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KR20190108144A - 질환 및 장애의 치료 및 방지를 위한 단쇄 지방산의 용도 - Google Patents

질환 및 장애의 치료 및 방지를 위한 단쇄 지방산의 용도 Download PDF

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KR20190108144A
KR20190108144A KR1020197024459A KR20197024459A KR20190108144A KR 20190108144 A KR20190108144 A KR 20190108144A KR 1020197024459 A KR1020197024459 A KR 1020197024459A KR 20197024459 A KR20197024459 A KR 20197024459A KR 20190108144 A KR20190108144 A KR 20190108144A
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KR
South Korea
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acid
scfa
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disease
butyrate
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KR1020197024459A
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KR102646764B1 (ko
Inventor
이라 씨. 스펙터
마크 에이. 페이텔슨
알라 아르주마냔
Original Assignee
템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
이라 씨. 스펙터
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Publication date
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Abstract

본 발명은 질환 또는 장애의 치료 또는 방지를 위한, 단쇄 지방산(SCFA), 관련 치료 화합물 및 이의 조합을 포함하는 다른 화합물을 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

질환 및 장애의 치료 및 방지를 위한 단쇄 지방산의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 그 내용의 전문이 본원에 참조로 포함되는, 2017년 1월 27일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/451,192호, 2017년 5월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/510,867호, 2017년 5월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/510,872호, 2017년 7월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/530,371호, 2017년 8월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/539,572호 및 2017년 11월 21일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/588,961호에 대해 35 U.S.C. §119(e) 하의 우선권 이익을 청구한다.
단쇄 지방산(SCFA)은 내장에서 혐기성 박테리아 발효의 주요 대사 산물이며, 위장(GI)관에서 지방 조직, 면역계 및 신경계에서 여러 가지 과정(예컨대 대사 기능 및 항상성)을 조정하는 것으로 나타났다. 장 미생물총에서의 정량적 및 정성적 변화, 그리고 결과적으로, 생산된 대사물질의 농도 변화는 염증성 대장 질환(IBD), 결장암, 비만 그리고 1형 및 2형 진성 당뇨병을 포함하는 병리적 질병의 발생을 촉진하는 것으로 제시되었다.
SCFA는 하나의 극성 카복실산 모이어티 및 소수성 탄화수소쇄로 구성되는 포화 지방족 산이고, 그 중 아세테이트(C2), 프로피오네이트(C3) 및 부티레이트(C4)가 가장 일반적이고 널리 연구된 분자이다.
SCFA는 유전자 발현, 화학주성, 분화, 증식 및 G 단백질 커플링 수용체(GPCR)의 활성화를 통한 아폽토시스, 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 저해를 포함하는 몇몇 세포 공정에, 일부 전사 인자의 유전자 프로모터 영역 내 부티레이트-반응 요소에 결합함으로써(부티레이트의 다면발현 효과를 설명할 수 있음) 영향을 미친다. SCFA는 염증 부위를 향한 면역 세포의 이동 제어뿐만 아니라 이의 활성화 상태의 조정에 의한 염증의 중요 조절인자이다. 중요하게는, SCFA는 친-염증성 세포와 항-염증성 세포 간의 균형에 영향을 미치며 미생물총과 면역계 간 커뮤니케이션의 수단으로서 작용한다. SCFA가 항-염증성 효과를 발휘하는 기본 메커니즘은 TNFα 및 NK-κB 활성화의 억제, IFN-γ 생산의 저해 및 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 γ(PPARγ, NF-κB 의존적 전사 활성화를 저해할 수 있는 핵 호르몬 수용체)의 상향조절이다.
소장에서의 빠른 흡수 및 매우 짧은 반감기로 인해 현재 SCFA 치료 화합물은 제한되거나 부적절한 유효성을 갖는다. 따라서 질환 및 장애의 치료 또는 방지에 사용할 SCFA를 포함하는 안전하고 효과적인 조성물에 대한 필요성이 당분야에 존재한다. 본 발명은 상기 충족되지 못한 필요성을 해결한다.
일 구현예에서, 본 발명은 단쇄 지방산(SCFA), SCFA 전구체, SCFA 생합성 전구체, SFCA 모이어티를 포함하는 화합물, 이의 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 추가 모이어티에 연결된 적어도 하나의 SCFA 모이어티를 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 낮은 pH 조건 하에 가수분해되어 PEG 및 SCFA를 산출한다.
일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티는 아세트산, 부티르산(BA), C3 내지 C12 지방산, C3 내지 C10 지방산, C3 내지 C8 지방산, 메톡시아세트산, 발프로산(VPA), 프로피온산, 3-메톡시프로피온산, 에톡시아세트산, 포름산, 이소부티르산, 트리부티린, 부티레이트, 프로피오네이트, N-아세틸부티레이트(뿐만 아니라 부티레이트의 다른 형태, 예컨대, 페닐부티레이트, 이소부티레이트, 피발로일옥시메틸 부티레이트, 모노아세톤 글루코스 3-부티레이트), 이소발레르산, 발레르산, 이소카프로산, 카프로산, 락트산, 숙신산, 피루브산, 옥탄산, 도데칸산, (4R)-4-하이드록시펜탄산, 2-에틸하이드라크릴산, 2-하이드록시-3-메틸펜타노에이트, 2-하이드록시-3-메틸펜탄산, 2-메틸부트-2-엔산, 2-옥소부탄산, 3-하이드록시펜탄산, 3-메틸부트-2-엔산, 부텐산, 메틸부티르산, 디메틸부티르산, 펜타디엔산, 펜텐산, 피발산, 프로핀산 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
일 구현예에서, SCFA 전구체 유도체의 SCFA 전구체 또는 SCFA 전구체 모이어티는 락테이트의 염, 숙시네이트의 염, 포르메이트의 염, 1,2-프로펜돌, 트리파민, 인돌, 인돌-3-아세테이트 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
일 구현예에서, SCFA 생합성 전구체 유도체의 SCFA 생합성 전구체 또는 SCFA 생합성 전구체 모이어티는 아세틸-CoA 카복실라제 저해제, 아데노신 모노포스페이트 키나제(AMPK) 활성화제, 비타민 D 또는 이의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 부티레이트를 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 적어도 2개의 SCFA를 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 부티레이트 및 프로피오네이트를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 단쇄 지방산(SCFA), SCFA 전구체, SCFA 생합성 전구체, SFCA 모이어티를 포함하는 화합물, 이의 유도체 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가 모이어티에 연결된 적어도 하나의 SCFA 모이어티를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 낮은 pH 조건 하에 가수분해되어 PEG 및 SCFA를 산출한다.
일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티는 아세트산, 부티르산(BA), C3 내지 C12 지방산, C3 내지 C10 지방산, C3 내지 C8 지방산, 메톡시아세트산, 발프로산(VPA), 프로피온산, 3-메톡시프로피온산, 에톡시아세트산, 포름산, 이소부티르산, 트리부티린, 부티레이트, 프로피오네이트, N-아세틸부티레이트(뿐만 아니라 부티레이트의 다른 형태, 예컨대, 페닐부티레이트, 이소부티레이트, 피발로일옥시메틸 부티레이트, 모노아세톤 글루코스 3-부티레이트), 이소발레르산, 발레르산, 이소카프로산, 카프로산, 락트산, 숙신산, 피루브산, 옥탄산, 도데칸산, (4R)-4-하이드록시펜탄산, 2-에틸하이드라크릴산, 2-하이드록시-3-메틸펜타노에이트, 2-하이드록시-3-메틸펜탄산, 2-메틸부트-2-엔산, 2-옥소부탄산, 3-하이드록시펜탄산, 3-메틸부트-2-엔산, 부텐산, 메틸부티르산, 디메틸부티르산, 펜타디엔산, 펜텐산, 피발산, 프로핀산 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
일 구현예에서, SCFA 전구체 유도체의 SCFA 전구체 또는 SCFA 전구체 모이어티는 락테이트의 염, 숙시네이트의 염, 포르메이트의 염, 1,2-프로펜돌, 트리파민, 인돌, 인돌-3-아세테이트 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
일 구현예에서, SCFA 생합성 전구체 유도체의 SCFA 생합성 전구체 또는 SCFA 생합성 전구체 모이어티는 아세틸-CoA 카복실라제 저해제, 아데노신 모노포스페이트 키나제(AMPK) 활성화제, 비타민 D 또는 이의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 100 밀리그램(mg) 내지 6 그램(g)의 적어도 하나의 SCFA를 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 부티레이트를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 900 mg 내지 1800 mg 부티레이트를 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 2개의 SCFA를 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 부티레이트 및 프로피오네이트를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 900 mg 내지 1800 mg 부티레이트 및 100 mg 내지 200 mg 프로피오네이트를 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 900 mg 부티레이트, 100 mg 프로피오네이트, 10 mg 아프레밀라스트, 10 mg 마그네슘 및 50 IU 비타민 D3을 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 점안제로 제형화된다. 일 구현예에서, 점안제는 10 마이크로몰(μM) 내지 100 μM 부티레이트를 포함한다. 일 구현예에서, 점안제는 10 μM 내지 100 μM 프로피오네이트를 포함한다. 일 구현예에서, 점안제는 10 μM 내지 100 μM 부티레이트 및 10 μM 내지 100 μM 프로피오네이트를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 단쇄 지방산(SCFA), SCFA 전구체, SCFA 생합성 전구체, SFCA 모이어티를 포함하는 화합물, 이의 유도체 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 질환 또는 장애는 피부 질환 또는 장애, 알러지 또는 자가면역 질환 또는 장애, 눈 질환 또는 장애, 면역치료법과 연관된 유해 효과, 암 또는 이의 조합이다.
일 구현예에서, 방법은 100 mg 내지 6 g 부티레이트를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법은 적어도 1주 동안 매일 조성물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법은 적어도 1주 동안 1일 1회 내지 3회 조성물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법은 대상체에 적어도 하나의 추가 치료를 시행하거나 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 치료는 면역치료법이다.
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 900 mg의 부티레이트 및 적어도 100 mg 프로피오네이트를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 방법은 제1 투여량 요법의 완료 후, 적어도 2주 동안 1일 2회, 적어도 900 mg의 부티레이트의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 900 mg의 부티레이트, 적어도 100 mg 프로피오네이트 및 적어도 10 mg 아프레밀라스트의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 4 g의 부티레이트 및 적어도 1.5 g 프로피오네이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 눈 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 3일 동안 적어도 2회/일 적어도 20 μM의 부티레이트 및 적어도 10 μM의 프로피오네이트를 함유하는 점안제를 투여하는 단계를 포함하는, 눈 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 5 g의 부티레이트 및 적어도 2 g 프로피오네이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 면역치료법과 연관된 유해 효과를 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 투여는 면역치료법 전에, 면역치료법과 동시에, 면역치료법 후에 또는 이의 조합으로 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 1의 부티레이트, 적어도 0.5 g 프로피오네이트 및 적어도 0.5 g 아세테이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 알러지 질환, 자가면역 질환 또는 천식을 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 기능식품으로 적어도 80 mg의 부티레이트, 적어도 20 mg 프로피오네이트 및 적어도 20 mg 아세테이트의 1일 경구 용량을 신생아에게 투여하는 단계를 포함하는, 제왕절개로 출산된 신생아에서 알러지 질환, 자가면역 질환 및 천식을 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 5 g의 부티레이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관염을 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 방법은 제1 투여량 요법의 완료 후, 적어도 2주 동안 1일 2회, 적어도 3 g의 부티레이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 구현예의 하기 상세한 설명은 첨부 도면과 함께 읽는 경우 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 구현예의 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
도 1은 SCFA에 의해 영향을 받는 신호전달 경로를 나타내는 도식을 도시한다. 도식에 포함된 단백질 중, IL-18, TLR3, IFN-γ, TNFα, TGF-β, MyD88, PI3K/Akt, JAK/STAT, Smad 2/3, Smad 4 및 IL-10은 SCFA 치료에 의해 하향조절되는 것으로 확인되었다. 본 연구에 있어서 IL-6, TRIF, PKR, TRAF2, TAK1 및 TRAF6의 수준은 평가하지 않았다.
도 2a 내지 도 2c를 포함하는 도 2는 부티레이트 치료 요법을 거치는 건선 환자로부터의 이미지를 도시한다. 사용된 치료 요법은 16일 동안 1일 3회 1개의 600 mg 부티레이트 알약이었다. 도 2a는 치료 전 및 후 환자의 왼쪽 팔꿈치의 이미지를 도시한다. 도 2b는 치료 전 및 후 환자의 오른쪽 팔꿈치의 이미지를 도시한다. 도 2c는 환자가 부티레이트 치료 요법을 중지한 지 20일 후에 환자의 왼쪽 팔꿈치 상에 건선이 재-출현한 이미지를 도시한다.
도 3은 부티레이트 치료 요법을 거치는 또 다른 건선 환자로부터의 이미지를 도시한다. 사용된 치료 요법은 10일 동안 1일 3회 2개의 600 mg 부티레이트 알약이었고, 이후 요법은 3주 동안 3회/일, 1개의 부티레이트 알약이었다.
도 4는 부티레이트 치료 요법을 거치는 세 번째 건선 환자로부터의 이미지를 도시한다. 사용된 치료 요법은 7일 동안 1일 3회 2개의 600 mg 부티레이트 알약에 이어, 24일 동안 1일 3회 1개의 600 mg 부티레이트 알약이었다. 이미지는 치료 전 및 후 환자의 왼쪽 팔꿈치의 이미지이다. 환자는 치료 기간 동안 상승된 용량의 알코올을 소비하였다.
도 5a 내지 도 5c를 포함하는 도 5는 부티레이트 치료 요법을 거치는 피부의 약 50% 초과의 중증 건선을 갖는 네 번째 환자로부터의 이미지를 도시한다. 환자는 4주 동안 1일 3회 2개의 600 mg 부티레이트 알약으로 요법을 시작하였고 수 개월 동안 1일 3회 1개의 600 mg 부티레이트 알약이 뒤따랐다. 유의미한 개선이 존재하였고, 장기간 동안의 치료 도중 부작용은 눈에 띄지 않았다. 관찰된 긍정적 효과가 본 발명의 제형물에 의한 치료에 기인한다는 것을 확인하기 위해, 환자에게 요법을 중단하도록 요청하였다. 건선이 약 20일 내지 25일 내에 다시 나타났다(전 사진). 환자는 10일 동안 1일 3회 2개의 600 mg 부티레이트 알약으로 요법을 시작하였고 3주 동안 1일 3회 1개의 600 mg 부티레이트 알약이 뒤따랐고, 건선은 사라졌다(후 사진). 도 5a는 치료 두 번째 치료 요법 전 및 후의 환자의 왼쪽 엉덩이의 이미지를 도시한다. 도 5b는 두 번째 치료 요법 전 및 후의 환자의 오른쪽 엉덩이의 이미지를 도시한다. 도 5c는 두 번째 치료 요법 전 및 후의 환자의 꼬리뼈의 이미지를 도시한다.
도 6은 플라크 건선을 갖는 환자로부터의 이미지를 도시한다. 사용된 최초 치료 요법은 20일 동안 1일 3회 2개의 600 mg 부티레이트 알약이었고, 이어서 요법은 25일 동안 1일 3회 감소된 용량의, 1개의 600 mg 부티레이트 알약이었다. 환자가 치료를 중단한 지 3개월 내지 5개월 후 유의미한 개선이 관찰되었다. 환자는 치료 전에(적어도 3개월), 치료 동안 및 치료 후에(적어도 2개월) 어느 약도 복용하고 있지 않았다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료 또는 방지를 위한 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, SCFA는 비제한적으로 SCFA, SCFA 전구체, SCFA 생합성 전구체, SCFA 모이어티를 포함하는 화합물, 이의 유도체, 이의 염, 이의 에스테르, 이의 콘주게이트 염기(예를 들어, PEG화 콘주게이트) 및 이의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티에는 비제한적으로 아세트산, 부티르산(BA), C3 내지 C12 지방산, C3 내지 C10 지방산, C3 내지 C8 지방산, 메톡시아세트산, 발프로산(VPA), 프로피온산, 3-메톡시프로피온산, 에톡시아세트산, 포름산, 이소부티르산, 트리부티린, 부티레이트, 프로피오네이트, N-아세틸부티레이트(뿐만 아니라 부티레이트의 다른 형태, 예컨대, 페닐부티레이트, 이소부티레이트, 피발로일옥시메틸 부티레이트, 모노아세톤 글루코스 3-부티레이트), 이소발레르산, 발레르산, 이소카프로산, 카프로산, 락트산, 숙신산, 피루브산, 옥탄산, 도데칸산, (4R)-4-하이드록시펜탄산, 2-에틸하이드라크릴산, 2-하이드록시-3-메틸펜타노에이트, 2-하이드록시-3-메틸펜탄산, 2-메틸부트-2-엔산, 2-옥소부탄산, 3-하이드록시펜탄산, 3-메틸부트-2-엔산, 부텐산, 메틸부티르산, 디메틸부티르산, 펜타디엔산, 펜텐산, 피발산, 프로핀산 및 이의 조합이 포함된다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티에는 적어도 12 탄소수, 적어도 11 탄소수, 적어도 10 탄소수, 적어도 9 탄소수, 적어도 8 탄소수, 적어도 7 탄소수, 적어도 6 탄소수, 적어도 5 탄소수, 적어도 4 탄소수, 적어도 3 탄소수 및 적어도 2 탄소수를 갖는 화합물 또는 구조가 포함된다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티는 분기형 지방산이 아니다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티에는 13 탄소수 미만, 12 탄소수 미만, 11 탄소수 미만, 10 탄소수 미만, 9 탄소수 미만, 8 탄소수 미만 또는 7 탄소수 미만을 갖는 화합물 또는 구조가 포함된다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티는 분기형 지방산이 아니다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티는 분기형 지방산이다.
일 구현예에서, 본 발명은 SCFA를 포함하는 적어도 하나의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 질환 및/또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, SCFA를 포함하는 적어도 하나의 조성물은 대상체에서 질환 및/또는 장애의 치료 또는 방지를 위해, 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합되어 대상체에 투여된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 및 적어도 하나의 추가 치료제는 하나의 조성물로 함께 투여된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 및 적어도 하나의 추가 치료제는 2개 이상의 조성물로 개별적으로 투여된다.
일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 대상체는 비-인간 동물이다.
정의
본 발명의 도면 및 설명은 명확성이라는 목적을 위해 본 발명에서 확인되는 여러 다른 요소를 제거하면서, 본 발명의 명확한 이해에 관련되는 요소를 예시하기 위해 단순화되었음이 이해되어야 한다. 당업자는 다른 요소 및/또는 단계가 본 발명의 구현에서 바람직하고/하거나 요구된다는 것을 인식할 수 있다. 그러나, 이러한 요소 및 단계가 당분야에 널리 알려져 있으므로, 그리고 이들이 본 발명을 더 잘 이해하는 것을 돕지 않으므로, 이러한 요소 및 단계의 논의는 본원에서 제공되지 않는다. 본원의 개시는 당업자에게 알려진 이러한 요소 및 방법에 대한 모든 이러한 변화 및 개질에 대한 것이다.
다른 곳에 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재되는 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 평가에서 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 기재된다.
본원에서 사용되는 각각의 하기 용어는 본 섹션에서 이와 연관된 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 부정관사("a" 및 "an")는 부정관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 나타낸다. 예로서, "요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나를 초과하는 요소를 의미한다.
측정 가능한 값, 예컨대 양, 시간적 기간 등을 나타내는 경우, 본원에서 사용되는 "약"은 명시된 값의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1% 또는 ±0.1%의 변화가 적절한 경우, 이를 포괄함을 의미한다.
유기체, 조직, 세포 또는 이의 성분의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "비정상"은 "정상"의 (예상되는) 각각의 특징을 나타내는 유기체, 조직, 세포 또는 이의 성분과 적어도 하나의 관찰 가능하거나 검출 가능한 특징(예컨대, 연령, 치료, 시각 등)이 상이한 유기체, 조직, 세포 또는 이의 성분을 나타낸다. 하나의 세포 또는 조직 유형에 대해 정상이거나 예상되는 특징이 상이한 세포 또는 조직 유형에 대해서는 비정상일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "암 면역치료법의 유해 효과"는 암 면역치료법의 유해 효과의 하기 유형 중 적어도 하나를 나타낼 수 있다: 사이토카인 방출 증후군(CRS), 신경 독성, 표적-상/종양을-벗어난 인식, 아나필락시스, 이식편대 숙주병(GVHD), 표적을-벗어난 항원 인식 및 대식구 활성화 증후군(MAS).
"알러지" 또는 "알러지 질환 또는 장애"는 환경 내의 하나 이상의 성분에 대한 면역계의 과민증에 의해 야기되는 여러 질병 중 하나 이상을 의미한다.
집단(예컨대, 일반 집단, 연령-매칭된 집단, 동일 성별 집단)에 비해 개체에서 병태가 발생할 확률이 증가되는 경우, 대상체는 병태가 발생할 "위험에 처해" 있다. 증가된 확률은 유전자의 특정 대립유전자/돌연변이의 존재 또는 특정 환경에 대한 노출을 포함하는 하나의 또는 조합된 요인에 기인할 수 있다.
"자가면역 질환 또는 장애"는 대상체에서 건강한 조직의 염증 또는 파괴를 일으키는 자가-항원에 대한 면역 반응을 의미한다. 바람직하게는 대상체는 포유류, 예컨대 인간이다. 예시적인 자가면역 질환에는 비제한적으로 관절염(예컨대, 류마티스성 관절염, 예컨대 급성 관절염, 만성 류마티스성 관절염, 통풍 관절염, 급성 통풍 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 감염성 관절염, 라임 관절염, 증식성 관절염, 건선 관절염, 척추 관절염 및 소아-개시 류마티스성 관절염, 골관절염, 만성 위축성 관절염, 변형 관절염, 원발성 만성 다발관절염, 반응성 관절염 및 강직 척추염), 염증성 과증식성 피부 질환, 건선, 예컨대 플라크 건선, 방울 건선, 농포 건선, 보통 건선, 부위바뀜 건선, 홍색피부 건선, 지루 건선 및 손발톱 건선, 피부염, 예컨대 접촉성 피부염, 만성 접촉성 피부염, 알러지 피부염, 알러지 접촉성 피부염, 포진 피부염 및 아토피성 피부염, x-연관 고 IgM 증후군, 두드러기, 예컨대 만성 알러지 두드러기 및 만성 특발성 두드러기, 예컨대 만성 자가면역 두드러기, 다발근육염/피부근육염, 소아 피부근육염, 독성 표피 괴사용해, 피부경화증(전신 피부경화증 포함), 경화증, 예컨대 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 예컨대 척추-시각 MS, 원발 진행성 MS(PPMS) 및 재발 악화 MS(RRMS), 진행성 전신 경화증, 파종성 경화증 및 실조성 경화증, 염증성 대장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병, 자가면역-매개 위장관 질환, 결장염, 예컨대 궤양 결장염(ulcerative colitis), 궤양 결장염(colitis ulcerosa), 미시 결장염, 콜라겐성 결장염, 폴립성 결장염, 괴사성 소장결장염 및 경점막 결장염 그리고 자가면역 염증성 대장 질환), 괴저고름 피부증, 결절 홍반, 원발성 경화 담관염, 상공막염, 호흡 곤란 증후군, 예컨대 성인 또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 수막염, 포도막의 전부 또는 일부의 염증, 홍채염, 맥락막염, 자가면역 혈액 장애, 류마티스성 척추염, 급성 난청, IgE-매개 질환, 예컨대 아나필락시스 그리고 알러지 및 아토피성 비염, 뇌염, 예컨대 라스무센 뇌염 및 변연 및/또는 뇌간 뇌염, 포도막염, 예컨대 전방 포도막염, 급성 전방 포도막염, 육아종 포도막염, 비육아종 포도막염, 수정체항원 포도막염, 후방 포도막염 또는 자가면역 포도막염, 신증후군을 갖는 및 갖지 않는 사구체신염(GN), 예컨대 만성 또는 급성 사구체신염, 예컨대 원발 GN, 면역-매개 GN, 막 GN(막 신장병증), 특발성 막 GN 또는 특발성 막 신장병증, I형 및 II형을 포함하는 막성- 또는 막 증식성 GN(MPGN) 및 빠른 진행성 GN, 알러지 병태, 알러지 반응, 습진, 예컨대 알러지 또는 아토피성 습진, 천식, 예컨대 세기관지 천식, 기관지 천식 및 자가-면역 천식, T 세포 침윤 및 만성 염증 반응이 관여되는 질병, 만성 폐 염증성 질환, 자가면역 심근염, 백혈구 접착 결핍, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 또는 전신 홍반 루푸스, 예컨대 피부 SLE, 아급성 피부 홍반성 루푸스, 신생아 루푸스 증후군(NLE), 파종성 홍반성 루푸스, 루푸스(신염, 뇌염, 소아, 비-신장, 신장-외, 원반, 탈모 포함), 소아 개시(I형) 진성 당뇨병, 예컨대 소아 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM), 성인 개시 진성 당뇨병(II형 당뇨병), 자가면역 당뇨병, 특발성 요붕증, 사이토카인 및 T-림프구에 의해 매개되는 급성 및 지연 과민증과 연관되는 면역 반응, 결핵, 사르코이드증, 육아종증, 예컨대 림프종모양 육아종증, 베게너 육아종증, 무과립구증, 혈관병증, 예컨대 혈관염(예컨대 대혈관 혈관염(예컨대 류마티스성 다발근육통 및 거대 세포(다카야스) 동맥염), 중혈관 혈관염(예컨대 카와사키병 및 결절 다발동맥염), 미시 다발동맥염, CNS 혈관염, 괴사성, 피부 또는 과민성 혈관염, 전신 괴사성 혈관염 및 ANCA-연관 혈관염, 예컨대 처크-스트라우스 혈관염 또는 증후군(CSS)), 측두 동맥염, 재생불량성 빈혈, 자가면역 재생불량성 빈혈, 쿰즈그램 빈혈, 다이아몬드 블랙판 빈혈, 용혈 빈혈 또는 면역 용혈 빈혈, 예컨대 자가면역 용혈 빈혈(AIHA), 악성 빈혈, 애디슨병, 순수 적혈구 빈혈 또는 무형성증(PRCA), 인자 VIII 결핍, 혈우병 A, 자가면역 호중구 감소, 범혈구 감소, 백혈구 감소, 백혈구 누출이 관여되는 질환, CNS 염증 장애, 다발 장기 손상 증후군, 예컨대 패혈증, 외상 또는 출혈에 부차적인 것들, 항원-항체 복합체-매개 질환, 항-사구체 기저막 질환, 항-인지질 항체 증후군, 알러지 신경염, 베체트(Bechet's 또는 Behcet's)병, 캐슬맨 증후군, 굿파스처 증후군, 레이노 증후군, 쇼그렌 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 유사물집증, 예컨대 물집 유사물집증 및 피부 유사물집증, 물집증(예컨대 보통 물집증, 낙엽 물집증, 물집증 점막 유사물집증 및 홍반 물집증), 자가면역 다발내분비병증, 라이터병 또는 증후군, 면역 복합체 신염, 항체-매개 신염, 시신경 척수염, 다발신경병증, 만성 신경병증, 예컨대 IgM 다발신경병증 또는 IgM-매개 신경병증, 혈소판 감소(예를 들어, 심근 경색 환자에서 발생), 예컨대 혈전성 혈소판 감소 자반증(TTP) 및 자가면역 또는 면역-매개 혈소판 감소, 예컨대 특발성 혈소판 감소 자반증(ITP), 예컨대 만성 또는 급성 ITP, 정소 및 난소의 자가면역 질환, 예컨대 자가면역 고환염 및 난소염, 원발 갑상샘 저하증, 부갑상샘 저하증, 자가면역 내분비 질환, 예컨대 갑상샘염, 예컨대 자가면역 갑상샘염, 하시모토병, 만성 갑상샘염(하시모토 갑상샘염) 또는 아급성 갑상샘염, 자가면역 갑상샘 질환, 특발성 갑상샘 저하증, 그레이브스병, 다분비선 증후군, 예컨대 자가면역 다분비선 증후군(또는 다분비선 내분비병증 증후군), 신생물딸림 증후군, 예컨대 신경 신생물딸림 증후군, 예컨대 램버트-이튼 근무력증 증후군 또는 이튼-램버트 증후군, 강직(stiff-man 또는 stiff-person) 증후군, 뇌척수염, 예컨대 알러지 뇌척수염 또는 뇌척수염 알러지 및 실험 알러지 뇌척수염(EAE), 중증 근무력증, 예컨대 가슴샘종-연관 중증 근무력증, 소뇌 변성, 신경근긴장증, 눈간대경련 또는 눈간대경련 근간대경련 증후군(OMS) 및 감각 신경병증, 다초점 운동 신경병증, 시한 증후군, 림프구 간질 폐렴, 폐쇄 세기관지염(비-이식) 대 NSIP, 길랭-바레 증후군, 버거병(IgA 신장병증), 특발성 IgA 신장병증, 선형 IgA 피부병, 원발 담관 간경화, 폐렴간경화, 자가면역 장병증 증후군, 셀리악병, 복강 질환, 복강 스프루(글루텐 장병증), 난치성 스프루, 특발성 스프루, 저온글로불린혈증, 근위축 측삭 경화증(ALS; 루게릭병), 관상 동맥 질환, 자가면역 귀 질환, 예컨대 자가면역 내이 질환(AIED), 자가면역 난청, 눈간대경련 근간대경련 증후군(OMS), 다발연골염, 예컨대 난치성 또는 재발 다발연골염, 폐포 단백증, 아밀로이드증, 공막염, 비-암성 림프구 증가, 모노클로날 B 세포 림프구 증가를 포함하는 원발 림프구 증가(예컨대, 양성 모노클로날 감마글로불린병증 및 의미미결정 모노클로날 감마글로불린병증, MGUS), 말초 신경병증, 신생물딸림 증후군, 이온채널병증, 예컨대 간질, 편두통, 부정맥, 근육 장애, 귀먹음, 실명, 주기 마비 및 CNS의 이온채널병증, 자폐증, 염증성 근육병증, 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 내분비 눈병, 포도막망막염, 맥락망막염, 섬유근육통, 다발 내분비 부전, 슈미트 증후군, 부신염, 위 위축, 노년전 치매, 탈수초 질환, 예컨대 자가면역 탈수초 질환, 당뇨병성 신장병증, 드레슬러 증후군, 원형 탈모, CREST 증후군(석회증, 레이노 현상, 식도 운동장애, 가락피부경화증 및 모세혈관확장), 남성 및 여성 자가면역 불임, 혼합 연결 조직 질환, 샤가스병, 류마티스 열, 반복 유산, 농부 폐, 다형 홍반, 심장절개술-후 증후군, 쿠싱 증후군, 조류애호가 폐, 알러지 육아종 혈관염, 양성 림프구성 혈관염, 알포트 증후군, 폐포염, 예컨대 알러지 폐포염 및 섬유화 폐포염, 간질 폐 질환, 수혈 반응, 나병, 말라리아, 리슈만편모충증, 키파노소미아시스(kypanosomiasis), 주혈흡충증, 회충증, 아스페르길루스증, 샘터 증후군, 캐플란 증후군, 뎅기, 심내막염, 심내막 심근섬유증, 광범위 간질 폐 섬유증, 간질 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 임의의 장기 또는 조직의 섬유증, 낭성 섬유증, 안구내염, 지속 융기 홍반, 태아 적모구증, 호산구성 근막염, 슐만 증후군, 펠티 증후군, 사상충증, 섬모체염, 예컨대 만성 섬모체염, 이시성 섬모체염, 홍채섬모체염 또는 훅스 섬모체염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 에코바이러스 감염, 심근병증, 알츠하이머병, 파보바이러스 감염, 루벨라 바이러스 감염, 백신접종-후 증후군, 선천성 루벨라 감염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 볼거리, 에반스 증후군, 자가면역 생식샘 부전, 시덴함 무도병, 스트렙토코커스-후 신염, 폐쇄성 혈전혈관염, 갑상샘항진증, 척수매독, 맥락막염, 거대 세포 다발근육통증, 내분비 눈병증, 만성 과민성 폐렴, 건성 각결막염, 유행 각결막염, 특발성 신장염 증후군, 미세 변화 신장병증, 양성 가족성 및 허혈-재관류 손상, 망막 자가면역성, 관절 염증, 기관지염, 만성 폐쇄성 기도 질환, 규폐증, 아프타, 아프타 구내염, 동맥경화 장애, 아스페르미오게네스(aspermiogenese), 자가면역 용혈, 보에크병, 저온글로불린혈증, 뒤퓌트랑 구축, 수정체과민 안구내염, 알러지성 장염, 나병 결절 홍반, 특발성 얼굴 마비, 만성 피로 증후군, 류마티스열, 해먼-리치병, 감각신경 난청, 발작성 혈색소뇨증, 생식샘 저하증, 국한 회장염, 백혈구 감소, 감염 단핵구증, 상행 척수염, 원발 특발성 점액부종, 신장증, 교감성 안염, 육아종성 고환염, 췌장염, 급성 다발성신경근염, 괴저고름 피부증, 퀘르뱅 갑상샘염, 후천성 비장 위축, 항-정자 항체로 인한 불임, 비-악성 가슴샘종, 백반증, SCID 및 엡스타인-바 바이러스-연관 질환, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 기생충 질환, 예컨대 리슈만편모충, 독성-쇼크 증후군, 식중독, T 세포 침윤이 관여되는 병태, 백혈구-접착 결핍, 사이토카인 및 T-림프구에 의해 매개되는 급성 및 지연 과민증과 연관된 면역 반응, 백혈구 누출이 관여되는 질환, 다발 장기 손상 증후군, 항원-항체 복합체-매개 질환, 항-사구체 기저막 질환, 알러지 신경염, 자가면역 다발내분비병증, 난소염, 원발 점액부종, 자가면역 위축 위염, 교감 안염, 류마티스 질환, 혼합 연결 조직 질환, 신증후군, 췌도염, 다발내분비 부전, 말초 신경병증, 자가면역 다분비선 증후군 I형, 성인-개시 특발성 부갑상샘 저하증(AOIH), 전두 탈모, 확장 심근병증, 후천성 수포성 표피박리증(EBA), 혈색소증, 심근염, 신증후군, 원발성 경화 담관염, 화농성 또는 비화농성 굴염, 급성 또는 만성 굴염, 벌집, 전두, 상악골 또는 나비 굴염, 호산구-관련 장애, 예컨대 호산구 증가증, 폐 침윤 호산구 증가증, 호산구 증가증-근육통 증후군, 로플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴, 열대 폐 호산구 증가증, 기관지폐렴 아스페르길루스증, 아스페르길루스종 또는 호산구 함유 육아종, 아나필락시스, 혈청음성 염증성척추병증, 다발내분비 자가면역 질환, 경화 담관염, 공막, 상공막, 만성 점막피부 칸디다증, 브루톤 증후군, 영아의 일과성 저감마글로불린혈증, 비스코트-알드리치 증후군, 모세혈관확장 실조, 콜라겐 질환과 연관된 자가면역 장애, 류마티즘, 신경 질환, 허혈성 재관류 장애, 혈압 감소 반응, 혈관 기능이상, 혈관팽창, 조직 손상, 심혈관 허혈, 통각과민, 대뇌 허혈 및 혈관화가 수반되는 질환, 알러지 과민증 장애, 사구체신염, 재관류 손상, 심근 또는 다른 조직의 재관류 손상, 급성 염증 성분을 갖는 피부염, 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추 신경계 염증 장애, 안구 및 안와 염증 장애, 과립구 수혈-연관 증후군, 사이토카인-유도 독성, 급성 심각 염증, 만성 난치성 염증, 신우염, 폐렴간경화, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 대-동맥 장애, 동맥내 증식, 소화 궤양, 판막염 및 자궁내막증이 포함된다. 자가면역 질환의 다른 예는 본원에서 다른 곳에 개시될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 비정상 세포(aberrant cell)의 급속하고 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환으로 정의된다. 암 세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예에는 비제한적으로 유방암, 전립샘암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 방광암, 신장암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등이 포함된다.
어구 "제2 제제와 조합된 제1 제제"에서와 같이 본원에서 사용되는 "조합"에는 제1 제제와 제2 제제의 공동 투여가 포함되며, 이는 예를 들어 동일한 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 용해되거나 혼합될 수 있고, 또는 제1 제제에 이은 제2 제제의 투여 또는 제2 제제에 이은 제1 제제의 투여일 수 있다.
어구 "동시적인 치료적 처치"에서와 같이 용어 "동시적인"에는 제2 제제의 존재 하에 제제를 투여하는 것이 포함된다. 동시적인 치료적 처치 방법에는 제1 제제, 제2 제제, 제3 제제 또는 추가 제제가 공동-투여되는 방법이 포함된다. 동시적인 치료적 처치 방법에는 또한 제1 제제 또는 추가 제제가 제2 제제 또는 추가 제제의 존재 하에 투여되며, 여기서 제2 제제 또는 추가 제제가, 예를 들어, 이전에 투여되었을 수 있는 방법이 포함된다. 동시적인 치료적 처치 방법은 상이한 작용자에 의해 단계식으로 시행될 수 있다. 예를 들어, 1명의 작용자가 제1 제제를 대상체에 투여할 수 있고 제2 작용자가 제2 제제를 대상체에 투여할 수 있으며, 투여 단계는 제1 제제(및 추가 제제)가 제2 제제(및 추가 제제)의 존재 하의 이후 투여인 한, 동시에 또는 거의 동시에 또는 상이한 시간에 시행될 수 있다. 작용자 및 대상체가 동일한 대상(예컨대, 인간)일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조합 치료법"은 2개 이상의 치료법을 시행하는 것, 2개 이상의 치료제를 투여하는 것, 또는 적어도 하나의 치료 방법, 예컨대 방사선, 면역치료법 및 화학치료법과 적어도 하나의 치료제를 조합하는 것을 나타낸다.
"질환"은 동물이 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 완화되지 않는 경우 동물의 건강이 계속 저하되는 경우의 동물의 건강 상태이다. 대조적으로, 동물에서의 "장애"는, 동물이 항상성을 유지할 수 있지만, 장애의 부재 시에 비해 덜 바람직한 동물의 건강 상태이다. 미치료 상태로 놔두어도, 장애가 반드시 동물의 건강 상태의 추가 감소를 야기하는 것은 아니다.
질환 또는 장애는 질환 또는 장애의 징후 또는 증상의 중증도, 환자가 이러한 징후 또는 증상을 경험하는 빈도 또는 둘 모두가 감소되는 경우 "경감된다".
용어 "인간 미생물총"은 전체 미생물, 이의 유전 요소(게놈) 및 인체 내에서의 환경적 상호작용을 나타낸다.
용어 "면역 반응"은 사이토카인의 생산 자극, 면역 세포의 증식 자극, 면역 세포의 활성화 자극 또는 면역 세포의 용해 활성 자극을 포함하는 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 모두를 포괄한다. 본 발명의 방법에 의해 자극되는 면역 반응의 예는 사이토카인의 분비, NK 세포의 활성화, B 세포, T 세포, 대식구, 단핵구 및 다른 면역 세포의 증식 및 다른 면역 반응이다. 세포성 면역 반응을 검출하기 위해, 예를 들어, 항원을 발현하는 세포에 대한 T 세포 효과기 활성은 표준 검정, 예컨대, 표적-세포 사멸, 대식구 활성화, B-세포 활성화 또는 림포카인 생산을 사용해서 검출될 수 있다. 체액성 반응은, 예를 들어, 당분야에 알려진 방법, 예컨대 ELISA를 사용하여, 항원-특이적 항체의 출현 또는 항원-특이적 항체의 역가 증가를 검출함으로써 측정될 수 있다. 항체 반응의 진행은 클래스 스위칭, 예컨대 초기 IgM 반응에서 후기 IgG 반응으로의 스위치를 측정함으로써 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "저해하다"는 대조군 값에 비해 적어도 약 10% 만큼 활성 또는 기능을 억제하거나 차단함을 의미한다. 일례로서, 활성은 대조군 값에 비해 50% 만큼, 75% 만큼 또는 95% 이상 만큼 억제되거나 차단된다.
본원에서 사용되는 용어 "건선"에는 적어도 7개 유형의 건선이 포함된다: 플라크 건선, 방울 건선, 부위바뀜 건선, 농포 건선, 보통 건선, 지루 건선, 홍색피부 건선, 손발톱 건선 및 건선 관절염.
용어 "조절 T 세포" 또는 "Treg"는 비정상적이거나 과도한 면역 반응을 억제하고 면역 관용성에서 역할을 담당하는 T 세포를 나타낸다. 조절 T 세포는 전형적으로 전사 인자 Foxp3-양성 CD4-양성 T 세포이다. 본 발명의 조절 T 세포에는 또한 IL-10-생산 CD4-양성 T 세포인 전사 인자 Foxp3-음성 조절 T 세포가 포함된다.
용어 "조절 T 세포의 증식 또는 축적을 유도한다"는 미성숙 T 세포의 조절 T 세포로의 분화를 유도하는 효과를 나타내며, 이 분화는 조절 T 세포의 증식 및/또는 축적을 초래한다. 또한, "조절 T 세포의 증식 또는 축적을 유도한다"라는 의미에는 생체내 효과, 시험관내 효과 및 생체외 효과가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "포도막염"은 포도막 또는 눈의 중간층뿐만 아니라 수정체, 망막, 시신경 및 유리체방에 영향을 미칠 수 있는 눈의 염증을 나타낸다. 포도막염(유-비-아이-티스(you-vee-EYE-tis)라고 발음함)은 홍채, 섬모체 및 맥락막을 포함하는 눈의 중간층, 포도막의 염증일 수 있다. 포도막염은 (1) 자가면역 장애(염증에 의해 유발되고 망막 또는 교차-반응성 항원에 대해 유도되는 비정상 T 세포(aberrant T cell)-매개 반응에 기인함), (2) 감염, (3) 외상에 의해 야기되거나, (4) 특발성(알려지지 않은 원인)일 수 있다. 포도막염의 유형은 포도막에서 염증이 일어나는 위치에 의해 분류된다. 전방 포도막염은 홍채의 염증(홍채염) 또는 홍채 및 섬모체의 염증이다. 중간 포도막염은 섬모체의 염증이다. 후방 포도막염은 맥락막의 염증이다. 광범위 포도막염(전체포도막염으로도 불림)은 포도막의 모든 영역의 염증이다. 포도막염에는 전체 눈(전체포도막염) 또는 눈의 분절(전방, 중간 또는 후방)이 관여될 수 있다. 포도막염의 예에는 비제한적으로 전방 포도막염(홍채염, 홍채섬모체염 및 전방 섬모체염 포함), 중간 포도막염(주변 포도막염, 후방 섬모체염 및 유리체염 포함), 후방 포도막염(초점, 다초점 또는 광범위 맥락막염, 맥락망막염, 망막맥락막염, 망막염 및 신경망막염 포함), 전체포도막염, 급성 포도막염, 반복성 포도막염 및 만성 포도막염이 포함된다. 일 구현예에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염이다. 비-감염성 포도막염의 원인의 예에는 비제한적으로 전신 자가면역 장애(예컨대 베체트병 및 보크트-고야나기-하라다(VKH)병); 외상 및 수술이 포함된다. 일례에서, 비-감염성 포도막염은 특발성 비-감염성 포도막염이다.
용어 "관용성" 및 "면역 관용성"은 면역계가 항원을 공격하지 않는 공정을 나타낸다.
용어 "관용성 유도" 또는 "관용성을 유도하는"은 외부 항원에 대한 관용성이 면역계의 조작에 의해 생성될 수 있는 공정을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 등은 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과의 수득을 일반적으로 의미하기 위해 사용된다. 효과는 질환 또는 장애 또는 이의 증상의 완전한 또는 부분적인 방지의 관점에서 예방적일 수도 있고/있거나 질환 또는 장애 및/또는 질환 또는 장애에 기인하는 유해 효과의 부분적이거나 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"에는 대상체에서 질환 또는 장애의 임의의 치료가 포함되며, (a) 질환 또는 장애에 대해 소인이 있을 수 있는 대상체에서 질환 또는 장애의 발생 방지; (b) 질환 또는 장애의 저해, 즉 그 발생의 정지: 또는 (c) 질환 또는 장애의 완화, 즉 질환 또는 장애의 퇴행을 야기하는 것이 포함된다.
용어 "유효량" 및 "약제학적 유효량"은 요망되는 생물학적 결과를 제공하기 충분한 양의 제제를 나타낸다. 그 결과는 질환 또는 장애의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "백혈병"은 하기 유형의 백혈병 중 적어도 하나를 나타낼 수 있다: 골수증식성 신생물(MPN), 진성 적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판 증가증(ET), 특발성/골수섬유증(MF), 급성 골수구 백혈병(AML) 및 아동기 급성 림프모구 백혈병(ALL). 용어 "백혈병"은 또한 일반적으로 혈액 형성 조직의 암 또는 혈액 암을 나타낼 수 있다.
용어 "미생물총"은 고등 유기체, 예컨대 인간과 회합되어 확인되는 전체 미생물을 총칭한다.
"치료 유효량"이란 주어진 질병 및 투여 요법에 대해 치료 효과를 제공하는 양을 나타낸다. 특히, "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 증상을 방지하거나, 경감시키거나, 완화하거나, 또는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있는 치료받는 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "황반 변성"은 "습성" 및 "건성" 황반 변성을 포함하는 임의의 모든 형태의 황반 변성을 나타낸다. 연령-관련 황반 변성(AMD)에는 2가지 유형이 있다: 건성(위축성) 형태 및 습성(삼출) 형태. 건성 형태의 AMD는 AMD 환자의 약 90%에 영향을 미치며 보통 황반에서 결정체로 불리는 미세한 황색 침적물의 형성으로 시작된다. 결정체는 보통 심각한 시력 손실을 야기하지는 않지만, 시력의 왜곡을 야기할 수 있다. 그러나, 아직 이해되지 않은 이유로, 때때로 결정체는 황반의 박화 및 분해를 야기하여, 천천히 시력 상실을 초래할 것이다. 습성 형태의 AMD는 AMD 환자의 약 10%에서 일어난다. 이는 유체 및 혈액을 누출시켜 삼출물을 형성하는 황반 아래의 비정상적인 혈관의 성장에 의해 야기된다. 습성 형태의 AMD는 전형적으로 영향을 받은 눈에서 심각한 시력 문제를 야기하고 매우 빠르게 진행될 수 있으며, 영구적인 중앙 시력 상실을 야기한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 적어도 하나의 화합물과 다른 화학 성분 및 대상, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진한다. 비제한적으로, 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여를 비롯하여, 화합물을 투여하는 여러 기법이 당분야에 존재한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 그리고 조성물, 제형, 안정성, 환자 순응도 및 생체이용률에 관한 물리적/화학적 관점에서 제약을 제조하는 화학자에게 허용 가능한 특성 및/또는 성분을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 그 의도되는 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 발명에서 유용한 화합물의 운반 또는 수송에 관여되는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 작제물은 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 또 다른 장기 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명에서 유용하고, 환자에게 유해하지 않은 화합물을 포함하는, 제형물의 다른 구성분과 상용성이라는 개념에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤; 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; 표면 활성제; 알긴산; 발열원-비함유수; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형물에서 채택되는 다른 비-독성 상용성 성분이 포함된다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한 담체"에는 또한 본 발명에서 유용하며 환자에게 생리학적으로 허용 가능한 화합물의 활성과 상용성인 임의의 모든 코팅, 항박테리아 제제 및 항진균제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내로 포함될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"에는 본 발명에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 추가로 포함될 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당분야에 알려져 있으며, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "신생아"는 일반적으로 영아 또는 어린 포유류, 예컨대 인간을 나타낸다.
용어 "영양 조성물"은 인간 소비를 위한 식품, 예를 들어, 음료, 드링크, 바, 스낵, 아이스크림, 유제품, 예를 들어 저온 또는 실온-안정 유제품, 발효 유제품, 드링크, 예를 들어 우유-기재 드링크, 영아식, 성장기 우유, 과자류 제품, 초콜렛, 시리얼 제품, 예컨대 아침용 시리얼, 소스, 수프, 인스턴트 드링크, 마이크로파 오븐 또는 통상적인 오븐에서 가열한 후 소비하기 위한 냉동 제품, 인스턴트 제품, 패스트 푸드 또는 영양식을 나타낼 수 있다.
용어 "환자", "대상체", "개체" 등은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 시험관내이건 원위치에서건 본원에 기재되는 방법에 적합한 임의의 동물 또는 이의 세포를 나타낸다. 환자, 대상체 또는 개체는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "용기"에는 약제학적 조성물을 보유하기 위한 임의의 수용기가 포함된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 용기는 약제학적 조성물을 포함하는 패키징이다. 다른 구현예에서, 용기는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징이 아니다. 즉 용기는 패키지화된 약제학적 조성물 또는 패키지화되지 않은 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 사용을 위한 지침을 포함하는 수용기, 예컨대 상자 또는 바이알이다. 또한, 패키징 기법은 당분야에 널리 알려져 있다. 약제학적 조성물의 사용을 위한 지침은 약제학적 조성물을 포함하는 패키징 상에 포함될 수 있고, 이와 같이 지침은 패키지화된 제품과 증가된 기능적 관계를 형성한다는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 지침은 그 의도되는 기능, 예컨대, 대상체에서 질환의 치료 또는 방지를 수행하는 화합물의 능력에 관한 정보를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "지침 자료"에는 본원에서 인용되는 다양한 질환 또는 장애를 확인하거나 경감시키거나 치료하기 위한 키트에서 본 발명의 성분의 유용성을 전달하는 데 사용될 수 있는 공보, 기록, 도식 또는 임의의 다른 표현 매체가 포함된다. 선택적으로 또는 대안적으로, 지침 자료는 대상체의 세포 또는 조직에서 질환 또는 장애를 확인하거나 경감시키는 하나 이상의 방법을 설명할 수 있다. 키트의 지침 자료는, 예를 들어, 본 발명의 조성물을 포함하는 용기에 고정되거나 본 발명의 조성물을 포함하는 용기와 함께 수송될 수 있다. 대안적으로, 지침 자료는 수신자가 지침 자료 및 조성물을 함께 사용하려는 의도로 용기와 별도로 수송될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "림프종"은 하기 유형의 림프종 중 적어도 하나를 나타낼 수 있다: 활성화 B-세포-유사 광범위 큰 B 세포 림프종(ABC DLBCL), 여포성 림프종(FL), 점막 연관 림프모양 조직 림프종(MALT), 호지킨 림프종(HL) 및 원발 종격 B 세포 림프종(PMBL).
"단쇄 지방산"(SCFA)은 전형적으로 장쇄 지방산의 지방족 꼬리보다 짧은 지방족 꼬리를 갖는 지방산이다. 본원에서 사용되는 용어 단쇄 지방산은 또한 지방산의 염 또는 에스테르, 특히 지방산의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르(예컨대, 나트륨 부티레이트, 아르기닌 부티레이트)를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "면역 반응을 자극한다"에는 새로운 면역 반응 또는 기존 면역 반응의 자극, 유발, 증가, 증강, 지속 및/또는 자극의 개선이 포함된다. 따라서, 면역치료법으로서의 "면역 반응의 자극"은 치료적 유효성의 증강, 생존 시간의 증가, 암성 종양의 진행 지연 또는 암성 종양 크기의 수축, 종양 또는 전이의 확산 방지, 치료받은 암의 재발 방지 또는 지연, 이전 치료에 의해 사멸되지 않은 암 세포의 제거, 잠재적 암 세포의 표적화 또는 암과 연관된 바이러스로부터 유래되는 항원의 표적화를 나타낸다. 본 발명의 방법에서, 화학식 I, II, III, IV 및 V로부터 선택되는 화합물 및 면역치료제는 허용 불가능한 독성 없이 효과적인 면역 반응을 생성하기 충분한 용량으로 대상 개체에서 면역 반응을 자극하기에 효과적인 양으로 투여된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 면역 반응의 크기 및 그 반응의 유지는 잠재적인 치료적 또는 예방적 이익을 갖는 것으로 인식될 다양한 정도를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관염"은 하기 유형의 혈관염 중 적어도 하나를 나타낼 수 있다: 거대 세포 동맥염, 다카야스병, 처크-스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 미시 다발혈관염, 본태성 한랭글로불린 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 카와사키병, 결절 다발동맥염, 항-호중구 세포질 항체 혈관염 그리고 괴사성 및 초승달 사구체신염.
범위: 본 개시에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태가 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대해 확고부동한 제한으로서 간주되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위, 예컨대 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6인 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭과 상관없이 적용된다.
설명
본 발명은 부분적으로 단쇄 지방산(SCFA)이 비제한적으로 IL-18, TLR3, IFN-γ, TNFα, TGF-β, MyD88, PI3K/Akt, JAK/STAT, Smad 2/3, Smad 4, IL-10, Notch, hedgehog, Wnt(베타-카테닌), 매트릭스 메탈로-프로티나제 9 및 10, 메탈로프로티나제의 조직 저해제, nodal 및 NF-κB 신호전달을 포함하는 여러 세포성 신호전달 단백질의 조정제로서 작용한다는 발견에 기반한다. 다양한 구현예에서, SCFA 자체에 의해 조정되는 신호전달 단백질은 비제한적으로 염증, 면역성, 증식, 분화, 아폽토시스, 종양발생, DNA 전사, 사이토카인 생산, 세포 생존, 혈관신생, 섬유형성 및 자극, 예컨대 스트레스, 사이토카인, 자유 라디칼, 중금속 및 자외선 조사에 대한 세포성 반응을 포함하는 생물학적 경로 또는 공정을 조정한다.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-18, TLR3, IFN-γ, TNFα, TGF-β, MyD88, PI3K/Akt, JAK/STAT, Smad 2/3, Smad 4 또는 IL-10 신호전달 중 적어도 하나의 상승된 수준 또는 비정상적 발현을 특징으로 하는 의학적 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하기 위한 용도의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 NF-κB 신호전달의 감소된 수준 또는 비정상적 발현을 특징으로 하는 의학적 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하기 위한 용도의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
조성물
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 단쇄 지방산(SCFA), SCFA 전구체, SCFA 생합성 전구체, 이의 유도체, SCFA 모이어티 또는 이의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티에는 비제한적으로 아세트산, 부티르산(BA), C3 내지 C12 지방산, C3 내지 C10 지방산, C3 내지 C8 지방산, 메톡시아세트산, 발프로산(VPA), 프로피온산, 3-메톡시프로피온산, 에톡시아세트산, 포름산, 이소부티르산, 트리부티린, N-아세틸부티레이트(뿐만 아니라 부티레이트의 다른 형태, 예컨대, 페닐부티레이트, 이소부티레이트, 피발로일옥시메틸 부티레이트, 모노아세톤 글루코스 3-부티레이트), 이소발레르산, 발레르산, 이소카프로산, 카프로산, 락트산, 숙신산, 피루브산, 옥탄산, 도데칸산, (4R)-4-하이드록시펜탄산, 2-에틸하이드라크릴산, 2-하이드록시-3-메틸펜타노에이트, 2-하이드록시-3-메틸펜탄산, 2-메틸부트-2-엔산, 2-옥소부탄산, 3-하이드록시펜탄산, 3-메틸부트-2-엔산, 부텐산, 메틸부티르산, 디메틸부티르산, 펜타디엔산, 펜텐산, 피발산, 프로핀산 및 이의 조합이 포함된다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티에는 적어도 12 탄소수, 적어도 11 탄소수, 적어도 10 탄소수, 적어도 9 탄소수, 적어도 8 탄소수, 적어도 7 탄소수, 적어도 6 탄소수, 적어도 5 탄소수, 적어도 4 탄소수, 적어도 3 탄소수 및 적어도 2 탄소수를 갖는 화합물 또는 구조가 포함된다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티에는 13 탄소수 미만, 12 탄소수 미만, 11 탄소수 미만, 10 탄소수 미만, 9 탄소수 미만, 8 탄소수 미만 또는 7 탄소수 미만을 갖는 화합물 또는 구조가 포함된다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티는 분기형 지방산이 아니다. 일 구현예에서, SCFA 또는 SCFA 모이어티는 분기형 지방산이다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SCFA의 전구체 또는 이의 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 전구체 또는 이의 모이어티는 비제한적으로 식물 세포벽 다당류, 식이 비전분 다당류(NSP), 락테이트의 염, 숙시네이트의 염, 포르메이트의 염, 1,2-프로펜돌, 트리파민, 인돌, 인돌-3-아세테이트 및 이의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SCFA의 생합성 전구체 또는 이의 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 생합성 전구체 또는 이의 모이어티는 비제한적으로 아세틸-CoA 카복실라제 저해제, 아데노신 모노포스페이트 키나제(AMPK) 활성화제, 비타민 D 및 이의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SCFA의 염 또는 이의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 부티르산의 염은 나트륨 부티레이트, 마그네슘 부티레이트 또는 칼슘 부티레이트 중 하나 이상일 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 마그네슘 부티레이트 및 칼슘 부티레이트 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SCFA의 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 유도체는 적어도 하나의 추가 모이어티에 연결된 적어도 하나의 SCFA 모이어티를 포함한다. 일 구현예에서, 유도체는 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티에 연결된 적어도 하나의 SCFA 모이어티를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 PEG 모이어티에 연결된 적어도 하나의 SCFA 모이어티는 낮은 pH 조건 하에 가수분해되어 적어도 하나의 SCFA 분자 및 적어도 하나의 PEG 분자를 산출한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SCFA 및/또는 이의 유도체의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 조성물의 각 화합물 또는 조성물의 모든 화합물의 적어도 10 mM, 적어도 20 mM, 적어도 30 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM 이상의 양으로 제조된다.
SCFA의 유도체, 예컨대, 탄소쇄 상에 치환기, 예컨대 O, S, N, 메틸, 에틸, 할로겐 및 화합물의 치료 활성을 방해하지 않는 다른 기를 갖는 유도체가 또한 본 발명의 조성물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 추가 모이어티, 예컨대 O, S, N, 메틸, 에틸, 할로겐 및 화합물의 치료 활성을 방해하지 않는 다른 기에 연결된 적어도 하나의 SCFA를 포함한다.
일부 예에서, 본 발명의 SCFA는 peg화될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 일차적으로 PEG가 생체적합성, 비독성, 비면역원성 및 수용성 중합체이므로, 생물질, 생물공학 및 의학에서 널리 사용되었다(Zhao and Harris, ACS Symposium Series 680: 458-72, 1997). 약물 전달 분야에서, PEG 유도체는 면역원성, 단백분해 및 신장 제거를 감소시키고 용해도를 증강시키기 위해 단백질에 공유 부착(즉, "PEG화")되어 널리 사용되었다(Zalipsky, Adv. Drug Del. Rev. 16:157-82, 1995). 마찬가지로, PEG는 용해도를 증강시키고, 독성을 감소시키고, 생체분포를 변경시키기 위해 저분자량의, 상대적으로 소수성인 약물에 부착되었다. 전형적으로, PEG화 약물은 용액으로 주사된다. 그러나, 이들은 경구로 또는 또 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
분해 가능한 가용성 약물 담체의 설계에서 사용되는 다수의 동일한 화학이 또한 분해 가능한 겔의 설계에서 사용될 수 있으므로, 밀접하게 관련된 적용은 약물 전달에서 사용하기 위한 가교된 분해 가능한 PEG 네트워크 또는 제형물의 합성이다(Sawhney et al., Macromolecules 26: 581-87, 1993). 또한 거대분자 간 복합체가 2개의 상보적 중합체 용액을 혼합함으로써 형성될 수 있다는 것이 알려져 있다. 이러한 복합체는 관여되는 중합체 간 정전기적 상호작용(폴리음이온-폴리양이온) 및/또는 수소 결합(폴리산-폴리염기)에 의해 및/또는 수성 주변부에서 중합체 간 소수성 상호작용에 의해 일반적으로 안정화된다(Krupers et al., Eur. Polym J. 32:785-790, 1996). 예를 들어, 적절한 조건 하에 폴리아크릴산(PAAc) 및 폴리에틸렌 옥시드(PEO) 용액의 혼합은 대부분 수소 결합에 기반하여 복합체의 형성을 야기한다. 생리학적 조건 하에 이들 복합체의 해리가 자유 약물(즉, 비-PEG화)의 전달을 위해 사용되었다. 또한, 상보적 중합체의 복합체는 단독중합체 및 공중합체 둘 모두로부터 형성되었다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SCFA의 전구체를 단독으로 또는 하나 이상의 SCFA와 조합하여 포함한다. SCFA의 전구체에는 비제한적으로 포르메이트의 염, 락테이트의 염, 숙시네이트의 염, 1,2-프로펜돌, 트리파민, 인돌 및 인돌-3-아세테이트가 포함된다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SCFA 생합성 전구체를 단독으로 또는 하나 이상의 SCFA와 조합하여 포함한다. SCFA의 생합성 전구체에는 비제한적으로 포르메이트의 염, 락테이트의 염, 숙시네이트의 염, 아세틸-CoA 카복실라제 저해제, 아데노신 모노포스페이트 키나제(AMPK) 활성화제 및 비타민 D가 포함된다.
SCFA는 T 조절(Treg) 세포 기능을 자극하며, 이는 이들의 항-염증성 특성의 일부를 차지한다. 또한 아세틸-CoA 카복실라제의 저해제가 Treg 세포 기능을 촉진하므로, 일 구현예에서, 조성물은 Treg 기능을 자극하기 위해 비제한적으로 바이오틴 또는 그의 천연 또는 화학 합성 유사체(이는 아세틸-CoA 카복실라제 저해제임)를 단독으로 또는 하나 이상의 다른 SCFA와의 조합으로 포함하는 아세틸-CoA 카복실라제의 저해제를 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 화합물 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물은 하나 이상의 화합물, 예컨대 특정 질환 또는 장애에 대한 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 SCFA는 하나 이상의 추가 치료제와 동일한 조성물에 있을 수 있다. 다양한 구현예에서 조성물은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개 또는 10개 초과의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 예시적인 추가 치료제 및/또는 화합물은 본원에서 다른 곳에서 상세히 논의된다.
방법
본 발명은 본 발명의 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여함으로써, 상기 대상체에서 포유류 질환을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.
조성물(들)이 치료(유해 효과의 감소 또는 방지)에 유용한 표적 질환의 일반적 예에는 자가면역 질환, 알러지 질환, 감염성 질환 및 장기 이식 거부, 예컨대 염증성 대장 질환(IBD), 궤양 결장염, 크론병, 스프루, 자가면역 관절염, 류마티스성 관절염, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 골수 이식 후 이식편 대 숙주병, 골관절염, 소아 만성 관절염, 라임 관절염, 건선 관절염, 반응성 관절염, 척추관절병, 전신 홍반성 루푸스, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 갑상샘염, 천식, 건선, 피부염 피부경화증, 아토피성 피부염, 이식편 대 숙주병, 장기 이식과 연관된 급성 또는 만성 면역 질환, 사르코이드증, 죽상경화증, 파종성 혈관내 응고, 카와사키병, 그레이브스병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 미시 혈관염, 포도막염, 패혈 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단 척수염, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발 담관 간경화, 용혈 빈혈, 다분비선 결핍 I형 증후군 및 다분비선 결핍 II형 증후군, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모, 원형 탈모, 혈청음성 관절병, 관절병, 라이터병, 건선 관절병, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 연관 관절병, 척추관절병, 죽상 질환/동맥경화증, 알러지 결장염, 아토피성 알러지, 음식 알러지, 예컨대 땅콩 알러지, 나무 열매 알러지, 난류 알러지, 우유 알러지, 콩 알러지, 밀 알러지, 해산물 알러지, 갑각류 알러지 또는 참깨씨 알러지, 자가면역 물집 질환, 보통 물집증, 낙엽 물집증, 유사물집증, 선형 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 쿰즈 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근육통 뇌염/피로 증후군(Royal Free disease), 만성 점막피부 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, 분류 불능형 면역결핍(공통 가변형 저감마글로불린혈증), 확장 심근병증, 섬유성 폐 질환, 잠복 섬유화 폐포염, 염증-후 간질 폐 질환, 간질 폐렴, 연결 조직 질환 연관 간질 폐 질환, 혼합 연결 조직 질환 연관 폐 질환, 전신 경화증 연관 간질 폐 질환, 류마티스성 관절염 연관 간질 폐 질환, 전신 홍반성 루푸스 연관 폐 질환, 피부근육염/다발근육염 연관 폐 질환, 쇼그렌 질환 연관 폐 질환, 강직 척추염 연관 폐 질환, 혈관염성 광범위 폐 질환, 혈철소증 연관 폐 질환, 약물-유도 간질 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐쇄 세기관지염, 만성 호산구 폐렴, 림프구 침윤 폐 질환, 감염-후 간질 폐 질환, 통풍 관절염, 자가면역 매개 저혈당, 흑색가시세포종을 갖는 B형 인슐린 내성, 부갑상샘 저하증, 장기 이식과 연관된 급성 면역 질환, 장기 이식과 연관된 만성 면역 질환, 골관절염, 원발성 경화 담관염, 특발성 백혈구 감소, 자가면역 호중구 감소, 신장 질환 NOS, 사구체신장염, 신장의 미시 혈관염, 원반 루푸스, 홍반성, 남성 불임 특발성 또는 NOS, 정자 자가면역성, 다발성 경화증(모든 서브타입), 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 교감 눈염증, 연결 조직 질환에 부차적인 폐 고혈압, 굿파스처 증후군, 결절 다발동맥염의 폐 발현, 급성 류마티스열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소, 특발성 혈소판 감소, 자가면역 갑상샘 질환, 갑상샘 과다증, 갑상샘 자가면역 갑상샘 저하증(하시모토병), 위축성 자가면역 갑상샘 저하증, 원발 점액수종, 수정체성 포도막염, 원발 혈관염, 백반증, 알러지 비염(꽃가루 알러지), 아나필락시스, 애완동물 알러지, 라텍스 알러지, 약물 알러지, 알러지 비결막염, 호산구 식도염, 과다호산구 증후군, 호산구 위장염 피부 홍반성 루푸스, 호산구 식도염, 과다호산구 증후군 및 호산구 위장염 그리고 설사가 포함된다.
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합하여, SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 적어도 하나의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 적어도 하나의 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 투여되는 조성물은 대상체에서 무질환 일수를 증가시키거나, 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나, 질환 또는 장애의 발생 위험을 감소시키거나, 질환 또는 장애의 재발 위험을 감소시키거나, 이의 조합일 수 있다. 본 발명의 투여되는 조성물은 치료를 받고 있지 않는 대상체에 비해 대상체에서 무질환 일수를 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60% 이상 만큼 증가시킬 수 있다. 본 발명의 투여되는 조성물은 치료를 받고 있지 않는 대상체에 비해 대상체에서 질환 또는 장애의 중증도를 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60% 이상 만큼 감소시킬 수 있다. 본 발명의 투여되는 조성물은 치료를 받고 있지 않는 대상체에 비해 대상체에서 질환 또는 장애의 발생 위험을 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60% 이상 만큼 감소시킬 수 있다. 본 발명의 투여되는 조성물은 치료를 받고 있지 않는 대상체에 비해 대상체에서 질환 또는 장애의 재발 위험을 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60% 이상 만큼 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 치료받거나, 방지되거나, 완화될 수 있는 질환 및 장애에는 비제한적으로 염증성 질환 및 다양한 암 질환이 포함된다. 일부 구현예에서, 치료받거나 완화될 수 있는 염증성 질환 및 장애에는 비제한적으로 천식, 관절염, 알러지 비염, 건선, 아토피성 피부염, 염증성 대장 질환, 크론병, 신생아의 제왕절개 출산과 연관된 알러지 또는 자가면역 질환 또는 장애, 포도막염 및 혈관염이 포함된다. 일부 구현예에서, 치료받거나 완화될 수 있는 암 질환 및 장애에는 비제한적으로 백혈병 및 림프종이 포함된다.
예시적인 질환 및 장애를 치료하는 방법이 아래에 제공된다.
피부 장애
본 발명은 부분적으로 SCFA가 피부 장애의 치료에서 효과적이라는 발견에 기반한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA와 적어도 하나의 다른 피부 장애 치료의 조합은 피부 장애의 치료를 위한 치료적 접근으로 효과적일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해 피부 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료받을 수 있는 피부 질환 및 장애에는 비제한적으로 건선, 플라크 건선, 방울 건선, 부위바뀜 건선, 농포 건선, 보통 건선, 지루 건선, 홍색피부 건선, 손발톱 건선, 건선 관절염, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 발진, 피부경화증(전신 경화증), 당뇨병 관련 피부 질병, 류마티스성 관절염 및 연관 피부 발진(류마티스성 혈관염), 흑색종, 백반증, 습진(아토피성 피부염), 발한이상 습진, 장미증, 두드러기, 농가진, 연조직염, 접촉성 피부염, 구강 궤양, 여드름, 편평 태선, 광선 각화증, 보통 비늘증, 피부근육염 및 유사물집증이 포함된다. 일 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 피부 장애를 앓는 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 피부 장애를 앓는 대상체는 비-인간 동물이다.
일 구현예에서, 본 발명은 피부 장애의 치료를 위한 치료제로서 사용하기 위한 적어도 하나의 SCFA 및 적어도 하나의 제2 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, SCFA는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 부티르산, 트리부티린, N-아세틸부티레이트(뿐만 아니라 부티레이트의 다른 형태), 이소발레르산, 발레르산, 이소카프로산, 카프로산, 락트산, 숙신산, 피루브산, 옥탄산 및 도데칸산 중 하나 이상을 포함한다. 일 구현예에서, 제2 화합물은 PDE4 저해제, 항-염증성 화합물, 질환-개질 항류마티스 약물(DMARD), 면역억제제, 생물학적 제제 및 Cox-2 저해제 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 피부 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 조성물은 900 mg 부티레이트, 100 mg 프로피오네이트, 10 mg 아프레밀라스트, 10 mg 마그네슘 및 50 IU 비타민 D3을 포함한다.
일 구현예에서, 혈관염의 치료를 위한 예시적인 방법은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 동안 또는 6개월 초과 동안, 적어도 1일 1회, 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회 또는 1일 3회 초과로, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 600 mg, 적어도 700 mg, 적어도 800 mg, 적어도 900 mg, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 적어도 5 g, 적어도 6 g 또는 6 g 초과의 적어도 하나의 SCFA의 1일 경구 용량의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 피부 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 예시적인 1일 경구 투여량은 3600 mg의 부티레이트, 400 mg 프로피오네이트, 40 mg 마그네슘 및 200 IU 비타민 D3을 포함한다. 일 구현예에서, 피부 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 예시적인 투여량은 1일 1회 내지 4회 투여되는 900 mg 내지 1800 mg의 부티레이트, 100 mg 내지 200 mg 프로피오네이트, 10 mg 내지 20 mg 마그네슘 및 50 IU 내지 100 IU 비타민 D3을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주 동안 또는 3주 초과 동안 1일 1회 내지 4회 투여된다.
일 구현예에서, 피부 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 예시적인 투여량은 1 g 내지 2 g의 부티레이트, 100 mg 프로피오네이트, 10 mg 내지 15 mg 오테즐라(Otezla), 10 mg 내지 20 mg 마그네슘 및 80 IU 내지 100 IU 비타민 D3을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물은 장용성 코팅된, 연장 방출 및 지속 방출 캡슐이다.
일 구현예에서, 피부 장애를 치료하는 방법은 국소 연고와 조합된 SCFA의 경구 제형물의 투여를 포함한다. 피부 장애의 치료에서 사용하기 위한 예시적 국소 연고는 40% 클로베타졸(0.05%) 크림, 20% 칼시포트리엔(비타민 D, 0.005%) 크림, 20% 비타민 E(0.5%) 크림 및 20% 살리실산(10%) 크림을 포함할 수 있다. 피부 장애의 치료에서 사용하기 위한 대안적인 예시적 국소 연고는 40% 클로베타졸(0.05%) 크림, 20% 칼시포트리엔(비타민 D, 0.005%) 크림, 20% 비타민 E(0.5%) 크림 및 20% 아연 크림을 포함할 수 있다. 일 구현예에서 아연은 국소 연고에서 살리실산과 함께 사용될 수 있다.
눈 질환
일 구현예에서, 본 발명은 눈 질환 또는 장애의 치료를 위한 치료제로서 사용하기 위한 SCFA를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 눈 질환 또는 장애는 염증성이다. 일 구현예에서, 염증성 눈 질환 또는 장애는 포도막염이다. 일 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 SCFA를 포함한다. 일 구현예에서, SCFA에는 비제한적으로 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 부티르산, 트리부티린, N-아세틸부티레이트(뿐만 아니라 부티레이트의 다른 형태), 이소발레르산, 발레르산, 이소카프로산, 카프로산, 락트산, 숙신산, 피루브산, 옥탄산 및 도데칸산 중 적어도 하나가 포함된다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에서 개시되는 하나 이상의 화합물의 마그네슘 염 및 칼슘 염 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 제형화된 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 경구 약제학적 또는 식이 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 SCFA를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 눈 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 눈 질환 또는 장애는 염증성이다. 일 구현예에서, 염증성 눈 장애는 포도막염이다. 일 구현예에서, 조성물은 경구 투여된다. 일 구현예에서, 조성물은 국소(예컨대, 크림으로) 투여된다. 일 구현예에서, 눈 장애를 앓는 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 눈 장애를 앓는 대상체는 비-인간 동물이다.
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해 눈 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용해서 치료받을 수 있는 눈 질환 및 장애에는 비제한적으로 포도막염, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성(AMD), 수술 절차(예컨대, 백내장 수술) 후 염증, 눈의 베체트병, 쇼그렌 증후군 연관 질환 또는 장애(예컨대, 건성안), 안검염 연관 질환 또는 장애(예컨대, 장미증) 및 본원에서 다른 곳에 상세히 논의되는 다른 질환과 연관된 임의의 눈 질환 또는 장애가 포함된다. 일 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 눈 질환 또는 장애와 연관된 질환을 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 부분적으로 SCFA가 염증성 눈 질환 또는 장애를 포함하는 눈 질환 또는 장애의 치료를 위한 치료적 접근으로서 효과적일 수 있다는 발견에 기반한다.
일 구현예에서, 눈 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 예시적인 방법은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 동안 또는 6개월 초과 동안, 적어도 1일 1회, 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회 또는 적어도 1일 3회 초과로 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 600 mg, 적어도 700 mg, 적어도 800 mg, 적어도 900 mg, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 적어도 5 g, 적어도 6 g 또는 6 g 초과의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물의 1일 경구 용량의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물은 장용성 코팅된, 연장 방출 캡슐이다. 일 구현예에서, 예시적인 1일 경구 용량은 2회/일, 장용성 코팅된, 연장 방출 캡슐로 된 4 g 내지 5 g의 부티레이트 및 1.5 g 내지 2 g의 프로피오네이트이다.
일 구현예에서, 눈 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 예시적인 방법은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 동안 또는 6개월 초과 동안 적어도 1일 1회, 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회 또는 1일 3회 초과로 적어도 100 nM, 적어도 200 nM, 적어도 300 nM, 적어도 400 nM, 적어도 500 nM, 적어도 600 nM, 적어도 700 nM, 적어도 800 nM, 적어도 900 nM, 적어도 1 μM, 적어도 2 μM, 적어도 3 μM, 적어도 4 μM, 적어도 5 μM, 적어도 6 μM, 적어도 7 μM, 적어도 8 μM, 적어도 9 μM, 적어도 10 μM, 적어도 15 μM, 적어도 20 μM, 적어도 25 μM, 적어도 30 μM, 적어도 35 μM, 적어도 40 μM, 적어도 45 μM, 적어도 50 μM 또는 50 μM 초과의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물의 1일 국소 용량의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물은 점안제 제형물이다. 일 구현예에서, 20 μM 내지 30 μM의 부티레이트 및 10 μM 내지 20 μM 프로피오네이트를 함유하는 예시적인 점안제 제형물은 윤활제와 조합하여 적어도 2회/일 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 점안제는 경구 용량의 SCFA와 조합하여 4회/일(질환 발적의 경우) 및 2회/일로 최대 수 개월 제공되어야 한다.
일 구현예에서, 눈 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에는 SCFA 및 항생제 및/또는 스테로이드의 조합을 투여하는 단계가 포함된다. 예를 들어, 감염성 포도막염의 경우, 처음 3일 내지 5일 동안, 항생제/스테로이드(의사가 처방한 용량으로)와 함께 점안제(또는 눈 주사)를 사용한 후, 다음 2주 내지 3주 동안, SCFA(20 μM 내지 30 μM)와 항생제/스테로이드(처방된 용량의 절반으로)의 혼합물을 함유하는 점안제를 사용하고, 이어서 SCFA(20 μM 내지 30 μM)만 함유하는 점안제를 계속해서 사용한다.
일 구현예에서, 눈 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에는 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물의 조합을 투여하는 단계가 포함된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 방법에는 경구 투여를 위해 제형화된 적어도 하나의 SCFA 및 점안제로서 사용하기 위해 제형화된 적어도 하나의 SCFA의 조합이 포함된다.
알러지, 자가면역 및 천식
본 발명은 알러지, 자가면역 질환 및 천식의 치료 또는 방지를 고려한다. 본 발명은 부분적으로 SCFA가 알러지, 자가면역 및/또는 천식 질환 또는 장애의 치료 및 방지를 위한 치료적 접근으로서 효과적이라는 발견에 기반한다.
일 구현예에서, 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애는 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 알러지 비염, 원형 탈모, 아밀로이드증, 강직 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항인지질 증후군(APS), 천식, 자가면역 내이 질환(AIED), 축삭 & 신경 신경병증(AMAN), 베체트병, 물집 유사물집증, 캐슬맨병(CD), 셀리악병, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증(CIDP), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 처크-스트라우스, 흉터 유사물집증/양성 점막 유사물집증, 코간 증후군, 저온 응집소 질환, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, CREST 증후군, 크론병, 포진 피부염, 피부근육염, 데빅병(시신경 척수염), 원반 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구 식도염(EoE), 호산구 근막염, 결절 홍반, 본태성 혼합 저온글로불린혈증, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유화 폐포염, 음식 알러지, 위장염, 거대 세포 동맥염(측두 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 다발혈관염을 갖는 육아종증, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 갑상샘염, 용혈 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반증(HSP), 임신 헤르페스 또는 임신 유사물집증(PG), 저감마글로불린혈증, IgA 신장병증, IgG4-관련 경화성 질환, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 대장 질환, 간질성 방광염(IC), 소아 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 소아 당뇨병(1형 당뇨병), 소아 근염(JM), 카와사키병, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴 혈관염, 편평 태선, 경화 태선, 목질 결막염, 선형 IgA 질환(LAD), 루푸스, 만성 라임 질환, 메니에르병, 미시 다발혈관염(MPA), 혼합 연결 조직 질환(MCTD), 무렌 각막궤양, 무카-하베르만병, 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 근염, 기면증, 시신경 척수염, 호중구 감소, 안구 흉터 유사물집증, 시신경염, 재발 류마티즘(PR), PANDAS(스트렙토코커스와 연관된, 소아 자가면역 신경정신 장애), 신생물딸림 소뇌 변성(PCD), 발작성 야간 헤모글로불로빈뇨(PNH), 패리 롬베르크 증후군, 주변 포도막염(말초 포도막염), 파르소니지-터너 증후군, 물집증, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈(PA), POEMS 증후군(다발신경병증, 장기비대, 내분비병증, 모노클로날, 감마글로불린병증, 피부 변화), 결절 다발동맥염, 류마티스성 다발근육통, 다발근육염, 심근경색 후 증후군, 심낭막절개술 후 증후군, 프로게스테론 피부염, 건선, 플라크 건선, 방울 건선, 부위바뀜 건선, 농포 건선, 보통 건선, 지루 건선, 홍색피부 건선, 손발톱 건선, 건선 관절염, 순수 적혈구 무형성증(PRCA), 괴저고름 피부증, 레이노 현상, 반응성 관절염, 반사 교감신경 이상증, 라이터 증후군, 재귀 다발연골염, 하지불편 증후군(RLS), 복막뒤 섬유증, 류마티스열, 류마티스성 관절염(RA), 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 피부경화증, 쇼그렌증후군, 정자 & 정소 자가면역성, 스티프맨 증후군(SPS), 아급성 박테리아 심내막염(SBE), 스삭 증후군, 교감 눈염증(SO), 다카야스 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 혈소판 감소 자반증(TTP), 톨로사-헌트 증후군(THS), 횡단 척수염, 1형 당뇨병, 궤양 결장염(UC), 미분화 연결 조직 질환(UCTD), 포도막염, 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증(다발혈관염(GPA)을 갖는 육아종증) 중 적어도 하나이다.
일 구현예에서, 알러지 질환에는 비제한적으로 건초열, 음식 알러지, 아토피성 피부염, 알러지 천식, 아나필락시스 등이 포함된다. 증상에는 눈 충혈, 가려운 발진, 코감기, 호흡 곤란 또는 염증이 포함될 수 있다. 예시적인 알러지 질환에는 비제한적으로 음식 알러지(예컨대, 우유, 콩, 난류, 밀, 땅콩, 나무 열매, 생선 및 갑각류), 라텍스 알러지, 알러지 비염, 천식, 아토피성 습진, 아나필락시스, 곤충 독, 약물 알러지 및 이의 임의의 조합이 포함된다. 알러지 질환의 유병률은 지난 20년 동안 전 세계적으로 증가하였다.
일 구현예에서 본 발명은 제왕절개로 출산된 신생아에서 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애를 방지하는 데 유용하다. 따라서, 일 양태에서 본 발명은 신생아에서 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애의 발생 위험을 감소시키는 데 있어서 효과적인 방식으로, 임산부, 모체 및 신생아를 포함하는 대상체에 대한 SCFA의 투여를 포괄하며, 또한 신생아에서 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 제왕절개로 출산된 신생아에서 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애의 치료 및 방지용 치료제로서 사용하기 위한 SCFA를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 SCFA를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 SCFA의 하나 이상의 염을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 SCFA의 하나 이상의 생물학적 활성 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 SCFA의 하나 이상의 전구체를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 SCFA, 이의 염, 이의 생물학적 활성 유도체 또는 이의 전구체의 하나 이상의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 다른 화합물과 조합된, SCFA, 이의 염, 이의 생물학적 활성 유도체 또는 이의 전구체의 하나 이상의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 부티르산, 트리부티린, N-아세틸부티레이트(뿐만 아니라 부티레이트의 다른 형태), 이소발레르산, 발레르산, 이소카프로산, 카프로산, 락트산, 숙신산, 피루브산, 옥탄산 및 도데칸산 중 하나 이상을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 임신 후기 동안 여성에 의해 사용될 수 있는 캡슐(장용성 코팅된, 시간 방출) 형태이다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 영아식, 유축 모유, 유아용 음식 등에 첨가될 수 있는 SCFA의 완충 용액 형태이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 대상체에 SCFA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 제왕절개로 출산된 신생아에서 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 조성물을 투여하는 단계는 신생아의 출생 전에 일어나며, 여기서 조성물은 임산부에 투여된다. 일 구현예에서, 임산부는 출산이 임박해 있다(임신 약 8개월 또는 9개월). 일 구현예에서, SCFA는 2개월 이하의 시기 동안 임산부에 경구 제공된다. 일 구현예에서, SCFA는 1주 동안 1일 6개 정제에 이어 제왕절개가 수행될 때까지 1일 3개 정제의 용량으로 임산부에 투여된다. 일 구현예에서, 단회 정제의 용량은 하나 이상의 SCFA 또는 이의 염 600 mg이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 SCFA의 염이 사용되며, 여기서 염은 하나 이상의 SCFA의 나트륨, 마그네슘 및/또는 칼슘 염이다. 일 구현예에서, 조성물을 투여하는 단계는 신생아의 출생 후에 일어나며, 여기서 조성물은 모체, 신생아 또는 모체 및 신생아 둘 모두에 투여된다. 일 구현예에서, SCFA는 음식 또는 드링크와의 혼합물 형태로 신생아에 투여된다. 일 구현예에서, SCFA는 적어도 생후 처음 18개월 내지 24개월 동안 유아식 또는 음식에 대한 보충물질의 형태로 신생아에 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해, 신생아의 제왕절개 출산과 연관된 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 대상체는 임산부이다. 일 구현예에서, 대상체는 태아이다. 일 구현예에서, 대상체는 모체이다. 일 구현예에서, 대상체는 신생아이다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료받을 수 있는 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애에는 비제한적으로 본원에서 다른 곳에 기재되는 임의의 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애가 포함된다. 일 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애와 연관된 질환을 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 자가면역 또는 알러지 질환 또는 장애가 발생할 위험에 처해 있거나, 이미 발생한 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 대상체는 비-인간 동물이다.
일 구현예에서, 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 예시적인 방법은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 동안 또는 6개월 초과 동안 적어도 1일 1회, 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회 또는 1일 3회 초과로 적어도 10 mg, 적어도 20 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 적어도 60 mg, 적어도 70 mg, 적어도 80 mg, 적어도 90 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 600 mg, 적어도 700 mg, 적어도 800 mg, 적어도 900 mg, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 적어도 5 g, 적어도 6 g 또는 6 g 초과의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물의 1일 경구 용량의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물은 장용성 코팅된, 연장 방출 캡슐이다.
일 구현예에서, 조성물은, 예를 들어, 제왕절개로 출산된 신생아의 수유 모체에 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 건강한 모체를 위한 예시적인 1일 경구 용량은 처음 1개월 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 1 g 내지 2 g의 부티레이트 및 0.5 g 내지 1 g의 프로피오네이트 및 아세테이트, 이어서 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월 또는 3개월 초과의 추가 기간 동안 그 용량의 절반(예컨대, 0.5 g 내지 1 g의 부티레이트 및 0.25 g 내지 0.5 g의 프로피오네이트 및 아세테이트)이다.
일 구현예에서, 조성물은, 예를 들어, 제왕절개로 출산된 신생아에 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 예시적인 1일 경구 용량은 적어도 1일 1회, 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회, 적어도 1일 4회, 적어도 1일 5회, 적어도 1일 6회, 적어도 1일 7회 또는 1일 7회 초과로, 적어도 10 mg, 적어도 20 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 적어도 60 mg, 적어도 70 mg, 적어도 80 mg, 적어도 90 mg, 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 600 mg, 적어도 700 mg, 적어도 800 mg, 적어도 900 mg 또는 1 g 초과의 적어도 하나의 SCFA일 수 있다. 이러한 구현예는, 예를 들어 영양식에 대한 첨가제로서, 예컨대 제왕절개로 출산된 신생아에게 투여하기 위한 영아식으로 제형화될 수 있다. 이러한 구현예에서, 제왕절개로 출산된 신생아에게 투여하기 위한 예시적인 1일 경구 용량은 출산 후 처음 1개월 동안 80 mg 내지 100 mg의 부티레이트, 20 mg 내지 30 mg의 아세테이트 및 프로피오네이트, 이어서 후속 3개월 내지 5개월 동안 100 mg 내지 120 mg의 부티레이트 및 30 mg 내지 40 mg의 아세테이트 및 프로피오네이트를 포함한다.
혈관염
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해 혈관염 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료받을 수 있는 혈관염 질환 및 장애에는 비제한적으로 림프관염, 류마티스성 다발근육통, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 버거병, 카와사키병, 결절 다발동맥염, 베체트 증후군, 다발혈관염을 갖는 호산구성 육아종증, 피부 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 미시 폴리안눌로마토시스(polyannulomatosis), 피부 소혈관 혈관염, 다발혈관염을 갖는 육아종증, 베체트병 및 거대 세포 동맥염이 포함된다. 일 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관염과 연관된 질환을 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 하나 이상의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물은 혈관염의 치료를 위해 하나 이상의 코르티코스테로이드 약물, 예컨대 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론(Medrol)과 조합하여 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물은 하나 이상의 세포독성 또는 면역억제 약물과 조합하여 사용될 수 있고, 이는 염증을 야기하는 면역계 세포의 기능을 감소시킨다. 이들에는 아자티오프린(Azasan, Imuran), 메토트렉세이트(Trexall, Rheumatrex) 및 사이클로포스파미드가 포함된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물은 일부 유형의 혈관염을 치료하기 위해 리툭시맵(Rituxan)과 조합하여 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 혈관염의 치료를 위한 예시적인 방법은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 동안 또는 6개월 초과 동안, 적어도 1일 1회, 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회 또는 1일 3회 초과로, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 600 mg, 적어도 700 mg, 적어도 800 mg, 적어도 900 mg, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 적어도 5 g, 적어도 6 g 또는 6 g 초과의 적어도 하나의 SCFA의 1일 경구 용량의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물은 장용성 코팅된, 연장 방출 캡슐이다.
일 구현예에서, 혈관염의 치료를 위한 예시적인 방법은 1개월 동안 적어도 1일 3회, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 5 g 내지 6 g의 부티레이트의 1일 경구 용량의 투여에 이어, 적어도 2개월 동안 적어도 1일 2회, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 3 g 내지 4 g의 부티레이트의 1일 경구 용량의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 더 높은 용량이 비제한적으로 스트레스 유발 질환 발적을 포함하는 질환 발적의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 방법에는 다른 스테로이드 및/또는 화학치료제와 조합된 SCFA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계가 포함된다. 이러한 구현예에서, 다른 스테로이드 및/또는 화학치료제의 투여량 수준은 스테로이드 및/또는 화학치료제 단독으로 치료를 거치는 대상체에 대해 권장되거나 투여되는 투여량에 비해 감소될 수 있다.
림프종
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해 림프종 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료받을 수 있는 림프종 질환 및 장애에는 비제한적으로 활성화 B-세포-유사 광범위 큰 B 세포 림프종(ABC DLBCL), 여포성 림프종(FL), 점막 연관 림프모양 조직 림프종(MALT), 호지킨 림프종(HL) 및 원발 종격 B 세포 림프종(PMBL)이 포함된다. 일 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 림프종과 연관된 질환을 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법 또는 종양 재발을 방지하는 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 하나 이상의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물은 하나 이상의 다른 림프종 치료 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 다른 림프종 치료 치료법에는 방사선 치료법 및/또는 리툭시맵(항-CD20 항체)이 포함된다. 다양한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 림프종에 대한 또 다른 치료 전에, 동안 또는 후에 투여된다. 다양한 구현예에서, 림프종에 대한 또 다른 치료에는 하나 이상의 화학치료제, 항-증식제, 항-종양 제제, 항신생물 제제, 항-혈관신생 제제 및/또는 본원의 다른 곳에 개시되는 다른 항암제가 포함된다.
일 구현예에서, 방법에는 화학치료제, 세포독성/항-신생물 제제 및 항-혈관신생 제제를 포함하는 다른 항-림프종 또는 항-종양 제제와 조합된 SCFA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계가 포함된다. 이러한 구현예에서, 다른 항-림프종 또는 항-종양 제제의 투여량 수준은 다른 항-림프종 또는 항-종양 제제 단독으로 치료를 거치는 대상체에 대해 권장되거나 투여되는 투여량에 비해 감소될 수 있다.
백혈병
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해 백혈병 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료받을 수 있는 백혈병 질환 및 장애에는 비제한적으로 골수증식성 신생물(MPN), 진성적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판 증가증(ET), 특발성/골수섬유증(MF), 급성 골수구 백혈병(AML), 아동기 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 혈액 암이 포함된다. 일 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병과 연관된 질환을 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법, 백혈병의 적어도 한 유형의 재발을 치료하거나 방지하는 방법 또는 그 원발 종양 개시를 방지하는 방법 또는 MPN의 백혈병으로의 진행을 방지하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물은 백혈병의 치료 또는 방지를 위한 적어도 하나의 추가 제제를 투여하거나 치료법을 시행하기 전에, 투여하거나 시행하는 동안 또는 투여하거나 시행한 후에 투여된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 백혈병의 재발을 방지하기 위한 또는 그 원발 종양 개시를 방지하기 위한 전략의 일환으로 치료기 후에 투여된다. 다양한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 백혈병에 대한 또 다른 치료 전에, 동안 또는 후에 투여된다. 다양한 구현예에서, 백혈병을 위한 또 다른 치료에는 하나 이상의 화학치료제, 항증식제, 항-종양 제제, 항신생물 제제, 항혈관신생 제제 및/또는 본원의 다른 곳에 개시되는 다른 항암제가 포함된다.
일 구현예에서, 치료는 2개의 기를 포함한다. 유도로 불리는 제1 기에는 화학치료법, 예를 들어, 선택적으로 클라드리빈(Leustatin, 2-CdA)과 조합된, 아라비노실시토신(아라-C) 및 다우노마이신으로의 치료가 포함될 수 있다. 관해가 달성되는 경우, 유도는 성공적인 것으로 간주된다. 강화로 언급되는 제2 기에는 장기적인 고용량 아라-C가 포함된다. 대안적으로, 동종이형 또는 자가 줄기 세포 이식이 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 SCFA 치료 화합물은 유도 전에, 동안 및/또는 후에 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SCFA 치료 화합물은 강화 전에, 동안 및/또는 후에 대상체에 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 SCFA 치료 화합물은 유도 전에, 동안 및/또는 후에 및 강화 전에, 동안 및/또는 후에 대상체에 투여된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 백혈병의 재발을 치료하거나 방지하는 방법 또는 그 원발 종양 개시를 방지하는 방법의 일환으로 투여된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 백혈병은 JAK/STAT 신호전달의 구성적 활성화에 의해 좌우된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 백혈병은 BCR/ABL 음성이다. 일 구현예에서, 치료 방법은 백혈병 반복 또는 재발을 지연하거나 방지하고 또는 원발 종양 개시를 방지하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 치료 방법은 진단 시 시작되는 표준 케어 치료의 독성 프로필을 감소시킴으로써, 장기적인 삶의 질을 증가시킨다.
일 구현예에서, 방법에는 화학치료제, 세포독성/항-신생물 제제 및 항-혈관신생 제제를 포함하는 다른 항-백혈병 또는 항-종양 제제와 조합된 SCFA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계가 포함된다. 이러한 구현예에서, 다른 항-백혈병 또는 항-종양 제제의 투여량 수준은 다른 항-백혈병 또는 항-종양 제제 단독으로 치료를 거치는 대상체에 대해 권장되거나 투여되는 투여량에 비해 감소될 수 있다.
면역치료법
일 구현예에서, 본 발명은 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물과 조합된 면역치료제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상 개체(개체)에서 면역 반응을 자극하거나, 야기하거나, 증강시키는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 대상체는 질환을 가질 위험에 처해 있거나, 질환을 갖는 것으로 진단받거나, 질환에 대해 이전에 치료받았거나 또는 치료 방법(예컨대, 본원에 기재된 본 발명의 조성물의 사용이 포함되지 않는 치료 방법)을 사용하여 질환에 대해 동시기에 치료받을 수 있다.
본 발명은 부분적으로 적어도 하나의 단쇄 지방산(SCFA)의 투여가 암의 면역치료법과 연관된 유해 효과의 치료 또는 방지를 위한 치료적 접근으로서 효과적일 수 있다는 발견에 기반한다. 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물을 사용하는 치료의 치료 효과는 면역치료법의 이익을 크게 방해하지 않을 것이지만, 암의 면역치료법과 연관된 바람직하지 못한 유해 효과를 치료하거나 방지할 것으로 예상된다. 따라서 일 구현예에서, 본 발명은 암의 면역치료법과 연관된 유해 효과의 치료 또는 방지를 위한 치료로서 사용하기 위한 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 추가 제제 또는 치료법과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해 암 면역치료법과 연관된 유해 효과를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료받을 수 있는 암 면역치료법과 연관된 유해 효과에는 비제한적으로 사이토카인 방출 증후군(CRS), 신경 독성, 표적-상/종양을-벗어난 인식, 아나필락시스, 이식편 대 숙주병(GVHD), 표적을-벗어난 항원 인식 및 대식구 활성화 증후군(MAS)이 포함된다. 일 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 면역치료법과 연관된 유해 효과와 연관된 질환을 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 유해 효과에는 유해 효과의 조합이 포함된다.
일 구현예에서, 암의 면역치료법과 연관된 유해 효과를 앓는 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 암의 면역치료법과 연관된 유해 효과를 앓는 대상체는 비-인간 동물이다.
일 구현예에서, 면역 반응을 자극하기 위해, 대상 개체에는 (i) 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물 및 (ii) 적어도 하나의 면역치료제가 투여된다. 전형적으로, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물 및 면역치료제의 투여는 백신 형태일 것이거나 백신 요법으로 투여될 것이다. 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물 및 면역치료제는 대상 개체에 거의 동시에 투여될 수 있거나, 별도로 및/또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있는 면역치료제에는 비제한적으로 하나 이상의 암 항원, 암과 연관된 바이러스로부터 유래되는 하나 이상의 항원 및 항암 항체가 포함된다.
암 항원은 (a) 악성 세포 상에서 확인될 수 있는 세포 표면 항원, (b) 악성 세포 내부에서 확인될 수 있는 항원 또는 (c) 종양 세포 성장의 매개인자일 수 있다. 용어 "암 항원"은 (i) 종양-특이적 항원, (ii) 종양-연관 항원, (iii) 종양-특이적 항원을 발현하는 세포, (iv) 종양-연관 항원을 발현하는 세포, (v) 종양 상의 배아 항원, (vi) 자가 종양 세포, (vii) 종양-특이적 막 항원, (viii) 종양-연관 막 항원, (ix) 성장 인자 수용체, (x) 성장 인자 리간드 및 (xi) 임의의 다른 유형의 항원 또는 항원-제시 세포 또는 암과 연관된 물질을 나타낸다.
암 항원은 세포, 단백질, 펩타이드, 융합 단백질, 펩타이드 또는 단백질을 인코딩하는 DNA, 펩타이드 또는 단백질을 인코딩하는 RNA, 당단백질, 지단백질, 인단백질, 탄수화물, 지질다당류, 지질, 이의 둘 이상의 화학적으로 연결된 조합, 융합 또는 이의 둘 이상 또는 이의 둘 이상의 혼합물일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 암 항원은 약 6개 내지 약 24개 아미노산; 약 8개 내지 약 20개 아미노산; 약 8개 내지 약 12개 아미노산; 약 8개 내지 약 10개 아미노산; 또는 약 12개 내지 약 20개 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일 구현예에서, 암 항원은 MHC 클래스 I 결합 모티프 또는 MHC 클래스 II 결합 모티프를 갖는 펩타이드이다. 또 다른 구현예에서, 암 항원은 하나 이상의 세포독성 T 림프구(CTL) 에피토프에 해당하는 펩타이드를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 선택적으로 적어도 하나의 면역치료제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해 암 면역치료법과 연관된 유해 효과를 치료하거나, 저해하거나, 방지하거나, 감소시키는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 면역치료법은 키메라 항원 수용체 T-세포(CAR-T) 치료법이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 CAR-T 치료법과 연관된 적어도 하나의 유해 효과의 치료 또는 방지를 위해 암 치료용 CAR-T 치료법 전에, 동안 또는 후에 투여된다. 본 발명의 조성물에 의해 치료 가능한 및/또는 방지 가능한 특정 유해 효과에는 비제한적으로 사이토카인 방출 증후군(CRS), 신경 독성, 표적-상/종양을-벗어난 인식, 아나필락시스, 이식편 대 숙주병(GVHD), 표적을-벗어난 항원 인식 및 대식구 활성화 증후군(MAS)이 포함된다. 이들 유해 효과의 기존의 또는 개발 중인 치료 또는 방지에는 약리학적 면역억제(즉, IL-6R 차단, 전신 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 모노클로날 항체, 사이클로포스파미드와 같은 제제를 이용한 면역고갈 화학치료법), 자살 유전자 또는 제거 유전자(즉, CAR-T 세포의 사멸) 및 표적화된 활성화(즉, 약물 또는 또 다른 제제를 이용한 CAR-T 세포의 조건적 활성화)가 포함된다. 따라서 일 구현예에서, 본 발명의 치료 조성물은 암의 면역치료법과 연관된 하나 이상의 유해 효과를 감소시키거나, 방지하거나, 치료하거나, 완화하기 위한 적어도 하나의 다른 전략과 조합된다. 일 구현예에서, 본 발명은 암의 면역치료법과 연관된 유해 효과의 개시를 치료하거나 방지하기 위한 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 면역치료법은 CAR-T 치료법을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 면역치료법은 적어도 하나의 다른 항암 조성물이 관여되는 치료법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암 치료를 위한 화학치료법 전에, 동안 또는 후에 투여된다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물은 CAR-T 세포를 주입하기 수 일 전에(SCFA만) 그리고 CAR-T 세포를 주입하고 수 주 후까지(화학치료법만 거치는 대상체에 비해 감소된 수준의 화학치료제와 조합된 SCFA) 화학치료법과 병렬적으로 투여된다.
일 구현예에서, 면역치료법 방법에서 사용하기 위한 예시적인 1일 경구 용량은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 동안 또는 6개월 초과 동안 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회 또는 1일 3회 초과로 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 적어도 5 g, 적어도 6 g 또는 6 g 초과의 적어도 하나의 SCFA의 1일 경구 용량이다.
일 구현예에서, 면역치료법 방법에서 사용하기 위한 예시적인 1일 경구 용량은 5 g 내지 6 g의 부티레이트 및 2 g 내지 3 g의 프로피오네이트의 1일 경구 용량이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물은 장용성 코팅된, 연장 방출 캡슐이다. 일 구현예에서, 조성물은 3회/일 투여된다.
추가 제제와의 조합
본 발명은 또한 하나 이상의 추가 제제와 조합하여 상술된 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법에 대한 것이다.
조합은 단일 제형물에 있을 수 있거나 별도이고 순서대로 투여될 수 있다(먼저 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자를 포함하는 조성물, 이어서 추가 제제를 포함하는 조성물 또는 먼저 추가 제제를 포함하는 조성물, 이어서 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자를 포함하는 조성물). 일부 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자는 적어도 하나의 추가 제제를 포함하는 조성물이 대상체에 투여되기 약 30초, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주 전 대상체에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가 제제를 포함하는 조성물은 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자를 포함하는 조성물이 대상체에 투여되기 약 30초, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주 전 대상체에 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하기 위한 치료법으로서, 적어도 하나의 단쇄 지방산(SCFA) 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체와 조합하여 이들 제제 또는 이의 생물학적-활성 유도체 중 적어도 하나를 투여하기 위한 일반 개념을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 이들 제제 또는 이의 생물학적-활성 유도체 및 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되거나 본 발명의 조성물과 조합하여 투여될 수 있는 예시적인 치료제가 제공된다.
체크포인트 저해제
일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제와 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 "체크포인트 저해제"에는 암 면역치료법 분야에서 일반적으로 이해되는 면역 체크포인트를 차단하는 저해제 또는 분자가 포함된다. 일반적으로 체크포인트 저해제는 면역 체크포인트 단백질을 차단하는 항체이다. 면역 체크포인트 단백질에는 비제한적으로 PD1, PDL1, PDL2, CTLA-4, LAG3, TIM3, B7-H3, BTLA, VISTA, CD40, CEACAM1, CD80, CD86, OX40, CD27, GITR, DNAM-1, TIGIT, TMIGD2 및 DC-SIGN이 포함된다. 알려진 체크포인트 저해제의 일부 예에는 비제한적으로 이필리무맵, 펨브롤리주맵, 니볼루맵, 피딜리주맵, 아테졸리주맵, 아벨루맵, 드루발루맵 등이 포함된다. 일 구현예에서, 상술된 바와 같은 조성물은 체크포인트 단백질에 대한 항체와 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자, 및 체크포인트 저해제의 조합은 체크포인트 저해제 단독에 비해 면역계를 더 효율적으로 유도한다. 이러한 더 효율적인 면역 반응은 특정 질환 또는 장애의 치료 및/또는 방지에서 증가된 유효성을 제공한다.
일부 구현예에서, 면역 반응은 약 0.5배 내지 약 15배, 약 0.5배 내지 약 10배 또는 약 0.5배 내지 약 8배만큼 증가될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자와 체크포인트 저해제의 조합이 투여된 대상체에서의 면역 반응은 적어도 약 0.5배, 적어도 약 1.0배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2.0배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3.0배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4.0배, 적어도 약 4.5배, 적어도 약 5.0배, 적어도 약 5.5배, 적어도 약 6.0배, 적어도 약 6.5배, 적어도 약 7.0배, 적어도 약 7.5배, 적어도 약 8.0배, 적어도 약 8.5배, 적어도 약 9.0배, 적어도 약 9.5배, 적어도 약 10.0배, 적어도 약 10.5배, 적어도 약 11.0배, 적어도 약 11.5배, 적어도 약 12.0배, 적어도 약 12.5배, 적어도 약 13.0배, 적어도 약 13.5배, 적어도 약 14.0배, 적어도 약 14.5배 또는 적어도 약 15.0배 만큼 증가될 수 있다.
또 다른 대안적인 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자, 및 체크포인트 저해제의 조합이 투여된 대상체에서 면역 반응은 약 50% 내지 약 1500%, 약 50% 내지 약 1000% 또는 약 50% 내지 약 800% 증가될 수 있다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 분자와 체크포인트 저해제의 조합이 투여된 대상체에서의 면역 반응은 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400%, 적어도 약 450%, 적어도 약 500%, 적어도 약 550%, 적어도 약 600%, 적어도 약 650%, 적어도 약 700%, 적어도 약 750%, 적어도 약 800%, 적어도 약 850%, 적어도 약 900%, 적어도 약 950%, 적어도 약 1000%, 적어도 약 1050%, 적어도 약 1100%, 적어도 약 1150%, 적어도 약 1200%, 적어도 약 1250%, 적어도 약 1300%, 적어도 약 1350%, 적어도 약 1450% 또는 적어도 약 1500% 만큼 증가될 수 있다.
항-염증성 제제
일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 항-염증성 제제와 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 항-염증성 제제에는 비제한적으로 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID), 예컨대 디클로페낙(예컨대, Arthrotec®), 디플루니살(예컨대, Dolobid®), 에토돌락(예컨대, Lodine®), 페노프로펜(예컨대, Nalfon®), 이부프로펜(예컨대, Advil®, Motrin® 등), 인도메타신(예컨대, Arthrexin®), 케토프로펜(예컨대, Oruvail®), 케토롤락(예컨대, Toradol®), 포스포마이신 트로메타민(예컨대, Monural®), 메클로페나메이트(예컨대, Meclomen®), 나부메톤(예컨대, Relafen®), 나프록센(예컨대, Anaprox® 등). 옥사프로진(예컨대, Daypro®), 피록시캄(예컨대, Feldene®), 설린닥(예컨대, Clinoril®), 톨메틴(예컨대, Tolectin® 등), 플라베노이드(예컨대, 루테올린, 피세틴 및 아피게닌), 스테로이드, 항히스타민, 로라타딘(Loratadine), 테오필린(Theophylline), 독산트라졸(Doxantrazole), 퀘르세틴(Quercetin), 8-브로모 사이클릭 AMP, 2나트륨 크로모글리케이트, 베클로메타손(Beclomethasone) 디프로피오네이트, 부데소니드(Budesonide), 부데소니드/포르모테롤(Formoterol), 플루티카손(Fluticasone), 플루티카손 흡입 분말, 플루티카손/살메테롤(Salmeterol), 모멘타손(Momentasone), 모메타손/포르모테롤, 크로몰린(Cromolyn), 오말리주맵(Omalizumab), 흡입 단기- 또는 장기-작용 베타2-작동제, 류코트리엔 개질제 및 테오필린이 포함된다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 항-염증성 제제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 항-염증성 제제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
PDE4 저해제
일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 포스포디에스테라제 4(PDE4) 저해제와 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. PDE4 저해제의 비제한적 선택은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 제2002/0111495호에 제시되어 있다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 PDE4 저해제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 PDE4 저해제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
질환-개질 항류마티스 약물(DMARD)
일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 질환-개질 항류마티스 약물(DMARD)과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나 면역억제제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. DMARD는 당분야에 알려져 있으며, 비제한적으로 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 설파살라진(Azulfidine®), 미코페놀레이트 모페틸(CellCept®) 및 사이클로스포린(Sandimmune® 또는 Neroal®)이 포함된다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 DMARD를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 DMARD를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
생물학적 제제
일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 생물학적 약물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 의해 고려되는 예시적인 생물학적 약물에는 비제한적으로 에타네르셉트(Enbrel®), 인플릭시맵(Remicade®), 아프레밀라스트(Otezla®) 및 아달리무맵(Humira®)이 포함된다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 생물학적 제제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 생물학적 제제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
Cox-2 저해제
일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 Cox-2 저해제와 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. Cox-2 저해제에는 비제한적으로 셀레콕시브(Celebrex®), 발데콕시브(Bextra®) 및 멜록시캄(Mobic®)이 포함된다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 Cox-2 저해제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 Cox-2 저해제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
마그네슘, 비타민 D3 및 비타민 E
일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 마그네슘, 비타민 D3 및 비타민 E(d-α-토코페롤 아세테이트) 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 마그네슘은 혈당 수준의 조절, 해독 등을 포함하는 다양한 생화학적 반응을 조절하는 300가지를 초과하는 효소에 대한 보조인자이다. 비타민 D3 결핍은 면역 장애를 갖는 환자에서 빈번하다. 비타민 E는 독특한 항산화 활성을 갖는다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 마그네슘, 비타민 D3 및 비타민 E 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 마그네슘, 비타민 D3 및 비타민 E 중 하나 이상을 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 제제
일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법에 따른 투여를 위해 고려되는 추가 치료제에는 비제한적으로 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노미드, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 비경구 금, 경구 금, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 설린닥, 프레드니손, 강화 베타메타손 디프로프, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 디클로페낙, 디메틸설폭시드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙, 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노니드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 바이타르트레이트/아팝, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, KDR의 소분자 저해제(ABT-123), Tie-2의 소분자 저해제, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 플루오시노니드, 강화 베타메타손 디프로프, 플루오시놀론, 아세토니드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 요소, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 보습 포뮬라, 엽산, 데소니드, 석탄 타르, 디플로라손 디아세테이트, 폴레이트, 락트산, 메톡스살렌, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 자외선차단제, 살리실산, 할시노니드, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 석탄 타르/살리실산, 석탄 타르/살리실산/황, 데스옥시메타손, 디아제팜, 연화제, 피메크롤리무스 연화제, 플루오시노니드/연화제, 미네랄 오일/피마자 오일/나 락트(na lact), 미네랄 오일/땅콩 오일, 석유/이소프로필 미리스테이트, 소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 알레파셉트, 에팔리주맵, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진, 알렘투주맵, 드로나빈올, 유니메드(Unimed), 다클리주맵, 미톡산트론, 잘리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주맵, 신나비돌, a-이뮤카인 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모카인 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포좀 캡슐화 미톡산트론), THC.CBD(칸나비노이드 작동제) MBP-8298, 메소프람(PDE4 저해제), MNA-715, 항-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랩 1258(RDP-1258), sTNF-R1, CDP571(인간화 모노클로날 항-TNF-알파 IgG4 항체), CDP 870(인간화 모노클로날 항-TNF-알파 항체 단편), 항-TNF dAb(Peptech), CNTO 148(골리무맵; Medarex 및 Centocor, WO 02/12502 참고) 및 아달리무맵(Humira.RTM. Abbott Laboratories, 인간 항-TNF mAb, 미국 특허 제6,090,382호에 D2E7로 기재됨)이 포함된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 추가 TNF 항체는 그 각각이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,593,458호; 제6,498,237호; 제6,451,983호; 및 제6,448,380호에 기재되어 있으며, 탈람파넬, 테리플루노미드, TGF-베타2, 티플리모티드, VLA-4 길항제(예를 들어, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제, IL-4 작동제, 인간화 IL-6 항체 토실리주맵, 스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오로메톨론 및 디플루프레드네이트), 라파마이신, 람팔리주맵, 플루오시놀론 아세테이토니드, macuCLEAR 점안제, 골수 CD34 줄기 세포, 다른 줄기 세포, 라니비주맵, 브리모니딘, LFG316, ORACEA®, 에믹수스타트 하이드로클로라이드, 시롤리무스, 코팍손, 오테라 점안제, AL-78898A 및 에쿨리주맵.
인터류킨 IL-17 저해제
인터류킨 IL-17은 TNFα 생산을 자극하는 것으로 나타났다. 항-IL-17 약물에는 비제한적으로 브로달루맵, 익세키주맵 및 네쿠키누맵이 포함된다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 IL-17의 하나 이상의 저해제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 IL-17의 하나 이상의 저해제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
IFN-γ 저해제
염증성 질환의 발병기전에 관여되는 핵심 Th1-형 사이토카인은 항-아폽토시스 단백질 Bcl-x의 발현을 자극함으로써 각질형성세포의 아폽토시스를 저해하는 IFN-γ이다. 이는 염증성 질환의 진행에 기여한다. 따라서 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 IFN-γ의 하나 이상의 저해제와 조합된 본 발명의 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, IFN-γ의 저해제는 항-IFN-γ 항체, 가용성 IFN-γ 수용체 및 이의 조합 중 적어도 하나일 수 있다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 IFN-γ의 하나 이상의 저해제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 IFN-γ의 하나 이상의 저해제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
VEGF 저해제
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 mRNA 및 단백질 수준에서 VEGF(표피 각질형성세포에 의한) 및 VEGF 수용체(상부 진피에서의 사행 미세혈관에 의한)의 증강된 발현을 특징으로 하는 염증성 질환에서 관찰되는 병리적 혈관신생에서 시사된다(Man et al., 2008, J Cell Mol Med., 12(2):649-60; Marina et al., 2015, Clujul Med, 88(3):247-52). 따라서 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 적어도 하나의 VEGF 저해제와 조합된 본 발명의 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, VEGF 저해제는 항체, 예를 들어, 모노클로날 항체이다. 일 구현예에서, VEGF 저해제는 베바시주맵, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 브리바닙 알라니네이트, 세디라닙, 반데타닙, 모테사닙, 리니피닙, 악시티닙 및 아플리베르셉트 중 적어도 하나이다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 VEGF 저해제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 VEGF 저해제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
HDAC 저해제
부티레이트는 가장 강력한 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제 중 하나이다. HDAC 저해는 나이브 T-세포의 TCD4 세포(Treg 발생에 있어 결정적인 중추적인 전사 인자 FoxP3을 발현함)의 하위세트인 Treg 세포로의 분화를 자극할 수 있다. Treg 세포는 자가-반응성 림프구의 활성화 및 증식을 억제함으로써 자가-관용성의 유지에 관여되며, 이에 따라 자가면역성의 방지에서 중추적 역할을 한다. 따라서, 본 발명은 적어도 부분적으로 HDAC 저해에 의해, Treg 및/또는 FoxP3과 연관된 세포 및/또는 경로를 촉진할 수 있는 여러 조성물을 제공한다. 따라서 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 나이브 T-세포의 Treg 세포로의 분화를 촉진하는 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
따라서 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 HDAC 저해제와 조합된 본 발명의 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 예시적인 HDAC 저해제에는 비제한적으로 TSA, SAHA, CBHA, LAQ-824, PDX-101, LBH-589, ITF2357, PCI-24781, FK-228, 발프로산, 페닐 부티레이트, 부티레이트, AN-9, MS-275 및 MGCD0103(Dokmanovic, M. et al., 2007, 5(10):981-989)이 포함된다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 HDAC 저해제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 HDAC 저해제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
AMPK 활성화제
아데노신 모노포스페이트 키나제(AMPK)는 전사 인자 FoxP3의 발현을 촉진하며, 이는 결과적으로 Treg 세포 분화 및 기능을 자극한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 비제한적으로 로즈힙(로사 카니나(Rosa canina) 유래) 및 지아오굴란 추출물(자이노스템마 펜타필럼(Gynostemma pentaphyllum) 유래) 또는 다른 천연 AMPK 활성화제를 포함하는, 하나 이상의 천연 AMPK 활성화제와 조합된 본 발명의 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 천연 산물로부터 유래된 예시적인 AMPK 활성화제는 본원에 참조로 포함되는 문헌[Uddin et al., 2013, Natural Product Sciences, 19(1):1-7]에 기재되어 있다.
IDO 저해제
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 IDO 저해제와 조합된 본 발명의 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 비제한적으로 1-메틸-DL-트립토판; p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌; p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌; 및 6-니트로-L-트립토판을 포함하는 IDO 저해제는 트립토판 및 트립토판 대사물질의 국소 세포외 농도를 변경시킴으로써 T 세포-매개 면역성을 조정하기 위해 사용되었다(WO 99/29310). IDO 저해 활성을 갖는 화합물은 WO 2004/094409에서 추가로 보고되며, 이 둘 모두의 내용은 본원에 이의 전문이 포함된다.
일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체, 및 추가로 하나 이상의 IDO 저해제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 IDO 저해제를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 하나의 SCFA 또는 이의 생물학적-활성 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
당뇨병 또는 당뇨병 관련 질병의 치료를 위한 제제
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질병의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 조합된 본 발명의 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 다른 제제(예컨대, 인슐린) 및 식이(낮은 당)의 사용은 이의 치료적 유효성을 증가시키기 위해 본 발명의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물과 조합될 수 있는 항-당뇨병 화합물에는 비제한적으로 단기-작용 인슐린(예컨대, 정규 인슐린), 신속-작용 인슐린(예컨대, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리신 및 인슐린 리스프로), 중간-작용 인슐린(예컨대, 인슐린 이소판), 장기-작용 인슐린(예컨대, 인슐린 데글루덱, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라르긴 및 인슐린 글라르긴,), 조합 인슐린(예컨대, 70/30(인슐린 아스파르트 프로타민-인슐린 아스파르트), 75/25(인슐린 리스프로 프로타민-인슐린 리스프로), 50/50(인슐린 리스프로 프로타민-인슐린 리스프로), 70/30(인간 인슐린 NPH-정규 인간 인슐린), 70/30(인간 인슐린 NPH-정규 인간 인슐린) 및(인슐린 데글루덱-인슐린 아스파르트)) 및 프람린티드(Pramlintide), 아밀리노모사체 약물이 포함된다.
화학치료제
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 화학치료제와 조합된 본 발명의 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 화학치료제에는 비제한적으로 아라-C, 다우노마이신, 클라드리빈(Leustatin, 2-CdA), 세포독성 제제(예컨대, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 옥소루비신, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 시타라빈 USP, 사이클로포스파미드, 에스트라무신 포스페이트 나트륨, 알트레타민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 프로카바진, 미토마이신, 부설판, 사이클로포스파미드, 미톡산트론, 카보플라틴, 시스플라틴, 재조합 인터페론 알파-2a, 파클리탁셀, 테니포시드 및 스트렙토조시), 세포독성 알킬화제(예컨대, 부설판, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란 또는 에틸렌설폰산), 알킬화제(예컨대, 아살리, AZQ, BCNU, 부설판, 바이설판, 카복시프탈레이토플라티넘, CBDCA, CCNU, CHIP, 클로람부실, 클로로조토신, 시스-플라티넘, 클로메손, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이클로디손, 사이클로포스파미드, 디안하이드로갈락티톨, 플루오로도판, 헵설팜, 하이칸톤, 이포스파미드, 멜팔란, 메틸 CCNU, 미토마이신 C, 미토졸아미드, 질소 머스타드, PCNU, 피페라진, 피페라진디온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로히단토인 머스타드, 스트렙토조토신, 테록시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트리에틸렌멜라민, 우라실 질소 머스타드 및 Yoshi-864), 항유사분열제(예컨대, 알로콜키친, 할리콘드린(Halichondrin) M, 콜키친, 콜키친 유도체, 돌라스타틴 10, 메이탄신, 리족신, 파클리탁셀 유도체, 파클리탁셀, 티오콜키친, 트리틸 시스테인, 빈블라스틴 설페이트 및 빈크리스틴 설페이트), 식물 알칼로이드(예컨대, 액티노마이신 D, 블레오마이신, L-아스파라기나제, 이다루비신, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 미트라마이신, 미토마이신, 다우노루비신, VP-16-213, VM-26, 나벨빈 및 탁소테어), 생물학적 제제(예컨대, 알파 인터페론, BCG, G-CSF, GM-CSF 및 인터류킨-2), 토포이소머라제 I 저해제(예컨대, 캄프토테신, 캄프토테신 유도체 및 모르폴리노독소루비신), 토포이소머라제 II 저해제(예컨대, 미톡산트론, 아모나피드, m-AMSA, 안트라피라졸 유도체, 피라졸로아크리딘, 바이산트렌 HCL, 다우노루비신, 데옥시독소루비신, 메노가릴, N,N-디벤질 다우노마이신, 옥산트라졸, 루비다존, VM-26 및 VP-16) 및 합성물질(예컨대, 하이드록시우레아, 프로카바진, o,p'-DDD, 다카르바진, CCNU, BCNU, 시스-디아민디클로로플래티넘, 미톡산트론, CBDCA, 레바미솔, 헥사메틸멜라민, 전체-트랜스 레티노산, 글리아델 및 포르피머 나트륨)이 포함된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암의 치료를 위한 적어도 하나의 항증식제의 투여 전에, 동안 또는 후에 투여된다. 항증식제는 세포의 증식을 감소시키는 화합물이다. 항증식제에는 비제한적으로 알킬화제, 항대사물질, 효소, 생물학적 반응 개질제, 기타 제제, 호르몬 및 길항제, 안드로겐 저해제(예컨대, 플루타미드 및 류프롤리드 아세테이트), 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜 시트레이트 및 이의 유사체, 토레미펜, 드롤록시펜 및 롤록시펜)이 포함되며, 구체적 항증식제의 추가 예에는 비제한적으로 레바미솔, 갈륨 니트레이트, 그라니세트론, 사르그라모스팀 스트론튬-89 클로라이드, 필그라스팀, 필로카르핀, 덱스라족산 및 온단세트론이 포함된다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 세포독성/항신생물 제제 및 항-혈관신생 제제를 포함하는 다른 항-종양 제제와 조합으로 투여될 수 있다. 세포독성/항-신생물 제제는 암 세포를 공격하고 사멸시키는 제제로 정의된다. 일부 세포독성/항-신생물 제제는 알킬화제, 예컨대, 시스-플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 트리메틸렌 티오포스포르아미드, 카르무스틴, 부설판, 클로람부실, 벨루스틴, 우라실 머스타드, 클로마파진 및 다카바진이며, 이는 종양 세포 내 유전 물질을 알킬화한다. 다른 세포독성/항-신생물 제제, 예컨대, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 메르캅토푸이린, 아자티오프림 및 프로카바진은 종양 세포에 대한 항대사물질이다. 다른 세포독성/항-신생물 제제는 항생제, 예컨대, 독소루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 미트라마이신, 미토마이신, 마이토마이신 C 및 다우노마이신이다. 이들 화합물에 대해 상업적으로 이용 가능한 여러 리포좀 제형물이 존재한다. 또 다른 세포독성/항-신생물 제제는 유사분열 저해제(빈카 알칼로이드)이다. 이들에는 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 에토포시드가 포함된다. 기타 세포독성/항-신생물 제제에는 탁솔 및 그 유도체, L-아스파라기나제, 항-종양 항체, 다카르바진, 아자시티딘, 암사크린, 멜팔란, VM-26, 이포스파미드, 미톡산트론 및 빈데신이 포함된다.
항-혈관신생 제제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 개시의 조성물을 조합하기 적합한 항-혈관신생 제제에는 인간화 및 키메라 항체를 포함하는 항-VEGF 항체, 항-VEGF 앱타머 및 안티센스 올리고뉴클레오티드가 포함된다. 다른 알려진 혈관신생 저해제에는 안지오스타틴, 엔도스타틴, 인터페론, 인터류킨 1(알파 및 베타 포함) 인터류킨 12, 레티노산 및 메탈로프로티나제-1 및 메탈로프로티나제-2의 조직 저해제(TIMP-1 및 TIMP-2)가 포함된다. 토포이소머라제, 예컨대 라족산, 항-혈관신생 활성을 갖는 토포이소머라제 II 저해제를 포함하는 소분자가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항암제에는 비제한적으로 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 바이칼루타미드; 바이산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페그아스파라가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈데피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드가 포함된다. 다른 항암 약물에는 비제한적으로 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립샘 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조정제; 아폽토시스 조절인자; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발란올; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린스; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해제; 바이칼루타미드; 바이산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 바이젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 저해제; 카르젤레신; 카제인 키나제 저해제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해성 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코산올; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나빈올; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작동제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 저해제; 젬시타빈; 글루타티온 저해제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 작동제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메안올, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 저해 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리쏘클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테늄 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩타이드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리라이신 저해제; 매트릭스 메탈로프로티나제 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치 이중쇄 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모성 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 저해제; 다중 종양 억제인자 1-계 치료법; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 질소 산화물 조정제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페그아스파라가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 저해제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 저해제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테오좀 저해제; 단백질 A-계 면역 조정제; 단백질 키나제 C 저해제; 단백질 키나제 C 저해제, 마이크로조류; 단백질 티로신 포스파타제 저해제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 저해제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘주게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 저해제; ras 저해제; ras-GAP 저해제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모사체; 세무스틴; 노화 유래 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 저해제; 신호 전달 조정제; 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포신산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 저해제; 줄기-세포 분열 저해제; 스티피마이드; 스트로멜라이신 저해제; 설피노신; 과활성 혈관활성 내장 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티요오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 저해제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모사체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작동제; 티모트리난; 갑상샘 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능 줄기 세포 인자; 번역 저해제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 저해제; 티르포스틴; UBC 저해제; 유베니멕스; 비뇨생식굴-유래 성장 저해 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 포함된다. 일 구현예에서, 항암 약물은 5-플루오로우라실, 탁솔 또는 류코보린이다.
항-바이러스 제제
본 발명은 항-바이러스 제제와 조합된 본원에 기재되는 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 고려한다. 항-바이러스 제제에는 비제한적으로 바이러스 탈외피 저해제(예컨대, 아만타딘 및 리만티딘), 역전사효소 저해제(예컨대, 아시클로비어, 지도부딘 및 라미부딘), 인테그라제를 표적화하는 제제; 바이러스 DNA로의 전사 인자의 부착을 차단하는 제제; 번역에 영향을 미치는 제제(예컨대, 안티센스 분자)(예컨대, 포미비르센); 번역/리보자임 기능을 조정하는 제제; 프로테아제 저해제; 바이러스 조립 조정제(예컨대, 리팜피신); 항-레트로바이러스 제제, 예컨대 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 저해제(예컨대, 아지도티미딘(AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); 비-뉴클레오시드 유사체 역전사효소 저해제(예컨대, 에파비렌즈, 네비라핀); 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 저해제; 및 바이러스 입자의 방출을 방지하는 제제(예컨대, 자나미비어 및 오셀타미비어), 아바카비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 아르비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 보세프레비레르테트, 시도포비어, 콤비비어, 다루나비어, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에독수딘, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 포삼프레나비어, 포스카르네트, 포스포네트, 갱시클로비어, 이바시타빈, 이뮤노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 다양한 인터페론(예컨대, peg인터페론 알파-2a), 로피나비어, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넥사비어, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 테노포비어, 티프라나비어, 트리플루리딘, 트리지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발갱시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 및 잘시타빈이 포함된다.
항기생충 제제
본 발명은 항기생충 제제와 조합된 본원에 기재되는 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 고려한다. 이러한 제제에는 비제한적으로 티아벤다졸, 피란텔 파모에이트, 메벤다졸, 프라지콴텔, 니클로사미드, 비티온올, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 이베르멕틴, 알벤다졸, 에플로르니틴, 멜라르소프롤, 펜타미딘, 벤즈니다졸, 니푸르티목스 및 니트로이미다졸이 포함된다. 당업자는 기생충 장애의 치료에서 유용성을 구할 수 있는 다른 제제를 인지하고 있다.
항박테리아 제제
본 발명은 박테리아 장애의 치료 또는 방지에서 유용한 제제와 조합된 본원에 기재되는 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 고려한다. 항박테리아 제제는 작용 메커니즘에 기반하는, 화학적 구조에 기반하는, 그리고 활성 스펙트럼에 기반하는 것을 포함하는 다양한 방식으로 분류될 수 있다. 항박테리아 제제의 예에는 박테리아 세포벽을 표적화하거나(예컨대, 세팔로스포린 및 페니실린) 또는 세포막을 표적화하거나(예컨대, 폴리믹신), 필수 박테리아 효소를 방해하는(예컨대, 설폰아미드, 리파마이신 및 퀴놀린) 것들이 포함된다. 단백질 합성을 표적화하는 대부분의 항박테리아 제제(예컨대, 테트라사이클린 및 매크롤리드)는 정균성인 반면, 아미노글리코시드와 같은 제제는 살균성이다. 항박테리아 제제를 분류하는 또 다른 수단은 이의 표적 특이성에 기반한다; "좁은-스펙트럼" 제제는 특정 유형의 박테리아(예컨대, 그람-양성 박테리아, 예컨대 스트렙토코커스(Streptococcus))를 표적화하는 반면, "넓은-스펙트럼" 제제는 더 넓은 범위의 박테리아에 대한 활성을 갖는다. 당업자는 특정 박테리아 감염에서 사용하기 적절한 유형의 항-박테리아 제제를 인지한다.
치료 방법
본 발명의 일 양태는 본 발명의 조성물을 사용하여 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하기 위한 치료 요법에 관한 것이다. 대상체에 대한 본 발명의 조성물의 투여는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 데 효과적인 투여량으로 및 그러한 시기 동안, 알려진 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 치료 화합물의 유효량은 대상체에서 질환 또는 장애의 상태; 대상체의 연령, 성별 및 체중과 같은 요인에 따라 변할 수 있다.
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 조성물의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 위급성에 의해 시사되는 바에 따라 비례적으로 증가되거나 감소될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적 예는 약 1 mg/체중 kg/일 내지 약 5,000 mg/체중 kg/일이다. 유효 용량은 1 활성 성분 ㎍/체중 kg/시간 내지 10 활성 성분 mg/체중 kg/시간일 수 있고, 20 성분 kg/체중 kg/시간 내지 10 성분 mg/체중 kg/시간일 수 있다. 치료 화합물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일 또는 31일마다 투여될 수 있다. 효과적인 치료를 위한 용량의 개수는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 초과일 수 있다.
당업자는 관련 요인을 연구하고 과도한 실험 없이 치료 화합물의 유효량에 관해 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 구성분의 실제 투여량 수준은 대상체에 대한 독성이 없이, 특정 대상체, 조성물 및 투여 방식에 대해 요망되는 치료 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 구성분의 양을 수득하도록 변할 수 있다.
특히, 선택된 투여량 수준은 채택되는 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질, 치료받는 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 의해 좌우될 것이다.
당분야의 일반 숙련도를 갖는 의사, 예컨대 내과의 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료 효과를 달성하고 요망되는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물에 채택되는 본 발명의 화합물의 용량으로 시작할 수 있다.
투여를 위한 본 발명의 조성물은 약 1 ㎍ 내지 약 10,000 mg, 약 20 ㎍ 내지 약 9,500 mg, 약 40 ㎍ 내지 약 9,000 mg, 약 75 ㎍ 내지 약 8,500 mg, 약 150 ㎍ 내지 약 7,500 mg, 약 200 ㎍ 내지 약 7,000 mg, 약 3050 ㎍ 내지 약 6,000 mg, 약 500 ㎍ 내지 약 5,000 mg, 약 750 ㎍ 내지 약 4,000 mg, 약 1 mg 내지 약 3,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 약 20 mg 내지 약 2,000 mg, 약 25 mg 내지 약 1,500 mg, 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 약 75 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg의 범위 및 이 사이의 임의의 모든 전체 또는 부분 증분일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만 또는 약 8,000 mg 미만 또는 약 6,000 mg 미만 또는 약 5,000 mg 미만 또는 약 3,000 mg 미만 또는 약 2,000 mg 미만 또는 약 1,000 mg 미만 또는 약 500 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 50 mg 미만 또는 약 40 mg 미만 또는 약 30 mg 미만 또는 약 25 mg 미만 또는 약 20 mg 미만 또는 약 15 mg 미만 또는 약 10 mg 미만 또는 약 5 mg 미만 또는 약 2 mg 미만 또는 약 1 mg 미만 또는 약 0.5 mg 미만 및 이 사이의 임의의 모든 전체 또는 부분 증분이다.
일 구현예에서, 치료 요법은 본 발명의 조성물의 매일 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 요법은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 또는 1년 초과 동안 적어도 1일 1회 단쇄 지방산을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 요법은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 또는 1년 초과 동안 1일 3회 단쇄 지방산을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 요법은 질환 또는 장애의 출현 시 적어도 1일 1회 단쇄 지방산, 단쇄 지방산 전구체, 단쇄 지방산 생합성 전구체 또는 이의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 치료 요법은 단쇄 지방산의 매일 경구 투여를 포함한다. 하나의 예시적인 구현예에서, 600 mg의 부티레이트가 적어도 1주 동안 1일 3회(총 1800 mg/일) 투여된다. 일 구현예에서, 치료 요법은 적어도 1주 동안 1일 3회 600 mg의 부티레이트를 함유하는 2개의 부티레이트 캡슐을 경구로 투여(총 3600 mg/일)하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 요법은 적어도 1주 동안 1일 3회 600 mg의 부티레이트를 함유하는 2개의 부티레이트 캡슐을 경구로 투여(총 3600 mg/일)하는 것에 이어 적어도 1주 동안 1일 3회 600 mg의 부티레이트를 함유하는 부티레이트 캡슐을 경구로 투여(총 1800 mg/일)하는 것을 포함한다.
본원에서 기재되는 개체에 대한 본 발명의 조성물의 투여는 관용성을 유도하고, 장 장벽 온전성을 강화하고, 개체에서의 염증을 감소시킬 수 있도록 한다. 방법은 본원에 기재되는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 SCFA 또는 SCFA 유도체를 포함한다. 조성물은 관용성을 유도하고, 장 장벽을 강화하고, 염증을 감소시키는 요망되는 효과를 생성하기 충분한 양으로 개체에 투여된다. 이는 자가면역 질환, 염증성 질환, 알러지 질환 또는 감염성 질환으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료, 중증도 감소 또는 방지를 필요로 하는 개체에 투여될 수 있다.
조성물의 투여가 관용성을 유도하는지 여부는 지수로서 조절 T 세포(Treg)의 수, 결장의 T 세포군에서 Treg의 비, Treg의 기능 또는 Treg의 마커 발현 중, 적어도 하나의 증가 또는 강화를 사용함으로써 결정될 수 있다. 구체적 접근은 조절 T 세포의 증식 유도 또는 축적의 지수로서 환자 샘플, 예컨대 생검 또는 혈액 샘플 중 Foxp3-발현 Treg의 측정 수 또는 백분율, IL-10 발현의 촉진(증강), CTLA4 발현의 촉진(증강), IDO 발현의 촉진(증강) 또는 IL-4 발현의 억제이다. 조성물의 투여가 장벽 기능을 강화하는지 여부는 지수로서 활성 형태 TGF-β 및/또는 내장 상피 세포에 의한 조밀 접합-관련 단백질의 생산 증가를 사용함으로써 결정될 수 있다. 조성물의 투여가 염증을 감소시키는지 여부는 지수로서 항-염증성 사이토카인, 예컨대 IL-10 및/또는 TGF-베타의 생산 증가 또는 친-염증성 사이토카인, 예컨대 IL-4의 생산 감소를 사용함으로써 결정될 수 있다.
이러한 발현을 검출하는 방법에는 전사 수준에서 유전자 발현을 검출하기 위한 노던 블로팅, RT-PCR 및 도트 블로팅; 번역 수준에서 유전자 발현을 검출하기 위한 ELISA, 방사선면역검정, 면역블로팅, 면역침전 및 유세포 측정이 포함된다. 이러한 지수를 측정하기 위해 사용될 수 있는 샘플에는 개체로부터 수득되는 조직 및 유체, 예컨대 혈액, 생검 또는 대변 샘플이 포함된다.
약제학적 조성물
본 발명에는 본 발명의 하나 이상의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다. 본원에 기재되는 약제학적 조성물의 제형물은 약리학 분야에서 알려져 있거나 이후 개발되는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법에는 활성 구성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 구성분과 회합시키는 단계, 이어서 필요하거나 요망되는 경우, 산물을 요망되는 단회- 또는 다회-용량 단위로 형상화하거나 패키지화하는 단계가 포함된다.
상기 조성물은 의도되는 용도 및 적용에 따라 추가 의학적 제제, 약제학적 제제, 담체, 완충제, 보조제, 분산제, 희석제 등을 포함할 수 있다.
적합한 약제학적 담체, 부형제 및/또는 희석제의 예는 당분야에 널리 알려져 있고 비제한적으로 검, 전분(예컨대, 옥수수 전분, 사전-젤라틴화 전분), 당(예컨대, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스계 물질(예컨대 미세결정성 셀룰로스), 아크릴레이트(예컨대 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 옥시드, 활석 또는 이의 혼합물이 포함된다.
액체 제형물을 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일이다, 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트이다. 오일의 예는 동물 기원, 식물 기원 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 강황 오일, 어류-간 오일, 또 다른 해양 오일 또는 우유 또는 난류 유래 지질이다.
수성 담체에는 물, 알코올계/수성 용액, 식염수 및 완충 매질을 포함하는 에멀젼 또는 현탁액, 예컨대 포스페이트 완충 식염수 용액, 물, 에멀젼, 예컨대 오일/물 에멀젼, 다양한 유형의 수화제, 멸균 용액 등이 포함된다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 널리 알려진 통상적 방법에 의해 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 본 발명의 생물학적 활성 화합물과 조합되는 경우, 생물학적 활성을 보유하는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 조제물에는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함될 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트이다. 수성 담체에는 물, 알코올계/수성 용액, 식염수 및 완충 매질을 포함하는 에멀젼 또는 현탁액이 포함된다. 비경구 비히클에는 나트륨 클로라이드 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 나트륨 클로라이드, 락테이트화 링거 또는 고정유가 포함될 수 있다. 정맥내 비히클에는 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제(예컨대 링거 덱스트로스에 기반한 것들) 등이 포함될 수 있다. 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트화제 및 불활성 기체 등을 포함하는 보존제 및 다른 첨가제가 또한 존재할 수 있으며, 또한 본 발명의 약제학적 조성물은, 예컨대, 혈청 알부민 또는 면역글로불린과 같은 단백질성 담체를 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 제어-방출 조성물, 즉 활성 구성분이 투여 후 일정 시기에 걸쳐 방출되는 조성물로 투여될 수 있다. 제어- 또는 지속-방출 조성물에는 친유성 데팟(예컨대 지방산, 왁스, 오일) 중의 제형물이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 즉시-방출 조성물, 즉 모든 활성 구성분이 투여 후 즉시 방출되는 조성물이다.
또한, 본 발명에 따라 그리고 다양한 구현예에서 본원에 기재되는 약제학적 조성물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은 음식, 기능식, 드링크, 의료식과 혼합 투여될 수 있다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물의 기재는 주로 인간에 대한 윤리적 투여에 적합한 약제학적 조성물에 대한 것이지만, 당업자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 만들기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 약제학적 조성물의 개질은 널리 이해되며, 일반적인 수의학 약리학자는 실험이 있더라도 단지 일상적인 실험만으로 이러한 개질을 설계하고 수행할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체에는 비제한적으로 인간 및 다른 영장류, 상업적으로 관련된 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개를 포함하는 포유류, 비-포유류 동물 및 다른 수의학적 적용이 포함된다.
본 발명의 방법에서 유용한 약제학적 조성물은 눈, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 폐, 비강내, 협측, 종양내, 경막, 뇌내, 뇌실내 또는 또 다른 투여 경로에 적합한 제형물로 제조되거나, 패키지화되거나, 판매될 수 있다. 다른 고려되는 제형물에는 돌출형 나노입자, 리포좀 조제물, 활성 구성분을 함유하는 재밀봉 적혈구 및 면역-기반 제형물이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 벌크로, 단회 단위 용량으로 또는 복수의 단회 단위 용량으로 제조되거나, 패키지화되거나, 판매될 수 있다. 본원에서 사용되는 "단위 용량"은 소정량의 활성 구성분을 포함하는 별개량의 약제학적 조성물이다. 활성 구성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여될 활성 구성분의 투여량 또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같다.
본 발명의 약제학적 조성물에서의 활성 구성분, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 추가 구성분의 상대량은 치료받는 대상체의 정체, 체격 및 상태에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여될 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1%(w/w) 내지 100%(w/w) 활성 구성분을 포함할 수 있다.
활성 구성분에 부가하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제어- 또는 지속-방출 제형물은 통상적인 기법을 사용하여 제조될 수 있다.
약제학적 조성물에는 또한 영양 조성물, 예컨대 경구 소비를 위한 그리고 선택적으로 장 흡수를 위한 경구 영양 조성물이 포함되며, 여기서 영양 조성물에는 본 발명의 화합물이 포함된다. 따라서 일 구현예에서, 본 발명은 기능식품 조성물에 관한 것이다.
영양 조성물이 경구 투여되도록 제형화되는 경우, 조성물은 액체 경구 영양 보충물질(예컨대, 불완전 사료) 또는 완전 사료일 수 있다. 이러한 방식으로, 영양 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체, 츄잉물질, 연질 겔, 사체트, 분말, 시럽, 액체 현탁액, 에멀젼, 영아식 및 편리한 투여량 형태의 용액을 포함하는 임의의 알려진 형태로 투여될 수 있다.
영양식은 임의의 영양학적으로 완전한 제형물 또는 보충 제형물(예를 들어, 영양 보충물질)을 포괄한다. 본원에서 사용되는 "영양학적으로 완전한"은 바람직하게는 이것이 투여되는 대상체에 대해 단독 영양원이 되기에 충분한 다량영양소(단백질, 지방 및 탄수화물) 및 미량영양소의 충분한 유형 및 수준을 함유하는 영양 제품이다. 환자는 이러한 완전한 영양 조성물로부터 환자의 영양 요구량의 100%를 제공받을 수 있다. 하나의 구현예에 따르면, 영양식은 보충 영양소를 제공하는 보충 제형물이다. "보충식"은 영양학적으로 완전하지는 않지만, 바람직하게는, 예를 들어 신체 운동과 본 발명의 추가적인 이익 효과와의 조합으로 대상체의 특정 또는 추가 요구를 지지하고/하거나 해결하는 특정 영양소를 함유한다.
영양식은 일반적으로 적용 가능한 영양식, 예를 들어 특정 연령의 대상체에게 채택되는, 예를 들어 아동식일 수 있지만, 또한 고령 환자용, 집중 케어 환자용 포뮬라일 수 있거나, 예를 들어, 특정 질환을 앓는 환자에 대해 특별히 채택되는 포뮬라일 수 있다. 임의의 영양식은 재구성 가능할 수 있으며, 즉, 예를 들어 분말화된 형태로, 실질적으로 건조되거나 또는 예를 들어 액체식 형태로, 마실-준비가 되어 제시된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제형물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장성 식염수와 조합된 활성 구성분을 포함한다. 이러한 제형물은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조되거나, 패키지화되거나, 판매될 수 있다. 주사용 제형물은 단위 투여량 형태로, 예컨대 앰플로 또는 보존제를 함유하는 다회 용량 용기로 제조되거나, 패키지화되거나, 판매될 수 있다. 비경구 투여용 제형물에는 비제한적으로 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 페이스트 및 이식 가능한 지속-방출 또는 생분해성 제형물이 포함된다. 이러한 제형물은 비제한적으로 현탁화제, 안정화제 또는 분산제를 포함하는 하나 이상의 추가 구성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형물의 일 구현예에서, 활성 구성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예컨대, 멸균 발열원 비함유수)로의 재구성을 위한 건조(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액 형태로 제조되거나, 패키지화되거나, 판매될 수 있다. 이러한 현탁액 또는 용액은 당분야에 알려진 바에 따라 제형화될 수 있고, 활성 구성분에 부가하여, 추가 구성분, 예컨대 본원에 기재되는 분산제, 수화제 또는 현탁화제를 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사용 제형물은 비-독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 예를 들어 1,3 부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용 가능한 희석제 및 용매에는 비제한적으로 링거 용액, 등장성 나트륨 클로라이드 용액 및 고정유, 예컨대 합성 모노-글리세리드 또는 디-글리세리드가 포함된다. 유용한 다른 비경구-투여 가능한 제형물에는 미세결정성 형태로, 리포좀 조제물로 또는 생분해성 중합체 시스템의 성분으로 활성 구성분을 포함하는 것들이 포함된다. 지속 방출 또는 이식용 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 중합체 또는 소수성 물질, 예컨대 에멀젼, 이온 교환 수지, 거의 불용성인 중합체 또는 거의 불용성인 염을 포함할 수 있다.
본원에 기재되는 본 발명의 조성물은 완전 식품으로, 식품의 성분으로, 식이 보충물질로 또는 식이 보충물질의 일부로, 사료 첨가제로 사용될 수 있고 액체, 반고체 또는 고체 형태일 수 있다. 본원에 기재되는 본 발명의 조성물은 추가로 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물, 식이 보충물질, 식품, 유아용 식품, 사료 첨가제 및/또는 약제학적 조성물은 개체의 건강을 촉진하는 방법에서 유리하게 이용될 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정제, 겔 팩, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 풍미첨가 드링크로, 이러한 드링크로 재구성될 수 있는 분말, 요리용 오일, 샐러드 오일 또는 드레싱, 소스, 시럽, 마요네즈, 마가린 등으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 식품, 식이 보충물질 등에는 비제한적으로 유제품, 유아용 음식, 유아식, 음료, 바, 분말, 음식 토핑, 드링크, 시리얼, 아이스크림, 캔디, 스낵 믹스, 제빵 식품 및 프라이드 식품이 포함될 수 있다. 본 발명의 음료에는 비제한적으로 에너지 드링크, 기능식품 드링크, 스무디, 스포츠 드링크, 오렌지 주스 및 다른 과일 드링크가 포함된다. 본 발명의 바에는 비제한적으로 식사 대체물질, 영양 바, 스낵 바 및 에너지 바, 압출 바 등이 포함된다. 본 발명의 유제품에는 비제한적으로 요거트, 요거트 드링크, 치즈 및 우유가 포함된다.
본 발명의 식품 또는 식이 보충물질은 허브, 허브 추출물, 진균 추출물, 효소, 섬유원, 미네랄 및 비타민을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 미세조류 오일 및 미세조류 바이오매스는 치료 및 비-치료 용도 둘 모두를 위해 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물, 식품 및 동물 사료 첨가제는 치료 또는 비-치료 목적을 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 식이 보충물질 또는 약제학적 조제물의 제조를 위한 임의의 알려진 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물에는 식이적으로 또는 약제학적으로 맛 좋은 조제물을 제공하기 위한 맛 개선 성분, 예컨대 감미제 또는 풍미화제, 안정화제, 유화제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제가 포함될 수 있다. 임의의 생리학적으로 허용 가능한 원천으로부터의 비타민, 미네랄 및 미량 원소가 또한 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 상기 조성물을 치료 유효량으로 포함한다. 조성물은 처방약 또는 비-처방약을 추가로 포함할 수 있다. 조합은 유리하게는 하기 효과 중 하나 이상을 유리하게 생성할 수 있다: (1) 부가적 및/또는 상승적 이익; (2) 상기 제형물의 부재 하에 처방약의 사용과 연관되는 부작용 및/또는 유해 효과의 감소; 및/또는 (3) 상기 제형물의 부재 하에 필요한 처방약의 양에 비해 처방약의 투여량을 낮추는 능력.
본 발명의 활성 제제는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모체 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하며 요망되지 않는 독성학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 본원에서 정의되는 "약제학적으로 허용 가능한 염"에는 개시되는 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물의 유도체가 포함되며, 여기서 모체 화합물은 이의 카복실레이트기의 비-독성 염을 제조함으로써 개질되며, 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 수화물 및 용매화물을 추가로 나타낸다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예에는 비제한적으로 SCFA의 카복실산기의 무기 산 염 또는 유기 산 염이 포함된다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 산 염에는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도되는 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록실말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC--(CH2)n--COOH(식 중, n은 0 내지 4임)로부터 제조되는 염 등이 포함된다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418(1985)]에서 확인될 수 있다. 일부 구현예에서 SCFA는 SCFA의 카복실산과 1 내지 6 탄소수의 분기형 또는 비분기형 알킬 알코올의 에스테르로 존재할 수 있다. 예를 들어, SCFA는 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 또는 헥실 에스테르로 존재할 수 있다.
활성 제제는 알려진 조제 기법에 따라 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예컨대, 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy (9th Ed. 1995)]을 참고한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조에서, 활성 제제(이의 생리학적으로 허용 가능한 염 포함)는 전형적으로, 특히, 허용 가능한 담체와 혼합된다. 물론, 담체는 제형물의 임의의 다른 구성분과의 상용성의 개념에서 허용 가능해야 하며, 대상체에 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 모두일 수 있고, 0.01 중량% 또는 0.5 중량% 내지 95 중량% 또는 99 중량%, 또는 0.01 중량% 내지 99 중량% 사이의 임의의 값의 활성 제제를 함유할 수 있는 단위-용량 제형물, 예를 들어 정제로 활성 제제와 함께 제형화될 수 있다. 하나 이상의 활성 제제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고, 이는 선택적으로 하나 이상의 보조 구성분을 포함하는 성분을 혼합하는 단계를 포함하는, 임의의 잘 알려진 조제 기법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 담체는 본원에서 상술된 바와 같이 보존제를 함유하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 제제는 조성물의 약 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 및 10 중량% 범위의 하한 내지 약 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 20 중량%, 21 중량%, 22 중량%, 23 중량%, 24 중량%, 25 중량%, 26 중량%, 27 중량%, 28 중량%, 29 중량%, 30 중량%, 31 중량%, 32 중량%, 33 중량%, 34 중량%, 35 중량%, 36 중량%, 37 중량%, 38 중량%, 39 중량%, 40 중량%, 41 중량%, 42 중량%, 43 중량%, 44 중량%, 45 중량%, 46 중량%, 47 중량%, 48 중량%, 49 중량%, 50 중량%, 51 중량%, 52 중량%, 53 중량%, 54 중량%, 55 중량%, 56 중량%, 57 중량%, 58 중량%, 59 중량%, 60 중량%, 61 중량%, 62 중량%, 63 중량%, 64 중량%, 65 중량%, 66 중량%, 67 중량%, 68 중량%, 69 중량%, 70 중량%, 71 중량%, 72 중량%, 73 중량%, 74 중량%, 75 중량%, 76 중량%, 77 중량%, 78 중량%, 79 중량%, 80 중량%, 81 중량%, 82 중량%, 83 중량%, 84 중량%, 85 중량%, 86 중량%, 87 중량%, 88 중량%, 89 중량%, 90 중량%, 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량% 및 100 중량% 범위의 상한을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 제제에는 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 99 중량% 초과가 포함된다.
본 발명의 구현예에 따른 약제학적 조성물은 치료되고 있는 질병의 성질 및 중증도 그리고 사용되고 있는 특정 활성 제제의 성질에 따라 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로로, 일반적으로 경구 또는 국소(즉, 피부, 눈 및 점막 표면) 투여를 위해 제형화된다.
국소 제형물
상기 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물 및 약제학적 조성물은 국소 투여될 수 있고, 이에 따라 국소 투여에 적합한 형태로, 즉 pH 균형이 잡힌 크림 조제물로 제형화될 수 있다. 제약의 국소 투여에 대한 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 자유 지방산 및 다양한 다른 지질로 이루어진 고저항층이며, 각화되고 살아있는 세포가 포함된다. 각질층을 통한 화합물의 침투율(플럭스)을 제한하는 요인 중 하나는 피부 표면 상에 로딩되거나 적용될 수 있는 활성 성분의 양이다. 피부의 단위 면적 당 적용되는 활성 성분의 양이 클수록, 피부 표면과 피부 하부층 간 농도 구배가 크고, 결과적으로 피부를 통한 활성 성분의 확산력이 크다. 따라서, 더 고농도의 활성 성분을 함유하는 제형물이 피부를 통한 활성 성분의 침투를 일으킬 가능성이 더 높고, 무엇보다 다른 모든 것이 동일하고 더 적은 농도를 갖는 제형물에 비해 더 일관된 속도로 침투를 일으킬 가능성이 더 높다.
국소 투여에 적합한 제형물에는 비제한적으로 액체 또는 반액체 조제물, 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트 및 용액 또는 현탁액이 포함된다. 추가로, 국소 투여에 적합한 제형물은, 예를 들어, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 흡입제, 스프레이, 무스, 오일, 겔, 고체 등을 포함하는 크림 및 액체 형태일 수 있다. 국소 투여 가능한 제형물은, 예를 들어, 약 1%(w/w) 내지 약 10%(w/w) 활성 구성분을 포함할 수 있지만, 활성 구성분의 농도는 용매 중 활성 구성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여용 제형물은 본원에 기재되는 하나 이상의 추가 구성분을 추가로 포함할 수 있다.
투과 증강제가 사용될 수 있다. 이들 물질은 피부를 통한 약물의 침투율을 증가시킨다. 당분야에서 전형적인 증강제에는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML(폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 다른 증강제에는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭시드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈이 포함된다.
본 발명의 일부 조성물의 국소 전달을 위해 허용 가능한 비히클 중 하나는 리포좀을 포함할 수 있다. 리포좀 조성물 및 이의 용도는 당분야에 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,323,219호 참고).
대안적인 구현예에서, 국소 활성 약제학적 조성물은 선택적으로 다른 구성분, 예컨대 아주반트, 항산화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 발포제, 수화제, 유화제, 증점제, 완충제, 보존제 등과 조합될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 투과 또는 침투 증강제는 조성물에 포함되며, 투과 증강제가 없는 조성물에 비해 각질층 내로, 그리고 각질층을 통해 활성 구성분이 경피 침투하는 것을 개선하는 데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭시드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 다양한 투과 증강제가 당업자에게 알려져 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 굴수성 제제를 추가로 포함할 수 있고, 이는 각질층의 구조에서 장애를 증가시키는 기능을 하며, 이에 따라 각질층을 통한 수송 증가를 허용한다. 다양한 굴수성 제제, 예컨대 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 나트륨 자일렌 설포네이트가 당업자에게 알려져 있다.
국소 활성 약제학적 조성물은 요망되는 변화에 영향을 미치는 데 효과적인 양으로 적용되어야 한다. 본원에서 사용되는 "효과적인 양"이란 변화가 요망되는 피부 표면 영역을 커버하는 데 충분한 양을 의미한다. 다양한 구현예에서, 활성 화합물은 조성물 부피의 약 0.0001 중량% 내지 약 15 중량%, 조성물의 약 0.0005 중량% 내지 약 5 중량% 또는 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 합성-유래 또는 천연-유래일 수 있다.
경구 제형물
상기 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물 및 약제학적 조성물은 경구 투여될 수 있고, 이에 따라 경구 투여에 적합한 형태로, 즉 고체 또는 액체 조제물로 제형화될 수 있다. 적합한 고체 경구 제형물에는 정제, 캡슐, 알약, 과립, 펠렛 등이 포함된다. 적합한 액체 경구 제형물에는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등이 포함된다. 캡슐 형태로 제형화되는 경우, 본 발명의 조성물은 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제 외에, 경질 겔화 캡슐을 포함한다. 일 구현예에서, 경구 투여용 제형물은 장용성 코팅된, 시간 방출 캡슐이다.
경구 투여에 적합한 제형물은 별개 단위, 예컨대 각각 소정량의 활성 화합물을 함유하는, 캡슐, 카체트, 로젠지 또는 정제로; 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 수중유 또는 유중수 에멀젼으로 제시될 수 있다. 이러한 제형물은 임의의 적합한 조제 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기에는 활성 성분 및 적합한 담체(상기 주지된 바와 같은 하나 이상의 보조 구성분을 함유할 수 있음)를 회합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 제형물은 활성 성분을 액체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우 생성 혼합물을 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 활성 화합물을 함유하는 분말 또는 과립을 선택적으로 하나 이상의 보조 구성분과 함께 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 자유-유동 형태, 예컨대 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제/분산제(들)와 혼합된 분말 또는 과립으로 화합물을 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 결합제로 가습된, 분말화된 화합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
다른 투여 경로를 위한 제형물
상기 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물 및 약제학적 조성물은 비강내로, 즉 흡입에 의해 추가로 투여될 수 있고, 이에 따라 비강내 투여에 적합한 형태로, 즉 에어로졸 또는 액체 조제물로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어, 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제형물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장성 식염수와 조합된 활성 구성분을 포함한다. 이러한 제형물은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조되거나, 패키지화되거나, 판매될 수 있다. 주사용 제형물은 단위 투여량 형태로, 예컨대 앰플로 또는 보존제를 함유하는 다회 용량 용기로 제조되거나, 패키지화되거나, 판매될 수 있다. 비경구 투여용 제형물에는 비제한적으로 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 페이스트 및 이식 가능한 지속-방출 또는 생분해성 제형물이 포함된다. 이러한 제형물은 비제한적으로 현탁화제, 안정화제 또는 분산제를 포함하는 하나 이상의 추가 구성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형물의 일 구현예에서, 활성 구성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예컨대, 멸균 발열원 비함유수)로의 재구성을 위한 건조(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액 형태로 제조되거나, 패키지화되거나, 판매될 수 있다. 이러한 현탁액 또는 용액은 당분야에 알려진 바에 따라 제형화될 수 있고, 활성 구성분에 부가하여, 추가 구성분, 예컨대 본원에 기재되는 분산제, 수화제 또는 현탁화제를 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사용 제형물은 비-독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 예를 들어 1,3 부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용 가능한 희석제 및 용매에는 비제한적으로 링거 용액, 등장성 나트륨 클로라이드 용액 및 고정유, 예컨대 합성 모노-글리세리드 또는 디-글리세리드가 포함된다. 유용한 다른 비경구-투여 가능한 제형물에는 미세결정성 형태로, 리포좀 조제물로 또는 생분해성 중합체 시스템의 성분으로 활성 구성분을 포함하는 것들이 포함된다. 지속 방출 또는 이식용 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 중합체 또는 소수성 물질, 예컨대 에멀젼, 이온 교환 수지, 거의 불용성인 중합체 또는 거의 불용성인 염을 포함할 수 있다.
제형물은 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 물질로 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 "담체"를 사용하여 제조되며 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치 않는 상호작용을 야기하지 않고 개체에 투여될 수 있다. "담체"는 활성 구성분 또는 구성분들 이외에 약제학적 제형물에 존재하는 모든 성분이다. 용어 "담체"에는 비제한적으로 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제 및 코팅 조성물이 포함된다. "담체"에는 또한 가소제, 안료, 착색제, 안정화제 및 활택제가 포함될 수 있는 코팅 조성물의 모든 성분이 포함된다. 지연 방출 투여량 제형물은 정제 및 캡슐 그리고 정제, 캡슐 및 과립의 지연 방출 투여량 형태를 제조하기 위한 담체, 물질, 설비 및 공정에 대한 정보를 제공하는 참고문헌, 예컨대 ["Pharmaceutical dosage form tablets" eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington--The science and practice of pharmacy" 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000 및 "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems" 6th Edition, Ansel et. al., (Media, Pa.: Williams and Wilkins, 1995)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합한 코팅 물질의 예에는 비제한적으로 셀룰로스 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 중합체 및 공중합체 및 상표명 Eudragit® 하에 상업적으로 이용 가능한 메타크릴계 수지(Roth Pharma, Westerstadt, Germany), 제인(Zein), 셸락 및 다당류가 포함된다.
추가로, 코팅 물질은 통상적인 담체, 예컨대 가소제, 안료, 착색제, 활택제, 안정화제, 포어 형성제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
약물-함유 정제, 비드, 과립 또는 입자에 존재하는 선택적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제에는 비제한적으로 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정화제 및 계면활성제가 포함된다. "충전제"로도 명명되는 희석제는 전형적으로 정제의 압축 또는 비드 및 과립의 형성을 위해 실용적인 크기가 제공되도록 고체 투여량 형태의 부피를 증가시키기 위해 필요하다. 적합한 희석제에는 비제한적으로 2칼슘 포스페이트 2수화물, 칼슘 설페이트, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 카올린, 나트륨 클로라이드, 건조 전분, 가수분해 전분, 사전젤라틴화 전분, 실리콘 디옥시드, 티타늄 옥시드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 분말 당이 포함된다.
결합제는 고체 투여량 제형물에 대해 응집 성질을 부여하기 위해 사용되며, 이에 따라 정제 또는 비드 또는 과립이 투여량 형태의 형성 후 온전하게 유지되도록 보장된다. 적합한 결합제 물질에는 비제한적으로 전분, 사전 젤라틴화 전분, 젤라틴, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 나트륨 알기네이트, 셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 비검, 그리고 합성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
윤활제는 정제 제조를 촉진하기 위해 사용된다. 적합한 윤활제의 예에는 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 미네랄 오일이 포함된다.
붕해제는 투여량 형태의 붕해 또는 투여 후 "파괴"를 촉진하기 위해 사용되며, 일반적으로 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 전분, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 사전 젤라틴화 전분, 점토, 셀룰로스, 알기닌, 검 또는 가교 중합체, 예컨대 가교 PVP(Polyplasdone XL, GAF Chemical Corp)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
안정화제는 예로서, 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 저해하거나 늦추기 위해 사용된다.
계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 표면 활성제일 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제에는 비제한적으로 카복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 것들이 포함된다. 음이온성 계면활성제의 예에는 장쇄 알킬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 예컨대 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예컨대 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예컨대 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-설포숙시네이트; 및 알킬 설페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다. 양이온성 계면활성제에는 비제한적으로 사차 암모늄 화합물, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민이 포함된다. 비이온성 계면활성제의 예에는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올리에이트, 소르비탄 아실레이트, 수크로스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, 폴록사머(Poloxamer)® 401, 스테아로일 모노이소프로판올아미드 및 폴리옥시에틸렌 수소화 탈로우 아미드가 포함된다. 양쪽성 계면활성제의 예에는 나트륨 N-도데실-베타-알라닌, 나트륨 N-라우릴-베타-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 설포베타인이 포함된다.
요망되는 경우, 정제, 비드 과립 또는 입자는 또한 소량의 비독성 보조 성분, 예컨대 수화제 또는 유화제, 염료, pH 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
당업자에게 이해되고 관련 교과서 및 문헌에 기재된 바와 같이, 다양한 약물 방출 프로필을 제공하는 약물-함유 정제, 비드, 과립 또는 입자를 제조하기 위해 여러 방법이 이용 가능하다. 이러한 방법에는 비제한적으로 하기가 포함된다: 약물 또는 약물-함유 조성물을 반드시는 아니지만 전형적으로 중합체 물질을 포함하는 적절한 코팅 물질로 코팅하는 단계, 약물 입자의 크기를 증가시키는 단계, 매트릭스 내에 약물을 배치하는 단계 및 적합한 복합화제로 약물 복합체를 형성하는 단계.
지연 방출 투여량 단위는 통상적 기법을 사용하여, 예컨대 통상적인 코팅 팬, 에어리스 분무 기법, 유동화 층 코팅 설비(부르스터 삽입부를 포함하거나 포함하지 않음) 등을 사용하여 지연 방출 중합체 코팅으로 코팅될 수 있다. 정제 및 지연 방출 투여량 형태를 제조하기 위한 물질, 설비 및 공정에 관한 상세 정보에 대해서는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989) 및 Ansel et al., Pharmaceutical Forms and Drug Delivery Systems, 6th Ed. (Media, Pa.: Williams & Wilkins, 1995)]을 참고한다.
연장 방출 정제를 제조하기 위한 예시적인 방법은 약물-함유 배합물, 예컨대 직접 배합, 습식-제립 또는 건식-제립 공정을 사용하여 제조된 과립 배합물의 압축에 의한다. 연장 방출 정제는 또한 적합한 수용성 윤활제를 함유하는 습성 물질로 시작하여, 압출되기보다 성형될 수 있다. 그러나, 정제는 성형보다 압축을 사용하여 제조된다. 연장 방출 약물-함유 배합물을 형성하는 방법은 약물 입자를 직접 하나 이상의 부형제, 예컨대 희석제(또는 충전제), 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 착색제와 혼합하는 것이다. 직접 배합에 대한 대안으로, 약물-함유 배합물은 습식-제립 또는 건식-제립 공정을 사용해서 제조될 수 있다. 활성 제제를 함유하는 비드는 또한 전형적으로 유체 분산액으로 시작하여, 여러 통상적 기법 중 임의의 하나에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물-함유 비드를 제조하는 전형적인 방법에는 약제학적 부형제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 활석, 금속성 스테아레이트, 실리콘 디옥시드, 가소제 등을 함유하는 코팅 현탁액 또는 용액 중의 활성 제제를 분산시키거나 용해시키는 단계가 관여된다. 혼합물은 비드 코어, 예컨대 대략 60 메쉬 내지 20 메쉬의 크기를 갖는 당 구체(또는 소위 "비-파레일(non-pareil)")를 코팅하기 위해 사용된다.
약물 비드를 제조하기 위한 대안적 절차는 약물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 붕해제 등과 배합하고, 배합물을 압출하고, 압출물을 구형화하고, 건조하고, 선택적으로 코팅함으로써 즉시 방출 비드를 형성한다.
지연 방출 제형물은 고체 투여량 형태를 위의 산 환경에서 불용성이고 소장의 중성 환경에서 가용성인 중합체 필름으로 코팅함으로써 생성된다. 지연 방출 투여량 단위는, 예를 들어 약물 또는 약물-함유 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 약물-함유 조성물은, 예컨대, 캡슐 내로의 도입을 위한 정제, "코팅 코어" 투여량 형태에서 내부 코어로 사용하기 위한 정제 또는 정제 또는 캡슐 내로의 도입을 위한 복수의 약물-함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다. 예시적인 코팅 물질에는 생체부식성인, 점차적으로 가수분해 가능한, 점차적으로 수용성이고/이거나 효소적으로 분해 가능한 중합체가 포함되며, 통상적인 "장용성" 중합체일 수 있다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 장용성 중합체는 하부 위장관의 더 높은 pH 환경에서는 가용성이 되거나 투여량 형태가 위장관을 통과함에 따라 느리게 부식되는 반면, 효소적으로 분해 가능한 중합체는 하부 위장관, 특히 결장에 존재하는 박테리아 효소에 의해 분해된다. 지연 방출을 시행하기에 적합한 코팅 물질에는 비제한적으로 셀룰로스계 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카복시메틸셀룰로스 나트륨; 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예컨대, 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트로 형성된 것들 및 Eudragit® L30D-55 및 L100-55(pH 5.5 이상에서 가용성), Eudragit® L-100(pH 6.0 이상에서 가용성), Eudragit® S(고도의 에스테르화 결과로서, pH 7.0 이상에서 가용성) 및 Eudragits® NE, RL 및 RS(상이한 정도의 투과도 및 팽창도를 갖는 수-불용성 중합체)를 포함하는, 상표명 Eudragit®(Rohm Pharma; Westerstadt, Germany) 하에 상업적으로 이용 가능한 다른 메타크릴계 수지; 비닐 중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트, 비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 효소적으로 분해 가능한 중합체, 예컨대 아조 중합체, 펙틴, 키토산, 아밀로스 및 구아 검; 제인 및 셸락이 포함된다. 상이한 코팅 물질의 조합이 또한 사용될 수 있다. 상이한 중합체를 사용하는 다층 코팅이 또한 적용될 수 있다.
코팅 조성물에는 통상적인 첨가제, 예컨대 가소제, 안료, 착색제, 안정화제, 활택제 등이 포함될 수 있다. 가소제는 보통 코팅의 연약성을 감소시키기 위해 존재하며, 일반적으로 중합체의 건조 중량 대비 약 10 wt.% 내지 50 wt.%를 나타낼 것이다. 전형적인 가소제의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 피마자 오일 및 아세틸화 모노글리세리드가 포함된다. 안정화제는 분산액 중의 입자를 안정화하기 위해 사용된다. 전형적인 안정화제는 비이온성 유화제, 예컨대 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈이다. 활택제는 제막 및 건조 동안 점착 효과를 감소시키기 위해 권장되며, 일반적으로 코팅 용액 중 중합체 중량의 대략 25 wt.% 내지 100 wt.%를 나타낼 것이다. 효과적인 활택제 중 하나는 활석이다. 다른 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트도 사용될 수 있다. 안료, 예컨대 티타늄 디옥시드도 사용될 수 있다. 소량의 소포제, 예컨대 실리콘(예컨대, 시메티콘)도 코팅 조성물에 첨가될 수 있다.
입자는 전적으로 치료제 또는 제제와 계면활성제의 조합으로 제조될 수 있다. 입자는 다양한 물질로 제조될 수 있다. 무기 및 유기 물질 둘 모두가 사용될 수 있다. 예를 들어, 세라믹이 사용될 수 있다. 중합체 및 비-중합체 물질, 예컨대 지방산이 공기역학적으로 가벼운 입자를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 다른 적합한 물질에는 비제한적으로 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 트레할로스 및 덱스트란이 포함된다. 수 초 내지 수 개월 범위의 분해 및 방출 시간을 갖는 입자는 입자 물질과 같은 요인에 기반하여 설계되고 제작될 수 있다.
치료제 또는 진단제(또는 가능하게는 다른 요망되는 전달용 분자) 외에, 입자에는 부형제, 예컨대 당, 예컨대 락토스, 단백질, 예컨대 알부민 및/또는 계면활성제가 포함될 수 있다.
장용성 코팅된 캡슐: 본원에서 사용되는 "위 저항성 천연 중합체"는 위의 산성 pH에서 불용성인 천연 중합체 또는 천연 중합체의 혼합물을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "제막 천연 중합체"는 분무, 브러싱 또는 다양한 산업적 공정에 의해 적용되는 표면 코팅에 유용한 중합체를 나타내며, 이는 제막을 거친다. 대부분의 제막 공정에서, 상대적으로 저점도의 액체 코팅이 고체 기재에 적용되고, 사용자가 요망하는 특성을 보유하는 고체, 고분자량, 중합체-기반 접착 필름으로 경화된다. 대부분의 일반적인 적용을 위해, 상기 필름은 0.5 마이크로미터 내지 500 마이크로미터(0.0005 밀리미터 내지 0.5 밀리미터 또는 0.00002 인치 내지 0.02 인치) 범위의 두께를 갖는다.
본원에서 사용되는 "겔화제"는 수화되고 분산 매질 중에 분산되는 경우 또는 분산 매질 중에 용해되는 경우, 고도의 가교 또는 회합(association)을 거치는 성분을 나타낸다. 분산상의 이러한 가교 또는 회합은 분산 매질의 점도를 변경시킨다. 분산 매질의 이동은 분산상에 의해 제약되며, 점도는 증가된다.
(1) 위 저항성 천연 중합체; (2) 제막 천연 중합체; 및 선택적으로 (3) 겔화제를 함유하는 위 저항성 제막 조성물이 본원에 기재된다. 예시적인 위 저항성 천연 중합체에는 비제한적으로, 전형적으로 선형 다당류쇄를 형성하는 갈락투론산 및 갈락투론산 메틸 에스테르 단위로 주로 구성되는 펙틴 및 펙틴-유사 중합체가 포함된다. 전형적으로 이들 다당류에는 갈락투론산, 람노스, 아라비노스 및 갈락토스, 예를 들어 폴리갈락투로난, 람노갈락투로난 및 일부 아라비난, 갈락탄 및 아라비노갈락탄이 풍부하다. 이들은 보통 에스테르화 정도에 따라 분류된다. 고(메틸) 에스테르("HM") 펙틴에서, 비교적 많은 부분의 카복실기가 메틸 에스테르로 나타나며, 잔여 카복실산기는 자유 산 형태로 또는 그 암모늄 염, 칼륨 염, 칼슘 염 또는 나트륨 염으로 존재한다. 유용한 특성은 에스테르화 정도 및 중합도에 따라 변할 수 있다. 카복실산 단위의 50% 미만이 메틸 에스테르로 나타나는 펙틴은 보통 저(메틸) 에스테르 또는 LM-펙틴으로 언급된다. 일반적으로 저 에스테르 펙틴은 온화한 산성 또는 알칼리성 조건에서의 처리에 의해 고 에스테르 펙틴으로부터 수득된다. 아미드화 펙틴은 암모니아가 알칼리성 탈에스테르화 공정에서 사용되는 경우 고 에스테르 펙틴으로부터 수득된다. 이러한 유형의 펙틴에서, 일부 잔여 카복실산기가 산 아미드로 변환되었다. 아미드화 펙틴의 유용한 특성은 에스테르 및 아미드 단위 비율에 따라 그리고 중합도에 따라 변할 수 있다. 일 구현예에서, 위 저항성 천연 중합체는 펙틴이다. 위 저항성 천연 중합체는 조성물의 약 5 중량% 미만, 예컨대 조성물의 약 2 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 존재한다.
예시적인 제막 천연 중합체에는 비제한적으로 젤라틴 및 젤라틴-유사 중합체가 포함된다. 예시적인 구현예에서, 제막 천연 중합체는 젤라틴이다. 여러 다른 젤라틴-유사 중합체가 상업적으로 이용 가능하다. 제막 천연 중합체는 조성물의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 예컨대, 조성물의 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다.
조성물은 선택적으로 겔화제를 함유할 수 있다. 예시적인 겔화제에는 2가 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+가 포함된다. 이들 이온원에는 무기 칼슘 염 및 마그네슘 염 및 칼슘 젤라틴이 포함된다. 겔화제는 조성물의 약 2 중량% 미만, 예컨대 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 존재한다.
하나 이상의 가소제가 제막 공정을 촉진하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 가소제에는 글리세린, 소르비톨, 소르비탄, 말티톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 3 내지 6 탄소수의 폴리알코올, 시트르산, 시트르산 에스테르, 트리에틸 시트레이트 및 이의 조합이 포함된다. 하나 이상의 가소제의 농도는 조성물의 약 8 중량% 내지 약 30 중량%이다. 일 구현예에서, 가소제는 글리세린 및/또는 소르비톨이다.
제막 조성물은 액체 또는 반-고체 충전 물질을 캡슐화할 수 있는 연질 또는 경질 셸 젤라틴 캡슐 또는 활성 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 고체 정제(Softlet®)를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 조성물에 용해되거나 분산된 활성 제제를 함유하는 액체로 투여될 수 있다.
제막 조성물은 당분야에 널리 알려진 기법을 사용하여 연질 또는 경질 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 연질 캡슐은 전형적으로 회전 다이 캡슐화 공정을 사용하여 생산된다. 충전 제형물은 중력에 의해 캡슐화기 내로 공급된다.
캡슐 셸은 글리세린, 소르비톨, 소르비탄, 말티톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 3 내지 6 탄소수의 폴리알코올, 시트르산, 시트르산 에스테르, 트리에틸 시트레이트 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 가소제를 함유할 수 있다.
가소제(들) 외에, 캡슐 셸에는 다른 적합한 셸 첨가제, 예컨대 불투명화제, 착색제, 습윤제, 보존제, 풍미제 및 완충 염 및 산이 포함될 수 있다.
불투명화제는 캡슐화된 활성 제제가 감광성인 경우 캡슐 셸을 불투명화하기 위해 사용된다. 적합한 불투명화제에는 티타늄 디옥시드, 아연 옥시드, 칼슘 카보네이트 및 이의 조합이 포함된다.
착색제는 마케팅 및 제품 식별/차별화 목적을 위해 사용될 수 있다. 적합한 착색제에는 합성 및 천연 염료 및 이의 조합이 포함된다.
습윤제는 소프트겔의 물 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 습윤제에는 글리세린 및 소르비톨이 포함되며, 이는 종종 가소제 조성물의 성분이다. 건조되고 적절히 저장된 소프트겔의 낮은 물 활성으로 인해, 미생물로부터의 가장 큰 위험은 곰팡이 및 효모로부터 비롯된다. 이러한 이유로, 보존제가 캡슐 셸 내로 포함될 수 있다. 적합한 보존제에는 p-하이드록시 벤조산의 알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 헵틸(종합적으로 "파라벤"으로 알려짐) 또는 이의 조합이 포함된다.
풍미제는 충전 제형물의 불쾌한 냄새 및 맛을 차폐하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 풍미제에는 합성 및 천연 풍미제가 포함된다. 풍미제의 사용은 젤라틴을 가교시킬 수 있는 알데하이드의 존재로 인해 문제가 될 수 있다. 결과적으로, 완충 염 및 산은 젤라틴의 가교를 저해하기 위해 알데하이드를 함유하는 풍미제와 함께 사용될 수 있다.
연질 또는 경질 캡슐은 매우 다양한 약제학적 활성 제제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 제제에는 소분자, 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질 및 전체 유기체가 포함된다.
충전 제형물은 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 물질로 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 제조될 수 있고 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치 않는 상호작용을 야기하지 않고 개체에 투여될 수 있다. 담체는 활성 구성분 또는 구성분들 이외의 약제학적 제형물에 존재하는 모든 성분이다. 본원에서 일반적으로 사용되는 "담체"에는 비제한적으로 계면활성제, 습윤제, 가소제, 결정화 저해제, 수화제, 벌크 충전제, 가용화제, 생체이용률 증강제, pH 조정제 및 이의 조합이 포함된다.
대안적으로, 조성물은 조성물에 용해되거나(예컨대 용액) 분산된(예컨대, 현탁액) 활성 제제를 함유하는 액체로서 투여될 수 있다. 적합한 활성 제제는 상술되어 있다. 용액 또는 현탁액은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제에는 비제한적으로 계면활성제, 습윤제, 가소제, 결정화 저해제, 수화제, 벌크 충전제, 가용화제, 생체이용률 증강제, pH 조정제, 풍미제 및 이의 조합이 포함된다.
점막접착성 입자 및 제조 방법: 일반적으로, 조직에 대한 중합체의 접착은 (i) 물리적 또는 기계적 결합, (ii) 일차 또는 공유 화학적 결합 및/또는 (iii) 이차 화학적 결합(예컨대, 이온성)에 의해 달성될 수 있다. 물리적 또는 기계적 결합은 점액 틈새 또는 점막 주름부에서 접착성 물질의 침적 및 도입으로 일어날 수 있다. 생체접착 특성에 기여하는 이차 화학적 결합은 분산성 상호작용(예컨대, 반 데르 발스 상호작용) 및 수소 결합을 포함하는 더 강한 특이적 상호작용으로 구성된다. 수소 결합 형성에 관여되는 친수성 작용기는 하이드록실기(--OH) 및 카복실기(--COOH)이다.
접착성 중합체 미세구체는 화학적 조성 및 물리적 특징, 예컨대 아래에서 상세히 기재되는 표면적의 함수로 형성되는 물리적 및 화학적 결합에 기반하여 선택되었다. 이들 미세구체는 11 mN/cm2 초과의 점막에 대한 접착력을 특징으로 한다. 이들 미세구체의 크기는 나노입자 내지 밀리미터 지름 범위이다. 접착력은 중합체 조성, 생물학적 기재, 입자 형태, 입자 기하구조(예컨대, 지름) 및 표면 개질의 함수이다.
생체접착성 미세구체의 형성에 유용한 중합체 클래스: 생체접착성 미세구체를 형성하기 위해 사용될 수 있는 적합한 중합체에는 가용성 및 불용성, 생분해성 및 비-생분해성 중합체가 포함된다. 이들은 천연 또는 합성, 하이드로겔 또는 열가소제, 단독중합체, 공중합체 또는 배합물일 수 있다. 그러나 핵심 특성은 중합체가 래트 내장의 점막 표면에 적용되는 경우 110 N/m2(11 mN/cm2) 내지 100,000 N/m2의 생체접착성 상호작용을 생성해야 한다는 것이다.
생체접착성 입자가 스스로 포매되거나 GI관 내부를 싸고 있는 점액에 삼켜지기 위해, 개별 입자의 반지름은 천연 점막층의 두께만큼 두꺼워야 한다. 위 점막층 두께는 전형적으로 래트에서 5.mu. 내지 200.mu. 및 인간에서 10.mu. 내지 400.mu.로 변하는 것으로 나타났다. 그러나 때때로, 이는 문헌[Spiro, R. G., "Glycoproteins," Annual Review of Biochemistry, 39, 599-638, 1970; Labat-Robert, J. & Decaeus, C., "Glycoproteins du Mucus Gastrique: Structure, Fonction, et Pathologie," Pathologie et Biologie(Paris), 24, 241, 1979; Allen, A., Hutton, D. A., Pearson, J. P., & Sellers, L. A., "Mucus Glycoprotein Structure, Gel Formation and Gastrointestinal Mucus Function" in Mucus and Mucosa, Ciba Foundation Symposium 109 (eds. J. Nugent & M. O'Connor), pp. 137 (London: Pitman, 1984)]에 기재된 바와 같이 인간에서 1000.mu.만큼 큰 두께에 도달할 수 있다. 과거에, 2개 클래스의 중합체는 유용한 생체접착 특성을 나타내는 것으로 드러났다.: 친수성 중합체 및 하이드로겔. 친수성 중합체의 큰 클래스에서, 카복실기를 함유하는 것들(예컨대, 폴리[아크릴산])이 가장 뛰어난 생체접착 특성을 나타낸다. 최고 농도의 카복실기를 갖는 중합체가 연조직 상의 생체접착을 위한 선택 물질이어야 한다는 것을 추측할 수 있다. 다른 연구에서, 가장 유명한 중합체는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스였다. 이들 물질 중 일부는 수용성이지만, 다른 물질은 하이드로겔이다.
그 카복실기가 이의 매끄러운 표면이 부식됨에 따라 외부 표면 상에 노출되는, 신속 생분해성 중합체, 예컨대 폴리[락티드-코-글리콜리드], 폴리무수물 및 폴리오르소에스테르는 생체접착성 약물 전달 시스템에 대한 뛰어난 후보이다. 또한, 불안정 결합을 함유하는 중합체, 예컨대 폴리무수물 및 폴리에스테르가 이의 가수분해 반응성에 대해 잘 알려져 있다. 이의 가수분해율은 일반적으로 중합체 골격 내 단순 변화에 의해 변경될 수 있다.
대표적인 천연 중합체에는 단백질, 예컨대 제인, 개질 제인, 카제인, 젤라틴, 글루텐, 혈청 알부민 또는 콜라겐 및 다당류, 예컨대 셀룰로스, 덱스트란, 폴리히알루론산, 아크릴 에스테르 및 메타크릴 에스테르의 중합체 및 알긴산이 포함된다. 대표적인 합성 중합체에는 폴리포스파진, 폴리(비닐 알코올), 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리아크릴아미드, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리글리콜리드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 이의 공중합체가 포함된다. 합성 개질 천연 중합체에는 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및 니트로셀룰로스가 포함된다. 다른 관심 중합체에는 비제한적으로 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 설페이트 나트륨 염, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트)폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐페놀이 포함된다. 대표적인 생체부식성 중합체에는 폴리락티드, 폴리글리콜리드 및 이의 공중합체, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(부트산), 폴리(발레르산), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리[락티드-코-글리콜리드], 폴리무수물, 폴리오르소에스테르, 이의 배합물 및 공중합체가 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 화합물은 보통 1일 투여량 요법으로 대상체에 투여될 것이다. 성인 대상체에 대해, 이는, 예를 들어, 0.1 그램 내지 15 그램의 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물의 경구 용량일 수 있다. 추가 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물의 경구 용량은 0.5 그램 내지 10 그램일 수 있다. 추가 구현예에서, 적어도 하나의 SCFA 또는 SCFA 모이어티를 포함하는 화합물의 경구 용량은 0.5 그램 내지 6 그램일 수 있다.
약제학적 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 이상 투여될 수 있다. 따라서 특정 구현예에서, 예를 들어 국소 투여를 위해 제형화된 조성물은 1일 다회 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 1:1(w/w) 비의 제1 및 제2 SCFA를 포함하는 조성물이 고려되며, 여기서 0.1 그램, 0.2 그램, 0.3 그램, 0.4 그램, 0.5 그램, 0.6 그램, 0.7 그램, 0.8 그램, 0.9 그램, 1 그램, 2 그램, 3 그램, 4 그램, 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램 또는 10 그램의 제1 SCFA가 존재할 수 있다. 다른 구현예에서 2:1, 3:1, 4:1, 5:1; 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 또는 10:1(w/w) 비의 제1 및 제2 SCFA가 존재할 수 있고, 여기서 0.1 그램, 0.2 그램, 0.3 그램, 0.4 그램, 0.5 그램, 0.6 그램, 0.7 그램, 0.8 그램, 0.9 그램, 1 그램, 2 그램, 3 그램, 4 그램, 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램 또는 10 그램의 제1 SCFA가 존재할 수 있다. 물론, 투여되는 제1 및 제2 SCFA의 비는 본원에서 상기 개시된 것에서 변할 수 있다. 예를 들어, 0.1 그램, 0.2 그램, 0.3 그램, 0.4 그램, 0.5 그램, 0.6 그램, 0.7 그램, 0.8 그램, 0.9 그램, 1 그램, 2 그램, 3 그램, 4 그램, 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램 또는 10 그램의 제1 SCFA를 포함하는 임의의 양의 제1 SCFA는 0.1 그램, 0.2 그램, 0.3 그램, 0.4 그램, 0.5 그램, 0.6 그램, 0.7 그램, 0.8 그램, 0.9 그램, 1 그램, 2 그램, 3 그램, 4 그램, 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램 또는 10 그램의 제2 SCFA를 포함하는 임의의 양의 제2 SCFA와 함께 투여될 수 있다. 이러한 양의 어느 하나의 보충물질은 하나의 조성물에 혼합될 수도 있고 또는 개별 조성물에 있을 수도 있다.
키트
본 발명에는 또한 본 발명의 방법에서 유용한 화합물 및 예를 들어, 본원의 다른 곳에 기재되는 본 발명의 조성물을 투여하는 방법을 설명하는 지침 자료를 포함하는 키트가 포함된다. 일 구현예에서, 키트는 본 발명의 조성물을 포함한다.
실험적 실시예
본 발명이 하기 실험적 실시예를 참조하여 상세히 추가 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적을 위해 제공되며, 달리 명시되지 않는 한 제한하려는 것이 아니다. 따라서, 본 발명은 어떠한 방식으로든 하기 실시예에 제한되는 것으로 간주되어서는 안 되며, 본원에서 제공되는 교시의 결과로 자명해지는 임의의 모든 변화를 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.
추가 설명 없이, 당업자는 앞의 기재 및 하기 예시적인 실시예를 사용하여 본 발명을 만들어 이용하고 청구되는 방법을 실시할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서 하기 작용 실시예는 어떠한 방식으로든 개시의 나머지를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1: 단쇄 지방산을 이용한 피부 장애의 치료
건선은 붓고, 빨간, 비늘성 패치가 피부 상에 나타나는 것을 야기하는 만성 자가-염증성 질환이다. 이는 전형적으로 팔꿈치, 무릎 또는 두피 외부에 영향을 미치지만, 어느 위치에서든 나타날 수 있다. 일부 환자는 건선이 가렵고, 화끈거리고, 따갑다고 보고한다. 건선은 다른 심각한 건강 질병, 예컨대 당뇨병, 열 질환 및 우울증과 연관된다.
현재의 건선 치료에는 국소(크림, 연고 및 광치료법) 및 전신(경구 및 주사 약제) 치료법이 포함된다. 국소 크림 및 연고에는 코르티코스테로이드(과용은 피부 박화 및 저항성을 야기할 수 있음), 레티노이드, 안트랄린(피부 세포 성장을 정상화함) 및 비타민 D 유사체(레티노이드, 안트랄린 또는 비타민 D 유사체에 의한 치료는 피부를 자극할 수 있음), 칼시뉴린 저해제(T-세포 활성화를 손상시키며, 연속 사용은 피부암 및 림프종의 위험 증가와 연관됨)뿐만 아니라 비처방 보습제 및 살리실산이 포함된다.
광치료법(UV 광)에는 단독으로 또는 약제와 조합된 자외선 A(UVA) 또는 자외선 B(UVB) 광을 사용하는 것이 포함된다. 단기 부작용에는 오심, 두통, 화끈거림 및 가려움이 포함된다. 장기적인 부작용에는 건조한 피부 및 주름진 피부, 주근깨 및 흑색종을 포함하는 피부암의 위험 증가가 포함된다.
현재 이용 가능한 전신 건선 치료법에는 레티노이드(부작용에는 입술 염증, 탈모 및 중증 선천 장애가 포함될 수 있음: 여성은 약제 복용 후 적어도 3년 동안 피임해야 함); 화학치료 약물, 예컨대 메토트렉세이트 및 사이클로스포린(간 손상, 적혈구 및 백혈구 그리고 혈소판 생성 감소, 감염 및 암의 위험 증가를 포함하는 여러 심각한 부작용을 야기할 수 있음); 및 면역조정 약물 또는 생물학적 제제(면역계에 강한 효과를 가지며 생명을 위협하는 감염을 허용할 수 있음)의 사용이 관여된다. 현재 이용 가능한 치료의 부작용 및 높은 독성은 건선을 앓는 여러 환자에 있어서 바람직하지 못하다.
SCFA는 어느 형태의 건선을 치료하는 데에도 사용된 바가 없었다. 이러한 접근의 주요 장점은 현재 이용 가능한 다른 치료에 비해 독성이 거의 내지 전혀 없다는 것이다. SCFA는 3주만큼 동안 최대 1일 3회 경구 제공하였다. 용량 일정은 7일 내지 4주 동안 1일 3회 1개 내지 2개(1~2)의 600 mg 부티레이트 알약에 이어 수 주 내지 수 개월 동안 1일 3회 1개(1)의 600 mg 부티레이트 알약이었다. 부티레이트의 나트륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염을 이들 치료에 대해 사용하였다. 치료를 중단한 경우, 건선 피부 병소가 다시 나타났다. 치료를 다시 시작한 경우, 병소는 1번 더 사라졌다. 부티레이트를 복용하고 있는 4명의 개체로부터의 즉각적인 치료-전 및 치료-후 결과를 도 2 내지 도 5에 나타낸다. 3주 내지 4주 동안 경구 부티레이트 캡슐을 복용 중인, 건선을 갖는 개체는 피부 병소의 현저한 개선 또는 완전 해소를 나타내었다.
예를 들어, 임상 시험은 건강한 개체(1상) 및 건선 환자(II상) 중에서 선택된 SCFA의 상이한 조합 및 용량 일정을 평가할 수 있다.
예를 들어, 단독 및 조합 SCFA의 독성을 용량 증량 연구에서 평가하여 독성 수준 및 어느 조직 또는 장기가 영향을 받는지를 결정한다. 약동학(PK) 연구를 마우스에서 수행하여 추가 전임상 작업을 위해 경구 용량을 최적화하였다. 후자의 분류에서, 이전 마우스 연구에서 건선의 발병기전을 매개하는 것으로 여겨지는 분자가 SCFA로 치료받은 마우스에서 저해된 것과 동일한 경로인지를 결정하는 것이 중요할 것이다. 이 작업을 위해, 건선의 2가지 마우스 모델을 사용할 것이다. 또한 이들 전임상 연구는 건선을 갖는 마우스에서 SCFA에 의해 표적화된 친염증성 분자가 인간에서 건선을 매개하는 것으로 드러난 것과 동일한 것임을 나타내는 이전 인간 연구에 의해 검증될 것이다. 이 작업은 SCFA의 경구 투여가 마우스에서 건선 병소를 해소하는지 여부를 결정할 것이다. 이는 경구로 부티레이트를 복용하는 인간에서 해당되는 것으로 나타난다. SCFA를 함유하는 크림의 투여량을 최적화하기 위해, 크림을 건선을 갖는 마우스에서 다른 병소가 아닌 일부 병소에 적용할 것이다. 치료받은 병소만 해소되는 경우, SCFA의 효과는 국소적이지만, 일부 병소에 대한 적용이 모든 병소의 해소를 일으키면 SCFA의 효과는 이의 전신 분포에 의해 매개될 수 있다. 결과에 따라, 환자에서 병렬적인 임상 시험을 수행할 것이다.
이제 실험에서 사용된 물질 및 방법을 기재한다.
재료 및 방법
SCFA
나트륨 부티레이트, 마그네슘 부티레이트 및 칼슘 부티레이트로 구성되는 SCFA를 상업적으로 구매하고 BodyBio에서 제조하였다.
SCFA에 의한 치료
모든 경우, 부티레이트 요법 동안 건선 치료에 대한 추가 약제는 사용하지 않았다.
600 mg 부티레이트를 적어도 2주 동안 중등도 내지 중증 건선을 갖는 대상체에 1일 3회 경구 투여하였다. 1200 mg 부티레이트를 3주 동안 중증 건선을 갖는 대상체에 1일 3회 경구 투여한 후 연장된 시기 동안 1일 3회 600 mg 부티레이트를 경구 투여하였다. 병소를 치료 전 및 후에 평가하였다.
이제 실험 결과를 기재한다.
도 1은 SCFA에 의해 영향을 받는 신호전달 경로를 나타내는 도식을 도시한다. 도식에 포함된 단백질 중, IL-18, TLR3, IFN-γ, TNFα, TGF-β, MyD88, PI3K/Akt, JAK/STAT, Smad 2/3, Smad 4 및 IL-10은 SCFA 치료에 의해 하향조절되는 것으로 확인되었다. 본 연구에 있어서 IL-6, TRIF, PKR, TRAF2, TAK1 및 TRAF6의 수준은 평가하지 않았다.
도 2는 부티레이트 치료 요법을 거치는 건선 환자로부터의 결과를 나타낸다. 사용된 치료 요법은 16일 동안 1일 3회 1개의(1) 600 mg 부티레이트 알약이었다. 이미지는 치료 전 및 후 환자의 왼쪽 팔꿈치의 이미지, 치료 전 및 후 환자의 오른쪽 팔꿈치의 이미지, 및 환자가 부티레이트 치료 요법을 중지한지 20일 후에 환자의 왼쪽 팔꿈치 상에 건선이 재-출현한 이미지이다.
도 3은 부티레이트 치료 요법을 거치는 또 다른 건선 환자로부터의 결과를 나타낸다. 사용된 치료 요법은 10일 동안 1일 3회 2개의(2) 600 mg 부티레이트 알약이었고, 이후 요법은 3주 동안 3회/일, 1개의(1) 부티레이트 알약이었다.
도 4는 부티레이트 치료 요법을 거치는 제3 건선 환자로부터의 결과를 나타낸다. 사용된 치료 요법은 7일 동안 1일 3회 2개의(2) 600 mg 부티레이트 알약에 이어, 24일 동안 1일 3회 1개의(1) 600 mg 부티레이트 알약이었다. 이미지는 치료 전 및 후 환자의 왼쪽 팔꿈치의 이미지이다. 환자는 치료 기간 동안 상승된 용량의 알코올을 소비하였다.
도 5는 부티레이트 치료 요법을 거치는 피부의 약 50%에 걸쳐 중증 건선을 갖는 제4 환자로부터의 결과를 나타낸다. 환자는 4주 동안 1일 3회 2개의(2) 600 mg 부티레이트 알약으로 요법을 시작하였고 수 개월 동안 1일 3회 1개의(1) 600 mg 부티레이트 알약이 뒤따랐다. 유의미한 개선이 존재하였고, 장기간 동안의 치료 도중 부작용은 주지되지 않았다. 관찰된 긍정적 효과가 본 발명의 제형물에 의한 치료에 기인한다는 것을 확인하기 위해, 환자에게 요법을 중단하도록 요청하였다. 건선이 약 20일 내지 25일 내에 다시 나타났다(전 사진). 환자는 10일 동안 1일 3회 2개의(2) 600 mg 부티레이트 알약으로 요법을 시작하였고 3주 동안 1일 3회 1개의(1) 600 mg 부티레이트 알약이 뒤따랐고, 건선은 사라졌다(후 사진). 이미지는 치료 두 번째 치료 요법 전 및 후 환자의 왼쪽 엉덩이, 두 번째 치료 요법의 전 및 후 환자의 오른쪽 엉덩이 및 두 번째 치료 요법의 전 및 후 환자의 꼬리뼈 이미지이다.
도 6은 플라크 건선을 갖는 환자로부터의 결과를 나타낸다. 사용된 최초 치료 요법은 20일 동안 1일 3회 2개의(2) 600 mg 부티레이트 알약이었고, 이어서 요법은 25일 동안 1일 3회 감소된 용량의, 1개의(1) 600 mg 부티레이트 알약이었다. 환자가 치료를 중단한지 3개월 내지 5개월 후 유의미한 개선이 관찰되었다. 환자는 치료 전에(적어도 3개월), 치료 동안 및 치료 후에(적어도 2개월) 어느 약도 복용하고 있지 않았다.
제시된 치료:
Figure pct00001
실시예 2: 단쇄 지방산을 사용하는 피부 장애의 조합 치료
본 실시예는 부분적으로 적어도 하나의 제2 화합물과 조합된 적어도 하나의 SCFA의 투여가 건선을 포함하는 피부 질환 및 장애의 치료를 위한 효과적인 접근이라는 발견에 기반한다. 이론에 구애받지 않고, 적어도 하나의 SCFA와 적어도 하나의 제2 화합물의 조합은 피부 장애에 대한 효과적인 치료를 제공할 것으로 예상된다. 사용을 위해 고려되는 추가 화합물에는 PDE4 저해제, 항-염증성 화합물, 질환-개질 항류마티스 약물(DMARD), 면역억제제, 생물학적 제제, Cox-2 저해제, 아프레밀라스트 또는 이의 조합 및/또는 또 다른 제제가 포함된다. 본 발명에서 유용한 이들 및 다른 화합물의 비제한적 예는 위에서 제공된다.
제시된 치료:
아프레밀라스트와의 조합 치료: 1일 경구 용량은 1 g 내지 2 g의 부티레이트, 100 mg 프로피오네이트, 10 mg 내지 15 mg 아프레밀라스트, 10 mg 내지 20 mg 마그네슘, 80 IU 내지 100 IU 비타민 D3, 50 IU 내지 100 IU 비타민 E(d-알파-토코페롤 아세테이트)이다.
손바닥 및 발바닥 건선은 치료에 대한 반응이 불량하다(이들 신체 부분은 일상 활동으로부터 지속적으로 "교란됨"). 환자의 삶의 질에 대한 손발 건선의 영향은 매우 높다(환자가 편안히 신발을 신거나 손을 사용할 수 없음).
이러한 건선에 있어서는, 국소 연고와의 조합이 중요하다. SCFA 제형물의 1일 경구 용량은 다음으로 구성되는 연고를 적용하는 단계를 수반하여 사용해야 한다:
2/5부 클로베타졸(0.05%),
1/5부 칼시포트리엔(비타민 D, 0.005%),
1/5부 살리실산(10%),
1/5부 비타민 E(0.5%).
모든 이들 성분을(별도로) 국소 치료를 위해 사용한다.
실시예 3: 눈 질환 및 장애의 치료에서 단쇄 지방산의 용도
포도막염 개시는 종종 급작스러우며, 다양한 포도막염 단위의 치료 및 예후는 크게 다르다. 지연된 치료는 심각한 합병증(박리, 실명)을 초래할 수 있다. 먼저 질환 진행을 중단시키기 위해 강력한 약물을 사용하는 것이 중추적이다. SCFA는 달성된 치료 효과(즉히, 염증 감소)를 지속하기 위해 사용할 수 있다(경구로 및/또는 점안제 형태로). 이는 생물학적 제제 및 스테로이드(만성 또는 자가면역 포도막염의 경우)에 의한 연장된 치료 후 보통 관찰되는 부정적 부작용(녹내장, 백내장 포함)을 제거할 것이다. SCFA는 또한 항생제(점안제로) 및/또는 스테로이드(감소된 용량으로 제공됨)와의 혼합물로 사용할 수 있다.
임상 시험은 건강한 개체(1상) 및 포도막염 환자(II상) 중에서 SCFA의 상이한 조합 및 용량 일정을 평가한다. 일부 경우의 포도막염은 박테리아 또는 바이러스 감염과 연관되므로, 제형물은 또한 SCFA와 함께 적절한 항생제 또는 항-바이러스 화합물을 각각 함유할 수 있다.
추가 연구에는 독성 및 그 독성이 취하는 형태가 무엇인지(즉, 어떤 조직 또는 장기가 영향을 받는지)를 평가하기 위한 용량 증량 연구에서 단독 또는 조합 SCFA를 평가하는 단계가 포함된다. 추가 전임상 작업을 위해 어떠한 경구 용량이 사용되어야 하는지를 이해하기 위해 약동학(PK) 연구를 마우스에서 수행할 수 있다. 이전 동물 연구에서 포도막염의 발병기전을 매개하는 것으로 여겨지는 분자가 여기서 SCFA로 치료받은 동물 모델에서 억제된 것과 동일한 경로인지 여부를 확인하는 것이 중요할 것이다.
이 작업을 위해, 포도막염의 2가지 마우스 모델을 사용한다. 하나의 모델에서, 실험적 자가면역 포도막염(EAU)을 완전 프로인트 아주반트(CFA)에 커플링된 망막 항원 S-ag 및 IRBP를 이용한 면역접종 및 B. 퍼수시스(pertussis) 독소 부스트에 의해 유발한다. 제2 모델은 B10.RIII 배경 상에서 IRBP161-180 펩타이드 특이적 트랜스제닉 T 세포 수용체를 사용하며, 이후 자연 포도막염이 발생한다. 또한 이들 전임상 연구는 포도막염을 갖는 마우스에서 SCFA에 의해 표적화된 친-염증성 분자가 인간에서 포도막염을 매개하는 것으로 드러난 것과 동일한 분자임을 나타내는 이전 인간 연구에 의해 검증된다. 이 작업은 SCFA의 경구 투여가 마우스에서 포도막염 병소를 해소한다는 것을 확인시켜 준다.
눈물의 양 및/또는 질이 눈 표면을 충분히 윤활되도록 유지하지 못하는 경우 건성안이 생긴다. 눈물은 오일, 물, 점액 및 눈을 보호하는 1500가지를 초과하는 상이한 단백질로 구성된다. 눈물은 광 초점형성에서 중요한 역할을 담당하므로 건성안 질환에서는 시력이 영향을 받을 수 있다. 건성안에 기여할 수 있는 요인에는 약제(항히스타민제, 항우울제, 피임약, 파킨슨병용 약제, 고혈압용 약제 등), 노화, 장미증, 자가면역 장애(쇼그렌 증후군, 루푸스, 피부경화증 등), 비타민 A 결핍 등이 포함된다.
결과적으로, 외부(지질층)에서는 마이봄선에 의해 생산되며, 중간(수성층)에서는 눈물샘에 의해 생산되고, 내부(점액층)에서는 술잔 세포에 의해 생산되는 눈물이 손상되었다.
인공 눈물 또는 다른 윤활 점안제의 빈번한 사용이 주된 건성안 치료이다. 그러나, 건성안이 염증과 연관되는 경우, 사이클로스포린 A, 코르티코스테로이드, 타크롤리무스, 테트라사이클린 유도체 등이 사용된다(이러한 치료는 측정 가능한 임상적 개선을 실증하였음). 이러한 경우, 부티레이트 치료가 유용할 수 있다.
베체트병(BD)은 혈관(눈 혈관 포함)에 염증이 생기는 것을 야기하는 자가면역 반응(눈의 BD)이다. 눈 내부의 염증은 BD 환자의 절반 초과에서 발생하며, 흐린 시야, 통증 및 충혈을 야기할 수 있다. 질환의 다른 증상에는 중추 신경계 및 소화 기관에서의 혈액 응고 및 염증이 포함된다. 일부 개체는 실명하게 되거나 심각한 장애를 얻을 수 있다. 면역계를 억제하는 코르티코스테로이드 및 약제를 염증을 감소시키기 위해 처방할 수 있다.
질환 발생은 주로 유전 인자(인간 백혈구 항원(HLA)-B51 항원)와 연관되지만, 분자 메커니즘에는 호중구 운동성 증가, TNF-α 및 IL-17의 생산 증가 및 IL-10의 생산 감소(모두 SCFA에 의해 조절됨)가 관여된다. 항-TNF-α 치료법은 포도막염을 갖는 BD 환자에서 효과기 T-세포 분화를 억제하는 것으로 나타났다. 부티레이트가 TNF-α를 억제하므로, SCFA에 의한 치료(경구)는 BD에서 염증으로부터의 보호를 제공할 수 있다.
백내장 수술 후 염증은 지속적일 수 있다. 코르티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID)이 염증을 치료하기 위해 사용되지만(예방적으로 또는 수술-후), 백내장 수술에 의해 유도되는 염증의 치료를 위해 확립된 가이드라인은 없다. 코르티코스테로이드의 장기 사용은 특히 안구내 압력 상승에 관해, 안전성 우려를 일으켰다. 수술 외상은 아라키돈산 캐스케이드(활성화된 COX-1 및 COX-2 효소에 의해 프로스타글란딘(PG)으로 전환됨)를 유발하며, 이 질환에서는 PG가 가장 중요한 염증 매개인자이다. 부티레이트가 COX-2 발현 및 PG 생산을 저해하는 것으로 나타났으므로, 이는 치료를 위해 (점안제로) 사용할 수 있다.
동물 데이터에 기반하여, SCFA 경구 용량은 치료 효과를 갖도록 높아야 한다.
제시된 치료:
1일 경구 용량은 2회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 4 g 내지 5 g의 부티레이트 및 1.5 g 내지 2 g의 프로피오네이트이다.
20 μM 내지 30 μM의 부티레이트 및 10 μM 내지 20 μM 프로피오네이트를 둘 모두 함유하는 점안제(이들 SCFA의 혈장 농도가 최대 약 30 μM이므로)도 사용할 수 있다.
건성안의 경우, 점안제는 윤활제와 조합하여 2회/일, 연속적으로 제공해야 한다.
다른 눈 질환에서, 점안제는 경구 용량의 SCFA와 조합하여 4회/일(질환 발적의 경우) 및 2회/일로 최대 수 개월 제공되어야 한다.
SCFA는 항생제 및/또는 스테로이드와의 혼합물로 사용해야 한다.
예를 들어, 감염성 포도막염의 경우, 처음 3일 내지 5일 동안, 항생제/스테로이드(의사가 처방한 용량으로)와 함께 점안제(또는 눈 주사)를 사용한 후, 다음 2주 내지 3주 동안, SCFA(20 μM 내지 30 μM)와 항생제/스테로이드(처방된 용량의 절반으로)의 혼합물을 함유하는 점안제를 사용하고, 이어서 SCFA(20 μM 내지 30 μM)만 함유하는 점안제를 계속해서 사용한다. 질환 유형 및 중증도에 기반하여, 경구 SCFA를 또한 단독으로 또는 항생제와 조합하여 제공할 수 있었다. 이는 치유를 가속화하고 부작용을 최소화할 수 있었다.
SCFA에 의한, 포도막을 갖는 개체의 치료
감염성 포도막염을 갖는 대상체를 치료하기 위한 실험을 설계하였다. 일부 경우에서, 부티레이트를 대상체에 투여한다. 부티레이트 치료법의 완료 후, 대상체는 유의미한 염증 감소를 경험한다.
실시예 4: 황반 변성의 치료에서 단쇄 지방산의 용도
연령 관련 황반 변성(AMD)은 황반(망막 중심의 작은 영역)에 대한 손상을 야기한다. 건성 형태의 AMD에서, 지질 응집물(결정체)이 망막에 축적된다. 건성 AMD의 후기 단계(지도모양 위축)는 망막 색소 상피 세포 및 피개 광감성 망막 광수용체의 변성을 특징으로 한다. "건성 AMD를 치료할 방법은 없다". 연령-관련 눈 질환 연구(AREDS)는 고용량 비타민(비타민 E 및 C) 및 미네랄(아연 옥시드)의 매일 섭취가 질환의 질행을 지연시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 습식 AMD에서는 맥락막 신혈관형성이 일어난다(새로운 미성숙 혈관이 기저 맥락막으로부터 외부 망막을 향해 자라남). 이들 혈관에서는 유체가 누출되고 황반의 흉터형성을 야기한다. 혈관형성에 기여하는 주요 인자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)이다. 가장 널리 사용되는 항-혈관신생 FDA-승인 치료법(눈 주사)에는 페그압타닙, 루센티스 및 VEGF-TRAP-Eye가 포함되며(Ambati J, Fowler BJ. Mechanisms of age-related macular degeneration. Neuron, 2012;75(1):26~39), 이는 대부분의 환자에서 시력을 개선시키거나 안정화한다. 부티레이트는 시험관내 및 생체내 혈관신생을 억제하며, 저산소증 유도성 인자(HIF-1a) 및 VEGF를 포함하는 친-혈관신생 인자의 발현을 감소시키는 것으로 확인되었다(Canani B, Di Costanzo M, Leone L. The epigenetic effects of butyrate: potential therapeutic implications for clinical practice. Clinical Epigenetics, 2012;4(1):4). 따라서, 부티레이트를 AMD 치료(점안제)를 위해 사용할 수 있다.
임상 시험은 건강한 개체(1상), 이어서 성인 황반 변성(AMD) 환자(II상) 중에서 선택된 SCFA의 상이한 조합 및 용량 일정을 평가할 수 있다. 일부 연구가 지중해식을 섭취함으로써 진행 AMD에서 중등도 개선을 나타내었으므로, 일부 인간 시험에서 부가적 또는 상승적 효과를 살피기 위해 상기 식이와 SCFA를 조합할 수 있다. 그러나, 인간 시험은 통계적으로 유의미한 결과를 보기 위해, 최대 2년 이상이 걸릴 수 있다.
추가 연구에는 독성 및 그 독성이 취하는 형태가 무엇인지(즉, 어떤 조직 또는 장기가 영향을 받는지)를 살피기 위한 용량 증량 연구에서 단독 또는 조합 SCFA(+/- 식이 항산화제)를 평가하는 단계가 포함될 수 있다. 어느 경구 용량을 추가 전임상 작업을 위해 사용해야 하는지에 대한 아이디어를 얻기 위해 마우스에서 약동학(PK) 연구를 또한 수행할 수 있다. 후자의 분류에서는, 이전 동물 연구에서 황반 변성의 발병기전을 매개하는 것으로 여겨지는 분자가 여기서 SCFA로 치료받은 동물 모델에서 억제되는 것과 동일한 경로인지 여부를 확인하는 것이 중요할 수 있다.
이 작업을 위해, AMD의 2가지 마우스 모델을 사용할 수 있다. 건성 AMD의 하나의 모델에서, 카복시에틸피롤(CEP)-개질 알부민(CEP-MSA)으로 면역접종하는 것에 의해 면역 매개 망막 변성의 신규 뮤린 모델을 유도하였다. CEP 알부민 부가물이 산화 스트레스에 반응하여 망막 광수용체에서 생성되었다. AMD 환자는 또한 순환 CEP 자가항체를 갖는다. 또 다른 모델에서, 대식구/망막 미세아교세포 이동(및 모집)이 결핍된 CCL2/CX3CR1 KO 마우스에서는 4주령 내지 6주령 내에 일부 AMD 병소에 특징적인 퇴행성 변화가 발생한다. 여기서, 산화 스트레스에 대한 조직 반응은 기능적이 아니다(보수 대 염증 지속). SCFA가 산화 스트레스를 차단하고, 혈관신생을 차단하고(VEGF 및 PDGF의 발현을 하향조절함으로써), 염증 반응을 하향-조절하므로, 이들은 AMD의 방지 및/또는 해소에 효과적일 수 있다. 이러한 전임상 연구는 AMD를 갖는 마우스에서 SCFA에 의해 표적화된 친-염증성 분자가 인간에서 AMD와 연관되는 것과 동일한 것임을 나타내는 이전 인간 연구에 의해 검증될 수 있다. 이 작업은 SCFA의 경구 투여가 마우스에서 AMD 병소를 해소한다는 것을 확인시켜 줄 수 있다.
제시된 치료:
1일 경구 용량은 2회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 4 g 내지 5 g의 부티레이트 및 1.5 g 내지 2 g의 프로피오네이트이다.
20 μM 내지 30 μM의 부티레이트 및 10 μM 내지 20 μM 프로피오네이트를 둘 모두 함유하는 점안제(이들 SCFA의 혈장 농도가 최대 약 30 μM이므로)도 사용할 수 있다. 점안제는 경구 용량의 SCFA와 조합하여 4회/일(질환 발적의 경우) 및 2회/일로 최대 수 개월 제공되어야 한다.
SCFA는 항생제 및/또는 스테로이드와의 혼합물로 사용해야 한다.
실시예 5: 단쇄 지방산을 이용하는, 제왕절개로 출산된 신생아에서의 자가면역 및 알러지 질환의 치료 및 방지
시저 절개(제왕절개)에 의해 출생한 영아는 1형 당뇨병(Cardwell et al., 2008, Diabetologia, 51(5):726-35) 및 천식(Thavagnanam et al., 2008, Clin Exp Allergy, 38(4):629-33)의 위험 증가를 경험한다. 이들 영아(만삭 또는 조산 출생)는 산도가 아닌 모체 피부에 특징적인 장 미생물총을 획득한다. 이는 신생아를 알러지 비염, 위장염, 염증성 대장 질환, 천식, 소아 류마티스성 관절염, 음식 알러지, 비만 및 1형 당뇨병을 포함하는 알러지 및 자가면역 질환 및 장애의 발생에 취약하게 만든다. 제왕절개의 수는 미국에서 1996년부터, WHO에 의해 권장되는 10% 내지 15%의 최적 한계보다 훨씬 더 높은 30.2%에 도달한 2005년까지, 약 50%만큼 상승하였다. 20% 초과 비율을 갖는 다른 국가에는 캐나다, 영국, 멕시코 및 브라질이 포함되고, 증가하는 수의 영아가 알러지 및 자가면역 질환에 대한 위험에 처할 것임을 제시하였다. 첫째 아이를 제왕절개에 의해 출산한 후 둘째 아이에 대한 제왕절개 비율은 약 90%이다. 현재, 제왕절개 출산 후 나타날 수 있는 이들 및 다른 알러지/자가면역 질환에 대한 표준 치료는 없다. 일부 병원에서는 출생 2분 내에 모체 질액을 영아에게 문질러서 제왕절개를 통해 출생한 아이에 대해 모체의 누락된 미생물을 부분적으로 복원하고자 노력한다. 그러나, 이러한 진료는 논란이 많다. 이 접근이 영아를 모체 질환에 부적절하게 노출시킬 수 있다는 증거도 있다.
대상체에서 적어도 하나의 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애의 개시를 방지하거나, 지연하거나, 늘리기 위한 SCFA 사용의 유효성을 평가하기 위한 실험을 설계하였다. 본원에서 논의된 바와 같이, 제왕절개로 출산된 영아는 자가면역 및 알러지 질환 및 장애의 발생 위험 상승을 경험하며, 제왕절개의 수 및 빈도는 증가하고 있다. 따라서, 본원에 개시된 적어도 하나의 자가면역 및/또는 알러지 질환 또는 장애를 방지하기 위해 제왕절개에 의해 출산된 신생아 또는 임산부에 SCFA를 전달하기 위한 실험을 설계하였다.
본 발명의 하나 이상의 SCFA는 2개월만큼 동안 하루 최대 3회 경구 제공할 수 있다. 용량 일정은 1주 동안 하루 6개 정제(600 mg/정제)에 이어 제왕절개가 수행될 때까지 하루 3개 정제(600 mg/정제)의 섭취일 수 있다. SCFA의 나트륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염을 이들 치료를 위해 사용할 수 있다. 대안적으로, 제왕절개를 대기 중인 임산부에게 SCFA를 제공하지 않는 경우, SCFA를 영아에게 제공되는 음식 또는 드링크 내로 혼합할 수 있다.
일부 양태에서, SCFA를 보충물질 또는 기능식품으로 개발하는 실험을 설계하였다. 대안적으로, SCFA를 모체 사용을 위해 시간 방출 제품(들)을 전달하는 장용성 코팅된 캡슐로 재패키지화하거나, 적어도 출생 후 처음 6개월 내지 12개월 또는 18개월 24개월 동안 유아식 또는 유아용 음식에 대한 보충물질로 첨가할 수 있다. 임상 시험은 건강한 개체(I상) 및 제왕절개를 통해 출산한 여성 및 여성에게서 제왕절개를 통해 출생한 영아(II상) 중에서 선택된 SCFA의 상이한 조합 및 용량 일정을 평가할 수 있다.
독성 및 그 독성이 취하는 형태가 무엇인지(즉, 어떤 조직 또는 장기가 영향을 받는지)를 살피기 위한 용량 증량 연구에서 단독 또는 조합 SCFA를 평가하는 단계를 포함하는 추가 연구를 설계할 수 있었다. 어느 경구 용량을 추가 전임상 작업을 위해 사용해야 하는지에 대한 아이디어를 얻기 위해 마우스에서 약동학(PK) 연구를 또한 수행할 수 있다. 후자의 분류에서는, 이전 마우스 연구에서 적절한 알러지 또는 자가면역 질환의 발병기전을 매개하는 것으로 여겨지는 분자가 SCFA로 치료받은 마우스에서 억제되는 것과 동일한 경로인지 여부를 확인하는 것이 중요하다. 이 작업을 위해, 적절한 마우스 모델을 사용할 수 있다. 또한 이들 전임상 연구는 마우스 모델에서 SCFA에 의해 표적화된 친-염증성 분자가 인간에서 해당 질환을 매개하는 것으로 드러난 것과 동일함을 나타내는 이전 인간 연구에 의해 검증될 수 있다. 이 작업은 SCFA의 경구 투여가 마우스에서 관련 질환 또는 장애(예컨대, 병소)를 해소하는지 여부를 결정할 수 있다. 임신 후기 동안 제왕절개 출산을 대기하는 중인 여성 및 제왕절개에 의해 태어난 신생아 중에서 병렬적인 임상 시험을 수행할 수 있다.
이러한 접근의 주요 장점은 현재 이용 가능한 다른 치료에 비해 독성이 거의 내지 전혀 없다는 것, 동시에 장 항상성을 재확립하는 것을 돕는다는 것이다.
보통 제왕절개에 의해 출생한 영아는 정기적으로 임의의 개입을 받지 않는다. 그러나, 시밀락 프로-어드밴스(Similac Pro-Advance) 및 시밀락 프로-센서티브(Similac Pro-Sensitive)는 대부분의 모유에서 확인되는 것과 같은 프리바이오틱인 인간 모유 올리고당류를 갖는다. 본 발명의 실시예는 하나 이상의 SCFA와 하나 이상의 이들 제품의 조합을 고려한다.
제시된 치료:
모유를 먹는 영아에 있어서: 건강한 모체에 대한 1일 경구 용량은 처음 1개월 동안 3회/1일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 1 g 내지 2 g의 부티레이트 및 0.5 g 내지 1 g의 프로피오네이트 및 아세테이트이고, 이후 다음 3개월 동안 그 용량의 절반이다.
문헌에서(Xu J, Chen X, Yu S, et al. Effects of Early Intervention with Sodium Butyrate (SB) on Gut Microbiota and the Expression of Inflammatory Cytokines in Neonatal Piglets. PLoS One, 2016;11(9):e0162461), 나트륨 부티레이트에 의한 초기 개입은 내장 미생물 구조에 적은 영향을 가지며 신생 새끼돼지에서 회장의 염증성 사이토카인을 조정하였고, 이는 SB의 경구 투여가 신생 새끼돼지(1일령 및 7일령)의 건강에 유익한 역할을 가질 수 있음을 제시한다. 경구 용량은 약 10 ㎖의 150 mmol/ℓ였다(새끼돼지는 약 165 mg과 동등한 10 ㎖의 약 150 mmol/ℓ의 나트륨 부티레이트를 소비함). 식이 보충을 위해, 제안된 치료 요법은 증량 용량을 사용하고 있으며, 저농도로 시작하고(처음 1개월 동안 1일 용량은 80 mg 내지 100 mg의 부티레이트, 20 mg 내지 30 mg의 아세테이트 및 프로피오네이트임), 이어서 다음 3개월 내지 5개월 동안 용량을 100 mg 내지 120 mg의 부티레이트 및 30 mg 내지 40 mg의 아세테이트 및 프로피오네이트로 증가시킨다).
실시예 6: 혈관염의 치료에서 단쇄 지방산의 용도
혈관염은 혈관, 동맥, 정맥 또는 모세혈관의 염증이 관여되는 드문 자가면역 질환이며, 모든 연령의 인간에 영향을 미칠 수 있다. 혈관염은 또한 소정 혈액 암(백혈병 및 림프종)과 연관될 수 있다. 상이한 유형의 혈관염은 영향을 받은 혈관의 크기 및 위치에 따라 분류된다. 일반적인 혈관염 치료에는 코르티코스테로이드 및 세포독성 약물이 포함된다. 혈관염 발병기전의 일부 분자적 메커니즘이 본 특허 출원에서 개략된다. GPR-109a 경로가 또한 중요한 역할을 담당하는 것으로 나타났다(Chai JT, Digby JE, Choudhury RP. GPR109A and vascular inflammation. Curr. Atheroscler. Rep. 2013;15(5):325). GPR-109a 수용체의 활성화는 NF-κB를 하향조절하며, 여러 선택적 GPR109A 작동제가 Merck, GSK 및 다른 회사들에 의해 개발되었다. 상기 수용체는 부티레이트(EC50 약 1.5 mM에서) 및 니아신에 의해 활성화된다.
임상 시험은 건강한 개체(1상) 및 혈관염 환자(II상) 중에서 선택된 SCFA의 상이한 조합 및 용량 일정을 평가할 것이다. 이 시점에서, 사이클로포스파미드 또는 글루코코르티코이드가 치료를 위해 가장 자주 사용되지만, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 미코페놀레이트도 사용되었다. 문제는 이들이 환자에서 이의 적용을 제한하는 고독성 치료적 접근이라는 것이다. TNFβ, IL-1 또는 IL-6에 대한 모노클로날 항체를 사용하는 보다 특이적인 생물학적 치료법은 평가를 필요로 한다. 죽상경화, 대부분의 형태의 혈관염 및 동맥류에서의 염증 공정이 여러 특징을 공유하므로, SCFA를 이용한 개입이 이러한 다양한 질환 상태 가운데 항상성의 재-확립에서 더 넓은 적용을 나타낼 수 있을 것이다.
추가 연구에는 독성 및 그 독성이 취하는 형태가 무엇인지(즉, 어떤 조직 또는 장기가 영향을 받는지)를 살피기 위한 용량 증량 연구에서 단독 또는 조합 SCFA를 평가하는 단계가 포함될 것이다. 어느 경구 용량을 추가 전임상 작업을 위해 사용해야 하는지에 대한 아이디어를 얻기 위해 마우스에서 약동학(PK) 연구를 또한 수행해야 할 것이다. 후자의 분류에서는, 동물 연구에서 혈관염의 발병기전을 매개하는 것으로 여겨지는 표적이 여기서 SCFA로 치료받은 동물 모델에서 저해되는 것과 동일한 표적/경로인지 여부를 확인하는 것이 중요할 것이다.
이 작업을 위해, ANCA 연관 혈관염의 2가지 마우스 모델은 매우 잘 특성규명되어 있으므로 이를 사용할 수 있다. 하나의 모델에서, MPO 녹아웃 마우스(MPO-/- 마우스)를 MPO로 면역접종한다. 이어서 이들 동물을 방사선 조사하고, 동계, 야생형 골수로 재구성한다. 항체 생산 혈장 세포는 비교적 방사선-저항성이므로, 순환 항-MPO 수준이 유지된다. 골수는 이후 항-MPO에 결합하기 위해 이용 가능한 호중구를 재구성한다. 이어서 마우스에서 골수 이식 후 8주 경 초승달 사구체신염 및 소변 이상이 발생한다. 임의의 특정 이론에 구애받지 않고, MPO를 발현하는 호중구가 또한 인간 혈관염에서의 표적이며 SCFA가 대식구에서 NF-kB 활성을 차단(이에 따라 호중구를 활성화하는 대식구에 의한 인자의 분비를 차단)함으로써 MPO 발현을 하향조절하므로, SCFA의 투여는 상기 동물 모델에서 혈관염의 발생을 차단할 수 있는 것으로 제시된다.
또 다른 모델에는 MPO에 대한 체액성 및 세포성 반응 둘 모두의 유도를 초래하는, 인간 또는 마우스 MPO로 야생형 C57BL/6 마우스를 면역접종하는 것이 관여된다. 이것만으로 질환을 일으키지는 않지만, 폴리클로날 사구체 결합 항체의 수동 전달은 호중구의 사구체 내로의 축적을 일으킨다. 이어서 이들 호중구에서의 MPO가 항원 특이적 CD4+ T 세포에 의해 표적화되어, ANCA 혈관염 환자의 약 50%에서 나타나는 자가면역 사구체신염을 일으킨다. 필요한 경우, 다른 동물 모델이 이용 가능하다. 임의의 특정 이론에 구애받지 않고, SCFA가 T 세포의 Treg 표현형으로의 분화를 촉진하므로, SCFA의 투여는 자가면역 사구체신염의 발생을 차단하거나 완화할 수 있는 것으로 가정된다.
이러한 전임상 연구는 혈관염을 갖는 마우스에서 SCFA에 의해 표적화된 친-염증성 분자가 인간에서 혈관염과 연관된 것과 동일한 것임을 나타내는 문헌에서의 이전 인간 연구에 의해 검증될 수 있다. 이 작업은 SCFA의 경구 투여가 마우스에서 혈관염을 해소하는지 여부를 결정할 수 있다.
본 실시예에서 개략된 모델은 혈관염 발병기전의 모든 양태를 커버하지 않을 수 있고, 여러 형태의 혈관염에 있어서, 이용 가능한 동물 모델이 존재하지 않는다. 예를 들어, ANCA 혈관염에 관해서는, 재현 가능한 육아종 PR3-ANCA 모델이 존재하지 않는다. 그러나 사용된 모델은 SCFA가 혈관염에 대한 인간 임상 시험에 취해질 수 있는지에 대한 이론-증명을 확립할 수 있다.
제시된 치료:
1일 경구 용량은 처음 1개월 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 5 g 내지 6 g의 부티레이트이며, 이후 수 개월 동안 하루 2회, 3 g 내지 4 g의 부티레이트이다. 발적의 경우, 고용량을 사용해야 한다.
부티레이트는 감소된 용량의 스테로이드 및 화학약물과 조합하여 사용할 수 있었다.
실시예 7: 선택된 림프종을 치료하기 위한 단쇄 지방산의 용도
본 실시예는 선택된 림프종의 장기 관해 달성 및 재발 방지의 어려움과 조합된, SCFA의 특성에 기반하는 아이디어이므로, 인간 시험을 위한 이론-증명을 확립하기 위해 각각의 선택된 림프종에 대해 1개 내지 2개의 전임상 모델에서 이러한 접근을 평가하는 것이 유용할 수 있다. 본 발명 자체에는 단순히 단독으로 또는 표준 케어 치료법과의 조합으로 진단 시 SCFA를 경구로 투여하는 것이 관여된다. 또한, 마우스 모델에서, 림프종 발생 전 치료는 SCFA가 종양 발생을 지연하거나 차단할 수 있는지 여부를 확립할 수 있다. 인간에서 이들 암에는 종종 질환의 임상기 전에 존재할 수 있는 여러 유전적 이상이 수반되며, 일부 이들 종양은 연관된 선천성 소인을 가질 수 있으므로, SCFA가 반복/재발을 방지하는 것을 (최소한) 도울 수 있음을 제시한다.
SCFA는 (1) 본원에서 사용된 SCFA가 NF-ĸB 활성을 차단하므로, NF-ĸB의 구성적 활성화에 의해 좌우되는 선택된 림프종에 대한 표준 케어 치료와의 조합 또는 단독으로, (2) 림프종 반복/재발을 지연하거나 방지하기 위해, (3) 표준 케어 치료의 독성 프로필을 감소시킴으로써 장기적인 삶의 질을 증가시키기 위해, (4) 가능하게는 림프종의 출현 전에 고위험 환자에 개입하기 위해, 그리고 (5) 실시 중이거나 개발 중인 임의의 다른 치료적 접근의 일환이 아닌, SCFA 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해 활성에 의해 림프종을 표적화하기 위해, 사용할 수 있었다. 이들 특성은 높은 종양 부하를 갖는 환자를 더 잘 치료하기 위해 본 발명을 확장하는 것을 도울 것이다.
제시된 치료:
1일 경구 용량은 연속적으로 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 4 g 내지 5 g의 부티레이트이다.
부티레이트에 의한 치료는 감소된 용량의 스테로이드 및 화학약물과 조합하여 수행할 수 있었다.
실시예 8: 백혈병을 치료하기 위한 단쇄 지방산의 용도
필라델피아 염색체 음성(Ph-) 골수증식성 신생물(MPN)에는 진성적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판 증가증(ET) 및 골수섬유증(MF)이 포함되며, 그 모두가 급성 골수구 백혈병(AML)으로 진행할 수 있다. MPN은 골수증식성 백혈병(MPL) 종양유전자 및 신호전달 분자, JAK2(보통 돌연변이에 의함)의 구성적 활성화를 특징으로 한다. STAT-1, STAT-3 및 STAT-5, MAPK, ERK 및 AKT/PI3K는 모두 PV, ET 및 MF에서의 사이토카인 비의존적 성장을 뒷받침한다. 종양 억제인자 및 후성적 개질인자, TET2(ten-eleven translocation 2)도 이들 세포에서 빈번하게 돌연변이되어, JAK2의 활성화 및 TET2의 비활성화가 AML의 유도인자임을 제시한다. 이들은 분화를 차단하고 자가-재생을 촉진한다. Ph- MPN은 100,000건 당 90건 내지 120건의 범위로, 비교적 드물다. JAK/STAT 과활성화를 차단하기 위해 다양한 티로신 키나제 저해제(TKI)가 개발되었으나, 이것은 여러 환자에서 근치적이 아니며, 상당한 독성과 연관된다.
부티레이트는 JAK2 활성화를 차단하는, STAT1의 핵 전위를 차단하는 것으로 나타났다. 또한, 부티레이트 및 프로피오네이트는 HDAC 저해제이다. 상승된 HDAC 활성은 레티노산(RA) 유도 분화를 저해함으로써, 부티레이트/프로피오네이트 + 레티노산이 MPN의 진행 및/또는 재발을 방지할 수 있는 것으로 예상된다.
소아 ALL도 부티레이트에 의해 저해되는, JAK/STAT 경로의 구성적 활성화를 특징으로 한다. 또한, 부티레이트는 다른 경우 ALL에서 하향조절되는 p53을 활성화한다. 또한, SCFA 발프로에이트는 ALL에서 TGF베타1 및 PI3K 신호전달을 저해하며, 이들 모두는 SCFA 개입이 상기 맥락에서 유효성을 실증할 것임을 제시한다. 최초 화학치료법 후 최소 잔여 질환이 일반적으로 존재하고 재발 시간이 특징적으로 짧으므로, 이는 소아 및 성인 ALL에서 특히 중요하다.
본 실시예는 AML 및 다른 백혈병의 장기적인 관해 달성 및 재발 방지의 어려움과 조합된, SCFA의 특성에 기반하므로, 인간 시험을 위한 이론-증명을 확립하기 위해 각각의 선택된 백혈병에 대해 1가지 내지 2가지의 전임상 모델에서 이러한 접근을 평가하는 것이 유용할 것이다. 본 발명 자체에는 단독으로 또는 표준 케어 치료법과의 조합으로 진단 시 하나 이상의 SCFA 치료 화합물을 경구로 투여하는 것이 포함된다. 또한, 마우스 모델에서, 진단 시 개시된 치료는 SCFA가 종양 진행을 지연하거나 차단할 수 있는지 여부를 확립할 것이다. 인간에서 이들 암에는 종종 질환의 임상기 전에 존재할 수 있는 여러 유전적 이상이 수반되며, 일부 이들 종양은 연관된 선천성 소인을 가질 수 있으므로, SCFA가 반복/재발을 방지하는 것을 (최소한) 도울 수 있음을 제시한다.
실험에는 면역결핍 마우스(NOD/SCID) 내로 AML 또는 ALL 세포주(또는 동일한 질환 환자로부터 뱅킹된 원발성 세포)에 이어 상이한 시기 동안 SCFA 치료 또는 위약을 도입하는 단계가 포함된다. 주기적 혈액 샘플을 임상 샘플에서 AML 또는 ALL에 공통적이거나 주사를 위해 사용된 특정 세포주와 연관된 것으로 알려진 유전적 재배열의 PCR 증폭에 의해 최소 잔여 질환에 대해 분석할 것이다. AML 또는 ALL에 특징적인 주요 유전 병소를 운반하는 상업적으로 이용 가능한 트랜스제닉 마우스가 상업적으로 이용 가능한 경우, SCFA가 질환 발병기전을 변형시킬 수 있는지 여부를 평가하기 위한 실험을 계획할 수 있었다.
SCFA는 (1) 본원에서 사용된 SCFA가 JAK/STAT 활성을 차단하므로, JAK/STAT의 구성적 활성화에 의해 좌우되는 선택된 백혈병(AML 및 ALL)에 대한 표준 케어 치료와의 조합 또는 단독으로, (2) 백혈병 반복/재발을 지연하거나 방지하기 위해, (3) 진단 시 시작되는 표준 케어 치료의 독성 프로필을 감소시킴으로써 장기 삶의 질을 증가시키기 위해, 사용할 수 있었다. 이들 특성은 높은 종양 부하를 갖는 환자를 더 잘 치료하기 위해 본 발명을 확장하는 것을 도울 것이다.
현재, 치료에는 2개의 기가 포함된다. 유도로 언급되는 제1 기에는 종종 백혈구 수를 낮추고 골수를 파괴하는, 아라-C 및 다우노마이신을 이용한 화학치료법이 포함된다. 때때로, 제3 약물, 클라드리빈(Leustatin, 2-CdA)도 제공한다. 관해(remission)가 달성되는 경우, 유도는 성공적인 것으로 간주된다. 그러나, 유도는 환자를 최대 수 주 동안 치명적 감염에 취약하게 만들며, 이 시기 동안 이들은 입원 상태로 유지된다. 강화로 언급되는 제2 기는, 이는 장기적인 고용량 아라-C를 포함한다. 대안적으로, 동종이형 또는 자가 줄기 세포 이식이 고려될 수 있지만, 강화는 사망의 위험 증가와 연관된다.
여러 유형의 백혈병에서 구성적으로 활성화된 HDAC가 관찰되었고, 이에 따라 합성 HDAC 저해제가 개입 전략으로 제안되었다. 그러나, 발프로에이트 및 페닐부티레이트가 선택된 림프종에 대해 평가되고는 있지만, 어느 것도 인간 임상 시험에 들어가지 못했다. AML의 변이형인 급성 전골수구 백혈병(APL)에서, HDAC1/2의 저해는 분화 및 아폽토시스를 촉진한다. 그러나, 동일한 HDAC 저해제에 의한 전백혈구 세포의 치료는 세포 증식을 촉진하여, SCFA가 종양 재발을 차단하는 데 사용될 수는 있지만 종양 개시를 방지할 수는 없다는 것을 제시한다. AML 재발에 대해 부티레이트 및 프로피오네이트를 포함하는 SCFA의 혼합물을 사용하는 잠재적 장점은 이들이 인식 가능한 부작용 없이 유효할 것이라는 점이다. SCFA 연관 HDAC 저해 활성은 가역적이므로, 본 발명의 실시예는 다른 치료적 접근에서의 독성 또는 일반적인 다른 유해 효과의 위험을 낮추면서 잠재적으로 충분한 방식의 균형잡힌 유효성을 제공한다. 이는 조합 치료법이 최적 옵션으로 나타날 수 있는 종양 반복/재발을 다루는 맥락에서 특히 해당될 수 있다.
제시된 치료:
1일 경구 용량은 연속적으로 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 4 g 내지 5 g의 부티레이트이다.
부티레이트에 의한 치료는 감소된 용량의 스테로이드 및 화학약물과 조합하여 수행할 수 있었다.
실시예 9: CAR-T 치료법과 연관된 유해 효과의 치료 또는 방지에서 단쇄 지방산의 용도
암 면역치료법의 목표 및 SCFA의 알려진 면역조정 기능으로 인해 전임상 모델에서 본 실시예가 작용할 가능성은 높다. SCFA는 경구 복용할 수 있고, 비-독성이고, 장 상피 및 혈액-뇌 장벽 모두를 통과하는 데 어려움이 없으며, 이는 다른 접근에 의해 이용 가능하지 않은 조합된 장점이다. SCFA에 의한 면역-조정은 가역적이므로, 본 실시예는 CAR-T 및 다른 암 면역 치료적 접근에 대한 유해 효과의 위험을 낮추면서 충분한 방식의 균형잡힌 유효성을 제공한다.
예를 들어, 일 양태에서, 본 발명은 (1) CAR-T가 주어진 일부 환자에서 나타나는 사이토카인 폭풍을 완화하고, (2) 이들 유해 효과를 경험하는 환자에 대한 신경보호를 제공하고, (3) 세포독성 화학치료법 또는 전신 코르티코스테로이드를 사용하지 않고 CAR-T 세포 활성을 면역-조정하고, (4) 또한 바르부르크 효과가 SCFA를 핵으로 우회시키는 액체 및 고체 종양 둘 모두에서 SCFA 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해 활성에 의해 항-종양 특성을 갖도록 하고, (5) SCFA가 모두 사이토카인 방출 증후군(CRS)에서 공통적으로 상승되는 IL-6, TNFα 및 IFNγ의 생산을 직접 자극하는 NK-κB를 조정하기 때문에 광범위하게 항-염증성인 보조 치료법을 제공한다. SCFA는 또한 대식구로부터 TNFα 및 IL-6의 생산을 하향-조절함으로써, 또한 CAR-T 치료법의 보고된 유해 효과인 대식구 활성화 증후군을 잠재적으로 완화한다. 이는 높은 종양 부하를 갖는 환자를 더 잘 치료하기 위해 본 발명을 확장하는 것을 도울 것이다.
2개의 CD-19 표적화 CAR-T 치료법이 급성 림프모구 백혈병을 갖는 어린이의 치료를 위해 그리고 진행 림프종을 갖는 성인에 대해 FDA에 의해 승인받았다.
사이토카인 방출 폭풍(CRS)은 "표적-상' 부작용, 즉 T-세포가 활성인 것으로 간주된다. 그러나, 이는 위험한 고열 및 빠른 혈압 강하를 초래할 수 있다. 중증 CRS를 경험하는 환자는 모두 특히 고수준의 사이토카인 IL-6(염증에 반응하여 T 세포 및 대식구에 의해 분비됨)을 가졌다. 토실리주맵(IL-6 활성을 차단함)은 CRS를 관리하기 위한 표준 치료법이 된다. 이 접근이 작용하여, 대부분의 환자에서 문제를 해소하였다. 그러나, 토실리주맵으로 치료받은 환자는 입원 또는 사망을 초래할 수 있는 심각한 감염이 발생할 위험이 매우 높다.
부티레이트(Yuan H, Liddle FJ, Mahajan S, Frank DA. IL-6-induced survival of colorectal carcinoma cells is inhibited by butyrate through down-regulation of the IL-6 receptor. Carcinogenesis. 2004;25(11):2247-55) 및 프로피오네이트(Nastasi C, Fredholm S, Willerslev-Olsen A, et al. Butyrate and propionate inhibit antigen-specific CD8(+) T cell activation by suppressing IL-12 production by antigen-presenting cells. Sci Rep. 2017;7(1):14516)는 IL-6을 저해하는 것으로 나타났고, 이에 따라 공동-치료 옵션으로 고려될 수 있다.
SCFA는 CAR-T 세포를 주입하기 수 일 전에(SCFA만) 그리고 CAR-T 세포를 주입하고 수 주 후까지(유의미하게 감소된 용량의 화학약물(들)과 조합된 SCFA) 화학치료법과 병렬로 제공해야 한다. 1일 경구 용량은 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 5 g 내지 6 g의 부티레이트 및 2 g 내지 3 g의 프로피오네이트이다.
본원에서 인용되는 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공보의 개시는 본원에서 이의 전문이 참조로 포함된다. 본 발명은 특정 구현예를 참조하여 개시되었으나, 본 발명의 다른 구현예 및 변형이 본 발명의 진정한 정신과 범위에서 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있음은 자명하다. 첨부되는 청구범위는 이러한 모든 구현예 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (38)

  1. 단쇄 지방산(SCFA), SCFA 전구체, SCFA 생합성 전구체, SFCA 모이어티를 포함하는 화합물, 이의 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 추가 모이어티에 연결된 적어도 하나의 SCFA 모이어티를 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 추가 모이어티가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 낮은 pH 조건 하에 가수분해되어 PEG 및 SCFA를 산출하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, SCFA 또는 SCFA 모이어티가 아세트산, 부티르산(BA), C3 내지 C12 지방산, C3 내지 C10 지방산, C3 내지 C8 지방산, 메톡시아세트산, 발프로산(VPA), 프로피온산, 3-메톡시프로피온산, 에톡시아세트산, 포름산, 이소부티르산, 트리부티린, 부티레이트, 프로피오네이트, N-아세틸부티레이트(뿐만 아니라 부티레이트의 다른 형태, 예컨대, 페닐부티레이트, 이소부티레이트, 피발로일옥시메틸 부티레이트, 모노아세톤 글루코스 3-부티레이트), 이소발레르산, 발레르산, 이소카프로산, 카프로산, 락트산, 숙신산, 피루브산, 옥탄산, 도데칸산, (4R)-4-하이드록시펜탄산, 2-에틸하이드라크릴산, 2-하이드록시-3-메틸펜타노에이트, 2-하이드록시-3-메틸펜탄산, 2-메틸부트-2-엔산, 2-옥소부탄산, 3-하이드록시펜탄산, 3-메틸부트-2-엔산, 부텐산, 메틸부티르산, 디메틸부티르산, 펜타디엔산, 펜텐산, 피발산, 프로핀산 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, SCFA 전구체 또는 SCFA 전구체 유도체의 SCFA 전구체 모이어티가 락테이트의 염, 숙시네이트의 염, 포르메이트의 염, 1,2-프로펜돌, 트리파민, 인돌, 인돌-3-아세테이트 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, SCFA 생합성 전구체 또는 SCFA 생합성 전구체 유도체의 SCFA 생합성 전구체 모이어티가 아세틸-CoA 카복실라제 저해제, 아데노신 모노포스페이트 키나제(AMPK) 활성화제, 비타민 D 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 부티레이트를 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 적어도 2개의 SCFA를 포함하는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 부티레이트 및 프로피오네이트를 포함하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 100 밀리그램(mg) 내지 6 그램(g)의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 장용성 코팅된, 연장 방출 캡슐인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 600 mg 부티레이트를 포함하는 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 900 mg 부티레이트, 100 mg 프로피오네이트, 10 mg 아프레밀라스트, 10 mg 마그네슘 및 50 IU 비타민 D3을 포함하는 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 점안제로 제형화되는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 10 마이크로몰(μM) 내지 100 μM 부티레이트를 포함하는 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 10 μM 내지 100 μM 프로피오네이트를 포함하는 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 10 μM 내지 100 μM 부티레이트 및 10 μM 내지 100 μM 프로피오네이트를 포함하는 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 질환 또는 장애가 피부 질환 또는 장애, 알러지 또는 자가면역 질환 또는 장애, 눈 질환 또는 장애, 면역치료법과 연관된 유해 효과, 암 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 100 mg 내지 6 g 부티레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 적어도 1주 동안 매일 1회 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 적어도 1주 동안 1일 1회 내지 3회 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제21항에 있어서, 대상체에 적어도 하나의 추가 치료 또는 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료가 면역치료법인, 방법.
  28. 제21항에 있어서, 질환이 피부 질환 또는 장애이고, a) 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 900 mg의 부티레이트 및 적어도 100 mg 프로피오네이트의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, b) 적어도 2주 동안 1일 2회 적어도 900 mg의 부티레이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계로서, 단계 b)가 적어도 2주의 단계 a)의 완료 후에 뒤따르는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제21항에 있어서, 질환이 피부 질환 또는 장애이고, 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 900 mg의 부티레이트, 적어도 100 mg 프로피오네이트 및 적어도 10 mg 아프레밀라스트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  31. 제21항에 있어서, 질환이 눈 질환 또는 장애이고, 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 4 g의 부티레이트 및 적어도 1.5 g 프로피오네이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제21항에 있어서, 질환이 눈 질환 또는 장애이고, 적어도 3일 동안 적어도 2회/일, 적어도 20 μM 부티레이트 및 적어도 10 μM 프로피오네이트를 함유하는 점안제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  33. 제21항에 있어서, 질환이 면역치료법과 연관된 유해 효과이고, 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 5 g의 부티레이트 및 적어도 2 g 프로피오네이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 투여 단계가 면역치료법 전에, 면역치료법과 동시에, 면역치료법 후에 그리고 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 시점에 수행되는, 방법.
  35. 제21항에 있어서, 질환이 알러지 질환, 자가면역 질환 및 천식으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 1의 부티레이트, 적어도 0.5 g 프로피오네이트 및 적어도 0.5 g 아세테이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제21항에 있어서, 질환이 제왕절개로 출산된 신생아에서의 알러지 질환, 자가면역 질환 및 천식으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 기능식품으로 적어도 80 mg의 부티레이트, 적어도 20 mg 프로피오네이트 및 적어도 20 mg 아세테이트의 1일 경구 용량을 신생아에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  37. 제21항에 있어서, 질환이 혈관염이고, a) 적어도 2주 동안 3회/일, 장용성 코팅된 연장 방출 캡슐로 적어도 5 g의 부티레이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, b) 적어도 2주 동안 1일 2회 적어도 3 g의 부티레이트의 1일 경구 용량을 투여하는 단계로서, 단계 b)가 적어도 2주의 단계 a)의 완료 후에 뒤따르는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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