estudios intensivos y han descubierto que el (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "el presente compuesto") reduce una presión intraocular muy elevada de forma segura y rápida. Este hallazgo ha conducido a la finalización de la presente invención.

Específicamente, la presente invención se refiere a las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones adjuntas.

Se puede producir (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales según el método descrito en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 2012/0190852 (Bibliografía de Patentes 1), un método habitual en el campo técnico, o similar.

La sal de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo no se limita particularmente, siempre que la sal sea farmacológicamente aceptable. Específicamente, la sal puede ser una sal de ácido inorgánico tal como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido yodhídrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido sulfúrico o sal de ácido fosfórico; una sal de ácido orgánico tal como sal de ácido acético, sal de ácido trifluoroacético, sal de ácido benzoico, sal de ácido oxálico, sal de ácido malónico, sal de ácido succínico, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido tartárico, sal de ácido cítrico, sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido etanosulfónico, sal de ácido trifluorometanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido ptoluenosulfónico, sal de ácido glutámico o sal de ácido aspártico; o similar. La sal es preferiblemente una sal de ácido clorhídrico o una sal de ácido trifluoroacético.

El contenido de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o su sal en el agente terapéutico descrito en la presente memoria no está limitado particularmente. En el caso de un colirio, el límite inferior del contenido es preferiblemente 0,0003 % (p/v), más preferiblemente 0,001 % (p/v), más preferiblemente 0,0013 % (p/v) y particularmente preferiblemente 0,0015 % (p/v). Mientras tanto, el límite superior del contenido es preferiblemente 0,03 % (p/v), más preferiblemente 0,01 % (p/v), más preferiblemente 0,005 % (p/v), particularmente preferiblemente 0,003 % (p/v), y especialmente preferiblemente 0,0027% (p/v). Más específicamente, el contenido es preferentemente del 0,0003 al 0,03 % (p/v), más preferentemente del 0,001 al 0,01 % (p/v), aún más preferentemente del 0,001 al 0,005 % (p/v), particularmente preferentemente del 0,001 al 0,003 % (p/v), de manera especialmente preferida del 0,0013 al 0,003 % (p/v), y aún más preferiblemente del 0,0015 al 0,0027 % (p/v). Más específicamente, el contenido es preferiblemente 0,0010 % (p/v), 0,0011 % (p/v), 0,0012 % (p/v), 0,0013 % (p/v), 0,0014 % (p/v), 0,0015 % (p/v), 0,0016 % (p/v), 0,0017 % (p/v), 0,0018 % (p/v), 0,0019 % (p/v), 0,0020 % (p/v), 0,0021 % (p/v), 0,0022 % (p/v), 0,0023 % (p/v), 0,0024 % (p/v), 0,0025 % (p/v), 0,0026 % (p/v), 0,0027 % (p/v), 0,0028 % (p/v), 0,0029 % (p/v), 0,0030 % (p/v), 0,005 % (p/v), 0,01 % (p/v) o 0,03 % (p/v), o el contenido está preferiblemente en un rango que tiene un límite superior o un límite inferior seleccionado de cualquiera de estas cantidades. En la presente memoria, el término "% (p/v)" significa la masa (g) de un ingrediente activo (el presente compuesto de la presente memoria) o un aditivo (tensioactivo o similar) contenido por 100 ml del colirio. Por ejemplo, el 0,01 % (p/v) del presente compuesto significa que el contenido del presente compuesto por 100 ml del colirio es de 0,01 g.

Obsérvese que, cuando contiene una sal de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo, este contenido significa que el contenido de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo, que es la forma libre de la sal, está dentro del rango descrito anteriormente.

Si es necesario, se pueden usar aditivos en el agente terapéutico descrito en la presente memoria. Como aditivos, se pueden añadir, por ejemplo, un tensioactivo, un agente tamponador, un agente de ajuste de la tonicidad, un estabilizante, un agente antiséptico, un antioxidante, un polímero de alto peso molecular y similares.

En el agente terapéutico descrito en la presente memoria, se puede mezclar un tensioactivo utilizable como aditivo para productos farmacéuticos, según corresponda.

Los ejemplos del tensioactivo incluyen aceites de ricino de polioxietileno, aceites de ricino endurecidos con polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, TPGS de la vitamina E, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, glicoles de polioxietileno y polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de sacarosa y similares.

Más específicamente, como aceites de ricino de polioxietileno, se pueden usar varios aceites de ricino de polioxietileno que tienen diferentes grados de polimerización del óxido de etileno. El grado de polimerización del óxido de etileno es preferiblemente de 5 a 100, más preferiblemente de 20 a 50, particularmente preferiblemente de 30 a 40 y lo más preferiblemente de 35. Los ejemplos específicos de los aceites de ricino de polioxietileno incluyen aceite de ricino de polioxilo 5, aceite de ricino de polioxilo 9, aceite de ricino de polioxilo 15, aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino de polioxilo 40 y similares, y el aceite de ricino de polioxilo 35 es el más preferible.

Como aceites de ricino endurecidos con polioxietileno, se pueden usar varios aceites de ricino endurecidos con polioxietileno que tienen diferentes grados de polimerización del óxido de etileno. El grado de polimerización del óxido de etileno es preferiblemente de 10 a 100, más preferiblemente de 20 a 80, particularmente preferiblemente de 40 a 70 y lo más preferiblemente de 60. Los ejemplos específicos de aceites de ricino endurecidos con polioxietileno incluyen aceite de ricino endurecido con polioxietileno 10, aceite de ricino endurecido con polioxietileno 40, aceite de ricino endurecido con polioxietileno 50, aceite de ricino endurecido con polioxietileno 60 y similares, y el aceite de ricino endurecido con polioxietileno 60 es el más preferible.

Los ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán incluyen polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, monolaurato de polioxietilensorbitán, trioleato de polioxietilensorbitán, polisorbato 65 y similares, y el polisorbato 80 es el más preferible.

El TPGS de la vitamina E también se conoce como succinato de polietilenglicol 1000 de tocoferol.

Los ésteres de ácidos grasos de polioxietileno incluyen estearato de polioxilo 40 y similares.

Los glicoles de polioxietileno y polioxipropileno incluyen glicol de polioxietileno (160) y polioxipropileno (30), glicol de polioxietileno (42) y polioxipropileno (67), glicol de polioxietileno (54) y polioxipropileno (39), glicol de polioxietileno (196) y polioxipropileno (67), glicol de polioxietileno (20) y polioxipropileno (20) y similares.

Los ésteres de ácidos grasos de sacarosa incluyen estearato de sacarosa y similares.

Cuando se mezcla un tensioactivo con el agente terapéutico descrito en la presente memoria, el contenido del tensioactivo se puede ajustar, según corresponda, según el tipo de tensioactivo y similares. Específicamente, el límite inferior es preferiblemente 0,001 % (p/v), más preferiblemente 0,01 % (p/v), más preferiblemente 0,1 % (p/v), particularmente preferiblemente 0,5 % (p/v) y lo más preferiblemente 0,8 % (p/v). El límite superior es preferiblemente 10 % (p/v), más preferiblemente 5 % (p/v), aún más preferiblemente 4 % (p/v), particularmente preferiblemente 3 % (p/v) y lo más preferiblemente 2 % (p/v). Más específicamente, el contenido es preferentemente del 0,001 al 10 % (p/v), más preferentemente del 0,01 al 5 % (p/v), aún más preferentemente del 0,1 al 4 % (p/v), particularmente preferentemente del 0,5 al 3 % (p/v), y lo más preferiblemente del 0,8 al 2% (p/v).

En el agente terapéutico descrito en la presente memoria, se puede mezclar un agente tamponador utilizable como aditivo para productos farmacéuticos, según corresponda.

Los ejemplos del agente tamponador incluyen ácido fosfórico, las sales del mismo, ácido bórico, las sales del mismo, ácido cítrico, las sales del mismo, ácido acético, las sales del mismo, ácido carbónico, las sales del mismo, ácido tartárico, las sales del mismo, ácido £-aminocaproico, trometamol y similares. Más específicamente, las sales de ácido fosfórico incluyen fosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, fosfato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio y similares; las sales de ácido bórico incluyen bórax, borato de sodio, borato de potasio y similares; las sales de ácido cítrico incluyen citrato sódico, citrato disódico, citrato trisódico y similares; las sales de ácido acético incluyen acetato de sodio, acetato de potasio y similares; las sales de ácido carbónico incluyen carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio y similares; las sales de ácido tartárico incluyen tartrato de sodio, tartrato de potasio y similares. Especialmente, son preferibles el ácido bórico, las sales del mismo, el ácido cítrico y las sales del mismo.

Cuando se mezcla un agente tamponador con el agente terapéutico descrito en la presente memoria, el contenido del agente tamponador se puede ajustar, según corresponda, según el tipo de agente tamponador y similares, y es preferiblemente del 0,001 al 10 % (p/v), más preferiblemente del 0,01 al 5 % (p/v), más preferiblemente del 0,1 al 3 % (p/v) y lo más preferiblemente del 0,2 al 2 % (p/v).

En el agente terapéutico descrito en la presente memoria, se puede mezclar un agente de ajuste de la tonicidad utilizable como aditivo para productos farmacéuticos, según corresponda.

Los ejemplos del agente de ajuste de la tonicidad incluyen agentes de ajuste de la tonicidad iónicos, agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos y similares.

Los agentes de ajuste de la tonicidad iónicos incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio y similares. Los agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos incluyen glicerina, propilenglicol, sorbitol, manitol y similares. Cuando se mezcla un agente de ajuste de la tonicidad con el agente terapéutico descrito en la presente memoria, el contenido del agente de ajuste de la tonicidad se puede ajustar, según corresponda, según el tipo de agente de ajuste de la tonicidad y similares, y es preferiblemente del 0,01 al 10% (p/v), más preferiblemente del 0,02 al 7 % (p/v), más preferiblemente del 0,1 al 5 % (p/v), particularmente preferiblemente del 0,5 al 4 % (p/v), y lo más preferiblemente del 0,8 al 3 % (p/v).

En el agente terapéutico descrito en la presente memoria, se puede mezclar un estabilizante utilizable como aditivo para productos farmacéuticos, según corresponda.

Los ejemplos del estabilizante incluyen ácido edético, edetato monosódico, edetato disódico, edetato tetrasódico, citrato sódico y similares, y es particularmente preferible el edetato disódico. Los edetatos de sodio pueden ser hidratos. Cuando se mezcla un estabilizante con el agente terapéutico descrito en la presente memoria, el contenido del estabilizante se puede ajustar, según corresponda, según el tipo de estabilizante y similares, y es preferiblemente del 0,001 al 1% (p/v), más preferiblemente del 0,005 al 0,5 % (p/v), y lo más preferiblemente del 0,01 al 0,1 % (p/v).

En el agente terapéutico descrito en la presente memoria, se puede mezclar un agente antiséptico utilizable como aditivo para productos farmacéuticos, según corresponda.

Los ejemplos de los agentes antisépticos incluyen cloruro de benzalconio, bromuro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido sórbico, sorbato de potasio, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de propilo, clorobutanol y similares. Cuando se mezcla un agente antiséptico con el agente terapéutico descrito en la presente memoria, el contenido del agente antiséptico se puede ajustar, según corresponda, según el tipo de agente antiséptico y similares, y es preferiblemente del 0,0001 al 1 % (p/v), más preferiblemente del 0,0005 al 0,1 % (p/v), más preferiblemente del 0,001 al 0,05 % (p/v) y lo más preferiblemente del 0,005 al 0,010 % (p/v).

En el agente terapéutico descrito en la presente memoria, se puede mezclar un antioxidante utilizable como aditivo para productos farmacéuticos, según corresponda.

Los ejemplos del antioxidante incluyen ácido ascórbico, tocoferoles, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, eritorbato de sodio, galato de propilo, sulfito de sodio y similares. Cuando se mezcla un antioxidante con el agente terapéutico descrito en la presente memoria, el contenido del antioxidante se puede ajustar, según corresponda, según el tipo de antioxidante y similares, y es preferiblemente del 0,0001 al 1% (p/v), más preferiblemente del 0,0005 al 0,1% (p/v), y lo más preferiblemente del 0,001 al 0,05% (p/v).

En el agente terapéutico descrito en la presente memoria, se puede mezclar un polímero de alto peso molecular utilizable como aditivo para productos farmacéuticos, según corresponda.

Los ejemplos del polímero de alto peso molecular incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, sal sódica de carboximetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil etil celulosa, acetato ftalato de celulosa, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), polímero de carboxivinilo, polietilenglicol y similares.

Cuando se mezcla un polímero de alto peso molecular con el agente terapéutico descrito en la presente memoria, el contenido del polímero de alto peso molecular se puede ajustar, según corresponda, según el tipo de polímero de alto peso molecular y similares, y es preferiblemente del 0,001 al 5 % (p/v), más preferiblemente del 0,01 al 1 % (p/v) y lo más preferiblemente del 0,1 al 0,5 % (p/v).

El pH del agente terapéutico descrito en la presente memoria es preferentemente de 4,0 a 8,0, más preferentemente de 4,5 a 7,5, particularmente preferentemente de 5,0 a 7,0 y lo más preferentemente de 5,5 a 6,5. Al agente terapéutico descrito en la presente memoria se le puede añadir un agente de ajuste del pH para ajustar el pH, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o similares.

El agente terapéutico descrito en la presente memoria se puede almacenar en recipientes producidos a partir de diversos materiales. Por ejemplo, se puede utilizar un recipiente hecho de polietileno, polipropileno o similar. El agente terapéutico descrito en la presente memoria se almacena preferiblemente en un recipiente de polietileno desde el punto de vista de la facilidad de instilación (dureza del recipiente), la estabilidad del presente compuesto y similares.

La forma farmacéutica del agente terapéutico descrito en la presente memoria no está limitada particularmente, siempre que la forma farmacéutica se pueda utilizar para productos farmacéuticos. Específicamente, la forma farmacéutica puede ser un colirio, una inyección oftálmica, un ungüento oftálmico o similares, y es particularmente preferible un colirio. Estas formas farmacéuticas de estos fármacos se pueden producir según los métodos habituales en el campo técnico. Además, un disolvente o medio de dispersión utilizado cuando el agente terapéutico descrito en la presente memoria es un agente líquido es preferentemente agua.

El agente terapéutico descrito en la presente memoria puede contener o puede usarse en combinación con uno o más, preferiblemente de 1 a 3, y más preferiblemente 1 o 2 agentes profilácticos y/o terapéuticos para el glaucoma o la hipertensión ocular distintos del presente compuesto. Los otros agentes profilácticos y/o terapéuticos para el glaucoma 0 la hipertensión ocular no están limitados particularmente. Específicamente, los otros agentes profilácticos y/o terapéuticos son preferiblemente agentes terapéuticos para el glaucoma y similares que están comercialmente disponibles o en desarrollo, más preferiblemente agentes terapéuticos disponibles comercialmente para el glaucoma y similares, y particularmente preferiblemente agentes terapéuticos disponibles comercialmente para el glaucoma y similares que tienen mecanismos de acción diferentes a los del presente compuesto. Más específicamente, los otros agentes profilácticos y/o terapéuticos incluyen simpaticomiméticos no selectivos, agonistas de los receptores a², bloqueadores de receptores a¹, bloqueadores de receptores p, parasimpaticomiméticos, inhibidores de la anhidrasa carbónica, prostaglandinas, inhibidores de la quinasa Rho y similares.

Un ejemplo específico de simpaticomiméticos no selectivos es la dipivefrina. Los ejemplos específicos de los agonistas de los receptores a²incluyen brimonidina y apraclonidina. Un ejemplo específico del bloqueador de los receptores a¹es la bunazosina. Los ejemplos específicos de bloqueadores de los receptores p incluyen timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol y metipranolol. Un ejemplo específico de los parasimpaticomiméticos es la pilocarpina. Los ejemplos específicos de inhibidores de la anhidrasa carbónica incluyen dorzolamida, brinzolamida y acetazolamida. Los ejemplos específicos de prostaglandinas incluyen latanoprost, isopropil unoprostona, bimatoprost y travoprost. Un ejemplo específico de los inhibidores de la quinasa Rho es el ripasudil.

En una realización, el agente terapéutico descrito en la presente memoria no contiene ningún otro agente profiláctico y/o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular aparte del (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil) aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales.

En una realización, el agente terapéutico descrito en la presente memoria no se usa en combinación con ningún otro agente profiláctico y/o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular que no sea el (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3 -ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales.

El agente terapéutico descrito en la presente memoria se puede administrar por vía oral o parenteral. No se requiere ninguna técnica especial para preparar preparaciones farmacéuticas del agente terapéutico, y las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando técnicas utilizadas habitualmente. Las formas farmacéuticas para la administración incluyen colirios, ungüentos oftálmicos, inyecciones, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y similares, y son preferibles los colirios.

El uso del agente terapéutico descrito en la presente memoria no está limitado particularmente, siempre que el uso sea suficiente para lograr el efecto medicinal deseado. Se puede seleccionar un uso adecuado, según corresponda, según los síntomas de la enfermedad, la edad y el peso corporal del paciente, la forma farmacéutica del agente y similares. Específicamente, se pueden instilar de 1 a 5 gotas, preferiblemente de 1 a 3 gotas, más preferiblemente de 1 a 2 gotas, y particularmente preferiblemente 1 gota del agente terapéutico descrito en la presente memoria de 1 a 4 veces al día, preferiblemente de 1 a 3 veces al día, más preferiblemente de 1 a 2 veces al día, y particularmente preferiblemente una vez al día, todos los días o todas las semanas. Es preferible instilar una gota del agente terapéutico descrito en la presente memoria una vez al día, todos los días. En la presente memoria, 1 gota es generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 ml, preferiblemente de aproximadamente 0,015 a aproximadamente 0,07 ml, más preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,05 ml y particularmente preferiblemente de aproximadamente 0,03 ml.

El agente terapéutico descrito en la presente memoria es un agente terapéutico para una enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada y es una preparación farmacéutica utilizada para reducir o disminuir rápidamente la presión intraocular.

En la presente invención, la "enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada" se refiere a una enfermedad con una presión intraocular en un rango de 40 a 80 mmHg. Para tal enfermedad, es necesario reducir rápidamente la presión intraocular.

La "presión intraocular muy elevada" que tiene que ser tratada mediante la presente invención incluye no solo el llamado estado de hipertensión ocular aguda como en el caso donde la presión intraocular se eleva rápidamente hasta el rango de presión intraocular alto descrito anteriormente de 40 a 80 mmHg en varias semanas, varios días o varias horas, sino también el llamado estado de hipertensión ocular crónica en donde se alcanza la presión intraocular muy elevada descrita anteriormente de 40 a 80 mmHg durante un largo período de varios meses o varios años.

En la presente memoria, la frase "reducir rápidamente la presión intraocular" o "disminuir rápidamente la presión intraocular" significa que la presión intraocular se reduce o baja a un nivel normal, por ejemplo, en un rango de 10 a 25 mmHg y preferiblemente en un rango de 10 a 20 mmHg, por ejemplo, en 24 horas, preferiblemente 12 horas, más preferiblemente 6 horas, más preferiblemente 4 horas y especialmente preferiblemente 2 horas. Más específicamente, es adecuado lograr una reducción de la presión intraocular de -1 a -90 mmHg, preferiblemente -5 a -80 mmHg, más preferiblemente -7 a -70 mmHg, aún más preferiblemente -10 a -70 mmHg, y lo más preferiblemente -10 a -60 mmHg, por ejemplo, en 6 horas, o es adecuado lograr una reducción de la presión intraocular de -1 a -90 mmHg, preferiblemente -5 a -80 mmHg, más preferiblemente -7 a -70 mmHg, más preferiblemente -10 a -70 mmHg, y lo más preferiblemente -10 a -60 mmHg, por ejemplo, en 2 horas. En la presente memoria, con respecto a los valores negativos, por ejemplo, un valor negativo de "-10 mmHg" significa que la presión intraocular se reduce en 10 mmHg de la que había antes del tratamiento.

En la presente memoria, los ejemplos de la "enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada" incluyen el cierre angular primario agudo, glaucoma por cierre angular primario, glaucoma por cierre angular secundario y elevación aguda de la presión intraocular tal como la causada por una inflamación, tal como uveítis.

Los pacientes con la enfermedad descrita anteriormente que deben tratarse incluyen humanos y animales no humanos y, especialmente, humanos y mamíferos no humanos.

Ejemplos

A continuación, se muestran ejemplos de formulación y resultados de una prueba farmacológica; sin embargo, estos se proporcionan para una mejor comprensión de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención. Ejemplos de formulación

A continuación se muestran ejemplos de formulación representativos del agente terapéutico descrito en la presente memoria. Obsérvese que, en los siguientes ejemplos de formulación, la cantidad mezclada de cada componente es una cantidad en 100 ml de la preparación farmacéutica. Además, el presente compuesto A significa (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo.

Ejemplo de formulación 1

Colirio (en 100 ml)

Ejemplo de formulación 2

Colirio (en 100 ml)

[Ejemplo de formulación 3]

Colirio (en 100 ml)

Obsérvese que es posible obtener un agente deseado ajustando los tipos y/o las cantidades mezcladas del presente compuesto A y/o los aditivos en cualquiera de los Ejemplos de Formulación 1 a 3 descritos anteriormente, según corresponda.

Prueba farmacológica

Para investigar la utilidad del presente compuesto A, se ensayó el efecto reductor de la presión intraocular del presente compuesto A en animales de experimentación (monos con hipertensión ocular). Con respecto a las disoluciones de prueba, se usó una disolución de referencia que no contenía el presente compuesto A como control, se preparó una disolución que contenía el presente compuesto A como en el Ejemplo 1 de la presente solicitud y se preparó un colirio de latanoprost como en el Ejemplo comparativo 1, como se muestra más adelante.

Preparación de disoluciones de prueba

(1) Preparación de la disolución de referencia

A 1,7 g de aceite de ricino de polioxilo 35, se le añadieron 10 ml de una disolución de edetato disódico al 0,5 % (p/v)/glicerina al 10 % (p/v), 1 ml de una disolución de cloruro de benzalconio al 1 % (p/v), 30 ml de agua purificada, 50 ml de una disolución de ácido bórico al 2% (p/v)/ácido sórbico al 0,2% (p/v) y se disolvieron. Después de lograr la disolución, el pH de la preparación farmacéutica se ajustó a aproximadamente 6,5 agregando una cantidad adecuada de una disolución de hidróxido de sodio, y el volumen total se ajustó a 100 ml agregando una cantidad adecuada de agua purificada. Así, se preparó una disolución de referencia que sirvió como control.

(2) Preparación de la disolución del presente compuesto A (Ejemplo 1)

A 2,55 g de aceite de ricino de polioxilo 35, se le añadieron 0,015 g del presente compuesto A, 15 ml de una disolución de edetato disódico al 0,5 % (p/v)/glicerina al 10 % (p/v), 1,5 ml de una disolución al 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio, 45 ml de agua purificada y 75 ml de una disolución de ácido bórico al 2 % (p/v)/ácido sórbico al 0,2 % (p/v) y se disolvieron. Después de lograr la disolución, el pH de la preparación farmacéutica se ajustó a aproximadamente 6,5 agregando una cantidad adecuada de una disolución de hidróxido de sodio, y luego el volumen total se ajustó a 150 ml agregando una cantidad adecuada de agua purificada. Así, se preparó una disolución al 0,01% p/v del presente compuesto A (Ejemplo 1).

(3) Colirio de latanoprost (Ejemplo Comparativo 1)

Se utilizó un colirio de latanoprost disponible comercialmente (nombre comercial: Xalatan (marca registrada), colirio al 0,005 % (p/v), cantidad de instilación: 20 μl).

(Preparación de los animales de experimentación)

Se prepararon monos (Macaca fascicularis) con hipertensión ocular inducida por láser (sexo: macho, tres grupos cada uno compuesto por 11 monos en total) según el artículo de Gaasterland y Kupfer (Gaasterland D y Kupfer C., Invest. Ophthalmol., 1974, junio; 13(6): 455-7).

Método de ensayo

(1) Para la anestesia local, se instiló una gota de un colirio de clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4 % (nombre comercial: Benoxil (marca registrada), disolución al 0,4 %) en un ojo de cada uno de los animales de experimentación.

(2) La presión intraocular se midió inmediatamente antes de la instilación de una de las disoluciones de prueba (el control descrito anteriormente, Ejemplo 1 y Ejemplo Comparativo 1), y se empleó como la presión intraocular inicial. (3) En un ojo de cada uno de los animales de experimentación, se instilaron 20 gl de una de las disoluciones de prueba (el otro ojo no se trató).

(4) Después de 2 horas, 4 horas y 6 horas desde la instilación de la disolución de prueba, se instiló una gota del colirio de clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4% como anestesia local en el ojo cuya presión intraocular se iba a medir, y luego se midió la presión intraocular. Además, la presión intraocular se midió tres veces y se mostró el valor promedio en los resultados.

Obsérvese que esta prueba en los tres grupos se llevó a cabo como una prueba cruzada completa de tres períodos y tres grupos en donde se realizaron tres tipos de prueba usando el control, el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1 en cada uno de los grupos tres veces en diferentes periodos (en tres periodos).

Resultados y discusión

La Tabla 1 muestra la reducción de la presión intraocular promedio (respecto de la presión intraocular inicial) de cada uno de los grupos tratados a las 2 horas, 4 horas y 6 horas después de la administración.

Tabla 1

* En la Tabla 1, el "signo negativo (-)" tiene un significado tal que, por ejemplo, en el caso de -1,0, la presión intraocular se redujo en 1,0 desde la presión intraocular inicial.

Como se desprende de la Tabla 1, la actividad reductora de la presión intraocular del presente compuesto A del Ejemplo 1 fue mayor que la del grupo tratado con latanoprost del Ejemplo Comparativo 1, y el presente compuesto A del Ejemplo 1 exhibió una excelente actividad de reducción de la presión intraocular en menos de 2 horas después de la administración.

A partir de los resultados descritos anteriormente, se descubrió que el presente compuesto A proporcionó rápidamente un excelente efecto reductor de la presión intraocular después de la administración en el ensayo en monos con hipertensión ocular.

Claims

REIVINDICACIONES

1. (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales para el uso en el tratamiento de una enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada, en donde la enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada es una enfermedad con una presión intraocular en un intervalo de 40 a 80 mmHg.

2. Un colirio para el uso en el tratamiento de una enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada, que comprende (6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales, en donde la enfermedad que implica una presión intraocular muy elevada es una enfermedad con una presión intraocular en un intervalo de 40 a 80 mmHg.

3. El colirio para el uso según la reivindicación 2, que comprende del 0,001 al 0,03 % (p/v) del (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales.

4. El colirio según la reivindicación 2 o 3, que no comprende ningún otro agente profiláctico y/o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular que el (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una de sus sales.