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KR20180011135A - 지속 치료를 위한 나노입자 조성물 - Google Patents

지속 치료를 위한 나노입자 조성물 Download PDF

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KR20180011135A
KR20180011135A KR1020177035261A KR20177035261A KR20180011135A KR 20180011135 A KR20180011135 A KR 20180011135A KR 1020177035261 A KR1020177035261 A KR 1020177035261A KR 20177035261 A KR20177035261 A KR 20177035261A KR 20180011135 A KR20180011135 A KR 20180011135A
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KR
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hla
dra
drb3
antigen
drb1
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KR1020177035261A
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페드로 산트마리아
Original Assignee
유티아이 리미티드 파트너쉽
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Publication date
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Abstract

본 개시내용은 항원 특이적 방식으로 TR1 세포 및/또는 B 세포의 형성, 증폭 및 동원을 촉진하고 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 및 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

지속 치료를 위한 나노입자 조성물
관련 특허출원의 상호참조
본원은 각각 2015년 5월 6일, 2015년 12월 31일 및 2016년 2월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/157,933호, 제62/273,953호 및 제62/296,032호에 대한 우선권을 미국 특허법 제119조 제e항(35 U.S.C. § 119(e)) 하에 주장하며, 상기 가출원 각각의 내용은 전체로서 본원에 참고로 도입된다.
본 개시내용 전체에서 식별 인용구 또는 아라비아 숫자로 언급된 기술 및 특허 공개문헌들이 있다. 아라비아 숫자에 상응하는 전체 서지 인용구는 청구범위 앞의 명세서에서 확인된다. 본원에서 인용된 모든 참고문헌들의 개시내용은 본 개시내용이 속하는 분야의 최신기술을 더 완전히 기재하기 위해 본원 내로 참고로 도입된다.
매우 다양한 질환들이 발병 또는 증상의 악화에서 부적절한 면역 기능과 관련되어 있다. 매우 다양한 면역요법들이 존재하지만, 이들은 종종 표적화 특이성의 결여로 인해 표적 이탈(off target) 효과 및/또는 불리한 부작용과 연관되어 있다.
따라서, 이들 장애들에 대한 안전하고 효과적인 요법을 발견할 필요성이 존재한다. 본 개시내용은 이 필요성을 충족시키고 관련 장점도 제공한다.
본 개시내용은 한 양태에서, 유효량으로 대상체에게 투여될 때 T 세포 집단을 증폭시키고 분화시키고 질환을 치료하는 데 유용한, 복수의 질환 관련 항원-MHC 복합체(본원에서 "pMHC" 또는 "pMHC 복합체"로서 약칭됨)에 커플링된 나노입자 코어를 포함하는 복합체인 나노의약에 관한 것이다. 나노입자 코어는 본원에 더 상세히 기재되어 있는 바와 같이 다양한 조성물들 또는 성분들을 포함한다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 약 1 nm 내지 약 100 nm; 약 1 nm 내지 약 75 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm 또는 약 20 nm의 군으로부터 선택되는 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 코어는 약 25 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 35 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 대안적으로 약 15 nm, 또는 약 20 nm, 또는 약 25 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 35 nm, 또는 약 40 nm의 직경을 갖는다.
일부 양태에서, 나노입자 코어당 pMHC의 수(본원에서 나노입자 복합체의 "결합가(valency)"로서 지칭됨)는 약 1개 pMHC 복합체 대 1개 나노입자 코어 내지 약 6000개 pMHC 복합체 대 1개 나노입자 코어, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 6000:1, 또는 대안적으로 약 11:1 내지 약 6000:1, 또는 대안적으로 약 12:1 내지 약 6000:1, 또는 대안적으로 적어도 2:1, 또는 대안적으로 적어도 8:1, 또는 대안적으로 적어도 9:1, 또는 대안적으로 적어도 10:1, 또는 대안적으로 적어도 11:1, 또는 대안적으로 적어도 12:1일 수 있다. 일부 양태에서, 나노입자 코어당 pMHC의 수는 약 10:1 내지 약 6000:1, 또는 약 20:1 내지 약 5500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 5000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 4000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 3500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 3000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 2500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 2000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 1500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 1000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 100:1, 또는 대안적으로 약 20:1 내지 약 50:1, 또는 대안적으로 약 25:1 내지 약 60:1, 대안적으로 약 30:1 내지 약 50:1, 또는 대안적으로 약 35:1 내지 약 45:1, 또는 대안적으로 약 40:1이다.
일부 양태에서, 나노입자 코어는 본원에서 "밀도"로서도 지칭되는, 코어의 표면적당 소정의 결합가를 갖는다. 이들 양태에서, 나노입자당 pMHC 밀도는 나노입자 표면적 100 nm2당 약 0.025 pMHC 내지 나노입자 표면적 100 nm2당 약 100 pMHC, 또는 대안적으로 약 0.406 pMHC/100 nm2 내지 약 50 pMHC/100 nm2; 또는 대안적으로 약 0.05 pMHC/100 nm2 내지 약 25 pMHC/100 nm2이다. 일부 양태에서, 나노입자당 pMHC 밀도는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 25 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 20 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 15 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 14 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 13 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2이다.
또 다른 양태에서, 나노입자는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 나노입자는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 0.24 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.26 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.28 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.24 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.5 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.6 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 갖는다. 추가 양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.3 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.5 pMHC/100 nm2 내지 약 0.9 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.6 pMHC/100 nm2 내지 약 0.8 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 나노입자는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9 또는 12.0 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 가질 수 있다.
또 다른 양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.3 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.5 pMHC/100 nm2 내지 약 0.9 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.6 pMHC/100 nm2 내지 약 0.8 pMHC/100 nm2의 본원에서 정의된 pMHC 밀도를 가지고, 추가로 이 때 나노입자 코어는 약 25 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 35 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 대안적으로 약 15 nm, 또는 약 20 nm, 또는 약 25 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 35 nm, 또는 약 40 nm의 직경을 갖는다.
일부 양태에서, 나노입자 코어는 나노입자 코어에 커플링된 복수의 보조자극 분자들, 보조자극 항체들, 억제 수용체 차단 항체들 및/또는 복수의 사이토카인도 포함한다.
따라서, 본 개시내용의 일부 양태는 복수의 pMHC 복합체에 커플링된 나노입자 코어를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 나노입자 코어로 구성되거나, 추가로 이러한 나노입자 코어로 구성된 복합체에 관한 것이고, 이 때 나노입자 코어는 경우에 따라 나노입자 코어에 커플링된 하나 이상의 보조자극 분자 및/또는 하나 이상의 사이토카인을 추가로 포함하거나, 추가로 이러한 보조자극 분자 및/또는 이러한 사이토카인으로 구성되거나, 대안적으로 추가로 본질적으로 이러한 보조자극 분자 및/또는 이러한 사이토카인으로 구성된다. 복수의 복합체를 함유하는 이들 조성물들의 경우, 각각의 나노입자 코어 상의 pMHC 복합체는 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 pMHC 복합체의 MHC는 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 사이토카인은 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 보조자극 분자는 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 나노입자 코어의 직경은 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 pMHC 복합체의 결합가는 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 pMHC 복합체의 밀도는 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 보조자극 분자의 결합가는 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 사이토카인의 결합가는 서로 동일하거나 상이하다.
일부 양태에서, 본원은 본원에서 제공된 복합체를 다수 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 담체, 경우에 따라 약학적 담체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 경우에 따라 하나 이상의 보조자극 분자 및/또는 사이토카인에 커플링된 하나 이상의 나노입자 코어를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 1) 복수의 항원-MHC 복합체에 커플링된 복수의 나노입자 코어로서, 상기 나노입자 코어의 적어도 한 부분이 하나 이상의 보조자극 분자 및/또는 하나 이상의 사이토카인을 추가로 포함하고 상기 나노입자 코어의 제2 부분이 보조자극 분자 및/또는 사이토카인을 추가로 포함하지 않는 것인 복수의 나노입자 코어, 및 2) 하나 이상의 보조자극 분자 및/또는 사이토카인에 커플링된 복수의 나노입자 코어들을 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이들로 구성되거나, 추가로 이들로 구성된다.
본 개시내용의 추가 양태는 인간 환자 및 동물에서 질환을 치료하거나 예방하도록 최적화된 특이적 질환 관련 항원, MHC 및 이들의 조합에 관한 것이다.
본 개시내용은 경우에 따라 담체, 예를 들면, 약학적으로 허용되는 담체와 각각 조합되는, 상기 복합체 또는 조성물 중 임의의 복합체 또는 조성물을 사용하는 조성물 및 방법도 제공한다.
본 개시내용은 pMHC 용량 독립적 방식으로 T 조절 1형(TR1) 세포 형성을 분화시키거나 유발하는 방법도 제공한다. 본 출원인은 나노입자 코어 상의 pMHC 밀도가 용량 독립적 방식으로 TR1 세포 형성을 유발하는 나노입자 코어 상의 pMHC의 능력을 조절하는 반면, pMHC 용량이 pMHC 밀도 독립적 방식으로 TR1 세포 증폭의 크기를 조절한다는 것을 발견하였다. 본 출원인은 pMHC 밀도 역치 및 TR1 세포 형성 대 증폭에 대한 pMHC 밀도 대 용량의 독립적 효과가 당분야에서 보편적인 면역학적 지식에 근거할 때 예상될 수 없었던 예상외의 발견이라는 것을 관찰하였다. 이들 방법은 (시험관내에서 또는 생체내에서) 동족 T 세포를 본원에 개시된 유효량의 pMHC-NP 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 요구한다. 일부 양태에서, 밀도 의존적 방법은 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를 본원에 개시된 유효량의 복합체 또는 조성물과 접촉시킴으로써 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 갖는 IL-10 생성 동족 TR1 세포로 분화시키고/시키거나, B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 분화된 TR1 세포는 B 세포에 결합함으로써, B 세포를 조절 B 세포로 분화시킨다. 상기 방법의 일부 양태에서, 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행한다. 일부 실시양태에서, pMHC-NP, 또는 복수의 pMHC-NP들을 함유하는 조성물은 약 25 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 35 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 대안적으로 약 15 nm, 또는 약 20 nm, 또는 약 25 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 35 nm, 또는 약 40 nm의 평균 나노입자 코어 직경을 갖는 pMHC-NP를 갖는다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 외부 코팅물 또는 층을 추가로 포함하고, 이 때 상기 코어 및 외층의 직경은 약 30 nm 내지 약 75 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 70 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 40 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 평균 pMHC 밀도를 갖는다.
본 개시내용의 추가 양태는 본원에 개시된 유효량의 pMHC-NP를 투여함으로써 본원에 개시된 관련 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 pMHC-NP 복합체 및 조성물을 사용한 치료의 존재 및 효과를 검출하는 방법도 개시되어 있다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 개시내용의 일부 양태를 더 입증하기 위해 포함된다. 본 개시내용은 본원에서 제공된 특정 실시양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면들 중 하나 이상의 도면을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1a-1b는 NP-복합체의 개략도를 보여준다. 도 1a는 단일쇄 pMHC-클래스 I 발현 구축물(상부)의 개략도, 및 (플루오로크롬-표지된) 상응하는 pMHC 사량체와 동족 CD8+ T 세포의 결합의 대표적인 유세포분석(flow cytometric) 프로파일이다. 도 1b는 NP-복합체의 링커 및 2차원적 구조를 보여주는 개략도이다. 알 수 있는 바와 같이, 1개의 NP는 다양한 화학적 링커들을 통해 나노입자 코어에 복합체화된 동일한 항원을 함유할 수 있다.
도 2는 전형적 pMHC 클래스 II 단량체의 구조(상부) 및 상응하는 pMHC 사량체로 염색되었거나 염색되지 않은 상태로 남겨진 동족 CD4+ T 세포의 대표적인 FACS 프로파일을 보여준다.
도 3은 덴드리-그래프트(Dendri-Graft) 폴리-L-라이신 제3세대(DGL G3)의 화학적 구조를 보여준다.
도 4는 PEG-아지도를 작용기로서 갖는 G3 덴드리-그래프 폴리-L-라이신(DGLN)의 합성을 보여준다.
도 5는 pMHC-DGLN의 합성을 보여준다.
도 6은 pMHC-DGLN 접합체의 네이티브 및 변성 PAGE 분석을 보여준다.
도 7은 V7CHO-DGLN의 AFM 분석을 보여준다.
도 8a 및 8b는 V7CHO-DGLN이 동족 CD8+ T 세포에 대한 강력한 아고니스트 성질을 가진다는 것을 보여준다.
도 9a 내지 9n은 T1D 또는 EAE에 적절한 pMHC-NP가 생체내에서 동족 질환 억제 TR1 유사 CD4+ T 세포를 증폭시킨다는 것을 보여준다. 도 9a 및 9b는 사량체 염색 프로파일(도 9a) 및 사량체+CD4+ T 세포의 백분율(도 9b)을 보여준다. 데이터는 5주 동안 치료된 당뇨병 전증 NOD 암컷에 상응한다(각각 혈액: n = 5, 8 및 6; 비장: n = 5, 18 및 6). Tet, 사량체. 도 9c는 치료된 또는 비치료된 NOD Foxp3-eGFP 마우스로부터의 비장 CD4+ T 세포의 사량체 염색을 보여준다. 도 9d는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스의 사량체+CD4+ T 세포가 TR1 유사 표현형을 표시한다는 것을 보여준다. 도 9e는 상이한 기증자들로부터의 CD4+ T 세포 ± 2.5mi/IAg7-NP를 주입받은 T 세포-재구성된 NOD scid 숙주에서 당뇨병의 발생률을 보여준다(상부부터 n = 11, 5, 7 및 6). 도 9f는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 또는 비치료된 NOD scid 숙주에서 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다(군당 n = 4-5). 도 9g는 pMHC-NP(상부 좌측부터 우측까지 n = 9, 7, 7, 7), 또는 IGRP4-22 펩티드(Burton, B.R. et al. (2014) Nature Commun. 5:4741-4747) 및 IGRP4-22 펩티드-NP(n = 9)로 치료된 당뇨병 마우스에서 질환 회복의 발생률을 보여준다. 도 9h는 2.5mi/IAg7-NP 요법에 대한 반응으로, 발병 시 당뇨병 마우스 및 연령-일치된 비당뇨병 대조군에서 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다(좌측부터 n = 8, 6, 2 및 7). 도 9i는 인슐린염 점수를 보여준다(좌측부터 n = 6, 4, 3 및 6). 하부, 대표적인 영상. 도 9j 내지 9m은 C57BL/6 마우스가 pMOG35-55로 면역화되었다는 것을 보여준다. 도 9j는 14일째 날부터 치료된 마우스의 EAE 점수를 보여준다(각각 n = 4). 도 9k는 21일째 날부터 치료된 마우스의 EAE 점수를 보여준다(상부부터 n = 10, 7 및 3). 도 9l은 도 9j 및 9k로부터의 마우스의 비장 및 혈액에서 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다(상부부터 n = 13, 14 및 5). 도 9m은 도 9j 및 9k에서 마우스로부터의 CD4+ T 세포의 대표적인 유동 프로파일을 보여준다. 도 9n은 도 9k로부터의 마우스의 소뇌에서 대표적인 미세아교세포 IBA1 염색 및 상대적 등급 점수를 보여준다(n = 4-5). P 값은 만-휘트니(Mann-Whitney) U-검정, 로그-순위(맨텔-콕스(Mantel-Cox)) 검정 또는 이원 ANOVA를 통해 계산되었다. 오차 막대, s.e.m.
도 10a 내지 10h는 치료 효과가 질환 특이적이고 pMHC 및 나노입자 둘 다에 의존한다는 것을 보여준다. 도 10a 내지 10f는 소 콜라겐으로 면역화된 C57BL/10.M HLA-DR4-IE 형질전환 마우스를 보여준다. 도 10a의 좌측은 비코팅된 NP, pMHC-NP, 펩티드 피하(Burton, B.R. et al. (2014) Nature Commun. 5:4741-4747) 또는 펩티드-코팅된 MP 정맥내(Getts, D.R. et al. (2012) Nature Biotechnol. 30:1217-1224)에 대한 반응으로 연골 팽윤(상부) 및 임상 점수(하부)의 변화를 보여준다. 관절 종창이 기준의 130%에 도달하였을 때 치료를 시작하였다(치료의 시작(100% 값)으로 표준화된 데이터)(상부부터 n = 4, 4, 4 및 8). 우측, 면역화 전 기준(100% 값)에 비해 관절 종창의 백분율 증가. 도 10b는 대표적인 해마톡실린(haematoxylin) 및 에오신(eosin)(제1열) 및 O-사프라닌(safranin)/패스트-그린(fast-green)/해마톡실린(제2열 및 제3열) 무릎 관절 염색 영상을 보여준다. 제3열은 골 및 반월상 관절 표면 상의 열공의 확대된 영상을 보여준다. 1, 판누스 형성; 2, 반월판의 세포 침윤; 3, 골 미란; 4, 프로테오글리칸 고갈; 5, 연골세포/열공의 상실. 도 10c는 평균 병리학 점수를 보여준다(군당 n = 3-4). 도 10d는 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다. 도 10e는 mCII259-273/DR4-NP 치료에서 TR1 마커에 대한 대표적인 유세포분석 프로파일을 보여준다. 도 10f 내지 10h는 hPLP로 면역화된 C57BL/6 IAb null HLA-DR4-IE 형질전환 마우스를 보여준다. 도 10f는 EAE 점수의 변화를 보여준다(상부부터 n = 5, 4, 13(군당 4-9), 5, 19(군당 4-5, 도 9h도 참조), 4 및 5). 도 10g는 도 10f로부터의 마우스의 비장에서 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다(좌측부터 n = 4, 5, 4, 6, 15, 3 및 3). 도 10h는 TR1 마커에 대한 대표적인 유세포분석 프로파일을 보여준다. 만-휘트니 U-검정 또는 이원 ANOVA를 이용하여 데이터를 비교하였다. 오차 막대, s.e.m.
도 11a 내지 11h는 질환 회복이 전신 면역을 손상시키지 않으면서 동족 B 세포 및 국소 CD11b+ 세포에 대한 TR1 사이토카인의 효과를 수반한다는 것을 보여준다. 도 11a는 2.5mi/IAg7-NP 및 차단 항체로 치료된 당뇨병 NOD 마우스에서 혈당 수준을 보여준다(상부부터 우측까지 n = 8, 4, 6, 6, 5 및 4). 도 11b는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 NOD 숙주에서 NOD Il10 GFP 기증자로부터의 eGFP-2.5mi-펄싱된 비장 B 세포에 의한 IL-10(eGFP)의 발현, 및 CD5 및 CD1d의 상향조절을 보여준다. 도 11c는 도 11b로부터의 평균 결과를 보여준다(좌측부터 n = 4, 3, 3 및 7). 도 11d는 홀로 방치되었거나 PLN CD19+ 세포를 주입받은 T 세포-재구성된 NOD scid 숙주에서 당뇨병의 발생률을 보여준다(상부부터 n = 7, 13 및 7). 도 11e는 CD19+ 및/또는 CD4+ 세포를 주입받은 T 세포-재구성된 NOD scid 숙주에서 당뇨병의 발생률을 보여준다(상부부터 n = 7, 6, 3, 7, 8, 11 및 13). 도 11f는 LPS에 대한 반응으로, 2.5mi/IAg7-NP-치료된 NOD 마우스로부터의 PLN 및 MLN CD11b+ 세포의 사이토카인 및 케모카인 프로파일을 보여준다(각각 n = 3-4). 도 11g는 백시니아 바이러스 감염 후 4일째 날 및 14일째 날 비치료된 NOD 마우스에 비해 치료된 NOD 마우스의 비장 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율(좌측) 및 난소 내의 바이러스 역가(우측)를 보여준다(군당 n = 3). 도 11h는 키홀 림펫 해모시아닌(KLH; keyhole limpet haemocyanin)-디니트로페닐(DNP; dinitrophenyl)로 면역화된 치료된 NOD 마우스 및 비치료된 NOD 마우스에서 비장 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율(좌측) 및 혈청 항-DNP 항체 역가(우측)를 보여준다(군당 n = 3-5). 만-휘트니 U-검정, 로그-순위 검정 또는 이원 ANOVA를 이용하여 데이터를 비교하였다. 오차 막대, s.e.m.
도 12a 내지 12g는 pMHCII-NP에 대한 반응으로 생성되는 TR1 유사 CD4+ T 세포가 항원을 경험한 전구체로부터 유래한다는 것을 보여준다. 도 12a, IGRP4-22/IAg7-NP(n = 4 및 7) 또는 2.5mi/IAg7-NP(n = 6 및 9)로 치료된 NOD 마우스와 비교된 고혈당증 NOD G6pc2 -/- 에서 사량체+CD4+ T 세포의 백분율. 도 12b는 pMHC-NP 요법에 대한 반응으로 고혈당증 NOD G6pc2 -/- 마우스에서 혈당 수준을 보여준다(군당 n = 4-6). 도 12c는 상이한 시험관내 자극에 대한 반응으로 BDC2.5 NOD Foxp3-eGFP 마우스로부터의 항-CD3/항-CD28 mAb-활성화된 eGFP-CD4+ T 세포에 의한 TR1 전사체의 상향조절을 보여준다(각각 n = 4마리 마우스). 도 12d는 생체내에서 2.5mi/IAg7-NP에 대한 반응으로 미접촉(naive) 또는 기억 BDC2.5 CD4+ T 세포에서의 TR1 관련 전사체의 변화를 보여준다. 도 12e는 도 12d로부터의 Thy1b+ 세포의 LAG-3 및 CD49b 프로파일을 보여준다(청색; 적색으로 표시된 아이소타입 대조군과 비교됨). 도 12f는 2.5mi/IAg7-NP에 대한 반응으로 NOD.Thy1 a 숙주에서 CFSE-표지된 기억 BDC2.5 CD4+ T 세포의 증식을 보여준다. 도 12g는 미접촉 또는 기억 BDC2.5 CD4+ T 세포를 주입받고 격주 용량의 2.5mi/IAg7-NP로 치료되었거나(n = 4 및 3) 비치료된 상태로 남겨진(n = 4 및 6) T 세포-재구성된 NOD scid 숙주에서 당뇨병의 발생률을 보여준다. 만-휘트니 U-검정 또는 로그-순위(맨텔-콕스) 검정을 통해 P 값을 계산하였다. 오차 막대, s.e.m.
도 13a 내지 13i는 인간 T1D 관련 pMHC-NP가 인간 PBMC-이식된 NSG 숙주에서 동족 TR1 유사 CD4+ T 세포를 증폭시킨다는 것을 보여준다. 도 13a는 DR4+ T1D 환자로부터의 PBMC를 이식받은 NSG 마우스에서 GAD555-567(557I)/DR4-NP(상부) 또는 PPI76-90(88S)/DR4-NP(하부)에 의한 동족 CD4+ T 세포의 증폭을 보여준다. 도 13b는 도 13a의 하부에서 샘플 상에서의 CD49b 및 LAG-3 마커 발현을 보여준다. 도 13c는 IGRP13-25/DR3-NP 요법에 대한 반응으로, DR3+ T1D 환자로부터의 PBMC를 이식받은 NSG 마우스에서 동족 TR1 유사 CD4+ T 세포의 증폭을 보여준다. 도 13d는 치료에 대한 반응으로, T1D PBMC를 이식받은 마우스에서 사량체+CD4+ T 세포의 백분율(좌측) 및 수(우측)를 보여준다(치료당 비장 및 PLN에 대한 n = 좌측 범례부터 9/6, 7/6 및 14/1). 도 13e는 IGRP13-25/DR3-NP로 치료된 마우스로부터의 IGRP13-25/DR3 사량체+CD4+ T 세포에서의 Il10 mRNA의 발현을 보여준다(각각 n = 3). 도 13f는 반응자 마우스의 PLN이 다른 군에 비해 증가된 수의 림프구를 함유하였다는 것을 보여준다(상부 범례부터 n = 6, 3, 4, 3). 도 13g 및 13h는 PLN(도 13g) 또는 비장(도 13h) 내의 IGRP13-25/DR3 사량체+ 세포의 절대 수와 IGRP13-25/DR3-NP-치료된 마우스 내의 PLN 또는 비장 B 세포의 백분율 또는 절대 수 사이의 상관관계를 보여준다(n = 6 및 7). 도 13i는 IGRP13-25/DR3-NP로 치료된, hPBMC-이식된 NSG 마우스의 PLN 또는 비장으로부터 단리된 LPS-자극된 CD19+ 세포에 의한 IL-10의 분비(생체외, 24시간 동안)를 보여준다(각각 n = 3). 만-휘트니 U-검정 또는 피어슨(Pearson) 상관관계 검정으로 P 값을 계산하였다. 오차 막대, s.e.m.
도 14a 내지 14n은 pMHCII-NP 요법에 의한 동족 TR1 유사 CD4+ T 세포의 지속된 증폭이 PLN 내의 비동족 자가반응성 T 세포의 항원 제시 및 활성화, 및 인슐린염의 진행을 억제함으로써 당뇨병 NOD 마우스에서 정상 글루코스 항상성을 회복시킨다는 것을 보여준다. 도 14a의 상부 좌측은 항-CD25 mAb-치료된 NOD Foxp3-eGFP 마우스에서 2.5mi/IAg7-NP에 의한 동족 CD4+ T 세포의 증폭을 보여준다. 데이터는 500 ㎍의 고갈 항-CD25 mAb 복강내 또는 대조군 항-HPRN mAb로 주당 3회 치료된 후, 10주령에서 시작하는 10회 용량의 2.5mi/IAg7-NP로 치료된 8주령 마우스에 상응한다(주당 2회 용량; 각각 n = 4마리 마우스). 하부, 항-CD25 mAb-치료된 마우스로부터의 사량체+CD4+ T 세포는 TR1 마커를 발현한다. 우측, 순환 FOXP3+eGFP+CD4+ 세포(상부) 및 CD25+CD4+ 세포(하부)의 백분율. 도 14b는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스로부터 분류된 사량체+CD4+ T 세포가 2.5mi 펩티드-펄싱된 DC를 사용한 자극에 대한 반응으로 증식하고 IL-10 및 보다 더 적은 정도로 IFNγ를 생성한다는 것을 보여준다(n = 3마리 마우스). 도 14c는 형질전환 또는 야생형 NOD 마우스로부터의 사량체-CD4+ T 세포와 비교된 BDC2.5 NOD Foxp3-eGFP 마우스로부터의 사량체+CD4+ T 세포에 대한 대표적인 세포 표면 CD49b 및 LAG-3 프로파일을 보여준다(n = 4). 도 14d는 2.5mi/IAg7-NP(㎖당 25 ㎍ pMHC) 대 2.5mi 펩티드(10 ㎍ ㎖-1) 또는 2.5mi/IAg7 단량체(㎖당 25 ㎍ pMHC)에 대한 반응으로, BDC2.5 NOD Foxp3-eGFP 마우스로부터의 항-CD3/항-CD28 mAb-활성화된 BDC2.5 CD4+ T 세포 상에서의 CD49b 및 LAG-3의 상향조절을 보여준다. 도 14e는 2.5mi/IAg7-NP에 대한 반응으로, BDC2.5 NOD Il10 GFP 마우스로부터의 항-CD3/항-CD28 mAb-활성화된 BDC2.5 CD4+ T 세포에서의 eGFP(IL-10)의 상향조절을 CD49b 및 LAG-3 발현의 함수로서 보여준다. 도 14f는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 NOD Il10 GFP 마우스(5주 동안 주당 2회 용량)의 CD4+ T 세포에서의 eGFP(IL-10)의 발현을 CD49b 및 LAG-3 발현의 함수로서 보여준다(좌측, 대표적인 프로파일; 우측, eGFP MFI 값)(n = 8). 도 14g는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스로부터의 사량체- 또는 사량체+ CD4+ T 세포의 존재 및 사이토카인 차단 mAb, 래트 IgG(음성 대조군) 또는 1-메틸-1-트립토판(1-MT; IDO 억제제)의 존재 또는 부재 하에서 2.5mi/NRP-V7-펩티드-펄싱된 또는 비펄싱된 DC에 대한 반응으로, CFSE-표지된 8.3-TCR 형질전환 CD8+ T 세포(IGRP206-214/NRP-V7 특이적)의 증식을 보여준다. 데이터는 조건당 3회 내지 7회 실험에서 증식된 세포의 평균에 상응한다. 도 14h는 2.5mi/IAg7-NP, IGRP4-22/IAg7-NP, IGRP128-145/IAg7-NP 또는 HEL14-22/IAg7-NP(군당 n = 6-9), IGRP4-22 펩티드 또는 IGRP4-22 펩티드-NP(n = 9, 각각 4-5)로 치료된 자연발생적 고혈당증(> 11 mM) 암컷 NOD 마우스의 혈당 수준의 변화를 보여준다. 마우스는 치료가 중단된 시점, 즉 비가역적 고혈당증 또는 정상혈당증을 보일 때까지 연속 4주 동안 주당 2회 용량을 제공받았다. 도 14i는 치료 중단 시 (정상혈당증의 연속 4주 후) 2.5mi/IAg7-NP, IGRP4-22/IAg7-NP 또는 IGRP128-145/IAg7-NP를 사용한 치료에 의해 안정한 정상혈당증을 갖게 된 고혈당증 암컷 NOD 마우스에서의 질환 재발의 발생률 및 시기를 보여준다. 데이터는 도 9g에서의 반응자 마우스에 상응한다. 도 14j는 50주령까지 정상혈당증으로 복귀된, pMHC-NP-치료된 마우스(n = 6) 대 새로 발생된 당뇨병을 갖는 연령-일치된 비치료된 대조군(n = 12) 및 당뇨병을 갖지 않는 연령-일치된 비치료된 대조군(n = 10)에서의 식후 혈청 인슐린 수준을 보여준다. 도 14k는 도 14h의 마우스의 복강내 글루코스 내성 시험(IPGTT)을 보여준다. 도 14l은 도 14k에 나타낸 IPGTT에서의 곡선하면적(AUC)을 보여준다. 도 14m은 도 14k의 마우스에 상응하는 IPGTT 혈청 인슐린 수준을 보여준다. 도 14n은 50주령까지 정상혈당증으로 복귀된, 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스, 당뇨병을 갖지 않는 연령-일치된 비치료된 대조군 및 새로 발생된 당뇨병을 갖는 마우스의 MLN과 비교된 PLN에서의 CFSE-표지된 IGRP206-214 반응성 8.3-CD8+ T 세포의 증식을 보여준다. 좌측 패널은 대표적인 FACS 프로파일을 보여준다. 우측 패널은 비배수 MLN에서의 배경 증식 값의 공제 후 PLN에서의 증식된 세포의 백분율을 비교한다(군당 n = 6-8마리 마우스). 만-휘트니 U-검정, 로그-순위(맨텔-콕스) 검정 또는 이원 ANOVA로 P 값을 계산하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 15a 내지 15h는 상이한 T1D 관련 pMHCII 복합체로 코팅된 나노입자가 에피토프 우성 또는 질환 과정에서의 표적 T 세포 특이성의 역할과 관계없이 생체내에서 유사한 정도로 동족 TR1 유사 CD4+ T 세포를 증폭시킨다는 것을 보여준다. 도 15a는 새로 발생된 당뇨병을 갖는 연령-일치된 비치료된 대조군(n = 5-6) 및 당뇨병을 갖지 않는 연령-일치된 비치료된 대조군(n = 4-6)과 비교된, 50주령까지 정상혈당증으로 복귀되었거나(림프 장기당 n = 5-6) 재발된(n = 1-2) 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스의 PLN, MLN 및 골수(BM) 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다. 도 15b는 2종의 T1D 관련 비동족 pMHCII 사량체로 염색된, 50주령까지 정상혈당증으로 복귀된 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스 또는 당뇨병을 갖지 않는 연령-일치된 비치료된 마우스의 비장 CD4+ T 세포에서의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다(군당 n = 3-4). 도 15c는 새로 발생된 당뇨병을 갖는 연령-일치된 비치료된 대조군(n = 5-8) 및 당뇨병을 갖지 않는 연령-일치된 비치료된 대조군(n = 4-6)과 비교된, 50주령까지 정상혈당증으로 복귀된 IGRP4-22/IAg7-NP-치료된 마우스(림프 장기당 n = 5-6마리 마우스)의 혈액, 비장, PLN, MLN 및 골수 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다. 도 15d는 새로 발생된 당뇨병을 갖는 연령-일치된 비치료된 대조군(n = 4-7) 및 당뇨병을 갖지 않는 연령-일치된 비치료된 대조군(n = 5-7)과 비교된, 50주령까지 정상혈당증으로 복귀된 IGRP128-145/IAg7-NP-치료된 마우스(림프 장기당 n = 5-7 마우스)의 혈액, 비장, PLN, MLN 및 골수 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다. 도 15e는 비치료된 NOD 마우스와 비교된 IGRP4-22/IAg7-NP-치료된 마우스 및 IGRP128-145/IAg7-NP-치료된 마우스로부터의 비장 CD4+ T 세포에 대한 대표적인 IGRP4-22/IAg7, IGRP128-145/IAg7 및 GPI282-292/IAg7 사량체 염색 프로파일을 보여준다. 도 15f는 비동족 pMHCII 사량체로 염색된 IGRP4-22/IAg7-NP-치유된 또는 IGRP128-145/IAg7-NP-치유된 마우스, HEL14-22/IAg7-NP-치료된 마우스 및 당뇨병을 갖지 않는 연령-일치된 비치료된 마우스의 혈액 CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다(군당 n = 3-7). 도 15g는 IGRP128-145/IAg7-NP(상부) 및 IGRP4-22/IAg7-NP(하부)로 치료된 마우스의 사량체+CD4+ T 세포가 각각 IGRP4-22 또는 IGRP128-145-펩티드-펄싱된 DC를 사용한 자극에 대한 반응으로 특이적으로 증식하고 IL-10을 생성한다는 것을 보여준다(각각 n = 3 마리 마우스). cpm, 분당 카운트. 도 15h는 고혈당증의 발병 시 또는 IGRP4-22/IAg7-NP, 또는 IGRP4-22 펩티드 또는 IGRP4-22 펩티드-코팅된 나노입자를 사용한 치료 시 NOD 마우스의 혈액, 비장, PLN, MLN 및 골수 내의 IGRP4-22/IAg7 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다(장기당 n = 5-9마리 마우스). 만-휘트니 U-검정으로 P 값을 계산하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 16a 내지 16f는 EAE 관련 pMHCII-NP가 동족 IL-10 분비 TR1 유사 CD4+ T 세포를 증폭시키고 EAE의 확립된 임상적 및 병리학적 징후를 개선한다는 것을 보여준다. 도 16a 및 16b는 pMOG35-55로 면역화되었고 면역화 후 14일째 날(도 16a) 또는 21일째 날(도 16b)부터 pMOG38-49/IAb-NP 또는 비코팅된 나노입자로 치료된 C57BL/6 마우스의 평균 중량의 변화를 보여준다. 도 16c는 도 16a 및 16b로부터의 마우스의 말초 림프절, 골수 및 중추신경계(CNS) 내의 pMOG38-49/IAb 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다. 도 16d는 pMOG38-49/IAb-NP-치료된 마우스의 사량체+CD4+ T 세포가 pMOG38-49 펩티드-펄싱된 DC를 사용한 자극에 대한 반응으로 증식하고 IL-10 및 보다 더 적은 정도로 IFNγ를 생성한다는 것을 보여준다. 도 16e의 좌측 및 중간은 염증 병소 및 탈수초화 영역의 존재를 보여주는 도 16b로부터의 비치료된 마우스 및 치료된 마우스의 대표적인 룩솔 패스트 블루(LFB; luxol fast blue)/H&E 소뇌 염색 영상을 보여준다(적색 화살). 우측, 구획당 염증 병소의 평균 수. 데이터는 4마리의 비치료된 마우스들 및 5마리의 치료된 마우스들에 상응한다. 도 16f는 도 16b의 마우스로부터의 대표적인 LFB/H&E-염색된 척수 구획을 보여준다. 만-휘트니 U-검정으로 데이터를 비교하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 17a 내지 17i는 EAE 또는 CIA 관련 pMHCII-NP가 동족 TR1 유사 CD4+ T 세포를 증폭시키고 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 또는 C57BL/10.M 마우스에서 EAE 또는 CIA의 임상적 및 병리학적 징후를 개선한다는 것을 보여준다. 도 17a는 hPLP175-192 또는 hMOG97-108로 면역화되었고 (질환 활성에 대해 군들을 동시화하기 위해) 마우스가 1.5의 점수에 도달한 날부터 hPLP175-192/DR4-IE 또는 hMOG97-108/DR4-IE-NP 또는 비코팅된 나노입자로 치료된 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스의 평균 EAE 점수의 변화를 보여준다(군당 n = 3-4). 도 17b는 도 17a로부터의 마우스의 비장, 혈액, 자궁경부 및 사타구니 LN 및 CNS 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다. 데이터는 4마리의 pMHC-NP-치료된 마우스들 및 6마리의 대조군-NP-치료된 마우스들에 상응한다. 도 17c는 hPLP175-192 또는 hMOG97-108로 면역화되었고 마우스가 1.5의 점수에 도달하였을 때 hPLP175-192/DR4-IE-NP, hMOG97-108/DR4-IE-NP 또는 비코팅된 나노입자로 치료받은 도 17a의 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스의 평균 중량의 변화를 보여준다. 도 17d는 대조군과 비교된, hPLP175-192/DR4-IE 또는 hMOG97-108/DR4-IE-NP로 치료된 마우스에서의 염증 및 탈수초화의 감소를 보여주는 도 17a로부터의 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스의 소뇌의 LFB/H&E 염색을 보여준다. 도 17e는 추적검사(10회 용량, 5주)의 말기에 도 10a의 마우스(소 콜라겐으로 면역화된 C57BL/10.M HLA-DR4-IE 마우스)의 림프절 및 골수 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다. 도 17f는 도 10f로부터 hPLP175-192로 면역화된 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스의 평균 중량의 변화를 보여준다. 도 17g는 비치료된 상태로 남겨진 마우스 또는 (동일한 NP/MP 수의) 비코팅된 NP 또는 MP로 치료된 마우스와 비교된, hPLP175-192로 면역화되었고 hPLP175-192/DR4-IE-NP, hMOG97-108/DR4-IE-NP, hMOG97-108 펩티드 정맥내 또는 피하(용량당 8 ㎍), hMOG97-108/DR4-IE 단량체(용량당 25 ㎍), hMOG97-108 펩티드-NP(pMHC-NP를 통해 전달된 몰 당량의 펩티드를 사용함; 용량당 0.68 ㎍) 또는 hMOG97-108 펩티드-MP(용량당 15 ㎍ 펩티드)로 치료된 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스의 소뇌의 대표적인 LFB/H&E 염색을 보여준다. 도 17h는 비치료된 상태로 남겨진 마우스 또는 (동일한 NP/MP 수의) 비코팅된 NP 또는 MP로 치료된 마우스와 비교된, hMOG97-108 펩티드 정맥내 또는 피하(용량당 8 ㎍16), hMOG97-108/DR4-IE 단량체(용량당 25 ㎍), hMOG97-108 펩티드-NP(용량당 0.68 ㎍ 펩티드), hMOG97-108 펩티드-MP(용량당 15 ㎍ 펩티드(Getts, D.R. et al. (2012) Nature Biotechnol. 30:1217-1224)), 또는 단회 용량의 hMOG97-108 펩티드-MP(15 ㎍ 펩티드(Getts, D.R. et al. (2012) Nature Biotechnol. 30:1217-1224))를 사용한 치료에 대한 반응으로, hPLP175-192로 면역화된 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스의 평균 EAE 점수 및 체중의 변화를 보여준다(군당 n = 4-5). 1회 용량으로 치료된 마우스의 코호트는 질환의 신속한 진행으로 인해 2.5주 후 종결되어야 했다. 도 17i는 도 17h로부터의 마우스의 비장, 혈액, 자궁경부 및 사타구니 LN 및 골수 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율을 보여준다(군당 n = 3-9). 만-휘트니 U-검정 또는 이원 ANOVA로 데이터를 비교하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 18a 내지 18y는 pMHC-NP에 의한 질환 회복이 TR1 사이토카인 IL-21, IL-10 및 TGF-β에 의해 유도되고 여러 다운스트림 세포 표적들을 수반한다는 것을 보여준다. 도 18a는 IGRP4-22/IAg7-NP 및 차단 항-IL-10, 항-IFNγ 또는 항-TGF-β mAb 또는 항-HRPN 래트-IgG로 치료된 당뇨병 NOD 마우스(> 11 mM)에서의 혈당 수준의 변화를 보여준다(군당 n = 4-6). 도 18b 및 18c는 비장 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율(도 18b), 및 추적검사의 말기에 도 11a로부터의 마우스의 PLN 대 MLN에서의 CFSE-표지된 8.3-CD8+ T 세포의 증식(도 18c)을 보여준다. 도 18d는 2.5mi/IAg7-NP에 대한 반응으로 고혈당증 NOD, NOD Il10 -/- 및 NOD Ifng -/- 마우스(군당 n = 3-6)에서의 혈당의 변화를 보여준다. 도 18e 및 18f는 비장 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율(도 18e), 및 추적검사의 말기에 도 18d로부터의 마우스의 PLN 대 MLN에서의 CFSE-표지된 8.3-CD8+ T 세포의 증식(도 18f)을 보여준다. 도 18g는 pMHC-NP 및 래트-IgG 또는 차단 mAb로 치료된 마우스의 EAE 점수를 보여준다(군당 n = 4). 도 18h는 hPLP175-192/DR4-IE-NP 및 래트-IgG 대 차단 항-IL-10, 항-TGF-β 또는 항-IL-21R mAb로 치료된 마우스에서의 염증 및 탈수초화의 차이를 강조하는, 도 18g로부터의 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스의 소뇌의 LFB/H&E 염색을 보여준다. 도 18i는 도 18g로부터의 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스의 평균 체중의 변화를 보여준다. 도 18j, 도 18g로부터의 마우스의 비장, 혈액 및 사타구니 LN 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율(군당 n = 4). 도 18k 및 18l은 pMOG35-55로 면역화되었고 (질환 활성에 대해 군들을 동시화하기 위해) 마우스가 1.5의 점수에 도달한 날부터 pMOG38-49/IAb-NP 또는 비코팅된 나노입자로 치료된 C57BL/6 Il27r -/- 마우스의 평균 EAE 점수(도 18k) 및 체중(도 18l)의 변화를 보여준다(각각 n = 7 및 4). 도 18m은 도 18k로부터의 마우스의 소뇌의 대표적인 IBA1 및 LFB/H&E 염색 및 상응하는 상대적 등급 점수를 보여준다(각각 n = 3 및 4). 도 18n은 도 18k로부터의 마우스의 비장, 혈액, 사타구니 LN 및 골수 내의 사량체+CD4+ T 세포의 백분율(좌측), 및 사량체+ 대 사량체- 세포의 대표적인 CD49b 및 LAG-3 염색 프로파일(우측)을 보여준다. 도 18o는 2.5mi/IAg7-NP- 또는 HEL14-22/IAg7-NP-치료된 마우스의 PLN 또는 MLN 내의 B220+ 세포의 백분율을 보여준다(군당 n = 4). 도 18p는 총 pMHC 용량의 범위(0.75 내지 25 ㎍의 총 pMHC)에 걸쳐, 2.5mi/IAg7-NP로 치료된 마우스의 추가 코호트에서 PLN 및 비장 B220+ 세포의 백분율과 2.5mi/IAg7 사량체+CD4+ T 세포의 백분율 사이의 상관관계를 보여준다(n = 24-28). 도 18q의 좌측은 비치료된 NOD 마우스 또는 2.5mi/IAg7-NP로 치료된 마우스의 PLN 또는 MLN으로부터 정제된 2.5mi 또는 GPI282-292 펩티드-펄싱된 B 세포에 대한 CFSE-표지된 BDC2.5 CD4+ T 세포의 시험관내 증식을 보여준다(군당 n = 5-6). 우측, 대표적인 CFSE 희석 프로파일. 요약하면, 프로파일은 비치료된 NOD 마우스 또는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 NOD 마우스의 PLN 또는 MLN으로부터 정제된 2.5mi 또는 GPI282-292 펩티드-펄싱된 B 세포의 존재 하에서 배양된 CFSE-표지된 BDC2.5 CD4+ T 세포에서의 CFSE 희석의 정도를 보여준다. 도 18r, 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스로부터의 PLN 유래 B 세포(105)는 LPS(1 ㎍ ㎖-1)에 대한 반응으로 생체외에서 IL-10을 분비한다. 데이터는 6마리의 pMHC-치료된 NOD 마우스들 및 5마리의 비치료된 NOD 마우스들에 상응한다. 도 18s 및 18t, 비치료된 NOD 마우스 또는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 NOD 마우스 내로 (1:1 비로) 전달한지 7일 후 GPI282-292 펩티드-펄싱된 (CFSE-표지된) B 세포(도 18s) 또는 DC(도 18t)와 비교된 2.5mi(PKH26-표지됨)의 백분율의 변화. 막대그래프는 각각의 세포 유형 및 조건에 대한 평균 비를 보여준다(세포 유형 및 조건당 n = 3-4마리 마우스). 도 18u는 도 11b에서와 같이 치료되었고 차단 Ab로 치료된 마우스 내의 CD5+CD1dhieGFP+B220+ 세포의 백분율을 보여준다(각각 n = 4). 도 18v는 10회 용량의 2.5mi/IAg7-NP로 치료된 NOD 마우스로부터의 LPS-자극된 PLN B 세포가 비치료된 대조군으로부터의 LPS-자극된 PLN B 세포에 비해 시험관내에서 2.5mi 펩티드-펄싱된 DC에 의한 CFSE-표지된 BDC2.5 CD4+ T 세포의 증식을 억제한다는 것을 보여준다. 도 18x는 3회 용량의 250 ㎍의 항-CD20 mAb 전 및 후 혈액 내의 CD19+CD3- 세포의 백분율을 보여준다(n = 4). 도 18y, NOD Thy1 a 숙주에서 BDC2.5-TCR 형질전환 NOD Foxp3-eGFP 기증자로부터의 기억 eGFP- BDC2.5 CD4+ T 세포에서의 IL-21 및 IL-10 mRNA의 2.5mi/IAg7-NP-유도된 상향조절(n = 5). 피어슨 상관관계, 만-휘트니 U-검정 또는 이원 ANOVA로 P 값을 계산하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 19는 2.5mi/IAg7-NP에 의해 증폭된 동족 CD4+ T 세포의 사이토카인 프로파일에 대한 사이토카인 차단 또는 유전적 결핍의 효과를 보여준다. 각각 n = 3마리 마우스. 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 20a 및 20b는 인간 T1D 관련 pMHCII-NP가 인간 PBMC-이식된 NSG 숙주에서 동족 TR1 유사 CD4+ T 세포를 증폭시키나, 유리 펩티드 또는 펩티드-코팅된 나노입자 또는 마이크로입자는 그러하지 않다는 것을 보여준다. 도 20a는 표 2에서 반응자로서 확인된 마우스로부터의 샘플의 FACS 프로파일(hCD4+ T 세포에서 동족 대 대조군 사량체 염색)을 보여준다. 사량체+ T 세포에 대한 수치 데이터는 표 2에 제공되어 있다. 도 20b는 IGRP13-25/DR3-NP로 치료된 인간 건강한 대조군 PBMC-이식된 NSG 숙주(좌측), 또는 IGRP13-25 펩티드, IGRP13-25 펩티드-코팅된 나노입자 또는 IGRP13-25 펩티드-코팅된 마이크로입자로 치료되었거나 비치료된 상태로 남겨진 인간 T1D PBMC-이식된 NSG 숙주(우측)의 대표적인 FACS 프로파일(비장 hCD4+ T 세포에서 동족 대 대조군 사량체 염색)을 보여준다. 상세한 내용에 대해서는 도 13a 내지 13i 범례를 참조한다.
도 21은 pMHCII에 기초한 나노의약의 제안된 작동 방식의 개략도를 보여준다. pMHCII-코팅된 NP(pMHC-NP, 보조자극 분자를 결여함)는 기억 TR1 유사 CD4+ T 세포로의 질환-프라이밍된(항원-경험된) IFNγ 생성 CD4+ TH1 세포의 분화에 이은 전신 증폭을 촉진한다. 이 분화 과정은 IFNγ 및 IL-10 둘 다를 요구하는(그러나, 후속 증폭은 그러하지 않는) 반면, IL-27은 불필요하다. 그 다음, pMHC-NP-증폭된 (단일특이적) 자가반응성 TR1 유사 CD4+ T 세포는 동족 자가항원을 포획함으로써 동족 pMHCII 복합체를 증폭된 TR1 유사 세포에 제시하는 국소 APC(B 세포, CD11c+ 및 CD11b+ 세포)에 작용하는 IL-21, IL-10 및 TGF-β를 분비함으로써 다른 자가반응성 T 세포 반응을 억제한다. 이 상호작용은 표적화된 APC의 전구염증성 기능을 억제하고 다른 pMHC 클래스 I 및 클래스 II 복합체를 비-pMHC-NP-동족 자가반응성 T 세포 특이성에 제시하는 그의 능력을 차단한다(국소 APC가 환경 내로 배출된 동족 자가항원 및 비동족 자가항원 둘 다를 동시에 흡수한다는 것을 인지한다). 항원 제시의 억제는 IL-10 및 TGF-β를 요구하나, IFNγ 또는 IL-21을 요구하지 않는다. 더욱이, pMHC-NP-증폭된 TR1 CD4+ T 세포와 동족 자가항원에 특이적인(표면 상에서 동족 pMHCII 복합체를 표시할 수 있는) 자가반응성 B 세포 사이의 동족 상호작용은 아마도 IL-10을 분비함으로써, 국소 면역억제를 촉진하는 데 기여하는, Breg 세포로의 그들의 분화를 IL-21 의존적 방식으로 촉진한다. 항원 제시의 억제는 동족 pMHC를 표시하는 APC를 선택적으로 표적화하나, 동족 자가항원을 포획하는 국소 APC가 다른 자가항원도 동시에 포획하기 때문에, pMHC-NP에 의해 증폭된 자가조절 CD4+ T 세포는 광범위한 자가반응성 T 세포들에의 다른 자가항원성 Pmhc 복합체의 제시를 약화시킨다. 이 억제는 질환 특이적이고 자가-한정적이다.
도 22a 내지 22c는 생체내에서 pMHC 클래스 I 및 클래스 II-코팅된 PF-M NP의 자가조절성 T 세포 증폭 성질을 pMHC 밀도 및 용량의 함수로서 보여준다. (도 22a) 상이한 pMHC 결합가를 표시하는 2.5mi/IAg7-PF-M의 제제를 10회 용량(5주에 걸쳐 제공됨)으로 사용함으로써 치료된 10주령 NOD 마우스의 비장 CD4+ T 세포 내의 2.5mi/IAg7 사량체+ 세포의 백분율. x 축 값은 각각의 용량으로 제공된 pMHC의 양(㎍)에 상응한다. 데이터는 음성 대조군 사량체(HEL14-22/IAg7)를 사용한 염색의 공제 후 사량체+ 세포의 순(net) 값에 상응한다. (도 22b) 5주에 걸쳐 제공된 10회 용량의 2.5mi/IAg7-PF-M 대 2.5mi/IAg7-SFP-Z NP의 TR1 CD4+ Treg 증폭 효능. 데이터는 22개 내지 45개 pMHC/NP를 갖는 제제에 상응한다. (도 22c) 상이한 2.5mi/IAg7-NP 제제에 의해 생체내에서 증폭된 2.5mi/IAg7 사량체 양성 세포 상의 TR1 세포 마커 CD49b의 평균 형광 강도의 백분율 증가가 pMHC 밀도의 함수로서 제시된다. 이러한 관계는 CD49b 상향조절 수준이 pMHC 용량의 함수로서 작도되었을 때 존재하지 않았다.
표의 간단한 설명
표 1. 작용기를 갖는 PEG 링커.
표 2. 코돈.
표 3A 및 표 3B. pMHC-NP-증폭된 CD4+ T 세포의 전사 프로파일. (A) 10주령 내지 15주령부터 10회 용량의 2.5mi/IAg7-NP로 치료된 NOD 마우스로부터 분류된 2.5mi/IAg7 사량체+ 대 사량체- CD4+ T 세포에서 384개의 면역학적 마커들의 패널에 대한 QRT-PCR(각각 n = 3개 및 4개 샘플). 세포를 RNA 채취 전 항-CD3/항-CD28 mAb-코팅된 다이나비드(dynabead)로 시험관내에서 자극하였다. 패널은 가장 유의한 차이를 요약한다. (B) (A)에서 사용된 프라이머 세트에 표시되지 않은 마커를 포함하는 8개의 TR1 관련 마커들에 대한 QRT-PCR. 데이터는 4개의 추가 2.5mi/IAg7 사량체+ CD4+ T 세포 샘플들 및 7개의 사량체- CD4+ T 세포 샘플들에 상응한다.
표 4A, 4B 및 4C. 인간 T1D 기증자, 및 PBMC-이식된 NSG 숙주에서의 pMHC-NP 요법의 결과.
표 5는 본 개시내용에서 사용되는 암 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 6은 본 개시내용에서 사용되는 당뇨병 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 7은 본 개시내용에서 사용되는 다발성 경화증 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 8은 본 개시내용에서 사용되는 셀리악병 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 9는 본 개시내용에서 사용되는 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 10은 본 개시내용에서 사용되는 낙엽상 천포창 관련 항원 및 심상성 천포창 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 11은 본 개시내용에서 사용되는 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 12는 본 개시내용에서 사용되는 알레르기성 천식 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 13은 본 개시내용에서 사용되는 염증성 장 질환 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 14는 본 개시내용에서 사용되는 전신 홍반 루푸스 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 15는 본 개시내용에서 사용되는 죽상동맥경화증 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 16은 본 개시내용에서 사용되는 만성 폐쇄성 폐 질환 관련 항원 및 기종 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 17은 본 개시내용에서 사용되는 건선 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 18은 본 개시내용에서 사용되는 자가면역 간염 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 19는 본 개시내용에서 사용되는 포도막염 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 20은 본 개시내용에서 사용되는 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome) 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 21은 본 개시내용에서 사용되는 피부경화증 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 22는 본 개시내용에서 사용되는 항인지질 증후군 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 23은 본 개시내용에서 사용되는 ANCA 관련 혈관염 관련 항원의 예시적 목록이다.
표 24는 본 개시내용에서 사용되는 강직 인간 증후군(Stiff Man Syndrome) 관련 항원의 예시적 목록이다.
상세한 설명
본 개시내용은 기재된 특정 실시양태로 한정되지 않고 당연히 그 자체로 달라질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 개시내용의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문에, 본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 기술하기 위한 것이고 한정하기 위한 것이 아니라는 것도 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수 형태는 복수 지시대상을 포함한다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 예를 들면, "부형제"의 언급은 다수의 부형제들을 포함한다. 용어 "적어도 하나"는 하나 이상을 의미한다.
본원 전체에서 용어 "약"은 값이 이 값을 측정하기 위해 이용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함한다는 것을 표시하기 위해 사용된다. 범위를 포함하는 수치 표기, 예를 들면, 온도, 시간, 양 및 농도 앞에서 사용될 때 용어 "약"은 (+) 또는 (-) 10%, 5% 또는 1%까지 달라질 수 있는 근사치를 표시한다.
용어
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본 개시내용이 속하는 분야에서 통상의 기술을 갖는 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용될 때, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용될 때, 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 조성물 및 방법이 언급된 요소들을 포함하나 다른 것들을 배제하지 않는다는 것을 의미하기 위한 것이다. 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용될 때 "본질적으로 구성된"은 언급된 목적을 위해 조합에 대한 임의의 본질적인 중요성을 갖는 다른 요소를 배제한다는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본원에서 정의된 요소들로 본질적으로 구성된 조성물은 청구된 개시내용, 예컨대, 다발성 경화증을 치료하거나 예방하는 조성물의 기본 및 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "구성된"은 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 초과의 요소를 배제한다는 것을 의미할 것이다. 이들 전이 용어들 각각에 의해 정의된 실시양태는 본 개시내용의 범위 내에 있다.
청구범위 및/또는 명세서에서 사용될 때 용어 "억제하는", "감소시키는" 또는 "예방", 또는 이들 용어들의 임의의 어미변화는 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.
"생체적합성"은 전달 시스템의 성분이 조직 손상, 또는 인간 생물학적 시스템에의 손상을 야기하지 않을 것이라는 것을 의미한다. 생체적합성을 부여하기 위해, 인간에서의 안전한 사용 이력을 갖거나 GRAS(Generally Accepted As Safe) 상태를 갖는 중합체 및 부형제가 우선적으로 사용될 것이다. 생체적합성은 조성물에서 사용된 성분 및 부형제가 신체에 불리한 영향을 미치지 않으면서 궁극적으로 신체에 의해 "생체흡수될" 것이거나 제거될 것이라는 것을 의미한다. 조성물이 생체적합성을 갖고 무독성을 나타내는 것으로서 간주되기 위해, 이 조성물은 세포에 독성을 야기하지 않아야 한다. 유사하게, 용어 "생체흡수가능한"은 환자 내에서의 물질의 장기간 축적이 피해지도록 일정 시간에 걸쳐 생체내에서 생체흡수를 겪는 물질로부터 만들어진 나노입자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 생체적합성 나노입자는 2년 미만, 바람직하게는 1년 미만, 훨씬 더 바람직하게는 6개월 미만의 기간에 걸쳐 생체흡수된다. 생체흡수의 속도는 입자의 크기, 사용된 물질, 및 숙련된 당업자에 의해 잘 인식된 다른 요인과 관련되어 있다. 생체흡수가능하고 생체적합한 물질들의 혼합물은 본 개시내용에서 사용된 나노입자를 형성하는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 산화철과 생체적합하고 생체흡수가능한 중합체가 조합될 수 있다. 예를 들면, 산화철과 PGLA가 조합되어 나노입자를 형성할 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "덴드리머(dendrimer)"는 아보롤(arborol) 또는 캐스케이드 분자로서도 지칭되는 반복적으로 분지된 분자를 지칭한다. 나노입자 합성과 관련하여, 용어 "덴드리머 코어"는 나노입자 구조의 기초를 형성하도록 나노입자의 중추 성분으로서 덴드리머의 사용을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 나노입자 코어는 덴드리머를 포함한다.
본원에서 사용될 때 용어 "중합체 마이셀(micelle)"은 블록 공중합체로부터 제조될 수 있는 소수성 코어 및 친수성 외피(shell)를 포함하는 양친매성 구조를 지칭한다. 나노입자 합성과 관련하여, 용어 "중합체 마이셀 코어"는 나노입자 구조의 기초를 형성하도록 나노입자의 중추 성분으로서 중합체 마이셀의 사용을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 나노입자 코어는 중합체 마이셀을 포함한다.
항원-MHC-나노입자 복합체("NP-복합체" 또는 "복합체" 또는 pMHC-NP 또는 "나노입자 복합체")는 표면, 예컨대, 나노입자 코어 상에의 항원성 분자 또는 단백질(즉, 자가-펩티드 또는 자가항원)의 펩티드, 탄수화물, 지질, 또는 다른 항원성 분절, 단편 또는 에피토프의 제시를 지칭한다.
"나노입자 코어"는 층 또는 코팅을 포함하거나 포함하지 않는 나노입자 기판이다. 나노입자 복합체는 적어도 코어에 커플링된 항원-MHC 복합체를 갖는 코어를 포함한다.
나노입자당 pMHC를 지칭할 때 "밀도"는 링커도 포함할 수 있는, 외층을 갖거나 갖지 않는 나노입자 코어의 표면적으로서 계산된다. 표면적은 사용된 구축물의 총 이용가능한 표면적이다. 한 양태에서, PEG 링커가 사용될 때, 이것은 나노입자의 나노입자 코어의 총 직경을 약 20 nm2까지 증가시킬 수 있고, 그 결과 나노입자의 총 이용가능한 표면적의 표면적을 증가시킨다. 다시 말하면, 상기 표면적은 pMHC, 보조자극 분자 및/또는 사이토카인 중 하나 이상이 첨가되지 않은 나노입자의 최종 표면적이다.
본원에서 사용될 때 "항원"은 대상체에서의 면역 반응 또는 면역 세포, 바람직하게는 T 또는 B 세포의 증폭을 유도할 수 있는 분자의 전부, 일부, 단편 또는 분절을 지칭한다.
용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-C10 알킬) 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬) 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화된 지방족 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는 예를 들면, 선형 하이드로카빌 기 및 분지된 하이드로카빌 기, 예컨대, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다.
"모방체"는 소정의 리간드 또는 펩티드의 유사체로서, 리간드와 실질적으로 유사한 유사체이다. "실질적으로 유사한"은 모방체가 총체적으로 리간드의 분자량의 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만 또는 약 5% 미만을 차지하는 하나 이상의 작용기 또는 변경을 가진다는 점을 제외하고 유사체가 리간드와 유사한 결합 프로파일을 가진다는 것을 의미한다.
"면역 세포"는 예를 들면, 골수에서 생성된 조혈 줄기 세포(HSC), 림프구(T 세포, B 세포, 천연 킬러(NK) 세포) 및 골수 유래 세포(호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포)로부터 유래한 백혈 세포(백혈구)를 포함한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "B 세포"는 적응 면역 시스템의 체액성 면역 내의 림프구의 한 유형을 지칭한다. B 세포는 원칙적으로 항체를 만들고, 항원 제시 세포로서 사용되고, 사이토카인을 방출하고, 항원 상호작용에 의한 활성화 후 기억 B 세포를 발생시키는 기능을 한다. B 세포는 세포 표면 상의 B 세포 수용체의 존재에 의해 다른 림프구, 예컨대, T 세포와 구별된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "T 세포"는 흉선에서 성숙하는 림프구의 한 유형을 지칭한다. T 세포는 세포-매개된 면역에서 중요한 역할을 수행하고, 세포 표면 상의 T 세포 수용체의 존재에 의해 다른 림프구, 예컨대, B 세포와 구별된다. T 세포는 상업적으로 입수가능한 공급원으로부터 단리될 수 있거나 수득될 수 있다. "T 세포"는 T 헬퍼 세포(CD4+ 세포), 세포독성 T 세포(CD8+ 세포), 천연 킬러 T 세포, T 조절 세포(Treg) 및 감마-델타 T 세포를 포함하는, CD3을 발현하는 모든 유형의 면역 세포들을 포함한다. "세포독성 세포"는 세포독성 반응을 매개할 수 있는 CD8+ T 세포, 천연 킬러(NK) 세포 및 호중구를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "이펙터 T 세포"는 항원에 특이적으로 결합할 수 있고 추가 분화를 필요로 하지 않으면서 면역 반응(이펙터 기능)을 매개할 수 있는 T 세포를 지칭한다. 이펙터 T 세포의 예로는 CTL, TH1 세포, TH2 세포, 이펙터 기억 세포 및 T 헬퍼 세포가 있다. 이펙터 T 세포와 대조적으로, 미접촉 T 세포는 그의 특이적 항원:MHC 복합체를 우연히 만나지 않았고 증식 및 이펙터 T 세포로의 분화에 의해 상기 복합체에 반응하지도 않았다. 이펙터 T 세포는 휴지기(세포 주기의 G0 기)에 있을 수 있거나 활성화(증식)될 수 있다.
용어 "항-병원성 자가반응성 T 세포"는 항-병원성 성질을 갖는 T 세포(즉, 자가면역 질환, 예컨대, MS, MS 관련 질환 또는 장애, 또는 당뇨병 전증을 방해하는 T 세포)를 지칭한다. 이들 T 세포들은 항염증성 T 세포, 중추 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포, 기억 T 세포, 저-결합력(avidity) T 세포, T 헬퍼 세포, 자가조절 T 세포, 세포독성 T 세포, 천연 킬러 T 세포, 조절 T 세포, TR1 세포, 억제제 T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 등을 포함할 수 있다.
용어 "항염증성 T 세포"는 항염증성 반응을 촉진하는 T 세포를 지칭한다. T 세포의 항염증 기능은 항염증성 단백질, 사이토카인, 케모카인 등의 생성 및/또는 분비를 통해 달성될 수 있다. 항염증성 단백질은 면역 반응을 억제하는 항-증식성 신호도 포괄하기 위한 것이다. 항염증성 단백질은 IL-4, IL-10, IL-13, IL-21, IL-23, IL-27, IFN-α, TGF-β, IL-1ra, G-CSF, 및 TNF 및 IL-6에 대한 가용성 수용체를 포함한다.
용어 "분화된"은 제1 유형의 세포가 제2 유형의 세포로 발생하도록 유도된 때를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 동족 T 세포는 조절 TR1 세포로 분화된다. 일부 실시양태에서, 활성화된 T 세포는 TR1 세포로 분화된다. 일부 실시양태에서, 기억 T 세포는 TR1 세포로 분화된다. 일부 실시양태에서, B 세포는 조절 B 세포로 분화된다.
본원에서 사용될 때, "놉-인-홀(knob-in-hole)"은 이종다량체 형성을 촉진하기 위해 돌출부(protuberance)가 캐비티(cavity)에 위치될 수 있도록 제1 폴리펩티드의 계면에서 돌출부(또는 "놉")를 요구하고 제2 폴리펩티드의 계면에서 상응하는 캐비티(또는 "홀")를 요구하는 폴리펩티딜 구조를 지칭한다. 돌출부는 제1 폴리펩티드의 계면으로부터의 작은 아미노산 측쇄를 보다 더 큰 측쇄(예를 들면, 페닐알라닌 또는 티로신)로 대체함으로써 구축된다. 돌출부와 동일하거나 유사한 크기를 갖는 캐비티는 큰 아미노산 측쇄를 보다 더 작은 아미노산 측쇄(예를 들면, 알라닌 또는 쓰레오닌)로 대체함으로써 제2 폴리펩티드의 계면에서 생성된다. 돌출부 및 캐비티는 당분야에서 숙련된 자에 의해 합성 수단, 예컨대, 상용적인 방법을 이용하여 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 변경시키거나 펩티드를 합성함으로써 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리펩티드의 계면은 제1 폴리펩티드의 Fc 도메인에 위치하고, 제2 폴리펩티드의 계면은 제2 폴리펩티드의 Fc 도메인에 위치한다. 놉-인-홀 이종다량체 및 이의 제조 및 사용 방법은 모두가 전체로서 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제5,731,168호; 제5,807,706호; 제,821,333호; 제7,642,228호; 제7,695,936호; 제8,216,805호; 및 제8,679,785호에 개시되어 있다.
본원에서 사용될 때, "MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc"는 MHC 클래스 II α-쇄 및 항체 Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 MHC 클래스 II β-쇄 및 항체 Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 이종이량체를 지칭한다. 놉-인-홀 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc는 한 Fc 도메인 상의 돌출부가 다른 Fc 도메인 상의 상응하는 캐비티 내에 상보적으로 위치함으로써 각각의 폴리펩티드의 Fc 도메인들이 서로 접할 것도 요구한다.
용어 "단리된"은 폴리뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 또는 이들의 단편(들)과 천연 상태에서 정상적으로 회합되어 있는 성분, 세포 물질 등으로부터 분리되어 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 폴리뉴클레오티드와 관련하여, 단리된 폴리뉴클레오티드는 염색체에서 그와 정상적으로 회합되어 있는 5' 서열 및 3' 서열로부터 분리되어 있는 폴리뉴클레오티드이다. 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 바와 같이, 비천연 생성 폴리뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 또는 이들의 단편(들)은 그 자신을 그의 천연 생성 대응물과 구별하기 위해 "단리"를 요구하지 않는다. 추가로, "농축된", "분리된" 또는 "희석된" 폴리뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 또는 이들의 단편(들)은 부피당 분자의 농도 또는 수가 그의 천연 생성 대응물의 부피당 분자의 농도 또는 수보다 더 크거나("농축됨") 또는 더 작다("분리됨")는 점에서 그의 천연 생성 대응물과 구별될 수 있다. 그의 일차 서열 또는, 예를 들면, 그의 글리코실화 패턴 면에서 천연 생성 대응물과 상이한 폴리뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 또는 이들의 단편(들)은 그의 일차 서열, 또는 대안적으로 또 다른 특징, 예컨대, 그의 글리코실화 패턴에 의해 그의 천연 생성 대응물과 구별될 수 있기 때문에 그의 단리된 형태로 존재할 필요가 없다. 포유동물 세포, 예컨대, T 세포는 그가 유기체에서 발견되는 해부학적 부위로부터 제거되면 단리된다.
"자가반응성 T 세포"는 T 세포를 함유하는 동일한 개체에 의해 생성되고 함유된 분자인 "자가항원"을 인식하는 T 세포이다.
"병원성 T 세포"는 T 세포를 함유하는 대상체에게 유해한 T 세포이다. 반면, 비병원성 T 세포는 대상체에게 실질적으로 유해하지 않고, 항-병원성 T 세포는 병원성 T 세포의 유해성을 감소시키거나, 완화시키거나, 억제하거나 무효화한다.
본원에서 사용될 때, 용어 조절 B 세포 또는 B 조절 세포("B-reg")는 CD1d 및 CD5의 발현 및 IL-10의 분비를 특징으로 하는 항염증 효과를 책임지는 세포를 의미한다. B-reg는 Tim-1의 발현에 의해서도 확인되고 Tim-1 라이게이션(ligation)을 통해 유도되어 내성을 촉진할 수 있다. B-reg가 되는 능력은 많은 자극성 인자들, 예컨대, 톨(toll) 유사 수용체, CD40-리간드 등에 의해 유도되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, B-reg의 전체 특징규명은 계속되고 있다. B-reg는 고수준의 CD25, CD86 및 TGF-β도 발현한다. B 세포의 이 서브세트는 Th1 증식을 억제함으로써, 자가-내성의 유지에 기여할 수 있다. B-reg 기능의 증강은 자가면역 질환의 보다 더 우수한 조절에 기여하는 많은 면역조절 약물들의 목적이 될 것이다. 예를 들면, 2013년 10월 31일에 마지막으로 접속된 사이트(ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23707422)를 참조한다.
1형 T 조절(TR1) 세포는 조절 성질을 갖고 시험관내에서 및 생체내에서 항원 특이적 면역 반응을 억제할 수 있는 CD4+ T 세포의 서브세트이다. 이들 TR1 세포들은 이들의 독특한 사이토카인 생성 프로파일에 의해 정의되고, 고수준의 IL-10 및 TGF-베타를 제조하나, IL-4 또는 IL-2를 제조하지 않는다. 이들 세포들에 의해 생성된 IL-10 및 TGF-베타는 시험관내에서 일차 미접촉 T 세포의 억제를 매개한다. TR 세포가 생체내에 존재한다는 증거도 있고, 동종이계 줄기 세포 이식물을 제공받은 중증 조합 면역결핍을 갖는 환자에서 높은 IL-10 생성 CD4(+) T 세포의 존재는 문헌에 기재되어 있다. TR1 세포는 말초 내성의 조절에 관여하고 생체내에서 면역 반응을 조절하는 세포 요법으로서 잠재적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 2013년 10월 31일에 마지막으로 접속된 사이트(ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10887343)를 참조한다.
TR1 세포는 고수준의 IL-10 및 TGF-베타를 생성하는 그의 능력에 의해 정의된다. 다양한 항원에 특이적인 Tr1 세포는 생체내에서 발생하나, 시험관내에서 IL-10의 존재 하에서 미접촉 CD4+ T 세포와 구별될 수도 있다. TR1 세포는 IL-15에 의해 극복될 수 있는 낮은 증식 성능을 갖는다. TR1 세포는 IL-10 및 TGF-베타의 생성을 통해 미접촉 및 기억 T 헬퍼 1형 또는 2형 반응을 억제한다. 분자 수준에서 TR1 세포의 추가 특징규명은 그의 작용 기작을 정의할 것이고 그와 Tr 세포의 다른 서브세트의 관계를 명확하게 할 것이다. 신규 치료제의 개발을 위한 신규 표적의 확인을 위한 TR1 세포의 용도, 및 말초 내성을 조절하기 위한 세포 요법으로서의 TR1 세포의 용도가 예상될 수 있다. 예를 들면, 2013년 10월 31일에 마지막으로 접속된 사이트(ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11722624)를 참조한다.
"유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 양이고, 상기 의도된 목적의 비한정적 예로는 면역 반응의 시작, 면역 반응의 조절, 염증성 반응의 억제 및 T 세포 활성 또는 T 세포 집단의 조절이 있다. 한 양태에서, 유효량은 언급된 치료 목적을 달성하는 기능을 하는 양, 예를 들면, 치료 유효량이다. 본원에 상세히 기재되어 있는 바와 같이, 유효량 또는 용량은 목적 및 조성물에 의해 좌우되고, 본 개시내용에 따라 결정될 수 있다.
치료 조성물의 유효량은 의도된 목적에 근거하여 결정된다. 용어 "단위 용량" 또는 "용량"은 대상체에서 사용되기에 적합한 물리적으로 구분된 유닛을 지칭하고, 각각의 유닛은 그의 투여, 즉 적절한 경로 및 용법과 함께 상기 논의된 원하는 반응을 생성하도록 계산된 소정의 양의 조성물을 함유한다. 치료 횟수 및 단위 용량에 따라, 투여될 양은 원하는 결과 및/또는 보호에 의해 좌우된다. 조성물의 정확한 양은 의사의 판단에 의해서도 좌우되고 각각의 개체에 특유하다. 용량에 영향을 미치는 요인은 대상체의 물리적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목적(증상의 완화 대 치유), 및 특정 조성물의 효능, 안정성 및 독성을 포함한다. 제제화 시, 용액은 투여 제제에 적합한 방식으로 및 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제제는 다양한 제형들, 예컨대, 전술된 주사가능한 용액의 유형으로 용이하게 투여된다.
본원에서 사용될 때 용어 "MHC 다량체"는 2개 이상, 통상적으로 4개, 최대 약 50개 이상의 MHC 단량체들의 복합체를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "다량체 복합체"는 표적 세포 집단과 하나 이상의 pMHC 복합체 사이의 복합체를 지칭하고, 이 때 상기 pMHC 복합체의 MHC 단백질은 다량체 형태의 MHC 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다량체 형태의 MHC 단백질은 이량체 또는 삼량체를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 어구 "면역 반응" 또는 이의 동등한 "면역학적 반응"은 (항원 특이적 T 세포 또는 이의 분비 생성물에 의해 매개된) 세포-매개된 반응의 발생을 지칭한다. 세포 면역 반응은 바이러스 감염을 치료하거나 예방하거나, 항원 특이적 Breg 세포, TC1, CD4+ T 헬퍼 세포 및/또는 CD8+ 세포독성 T 세포 및/또는 질환에 의해 발생된 자가조절 T 세포 및 B 세포 "기억" 세포를 증폭시키기 위해 클래스 I 또는 클래스 II MHC 분자와 함께 폴리펩티드 에피토프를 제시함으로써 이끌어내진다. 상기 반응은 다른 성분의 활성화도 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 용어 "면역 반응"은 면역 세포의 조절 네트워크의 형성을 포괄하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 용어 "조절 네트워크 형성"은 면역 세포, 바람직하게는 T 세포, 보다 바람직하게는 T 조절 세포가 다른 면역 세포, 예컨대, B 세포 또는 항원 제시 세포(그러나, 이들로 한정되지 않음)의 추가 분화를 유발하도록 이끌어내진 면역 반응을 지칭할 수 있다 - 상기 항원 제시 세포의 비한정적 예로는 수지상 세포, 단핵구 및 대식세포가 있다. 일부 실시양태에서, 조절 네트워크 형성은 B 세포가 조절 B 세포로 분화되는 것을 포함하고; 일부 실시양태에서, 조절 네트워크 형성은 면역관용성(tolerogenic) 항원 제시 세포의 형성을 포함한다.
본원에서 "나노스피어", "NP" 또는 "나노입자"는 적절한 경우 대상체, 세포 표본 또는 조직 표본에게 단독으로 또는 복수로 투여되는 작은 구분된 입자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 사용될 때 용어 "나노입자"는 나노입자 코어 주변의 임의의 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 형태에서 실질적으로 구형이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 리포좀 또는 바이러스 입자가 아니다. 추가 실시양태에서, 나노입자는 임의의 적절한 물질, 예를 들면, 고체, 고체 코어, 금속, 덴드리머, 중합체 마이셀, 산화금속 또는 단백질, 또는 이들의 단편 또는 조합으로 구성된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "실질적으로 구형"은 입자의 형태가 약 10% 초과의 수준까지 구를 벗어나지 않는다는 것을 의미한다. 본 개시내용의 다양한 공지된 항원 또는 펩티드 복합체들은 입자에 적용될 수 있다. 본 개시내용의 나노입자는 약 1 nm 내지 약 1 ㎛, 바람직하게는 약 1 nm 내지 약 500 nm, 또는 대안적으로 약 1 nm 내지 약 100 nm, 또는 대안적으로 약 1 nm 내지 약 50 nm, 또는 대안적으로 약 5 nm 내지 약 100 nm의 크기를 가지고, 일부 양태에서 복수의 나노입자가 의도될 때 복수의 나노입자의 평균 또는 중간 직경을 지칭한다. 보다 더 작은 나노크기 입자는 예를 들면, 보다 더 큰 입자가 수성 용액에서 가라앉게 하는 분획화 과정에 의해 수득될 수 있다. 그 다음, 상기 용액의 상부 부분은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 방법에 의해 회수된다. 이 상부 부분에는 보다 더 작은 크기의 입자가 풍부하다. 상기 과정은 원하는 평균 크기가 생성될 때까지 반복될 수 있다. 용어 "나노구조체"는 일반적으로 약 1 ㎛보다 더 작은 구조물을 기술하는 데 사용된다.
본원에서 사용될 때 용어 "염증성 반응" 및 "염증"은 유해한 자극, 예컨대, 병원체, 손상된 세포 또는 자극제에 대한 개체의 혈관 조직의 복잡한 생물학적 반응을 표시하고, 사이토카인, 보다 구체적으로 전구염증성 사이토카인, 즉 활성화된 면역 세포에 의해 주로 생성되고 염증성 반응의 증폭에 관여하는 사이토카인의 분비를 포함한다. 예시적 전구염증성 사이토카인은 IL-1, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-17, IL21, IL23, IL27 및 TGF-β를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 예시적 염증은 급성 염증 및 만성 염증을 포함한다. 급성 염증은 혈장 및 백혈구에 의한 조직의 침윤으로 인해 염증의 전형적인 징후(종창, 발적, 통증, 발열 및 기능 상실)를 특징으로 하는 단기간 과정을 표시한다. 급성 염증은 일반적으로 유해한 자극이 존재하는 한 일어나고, 일단 상기 자극이 제거되거나, 파괴되거나, 흉터형성에 의해 벽으로 막히면(섬유증) 중단된다. 만성 염증은 동시발생적인 활성 염증, 조직 파괴 및 회복 시도를 특징으로 하는 상태를 표시한다. 만성 염증은 상기 나열된 급성 염증의 전형적인 징후들을 특징으로 하지 않는다. 대신에, 만성 염증을 갖는 조직은 단핵 면역 세포(단핵구, 대식세포, 림프구 및 혈장 세포)의 침윤, 조직 파괴, 및 혈관신생 및 섬유증을 포함하는 치유 시도를 특징으로 한다. 염증은 개체에서 염증과 관련된 복잡한 생물학적 반응을 형성하는 사건들 중 어느 한 사건에 영향을 미침으로써, 구체적으로 이러한 사건을 억제함으로써 본 개시내용의 의미에서 억제될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "CD49b" 또는 "분화 클러스터 49b"는 인테그린 알파 서브유닛이고 알파2베타1 인테그린 이중체의 약 절반을 구성하는 단백질이다. 인간에서, CD49b는 CD49b 유전자에 의해 코딩된다. CD49b는 T 세포, 천연 킬러 세포, 섬유모세포 및 혈소판을 포함하는 매우 다양한 유형의 세포들 상에서 발견될 수 있다. 일부 실시양태에서, T 세포는 TR1 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD49b의 발현은 TR1 세포를 확인시켜준다. 보편적인 기법을 이용하여, 예컨대, 판매회사, 예컨대, 바이오레전드(BioLegend)로부터 상업적으로 입수가능한 항-CD49b 항체를 사용함으로써 CD49b를 발현하는 세포의 검출을 확인할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "Lag3" 또는 "림프구 활성화 유전자 3" 또는 "CD223" 또는 "분화 클러스터 223"은 Lag3 유전자에 의해 코딩되고 면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리에 속하는 단백질이다. Lag3은 T 세포, 천연 킬러 세포, B 세포 및 형질세포모양 수지상 세포를 포함하는 다양한 유형의 세포들에서 발현되는 세포 표면 단백질이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 TR1 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, Lag3의 발현은 TR1 세포를 확인시켜준다. 보편적인 기법을 이용하여, 예컨대, 판매회사, 예컨대, 바이오레전드로부터 상업적으로 입수가능한 항-Lag3 항체를 사용하여 Lag3을 발현하는 세포의 검출을 확인할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "질환 관련" 항원은 선택된 질환을 치료하도록 선택된 항원 또는 이의 단편을 의미하고 질환 과정에 관여한다. 예를 들면, 당뇨병 관련 항원은 제시될 때 당뇨병을 치료하는 데 기여하는 면역 반응을 생성하는 항원 또는 이의 단편이므로; 이러한 효과를 생성하는 당뇨병 관련 항원은 당뇨병을 치료하기 위해 선택된다. 다발성 경화증(MS) 관련 항원은 MS를 치료하도록 선택된다. 당뇨병 관련 항원은 MS를 치료하기 위해 선택되지 않을 것이다. 유사하게, 자가면역 관련 항원은 자가면역 질환과 관련되어 있는 항원이고 자가면역 이외의 장애 또는 질환, 예를 들면, 암의 치료를 위해 선택되지 않을 것이다. 비한정적인 예시적 질환 관련 항원은 본원에 개시되어 있고, 추가로, 문헌에 기재된 기법, 기작 및 방법을 기초로 특정 질환에 대해 이러한 항원을 확인할 수 있다.
"자가면역 질환 또는 장애"는 개체 자신의 조직 또는 장기로부터 발생하고 이러한 조직 또는 장기에 대해 유도된 질환 또는 장애, 또는 이의 징후 또는 이로부터 비롯된 상태를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 용어는 정상 신체 조직 및 항원과 반응하는 T 세포에 의한 생성으로부터 비롯되거나 이러한 생성에 의해 악화되는 상태를 지칭한다. 자가면역 질환 또는 장애의 예로는 관절염(류마티스성 관절염, 예컨대, 급성 관절염, 만성 류마티스성 관절염, 통풍 또는 통풍성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 급성 면역학적 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, II형 콜라겐-유도된 관절염, 감염성 관절염, 라임(Lyme) 관절염, 증식성 관절염, 건선성 관절염, 스틸병(Still's disease), 척추 관절염, 및 청소년-발병 류마티스성 관절염, 골관절염, 만성 진행성 관절염, 변형 관절염, 만성 원발성 다발관절염, 반응성 관절염, 및 강직성 척추염), 염증성 과다증식성 피부 질환, 건선, 예컨대, 플라크 건선, 물방울 건선, 농포성 건선, 및 손발톱의 건선, 아토피성 질환, 예컨대, 건초열 및 잡(Job's) 증후군을 포함하는 아토피, 접촉 피부염, 만성 접촉 피부염, 박리성 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 포진성 피부염, 동전 피부염, 지루성 피부염, 비특이적 피부염, 원발성 자극제 접촉 피부염 및 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, x-연관된 과다 IgM 증후군, 알레르기성 안내 염증성 질환, 두드러기, 예컨대, 만성 자가면역 두드러기를 포함하는 만성 알레르기성 두드러기 및 만성 특발성 두드러기, 근염, 다발근염/피부근염, 청소년 피부근염, 독성 표피 괴사용해, (전신 피부경화증을 포함하는) 피부경화증, 경화증, 예컨대, 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 예컨대, 척추-눈 MS, 원발성 진행성 MS(PPMS), 및 재발성 감퇴 MS(RRMS), 진행성 전신 경화증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 파종성 경화증, 운동실조성 경화증, 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMO, 데빅병(Devic's Disease) 또는 데빅 증후군(Devic's Syndrome)으로서도 공지됨), 염증성 장 질환(IBD)(예를 들면, 크론병(Crohn's disease), 자가면역-매개된 위장 질환, 대장염, 예컨대, 궤양성 대장염, 궤양성 결장염, 미세 장염, 콜라겐성 결장염, 용종성 결장염, 괴사성 장염 및 경벽성 대장염, 및 자가면역 염증성 장 질환), 장 염증, 괴저화농피부병, 결절 홍반, 원발성 경화성 담관염, 성인 또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함하는 호흡 곤란 증후군, 수막염, 포도막의 전부 또는 일부의 염증, 홍채염, 맥락막염, 자가면역 혈액학적 장애, 류마티스성 척추염, 류마티스성 윤활막염, 유전성 혈관부종, 수막염에서와 같은 두개 신경 손상, 임신 헤르페스, 임신 유사천포창, 음낭 솔기, 자가면역 미성숙 난소 부전, 자가면역 상태로 인한 갑작스런 청각 상실, IgE-매개된 질환, 예컨대, 아나필락시스 및 알레르기성 및 아토피성 비염, 뇌염, 예컨대, 라스무센(Rasmussen's) 뇌염 및 둘레 및/또는 뇌간 뇌염, 포도막염, 예컨대, 전방 포도막염, 급성 전방 포도막염, 육아종증성 포도막염, 비육아종증성 포도막염, 수정체항원성 포도막염, 후방 포도막염 또는 자가면역 포도막염, 신증후군을 갖거나 갖지 않는 사구체신염(GN), 예컨대, 만성 또는 급성 사구체신염, 예컨대, 원발성 GN, 면역-매개된 GN, 막성 GN(막성 신병증), 특발성 막성 GN 또는 특발성 막성 신병증, I형 및 II형을 포함하는 막 또는 막성 증식성 GN(MPGN), 및 신속한 진행성 GN, 증식성 신염, 자가면역 다선성 내분비 부전, 국한 형질세포성 귀두염을 포함하는 귀두염, 귀두포피염, 원심 윤상 홍반, 지속성 색소이상 홍반, 다형 홍반, 윤상 육아종, 광택 태선, 경화성 위축성 태선, 만성 단순 태선, 극상 태선, 편평 태선, 층판 비늘증, 표피박리성 과다각화증, 전암성 각화증, 괴저화농피부병, 알레르기성 상태 및 반응, 알레르기성 반응, 알레르기성 또는 아토피성 습진, 건성 습진, 발한이상 습진 및 소포성 손발바닥 습진을 포함하는 습진, 천식, 예컨대, 기관지성 천식, 기관지 천식 및 자가면역 천식, T 세포의 침윤 및 만성 염증성 반응을 수반하는 상태, 외래 항원, 예컨대, 임신 동안 태아 A-B-O 혈액 군에 대한 면역 반응, 만성 폐 염증성 질환, 자가면역 심근염, 백혈구 부착 결핍, 루푸스 신염, 루푸스 뇌염, 소아 루푸스, 비신장 루푸스, 신장외 루푸스, 원반모양 루푸스 및 원반모양 홍반 루푸스, 탈모 루푸스, 전신 홍반 루푸스(SLE), 예컨대, 피부 SLE 또는 아급성 피부 SLE, 신생아 루푸스 증후군(NLE) 및 파종성 홍반 루푸스를 포함하는 루푸스, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(또는 1.5형 당뇨병)이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 사이토카인 및 T 림프구에 의해 매개된 급성 및 지연된 과민성과 관련된 면역 반응, 사르코이드증, 림프종모양 육아종증 및 베게너(Wegener's) 육아종증을 포함하는 육아종증, 무과립구증, 혈관염, 대혈관 혈관염(류마티스성 다발근육통 및 거대 세포(다카야수(Takayasu's)) 동맥염을 포함함), 중혈관 혈관염(가와사키병 및 결절성 다발동맥염/결절성 동맥주위염을 포함함), 미시적 다발동맥염, 면역혈관염, CNS 혈관염, 피부 혈관염, 과민성 혈관염, 괴사 혈관염, 예컨대, 전신 괴사 혈관염 및 ANCA 관련 혈관염, 예컨대, 추르그-스트라우스(Churg-Strauss) 혈관염 또는 증후군(CSS) 및 ANCA 관련 소혈관 혈관염을 포함하는 맥관염, 측두 동맥염, 재생불량성 빈혈, 자가면역 재생불량성 빈혈, 쿰즈(Coombs) 양성 빈혈, 다이아몬드 블랙판(Diamond Blackfan) 빈혈, 용혈성 빈혈 또는 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA)을 포함하는 면역 용혈성 빈혈, 애디슨병(Addison's disease), 자가면역 호중구감소증, 범혈구감소증, 백혈구감소증, 백혈구 누출을 수반하는 질환, CNS 염증성 장애, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 다발성 장기 손상 증후군, 예컨대, 패혈증에 부차적인 다발성 장기 손상 증후군, 외상 또는 출혈, 항원-항체 복합체-매개된 질환, 항-사구체 기저막 질환, 항인지질 항체 증후군, 항인지질 증후군, 알레르기성 신경염, 베체트병(Behcet's disease)/증후군, 캐슬맨(Castleman's) 증후군, 굿파스처(Goodpasture's) 증후군, 레이나우드(Reynaud's) 증후군, 쇼그렌 증후군, 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 유사천포창, 예컨대, 수포성 유사천포창 및 피부 유사천포창, 천포창(심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 천포창 점막 유사천포창 및 홍반 천포창을 포함함), 자가면역 다내분비병증, 레이터(Reiter's) 질환 또는 증후군, 열 손상, 전자간증, 면역 복합 장애, 예컨대, 면역 복합 신염, 항체-매개된 신염, 다발신경병증, 만성 신경병증, 예컨대, IgM 다발신경병증 또는 IgM-매개된 신경병증, 자가면역 또는 면역-매개된 혈소판감소증, 예컨대, 만성 또는 급성 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP)을 포함하는 ITP, 후천성 혈소판감소성 자반병, 공막염, 예컨대, 특발성 각막-공막염, 상공막염, 자가면역 고환염 및 난소염을 포함하는 정소 및 난소의 자가면역 질환, 원발성 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 갑상선염, 예컨대, 자가면역 갑상선염, 하시모토병, 만성 갑상선염(하시모토 갑상선염) 또는 아급성 갑상선염, 자가면역 갑상선 질환, 특발성 갑상선기능저하증, 그레이브스병, 다선성 증후군, 예컨대, 자가면역 다선성 증후군(또는 다선성 내분비병증 증후군)을 포함하는 자가면역 내분비 질환, 신경학적 신생물딸림 증후군, 예컨대, 람버트-이튼(Lambert-Eaton) 근육무력증 증후군 또는 이튼-람버트(Eaton-Lambert) 증후군을 포함하는 신생물딸림 증후군, 강직 인간 또는 강직 사람 증후군, 뇌척수염, 예컨대, 알레르기성 뇌척수염 또는 알레르기성 뇌척수염 및 실험 알레르기성 뇌척수염(EAE), 중증 근육무력증, 예컨대, 흉선종 관련 중증 근육무력증, 소뇌 변성, 신경근긴장증, 안구간대경련 또는 안구간대경련 근간대경련 증후군(OMS), 및 감각 신경병증, 다초점 운동 신경병증, 시한(Sheehan's) 증후군, 자가면역 간염, 만성 간염, 루푸스모양 간염, 거대 세포 간염, 만성 활성 간염 또는 자가면역 만성 활성 간염, 림프구모양 간질 폐렴(LIP), 폐쇄성 세기관지염(비이식) 대 NSIP, 귈랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 버거병(Berger's disease)(IgA 신병증), 특발성 IgA 신병증, 선상 IgA 피부병, 급성 열성 호중성 피부병, 각막하 농포성 피부병, 일과성 극세포해리성 피부병, 경변증, 예컨대, 원발성 담즙성 간경변증 및 폐경변증, 자가면역 장병증 증후군, 셀리악병 또는 코엘리악병, 셀리악 스프루(celiac sprue)(글루텐 장병증), 불응성 스프루, 특발성 스프루, 한랭글로불린혈증, 근위축성 측삭 경화증(ALS; 루게릭병(Lou Gehrig's disease)), 관상 동맥 질환, 자가면역 이 질환, 예컨대, 자가면역 내이 질환(AIED), 자가면역 청각 상실, 다발연골염, 예컨대, 불응성 또는 재발된 또는 재발 다발연골염, 폐 폐포 단백질증, 코간(Cogan's) 증후군/비매독성 간질 각막염, 벨(Bell's) 마비, 스위트병(Sweet's disease)/증후군, 장미진 자가면역, 대상포진 관련 통증, 아밀로이드증, 비암성 림프구증가증, 단일클론 B 세포 림프구증가증(예를 들면, 양성 단일클론 감마병증 및 의미불명의 단일클론 감마병증, MGUS)을 포함하는 원발성 림프구증가증, 말초 신경병증, 신생물딸림 증후군, 채널병증, 예컨대, 간질, 편두통, 부정맥, 근육 장애, 난청, 실명, 주기성 근육마비 및 CNS의 채널병증, 자폐증, 염증성 근병증, 국소성 또는 분절성, 또는 국소 분절성 사구체경화증(FSGS), 내분비 안병증, 포도막망막염, 맥락막망막염, 자가면역 간학적 장애, 섬유근육통, 다발성 내분비 부전, 슈미츠(Schmidt's) 증후군, 부신염, 위 위축증, 초로기 치매, 탈수초화 질환, 예컨대, 자가면역 탈수초화 질환 및 만성 염증성 탈수초화 다발신경병증, 드레슬러(Dressler's) 증후군, 원형탈모증, 전두탈모증, CREST 증후군(석회증, 레이나우드 현상, 식도 운동이상, 가락피부경화증, 및 모세혈관확장증), 예를 들면, 항-정자 항체로 인한 남성 및 여성 자가면역 불임, 혼합된 결합 조직 질환, 샤가스병(Chagas' disease), 류마티스열, 재발성 유산, 농부의 폐, 다형 홍반, 심장절개술 후 증후군, 쿠싱(Cushing's) 증후군, 새장수의 폐, 알레르기성 육아종증성 혈관염, 양성 림프구성 혈관염, 알포트(Alport's) 증후군, 폐포염, 예컨대, 알레르기성 폐포염 및 섬유화 폐포염, 간질 폐 질환, 수혈 반응, 나병, 말라리아, 기생충 질환, 예컨대, 리슈만편모충증, 키파노소흡충증(kypanosomiasis), 주혈흡충증, 회충증, 아스페르길루스증, 샘터(Sampter's) 증후군, 카플란(Caplan's) 증후군, 뎅기열, 심내막염, 심내막심근 섬유증, 확산 간질 폐 섬유증, 간질 폐 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 안구내염, 지속성 융기 홍반, 태아적모구증, 호산구성 근막염, 슐만(Shulman's) 증후군, 펠티(Felty's) 증후군, 사상충증, 섬모체염, 예컨대, 만성 섬모체염, 비동시성 섬모체염, 홍채섬모체염(급성 또는 만성), 또는 푸크(Fuch's) 섬모체염, 헤노흐-쇤라인(Henoch-Schonlein) 자반병, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염, SCID, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 에코바이러스(echovirus) 감염, 패혈증, 내독소혈증, 췌장염, 갑상선중독증, 파보바이러스(parvovirus) 감염, 풍진 바이러스 감염, 백신접종 후 증후군, 선천성 풍진 감염, 엡스테인-바(Epstein-Barr) 바이러스 감염, 볼거리, 에반(Evan's) 증후군, 자가면역 생식샘 부전, 시덴함 무도병(Sydenham's chorea), 스트렙토코커스 후 신염, 폐쇄성 혈전혈관염, 갑상선중독증, 척수매독, 맥락막염, 거대 세포 다발근육통, 만성 과민성 폐렴, 건성 각결막염, 유행성 각결막염, 특발성 신염 증후군, 최소 변화 신병증, 양성 가족성 및 허혈-재관류 손상, 이식 장기 재관류, 망막 자가면역, 관절 염증, 기관지염, 만성 폐쇄성 기도/폐 질환, 규폐증, 아프타, 아프타성 구내염, 동맥경화증성 장애, 아스페르니오게네스(asperniogenese), 자가면역 용혈, 보에크병(Boeck's disease), 한랭글로불린혈증, 듀퓨이트렌(Dupuytren's) 구축, 수정체아나필락시스성 안구함몰증, 알레르기성 장염, 나성 결절성 홍반, 특발성 안면 마비, 만성 피로 증후군, 류마티스성 열병, 함만-리치병(Hamman-Rich's disease), 감각신경 청각 상실, 발작성 해모글로빈뇨, 생식샘기능저하증, 국소성 회장염, 백혈구감소증, 감염성 단핵구증, 횡단 척수염, 원발성 특발성 점액부종, 신장증, 교감성 안염, 육아종증성 고환염, 췌장염, 급성 다발신경근염, 괴저화농피부병, 퀘르뱅(Quervain's) 갑상선염, 후천성 비장 위축증, 비악성 흉선종, 백반증, 독성-쇼크 증후군, 식중독, T 세포의 침윤을 수반하는 상태, 백혈구 부착 결핍, 사이토카인 및 T 림프구에 의해 매개된 급성 및 지연된 과민성과 관련된 면역 반응, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 다발성 장기 손상 증후군, 항원-항체 복합체-매개된 질환, 항사구체 기저막 질환, 알레르기성 신경염, 자가면역 다내분비병증, 난소염, 원발성 점액수종, 자가면역 위축성 위염, 교감성 안염, 류마티스성 질환, 혼합된 결합 조직 질환, 신증후군, 인슐린염, 다내분비 부전, 자가면역 다선성 증후군 I형, 성인 발병 특발성 부갑상선기능저하증(AOIH), 심근병증, 예컨대, 확장성 심근병증, 후천성 수포성 표피박리증(EBA), 혈색소증, 심근염, 신증후군, 원발성 경화성 담관염, 화농성 또는 비화농성 동염, 급성 또는 만성 동염, 사골, 전두, 상악 또는 접형 동염, 호산구 관련 장애, 예컨대, 호산구증가증, 폐 침윤 호산구증가증, 호산구증가증-근육통 증후군, 로플러(Loffler's) 증후군, 만성 호산구성 폐렴, 열대성 폐 호산구증가증, 기관지폐 아스페르길루스증, 아스페르길루스종, 또는 호산구를 함유하는 육아종, 아나필락시스, 혈청반응음성 척추관절염, 다내분비 자가면역 질환, 경화성 담관염, 공막, 상공막, 만성 점막피부 칸디다증, 브루톤(Bruton's) 증후군, 유아의 일과성 저감마글로불린혈증, 위스코트-알드리치(Wiskott-Aldrich) 증후군, 모세혈관확장성 실조증 증후군, 혈관확장증, 콜라겐 질환과 관련된 자가면역 장애, 류마티즘, 신경학적 질환, 림프절염, 혈압 반응의 감소, 혈관 기능장애, 조직 손상, 심혈관 허혈, 통각과민증, 신장 허혈, 뇌 허혈, 및 혈관형성을 동반하는 질환, 알레르기성 과민성 장애, 사구체신염, 재관류 손상, 허혈성 재관류 장애, 심근 또는 다른 조직의 재관류 손상, 림프종성 기관기관지염, 염증성 피부병, 급성 염증성 성분을 갖는 피부병, 다발성 장기 부전, 수포성 질환, 신장 피질 괴사, 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추신경계 염증성 장애, 눈 및 안와 염증성 장애, 과립구 수혈 관련 증후군, 사이토카인-유도된 독성, 기면증, 급성 중증 염증, 만성 난치성 염증, 신우염, 동맥내막 과다형성, 소화성 궤양, 판막염, 기종, 원형탈모증, 지방 조직 염증/II형 당뇨병, 비만 관련 지방 조직 염증/인슐린 내성, 및 자궁내막증도 고려된다.
일부 실시양태에서, 자가면역 장애 또는 질환은 I형 및 II형 진성 당뇨병, 당뇨병 전증, 이식 거부, 다발성 경화증, 다발성 경화증 관련 장애, 미성숙 난소 부전, 피부경화증, 쇼그렌병/증후군, 루푸스, 백반증, 탈모증(대머리), 다선성 부전, 그레이브스병, 갑상선기능저하증, 다발근염, 천포창, 크론병, 대장염, 자가면역 간염, 뇌하수체기능저하증, 심근염, 애디슨병(Addison's disease), 자가면역 피부 질환, 포도막염, 악성 빈혈, 부갑상선기능저하증, 및/또는 류마티스성 관절염을 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 관심있는 다른 적응증은 천식, 알레르기성 천식, 원발성 담즙성 간경변증, 경변증, 시신경척수염 스펙트럼 장애(데빅병, 시신경척추 다발성 경화증(OSMS)), 심상성 천포창, 염증성 장 질환(IBD), 관절염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 셀리악병, 건선, 자가면역 심근병증, 특발성 확장성 심근병증(IDCM), 중증 근육무력증, 포도막염, 강직성 척추염, 면역-매개된 근병증, 전립선암, 항인지질 증후군(ANCA+), 죽상동맥경화증, 피부근염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐기종, 척수 손상, 외상성 손상, 담배 유발성 폐 파괴, ANCA 관련 혈관염, 건선, 경화성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 및 중추신경계 및 말초신경계의 질환을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 자가면역 장애 또는 질환은 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악병, 원발성 담즙성 간경변증, 천포창, 낙엽상 천포창, 심상성 천포창, 시신경척수염 스펙트럼 장애, 관절염(류마티스성 관절염을 포함함), 알레르기성 천식, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염을 포함함), 전신 홍반 루푸스, 죽상동맥경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기종, 건선, 자가면역 간염, 포도막염, 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 항인지질 증후군, ANCA 관련 혈관염 및 강직 인간 증후군을 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 용어 "지방 조직 염증/II형 당뇨병"은 II형 당뇨병을 앓고 있는 대상체에 의해 나타나는 지방 조직 염증을 지칭한다. 지방 조직 염증은 대상체에서 인슐린 내성의 발생에 기여한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "비만 관련 지방 조직 염증/인슐린 내성"은 비만을 앓고 있는 대상체에 의해 나타나는 지방 조직 염증을 지칭한다. 지방 조직 염증은 대상체의 인슐린 내성에 기여함으로써, 지방 조직 염증이 II형 당뇨병의 발병을 초래할 가능성을 증가시킨다.
본원에서 사용될 때, 용어 "표준 서열(canonical sequence)"은 본 개시내용 내의 추가 지침 또는 기존 기술의 부재 하에서 아미노산 넘버링을 위한 기준물로서 사용되는 단백질 서열을 지칭한다. 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 바와 같이, 항원성 단편의 말단은 이 단편이 맵핑된 기준 서열에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 달리 구체적으로 언급되어 있지 않은 한, 단편 식별기호가 대략적인 말단이라는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용될 때, "PPI"는 명칭 "프리프로인슐린"과 관련된 단백질, 생물학적 활성 내분비 호르몬 인슐린에 대한 생물학적 불활성 전구체 또는 이들의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 동형체 PPI의 표준 서열은 110개 아미노산의 길이를 갖는다:
Figure pct00001
본원에서 사용될 때, "IGRP"는 자가면역 1형 당뇨병에 대한 주요 자가항원인 명칭 "췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제 촉매활성 서브유닛 관련 단백질" 또는 "글루코스-6-포스파타제-2"와 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. IGRP의 표준 서열은 355개 아미노산의 길이를 갖는다:
Figure pct00002
본원에서 사용될 때, "GAD"는 당뇨병 관련 항원인 명칭 "글루탐산 데카복실라제"와 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. GAD는 경우에 따라 GAD1, GAD2, GAD65, GAD67, 또는 임의의 다른 당뇨병 관련 글루탐산 데카복실라제를 지칭할 수 있다. 동형체 GAD2의 표준 서열은 585개 아미노산의 길이를 갖고 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00003
본원에서 사용될 때, "페리페린(peripherin)"은 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯(UniProt) 참조번호 P41219와 관련된 인간 페리페린의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00004
본원에서 사용될 때, "aGlia"는 밀 과의 구성원으로부터 유래된 명칭 "알파/베타-글리아딘" 또는 또 다른 셀리악 관련 알레르겐과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 진뱅크(GenBank) 수납번호 CAA10257.1과 관련된, 밀에서 발현되는 알파-글리아딘의 비한정적인 예시적 서열은 다음과 같다:
Figure pct00005
밀에서 발현되는 알파-글리아딘의 또 다른 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00006
본원에서 사용될 때, "PDC-E2"는 명칭 "디하이드로리포아미드 S-아세틸트랜스퍼라제" 또는 "DLAT"와 관련된 단백질, 원발성 담즙성 간경변증의 자가항원 또는 이들의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. PDC-E2의 표준 서열은 647개 아미노산의 길이를 갖고 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00007
본원에서 사용될 때, "인슐린"은 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 P01308과 관련된 인간 인슐린의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00008
본원에서 사용될 때, "DG1EC2"는 명칭 "데스모솜 당단백질 1"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. DG1EC2의 표준 서열은 1054개 아미노산의 길이를 갖고 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00009
본원에서 사용될 때, "DG3"은 명칭 "데스모글레인(desmoglein) 3"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 P32926-1과 관련된 인간 데스모글레인 3의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00010
본원에서 사용될 때, "AQP4"는 세포막을 통해 물을 운반하는 일체형 막 단백질의 아쿠아포린 과에 속하고 시신경척수염 스펙트럼 장애의 일차 자가면역 표적인, 명칭 "아쿠아포린 4"와 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. AQP4의 표준 서열은 323개 아미노산의 길이를 갖고 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00011
본원에서 사용될 때, "PLP"는 명칭 "수초 단백지질 단백질"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 P60201과 관련된 인간 수초 단백지질 단백질의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00012
본원에서 사용될 때, "MOG"는 명칭 "수초 희소돌기교세포 당단백질"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 Q16653과 관련된 인간 수초 희소돌기교세포 당단백질의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00013
본원에서 사용될 때, "MBP"는 명칭 "수초 염기성 단백질"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 P02686과 관련된 인간 수초 염기성 단백질의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00014
본원에서 사용될 때, "CII"는 명칭 "천연 콜라겐 II형"과 관련된 단백질, 만성 다발관절염에 연루된 고분자량 원섬유 분자 또는 이들의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 인간 콜라겐 II의 비한정적인 예시적 컨센서스 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00015
뮤린 콜라겐 II의 또 다른 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00016
Figure pct00017
본원에서 사용될 때, "DERP1"은 명칭 "데르마토파고이데스 프테로니스시우스(Dermatophagoides pteronyssius) p1"과 관련되어 있고 인간에서 알레르기성 반응을 야기하는 것으로 공지된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. DERP1의 비한정적인 예시적 컨센서스 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00018
본원에서 사용될 때, "DERP2"는 명칭 "데르마토파고이데스 프테로니스시우스 p2"와 관련되어 있고 인간에서 알레르기성 반응을 야기하는 것으로 공지된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. DERP2의 비한정적인 예시적 컨센서스 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00019
본원에서 사용될 때, "OVA"는 마우스에서 알레르기성 반응을 생성하는 데 사용되는 명칭 "오브알부민"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "BacInt" 또는 "박테로이데스 인테그라제(bacteroides integrase)"는 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. BacInt의 표준 서열은 406개 아미노산의 길이를 갖고 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00020
본원에서 사용될 때, "CBir", "Fla-X" 및/또는 "Fla-2"는 대장염에 연루된 하나 이상의 세균 플라젤린과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. Fla-X의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00021
Fla-2의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00022
본원에서 사용될 때, "YIDX"는 그 명칭과 관련되어 있고 세균으로부터 유래되고 면역 관련 질환 발병에 연루된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. YIDX의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00023
YIDX의 또 다른 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00024
본원에서 사용될 때, "AChR"은 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다.
유니프롯 참조번호 Q13702-1과 관련된 아세틸콜린 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00025
유니프롯 참조번호 Q04844-1과 관련된 아세틸콜린 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00026
유니프롯 참조번호 P02708-1과 관련된 아세틸콜린 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00027
유니프롯 참조번호 P07510-1과 관련된 아세틸콜린 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00028
유니프롯 참조번호 P11230-1과 관련된 아세틸콜린 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00029
유니프롯 참조번호 Q07001-1과 관련된 아세틸콜린 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00030
본원에서 사용될 때, "갑상선 퍼록시다제"는 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 P07202와 관련된 인간 갑상선 퍼록시다제의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00031
본원에서 사용될 때, "갑상선 수용체"는 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "갑상선 수용체"는 "갑상선 자극 호르몬 수용체"를 포함한다. 유니프롯 참조번호 P16473-1과 관련된 갑상선 자극 호르몬 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00032
유니프롯 참조번호 Q59GA2-1과 관련된 갑상선 자극 호르몬 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00033
유니프롯 참조번호 B4E0H2-1과 관련된 갑상선 자극 호르몬 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00034
본원에서 사용될 때, "인지질 항원"은 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 인지질 항원의 한 비한정적인 예는 "베타2-당단백질 I"이고, 이의 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00035
본원에서 사용될 때, "H4"는 명칭 "히스톤 H4"와 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. H4의 표준 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00036
본원에서 사용될 때, "H2B"는 명칭 "히스톤 H2B"와 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. H2B의 표준 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
본원에서 사용될 때, "H1"은 명칭 "히스톤 H1"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. H1의 표준 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00038
본원에서 사용될 때, "ApoB"는 명칭 "아포지단백질 B"와 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. ApoB의 표준 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
본원에서 사용될 때, "ApoE"는 명칭 "아포지단백질 E"와 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 P02649와 관련된 인간 apoE의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00044
본원에서 사용될 때, "NMDAR"은 명칭 "N-메틸-D-아스파르테이트 수용체"와 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 Q13224-1과 관련된 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00045
본원에서 사용될 때, "전압-게이팅된 칼륨 채널"은 일반적으로 칼륨에 특이적이고 세포의 막 전위의 전압 변화에 민감한 경막 채널을 지칭한다. 작용 전위 동안, 상기 채널은 탈분극화된 세포를 휴지 상태로 되돌리는 데 있어서 중추적인 역할을 수행한다. 유니프롯 참조번호 P22459-1과 관련된 전압-게이팅된 칼륨 채널의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00046
본원에서 사용될 때, "엘라스틴(Elastin)"은 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 엘라스틴의 표준 서열은 786개 아미노산의 길이를 갖고 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00047
본원에서 사용될 때, "IRBP"는 명칭 "광수용체간 레티노이드 결합 단백질"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "정지 인간 망막 S 항원"은 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 한 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00048
본원에서 사용될 때, "미오신"은 그 명칭과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 유니프롯 참조번호 P35580-1과 관련된 미오신의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00049
Figure pct00050
미오신의 또 다른 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
본원에서 사용될 때, "CD1d 결합 지질 항원"은 일반적으로 비전형적 MHC CD1d에 결합하는 지질 항원을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "HSP"는 명칭 "열 충격 단백질"과 관련된 단백질 또는 이의 생물학적 등가물의 모든 동형체들, 변이체들 및 이들의 단편들을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 열 충격 단백질은 열 충격 단백질 60을 포함한다. 유니프롯 참조번호 P10809-1과 관련된 열 충격 단백질 60의 비한정적인 예시적 서열은 본원에서 이하에 개시되어 있다:
Figure pct00054
다발성 경화증(MS)은 "파종성 경화증", "파종성 뇌척수염" 또는 "알레르기성 뇌척수염" 으로서도 공지되어 있다. MS는 뇌 및 척수의 축삭 주변의 지방 수초가 손상되어, 탈수초화 및 흉터형성뿐만 아니라 광범위한 징후들 및 증상들을 유발하는 염증성 질환이다. 다발성 경화증 관련 장애는 예를 들면, 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMO), 포도막염, 신경병증성 통증 등을 포함한다.
"수초 희소돌기교세포 당단백질"(MOG)은 중추신경계(CNS)에서 신경의 탈수초화 과정에서 중요한 것으로 생각되는 당단백질이다. 인간에서, 이 단백질은 MOG 유전자에 의해 코딩된다. 이것은 수초에게 구조적 무결성을 제공하기 위한 필수 "부착 분자"로서 기여하는 것으로 생각되고 희소돌기교세포 상에서 늦게 발생하는 것으로 공지되어 있다. 진뱅크 수납번호 NM_001008228.2 및 NP_001008229.1은 각각 MOG 유전자의 mRNA 및 단백질 서열을 대표한다. 이들 진뱅크 수납번호 각각과 관련된 서열은 모든 목적을 위해 참고로 도입된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "암" 및 "암성"은 일반적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병, 및 이들의 전이가 있으나, 이들로 한정되지 않는다. "전이"는 질환 유발 유기체, 또는 악성 또는 암성 세포가 혈관, 림프관 또는 막성 표면에 의해 신체의 다른 부분으로 전달되는 것을 의미한다. 이러한 암의 비한정적인 예로는 편평 세포 암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평 암종, 복막암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 및 다양한 유형의 두경부암이 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "당뇨병"은 유전적 요인과 환경적 요인의 조합에 의해 야기된 탄수화물 대사의 가변 장애를 의미하고 통상적으로 인슐린의 부적절한 분비 또는 활용, 과도한 소변 생성, 혈액 및 소변 중의 과도한 양의 당, 갈증, 배고픔 및 체중 손실을 특징으로 한다. 당뇨병은 1형 당뇨병 및 2형 당뇨병을 특징으로 한다. 비비만 당뇨병("NOD") 마우스는 당뇨병의 연구 및 치료를 위한 허용된 동물 모델이다. 마우스에서 1형 당뇨병(T1D)은 자가반응성 CD8+ T 세포와 관련되어 있다. 비비만 당뇨병(NOD) 마우스는 증가하는 목록의 자가항원을 인식하는 T 세포에 의한 췌장 β 세포의 선택적 파괴로부터 비롯된, 인간 T1D와 매우 유사한 형태의 T1D를 발생시킨다. T1D의 시작이 분명히 CD4+ 세포의 기여를 요구하지만, T1D가 CD8+ T 세포에 의존한다는 것을 입증하는 강력한 증거가 있다. NOD 마우스에서 상당한 비율의 췌도 관련 CD8+ 세포들이 '8.3-TCR 유사'로서 지칭되는 CDR3 불변 Vα17-Jα42+ TCR을 사용한다는 것이 발견되었다. MHC 분자 Kd의 환경에서 미모토프(mimotope) NRP-A7(조합 펩티드 라이브러리를 사용함으로써 정의됨)을 인식하는 이들 세포들은 이미 가장 이른 NOD 췌도 CD8+ 침윤물의 유의한 성분이고, 당뇨병발생성을 가지고, 비공지된 기능의 단백질인 췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제 촉매활성 서브유닛 관련 단백질(IGRP)로부터의 펩티드를 표적화한다. 이 펩티드(NRP-A7과 유사한 IGRP206-214)를 인식하는 CD8+ 세포는 순환계에서 대단히 흔하다(>1/200 CD8+ 세포). 특히, NOD 마우스에서 당뇨병으로의 인슐린염의 진행은 순한 IGRP206-214 반응성 CD8+ 풀의 순환 증폭 및 그의 췌도 관련 대응물의 강력한 성숙을 언제나 동반한다. 보다 최근에, NOD 마우스에서 췌도 관련 CD8+ 세포는 다수의 IGRP 에피토프들을 인식하는 것으로 밝혀졌고, 이것은 IGRP가 적어도 뮤린 T1D에서 CD8+ 세포에 대한 우성 자가항원이라는 것을 시사한다. NOD 췌도 관련 CD8+ 세포, 특히 질환 과정에서 초기에 발견되는 NOD 췌도 관련 CD8+ 세포는 인슐린 에피토프도 인식한다(Ins B15-23).
본원에서 사용될 때, 용어 "당뇨병 전증"은 준임상적 베타 세포 손상을 특징으로 하는, 당뇨병 상태 이전의 무증상 기간을 의미하고, 이 때 환자는 정상 혈장 글루코스 수준을 나타낸다. 또한, 이것은 췌도 세포 자가항체(ICA)의 존재를 특징으로 하고 임상적 증상의 발병에 가까울 때 글루코스에 대한 불내성을 동반할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "다발성 경화증 관련 장애"는 MS에 대한 민감성 또는 MS와 공존하는 장애를 의미한다. 이러한 장애의 비한정적인 예로는 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMO), 포도막염, 신경병증성 통증 경화증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 파종성 경화증, 전신 경화증, 척수-눈 MS, 원발성 진행성 MS(PPMS) 및 재발성 감퇴 MS(RRMS), 진행성 전신 경화증, 및 실조성 경화증이 있다.
용어 "에피토프" 및 "항원성 결정인자"는 B 및/또는 T 세포가 반응하거나 인식하는 항원 상의 부위를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. B 세포 에피토프는 단백질의 삼차 폴딩에 의해 병치된 인접 아미노산들 또는 비인접 아미노산들 둘 다로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산들로부터 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매에의 노출 시 유지되는 반면, 삼차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매를 사용한 처리 시 상실된다. 에피토프는 독특한 공간적 입체형상에서 일반적으로 적어도 3개, 보다 통상적으로 적어도 5개 또는 8개 내지 20개의 아미노산을 포함한다. 에피토프의 공간적 입체형상을 확인하는 방법은 예를 들면, x-선 결정학 및 2-차원적 핵 자기 공명을 포함한다. 예를 들면, 문헌(Glenn E. Morris, Epitope Mapping Protocols (1996))을 참조한다. T 세포는 CD8 세포의 경우 약 9개 아미노산 또는 CD4 세포의 경우 약 13개 내지 15개 아미노산의 연속 에피토프를 인식한다. 에피토프를 인식하는 T 세포는 에피토프에 대한 반응으로 프라이밍된 T 세포에 의한 3H-티미딘 도입(Burke et al., J. Inf. Dis., 170:1110-1119, 1994), 항원 의존적 사멸(세포독성 T 림프구 어세이, Tigges et al., J. Immunol., 156(10):3901-3910, 1996), 또는 사이토카인 분비에 의해 확인될 때 항원 의존적 증식을 측정하는 시험관내 어세이에 의해 확인될 수 있다. 세포-매개된 면역학적 반응의 존재는 증식 어세이(CD4+ T 세포) 또는 CTL(세포독성 T 림프구) 어세이에 의해 확인될 수 있다.
경우에 따라, 항원 또는 바람직하게는 항원의 에피토프는 다른 단백질, 예컨대, MHC 및 MHC 관련 단백질에 화학적으로 접합될 수 있거나 이러한 단백질과 함께 융합 단백질로서 발현될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "환자" 및 "대상체"는 동의어로 사용되고 포유동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 다른 실시양태에서, 환자는 수의학을 필요로 하는 포유동물이거나 실험실에서 통상적으로 사용되는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 마우스, 래트, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말 또는 양이다.
본 개시내용에서 사용될 때, 용어 "폴리뉴클레오티드"는 재조합 핵산 분자이거나 총 게놈 핵산을 갖지 않는 상태로 단리된 핵산 분자를 지칭한다. 올리고뉴클레오티드(100개 이하의 잔기의 길이를 갖는 핵산), 예를 들면, 플라스미드를 포함하는 재조합 벡터, 코스미드, 파지, 바이러스 등이 용어 "폴리뉴클레오티드"에 포함된다. 일부 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 그의 천연 생성 유전자 또는 단백질 코딩 서열로부터 실질적으로 단리된 조절 서열을 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 RNA, DNA, 이들의 유사체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 코딩하는 핵산은 하기 길이의 이러한 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 코딩하는 인접 핵산 서열을 함유할 수 있다: 10개, 20개, 30개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 200개, 210개, 220개, 230개, 240개, 250개, 260개, 270개, 280개, 290개, 300개, 310개, 320개, 330개, 340개, 350개, 360개, 370개, 380개, 390개, 400개, 410개, 420개, 430개, 440개, 441개, 450개, 460개, 470개, 480개, 490개, 500개, 510개, 520개, 530개, 540개, 550개, 560개, 570개, 580개, 590개, 600개, 610개, 620개, 630개, 640개, 650개, 660개, 670개, 680개, 690개, 700개, 710개, 720개, 730개, 740개, 750개, 760개, 770개, 780개, 790개, 800개, 810개, 820개, 830개, 840개, 850개, 860개, 870개, 880개, 890개, 900개, 910개, 920개, 930개, 940개, 950개, 960개, 970개, 980개, 990개, 1000개, 1010개, 1020개, 1030개, 1040개, 1050개, 1060개, 1070개, 1080개, 1090개, 1095개, 1100개, 1500개, 2000개, 2500개, 3000개, 3500개, 4000개, 4500개, 5000개, 5500개, 6000개, 6500개, 7000개, 7500개, 8000개, 9000개 또는 10000개 이상의 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 염기쌍. 소정의 종으로부터의 특정 폴리펩티드가 다소 상이한 핵산 서열을 가짐에도 불구하고 동일한 또는 실질적으로 유사한 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는, 천연 변이를 함유하는 핵산에 의해 코딩될 수 있다는 것도 고려된다.
폴리뉴클레오티드는 4종의 뉴클레오티드 염기의 특정 서열로 구성된다: 아데닌(A); 사이토신(C); 구아닌(G); 티민(T); 및 폴리뉴클레오티드가 RNA일 때 티민 대신에 우라실(U). 따라서, 용어 "폴리뉴클레오티드 서열"은 폴리뉴클레오티드 분자의 알파벳순 표시이다. 이 알파벳순 표시는 중추 프로세싱 유닛을 갖는 컴퓨터에서 데이터베이스 내로 입력될 수 있고 생물정보학 적용, 예컨대, 기능 유전체학 및 상동성 검색을 위해 사용될 수 있다.
핵산, 예컨대, DNA 또는 RNA와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "단리된" 또는 "재조합"은 거대분자의 천연 공급원에 존재하는 각각 다른 DNA 또는 RNA로부터 분리되어 있을 뿐만 아니라 폴리펩티드로부터도 분리되어 있는 분자를 지칭한다. 용어 "단리된 또는 재조합 핵산"은 단편으로서 천연적으로 생성되지 않고 천연 상태에서 발견되지 않을 핵산 단편을 포함하기 위한 것이다. 또한, 용어 "단리된"은 다른 세포 단백질로부터 단리된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 단백질을 지칭하기 위해 본원에서 사용되고, 정제된 폴리펩티드 및 재조합 폴리펩티드 둘 다를 포괄하기 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 용어 "단리된 또는 재조합"은 세포, 조직, 폴리뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체 또는 이의 단편(들)이 천연 상태에서 정상적으로 회합되어 있는 성분, 세포 물질 등으로부터 분리되어 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 단리된 세포는 유사하지 않은 표현형 또는 유전형의 조직 또는 세포로부터 분리되어 있는 세포이다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 그 자신과 그의 천연 또는 자연 환경, 예를 들면, 염색체에서 정상적으로 회합되어 있는 3' 인접 뉴클레오티드 및 5' 인접 뉴클레오티드로부터 분리되어 있다. 당분야에서 숙련된 자에게 자명한 바와 같이, 비천연 생성 폴리뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체 또는 이의 단편(들)은 그 자신을 그의 천연 생성 대응물과 구별하기 위해 "단리"를 요구하지 않는다.
또 다른 서열과 정해진 백분율(예를 들면, 80%, 85%, 90% 또는 95%)의 "서열 동일성"을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 영역(또는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 영역)은 정렬될 때 그 백분율의 염기(또는 아미노산)이 2개의 서열들의 비교 시 동일하다는 것을 의미한다. 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 당분야에서 공지되어 있는 소프트웨어 프로그램, 예를 들면, 문헌(Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1987) Supplement 30, section 7.7.18, Table 7.7.1)에 기재된 소프트웨어 프로그램을 이용함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 정렬을 위해 디폴트 파라미터가 사용된다. 한 정렬 프로그램은 디폴트 파라미터를 사용하는 BLAST이다. 구체적으로, 일부 프로그램들은 하기 디폴트 파라미터를 사용하는 BLASTN 및 BLASTP이다: 유전 코드 = 표준; 필터 = 없음; 가닥 = 둘 다; 컷오프 = 60; 기대치 = 10; 매트릭스 = BLOSUM62; 기술 = 50개 서열; 분류 = 하이 스코어(HIGH SCORE); 데이터베이스 = 비중복, 진뱅크 + EMBL + DDBJ + PDB + 진뱅크 CDS 번역 + 스위스프로테인(SwissProtein) + SPupdate + PIR. 이들 프로그램들의 세부설명은 하기 인터넷 주소에서 확인될 수 있다: ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST.
달리 의도되지 않은 한, 본 개시내용이 항원, 폴리펩티드, 단백질, 폴리뉴클레오티드 또는 항체에 관한 것일 때, 이들의 등가물 또는 생물학적 등가물이 본 개시내용의 범위 내에 있다는 것은 명시적 언급 없이 추론될 것이다. 본원에서 사용될 때, 용어 "이의 생물학적 등가물"은 기준 항원, 단백질, 항체, 단편, 폴리펩티드 또는 핵산을 언급할 때 "이의 등가물"과 동의어이고, 원하는 구조 또는 기능성을 여전히 유지하면서 최소한의 상동성을 갖는 등가물을 의미한다. 본원에서 구체적으로 언급되지 않은 한, 본원에서 언급된 임의의 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 이의 등가물도 포함한다고 생각된다. 한 양태에서, 등가물 폴리뉴클레오티드는 엄격한 조건 하에서 기재된 방법에서 사용되는 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드이다. 또 다른 양태에서, 등가물 항체 또는 항원 결합 폴리펩티드는 기준 항체 또는 항원 결합 단편에 적어도 70%, 또는 대안적으로 적어도 75%, 또는 대안적으로 적어도 80%, 또는 대안적으로 적어도 85%, 또는 대안적으로 적어도 90%, 또는 대안적으로 적어도 95%의 친화성 또는 보다 더 높은 친화성으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 폴리펩티드를 의미한다. 또 다른 양태에서, 이의 등가물은 경쟁적 ELISA 어세이 하에서 항체 또는 항원 결합 단편과 그의 항원의 결합과 경쟁한다. 또 다른 양태에서, 등가물은 적어도 약 80% 상동성 또는 동일성, 대안적으로 적어도 약 85%, 또는 대안적으로 적어도 약 90%, 또는 대안적으로 적어도 약 95%, 또는 대안적으로 98% 상동성 또는 동일성을 갖고 기준 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산과 실질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다.
"혼성화"는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드가 반응하여 뉴클레오티드 잔기의 염기들 사이의 수소 결합을 통해 안정화된 복합체를 형성하는 반응을 지칭한다. 수소 결합은 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기 페어링, 호오그스테인(Hoogstein) 결합 또는 임의의 다른 서열 특이적 방식으로 일어날 수 있다. 상기 복합체는 이중체 구조를 형성하는 2개의 가닥들, 다중-가닥 복합체를 형성하는 3개 이상의 가닥들, 단일 자가-혼성화 가닥, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 혼성화 반응은 보다 더 광범위한 과정에서 한 단계, 예컨대, 중합효소 연쇄(PC) 반응의 시작, 또는 리보자임에 의한 폴리뉴클레오티드의 효소 절단을 구성할 수 있다.
엄격한 혼성화의 예로는 약 25℃ 내지 약 37℃의 인큐베이션 온도; 약 6x SSC 내지 약 10x SSC의 혼성화 완충제 농도; 약 0% 내지 약 25%의 포름아미드 농도; 및 약 4x SSC 내지 약 8x SSC의 세척 용액이 있다. 중간 혼성화 조건의 예로는 약 40℃ 내지 약 50℃의 인큐베이션 온도; 약 9x SSC 내지 약 2x SSC의 완충제 농도; 약 30% 내지 약 50%의 포름아미드 농도; 및 약 5x SSC 내지 약 2x SSC의 세척 용액이 있다. 높은 엄격성 조건의 예로는 약 55℃ 내지 약 68℃의 인큐베이션 온도; 약 1x SSC 내지 약 0.1x SSC의 완충제 농도; 약 55% 내지 약 75%의 포름아미드 농도; 및 약 1x SSC, 0.1x SSC 또는 탈이온수의 세척 용액이 있다. 일반적으로, 혼성화 인큐베이션 시간은 1회 또는 2회 이상의 세척 단계를 이용할 때 5분 내지 24시간이고, 세척 인큐베이션 시간은 약 1분, 2분 또는 15분이다. SSC는 0.15 M NaCl 및 15 mM 구연산염 완충제이다. 다른 완충제 시스템을 사용하는 SSC의 등가물이 사용될 수 있다는 것이 이해된다.
"상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 2개의 펩티드들 사이 또는 2개의 핵산 분자들 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 상동성은 비교 목적으로 정렬될 수 있는 각각의 서열에서 위치를 비교함으로써 측정될 수 있다. 비교된 서열 내의 한 위치가 동일한 염기 또는 아미노산에 의해 점유될 때, 분자들은 그 위치에서 상동하다. 서열들 사이의 상동성 정도는 서열들에 의해 공유된 일치하거나 상동한 위치의 수의 함수이다. "관련 없는" 또는 "비상동성" 서열은 본 개시내용의 서열들 중 하나와 40% 미만의 동일성 또는 대안적으로 25% 미만의 동일성을 공유한다.
"상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 2개의 핵산 분자들도 지칭할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "치료하는", "치료" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 상기 효과는 장애의 부분적 또는 완전한 치유의 관점에서 치료 효과일 수 있고/있거나 장애에 기인한 불리한 효과일 수 있다. 한 양태에서, 치료는 확립된 척도를 이용할 때 질환의 증상의 감소를 표시한다.
본원에서 사용될 때, 종양학과 관련된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 환자에서 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉 임상 증상, 예컨대, 암에서 악액질의 발생을 정지시키거나 저해하는 것; 및/또는 질환 또는 병태를 경감시키는 것, 즉 임상적 증상의 퇴행을 야기하는 것, 예를 들면, 전체 생존을 증가시키거나 종양 존재도를 감소시키는 것을 포함하는, 질환 또는 병태 또는 관련된 장애의 임의의 치료를 의미한다.
일부 양태에서, 용어 "치료하는"은 임상 결과의 개선을 지칭한다. 용어 "임상 결과"는 요법에 대한 환자의 반응과 관련된 임의의 임상 관찰 또는 측정을 지칭한다. 임상 결과의 비한정적인 예로는 종양 반응(TR), 전체 생존(OS), 무진행 생존(PFS), 무질환 생존, 종양 재발까지의 시간(TTR), 종양 진행까지의 시간(TTP), 상대적 위험(RR), 독성 또는 부작용이 있다. "전체 생존"(OS)은 미접촉 또는 비치료된 개체 또는 환자에 비해 기대 수명의 연장을 의미한다. "무진행 생존"(PFS) 또는 "종양 진행까지의 시간"(TTP)은 치료 동안 및 후 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 표시한다. 무진행 생존은 환자가 완전한 반응 또는 부분적 반응을 경험한 시간의 길이뿐만 아니라, 환자가 안정한 질환을 경험한 시간의 길이도 포함한다. 본원에서 사용되고 국립 암연구소에 의해 정의된 "종양 재발"은 통상적으로 암이 검출될 수 없는 기간 후 재발된(다시 발생된) 암이다. 암은 원래의 (원발성) 종양과 동일한 장소 또는 체내의 또 다른 장소에서 다시 발생할 수 있다. 이것은 재발성 암으로서도 지칭된다. "종양 재발까지의 시간"(TTR)은 암 진단일부터 첫 번째 재발일, 사망일, 또는 환자가 마지막 접촉 시 임의의 종양 재발을 갖지 않는 경우 마지막 접촉일까지의 시간으로서 정의된다. 환자가 재발되지 않은 경우, TTR은 사망 시 또는 마지막 추적검사에서 삭제되었다. 통계학 및 수학적 역학에서 "상대적 위험"(RR)은 노출에 비해 사건(또는 질환 발생)의 위험을 지칭한다. 상대적 위험은 노출된 군 대 비노출된 군에서 일어나는 사건의 확률의 비이다.
"조성물"은 활성 물질과 또 다른 불활성(예를 들면, 검출가능한 물질 또는 표지) 또는 활성 화합물 또는 조성물, 예컨대, 보조제의 조합을 의미하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 보조제를 함유하지 않는다.
"약학 조성물"은 조성물이 시험관내, 생체내 또는 생체외에서의 진단적 또는 치료적 사용에 적합하게 만드는, 활성 물질과 불활성 또는 활성 담체의 조합을 포함하기 위한 것이다.
용어 "기능적으로 동등한 코돈"은 동일한 아미노산을 코딩하는 코돈, 예컨대, 아르기닌 또는 세린에 대한 6개의 코돈들을 지칭하기 위해 본원에서 사용되고, 생물학적으로 동등한 아미노산을 코딩하는 코돈도 지칭한다(표 2 참조).
본원에서 사용될 때, "단백질" 또는 "폴리펩티드" 또는 "펩티드"는 적어도 5개의 아미노산 잔기들을 포함하는 분자를 지칭한다.
본 개시내용의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다. 추가 정의도 하기 상세한 설명에서 제공된다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범위 내의 다양한 변화들 및 변경들이 이 상세한 설명으로부터 당분야에서 숙련된 자에게 명확해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 예는 본 개시내용의 특정 실시양태를 표시하지만 단지 예시로써 제공된다는 것을 이해해야 한다.
설명적 실시양태
자가면역 질환, 예컨대, 1형 당뇨병(T1D), 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염은 불완전하게 정의된 목록의 자가항원 상의 다수의 항원성 에피토프들을 인식하는 T 세포 및 B 세포를 수반하는 만성 자가면역 반응으로부터 비롯된다(Santamaria, P. (2010) Immunity 32:437-445; Babbe, H. et al. (2000) J. Exp. Med. 192:393-404; Firestein, G.S. (2003) Nature 423:356-361). 전신 면역을 손상시키지 않으면서 각각의 개별 자가면역 장애에서 (공지된 및 비공지된) 모든 다중클론 자가반응성 T 세포 특이성을 제거하거나 억제하는 것은 현재 가능하지 않다.
생체외에서 증폭된 다중클론 FOXP3+CD4+CD25+ 조절 T(Treg) 세포의 입양 전달이 대안적인 치료 방법으로서 제안되었다(Sakaguchi, S. et al. (2006) Immunol. Rev. 212:8-27). 방관자 면역억제에 대한 잠재력, 시험관내에서 항원 특이적 Treg 세포를 증폭시키는 효과적인 전략의 결여, 및 FOXP3+ Treg 세포의 계통 불안정성은 이 방법의 임상 해석을 방해하였다(Zhou, X. et al. (2009) Nature Immunol. 10:1000-1007; Komatsu, N. et al. (2014) Nature Med. 20:62-68; Bailey-Bucktrout, S.L. et al. (2013) Immunity 39:949-962). 사이토카인 IL-10 및 IL-21을 생성하고 표면 마커 CD49b 및 LAG-3 및 전사 인자 c-Maf 8을 발현하는 TR1 FOXP3-CD4+CD25- T 세포는 인간 염증성 질환의 치료를 위해 현재 활용되는 또 다른 조절 T 세포 서브세트를 구성한다(McLarnon, A. (2012) Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9:559; Desreumaux, P. et al. (2012) Gastroenterology 143:1207-1217; Roncarolo, M.G. et al. (2011) Immunol. Rev. 241:145-163). 그러나, FOXP3+ Treg 세포를 사용한 경우와 마찬가지로, 생체내에서 자가항원 또는 질환 특이적 TR1 유사 세포를 증폭시킬 수 있는 약리학적 방법은 없다.
따라서, 조절 T 세포는 자가면역에서 치료적 개입을 위한 표적으로서 유망하지만, 생체내에서 항원 특이적 조절 T 세포를 증폭시킬 수 있는 방법은 현재 이용가능하지 않다. 여기서, 본 출원인은 주조직적합성 복합체 클래스 II(pMHCII) 분자에 결합된 자가면역 질환 관련 펩티드로 코팅된 나노입자의 전신 전달이 환자로부터의 림프구로 인간화된 마우스를 포함하는 상이한 마우스 모델들에서 항원 특이적 조절 CD4+ T 세포 1형(TR1) 유사 세포의 생성 및 증폭을 유발하여, 확립된 자가면역 현상의 해결을 이끌어낸다는 것을 보여준다. 10종의 pMHCII에 기초한 나노의약들은 유전적 배경, 동족 T 세포 집단의 우세 또는 MHC 제한과 관계없이 유사한 생물학적 효과를 보인다. 이들 나노의약들은 전신 면역을 손상시키지 않으면서 TR1 유사 세포로의 질환-프라이밍된 자가반응성 T 세포의 분화를 촉진함으로써, 자가항원 로딩 항원 제시 세포를 억제하고 질환 억제 조절 B 세포로의 동족 B 세포의 분화를 유도한다. 따라서, pMHCII에 기초한 나노의약은 질환 특이적 방식으로 광범위한 자가면역 상태를 치료하는 데 잠재적으로 유용한 신규 클래스의 약물들을 대표한다.
본 출원인은 T1D 관련 pMHC 클래스 I 복합체(pMHC-NP)로 코팅된 나노입자(NP)의 전신 전달이 조절력을 갖되 보편적인 기억 유사 표현형을 갖는 CD8+ T 세포의 서브세트를 증폭시킴으로써 T1D의 진행을 약화시킬 수 있다는 것을 이미 발견하였다(Tsai, S. et al. (2010) Immunity 32:568-580). 나노입자가 상이한 pMHC 클래스 I 복합체로 코팅될 수 있기 때문에, 본 출원인은 pMHC-NP 요법이 천연 생성 음성 피드백 조절 루프를 이용할 수 있고, 이로써 만성 자가항원성 노출(및 pMHC-NP에의 노출)이 조절 T 세포 자손세포로의 자가반응성 T 세포의 분화를 유발할 수 있다고 추론하였다. 이 추론에 의해, 본 출원인은 질환 관련 pMHCII 복합체로 코팅된 NP가 생체내에서 질환 특이적 조절 CD4+ T 세포를 증폭시킬 수 있을 것이라고 예측하였고 이를 본원에서 확인하였다.
본 개시내용은 이러한 초기 관찰결과를 기초로 pMHC-NP, 이를 제조하는 조성물 및 방법뿐만 아니라 이들의 용도도 제공한다.
기판/입자
본원에서 "입자", "나노입자", "마이크로입자", "비드", "마이크로스피어" 및 문법적 동의어는 대상체에게 투여될 수 있는 작은 구분된 입자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 입자는 형태 면에서 실질적으로 구형이다. 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 구형"은 입자의 형태가 약 10% 초과의 수준까지 구로부터 벗어나지 않는다는 것을 의미한다. 본 개시내용의 다양한 공지된 항원 또는 펩티드 복합체가 입자에 적용될 수 있다.
pMHC-NP의 나노입자 코어는 코어, 예를 들면, 고체 코어, 금속 코어, 덴드리머 코어, 중합체 마이셀 나노입자 코어, 나노로드, 풀러렌, 나노쉘, 코어쉘, 단백질에 기초한 나노구조체 또는 지질에 기초한 나노구조체를 포함하거나, 본질적으로 이러한 코어로 구성되거나, 추가로 이러한 코어로 구성된다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 생체흡수가능하고/하거나 생체분해가능하다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 코어로부터 성장하는 나무형 구조를 갖는 고도로 분지된 거대입자를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 거대분자로 구성되거나, 추가로 이러한 거대분자로 구성된 덴드리머 나노입자 코어이다. 추가 양태에서, 덴드리머 나노입자 코어는 폴리(아미도아민)에 기초한 덴드리머 또는 폴리-L-라이신에 기초한 덴드리머를 포함할 수 있거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 덴드리머로 구성될 수 있거나, 추가로 이러한 덴드리머로 구성될 수 있다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 나노 크기의 코어-쉘 구조물로 조립된 양친매성 블록 공중합체를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 블록 공중합체로 구성되거나, 추가로 이러한 블록 공중합체로 구성된 중합체 마이셀 코어이다. 추가 양태에서, 중합체 마이셀 코어는 폴리에틸렌 글리콜-디아스테아로일포스파티딜에탄올아민 블록 공중합체를 사용함으로써 생성된 중합체 마이셀을 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 중합체 마이셀로 구성되거나, 추가로 이러한 중합체 마이셀로 구성된다. 추가 양태에서, 나노입자 코어는 금속을 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 금속으로 구성되거나, 추가로 이러한 금속으로 구성된다. 또 다른 양태에서, 나노입자 코어는 리포좀이 아니다. 코어 물질의 추가 예로는 표준 유리, 특수 유리, 실리카, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 아크릴계 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 플루오로중합체, 실리콘, 셀룰로스, 규소, 금속(예를 들면, 철, 금, 은), 광물(예를 들면, 루비), 나노입자(예를 들면, 금 나노입자, 콜로이드성 입자, 산화금속, 황화금속, 셀렌화금속, 및 자기 물질, 예컨대, 산화철), 및 이들의 합성물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 산화철 나노입자 코어는 산화철(II, III)을 포함한다. 상기 코어는 원하는 성질에 따라 균질한 조성을 가질 수 있거나 2개 이상의 클래스의 물질의 합성물일 수 있다. 일부 양태에서, 금속 나노입자가 사용될 것이다. 이들 금속 입자 또는 나노입자는 Au, Pt, Pd, Cu, Ag, Co, Fe, Ni, Mn, Sm, Nd, Pr, Gd, Ti, Zr, Si 및 In, 전구체, 이들의 이원 합금, 이들의 삼원 합금 및 이들의 금속간 화합물로부터 형성될 수 있다. 전체로서 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제6,712,997호를 참조한다. 일부 실시양태에서, 나노입자가 생체적합하고 생체흡수가능한 한, (이하에 기재된) 코어 및 층의 조성은 달라질 수 있다. 코어는 원하는 성질에 따라 균질한 조성을 가질 수 있거나 2개 이상의 클래스의 물질의 합성물일 수 있다. 일부 양태에서, 금속 나노스피어가 사용될 것이다. 이들 금속 나노입자는 Fe, Ca, Ga 등으로부터 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 금속 또는 산화금속, 예컨대, 금 또는 산화철을 포함하는 코어를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 코어로 구성되거나, 추가로 이러한 코어로 구성된다.
입자는 일반적으로 실질적으로 구형 코어 및 경우에 따라 하나 이상의 층 또는 코팅물로 구성된다. 코어는 본원에 기재된 바와 같이 크기 및 조성 면에서 달라질 수 있다. 코어 이외에, 입자는 관심있는 적용에 적합한 기능을 제공하기 위해 하나 이상의 층을 가질 수 있다. 존재하는 경우, 층의 두께는 특정 적용의 필요성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 층은 유용한 광학 성질을 부여할 수 있다.
본원에서 화학적 활성 또는 생물학적 활성 층으로서 지칭되는 층은 화학적 또는 생물학적 기능도 부여할 수 있다. 이들 층은 일반적으로 입자의 외부 표면 상에 적용되고 pMHC-NP에게 기능을 부여할 수 있다. 층 또는 층들은 일반적으로 (원하는 입자 직경에 따라) 약 0.001 마이크로미터(1 나노미터) 내지 약 10 마이크로미터 이상 또는 약 1 nm 내지 5 nm, 또는 대안적으로 약 1 nm 내지 약 10 nm, 또는 대안적으로 약 1 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 약 20 nm, 및 이들 사이의 범위 내의 두께를 가질 수 있다.
층 또는 코팅물은 생체분해성 당 또는 다른 중합체를 포함할 수 있거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 당 또는 중합체로 구성될 수 있거나, 추가로 이러한 당 또는 중합체로 구성될 수 있다. 생체분해성 층의 예로는 덱스트란; 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 만니톨; 폴리락티드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA) 또는 폴리카프로락톤(PCL)에 기초한 폴리(에스테르); PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록스알카노에이트); 및 다른 변형된 폴리(사카라이드), 예컨대, 전분, 셀룰로스 및 키토산이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 추가로, 나노입자는 화학적 결합 또는 커플링 부위를 위한 화학적 작용기를 부착하기에 적합한 표면을 갖는 층을 포함할 수 있다.
층은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 다양한 방식들에 의해 나노입자 상에서 제조될 수 있다. 예로는 예컨대, 문헌(Iler, Chemistry of Silica, John Wiley & Sons, 1979; Brinker and Scherer, Sol-gel Science, Academic Press, (1990))에 기재된 졸-겔 화학 기법이 있다. 나노입자 상에서 층을 제조하는 추가 방법은 예컨대, 문헌(Partch and Brown, J. Adhesion, 67:259-276, 1998); 문헌(Pekarek et al., Nature, 367:258, (1994)); 문헌(Hanprasopwattana, Langmuir, 12:3173-3179, (1996)); 문헌(Davies, Advanced Materials, 10:1264-1270, (1998)); 및 이들에서 인용된 참고문헌들에 기재된 표면 화학 및 캡슐화 기법을 포함한다. 증착 기법도 이용될 수 있다(예를 들면, 문헌(Golman and Shinohara, Trends Chem. Engin., 6:1-6, (2000)); 및 미국 특허 제6,387,498호 참조). 다른 방법은 예컨대, 문헌(Sukhorukov et al., Polymers Adv. Tech., 9(10-11):759-767, (1998)); 문헌(Caruso et al., Macromolecules, 32(7):2317-2328, (1998)); 문헌(Caruso et al., J.Amer. Chem. Soc., 121(25):6039-6046, (1999)); 미국 특허 제6,103,379호, 및 이들에서 인용된 참고문헌에 기재된 적층식 자가-조립(layer-by-layer self-assembly) 기법을 포함한다.
일부 양태에서, 나노입자 코어는 코어로부터 성장하는 나무형 구조를 갖는 고도로 분지된 거대분자를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 거대분자로 구성되거나, 추가로 이러한 거대분자로 구성된 덴드리머 나노입자 코어이다. 추가 양태에서, 덴드리머 나노입자는 폴리(아미도아민)에 기초한 덴드리머 또는 폴리-L-라이신에 기초한 덴드리머를 포함할 수 있거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 덴드리머로 구성될 수 있거나, 추가로 이러한 덴드리머로 구성될 수 있다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 나노 크기의 코어-쉘 구조물로 조립된 양친매성 블록 공중합체를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 블록 공중합체로 구성되거나, 추가로 이러한 블록 공중합체로 구성된 중합체 마이셀 코어이다. 추가 양태에서, 중합체 마이셀 코어는 폴리에틸렌 글리콜-디아스테아로일포스파티딜에탄올아민 블록 공중합체를 사용함으로써 생성된 중합체 마이셀을 포함할 수 있거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 중합체 마이셀로 구성될 수 있거나, 추가로 이러한 중합체 마이셀로 구성될 수 있다. 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어는 본원에 기재된 바와 같이 외부 코팅물 또는 층을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 덴드리머 나노입자, 또는 덴드리머 나노입자 코어를 갖는 나노입자를 합성하는 특정 수단, 예컨대, 문헌(Crooks et al., "Synthesis, Characterization, and Applications of Dendrimer-Encapsulated Nanoparticles". The Journal of Physical Chemistry B (109): 692-704 (2005))에 개시된 방법은 금속 이온이 덴드리머의 내부로 추출된 후 화학적으로 환원되어 3 nm 미만의 치수를 갖는 거의 크기-단분산된 입자를 생성할 것을 요구할 수 있고, 이 때 생성된 덴드리머 코어 성분은 나노입자를 제조하기 위한 주형으로서 기여할 뿐만 아니라, 나노입자를 안정화시킴으로써 가용성을 조절하는 것을 가능하게 하는 데에도 기여하고, 고체 지지체 상에서 나노입자를 고정시키는 수단을 제공한다.
나노입자 코어의 크기는 약 1 nm 내지 약 1 ㎛일 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 코어는 직경이 약 1 ㎛ 미만이다. 다른 실시양태에서, 나노입자 코어는 직경이 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만 또는 약 50 nm 미만이다. 추가 실시양태에서, 나노입자 코어는 직경이 약 1 nm 내지 약 10 nm, 15 nm, 20 nm, 25 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 75 nm 또는 100 nm이다. 특정 실시양태에서, 나노입자 코어는 약 1 nm 내지 약 100 nm; 약 1 nm 내지 약 75 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 약 20 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 코어는 약 25 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 35 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 대안적으로 약 15 nm, 또는 약 20 nm, 또는 약 25 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 35 nm, 또는 약 40 nm의 직경을 갖는다.
층을 갖거나 갖지 않는 pMHC-NP의 크기는 직경이 약 5 nm 내지 약 1 ㎛일 수 있다. 일부 실시양태에서, pMHC-NP 복합체는 직경이 약 1 ㎛ 미만 또는 대안적으로 100 nm 미만이다. 다른 실시양태에서, pMHC-NP 복합체는 직경이 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만 또는 약 50 nm 미만이다. 추가 실시양태에서, 상기 복합체는 직경이 약 5 nm 또는 10 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 75 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 70 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 75 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 70 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 75 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 70 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 75 nm, 또는 한 양태에서 약 55 nm이다. 특정 실시양태에서, pMHC-NP 복합체는 직경이 약 35 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 35 nm 내지 약 70 nm, 또는 약 35 nm 내지 약 75 nm이다. 한 양태에서, pMHC-NP 복합체는 직경이 약 30 nm 내지 약 50 nm이다.
항원-MHC 복합체
본 개시내용의 나노입자 복합체는 항원-MHC(pMHC) 복합체에 커플링된, 층을 갖거나 갖지 않는 나노입자 코어를 포함한다. 항원의 선택은 상기 언급된 바와 같이 치료될 질환 또는 병태에 의해 좌우될 것이다. 개별 폴리펩티드(예를 들면, MHC) 및 항원성(예를 들면, 펩티드) 성분은 공유 또는 비공유결합을 통해(예를 들면, 수소 결합, 이온 결합 또는 소수성 결합을 통해) 복합체를 형성한다. 이러한 복합체의 제조는 다양한 정도의 조작을 요구할 수 있고 이러한 방법은 문헌에서 잘 공지되어 있다. 일부 양태에서, 항원성 성분은 예를 들면, MHC와 항원성 성분의 혼합에 의해 MHC 성분의 포켓 부분과 비공유결합될 수 있고; 이것은 MHC와 항원 사이의 천연 결합 친화성에 의존한다. 대안적으로, 일부 양태에서, 표준 절차, 예컨대, 공지된 커플링제 또는 광 친화성 표지부착의 도입(그러나, 이들로 한정되지 않음)을 이용하여 MHC 성분을 항원성 성분에 공유결합시킬 수 있다(예를 들면, 문헌(Hall et al., Biochemistry 24:5702-5711 (1985)) 참조). 일부 양태에서, 예를 들면, 알파쇄 및/또는 베타쇄의 탄수화물 부분을 포함하는, 당단백질 상의 탄수화물 기를 통한 부착을 포함하나 이것으로 한정되지 않는, 문헌에서 논의된 펩티드 연결 또는 다른 방법을 통해 항원성 성분을 MHC 성분에 작동가능하게 커플링시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 항원성 성분을 적절한 MHC 분자의 N-말단 또는 C-말단에 부착시킬 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 항원성 성분의 서열 및 MHC를 코딩하는 서열 둘 다가 그들의 기능적 성질을 보유하도록 항원성 성분의 서열을, MHC를 코딩하는 서열 내로 도입함으로써 MHC 복합체를 재조합적으로 형성할 수 있다.
복수의 항원-MHC 복합체가 동일한 나노입자 코어에 커플링될 수 있고; 이들 복합체들, MHC들 및/또는 항원은 서로 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
결합가(valency)는 나노입자 코어당 pMHC 복합체의 수로서 정의된다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 결합가는 약 1 pMHC 복합체 대 1 나노입자 코어 내지 약 6000 pMHC 복합체 대 1 나노입자 코어, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 6000:1, 또는 대안적으로 약 11:1 내지 약 6000:1, 또는 대안적으로 약 12:1 내지 약 6000:1, 또는 대안적으로 적어도 2:1, 또는 대안적으로 적어도 8:1, 또는 대안적으로 적어도 9:1, 또는 대안적으로 적어도 10:1, 또는 대안적으로 적어도 11:1, 또는 대안적으로 적어도 12:1일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 결합가는 약 10:1 내지 약 6000:1, 또는 약 20:1 내지 약 5500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 5000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 4000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 3500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 3000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 2500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 2000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 1500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 1000:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 500:1, 또는 대안적으로 약 10:1 내지 약 100:1, 또는 대안적으로 약 20:1 내지 약 50:1, 또는 대안적으로 약 25:1 내지 약 60:1, 대안적으로 약 30:1 내지 약 50:1, 또는 대안적으로 약 35:1 내지 약 45:1, 또는 대안적으로 약 40:1이다.
본 출원인은 나노입자 상의 pMHC 밀도가 TR1 세포 형성을 유발하거나 분화시키는 pMHC-NP의 능력을 용량 독립적 방식으로 조절한다는 것을 발견하였다. 밀도는 나노입자의 단위 표면적당 복합체의 수로서 계산된다. pMHC 복합체를 나노입자에 접합시키는 링커를 포함하나 이것으로 한정되지 않는, 층을 갖거나 갖지 않는 나노입자의 표면적을 측정할 수 있다. 밀도를 계산하기 위해, 적절한 표면적 값은 나노입자 코어 상의 외층을 갖거나 갖지 않으면서 pMHC 복합체를 갖지 않는 입자 구축물의 최종 직경에 기초한다.
본원은 나노입자 상의 pMHC 복합체의 밀도가 용량 독립적 방식으로 치료 이익에 기여한다는 것을 확인하고 개시한다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같이, 100 nm2의 표면적당 적어도 2개 MHC 분자, 또는 대안적으로 적어도 8개, 또는 대안적으로 적어도 9개, 또는 대안적으로 적어도 10개, 또는 대안적으로 적어도 11개, 또는 대안적으로 적어도 12개의 pMHC 분자 내지 약 100개의 pMHC 분자가 나노입자에 복합체화된다고 가정할 때, 나노입자는 층 또는 복합체를 포함하는 나노입자의 100 nm2의 표면적당 약 0.01 pMHC 분자 또는 대안적으로 0.025 pMHC 분자의 범위 내에서 소정의 pMHC 밀도를 가질 수 있다. 한 양태에서, 나노입자는 100 nm2당 약 0.05 pMHC 내지 약 76 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 0.1 pMHC/100 nm2 내지 약 50 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.3 pMHC/100 nm2 내지 약 25 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.35 pMHC/100 nm2 내지 약 25 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 50 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 25 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 20 pMHC/100 nm2, 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.5 pMHC/100 nm2 내지 약 20 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.5 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.6 pMHC/100 nm2 내지 약 20 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 1.0 pMHC/100 nm2 내지 약 20 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 10 pMHC/100 nm2 내지 약 20 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 적어도 약 0.4, 또는 대안적으로 적어도 약 0.406, 또는 대안적으로 적어도 약 0.5, 또는 대안적으로 적어도 약 1.0, 또는 대안적으로 적어도 약 5.0, 또는 대안적으로 적어도 약 10.0 또는 대안적으로 적어도 약 15.0 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 76 pMHC/100 nm2 미만, 또는 대안적으로 약 50 pMHC/100 nm2 미만, 또는 대안적으로 약 47.75 pMHC/100 nm2 미만, 또는 대안적으로 약 25 pMHC/100 nm2 미만, 또는 대안적으로 약 20 pMHC/100 nm2 미만의 pMHC 밀도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 나노입자당 pMHC 밀도는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 25 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 20 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 15 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 14 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 13 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2이다.
추가 실시양태에서, 나노입자는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 나노입자는 약 0.22 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 0.24 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.26 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.28 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.24 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.5 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.6 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.3 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.5 pMHC/100 nm2 내지 약 0.9 pMHC/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.6 pMHC/100 nm2 내지 약 0.8 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 갖는다.
추가 실시양태에서, 나노입자는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9 또는 12.0 pMHC/100 nm2의 밀도를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11 pMHC/100 nm2의 밀도를 갖는다.
일부 양태에서, 본원은 나노입자 코어를 포함하는 복합체로서, 복수의 질환 관련 항원-MHC(pMHC) 복합체가 상기 코어에 커플링되어 있고; 상기 코어의 직경이 약 15 nm 내지 약 25 nm이고; 상기 나노입자 상의 pMHC 밀도가 나노입자 표면적 100 nm2당 약 0.4 pMHC 내지 나노입자 표면적 100 nm2당 약 6 pMHC인 복합체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 복합체는 나노입자 코어 상에 외층을 추가로 포함하고, 이 때 pMHC 복합체는 나노입자 코어 및/또는 외층에 커플링되고, 나노입자 코어 및 외층의 직경은 약 35 nm 내지 약 45 nm이다.
본원에서 사용된 용어 "작동가능하게 커플링된" 또는 "코팅된"은 개별 폴리펩티드(예를 들면, MHC)와 항원성(예를 들면, 펩티드) 성분이 표적 부위, 예를 들면, 면역 세포에 결합하기 전에 조합되어 활성 복합체를 형성하는 상황을 지칭한다. 이것은 개별 폴리펩티드 복합체 성분들이 대상체에게 투여되기 전에 시험관내에서 합성되거나 재조합적으로 발현된 후 단리되고 조합되어 복합체를 형성하는 상황; 및 키메라 또는 융합 폴리펩티드(즉, 복합체의 각각의 구분된 단백질 성분이 단일 폴리펩티드 쇄에 함유됨)가 온전한 복합체로서 합성되거나 재조합적으로 발현되는 상황을 포함한다. 일반적으로, 폴리펩티드 복합체는 나노입자에 첨가되어, 약, 적어도 약 또는 최대한 약 0.1, 0.5, 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 1500 이상 대 1, 보다 일반적으로 0.1:1, 1:1 내지 50:1 또는 300:1, 및 이들 사이의 범위에 속하는 분자 수:나노입자 수의 비를 가진, 흡착된 또는 커플링된 폴리펩티드 복합체를 갖는 나노입자를 생성하고, 이 때 상기 비는 각각의 범위의 선택된 종점을 제공한다. 나노입자의 폴리펩티드 함량은 표준 기법을 이용함으로써 측정될 수 있다.
MHC 분자
본원에서 사용될 때, 달리 구체적으로 언급되어 있지 않은 한, pMHC 복합체와 관련하여 용어 MHC는 전형적 또는 비전형적 MHC 클래스 I 단백질 및/또는 전형적 또는 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E 및 CD1d 중 임의의 좌위, 또는 이들의 단편 또는 생물학적 등가물, 이중쇄 또는 단일쇄 구축물, 이량체(Fc 융합체), 사량체, 다량체 형태 및 중합체 형태의 MHCI 또는 MHCII를 의미한다. 일부 실시양태에서, pMHC는 단일쇄 구축물일 수 있다. 일부 실시양태에서, pMHC는 이중쇄 구축물일 수 있다.
일부 실시양태에서, MHC 단백질은 이량체 또는 다량체일 수 있다.
일부 실시양태에서, MHC 단백질은 놉-인-홀에 기초한 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc 이종이량체 또는 다량체를 포함할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, "놉-인-홀"은 이종다량체 형성을 촉진하기 위해 돌출부가 캐비티에 위치될 수 있도록 제1 폴리펩티드의 계면에서 돌출부(또는 "놉")를 요구하고 제2 폴리펩티드의 계면에서 상응하는 캐비티(또는 "홀")를 요구하는 폴리펩티딜 구조이다. 돌출부는 제1 폴리펩티드의 계면으로부터의 작은 아미노산 측쇄를 보다 더 큰 측쇄(예를 들면, 페닐알라닌 또는 티로신)로 대체함으로써 구축된다. 돌출부와 동일하거나 유사한 크기를 갖는 캐비티는 큰 아미노산 측쇄를 보다 더 작은 아미노산 측쇄(예를 들면, 알라닌 또는 쓰레오닌)로 대체함으로써 제2 폴리펩티드의 계면에서 생성된다. 돌출부 및 캐비티는 당분야에서 숙련된 자에 의해 합성 수단, 예컨대, 상용적인 방법을 이용하여 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 변경시키거나 펩티드를 합성함으로써 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리펩티드의 계면은 제1 폴리펩티드의 Fc 도메인에 위치하고; 제2 폴리펩티드의 계면은 제2 폴리펩티드의 Fc 도메인에 위치한다.
상기 언급된 바와 같이, "MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc"는 MHC 클래스 II α-쇄 및 항체 Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 MHC 클래스 II β-쇄 및 항체 Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 이종이량체이다. 놉-인-홀 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc는 한 Fc 도메인 상의 돌출부가 다른 Fc 도메인 상의 상응하는 캐비티 내에 상보적으로 위치함으로써 각각의 폴리펩티드의 Fc 도메인들이 서로 접할 것도 요구한다.
본 개시의 일부 실시양태에서, 특정 항원이 확인되고 적절한 MHC 클래스 I 또는 II 폴리펩티드의 환경에서 항원-MHC-나노입자 복합체로 제시된다. T 세포에게의 항원의 제시는 상이한 항원 프로세싱 경로를 이용하는 2개의 상이한 클래스의 분자들인 MHC 클래스 I(MHC-I) 및 MHC 클래스 II(MHC-II)에 의해 매개된다. 세포내 항원으로부터 유래된 펩티드는 사실상 모든 세포들 상에서 발현되는 MHC 클래스 I 분자에 의해 CD8+ T 세포에 제시되는 반면, 세포외 항원으로부터 유래된 펩티드는 MHC-II 분자에 의해 CD4+ T 세포에 제시된다. 그러나, 이 이분법에 대한 일부 예외가 있다. 여러 연구들은 세포내이입된(endocytosed) 미립자 또는 가용성 단백질로부터 생성된 펩티드가 대식세포 및 수지상 세포에서 MHC-I 분자 상에서 제시된다는 것을 밝혔다. 일부 양태에서, 어느 MHC 폴리펩티드가 특정 환자 및 특정 펩티드 세트를 위해 사용되어야 하는지를 확인하기 위해 대상체의 유전적 구성을 평가할 수 있다. 일부 실시양태에서, MHC 클래스 I 성분은 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G 또는 CD-1 분자의 전부 또는 일부를 포함할 수 있거나, 본질적으로 이러한 분자의 전부 또는 일부로 구성될 수 있거나, 대안적으로 추가로 이러한 분자의 전부 또는 일부로 구성될 수 있다. MHC 성분이 MHC 클래스 II 성분인 실시양태에서, MHC 클래스 II 성분은 HLA-DR, HLA-DQ 또는 HLA-DP의 전부 또는 일부를 포함할 수 있거나, 본질적으로 이러한 분자의 전부 또는 일부로 구성될 수 있거나, 대안적으로 추가로 이러한 분자의 전부 또는 일부로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, MHC는 HLA DRB1, HLA DRB3, HLA DRB4, HLA DRB5, HLA DQB1, HLA DQA1, IAg7, I-Ab, I-Ad, HLA-DQ, HLA-DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E 또는 CD1d를 포함할 수 있다.
비전형적 MHC 분자도 본 개시내용의 MHC 복합체에서 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 비전형적 MHC 분자는 다형성을 갖지 않고, 종들 사이에 보존되어 있고, 좁고 깊은 소수성 리간드 결합 포켓을 보유한다. 이 결합 포켓은 당지질 및 인지질을 천연 킬러 T(NKT) 세포에 제시할 수 있다. NKT 세포는 NK 세포 마커 및 반-불변 T 세포 수용체(TCR)를 함께 발현하는 독특한 림프구 집단을 대표한다. 이들은 광범위한 질환들과 관련된 면역 반응의 조절과 관련되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 용어 "MHC"는 인간 MHC의 언급에서 사용될 때 용어 "인간 백혈구 항원"(HLA)과 상호교환가능하게 사용될 수 있으므로; MHC는 상기 개시된 전형적 MHC 유전자들, 즉 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ 및 HLA-DR을 포함하나 이들로 한정되지 않는 모든 HLA 하위유형들뿐만 아니라, 이들의 모든 변이체들, 동형체들, 아이소타입들 및 다른 생물학적 등가물들도 지칭한다.
본 개시내용에 따라 사용되는 MHC는 당분야에서 공지되어 있는 기법을 통해 생성될 수 있거나, 단리될 수 있거나 정제될 수 있다. MHC를 수득하는 통상의 프로토콜은 단계, 예컨대, 전기영동, 또는 전하 또는 크기를 기준으로 하는 다른 분리 기법, 바이오티닐화 또는 다른 태깅 방법 및 정제, 또는 MHC 단백질을 발현하는 벡터 구축물의 형질감염 및 유도(그러나, 이들로 한정되지 않음)를 포함한다. 정제된 동물 항체는 소매업자, 예컨대, 이바이오사이언스(eBioscience), 바이오레전드(Biolegend) 또는 톤보 바이오사이언시스(Tonbo Biosciences)를 포함하는 상업적으로 입수가능한 공급원을 통해서도 입수될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원-MHC 복합체의 MHC는 전형적 MHCI, 비전형적 MHCI, 전형적 MHCII, 비전형적 MHCII, 이량체(Fc 융합체), MHC 사량체 또는 중합체 형태의 MHC일 수 있다. 일부 실시양태에서, MHC 다량체는 당분야에서 잘 기록된 방법(예를 들면, 문헌(Bakker et al. "MHC Multimer Technology: Current Status and Future Prospects," Current Opinion in Immunology, Vol. 17, No. 4 pp. 428-433 (2005)) 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌 참조)에 따라 생성된다. 비한정적인 예시적 방법은 바이오티닐화제, 예컨대, 스트렙타비딘 또는 아비딘을 사용하여 MHC 단량체를 결합시킴으로써, 골격으로서 이 물질을 갖는 다량체 구조물을 생성하는 것을 포함한다. 구체적으로, MHC 이량체는 대안적으로 항체 불변 영역 또는 Fc 영역과의 융합을 통해 생성될 수 있고; 이것은 직접적으로 작동가능한 커플링을 통해 또는 링커, 예를 들면, 시스테인 링커를 통해 달성될 수 있다.
보조자극 분자 성분
일부 양태에서, NP는 적어도 하나의 보조자극 분자를 추가로 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 보조자극 분자로 구성되거나, 추가로 이러한 보조자극 분자로 구성된다. 보조자극 분자는 미접촉 T 세포를, 특정 항원을 보유하는 세포에 대한 면역 반응을 생성할 수 있는 항원 특이적 T 세포로 활성화시키는 데 기여하는 이차 신호를 생체내에서 생성하는 분자이다. 본 개시내용은 임의의 특정 보조자극 분자로 한정되지 않는다. 다양한 보조자극 분자들이 당분야에서 잘 공지되어 있다. 보조자극 분자의 일부 비한정적인 예는 4-IBBL, OX40L, CD40, IL-15/IL-15Ra, CD28, CD80, CD86, CD30L 및 ICOSL이다. 하나의 특정 보조자극 분자만이 하나의 나노입자에 커플링될 수 있거나, 다양한 보조자극 분자들이 동일한 나노입자에 커플링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 보조자극 분자는 T 세포 상의 보조자극 수용체를 작동시킬 수 있는 단백질, 예컨대, 항체이다. 이 경우, 항체는 미접촉 T 세포를 활성화시키고 면역 반응을 항원 특이적 방식으로 유도하는 데 필요한 보조자극 신호를 유도할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 본원에서 사용된 용어 "보조자극 분자"는 천연 보조자극 신호전달 분자, 예를 들면, CD28 보조자극 반응을 생성하는 항-CD28 또는 CD28 리간드에 대한 아고니스트 효과를 가짐으로써 보조자극 신호를 생성할 수 있는 물질을 지칭할 수도 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 보조자극 분자는 하기 분자들 중 어느 하나 이상의 분자일 수 있다: B7-1/CD80, BTLA, B7-2/CD86, CD28, B7-H1/PD-L1, CTLA-4, B7-H2, Gi24/VISTA/B7-H5, B7-H3, ICOS, B7-H4, PD-1, B7-H6, PD-L2/B7-DC, B7-H7, PDCD6, LILRA3/CD85e, LILRB2/CD85d/ILT4, LILRA4/CD85g/ILT7, LILRB3/CD85a/ILT5, LILRB1/CD85j/ILT2, LILRB4/CD85k/ILT3, 4-1BB/TNFRSF9/CD137, GITR 리간드/TNFSF18, 4-1BB 리간드/TNFSF9, HVEM/TNFRSF14, BAFF/BLyS/TNFSF13B, LIGHT/TNFSF14, BAFF R/TNFRSF13C, 림포톡신-알파/TNF-베타, CD27/TNFRSF7, OX40/TNFRSF4, CD27 리간드/TNFSF7, OX40 리간드/TNFSF4, CD30/TNFRSF8, RELT/TNFRSF19L, CD30 리간드/TNFSF8, TACI/TNFRSF13B, CD40/TNFRSF5, TL1A/TNFSF15, CD40 리간드/TNFSF5, TNF-알파, DR3/TNFRSF25, TNF RII/TNFRSF1B, GITR/TNFRSF18, 2B4/CD244/SLAMF4, CD84/SLAMF5, BLAME/SLAMF8, CD229/SLAMF3, CD2, CRACC/SLAMF7, CD2F-10/SLAMF9, NTB-A/SLAMF6, CD48/SLAMF2, SLAM/CD150, CD58/LFA-3, CD7, DPPIV/CD26, CD96, EphB6, CD160, 인테그린 알파 4 베타 1, CD200, 인테그린 알파 4 베타 7/LPAM-1, CD300a/LMIR1, LAG-3, CRTAM, TIM-1/KIM-1/HAVCR, DAP12, TIM-4, 덱틴(Dectin)-1/CLEC7A, TSLP R, ICOSL, 및/또는 이들의 생물학적 등가물.
보조자극 분자는 pMHC 복합체와 동일한 방식으로 나노입자에 커플링될 수 있다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 보조자극 분자 및 항원/MHC 복합체는 나노입자에 개별적으로 부착된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 보조자극 분자 및 pMHC 복합체는 먼저 함께 복합체화된 후, 나노입자에 복합체화된다. 복수의 보조자극 분자가 나노입자에 커플링될 수 있고; 이들은 복수의 동일한 보조자극 분자들 또는 복수의 상이한 보조자극 분자들일 수 있다. 일반적으로, 폴리펩티드 복합체는 나노입자에 첨가되어, 나노입자당 약 1개 내지 6000개의 분자, 또는 대안적으로 적어도 약 또는 최대한 약 0.1, 0.5, 1, 10, 100, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 또는 6000 이상 대 1, 및 이들 사이의 범위, 일반적으로 약 0.1:1 내지 약 50:1의 보조자극 분자 수:나노입자 수의 비를 가진, 흡착된 또는 커플링된 폴리펩티드 복합체를 갖는 나노입자를 생성한다. 또 다른 양태에서, 보조자극 분자 대 pMHC 복합체의 비는 약 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10 또는 50 이상 대 1일 수 있고, 바람직하게는 1:1, 1:2, 1:9, 1:10, 1:100, 2:1, 9:1, 10:1 또는 100:1의 보조자극 분자:pMHC 복합체 비가 수득된다. 유사하게, 나노입자 표면적에 대한 보조자극 분자의 밀도는 pMHC 복합체와 동일한 관계식에 따라 계산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 단위 표면적당 보조자극 분자의 밀도는 약 0.0022 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 13.26 보조자극 분자/100 nm2이다. 일부 실시양태에서, 보조자극 분자의 밀도 범위는 pMHC 복합체에 대한 밀도 범위와 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
나노입자가 하나 이상의 보조자극 분자를 포함하고 pMHC 복합체를 포함하지 않는 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 6.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 6 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 5.8 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 5.75 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 5.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 3.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 3 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 2.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 2 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1.25 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 0.75 보조자극 분자/100 nm2의 보조자극 분자 밀도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 나노입자는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 3.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 3 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 2.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 2 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 0.75 보조자극 분자/100 nm2의 보조자극 분자 밀도를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 약 0.11 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 0.12 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.13 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.14 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 3.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.12 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 2 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.25 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.3 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 0.75 보조자극 분자/100 nm2의 보조자극 분자 밀도를 갖는다. 추가 양태에서, 나노입자 코어는 약 0.2 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 0.65 보조자극 분자/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.25 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 0.45 보조자극 분자/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.3 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2의 보조자극 분자 밀도를 갖는다.
나노입자가 pMHC 복합체 및 하나 이상의 보조자극 분자를 포함하는 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 13 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 12 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 11.6 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 11.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 11 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 10 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 9 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 8 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 7 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 6 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 3 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 2.5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 2 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1.5 보조자극 분자/100 nm2의 보조자극 밀도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 나노입자는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 10 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 9 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 8 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 7 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 6 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 5 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 3 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1.5 보조자극 분자/100 nm2의 보조자극 분자 밀도를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 약 0.22 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 10 보조자극 분자/100 nm2, 또는 0.24 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 9 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.26 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 8 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.28 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 7 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.24 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 4 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.5 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 3 보조자극 분자/100 nm2, 또는 약 0.6 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1.5 보조자극 분자/100 nm2의 보조자극 분자 밀도를 갖는다. 추가 양태에서, 나노입자는 약 0.4 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 1.3 보조자극 분자/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.5 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 0.9 보조자극 분자/100 nm2, 또는 대안적으로 약 0.6 보조자극 분자/100 nm2 내지 약 0.8 보조자극 분자/100 nm2의 보조자극 분자 밀도를 갖는다.
사이토카인
일부 양태에서, NP는 적어도 하나의 사이토카인 분자를 추가로 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 사이토카인 분자로 구성되거나, 추가로 이러한 사이토카인 분자로 구성된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "사이토카인"은 분자 및 세포 수준에서 체내에서 광범위한 생물학적 과정들을 조절하기 위한 신호전달 분자로서 작용하는, 면역 시스템 내의 다양한 세포들에 의해 분비된 저분자량 단백질을 포괄한다. "사이토카인"은 림포카인, 인터류킨 또는 케모카인의 클래스에 속하는 개별 면역조절 단백질을 포함한다.
비한정적인 예가 본원에 개시되어 있다: 예를 들면, IL-1A 및 IL-1B는 인간 인터류킨-1(IL-1) 과의 2종의 상이한 구성원들이다. 성숙 IL-1A는 섬유모세포 활성화 인자(FAF), 림프구 활성화 인자(LAF), B 세포 활성화 인자(BAF), 백혈구 내재성 매개자(LEM) 등으로서도 공지되어 있는 18 kDa 단백질이다. IL-4는 T 헬퍼-2(Th2) 세포 분화를 유도하고 IL-13과 밀접히 관련되어 있고 이와 유사한 기능을 갖는 사이토카인이다. IL-5는 Th2 세포 및 비만 세포에 의해 생성된다. 이것은 B 세포 성장을 자극하고 면역글로불린 분비를 증가시키는 작용을 한다. 이것은 호산구 활성화에도 관여한다. IL-6은 전구염증성 또는 항염증성 사이토카인으로서 작용할 수 있는 인터류킨이다. 이것은 T 세포 및 대식세포에 의해 분비되어, 염증을 유발하는 외상 또는 다른 조직 손상에 대한 면역 반응을 자극한다. IL-6은 근육 수축에 대한 반응으로 근육으로부터도 생성된다. IL-8은 대식세포 및 다른 유형의 세포, 예컨대, 상피 세포 및 내피 세포에 의해 생성된 케모카인이고, 선천성 면역 시스템 반응에서 면역 반응의 중요한 매개자로서 작용한다. IL-12는 T 헬퍼(Th1 또는 Th2) 세포로의 미접촉 T 세포의 분화에 관여한다. 이종이량체성 사이토카인으로서, IL-12는 2종의 별개의 유전자들에 의해 코딩된 2종의 서브유닛들인 IL-12A(p35) 및 IL-12B(p40)가 단백질 합성 후 이량체화한 후 형성된다. IL-12p70은 이 이종이량체성 조성물을 표시한다. 많은 유형의 세포들, 특히 Th2 세포에 의해 분비된 사이토카인인 IL-13은 알레르기성 염증 및 질환의 중요한 매개자이다. IL-17은 T 헬퍼 세포에 의해 생성된 사이토카인이고 IL-23에 의해 유도되어, 지연된 유형의 반응에서 파괴적인 조직 손상을 초래한다. IL-17은 세포외 병원체에 의한 면역 시스템의 침윤에 반응하고 병원체의 세포 매트릭스의 파괴를 유도하는 전구염증성 사이토카인으로서 작용한다. IP-10 또는 인터페론 감마-유도된 단백질 10은 C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10) 또는 작은 유도성 사이토카인 B10으로서도 공지되어 있다. CXC 케모카인 과에 속하는 작은 사이토카인으로서, IP-10은 IFN-γ에 대한 반응으로 여러 유형의 세포들(단핵구, 내피 세포 및 섬유모세포를 포함함)에 의해 분비된다. 대식세포 염증성 단백질(MIP)은 케모카인의 과에 속한다. 각각 케모카인(C-C 모티프) 리간드 3(CCL3) 및 CCL4로서도 공지되어 있는 두 주요 형태의 인간 MIP인 MIP-1α 및 MIP-1β가 있다. 이들 둘 다가 세균 내독소를 사용한 자극 후 대식세포에 의해 생성된다. 콜로니 자극 인자 3(CSF 3)으로서도 공지되어 있는 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF 또는 GCSF)는 콜로니 자극 인자 호르몬이다. G-CSF는 골수를 자극하여 과립구 및 줄기 세포를 생성하기 위해 다수의 상이한 조직들에 의해 생성된 당단백질, 성장인자 및 사이토카인이다. G-CSF는 호중구 전구체 및 성숙 호중구의 생존, 증식, 분화 및 기능도 자극한다. 표피 성장 인자 또는 EGF는 그의 수용체 EGFR에 고친화성으로 결합함으로써 세포 성장, 증식 및 분화의 조절에서 중요한 역할을 수행하는 성장 인자이다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 혈관형성(배아 순환계의 드 노보(de novo) 형성) 및 혈관신생(기존 혈관구조로부터의 신규 혈관의 성장) 둘 다에 관여하는 중요한 신호전달 단백질인 성장 인자의 과이다.
사이토카인 또는 사이토카인들은 pMHC 복합체와 동일한 방식으로 나노입자에 커플링될 수 있다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 사이토카인 또는 사이토카인들 및 pMHC 복합체는 나노입자에 따로 부착된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 사이토카인 또는 사이토카인들 분자 및 pMHC 복합체는 먼저 함께 복합체화된 후, 나노입자에 복합체화된다. 복수의 사이토카인이 나노입자에 커플링될 수 있고; 이들은 다수의 동일한 사이토카인들 또는 상이한 사이토카인들일 수 있다.
일부 실시양태에서, 사이토카인은 항-사이토카인 항체에 복합체화되어 사이토카인/항-사이토카인 항체 복합체를 형성하고, 그 후 이 복합체는 나노입자에 복합체화된다. 일부 실시양태에서, 사이토카인/항-사이토카인 항체 복합체는 IL-2/항-IL-2 복합체를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. IL-2/항-IL-2 복합체는 아고니스트 성질 또는 길항제 성질을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 사이토카인은 사이토카인 수용체에 복합체화되어 사이토카인/사이토카인 수용체 복합체를 형성하고, 그 후 이 복합체는 나노입자에 복합체화된다. 일부 실시양태에서, 사이토카인/사이토카인 수용체 복합체는 IL15/IL-15Ra 및/또는 IL-1/IL-2Ra를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, IL15/IL-15Ra 복합체는 T 세포 보조자극제로서 작용할 수 있다.
일반적으로, 폴리펩티드 복합체는 나노입자에 첨가되어, 나노입자당 약 1개 내지 5999개 분자, 또는 대안적으로 적어도 약 또는 최대한 약 0.1, 0.5, 1, 10, 100, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 또는 6000 이상 대 1, 및 이들 사이의 범위, 예를 들면, 약 0.1:1 내지 약 50:1의 사이토카인 수:나노입자 수의 비를 가진, 흡착된 또는 커플링된 폴리펩티드 복합체를 갖는 나노입자를 생성한다. 또 다른 양태에서, 사이토카인 대 항원/MHC 복합체의 비는 약 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10 또는 50 이상 대 1일 수 있고, 바람직하게는 1:1, 1:2, 1:9, 1:10, 1:100, 2:1, 9:1, 10:1 또는 100:1의 사이토카인:항원/MHC 복합체 비가 수득된다. 유사하게, 나노입자 표면적에 대한 사이토카인의 밀도는 항원/MHC 복합체와 동일한 관계식에 따라 계산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 단위 표면적당 사이토카인의 밀도는 약 0.0022 사이토카인/100 nm2 내지 약 13.26 사이토카인/100 nm2이다. 일부 실시양태에서, 사이토카인의 밀도 범위는 항원/MHC 복합체에 대한 밀도 범위와 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
항원성 성분
본 개시내용의 일부 양태는 일반적으로 항원으로서 지칭되는, 항원성 반응을 유발하거나 유도하는 폴리펩티드, 펩티드, 핵산, 탄수화물, 지질 및 다른 분자의 분절, 단편 또는 에피토프를 포함하는 항원성 조성물에 관한 방법 및 조성물을 포함한다. 구체적으로, 자가면역 반응을 통해 세포의 파괴를 유발하는 자가항원, 또는 이러한 자가항원의 항원성 분절 또는 단편은 확인될 수 있고 본원에 기재된 펩티드-MHC/나노입자 복합체의 제조에 사용될 수 있다.
항원 및 항원성 성분의 구체적인 예가 본원에 개시되어 있지만, 본 개시내용은 이러한 예로 한정되지 않는다. 달리 구체적으로 언급되어 있지 않은 한, 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이러한 아미노산 서열로 구성되거나 추가로 이러한 아미노산 서열로 구성된, 단리된 또는 정제된 폴리펩티드 항원; 또는 이 항원의 아미노산 서열에 대한 적어도 약 80% 서열 동일성, 또는 대안적으로 적어도 85%, 또는 대안적으로 적어도 90%, 또는 대안적으로 적어도 95%, 또는 대안적으로 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드; 또는 상기 항원의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대한 약 80% 서열 동일성, 또는 대안적으로 적어도 85%, 또는 대안적으로 적어도 90%, 또는 대안적으로 적어도 95%, 또는 대안적으로 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보체에 의해 코딩된 폴리펩티드; 또는 중간 내지 높은 엄격성의 조건 하에서 상기 항원의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보체에 의해 코딩된 폴리펩티드의 등가물들도 본원에 포함된다. 본원에 개시된 항원 폴리펩티드, 또는 이에 대한 적어도 약 80% 서열 동일성, 또는 대안적으로 개시된 서열에 대한 적어도 85%, 또는 대안적으로 적어도 90%, 또는 대안적으로 적어도 95%, 또는 대안적으로 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산을 코딩하는, 단리되고 정제된 폴리뉴클레오티드 또는 등가물, 또는 엄격한 조건 하에서 이 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 이의 등가물 또는 이의 상보체; 및 이들 폴리뉴클레오티드들에 의해 코딩된, 단리된 또는 정제된 폴리펩티드도 제공된다. 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드는 천연 상태에서 이들과 회합되어 있지 않는 비천연 생성 물질, 예를 들면, 담체, 약학적으로 허용되는 담체, 벡터 및 MHC 분자와 조합될 수 있다.
변형된 펩티드 및 이의 등가물
항원성 폴리펩티드, 단백질 및 이들의 단편은 다양한 아미노산 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변경될 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형된 폴리펩티드 및/또는 펩티드는 대상체에서 면역 반응을 조절할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "단백질" 또는 "폴리펩티드" 또는 "펩티드"는 적어도 5개의 아미노산 잔기들을 포함하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 야생형 버전의 단백질 또는 펩티드가 사용되나, 본 개시내용의 많은 실시양태들에서, 변형된 단백질 또는 폴리펩티드가 펩티드/MHC/나노입자 복합체를 생성하는 데 사용된다. 펩티드/MHC/나노입자 복합체는 면역 반응을 발생시키고/시키거나 면역 시스템의 T 세포 집단을 변경(즉, 면역 시스템을 재교육)시키는 데 사용될 수 있다. 앞서 기재된 용어들은 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. "변형된 단백질" 또는 "변형된 폴리펩티드" 또는 "변형된 펩티드"는 그의 화학 구조, 특히 그의 아미노산 서열이 야생형 단백질 또는 폴리펩티드에 비해 변경되어 있는 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 변형된 단백질 또는 폴리펩티드 또는 펩티드는 적어도 하나의 변경된 활성 또는 기능을 가진다(단백질 또는 폴리펩티드 또는 펩티드가 다수의 활성 또는 기능을 가질 수 있다는 것을 인식함). 변형된 단백질 또는 폴리펩티드 또는 펩티드는 한 활성 또는 기능 면에서 변경될 수 있으나, 다른 면, 예컨대, 면역원성 또는 MHC/나노입자 복합체의 환경에 있을 때 면역 시스템의 다른 세포와 상호작용하는 능력 면에서 야생형 활성 또는 기능을 보유할 수 있다는 것이 구체적으로 예상된다.
일부 실시양태에서, 관심있는 단백질 또는 펩티드의 임의의 복합체, 특히 MHC/펩티드 융합체를 포함하는 (야생형 또는 변형된) 단백질 또는 폴리펩티드의 크기는 하기 값들로부터 유도될 수 있는 임의의 범위 또는 값을 포함하는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개, 51개, 52개, 53개, 54개, 55개, 56개, 57개, 58개, 59개, 60개, 61개, 62개, 63개, 64개, 65개, 66개, 67개, 68개, 69개, 70개, 71개, 72개, 73개, 74개, 75개, 76개, 77개, 78개, 79개, 80개, 81개, 82개, 83개, 84개, 85개, 86개, 87개, 88개, 89개, 90개, 91개, 92개, 93개, 94개, 95개, 96개, 97개, 98개, 99개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 200개, 210개, 220개, 230개, 240개, 250개, 275개, 300개, 325개, 350개, 375개, 400개, 425개, 450개, 475개, 500개, 525개, 550개, 575개, 600개, 625개, 650개, 675개, 700개, 725개, 750개, 775개, 800개, 825개, 850개, 875개, 900개, 925개, 950개, 975개, 1000개, 1100개, 1200개, 1300개, 1400개, 1500개, 1750개, 2000개, 2250개 또는 2500개 이상의 아미노 분자들, 또는 이의 유도체를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 자가항원의 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이상의 인접 아미노산들(이들의 유도체를 포함함) 및 단편, 예컨대, 본원에 개시되어 있고 언급되어 있는 아미노산 서열들은 항원으로서 사용될 수 있다. 폴리펩티드는 그를 그의 상응하는 야생형 형태보다 더 짧게 만드는 절두(truncation)에 의해 돌연변이될 수 있으나, (예를 들면, 단백질 복합체로서의 제시, 향상된 면역원성 등을 위한) 특정 기능을 갖는 이종 단백질 서열을 융합시키거나 접합시킴으로써 변경될 수도 있다는 것이 예상된다.
본원에서 사용될 때, "아미노 분자"는 당분야에서 공지되어 있는 임의의 아미노산, 아미노산 유도체 또는 아미노산 모방체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 단백질성 분자의 잔기는 아미노 분자 잔기의 서열을 단절시키는 임의의 비아미노 분자 없이 순차적이다. 다른 실시양태에서, 서열은 하나 이상의 비아미노 분자 부분을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질성 분자의 잔기의 서열은 하나 이상의 비아미노 분자 부분에 의해 단절될 수 있다.
따라서, 용어 "단백질성 조성물"은 천연적으로 합성된 단백질의 20종의 일반 아미노산들 중 적어도 하나의 일반 아미노산, 또는 적어도 하나의 변형된 또는 희귀 아미노산을 포함하는 아미노 분자 서열을 포괄한다.
단백질성 조성물은 (i) 표준 분자생물학적 기법을 통한 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 발현, (ii) 천연 공급원으로부터의 단백질성 화합물의 단리, 또는 (iii) 단백질성 물질의 화학적 합성을 포함하는, 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 임의의 기법에 의해 제조될 수 있다. 다양한 유전자들에 대한 뉴클레오티드뿐만 아니라 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드 서열도 이미 개시되어 있고, 인정된 전산화된 데이터베이스들에서 발견될 수 있다. 이러한 데이터베이스들 중 하나는 (사이트(ncbi.nlm.nih.gov/)의 월드 와이드 웹 상의) 국립 생물공학 정보 센터의 진뱅크 및 진펩트(GenPept) 데이터베이스이다. 이들 유전자들에 대한 코딩 영역의 전부 또는 일부는 본원에 개시되어 있거나 당분야에서 통상의 기술을 갖는 자에게 공지되어 있는 기법을 이용함으로써 증폭될 수 있고/있거나 발현될 수 있다.
이들 조성물의 자가항원성 에피토프 및 다른 폴리펩티드의 아미노산 서열 변이체는 치환, 삽입 또는 결실 변이체일 수 있다. 본 개시내용의 폴리펩티드에서의 변경은 야생형에 비해 펩티드 또는 폴리펩티드의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개, 51개, 52개, 53개, 54개, 55개, 56개, 57개, 58개, 59개, 60개, 61개, 62개, 63개, 64개, 65개, 66개, 67개, 68개, 69개, 70개, 71개, 72개, 73개, 74개, 75개, 76개, 77개, 78개, 79개, 80개, 81개, 82개, 83개, 84개, 85개, 86개, 87개, 88개, 89개, 90개, 91개, 92개, 93개, 94개, 95개, 96개, 97개, 98개, 99개, 100개, 100개, 101개, 102개, 103개, 104개, 105개, 106개, 107개, 108개, 109개, 110개, 111개, 112개, 113개, 114개, 115개, 116개, 117개, 118개, 119개, 120개, 121개, 122개, 123개, 124개, 125개, 126개, 127개, 128개, 129개, 130개, 131개, 132개, 133개, 134개, 135개, 136개, 137개, 138개, 139개, 140개, 141개, 142개, 143개, 144개, 145개, 146개, 147개, 148개, 149개, 150개, 151개, 152개, 153개, 154개, 155개, 156개, 157개, 158개, 159개, 160개, 161개, 162개, 163개, 164개, 165개, 166개, 167개, 168개, 169개, 170개, 171개, 172개, 173개, 174개, 175개, 176개, 177개, 178개, 179개, 180개, 181개, 182개, 183개, 184개, 185개, 186개, 187개, 188개, 189개, 190개, 191개, 192개, 193개, 194개, 195개, 196개, 197개, 198개, 199개, 200개, 201개, 202개, 203개, 204개, 205개, 206개, 207개, 208개, 209개, 210개, 211개, 212개, 213개, 214개, 215개, 216개, 217개, 218개, 219개, 220개, 221개, 222개, 223개, 224개, 225개, 226개, 227개, 228개, 229개, 230개, 231개, 232개, 233개, 234개, 235개, 236개, 237개, 238개, 239개, 240개, 241개, 242개, 235개, 236개, 237개, 238개, 239개, 240개, 241개, 242개, 243개, 244개, 245개, 246개, 247개, 248개, 249개, 250개, 251개, 252개, 253개, 254개, 255개, 256개, 257개, 258개, 259개, 260개, 261개, 262개, 263개, 264개, 265개, 266개, 267개, 268개, 269개, 270개, 271개, 272개, 273개, 274개, 275개, 276개, 277개, 278개, 279개, 280개, 281개, 282개, 283개, 284개, 285개, 286개, 287개, 288개, 289개, 290개, 291개, 292개, 293개, 294개, 295개, 296개, 297개, 298개, 299개, 300개, 301개, 302개, 303개, 304개, 305개, 306개, 307개, 308개, 309개, 310개, 311개, 312개, 313개, 314개, 315개, 316개, 317개, 318개, 319개, 320개, 321개, 322개, 323개, 324개, 325개, 326개, 327개, 328개, 329개, 330개, 331개, 332개, 333개, 334개, 335개, 336개, 337개, 338개, 339개, 340개, 341개, 342개, 343개, 344개, 345개, 346개, 347개, 348개, 349개, 350개, 351개, 352개, 353개, 354개, 355개, 356개, 357개, 358개, 359개, 360개, 361개, 362개, 363개, 364개, 365개, 366개, 367개, 368개, 369개, 370개, 371개, 372개, 373개, 374개, 375개, 376개, 377개, 378개, 379개, 380개, 381개, 382개, 383개, 384개, 385개, 386개, 387개, 388개, 389개, 390개, 391개, 392개, 393개, 394개, 395개, 396개, 397개, 398개, 399개, 400개, 401개, 402개, 403개, 404개, 405개, 406개, 407개, 408개, 409개, 410개, 411개, 412개, 413개, 414개, 415개, 416개, 417개, 418개, 419개, 420개, 421개, 422개, 423개, 424개, 425개, 426개, 427개, 428개, 429개, 430개, 431개, 432개, 433개, 434개, 435개, 436개, 437개, 438개, 439개, 440개, 441개, 442개, 443개, 444개, 445개, 446개, 447개, 448개, 449개, 450개, 451개, 452개, 453개, 454개, 455개, 456개, 457개, 458개, 459개, 460개, 461개, 462개, 463개, 464개, 465개, 466개, 467개, 468개, 469개, 470개, 471개, 472개, 473개, 474개, 475개, 476개, 477개, 478개, 479개, 480개, 481개, 482개, 483개, 484개, 485개, 486개, 487개, 488개, 489개, 490개, 491개, 492개, 493개, 494개, 495개, 496개, 497개, 498개, 499개 또는 500개 이상의 비인접 또는 인접 아미노산에 영향을 미칠 수 있다. 자가면역 반응 및 특히 병적 자가면역 반응을 야기하는 펩티드 또는 폴리펩티드가 본 개시내용의 방법에서 사용될 것으로 예상된다.
결실 변이체는 일반적으로 천연 또는 야생형 아미노산 서열의 하나 이상의 잔기를 결여한다. 개별 잔기가 결실될 수 있거나, 다수의 인접 아미노산들이 결실될 수 있다. 정지 코돈이 (치환 또는 삽입에 의해) 코딩 핵산 서열 내로 도입되어 절두된 단백질을 생성할 수 있다. 삽입 돌연변이체는 일반적으로 폴리펩티드의 비말단 점에서의 물질의 추가를 포함한다. 이것은 하나 이상의 잔기의 삽입을 포함할 수 있다. 융합 단백질로서 지칭되는 말단 추가도 생성될 수 있다.
치환 변이체는 일반적으로 단백질 내부의 하나 이상의 부위에서 또 다른 아미노산에 의한 한 아미노산의 교체를 함유하고, 다른 기능 또는 성질을 상실시키거나 상실시키지 않으면서 폴리펩티드의 하나 이상의 성질을 조절하도록 디자인될 수 있다. 치환은 보존적 치환일 수 있다. 즉, 한 아미노산이 유사한 형태 및 전하를 갖는 아미노산으로 대체된다. 보존적 치환은 당분야에서 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 세린으로의 알라닌의 교체; 라이신으로의 아르기닌의 교체; 글루타민 또는 히스티딘으로의 아스파라긴의 교체; 글루타메이트로의 아스파르테이트의 교체; 세린으로의 시스테인의 교체; 아스파라긴으로의 글루타민의 교체; 아스파르테이트로의 글루타메이트의 교체; 프롤린으로의 글리신의 교체; 아스파라긴 또는 글루타민으로의 히스티딘의 교체; 류신 또는 발린으로의 이소류신의 교체; 발린 또는 이소류신으로의 류신의 교체; 아르기닌으로의 라이신의 교체; 류신 또는 이소류신으로의 메티오닌의 교체; 티로신, 류신 또는 메티오닌으로의 페닐알라닌의 교체; 쓰레오닌으로의 세린의 교체; 세린으로의 쓰레오닌의 교체; 티로신으로의 트립토판의 교체; 트립토판 또는 페닐알라닌으로의 티로신의 교체; 및 이소류신 또는 류신으로의 발린의 교체를 포함한다. 대안적으로, 치환은 폴리펩티드 또는 펩티드의 기능 또는 활성, 예컨대, 세포 수용체(들)에 대한 결합력 또는 친화성이 영향을 받도록 비보존적 치환일 수 있다. 비보존적 변화는 일반적으로 잔기를 화학적으로 유사하지 않은 잔기로 치환하는 것, 예컨대, 비극성 또는 비하전된 아미노산 대신에 극성 또는 하전된 아미노산으로 치환하는 것, 및 역으로 극성 또는 하전된 아미노산 대신에 비극성 또는 비하전된 아미노산으로 치환하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 단백질은 재조합 단백질일 수 있거나 시험관내에서 합성될 수 있다. 대안적으로, 재조합 단백질은 세균 또는 다른 숙주 세포로부터 단리될 수 있다.
용어 "기능적으로 동등한 코돈"은 동일한 아미노산을 코딩하는 코돈, 예컨대, 아르기닌 또는 세린에 대한 6개의 코돈들을 지칭하기 위해 본원에서 사용되고, 생물학적으로 동등한 아미노산을 코딩하는 코돈도 지칭한다(표 2 참조).
서열이 생물학적 단백질 활성(예를 들면, 면역원성)의 유지를 포함하는 전술된 기준을 충족시키는 한, 아미노산 및 핵산 서열은 추가 잔기, 예컨대, 추가 N-말단 또는 C-말단 아미노산, 또는 각각 5' 또는 3' 핵산 서열을 포함할 수 있으나, 여전히 본원에 개시된 서열들 중 하나에 기재된 바와 본질적으로 같을 수 있다는 것도 이해될 것이다. 말단 서열의 추가는 특히 예를 들면, 코딩 영역의 5' 또는 3' 부분을 플랭킹하는 다양한 비코딩 서열들을 포함할 수 있는 핵산 서열에 적용된다.
질환 관련 항원
나노입자는 본원에 기재된 치료 방법에서 유용하다. pMHC-NP의 pMHC 복합체는 치료될 질환을 기초로 사용을 위해 선택된다. 예를 들면, 당뇨병 관련 항원은 그 자가면역 질환에서 표적화된 세포, 조직 또는 장기에서 발현되고, 자가면역 반응에 의해 야기된 세포, 조직 또는 장기 손상 시 면역 시스템에 노출되고, 그의 발병에 있어서 상기 항원이 질환 과정의 유발자 또는 핵심 참가자가 아닐지라도, 제시될 때 당뇨병을 치료하는 데 기여하는 면역 반응을 생성하는 항원 또는 이의 단편이므로; 이 정의를 충족시키는 당뇨병 관련 항원은 당뇨병을 치료하도록 선택된다. MS 관련 항원은 MS를 치료하도록 선택된다. 당뇨병 관련 항원은 MS를 치료하도록 선택되지 않을 것이다. 비한정적인 예시적 질환 관련 항원은 본원에 개시되어 있고, 추가로 이러한 항원은 문헌에 잘 기록된 기법, 기작 및 방법을 기초로 특정 질환에 대해 확인될 수 있다.
관심있는 질환의 비한정적인 예로는 천식, I형 및 II형 진성 당뇨병, 당뇨병 전증, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 알레르기성 천식, 원발성 담즙성 간경변증, 경변증, 시신경척수염 스펙트럼 장애, 자가항체 관련 신경학적 증후군, 예컨대, 강직 인간 증후군, 자가면역 뇌염, 기면증, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 건선, 쇼그렌 질환/증후군, 염증성 장 질환(IBD), 관절염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 피부경화증, ANCA 관련 혈관염, 굿파스처 증후군, 가와사키병, 셀리악병, 자가면역 심근병증, 특발성 확장성 심근병증(IDCM), 중증 근육무력증, 자가면역 포도막염, 강직성 척추염, 그레이브스병, 면역 매개성 근병증, 항인지질 증후군(ANCA+), 죽상동맥경화증, 자가면역 간염, 경화성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 피부근염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 척수 손상, 외상성 손상, 담배 유발성 폐 파괴, 기종, 천포창, 포도막염, 임의의 다른 관련 암 및/또는 중추신경계 및 말초신경계 질환이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
암/종양 관련 항원
일부 양태에서, 질환 관련 항원은 암 관련 항원이다. 추가 양태에서, 암은 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종, 및/또는 이들 또는 다른 암들로부터의 혼합된 유형의 전이이다. 예시적 암 또는 종양 관련 항원은 하기 표 5에 개시된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
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다른 암 관련 항원은 이 온라인 데이터베이스(http://cancerimmunity.org/peptide/)에서 확인되고 2015년 5월 6일에 마지막으로 참조된, 본원에 참고로 도입된 표에 요약된 항원을 포함한다.
자가면역 질환 관련 항원
일부 양태에서, 항원-MHC 복합체에 포함된 질환 관련 항원은 자가면역 질환 관련 항원, 염증 관련 항원, 또는 알레르기성 질환 관련 항원으로부터 선택되는다. 추가 양태에서, 면역 염증 관련 항원은 천식 관련 항원, 당뇨병 관련 항원, 당뇨병 전증 관련 항원, 다발성 경화증 관련 항원, 알레르기성 천식 관련 항원, 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원, 경변증 관련 항원, 시신경척수염 스펙트럼 장애(데빅병, NMO) 관련 항원, 자가면역 뇌염 관련 항원, 자가항체 매개성 신경학적 증후군 관련 항원, 강직 인간 증후군 관련 항원, 신생물딸림 질환 관련 항원, 중추신경계 및 말초신경계의 다른 질환 관련 항원, 심상성 천포창 관련 항원, 염증성 장 질환(IBD) 관련 항원, 크론병 관련 항원, 궤양성 대장염 관련 항원, 관절염 관련 항원, 류마티스성 관절염 관련 항원, 전신 홍반 루푸스(SLE) 관련 항원, 셀리악병 관련 항원, 건선 관련 항원, 원형탈모증 관련 항원, 후천성 혈소판감소성 자반병 관련 항원, 자가면역 심근병증 관련 항원, 특발성 확장성 심근병증(IDCM) 관련 항원, 중증 근육무력증 관련 항원, 포도막염 관련 항원, 강직성 척추염 관련 항원, 그레이브스병 관련 항원, 하시모토 갑상선염 관련 항원, 면역 매개성 근병증 관련 항원, 항인지질 증후군(ANCA+) 관련 항원, 죽상동맥경화증 관련 항원, 피부경화증 관련 항원, 자가면역 간염 관련 항원, 피부근염 관련 항원, 만성 폐쇄성 폐 질환 관련 항원, 척수 손상 관련 항원, 외상성 손상 관련 항원, 담배 유발성 폐 파괴 관련 항원, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 관련 항원, 폐기종 관련 항원, 경화성 담관염 관련 항원, 말초 신경병증 관련 항원, 기면증 관련 항원, 굿파스처 증후군 관련 항원, 가와사키병 관련 항원, 자가면역 포도막염 관련 항원, 대장염 관련 항원, 기종 관련 항원, 천포창 관련 항원, 낙엽상 천포창 관련 항원, 관절염 관련 항원, 쇼그렌 증후군 관련 항원, ANCA 관련 혈관염 관련 항원, 원발성 경화성 담관염 관련 항원, 지방 조직 염증/II형 당뇨병 관련 항원, 또는 비만 관련 지방 조직 염증/인슐린 내성 관련 항원으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항원이다.
일부 양태에서, 질환 관련 항원은 PPI, IGRP, GAD, 페리페린, aGlia, PDC-E2, 인슐린, DG1EC2, DG3, AQP4, PLP, MOG, MBP, CII, DERP1, DERP2, OVA, BacInt, CBir, Fla-X, Fla-2, YIDX, AChR, 갑상선 퍼록시다제, 갑상선 수용체, 인지질 항원, H4, H2B, H1, DNA, ApoB, ApoE, NMDAR, 전압-게이팅된 칼륨 채널, 엘라스틴, 아레스틴(Arrestin), PERM_HUMAN 미엘로퍼록시다제(Myeloperoxidase), PRTN3_HUMAN 미엘로블라스틴(Myeloblastin), CP2D6_HUMAN 사이토크롬 P450 2D6, SPCS_HUMAN O-포스포세릴-tRNA(Sec) 셀레늄 트랜스퍼라제, CAMP_HUMAN 카텔리시딘(Cathelicidin) 항균성 펩티드, DNA 토포이소머라제(topoisomerase) I, CENP-C, APOH_HUMAN 베타-2-당단백질 1, RO60_HUMAN 60 kDa SS-A/Ro 리보핵단백질, LA_HUMAN 루푸스 La 단백질, IRBP, 미오신, CD1d 결합 지질 항원, Cap18, CP2D6, SPCS, RO60, RO52, LA, APOH, MPO, PRTN3 또는 HSP 중 하나 이상으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 질환 관련 항원은
a) 당뇨병 관련 항원이고 프리프로인슐린(PPI), 췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제(IGRP), 글루타메이트 데카복실라제(GAD), 췌도 세포 자가항원-2(ICA2), 인슐린, 프로인슐린, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
b) 다발성 경화증 관련 항원이고 수초 염기성 단백질, 수초 관련 당단백질, 수초 희소돌기교세포 단백질, 단백지질 단백질, 희소돌기교세포 수초 올리고단백질, 수초 관련 희소돌기교세포 염기성 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, 열 충격 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, NOGO A, 당단백질 Po, 말초 수초 단백질 22, 2'3'-사이클릭 뉴클레오티드 3'-포스포디에스터라제(phosphodiesterase), 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
c) 셀리악병 관련 항원이고 글리아딘, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
d) 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원이고 PDC-E2, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
e) 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원이고 DG1, DG3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
f) 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원이고 AQP4, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
g) 관절염 관련 항원이고 열 충격 단백질, 면역글로불린 결합 단백질, 불균질한 핵 RNP, 아넥신(annexin) V, 칼파스타틴(calpastatin), II형 콜라겐, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 연장 인자 인간 연골 gp39, 만노스 결합 렉틴, 시트룰린화된 비멘틴, II형 콜라겐, 피브리노겐, 알파 에놀라제(enolase), 항-카바밀화된 단백질(항-CarP), 펩티딜 아르기닌 데이미나제(deiminase) 4형(PAD4), BRAF, 피브리노겐 감마쇄, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H1, 알파-1-항트립신, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 겔솔린(gelsolin), 알파 1-B 당단백질, 세룰로플라스민(ceruloplasmin), 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H4, 보체 인자 H, 알파 2 마크로글로불린, 혈청 아밀로이드, C-반응성 단백질, 혈청 알부민, 피브로겐 베타쇄, 세로트랜스페린(serotransferin), 알파 2 HS 당단백질, 비멘틴, 보체 C3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
h) 알레르기성 천식 관련 항원이고 DERP1, DERP2, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
i) 염증성 장 질환 관련 항원이고 플라젤린, Fla-2, Fla-X, YIDX, 박테로이데스 인테그라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
j) 전신 홍반 루푸스 관련 항원이고 이중 가닥(ds) DNA, 리보핵단백질(RNP), 스미쓰(Smith)(Sm), 쇼그렌 증후군 관련 항원 A(SS-A)/Ro, 쇼그렌 증후군 관련 항원 B(SS-B)/La, RO60, RO52, 히스톤, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
k) 죽상동맥경화증 관련 항원이고 ApoB, ApoE 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
l) COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원이고 엘라스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
m) 건선 관련 항원이고 Cap18, ADMTSL5, ATL5, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
n) 자가면역 간염 관련 항원이고 CYP2D6, SLA, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
o) 포도막염 관련 항원이고 아레스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
p) 쇼그렌 증후군 관련 항원이고 (SS-A)/Ro, (SS-B)/La, MR3, RO60, RO52, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
q) 피부경화증 관련 항원이고 CENP-C, TOP 1, RNA 중합효소 III, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
r) 항인지질 증후군 관련 항원이고 APOH, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
s) ANCA 관련 혈관염 관련 항원이고 MPO, PRTN3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
t) 강직 인간 증후군 관련 항원이고 GAD, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래된다.
당뇨병 관련 항원
당뇨병 관련 항원은 PPI, IGRP, GAD, 췌도 세포 자가항원-2(ICA2) 및/또는 인슐린으로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 자가반응성 당뇨병 관련 항원성 펩티드는 전체로서 본원에 참고로 도입되는 미국 특허출원 공보 제2005/0202032호에 개시된 펩티드들 및 단백질들 이외에, 하기 표 6에 나열된 펩티드들뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
Figure pct00059
Figure pct00060
MS 관련 항원
본 개시내용의 항원은 다발성 경화증과 관련된 항원을 포함한다. 이러한 항원은 예를 들면, 미국 특허출원 공보 제2012/0077686호에 개시된 항원, 및 수초 염기성 단백질, 수초 관련 당단백질, 수초 희소돌기교세포 단백질, 단백지질 단백질, 희소돌기교세포 수초 올리고단백질, 수초 관련 희소돌기교세포 염기성 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, 열 충격 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질 NOGO A, 당단백질 Po, 말초 수초 단백질 22 또는 2'3'-사이클릭 뉴클레오티드 3'-포스포디에스터라제로부터 유래된 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 수초 희소돌기교세포 당단백질(MOG)로부터 유래된다.
추가 양태에서, MS 및 MS 관련 장애의 치료를 위한 펩티드 항원은 표 7에 나열된 펩티드 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
Figure pct00061
Figure pct00062
셀리악병(CD) 관련 항원
셀리악병과 관련된 항원은 글리아딘으로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 비한정적인 유형의 글리아딘은 알파/베타 글리아딘, γ-글리아딘 또는 ω-글리아딘을 포함한다. 다른 비한정적인 예시적 셀리악병 관련 항원은 표 8에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 포함한다.
Figure pct00063
원발성 담즙성 간경변증(PBC) 관련 항원
원발성 담즙성 간경변증과 관련된 항원은 PDC-E2로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 예시적 항원의 비한정적인 예로는 표 9에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 있다.
Figure pct00064
낙엽상 천포창(PF) 및 심상성 천포창(PV) 관련 항원
PF 및 PV와 관련된 항원은 데스모글레인 3(DG3) 및/또는 데스모글레인 1(DG1)로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예로는 표 10에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 있다.
Figure pct00065
시신경척수염 스펙트럼 장애(NMO) 관련 항원
NMO와 관련된 항원은 AQP4 또는 아쿠아포린 4로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예로는 표 11에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 있다.
Figure pct00066
관절염 관련 항원
관절염과 관련된 항원은 열 충격 단백질, 면역글로불린 결합 단백질, 불균질한 핵 RNP, 아넥신 V, 칼파스타틴, II형 콜라겐, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 연장 인자 인간 연골 gp39, 만노스 결합 렉틴, 시트룰린화된 비멘틴, II형 콜라겐, 피브리노겐, 알파 에놀라제, 항-카바밀화된 단백질(항-CarP), 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4형(PAD4), BRAF, 피브리노겐 감마쇄, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H1, 알파-1-항트립신, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 겔솔린, 알파 1-B 당단백질, 세룰로플라스민, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H4, 보체 인자 H, 알파 2 마크로글로불린, 혈청 아밀로이드, C-반응성 단백질, 혈청 알부민, 피브로겐 베타쇄, 세로트랜스페린, 알파 2 HS 당단백질, 비멘틴, 보체 C3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
알레르기성 천식 관련 항원
알레르기성 천식과 관련된 항원은 DERP1 및 DERP2로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예로는 표 12에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 있다.
Figure pct00067
염증성 장 질환 관련 항원
염증성 장 질환과 관련된 항원은 크론병 관련 항원 및 궤양성 대장염 관련 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 염증성 장 질환 관련 항원은 박테로이데스 인테그라제, 플라젤린, 플라젤린 2(Fla-2/Fla-X) 또는 특징규명되지 않은 이. 콜라이(E. coli) 단백질(YIDX)로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예로는 표 13에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 있다.
Figure pct00068
전신 홍반 루푸스(SLE) 관련 항원
SLE와 관련된 항원은 H4, H2B, H1', dsDNA, RNP, 스미쓰(Sm), 쇼그렌 증후군 관련 항원 A(SS-A)/Ro, 쇼그렌 증후군 관련 항원 B(SS-B)/La, 및/또는 히스톤으로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, SS-A는 RO60 및 RO52를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 히스톤은 H4, H2B, H1'을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예로는 표 14에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 있다.
Figure pct00069
죽상동맥경화증 관련 항원
죽상동맥경화증과 관련된 항원은 아포지단백질 B(ApoB) 또는 아포지단백질 E(ApoE)로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예로는 표 15에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 있다.
Figure pct00070
만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및/또는 기종 관련 항원
COPD 및/또는 기종과 관련된 항원은 엘라스틴으로부터 유래된 항원을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예로는 표 16에 나열된 항원뿐만 아니라 이들 각각의 등가물 및/또는 조합도 있다.
Figure pct00071
건선 관련 항원
건선과 관련된 항원은 하기 표 17에 나열된 항원뿐만 아니라 이들의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 다른 비한정적인 예시적 건선 관련 항원은 인간 아다미스(adamis) 유사 단백질 5(ATL5), 카텔리시딘 항균성 펩티드(CAP18) 및/또는 ADAMTS 유사 단백질 5(ADMTSL5)로부터 유래될 수 있다.
Figure pct00072
자가면역 간염 관련 항원
자가면역 간염 관련 항원은 하기 표 18에 개시된 항원뿐만 아니라 이들의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 다른 비한정적인 예시적 자가면역 간염 관련 항원은 마이크로좀 사이토크롬 P450IID6(CYP2D6) 및/또는 가용성 간 항원(SLA)으로부터 유래될 수 있다.
Figure pct00073
Figure pct00074
포도막염 관련 항원
포도막염 관련 항원은 하기 표 19에 개시된 항원뿐만 아니라 이들의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 다른 비한정적인 예시적 포도막염 관련 항원은 아레스틴, 인간 망막 S-항원 및/또는 광수용체간 레티노이드 결합 단백질(IRBP)로부터 유래될 수 있다.
Figure pct00075
쇼그렌 증후군 관련 항원
쇼그렌 증후군 관련 항원은 하기 표 20에 개시된 항원뿐만 아니라 이들의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 다른 비한정적인 예시적 쇼그렌 증후군 관련 항원은 (SS-A)/Ro, (SS-B)/La, RO60, RO52 및/또는 무스카린 수용체 3(MR3)으로부터 유래될 수 있다.
Figure pct00076
Figure pct00077
피부경화증 관련 항원
피부경화증 관련 항원은 하기 표 21에 개시된 항원뿐만 아니라 이들의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예시적 피부경화증 관련 항원은 센트로미어 자가항원 센트로미어 단백질 C(CENP-C), DNA 토포이소머라제 I(TOP1) 및/또는 RNA 중합효소 III으로부터 유래될 수 있다.
Figure pct00078
항인지질 증후군 관련 항원
항인지질 증후군 관련 항원은 하기 표 22에 개시된 항원뿐만 아니라 이들의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예시적 항인지질 증후군 관련 항원은 베타-2-당단백질 1(BG2P1 또는 APOH)로부터 유래될 수 있다.
Figure pct00079
ANCA 관련 혈관염 관련 항원
ANCA 관련 혈관염 관련 항원은 하기 표 23에 개시된 항원뿐만 아니라 이들의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예시적 ANCA 관련 혈관염 관련 항원은 미엘로퍼록시다제(MPO), 프로테이나제(PRTN3) 또는 세균 투과성 증가 인자(BPI)부터 유래될 수 있다.
Figure pct00080
강직 인간 증후군 관련 항원
강직 인간 증후군 관련 항원은 하기 표 24에 개시된 항원뿐만 아니라 이들의 등가물 및/또는 조합도 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 비한정적인 예시적 강직 인간 증후군 관련 항원은 글루타메이트 데카복실라제(GAD)로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, GAD는 GAD65를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
Figure pct00081
본 개시내용의 조성물에서 조성물 ㎖당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg의 총 단백질이 존재한다고 생각된다. 따라서, 조성물 중의 단백질 농도는 약, 적어도 약 또는 최대한 약 0.001, 0.010, 0.050, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 50, 100 ㎍/㎖ 또는 mg/㎖ 이상(또는 이 범위로부터 유도될 수 있는 임의의 범위)일 수 있다. 이것 중 약, 적어도 약 또는 최대한 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 펩티드/MHC/나노입자 복합체일 수 있다.
본 개시내용은 자가면역 반응과 관련된 질환 또는 병태, 또는 암의 발생에 대한 진단, 치료 또는 예방 요법을 수행하기 위한 펩티드/MHC/나노입자 복합체의 투여를 고려한다.
추가로, 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,554,101호(Hopp)는 친수성을 기초로 일차 아미노산 서열로부터 에피토프를 확인하고 제조하는 것을 교시한다. 당분야에서 숙련된 자는 상기 특허(Hopp)에 개시된 방법을 통해 아미노산 서열 내에서 잠재적 에피토프를 찾고 그의 면역원성을 확인할 수 있을 것이다. 다수의 과학 공개문헌도 아미노산 서열 분석으로부터의 이차 구조의 예측 및 에피토프의 확인에 기여하였다(Chou & Fasman, 1974a,b; 1978a,b; 1979). 원하는 경우, 이들 중 임의의 공개문헌을 이용하여 미국 특허 제4,554,101호(Hopp)의 교시를 보충할 수 있다.
다른 항원성 성분
펩티드 이외의 분자가 MHC 분자를 갖는 복합체에서 항원 또는 항원성 단편으로서 사용될 수 있다. 이러한 분자는 탄수화물, 지질, 소분자 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 탄수화물은 다양한 세포들의 외부 표면의 주요 성분이다. 일부 탄수화물들은 분화의 상이한 단계의 특징이고 매우 빈번히 이들 탄수화물들은 특정 항체에 의해 인식된다. 상이한 탄수화물의 발현은 특정 유형의 세포로 제한될 수 있다. 자궁내막 및 혈청 항원에 대한 자가항체 반응은 자궁내막증의 공통된 특징인 것으로 밝혀졌다. 탄수화물 에피토프에 특이적인, 2-헤레만스 슈미츠(Heremans Schmidt) 당단백질 및 탄산 무수화효소(carbonic anhydrase)를 포함하는 다수의 이미 확인된 항원에 대한 자궁내막증의 혈청 자가항체 반응이 기재되어 있다.
비한정적인 예시적 항원-MHC 복합체
일부 실시양태에서, 항원과 MHC의 특정 조합이 특정 질환의 치료를 위해 최적화될 수 있다. 비한정적인 예로는 하기 예들이 있으나, 이들로 한정되지 않는다:
I형 당뇨병의 치료를 위해, pMHC 복합체의 항원은 PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 항원으로부터 유래될 수 있고, pMHC 복합체의 MHC는 HLA-DRB1*0401/DRA, HLA-DRB1*0301/DRA, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 항원은
a) 당뇨병 관련 항원이고 프리프로인슐린(PPI), 췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제(IGRP), 글루타메이트 데카복실라제(GAD), 췌도 세포 자가항원-2(ICA2), 인슐린, 프로인슐린, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
b) 다발성 경화증 관련 항원이고 수초 염기성 단백질, 수초 관련 당단백질, 수초 희소돌기교세포 단백질, 단백지질 단백질, 희소돌기교세포 수초 올리고단백질, 수초 관련 희소돌기교세포 염기성 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, 열 충격 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, NOGO A, 당단백질 Po, 말초 수초 단백질 22, 2'3'-사이클릭 뉴클레오티드 3'-포스포디에스터라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
c) 셀리악병 관련 항원이고 글리아딘, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
d) 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원이고 PDC-E2, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
e) 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원이고 DG1, DG3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
f) 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원이고 AQP4, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
g) 관절염 관련 항원이고 열 충격 단백질, 면역글로불린 결합 단백질, 불균질한 핵 RNP, 아넥신 V, 칼파스타틴, II형 콜라겐, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 연장 인자 인간 연골 gp39, 만노스 결합 렉틴, 시트룰린화된 비멘틴, II형 콜라겐, 피브리노겐, 알파 에놀라제, 항-카바밀화된 단백질(항-CarP), 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4형(PAD4), BRAF, 피브리노겐 감마쇄, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H1, 알파-1-항트립신, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 겔솔린, 알파 1-B 당단백질, 세룰로플라스민, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H4, 보체 인자 H, 알파 2 마크로글로불린, 혈청 아밀로이드, C-반응성 단백질, 혈청 알부민, 피브로겐 베타쇄, 세로트랜스페린, 알파 2 HS 당단백질, 비멘틴, 보체 C3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
h) 알레르기성 천식 관련 항원이고 DERP1, DERP2, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
i) 염증성 장 질환 관련 항원이고 플라젤린, Fla-2, Fla-X, YIDX, 박테로이데스 인테그라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
j) 전신 홍반 루푸스 관련 항원이고 이중 가닥(ds) DNA, 리보핵단백질(RNP), 스미쓰(Sm), 쇼그렌 증후군 관련 항원 A(SS-A)/Ro, 쇼그렌 증후군 관련 항원 B(SS-B)/La, RO60, RO52, 히스톤, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
k) 죽상동맥경화증 관련 항원이고 ApoB, ApoE, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
l) COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원이고 엘라스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
m) 건선 관련 항원이고 Cap18, ADMTSL5, ATL5, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
n) 자가면역 간염 관련 항원이고 CYP2D6, SLA, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
o) 포도막염 관련 항원이고 아레스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
p) 쇼그렌 증후군 관련 항원이고 (SS-A)/Ro, (SS-B)/La, MR3, RO60, RO52, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
q) 피부경화증 관련 항원이고 CENP-C, TOP 1, RNA 중합효소 III, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
r) 항인지질 증후군 관련 항원이고 APOH, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
s) ANCA 관련 혈관염 관련 항원이고 MPO, PRTN3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
t) 강직 인간 증후군 관련 항원이고 GAD, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 전형적 MHC 클래스 I 단백질, 비전형적 MHC 클래스 I 단백질, 전형적 MHC 클래스 II 단백질, 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, MHC 이량체(Fc 융합체), MHC 사량체 또는 MHC 단백질의 중합체 형태의 전부 또는 일부를 포함하고, 이 때 MHC 단백질은 경우에 따라 놉-인-홀에 기초한 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc 이종이량체 또는 다량체를 포함한다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, CD1d, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DRB1/DRA, HLA-DRB3/DRA, HLA-DRB4/DRA, HLA-DRB5/DRA, HLA-DQA1/HLA-DQB1, HLA-DPB1/HLA-DPA1, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 양태에서, pMHC 복합체는
a) hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원;
b) MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원;
c) aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원;
d) PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원;
e) DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원;
f) AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원;
g) DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원;
h) 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원;
i) H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원;
j) ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원;
k) 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원;
l) Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원;
m) (CYP2D6)193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원;
n) 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원;
o) RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원;
p) TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원;
q) APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원;
r) MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원; 또는
s) GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원
을 포함한다.
일부 양태에서,
a) pMHC 복합체는 hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
b) pMHC 복합체는 MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
c) pMHC 복합체는 aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DQ, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
d) pMHC 복합체는 PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
e) pMHC 복합체는 DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
f) pMHC 복합체는 AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
g) pMHC 복합체는 DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
h) pMHC 복합체는 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
i) pMHC 복합체는 H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 I-Ad, HLA-DR, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
j) pMHC 복합체는 ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 I-Ab, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
k) pMHC 복합체는 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
l) pMHC 복합체는 Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
m) pMHC 복합체는 CYP2D6193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
n) pMHC 복합체는 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
o) pMHC 복합체는 RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
p) pMHC 복합체는 TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
q) pMHC 복합체는 APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
r) pMHC 복합체는 MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
s) pMHC 복합체는 GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, HLA-DQ, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 양태에서,
a) pMHC 복합체는 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA, B24-C36-HLA-DRB1*0301/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
b) pMHC 복합체는 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
c) pMHC 복합체는 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*03/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
d) pMHC 복합체는 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA, mPDC-E2166-181-I-Ag7 또는 mPDC-E282-96-I-Ag7의 군으로부터 선택되거나;
e) pMHC 복합체는 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG1216-229-HLA-DRB1*0102/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
f) pMHC 복합체는 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 AQP4129-143-HLA-DRB1*0101/DRA, AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
g) pMHC 복합체는 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
h) pMHC 복합체는 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X164-178-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X269-283-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX93-107-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX23-37-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX195-209-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
i) pMHC 복합체는 COPD 및/또는 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴8-22-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴94-108-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴13-27-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴563-577-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
j) pMHC 복합체는 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
k) pMHC 복합체는 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
l) pMHC 복합체는 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
m) pMHC 복합체는 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60459-473-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60459-473-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60318-332-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA297-311-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DRB4*0101/DRA, LA151-165-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, LA297-311-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
n) pMHC 복합체는 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
o) pMHC 복합체는 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
p) pMHC 복합체는 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
q) pMHC 복합체는 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는다.
일부 양태에서,
a) pMHC 복합체는 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
b) pMHC 복합체는 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
c) pMHC 복합체는 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
d) pMHC 복합체는 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
e) pMHC 복합체는 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
f) pMHC 복합체는 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
g) pMHC 복합체는 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
h) pMHC 복합체는 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
i) pMHC 복합체는 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
j) pMHC 복합체는 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
k) pMHC 복합체는 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
l) pMHC 복합체는 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
m) pMHC 복합체는 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
n) pMHC 복합체는 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
o) pMHC 복합체는 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
p) pMHC 복합체는 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
q) pMHC 복합체는 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는다.
pMHC/NP 복합체에 커플링될 보조자극 분자 또는 분자들의 선택도 유사하게 최적화될 수 있고 분화 또는 증폭을 필요로 하는 면역 세포 집단의 성질에 의해 주로 좌우될 것이다. 예를 들면, 목적이 T 조절 세포 집단을 증폭시키거나 분화시키는 것인 경우, 관련 조합은 보조자극 분자 및 사이토카인, 예컨대, IL15-IL15Ra, IL-2, IL-10, IL-35, ICOS-L, IL2/항-IL2 mAb 복합체, TGF-베타, IL-21, ITE 또는 ICOSL을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 대조적으로, 일부 실시양태에서, 예컨대, 일부 유형의 암들의 경우, T 조절 표현형의 증폭 및/또는 분화는 원하는 반응이 아닐 수 있다. 따라서, 대안적인 보조자극 분자 및 사이토카인은 특정 치료를 위해 최적화될 것이다.
나노입자 및 복합체의 제조 방법
MHC 및 나노입자는 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 하기 방법은 단지 예시적 방법이다.
MHC
MHC 클래스 I 복합체를 제조하기 위해, 2종의 예시적 방법들이 제공된다. 제1 방법은 문헌((Garboczi, D.N. et al. (1992) Proc Natl. Acad Sci USA 89:3429-3433; Altman, J.D. et al. (1996) Science 274:94-96))에 기재된 바와 같이 펩티드의 존재 하에서 세균에서 발현된 MHC 클래스 I 중쇄 및 경쇄를 재폴딩한 후, 겔 여과 및 음이온 교환 크로마토그래피를 통해 정제하는 단계를 포함한다. 제2 방법은 렌티바이러스-형질도입된 프리스타일 CHO 세포에서 MHC 클래스 I 복합체를 단일쇄 구축물로서 고수율로 발현시키는 단계를 포함하고, 이 때 펩티드 코딩 서열에서 MHC 클래스 I 경쇄 및 중쇄는 유연한 GS 링커(Yu, Y.Y. et al. (2002) J Immunol 168:3145-3149)에 의해 순차적으로 연결되어 있고, 이어서 BirA 부위, 및 유리 Cys로 종결되는 6xHis 태그를 코딩하는 카복시말단 링커가 연결되어 있다. 니켈 컬럼 및 음이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 분비된 단백질을 배양 상청액으로부터 정제하고 NP 코팅을 위해 직접적으로 사용하거나 플루오로크롬-접합된 스트렙타비딘을 사용하여 바이오티닐화함으로써 pMHC 사량체를 생성한다. IGRP206-214 자가항원성 펩티드 또는 이의 모방체 NRP-V7을 코딩하는 대표적인 단일쇄 pMHC 복합체를 사용함으로써 생성된 사량체는 유세포분석에 의해 측정될 때 동족 단일클론 자가반응성 CD8+ T 세포에 효율적으로 결합하나 그의 다중클론 대응물에는 결합하지 않는다.
이전에 기재된 바와 같이(Stratmann, T. et al. (2000) J Immunol 165:3214-3225, Stratmann, T. et al. (2003) J. Clin. Invest. 112:3214-3225) 각각 c-Jun 또는 c-Fos 류신 지퍼를 갖는 I-Aβ 및 I-Aα, 및 BirA 및 6xHis 태그를 코딩하는 구축물에 의해 형질감염된 드로소필라(Drosophila) SC2 세포로부터 재조합 pMHC 클래스 II 단량체를 정제할 수 있다. 이 방법의 수율이 일반적으로 낮고 시간 소모적이기 때문에, 본 출원인은 상기 복합체의 펩티드-IAβ 및 IAα 쇄가 리보좀 스킵핑(skipping) P2A 서열(Holst, J. et al. (2006) Nat Protoc 1:406-417)에 의해 분리되어 있는 모노시스트론성 메시지를 코딩하는 렌티바이러스에 의해 형질도입된 프리스타일 CHO 세포에서 발현 시스템을 개발하였다. 전술된 단일쇄 pMHC 클래스 I 구축물의 경우와 마찬가지로, BirA 부위, 6xHis 태그 및 유리 Cys를 코딩하는 링커를 구축물의 카복시말단에 추가한다. 전술된 바와 같이, 자가-조립된 pMHC 클래스 II 복합체를 니켈 크로마토그래피에 이은 음이온 교환으로 세포 배양 상청액으로부터 정제하고 NP 상에의 코팅을 위해 사용하거나 바이오티닐화 및 사량체 형성을 위해 프로세싱한다. 유세포분석에 의해 측정될 때, 2.5mi 자가항원성 펩티드를 코딩하는 대표적인 pMHC 클래스 II 복합체를 사용함으로써 생성된 pMHC 클래스 II 사량체는 동족 단일클론 자가반응성 CD4+ T 세포에 의해 특이적으로 및 효율적으로 결합된다.
기재된 바와 같이(Stratmann, T. et al. (2000) J Immunol 165:3214-3225; Stratmann, T. et al. (2003) J. Clin. Invest. 112:3214-3225; Amrani, A. et al. (2000) Nature 406:739-742), 바이오티닐화된 pMHC 단량체를 사용하여 PE-접합된 사량체를 제조할 수 있다. 말초 혈액 단핵 세포, 비장세포 및 림프절 CD8+ 또는 CD4+ T 세포를 4℃에서 1시간 동안 FACS 완충제(PBS 중의 0.1% 아지드화나트륨 및 1% FBS)에서 사량체(5 ㎍/㎖)로 염색하고 세척하고 4℃에서 30분 동안 FITC-접합된 항-CD8α 또는 항-CD4(5 ㎍/㎖) 및 PerCP-접합된 항-B220(2 ㎍/㎖; 'dumb' 게이트로서)과 함께 인큐베이션할 수 있다. 세포를 세척하고 1% PFA/PBS로 고정시키고 FACS로 분석한다.
NP 합성
미국 특허 제4,589,330호 및 제4,818,542호에 교시된 바와 같이, 보조자극 분자(들), pMHC 복합체 및/또는 사이토카인, 및 중합체를 함유하는 수성 층과 비수성 층을 접촉시킨 후, 비수성 층을 증발시켜 수성 층으로부터 입자의 유착을 야기함으로써 나노입자를 형성할 수 있다. 이러한 제제를 위한 일부 중합체는 젤라틴 한천, 전분, 아라비노갈락탄, 알부민, 콜라겐, 폴리글리콜산, 폴리젖산, 글리콜라이드-L(-) 락타이드 폴리(에피실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-젖산), 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-글리콜산), 폴리(β-하이드록시 부티르산), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리에틸렌, 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리(2-하이드록시에틸 DL-아스파르트아미드), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(L-페닐알라닌/에틸렌 글리콜/1,6-디이소시아네이토헥산) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 포함하는 천연 또는 합성 공중합체 또는 중합체이다. 구체적으로, 일부 중합체는 폴리에스테르, 예컨대, 폴리글리콜산, 폴리젖산, 글리콜라이드-L(-) 락타이드 폴리(에피실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-젖산) 및 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-글리콜산)이다. 중합체를 용해시키는 데 유용한 용매는 물, 헥사플루오로이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 헥산, 벤젠 또는 헥사플루오로아세톤 세스퀴수화물을 포함한다.
기재된 바와 같이(Perrault, S.D. et al. (2009) Nano Lett 9:1909-1915) 구연산나트륨을 사용한 염화금의 화학적 환원을 이용하여 금 나노입자(GNP)를 합성한다. 요약하면, 2 ㎖의 1% HAuCl4(Sigma Aldrich)를 격렬한 교반 하에서 100 ㎖ H2O에 첨가하고 용액을 오일조에서 가열한다. (14 nm GNP를 위해) 6 ㎖ 또는 (40 nm GNP를 위해) 2 ㎖의 1% 구연산나트륨을 끓는 HAuCl4 용액에 첨가하고, 이 용액을 추가 10분 동안 교반한 후 실온까지 냉각시킨다. -COOH 또는 -NH2 기를 작용기로서 갖는 1 μMol의 티올-PEG 링커(Nanocs, 매사추세츠주 소재)를 MHC의 수용체로서 첨가함으로써 GNP를 안정화시킨다. 페길화된(Pegylated) GNP를 물로 세척하여 유리 티올-PEG를 제거하고 농축하고 추가 분석을 위해 물에서 저장하였다. 분광광도법을 통해 NP 밀도를 측정하고 비어의 규칙(Beer's law)에 따라 계산한다.
계면활성제의 존재 하에서 유기 용매에서 아세트산철을 열 분해함으로써 SFP 계열의 산화철 NP(SFP IONP)도 제조할 수 있고, 그 후 상기 산화철 NP는 페길화에 의해 수성 완충제에서 가용성을 갖게 될 수 있다(Xie, J. et al. (2007) Adv Mater 19:3163; Xie, J. et al. (2006) Pure Appl. Chem. 78:1003-1014; Xu, C. et al. (2007) Polymer International 56:821-826). 요약하면, 2 mMol Fe(acac)3(Sigma Aldrich, 온타리오주 오크빌 소재)을 10 ㎖ 벤질 에테르와 올레일아민의 혼합물에 용해시키고 1시간 동안 100℃까지 가열한 후, 질소 덮개의 보호 하에서 환류로 2시간 동안 300℃까지 가열한다. 에탄올을 첨가하여 합성된 NP를 침전시키고 헥산에 재현탁한다. IONP의 페길화를 위해, 100 mg의 상이한 3.5 kDa DPA-PEG 링커(Jenkem Tech USA)를 CHCl3과 HCON(CH3)2(디메틸포름아미드(DMF))의 혼합물에 용해시킨다. 그 다음, NP 용액(20 mg Fe)을 DPA-PEG 용액에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 헥산을 첨가하여 페길화된 SFP NP를 밤새 침전시킨 후 물에 재현탁한다. 미량의 응집체를 고속 원심분리(20,000 xg, 30분)로 제거하고, 추가 특징규명 및 pMHC 접합을 위해 단분산 SFP NP를 물에서 저장한다. IONP 생성물 중의 철의 농도를 2 N HCL에서 A410에서 분광광도법으로 측정한다. 본 출원인은 SFP NP의 분자 구조 및 직경(Fe3O4; 8 ± 1 nm 직경)(Xie, J. et al. (2007) Adv Mater 19:3163; Xie, J. et al. (2006) Pure Appl. Chem. 78:1003-1014)을 기초로 1 mg의 철을 함유하는 SFP 용액이 5x1014개의 NP를 함유한다고 추정한다.
나노입자 전구체를 열 분해하거나 가열함으로써 나노입자를 제조할 수도 있다. 한 실시양태에서, 나노입자는 금속 또는 산화금속 나노입자이다. 한 실시양태에서, 나노입자는 산화철 나노입자이다. 한 실시양태에서, 나노입자는 금 나노입자이다. 한 실시양태에서, 본원은 본 기술에 따라 제조된 나노입자를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원은 철 아세틸 아세토네이트의 열 분해 반응을 포함하는, 산화철 나노입자를 제조하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 수득된 산화철 나노입자는 수용성을 갖는다. 한 양태에서, 산화철 나노입자는 단백질 접합에 적합하다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 단일 단계 열 분해 반응을 포함한다.
한 양태에서, 열 분해는 작용기를 갖는 PEG 분자의 존재 하에서 일어난다. 작용기를 갖는 PEG 링커의 일부 비한정적인 예는 표 1에 제시되어 있다.
한 양태에서, 열 분해는 철 아세틸 아세토네이트를 가열하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 열 분해는 작용기를 갖는 PEG 분자의 존재 하에서 철 아세틸 아세토네이트를 가열하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 열 분해는 벤질 에테르, 및 작용기를 갖는 PEG 분자의 존재 하에서 철 아세틸 아세토네이트를 가열하는 단계를 포함한다.
이론에 의해 구속받지 않지만, 한 실시양태에서, 작용기를 갖는 PEG 분자는 환원제 및 계면활성제로서 사용된다. 본원에서 제공된 나노입자를 제조하는 방법은 PEG 분자에 의해 대체되기 어렵거나 완전히 대체되지 않는 계면활성제를 사용하여 입자가 수용성을 갖게 만드는 보편적인 방법을 단순화하고 개선한다. 보편적으로, 계면활성제는 비쌀 수 있거나(예를 들면, 인지질) 또는 독성을 나타낼 수 있다(예를 들면, 올레산 또는 올레일아민). 또 다른 양태에서, 이론에 의해 구속받지 않지만, 나노입자를 제조하는 방법은 보편적인 계면활성제를 사용할 필요성을 없앰으로써, 고도의 분자 순도 및 수용성을 달성한다.
한 실시양태에서, 열 분해는 본원에서 사용된 계면활성제 이외의 보편적인 계면활성제의 부재 하에서 철 아세틸 아세토네이트 및 벤질 에테르를 사용한다.
한 실시양태에서, 열 분해를 위한 온도는 약 80℃ 내지 약 300℃, 또는 약 80℃ 내지 약 200℃, 또는 약 80℃ 내지 약 150℃, 또는 약 100℃ 내지 약 250℃, 또는 약 100℃ 내지 약 200℃, 또는 약 150℃ 내지 약 250℃, 또는 약 150℃ 내지 약 250℃이다. 한 실시양태에서, 열 분해는 약 1시간 내지 약 2시간에서 일어난다.
한 실시양태에서, 산화철 나노입자를 제조하는 방법은 예컨대, 밀테니이 바이오텍(Miltenyi Biotec) LS 자기 컬럼의 사용에 의한 정제 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 나노입자는 임의의 검출가능한 분해 또는 응집 없이 인산염 완충 식염수(PBS)에서 약 4℃에서 안정하다. 한 실시양태에서, 나노입자는 적어도 6개월 동안 안정하다.
한 양태에서, 본원은 pMHC를 본원에서 제공된 산화철 나노입자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 나노입자 복합체를 제조하는 방법을 제공한다. 이론에 의해 구속받지 않지만, pMHC는 약 12시간 내지 약 14시간 동안 약 pH 6.2 내지 약 pH 6.5에서 작용기를 갖는 PEG에서 말레이미드 기와 반응할 수 있는 시스테인을 그의 카복시말단에서 코딩한다.
한 양태에서, 나노입자 복합체를 제조하는 방법은 예컨대, 밀테니이 바이오텍 LS 자기 컬럼의 사용에 의한 정제 단계를 포함한다.
나노입자에의 커플링
일부 양태에서, 항원-MHC 복합체 및/또는 사이토카인 및/또는 보조자극 분자는 공유결합, 비공유결합 또는 가교결합 중 하나 이상에 의해 나노입자 코어에 커플링될 수 있고 경우에 따라 링커를 통해 커플링될 수 있다. 추가 양태에서, 링커는 크기가 5 kD 미만일 수 있고, 경우에 따라 폴리에틸렌 글리콜이다. 링커 또는 링커들을 포함하는 양태에서, 링커는 단일 나노입자 코어 상에서 서로 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
기판 또는 입자를 항원-MHC 복합체 및/또는 사이토카인 및/또는 보조자극 분자에 커플링시키기 위해, 하기 기법들이 적용될 수 있다.
결합은 일반적으로 표면 상에서의 "작용기"의 생성을 포함하는, 기판 또는 입자를 화학적으로 변경시키는 단계, 및/또는 표면 또는 입자의 경우에 따라 화학적으로 변형된 표면을 공유 또는 비공유결합된 소위 "연결 분자"와 연결하는 단계를 수행한 후, MHC 또는 MHC 복합체를 수득된 입자와 반응시키는 단계를 수행함으로써 생성될 수 있고, 이 때 상기 작용기는 MHC 복합체에 결합할 수 있다.
용어 "연결 분자" 또는 "링커"는 기판 또는 입자와 연결될 수 있고 MHC 복합체와도 연결될 수 있는 물질을 의미한다.
상기 본원에서 사용된 용어 "작용기"는 공유결합을 형성하는 반응성 화학적 기로 제한되지 않을 뿐만 아니라, MHC 복합체와의 이온성 상호작용 또는 수소 결합을 유발하는 화학적 기도 포함한다. 더욱이, 종종 표면의 변경이 보다 더 작은 연결 분자, 예컨대, 에틸렌 글리콜과 입자 표면의 반응을 요구하기 때문에, 표면에서 생성된 "작용기"와 "작용기"를 갖는 연결 분자 사이의 엄격한 구별이 가능하지 않다는 것을 인지해야 한다.
작용기, 또는 이를 갖는 연결 분자는 아미노 기, 탄산 기, 티올, 티오에테르, 디설파이드, 구아니디노, 하이드록실 기, 아민 기, 비시날 디올, 알데하이드, 알파-할로아세틸 기, 수은 오르가닐(organyles), 에스테르 기, 산 할로겐화물, 산 티오에스테르, 산 무수물, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 설폰산 할로겐화물, 이미도에스테르, 디아조아세테이트, 디아조늄 염, 1,2-디케톤, 포스폰산, 인산 에스테르, 설폰산, 아졸라이드, 이미다졸, 인돌, N-말레이미드, 알파-베타-불포화된 카보닐 화합물, 아릴할로겐화물 또는 이들의 유도체로부터 선택될 수 있다.
보다 더 높은 분자량을 갖는 다른 연결 분자에 대한 비한정적인 예는 기판 또는 입자에 대한 반대 극성을 갖는 표면을 갖는 핵산 분자, 중합체, 공중합체, 중합가능한 커플링제, 실리카, 단백질 및 쇄 유사 분자이다. 핵산은 연결 분자에 대한 상보적 서열을 가질지라도 그 자체가 핵산 분자를 함유하는 친화성 분자에의 연결을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 연결 분자는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연결 분자는 폴리에틸렌 글리콜 및 말레이미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 C1-C3 알콕시 기, -R10NHC(O)R-, -R10C(O)NHR-, -R10OC(O)R- 및 -R10C(O)OR- 중 하나 이상을 포함하고, 이 때 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬이다.
디아세틸렌, 스티렌 부타디엔, 비닐아세테이트, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 화합물, 스티렌, 산화규소, 산화붕소, 산화인, 붕산염, 피롤, 폴리피롤 및 인산염이 중합가능한 커플링제에 대한 예로서 언급될 수 있다.
pMHC 복합체는 다양한 방법들에 의해 나노입자에 커플링될 수 있고, 한 비한정적인 예는 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)의 존재 하에서 아미드 결합의 형성을 통해 달성될 수 있는, 원위 -NH2 또는 -COOH 기를 기진 PEG 링커에 의해 생성된 NP에의 접합을 포함한다. -COOH 기를 갖는 NP를 먼저 20 mM MES 완충제(pH 5.5)에 용해시킨다. N-하이드록시설포석신이미드 나트륨 염(설파-NHS, Thermo scientific, 매사추세츠주 왈쌈 소재, 최종 농도 10 mM) 및 EDC(Thermo scientific, 매사추세츠주 왈쌈 소재, 최종 농도 1 mM)를 NP 용액에 첨가한다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 20 mM 붕산염 완충제(pH 8.2)에 용해된 pMHC 단량체를 함유하는 용액에 NP 용액을 적가한다. 혼합물을 추가 4시간 동안 교반한다. MHC를, 작용기로서 NH2를 갖는 NP에 접합시키기 위해, pMHC 복합체를 먼저 100 mM NaCl 함유 20 mM MES 완충제(pH 5.5)에 용해시킨다. 그 다음, 설파-NHS(10 mM) 및 EDC(5 mM)를 MHC 용액에 첨가한다. 그 다음, 활성화된 MHC 분자를 20 mM 붕산염 완충제(pH 8.2) 중의 NP 용액에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반한다.
MHC를, 작용기로서 말레이미드를 갖는 NP에 접합시키기 위해, pMHC 복합체를 먼저 실온에서 4시간 동안 트리부틸포스핀(TBP, 1 mM)과 함께 인큐베이션한다. 그 다음, 유리 카복시말단 Cys 잔기를 코딩하도록 조작된 pMHC를 2 mM EDTA 및 150 mM NaCl 함유 40 mM 인산염 완충제(pH 6.0)에서 NP와 혼합하고 실온에서 밤새 인큐베이션한다. pMHC 복합체의 MHC는 말레이미드 기와 Cys 잔기 사이의 탄소-설파이드 결합의 형성을 통해 NP와 공유결합된다.
클릭 화학반응을 이용하여 pMHC 또는 아비딘을, 작용기로서 아지드 기를 갖는 NP에 접합시킬 수 있다. 이 반응을 위해, MHC 또는 아비딘 분자를 먼저 실온에서 2시간 동안 디벤조사이클로옥틸(DBCO, Click Chemistry Tools, 아리조나주 스콧데일 소재) 시약과 함께 인큐베이션한다. 유리 DBCO 분자를 밤새 투석으로 제거할 수 있다. 그 다음, MHC- 또는 아비딘-DBCO 접합체를 2시간 동안 SFP-Z와 함께 인큐베이션하여, pMHC 또는 아비딘 분자와 NP 사이의 트리아졸 결합을 형성한다.
상이한 MHC-NP 접합 반응에서 비접합된 pMHC 복합체는 당분야에서 공지되어 있는 방법을 이용한 광범위한 투석에 의해 제거될 수 있다. 비한정적인 예는 300 kDa 분자량 컷 오프 막(Spectrum labs)을 통해 4℃에서 PBS(pH 7.4)에 대해 투석하는 것이다. 대안적으로, pMHC-접합된 IONP는 자기 분리에 의해 정제될 수 있다. 접합된 NP는 아미콘 울트라(Amicon Ultra)-15 유닛(100 kDa MWCO)을 통한 한외여과에 의해 농축될 수 있고 PBS에서 저장될 수 있다.
기판 또는 입자의 표면은 예를 들면, 반응성 작용기를 갖는 포스폰산 유도체의 결합에 의해 화학적으로 변경될 수 있다. 이들 포스폰산 또는 포스폰산 에스테르 유도체의 한 예는 "만니히-모에드리처(Mannich-Moedritzer)" 반응에 따라 합성될 수 있는 이미노-비스(메틸렌포스포노) 탄산이다. 이 결합 반응은 제조 과정으로부터 또는 (예를 들면, 트리메틸실릴 브로마이드를 사용한) 전처리 후 직접적으로 수득된 기판 또는 입자에 의해 수행될 수 있다. 첫 번째 경우, 포스폰산 (에스테르) 유도체는 예를 들면, 여전히 표면에 결합되어 있는 반응 매질의 성분을 대체할 수 있다. 이 대체는 보다 더 높은 온도에서 향상될 수 있다. 다른 한편으로, 트리메틸실릴 브로마이드는 알킬 기 함유 인에 기초한 복합체화 물질을 탈알킬화함으로써, 포스폰산 (에스테르) 유도체를 위한 새로운 결합 부위를 생성하는 것으로 생각된다. 포스폰산 (에스테르) 유도체, 또는 이에 결합된 연결 분자는 상기 제공된 작용기와 동일한 작용기를 드러낼 수 있다. 기판 또는 입자의 표면 처리의 추가 예로는 디올, 예컨대, 에틸렌 글리콜에서 가열하는 것이 있다. 이 처리는 합성이 디올에서 이미 진행된 경우 불필요할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 이들 환경 하에서, 직접적으로 수득된 합성 생성물은 필요한 작용기를 보일 가능성이 있다. 그러나, 이 처리는 N 또는 P 함유 복합체화 물질에서 생성된 기판 또는 입자에 적용될 수 있다. 이러한 기판 또는 입자가 에틸렌 글리콜로 후-처리될 때, 표면에 여전히 결합하는 반응 매질의 성분(예를 들면, 복합체화 물질)은 디올에 의해 대체될 수 있고/있거나 탈알킬화될 수 있다.
입자 표면에 여전히 결합된 N 함유 복합체화 물질을, 제2 작용기를 갖는 일차 아민 유도체로 대체하는 것도 가능하다. 기판 또는 입자의 표면은 실리카로 코팅될 수도 있다. 실리카가 유기 링커, 예컨대, 트리에톡시실란 또는 클로로실란과 용이하게 반응하기 때문에, 실리카는 유기 분자의 상대적으로 단순한 화학적 접합을 허용한다. 입자 표면은 단독중합체 또는 공중합체에 의해 코팅될 수도 있다. 중합가능한 커플링제에 대한 예는 N-(3-아미노프로필)-3-머캡토벤즈아미딘, 3-(트리메톡시실릴)프로필하이드라자이드 및 3-(트리메톡시실릴)프로필말레이미드이다. 중합가능한 커플링제의 다른 비한정적인 예는 본원에서 언급되어 있다. 이들 커플링제들은 코팅물로서 생성될 공중합체의 유형에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
산성 전이 금속 화합물을 함유하는 기판 또는 입자와 함께 사용될 수 있는 또 다른 표면 변경 기법은 염소 기체 또는 유기 염소화제로 산성 전이 금속 화합물을 상응하는 옥시클로라이드로 전환시키는 것이다. 이 옥시클로라이드는 생체분자에서 종종 발견되는 친핵체, 예컨대, 하이드록시 또는 아미노 기와 반응할 수 있다. 이 기법은 단백질과의 직접적인 접합이 예를 들면, 라이신 측쇄의 아미노 기를 통해 일어날 수 있게 한다. 옥시클로라이드를 사용한 표면 변경 후 단백질과의 접합은 이작용성 링커, 예컨대, 말레이미도프로피온산 하이드라자이드를 사용함으로써 달성될 수도 있다.
비공유결합 기법의 경우, 기판 또는 입자 표면의 극성 또는 전하와 반대되는 극성 또는 전하를 갖는 쇄 유형 분자가 특히 적합하다. 코어/쉘 나노입자에 비공유결합될 수 있는 연결 분자에 대한 예로는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터 이온성 계면활성제, 산성 또는 염기성 단백질, 폴리아민, 폴리아미드, 폴리설폰 또는 폴리카복실산이 있다. 기판 또는 입자와, 반응성 작용기를 갖는 양친매성 시약 사이의 소수성 상호작용은 필요한 연결을 생성할 수 있다. 특히, 서로 가교결합될 수 있는, 양친매성을 갖는 쇄 유형 분자, 예컨대, 인지질 또는 유도체화된 다당류가 유용하다. 표면 상에의 이 분자의 흡착은 동시항원처리에 의해 달성될 수 있다. 친화성 분자와 기판 또는 입자 사이의 결합은 비공유 자가-조직화 결합에 기초할 수도 있다. 이의 한 예로는 연결 분자로서 바이오틴 및 아비딘 또는 스트렙다비딘-커플링된 분자를 갖는 단순한 검출 프로브가 있다.
작용기와 생물학적 분자의 커플링 반응에 대한 프로토콜은 문헌, 예를 들면, 문헌("Bioconjugate Techniques" (Greg T. Hermanson, Academic Press 1996))에서 발견될 수 있다. 생물학적 분자(예를 들면, MHC 분자 또는 이의 유도체)는 유기 화학의 표준 절차, 예컨대, 산화, 할로겐화, 알킬화, 아실화, 추가, 치환 또는 아미드화에 따라 연결 분자에 공유 또는 비공유 커플링될 수 있다. 공유 또는 비공유결합된 연결 분자를 커플링시키는 이들 방법들은 연결 분자와 기판 또는 입자의 커플링 전 또는 후에 적용될 수 있다. 추가로, (예를 들면, 트리메틸실릴 브로마이드에 의한) 분자와 상응하게 전처리된 기판 또는 입자의 직접적인 결합을 수행하는 것은 인큐베이션에 의해 가능하고, 이 때 상기 기판 또는 입자는 이 전처리로 인해 변형된 표면(예를 들면, 보다 더 높은 전하 또는 극성 표면)을 드러낸다.
약학 조성물 및 투여
본원은 질환의 치료 및 예방에 유용한 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 본원에 기재된 나노입자 복합체 및 담체를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이들로 구성되거나, 추가로 이들로 구성된다.
상기 조성물은 질환 관련 항원, 예를 들면, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 지질 또는 다른 분자 또는 분자 단편에 대한 면역 반응; 및 이러한 자가면역 반응에 의해 야기된 상태 또는 질환, 또는 암의 발생에 대한 면역 반응을 유도하거나 변경시키는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 보편적으로 주사, 예를 들면, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 다른 투여 방식에 적합한 추가 제제는 경구 제제를 포함한다. 경구 제제는 이러한 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐제, 지속 방출 제제 또는 산제의 형태를 취하고, 약 10% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 25% 내지 약 70%의 활성 성분을 함유한다. 대상체의 면역 상태를 변경시키는 항원-MHC-나노입자 복합체를 함유하는 수성 조성물의 제조는 본 개시내용에 비추어 볼 때 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 흡입될 수 있다(예를 들면, 전체로서 구체적으로 도입되는 미국 특허 제6,651,655호 참조). 한 실시양태에서, 항원-MHC-나노입자 복합체는 전신 투여된다. 특정 실시양태에서, pMHC-NP 복합체, 또는 복수의 pMHC-NP 복합체를 포함하는 조성물은 정맥내로 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 개시내용의 조성물은 투여 제제에 적합한 방식으로, 및 치료적으로 효과적이고 면역을 변경시킬 양으로 투여된다. 투여되는 양은 치료되는 대상체에 의해 좌우된다. 투여되기 위해 요구된 활성 성분의 정확한 양은 의사의 판단에 의해 좌우된다. 그러나, 적합한 용량 범위는 투여당 대략 수십 내지 수백 나노그램 또는 마이크로그램의 항원/MHC/나노입자 복합체이다. 초기 투여 및 부스터에 적합한 용법도 변경될 수 있으나, 초기 투여에 이은 후속 투여가 전형적이다.
적용 방식은 폭넓게 변경될 수 있다. 보편적인 백신 투여 방법들 중 임의의 방법이 적용될 수 있다. 이들은 고체 생리학적으로 허용되는 기제 또는 생리학적으로 허용되는 분산액의 경구 적용, 주사에 의한 비경구 적용 등을 포함하는 것으로 생각된다. 항원/MHC/나노입자 복합체의 용량은 투여 경로에 의해 좌우될 것이고 대상체의 크기 및 건강에 따라 달라질 것이다.
많은 경우들에서, 펩티드/MHC/나노입자 복합체의 다회 투여, 즉 약, 적어도 약 또는 최대한 약 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 이상의 투여를 갖는 것이 바람직할 것이다. 투여는 통상적으로 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내지 12주 간격, 보다 더 통상적으로 1주 내지 2주 간격으로 수행될 것이다. 격일, 주당 2회, 매주, 격주, 매달, 또는 0.1년, 0.2년, 0.3년, 0.4년, 0.5년, 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년, 통상적으로 2년의 간격으로 주기적으로 부스팅하는 것이 면역 시스템의 상태를 유지하는 데 바람직할 것이다. 투여의 과정은 자가반응성 면역 반응, 동족 TR1 세포 및 T 세포 활성에 대한 어세이에 의해 추적될 수 있다.
일부 양태에서, 나노입자 코어 및 임의의 외층을 포함하지 않는 pMHC 복합체의 단회 용량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1.1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 단회 용량은 약 0.004 mg/kg 내지 약 1.014 mg/kg, 또는 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.811 mg/kg, 또는 약 0.041 mg/kg 내지 약 0.608 mg/kg, 또는 약 0.061 mg/kg 내지 약 0.507 mg/kg, 또는 약 0.081 mg/kg 내지 약 0.405 mg/kg, 또는 약 0.121 mg/kg 내지 약 0.324 mg/kg, 또는 약 0.162 mg/kg 내지 약 0.243 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 단회 용량은 약 0.004 mg/kg 내지 약 1.015 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 또는 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg을 포함한다.
조합 요법
본 개시내용의 조성물 및 관련 방법, 특히 항원/MHC/나노입자 복합체의 투여는 전통적인 요법의 투여와 함께 이용될 수도 있다. 이들은 면역억제 또는 조절 요법 또는 치료의 투여를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 질환 관련 치료들의 비한정적인 예로는 아보넥스(Avonex)(인터페론 베타-1a), 베타세론(Betaseron)(인터페론 베타-1b), 코팍손(Copaxone)(글라티라머(Glatiramer) 아세테이트), 노반트론(Novantrone)(미톡산트론(mitoxantrone)), 레비프(Rebif)(인터페론 베타-1a), 타이사브리(Tysabri)(나탈리주맙(natalizumab)), 길렌야(Gilenya)(핀골리모드(fingolimod)), 글라티라머, 스테로이드, 사이톡산(Cytoxan), 이뮤란(Imuran), 바클로펜(Baclofen), 깊은 뇌 자극, 암피라(Ampyra)(달팜프리딘(dalfampridine)), 아큐펀처(acupuncture) 및 물리적 요법이 있다. 암을 치료할 때, 추가 화학요법제, 방사선 또는 수술을 추가하여 개시된 조성물 및 방법의 치료 반응을 증강시킬 수 있다.
한 양태에서, 항원/MHC/나노입자 복합체는 사이토카인 치료와 함께 사용될 것으로 예상된다. 대안적으로, 항원/MHC/나노입자 복합체 투여는 수분 내지 수주의 간격으로 다른 치료 전 또는 후에 수행될 수 있다. 다른 물질 및/또는 항원/MHC/나노입자 복합체가 따로 투여되는 실시양태에서, 일반적으로 상기 물질 및 항원/MHC/나노입자 복합체가 대상체에 대한 유리하게 조합된 효과를 여전히 발휘할 수 있도록 각각의 전달 시간 사이에 상당한 시간이 경과되지 않았다는 것을 보장할 것이다. 이러한 경우, 서로 약 12시간 내지 24시간 이내에, 보다 바람직하게는 서로 약 6시간 내지 12시간 이내에 이들 둘 다를 투여할 수 있을 것으로 예상된다. 그러나, 일부 상황에서, 각각의 투여 사이에 수일(2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일) 또는 수주(1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주)가 경과되는 경우, 투여 기간을 유의하게 연장시키는 것이 바람직할 수 있다.
다양한 조합들이 사용될 수 있고, 예를 들면, 항원/MHC/나노입자 복합체 투여는 "A"이고 추가 물질은 "B"이다:
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환자/대상체에게의 본 개시내용의 펩티드-MHC 복합체 조성물의 투여는 존재하는 경우 독성을 고려하면서 이러한 화합물의 일반적인 투여 프로토콜을 따를 것이다. 치료 주기는 필요에 따라 반복될 것으로 예상된다. 다양한 표준 요법들, 예컨대, 수화도 기재된 요법과 함께 적용될 수 있을 것으로 예상된다.
약학적 담체 및 제제
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 대상체에게 투여된다. 본 개시내용의 상이한 양태들은 유효량의 항원/MHC/나노입자 복합체 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가로, 이러한 조성물은 면역 시스템의 변경제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 수성 매질에 용해될 것이거나 분산될 것이다.
어구 "약학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"은 동물 또는 인간에게 투여되었을 때 불리한, 알레르기성 또는 다른 원치 않는 반응을 일으키지 않는 분자 물질 및 조성물을 지칭한다. 본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제, 항진균제, 등장화제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 당분야에서 잘 공지되어 있다. 임의의 보편적인 매질 또는 물질이 활성 성분과 상용불가능한 경우를 제외하고, 면역원성 조성물 및 치료 조성물에서의 그의 사용이 예상된다.
본 개시내용의 활성 화합물은 비경구 투여를 위해, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사를 위해 제제화될 수 있다. 대상체의 면역 상태를 변경시키는 항원/MHC/나노입자 복합체를 함유하는 수성 조성물의 제조는 본 개시내용에 비추어 볼 때 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있을 것이다. 일반적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사가능한 제형; 및 주사 전 액체의 첨가 시 용액 또는 현탁액을 제조하기에 적합한 고체 제형으로서 제조될 수 있고; 제제는 유화될 수도 있다.
주사 용도에 적합한 약학 제형은 멸균 수성 용액 또는 분산액; 참깨유, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제제; 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우, 제형은 멸균되어야 하고 용이하게 주사될 수 있을 정도까지 유동성을 가져야 한다. 또한, 제형은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다.
조성물은 중성 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. (단백질의 유리 아미노 기에 의해 형성된) 산 부가 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 염은 무기 산, 예를 들면, 염산 또는 인산, 또는 아세트산, 옥살산, 주석산, 만델산 등과 같은 유기 산에 의해 형성된다. 유리 카복실 기에 의해 형성된 염도 무기 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화철, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수도 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅제, 예컨대, 레시틴의 사용, 분산의 경우 요구된 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제들 및 항진균제들, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들면, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 조성물에서 사용함으로써 달성될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구된 양의 활성 화합물을 필요에 따라 상기 나열된 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매에 도입한 후 멸균함으로써 제조된다. 용액의 멸균은 항원-MHC-나노입자 복합체의 치료 성질을 감소시키지 않는 방식으로 수행될 것이다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분들을, 염기성 분산 매질 및 상기 나열된 다른 성분들 중 요구된 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 산제의 경우, 일부 제조 방법은 임의의 추가 원하는 성분과 함께 활성 성분을 갖는 분말을 그의 미리 멸균된 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기법이다. 용액의 이러한 멸균 방법 중 하나는 멸균 여과이나, 본 개시내용은 항원-MHC-나노입자 복합체의 치료 성질을 유의하게 감소시키지 않는 임의의 멸균 방법을 포함하고자 한다. 강력한 열 및 압력을 이용하는 멸균 방법, 예컨대, 고온고압멸균은 복합체의 삼차 구조를 손상시킴으로써, 항원-MHC-나노입자 복합체의 치료 성질을 유의하게 감소시킬 수 있다.
본 개시내용에 따른 조성물의 투여는 일반적으로 임의의 통상의 경로를 통한 투여일 것이다. 이것은 정위(orthotopic), 피내, 피하, 근육내, 복강내, 비내 또는 정맥내 주사를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 백신 조성물은 흡입될 수 있다(예를 들면, 구체적으로 참고로 도입되는 미국 특허 제6,651,655호).
치료 또는 예방 조성물의 유효량은 의도된 목적을 기초로 결정된다. 용어 "단위 용량" 또는 "용량"은 그의 투여, 즉 적절한 경로 및 용법과 관련하여 상기 논의된 원하는 반응을 생성하도록 계산된 소정의 양의 조성물을 각각 함유하는, 대상체에서 사용되기에 적합한 물리적으로 구분된 유닛을 지칭한다. 치료 횟수 및 단위 용량 둘 다에 따라 투여되는 양은 원하는 결과 및/또는 보호에 의해 좌우된다. 조성물의 정확한 양도 의사의 판단에 의해 좌우되고 각각의 개체에 특유하다. 용량에 영향을 미치는 요인은 대상체의 물리적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 투여 목적(증상의 완화 대 치유), 및 구체적인 조성물의 효능, 안정성 및 독성을 포함한다. 제제화 시, 용액은 투여 제제에 적합한 방식으로 및 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제제는 다양한 제형들, 예컨대, 전술된 유형의 주사가능한 용액으로 용이하게 투여된다. 마우스 모델에서의 전형적인 투약 용법은 인간에서 특정 단위 용량으로 이해될 수 있는, 용량당 1 ㎍ 내지 50 ㎍의 총 pMHC(NP-코팅됨) 및 1 ㎍ 내지 50 ㎍의 총 철의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.1 ㎍ 내지 약 400 ㎍일 수 있다. 그러나, 용량당 pMHC의 양은 0.1 ㎍ 내지 100 mg만큼 낮을 수 있다는 것이 이해된다. 한 예로서, 60 kg 인간 환자에서, 용량당 pMHC의 양은 0.24 mg 내지 12 mg일 수 있고, 이 때 이것은 상기 논의된 1 ㎍ 내지 50 ㎍에 상응한다는 것을 이해한다. 마찬가지로, 전술된 바와 같이, 이 용량은 0.0004 mg/kg 내지 405.4 mg/kg의 인간 등가 용량에 상응하는 상기 0.1 ㎍ 내지 100 mg에 상응하도록 변경될 수 있고 치료되는 환자, 상태 및 치료 의사에 의해 결정된 다른 파라미터에 따라 이 범위 내에서 달라진다.
시험관내 또는 생체외 투여
본원에서 사용될 때, 용어 시험관내 투여는 배양물 중의 세포를 포함하나 이것으로 한정되지 않는, 대상체로부터 제거된 세포 또는 대상체 외부의 세포에 대해 수행된 조작을 지칭한다. 용어 생체외 투여는 시험관내에서 조작된 후 대상체에게 투여되는 세포를 지칭한다. 용어 생체내 투여는 투여를 포함하는, 대상체 내에서 수행된 모든 조작을 포함한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 조성물은 시험관내에서, 생체외에서 또는 생체내에서 투여될 수 있다. 일부 시험관내 실시양태에서, 자가조직 T 세포는 본 개시내용의 조성물과 함께 인큐베이션된다. 그 다음, 상기 세포는 시험관내 분석 또는 대안적으로 생체외 투여를 위해 사용될 수 있다.
단백질 성분의 제조
본 개시내용은 본 개시내용의 다양한 실시양태들에서 사용되는 폴리펩티드, 펩티드 및 단백질을 기술한다. 예를 들면, 특정 펩티드들 및 이들의 복합체는 면역 반응을 유발하거나 조절하는 그들의 능력에 대해 분석된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 펩티드 또는 단백질의 전부 또는 일부는 보편적인 기법에 따라 용액 내에서 또는 고체 지지체 상에서 합성될 수도 있다. 다양한 자동 합성기들이 상업적으로 입수될 수 있고 공지된 프로토콜에 따라 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 발현 벡터 내로 삽입하고 적절한 숙주 세포 내로 형질전환시키거나 형질감염시키고 발현에 적합한 조건 하에서 배양하는 재조합 DNA 기술이 이용될 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태는 단백질의 제조를 위해 미생물을 포함하는 세포로의 유전자 전달을 이용하는 것을 포함한다. 관심있는 단백질에 대한 유전자를 적절한 숙주 세포 내로 전달한 후, 적절한 조건 하에서 세포를 배양할 수 있다. 사실상 임의의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산이 사용될 수 있다. 재조합 발현 벡터 및 이것에 포함된 요소의 생성은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있고 본원에 간략히 논의되어 있다. 포유동물 숙주 세포주의 예로는 Vero 및 HeLa 세포, 다른 B 및 T 세포주, 예컨대, CEM, 721.221, H9, Jurkat 및 Raji뿐만 아니라, 중국 햄스터 난소의 세포주, W138, BHK, COS-7, 293, HepG2, 3T3, RIN 및 MDCK 세포도 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 추가로, 삽입된 서열의 발현을 조절하거나 유전자 생성물을 원하는 방식으로 변경시키고 프로세싱하는 숙주 세포 균주가 선택될 수 있다. 단백질 생성물의 이러한 변경(예를 들면, 글리코실화) 및 프로세싱(예를 들면, 절단)은 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 다양한 숙주 세포들이 단백질의 번역후 프로세싱 및 변경을 위한 특징적 및 특이적 기작을 갖는다. 발현된 외래 단백질의 정확한 변경 및 프로세싱을 보장하기에 적절한 세포주 또는 숙주 시스템이 선택될 수 있다.
tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에서 각각 HSV 티미딘 키나제, 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 유전자를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 선택 시스템들이 사용될 수 있다. 또한, 항-대사물질 내성이 선택의 기준으로서 사용될 수 있다: 트리메토프림(trimethoprim) 및 메토트렉세이트(methotrexate)에 대한 내성을 부여하는 dhfr; 마이코페놀산에 대한 내성을 부여하는 gpt; 아미노글리코사이드 G418에 대한 내성을 부여하는 neo; 및 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro.
핵산
본 개시내용은 본 개시내용의 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 자가항원, 및 자가항원을 제시하는 MHC 분자에 대한 핵산 서열이 포함되고 펩티드/MHC 복합체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용에서 사용될 때, 용어 "폴리뉴클레오티드"는 재조합 핵산 분자를 지칭하거나 총 게놈 핵산을 갖지 않는 상태로 단리된 핵산 분자를 지칭한다. 올리고뉴클레오티드(100개 이하의 잔기의 길이를 갖는 핵산), 예를 들면, 플라스미드를 포함하는 재조합 벡터, 코스미드, 파지, 바이러스 등이 용어 "폴리뉴클레오티드"에 포함된다. 일부 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 그의 천연 생성 유전자 또는 단백질 코딩 서열로부터 실질적으로 단리된 조절 서열을 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 RNA, DNA, 이들의 유사체, 또는 이들의 조합일 수 있다.
이와 관련하여, 용어 "유전자", "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 (적절한 전사, 번역후 변경 또는 국소화를 위해 요구된 임의의 서열을 포함하는) 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는 핵산을 지칭하는 데 사용된다. 당업자에 의해 이해될 때, 이 용어는 단백질, 폴리펩티드, 도메인, 펩티드, 융합 단백질 및 돌연변이체를 발현하거나 발현하도록 개조될 수 있는 게놈 서열, 발현 카세트, cDNA 서열 및 보다 더 작은 조작된 핵산 분절을 포괄한다. 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 코딩하는 핵산은 하기 길이의 이러한 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 코딩하는 인접 핵산 서열을 함유할 수 있다: 10개, 20개, 30개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 200개, 210개, 220개, 230개, 240개, 250개, 260개, 270개, 280개, 290개, 300개, 310개, 320개, 330개, 340개, 350개, 360개, 370개, 380개, 390개, 400개, 410개, 420개, 430개, 440개, 441개, 450개, 460개, 470개, 480개, 490개, 500개, 510개, 520개, 530개, 540개, 550개, 560개, 570개, 580개, 590개, 600개, 610개, 620개, 630개, 640개, 650개, 660개, 670개, 680개, 690개, 700개, 710개, 720개, 730개, 740개, 750개, 760개, 770개, 780개, 790개, 800개, 810개, 820개, 830개, 840개, 850개, 860개, 870개, 880개, 890개, 900개, 910개, 920개, 930개, 940개, 950개, 960개, 970개, 980개, 990개, 1000개, 1010개, 1020개, 1030개, 1040개, 1050개, 1060개, 1070개, 1080개, 1090개, 1095개, 1100개, 1500개, 2000개, 2500개, 3000개, 3500개, 4000개, 4500개, 5000개, 5500개, 6000개, 6500개, 7000개, 7500개, 8000개, 9000개 또는 10000개 이상의 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 염기쌍. 소정의 종으로부터의 특정 폴리펩티드는 다소 상이한 핵산 서열을 가짐에도 불구하고 동일한 또는 실질적으로 유사한 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는, 천연 변이를 함유하는 핵산에 의해 코딩될 수 있다는 것도 예상된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 자가항원 및/또는 MHC 분자를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산 분절 및 재조합 벡터에 관한 것이다. 용어 "재조합"은 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드의 명칭과 함께 사용될 수 있고, 이것은 일반적으로 시험관내에서 조작된 핵산 분자 또는 이러한 분자의 복제 생성물인 핵산 분자로부터 생성된 폴리펩티드를 지칭한다.
본 개시내용에서 사용된 핵산 분절은 그의 전체 길이가 상당히 달라질 수 있도록 코딩 서열 그 자체의 길이와 관계없이 다른 핵산 서열, 예컨대, 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 추가 제한효소 부위, 다중 클로닝 부위, 다른 코딩 분절 등과 조합될 수 있다. 따라서, 거의 임의의 길이의 핵산 단편이 사용될 수 있을 것으로 예상되고, 이 때 총 길이는 바람직하게는 제조의 용이성 및 의도된 재조합 핵산 프로토콜에서의 용도에 의해 한정된다. 일부 경우, 핵산 서열은 예를 들면, 폴리펩티드의 정제, 수송, 분비, 번역후 변형, 또는 치료적 이익, 예컨대, 표적화 또는 효능을 허용하기 위해 추가 이종 코딩 서열을 갖는 폴리펩티드 서열을 코딩할 수 있다. 태그 또는 다른 이종 폴리펩티드는 변형된 폴리펩티드 코딩 서열에 추가될 수 있고, 이 때 "이종"은 변형된 폴리펩티드와 동일하지 않은 폴리펩티드를 지칭한다.
치료 방법
의학적 방법 및 진단 방법도 제공된다. 한 양태에서, 이펙터 세포, B 조절 세포 및/또는 TR1 세포(예를 들면, TR1 및 CD4+ 세포) 또는 CD8+ 세포를 포함하나 이들로 한정되지 않는 면역 세포의 형성, 증폭 및 동원을 촉진할 필요가 있는 대상체에서 항원 특이적 방식으로 상기 면역 세포의 형성, 증폭 및 동원을 촉진하는 방법으로서, 본원에 기재된 유효량의 NP-복합체 또는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 단계로 구성되거나, 추가로 이러한 단계로 구성된 방법이 제공된다.
본 개시내용은 pMHC 용량 독립적 방식으로 T 조절 1형(TR1) 세포 형성을 분화시키거나 유발하는 방법도 제공한다. 본 출원인은 나노입자 코어 상의 pMHC 밀도가 용량 독립적 방식으로 TR1 세포 형성을 유발하는 나노입자 코어 상의 pMHC의 능력을 조절하는 반면, pMHC 용량이 pMHC 밀도 독립적 방식으로 TR1 세포 증폭의 크기를 조절한다는 것을 발견하였다. 본 출원인은 pMHC 밀도 역치, 및 TR1 세포 형성 대 증폭에 대한 pMHC 밀도 대 용량의 독립적 효과가 당분야의 보편적인 면역학적 지식에 기초할 때 예상될 수 없었던 예상외의 발견이라는 것을 관찰하였다. 이들 방법은 동족 T 세포를 본원에 개시된 유효량의 pMHC-NP 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 요구한다. 일부 양태에서, 밀도 의존적 방법은 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를 유효량의 본원에 개시된 복합체 또는 조성물과 접촉시킴으로써 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 갖는 IL-10 생성 동족 TR1 세포로 분화시키고/시키거나, B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 분화된 T 조절 세포는 B 세포에 결합함으로써, B 세포를 조절 B 세포로 분화시킨다. 방법의 일부 양태에서, 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행한다.
따라서, 본 개시내용의 양태는 동족 T 세포를 본원에 개시된 유효량의 복합체 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, TR1 세포 형성을 pMHC 용량 독립적 방식으로 분화시키거나 유발하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 방법은 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를 본원에 개시된 유효량의 복합체 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키는 것에 관한 것이다. 각각의 질환에 대한 관련 유형의 세포들 사이의 상관관계를 기초로, 상응하는 최적화된 MHC/NP 복합체 및 경우에 따라 보조자극 분자 및/또는 사이토카인도 투여된다.
이를 유념하면서, 본 출원인은 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를 본원에 기재된 유효량의 복합체 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하거나, 대안적으로 이러한 단계로 구성되거나, 추가로 이러한 단계로 구성된 방법을 제공한다. 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, pMHC-NP, 또는 복수의 pMHC-NP들을 함유하는 조성물은 약 25 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 35 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 대안적으로 약 15 nm, 또는 약 20 nm, 또는 약 25 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 35 nm, 또는 약 40 nm의 평균 나노입자 코어 직경을 갖는 pMHC-NP를 갖는다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 외부 코팅물 또는 층을 추가로 포함하고, 이 때 상기 코어 및 외층의 직경은 약 30 nm 내지 약 75 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 70 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 40 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 평균 pMHC 밀도를 갖는다.
활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, 본원에 기재된 유효량의 복합체 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 단계로 구성되거나, 추가로 이러한 단계로 구성된 방법도 제공된다. 본원에서 사용될 때, 대상체는 동물, 포유동물, 뮤린, 소, 말, 개, 고양이, 양 또는 인간을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, pMHC-NP, 또는 복수의 pMHC-NP들을 함유하는 조성물은 약 25 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 35 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 대안적으로 약 15 nm, 또는 약 20 nm, 또는 약 25 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 35 nm, 또는 약 40 nm의 평균 나노입자 코어 직경을 갖는 pMHC-NP를 갖는다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 외부 코팅물 또는 층을 추가로 포함하고, 이 때 상기 코어 및 외층의 직경은 약 30 nm 내지 약 75 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 70 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 40 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 평균 pMHC 밀도를 갖는다.
본원은 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 임의의 복합체 또는 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 단, 상기 복합체 및 조성물이 보조자극 분자를 포함하지 않는 것인 방법을 제공한다.
본원은 암 또는 종양의 치료 및/또는 종양 세포 또는 조직 성장의 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 종양을 치료하고/하거나 종양 세포 또는 조직의 성장을 억제하는 방법으로서, 하나 이상의 보조자극 분자와 함께 임의의 pMHC-NP 복합체 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다.
본원에서 제공된 추가 양태는 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로의 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포의 분화를 촉진하는 데 사용하기 위한, 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 갖는 나노입자 복합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, pMHC-NP, 또는 복수의 pMHC-NP들을 함유하는 조성물은 약 25 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 35 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 대안적으로 약 15 nm, 또는 약 20 nm, 또는 약 25 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 35 nm, 또는 약 40 nm의 평균 나노입자 코어 직경을 갖는 pMHC-NP를 갖는다. 일부 양태에서, 나노입자 코어는 외부 코팅물 또는 층을 추가로 포함하고, 이 때 상기 코어 및 외층의 직경은 약 30 nm 내지 약 75 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 70 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 40 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 양태에서, 나노입자는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2.5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 평균 pMHC 밀도를 갖는다.
한 양태에서, 본원은 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 나노입자 코어를 포함하는 유효량의 복합체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, CD49b 및/또는 LAG3을 포함하는 마커를 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, 복수의 질환 관련 항원-MHC(pMHC) 복합체가 나노입자 코어에 커플링되어 있고; 코어의 직경이 약 15 nm 내지 약 25 nm이고; 나노입자 상의 pMHC 밀도가 나노입자 표면적 100 nm2당 약 0.4 pMHC 내지 나노입자 표면적 100 nm2당 약 12 pMHC인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 코어는 코어 상에 외층을 추가로 포함하고, 이 때 pMHC 복합체는 나노입자 코어 및/또는 외층에 커플링되어 있고, 나노입자 코어와 외층의 합해진 직경이 약 35 nm 내지 약 45 nm이다. 일부 실시양태에서, 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행한다.
또 다른 양태에서, 본원은 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, CD49b 및/또는 LAG3을 포함하는 마커를 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 데 사용하기 위한, 나노입자 코어를 포함하는 나노입자 복합체로서, 복수의 질환 관련 항원-MHC(pMHC) 복합체가 나노입자 코어에 커플링되어 있고; 코어의 직경이 약 15 nm 내지 약 25 nm이고; 나노입자 상의 pMHC 밀도가 나노입자 표면적 100 nm2당 약 0.4 pMHC 내지 나노입자 표면적 100 nm2당 약 12 pMHC인 나노입자 복합체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, CD49b 및/또는 LAG3을 포함하는 마커를 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 데 사용하기 위한, 나노입자 코어 및 나노입자 코어 상의 외층을 포함하는 나노입자 복합체로서, 복수의 질환 관련 항원-MHC(pMHC) 복합체가 나노입자 코어 및/또는 외층에 커플링되어 있고; 코어와 외층의 합해진 직경이 약 25 nm 내지 약 45 nm이고; 나노입자 상의 pMHC 밀도가 나노입자 표면적 100 nm2당 약 0.4 pMHC 내지 나노입자 표면적 100 nm2당 약 12 pMHC인 나노입자 복합체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료 효과는 TR1 세포 집단에서의 약 0.1% 내지 약 250% 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 증가는 TR1 세포 집단에서의 약 0.1% 내지 약 225%, 또는 약 0.1% 내지 약 200%, 또는 약 0.1% 내지 약 175%, 또는 약 0.1% 내지 약 150%, 또는 약 0.1% 내지 약 125%, 또는 약 0.1% 내지 약 100%, 또는 약 0.1% 내지 약 75%, 또는 약 0.1% 내지 약 50%, 또는 약 0.1% 내지 약 25%, 또는 약 0.1% 내지 약 20%, 또는 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 10%, 또는 약 0.1% 내지 약 9%, 또는 약 0.1% 내지 약 8%, 또는 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.1% 내지 약 6%, 또는 약 0.1% 내지 약 5%, 또는 약 0.1% 내지 약 4%, 또는 약 0.1% 내지 약 3%, 또는 약 0.1% 내지 약 2%, 또는 약 0.1% 내지 약 1%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.9%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.8%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.7%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.6%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.4%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.3%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.2% 증가를 포함한다.
치료적 용도를 위해, 하기 질환들은 하기 항원-MHC 복합체들 및 이들을 함유하는 조성물과 조합될 수 있다:
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 항원은
a) 당뇨병 관련 항원을 포함하고 프리프로인슐린(PPI), 췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제(IGRP), 글루타메이트 데카복실라제(GAD), 췌도 세포 자가항원-2(ICA2), 인슐린, 프로인슐린, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
b) 다발성 경화증 관련 항원을 포함하고 수초 염기성 단백질, 수초 관련 당단백질, 수초 희소돌기교세포 단백질, 단백지질 단백질, 희소돌기교세포 수초 올리고단백질, 수초 관련 희소돌기교세포 염기성 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, 열 충격 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, NOGO A, 당단백질 Po, 말초 수초 단백질 22, 2'3'-사이클릭 뉴클레오티드 3'-포스포디에스터라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
c) 셀리악병 관련 항원을 포함하고 글리아딘, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
d) 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원을 포함하고 PDC-E2, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
e) 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원을 포함하고 DG1, DG3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
f) 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원을 포함하고 AQP4, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
g) 관절염 관련 항원을 포함하고 열 충격 단백질, 면역글로불린 결합 단백질, 불균질한 핵 RNP, 아넥신 V, 칼파스타틴, II형 콜라겐, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 연장 인자 인간 연골 gp39, 만노스 결합 렉틴, 시트룰린화된 비멘틴, II형 콜라겐, 피브리노겐, 알파 에놀라제, 항-카바밀화된 단백질(항-CarP), 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4형(PAD4), BRAF, 피브리노겐 감마쇄, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H1, 알파-1-항트립신, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 겔솔린, 알파 1-B 당단백질, 세룰로플라스민, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H4, 보체 인자 H, 알파 2 마크로글로불린, 혈청 아밀로이드, C-반응성 단백질, 혈청 알부민, 피브로겐 베타쇄, 세로트랜스페린, 알파 2 HS 당단백질, 비멘틴, 보체 C3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
h) 알레르기성 천식 관련 항원을 포함하고 DERP1, DERP2, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
i) 염증성 장 질환 관련 항원을 포함하고 플라젤린, Fla-2, Fla-X, YIDX, 박테로이데스 인테그라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
j) 전신 홍반 루푸스 관련 항원을 포함하고 이중 가닥(ds) DNA, 리보핵단백질(RNP), 스미쓰(Sm), 쇼그렌 증후군 관련 항원 A(SS-A)/Ro, 쇼그렌 증후군 관련 항원 B(SS-B)/La, RO60, RO52, 히스톤, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
k) 죽상동맥경화증 관련 항원을 포함하고 ApoB, ApoE, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
l) COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원을 포함하고 엘라스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
m) 건선 관련 항원을 포함하고 Cap18, ADMTSL5, ATL5, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
n) 자가면역 간염 관련 항원을 포함하고 CYP2D6, SLA, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
o) 포도막염 관련 항원을 포함하고 아레스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
p) 쇼그렌 증후군 관련 항원을 포함하고 (SS-A)/Ro, (SS-B)/La, MR3, RO60, RO52, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
q) 피부경화증 관련 항원을 포함하고 CENP-C, TOP 1, RNA 중합효소 III, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
r) 항인지질 증후군 관련 항원을 포함하고 APOH, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
s) ANCA 관련 혈관염 관련 항원을 포함하고 MPO, PRTN3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
t) 강직 인간 증후군 관련 항원을 포함하고 GAD, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 전형적 MHC 클래스 I 단백질, 비전형적 MHC 클래스 I 단백질, 전형적 MHC 클래스 II 단백질, 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, MHC 이량체(Fc 융합체), MHC 사량체 또는 MHC 단백질의 중합체 형태의 전부 또는 일부를 포함하고, 이 때 MHC 단백질은 경우에 따라 놉-인-홀에 기초한 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc 이종이량체 또는 다량체를 포함한다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, CD1d, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 실시양태에서, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DRB1/DRA, HLA-DRB3/DRA, HLA-DRB4/DRA, HLA-DRB5/DRA, HLA-DQA1/HLA-DQB1, HLA-DPB1/HLA-DPA1, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 양태에서, pMHC 복합체는
a) hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원;
b) MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원;
c) aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원;
d) PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원;
e) DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원;
f) AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원;
g) DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원;
h) 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원;
i) H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원;
j) ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원;
k) 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원;
l) Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원;
m) (CYP2D6)193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원;
n) 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원;
o) RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원;
p) TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원;
q) APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원;
r) MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원; 또는
s) GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원
을 포함한다.
일부 양태에서,
a) pMHC 복합체는 hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
b) pMHC 복합체는 MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
c) pMHC 복합체는 aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DQ, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
d) pMHC 복합체는 PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
e) pMHC 복합체는 DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
f) pMHC 복합체는 AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
g) pMHC 복합체는 DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
h) pMHC 복합체는 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
i) pMHC 복합체는 H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 I-Ad, HLA-DR, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
j) pMHC 복합체는 ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 I-Ab, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
k) pMHC 복합체는 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
l) pMHC 복합체는 Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
m) pMHC 복합체는 CYP2D6193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
n) pMHC 복합체는 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
o) pMHC 복합체는 RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
p) pMHC 복합체는 TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
q) pMHC 복합체는 APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
r) pMHC 복합체는 MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
s) pMHC 복합체는 GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질은 HLA-DR, HLA-DQ, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 양태에서,
a) pMHC 복합체는 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA, B24-C36-HLA-DRB1*0301/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
b) pMHC 복합체는 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
c) pMHC 복합체는 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*03/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
d) pMHC 복합체는 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA, mPDC-E2166-181-I-Ag7 또는 mPDC-E282-96-I-Ag7의 군으로부터 선택되거나;
e) pMHC 복합체는 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG1216-229-HLA-DRB1*0102/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
f) pMHC 복합체는 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 AQP4129-143-HLA-DRB1*0101/DRA, AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
g) pMHC 복합체는 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
h) pMHC 복합체는 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X164-178-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X269-283-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX93-107-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX23-37-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX195-209-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
i) pMHC 복합체는 COPD 및/또는 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴8-22-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴94-108-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴13-27-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴563-577-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
j) pMHC 복합체는 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
k) pMHC 복합체는 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
l) pMHC 복합체는 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
m) pMHC 복합체는 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60459-473-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60459-473-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60318-332-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA297-311-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DRB4*0101/DRA, LA151-165-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, LA297-311-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
n) pMHC 복합체는 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
o) pMHC 복합체는 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
p) pMHC 복합체는 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
q) pMHC 복합체는 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는다.
일부 양태에서,
a) pMHC 복합체는 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
b) pMHC 복합체는 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
c) pMHC 복합체는 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
d) pMHC 복합체는 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
e) pMHC 복합체는 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
f) pMHC 복합체는 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
g) pMHC 복합체는 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
h) pMHC 복합체는 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
i) pMHC 복합체는 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
j) pMHC 복합체는 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
k) pMHC 복합체는 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
l) pMHC 복합체는 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
m) pMHC 복합체는 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
n) pMHC 복합체는 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
o) pMHC 복합체는 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
p) pMHC 복합체는 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
q) pMHC 복합체는 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체는 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는다.
일부 양태에서, 본원은 본원에 개시된 유효량의 복합체 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, I형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 I형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 복합체 및 조성물이 복수의 pMHC 복합체에 커플링된 하나 이상의 나노입자 코어를 포함할 수 있고, pMHC 복합체의 항원이 당뇨병 관련 항원이고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 MHC 클래스 II 단백질을 포함하고, 나노입자 코어가 약 1 nm 내지 약 100 nm의 직경을 가지고, 나노입자 코어당 pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.6 pMHC/100 nm2인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 코어는 약 1 nm 내지 약 75 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 약 20 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 코어는 약 25 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 40 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 35 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 25 nm, 또는 대안적으로 약 15 nm, 또는 약 20 nm, 또는 약 25 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 35 nm, 또는 약 40 nm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 코어는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 11.0 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 10 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 9 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 8 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 7 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 5 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 4 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 3 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 2 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 코어는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2, 또는 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 1.5 pMHC/100 nm2의 pMHC 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, pMHC 복합체는 IGRP 또는 PPI 중 하나 이상으로부터 유래된 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, pMHC 복합체는 IGRP13-25, PPI76-90 또는 PPI76-90(K88S) 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, pMHC 복합체는 HLA-DR을 포함한다. 일부 실시양태에서, pMHC 복합체는 HLA-DR/DRA를 포함한다. 일부 실시양태에서, pMHC 복합체는 IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA 중 하나 이상을 포함하거나, 대안적으로 이러한 항원으로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 항원으로 구성된다.
치료법을 결정하고 모니터링하는 방법은 당분야에서 공지되어 있고 본원에 간략히 기재되어 있다. 시험관내에서 전달될 때, 투여는 조성물을 임의의 적절한 방법으로, 예를 들면, 세포 또는 조직 배양 배지에게 투여함으로써 조직 또는 세포와 접촉시킴으로써 달성되고, 요법이 개체에 적절한지를 확인하기 위한 스크린으로서 유용하거나, 대안으로서 사용되거나 개시된 조성물과 함께 사용될 대안적 요법에 대해 스크리닝하는 데 유용하다. 생체내에서 투여될 때, 투여는 전신 또는 국소 투여에 의해 달성된다. 생체내에서, 상기 방법은 인간 투여 전에 대안으로서 사용되거나 개시된 조성물과 함께 사용될 대안적 요법을 스크리닝하기 위해 비인간 동물에 대해 실시될 수 있다. 인간 또는 비인간 포유동물에서, 상기 방법은 질환 또는 장애를 치료하는 데에도 유용하다.
상기 방법은 동일한 나노입자에 커플링된 보조자극 분자 및/또는 사이토카인을 경우에 따라 추가로 포함할 수 있거나, 대안적으로 본질적으로 이러한 보조자극 분자 및/또는 사이토카인으로 구성될 수 있거나, 추가로 이러한 보조자극 분자 및/또는 사이토카인으로 구성될 수 있는, 상기 본원에 개시된 나노입자에 작동가능하게 커플링된 유효량의 항원/MHC 복합체의 투여를 요구한다.
시험관내 및 생체내에서의 투여 방식에 대한 상세한 내용은 본원에 전술되어 있다.
본 개시내용은 본원에 기재된 질환 및 장애를 치료하고/하거나 예방하는 약제의 제조를 위한 NP-복합체의 용도도 제공한다.
모니터링 요법 및 T 세포의 검출
본 개시내용의 일부 양태는 표지된 항원-MHC 복합체를 투여하는 단계를 포함하는, 면역 세포, 바람직하게는 T 세포를 검출하고/하거나 모니터링하는 방법으로서, 대상체가 본원에 개시된 pMHC-NP 또는 조성물을 제공받는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본원은 본원에 개시된 복합체 또는 조성물을 투여받은 대상체에서 항원 특이적 방식으로 TR1 세포 및/또는 이펙터 T 세포 집단을 검출하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 TR1 세포를 포함하는 것으로 의심되는 샘플을 유효량의 표지된 pMHC 복합체와 접촉시켜 다량체 복합체를 형성하는 단계, 및 임의의 다량체 복합체를 검출하여 TR1 세포 집단을 검출하는 단계를 포함하거나, 대안적으로 이러한 단계들로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 단계들로 구성된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 표지된 다량체 복합체를 사용하여 임의의 T 세포 집단을 염색하는 단계를 추가로 포함하거나, 대안적으로 추가로 이러한 단계로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 단계로 구성된다. 일부 실시양태에서, TR1 세포 집단을 검출하는 단계는 임의의 다량체 복합체를 검출하기 위한 유세포분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 복합체 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하거나, 대안적으로 이러한 단계로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 단계로 구성된다.
일부 양태에서, 본원은 본원에 개시된 복합체 또는 조성물을 투여받은 대상체에서 항원 특이적 방식으로 TR1 세포 및/또는 이펙터 T 세포 집단을 검출하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 어세이들 중 어느 한 어세이를 포함하거나, 대안적으로 이러한 어세이로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 어세이로 구성된다: 사이토카인 ELISPOT 어세이, 다량체 가이딩(multimer-guided) 에피토프 분석, 또는 다량체-풀-다운(multimer-pull-down) 어세이. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 복합체 또는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함하거나, 대안적으로 추가로 이러한 단계로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 단계로 구성된다.
다른 양태에서, 본원은 대상체에서 항원 특이적 TR1 및/또는 이펙터 T 세포 집단의 증폭을 모니터링하는 방법을 제공한다. 이 방법은 a) 본원에 개시된 유효량의 복합체 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, pMHC 복합체의 질환 관련 항원이 항원 특이적 TR1 및/또는 이펙터 T 세포를 증폭시키도록 선택되는 것인 단계; b) 상기 집단을 포함하는 것으로 의심되는 대상체로부터 적합한 샘플을 단리하는 단계; c) 상기 샘플을 유효량의 표지된 pMHC 복합체와 접촉시켜 다량체 복합체를 형성하고 임의의 다량체 복합체를 검출하는 단계; 및 d) 상기 집단 내의 항원 특이적 TR1 및/또는 이펙터 세포의 수를 정량하는 단계를 포함하거나, 대안적으로 이러한 단계들로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 단계들로 구성된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 임의의 다량체 복합체를 염색하는 단계를 추가로 포함하거나, 대안적으로 추가로 이러한 단계로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 단계로 구성된다. 일부 실시양태에서, 항원 특이적 TR1 및/또는 이펙터 T 세포의 수를 정량하는 단계는 유세포분석 및/또는 ELISA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 복합체 또는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함하거나, 대안적으로 추가로 이러한 단계로 구성되거나, 추가로 본질적으로 이러한 단계로 구성된다.
실행될 수 있는 많은 유형의 면역어세이들이 존재한다. 본 개시내용에 의해 포괄되는 면역어세이는 미국 특허 제4,367,110호에 기재된 면역어세이(이중 단일클론 항체 샌드위치 어세이) 및 미국 특허 제4,452,901호에 기재된 면역어세이(웨스턴 블롯)를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 다른 어세이는 시험관내 및 생체내 둘 다에서의 표지된 리간드의 면역침전 및 면역세포화학을 포함한다.
순환 항원 특이적 면역 세포의 수를 정량하는 한 방법은 사량체 어세이이다. 이 어세이에서, 특이적 에피토프는 합성 다량체 형태의 형광 표지된 MHC 분자에 결합된다. 면역 세포가 MHC 분자에 결합된 짧은 펩티드 형태의 항원을 인식하기 때문에, 적절한 T 세포 수용체를 갖는 세포는 표지된 사량체에 결합할 것이고 유세포분석에 의해 정량될 수 있다. 이 방법은 ELISPOT 어세이보다 덜 시간 소모적이지만, 다량체 어세이는 기능이 아니라 결합만을 측정한다. 특정 항원에 결합하는 모든 세포들이 반드시 활성화되지는 않는다. 그러나, ELISPOT, 다량체 및 세포독성 어세이들 사이의 상관관계는 입증되었다.
면역어세이는 일반적으로 결합 어세이이다. 다양한 유형의 효소 연결된 면역흡착 어세이(ELISA), 방사면역어세이(RIA) 또는 비드 기초의 어세이, 예컨대, 루미넥스(Luminex)® 기술을 포함하는 일부 면역어세이들이 당분야에서 공지되어 있다. 조직 박편을 사용하는 면역조직화학적 검출도 특히 유용하다.
ELISA의 한 예에서, 항체 또는 항원을 선택된 표면, 예컨대, 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트, 딥스틱(dipstick) 또는 컬럼 지지체 내의 웰 상에 고정시킨다. 그 다음, 원하는 항원 또는 항체를 함유하는 것으로 의심되는 시험 조성물, 예컨대, 임상 샘플을 상기 웰에 첨가한다. 결합, 및 비특이적으로 결합된 면역 복합체를 제거하기 위한 세척 후, 결합된 항원 또는 항체를 검출할 수 있다. 검출은 일반적으로 검출가능한 표지에 연결된, 원하는 항원 또는 항체에 특이적인 또 다른 항체의 첨가에 의해 달성된다. 이 유형의 ELISA는 "샌드위치 ELISA"로서 공지되어 있다. 검출은 원하는 항원에 특이적인 제2 항체를 첨가한 후, 제2 항체에 대한 결합 친화성을 갖고 검출가능한 표지에 연결된 제3 항체를 첨가함으로써 달성될 수도 있다. ELISA 기법의 변경은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있다.
시험 샘플이 공지된 양의 표지된 항원 또는 항체와 결합에 대해 경쟁하는 경쟁 ELISA도 가능하다. 비공지된 샘플 중의 반응성 종의 양은 샘플을 코팅된 웰과 함께 인큐베이션하기 전에 또는 인큐베이션하는 동안에 공지된 표지된 종과 혼합함으로써 측정된다. 샘플 중의 반응성 종의 존재는 웰에의 결합을 위해 이용될 수 있는 표지된 종의 양을 감소시킴으로써 최종 신호를 감소시키도록 작용한다.
사용된 포맷과 무관하게, ELISA는 일부 특징들, 예컨대, 코팅, 인큐베이션 또는 결합, 비특이적으로 결합된 종을 제거하기 위한 세척, 및 결합된 면역 복합체의 검출을 공유한다.
항원 또는 항체는 고체 지지체, 예컨대, 플레이트, 비드, 딥스틱, 막 또는 컬럼 매트릭스 형태의 고체 지지체에도 연결될 수 있고, 분석되는 샘플은 고정된 항원 또는 항체에 적용된다. 플레이트를 항원 또는 항체로 코팅함에 있어서, 일반적으로 밤새 또는 특정된 시간 동안 플레이트의 웰을 항원 또는 항체의 용액과 함께 인큐베이션할 것이다. 그 다음, 플레이트의 웰을 세척하여 불완전하게 흡착된 물질을 제거할 것이다. 그 후, 상기 웰의 임의의 남은 이용가능한 표면을, 시험 항혈청에 대해 항원성 면에서 중성을 나타내는 비특이적 단백질로 "코팅"한다. 이들은 혈청 알부민(BSA), 카세인 및 분유의 용액을 포함한다. 코팅은 고정 표면 상의 비특이적 흡착 부위의 차단을 허용함으로써, 상기 표면 상에의 항혈청의 비특이적 결합에 의해 야기된 배경을 감소시킨다.
ELISA에서, 직접적인 절차보다는 오히려 이차 또는 삼차 검출 수단을 사용하는 것이 더 관례적이다. 따라서, 항원 또는 항체와 웰을 결합시키고, 비반응성 물질로 코팅하여 배경을 감소시키고 세척하여 비결합된 물질을 제거한 후, 면역 복합체(항원/항체) 형성을 허용하기에 효과적인 조건 하에서 고정 표면을 시험될 임상 또는 생물학적 샘플과 접촉시킨다. 그 다음, 면역 복합체의 검출은 표지된 삼차 항체 또는 삼차 결합 리간드와 함께 표지된 이차 결합 리간드 또는 항체, 또는 이차 결합 리간드 또는 항체를 요구한다.
추가로, 유세포분석을 이용하여 세포 표면 마커에 따라 특정 세포 하위유형을 검출하고 정량할 수 있다. 유세포분석을 통해 검출하고 정량하는 통상의 수단은 각각의 면역 세포 하위유형에 특이적인 세포 표면 마커에 결합하는 형광 표지된 비드, 예를 들면, CD4+ T 세포를 선택하기 위해 CD4 특이적 비드 등의 사용을 포함한다.
키트
본원은 진단, 예후 또는 치료 용도를 위한, 본원에 기재된 나노입자 복합체 또는 본원에 기재된 조성물을 포함하는 키트도 제공한다. 추가 시약 및/또는 설명서는 필요에 따라 추가로 제공될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 다양한 실시양태들을 예시하기 위해 제공되고 본 개시내용을 임의의 방식으로 한정하기 위한 것이 아니다. 당분야에서 숙련된 자는 본 개시내용이 목적을 달성하고 언급된 결과 및 장점뿐만 아니라, 본원에 내재하는 목적, 결과 및 장점도 수득하는 데 매우 적합하다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 본원에 기재된 방법과 함께 본 실시예들은 현재 실시양태를 대표하고 예시적이고, 본 개시내용의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 사상 내에 포함되는 이들의 변화 및 다른 용도는 당분야에서 숙련된 자에게 인식될 것이다.
실시예 1. 자가면역 및 면역을 위한 중합체 및 덴드리머 나노입자 코어
알레르기를 포함하는 자가면역 질환 및 다른 만성 염증성 현상의 엄청난 항원성 복잡성은 전신 면역을 손상시키지 않으면서 자가반응성 또는 알레르겐 반응성의 면역 시스템을 제거할 수 있는 방법의 디자인에 대한 장애물이고; 현행 전신 면역억제 방법은 감염 및 암에 대한 면역을 손상시킨다.
따라서, 한 양태에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 알레르기성 질환 관련 펩티드-주조직적합성 복합체(pMHC) 클래스 II 분자로 코팅된 나노입자(NP)의 전신 전달이 상이한 질환 모델 및 유전적 배경에서 생체내에서 동족 T 조절 1형(TR1) CD4+ T 세포의 증폭을 유발하여, 자연발생적 1형 당뇨병, 실험적 자가면역 뇌척수염 및 집먼지진드기-유도된 천식을 포함하는 다양한 자가면역 또는 알레르기성 현상을 해소한다는 것을 확립한다. 이 나노의약은 질환 억제 TR1 세포로의 질환-프라이밍된 자가반응성 T 세포 전구체의 분화를 촉진하고, 그 다음 상기 질환 억제 TR1 세포는 적재되지 않은 항원 제시 세포(APC)를 다른 장소에서 절약하면서 자가항원 또는 알레르겐-적재된 APC를 표적화함으로써 영향받은 조직에서 자가반응성 및 알레르겐 특이적 T 세포 반응을 계속 억제한다. 질환의 억제는 바이러스 감염을 제거하거나 보편적인 백신에 대한 항체 반응을 시작하는 숙주의 능력을 손상시키지 않고; 이들 동족 TR1-APC 상호작용에 대한 반응으로 IL-10 및 TGF-베타의 국소 분비에 의해 매개되고; 전구염증성 사이토카인을 분비하고 다른 T 세포를 활성화시키는 국소(그러나, 멀지 않은) APC의 능력의 상당한 억제를 수반한다. 나아가, 증폭된 TR1 세포는 이 치료 플랫폼의 현저한 치료 활성에 기여하는, 생체내에서의 IL-10 생성 B 조절 세포로의 동족 B 림프구의 분화를 촉진한다는 것이 확인된다. 중요하게는, 실시예는 인간 1형 당뇨병 관련 나노의약이 환자로부터의 말초 혈액 단핵 세포를 이식받은 NSG 마우스에서 인간 TR1 세포를 증폭시킬 수 있다는 것을 입증함으로써, 이 방법의 중개 잠재력(translational potential)을 입증한다. 따라서, pMHC 클래스 II에 기초한 나노의약은 자가면역 및 알레르기성 염증에 대한 오랫동안 추구된 항원 특이적 요법을 대표할 수 있다. 적절한 T 세포 집단의 증폭에 대한 유사한 결과가 pMHC 클래스 I에 기초한 나노의약에 의해 달성될 수 있다.
이들 나노의약의 치료 성질은 일차적으로 MHC 밀도(분자간 거리)의 함수라는 것을 확인하였다. 실험 데이터의 수학적 모델링은 임의의 소정의 pMHC 결합가의 경우 작지만 조밀하게 코팅된 NP가 보다 더 우수한 생물학적 및 치료 활성을 가질 것이라는 것을 시사한다.
한 양태에서, NP 코어 직경이 약 8 내지 12 nm인 경우 보다 더 우수한 결과가 확인된다. 페길화된 산화철 NP의 MHC 결합 능력은 68 nm 수력학적 직경 NP 상의 약 55개 pMHC이다.
제3세대 폴리-L-라이신에 기초한 덴드리머(DGL; 7 nm)를 사용하여 MHC에 기초한 나노의약을 구축함으로써, 이 한계를 극복한다. 이들 화합물들 상의 pMHC-수용체 PEG의 정돈된 구조는 리간드 결합 능력(이로써 분자 밀도)을 수배 증가시킨다(생물학적 활성에 대한 핵심 파라미터인 pMHC 밀도를 수배 증가시키는, 19 nm 수력학적 직경 pMHC-DGLN 상의 52개 pMHC 대 68 nm 직경 pMHC-IONP 상의 55개 pMHC).
덴드리머는 코어로부터 성장하는 분지를 갖는 나무형 구조를 갖는 고도로 분지된 거대분자이다. 덴드리머는 다수의 반응성 말단 기들을 갖는 그의 3차원적 단분산된 고도로 분지된 거대분자 나노크기 구조에 대해 잘 공지되어 있다. 이들 특징으로 인해 덴드리머는 많은 다른 생체의약적 적용 이외에 약물, 펩티드 및 유전자 전달을 위한 인기 있는 수단이 된다.
널리 연구된 덴드리머, 예컨대, 폴리(아미도아민)(PAMAM) 및 폴리-L-라이신(PLL)에 기초한 덴드리머는 분지된 표면 상에서 주로 일차 아민 기를 보유한다. 이들 덴드리머는 하전된 말단 NH3+ 기의 존재로 인해 생리학적 pH의 물에서 가용성을 갖는다. 그러나, 양이온성 PAMAM 덴드리머는 시험관내에서 및 생체내에서 그의 넓은 적용을 한정하는 생체비적합성, 비분해성 및 양성 관련 세포독성을 나타낸다.
양이온성 PLL은 그의 생체분해가능성으로 인해 기대되는 신규 후보이다. 선행 연구는 유리 라이신 및 보다 더 큰 종(비덴드리머)이 L-라이신 캡핑된 덴드리머를 투여한지 1시간 후에 혈장에서 나타났고, 이것이 생체내에서의 PPL의 신속한 분해를 표시한다고 보고하였다(Bailey-Bucktrout, S.L. et al. (2013) Immunity 39:949-962). 그러나, 신속한 분해는 효과적인 치료 수준을 유지하는 데에 유리하지 않다. 불운하게도, 전체적으로 페길화된 PLL 덴드리머는 혈장 안정성 및 순환 시간을 증가시키는 한편, 표면 상의 양전하를 완전히 차폐하는 보다 더 큰 능력을 갖는 것으로 보고되었다. PLL에 기초한 덴드리머는 약물 전달 시스템을 구축하는 데 이미 활용되고 있다. 카민스카스(Kaminskas)와 그의 동료들은 메토트렉세이트(MTX)를 일련의 페길화된 PLL 덴드리머들에 접합시켰고, 소수성 약물의 전달 및 종양 표적화를 위한 긴 순환 벡터로서 그의 잠재력을 입증하였다. 다른 연구진은 캄프토테신(CPT)을 페길화된 PLL 덴드리머에 공유 부착시켰고, 종양 보유 마우스에서 유리 CPT에 비해 유의하게 연장된 생존을 입증하였다. 그러나, 사용된 PLL에 기초한 덴드리머들 중 대다수는 연구자 자신들에 의해 합성되었다. 이들 PLL에 기초한 덴드리머들의 구조는 정확히 동일하지 않고, 이것은 이들 덴드리머들의 보급을 상당히 한정한다.
PLL에 기초한 덴드리머의 일종인 덴드리그래프트(Dendrigraft) 폴리-L-라이신(DGL)은 현재 상업적으로 입수가능하다. 이것은 100% L-라이신으로 구성되고, 생체분해가능하고 단분산되고 잘 정의되어 있고 PLL에 기초한 덴드리머의 주요 성질을 갖는다. 현재의 연구는 약물 또는 유전자 전달을 위한 DGL의 유용성에 초점이 맞추어져 있다. 본 출원인이 아는 한, DGL은 혈액 순환에서 pMHC를 T 세포에 제시하는 분야에서 결코 사용되지 않았다. 이 연구에서, 제3세대(G3) DGL(123개의 아미노 기, 7 nm)이 pMHC를 제시하고 면역학 활성을 평가하기 위한 스카폴드(scaffold)로서 사용되었다.
pMHC-PEG-DGL의 제조, 정제 및 특징규명
이 연구에서, 123개의 아미노 기들을 갖는 G3 DGL을 벡터 물질로서 선택한다. 일차 아미노 기와 활성화된 NHS 에스테르 사이의 특이적 반응을 통해 그의 표면을 이종이작용성 가교링커인 NHS-PEG4-아지도(MW 388 g/mol)로 코팅한다. 티올-말레이미드 반응을 통해 이종이작용성 PEG인 말레이미드-PEG-알킨(Mal-PEG-알킨, MW 2,000)을 pMHC 분자와 접합시킬 수 있다. pMHC-PEG 접합체의 말단 상의 유리 알킨은 클릭 화학반응을 통해 아지도 코팅된 DGL과 반응할 수 있었다. 생성된 NP를 겔 여과로 정제하여 비접합된 pMHC를 제거하였다. 코팅 전 및 후 DGL의 유의한 전하 변화를 Z-전위 및 아가로스 겔 전기영동으로 모니터링할 수 있다. 생성된 NP를 DLS, Z-전위, SDS-page 및 TEM으로 특징규명할 수 있다.
제3세대 덴드리-그래프트 폴리-L-라이신(G3 DGL)
또 다른 연구에서, 제3세대 덴드리-그래프트 폴리-L-라이신(G3 DGL)을 프랑스 소재의 콜콤(COLCOM)으로부터 구입하였다. G3 DGL은 코어에 연결된 9개의 동등한 수지상돌기들(dendrons)로 구성된 구조를 갖는 합성 중합체이다. 코어는 평균 8개의 단량체들을 갖는 선형 폴리-L-라이신이다. 각각의 수지상돌기는 메리필드(Merrifield) 수지로부터 합성된 전통적인 탐(Tam) 유형 수지상돌기처럼 보인다. G3 DGL은 22 KDa의 분자량, 및 작용기 부착 및 접합을 위한 123개의 말단 일차 아미노 기들(-NH 2 )을 갖는 비면역원성 담체이다(도 3).
덴드리-그래프트 폴리-L-라이신-아지도(-N 3 )("DGLN")의 합성
먼저 N-하이드록시석신이미드-PEG4-아지도(NHS-PEG4-아지도, MW 388.37, 캐나다 소재의 콘주-프로브(Conju-Probe)로부터 구입됨)를 사용하여 작용기를 DGL에 부착시켜, 1) pMHC의 접합을 가능하게 하고; 2) 작용기를 갖지 않은 DGL의 양성 표면 전하를 중화시켰다.
이종이작용성 가교링커인 NHS-PEG4-아지도를 사용하여 DGL 표면 작용기 부착을 달성하였다. 활성화된 NHS 에스테르는 온화한 수성 환경에서 DGL 상의 일차 아미노 기와 용이하게 반응한다. 약 1 mg의 DGL-NH2를 약 8.0의 pH에서 PBS에 용해시켰다. 약 4.3 mg의 NHS-PEG4-N3(-NH 2 :PEG 4 = 1:2, mol:mol)을 용액에 첨가하였고 약 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 후, 약 pH 7.4에서 PBS를 사용하여 한외여과(MW 컷오프 3000)로 DGL-N3을 3회 세척하여 미반응된 NHS-PEG4-N3을 제거하였다(도 4).
pMHC와 DGLN의 접합(도 5)
pMHC 단량체를 DGLN의 표면에 접합시키기 위해, 카복시말단 Cys(-SH)을 코딩하도록 조작된 단일쇄 NRP-V7/Kd 구축물을 먼저 페길화하고 CHO 세포(V7CHO-Cys로서 지칭됨)에서 생성한다, 요약하면, PBS(pH 7.4) 중의 3.5 ㎖ V7CHO-Cys(3.58 mg/㎖) 용액을 24 ㎕의 500 mM EDTA, 375 ㎕의 1 M NaCl, 500 ㎕의 200 mM PB 완충제 및 1.625 ㎖의 ETF 물과 혼합하였다. 그 다음, 4 mg의 말리미드-PEG2k-알킨을 혼합물에 첨가하였고(최종 반응 부피는 6.0 ㎖이었음) 실온에서 밤새 반응시켰다. 그 다음, 48시간 동안 4℃에서 PBS(pH 7.4)에 대해 반응 용액을 투석하였다.
그 다음, V7CHO-PEG2k-알킨 용액을 질소 대기 하에서 PBS(pH 7.4)에서 3.5 ㎖의 최종 부피까지 농축하였고 60 ㎕의 DGLN(PBS 중의 5 mg/㎖), 150 ㎕ 아스코르브산(PBS 중의 50 mM) 및 175 ㎕ Cu-TBTA를 첨가하였고 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 한외여과(MW 컷오프 100 KDa)를 통해 PBS(pH 7.4)에 대해 나노입자를 6회 정제하였다.
접합체의 생화학적 및 생체물리학적 분석
네이티브 및 변성(SDS) PAGE를 통해 접합체를 분석하였다. 도 6은 유리(비접합된) V7CHO 단량체의 부재 하에서 pMHC-접합된 DLGN을 검출하는, 네이티브 PAGE 조건(좌측 2개 패널) 하에서 분명한 쿠마시-블루(Coomassie-blue) 염색된 번짐(smear)의 존재를 보여준다. 변성/환원 조건 하에서 이들 화합물들의 전기영동은 NP로부터의 V7CHO의 방출을 보여줌으로써, pMHC와 DLGN의 접합이 성공적이었음을 확인시켜주었다.
다음으로, 원자력 현미경관찰(AFM)을 이용하여 pMHC-DGLN 화합물의 생체물리학적 성질을 확인하였다(도 7). 요약하면, NP 용액을 운모 상에 적층하였고 AFM 하에서 관찰하였다. V7CHO-DGLN은 19.95 ± 0.25 nm(AFM 측정치)의 평균 직경을 갖는 구 형상을 나타내었다. NP는 단분산성으로 잘 분산되었다. 수성 용액에서의 다분산성 지수(PI) 및 수력학적 직경을 DLS로 시험하였다. AFM 샘플 제조를 위해 사용된 농도는 (4.38x1013개의 NP들/㎖와 동등한) 4 ㎍ DGLN/㎖이었다. 1 ㎛ x 1 ㎛ 스캐닝 면적에 대한 5 ㎕의 이 용액(약 2.19x1011개의 NP들)을 사용하여 분석을 수행하였다.
브래드포드(Bradford) 분석은 상기 화합물의 pMHC 함량이 각각의 NP 상의 52개 pMHC 단량체들에 상응한다는 것을 시사하였다.
마지막으로, 이 화합물이 동족 T 세포에 대한 아고니스트 활성을 갖는지를 확인하기 위해, 8.3-TCR 형질전환 NOD 마우스로부터 정제된 NRP-V7/Kd 특이적 CD8+ T 세포에 의한 IFNγ의 분비를 유발하는 그의 능력을 측정하였다. 요약하면, 8.3-CD8+ T 세포를 48시간 동안 유리 V7CHO 단백질, 페길화된 V7CHO, V7CHO-DGLN 또는 DGLN의 존재 하에서 배양하였다. 그 후, IFN-γ 함량을 ELISA로 상청액에서 측정하였다. 도 8a 및 8b는 V7CHO-DGLN 및, 훨씬 더 적은 정도로, 페길화된 V7CHO가 이들 T 세포에 대한 매우 높은 농도 의존적 아고니스트 활성을 가졌다는 것을 보여줌으로써, 이들 화합물들의 기능성을 입증한다.
pMHC-PEG-DSPE 마이셀의 제조, 정제 및 특징규명
양친매성 블록 공중합체는 약한 수용성을 갖는 약물을 전달하는 데 있어서 상당한 관심을 끄는 나노크기 코어-쉘 구조물인 중합체 마이셀로 조립된다. 폴리(에틸렌 글리콜)-디스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE) 블록 공중합체는 안전하고 생체적합하고 임상 적용에 대해 식품의약청에 의해 승인받았다. DSPE-PEG는 특히 리포좀, 중합체 나노입자, 중합체 하이브리드 나노입자 및 고체 지질 나노입자의 제조에 널리 사용된다. 양친매성 공중합체는 소수성 코어(DSPE) 및 친수성 쉘(PEG)로 구성된 나노구조체이다. 코어-쉘 구조물은 약한 수용성 약물을 캡슐화하고 보유하여 DSPE의 코어에서 모을 수 있고, PEG 쉘은 혈장 단백질의 생체내 제거 및 흡착을 감소시킨다. 따라서, 나노구조체의 형성을 위한 DSPE-PEG의 사용은 체내 순환을 연장시킬 수 있었다. 가장 중요하게는, DSPE-PEG의 임계 마이셀 농도(CMC)는 극도로 낮다(10-5 M). 이 성질은 제제화된 마이셀의 일부 긍정적인 기능, 예컨대, 소수성 약물의 보다 더 큰 가용화 및 정맥내 투여 후 큰 부피의 혈액에 의한 희석에 대한 보다 더 높은 열역학적 안정성을 야기한다.
중합체 마이셀의 표면 상에 pMHC를 장식하기 위해, DSPE-PEG-말레이미드(DSPE-PEG-Mal)를 공중합체로서 선택하였다. DSPE-PEG 중합체 마이셀은 문헌(Vakil, R. et al. (2008) Mol Pharm 5: 98-104) 및 문헌(Musacchio, T. et al. (2009) Mol Pharm 6:468-479)에 보고된 바와 같이 용매 증발 방법에 의해 제조된다. 요약하면, DSPE-PEG-Mal를 환저 플라스크 내의 메탄올에 용해시켰다. 유기 용매 혼합물을 고진공 하에서 증발시켜 얇은 공중합체 필름을 생성하였다. 이 필름을 진공 하에서 밤새 더 건조하여 임의의 미량의 남은 용매를 제거하였다. 그 다음, 건조 중합체 필름을 PBS(pH 7.4)에 용해시켜, 표면 상에서 말레이미드 기를 갖는 마이셀로 자가조립하였다. pMHC는 티올-말레이미드 특이적 반응을 통해 마이셀 표면 상에 접합될 수 있었다. 생성된 NP를 겔 여과로 정제하여 비접합된 pMHC를 제거하였다. 그 후, 생성된 NP를 DLS, Z-전위, SDS-page 및 TEM으로 특징규명할 수 있다.
실시예 2
질환 특이적 T R 1 세포의 증폭
본 출원인은 비비만 당뇨병(NOD) 마우스, 및 마우스 Foxp3 프로모터의 조절 하에서 향상된 녹색 형광 단백질(eGFP)을 발현하는 NOD Foxp3-eGFP 마우스를, 비코팅된 나노입자, 또는 당뇨병유발성 BDC2.5 특이적 T 세포 수용체(TCR)에 의해 인식되는 pMHC인 2.5mi/IAg7(Stratmann, T. et al. (2003) J. Clin. Invest. 112:902-914)로 코팅된 나노입자, 또는 2.5mi/IAg7 단량체로 치료하였다. 2.5mi/IAg7로 코팅된 나노입자는 모든 마우스들의 혈액 및 비장에서 동족 CD4+ T 세포의 증폭을 유도하였다(도 9a 및 9b). 이들 세포는 ICOS, 잠복 관련 TGF-β 및 TR1 마커 CD49b 및 LAG-3을 발현하는 기억 유사(CD44hiCD62Llow) FOXP3- TR1 유사 표현형을 가졌다(도 9c 및 9d). CD4+CD25+ T 세포의 고갈 시 유사한 결과가 2.5mi/IAg7-NP로 처리된 마우스에서 관찰되었다(도 14a). 그들의 사량체- 대응물과 달리, 이들 세포들은 2.5mi 펩티드로 펄싱된 수지상 세포(DC)에 대한 반응으로 증식하였고 IL-10 및 보다 더 적은 정도로 IFNγ를 분비하였으나, IL-2, IL-4 또는 IL-17을 분비하지는 않았다(도 14b). 실시간 역전사(RT)-PCR 분석은 이들 세포의 TR1 유사 표현형을 확인시켜주었다(표 3a 및 3b).
pMHCII-NP가 동족 CD4+ T 세포 상에서 TR1 마커 및 IL-10 발현을 직접적으로 유발할 수 있는지를 확인하기 위해, 본 출원인은 2.5mi/IAg7-NP, 2.5mi 펩티드 또는 2.5mi/IAg7 단량체의 존재 하에서 BDC2.5-TCR 형질전환 NOD Foxp3-eGFP 또는 NOD Il10 GFP 마우스(Il10 좌위에서 eGFP 삽입을 보유함)(Kamanaka, M. et al. (2006) Immunity 25:941-952)로부터의 미접촉 2.5mi/IAg7-사량체+CD4+ T 세포 및 항-CD3 플러스 항-CD28 단일클론 항체(mAb)-사전활성화된 2.5mi/IAg7-사량체+CD4+ T 세포를 배양하였다. 미접촉 T 세포는 심지어 2.5mi/IAg7-NP, 2.5mi/IAg7 단량체 또는 2.5mi 펩티드와 함께 인큐베이션된 후에도 CD49b 및 LAG-3 둘 다를 발현하지 않았다(도 14c 및 14d). 그러나, 사전활성화된 T 세포는 오직 2.5mi/IAg7-NP에 대한 반응으로 상기 마커들 둘 다뿐만 아니라 eGFP(IL-10)도 상향조절하였다(도 14d 및 14e). 이와 일치하여, 2.5mi/IAg7-NP로 치료된 NOD Il10 GFP 마우스에서의 IL-10의 발현은 주로 CD49b+LAG-3+CD4+ 서브세트로 제한되었다(도 14f).
시험관내에서, pMHC-NP로 치료된 마우스의 사량체+CD4+ T 세포는 펩티드-펄싱된 DC에 대한 반응으로 비동족(췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제 촉매활성 서브유닛 관련 단백질(IGRP) 또는 LCMV Gp33 특이적) CD8+ T 세포의 증식을 IL-10 및 TGF-β 의존적 방식으로 억제하였다(도 14g). 생체내에서, pMHC-NP로 치료된 기증자로부터의 비장 CD4+ T 세포는 T 세포-재구성된 NOD scid(NOD Prkdc scid 로서도 공지되어 있음) 숙주에서 당뇨병 발생을 억제하였는데(도 9e), 이것은 pMHC-NP로 숙주를 치료함으로써 증강된 효과이다(도 9e 및 9f).
다음으로, 본 출원인은 자가반응성 CD4+ T 세포의 준우성(sub-dominant) 풀(Mukherjee, R. et al. (2005) J. Immunol. 174:5306-5315)에 의해 표적화된, 2.5mi/IAg7-NP, 또는 IGRP4-22/IAg7 또는 IGRP128-145/IAg7로 코팅된 NP가 당뇨병 NOD 마우스에서 정상혈당증을 회복시킬 수 있는지를 조사하였다. 암탉 난백 라이소자임 (HEL)14-22/IAg7로 코팅된 나노입자로 치료된 마우스와 달리, 2.5mi/IAg7, IGRP4-22/IAg7 또는 IGRP128-145/IAg7로 코팅된 나노입자를 제공받은 마우스들의 90% 내지 100%는 안정한 정상혈당증으로 복귀되었고(도 9g 및 14h) 동족 TR1 유사 T 세포의 전신 증폭을 나타내었다(도 1h, 및 15a 내지 15g). MHC 없이 펩티드(Burton, B.R. et al. (2014) Nature Commun. 5:4741-4747) 또는 펩티드-코팅된 나노입자를 사용한 치료는 이들 효과들 중 어떠한 효과도 재현할 수 없었다(도 9g, 14h 및 15h). 치료 중단은 사량체+CD4+ T 세포 풀을 상실시키면서(도 9h 및 15a) 25% 내지 60%의 마우스들에서 정상혈당증 상태를 상실시켰다(도 14i). 정상혈당증을 유지한 동물은 정상 식후 혈청 인슐린 수준, 공복 당 내성(도 14j 내지 14m) 및 감소된 인슐린염(도 9i)을 가졌다. 추가로, 이들의 췌장 림프절(PLN)은 생체내에서 카복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(CFSE)-표지된 IGRP206-214/Kd 특이적 CD8+ T 세포의 증식을 지지할 수 없었다(도 14n).
본 출원인은 C57BL/6 마우스에서 pMOG35-55-유도된 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE, 다발성 경화증의 모델)의 진행을 약화시키는, 수초 희소돌기교세포 당단백질(pMOG)38-49/IAb로 코팅된 나노입자의 능력을 시험하였다. pMOG38-49/IAb-NP 요법은 면역화 후 14일째 날에 제공되었을 때 질환 진행을 약화시켰고 21일째 날에 제공되었을 때 마비된 마우스에서 운동 기능을 회복시켰다(도 9j 및 9k). 이들 효과는 체중 증가로 반영되었고, 동족 TR1 유사 T 세포의 전신 증폭, 소뇌 내의 활성화된 대식세포/미세아교세포의 감소, 소뇌의 백색질 내의 보다 더 적은 염증 병소 및 탈수초화의 영역, 및 척수의 감소된 탈수초화와 관련되어 있었다(도 9l 내지 9n, 및 16a 내지 16f). 인간(h) 단백지질 단백질(hPLP)175-192 또는 hMOG97-108 펩티드로 면역화되었고 사지 마비의 발생 시 hPLP175-192/DR4-IE 또는 hMOG97-108/DR4-IE-NP로 치료된 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스(인간 HLA-DR4의 펩티드 결합 도메인 및 마우스 IE의 막 근위 도메인(DR4-IE)으로 구성된 형질전환 하이브리드 MHCII 분자를 발현하는 MHCII 넉아웃 마우스)에서 유사한 치료 효과가 관찰되었다(도 17a 내지 17d).
질환 및 장기 특이성
또 다른 자가면역 질환 모델인 콜라겐-유도된 관절염(CIA)에서의 연구는 마우스 콜라겐 (mCII)259-273/DR4-IE를 표시하는 나노입자가 동족 TR1 유사 T 세포를 전신 증폭시키면서 관절염 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/10.M 마우스에서 관절 염증을 감소시킬 수 있다는 것을 보여주었다(도 10a 내지 10e, 1E). 대조적으로, hMOG97-108/DR4-IE 복합체로 코팅된 나노입자는 효과를 갖지 않았다(도 10a 내지 10c).
pMHC-NP 요법의 질환 특이성을 더 조사하기 위해, 본 출원인은 hPLP175-192로 면역화함으로써 C57BL/6 IAb null HLA-DR4-IE 형질전환 마우스에서 EAE를 유도하였고 병든 마우스를 hPLP175-192/DR4-IE-NP(양성 대조군), 비코팅된 나노입자(음성 대조군), EAE 관련 hMOG97-108/DR4-IE-NP(질환을 유도하는 데 사용된 펩티드 이외에 CNS 자가항원으로부터의 펩티드를 표시함) 또는 CIA 관련 mCII259-273/DR4-IE-NP로 치료하였다. hMOG97-108/DR4-IE-NP는 양성 대조군만큼 효율적으로 EAE를 약화시킨 반면, mCII259-273/DR4-IE-NP는 치료 활성을 갖지 않았다(도 10f, 17f, 17g). 여기서도, 치료 활성은 동족 TR1 유사 T 세포의 전신 증폭과 관련되어 있었다(도 10g 및 10h). 관절염 C57BL/10.M HLA-DR4-IE 형질전환 마우스에게의 mCII259-273 펩티드(Burton, B.R. et al. (2014) Nature Commun. 5:4741-4747) 또는 mCII259-273-펩티드-코팅된 마이크로입자(MP)(Getts, D.R. et al. (2012) Nature Biotechnol. 30:1217-1224)의 투여(도 10a 내지 10d, 17e), 또는 C57BL/6 IAb null HLA-DR4-IE 형질전환 마우스에게의 hMOG97-108 펩티드, hMOG97-108/DR4-IE 단량체, 또는 hMOG97-108-코팅된 나노입자 또는 마이크로입자의 투여(도 10f, 10g, 17f 내지 17i)는 동족 TR1 유사 세포를 증폭시키지 못하였고 질환을 약화시키지도 못하였다. 따라서, pMHCII-NP의 생물학적 및 치료 효과는 질환 특이적이고 에피토프(질환 유발 대 다운스트림 자가항원성 표적)의 병원성 역할로부터 분리되어 있는데, 이것은 이들 화합물이 사전활성화된 자가반응성 T 세포에 작용하고 드문 T 세포 전구체 풀로부터의 TR1 유사 세포 증폭을 발생시킬 수 있다는 것을 암시한다.
가용성 매개자
(IFNγ가 아닌) IL-10, TGF-β 및 IL-21R의 차단은 2.5mi/IAg7-NP 또는 IGRP4-22/IAg7-NP의 항-당뇨병유발성을 제거하였다(도 11a 및 18a). (CD8+ T 세포 활성화를 억제하는 것으로 공지된) IL-21R 차단을 제외하고, 이 중재는 PLN에서 pMHC-NP-증폭된 TR1 유사 T 세포에 의한 자가항원 교차제시의 억제도 제거하였다(도 18b, 18c 및 19). 당뇨병 NOD Ifng -/- 및 NOD Il10 -/- 마우스를 사용한 연구는 치료에 대한 반응으로 증폭하는 TR1 전구체 및/또는 TR1 유사 세포의 발생이 IL-10 이외에 IFNγ도 요구한다는 것을 보여주었다(도 18d 내지 18f, 및 19). IL-10, TGF-β 및 IL-21R에 대한 mAb는 C57BL/6 IAb null HLA-DR4-IE 형질전환 마우스에서 hPLP175-192/DR4-IE-NP의 항-뇌염유발 활성도 제거하였다(도 18g 내지 18j). pMOG35-55-면역화된 C57BL/6 Il27r -/- 마우스들은 그들의 상응하는 야생형 마우스들처럼 pMOG38-49/IAb-NP에 반응하였다(도 9j 내지 9n, 및 18k 내지 18n). 따라서, IFNγ 및 IL-10은 pMHC-NP-유도된 TR1 유사 세포 발달을 위해 필요하나, IL-27(Pot, C. et al. (2009) J. Immunol. 183:797-801)은 필요하지 않고; 자가반응성 TR1 유사 T 세포는 질환을 억제하기 위해 (IFNγ가 아닌) IL-10, TGF-β 및 IL-21을 사용한다.
다운스트림 이펙터 및 네트워크 형성
pMHC-NP-치료된 NOD 마우스의 (장간막 림프절(MLN) 또는 비장이 아닌) PLN은 T1D와 무관한 pMHCII-NP로 치료된 마우스의 PLN에 비해 증가된 백분율의 B 세포를 보유하였다(도 18o). 다양한 pMHC-NP 용량으로 치료된 마우스의 연구는 (비장이 아닌) PLN B 세포 풀의 크기와 TR1 유사 세포 풀의 크기가 상호관련되어 있다는 것을 보여주었다(도 18p). 이들 마우스의 PLN B 세포들은 그들의 비장 또는 MLN 대응물들과 달리 생체외에서 펩티드를 동족 CD4+ T 세포에 효과적으로 제시할 수 없었다(도 18q). 추가로, 이들 세포들은 리포폴리사카라이드(LPS)에 대한 반응으로 IL-10을 생성하였고(도 18r), 이것은 pMHC-NP-유도된 TR1 유사 세포가 PLN에서 조절 B(Breg) 세포의 형성 및 증폭을 유발할 것임을 임시한다. 사실상, 2.5mi-펄싱된 B 세포는 전달 1주 이내에 2.5mi/IAg7-NP-치료된 숙주에서 증폭을 겪었으나, DC는 그러하지 않았다(도 18s 및 18t).
이를 더 조사하기 위해, 본 출원인은 2.5mi 또는 음성 대조군 펩티드(GPI282-292)로 펄싱된 NOD Il10 GFP 비장 B 세포를 2.5mi/IAg7-NP-치료된 NOD 또는 NOD Il10 -/- 숙주 내로 주입하였다. 7일 후, IL-10 생성(eGFP+) CD5+CD1dhigh B 세포의 존재에 대해 상기 숙주를 분석하였다. 2.5mi/IAg7-NP로 치료된 (NOD Il10 -/- 이 아닌) NOD 마우스는 특이적으로 2.5mi-펄싱된 B 세포로부터의 Breg 세포의 형성을 효율적으로 유도하였고, IL-21R 차단은 이 효과를 억제하였으나, IL-10 또는 TGF-β 차단은 그러하지 않았다(도 11b, 11c 및 18u).
시험관내에서, 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스의 PLN B 세포는 펩티드-펄싱된 DC에 대한 반응으로 BDC2.5 CD4+ T 세포의 증식 활성에 대한 적절한 억제 효과를 가졌다(도 18v). 생체내에서, 이들 B 세포는 대조군 마우스로부터의 PLN B 세포에 비해 T 세포-재구성된 NOD scid 숙주에서 당뇨병 발생을 억제하였다(도 11d). 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스로부터의 PLN B 세포 및 벌크 또는 2.5mi/IAg7-사량체+ 비장 CD4+ T 세포의 동시전달은 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스로부터의 사량체-CD4+ T 세포의 존재 또는 부재 하의 PLN B 세포, 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스로부터의 MLN B 세포의 존재 또는 부재 하의 CD4+ T 세포(약 40%), 또는 비치료된 또는 대조군 NP-치료된 마우스로부터의 CD4+ T 세포(0%)에 비해 95% 초과의 억제를 야기하였는데(도 11e), 이것은 상승작용적 효과를 뒷받침한다. 이와 일치하여, B 세포 고갈 항-CD20 mAb를 사용한 새로 발생된 당뇨병 NOD 마우스의 치료는 2.5mi/IAg7-NP의 항-당뇨병유발 활성을 제거하였다(도 11a 및 18x).
pMHC-NP-치료된 NOD 마우스의 PLN 또는 MLN으로부터 유래된 CD11b+ 세포의 사이토카인 및 케모카인 프로파일의 비교는 PLN으로부터의 CD11b+ 세포들이 LPS에 대한 반응으로 그들의 MLN 대응물보다 더 낮은 수준의 전구염증성 매개자 IL-3, IL-17, IL-6, IFNγ, CXCL9 및 CXCL10을 생성하였다는 것도 보여주었다(도 11f). 중요하게는, pMHC-NP-치료된 NOD 마우스가 급성 바이러스 감염을 제거하였고 비치료된 마우스만큼 효율적으로 외생성 항원에 대한 항체를 증가시켰기 때문에 배출 림프절로부터의 항원 제시 세포(APC)에 대한 pMHC-NP 요법의 효과는 손상된 전신 면역과 관련되어 있지 않았다(도 11g 및 11h).
표적으로서의 항원 경험 T 세포
pMHC-NP가 질환을 갖지 않는 마우스 또는 NOD Ifng -/- 마우스에서 동족 TR1 유사 세포를 증폭시킬 수 없다는 것과 연관된, 증폭된 TR1 유사 세포에서의 기억 유사 표현형 및 T-bet mRNA의 상향조절은 pMHC-NP가 항원-경험 전구체로부터 비롯된 기존 TR1 세포를 증폭시키고/시키거나; TR1 유사 세포로의 항원-경험 TH1 세포의 분화를 유발한다는 것을 암시하였다. 실제로, 당뇨병 NOD G6pc2 -/- 마우스(IGRP를 결여함)는 야생형 NOD 마우스처럼 2.5mi/IAg7-NP에 반응한 반면, IGRP4-22/IAg7-NP에는 반응하지 않았다(도 12a 및 12b). 시험관내에서, 2.5mi/IAg7-NP는 미접촉 BDC2.5 CD4+ T 세포가 아닌 항-CD3 및 항-CD28 mAb-활성화된 BDC2.5 CD4+ T 세포에서만 CD49b 및 LAG-3의 발현 및 c-maf, Il21, Il10 및 Lag3 mRNA의 상향조절을 유발하였다(도 12c 및 14d).
이를 더 조사하기 위해, 본 출원인은 미접촉(CD44lowCD62Lhi) 또는 기억 유사(CD44hiCD62Llow) BDC2.5 CD4+ T 세포들을 유사유전자형 NOD.Thy1 a 균주의 숙주 내로 주입하였고, 2.5mi/IAg7-NP 요법 시 및 요법의 부재 하에서 이들의 LAG-3 및 CD49b 단백질, 및 c-maf, Il21, Il10, Ifng, Lag3 및 Cd49b mRNA 발현의 변화를 측정하였다. 특히, pMHC-NP-비치료된 숙주로부터의 기억 T 세포들은 그들의 미접촉 대응물들보다 약 100배 더 높은 수준의 c-maf 및 Il21, 및 보다 더 적은 정도로 Lag3 및 Cd49b를 발현하였으나, Il10 mRNA를 발현하지는 않았다(도 12d). 이것은 Il21의 관찰된 탈메틸화, 및 이펙터/기억 CD4+ T 세포의 c-Maf/IL-10 및 IL-21 발현 능력과 일치하고(Pot, C. et al. (2009) J. Immunol. 183:797-801; Spensieri, F. et al. (2013) Proc. Natl Acad. Sci. USA 110:14330-14335; Hale, J.S. et al. (2013) Immunity 38:805-817; Sato, K. et al. (2011) J. Biol. Chem. 286:14963-14971; Saraiva, M. et al. (2009) Immunity 31:209-219), TR1-준비된(poised) 전사 프로그램을 발현하는, 계통이 정해지지 않은 TR1 전구체가 기억 T 세포 풀에 풍부하다는 것을 암시한다. 놀랍게도, pMHC-NP 요법은 미접촉 BDC2.5 CD4+ T 세포에서 오로지 Lag3 mRNA 및 보다 더 적은 정도로 LAG-3 단백질을 상향조절한 반면, Il10 mRNA 및 LAG-3 및 CD49b 단백질의 상향조절, 및 기억 BDC2.5 CD4+ T 세포의 증식을 촉진하였다(도 12d 내지 12f). BDC2.5 NOD Foxp3-eGFP 마우스로부터의 기억 eGFP-(FOXP3-) BDC2.5 CD4+ 세포를 사용하여 유사한 결과를 관찰하였다(도 18y).
항원-경험 T 세포에 대한 이들 효과는 항-당뇨병유발성의 획득을 동반하였다: pMHC-NP 요법은 기억 BDC2.5 T 세포를 보유하는 T 세포-재구성된 NOD scid 숙주에게 100% 당뇨병 보호를 제공한 반면, 요법은 미접촉 BDC2.5 T 세포를 제공받은 숙주에서 중요하지 않았다(도 12g). 따라서, pMHC-NP 요법은 TR1 자손세포로의 c-Maf 발현 항원-경험 CD4+ T 세포의 분화(및 증폭)을 촉진한다.
중개 잠재력
본 출원인은 T1D 환자로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로 재구성된 NOD scid Il2rg -/- (NSG) 숙주에서 동족 TR1 유사 T 세포를 증폭시키는 인간 T1D 관련 pMHCII-NP의 능력을 확인하였다(표 2). 초기 어세이 개발은 5명의 DRB1* 0401+ 최근 발병된 T1D 환자로부터의 PBMC들로 재구성되었고 인간 글루탐산 데카복실라제-65 (GAD65)555-567(F557I)/DR4 또는 프리프로인슐린(PPI)76-90(K88S)/DR4로 코팅된 나노입자로 치료된 NSG 숙주에 초점을 맞추었다(도 13a 및 13b, 및 표 2). 그 다음, 본 출원인은 7명의 DRB1* 0301+ T1D 환자들로부터의 PBMC들로 재구성된 NSG 숙주 및 보다 더 높은 용량으로 제공된 세 번째 T1D 관련 pMHC-NP 유형(hIGRP13-25/DR3-NP)을 사용하여 이들 실험들을 반복하였다. 본 출원인은 모든 7마리 pMHC-NP-치료된 마우스들로부터의 비장 및/또는 PLN(내재성 마우스 (m)IGRP13-25는 hIGRP13-25와 매우 상동함)에서 사량체+CD49b+LAG-3+CD4+ T 세포의 증폭을 관찰하였고 비치료된 대조군들 중 어느 비치료된 대조군에서도 이러한 증폭을 관찰하지 못하였다(도 13c, 13d 및 20a, 및 표 20). IGRP13-25/DR3-NP-치료된 마우스 내의 사량체+CD4+ T 세포의 평균 백분율 및 수는 비치료된 한배새끼 내의 사량체+CD4+ T 세포의 평균 백분율 및 수보다 유의하게 더 컸고(도 13d) Il10 mRNA를 발현하였다(도 13e). 이들 반응은 펩티드 또는 펩티드-코팅된 나노입자 또는 마이크로입자에 의해 유도될 수 없었다(도 13d 및 20b, 및 표 2).
증가된 백분율의 사량체+CD4+ T 세포를 보유하는 pMHC-NP-치료된 마우스의 PLN은 증가된 세포성(cellularity)을 가졌다(도 13f). 나아가, PLN 사량체+CD4+ T 세포의 수와 PLN 인간 B 세포의 백분율 및 절대적 수 사이에 상관관계가 있었고, PLN B 세포들은 그들의 비장 대응물들과 달리 LPS에 대한 반응으로 IL-10을 생성하였는데(도 13g 내지 13i), 이것은 Breg 형성 및/또는 동원을 암시한다. 이러한 반응은 펩티드 또는 펩티드-NP/MP로 치료된 환자 hPBMC-재구성된 NSG 마우스에서 관찰되지 않았다(도 13f).
고찰
본 출원인은 자가면역 질환 관련 pMHC 클래스 II 복합체로 코팅된 나노입자를 사용한 전신 요법이 전신 면역을 손상시키지 않으면서 동족 TR1 유사 CD4+ T 세포의 증폭을 유발하고 자연발생적 당뇨병 마우스에서 정상혈당증을 회복시키고 마비된 EAE 마우스에서 운동 기능을 회복시키고 관절염 마우스에서 관절 종창 및 파괴를 해소한다는 것을 보여주었다. 본 출원인은 이 결과가 자가면역 질환의 유전적 배경 및 유형과 무관하고 10개의 상이한 인간 또는 뮤린 자가면역 질환 관련 pMHC-NP 유형들에 의해 재현될 수 있다는 것을 입증한다. pMHCII에 기초한 나노의약에 의해 증폭된 TR1 유사 세포 풀의 세포 표면 표현형, 사이토카인 분비 패턴, 전사 프로필 및 기능은 뮤린 TR1 유사 CD4+ T 세포에 대해 기재된 것과 일치하고 건강한 개체 및 자가면역 질환 환자로부터 유래된 TR1 세포와 현저히 유사하다(Gagliani, N. et al. (2013) Nature Med. 19:739-746). 본 출원인은 자가반응성 TR1 세포의 발생 생물학에서 선행 자가항원성 경험, 및 IFNγ 및 IL-10 발현 능력에 대한 핵심 역할을 입증한다. 본 출원인은 pMHCII-NP가 TR1-준비된 항원-경험 CD4+ T 세포에서 IL-10 전사 및 TR1 마커의 상향조절을 APC 및 IL-27 독립적 방식으로 촉진한 후, 전신 증폭을 촉진한다는 것을 보여준다. IFNγ에 대한 필요성, TH1 전사 인자 T-bet의 발현, 이펙터 및 기억 CD4+ T 세포의 c-Maf/IL-10 및 IL-21 발현 능력(Pot, C. et al. (2009) J. Immunol. 183:797-801; Spensieri, F. et al. (2013) Proc. Natl Acad. Sci. USA 110:14330-14335; Hale, J.S. et al. (2013) Immunity 38:805-817), 및 능동 면역화에 의해 프라이밍된 T 세포를 TR1 억제자로 전환시키는 pMHCII-NP의 능력은 이들 TR1 전구체가 이펙터/기억 TH1 세포라는 것을 암시한다. 본 출원인은 작용 기작을 정의하고, 항원 의존적이되 항원 비특이적인 방식으로 염증의 해소를 조화롭게 이끌어내는, Breg 세포 형성을 포함하는, pMHC-NP-증폭된 TR1 유사 세포의 세포 상호작용 다운스트림의 캐스케이드를 밝힌다(도 21).
종합하면, 본 출원인의 데이터는 소정의 자가면역 질환에 관여하는 임의의 단일 pMHC가 이 방법을 통해 복잡한 자가면역 반응을 약화시키는 데 사용될 수 있다는 주장을 뒷받침한다. 이 예측과 일치하여, 최근까지 시험된 20종의 pMHCI/II에 기초한 나노의약들은 질환 과정에서의 항원 우세, 우성 또는 역할과 관계없이 유사한 효능을 갖는다. pMHC 단량체 및 펩티드 또는 펩티드-코팅된 나노입자/마이크로입자 중 어느 것도 다중클론 T 세포 레퍼토리로부터의 동족 TR1 세포 형성/증폭을 유발하지 않거나 본원에서 시험된 만성 모델에서 T1D, CIA 또는 EAE를 회복시키지 않는다. 따라서, pMHC에 기초한 나노의약은 전신 면역을 손상시키지 않으면서 질환 및 장기 특이적 방식으로 복잡한 자가면역 반응을 세포성 및 항원성 면에서 해소할 수 있는 신규 클래스의 자가면역 치료제를 대표한다.
방법
마우스. NOD/Ltj, NOD scid, BDC2.5-NOD, NOD Il10 -/- , C57BL/6, C57BL/6 Il27r -/- , C57BL/10.M, NOD Foxp3-egfp 및 NOD scid Il2rg -/- (NSG) 마우스를 잭슨 랩(Jackson Lab)으로부터 구입하였다. NOD Ifng -/- 및 LCMV Gp33 특이적 TCR 형질전환 NOD 마우스를 디. 세레즈(D. Serreze)(Jackson Lab)로부터 입수하였다. HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스를 타코닉 팜스(Taconic Farms)로부터 구입하였다. C57BL/6 Il10 GFP 마우스(Jackson Lab)로부터의 Il10 GFP 대립형질을 10세대 동안 NOD/Ltj 배경 상으로 역교배함으로써 NOD Il10 GFP (tiger) 마우스를 수득하였다. 8.3-NOD 및 NOD G6pc2 -/- 마우스는 다른 문헌에 기재되어 있다(Verdaguer, J. et al. (1997) J. Exp. Med. 186:1663-1676; Wang, J. et al. (2010) Proc. Natl Acad. Sci. USA 107:9317-9322). 이들 연구는 상응하는 실험동물 관리 위원회에 의해 승인받았다. 통계학적 방법은 샘플 크기를 미리 결정하는 데 이용되지 않았다.
항체, 사량체 염색 및 유세포분석. 마우스 CD4(RM4-5), CD8α(53-6.7), B220(RA36B2), CD62L(MEL-1), CD69(H1.2F3), CD44(IM7) 및 CD49b(DX5)에 대한 FITC, PE, PerCP 또는 바이오틴-접합된 mAb, 및 스트렙타비딘-PerCP를 비디 파밍겐(BD Pharmingen)으로부터 구입하였다. 뮤린 LAG-3에 대한 항체(C9B7W)를 이바이오사이언스(eBioscience)로부터 구입하였다. 항-잠복 관련 TGF-β 항체(TW7-16B4)를 바이오레전드(BioLegend)로부터 구입하였다. 바이오티닐화된 pMHC 단량체를 사용하여 PE-접합된 pMHC 클래스 II 사량체를 제조하였다. 말초 혈액 단핵 세포, 비장세포, 림프절 및 골수 CD4+ T 세포를 실온에서 15분 동안 아비딘과 함께 인큐베이션하고 사량체에 따라 4℃ 또는 37℃에서 30분 내지 120분 동안 FACS 완충제(PBS 중의 0.05% 아지드화나트륨 및 1% FBS) 중의 사량체(5 ㎍ ㎖-1)로 염색하고, 세척하고, 4℃에서 30분 동안 FITC-접합된 항-CD4(5 ㎍ ㎖-1) 및 PerCP-접합된 항-B220(2 ㎍ ㎖-1; '폐기장(dump)' 채널로서)과 함께 인큐베이션하였다. 세포를 세척하고 PBS 중의 1% 파라포름알데하이드(PFA)에서 고정시키고 FACScan, FACSaria 또는 BD LSRII 유세포분석기로 분석하였다. 다른 표현형 분석을 위해, 단일 세포 현탁액을 FACS 완충제로 1:100 희석된 pMHC 사량체 및 항체(37℃에서 사용된 항-LAG-3을 제외하고 모두 4℃에서 사용됨)로 염색하고, 세척하고, 1% PFA에서 고정시키고 FACS로 분석하였다. 모든 표현형 염색을 항-CD16/CD32 mAb(2.4G2; BD Pharmingen)의 존재 하에서 수행하여 Fc 수용체를 차단하였다. 플로우조(FlowJo) 소프트웨어를 사용하여 분석을 수행하였다.
하기 mAb들을 사용하여 NSG-이식된 인간 T 세포를 분석하였다: FITC-접합된 항-CD4(OKT4, BioLegend), APC-접합된 항-CD19(HIB19, BD Pharmingen), PerCP-접합된 다중클론 염소 항-LAG-3 IgG(R&D Systems), 바이오틴-접합된 항-CD49b(AK7, Pierce Antibodies, Thermo Scientific), 및 EF450-접합된 스트렙타비딘(eBioscience). 요약하면, 비장세포 및 췌장 림프절 세포를 실온에서 30분 동안 아비딘(FACS 완충제 중의 0.25 mg ㎖-1)과 함께 인큐베이션하고, 세척하고 37℃에서 1시간 동안 사량체(5 ㎍ ㎖-1)로 염색하고, 세척하고, 4℃에서 45분 동안 FITC-접합된 항-CD4(2/100), APC-접합된 항-CD19(5/100; '폐기장' 채널로서 사용됨), PerCP-접합된 항-LAG-3(8/100) 및 바이오틴-접합된 항-CD49b(4/100)와 함께 인큐베이션하였다. 세척 후, 세포를 4℃에서 30분 동안 EF450-접합된 스트렙타비딘과 함께 인큐베이션하고, 세척하고, PBS 중의 1% PFA에서 고정시키고, hCD4+/hCD19- 게이트 내부의 세포를 FACSCanto II(BD Bioscience)로 분석하였다.
펩티드 및 pMHC. 달리 특정되지 않은 한, 각각 c-Jun 또는 c-Fos 류신 지퍼를 갖는 I-Aβ 및 I-Aα 쇄들, 및 BirA 및 6x His 태그를 코딩하는 구축물로 형질감염된 유도된 드로소필라 SC2 세포의 배양 상청액으로부터 재조합 pMHC 클래스 II 단량체를 정제하였다. 이 구축물에서, 기재된 바와 같이(Stratmann, T. et al. (2003) J. Clin. Invest. 112:902-914) 유연한 Gly-Ser 링커를 통해 펩티드 코딩 서열을 I-Aβ 쇄의 아미노 말단에 연결하였다. 기재된 바와 같이(Yang, J. et al. (2006) J. Immunol. 176:2781-2789), 상응하는 펩티드를 유도된 SC2 세포의 상청액으로부터 정제된 DR4 및 DR3 복합체 상에 적재함으로써 GAD65555(557I)-567/DR4, PPI76-90(88S)/DR4 및 IGRP13-25/DR3 단량체를 생성하였다. 복합체의 펩티드-MHCβ 및 MHCα 쇄가 리보좀 스킵핑 P2A 서열에 의해 분리되어 있는 모노시스트론성 메시지를 코딩하는 렌티바이러스로 형질도입된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포의 상청액으로부터 다른 구축물들(2.5mi/IAg7, pMOG35-55/IAb, hMOG97-108/DR4-IE, hPLP175-192/DR4-IE 및 mCII259-273/DR4-IE를 코딩하는 구축물들)을 정제하였다(Holst, J. et al. (2006) Nature Protocols 1:406-417). 이들 단량체들은 구축물의 카복시말단에서 BirA 부위, 6x His 태그 및 유리 Cys를 코딩하도록 조작되었다. 자가조립된 pMHC 클래스 II 복합체를 니켈 크로마토그래피로 정제하고 나노입자 상에의 코팅을 위해 사용하였거나, 전술된 바와 같은 바이오티닐화 및 사량체 형성을 위해 프로세싱하였다. 본원에서 사용된 상이한 단량체 구축물에 코팅된 에피토프들은 하기 에피토프들을 포함한다: 2.5mi(AHHPIWARMDA)(Stratmann, T. et al. (2003) J. Clin. Invest. 112:902-914); IGRP128-145(TAALSYTISRMEESSVTL) 및 IGRP4-22(LHRSGVLIIHHLQEDYRTY)(15); HEL14-22(RHGLDNYRG); GAD65555(557I)-567(NFIRMVISNPAAT)(Reijonen, H. et al. (2002) Diabetes 51:1375-1382); PPI76-90(88S)(SLQPLALEGSLQSRG)(Yang, J. et al. (2008) J. Autoimmun. 31:30-41); IGRP13-25(QHLQKDYRAYYTF)(Yang, J. et al. (2006) J. Immunol. 176:2781-2789); pMOG38-49(GWYRSPFSRVVH); hMOG97-108(TCFFRDHSYQEE); hPLP175-192(YIYFNTWTTCQSIAFPSK); 및 mCII259-273(GIAGFKGDQGPKGET). IGRP4-22, IGRP128-145 및 GPI282-292(LSIALHVGFDH) 또는 2.5mi, pMOG35-55(MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK), pMOG38-49, hMOG97-108 및 hPLP175-192 펩티드를 시그마 제노시스(Sigma Genosys), 미모토페스(Mimotopes) 또는 진스크립트(Genscript)로부터 구입하였다.
나노입자, pMHC-NP, 펩티드-NP 및 펩티드-MP 합성 및 정제. 본 출원인은 pMHC를 가교결합된 덱스트란-코팅된 또는 페길화된 산화철 NP(각각 CLIO-NP 또는 PFM-NP) 상에 코팅하였다. 요약하면, CLIO-NP를 암모니아로 처리하여 아미노 기(NH2)를 생성하였다. 아비딘을 과요오드산나트륨으로 산화시키고 아미노-NP에 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드와 함께 더 인큐베이션하여 안정한 공유결합을 생성하였다. 마지막으로, 바이오닐화된 단량체를 4 몰 바이오틴/몰 아비딘의 몰 비로 나노입자에 첨가하였다(Moore, A. et al. (2004) Diabetes 53:1459-1466). 2 kDa 메톡시폴리에틸렌 글리콜 말레이미드의 존재 하에서 Fe(acac)3을 열 분해하여 PFM-NP를 생성하였다(Singha, S. et al., 비공개된 데이터). 자기(MACS) 컬럼(Miltenyi Biotec) 또는 IMag 세포 분리 시스템(BD BioSciences)을 사용하여 NP를 정제하였다. pMHC 또는 유리 펩티드를 PFM-NP에 접합시키기 위해, 본 출원인은 실온에서 밤새 2 mM EDTA 및 150 mM NaCl을 함유하는 40 mM 인산염 완충제(pH 6.0)에서 유리 카복시말단 Cys을 갖는 pMHC 또는 펩티드를 나노입자와 함께 인큐베이션하였다. 자기 컬럼을 사용하여 pMHC-접합된 나노입자를 유리 pMHC 또는 펩티드로부터 분리하고 0.2 ㎛ 필터를 통한 여과로 멸균하고 4℃의 물 또는 PBS에서 저장하였다. 투과 전자 현미경관찰, 동적 광 산란, 및 네이티브 및 변성 겔 전기영동을 이용하여 질 조절을 수행하였다. 브래드포드 어세이(Thermo Scientific), 변성 SDS-PAGE, 아미노산 분석(가수분해된 pMHC-NP 제제에서 17개의 상이한 아미노산들의 HPLC 기초의 정량) 또는 도트-ELISA(Singha, S. et al., 비공개된 데이터)를 포함하는 상이한 방법을 이용하여 pMHC 또는 펩티드 함량을 측정하였다.
이전에 기재된 바와 같이(Getts, D.R. et al. (2012) Nature Biotechnol. 30:1217-1224) 폴리사이언시스(Polysciences)(펜실배니아주 와링톤 소재)로부터의 카복실화된 500 nm 직경 폴리스티렌 비드를 사용하여 펩티드-코팅된 마이크로입자를 제조하였다. 제조자의 설명서에 따라 카보디이미드 화학반응을 통해 펩티드를 폴리스티렌 비드에 접합시켰다. 요약하면, 본 출원인은 2시간 동안 1 mg EDC의 존재 하에서 약하게 롤링하면서 실온에서 250 ㎕의 PBS(약 9x1011개의 비드)를 0.1 M MES 완충제(pH 5.0) 중의 250 ㎍ 펩티드와 함께 인큐베이션하였다. 펩티드 접합 폴리스티렌 비드를 PBS로 세척하여 비접합된 펩티드를 제거하고 비접합된 펩티드 및 마이크로입자 대조군의 연속 희석물들과 대조하면서 네이티브 및 변성 PAGE로 분석하였다.
NOD 마우스에서의 pMHC-NP 및 펩티드 또는 펩티드-NP 치료. 당뇨병 전증 NOD 마우스에서의 실험은 10주령의 암컷 마우스들의 코호트를 연속 5주 동안 매주 2회 7.5 ㎍의 pMHC-NP, 또는 동등한 양의 가용성 pMHC 단량체 또는 비코팅된 나노입자로 치료하는 단계를 포함하였다. 당뇨병 마우스에서의 실험은 매주 2회 아큐체크 스트립스(Accucheck Strips)(Roche)로 혈당 수준을 측정함으로써 당뇨병 발생에 대해 10주령의 암컷 NOD/Ltj, NOD G6pc2 -/- , NOD Il10 -/- 또는 NOD Ifng -/- 마우스들의 코호트를 추적검사하는 단계를 포함하였다. 11 mM 초과의 2회 연속 측정치를 나타내는 마우스를 당뇨병 마우스로서 간주하였고, 안정한 정상혈당증(11 mM 미만의 8회 연속 측정치로서 정의됨)을 보일 때까지, 또는 과혈당증이 비가역적인(25 mM 초과의 3회 측정치) 것으로서 간주될 때까지, 분자 당량의 펩티드 또는 유리 펩티드(용량당 8 ㎍)(Burton, B.R. et al. (2014) Nature Commun. 5:4741-4747)를 전달하는 나노입자인 7.5 ㎍ pMHC-NP로 매주 2회 치료하였다. 도 9g, 12b 및 14h에서, 마우스들을, 2.5mi/IAg7-NP 또는 HEL14-22/IAg7-NP(도 9g), 또는 2.5mi/IAg7-NP 또는 IGRP4-22/IAg7-NP(도 12b)를 사용한 치료로 무작위로 배정하였다. 도 9g에서, IGRP4-22/IAg7 및 IGRP128-145/IAg7을 별개의 마우스 코호트에서 시험하였다. 펩티드 또는 펩티드-NP로 치료된 마우스들(도 9g)을 동일한 실험 내에서 어느 한 치료로 무작위로 배정하였다. 생체내 사이토카인 중화 실험은 CD20에 대한 mAb(5D2, 기증받음(A. Chan, Genentech); 과혈당증의 발병을 기준으로 0일째 날 내지 2일째 날에 3회 용량의 250 ㎍ 정맥내)를 투여하거나, 2주 동안 매주 2회 복강내로 500 ㎍의 HRPN(rIgG1), IFNγ(R4-6A2), IL-10(JES5-2A5), TGF-β(1D11) 또는 IL-21R(4A9)(BioXcell)을 투여한 후 추가 3주 동안 용량당 200 ㎍을 투여하는 단계를 포함하였다. 마우스들을 사이토카인 차단 mAb 치료(IFNγ, IL-10, TGFβ) 또는 HRPN 래트-IgG1 군으로 무작위로 배정하였다. 항-CD20 mAb 및 항-IL21R mAb를 별도의 당뇨병 마우스 코호트에서 시험하였다(도 11a). 동물들을 (16 Mm 초과의 혈당에 상응하는) 당뇨에 대해 매일 평가하고 양성인 경우 인간 인슐린 이소판(isophane)(일당 1 IU)을 피하로 제공하였다. 치료 중단 시, NOD 마우스들을 50주령까지 과혈당증의 재발에 대해 모니터링하였다.
EAE에서의 펩티드, pMHC, pMHC-NP, 펩티드-NP 또는 펩티드-MP 치료. 6주령 내지 8주령의 암컷 C57BL/6, C57BL/6 Il27r -/- 또는 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/6 IAb null 마우스들을 이소플루오란 마취 하에서 CFA 중의 각각 150 ㎍ pMOG35-55, hMOG97-108 또는 hPLP175-192로 꼬리의 기부에서 피하로 면역화하였다. 마우스들은 0일째 날 및 3일째 날 300 ng의 백일해 독소를 제공받았다. 마우스의 체중을 측정하고 면역화 후 10일째 날부터 매일 점수화하였다. 사용된 점수 시스템은 다른 문헌30에 보고되어 있고 5점 크기로 작도되었다. 대다수의 마우스들이 진행된 질환의 징후를 보였거나(14일째 날) 최대 질환 점수에 도달하였을 때(21일째 날), 마우스들을 상이한 치료군들로 나누고, 체중 및 질환 점수 평균에 대해 동시화하고, pMHC-코팅된 나노입자 및 비코팅된 나노입자, 동일한 양의 pMHC 단량체, 펩티드-코팅된 나노입자(동등한 용량의 펩티드), 유리 펩티드(용량당 8 ㎍ 정맥내 또는 피하)(Burton, B.R. et al. (2014) Nature Commun. 5:4741-4747), 펩티드 접합 마이크로입자(용량당 15 ㎍의 펩티드)(Getts, D.R. et al. (2012) Nature Biotechnol. 30:1217-1224) 또는 비접합된 마이크로입자로 5주 동안 주당 2회 치료하였다. 마우스들을, pMHC-NP(도 9j 내지 9n, 10f 내지 10h, 16a 내지 16f, 및 17a 내지 17i에 기재된 바와 같이 실험에 따라 1개 또는 2개의 상이한 유형) 또는 비코팅된 나노입자를 사용한 치료, 또는 비치료로 무작위로 배정하였다. 펩티드, 펩티드-MP, 펩티드-NP, pMHC 단량체 및 비코팅된 마이크로입자를 함께 시험하였는데; 마우스들이 표시된 질환 점수에 도달하였을 때 마우스들을 각각의 치료군으로 무작위로 배정하였다(도 10f, 및 17f 내지 17i). 추가 대조군 코호트를 단회 용량의 펩티드 접합 마이크로입자로 치료하였다(도 17h). 항-사이토카인 및 사이토카인 수용체 mAb 차단 연구(도 18g)는 각각의 치료군으로의 마우스들의 무작위적 배정을 포함하였다.
CIA에서의 펩티드, pMHC-NP 또는 펩티드-MP 치료. 2 mg ㎖-1의 농도로 0.05 M 아세트산에 용해된 소 콜라겐 II(bCII)를, 4 mg ㎖-1의 사멸된 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)(H37Ra)를 함유하는 CFA(v/v)에 유화시켰다. 8주령 내지 12주령의 HLA-DR4-IE 형질전환 C57BL/10.M 마우스를 CFA 중의 100 ㎍ bCII로 꼬리의 기부에서 피내로 면역화하고 14일째 날 및 28일째 날에 IFA 중의 100 ㎍ bCII로 부스팅하였다. 면역화 전(0일째 날) 및 질환 발병 시 매일 칼리퍼를 이용하여 모든 4개의 발의 크기를 측정하였다. 0일째 날을 기준으로 질환 진행을 관절 종창의 백분율 증가로서 측정하였다. 이 값이 130%에 도달하였을 때, 마우스들을 상이한 치료군들로 나누고 5주 동안 매주 2회 정맥내로 pMHC-NP, Cys-코팅된(pMHC 비접합된) NP(pMHCNP의 경우 25 ㎍의 pMHC, 또는 Cys-접합된 NP의 경우 동등한 양의 철), 유리 펩티드(용량당 8 ㎍, 피하)(Burton, B.R. et al. (2014) Nature Commun. 5:4741-4747) 또는 펩티드 접합 MP(용량당 15 ㎍의 펩티드)(Getts, D.R. et al. (2012) Nature Biotechnol. 30:1217-1224)로 치료하였다. 마우스들을 각각 pMHC-NP 또는 비코팅된 나노입자, 또는 펩티드 또는 펩티드-MP를 사용한 치료로 무작위로 배정하였다(도 10a 및 도 14 내지 21). 다른 문헌(Leavenworth, J.W. et al. (2013) J. Clin. Invest. 123:1382-1389)에 보고된 바와 같이 질환의 임상 징후에 대해서도 마우스들을 12의 최대 임상 점수까지 평가하였다.
인간 PBMC-재구성된 NSG 숙주에서의 펩티드, pMHC-NP, 펩티드-NP 및 펩티드-MP 치료. 항-CD8 mAb-코팅된 자기 비드(Miltenyi Biotech)를 사용하여, 새로 또는 최근에 진단된 HLA-DRB1* 0401+ 또는 HLA-DRB1* 0301+ T1D 환자(병원 진료소에서 임상심사위원회에 의해 승인된 사전 동의서로 모집됨)로부터의 PBMC로부터 CD8+ T 세포를 고갈시키고 이 PBMC를 8주령 내지 10주령의 NSG 숙주 내로 정맥내로 주사하였다(2x107). PBMC 주입 후 5일째 날부터 마우스들을 표시된 용량의 pMHC-NP, 펩티드-코팅된 NP(동등한 용량의 펩티드), 펩티드 단독(용량당 8 ㎍, 피하)(Burton, B.R. et al. (2014) Nature Commun. 5:4741-4747) 또는 펩티드 접합 마이크로입자(용량당 15 ㎍의 펩티드)(Getts, D.R. et al. (2012) Nature Biotechnol. 30:1217-1224)로 연속 5주 동안 매주 2회 치료하였거나 비치료된 상태로 남겨두었다. 개별 환자 샘플을 따로 프로세싱하고 (pMHC-NP 및 펩티드-NP 실험의 경우) 2마리 또는 (펩티드 및 펩티드-MP 실험의 경우) 3마리 별도의 마우스들 내로 주사하였고; 이들 실험들 각각에서 사용된 2마리 내지 3마리 숙주 중 1마리 또는 2마리 숙주를 치료하였고, 나머지 숙주를 비치료된 상태로 남겨두었다(표 4a 내지 4c). 동족 CD4+ T 세포의 요법-유도된 증폭을 전술된 바와 같이 PLN 및/또는 비장에서 측정하였다. 각각의 환자에 대한 HLA 유전형, 성별, 연령, 진단 개월 수 및 시험된 pMHC-NP의 유형이 표 4a 내지 4c에 요약되어 있다.
복강내 글루코스 내성 시험. 동물을 밤새 금식시키고 2 mg kg-1의 d-글루코스를 사용하여 복강내로 챌린지하였다. 글루코스 챌린지 전 및 후 상이한 시점에서 글루코미터(glucometer)로 꼬리 정맥으로부터 혈당을 모니터링하였다. 마우스 과민성 인슐린 ELISA(ALPCO)를 이용하여 혈청 인슐린 함량을 측정하였다.
전신 세포 및 체액 면역의 평가. 세포 반응을 평가하기 위해, 2x106 플라크 형성 유닛(pfu)의 재조합 백시니아 바이러스(rVV)를 pMHC-NP-치료된 암컷 마우스 및 비치료된 암컷 마우스 내로 정맥내로 주사하였다. 감염 후 4일째 날 및 14일째 날에 마우스 코호트를 사멸시켰고 pMHC 사량체 염색 및 rVV 역가 측정을 위해 프로세싱하였다. 요약하면, 난소의 중량을 측정하였고, 10% FBS를 함유하는 300 ㎕의 RPMI-1640에서 막자를 사용하여 난소를 균질화하고 3회 냉동-해동시킨 후, 3회 초음파처리하였다(각각 20초). 용해물의 연속 희석물을 6웰 플레이트 내의 전면생장 BSC-1 세포 배양물에 첨가하고 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하고 PBS로 2회 세척하고 DMEM10에서 배양하였다. 2일째 날, 상청액을 따라 버리고 세포 층을 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 플라크를 드러내 보였다.
체액 면역을 평가하기 위해, pMHC-NP-치료된 마우스 및 비치료된 마우스를 CFA 중의 100 ㎍ DNP-KLH(Alpha Diagnostic International)로 복강내로 면역화하였다. 3주 후, 동일한 부스트를 수행하였다. 10일 후, 마우스들을 사멸시켰다. 0.05% 트윈 20을 함유하는 PBS로 혈청 샘플을 희석함으로써 항-DNP 항체 역가를 측정하였다. 항-DNP Ig ELISA 키트(Alphadiagnostic International)를 제조자의 설명서에 따라 사용하여 항-DNP 항체를 반-정량하였다.
증식 및 사이토카인 분비 어세이. BD Imag 농후화 키트를 사용하여 pMHC-NP-치료된 마우스로부터의 CD4+ T 세포를 말초 림프구모양 장기로부터 농후화하고 전술된 바와 같이 pMHC 사량체로 염색하고 유세포분석으로 분류하였다. 기억 BDC2.5 CD4+ T 세포 및 미접촉 BDC2.5 CD4+ T 세포를 사용하는 어세이를 위해, 스템 셀 테크놀로지스(Stem Cell Technologies) 농후화 키트를 사용하여 세포를 농후화하고 항체로 염색하고 분류하였다. FACS-분류된 세포(2-3x104)를 2 ㎍ ㎖-1의 펩티드로 펄싱된 골수 유래의 DC(2x104)와 함께 동시배양하였다. 48시간 후, 루미넥스(Luminex)를 통한 사이토카인의 측정을 위해 상청액을 채취하였고, 세포를 1 마이크로큐리(μCi)의 (3H)-티미딘으로 펄싱하고 24시간 후 채취하여 티미딘 도입을 삼중으로 측정하였다.
pMHC-NP 요법이 PBMC-이식된 NSG 숙주의 PLN에서 IL-10 분비 B 세포의 생성을 촉진하였는지를 확인하기 위해, 본 출원인은 전술된 바와 같이 개별 마우스의 PLN 및 비장 세포 현탁액을 항-hCD4-FITC, 항-hCD19-APC 및 사량체-PE로 염색하였고 유세포분석(FACSAria-BD Biosciences)으로 B 세포를 분류하였다. 각각의 장기로부터 분류된 B 세포를 10% 인간 AB 혈청으로 보충된 RPMI-1640에서 24시간 동안 LPS(1 ㎍ ㎖-1, Sigma)로 자극하였다. hIL-10에 대한 V-PLEX 주문제작 인간 사이토카인 키트를 사용하여 중간 규모 기술을 통해 상청액 중의 IL-10 함량을 이중으로 측정하였다. 데이터를 비장 B 세포 값으로 표준화하고 배수 변화로서 보고하였다.
PLN 및 MLN으로부터의 CD11b + 세포의 단리 및 시험관내 자극. 37℃에서 15분 동안 콜라게나제 D(1.25 ㎍ ㎖-1) 및 DNase I(0.1 ㎍ ㎖-1)로 분해한 후 CD11b(BD Imag) mAb-코팅된 자기 비드로 정제함으로써 LN으로부터의 CD11b+ 세포를 수득하였다. 세포를 LPS(2 ㎍ ㎖-1)로 3일 동안 자극하였고, 루미넥스 다중 사이토카인 어세이로 사이토카인 함량에 대해 상청액을 분석하였다.
시험관내 억제 어세이. FACS-분류된 2.5mi/IAg7 사량체 양성 또는 음성 세포(2x104)를 2 ㎍ ㎖-1 '억제자'(2.5mi 또는 GPI282-292) 및 '반응자'(gp33 또는 NRP-V7) 펩티드로 펄싱된 골수 유래의 DC(2x104)와 함께 동시배양하였다. 반응자 세포는 BD-Imag 비드를 사용함으로써 8.3-NOD 또는 LCMV-Gp33 특이적 TCR 형질전환 NOD 마우스로부터 정제된 CD8+ T 세포(2x104)이었다. 이 세포를 CFSE(5 μM)로 표지하고 이중으로 또는 삼중으로 DC 배양물에 첨가하였다. 48시간 후, 반응자 세포에서의 CFSE의 희석을 FACS로 측정하였다. 다른 실험에서, 24시간의 동시배양 이내에 웰을 HRPN rIgG, 항-IFNγ, 항-IL10 또는 항-TGF-β(모두 10 ㎍ ㎖-1) 또는 IDO 억제제인 1-메틸 트립토판(1-MT; 400 μM)으로 보충하였다.
교차제시의 생체내 억제. 비형질전환 마우스에서의 교차제시 어세이를 위해, 본 출원인은 CFSE-표지된 8.3-CD8+ 레포터 세포(5-10x106)를 비치료된 마우스 또는 pMHC-NP-치료된 마우스 내로 주입하고 전달 후 7일 이내에 숙주의 림프구모양 장기에서 CFSE 희석을 측정하였다.
억제의 입양 전달. 비치료된 마우스, 또는 10회 용량의 2.5mi/IAg7-NP 또는 비코팅된 나노입자로 치료된 마우스로부터의 비장 CD4+ 또는 CD8+ T 세포(107)를 5주령 내지 10주령의 NOD scid 암컷 내로 주입하였다. 24시간 후, 암컷 NOD 기증자로부터 정제된 2x107개의 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 비장세포 혼합물을 숙주에 주입하였다. 숙주를 전달 후 적어도 90일 동안 당뇨병의 발생에 대해 모니터링하였다(도 9e). 또 다른 실험에서, 숙주를 2.5mi/IAg7-NP로 매주 2회 치료하였다(도 9e). 다른 실험에서(도 11e), 이전 5주 동안 10회 용량의 비코팅된 NP 또는 2.5mi/IAg7-코팅된 NP로 치료된 마우스의 PLN으로부터 정제된 5x105개의 CD19+ 세포들을 CD4+ 또는 CD8+ T 세포-재구성된 5주령 내지 6주령의 NOD scid 암컷에 주입하였다(도 11d). 이지셉(EasySep) 마우스 CD19 양성 선택 키트 II(StemCell Technologies)를 사용하여 B 세포를 정제하였다. 별도로 연구된 다른 코호트(도 11e)는 2.5mi/IAg7-NP-치료된 기증자로부터 PLN 또는 MLN CD19+ 세포(5x105) 및 총 비장 CD4+ T 세포(107) 또는 2.5mi/IAg7 사량체+(2x105) 또는 사량체- CD4+ T 세포(107)를 제공받았다. 숙주들을 각각의 주입군으로 무작위로 배정하고 당뇨병의 발생에 대해 함께 모니터링하였다. 도 11e는 도 9e 및 11d에서 연구된 상응하는 코호트로부터의 데이터를 포함한다. 항-PE mAb-코팅된 마이크로비드 및 MACS LD 컬럼(Miltenyi Biotec)을 사용하여 2.5mi/IAg7-NP-치료된 마우스의 총 비장 CD4+ T 세포로부터의 2.5mi/IAg7 사량체+ 및 사량체- 세포의 단리를 수행하였다.
생체내에서의 B 세포 증식 및 B reg 유도, 및 시험관내에서의 B reg 억제. 비장 DC를 단리하기 위해, 비장을 37℃에서 15분 동안 콜라게나제 D 및 DNase로 분해하였고, 항-CD11c mAb-코팅된 자기 비드(MACS)를 사용하여 DC를 정제하였다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 10 ㎍ ㎖-1의 2.5mi 또는 GPI282-292 펩티드로 펄싱하고 각각 CFSE(0.5 μM) 또는 PKH26(2 μM)으로 표지하였다. 표지된 세포(5-10x106; 1:1 비로 혼합됨)를 pMHC-NP-치료된 NOD 마우스 또는 비치료된 NOD 마우스 내로 정맥내로 투여하였다. 3일 후, 본 출원인은 상이한 숙주의 비장에서 CFSE+ 대 PKH26+ 세포의 비를 FACS로 비교하였다. 항-B220 mAb-코팅된 자기 비드(MACS)를 사용하여 암컷 기증자 마우스로부터 단리된 펩티드-펄싱된 비장 B 세포를 사용하여 유사한 실험을 수행하였다.
생체내 Breg 유도 어세이를 위해, CD19 농후화 키트(Stem Cell Technologies)를 사용하여 NOD Il10 GFP (tiger) 마우스로부터의 B 세포를 농후화하고 37℃에서 2시간 동안 2.5mi 또는 GPI282-292 펩티드(10 ㎍ ㎖-1)로 펄싱하였다. 펩티드-펄싱된 B 세포를 PBS로 2회 세척하고 PKH26으로 표지하고 pMHC-NP-치료된 마우스 또는 비치료된 마우스 내로 주입하였다(1x106). 7일 후, 숙주를 사멸시키고 그의 비장을 항-B220-APC 및 바이오티닐화된 항-CD1d 또는 항-CD5 mAb 및 스트렙타비딘-PerCP로 표지하였다. 유세포분석으로 PKH26+ 세포를 eGFP+CD1dhigh 또는 CD5+ 세포의 존재에 대해 분석하였다.
Breg 형성에 있어서 TR1 유래의 사이토카인의 역할을 확인하기 위해(도 18u), 본 출원인은 3x106개의 B 세포를 사용한다는 점을 제외하고 전술된 바와 같이 실험을 반복하였고, 숙주를 250 또는 500 ㎍(B 세포 전달을 기준으로 -3일째 날부터 6일째 날까지 매일 복강내로 제공됨)의 항-HRPN(rIgG1), 항-IL-10(JES5-2A5), 항-TGFβ(1D11) 또는 항-IL-21R(4A9) mAb(BioXcell)로 치료하였다. 숙주들을 각각의 항체 치료군으로 무작위로 배정하고 함께 연구하였다.
시험관내에서 T 세포의 항원-유도된 활성화를 억제하는 TR1-유도된 Breg 세포의 능력을 측정하기 위해, 본 출원인은 연령이 일치하는 비치료된 NOD 마우스 또는 10회 용량의 2.5mi/IAg7-NP로 치료된 NOD 마우스의 PLN으로부터 CD19+ B 세포를 단리하고 이 세포를 LPS(10 ㎍ ㎖-1)와 함께 밤새 배양하였다. 그 다음, 본 출원인은 이 세포(2x104)를 2.5mi-펩티드-펄싱된(0.1 ㎍ ㎖-1) 골수 유래의 DC(2x104) 및 CFSE-표지된 BDC2.5 CD4+ 세포(4x104)와 함께 배양하였다. 3일 후, CD4+ 세포에서의 CFSE의 희석을 측정하였다.
CD25 + CD4 + T reg 고갈. NOD 마우스를 8주령부터 매주 3회 복강내로 500 ㎍의 항-CD25(PC61.5.3, BioXcell)로 치료한 후, pMHC-NP의 10회 주사를 10주령부터 매주 2회 제공하였다. 평균 CD4+CD25+ 및 FOXP3-eGFP+CD4+ T 세포 고갈은 각각 90% 및 70%이었다.
조직학적 분석. 조직을 10% 포르말린에서 고정시키고 파라핀에 매립하였다. H&E로 염색된 췌장을 보고된 바와 같이(Verdaguer, J. et al. (1997) J. Exp. Med. 186:1663-1676) 인슐림염에 대해 점수화하였다. 요약하면, 인슐린염은 다음과 같이 점수화되었다: 0, 부재; 1, 주위-인슐린염; 2, 췌도의 25% 미만을 덮는 침윤; 3, 췌도의 25% 내지 50%를 덮음; 및 4, 췌도의 50% 초과를 덮음.
척수 및 뇌 조직을 최소 24시간 동안 10% 완충된 포르말린에서 고정시키고 파라핀에 매립하고 6 ㎛로 박편화하였다. 파라핀에 매립된 조직으로부터의 슬라이드로부터 파라핀을 제거하였고 상기 슬라이드를 20분 동안 10 mM 구연산나트륨 완충제(pH 6.0)에서 증기로 처리하고 20분 동안 실온에서 냉각시킴으로써 항원을 복구하였다. 면역조직화학을 위해, 슬라이드를 10% 포르말린으로 고정시키고 -20℃에서 메탄올 중의 3% H2O2로 처리하였다. 박편을 0.25% 트리톤-X 100으로 투과가능하게 만들고 탈지유 차단 용액으로 차단하였다. 토끼 항-IBA1(Wako, 1:500) 또는 래트 항-MBP(Abcam)에 이어 각각의 바이오티닐화된 이차 항체(1:500), 아비딘-바이오틴 복합체 및 3,3'-디아미노벤지딘을 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 박편을 해마톡실린 및 에오신으로 반대염색하고 등급화된 에탄올로 탈수하고 아크리톨(Acrytol)로 탑재하였다. 조직학적 수초 염색을 위해, 슬라이드를 10% 포르말린으로 고정시키거나 파라핀을 제거하고, 등급화된 에탄올로 탈수하고, 65℃에서 95% 에탄올 중의 0.2% 룩솔 패스트 블루(luxol fast blue)와 함께 인큐베이션하였다. 슬라이드를 0.05% 탄산리튬에서 현상하고 해마톡실린 및 에오신으로 반대염색하고 아크리톨로 탑재하였다. 소뇌의 영상을 올림푸스 명시야 현미경 상에서 촬영하였다. 염증 병소(상응하는 탈수초화를 갖는 조밀한 핵 클러스터 또는 혈관주위 울혈대(cuffs))를 카운팅하고 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 그의 크기를 측정하였다. 상대적 IBA1 강도의 정량을 위해, 맹검 관찰자들은 가장 높은 강도부터 가장 낮은 강도까지 영상의 등급을 매겼다.
bCII-면역화된 마우스로부터의 무릎 관절을 4% 완충된 포르말린에서 밤새 고정시켰고 3주에 걸쳐 14% EDTA로 석회질을 제거하였다. 석회질이 제거된 발을 파라핀에 매립하고 8 ㎛로 박편화하고 해마톡실린 및 에오신으로 염색하여 침윤 및 판누스 형성을 5의 크기로 점수화하였는데, 이 때 5는 심각한 침윤 및 관절 공간의 60%를 덮는 판누스를 갖는 부식성 관절염에 상응한다. 경골 및 대퇴골의 관절 표면에서의 프로테오글리칸 고갈을 사프라닌(safranin)-O 염색 강도의 상실로 평가하였다. 이를 위해, 박편으로부터 파라핀을 제거하고, 수화시키고, 5분 동안 0.05% 수성 패스트 그린으로 염색하기 전에 해마톡실린으로 염색하였다. 슬라이드를 1% 아세트산으로 고정시키고 2분 동안 0.1% 수성 사프라닌-O로 염색하고, 등급화된 에탄올로 탈수하고, 자일렌으로 세정하고 DPX로 탑재하였다. 하기 점수에 상응하는 0 내지 3의 크기로 점수화를 수행하였다: 0, 0% 고갈; 1, 낮음(< 25%); 2, 중간(25% 내지 50%); 및 3, 심각함(> 50%). 관절 연골의 파괴는 죽은 연골세포의 존재(빈 열공)의 평가를 포함하고 3의 크기로 점수화되었다(0, 빈 열공 부재; 3, 관절 연골 상의 연골세포의 완전한 상실/심각한 연골 미란).
CNS 침윤 림프구의 단리. 마우스를 케타민-자일라진으로 마취시키고 심장 좌심실을 통해 PBS를 관류시켰다. 뇌 및 척수를 수동으로 단리하고 작은 단편으로 절단하고 37℃에서 30분 동안 HBSS 중의 콜라게나제 D(1.25 ㎍ ㎖-1) 및 DNase I(1% w/v) 용액으로 분해하였다. 분해된 CNS를 70 ㎛ 세포 필터에 통과시켰다. 세포를 (2% FBS 및 10 mM HEPES로 보충된) DMEM 및 100% 퍼콜(Percoll)(30%의 최종 퍼콜 농도까지)에 재현탁하였다. 용액을 65% 퍼콜 상에 붓고 실온에서 30분 동안 380g에서 원심분리하였다. 간기(interphase)에 있는 단핵 세포 층을 추가 분석 전에 RPMI로 세척하였다.
정량적 RT-PCR. 2.5mi/IAg7-NP-치료된 NOD 마우스로부터 분류되었고 항-CD3/항-CD28 mAb-코팅된 다이나비드(dynabead)에 의해 시험관내에서 자극된 2.5mi/IAg7 사량체+ 또는 사량체- CD4+ T 세포로부터 RNA를 추출하였다.
각각의 사량체+ 샘플은 2마리 내지 3마리의 마우스들로부터 풀링된 세포에 상응하였다. RNA를 역전사하였고, cDNA를 2x SYBR 그린 마스터 혼합물(Green Master Mix)(Applied Biosystems)과 함께 마우스 이뮤놀로지 384 스텔어레이(Mouse Immunology 384 StellArray) qPCR 플레이트(Bar Harbour BioTechnology)에 플레이팅하였다. 플레이트를 7900HT 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) 실시간 PCR 기계에서 작동시켰고, 글로발 패턴 인식(Global Pattern Recognition)(GPR) 분석 수단(http://www.gene-quantification.com/qpcr-array.html)을 이용하여 원데이터를 분석하였다. IL-21에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-TCATCATTGACCTCGTGGCCC-3'; 역방향: 5'-ATCGTACTTCTCCACTTGCAATCC-3'), IL-10에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-CTTGCACTACCAAAGCCACA-3'; 역방향: 5'-GTTATTGTCTTCCCGGCTGT-3'), c-Maf에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-AGCAGTTGGTGACCATGTCG-3'; 역방향: 5'-TGGA GATCTCCTGCTTGAGG-3'), IFN-γ에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-TGAACGCTACACACTGCATCTTGG-3'; 역방향: 5'-CGACTCCTTTTCCGCTTCCTGAG-3'), LAG-3에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-TCCCAAATCCTTCGGGTTAC-3'; 역방향: 5'-GAGCTAGACTCTGCGGCGTA-3'), CD49b에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-CCGGGTGCTACAAAAGTCAT-3'; 역방향: 5'-GTCGGCCACATTGAAAAAGT-3'), 아릴 탄화수소 수용체에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-CGTCCCTGCATCCCACTACTT-3'; 역방향: 5'-GGACATGGCCCCAGCATAG-3') 및 ICOS에 특이적인 프라이머(정방향: 5'-TGACCCACCTCCTTTTCAAG-3'; 역방향: 5'-TTAGGGTCATGCACACTGGA-3')를 사용하는 RT-qPCR을 추가 샘플로부터 단리된 mRNA에 대해 수행하였다.
APC의 부재 하에서 3일 동안 BDC2.5 NOD Foxp3-eGFP 마우스로부터의 마우스 미접촉 eGFP-BDC2.5-CD4+ T 세포(CD62LhiFOXP3-eGFP-; 1.5x106 ㎖-1)를 항-CD3/항-CD28 mAb-코팅된 마이크로입자(세포당 1개 비드)와 함께 배양한 후, 재정제된(마이크로입자 무함유) CD4+ T 세포를 rhIL-2(30 IU ㎖-1)와 함께 1일 동안 배양하고 2.5mi 펩티드(10 ㎍ ㎖-1), 2.5mi/IAg7 단량체(㎖당 25 ㎍ pMHC), 2.5mi/IAg7-NP(㎖당 25 ㎍ pMHC 및 50 ㎍ ㎖-1 철) 또는 비접합된 나노입자(㎖당 50 ㎍ 철)와 함께 6일 동안 배양함으로써, 시험관내-활성화된 CD4+ T 세포에서 TR1 전사체의 pMHC-NP-유도된 상향조절을 수행하였다. 비자극된 배양물을 대조군으로서 사용하여 상대적 유전자 발현을 계산하였다.
BDC2.5-TCR 형질전환 NOD 또는 NOD Foxp3-eGFP 마우스(Thy1b+)로부터의 미접촉(CD44medCD62Lhi) 또는 기억(CD44hiCD62Llow) eGFP-CD4+ T 세포(숙주당 1-1.5x106개 세포)를 NOD.Thy1 a 숙주 내로 주입하고 숙주를 2주에 걸쳐 4회 용량의 2.5mi/IAg7-NP로 치료하거나 비처리된 상태로 남겨둠으로써, 생체내에서 기억 BDC2.5 CD4+ T 세포에 비해 미접촉 BDC2.5 CD4+ T 세포에서 TR1 전사체의 pMHC-NP-유도된 상향조절을 수행하였다. 2.5주 후, Thy1b+CD4+ T 세포를 숙주로부터 분류하였고 mRNA 추출 및 c-Maf, IL-21, IL-10, IFNγ, LAG-3 및 CD49b에 특이적인 프라이머를 사용한 RT-qPCR 전에 3일 동안 항-CD3 및 항-CD28-코팅된 자기 다이나비드로 챌린지하였다.
pMHC-NP-치료된 PBMC-이식된 NSG 숙주의 사량체- CD4+ T 세포에 비해 사량체+ CD4+ T 세포에서 IL-10 mRNA의 수준을 비교하기 위해, 본 출원인은 전술된 바와 같이 비장세포를 항-hCD4-FITC, 항-hCD19-APC 및 사량체-PE로 염색하고 FACS(FACSAria-BD Biosciences)로 개별 숙주로부터 사량체+ 세포 및 사량체- 세포를 분류하였다. 1:1 세포 대 비드 비를 사용하여 다이나비드 인간 T-활성화제 CD3/CD28(LifeTechnologies)의 존재 하에서 10% 인간 AB 혈청을 함유하는 RPMI-1640에서 분류된 세포를 72시간 동안 배양하였다. 50℃에서 60분 동안 및 70℃에서 15분 동안 5 mM DTT, 2 U ㎖-1 RNAase, 500 mM dNTP, 10 U ㎖-1의 수퍼스크립트(Superscript) 역전사효소(Invitrogen, LifeTechnologies), 100 mg ㎖-1 소 혈청 알부민, 1% 트리톤 X-100, 25 ng ㎖-1 올리고 dT(Invitrogen), 0.5 nM 스퍼미딘(spermidine) 및 1X 퍼스트 스트란트(First Strant) 완충제(Invitrogen)를 함유하는 이중 역전사효소/용해 용액 20 ㎕를 사용하여 세포 펠렛으로부터의 총 RNA를 역전사하였다. 그 다음, 본 출원인은 1 ㎕의 cDNA 반응 부피를 12.5 ㎕의 파워 SyBR 그린 PCR 마스터 혼합물 용액(Applied Biosystem)과 혼합하고 하기 프라이머들을 사용하여 실시간 PCR 기계(7900HT, Applied Biosystems)로 증폭시켰다: β-액틴(정방향: 5'-CTGGAACGGTGAAGGTGACA-3'; 역방향: 5'-AAGGGACTTCCTGTAACAATGCA-3'), IL-10(정방향: 5'-AAGACCCAGACATCAAGGCG-3'; 역방향: 5'-AATCGATGACAGCGCCGTAG-3').
통계학적 분석. 도면 범례에 기재된 샘플 크기 값은 시험된 개별 마우스(복제물이 아님)의 수에 상응하고, 제시된 데이터는 상이한 실험들로부터의 풀링된 데이터에 상응한다. 데이터를 스튜던트 t-검정, 만-휘트니 U-검정, 카이-제곱, 로그-순위(맨텔-콕스), 피어슨 상관관계 또는 이원 ANOVA 검정으로 비교하였다. 통계학적 유의성은 P < 0.05로 추정되었다.
실시예 3. 생체내에서의 pMHC 결합가 및 밀도 효과
다음으로, 본 출원인은 동족 T 조절 1(TR1)형 CD4+ T 세포를 증폭시키는, 2.5mi/IAg7 pMHC로 코팅된 PF-M(약 20 nm) 및 SFP-Z(약 8 nm) NP의 다양한 제제들의 Treg 세포 증폭 성질을 비교함으로써 수학적 모델의 예측을 실험적으로 시험하였다. 29개 내지 59개 pMHC/NP를 갖는 7개의 상이한 2.5mi-IAg7-PF-M 제제들의 Treg 증폭 성질의 비교는 개별 제제 내에서 명확한 pMHC 용량 의존적 효과를 입증하였을 뿐만 아니라, 회분들(batches) 전체에 걸쳐 pMHC 결합가의 유의한 효과가 없다는 것도 입증하였다(도 22a). 그러나, 중요하게는, 22개 내지 44개 pMHC/NP를 갖는 보다 더 작은 2.5mi-IAg7-SFP-Z 제제를 사용한 연구는 시험된 모든 용량(0.75-1 ㎍, 7.5-10 ㎍ 및 25 ㎍의 총 pMHC/용량)에서 29개 내지 45개 pMHC/NP를 갖는 2.5mi-IAg7-PF-M 입자보다 유의하게 더 높은 Treg 증폭 효과를 시사하였다(도 22b). 이들 결과는 11 nm 직경 PF-M NP를 생성하고 생체내에서 동족 TR1 T 세포를 증폭시키는 그의 2.5mi-IAg7-코팅된 대응물의 능력을 시험함으로써 더 확인되었다. 놀랍게도, 15개 pMHC/NP에서 7.5 ㎍의 총 pMHC를 전달하는 11 nm PF-M NP는 7.5 ㎍의 22개 내지 44개 pMHC/NP를 전달하는 SFP 계열의 NP에 필적할만한 값인 1.6 ± 0.3%의 총 비장 CD4+ T 세포까지 동족 TR1 세포를 증폭시켰다.
상기 언급된 바와 같이, 본 출원인은 자가반응성 기억 CD4+ T 세포가 T 조절 1형(TR1)-준비된 전사 프로그램을 발현하고 LAG3을 세포 표면으로 이출하나, CD49b(TR1 마커)를 이출하지는 않는다는 것을 보여주었다. 2.5mi-IAg7-NP 요법이 TR1-준비된 기억 T 세포 상에서 IL-10의 발현 및 CD49b의 상향조절을 유발함으로써, 안정한 TR1 세포로의 상기 기억 T 세포의 전환을 촉진하기 때문에, 본 출원인은 이들 과정의 효율이 NP 표면 상의 pMHC 밀도에 의해서도 조절되는지를 의심하였다. 놀랍게도, 2.5mi/IAg7-NP 요법에 대한 반응으로 야생형 NOD 마우스에서 증폭하는 TR1 유사 CD4+ T 세포 상에서의 (총 pMHC 용량이 아닌) 2.5mi/IAg7 밀도와 (LAG3이 아닌) CD49b의 상향조절 사이에 통계학적으로 유의한 상관관계가 존재하였고; 이 효과는 약 0.012 pMHC/nm2에서 정점에 도달하였다(도 22c). 아울러, 이들 결과는 pMHC 밀도가 pMHC에 기초한 나노의약의 디자인에 있어서 임계적 파라미터라는 생각을 뒷받침한다.
생물학적 활성에 대한 pMHC 밀도의 이들 효과는 생체내에서도 관찰되었고; pMHC 밀도의 증가는 pMHC-NP-치료된 마우스에서 TR1 세포 마커 CD49b의 향상된 상향조절을 이끌어내었는데, 이것은 pMHC 밀도가 Treg 적합도를 촉진하는 원인이라는 것을 암시한다. 총 pMHC 용량은 이들 나노의약의 Treg 증폭 성질과 관련되어 있는 반면, 이 표현형에 단지 미미한 영향을 미쳤는데, 이것은 pMHC 밀도 및 pMHC 용량이 각각 Treg 전환 및 증폭을 촉진하는 데 있어서 별개의 역할을 가진다는 것을 암시한다.
균등론
본 개시내용이 일부 실시양태 및 임의적 특징에 의해 구체적으로 개시되어 있지만, 본원에 구현되고 개시된 본 개시내용의 변경, 개선 및 변이는 당분야에서 숙련된 자에 의해 좌우될 수 있고, 이러한 변경, 개선 및 변이는 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 제공된 물질, 방법 및 예는 일부 실시양태를 대표하고, 예시적이고, 본 개시내용의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
본 개시내용은 본원에서 넓게 일반적으로 기재되어 있다. 일반적인 개시내용에 속하는 각각의 보다 더 좁은 종개념 및 하위개념 군도 본 개시내용의 일부를 형성한다. 삭제된 물질이 본원에 구체적으로 언급되어 있든 아니면 언급되어 있지 않던 관계없이, 이것은 유개념으로부터 임의의 보호대상을 제거하는 단서 또는 부정적 한정을 갖는 본 개시내용의 일반적인 설명을 포함한다.
추가로, 본 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 군의 면에서 기재되어 있는 경우, 당분야에서 숙련된 자는 본 개시내용이 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 면에서도 기재된다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용이 대안만을 지칭하는 정의 및 "및/또는"을 뒷받침할지라도, 명시적으로 대안만을 지칭하는 것으로 표시되어 있지 않거나 대안이 상호 배타적이지 않은 한, 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미하기 위해 사용된다.
본 명세서 및 청구범위(들)에서 사용될 때, 용어 "포함하는"(및 임의의 형태의 포함하는, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하고"), "가진"(및 임의의 형태의 가진, 예컨대, "가진다" 및 "갖고"), "포괄하는"(및 임의의 형태의 포괄하는, 예컨대, "포괄한다" 및 "포괄하고") 또는 "함유하는"(및 임의의 형태의 함유하는, 예컨대, "함유한다" 및 "함유하고")은 포괄적이거나 한계가 없고 추가 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 개시내용 전체에서, 다양한 공개문헌들, 특허들 및 공개된 특허 명세서들은 식별 인용구에 의해 참조된다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허출원들, 특허들 및 다른 참고문헌들은 각각이 개별적으로 참고로 도입되는 것처럼 동일한 정도로 전체로서 명백히 참고로 도입된다. 불일치가 있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 좌우할 것이다.
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참고문헌
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Claims (136)

  1. 복수의 질환 관련 항원-MHC(pMHC) 복합체에 커플링된 나노입자 코어를 포함하는 복합체로서,
    상기 나노입자 코어는 약 1 nm 내지 약 100 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm의 군으로부터 선택되는 직경을 가지고;
    나노입자당 pMHC 밀도가 나노입자 표면적 100 nm2당 약 0.025 pMHC 내지 나노입자 표면적 100 nm2당 약 100 pMHC이고;
    경우에 따라, 나노입자 코어가 나노입자 코어 상에 외층을 추가로 포함하는 것인 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 나노입자 코어에 커플링된 복수의 보조자극 분자 및/또는 복수의 사이토카인을 추가로 포함하고, 나노입자 코어당 상기 보조자극 분자의 결합가가 약 1 내지 약 6000이고/이거나, 나노입자 코어당 사이토카인의 결합가가 약 1 내지 약 6000인 복합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 복수의 pMHC 복합체가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 복수의 보조자극 분자가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 복수의 사이토카인이 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이, 나노입자 코어 상에서 서로 동일할 수 있거나 상이할 수 있는, 전형적 MHC 클래스 I 단백질, 비전형적 MHC 클래스 I 단백질, 전형적 MHC 클래스 II 단백질, 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, MHC 이량체(Fc 융합체), MHC 사량체 또는 MHC 단백질의 중합체 형태의 군 중 하나 이상이고, MHC 단백질이 경우에 따라 놉-인-홀(knob-in-hole)에 기초한 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc 이종이량체 또는 다량체를 포함하는 것인 복합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 pMHC의 항원이 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 질환 관련 항원이 자가면역 질환 관련 항원, 염증 관련 항원, 알레르기성 질환 관련 항원, 암 관련 항원 또는 종양 관련 항원으로부터 선택되는 것인 복합체.
  7. 제6항에 있어서, 면역 염증 관련 항원이 천식 관련 항원, 당뇨병 관련 항원, 당뇨병 전증 관련 항원, 다발성 경화증 관련 항원, 알레르기성 천식 관련 항원, 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원, 경변증 관련 항원, 시신경척수염 스펙트럼 장애(데빅병(Devic's disease), NMO) 관련 항원, 자가면역 뇌염 관련 항원, 자가항체 매개성 신경학적 증후군 관련 항원, 강직 인간 증후군 관련 항원, 신생물딸림 질환 관련 항원, 중추신경계 및 말초신경계의 다른 질환 관련 항원, 심상성 천포창 관련 항원, 염증성 장 질환(IBD) 관련 항원, 크론병 관련 항원, 궤양성 대장염 관련 항원, 관절염 관련 항원, 류마티스성 관절염 관련 항원, 전신 홍반 루푸스(SLE) 관련 항원, 셀리악병(Celiac Disease) 관련 항원, 건선 관련 항원, 원형탈모증 관련 항원, 후천성 혈소판감소성 자반병 관련 항원, 자가면역 심근병증 관련 항원, 특발성 확장성 심근병증(IDCM) 관련 항원, 중증 근육무력증 관련 항원, 포도막염 관련 항원, 강직성 척추염 관련 항원, 그레이브스병(Grave's Disease) 관련 항원, 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염 관련 항원, 면역 매개성 근병증 관련 항원, 항인지질 증후군(ANCA+) 관련 항원, 죽상동맥경화증 관련 항원, 피부경화증 관련 항원, 자가면역 간염 관련 항원, 피부근육염 관련 항원, 만성 폐쇄성 폐 질환 관련 항원, 척수 손상 관련 항원, 외상성 손상 관련 항원, 담배 유발성 폐 파괴 관련 항원, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 관련 항원, 폐기종 관련 항원, 경화성 담관염 관련 항원, 말초 신경병증 관련 항원, 기면증 관련 항원, 굿파스처(Goodpasture) 증후군 관련 항원, 가와사키병(Kawasaki's Disease) 관련 항원, 자가면역 포도막염 관련 항원, 대장염 관련 항원, 기종 관련 항원, 천포창 관련 항원, 낙엽상 천포창 관련 항원, 관절염 관련 항원, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군 관련 항원, ANCA 관련 혈관염 관련 항원, 원발성 경화성 담관염 관련 항원, 지방 조직 염증/II형 당뇨병 관련 항원, 또는 비만 관련 지방 조직 염증/인슐린 내성 관련 항원 중 하나 이상인 복합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어가 고체 코어, 금속 코어, 덴드리머(dendrimer) 코어, 중합체 마이셀(micelle) 나노입자 코어, 나노로드, 풀러렌(fullerene), 나노쉘(nanoshell), 코어쉘(coreshell), 단백질에 기초한 나노구조체 또는 지질에 기초한 나노구조체, 경우에 따라 비리포좀 코어의 군으로부터 선택되는 코어를 포함하는 것인 복합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어가 비리포좀형인 복합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체가 공유결합, 비공유결합 또는 가교결합 중 하나 이상에 의해 나노입자 코어에 커플링되고 경우에 따라 링커를 통해 나노입자 코어 또는 외층에 커플링되는 것인 복합체.
  11. 제10항에 있어서, 링커는 크기가 5 kD 미만이고, 경우에 따라 폴리에틸렌 글리콜인 복합체.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 링커가 나노입자 코어 상에서 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 외층이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 복합체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어, 및/또는 나노입자 코어 상의 외층이 생체흡수성 및/또는 생체분해성인 것인 복합체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어당 pMHC 복합체의 결합가가 약 10:1 내지 약 6000:1인 복합체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자당 pMHC 복합체의 밀도가 나노입자 표면적 100 nm2당 약 0.4 pMHC 내지 나노입자 표면적 100 nm2당 약 50 pMHC를 포함하는 것인 복합체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 분자가 HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G 및 CD1d 중 임의의 좌위, 또는 이들 각각의 단편 또는 생물학적 등가물을 포함하는 것인 복합체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어당 pMHC 복합체의 결합가가 약 10:1 내지 약 100:1인 복합체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2인 복합체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 관련 항원이
    a) 당뇨병 관련 항원이고 프리프로인슐린(PPI), 췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제(IGRP), 글루타메이트 데카복실라제(GAD), 췌도 세포 자가항원-2(ICA2), 인슐린, 프로인슐린, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    b) 다발성 경화증 관련 항원이고 미엘린 염기성 단백질, 미엘린 관련 당단백질, 미엘린 희소돌기교세포 단백질, 단백지질 단백질, 희소돌기교세포 미엘린 올리고단백질, 미엘린 관련 희소돌기교세포 염기성 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, 열 충격 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, NOGO A, 당단백질 Po, 말초 미엘린 단백질 22, 2'3'-사이클릭 뉴클레오티드 3'-포스포디에스터라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    c) 셀리악병 관련 항원이고 글리아딘(gliadin), 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    d) 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원이고 PDC-E2, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    e) 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원이고 DG1, DG3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    f) 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원이고 AQP4, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    g) 관절염 관련 항원이고 열 충격 단백질, 면역글로불린 결합 단백질, 불균질한 핵 RNP, 아넥신(annexin) V, 칼파스타틴(calpastatin), II형 콜라겐, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 연장 인자 인간 연골 gp39, 만노스 결합 렉틴(lectin), 시트룰린화된 비멘틴(citrullinated vimentin), II형 콜라겐, 피브리노겐, 알파 에놀라제, 항-카바밀화된 단백질(항-CarP), 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4형(PAD4), BRAF, 피브리노겐 감마쇄, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H1, 알파-1-항트립신, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 겔솔린(gelsolin), 알파 1-B 당단백질, 세룰로플라스민(ceruloplasmin), 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H4, 보체 인자 H, 알파 2 마크로글로불린, 혈청 아밀로이드, C-반응성 단백질, 혈청 알부민, 피브로겐 베타쇄, 세로트랜스페린(serotransferin), 알파 2 HS 당단백질, 비멘틴, 보체 C3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    h) 알레르기성 천식 관련 항원이고 DERP1, DERP2, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    i) 염증성 장 질환 관련 항원이고 플라젤린(Flagelin), Fla-2, Fla-X, YIDX, 박테로이데스 인테그라제(bacteroides integrase), 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    j) 전신 홍반 루푸스 관련 항원이고 이중 가닥(ds) DNA, 리보핵산단백질(RNP), 스미쓰(Smith)(Sm), 쇼그렌 증후군 관련 항원 A(SS-A)/Ro, 쇼그렌 증후군 관련 항원 B(SS-B)/La, RO60, RO52, 히스톤, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    k) 죽상동맥경화증 관련 항원이고 ApoB, ApoE, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    l) COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원이고 엘라스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    m) 건선 관련 항원이고 Cap18, ADMTSL5, ATL5, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    n) 자가면역 간염 관련 항원이고 CYP2D6, SLA, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    o) 포도막염 관련 항원이고 아레스틴(arrestin), 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    p) 쇼그렌 증후군 관련 항원이고 (SS-A)/Ro, (SS-B)/La, MR3, RO60, RO52, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    q) 피부경화증 관련 항원이고 CENP-C, TOP 1, RNA 중합효소 III, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    r) 항인지질 증후군 관련 항원이고 APOH, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    s) ANCA 관련 혈관염 관련 항원이고 MPO, PRTN3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    t) 강직 인간 증후군 관련 항원이고 GAD, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되는 것인 복합체.
  21. 제5항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 전형적 MHC 클래스 I 단백질, 비전형적 MHC 클래스 I 단백질, 전형적 MHC 클래스 II 단백질, 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, MHC 이량체(Fc 융합체), MHC 사량체 또는 MHC 단백질의 중합체 형태의 전부 또는 일부를 포함하고, MHC 단백질이 경우에 따라 놉-인-홀에 기초한 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc 이종이량체 또는 다량체를 포함하는 것인 복합체.
  22. 제1항 내지 제17항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, CD1d, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DRB1/DRA, HLA-DRB3/DRA, HLA-DRB4/DRA, HLA-DRB5/DRA, HLA-DQA1/HLA-DQB1, HLA-DPB1/HLA-DPA1, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체가
    a) hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원;
    b) MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원;
    c) aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원;
    d) PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원;
    e) DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원;
    f) AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원;
    g) DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원;
    h) 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원;
    i) H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원;
    j) ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원;
    k) 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원;
    l) Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원;
    m) (CYP2D6)193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원;
    n) 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원;
    o) RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원;
    p) TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원;
    q) APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원;
    r) MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원; 또는
    s) GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원
    을 포함하는 것인 복합체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    b) pMHC 복합체가 MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    c) pMHC 복합체가 aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DQ, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    d) pMHC 복합체가 PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    e) pMHC 복합체가 DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    f) pMHC 복합체가 AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    g) pMHC 복합체가 DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    h) pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    i) pMHC 복합체가 H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 I-Ad, HLA-DR, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    j) pMHC 복합체가 ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 I-Ab, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    k) pMHC 복합체가 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    l) pMHC 복합체가 Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    m) pMHC 복합체가 CYP2D6193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    n) pMHC 복합체가 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    o) pMHC 복합체가 RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    p) pMHC 복합체가 TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    q) pMHC 복합체가 APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    r) pMHC 복합체가 MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    s) pMHC 복합체가 GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DQ, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA, B24-C36-HLA-DRB1*0301/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    b) pMHC 복합체가 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    c) pMHC 복합체가 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*03/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
    d) pMHC 복합체가 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA, mPDC-E2166-181-I-Ag7 또는 mPDC-E282-96-I-Ag7의 군으로부터 선택되거나;
    e) pMHC 복합체가 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG1216-229-HLA-DRB1*0102/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    f) pMHC 복합체가 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 AQP4129-143-HLA-DRB1*0101/DRA, AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    g) pMHC 복합체가 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    h) pMHC 복합체가 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X164-178-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X269-283-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX93-107-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX23-37-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX195-209-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    i) pMHC 복합체가 COPD 및/또는 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴8-22-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴94-108-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴13-27-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴563-577-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    j) pMHC 복합체가 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    k) pMHC 복합체가 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    l) pMHC 복합체가 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    m) pMHC 복합체가 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60459-473-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60459-473-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60318-332-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA297-311-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DRB4*0101/DRA, LA151-165-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, LA297-311-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    n) pMHC 복합체가 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    o) pMHC 복합체가 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    p) pMHC 복합체가 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    q) pMHC 복합체가 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    b) pMHC 복합체가 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    c) pMHC 복합체가 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
    d) pMHC 복합체가 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    e) pMHC 복합체가 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    f) pMHC 복합체가 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    g) pMHC 복합체가 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    h) pMHC 복합체가 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    i) pMHC 복합체가 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    j) pMHC 복합체가 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    k) pMHC 복합체가 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    l) pMHC 복합체가 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    m) pMHC 복합체가 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    n) pMHC 복합체가 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    o) pMHC 복합체가 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    p) pMHC 복합체가 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    q) pMHC 복합체가 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  29. 복수의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 복합체와, 담체, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 복수의 나노입자의 경우, 나노입자 코어가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 나노입자 코어의 직경이 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 pMHC 복합체의 결합가가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 pMHC 복합체의 밀도가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 보조자극 분자의 결합가가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 사이토카인의 결합가가 서로 동일하거나 상이한 것 중 하나 이상인 것인 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 하나 이상의 사이토카인 및/또는 보조자극 분자에 커플링된 하나 이상의 나노입자 코어를 추가로 포함하며,
    상기 나노입자 코어가 약 1 nm 내지 약 100 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm의 군으로부터 선택되는 직경을 가지고;
    경우에 따라 나노입자 코어가 나노입자 코어 상에 외층을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  32. 담체와, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 복합체 및/또는 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항의 조성물 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 담체가 약학적으로 허용되는 담체인 조성물.
  34. 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 LAG3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나, B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하고, 나노입자의 pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행하는 것인 방법.
  36. 필요로 하는 대상체에서 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 LAG3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나, B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 나노입자의 pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2인 방법.
  37. 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어, 및 이 코어에 복합체화된 복수의 질환 관련 항원-MHC(pMHC) 복합체를 포함하는 복합체로서, 나노입자 코어가 약 1 nm 내지 약 100 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm의 군으로부터 선택되는 직경을 가지고; 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어가 경우에 따라 이 코어의 표면 상에 외층을 포함하는 것인 복합체.
  38. 제37항에 있어서, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어당 pMHC 복합체의 결합가가 약 10:1 내지 약 6000:1인 복합체.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 나노입자가 나노입자 덴드리머 또는 중합체 마이셀 표면적 100 nm2당 약 0.05 pMHC 내지 약 25 pMHC의 pMHC 밀도를 갖는 것인 복합체.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어에 커플링된 복수의 보조자극 분자 및/또는 복수의 사이토카인을 추가로 포함하고, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어당 보조자극 분자의 결합가가 약 1 내지 약 6000을 포함하고/하거나; 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어당 사이토카인의 결합가가 약 1 내지 약 6000을 포함하는 것인 복합체.
  41. 제40항에 있어서, 나노입자가 나노입자 덴드리머 또는 중합체 마이셀 표면적 100 nm2당 약 .0022 pMHC 내지 약 13.26 pMHC의 pMHC 밀도를 갖는 것인 복합체.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 전형적 MHC 클래스 I 단백질, 비전형적 MHC 클래스 I 단백질, 전형적 MHC 클래스 II 단백질, 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G 및 CD1d 중 임의의 좌위, 또는 이들 각각의 단편 또는 생물학적 등가물로부터 선택되는 것인 복합체.
  43. 제42항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 분자가 MHC 클래스 I(MHC I형) 단백질인 복합체.
  44. 제42항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 분자가 MHC 클래스 II(MHC II형) 단백질인 복합체.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 질환 관련 항원이 자가면역 관련 항원, 면역 염증 관련 항원, 암 관련 항원, 종양 관련 항원 또는 알레르기성 질환 관련 항원의 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  46. 제45항에 있어서, 면역 염증 관련 항원이 천식 관련 항원, 당뇨병 관련 항원, 당뇨병 전증 관련 항원, 다발성 경화증 관련 항원, 알레르기성 천식 관련 항원, 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원, 경변증 관련 항원, 시신경척수염 스펙트럼 장애(데빅병, NMO) 관련 항원, 자가면역 뇌염 관련 항원, 자가항체 매개성 신경학적 증후군 관련 항원, 강직 인간 증후군 관련 항원, 신생물딸림 질환 관련 항원, 중추신경계 및 말초신경계의 다른 질환 관련 항원, 심상성 천포창 관련 항원, 염증성 장 질환(IBD) 관련 항원, 크론병 관련 항원, 궤양성 대장염 관련 항원, 관절염 관련 항원, 류마티스성 관절염 관련 항원, 전신 홍반 루푸스(SLE) 관련 항원, 셀리악병 관련 항원, 건선 관련 항원, 원형탈모증 관련 항원, 후천성 혈소판감소성 자반병 관련 항원, 자가면역 심근병증 관련 항원, 특발성 확장성 심근병증(IDCM) 관련 항원, 중증 근육무력증 관련 항원, 포도막염 관련 항원, 강직성 척추염 관련 항원, 그레이브스병 관련 항원, 하시모토 갑상선염 관련 항원, 면역 매개성 근병증 관련 항원, 항인지질 증후군(ANCA+) 관련 항원, 죽상동맥경화증 관련 항원, 피부경화증 관련 항원, 자가면역 간염 관련 항원, 피부근육염 관련 항원, 만성 폐쇄성 폐 질환 관련 항원, 척수 손상 관련 항원, 외상성 손상 관련 항원, 담배 유발성 폐 파괴 관련 항원, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 관련 항원, 폐기종 관련 항원, 경화성 담관염 관련 항원, 말초 신경병증 관련 항원, 기면증 관련 항원, 굿파스처 증후군 관련 항원, 가와사키병 관련 항원, 자가면역 포도막염 관련 항원, 대장염 관련 항원, 기종 관련 항원, 천포창 관련 항원, 낙엽상 천포창 관련 항원, 관절염 관련 항원, 쇼그렌 증후군 관련 항원, ANCA 관련 혈관염 관련 항원, 원발성 경화성 담관염 관련 항원, 지방 조직 염증/II형 당뇨병 관련 항원 또는 비만 관련 지방 조직 염증/인슐린 내성 관련 항원의 군으로부터 선택되는 하나 이상인 복합체.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 질환 관련 항원이 암 관련 항원 또는 종양 관련 항원인 복합체.
  48. 제47항에 있어서, 암이 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종, 흑색종, 이들의 혼합형 또는 전이인 복합체.
  49. 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체가 공유결합, 비공유결합 또는 가교결합 중 하나 이상에 의해 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어 또는 외층에 커플링되고 경우에 따라 링커를 통해 커플링되는 것인 복합체.
  50. 제49항에 있어서, 링커는 크기가 5 kD 미만이고 경우에 따라 폴리에틸렌 글리콜인 복합체.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 링커가 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  52. 제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어가 생체흡수성 및/또는 생체분해성인 것인 복합체.
  53. 제37항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어당 pMHC 복합체의 결합가가 약 10:1 내지 약 1000:1인 복합체.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자의 밀도가 나노입자 덴드리머 또는 중합체 마이셀 코어 표면적 100 nm2당 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 나노입자 덴드리머 또는 중합체 마이셀 코어 표면적 100 nm2당 약 25 pMHC를 포함하고/하거나, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 전형적 또는 비전형적 MHC 클래스 I 단백질 및/또는 전형적 또는 비전형적 MHC 클래스 II 단백질을 포함하고, 이들 각각이 경우에 따라 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  55. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어마다 pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, CD1d, 또는 이들 각각의 단편 또는 생물학적 등가물을 포함하는 것인 복합체.
  56. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 덴드리머 나노입자 코어가 코어로부터 성장하는 나무형 구조를 갖는 고도로 분지된 거대분자를 포함하는 것인 복합체.
  57. 제56항에 있어서, 덴드리머 나노입자 코어가 폴리(아미도아민)에 기초한 덴드리머 또는 폴리-L-라이신에 기초한 덴드리머를 포함하는 것인 복합체.
  58. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 마이셀 코어가 나노 크기의 코어-쉘 구조로 조립되는 양친매성 블록 공중합체를 포함하는 것인 복합체.
  59. 제58항에 있어서, 중합체 마이셀 코어가 폴리에틸렌 글리콜-디아스테아로일포스파티딜에탄올아민 블록 공중합체를 사용함으로써 생성된 중합체 마이셀을 포함하는 것인 복합체.
  60. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어마다
    pMHC 복합체가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; pMHC 복합체의 MHC 단백질이 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 사이토카인이 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 경우에 따라, 보조자극 분자가 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  61. 제37항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2이고, 나노입자 코어가 약 1 nm 내지 약 100 nm의 직경을 갖는 것인 복합체.
  62. 제37항 내지 제46항 및 제49항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 관련 항원이
    a) 당뇨병 관련 항원이고 프리프로인슐린(PPI), 췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제(IGRP), 글루타메이트 데카복실라제(GAD), 췌도 세포 자가항원-2(ICA2), 인슐린, 프로인슐린, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    b) 다발성 경화증 관련 항원이고 미엘린 염기성 단백질, 미엘린 관련 당단백질, 미엘린 희소돌기교세포 단백질, 단백지질 단백질, 희소돌기교세포 미엘린 올리고단백질, 미엘린 관련 희소돌기교세포 염기성 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, 열 충격 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, NOGO A, 당단백질 Po, 말초 미엘린 단백질 22, 2'3'-사이클릭 뉴클레오티드 3'-포스포디에스터라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    c) 셀리악병 관련 항원이고 글리아딘, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    d) 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원이고 PDC-E2, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    e) 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원이고 DG1, DG3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    f) 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원이고 AQP4, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    g) 관절염 관련 항원이고 열 충격 단백질, 면역글로불린 결합 단백질, 불균질한 핵 RNP, 아넥신 V, 칼파스타틴, II형 콜라겐, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 연장 인자 인간 연골 gp39, 만노스 결합 렉틴, 시트룰린화된 비멘틴, II형 콜라겐, 피브리노겐, 알파 에놀라제, 항-카바밀화된 단백질(항-CarP), 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4형(PAD4), BRAF, 피브리노겐 감마쇄, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H1, 알파-1-항트립신, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 겔솔린, 알파 1-B 당단백질, 세룰로플라스민, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H4, 보체 인자 H, 알파 2 마크로글로불린, 혈청 아밀로이드, C-반응성 단백질, 혈청 알부민, 피브로겐 베타쇄, 세로트랜스페린, 알파 2 HS 당단백질, 비멘틴, 보체 C3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    h) 알레르기성 천식 관련 항원이고 DERP1, DERP2, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    i) 염증성 장 질환 관련 항원이고 플라젤린, Fla-2, Fla-X, YIDX, 박테로이데스 인테그라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    j) 전신 홍반 루푸스 관련 항원이고 이중 가닥(ds) DNA, 리보핵산단백질(RNP), 스미쓰(Sm), 쇼그렌 증후군 관련 항원 A(SS-A)/Ro, 쇼그렌 증후군 관련 항원 B(SS-B)/La, RO60, RO52, 히스톤, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    k) 죽상동맥경화증 관련 항원이고 ApoB, ApoE, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    l) COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원이고 엘라스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    m) 건선 관련 항원이고 Cap18, ADMTSL5, ATL5, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    n) 자가면역 간염 관련 항원이고 CYP2D6, SLA, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    o) 포도막염 관련 항원이고 아레스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    p) 쇼그렌 증후군 관련 항원이고 (SS-A)/Ro, (SS-B)/La, MR3, RO60, RO52, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    q) 피부경화증 관련 항원이고 CENP-C, TOP 1, RNA 중합효소 III, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    r) 항인지질 증후군 관련 항원이고 APOH, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    s) ANCA 관련 혈관염 관련 항원이고 MPO, PRTN3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    t) 강직 인간 증후군 관련 항원이고 GAD, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되는 것인 복합체.
  63. 제37항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 전형적 MHC 클래스 I 단백질, 비전형적 MHC 클래스 I 단백질, 전형적 MHC 클래스 II 단백질, 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, MHC 이량체(Fc 융합체), MHC 사량체 또는 MHC 단백질의 중합체 형태의 전부 또는 일부를 포함하고, MHC 단백질이 경우에 따라 놉-인-홀에 기초한 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc 이종이량체 또는 다량체를 포함하는 것인 복합체.
  64. 제37항 내지 제54항 및 제56항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, CD1d, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  65. 제37항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  66. 제37항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DRB1/DRA, HLA-DRB3/DRA, HLA-DRB4/DRA, HLA-DRB5/DRA, HLA-DQA1/HLA-DQB1, HLA-DPB1/HLA-DPA1, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  67. 제37항 내지 제46항 및 제49항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체가
    a) hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원;
    b) MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원;
    c) aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원;
    d) PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원;
    e) DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원;
    f) AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원;
    g) DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원;
    h) 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원;
    i) H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원;
    j) ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원;
    k) 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원;
    l) Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원;
    m) (CYP2D6)193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원;
    n) 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원;
    o) RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원;
    p) TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원;
    q) APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원;
    r) MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원; 또는
    s) GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원
    을 포함하는 것인 복합체.
  68. 제37항 내지 제46항 및 제48항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    b) pMHC 복합체가 MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    c) pMHC 복합체가 aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DQ, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    d) pMHC 복합체가 PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    e) pMHC 복합체가 DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    f) pMHC 복합체가 AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    g) pMHC 복합체가 DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    h) pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    i) pMHC 복합체가 H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 I-Ad, HLA-DR, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    j) pMHC 복합체가 ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 I-Ab, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    k) pMHC 복합체가 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    l) pMHC 복합체가 Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    m) pMHC 복합체가 CYP2D6193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    n) pMHC 복합체가 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    o) pMHC 복합체가 RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    p) pMHC 복합체가 TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    q) pMHC 복합체가 APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    r) pMHC 복합체가 MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    s) pMHC 복합체가 GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DQ, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  69. 제37항 내지 제46항 및 제49항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA, B24-C36-HLA-DRB1*0301/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    b) pMHC 복합체가 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    c) pMHC 복합체가 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*03/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
    d) pMHC 복합체가 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA, mPDC-E2166-181-I-Ag7 또는 mPDC-E282-96-I-Ag7의 군으로부터 선택되거나;
    e) pMHC 복합체가 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG1216-229-HLA-DRB1*0102/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    f) pMHC 복합체가 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 AQP4129-143-HLA-DRB1*0101/DRA, AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    g) pMHC 복합체가 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    h) pMHC 복합체가 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X164-178-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X269-283-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX93-107-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX23-37-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX195-209-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    i) pMHC 복합체가 COPD 및/또는 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴8-22-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴94-108-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴13-27-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴563-577-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    j) pMHC 복합체가 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    k) pMHC 복합체가 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    l) pMHC 복합체가 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    m) pMHC 복합체가 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60459-473-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60459-473-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60318-332-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA297-311-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DRB4*0101/DRA, LA151-165-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, LA297-311-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    n) pMHC 복합체가 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    o) pMHC 복합체가 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    p) pMHC 복합체가 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    q) pMHC 복합체가 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  70. 제37항 내지 제46항 및 제49항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    b) pMHC 복합체가 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    c) pMHC 복합체가 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
    d) pMHC 복합체가 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    e) pMHC 복합체가 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    f) pMHC 복합체가 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    g) pMHC 복합체가 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    h) pMHC 복합체가 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    i) pMHC 복합체가 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    j) pMHC 복합체가 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    k) pMHC 복합체가 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    l) pMHC 복합체가 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    m) pMHC 복합체가 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    n) pMHC 복합체가 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    o) pMHC 복합체가 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    p) pMHC 복합체가 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    q) pMHC 복합체가 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  71. 복수의 제37항 내지 제70항 중 어느 한 항의 복합체와 담체를 포함하는 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 각각의 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어의 직경이 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어 상의 pMHC 복합체의 결합가가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어 상의 pMHC 복합체의 밀도가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어 상의 보조자극 분자의 결합가가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어 상의 사이토카인의 결합가가 서로 동일하거나 상이한 것 중 하나 이상인 조성물.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 하나 이상의 사이토카인 및/또는 보조자극 분자에 커플링된 하나 이상의 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어를 추가로 포함하며,
    상기 나노입자 코어가 약 1 nm 내지 약 100 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm의 군으로부터 선택되는 직경을 가지고;
    나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어가 경우에 따라 코어의 표면 상에 외층을 포함하는 것인 조성물.
  74. 담체와, 제37항 내지 제70항 중 어느 한 항의 복합체 및/또는 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항의 조성물 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 담체가 약학적으로 허용되는 담체인 조성물.
  76. T 세포를 제37항 내지 제70항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, T 세포의 집단을 이펙터 T 세포로 분화시키는 방법으로서, 경우에 따라 나노입자의 pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행하는 것인 방법.
  78. 암을 갖는 대상체에서 T 세포의 집단을 이펙터 T 세포로 분화시키는 방법으로서, 제37항 내지 제70항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 단, pMHC 복합체의 질환 관련 항원이 암 관련 항원 또는 종양 관련 항원인 방법.
  79. 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를 제37항 내지 제70항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량과 접촉시킴으로써, 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를 분화시키는 단계를 포함하고, 상기 복합체 또는 상기 조성물의 나노입자 코어의 pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행하는 것인 방법.
  81. 자가면역 질환을 갖는 대상체에서 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 LAG3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, 제37항 내지 제70항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써, 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를 분화시키는 단계를 포함하고, 상기 복합체 또는 상기 조성물의 나노입자 코어의 pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2이며, 단, 질환 관련 항원이 암 관련 항원 또는 종양 관련 항원이 아닌 것인 방법.
  82. 대상체에서 T 이펙터 세포의 집단을 증폭시키고/시키거나 발생시키는 데 사용하기 위한, 복수의 항원-MHC 복합체(pMHC)에 커플링된 나노입자 코어를 포함하는 복합체로서, 나노입자의 코어가 약 1 nm 내지 약 100 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm의 군으로부터 선택되는 직경을 가지고, 경우에 따라 코어 상에 외층을 포함하고; 나노입자 코어당 pMHC 복합체의 결합가가 약 10:1 내지 약 6000:1이고; 상기 복합체가 나노입자 코어 표면적 100 nm2당 약 0.05 pMHC 내지 약 25 pMHC의 pMHC 밀도를 가지고; 경우에 따라 상기 코어가 복수의 보조자극 분자 및/또는 복수의 사이토카인을 추가로 포함하고, 나노입자 코어당 보조자극 및/또는 사이토카인 분자의 결합가가 약 1 내지 약 6000인 복합체.
  83. 제82항에 있어서, 나노입자 코어마다 복수의 보조자극 분자가 서로 동일하거나 상이하고/하거나 나노입자 코어마다 복수의 사이토카인이 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 전형적 MHC 클래스 I 단백질, 비전형적 MHC 클래스 I 단백질, 전형적 MHC 클래스 II 단백질, 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, MHC 이량체(Fc 융합체), MHC 사량체 및 MHC 단백질의 중합체 형태로부터 선택되고, MHC 단백질이 경우에 따라 놉-인-홀에 기초한 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc 이종이량체 또는 다량체를 포함하는 것인 복합체.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어마다 복수의 pMHC 복합체의 항원이 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 관련 항원이 종양 또는 암 관련 항원인 복합체.
  87. 제86항에 있어서, 종양 또는 암이 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종, 흑색종, 또는 이들의 혼합형 또는 전이인 복합체.
  88. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어가 고체 코어, 금속 코어, 덴드리머 코어, 중합체 마이셀 나노입자 코어, 나노로드, 풀러렌, 나노쉘, 코어쉘, 단백질에 기초한 나노구조체 또는 지질에 기초한 나노구조체로부터 선택되는 것인 복합체.
  89. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어가 비리포좀형인 복합체.
  90. 제80항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체가 공유결합, 비공유결합 또는 가교결합 중 하나 이상에 의해 나노입자 코어에 커플링되고 경우에 따라 링커를 통해 코어 또는 외층에 커플링되는 것인 복합체.
  91. 제90항에 있어서, 링커는 크기가 5 kD 미만이고 경우에 따라 폴리에틸렌 글리콜인 복합체.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 나노입자 코어마다 링커가 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  93. 제82항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어 및/또는 외층이 생체흡수성 및/또는 생체분해성인 것인 복합체.
  94. 제82항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 외층이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 복합체.
  95. 제82항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 코어당 pMHC 복합체의 결합가가 약 10:1 내지 약 1000:1인 복합체.
  96. 제84항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 밀도가 나노입자 표면적 100 nm2당 약 0.4 pMHC 내지 나노입자 표면적 100 nm2당 약 25 pMHC를 포함하는 것인 복합체.
  97. 제82항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 전형적 또는 비전형적 MHC 클래스 I 단백질 및/또는 전형적 또는 비전형적 MHC 클래스 II 단백질을 포함하고, 이들 각각이 경우에 따라 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  98. 제82항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, CD1d, 또는 이들 각각의 단편 또는 생물학적 등가물을 포함하는 것인 복합체.
  99. 제82항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 6 pMHC/100 nm2이고, 나노입자 코어가 약 15 nm 내지 약 25 nm의 직경을 갖는 것인 복합체.
  100. 제82항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 나노입자 코어 상에서 pMHC 복합체가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; pMHC 복합체의 MHC 단백질이 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 보조자극 분자가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 사이토카인이 서로 동일하거나 상이한 것인 복합체.
  101. 제82항 내지 제85항 및 제88항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 관련 항원이
    a) 당뇨병 관련 항원이고 프리프로인슐린(PPI), 췌도 특이적 글루코스-6-포스파타제(IGRP), 글루타메이트 데카복실라제(GAD), 췌도 세포 자가항원-2(ICA2), 인슐린, 프로인슐린, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    b) 다발성 경화증 관련 항원이고 미엘린 염기성 단백질, 미엘린 관련 당단백질, 미엘린 희소돌기교세포 단백질, 단백지질 단백질, 희소돌기교세포 미엘린 올리고단백질, 미엘린 관련 희소돌기교세포 염기성 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, 열 충격 단백질, 희소돌기교세포 특이적 단백질, NOGO A, 당단백질 Po, 말초 미엘린 단백질 22, 2'3'-사이클릭 뉴클레오티드 3'-포스포디에스터라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    c) 셀리악병 관련 항원이고 글리아딘, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    d) 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원이고 PDC-E2, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    e) 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원이고 DG1, DG3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    f) 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원이고 AQP4, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    g) 관절염 관련 항원이고 열 충격 단백질, 면역글로불린 결합 단백질, 불균질한 핵 RNP, 아넥신 V, 칼파스타틴, II형 콜라겐, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 연장 인자 인간 연골 gp39, 만노스 결합 렉틴, 시트룰린화된 비멘틴, II형 콜라겐, 피브리노겐, 알파 에놀라제, 항-카바밀화된 단백질(항-CarP), 펩티딜 아르기닌 데이미나제 4형(PAD4), BRAF, 피브리노겐 감마쇄, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H1, 알파-1-항트립신, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 겔솔린, 알파 1-B 당단백질, 세룰로플라스민, 인터-알파-트립신 억제제 중쇄 H4, 보체 인자 H, 알파 2 마크로글로불린, 혈청 아밀로이드, C-반응성 단백질, 혈청 알부민, 피브로겐 베타쇄, 세로트랜스페린, 알파 2 HS 당단백질, 비멘틴, 보체 C3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    h) 알레르기성 천식 관련 항원이고 DERP1, DERP2, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    i) 염증성 장 질환 관련 항원이고 플라젤린, Fla-2, Fla-X, YIDX, 박테로이데스 인테그라제, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    j) 전신 홍반 루푸스 관련 항원이고 이중 가닥(ds) DNA, 리보핵산단백질(RNP), 스미쓰(Sm), 쇼그렌 증후군 관련 항원 A(SS-A)/Ro, 쇼그렌 증후군 관련 항원 B(SS-B)/La, RO60, RO52, 히스톤, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    k) 죽상동맥경화증 관련 항원이고 ApoB, ApoE, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    l) COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원이고 엘라스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    m) 건선 관련 항원이고 Cap18, ADMTSL5, ATL5, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    n) 자가면역 간염 관련 항원이고 CYP2D6, SLA, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    o) 포도막염 관련 항원이고 아레스틴, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    p) 쇼그렌 증후군 관련 항원이고 (SS-A)/Ro, (SS-B)/La, MR3, RO60, RO52, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    q) 피부경화증 관련 항원이고 CENP-C, TOP 1, RNA 중합효소 III, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    r) 항인지질 증후군 관련 항원이고 APOH, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되거나;
    s) ANCA 관련 혈관염 관련 항원이고 MPO, PRTN3, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래되거나;
    t) 강직 인간 증후군 관련 항원이고 GAD, 또는 이의 단편 또는 등가물로부터 유래되는 것인 복합체.
  102. 제82항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 전형적 MHC 클래스 I 단백질, 비전형적 MHC 클래스 I 단백질, 전형적 MHC 클래스 II 단백질, 비전형적 MHC 클래스 II 단백질, MHC 이량체(Fc 융합체), MHC 사량체 또는 MHC 단백질의 중합체 형태의 전부 또는 일부를 포함하고, MHC 단백질이 경우에 따라 놉-인-홀에 기초한 MHC-알파-Fc/MHC-베타-Fc 이종이량체 또는 다량체를 포함하는 것인 복합체.
  103. 제82항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA DR, HLA DQ, HLA DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, CD1d, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  104. 제82항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  105. 제82항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DRB1/DRA, HLA-DRB3/DRA, HLA-DRB4/DRA, HLA-DRB5/DRA, HLA-DQA1/HLA-DQB1, HLA-DPB1/HLA-DPA1, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  106. 제82항 내지 제85항 및 제88항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, pMHC 복합체가
    a) hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원;
    b) MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원;
    c) aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원;
    d) PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원;
    e) DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원;
    f) AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원;
    g) DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원;
    h) 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원;
    i) H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원;
    j) ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원;
    k) 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원;
    l) Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원;
    m) (CYP2D6)193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원;
    n) 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원;
    o) RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원;
    p) TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원;
    q) APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원;
    r) MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원; 또는
    s) GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원
    을 포함하는 것인 복합체.
  107. 제82항 내지 제85항 및 제88항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 hInsB10-18, hIGRP228-236, hIGRP265-273, IGRP206-214, hIGRP206-214, NRP-A7, NRP-I4, NRP-V7, YAI/Db, INS B15-23, PPI76-90(K88S), IGRP13-25, GAD555-567, GAD555-567(557I), IGRP23-35, B24-C36, PPI76-90, INS-I9, TUM, G6Pase, 프로인슐린L2-10, 프로인슐린L3-11, 프로인슐린L6-14, 프로인슐린B5-14, 프로인슐린B10-18, 프로인슐린B14-22, 프로인슐린B15-24, 프로인슐린B17-25, 프로인슐린B18-27, 프로인슐린B20-27, 프로인슐린B21-29, 프로인슐린B25-C1, 프로인슐린B27-C5, 프로인슐린C20-28, 프로인슐린C25-33, 프로인슐린C29-A5, 프로인슐린A1-10, 프로인슐린A2-10, 프로인슐린A12-20, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 당뇨병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    b) pMHC 복합체가 MOG35-55, MOG36-55, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MBP110-118, MOG114-122, MOG166-175, MOG172-180, MOG179-188, MOG188-196, MOG181-189, MOG205-214, PLP80-88, MAG287-295, MAG509-517, MAG556-564, MOG97-109, MOG97-109(E107S), MBP89-101, PLP175-192, PLP94-108, MBP86-98, PLP54-68, PLP249-263, MOG156-170, MOG201-215, MOG38-52, MOG203-217, PLP250-264, MPB13-32, MPB83-99, MPB111-129, MPB146-170, MOG223-237, MOG6-20, PLP88-102, PLP139-154, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 다발성 경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    c) pMHC 복합체가 aGlia57-68, aGlia62-72, aGlia217-229, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 셀리악병 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DQ, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    d) pMHC 복합체가 PDC-E2122-135, PDC-E2249-262, PDC-E2249-263, PDC-E2629-643, PDC-E272-86, PDC-E2353-367, PDC-E2422-436, PDC-E2629-643, PDC-E280-94, PDC-E2353-367, PDC-E2535-549, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 원발성 담즙성 간경변증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    e) pMHC 복합체가 DG1216-229, DG397-111, DG3251-265, DG3441-455, DG3351-365, DG3453-467, DG3540-554, DG3280-294, DG3326-340, DG3367-381, DG313-27, DG3323-337, DG3438-452, DG148-62, DG1206-222, DG1363-377, DG13-17, DG1192-206, DG1326-340, DG11-15, DG135-49, DG1325-339, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 낙엽상 천포창 관련 항원 및/또는 심상성 천포창 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    f) pMHC 복합체가 AQP4129-143, AQP4284-298, AQP463-76, AQP4129-143, AQP439-53, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 시신경척수염 스펙트럼 장애 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    g) pMHC 복합체가 DERP116-30, DERP1171-185, DERP1110-124, DERP-226-40, DERP-2107-121, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 알레르기성 천식 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    h) pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270, Fla-2/Fla-X366-380, Fla-2/Fla-X164-178, Fla-2/Fla-X261-275, Fla-2/Fla-X1-15, Fla-2/Fla-X51-65, Fla-2/Fla-X269-283, Fla-2/Fla-X4-18, Fla-2/Fla-X271-285, YIDX78-92, YIDX93-107, YIDX98-112, YIDX23-37, YIDX78-92, YIDX195-209, YIDX22-36, YIDX80-94, YIDX101-115, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 염증성 장 질환 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    i) pMHC 복합체가 H471-94, H474-88, H476-90, H475-89, H478-92, H480-94, H2B10-24, H2B16-30, H1'22-42, H1'27-41, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 전신 홍반 루푸스 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 I-Ad, HLA-DR, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    j) pMHC 복합체가 ApoB3501-3516, ApoB1952-1966, ApoB978-993, ApoB3498-3513, ApoB210A, ApoB210B, ApoB210C, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 죽상동맥경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 I-Ab, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    k) pMHC 복합체가 엘라스틴89-103, 엘라스틴698-712, 엘라스틴8-22, 엘라스틴94-108, 엘라스틴13-27, 엘라스틴695-709, 엘라스틴563-577, 엘라스틴558-572, 엘라스틴698-712, 엘라스틴566-580, 엘라스틴645-659, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 각각 유래된 COPD 관련 항원 및/또는 기종 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    l) pMHC 복합체가 Cap1864-78, Cap1834-48, Cap1847-61, Cap18151-165, Cap18149-163, Cap18152-166, Cap18131-145, Cap1824-38, ADMTSL5245-259, ADMTSL5267-281, ADMTSL5372-386, ADMTSL5289-303, ADMTSL5396-410, ADMTSL5433-447, ADMTSL5142-156, ADMTSL5236-250, ADMTSL5301-315, ADMTSL5203-217, ADMTSL5404-418, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 건선 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    m) pMHC 복합체가 CYP2D6193-207, CYP2D676-90, CYP2D6293-307, CYP2D6313-332, CYP2D6393-412, CYP2D6199-213, CYP2D6450-464, CYP2D6301-315, CYP2D6452-466, CYP2D659-73, CYP2D6130-144, CYP2D6193-212, CYP2D6305-324, CYP2D6131-145, CYP2D6216-230, CYP2D6238-252, CYP2D6199-213, CYP2D6235-252, CYP2D6293-307, CYP2D6381-395, CYP2D6429-443, SLA334-348, SLA196-210, SLA115-129, SLA373-386, SLA186-197, SLA317-331, SLA171-185, SLA417-431, SLA359-373, SLA215-229, SLA111-125, SLA110-124, SLA299-313, SLA342-356, SLA49-63, SLA119-133, SLA260-274, SLA26-40, SLA86-100, SLA331-345, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 자가면역 간염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    n) pMHC 복합체가 아레스틴199-213, 아레스틴77-91, 아레스틴250-264, 아레스틴172-186, 아레스틴354-368, 아레스틴239-253, 아레스틴102-116, 아레스틴59-73, 아레스틴280-294, 아레스틴291-306, 아레스틴195-209, 아레스틴200-214, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 포도막염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    o) pMHC 복합체가 RO60127-141, RO60523-537, RO60243-257, RO60484-498, RO60347-361, RO60369-383, RO60426-440, RO60267-281, RO60178-192, RO60358-372, RO60221-235, RO60318-332, RO60407-421, RO60459-473, RO6051-65, RO60312-326, LA241-255, LA101-115, LA153-167, LA178-192, LA19-33, LA37-51, LA133-147, LA50-64, LA32-46, LA153-167, LA83-97, LA136-150, LA297-311, LA59-73, LA151-165, LA86-100, LA154-168, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 쇼그렌 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DP, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    p) pMHC 복합체가 TOP1346-360, TOP1420-434, TOP1750-764, TOP1419-433, TOP1591-605, TOP1695-709, TOP1305-319, TOP1346-360, TOP1419-433, TOP1425-439, TOP1614-628, CENP-C297-311, CENP-C857-871, CENP-C887-901, CENP-C212-226, CENP-C643-657, CENP-C832-846, CENP-C167-181, CENP-C246-260, CENP-C846-860, CENP-C149-163, CENP-C833-847, CENP-C847-861, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 피부경화증 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    q) pMHC 복합체가 APOH235-249, APOH306-320, APOH237-251, APOH295-309, APOH28-42, APOH173-187, APOH264-278, APOH295-309, APOH49-63, APOH269-283, APOH295-309, APOH321-355, APOH322-336, APOH324-338, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 항인지질 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    r) pMHC 복합체가 MPO506-520, MPO302-316, MPO7-21, MPO689-703, MPO248-262, MPO444-458, MPO513-527, MPO97-111, MPO616-630, MPO462-476, MPO617-631, MPO714-728, PRTN344-58, PRTN3234-248, PRTN359-73, PRTN3117-131, PRTN3164-178, PRTN371-85, PRTN3241-255, PRTN359-73, PRTN3183-197, PRTN362-76, PRTN3118-132, PRTN3239-253, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 ANCA 관련 혈관염 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, 또는 이의 단편 또는 등가물의 전부 또는 일부를 포함하거나;
    s) pMHC 복합체가 GAD212-226, GAD555-569, GAD297-311의 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 항원으로부터 유래된 강직 인간 증후군 관련 항원을 포함하고, pMHC 복합체의 MHC 단백질이 HLA-DR, HLA-DQ, 또는 이들 각각의 단편 또는 등가물의 군의 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 포함하는 것인 복합체.
  108. 제82항 내지 제85항 및 제88항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA, B24-C36-HLA-DRB1*0301/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    b) pMHC 복합체가 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    c) pMHC 복합체가 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*03/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
    d) pMHC 복합체가 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA, mPDC-E2166-181-I-Ag7 또는 mPDC-E282-96-I-Ag7의 군으로부터 선택되거나;
    e) pMHC 복합체가 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG1216-229-HLA-DRB1*0102/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    f) pMHC 복합체가 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 AQP4129-143-HLA-DRB1*0101/DRA, AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    g) pMHC 복합체가 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    h) pMHC 복합체가 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원146-160-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원175-189-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원30-44-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원337-351-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X164-178-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X269-283-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX93-107-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX23-37-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX195-209-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    i) pMHC 복합체가 COPD 및/또는 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴8-22-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴94-108-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴13-27-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴563-577-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    j) pMHC 복합체가 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    k) pMHC 복합체가 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    l) pMHC 복합체가 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    m) pMHC 복합체가 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60407-421-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60459-473-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60459-473-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO60318-332-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA297-311-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA59-73-HLA-DRB4*0101/DRA, LA151-165-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, LA151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, LA297-311-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    n) pMHC 복합체가 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    o) pMHC 복합체가 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    p) pMHC 복합체가 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    q) pMHC 복합체가 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  109. 제82항 내지 제85항 및 제88항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) pMHC 복합체가 I형 당뇨병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PPI76-90(K88S)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP13-25-HLA-DRB1*0301/DRA, GAD555-567-HLA-DRB1*0401/DRA, GAD555-567(557I)-HLA-DRB1*0401/DRA, IGRP23-35-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 PPI76-90-HLA-DRB1*0401/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    b) pMHC 복합체가 다발성 경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MBP86-98-HLA-DRB1*1501/DRA, MBP89-101-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG38-52-HLA-DRB4*0101/DRA, MOG97-109(E107S)-HLA-DRB1*0401/DRA, MOG203-217-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP54-68-HLA-DRB3*0101/DRA, PLP94-108-HLA-DRB1*0301/DRA, PLP250-264-HLA-DRB4*0101/DRA, MPB13-32-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB83-99-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB111-129-HLA-DRB5*0101/DRA, MPB146-170-HLA-DRB5*0101/DRA, MOG223-237-HLA-DRB3*0202/DRA, MOG6-20-HLA-DRB5*0101/DRA, PLP88-102-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PLP139-154-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    c) pMHC 복합체가 셀리악병의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 aGlia57-68-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201, aGlia62-72-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201 또는 aGlia217-229-HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0302의 군으로부터 선택되거나;
    d) pMHC 복합체가 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 PDC-E2122-135-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-262-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E2249-263-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB1*0801/DRA, PDC-E272-86-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2422-436-HLA-DRB3*0202/DRA, PDC-E2629-643-HLA-DRB4*0101/DRA, PDC-E280-94-HLA-DRB5*0101/DRA, PDC-E2353-367-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 PDC-E2535-549-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    e) pMHC 복합체가 낙엽상 천포창 및/또는 심상성 천포창의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DG1216-229-HLA-DRB1*0101/DRA, DG397-111-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3251-265-HLA-DRB1*0401/DRA, DG3441-455-HLA-DRB1*0402/DRA, DG3351-365-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3453-467-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3540-554-HLA-DRB3*0202/DRA, DG3280-294-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG3367-381-HLA-DRB4*0101/DRA, DG313-27-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3323-337-HLA-DRB5*0101/DRA, DG3438-452-HLA-DRB5*0101/DRA, DG148-62-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1206-222-HLA-DRB3*0202/DRA, DG1363-377-HLA-DRB3*0202/DRA, DG13-17-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1192-206-HLA-DRB4*0101/DRA, DG1326-340-HLA-DRB4*0101/DRA, DG11-15-HLA-DRB5*0101/DRA, DG135-49-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 DG1325-339-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    f) pMHC 복합체가 시신경척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 AQP4284-298-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP463-76-HLA-DRB1*0301/DRA, AQP4129-143-HLA-DRB1*0401/DRA 또는 AQP439-53-HLA-DRB1*1501/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    g) pMHC 복합체가 알레르기성 천식의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 DERP-116-30-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-116-30-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP1171-185-HLA-DRB1*1501/DRA, DERP-1110-124-HLA-DPB1*0401/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*0101/DRA, DERP-226-40-HLA-DRB1*1501/DRA 또는 DERP-2107-121-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    h) pMHC 복합체가 염증성 장 질환의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 박테로이데스 인테그라제 항원1-15-HLA-DRB5*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원183-197-HLA-DRB3*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원70-84-HLA-DRB4*0101/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원171-185-HLA-DRB3*0202/DRA, 박테로이데스 인테그라제 항원256-270-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X366-380-HLA-DRB3*0101/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB5*0101/DRA, Fla-2/Fla-X51-65-HLA-DRB4*0101/DRA, Fla-2/Fla-X4-18-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X261-275-HLA-DRB3*0202/DRA, Fla-2/Fla-X271-285-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB3*0101/DRA, YIDX78-92-HLA-DRB4*0101/DRA, YIDX98-112-HLA-DRB5*0101/DRA, YIDX22-36-HLA-DRB3*0202/DRA, YIDX80-94-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 YIDX101-115-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    i) pMHC 복합체가 기종의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 엘라스틴89-103-HLA-DRB3*0101/DRA, 엘라스틴698-712-HLA-DRB5*0101/DRA, 엘라스틴558-572-HLA-DRB4*0101/DRA, 엘라스틴566-580-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 엘라스틴645-659-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    j) pMHC 복합체가 건선의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 Cap1864-78-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1834-48-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap1847-61-HLA-DRB3*0101/DRA, Cap18151-165-HLA-DRB4*0101/DRA, Cap18149-163-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18152-166-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap18131-145-HLA-DRB5*0101/DRA, Cap1824-38-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5245-259-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5267-281-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5372-386-HLA-DRB3*0101/DRA, ADMTSL5289-303-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5396-410-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5433-447-HLA-DRB4*0101/DRA, ADMTSL5142-156-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5236-250-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5301-315-HLA-DRB5*0101/DRA, ADMTSL5203-217-HLA-DRB3*0202/DRA, ADMTSL5404-418-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 ADMTSL5433-447-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    k) pMHC 복합체가 자가면역 간염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 CYP2D6193-207-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D676-90-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6313-332-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6393-412-HLA-DRB1*0301/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6450-464-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6301-315-HLA-DRB1*0401/DRA, CYP2D6452-466-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D659-73-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6130-144-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6193-212-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6305-324-HLA-DRB1*0701/DRA, CYP2D6131-145-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6216-230-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB3*0202/DRA, CYP2D6199-213-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6235-252-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6293-307-HLA-DRB4*0101/DRA, CYP2D6238-252-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6381-395-HLA-DRB5*0101/DRA, CYP2D6429-443-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA334-348-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA196-210-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA115-129-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA373-386-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA186-197-HLA-DRB1*0301/DRA, SLA317-331-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA171-185-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA417-431-HLA-DRB1*0401/DRA, SLA359-373-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA215-229-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA111-125-HLA-DRB1*0701/DRA, SLA110-124-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA299-313-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA342-356-HLA-DRB3*0202/DRA, SLA49-63-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA119-133-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA260-274-HLA-DRB4*0101/DRA, SLA26-40-HLA-DRB5*0101/DRA, SLA86-100-HLA-DRB5*0101/DRA 또는 SLA331-345-HLA-DRB5*0101/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    l) pMHC 복합체가 포도막염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴77-91-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴250-264-HLA-DRB3*0101/DRA, 아레스틴172-186-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴354-368-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴239-253-HLA-DRB4*0101/DRA, 아레스틴102-116-HLA-DRB5*0101/DRA, 아레스틴59-73-HLA-DRB5*0101, 아레스틴280-294-HLA-DRB5*0101, 아레스틴291-306-HLA-DRB1*0301/DRA, 아레스틴195-209-HLA-DRB3*0202/DRA, 아레스틴199-213-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 아레스틴200-214-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    m) pMHC 복합체가 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 RO60127-141-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60523-537-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60243-257-HLA-DRB1*0301/DRA, RO60484-498-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60369-383-HLA-DRB3*0101/DRA, RO60426-440-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60267-281-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60178-192-HLA-DRB4*0101/DRA, RO60358-372-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60221-235-HLA-DRB5*0101/DRA, RO60318-332-HLA-DRB5*0101/DRA, RO6051-65-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60312-326-HLA-DRB3*0202/DRA, RO60347-361-HLA-DRB3*0202/DRA, LA241-255-HLA-DRB1*0301/DRA, LA101-115-HLA-DRB1*0301/DRA, LA153-167-HLA-DRB1*0301/DRA, LA178-192-HLA-DRB3*0101/DRA, LA19-33-HLA-DRB3*0101/DRA, LA37-51-HLA-DRB3*0101/DRA, LA133-147-HLA-DRB4*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB4*0101/DRA, LA32-46-HLA-DRB4*0101/DRA, LA153-167-HLA-DRB5*0101/DRA, LA83-97-HLA-DRB5*0101/DRA, LA136-150-HLA-DRB5*0101/DRA, LA50-64-HLA-DRB3*0202/DRA, LA86-100-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 LA154-168-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    n) pMHC 복합체가 피부경화증의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 TOP1346-360-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1750-764-HLA-DRB3*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1591-605-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1695-709-HLA-DRB4*0101/DRA, TOP1305-319-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1346-360-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1419-433-HLA-DRB5*0101/DRA, TOP1420-434-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1425-439-HLA-DRB3*0202/DRA, TOP1614-628-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C297-311-HLA-DRB3*0101/DRA, CENP-C857-871-HLA-DRB3*0101, CENP-C887-901-HLA-DRB3*0101, CENP-C212-226-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C643-657-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C832-846-HLA-DRB4*0101/DRA, CENP-C167-181-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C246-260-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C846-860-HLA-DRB5*0101/DRA, CENP-C149-163-HLA-DRB3*0202/DRA, CENP-C833-847-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 CENP-C847-861-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    o) pMHC 복합체가 항인지질 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 APOH235-249-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH306-320-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH237-251-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB3*0101/DRA, APOH28-42-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH173-187-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH264-278-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB4*0101/DRA, APOH49-63-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH269-283-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH295-309-HLA-DRB5*0101/DRA, APOH321-355-HLA-DRB3*0202/DRA, APOH322-336-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 APOH324-338-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    p) pMHC 복합체가 ANCA 관련 혈관염의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 MPO506-520-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO302-316-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO7-21-HLA-DRB3*0101/DRA, MPO689-703-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO248-262-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO444-458-HLA-DRB4*0101/DRA, MPO513-527-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO97-111-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO616-630-HLA-DRB5*0101/DRA, MPO462-476-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO617-631-HLA-DRB3*0202/DRA, MPO714-728-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN344-58-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN3234-248-HLA-DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA DRB3*0101/DRA, PRTN359-73-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3117-131-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3164-178-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN371-85-HLA-DRB4*0101/DRA, PRTN3241-255-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN3183-197-HLA-DRB5*0101/DRA, PRTN362-76-HLA-DRB3*0202/DRA, PRTN3118-132-HLA-DRB3*0202/DRA 또는 PRTN3239-253-HLA-DRB3*0202/DRA의 군으로부터 선택되거나;
    q) pMHC 복합체가 강직 인간 증후군의 치료를 위한 것이고 pMHC 복합체가 GAD212-226-HLA-DRB1*0801/DRA, GAD555-569-HLA-DRB1*0801/DRA 또는 GAD297-311-HLA-DRB1*0301/DRA의 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  110. 복수의 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체를 포함하는 조성물.
  111. 제110항에 있어서, 각각의 나노입자 코어의 직경이 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 pMHC 복합체의 결합가가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 pMHC 복합체의 밀도가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 보조자극 분자의 밀도가 서로 동일하거나 상이하고/하거나; 각각의 나노입자 코어 상의 사이토카인의 밀도가 서로 동일하거나 상이한 것 중 하나 이상인 조성물.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 하나 이상의 사이토카인 및/또는 보조자극 분자에 커플링된 하나 이상의 나노입자 코어를 추가로 포함하며,
    나노입자 코어가 약 1 nm 내지 약 100 nm; 약 1 nm 내지 약 50 nm; 약 1 nm 내지 약 25 nm; 약 5 nm 내지 약 100 nm; 약 5 nm 내지 약 50 nm; 또는 약 5 nm 내지 약 25 nm의 군으로부터 선택되는 직경을 가지고;
    경우에 따라 나노입자 코어가 나노입자 코어 상에 외층을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  113. 담체와, 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 및/또는 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항의 조성물 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  114. 제113항에 있어서, 담체가 약학적으로 허용되는 담체인 조성물.
  115. 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, T 세포를 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량과 접촉시킴으로써, T 세포의 집단을 분화시키는 단계를 포함하고, 나노입자의 pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 접촉을 시험관내에서 또는 생체내에서 수행하는 것인 방법.
  117. 필요로 하는 대상체에서 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포를, 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 Lag3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포로 분화시키고/시키거나 B 세포를 조절 B 세포로 분화시키는 방법으로서, 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 나노입자의 pMHC 밀도가 약 0.4 pMHC/100 nm2 내지 약 12 pMHC/100 nm2인 방법.
  118. 면역 염증, 자가면역 질환, 암 또는 알레르기성 질환의 치료를 위한 투여량 단위(dosage unit)로서, 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항의 질환 관련 pMHC를 포함하는 복합체 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여량 단위.
  119. 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체를 만들거나, 제조하거나, 수득하는 방법으로서, pMHC 복합체를 나노입자 코어, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어 상에 코팅하거나 복합체화하는 단계를 포함하고, 상기 나노입자 코어, 나노입자 덴드리머 코어 또는 중합체 마이셀 코어가 경우에 따라 외층을 포함하는 것인 방법.
  120. 경우에 따라 마커 CD49b 및/또는 LAG3을 발현하는 IL-10 생성 TR1 세포의 집단의 형성, 증폭 및 동원을 대상체에서 항원 특이적 방식으로 촉진하는 방법으로서, 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  121. 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항, 제71항 내지 제75항 및 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 질환을 예방하거나 치료하는 단계를 포함하며, 단, pMHC 복합체의 질환 관련 항원이 대상체에서 예방되거나 치료되는 질환과 관련되어 있는 것인 방법.
  122. 제121항에 있어서, 질환 또는 병태가 당뇨병 전증, 다발성 경화증, 알레르기성 천식, 원발성 담즙성 간경변증, 경변증, 시신경척수염 스펙트럼 장애(데빅병, NMO), 자가면역 뇌염, 자가항체 매개성 신경학적 증후군, 강직 인간 증후군, 신생물딸림 질환, 중추신경계 및 말초신경계의 다른 질환, 심상성 천포창, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 관절염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 셀리악병, 건선, 원형탈모증, 후천성 혈소판감소성 자반병, 자가면역 심근병증, 특발성 확장성 심근병증(IDCM), 중증 근육무력증, 포도막염, 강직성 척추염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 면역 매개성 근병증, 항인지질 증후군(ANCA+), 죽상동맥경화증, 피부경화증, 자가면역 간염, 피부근육염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 척수 손상, 외상성 손상, 담배 유발성 폐 파괴, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐기종, 경화성 담관염, 말초 신경병증, 기면증, 굿파스처 증후군, 가와사키병, 자가면역 포도막염, 대장염, 기종, 천포창, 낙엽상 천포창, 쇼그렌 증후군, ANCA 관련 혈관염, 원발성 경화성 담관염 관련 항원, 지방 조직 염증/II형 당뇨병, 또는 비만 관련 지방 조직 염증/인슐린 내성의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  123. 제34항 내지 제36항, 제76항 내지 제81항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물 또는 인간 환자인 방법.
  124. 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항, 제71항 내지 제75항 및 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물을 투여받은 대상체에서 TR1 세포 및/또는 이펙터 T 세포의 집단을 항원 특이적 방식으로 검출하는 방법으로서, TR1 세포를 포함하는 것으로 의심되는 샘플을 유효량의 표지된 pMHC 복합체와 접촉시켜 다량체 복합체를 형성하는 단계, 및 임의의 다량체 복합체를 검출함으로써, TR1 세포의 집단을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
  125. 제124항에 있어서, 표지된 다량체 복합체를 사용하여 임의의 T 세포 집단을 염색하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  126. 제124항 또는 제125항에 있어서, TR1 세포의 집단을 검출하는 단계가 임의의 다량체 복합체를 검출하기 위한 유세포분석을 포함하는 것인 방법.
  127. 제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항, 제71항 내지 제75항 및 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  128. 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항, 제71항 내지 제75항 및 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물을 투여받은 대상체에서 TR1 세포 및/또는 이펙터 T 세포의 집단을 항원 특이적 방식으로 검출하는 방법으로서, 하기 어세이들 중 어느 하나를 포함하는 방법: 사이토카인 ELISPOT 어세이, 다량체 가이딩(multimer-guided) 에피토프 분석 또는 다량체-풀-다운(multimer-pull-down) 어세이.
  129. 제128항에 있어서, 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항, 제71항 내지 제75항 및 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  130. 대상체에서 항원 특이적 TR1 및/또는 이펙터 T 세포의 집단의 증폭을 모니터링하는 방법으로서,
    a) 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항, 제71항 내지 제75항 및 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계로서, pMHC 복합체의 질환 관련 항원이 항원 특이적 T 조절 및/또는 이펙터 T 세포를 증폭시키도록 선택되는 것인 단계;
    b) 상기 집단을 포함하는 것으로 의심되는 대상체로부터 적합한 샘플을 단리하는 단계;
    c) 상기 샘플을 유효량의 표지된 pMHC 복합체와 접촉시켜 다량체 복합체를 형성하고 임의의 다량체 복합체를 검출하는 단계; 및
    d) 상기 집단 내의 항원 특이적 TR1 및/또는 이펙터 T 세포의 수를 정량하는 단계
    를 포함하는 방법.
  131. 제130항에 있어서, 임의의 다량체 복합체를 염색하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  132. 제130항 또는 제131항에 있어서, 항원 특이적 TR1 및/또는 이펙터 T 세포의 수를 정량하는 단계가 유세포분석을 포함하는 것인 방법.
  133. 제132항에 있어서, 항원 특이적 TR1 및/또는 이펙터 T 세포의 수를 정량하는 단계가 ELISA를 포함하는 것인 방법.
  134. 제130항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항, 제71항 내지 제75항 및 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  135. 제1항 내지 제28항, 제37항 내지 제70항 및 제82항 내지 제109항 중 어느 한 항의 복합체 또는 제29항 내지 제33항, 제71항 내지 제75항 및 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 키트.
  136. 제135항에 있어서, 제34항 내지 제36항, 제76항 내지 제81항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
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