CN116687899A - 短链脂肪酸钠盐丁酸钠和丙酸钠组合用药在als治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，具体涉及短链脂肪酸钠盐丁酸钠和丙酸钠组合用药在ALS治疗中的应用。具体地，本发明提供了短链脂肪酸或其盐在制备治疗肌萎缩侧索硬化症的产品中的应用。优选地，所述短链脂肪酸包括丁酸、丙酸和乙酸。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及短链脂肪酸钠盐丁酸钠和丙酸钠组合用药在ALS治疗中的应用。
背景技术
肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种致命的神经退行性疾病，特征是肌肉无力和上下运动神经元的进行性死亡。到目前为止，肌萎缩侧索硬化症的发病机制尚不完全明确，可能的机制包括异常蛋白质聚集、线粒体功能障碍、RNA加工和代谢受损、神经营养因子缺乏、轴浆转运异常等。我国通常将肌萎缩侧索硬化和运动神经元病(MND)混用。目前，还没有已知的肌萎缩侧索硬化症治愈方法，一般肌萎缩侧索硬化症治疗方法主要还是以改善患者的生活质量、延缓疾病进展为主，包括通过药物改善神经功能、营养、康复理疗以及心理支持治疗等综合治疗方案。
肠道微生物及其代谢产物是影响神经系统疾病的一个重要环境因素，肠道菌群影响机体的主要方式之一是产生短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)，其浓度过低或过高都会对健康产生不利影响。短链脂肪酸是指碳原子数为1-6的溶于水的游离脂肪酸，可以保护肠黏膜屏障、抑制肿瘤细胞增殖和分化、降低肠道炎症反应、维持肠道内环境稳定，对高血压、炎症性肠病、肠易激综合征、结肠癌和非酒精性脂肪性肝病等疾病有着一定的治疗作用，具有重要的生理功能。移植正常人的肠道菌到患者肠道内，恢复患者的SCFAs水平，对胰岛素抵抗有治疗作用，但决定SCFAs保健作用向致病作用转化的具体机制还不清楚。
发明内容
为解决目前没有针对肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)有效治疗手段的问题，本发明提出了短链脂肪酸盐在治疗肌萎缩侧索硬化症中的新应用。本发明通过细胞实验及动物实验证明了短链脂肪酸盐的治疗效果，其中，丁酸钠+丙酸钠组合给药能够有效调控自噬相关基因的表达，明显改善ALS模型的自噬水平，减少运动神经元中异常蛋白聚集，增强神经元的细胞活力和延长小鼠生存期。所述丁酸钠和丙酸钠组合给药时，起到更好的治疗作用。
具体地，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供了短链脂肪酸或其盐在制备治疗肌萎缩侧索硬化症的产品、提高自噬基因表达量中的应用。
优选地，所述产品为药物、保健品、饮料、食品或动物饲料组合物。
优选地，所述短链脂肪酸包括丁酸、丙酸和乙酸。
优选地，所述短链脂肪酸是丁酸和/或丙酸。
优选地，所述盐包括金属盐或者铵盐。
优选地，所述金属盐包括钙盐、镁盐、锂盐、钠盐或钾盐等，所述铵盐包括二甲胺盐或三乙胺盐等。
优选地，所述短链脂肪酸盐是短链脂肪酸钠盐。
优选地，所述短链脂肪酸盐是丁酸钠和/或丙酸钠。
优选地，所述短链脂肪酸盐包括丁酸钠和/或丙酸钠。
更优选地，本发明提供了丁酸钠和丙酸钠的组合物在制备肌萎缩侧索硬化症药物中的应用。
优选地，所述丁酸钠的施用浓度可以为10mM。
优选地，所述丙酸钠的施用浓度可以为10mM。
优选地，所述肌萎缩侧索硬化症包括SOD1基因突变(21q22.11)型肌萎缩侧索硬化症、TARDBP基因突变(1p36.22)型肌萎缩侧索硬化症或VCP基因突变(9p13.3)型肌萎缩侧索硬化症。
更优选地，所述肌萎缩侧索硬化症是SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化症，所述SOD1基因突变后易错误折叠并形成聚集体；更具体地，所述SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化症是SOD1-G93A型肌萎缩侧索硬化症，即：由于SOD1(超氧化物歧化酶1，SuperoxideDismutase 1)发生G93A突变而产生的肌萎缩侧索硬化症。
本发明所述“肌萎缩侧索硬化症”即amyotrophic lateral sclerosis，通常缩写为ALS，亦称为运动神经元病(motor neuron disease，MND)、夏科(Charcot)病、卢伽雷(LouGehrig)病。以上术语皆为相同含义，在本发明中可以互换使用。
优选地，所述治疗肌萎缩侧索硬化症的产品具有减轻肌萎缩侧索硬化症的症状的功能，所述症状包括肌肉无力、肌肉挛缩、吞咽困难、伸舌头无力、构音不清、运动功能障碍、体重下降、便秘、睡眠障碍及认识下降。
优选地，所述短链脂肪酸或其钠盐组成药物组合物后应用，所述药物组合物是药学上相容的组合制剂。
更优选地，所述药物组合物包含丁酸钠和丙酸钠，同时还可以包含任选一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
更优选地，所述药物组合物中丁酸钠和丙酸钠的比例可以为1:0.01-100；更优选地，1:0.1-10，具体包括10:1、5:1、1:1、1:5、1:10。
在一种具体地实施例中，所述丁酸钠和丙酸钠的比例为1:1。
优选地，所述载体可以是固体、凝胶或液体。示例性的，所述固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、可降解聚合物例如PLGA等；所述液体载体的实例是磷酸盐缓冲盐溶液、糖浆、诸如花生油和橄榄油的油、水、乳剂、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。
优选地，所述稀释剂的实例是可以是蒸馏水、生理盐水、PBS溶液、林格氏溶液(Ringer’s solutions)、葡萄糖溶液和汉克氏溶液(Hank’s solution)。
应该理解的是，所述药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特征取决于与其组合的活性成分的量、施用途径和其他众所周知的变量。所述载体或稀释剂的选择要以不影响活性成分的活性为标准。所述活性成分优选为丁酸钠和/或丙酸钠。
本发明所述药物组合物可根据需要制成各种剂型，并可由医师根据患者种类、年龄、体重和大致疾病状况、给药方式等因素确定对病人有益的剂量进行施用。所述的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同进行变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。所述药物组合物可以是任何剂型，并以任何方式施用。
优选地，所述药物组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂、控制释放制剂、气雾剂、膜剂、注射剂、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂、小药丸、鼻制剂、肺制剂、眼睛滴剂等等、口服或胃肠外制剂。
优选地，所述施用方式包括口服或肠胃外方式而给予，其中所述肠胃外方式为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、鞘内注射、颅内注射或皮下注射等。
优选地，前述药物组合物可以同时施用或顺序施用。
如本文所用，所述“同时施用”可以是药物组合物中各个成分同时施用、在少于15分钟的时间间隔内施用、在小于5分钟的时间间隔内施用。
如本文所用，所述“顺序施用”可以是药物组合物中各个成分依次按顺序施用，例如间隔至少1天、2天、3天、7天、30天、或更长的时间施用。
优选地，所述自噬基因包括ATG-5、ATG-7、ATG-13、Beclin1、LC3B、P62、LAMP2、Rab7。
更具体地，本发明具体实施例中对同时施用丁酸钠和丙酸钠进行了验证的治疗效果进行了验证。
另一方面，本发明提供了改善肌萎缩侧索硬化症模型动物行为的方法，所述方法包括向模型动物施用前述短链脂肪酸或其钠盐。
优选地，所述短链脂肪酸或其钠盐是药物组合物，所述药物组合物包含丁酸钠和丙酸钠，同时还包含任选一种或多种前述药学上可接受的载体或稀释剂。
优选地，所述改善肌萎缩侧索硬化症模型动物行为是通过神经学评分进行检测的。
优选地，所述改善肌萎缩侧索硬化症模型动物行为包括延长模型动物在转棒试验中的坚持时间、体重增加(体重不降低)。
优选地，所述模型动物例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猿、猴、黑猩猩、牛、羊、猪、马、犬、猫、羊驼。
更具体地，所述模型动物为鼠科动物。
优选地，所述模型动物为鼠科动物时，所述施用所使用的方式是腹腔注射。更优选地，在模型动物40-100日龄时施用，优选地，60日龄。
另一方面，本发明提供了提高神经元细胞的细胞活性(及功能)和增值能力的方法，所述方法包括将前述短链脂肪酸或其钠盐与神经元细胞接触。
优选地，所述神经元细胞是肌萎缩侧索硬化症的模型细胞(来源于肌萎缩侧索硬化症模型动物的神经元细胞)。
优选地，所述神经元细胞是表达SOD1-G93A的神经元细胞。
优选地，所述神经元细胞包括表达SOD1-G93A的神经元细胞；
除具体实施例中所用NSC-34鼠神经元细胞，所述神经元细胞还可以是其他自行制备的细胞或商品化细胞系，例如：HT-22小鼠海马神经元细胞。
优选地，所述模型动物例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猿、猴、黑猩猩、牛、羊、猪、马、犬、猫、羊驼等。
如本领域技术人员皆知，术语“神经元”即神经元细胞，是神经系统最基本的结构和功能单位。在本发明中“神经元”、“神经元细胞”可以互换使用。
优选地，所述方法是体外进行的。
优选地，所述方法是非治疗目的的。
另一方面，本发明提供了治疗前述肌萎缩侧索硬化症的方法，所述方法包括对患者施用前述短链脂肪酸或其钠盐。
更优选地，所述方法还包括确认肌萎缩侧索硬化症类型的步骤。当检测到受试者具有SOD1G93A突变时，则对该受试者施用丁酸钠和丙酸钠的组合物，组合物中丁酸钠和丙酸钠的比例为1：0.01-1:100；最优选地，组合物中丁酸钠和丙酸钠的比例为1：1。
所述施用的施用剂量和施用方式是本领域常规方法即可得到的。
本文中使用的术语“治疗”通常涉及治疗人类或动物(例如，被兽医所应用)前述短链脂肪酸或其钠盐，其中前述短链脂肪酸或其钠盐可达到某些预期的治疗效果，例如，抑制病症的发展(包括降低发展速度、使发展停止)、改善病症和治愈病症。还包括作为预防措施(例如预防)的治疗。对还没有发展为病症但有发展为该病症危险的高风险人群的用途，也包括在术语“治疗”中。
附图说明
图1是免疫荧光标记和蛋白质印迹分析测得的细胞内P62、LC3B表达情况的检测结果图。
图2是乙酸钠对细胞内P62、LC3B表达影响的检测结果图。
图3是细胞内异常蛋白聚集的检测结果图。
图4是P-mTOR在细胞内表达情况的检测结果图。
图5是自噬通路相关基因的表达情况的检测结果图。
图6是短链脂肪酸处理后细胞活性和增值能力的检测结果图。
图7是短链脂肪酸处理后小鼠发病期和生存期的统计结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
本发明对细胞和模型动物的构建方法和实验方法可以参考专利CN114177292B具体实施例中所记载的方法。
本发明材料与试剂
1、化学药品
丁酸钠(货号303410)、丙酸钠(货号P5436)、乙酸钠(货号S2889)，购自sigma-Aldrich公司。
2、细胞系、细胞培养
由胚胎小鼠脊髓运动神经元和小鼠神经母细胞瘤细胞融合产生NSC34杂交细胞，用绿色荧光蛋白(GFP)-空载体(E)、GFP-人SOD1 G93A(hSOD1 G93A)质粒稳定转染的NSC34细胞并将其保存在液氮中。
实验时将细胞系从液氮中取出，快速复苏，然后在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中培养，其中含有10％热灭活胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素，并补充0.2mg/mLgeneticin 418硫酸盐(G418)。细胞在37℃、5％ CO2环境中培养。
3、细胞处理
培养适量细胞，传代至无菌6孔板(加入10％DMEM培养基3mL)中，当细胞融合达60％-70％时，按照试验设计进行药物干预。使用的药物浓度包括：丁酸钠(1mM，5mM，10mM)及丙酸钠(1mM，5mM，10mM)，丁酸钠+丙酸钠(1mM+1mM，5mM+5mM，10mM+10mM)。
实施例1、短链脂肪酸加强细胞自噬水平并促进自噬流通畅
为了探究短链脂肪酸对NSC34-SOD1 G93A细胞自噬的影响，对一下各组细胞进行药物干预：NSC34-E对照、NSC34-SOD1G93A对照组、NSC34-SOD1G93A-丁酸钠组、NSC34-SOD1G93A-丙酸钠组、NSC34-SOD1G93A-乙酸钠组、NSC34-SOD1G93A-丁酸钠+丙酸钠组、NSC34-SOD1G93A-丁酸钠+丙酸钠+乙酸钠组。
本发明中“+”代表组合用药，组成药物组合物施用。
药物干预24小时后通过免疫荧光及蛋白印迹方法检测检测自噬底物P62及LC3的蛋白水平。
结果表明，与NSC34-E相比NSC34-SOD1G93A细胞中LC3与P62蛋白水平增加，提示自噬功能受限(图1AB)。而丁酸钠与丙酸钠给药呈剂量依赖性增加LC3的水平并减少P62水平，并且两种药物混合给药效果略有提升(图1AB)。然而，乙酸钠给药未见对上述影响，加用乙酸钠至上述两者混合物中也未见明显疗效增高(图1-2)。以上结果提示，短链脂肪酸中的丁酸钠和丙酸钠治疗提高了自噬水平并促进了自噬流通畅。
实施例2、短链脂肪酸减少NSC34-SOD1G93A细胞内异常SOD1蛋白聚集
异常蛋白聚集是ALS的致病机制之一，其可表现出多种病理特征，如破坏细胞膜，刺激神经炎症，破坏线粒体功能和破坏蛋白稳态等。为了探究短链脂肪酸对NSC34-SOD1G93A的细胞自噬功能的调控是否与异常SOD1蛋白减少有关，我们通过免疫荧光染色及Westernblotting检测了不同处理组的NSC34-SOD1G93A细胞内异常蛋白聚集的影响。
结果显示，短链脂肪酸中，丁酸及丙酸给药呈剂量依赖性减轻细胞内异常蛋白聚集，并且两种药物混合给药效果略有提升(图3)。然而，加用乙酸钠至上述两者混合物中也未见明显疗效增高(图3)。
为探究短链脂肪酸调控ALS运动神经元自噬的途径及机制，我们首先对mTOR这一经典自噬调控通路进行了初步研究探索。通过免疫荧光及WB分析，我们发现不同种类的短链脂肪酸均未显著改变P-mTOR表达(图4)。表明短链脂肪酸通过非mTOR依赖方式调控ALS运动神经元自噬水平。
另外，通过RT-PCR检测多种自噬通路相关基因，观察不同种类短链脂肪酸对于其表达水平的影响。结果显示，丁酸钠及丙酸钠对多种自噬基因均有调控作用，其升高了ATG-5、ATG-7、ATG-13、Beclin1、LC3B、P62、LAMP2、Rab7基因的表达水平(图5)，这些基因参与了自噬底物、自噬小体及溶酶体的生成以及自噬体及溶酶体的融合等过程。同时，结果显示丁酸钠及丙酸钠组合给药效果略有提升。而加用乙酸钠至上述两者混合物中也未见明显疗效增高，这与我们通过免疫荧光及蛋白印迹方法观察到的SCFAs对自噬功能调控的结果相呼应。实施例4、短链脂肪酸提高了NSC34-SOD1G93A细胞的活力和增殖能力
动态活细胞成像：培养适量细胞，传代至无菌24孔板上生长，当细胞融合达20％-30％时，按照试验设计进行药物干预，每种药物设计两个副孔。将细胞培养在IncuCyte系统(德国Sartorius公司)中，培养条件为37℃和5％CO2，并每小时扫描一次。每孔扫描9个视野，使用IncuCyte系统基本分析程序对绿色荧光覆盖度进行定量测定。
通过以上实时动态细胞成像分析技术验证了短链脂肪酸及其组合对于ALS细胞活力和增殖能力的影响。结果如图6所示，短链脂肪酸中丁酸钠(10mM)及丙酸钠(10mM)对NSC34-SOD1G93A细胞的增殖活力均有改善作用，并且其两者的混合给药(10mM+10mM)效果略有提升，这表明，对NSC34-SOD1G93A细胞具有自噬调控作用的短链脂肪酸对NSC34-SOD1G93A细胞具有保护作用。
实施例5、短链脂肪酸改善SOD1G93A小鼠的运动症状及生存期
SOD1G93A转基因小鼠和年龄匹配的野生型(WT)同窝鼠由雄性半合子携带者(B6SJL-Tg(SOD1-G93A)1Gur/J)(购自Jackson实验室)和雌性B6SJL/F1杂种繁育。动物被安置在温度和湿度控制的环境中，光照/黑暗时间为12/12h，并提供无特殊病原体的啮齿动物食物和无菌水。SOD1G93A转基因小鼠的基因型通过PCR鉴定。
按以上方法构建小鼠模型，并分为以下各组：SOD1G93A赋形剂组，SOD1G93A丁酸钠组，SOD1G93A丙酸钠组，SOD1G93A丁酸钠+丙酸钠组。于小鼠60日龄时进行腹腔注射(注射量为：800mg/kg)，对照组使用等量生理盐水作为赋形剂以消除干预方法的影响。
通过以下下方法对小鼠行为学进行评估统计：
1、转棒实验
第12周开始转棒实验，每周测一次，第17周后，每周测两次。实验前5天为转基因鼠的适应和学习阶段。将小鼠置于静止的转棒仪上，转棒仪从2r/min开始，3min内达到30r/min，记录小鼠在转棒仪上停留的时间。每只小鼠测三次，每次间隔30min，记录停留时间最长的一次。
2、神经学评分
第12周开始进行神经系统评分，每天评估一次。评分：0分:当小鼠被通过尾巴悬吊时，后肢完全伸展，远离侧边中线，小鼠可以保持这个姿势2秒钟。1分:悬吊时腿部向外侧中线伸展出现塌陷或部分塌陷或后肢颤抖。2分:行走12英寸脚趾弯曲至少2次，或脚的任何部分沿笼底或桌底拖拽。3分:僵硬性瘫痪或极小的关节运动，足部不能产生前进运动。4分:将小鼠倾斜放置，30秒内都无法回正。
3、发病期及生存期
当小鼠在连续3次转棒试验中不能坚持3分钟或神经学评分达1分被记录为疾病发作。从120日龄开始，每天对小鼠进行监测。当神经学评分达到4分和/或观察到体重下降超过15％时，确定为实验终点。
结果如图7所示，丁酸钠、丙酸钠及其两者的混合物治疗均改善了SOD1G93A小鼠的运动症状并延长了其发病时间(中位数111vs 103P＝0.0273，中位数114vs 103P＝0.0025，中位数118vs 103P<0.001)。对各组小鼠生存期分析发现，单独丙酸钠及丁酸钠+丙酸钠联合治疗延长了小鼠生存时间(中位数139vs 131P＝0.024，中位数141vs 131P＝0.0029)。而单独丁酸钠治疗仅轻微延长了生存时间(中位数136vs 131P＝0.087)。
综上所述，丁酸钠+丙酸钠组合应用具有更好的治疗效果，通过调控自噬相关基因表达改善了ALS细胞的自噬水平，明显地减少运动神经元中异常蛋白聚集，并且增强神经元的细胞活力及延长小鼠生存期。丁酸钠+丙酸钠组合可能成为延缓ALS病情进展的新治疗用药。
Claims (10)
1.短链脂肪酸或其盐在制备治疗肌萎缩侧索硬化症的产品、提高自噬基因表达量中的应用；
优选地，所述短链脂肪酸包括丁酸和/或丙酸；
优选地，所述盐包括金属盐或者铵盐；
优选地，所述金属盐包括钙盐、镁盐、锂盐、钠盐或钾盐，所述铵盐包括二甲胺盐或三乙胺盐；
优选地，所述盐是钠盐；
优选地，所述短链脂肪酸盐是丁酸钠和/或丙酸钠；
优选地，所述短链脂肪酸盐包括丙酸钠、或、丁酸钠和丙酸钠的组合物；
优选地，所述自噬基因包括ATG-5、ATG-7、ATG-13、Beclin1、LC3B、P62、LAMP2、Rab7。
2.如权利要求1所述应用，所述丁酸钠和丙酸钠的比例为1:0.01-100；更优选地，1:0.1-10；
优选地，所述丁酸钠和丙酸钠的比例为1:1；
优选地，所述丁酸钠浓度为10mM；
优选地，所述丙酸钠浓度为10mM。
3.如权利要求1所述应用，所述肌萎缩侧索硬化症包括SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化症、TARDBP基因突变型肌萎缩侧索硬化症或VCP基因突变型肌萎缩侧索硬化症；
优选地，所述肌萎缩侧索硬化症包括SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化症；
优选地，所述SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化症是SOD1-G93A型肌萎缩侧索硬化症。
4.如权利要求1所述应用，所述治疗肌萎缩侧索硬化症的产品具有减轻肌萎缩侧索硬化症的症状的功能，所述症状包括肌肉无力、肌肉挛缩、吞咽困难、伸舌头无力、构音不清、运动功能障碍、体重下降、便秘、睡眠障碍及认识下降。
5.如权利要求1所述应用，所述短链脂肪酸或其钠盐组成药物组合物后进行应用；
优选地，所述药物组合物包含丁酸钠和丙酸钠，同时还包含任选一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂；
优选地，所述载体包括固体、凝胶或液体；
优选地，所述固体载体包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、可降解聚合物；
优选地，所述液体载体包括磷酸盐缓冲盐溶液、糖浆、油、水、乳剂、润湿剂、无菌溶液；
优选地，所述稀释剂的包括蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、PBS溶液和汉克氏溶液。
6.如权利要求5所述应用，所述药物组合物的剂型包括：片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂、控制释放制剂、气雾剂、膜剂、注射剂、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂、小药丸、鼻制剂、肺制剂、眼睛滴剂、口服或胃肠外制剂；
优选地，所述药物组合物的施用方式包括口服或肠胃外方式给予，所述肠胃外方式为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、鞘内注射、颅内注射或皮下注射。
7.如权利要求5所述应用，所述药物组合物同时施用或顺序施用。
8.如权利要求1所述应用，所述产品为药物、保健品、饮料、食品或动物饲料组合物。
9.改善肌萎缩侧索硬化症模型动物行为的方法，所述方法包括向模型动物施用权利要求1所述短链脂肪酸或其钠盐；
优选地，所述短链脂肪酸或其钠盐是药物组合物，所述药物组合物包含丁酸钠和丙酸钠，同时还包含任选一种或多种前述药学上可接受的载体或稀释剂；
优选地，所述改善肌萎缩侧索硬化症模型动物行为是通过神经学评分进行检测的；
优选地，所述改善肌萎缩侧索硬化症模型动物行为具体包括延长模型动物在转棒试验中的坚持时间、体重增加、生存期延长；
优选地，所述模型动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猿、猴、黑猩猩、牛、羊、猪、马、犬、猫、羊驼；
更具体地，所述模型动物为鼠科动物。
10.提高神经元细胞的细胞活性、功能和增殖能力的方法，所述方法包括将权利要求1所述短链脂肪酸或其钠盐与神经元细胞接触；
优选地，所述神经元细胞是肌萎缩侧索硬化症的模型细胞；
优选地，所述神经元细胞包括表达SOD1-G93A的神经元细胞；
优选地，所述模型动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猿、猴、黑猩猩、牛、羊、猪、马、犬、猫、羊驼；
更具体地，所述模型动物为鼠科动物；
优选地，所述神经元细胞包括NSC-34鼠神经元细胞、HT-22小鼠海马神经元细胞。
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- 2023-07-10 CN CN202310837808.4A patent/CN116687899A/zh active Pending
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