KR20140021614A

KR20140021614A - 아미드 화합물 및 그의 의약 용도

Info

Publication number: KR20140021614A
Application number: KR1020137028186A
Authority: KR
Inventors: 다카키 마에바; 가츠야 마에다; 마사유키 고토쿠; 가즈유키 히라타; 노리요시 세키; 히로시 야마나카; 다카유키 사카이; 신타로 히라시마; 싱고 오비카; 마코토 시오자키; 마사히로 요코타
Original assignee: 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date: 2011-04-28
Filing date: 2012-04-27
Publication date: 2014-02-20
Also published as: EP2719690A1; BR112013027670B1; IL228979A; ZA201307977B; NZ618372A; CN103619824A; JP2016147880A; AR086156A1; RU2013152788A; US20140296306A1; BR112013027670A2; MX2013012542A; WO2012147916A1; TWI532728B; CA2833493C; EP2927217B1; JP2012236822A; CN103619824B; TW201249813A; US20160346256A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 [I-W]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 제공한다.

(식 중, 각 기호는 명세서에 기재된 바와 같음)

Description

아미드 화합물 및 그의 의약 용도{AMIDE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL APPLICATION THEREFOR}

본 발명은 아미드 화합물 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본원 발명은 레티노이드 관련 오펀 수용체γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma: RORγ) 억제 작용에 의해 T헬퍼17(Th17) 세포의 분화 및 활성화를 억제하고, 인터류킨-17(IL-17) 산생을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 Th17 세포가 관여하는 질환, 예를 들어 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창(Systemic lupus erythematosus: SLE), 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증(폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)에 대한 예방 또는 치료를 위한 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다.

RORγ는 Th17 세포의 분화 및 활성화에 중요한 핵내 수용체이다. 또한, RORγ의 스플라이스 변이체(splicing varient)로서 RORγt가 알려져 있다. RORγ와 RORγt는 N 말단만이 상이하고, 리간드 결합 영역과 DNA 결합 영역은 공통이다. RORγ는 Th17 세포 이외의 조직에서도 발현이 보고되어 있다. RORγ의 억제에 의해 Th17 세포의 분화 및 활성화를 억제할 수 있다. 또한, Th17 세포로부터 산생되는 IL-17은 다양한 케모카인, 사이토카인, 메탈로프로테아제, 그리고 다른 염증성 메디에이터(mediator)의 유도나, 호중구의 유주(遊走)와 관련되어 있어, IL-17을 억제함으로써 이들의 반응을 억제할 수 있다. 또한, 지방 조직에 있어서의 RORγ는 지방 생성의 제어와 관련되어 있어, RORγ의 억제에 의해 인슐린 저항성을 개선한다.

여기서 Th17 세포는 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환, 안구건조증 및 섬유증(폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등)에 관여하고 있는 것이 알려져 있다. 또한, 지방 조직은 대사성 질환에 관여하고 있는 것이 알려져 있다.

예를 들어,

- 관절 류머티즘에 대해서는, 항IL-17 항체 투여가 콜라겐 유발 관절염에 있어서의 종창이나 관절 파괴를 개선하는 것이 보고되어 있다.

또한, IL-17 결손 마우스를 사용한 시험에 있어서, 콜라겐 유발 관절염에 있어서의 종창이나 관절 파괴의 개선이 보고되어 있다.

- 건선에 대해서는, 임상 시험에 있어서 항IL-17 항체 투여에 의한 건선에서의 유효성이 보고되어 있다.

- 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염)에 대해서는, 나이브 T세포의 이입에 의해 유발되는 대장염 모델에 있어서, RORγKO 마우스 유래 나이브 T세포의 이입에 의해 점막에 있어서의 IL-17의 상승이 관찰되지 않아, 대장염의 발병이 억제된다.

- 다발성 경화증에 대해서는, RORγKO 마우스에 있어서 다발성 경화증의 동물 모델인 마우스 실험적 자가 면역성 뇌척수염 모델의 병태가 억제된다.

- 전신성 홍반성 낭창에 대해서는, RORγtKO 마우스에서 사구체 신장염의 동물 모델인 GBM 신장염의 발병 억제가 관찰되어 있다. SLE에서 합병되는 신장염에 있어서 억제할 수 있을 가능성이 있다.

- 강직성 척추염에 대해서는, 항IL-17 항체 투여에 의한 강직성 척추염에서의 유효성이 보고되어 있다.

- 포도막염에 대해서는, 베체트병, 사르코이도시스 및 하라다병을 질환 배경으로 한 포도막염에서 항IL-17 항체 투여에 의한 유효성이 보고되어 있다.

- 류마티스성 다발성 근통증에 대해서는, 항IL-17 항체가 임상 시험을 실시중이다.

- I형 당뇨병에 대해서는, I형 당뇨병 모델의 NOD 마우스에 있어서 항IL-17 항체 투여에 의한 병태 진행의 억제가 관찰된다.

- 알레르기성 질환(천식 등)에 대해서는, OVA 감작 모델에 있어서 RORγKO 마우스에서는 호산구성 폐렴증의 감약, CD4 양성 림프구의 감소, Th2 사이토카인/케모카인 레벨의 감소가 관찰되고, 알레르기 반응이 억제된다.

- 안구건조증에 대해서는, Th17 세포가 안구건조증의 동물 모델에서 증가하고 있으며, 항IL-17 항체가 안구건조증 환자를 대상으로 임상 시험을 실시중이다.

- 섬유증에 대해서는, 폐섬유증의 동물 모델인 블레오마이신 폐섬유증 모델에 있어서, 항IL-17 항체 투여로 폐에서의 염증·섬유화의 억제 및 동물의 생존 연장이 관찰된다.

- 원발성 담즙성 간경변에 대해서는, Th17 세포가 환자의 병변부에서 증가하고 있다는 보고가 있고, 그 Th17 세포를 활성화하는 IL-23에 대한 항체가 임상 시험을 실시중이다.

- 대사성 질환에 대해서는, RORγKO 마우스에 있어서 고지방식 부하에 의해 유도되는 인슐린 저항성이 억제된다.

이들 지견으로부터, RORγ 길항제는 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)에 대하여, 예방 또는 치료에 유익하다고 생각된다.

본 발명은 신규 RORγ 길항제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)에 대하여, 예방제 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 RORγ 길항제인 아미드 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[01] 하기 화학식 [I-W]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

[식 중,

는

이고;

R^a는

(1) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₂알킬기, 또는

(2)

(식 중, Y^a는

(i) 단결합, 또는

(ii) C₁ _- ₆알킬렌기이고,

환 U는

(i) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기,

(ii) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₁스피로환식 시클로알킬기, 또는

(iii) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴기임)이고;

R^b는 하기 (1) 내지 (3)으로부터 선택되는 기:

(1) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₃알킬기,

(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₂ _- ₃알케닐기,

(3) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기

이고;

R^c는

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _- ₆알킬기이고;

Y^c는 하기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 기:

(1) 단결합,

(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기,

(3) -NR^C1-(식 중, R^C1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임),

(4) -O-,

(5) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₁₀시클로알킬렌기,

(6) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴렌기,

(7) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 단환 복소환기(상기 방향족 단환 복소환기는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 3개 내지 7개임)

이고;

Y^d1은

(1) 단결합, 또는

(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기이거나;

Y^c와 Y^d1은 각각 메틴이며, 그 메틴끼리 직접 결합하거나, 또는 C₁ _- ₄알킬렌기를 개재하여 결합하여 C₃ _- ₇시클로알킬환을 형성할 수도 있고;

Y^d2는

(1) 단결합, 또는

(2) C₁ _- ₆알킬렌기이고;

R^d1, R^d2, R^d3, R^d4 및 R^d5는 동일하거나 상이하며, 하기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 기:

(1) 수소 원자

(2) 할로겐 원자,

(3) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기,

(4) -OR^d10(식 중, R^d10은 수소 원자, 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기임),

(5) -COOR^d11(식 중, R^d11은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임),

(6) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기,

(7) 시아노기이거나,

R^d1과 R^d2 또는 R^d2와 R^d3은 하나가 되어, 그들이 결합하고 있는 벤젠환에 축합된, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴환을 형성할 수도 있고;

R^e는

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _- ₃알킬기이거나,

R^e와 R^d1 또는 R^e와 R^d5가 하나가 되어 C₁ _- ₄알킬렌을 형성할 수도 있고;

n^c1은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,

n^c2는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,

n^d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,

그룹 A는

(a) C₁ _- ₆알킬기,

(b) 할로겐 원자, 및

(c) -OR^A1(식 중,R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)임].

[02] 상기 [01]에 있어서, 하기 화학식 [I-W]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

[식 중,

는

이고;

R^a가

(2)

(식 중, Y^a는

(i) 단결합, 또는

(ii) C₁ _- ₆알킬렌기이고,

환 U는

(i) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기, 또는

(ii) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₁스피로환식 시클로알킬기임)이고;

R^b는 하기 (1) 내지 (3)으로부터 선택되는 기:

이고;

R^c는

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _- ₆알킬기이고;

Y^c는 하기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 기:

(1) 단결합,

(3) -NR^C1-(식 중, R^C1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임),

(4) -O-,

이고;

Y^d1이

(1) 단결합, 또는

(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기이고;

Y^d2가

(1) 단결합, 또는

(2) C₁ _- ₆알킬렌기이고;

R^d1, R^d2, R^d3, R^d4 및 R^d5가 동일하거나 상이하며, 하기 (1) 내지 (4)로부터 선택되는 기:

(1) 수소 원자

(2) 할로겐 원자,

(4) -OR^d10(식 중, R^d10은 수소 원자, 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기)이거나,

n^c1은 0 또는 1 내지 3의 정수이고,

n^c2는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,

n^d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,

R^e가 수소 원자이고,

그룹 A는

(a) C₁ _- ₆알킬기,

(b) 할로겐 원자, 및

(c) -OR^A1(식 중,R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)임].

[03] 상기 [01]에 있어서, 하기 화학식 [II]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

(식 중, 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임).

[04] 상기 [03]에 있어서, 하기 화학식 [III]으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

(식 중, 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임).

[05] 상기 [04]에 있어서, 하기 화학식 [IV]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

(식 중, R^a1은 C₁ _- ₆알킬기이고, 그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임).

[06] 상기 [01]에 있어서, 하기 화학식 [V]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

(식 중, 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임).

[07] 상기 [01] 내지 [06] 중 어느 하나에 있어서, R^b가 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[08] 상기 [01] 내지 [07] 중 어느 하나에 있어서, R^b가 시클로프로필기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[09] 상기 [01] 내지 [08] 중 어느 하나에 있어서, 환 U가 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[10] 상기 [01] 내지 [09] 중 어느 하나에 있어서, 환 U가 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로부틸기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[11] 상기 [01] 또는 [02]에 있어서, 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[12] 상기 [01] 또는 [02]에 있어서, 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[13] 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.

[14] 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 RORγ 길항제.

[15] 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.

[16] 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.

[17] 상기 [15] 또는 [16]에 있어서, 자가 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료제 또는 예방제.

[18] 상기 [15]에 있어서, 대사성 질환이 당뇨병인 치료제 또는 예방제.

[19] 포유 동물에 대하여, 의약상 유효량의 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에 있어서의 RORγ 저해 방법.

[20] 포유 동물에 대하여, 의약상 유효량의 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에 있어서의 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방 방법.

[21] 포유 동물에 대하여, 의약상 유효량의 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에 있어서의 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방 방법.

[22] 상기 [20] 또는 [21]에 있어서, 자가 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료 또는 예방 방법.

[23] 상기 [20]에 있어서, 대사성 질환이 당뇨병인 치료 또는 예방 방법.

[24] (a) 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 (b) 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 별도의 치료제 또는 예방제를 적어도 하나 함유하는, 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물.

[25] (a) 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 (b) 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 별도의 치료제 또는 예방제 중 적어도 하나를, 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하는 조합 의약.

[26] RORγ 길항제를 제조하기 위한, 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.

[27] 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.

[28] 상기 [27]에 있어서, 자가 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.

[29] 상기 [27]에 있어서, 대사성 질환이 당뇨병인 용도.

[30] 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[31] 상기 [15]에 기재된 치료제 또는 예방제, 및 상기 치료제 또는 예방제를, 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방의 용도에 사용할 수 있는 것을 기재한 상기 치료제 또는 예방제에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.

[32] 상기 [25]에 기재된 조합 의약, 및 상기 조합 의약을, 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방의 용도에 사용할 수 있는 것을 기재한 상기 조합 의약에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.

[33] 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.

[34] (a) 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및

(b) 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)

으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 별도의 치료제 또는 예방제를 적어도 하나 함유하는, 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물.

[35] (a) 상기 [01] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및

(b) 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 별도의 치료제 또는 예방제 중 적어도 하나를, 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하는 조합 의약.

하기 [102] 내지 [122]의 화학식의 각 기호의 정의는 [101]의 화학식 [I]의 각 기호의 정의이다.

구체적으로는, 하기 [102] 내지 [122]의 화학식 중 기호

R^a, Y^c와 Y^d1, R^d1, R^d2, R^d3, R^d4 및 R^d5는 [101]의 화학식 [I]의 기호와 동의이다.

[101] 하기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

[식 중,

는

이고;

R^a는

(2)

(식 중, Y^a는

(i) 단결합, 또는

(ii) C₁ _- ₆알킬렌기이고,

환 U는

R^b는 하기 (1) 내지 (3)으로부터 선택되는 기:

이고;

R^c는

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _- ₆알킬기이고;

Y^c는 하기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 기:

(1) 단결합,

(3) -NR^C1-(식 중, R^C1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임),

(4) -O-,

이고;

Y^d1은

(1) 단결합, 또는

Y^d2는

(1) 단결합, 또는

(2) C₁ _- ₆알킬렌기이고;

R^d1, R^d2, R^d3, R^d4 및 R^d5는 동일하거나 상이하며, 하기 (1) 내지 (4)로부터 선택되는 기:

(1) 수소 원자

(2) 할로겐 원자,

(4) -OR^d10(식 중, R^d10은 수소 원자, 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기임)

이거나,

n^c1은 0 또는 1 내지 3의 정수이고,

n^c2는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,

n^d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,

그룹 A는

(a) C₁ _- ₆알킬기,

(b) 할로겐 원자, 및

(c) -OR^A1(식 중,R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)임].

[102] 상기 [101]에 있어서, 하기 화학식 [II]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

(식 중, 각 기호는 상기 [101]에서의 정의와 동의임).

[103] 상기 [101] 또는 [102]에 있어서, 하기 화학식 [III]으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

(식 중, 각 기호는 상기 [101]에서의 정의와 동의임).

[104] 상기 [101]에 있어서, 하기 화학식 [IV]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

(식 중, R^a1은 C₁ _- ₆알킬기이고, 그 밖의 각 기호는 상기 [101]에서의 정의와 동의임).

[105] 상기 [101]에 있어서, 하기 화학식 [V]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:

(식 중, 각 기호는 상기 [101]에서의 정의와 동의임).

[106] 상기 [101] 내지 [105] 중 어느 하나에 있어서, R^b가 시클로프로필기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[107] 상기 [101] 내지 [106] 중 어느 하나에 있어서, 환 U가 시클로부틸기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[108] 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.

[109] 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 RORγ 길항제.

[110] 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.

[111] 상기 [110]에 있어서, 자가 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증 및 전신성 홍반성 낭창으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료제 또는 예방제.

[112] (a) 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 (b) 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 별도의 치료제 또는 예방제를 적어도 하나 함유하는, 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물.

[113] (a) [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 (b) 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 별도의 치료제 또는 예방제 중 적어도 하나를, 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하는 조합 의약.

[114] 포유 동물에 대하여, 의약상 유효량의 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에 있어서의 RORγ 저해 방법.

[115] 포유 동물에 대하여, 의약상 유효량의 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에 있어서의 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방 방법.

[116] 상기 [115]에 있어서, 자가 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증 및 전신성 홍반성 낭창으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료 또는 예방 방법.

[117] RORγ 길항제를 제조하기 위한, 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.

[118] 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.

[119] 상기 [118]에 있어서, 자가 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증 및 전신성 홍반성 낭창으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.

[120] 상기 [101] 내지 [107] 중 어느 하나에 있어서, 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[121] 상기 [110]에 기재된 치료제 또는 예방제, 및 상기 치료제 또는 예방제를 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방의 용도로 사용할 수 있는 것을 기재한 상기 치료제 또는 예방제에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.

[122] 상기 [113]에 기재된 조합 의약, 및 상기 조합 의약을 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방의 용도로 사용할 수 있는 것을 기재한 상기 조합 의약에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.

본 발명의 아미드 화합물은 RORγ 활성을 저해하므로, 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증 및 전신성 홍반성 낭창 등), 알레르기성 질환, 대사성 질환, 안구건조증 및 섬유증의 치료제 또는 예방제로서 유효하다.

도 1은 실시예 A-1 내지 4의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 2는 실시예 A-5 내지 8의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다. 실시예 A-6에 대해서는, 비대칭 보조제(AUX-H)를 사용하지 않고 L-호모세린을 원료로 하여, 후술하는 실시예 A-9(A-6 염산염)의 제조법으로 합성하였다.
실시예 A-8에 대해서는, 비대칭 보조제(AUX-H)를 사용하지 않고 L(-)-말산을 원료로 하여, 후술하는 실시예 A-8의 제조법으로 합성하였다.
도 3은 실시예 A-9 내지 12의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다. 실시예 A-9에 대해서는, 비대칭 보조제(AUX-H)를 사용하지 않고 L-호모세린을 원료로 하여, 후술하는 실시예 A-9의 제조법으로 합성하였다.
도 4는 실시예 A-13 내지 16의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 5는 실시예 A-17 내지 20의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 6은 실시예 A-21 내지 24의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 7은 실시예 A-25 내지 28의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 8은 실시예 A-29 내지 32의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 9는 실시예 A-33 내지 36의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 10은 실시예 A-37 내지 40의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 11은 실시예 A-41 내지 44의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 12는 실시예 A-45 내지 48의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 13은 실시예 A-49 내지 52의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 14는 실시예 A-53 내지 56의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 15는 실시예 A-57 내지 60의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 16은 실시예 A-61 내지 64의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 17은 실시예 A-65 내지 68의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 18은 실시예 A-69 내지 72의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 19는 실시예 A-73 내지 76의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 20은 실시예 A-77 내지 80의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 21은 실시예 A-81 내지 83 및 B-1의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 22는 실시예 B-2 및 A-84 내지 85의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 23은 실시예 A-86 내지 89의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 24는 실시예 B-3 내지 4 및 C-1 내지 2의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 25는 실시예 D-1 내지 2 및 A-90 내지 91의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 26은 실시예 A-92 내지 94 및 D-3의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 27은 실시예 D-4, C-3 내지 4 및 A-95의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 28은 실시예 A-96 내지 99의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 29는 실시예 A-100 내지 102 및 D-5의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 30은 실시예 D-6 및 A-103 내지 105의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 31은 실시예 A-106 내지 109의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 32는 실시예 A-110 내지 113의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 33은 실시예 C-5 내지 6 및 A-114 내지 115의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 34는 실시예 B-5, C-7 및 A-116 내지 117의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 35는 실시예 A-118 내지 121의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 36은 실시예 A-122 내지 124 및 C-8의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 37은 실시예 C-9 및 A-125 내지 127의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 38은 실시예 A-128 내지 130의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 39는 실시예 A-131 내지 133의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 40은 실시예 A-134 내지 136의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다.
도 41은 실시예 A-137 및 138의 구조 및 NMR 측정 결과 등을 나타낸다. 도 1 내지 41 중 「AUX-H의 입체 화학」에 대하여 이하에 설명한다. 5원환(-G^a-G^b-G^c-G^d-G^e-) α위치의 입체 화학은 키랄 치환 2-옥사졸리디논을 비대칭 보조제(AUX-H)로서 사용함으로써 유발되어, 입체 특이적으로 또는 입체 선택적으로 광학 활성체를 얻을 수 있다. 예를 들어, AUX-H로서 S체의 4-벤질-2-옥사졸리디논을 사용한 경우, 키랄 화합물·실시예 번호 「A-1」을 얻을 수 있다. 「5원환(-G^a-G^b-G^c-G^d-G^e-) α위치의 입체 화학」이란, 하기 도면에서 화살표로 나타낸 탄소에 있어서의 입체 화학을 의미한다.

예를 들어, 후술하는 제조 방법 2B(제2 공정) 또는 제조 방법 4B(제2 공정)에서 「AUX-H」에 키랄 4-벤질-2-옥사졸리디논을 사용한 경우, 이하의 광학 활성 화합물 [I]을 입체 선택적으로 얻을 수 있다(*은 새롭게 유발된 비대칭점을 의미한다).

또한, 후술하는 제조 방법 3B(제3 공정)에 있어서 「AUX-H」에 키랄 4-벤질-2-옥사졸리디논을 사용한 경우, 이하의 광학 활성 화합물 [I]을 입체 선택적으로 얻을 수 있다(*은 새롭게 유발된 비대칭점을 의미한다).

상기 방법에 의해, 하기의 광학 활성 화합물 [I-C1-W]나 [I-C2-W]를 입체 선택적으로 얻을 수 있다.

또한 상기 방법에 의해, 예를 들어 하기의 광학 활성 화합물 [IV-C1]이나 [IV-C2]를 입체 선택적으로 얻을 수 있다.

예를 들어, 「AUX-H」에 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 사용한 경우, 하기 광학 활성체 화합물 [IV-C2-001-W]이 합성 가능하다고 추정된다.

도 1 내지 41 중 「원료나 입체 화학의 설명」란에 대해서 이하에 설명한다.
예를 들어, 실시예 A-86, A-87, A-88 및 A-89에 대해서, 「4-옥소-시클로펜탄-trans-1,2-디카르복실산디메틸에스테르가 원료」라고 기재되어 있는 경우에는, 비대칭 보조제(AUX-H)를 사용하지 않고 4-옥소-시클로펜탄-trans-1,2-디카르복실산디메틸에스테르를 원료로 하여, 후술하는 실시예 A-86, A-87, A-88 및 A-89 제조법으로 표기 화합물을 합성한 것을 의미한다.
도 1 내지 41 중 실시예 번호의 기호 A와 기호 B에 대하여 이하에 설명한다. 화합물 A-1 내지 A-85(단, 화합물 A-4와 A-10은 제외함)는, 실시예 A-82의 (A-82-5) 공정, 실시예 A-53의 (A-53-7) 공정 또는 실시예 A-75의 (A-75-7) 공정에 기재된 방법(하기 도면에 나타내는 접촉 수소화 반응)과 마찬가지의 방법에 의해 합성된 3위치 치환 시클로부탄카르복실산 [X-200A]을 사용하여 후술하는 제조 방법에 의해 유도되었다.

화합물 B-1과 B-2는, 실시예 B-1의 (B-1-1) 공정에 기재한 방법(하기 도면에 나타내는 아연을 사용하는 환원 반응)과 마찬가지의 방법에 의해 합성한 3위치 치환 시클로부탄카르복실산 [X-200B]을 사용하여 후술하는 제조 방법에 의해 유도하였다.

상기 방법에 의해 합성한 3위치 치환 시클로부탄카르복실산을 사용하여, 예를 들어 하기의 화합물 [IV-B21]이나 [IV-B22]를 입체 선택적으로 얻을 수 있다.

예를 들어, 팔라듐-활성탄 또는 로듐-활성탄에 의한 접촉 수소화 반응을 사용한 경우, 하기 화합물 [IV-B21-002-W](시스체)이 합성 가능하다고 추정된다.

도 1 내지 41 중 실시예 번호의 기호 C와 기호 D에 대하여 이하에 설명한다.
화합물 C-1 내지 C-9는 아릴카르복실산을 사용하여 후술하는 제조 방법(실시예 C 유형 합성법)에 의해 유도하였다.

화합물 D-1 내지 D-6은, 페닐카르복실산을 환원하여 얻은 시클로헥산카르복실산을 사용하여, 후술하는 제조 방법(실시예 D 유형 합성법)에 의해 유도하였다. 또한, 시스체와 트랜스체의 분리는, 하기에 나타낸 중간체 와인렙 아미드체(weinreb amide)를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했을 때에 행하였다.

도 42는 실시예의 약리 시험 결과를 나타낸다.
도 43은 실시예의 약리 시험 결과를 나타낸다.
도 44는 실시예의 약리 시험 결과를 나타낸다.
도 45는 실시예의 약리 시험 결과를 나타낸다.
도 46은 실시예의 약리 시험 결과를 나타낸다.
도 47은 실시예의 약리 시험 결과를 나타낸다.
도 48은 실시예의 약리 시험 결과를 나타낸다.

본 명세서에 있어서 용어의 정의는 이하와 같다.

「치환될 수도 있는」이란, 치환의 대상이 되는 기에 있어서 치환 가능한 위치에 소정의 수의 소정의 치환기가 치환될 수도 있는 것을 의미하며, 치환되어 있지 않은 경우(비치환)일 수도 있다. 여기서 「비치환」이란, 대상기의 치환 가능한 위치가 모두 수소 원자인 경우를 의미한다.

예를 들어, 「그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기」란, C₁ _- ₆알킬기의 치환 가능한 위치에, 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 것을 의미하고, 치환되어 있지 않은 경우(비치환)일 수도 있다.

「할로겐 원자」로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다.

「알킬기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 탄소수 C₁ _- ₁₂알킬기, C₁ _- ₈알킬기, C₁ _- ₆알킬기, C₁ _- ₄알킬기, C₁ _- ₃알킬기, C₅ _- ₁₂알킬기, C_5-8알킬기 등의 알킬기를 들 수 있고, 이들은 각각 탄소 원자수 1 내지 12, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 5 내지 12 및 5 내지 8의 알킬기를 의미한다. 바람직한 알킬기의 예로서 「C₁ _- ₃알킬기」, 「C₁ _- ₆알킬기」, 「C₅ _- ₁₂알킬기」 등을 들 수 있고, 「C₁ _- ₃알킬기」의 구체예로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등을 들 수 있다. 「C₁ _- ₆알킬기」의 구체예로서, 상기 이외에 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다. 「C₅ _- ₁₂알킬기」의 구체예로서, 상기 이외에 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 들 수 있고, 이들은 직쇄상일 수도 있고, 분지쇄상일 수도 있다.

「알케닐기」란, 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 알릴기, 메틸프로페닐기(1-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기 등), 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 메틸부테닐기(1-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기 등), 펜테닐기, 메틸펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다. 「C_2- ₃알케닐기」란, 1개의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 3의 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 탄화수소기를 의미하고, 구체예로서 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 알릴기 등을 들 수 있다.

「알킬렌기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 유래의 2가의 기를 의미하고, 예를 들어 「C₁ _- ₆알킬렌기」, 「C₁ _- ₄알킬렌기」 및 「C₁ _- ₃알킬렌기」를 들 수 있다. 바람직한 알킬렌기로서, 직쇄 알칸의 양쪽 쇄 말단으로부터 수소 원자 1개씩을 제거하여 유도되는 2가의 기를 들 수 있고, 구체예로서 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 트리메틸렌(-CH₂CH₂CH₂-), 테트라메틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 펜타메틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), 헥사메틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 들 수 있다. 또한, 알칸이란 포화 탄화수소를 의미한다.

「시클로알킬환」이란 단환식 포화 탄화수소를 의미하고, 예를 들어 「C₃ _- ₇시클로알킬환」을 들 수 있고, 이는 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬환을 의미한다. 「시클로알킬환」의 예로서, 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 시클로헵탄환 등을 들 수 있다.

「시클로알킬기」란 단환식 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 「C₃ _- ₇시클로알킬기」를 들 수 있고, 이는 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬기를 의미한다. 「시클로알킬기」의 예로서, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.

「시클로알킬렌기」란 상술한 시클로알킬기에서 유래되는, 환 상의 가능한 임의의 탄소 원자가 결합손이 되는 2가기를 의미하며, 이러한 결합손이 되는 탄소 원자는 1개의 동일한 탄소 원자일 수도 있고, 또는 상이한 2개의 탄소 원자일 수도 있다. 「시클로알킬렌기」의 예로서 「C₃ _- ₁₀시클로알킬렌기」를 들 수 있고, 이는 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬렌기를 의미한다. 「시클로알킬렌기」의 예로서, 예를 들어 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 시클로헵틸렌기, 시클로옥틸렌기, 시클로노닐렌기, 시클로데실렌기 등을 들 수 있고, 구체예로서 예를 들어 1,1-시클로프로필렌기, 1,2-시클로프로필렌기, 1,1-시클로부틸렌기, 1,2-시클로부틸렌기, 1,3-시클로부틸렌기, 1,3-시클로펜틸렌기, 1,4-시클로헥실렌기, 1,4-시클로펜틸렌기, 1,5-시클로옥틸렌기 등을 들 수 있다.

「C₆ _- ₁₀아릴환」이란, 환 부분 중에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 단환 또는 2환의 방향족 탄화수소를 의미하고, 예를 들어 벤젠환, 나프탈렌환 등을 들 수 있다.

「C₆ _- ₁₀아릴기」란, 탄소수 6 내지 10개를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.

「R^d1과 R^d2 또는 R^d2와 R^d3은 하나가 되어, 그들이 결합하고 있는 벤젠환에 축합된, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴환을 형성할 수도 있다」의 구체적인 형태로서는, 예를 들어 하기의 C₁₀아릴환(예를 들어, 나프탈렌환 등) 등을 들 수 있다.

「C₆ _- ₁₀아릴렌기」란, 환 부분 중에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 단환 또는 2환이며, 환 상의 가능한 임의의 2개의 탄소 원자가 결합손이 되는 2가의 방향족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 페닐렌, 나프틸렌 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐렌(o-페닐렌, m-페닐렌, p-페닐렌)이고, 특히 바람직하게는 p-페닐렌이다.

「C₅ _- ₁₁스피로환식 시클로알킬기」란 스피로[4.4]노나닐기, 스피로[4.4]논-1-에닐기, 스피로[4.5]데카닐기, 스피로[4.5]데크-6-에닐기, 스피로[5.5]운데카닐기, 스피로[5.5]운데카-1-에닐기, 스피로[3.5]노닐기 등이고, 스피로[3.5]노닐기가 바람직하다.

「방향족 단환 복소환기」란, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 3개 내지 7개인 단환의 방향족 복소환기를 의미하고, Y^c로서 정의되는 경우에는 환 상의 가능한 임의의 2개의 원자가 결합손이 되는 2가기를 의미한다.

상기 방향족 단환 복소환기는 결합되는 것이 가능하면 환 상의 탄소 원자에 결합될 수도 있으며, 환 상의 질소 원자에 결합될 수도 있다.

「방향족 단환 복소환기」의 예로서는, 예를 들어 푸릴렌, 티에닐렌, 피롤리닐렌, 옥사졸릴렌, 이소옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 옥사디아졸릴렌(1,2,5-옥사디아졸릴렌, 1,3,4-옥사디아졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌), 티아디아졸릴렌(1,2,5-티아디아졸릴렌, 1,3,4-티아디아졸릴렌, 1,2,4-티아디아졸릴렌), 트리아졸릴렌(1,2,3-트리아졸릴렌, 1,2,4-트리아졸릴렌), 테트라졸릴렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌, 피리다지닐렌, 피라지닐렌, 트리아지닐렌 등을 들 수 있다. 바람직하게는 티에닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 옥사디아졸릴렌(1,3,4-옥사디아졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌), 트리아졸릴렌(1,2,4-트리아졸릴렌), 테트라졸릴렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌 등을 들 수 있다.

「하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 단환 복소환기」란, 방향족 단환 복소환 상의 탄소 원자 또는 질소 원자가 포함되는 경우에는 질소 원자 상에 소정의 치환기를 가질 수도 있는 방향족 단환 복소환기를 의미한다.

방향족 단환 복소환 상에 질소 원자가 포함되는 경우에는, 치환기의 결합에 따라 4급화될 수도 있으며, 산화되어 N-옥시드를 형성할 수도 있다.

「자가 면역 질환」이란, 면역계가 자신의 정상적인 세포나 조직에 대해서까지 과잉으로 반응하여 공격을 가함으로써 증상을 초래하는 질환의 총칭이며, 구체적으로는 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 베체트병, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 등을 들 수 있다.

「알레르기성 질환」이란, 면역 반응이 특정한 항원에 대하여 과잉으로 일어나는 것에서 유래되는 질환으로, 구체적으로는 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(화분증), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지 천식, 소아 천식, 음식물 알레르기, 약물 알레르기, 담마진 등을 들 수 있다.

「대사성 질환」이란, 대사 회전의 이상에 의해 발생되는 질환 또는 병의 원인을 구성하는 요소로서 대사의 이상을 포함하는 질환으로, 예를 들어 당뇨병(I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병 등)을 들 수 있다.

「RORγ 길항제」란, 레티노이드 관련 오펀 수용체γ(RORγ)로서의 기능을 저해하여 그의 활성을 소실 또는 감약시키는 작용을 갖는 화합물을 의미한다.

상기한 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물의 각 기에 관한 형태를 이하에 설명한다.

는

이고,

예를 들어, R^a와 R^b가 치환된 형태로서는

이다.

하나의 형태로서 R^a는, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₂알킬기(보다 바람직하게는 C₅ _- ₈알킬기)이다.

여기서 바람직한 R^a는 비치환 C₅ _- ₈알킬기이고, 가장 바람직하게는 (CH₃)₃CCH₂CH₂CH₂-이다.

하나의 형태로서 R^a는

이다.

(식 중, Y^a는

(i) 단결합, 또는

(ii) C₁ _- ₆알킬렌기이고,

환 U는

(iii) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴기임)

별도의 형태로서 R^a는

이다.

(식 중, Y^a는

(i) 단결합, 또는

(ii) C₁ _- ₆알킬렌기이고,

환 U는

(ii) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₁스피로환식 시클로알킬기임)

바람직한 Y^a는

(i) 단결합,

(ii) 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌이고,

보다 바람직한 Y^a는 단결합, 메틸렌 및 에틸렌이다.

바람직한 환 U로서,

하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로부틸기 또는 시클로헥실기를 들 수 있고,

보다 바람직하게는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C₁ _- ₆알킬기로 치환될 수도 있는 시클로부틸기 또는 시클로헥실기이고,

더욱 바람직하게는 (CH₃)₂CHCH₂-, (CH₃)₃CCH₂-, (CH₃)₂CHCH₂CH₂-, CH₃CH₂C(CH₃)₂CH₂-, (CH₃)₃CCH₂CH₂-, (CH₃)₂CHC(CH₃)₂- 또는 CH₃CH₂CH(C₂H₅)CH₂-로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로부틸기 또는 시클로헥실기를 들 수 있다.

또한 별도의 바람직한 환 U의 형태로서,

하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는, 스피로[4.4]노나닐기, 스피로[4.4]논-1-에닐기, 스피로[4.5]데카닐기, 스피로[4.5]데크-6-에닐기, 스피로[5.5]운데카닐기, 스피로[5.5]운데크-1-에닐기 또는 스피로[3.5]노닐기를 들 수 있고,

보다 바람직하게는, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 스피로[3.5]노닐기를 들 수 있다.

또한 별도의 바람직한 환 U의 형태로서,

하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐기를 들 수 있고,

보다 바람직하게는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C₁ _- ₆알킬기로 치환될 수도 있는 페닐기이고,

더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 (CH₃)₂CHCH₂-로 치환될 수도 있는 페닐기를 들 수 있다.

또한 별도의 바람직한 형태로서, R^a는

일 수 있다.

(상기 R^a1은 C₁ _- ₆알킬기임)

하나의 형태로서 R^b는

하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₃알킬기(예를 들어, 에틸기 및 이소프로필기 등)이고, 바람직한 R^b는 비치환 에틸기, 히드록시에틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1-디플루오로-에틸기 및 비치환 이소프로필기이다.

별도의 형태로서 R^b는

하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₂ _-3알케닐기(바람직하게는 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 알릴기)이고, 보다 바람직한 R^b는 비치환 비닐기 및 비치환 이소프로페닐기이다.

또한 별도의 형태로서 R^b는

하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _-7시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등)이고, 보다 바람직한 R^b는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로프로필기이고, 가장 바람직한 R^b는 비치환 시클로프로필기이다.

하나의 형태로서 R^c는

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _- ₆알킬기(바람직하게는 C₁ _- ₃알킬기)이다.

바람직한 R^c로서, 수소 원자 및 메틸기를 들 수 있다.

하나의 형태로서 Y^c는 단결합이다.

별도의 형태로서 Y^c는, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기이고,

바람직한 Y^c는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C₁ _- ₃알킬기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기이고,

여기서 보다 바람직한 Y^c는 -CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-이다. 또한, 이들 기의 좌우 각각의 결합쇄를 나타내는 「-」는, 화학식에 나타낸 바와 같이 각각 좌우의 기에 결합하고 있는 것을 나타낸다.

또한 별도의 형태로서 Y^c는 -NR^C1-(식 중, R^C1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)이고, 여기서 바람직한 R^C1은 수소 원자 및 C₁ _- ₃알킬기이고, 보다 바람직한 R^C1은 수소 원자이다.

별도의 형태로서 Y^c는 -O-이다.

또한 별도의 형태로서 Y^c는, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _-10시클로알킬렌기(예를 들어 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 시클로헵틸렌기 및 시클로옥틸렌기 등)를 들 수 있다. 바람직한 Y^c로서 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로부틸렌기를 들 수 있고, 가장 바람직하게는 비치환 시클로부틸렌기를 들 수 있다.

하나의 형태로서 Y^c는, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _-10아릴렌기(예를 들어, 페닐렌기 및 나프틸렌기 등)이고, 바람직한 Y^c로서 비치환 페닐렌기를 들 수 있다.

하나의 형태로서 Y^c는, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 단환 복소환기(상기 방향족 단환 복소환기는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 3개 내지 7개임)이다.

여기서 바람직한 Y^c로서, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 티에닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 옥사디아졸릴렌(1,3,4-옥사디아졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌), 트리아졸릴렌(1,2,4-트리아졸릴렌), 테트라졸릴렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 비치환 티아졸릴렌을 들 수 있다.

하나의 형태로서, Y^d1은 단결합이다.

하나의 형태로서 Y^d1은, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기이다. 바람직한 Y^d1로서, 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 C₁ _- ₃알킬기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₃알킬렌기를 들 수 있고, 더욱 바람직한 Y^d1로서 -CH₂- 및 -CH(CH₃)-을 들 수 있다.

「Y^c와 Y^d1은 각각 메틴이며, 그 메틴끼리 직접 결합하거나, 또는 C₁ _- ₄알킬렌기를 개재하여 결합하여 C₃ _- ₇시클로알킬환을 형성할 수도 있다」라고 표시되는 양태 중 하나로서는, 예를 들어 하기의 구조이다:

[식 중,

n^c3은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,

n^c1과 n^c3의 총합은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

「Y^c와 Y^d1은 각각 메틴이며, 그 메틴끼리 직접 결합하거나, 또는 C₁ _- ₄알킬렌기를 개재하여 결합하여 C₃ _- ₇시클로알킬환을 형성할 수도 있다」 중 하나의 형태로서, 하기와 같은 시클로펜탄을 형성하고 있는 형태를 들 수 있다:

[식 중,

각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

하나의 형태로서, Y^d2는 단결합이다.

별도의 형태로서, Y^d2는 C₁ _- ₆알킬렌기이고, 바람직하게는 C₁ _- ₃알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 -CH₂-이다.

하나의 형태로서, R^d1, R^d2, R^d3, R^d4 및 R^d5는 동일하거나 상이하며, 하기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 기:

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자,

(5) -COOR^d11(식 중, R^d11은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임),

(7) 시아노기

이거나,

R^d1과 R^d2 또는 R^d2와 R^d3은 하나가 되어, 그들이 결합하고 있는 벤젠환에 축합된, 비치환 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴환이다.

별도의 형태로서,

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자,

이거나,

R^d1과 R^d2 또는 R^d2와 R^d3은 하나가 되어, 그들이 결합하고 있는 벤젠환에 축합된, 비치환 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴환이다.

바람직한 형태로서,

(1) 수소 원자,

(2) 불소 원자 또는 염소 원자,

(3) 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C₁ _-3알킬기(R^d1, R^d2, R^d3, R^d4 및 R^d5의 구체적인 예로서, 비치환 메틸, 비치환 에틸 및 트리플루오로메틸을 들 수 있음),

(4) -OR^d10(식 중, R^d10은 수소 원자, 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₃알킬기이고, -OR^d10의 구체적인 예로서 메톡시기를 들 수 있음),

(5) -COOR^d11(식 중, R^d11은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자임),

(6) 시클로프로필기,

(7) 시아노기

이다.

또한 별도의 바람직한 형태로서,

(1) 수소 원자,

(2) 불소 원자 또는 염소 원자,

(4) -OR^d10(식 중, R^d10은 수소 원자, 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₃알킬기이고, -OR^d10의 구체적인 예로서 메톡시기를 들 수 있음)

이다.

또한 별도의 바람직한 형태로서, R^d1과 R^d2 또는 R^d2와 R^d3은 하나가 되어, 그들이 결합하고 있는 벤젠환에 축합된, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 벤젠환을 형성할 수도 있고, 하기와 같이 나프탈렌환을 형성하고 있는 형태를 들 수 있다.

하나의 형태로서,

R^e는

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _- ₃알킬기이거나,

R^e와 R^d1 또는 R^e와 R^d5가 하나가 되어 C₁ _- ₄알킬렌을 형성할 수도 있다.

바람직한 형태로서,

R^e는

(1) 수소 원자,

(2) 메틸기를 들 수 있다.

또한 별도의 바람직한 형태로서,

R^e와 R^d1 또는 R^e와 R^d5가 하나가 되어 에틸렌을 형성하여, 하기와 같은 환을 형성한다.

Y^d2와 벤젠환의 형태로서 하기의 형태를 들 수 있다.

하나의 형태로서, n^c1은 0 또는 1 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 0 및 1이다.

별도의 형태로서, n^c1은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 0 및 1이다.

하나의 형태로서, n^c2는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 0 및 1이다.

하나의 형태로서, n^d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 0이다.

하나의 형태로서, 그룹 A는

(a) C₁ _- ₆알킬기,

(b) 할로겐 원자, 및

(c) -OR^A1(식 중,R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)이다.

바람직한 그룹 A로서

(a) CH₃-, (CH₃)₂CHCH₂-, (CH₃)₃CCH₂-, (CH₃)₂CHCH₂CH₂-, CH₃CH₂C(CH₃)₂CH₂-, (CH₃)₃CCH₂CH₂-, (CH₃)₂CHC(CH₃)₂- 및 CH₃CH₂CH(C₂H₅)CH₂-

(b) 불소 원자 및 염소 원자

(c) -OH 및 -OC₁ _-3알킬(예를 들어 메톡시기)

를 들 수 있다.

화학식 [I-W]의 화합물의 바람직한 형태로서, 이하의 화학식으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.

[식 중,

는

이고,

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

[각 식 중,

R^a2는 각각 독립적으로

(a) C₁ _- ₆알킬기,

(b) 할로겐 원자, 및

(c) -OR^A1(식 중,R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)

로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

n^a는 0 또는 1 내지 5의 정수이고;

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

화학식 [I-W]의 화합물의 별도의 바람직한 형태로서, 이하의 화학식으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.

[식 중,

n^c3은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;

n^c1과 n^c3의 총합은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

[식 중,

각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

[식 중,

n^c30은 1 내지 5의 정수이고; 및

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

[각 식 중,

R^a2는 각각 독립적으로

(a) C₁ _- ₆알킬기,

(b) 할로겐 원자, 및

(c) -OR^A1(식 중,R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)

로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

n^a는 0 또는 1 내지 5의 정수이고;

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

[각 식 중,

는

이고,

R^a1은 C₁ _- ₆알킬기이고,

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임]; 및

[식 중,

는

이고,

R^a2는 각각 독립적으로

(a) C₁ _- ₆알킬기,

(b) 할로겐 원자, 및

(c) -OR^A1(식 중,R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)

로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

n^a는 0 또는 1 내지 5의 정수이고;

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임].

화학식 [I-W] 또는 [I]의 화합물의 바람직한 형태로서, 이하의 화학식으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.

(식 중, R^a1은 C₁ _- ₆알킬기이고,

는

이고,

그 밖의 각 기호는 상기 [01]에서의 정의와 동의임)

또한 바람직한 화학식 [I-W] 또는 [I]의 화합물로서, 하기의 것을 들 수 있다.

「의약상 허용되는 염」이란, 본 발명 화합물과 무독한 염을 형성하는 것이면 어떠한 염일 수도 있고, 예를 들어 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

무기산과의 염으로서, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 들 수 있다.

유기산과의 염으로서, 예를 들어 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.

무기 염기와의 염으로서, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 들 수 있다.

유기 염기와의 염으로서, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민 등과의 염을 들 수 있다.

아미노산과의 염으로서, 예를 들어 리신, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.

자체 공지된 방법에 따라, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물과, 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산 또는 아미노산을 반응시킴으로써, 각각의 염을 얻을 수 있다.

「용매화물」이란, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염에 용매의 분자가 배위한 것으로, 수화물도 포함된다. 용매화물은 의약상 허용되는 용매화물이 바람직하다. 예를 들어, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올레이트, 디메틸술폭시데이트 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올레이트, 또는 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물의 나트륨염의 1수화물 또는 2염산염의 2/3에탄올레이트 등을 들 수 있다.

자체 공지된 방법에 따라, 그 용매화물을 얻을 수 있다.

또한, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물에서는, 다양한 「이성체」가 존재한다. 예를 들어, 기하 이성체로서 E체 및 Z체, 또는 시스체 및 트랜스체가 존재하며, 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우에는, 이들에 기초하는 입체 이성체로서의 거울상 이성체 및 디아스테레오머가 존재한다. 또한, 축비대칭이 존재하는 경우에는, 이들에 기초하는 입체 이성체가 존재한다. 경우에 따라서는 호변 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 모든 이성체 및 그들의 혼합물이 포함된다.

여기서, 상기 화학식 [I-W] 또는 [I]의 화합물을 비롯한 본 명세서에 기재된 화학식, 화학 구조식(특히 기하 이성체, 또는 5원환(-G^a-G^b-G^c-G^d-G^e-) α위치의 비대칭 탄소 원자)에 대해서, 특정한 이성체 입체 배치를 표시하지 않는 경우, 가능성이 있는 기하 이성체(시스체 및 트랜스체) 및 입체 이성체(S체, R체)에 대해서는 이들 모든 이성체 및 그들의 혼합물이 포함된다.

출발 원료(예를 들어 원료로 하는 광학 활성 화합물), 중간체나 합성법으로부터 화학 구조가 추정되는 화합물의 경우에는, 그 추정되는 화학 구조를 의미한다.

또한, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물은, 하나 이상의 동위 원소(예를 들어, ³H, ¹⁴C, ³⁵S 등)로 표식되어 있을 수도 있다. 또한, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 중 어느 하나 또는 2개 이상의 ¹H를 ²H(D)로 변환한 중수소 변환체도 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물에 포함된다.

화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염으로서는, 실질적으로 정제된, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 80％ 이상의 순도로 정제된, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.

본 발명에 있어서는, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물의 프로드러그 또한 유용한 약제가 될 수 있다. 「프로드러그」란, 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 가지며, 생체에 투여된 후, 예를 들어 가수분해, 가용매분해 또는 생리적 조건하에서 분해됨으로써, 원래의 화합물로 복원되어 본래의 약효를 나타내는 본 발명 화합물의 유도체로, 공유 결합에 의하지 않는 복합체 및 염도 고려된다. 프로드러그는 예를 들어 경구 투여에 있어서의 흡수 개선을 위해, 또는 표적 부위에 대한 타겟팅을 위해 이용된다. 수식 부위로서는 본 발명 화합물 중 수산기, 카르복실기, 아미노기, 티올기 등의 반응성이 높은 관능기를 들 수 있다.

수산기의 수식기로서 구체적으로는 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 팔미토일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 디메틸카르바모일기, 디메틸아미노메틸카르보닐기, 술포기, 알라닐기, 푸마릴기 등을 들 수 있다. 또한, 나트륨염화된 3-카르복시벤조일기, 2-카르복시에틸카르보닐기 등을 들 수 있다.

카르복실기의 수식기로서 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 피발로일옥시메틸기, 카르복시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기,(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 벤질기, 페닐기, o-톨릴기, 모르폴리노에틸기, N,N-디에틸카르바모일메틸기, 프탈리딜기 등을 들 수 있다.

아미노기의 수식기로서 구체적으로는, tert-부틸기, 도코사노일기, 피발로일 메틸옥시기, 알라닐기, 헥실카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐기, 테트라히드로푸라닐기, 피롤리딜메틸기 등을 들 수 있다.

「의약 조성물」로서는, 하나 이상의 의약 유효 성분과 1종 이상의 의약상 허용되는 담체의 혼합물, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제(troche), 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 또는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.

본 발명 의약 조성물은 의약 제제의 기술 분야에서 자체 공지된 방법에 따라, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을, 적어도 1종 이상의 의약상 허용되는 담체 등과 적절히 적당량 혼합 등을 함으로써 제조된다. 상기 의약 조성물 중 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 함량은 제형, 투여량 등에 따라 상이하지만, 예를 들어 조성물 전체의 0.1 내지 100중량％이다. 바람직하게는 0.1 내지 70중량％이다.

상기 「의약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예를 들어 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 또는 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물이 사용된다.

「부형제」로서는, 예를 들어 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.

「붕괴제」로서는, 예를 들어 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.

「결합제」로서는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.

「유동화제」로서는, 예를 들어 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.

「활택제」로서는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.

「용제」로서는, 예를 들어 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 매크로골(macrogol), 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.

「용해 보조제」로서는, 예를 들어 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.

「현탁화제」로서는, 예를 들어 염화벤잘코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.

「등장화제」로서는, 예를 들어 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.

「완충제」로서는, 예를 들어 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.

「무통화제」로서는, 예를 들어 벤질알코올 등을 들 수 있다.

「보존제」로서는, 예를 들어 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.

「항산화제」로서는, 예를 들어 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.

「착색제」로서는, 예를 들어 식용 색소(예: 식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로틴 등을 들 수 있다.

「감미제」로서는, 예를 들어 사카린나트륨, 글리시리진산2칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 인간은 물론, 인간 이외의 포유 동물(예: 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등)에 대해서도 경구적 또는 비경구적(예: 국소, 직장, 정맥 투여 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 상이하지만, 예를 들어 성인의 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증 및 전신성 홍반성 낭창 등) 및 알레르기성 질환의 환자(체중: 약 60kg)에 경구 투여하는 경우의 투여량은, 유효 성분인 본 발명 화합물로서, 1일당 통상 약 1mg 내지 1g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회로 나눠서 투여할 수 있다.

화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염은 RORγ를 저해하므로, 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증 및 대사성 질환(당뇨병 등)의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

「RORγ를 저해한다」란, RORγ로서의 기능을 저해하여 그의 활성을 소실 또는 감약시키는 것을 의미하고, 예를 들어 후술하는 시험예 1의 조건에 기초하여 RORγ의 기능을 특이적으로 저해하는 것을 의미한다. 「RORγ를 저해한다」로서, 바람직하게는 「인간 RORγ를 저해한다」이다.

상기 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을, 의약 분야에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로, 1제 또는 복수의 다른 약제(이하, 병용 약제라고도 함)와 조합하여 사용(이하, 병용이라고도 함)할 수 있다.

상기 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않으며, 이들을 투여 대상에 대하여 배합제로서 투여할 수도 있고, 양쪽 제제를 동시에 또는 일정한 간격을 두고 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물 및 병용 약제를 포함하는 키트인 것을 특징으로 하는 의약으로서 사용할 수도 있다. 병용 약제의 투여량은 임상상 사용되고 있는 투여량에 준하면 되고, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트, 투여 시간, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 본 발명 화합물 또는 그의 염과 병용 약제가 조합되어 있으면 된다.

병용 약제로서는, 예를 들어

(1) 자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등)의 치료제 및/또는 예방제

(2) 알레르기성 질환(천식 등)의 치료제 및/또는 예방제

(3) 대사성 질환(당뇨병 등)의 치료제 및/또는 예방제

(4) 안구건조증의 치료제 및/또는 예방제

(5) 섬유증의 치료제 및/또는 예방제

등을 들 수 있고, 이들 1 내지 3제와, 화학식 [I-W] 또는 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 조합하여 사용할 수 있다. 「자가 면역 질환의 치료제 및/또는 예방제」로서는, 예를 들어 관절 류머티즘의 경우 메토트렉세이트 등을 들 수 있다. 건선의 경우, 시클로스포린 A, 메토트렉세이트 등을 들 수 있다.

이어서, 본 발명의 실시에 사용하는 화합물의 제조 방법의 일례를 설명한다. 그러나, 본 발명 화합물의 제조 방법은 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 제법에 기재는 없어도 필요에 따라 관능기에 보호기를 도입하고, 후속 공정에서 탈보호를 행하거나; 관능기를 전구체로서 각 공정에서 처리하고, 후속 단계에서 원하는 관능기로 변환하거나; 각 제법 및 공정의 순서를 교체하는 등의 고안에 의해 효율적인 제조를 실시할 수도 있다.

또한, 각 공정에 있어서 반응 후의 처리는 통상 행해지는 방법으로 행할 수 있고, 단리 정제는 필요에 따라 결정화, 재결정, 증류, 분액, 실리카 겔 크로마토그래피, 분취 HPLC 등의 관용되는 방법을 적절히 선택하거나, 조합하여 행할 수 있다.

또한, 각 화합물의 라세미체에 대해서는 원료·배위자·시약 등에 아키랄 화합물을 사용한 경우나, 거울상 이성체의 혼합 등에 의해 얻을 수 있다.

또한, 제조 방법 실시예 중, 약호는 이하와 같다.

p-톨루엔술포닐기(pTs),

메탄술포닐기(Ms),

tert-부틸디메틸실릴기(TBDMS)

tert-부틸디페닐실릴기(TBDPS)

트리메틸실릴기(TMS)

트리에틸실릴기(TES)

트리플루오로메탄술포닐옥시기(OTf)

tert-부톡시카르보닐기(Boc)

벤질기(Bn)

페닐기(Ph)

아세틸기(Ac)

n-부틸기(nBu)

tert-부틸기(tBu)

이소프로필기(iPr)

에틸기(Et)

메틸기(Me)

리튬디이소프로필아미드(LDA)

수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL)

1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC·HCl)

1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O)

테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)

1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)

트리플루오로아세트산(TFA)

무수 트리플루오로아세트산(TFAA)

1,1,3,3-테트라메틸디실록산(TMDS)

데스-마틴 시약(DMP)

헥사메틸디실라잔리튬(LHMDS)

4-디메틸아미노피리딘(DMAP)

2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO)

디메틸술폭시드(DMSO)

N,N-디메틸포름아미드(DMF)

테트라히드로푸란(THF)

N,N-디메틸아세트아미드(DMA)

헥사메틸인산트리아미드(HMPA)

하기의 반응식 중,

「X」는 예를 들어 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 탈리기이고, 바람직하게는 브로모, 요오드이며;

「P^N1」은 아민의 보호기이고, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등이며, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기이며;

「P^O」, 「P^O1」은 수산기의 보호기이고, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 벤질기 등이며, 바람직하게는 tert-부틸디페닐실릴기, 벤질기이고;

「P^C」는 카르복실기의 보호기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기 등이며, 바람직하게는 메틸기, tert-부틸기, 벤질기;

「AUX-H」는 비대칭 보조제이고, 예를 들어 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (R)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논, (S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논, (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논, (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 등이며, 바람직하게는 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논이고;

「AUX」는 비대칭 보조기이며;

「Q」는 붕소, 아연, 주석 등을 포함하는 기, 예를 들어 붕소산, 디알콕시 붕소, 할로게노아연, 트리알킬주석 등이며;

각 기호는 상기 [01]에 있어서의 정의와 동의이다.

제조 방법 1

상기 제조 방법 1에 있어서의 각 공정은 하기와 같이 행한다.

(제1 공정)

통상법의 아미드 결합 생성 반응에 의해, 화합물 [X-01]을 용매 중, 축합제의 존재하에 [X-02]와 반응시킴으로써, 화합물 [I](R^c=C₁ _-6 알킬기)을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드이다.

반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들어 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 카르보닐디이미다졸(CDI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU) 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-디이소프로필에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 축합제는, 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)와 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O)의 혼합, 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU)와 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합이다.

반응 온도는 통상 약 실온 내지 120℃이고, 바람직하게는 약 실온 내지 100℃이다.

반응 시간은 통상 약 30분 내지 3일간이고, 바람직하게는 약 1시간 내지 1일간이다.

또한, 상기 아미드화 반응에 있어서 화합물 [X-01]의 카르복실산을, 염화티오닐, 염화옥사릴 등에 의해 유도되는 산할라이드로 하거나(이때 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가할 수도 있음), 또는 클로로탄산에틸 등에 의해 유도되는 혼합 산 무수물 등으로 하고, 계속해서 화합물 [X-02]와 반응시킴으로써 화합물 [I](R^c=C_1-6 알킬기)을 얻을 수도 있다.

(제2 공정)

화합물 [I](R^c=C₁ _-6 알킬기)을 용매 중에서, 에스테르의 가수분해 반응을 행함으로써, 화합물 [I](R^c=수소)을 얻을 수 있다.

에스테르의 가수분해 반응은 통상의 조건에서 행할 수 있고, 예를 들어 알칼리성 조건하에 또는 산성 조건하에 실시된다.

알칼리성 조건하에 사용되는 염기로서는, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 금속 수용액 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬의 수용액이다.

산성 조건하에서 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 산은 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산이다.

반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 아세트산, 물 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산, 물이다.

반응 온도는 통상 약 0℃ 내지 120℃이고, 바람직하게는 약 실온 내지 100℃이다.

제조 방법 2

하기 5원환이 이소옥사졸인 경우

제조 방법 2A

(제1 공정)

화합물 [X-10]을 용매 중, 축합제의 존재하에 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염산염과 반응시킴으로써, 화합물 [X-11]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드이다.

반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들어 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 카르보닐디이미다졸(CDI) 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 첨가할 수도 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 축합제는, 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)와 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O)의 혼합, 또는 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)와 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 혼합이다.

(제2 공정)

화합물 [X-11]을 용매 중, 환원제의 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [X-12]를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 헥산, 테트라히드로푸란이다.

반응에 사용하는 환원제로서는, 예를 들어 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화리튬알미늄 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 환원제는 수소화 디이소부틸알루미늄이다.

반응 온도는 통상 약 -78℃ 내지 실온이고, 바람직하게 약 -78℃ 내지 0℃이다.

(제3 공정)

화합물 [X-12]를 용매 중, 4브롬화탄소와 트리페닐포스핀의 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [X-13]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 톨루엔, 염화메틸렌, 헥산이다.

반응 온도는 통상 약 -30℃ 내지 100℃이고, 바람직하게 약 0℃ 내지 실온이다.

반응 시간은 통상 약 30분 내지 3일간이고, 바람직하게는 약 30분 내지 1일간이다.

제조 방법 2B

(제1 공정)

화합물 [X-20]을 용매 중, 축합제의 존재하에 [X-21]과 반응시킴으로써, 화합물 [X-22]를 얻을 수 있다.

반응 온도는 통상 약 실온 내지 120℃이고, 바람직하게 약 실온 내지 100℃이다.

(제2 공정)

화합물 [X-22]를 용매 중에서, 염기 존재하에 [X-23]과 반응시킴으로써 화합물 [X-24]를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.

반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 헥사메틸디실라잔나트륨, 헥사메틸디실라잔리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA) 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 헥사메틸디실라잔나트륨, 헥사메틸디실라잔리튬이다.

반응 온도는 통상 약 -78℃ 내지 50℃이고, 바람직하게 약 -78℃ 내지 실온이다.

(제3 공정)

화합물 [X-24]를 용매 중에서, 보호기 P^O1을 제거함으로써 화합물 [X-25]를 얻을 수 있다.

보호기 P^O1이 벤질기인 경우, 상압 또는 중압(예를 들어, 3atm)하에 접촉 수소화 반응을 행함으로써 보호기를 제거할 수 있다.

접촉 수소화 반응에 사용하는 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐, 레이니니켈 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 촉매는 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐이다.

접촉 수소화 반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란이다.

반응 온도는 통상 약 실온 내지 100℃이고, 바람직하게 약 실온 내지 80℃이다.

반응 시간은 통상 약 30분 내지 7일간이고, 바람직하게는 약 1시간 내지 5일간이다.

(제4 공정)

화합물 [X-25]를 용매 중에서, 보호기 P^O를 도입함으로써 화합물 [X-26]을 얻을 수 있다.

보호기 P^O가 실릴기인 경우, 염기 존재하에 실릴화제를 사용함으로써 [X-26]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.

반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 이미다졸이다.

반응에 사용하는 실릴화제로서는, 예를 들어 tert-부틸클로로디페닐실란, tert-부틸클로로디메틸실란, 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 실릴화제는 tert-부틸클로로디페닐실란이다.

(제5 공정)

화합물 [X-26]을 용매 중에, 가수분해 반응을 행함으로써 화합물 [X-27]을 얻을 수 있다.

가수분해 반응은 통상의 조건에서 행할 수 있고, 예를 들어 알칼리성 조건하에 또는 산성 조건하에 실시된다.

알칼리성 조건하에 사용되는 염기로서는, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 금속 수용액; 과산화리튬, 과산화칼륨, 과산화나트륨 등의 무기 과산화물 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 과산화리튬이다.

산성 조건하에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 아세트산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 1수화물 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 산은 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산 1수화물이다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 물이다.

반응 온도는 통상 약 -30℃ 내지 80℃이고, 바람직하게 약 0℃ 내지 실온이다.

(제6 공정)

화합물 [X-27]을 용매 중, 축합제의 존재하에 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염산염과 반응시킴으로써, 화합물 [X-28]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들어 수용성 카르보디이미드(WSC·HC l:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 카르보닐디이미다졸(CDI) 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 첨가할 수도 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 축합제는, 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)와 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O)의 혼합, 또는 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)와 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 혼합이다.

제조 방법 2C

(제1 공정)

화합물 [X-28]을 용매 중, 염기의 존재하에 화합물 [X-13]과 반응시킴으로써, 화합물 [X-30]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 헥산이다.

반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 부틸리튬, 메틸리튬, 에틸마그네슘 브로마이드, 리튬디이소프로필아미드(LDA) 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA)이다.

(제2 공정)

화합물 [X-30]을 용매 중에, O-메틸히드록실아민 또는 그의 염산염과 반응시킴으로써 화합물 [X-31]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 물, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 피리딘, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 헥산이다.

반응 온도는 통상 약 -10℃ 내지 50℃이고, 바람직하게 약 0℃ 내지 실온이다.

(제3 공정)

화합물 [X-31]을 용매 중, 할로겐 또는 유기 할로겐화물의 존재하에 환화 반응을 행함으로써, 화합물 [X-32]를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 아세토니트릴, 염화메틸렌이다.

반응에 사용하는 할로겐 또는 유기 할로겐화물로서는, 예를 들어 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 1염화요오드 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 할로겐 또는 유기 할로겐화물은 요오드, 1염화요오드이다.

(제4 공정)

화합물 [X-32]를 용매 중, 금속 촉매 존재하에 화합물 [X-33]과 반응시킴으로써, 화합물 [X-34]를 얻을 수 있다.

화합물 [X-33]이 알킬(아릴)붕소산인 경우, 붕소산 부위로서는 붕소산 그 자체, 또는 붕소산에스테르이며, 바람직하게는 붕소산에스테르이다. 또한, 화합물 [X-33]은 알킬(아릴)아연 시약 또는 알킬(아릴)마그네슘 시약 등을 사용할 수도 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.

반응에 사용하는 금속 촉매로서는, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 등의 팔라듐을 갖는 것을 들 수 있지만, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드이다. 또한, {1,2-비스(디페닐포스피노)에탄}니켈(II)디클로라이드, 니켈(II)아세틸아세토네이트 등의 니켈을 갖는 것이나, 염화철(III) 등의 철을 갖는 것 등을 들 수 있다.

또한, 필요에 따라 염기 또는 무기염을 첨가할 수도 있다. 반응에 사용하는 염기 또는 무기염으로서는, 예를 들어 인산3칼륨 등의 인산알칼리 금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리 금속; 아세트산나트륨 등의 아세트산알칼리 금속; 불화세슘 등의 불화물염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인산3칼륨이다.

반응 온도는 통상 약 -10℃ 내지 150℃이고, 바람직하게 약 0℃ 내지 100℃이다.

(제5 공정)

화합물 [X-34]를 용매 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF) 존재하에 보호기 P^O를 제거함으로써, 화합물 [X-35]를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세트산, 물이다.

반응 온도는 통상 약 -10℃ 내지 150℃이고, 바람직하게 약 0℃ 내지 80℃이다.

반응 시간은 통상 약 30분 내지 5일간이고, 바람직하게는 약 1시간 내지 3일간이다.

(제6 공정)

화합물 [X-35]를 용매 중, 산화제의 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [X-36]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 산화제로서는, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO), 과망간산칼륨, 과산화수소수, 2크롬산피리디늄, 산화크롬 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO)이다.

또한, 화합물 [X-35]로부터, 알데히드를 경유하여 2단계로 화합물 [X-36]을 얻을 수도 있다. 그때에 사용하는 산화제는, 예를 들어 2크롬산피리디늄(PDC), 클로로크롬산피리디늄(PCC), 염화옥사릴 등으로 활성화된 디메틸술폭시드(DMSO), 데스-마틴 시약, 아염소산나트륨 등을 들 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 물이다.

(제7 공정)

통상법의 아미드 결합 생성 반응에 의해, 화합물 [X-36]을 용매 중, 축합제의 존재하에 [X-37]과 반응시킴으로써, 화합물 [X-38](R^c=C₁ _-6 알킬기)을 얻을 수 있다.

(제8 공정)

화합물 [X-38](R^c=C₁ _-6 알킬기)을 용매 중, 에스테르의 가수분해 반응을 행함으로써, 화합물 [I](R^c=수소)을 얻을 수 있다

산성 조건하에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 산은 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산이다.

반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 아세트산, 물 등의 극성 용매 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산, 물이다.

반응 온도는 통상 약 0℃ 내지 120℃이고, 바람직하게 약 실온 내지 100℃이다.

또한, [X-21]의 라세미체를 사용하여 제조 방법 2B의 제1 공정을 실시하는 것도 가능하다. 그 때, 최종물로서 얻어지는 화합물 [I](R^c=수소)은 라세미체가 된다.

제조 방법 3

하기 5원환이 이소옥사졸인 경우

Y^c=단결합 또는 알킬렌인 경우

제조 방법 3A

상기 제조 방법 2A와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

제조 방법 3B

(제1 공정)

화합물 [X-40]을 용매 중, 염기의 존재하에 벤질할라이드와 반응시킴으로써, 화합물 [X-41]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 톨루엔이다.

반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 금속 수용액 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 수산화칼륨이다.

반응 온도는 통상 약 실온 내지 180℃이고, 바람직하게 약 실온 내지 150℃이다.

(제2 공정)

화합물 [X-41]을 용매 중, 축합제의 존재하에 [X-42]와 반응시킴으로써, 화합물 [X-43]을 얻을 수 있다.

(제3 공정)

화합물 [X-43]을 용매 중에서, 염기 존재하에 [X-44]와 반응시킴으로써 화합물 [X-45]를 얻을 수 있다.

(제4 공정)

화합물 [X-45]를 용매 중에, 가수분해 반응을 행함으로써 화합물 [X-46]을 얻을 수 있다.

(제5 공정)

화합물 [X-46]을 용매 중, 축합제의 존재하에 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염산염과 반응시킴으로써, 화합물 [X-47]을 얻을 수 있다.

제조 방법 3C

(제1 공정)

화합물 [X-47]을 용매 중, 염기의 존재하에 화합물 [X-13]과 반응시킴으로써, 화합물 [X-50]을 얻을 수 있다.

(제2 공정)

화합물 [X-50]을 용매 중에, O-메틸히드록실아민 또는 그의 염산염과 반응시킴으로써, 화합물 [X-51]을 얻을 수 있다.

(제3 공정)

화합물 [X-51]을 용매 중, 할로겐 또는 유기 할로겐화물의 존재하에 환화 반응을 행함으로써, 화합물 [X-52]를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 할로겐 또는 유기 할로겐화물로서는, 예를 들어 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 1염화요오드 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 할로겐 또는 할로겐화물은 요오드, 1염화요오드이다.

(제4 공정)

화합물 [X-52]를 용매 중, 금속 촉매 존재하에 화합물 [X-53]과 반응시킴으로써, 화합물 [X-54]를 얻을 수 있다.

화합물 [X-53]이 알킬(아릴)붕소산인 경우, 붕소산 부위로서는 붕소산 그 자체, 또는 붕소산에스테르이며, 바람직하게는 붕소산에스테르이다. 또한, 화합물 [X-53]은 알킬(아릴)아연 시약 또는 알킬(아릴)마그네슘 시약 등을 사용할 수도 있다.

또한, 필요에 따라 염기 또는 무기염을 첨가할 수도 있다.

반응에 사용하는 염기 또는 무기염으로서는, 예를 들어 인산3칼륨 등의 인산알칼리 금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리 금속; 아세트산나트륨 등의 아세트산알칼리 금속; 불화세슘 등의 불화물염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불화세슘, 인산3칼륨이다.

(제5 공정)

화합물 [X-54]를 용매 중에, 보호기 P^O를 제거함으로써 화합물 [X-55]를 얻을 수 있다.

보호기 P^O가 벤질기인 경우, 상압 또는 중압(예를 들어, 3atm)하에 접촉 수소화 반응을 행함으로써 보호기를 제거할 수 있다.

반응에 사용하는 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐, 레이니니켈 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 촉매는 팔라듐-활성 탄소, 수산화팔라듐이다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란이다.

(제6 공정)

화합물 [X-55]를 용매 중, 산화제의 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [X-56]을 얻을 수 있다.

또한, 화합물 [X-55]로부터, 알데히드를 경유하여 2단계로 화합물 [X-56]을 얻을 수도 있다. 그때에 사용하는 산화제는, 예를 들어 2크롬산피리디늄(PDC), 클로로크롬산피리디늄(PCC), 염화옥사릴 등으로 활성화된 디메틸술폭시드(DMSO), 데스-마틴 시약, 아염소산나트륨 등을 들 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 물이다.

(제7 공정)

화합물 [X-56]을 용매 중, 염기의 존재하에 알킬화 반응에 의해 화합물 [X-57]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴이다.

반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨이다.

반응에 사용하는 알킬화제로서는, 예를 들어 요오드화메틸, 요오드화에틸 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 알킬화제는 요오드화메틸이다.

또한, 화합물 [X-57]은 축합제의 존재하에 알코올과 반응시키거나, 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시킴으로써 얻을 수도 있다.

(제8 공정)

화합물 [X-57]을 용매 중, 산성 조건하에 에스테르의 가수분해 반응을 행함으로써, 화합물 [X-58]을 얻을 수 있다

반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 산은 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산이다.

반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 아세트산, 물 등의 극성 용매 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산, 물이다.

반응 시간은 통상 약 10분 내지 3일간이고, 바람직하게는 약 30분간 내지 1일간이다.

(제9 공정)

통상법의 아미드 결합 생성 반응에 의해, 화합물 [X-58]을 용매 중, 축합제의 존재하에 [X-59]와 반응시킴으로써, 화합물 [X-60](R^c=C₁ _-6 알킬기)을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 축합제로서는, 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 카르보닐디이미다졸(CDI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU) 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-디이소프로필에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 축합제는, 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)와 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O)의 혼합, 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU)와 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합이다.

(제10 공정)

화합물 [X-60](R^c=C₁ _-6 알킬기)을 용매 중에, 에스테르의 가수분해 반응을 행함으로써 화합물 [I](R^c=수소)을 얻을 수 있다

또한, [X-42]의 라세미체를 사용하여 제조 방법 3B의 제2 공정을 실시하는 것도 가능하다. 그 때, 최종물로서 얻어지는 화합물 [I](R^c=수소)은 라세미체가 된다.

제조 방법 4

하기 5원환이 트리아졸인 경우

제조 방법 4A

또한, 제조 방법 4A의 일례는 이하와 같다.

(제1 공정)

화합물 [X-70]을 용매 중, 염기 존재하에 디페닐인산아지드(DPPA)와 알코올을 반응시킴으로써, 화합물 [X-71]을 얻을 수 있다.

반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 tert-부탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란이다.

반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.

반응에 사용되는 알코올로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올, 벤질알코올 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 알코올은 tert-부탄올이다.

반응 온도는 통상 약 0℃ 내지 150℃이고, 바람직하게 약 실온 내지 100℃이다.

(제2 공정)

화합물 [X-71]을 용매 중, 산 존재하에 보호기 P^N1을 제거함으로써, 화합물 [X-72]를 얻을 수 있다.

반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 아세트산, 물 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 아세트산에틸, 디옥산이다.

반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 산은 염산, 트리플루오로아세트산이다.

(제3 공정)

화합물 [X-72]를 용매 중, 염기 존재하에 이미다졸-1-술포닐아지드염산염과 반응시킴으로써, 화합물 [X-73]을 얻을 수 있다.

반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올이다.

반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 탄산칼륨이다.

제조 방법 4B

또한, 제조 방법 4B 중, 제7 공정과 제8 공정의 일례는 이하와 같다.

(제1 공정)

화합물 [X-80]을 용매 중, 축합제의 존재하에 [X-81]과 반응시킴으로써, 화합물 [X-82]를 얻을 수 있다.

(제2 공정)

화합물 [X-82]를 용매 중에서, 염기 존재하에 [X-83]과 반응시킴으로써 화합물 [X-84]를 얻을 수 있다.

(제3 공정)

화합물 [X-84]를 용매 중에, 보호기 P^O1을 제거함으로써 화합물 [X-85]를 얻을 수 있다.

(제4 공정)

화합물 [X-85]를 용매 중에, 보호기 P^O를 도입함으로써 화합물 [X-86]을 얻을 수 있다.

보호기 P^O가 실릴기인 경우, 염기 존재하에 실릴화제를 사용함으로써 [X-86]을 얻을 수 있다.

(제5 공정)

화합물 [X-86]을 용매 중에, 가수분해 반응을 행함으로써 화합물 [X-87]을 얻을 수 있다.

(제6 공정)

화합물 [X-87]을 용매 중, 축합제의 존재하에 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염산염과 반응시킴으로써, 화합물 [X-88]을 얻을 수 있다.

(제7 공정)

화합물 [X-88]을 용매 중, 환원제의 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [X-89]를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 환원제로서는, 예를 들어 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화리튬알루미늄 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 환원제는 수소화 디이소부틸알루미늄이다.

(제8 공정)

화합물 [X-89]를 용매 중에, 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트와 반응시킴으로써 화합물 [X-90]을 얻을 수 있다.

반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올이다.

제조 방법 4C

또한, 제조 방법 4A의 일례는 이하와 같다.

(제1 공정)

화합물 [X-90]을 용매 중에, 화합물 [X-73]과 반응시킴으로써 화합물 [X-100]을 얻을 수 있다.

반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.

(제2 공정)

화합물 [X-100]을 용매 중, 금속 촉매 존재하에 화합물 [X-101]과 반응시킴으로써, 화합물 [X-102]를 얻을 수 있다.

화합물 [X-101]이 알킬(아릴)붕소산인 경우, 붕소산 부위로서는 붕소산 그 자체 또는 붕소산에스테르이며, 바람직하게는 붕소산에스테르이다. 또한, 화합물 [X-101]은 알킬(아릴)아연 시약 또는 알킬(아릴)마그네슘 시약 등을 사용할 수도 있다.

(제3 공정)

화합물 [X-102]를 용매 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF) 존재하에 보호기를 제거함으로써, 화합물 [X-103]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.

(제4 공정)

화합물 [X-103]을 용매 중, 산화제의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 [X-104]를 얻을 수 있다.

또한, 화합물 [X-103]으로부터, 알데히드를 경유하여 2단계로 화합물 [X-104]를 얻을 수도 있다. 그때에 사용하는 산화제는, 예를 들어 2크롬산피리디늄(PDC), 클로로크롬산피리디늄(PCC), 염화옥사릴 등으로 활성화된 디메틸술폭시드(DMSO), 데스-마틴 시약, 아염소산나트륨 등을 들 수 있다.

(제5 공정)

통상법의 아미드 결합 생성 반응에 의해, 화합물 [X-104]를 용매 중, 축합제의 존재하에 [X-105]와 반응시킴으로써, 화합물 [X-106](R^c=C₁ _- ₆알킬기)을 얻을 수 있다.

(제6 공정)

화합물 [X-106](R^c=C₁ _- ₆알킬기)을 용매 중에, 에스테르의 가수분해 반응을 행함으로써 화합물 [I](R^c=수소)을 얻을 수 있다

또한, [X-81]의 라세미체를 사용하여 제조 방법 4B의 제1 공정을 실시하는 것도 가능하다. 그 때, 최종물로서 얻어지는 화합물 [I](R^c=수소)은 라세미체가 된다.

제조 방법 5

R^a가 하기 형태이며, 환 U가 시클로부탄환인 경우

(제1 공정)

화합물 [X-190]을 용매 중, 축합제의 존재하에 피페리딘과 아미드화 반응시킴으로써, 화합물 [X-191]을 얻을 수 있다.

(제2 공정)

화합물 [X-191]을 용매 중, (Ph₃P)IrCl(CO) 존재하에 1,1,3,3-테트라메틸디실록산과 반응시킴으로써, 화합물 [X-192]를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세토니트릴 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 톨루엔이다.

반응 시간은 통상 약 30분 내지 2일간이고, 바람직하게는 약 30분간 내지 1일간이다.

(제3 공정)

화합물 [X-192]를 용매 중에, 아크릴산에틸과 반응시킴으로써 화합물 [X-193]을 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 아세토니트릴이다.

반응 온도는 통상 약 실온 내지 150℃이고, 바람직하게 약 실온 내지 120℃이다.

반응 시간은 통상 약 30분 내지 2일간이고, 바람직하게는 약 1시간 내지 1일간이다.

(제4 공정)

화합물 [X-193]의 아미노기를 p-톨루엔술폰산 등으로 4급화한 후, 염기의 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 [X-194]를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 금속 수용액 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 염기는 수산화칼륨 수용액이다.

(제5A 공정)

화합물 [X-194]를 용매 중, 상압 또는 중압(예를 들어, 3atm)하에 접촉 수소화 반응을 행함으로써, 3위치 치환 시클로부탄카르복실산 [X-200A]를 얻을 수 있다.

접촉 수소화 반응에 사용하는 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐-활성 탄소, 로듐-활성 탄소, 수산화팔라듐, 레이니니켈 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 촉매는 팔라듐-활성 탄소, 로듐-활성 탄소이다.

접촉 수소화 반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 메탄올, 테트라히드로푸란이다.

(제5B 공정)

화합물 [X-194]를 용매 중, 염산 존재하에 아연을 사용하는 환원 반응에 의해, 3위치 치환 시클로부탄카르복실산 [X-200B]를 얻을 수 있다.

또한, [X-200B]는 [X-200A]의 입체 이성체(시스-트랜스 이성체)이다.

반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 물이다.

제조 방법 2, 3, 4에 있어서, 상기 제조 방법 5에 의해 얻어진 [X-200A] 또는 [X-200B]를 카르복실산 화합물 [X-10] 등으로서 사용함으로써, 「R^a」가 하기 형태인 화합물 [I]을 얻을 수 있다.

상기 제조 방법 6에 있어서의 각 공정은 하기와 같이 행한다.

(제1 공정)

통상법의 아미드 결합 생성 반응에 의해, 화합물 [X-01]을 용매 중, 축합제의 존재하에 [X-02W]와 반응시킴으로써, 화합물 [I-W](R^c=C₁ _- ₆알킬기)를 얻을 수 있다.

반응에 사용하는 용매, 반응 온도, 반응 시간은 제조 방법 1의 제1 공정과 마찬가지이다.

또한, 상기 아미드화 반응에 있어서 화합물 [X-01]의 카르복실산을, 염화티오닐, 염화옥사릴 등에 의해 유도되는 산 할라이드로 하거나(이때 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가할 수도 있음), 또는 클로로탄산에틸 등에 의해 유도되는 혼합 산 무수물 등으로 하고, 계속해서 화합물 [X-02W]와 반응시킴으로써, 화합물 [I-W](R^c=C_1-6알킬기)를 얻을 수도 있다.

(제2 공정)

화합물 [I-W](R^c=C₁ _- ₆알킬기)를 용매 중에, 에스테르의 가수분해 반응을 행함으로써 화합물 [I-W](R^c=수소)를 얻을 수 있다

반응에 사용하는 용매, 반응 온도, 반응 시간은 제조 방법 1의 제2 공정과 마찬가지이다.

<실시예>

상기 제조 방법에 따라, 도 1 내지 도 41에 도시한 화합물을 제조하였다.

이하에, 몇 개의 본 발명 화합물의 제조를 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

또한, 비선광도의 측정 조건은 이하와 같다.

측정 기기; 루돌프 리서치 애널리티컬(RUDOLPH RESEARCH ANALYTICAL)사 AUTOPOL V

실시예 A-82:4-(2-클로로-5-메틸페닐카르바모일)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕부탄산

(A-82-1) 4-메틸-1-피페리딘-1-일펜탄-1-온

4-메틸발레르산(238g)을 DMF(833mL)에 혼합하고, 빙냉하에 피페리딘(233mL), HOBt·H₂O(361g)와 WSC·HCl(452g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 물(1000mL)을 첨가하고, 톨루엔(500mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 10w/v％ 탄산나트륨 수용액(500mL+300mL), 물(500mL×2)로 순차 세정하였다. 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(414.29g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-2) 1-(4-메틸-1-펜테닐)피페리딘

4-메틸-1-피페리딘-1-일펜탄-1-온(372.4g)을 톨루엔(1000mL)에 혼합하고, (Ph₃P)IrCl(CO)(633mg)을 첨가하였다. 수냉하에 1,1,3,3-테트라메틸디실록산(627mL)을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(844g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-3) 3-이소부틸-2-피페리딘-1-일시클로부탄카르복실산에틸

1-(4-메틸-1-펜테닐)피페리딘(844g)을 아세토니트릴(70mL)에 혼합하고, 아크릴산에틸(443mL)과 히드로퀴논(447mg)을 첨가하고, 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(994.08g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-4) 3-이소부틸-1-시클로부텐카르복실산

3-이소부틸-2-피페리딘-1-일시클로부탄카르복실산에틸(994g)을 p-톨루엔술폰산메틸(337mL)에 혼합하고, 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(1100mL)을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르/헥산=1/1(600mL), 헥산(600mL)로 순차 세정하였다. 수층에 빙냉하에서 수산화칼륨(503g)을 첨가하고, 95℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르(500mL), 디에틸에테르/헥산=1/1(500mL)로 순차 세정하였다. 수층에 빙냉하에서 농염산(672mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(1L×2)로 추출하였다. 유기층을 물(500mL×2), 포화 식염수(500mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(240g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-5) 3-이소부틸시클로부탄카르복실산

3-이소부틸-1-시클로부텐카르복실산(188g)을 테트라히드로푸란(2000mL)에 혼합하고, 5w/w％ 로듐-활성 탄소(5.64g)를 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 7시간 교반하였다. 5w/w％ 로듐-활성 탄소를 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(134.06g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-6) 3-이소부틸시클로부탄카르복실산메톡시메틸아미드

3-이소부틸시클로부탄카르복실산(62.7g)을 DMF(500mL)에 혼합하고, N,O-디메틸히드록실아민염산염(46.9g), 트리에틸아민(83.9mL), HOBt·H₂O(73.8g), WSC·HCl(92.3g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(500mL)을 첨가하고, 아세트산에틸/헥산=1/1(250mL×2)로 추출하였다. 유기층을 물(250mL), 10w/v％ 탄산나트륨 수용액(250mL), 물(250mL), 1N 염산(500mL), 물, 포화 중조수(250mL), 포화 식염수(250mL)로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(87.5g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-7) 3-이소부틸시클로부탄카르발데히드

3-이소부틸시클로부탄카르복실산메톡시메틸아미드(77g)의 염화메틸렌(235mL) 용액에, -78℃하에서 수소화 디이소부틸알루미늄(1.0M 염화메틸렌 용액)(473.2mL)을 적하하였다. -78℃에서 2시간 교반한 후, 1.5M 황산(630mL)을 적하하였다. 분층하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 1.5M 황산, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 표제 화합물을 포함하는 여과액을 그대로 다음 공정에 사용하였다.

(A-82-8) 1-(2,2-디브로모비닐)-3-이소부틸시클로부탄

4브롬화탄소(168g)의 염화메틸렌(252mL) 용액에, 빙냉하에서 트리페닐포스핀(266g)의 염화메틸렌(350mL) 용액을 적하하였다. 빙냉하에 20분간 교반한 후, 빙냉하에 3-이소부틸시클로부탄카르발데히드의 염화메틸렌 용액을 적하하였다. 빙냉하에 20분간 교반한 후, 10w/v％ 탄산나트륨 수용액(1L)을 적하하고, 분층하였다. 염화메틸렌(200mL×2)으로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 헥산/클로로포름=1/1(750mL), 실리카 겔(750mL), 헥산(900mL)을 순차 첨가한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 잔사에 헥산(500mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(76.21g)을 얻었다.

(A-82-9)(S)-4-벤질-3-(4-벤질옥시부티릴)옥사졸리딘-2-온

4-벤질옥시부티르산(238g)과 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(217g)을 클로로포름(1300mL)에 혼합하고, 빙냉하에 4-디메틸아미노피리딘(45g)과 WSC·HCl(282g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 톨루엔(2L)을 첨가하였다. 1N 염산(1.5L), 포화 중조수(2L), 포화 식염수(1.5L)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켜, 표제 화합물(424.8g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-10) 3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-벤질옥시발레르산 tert-부틸

(S)-4-벤질-3-(4-벤질옥시부티릴)옥사졸리딘-2-온(410g)을 테트라히드로푸란(1.6L)에 혼합하고, -78℃에서 헥사메틸디실라잔나트륨(38％(약 1.9mol/L)테트라히드로푸란 용액)(702mL)을 적하하였다. -50℃까지 승온시켰다. -78℃에서 브로모아세트산 tert-부틸(275mL)을 적하하였다. -15℃까지 승온시킨 후, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(120mL)을 적하하였다. 그 후, 빙냉하에 물(1.6L)을 첨가하고, 톨루엔(2.4L)으로 추출하였다. 유기층을 20w/v％ 시트르산 수용액(2.4L), 물(1.6L), 포화 중조수(2L), 포화 식염수(1.6L)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켜 648.8g의 잔사를 얻었다. 이 중, 565g을 메탄올(2260mL)에 혼합하고, 활성탄(85g)을 첨가하였다. 75℃에서 2시간 교반하였다. 활성탄을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(569.9g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-11) 3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-히드록시발레르산 tert-부틸

3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-벤질옥시발레르산 tert-부틸(500g)을 아세트산에틸(750mL)과 테트라히드로푸란(1510mL)에 혼합하고, 20w/w％ 수산화팔라듐(50g)을 첨가하였다. 상압 수소 분위기하에 4.5시간 교반하였다. 수산화팔라듐을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(455.76g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-12) 3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시) 발레르산 tert-부틸

3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-히드록시발레르산 tert-부틸(401g)을 DMF(2000mL)에 혼합하고, 빙냉하에 이미다졸(160g)과 tert-부틸클로로디페닐실란(287mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(1.2L)을 첨가하고, 톨루엔(2.3L)으로 추출하였다. 유기층을 20w/v％ 시트르산 수용액(1.6L), 물(2L), 10w/v％ 식염수(1.6L)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켜, 표제 화합물(744.2g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-13) 2-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕숙신산 4-tert-부틸에스테르

수산화리튬 1수화물(58g)을 테트라히드로푸란(1300mL)과 물(600mL)에 혼합하고, 빙냉하에 30w/w％ 과산화수소수(256mL)를 적하하였다. 1시간 교반한 후, 빙냉하에 3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)발레르산 tert-부틸(744g)의 테트라히드로푸란(1200mL) 용액을 적하하였다. 2시간 실온에서 교반한 후, 반응액에 아황산수소나트륨(332g) 수용액(1.3L)을 빙냉하에 적하하고, 아세트산에틸(3.6L)로 추출하였다. 유기층을 물(2L), 10w/v％ 식염수(2L)로 순차 세정하였다. 감압 농축시켜, 706.7g의 잔사를 얻었다. 이 잔사를 헥산(3.5L)과 1M 탄산나트륨 수용액(2.8L)에 혼합하여, 분층하였다. 수층을 헥산(1.5L)으로 세정하였다. 얻어진 수층에 빙냉하에서 6N 염산(865mL)을 적하한 후, 아세트산에틸(2.2L)로 추출하였다. 유기층을 물(2.2L), 10w/v％ 식염수(1.5L)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시키고, 디이소프로필에테르(1.1L)와 헥산(1.6L)을 첨가하고 교반하였다. 석출된 고체를 여과함으로써 표제 화합물(437.4g)을 얻었다.

(A-82-14) 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-메톡시메틸카르바모일발레르산 tert-부틸

2-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕숙신산 4-tert-부틸에스테르(437.4g)와 트리에틸아민(171mL)을 DMF(2000mL)에 혼합하고, 빙냉하에 N,O-디메틸히드록실아민염산염(111g), HOBt·H₂O(161g), WSC·HCl(201g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(800mL)을 첨가하고, 헥산(2.4L)으로 추출하였다. 유기층을 물(1.2L), 10w/v％ 식염수(1.2L)로 순차 세정하였다. 수층을 헥산(2.4L)으로 재추출하였다. 얻어진 유기층을 함께 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(425.1g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-15) 3-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕-6-(3-이소부틸시클로부틸)-4-옥소-5-헥신산 tert-부틸

1-(2,2-디브로모비닐)-3-이소부틸시클로부탄(40g)을 테트라히드로푸란(280mL)에 혼합하고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.66M 헥산 용액)(104mL)을 적하하였다. 빙냉하에 교반한 후, 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-메톡시메틸카르바모일발레르산 tert-부틸(54g)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액을 적하하였다. 빙냉하에 1시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(180mL)과 물(100mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(600mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(180mL, 400mL)으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔사에 실리카 겔(90g)과 아세트산에틸/헥산=1/20(600mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 실리카 겔을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(60.09g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-16) 3-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕-6-(3-이소부틸시클로부틸)-4-메톡시이미노-5-헥신산 tert-부틸

3-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕-6-(3-이소부틸시클로부틸)-4-옥소-5-헥신산 tert-부틸(58.1g)을 메탄올(300mL)에 혼합하고, 빙냉하에 황산나트륨(21.55g), 피리딘(30mL), O-메틸히드록실암모늄클로라이드(12.67g)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 톨루엔(350mL)을 첨가하고, 1N 염산(300mL), 물(300mL), 포화 식염수(150mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔(80g)과 아세트산에틸/헥산=1/20(600mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 실리카 겔을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(55.54g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-17) 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-〔4-요오도-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕발레르산 tert-부틸

3-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕-6-(3-이소부틸시클로부틸)-4-메톡시이미노-5-헥신산 tert-부틸(53.6g)을 아세토니트릴(320mL)에 혼합하고, 빙냉하에 요오드(49.6g)를 첨가하였다. 3시간 교반한 후, 20w/v％ 티오황산나트륨 수용액(380mL)과 포화 중조수(130mL)의 혼합 용액 중에 반응액을 빙냉하에서 적하하였다. 클로로포름(1L)으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔(80g)과 아세트산에틸/헥산=1/20(600mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 실리카 겔을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/60→1/50→1/45)로 2회 정제함으로써, 표제 화합물(38.2g)을 얻었다.

(A-82-18) 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕발레르산 tert-부틸

5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-〔4-요오도-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕발레르산 tert-부틸(37.44g)과 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-〔1,3,2〕디옥사보로란(17.58g)을 DMF(262mL)에 혼합한 후, 아르곤 가스로 버블링 하였다. 인산3칼륨(33.32g)과 PdCl₂(PPh₃)₂(3.67g)를 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 첨가하고, 여과하였다. 톨루엔(600mL)으로 추출하고, 유기층을 물(200mL×2, 320mL), 포화 식염수(160mL)로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔(45g)과 아세트산에틸/헥산=1/20(400mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 실리카 겔을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/80→1/60→1/50)로 정제함으로써, 표제 화합물(20.2g)을 얻었다.

(A-82-19) 3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕-5-히드록시발레르산 tert-부틸

5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕발레르산 tert-부틸(17.62g)을 테트라히드로푸란(106mL)에 혼합하고, 빙냉하에 아세트산/물=4/1(2.45mL)과 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 테트라히드로푸란 용액)(39.2mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/6→1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(11.82g)을 얻었다.

(A-82-20) 3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕글루타르산모노 tert-부틸에스테르

3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕-5-히드록시발레르산 tert-부틸(11g)을 아세토니트릴(110mL)과 1M 인산 완충액(27.5mL)에 혼합하고, 실온에서 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO)(438mg)과 아염소산나트륨(5.08g)을 첨가하였다. 빙냉하에 차아염소산나트륨 용액(55mL)을 적하하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 빙냉하에 20w/v％ 티오황산나트륨 수용액(200mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸(400mL)로 추출하고, 유기층을 5w/v％ 황산수소칼륨 수용액(200mL), 물(200mL), 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(12.2g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-82-21) 4-(2-클로로-5-메틸페닐카르바모일)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕부탄산 tert-부틸

3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕글루타르산모노 tert-부틸에스테르(2.83g)를 DMF(28mL)에 혼합하고, 빙냉하에 2-클로로-5-메틸페닐아민(1.184g), HOBt·H₂O(1.28g), WSC·HCl(1.60g)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/15→1/10→1/8)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.241g)을 얻었다.

(A-82-22) 4-(2-클로로-5-메틸페닐카르바모일)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕부탄산

4-(2-클로로-5-메틸페닐카르바모일)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕부탄산 tert-부틸(1.09g)을 톨루엔(3.2mL)에 혼합하고, 빙냉하에 트리플루오로아세트산(3.2mL)을 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 물(5mL)에 빙냉하에 반응액을 적하하였다. 또한, 4N 수산화나트륨 수용액을 적하한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/5→1/3→1/2→2/1→메탄올/클로로포름=1/8)로 정제함으로써, 표제 화합물(905mg)을 얻었다. 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간(retention time)은 6.6분이었으며, 이때의 광학 순도는 94.8％ee였다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사꾸쇼 고속 액체 크로마토그래피 프로미넌스(Prominence)

칼럼; 다이셀 키랄팩(CHIRALPAK) AD-3R 0.46㎝φ×15㎝

칼럼 온도; 40℃

이동상; (A액) 10mM 인산염 완충액(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴

이동상의 조성; A액:B액=30:70

유속; 0.5mL/분

검출; UV(220nm)

실시예 A-16: 4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕부탄산

(A-16-1) 4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕부탄산 tert-부틸

3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕글루타르산모노 tert-부틸에스테르(245mg)를 DMF(2mL)에 혼합하고, 2-클로로-4-메틸페닐아민(67mg), HOBt·H₂O(87mg), WSC·HCl(108mg)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/4)로 정제함으로써, 표제 화합물(131mg)을 얻었다.

(A-16-2) 4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕부탄산

4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-〔4-시클로프로필-5-(3-이소부틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일〕부탄산 tert-부틸(131mg)을 물(0.8mL)에 혼합하고, 25w/w％ 브롬화수소·아세트산 용액(1.64mL)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 반응액에 아세트산나트륨과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매:메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써, 표제 화합물(97.3mg)을 얻었다. 비선광도를 측정한 결과, [α]_D ²⁵=+32.7°(c=1.00, 메탄올)였다. 또한, 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 6.8분이었으며, 이때의 광학 순도는 95.1％ee였다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사꾸쇼 고속 액체 크로마토그래피 프로미넌스

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD-3R 0.46㎝φ×15㎝

칼럼 온도; 40℃

이동상; (A액) 10mM 인산염 완충액(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴

이동상의 조성; A액:B액=30:70

유속; 0.5mL/분

검출; UV(220nm)

결정화예(실시예 A-16의 K염)

실시예 화합물 A-16(0.5g)을 에탄올(5.0mL)에 용해시키고, 빙냉하에 1mol/L KOH 수용액(1.06mL)을 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 실시예 A-16의 K염의 고체(0.539g)를 얻었다. 이 고체(0.050g)를 아세트산이소부틸(0.2mL)에 용해시키고, 실온에서 2일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 실온에서 감압 건조시킴으로써 결정(0.010g)을 얻었다.

실시예 A-53: 4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}-5-(2,4-디메틸페닐카르바모일)발레르산

(A-53-1) 4,4-디메틸-2-펜텐산

20w/w％ 나트륨에톡시드에탄올 용액(1.02L)에 빙냉하에서 디에틸포스포노아세트산에틸(516mL)을 적하하였다. 빙냉하에 1.5시간 교반한 후, 빙냉하에 2,2-디메틸프로피온알데히드(260mL)의 테트라히드로푸란(510mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 3.5시간 교반한 후, 빙냉하에 4N 수산화나트륨 수용액(885mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 6N 염산(802mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸(1L)을 첨가하고 분층하였다. 유기층을 물(1L×5), 포화 식염수(500mL)로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(289g)을 조생성물로서 얻었다.

마찬가지로, 2,2-디메틸프로피온알데히드(50mL)로부터도 표제 화합물(54g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-2) 4,4-디메틸발레르산

4,4-디메틸-2-펜텐산(343g)을 메탄올/테트라히드로푸란=3/1(150mL)과 에탄올(1240mL)에 혼합하고, 10w/w％ 팔라듐-활성 탄소(31g)를 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 10.5시간 교반하였다. 10w/w％ 팔라듐-활성 탄소를 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(354g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-3) 4,4-디메틸-1-피페리딘-1-일펜탄-1-온

4,4-디메틸발레르산(348g)과 피페리딘(291mL)을 DMF(1.7L)에 혼합하고, 빙냉하에 HOBt·H₂O(450g)와 WSC·HCl(563g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 물(1.7L)을 첨가하고, 톨루엔(500mL, 400mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 10w/v％ 탄산나트륨 수용액(1L), 물(1L)로 순차 세정하였다. 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(508g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-4) 1-(4,4-디메틸-1-펜테닐)피페리딘

4,4-디메틸-1-피페리딘-1-일펜탄-1-온(508g)을 톨루엔(1220mL)에 혼합하고, (Ph₃P)IrCl(CO)(802mg)를 첨가하였다. 수냉하에 1,1,3,3-테트라메틸디실록산(795mL)을 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(1171g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-5) 3-(2,2-디메틸프로필)-2-피페리딘-1-일시클로부탄카르복실산에틸

1-(4,4-디메틸-1-펜테닐)피페리딘(1146g)을 아세토니트릴(910mL)에 혼합하고, 아크릴산에틸(549mL)과 히드로퀴논(553mg)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(1470g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-6) 3-(2,2-디메틸프로필)-1-시클로부텐카르복실산

3-(2,2-디메틸프로필)-2-피페리딘-1-일시클로부탄카르복실산에틸(1470g)을 p-톨루엔술폰산메틸(417mL)에 혼합하고, 105℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(2100mL)을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르/헥산=1/1(800mL), 헥산(600mL)으로 순차 세정하였다. 수층에 빙냉하에서 수산화칼륨(663g)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 tert-부틸메틸에테르/헥산=1/1(600mL×2)로 세정하였다. 수층에 빙냉하에서 농염산(500mL)과 6N 염산(606mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(600mL×2)로 추출하였다. 유기층을 물(1L×2), 포화 식염수(500mL)로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(278g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-7) 3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄카르복실산

3-(2,2-디메틸프로필)-1-시클로부텐카르복실산(163g)을 테트라히드로푸란(1300mL)에 혼합하고, 5w/w％ 로듐-활성 탄소(8.2g)를 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 35시간 교반하였다. 5w/w％ 로듐-활성 탄소를 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(175.56g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-8) 3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄카르복실산메톡시메틸아미드

3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄카르복실산(75.2g)을 DMF(600mL)에 혼합하고, N,O-디메틸히드록실아민염산염(51.7g), 트리에틸아민(92.4mL), HOBt·H₂O(81.2g), WSC·HCl(101.6g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸/헥산=1/1로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물, 10w/v％ 탄산나트륨 수용액, 물로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(95.2g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-9) 3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄카르발데히드

3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄카르복실산메톡시메틸아미드(95.2g)의 톨루엔(330mL) 용액에 -78℃하에서 수소화 디이소부틸알루미늄(1.0M 톨루엔 용액)(486mL)을 적하하였다. -78℃에서 3시간 교반한 후, 1.5M 황산(648mL)을 빙냉하에 적하하였다. 분층하고, 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 1M 황산, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 표제 화합물을 포함하는 여과액을 그대로 다음 공정에 사용하였다.

(A-53-10) 1-(2,2-디브로모비닐)-3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄

4브롬화탄소(205g)의 염화메틸렌(600mL) 용액에 빙냉하에서 트리페닐포스핀(325g)의 염화메틸렌(350mL) 용액을 적하하였다. 빙냉하에 45분간 교반한 후, 빙냉하에 3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄카르발데히드의 톨루엔 용액을 적하하였다. 빙냉하에 1시간 교반한 후, 10w/v％ 탄산나트륨 수용액(660mL)을 빙냉하에 적하하고, 석출되어 있던 고체를 여과하였다. 여과액을 분층한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 황산나트륨과 실리카 겔을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(120.33g)을 얻었다.

(A-53-11) 5-벤질옥시발레르산

δ-발레로락톤(50g)을 톨루엔(500mL)에 혼합하고, 수산화칼륨(158g)과 벤질브로마이드(178mL)를 첨가하였다. 125℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 물(350mL)을 첨가한 후, 분층하였다. 수층을 tert-부틸메틸에테르(150mL×3)로 세정하였다. 얻어진 수층에 빙냉하에서 농염산(75mL)과 6N 염산(40mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(250mL, 100mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(79.2g)을 조생성물로서 얻었다.

마찬가지로, δ-발레로락톤(5g)으로부터도 표제 화합물(8.77g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-12) (R)-4-벤질-3-(5-벤질옥시펜타노일)옥사졸리딘-2-온

5-벤질옥시발레르산(87.97g)과 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(74.8g)을 클로로포름(880mL)에 혼합하고, 4-디메틸아미노피리딘(51.5g)과 WSC·HCl(85g)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 아세트산에틸(360mL)을 첨가하였다. 2N 염산(211mL)과 물(100mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(180mL)로 추출하였다. 유기층을 2N 염산(105mL), 물(90mL), 포화 중조수(90mL×2), 포화 식염수(90mL)로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켜 표제 화합물(148g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-13) 3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-벤질옥시헥산산 tert-부틸

(R)-4-벤질-3-(5-벤질옥시펜타노일)옥사졸리딘-2-온(132g)의 테트라히드로푸란(660mL) 용액을 -78℃에서 헥사메틸디실라잔나트륨(1.9M 테트라히드로푸란 용액)(702mL)과 테트라히드로푸란(660mL)의 혼합액에 적하하였다. -40℃까지 승온시켰다. -78℃에서 브로모아세트산 tert-부틸(85mL)을 적하하였다. -36℃까지 승온시켰다. 빙냉하에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(33mL)을 적하하였다. 그 후, 물(530mL)과 헥산(660mL)을 첨가하고 분층하였다. 유기층을 20w/v％ 시트르산 수용액(660mL×3), 물(660mL), 포화 중조수(660mL), 포화 식염수(660mL)로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(196g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-14) 2-(3-벤질옥시프로필)숙신산 4-tert-부틸에스테르

수산화리튬 1수화물(25.8g)을 테트라히드로푸란(694mL)과 물(522mL)에 혼합하고, 빙냉하에서 30w/w％ 과산화수소수(139mL)를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 빙냉하에 3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-벤질옥시헥산산 tert-부틸(172.73g)의 테트라히드로푸란(347mL) 용액을 적하하였다. 3시간 교반한 후, 반응액에 빙냉하에서 아황산수소나트륨(206g) 수용액(794mL)을 적하하고, 헥산을 첨가하고 분층하였다. 수층을 tert-부틸메틸에테르(500mL×2)로 세정하였다. 수층에 25w/v％ 황산수소칼륨(200mL), 아세트산에틸(500mL), 25w/v％ 황산수소칼륨(470mL)을 첨가하고 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(170mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(80g)을 조생성물로서 얻었다. 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 13.4분이었으며, 이때의 광학 순도는 94.1％ee였다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD-3R 0.46㎝φ×15㎝

칼럼 온도; 40℃

이동상; (A액) 10mM 인산염 완충액(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴

이동상의 조성; A액:B액=55:45

유속; 0.5mL/분

검출; UV(220nm)

(A-53-15) 6-벤질옥시-3-(메톡시메틸카르바모일)헥산산 tert-부틸

2-(3-벤질옥시프로필)숙신산 4-tert-부틸에스테르(80g)와 트리에틸아민(48.4mL)을 DMF(400mL)에 혼합하고, 빙냉하에 N,O-디메틸히드록실아민염산염(31.5g), HOBt·H₂O(45.6g), WSC·HCl(57.1g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(400mL)을 첨가하고, 헥산(480mL)으로 추출하였다. 수층을 헥산(480mL, 240mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10w/v％ 탄산나트륨 수용액(240mL×3), 10w/v％ 황산수소칼륨 수용액(240mL), 물(240mL), 포화 식염수(240mL)로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(84.1g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-16) 3-(3-벤질옥시프로필)-6-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕-4-옥소-5-헥신산 tert-부틸

1-(2,2-디브로모비닐)-3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄(5g)을 테트라히드로푸란(50mL)에 혼합하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.65M 헥산 용액)(20.5mL)을 적하하였다. 빙냉하에 30분간 교반한 후, 6-벤질옥시-3-(메톡시메틸카르바모일)헥산산 tert-부틸(4.13g)의 테트라히드로푸란(25mL) 용액을 적하하였다. 빙냉하에 20분간 교반한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/20)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.45g)을 얻었다.

(A-53-17) 3-(3-벤질옥시프로필)-6-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕-4-메톡시이미노-5-헥신산 tert-부틸

3-(3-벤질옥시프로필)-6-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕-4-옥소-5-헥신 산 tert-부틸(3.44g)을 메탄올(35mL)에 혼합하고, 황산나트륨(2.15g), 피리딘(3.5mL), O-메틸히드록실암모늄클로라이드(1.26g)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔(5g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 실리카 겔을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(3.38g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-18) 6-벤질옥시-3-{5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕-4-요오도이소옥사졸-3-일}헥산산 tert-부틸

3-(3-벤질옥시프로필)-6-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕-4-메톡시이미노-5-헥신산 tert-부틸(3.37g)을 염화메틸렌(70mL)에 혼합하고, 빙냉하에 1염화요오드(1M 염화메틸렌 용액)(7.66mL)를 첨가하였다. 빙냉하에 1시간 교반한 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(4.21g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-19) 6-벤질옥시-3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일〕헥산산 tert-부틸

6-벤질옥시-3-{5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕-4-요오도이소옥사졸-3-일}헥산산 tert-부틸(4.20g)과 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-〔1,3,2〕디옥사보로란(2.34g)과 인산3칼륨(5.92g)을 DMF(90mL)와 물(10mL)에 혼합한 후, 아르곤 가스로 버블링하였다. PdCl₂(PPh₃)₂(734mg)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 여과하였다. 분층하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/25)로 정제함으로써, 표제 화합물(980mg)을 얻었다. 또한, 이때 불순물과 표제 화합물의 혼합물(1.24g)도 얻었다.

(A-53-20) 3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일〕-6-히드록시헥산산 tert-부틸

6-벤질옥시-3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일〕헥산산 tert-부틸(980mg)을 메탄올(10mL)과 테트라히드로푸란(3mL)에 혼합하고, 7.5w/w％ 팔라듐-활성 탄소(200mg)를 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 5시간 교반하였다. 촉매 교환을 행하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 7.5w/w％ 팔라듐-활성 탄소를 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/10→1/4)로 정제함으로써, 표제 화합물(700mg)을 얻었다.

또한, 상기 공정에서 얻어진 불순물을 포함하는 6-벤질옥시-3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일〕헥산산 tert-부틸(1.24g)을 마찬가지의 조건에 사용하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(759mg)을 얻었다.

(A-53-21) 3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일} 아디프산 1-tert-부틸에스테르

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일〕-6-히드록시헥산산 tert-부틸(1.42g)을 아세토니트릴(28mL)과 0.1M 인산 완충액(14mL)에 혼합하고, 실온에서 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO)(159mg)과 아염소산나트륨(1.15g)을 첨가하였다. 빙냉하에 차아염소산나트륨 용액(28mL)을 적하하였다. 2시간 교반한 후, 인산수소2나트륨(12수화물)(716mg)과 인산2수소나트륨(2수화물)(312mg)을 첨가하였다. 실온에서 50분간 교반한 후, 빙냉하에 20w/v％ 티오황산나트륨 수용액(20mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 5w/v％ 시트르산 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(1.45g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-22) 3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}아디프산 1-tert-부틸에스테르 6-메틸에스테르

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일} 아디프산 1-tert-부틸에스테르(100mg)를 DMF(1mL)에 혼합하고, 빙냉하에 요오드화메틸(0.0287mL)과 탄산칼륨(41.5mg)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙냉하에 5w/v％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(110mg)을 조생성물로서 얻었다.

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일} 아디프산 1-tert-부틸에스테르(1.35g)를 DMF(11mL)에 혼합하고, 빙냉하에 요오드화메틸(0.388mL)과 탄산칼륨(559mg)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙냉하에 물을 첨가하였다. 상기에서 얻어진 표제 화합물 3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일〕아디프산 1-tert-부틸에스테르 6-메틸에스테르(110mg)를 합하여 톨루엔으로 추출한 후, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(1.53g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-23) 3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일} 아디프산 6-메틸에스테르

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}아디프산 1-tert-부틸에스테르 6-메틸에스테르(1.50g)를 클로로포름(15mL)에 혼합하고, 빙냉하에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 감압 농축시키고, 그 후 톨루엔으로 2회 공비함으로써 표제 화합물(1.43g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-53-24) 4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}-5-(2,4-디메틸페닐카르바모일)발레르산메틸

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}아디프산 6-메틸에스테르(100mg)와 2,4-디메틸페닐아민(0.0379mL)을 DMF(1mL)에 혼합하고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.0354mL), HOBt·H₂O(47mg), WSC·HCl(58.8mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/4)로 정제함으로써, 표제 화합물(115mg)을 얻었다.

(A-53-25) 4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}-5-(2,4-디메틸페닐카르바모일)발레르산

4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}-5-(2,4-디메틸페닐카르바모일)발레르산메틸(115mg)을 아세트산(1.2mL)에 혼합하고, 10℃에서 47w/v％ 브롬화수소산(0.6mL)을 첨가하였다. 실온에서 교반한 후, 60℃에서 더 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 아세트산나트륨(492mg)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름/아세트산=1/20/0.05)로 정제함으로써, 표제 화합물(109mg)을 얻었다. 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 24.7분이었으며, 이때의 광학 순도는 94.9％ee였다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD-3R 0.46㎝φ×15㎝

칼럼 온도; 40℃

이동상; (A액) 10mM 인산염 완충액(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴

이동상의 조성; A액:B액=60:40으로부터 20분간에 걸쳐서 A액:B액=30:70까지 일정한 비율로 조성을 변화시킨 후, A액:B액=30:70으로 5분간 유지시켰다. 그 후, A액:B액=30:70으로부터 1분간에 걸쳐서 A액:B액=60:40까지 조성을 변화시킨 후, A액:B액=60:40으로 4분간 유지시켰다.

유속; 0.5mL/분

검출; UV(220nm)

실시예 A-79: 5-(4-클로로-2-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산

(A-79-1) 5-(4-클로로-2-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산메틸

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}아디프산 6-메틸에스테르(100mg)와 4-클로로-2-메틸페닐아민(43.5mg)을 DMF(1mL)에 혼합하고, 빙냉하에 HOBt·H₂O(47mg), WSC·HCl(58.8mg)을 첨가하였다. 실온에서 교반한 후, 70℃에서 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/4)로 정제함으로써, 표제 화합물(72.8mg)을 얻었다.

(A-79-2) 5-(4-클로로-2-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산

5-(4-클로로-2-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산메틸(72.5mg)을 아세트산(0.725mL)에 혼합하고, 실온에서 48w/v％ 브롬화수소산(0.363mL)을 첨가하였다. 60℃에서 교반한 후, 반응액에 빙냉하에서 아세트산나트륨(287mg)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름/아세트산=1/20/0.05)로 정제함으로써, 표제 화합물(49.1mg)을 얻었다. 비선광도를 측정한 결과, [α]_D ²⁵=+32.0°(c=1.00, 메탄올)였다. 또한, 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 26.8분이었으며, 이때의 광학 순도는 94.8％ee였다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD-3R 0.46㎝φ×15㎝

칼럼 온도; 40℃

이동상; (A액) 10mM 인산염 완충액(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴

유속; 0.5mL/분

검출; UV(220nm)

결정화예(실시예 A-79)

실시예 화합물 A-79(0.1g)를 아세토니트릴(0.5mL)에 용해시켰다. 이 용액을 개방 하 실온에서 용매를 휘발시켜 결정을 얻었다.

실시예 A-58: 5-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산

(A-58-1) 5-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산메틸

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}아디프산 6-메틸에스테르(100mg)와 2-클로로-4-메틸페닐아민(0.0377mL)을 DMF(1mL)에 혼합하고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.0354mL), HOBt·H₂O(47mg), WSC·HCl(58.8mg)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 빙냉하에서 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/8)로 정제함으로써, 표제 화합물(63.3mg)을 얻었다.

(A-58-2) 5-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산

5-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산메틸(63.3mg)을 아세트산(0.6mL)에 혼합하고, 10℃에서 48w/v％ 브롬화수소산(0.3mL)을 첨가하였다. 실온에서 교반한 후, 50℃에서 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 아세트산나트륨(250mg)과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름/아세트산=1/20/0.1)로 정제함으로써, 표제 화합물(56.7mg)을 얻었다. 비선광도를 측정한 결과, [α]_D ²⁵=+20.6°(c=1.00, 메탄올)였다. 또한, 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 26.4분이었으며, 이때의 광학 순도는 95.9％ee였다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD-3R 0.46㎝φ×15㎝

칼럼 온도; 40℃

이동상; (A액) 10mM 인산염 완충액(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴

유속; 0.5mL/분

검출; UV(220nm)

결정화예(실시예 A-58)

실시예 화합물 A-58(0.1g)을 아세트산이소부틸(0.3mL)에 60℃에서 용해시킨 후, 헵탄(0.9mL)을 첨가하였다. 이 혼합액을 40℃에서 1.5시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 실온에서 감압 건조시킴으로써 결정(0.063g)을 얻었다.

실시예 A-75: 4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-{4-시클로프로필-5-[3-(2-에틸부틸)시클로부틸]이소옥사졸-3-일}부탄산

(A-75-1) 4-에틸-2-헥센산에틸

칼륨 tert-부톡시드(35.5g)를 테트라히드로푸란(400mL)에 현탁시키고, 빙냉하에 디에틸포스포노아세트산에틸(62.8mL)의 테트라히드로푸란(300mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 빙냉하에 2-에틸부틸알데히드(37mL)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 90분간 교반한 후, 물(100mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물/포화 식염수=1/1(200mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(55.3g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-75-2) 4-에틸헥산산

4-에틸-2-헥센산에틸(55.3g)을 테트라히드로푸란(150mL)과 에탄올(150mL)에 용해시키고, 5w/w％ 팔라듐-활성 탄소(5.5g)를 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 3.5시간 교반하였다. 5w/w％ 팔라듐-활성 탄소를 셀라이트 여과한 후, 여과액에 4N 수산화나트륨 수용액(111mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 헥산으로 세정한 후, 수층에 4N 염산(113mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물/포화 식염수=1/1(300mL), 포화 식염수(150mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(47.0g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-75-3) 4-에틸-1-피페리딘-1-일헥산-1-온

4-에틸헥산산(47.0g)을 DMF(190mL)에 용해시키고, 피페리딘(34.0mL), HOBt·H₂O(52.7g)와 WSC·HCl(66.1g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 아세트산에틸(300mL)과 1N 염산(100mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 중조수(150mL×2), 포화 식염수(100mL×2)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(59.8g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-75-4) 1-(4-에틸-1-헥세닐)피페리딘

4-에틸-1-피페리딘-1-일헥산-1-온(59.8g)을 톨루엔(500mL)에 용해시키고, (Ph₃P)IrCl(CO)(95.9mg)를 첨가하였다. 수냉하에 1,1,3,3-테트라메틸디실록산(82.3mL)을 첨가하고, 수냉하에 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(98.1g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-75-5) 3-(2-에틸부틸)-2-피페리딘-1-일시클로부탄카르복실산에틸

1-(4-에틸-1-헥세닐)피페리딘(98.1g)을 아세토니트릴(70mL)에 혼합하고, 아크릴산에틸(53.0mL)과 히드로퀴논(271mg)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(132g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-75-6) 3-(2-에틸부틸)-1-시클로부텐카르복실산

3-(2-에틸부틸)-2-피페리딘-1-일시클로부탄카르복실산에틸(132g)을 p-톨루엔술폰산메틸(41.0mL)에 혼합하고, 100℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 물(70mL)을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르/헵탄=1/1(120mL)으로 세정하였다. 수층에 8N 수산화칼륨 수용액(140mL)을 첨가하고, 105℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 tert-부틸메틸에테르(150mL)로 세정하고, 그 후 유기층을 물(50mL)로 추출하였다. 합한 수층에 빙냉하에서 농염산(105mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(250mL×2)로 추출하였다. 유기층을 물(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(39.0g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-75-7) 3-(2-에틸부틸)시클로부탄카르복실산

3-(2-에틸부틸)-1-시클로부텐카르복실산(39.0g)을 테트라히드로푸란(200mL)에 용해시키고, 5w/w％ 팔라듐-활성 탄소(5.5g)를 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 5w/w％ 팔라듐-활성 탄소를 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/4→1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(25.2g)을 얻었다.

(A-75-8) 3-(2-에틸부틸)시클로부탄카르복실산메톡시메틸아미드

3-(2-에틸부틸)시클로부탄카르복실산(10.0g)을 클로로포름(100mL)에 혼합하고, 빙냉하에 N,O-디메틸히드록실아민염산염(6.36g), N,N-디이소프로필에틸아민(11.3mL), WSC·HCl(12.5g)과 4-디메틸아미노피리딘(7.96g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 6N 염산(40mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 1N 염산(50mL), 물(50mL), 포화 중조수(50mL), 포화 식염수(50mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(13.2g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-75-9) 3-(2-에틸부틸)시클로부탄카르발데히드

3-(2-에틸부틸)시클로부탄카르복실산메톡시메틸아미드(13.2g)의 염화메틸렌(35mL) 용액에 -78℃하에서 수소화 디이소부틸알루미늄(1.0M 염화메틸렌 용액)(76.0mL)을 적하하였다. -78℃에서 2.5시간 교반한 후, 1M 황산을 적하하였다. 빙냉하에 20분간 교반한 후, 분층하고, 수층을 염화메틸렌(15mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5N 황산(50mL×2), 물(50mL), 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 표제 화합물을 포함하는 여과액을 그대로 다음 공정에 사용하였다.

(A-75-10) 1-(2,2-디브로모비닐)-3-(2-에틸부틸)시클로부탄

4브롬화탄소(27.0g)의 염화메틸렌(27mL) 용액에 빙냉하에서 트리페닐포스핀(42.8g)의 염화메틸렌(85mL) 용액을 적하하였다. 빙냉하에 20분간 교반한 후, 빙냉하에 3-(2-에틸부틸)시클로부탄카르발데히드의 염화메틸렌 용액을 적하하였다. 빙냉하에 40분간 교반한 후, 포화 중조수(250mL)를 적하하고, 분층하였다. 유기층을 물(50mL), 포화 식염수(50mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사에 헥산/클로로포름=1/1(100mL), 실리카 겔(50g), 헥산(300mL)을 순차 첨가한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 잔사에 헥산(300mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산)로 정제함으로써 표제 화합물(9.78g)을 얻었다.

(A-75-11) 3-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕-6-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕-4-옥소-5-헥신산 tert-부틸

1-(2,2-디브로모비닐)-3-(2-에틸부틸)시클로부탄(9.78g)을 테트라히드로푸란(100mL)에 혼합하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.65M 헥산 용액)(39mL)을 적하하였다. 자연 승온에서 교반한 후, 빙냉하에 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-메톡시메틸카르바모일발레르산 tert-부틸(10.6g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 적하하였다. 빙냉하에 2시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(150mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(150mL, 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(75mL), 포화 식염수(75mL, 50mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/40→1/30→1/20)로 정제함으로써, 표제 화합물(9.70g)을 얻었다.

(A-75-12) 3-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕-6-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕-4-메톡시이미노-5-헥신산 tert-부틸

3-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕-6-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕-4-옥소-5-헥신산 tert-부틸(9.70g)을 메탄올(70mL)에 혼합하고, 황산나트륨(4.57g), 피리딘(7.0mL), O-메틸히드록실암모늄클로라이드(2.69g)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/30→1/20)로 정제함으로써, 표제 화합물(7.85g)을 얻었다.

(A-75-13) 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-{5-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕-4-요오도이소옥사졸-3-일}발레르산 tert-부틸

3-〔2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)에틸〕-6-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕-4-메톡시이미노-5-헥신산 tert-부틸(7.50g)을 아세토니트릴(60mL)에 혼합하고, 빙냉하에 요오드(7.54g)를 첨가하였다. 4.5시간 교반한 후, 빙냉하에 5w/v％ 티오황산나트륨 수용액(50mL), 아세트산에틸(200mL), 5w/v％ 티오황산나트륨 수용액(75mL, 150mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 중조수/포화 식염수=1/1(100mL), 포화 식염수(50mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/50→1/40→1/20)로 2회 정제함으로써, 표제 화합물(7.1g)을 얻었다.

(A-75-14) 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산 tert-부틸

5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-{5-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕-4-요오도이소옥사졸-3-일}발레르산 tert-부틸(4.96g), 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-〔1,3,2〕디옥사보로란(1.68g), 인산3칼륨(5.66g), PdCl₂(PPh₃)₂(468mg)를 N,N-디메틸아세트아미드(50mL)에 혼합하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 실온에서 아세트산에틸(50mL)과 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 고체를 아세트산에틸(50mL×2)로 세정한 후, 여과액을 물/포화 식염수=1/1(100mL×2), 포화 식염수(50mL)로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/50→1/40→1/30→1/20)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.86g)을 얻었다.

(A-75-15) 3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}-5-히드록시발레르산 tert-부틸

테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 테트라히드로푸란 용액)(6.26mL)에 빙냉하에서 물(0.0725mL), 아세트산(0.29mL), 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산 tert-부틸(2.76g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/6→1/4→1/2)로 정제함으로써 표제 화합물(1.72g)을 얻었다.

(A-75-16) 3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}글루타르산모노 tert-부틸에스테르

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}-5-히드록시발레르산 tert-부틸(1.72g)을 아세토니트릴(35mL)과 0.5M 인산 완충액(17mL)에 혼합하고, 실온에서 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO)(60.4mg), 아염소산나트륨(1.31g), 차아염소산나트륨 용액(8.6mL)을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 빙냉하에 5w/v％ 티오황산나트륨 수용액(80mL)과 10w/v％ 시트르산 수용액(50mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸(100mL)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(30mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(1.78g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-75-17) 4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-{4-시클로프로필-5-[3-(2-에틸부틸)시클로부틸]이소옥사졸-3-일}부탄산 tert-부틸

3-{4-시클로프로필-5-〔3-(2-에틸부틸)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}글루타르산모노 tert-부틸에스테르(150mg)를 DMF(1.5mL)에 혼합하고, HOBt·H₂O(63.5mg), WSC·HCl(79.6mg), 2-클로로-4-메틸페닐아민(0.0512mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 10w/v％ 시트르산 수용액, 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/6)로 정제함으로써, 표제 화합물(122mg)을 얻었다.

(A-75-18) 4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-{4-시클로프로필-5-[3-(2-에틸부틸)시클로부틸]이소옥사졸-3-일}부탄산

4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-{4-시클로프로필-5-[3-(2-에틸부틸)시클로부틸]이소옥사졸-3-일}부탄산 tert-부틸(122mg)을 물(0.7mL)에 혼합하고, 빙냉하에 25w/w％ 브롬화수소-아세트산 용액(1.4mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 빙냉하에서 4N 수산화나트륨 수용액(1.65mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름/아세트산=1/20/0.1)로 정제함으로써, 표제 화합물(56.7mg)을 얻었다. 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 8.2분이었으며, 이때의 광학 순도는 90.5％ee였다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD-3R 0.46㎝φ×15㎝

칼럼 온도; 40℃

이동상; (A액) 10mM 인산염 완충액(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴

이동상의 조성; A액:B액=30:70

유속; 0.5mL/분

검출; UV(220nm)

실시예 A-27: 3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕-4-(2,4-디메틸페닐카르바모일)부티르산

(A-27-1) (3-이소부틸시클로부틸)카르밤산 tert-부틸

3-이소부틸시클로부탄카르복실산(3.00g)을 tert-부탄올(30mL)에 혼합하고, 빙냉하에 트리에틸아민(4.28mL)과 디페닐인산아지드(5.38mL)를 첨가하였다. 95℃에서 밤새 교반한 후, 반응액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/40)로 정제함으로써 표제 화합물(2.91g)을 얻었다.

(A-27-2) 3-이소부틸시클로부틸아민염산염

(3-이소부틸시클로부틸)카르밤산 tert-부틸(2.90g)을 디옥산(15mL)에 혼합하고, 10℃에서 4N 염산-디옥산 용액(15mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(1.97g)을 조생성물로서 얻었다.

(A-27-3) 이미다졸-1-술포닐아지드염산염

아지드화나트륨(13.0g)을 아세토니트릴(200mL)에 혼합하고, 빙냉하에 염화술푸릴(16.1mL)을 적하하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 빙냉하에 이미다졸(25.9g)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물(400mL×2), 포화 중조수(400mL×2)로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액에 빙냉하에서 염산-아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과함으로써, 표제 화합물(27.7g)을 얻었다.

(A-27-4) 1-아지드-3-이소부틸시클로부탄

3-이소부틸시클로부틸아민염산염(655mg)과 황산구리(II)5수화물(10mg)을 메탄올(6.5mL)에 혼합하고, 빙냉하에 탄산칼륨(1.49g)과 이미다졸-1-술포닐아지드염산염(1.01g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 빙냉하에 1N 염산, 물, 포화 식염수를 첨가하였다. 테트라히드로푸란으로 추출한 후, 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 표제 화합물을 포함하는 여과액을 그대로 다음 공정에 사용하였다.

(A-27-5) 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-포르밀발레르산 tert-부틸

5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-메톡시메틸카르바모일발레르산 tert-부틸(4.61g)을 테트라히드로푸란(60mL)에 혼합하고, -78℃하에 수소화 디이소부틸알루미늄(1.0M 톨루엔 용액)(13.1mL)을 적하하였다. -78℃에서 1.5시간 교반한 후, 아세트산(0.515mL)을 적하하였다. -20℃에서 로셀염 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/25)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.60g)을 얻었다.

(A-27-6) 3-에티닐헥산산 tert-부틸

5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-포르밀발레르산 tert-부틸(2.20g)과 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.899mL)를 메탄올(22mL)에 혼합하고, 빙냉하에 탄산칼륨(1.31g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 빙냉하에서 포화 중조수를 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/70→1/50)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.12g)을 얻었다.

(A-27-7) 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-〔5-요오도-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕발레르산 tert-부틸

3-에티닐헥산산 tert-부틸(1.10g)과 1-아지드-3-이소부틸시클로부탄(상기 공정에서 얻어진 테트라히드로푸란 용액)을 테트라히드로푸란(20mL)에 혼합하고, 빙냉하에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.878mL), N-브로모숙신이미드(493mg), 요오드화구리(I)(528mg)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 빙냉하에서 10w/w％ 암모니아수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/40→1/12)로 정제함으로써, 표제 화합물(353mg)을 얻었다.

(A-27-8) 5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕발레르산 tert-부틸

5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-〔5-요오도-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕발레르산 tert-부틸(340mg), 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-〔1,3,2〕디옥사보로란(0.16mL), 인산3칼륨(403mg)을 N,N-디메틸아세트아미드(3.4mL)와 물(0.85mL)에 혼합하고, 아르곤 가스로 버블링하였다. PdCl₂(PPh₃)₂(50mg)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 아세트산에틸을 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/20)로 정제함으로써, 표제 화합물(238mg)을 얻었다.

(A-27-9) 3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕-5-히드록시발레르산 tert-부틸

5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕발레르산 tert-부틸(233mg)을 테트라히드로푸란(3.0mL)에 혼합하고, 빙냉하에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 테트라히드로푸란 용액)(0.444mL)와 80v/v％ 아세트산-물(0.045mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(107mg)을 얻었다.

(A-27-10) 3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕-5-옥소발레르산 tert-부틸

3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕-5-히드록시발레르산 tert-부틸(106mg)을 클로로포름(1mL)에 혼합하고, 빙냉하에 데스-마틴 시약(130mg)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙냉하에 포화 중조수와 아세트산에틸을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(106mg)을 조생성물로서 얻었다.

(A-27-11) 3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕글루타르산모노-tert-부틸에스테르

3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕-5-옥소발레르산 tert-부틸(106mg)을 테트라히드로푸란(1mL)과 물(0.2mL)에 혼합하고, 빙냉하에 인산2수소나트륨(48.8mg)과 아미드황산(36.8mg)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 빙냉하에 아염소산나트륨(39.8mg)의 수용액(0.2mL)을 적하하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙냉하에 티오황산나트륨 수용액과 포화 식염수를 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(111mg)을 조생성물로서 얻었다.

(A-27-12) 3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕-4-(2,4-디메틸페닐카르바모일)부티르산 tert-부틸

3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕글루타르산모노-tert-부틸에스테르(106mg)와 2,4-디메틸페닐아민(0.0356mL)을 DMF(1mL)에 혼합하고, 빙냉하에 HOBt·H₂O(48.2mg), WSC·HCl(60.3mg)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 빙냉하에서 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산=1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(105mg)을 얻었다.

(A-27-13) 3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕-4-(2,4-디메틸페닐카르바모일)부티르산

3-〔5-시클로프로필-1-(3-이소부틸시클로부틸)-1H-〔1,2,3〕트리아졸-4-일〕-4-(2,4-디메틸페닐카르바모일)부티르산 tert-부틸(100mg)을 클로로포름(0.8mL)에 혼합하고, 빙냉하에 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올/아세트산=20/1/0.1)로 정제함으로써 표제 화합물(79.5mg)을 얻었다.

실시예 B-1: 5-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산

(B-1-1) 3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄카르복실산

3-(2,2-디메틸프로필)-1-시클로부텐카르복실산(10g)을 테트라히드로푸란(100mL)과 6N 염산(100mL)에 혼합하고, 빙냉하에 아연(30g)을 첨가하였다. 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 6N 염산과 물을 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸(150mL, 100mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써 표제 화합물(11.6g)을 조생성물로서 얻었다.

(B-1-2) 5-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-4-{4-시클로프로필-5-〔3-(2,2-디메틸프로필)시클로부틸〕이소옥사졸-3-일}발레르산

상기 (B-1-1)에서 합성한 3-(2,2-디메틸프로필)시클로부탄카르복실산을 사용하고 실시예 A-53의 (A-53-8) 이후와 마찬가지로 실시하여, 표제 화합물(318mg)을 얻었다.

실시예 A-85: 4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-{4-시클로프로필-5-[3-(2-에틸부틸)시클로부틸]이소옥사졸-3-일}부탄산나트륨

4-(2-클로로-4-메틸페닐카르바모일)-3-{4-시클로프로필-5-[3-(2-에틸부틸)시클로부틸]이소옥사졸-3-일}부탄산(28.9mg)을 에탄올(1mL)에 혼합하고, 빙냉하에 1N 수산화나트륨 수용액(0.0577mL)을 첨가하였다. 빙냉하에 20분간 교반한 후, 용매를 농축시킴으로써 표제 화합물(30.4mg)을 조생성물로서 얻었다.

실시예 A-78

「Y^c」가 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₁₀시클로알킬렌기,

구체적으로는 시클로부탄환인 제조 실시예

실시예 A-65

Y^c가 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 단환 복소환기(상기 방향족 단환 복소환기는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 3개 내지 7개임), 구체적으로는 티아졸인 경우의 실시예

실시예 A-8

실시예 A-10

실시예 A-32

Y^c가 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기, 구체적으로는 메틸기로 치환되어 있는 경우의 실시예 A-32의 제조예

실시예 A-52

Y^c가 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기, 구체적으로는 메틸기로 치환되어 있는 경우의 실시예 A-52의 제조예

실시예 A-9

실시예 A-86, A-87, A-88 및 A-89 합성

[리사이클 분취 HPLC에 의해 상기 4종의 입체 이성체를 단리 정제하였다(유지 시간이 짧은 화합물부터 순서대로 EA-86, EA-87, EA-88, EA-89). 정제 조건은 이하와 같다.

기기; 리사이클 분취 HPLC LC908형(니혼 분세키 고교 가부시끼가이샤)

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD 2㎝φ×25㎝

이동상; 에탄올

유속; 7.0mL/분

검출; UV(254nm)

단리 정제한 각 입체 이성체에 대하여 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 화합물 EA-86(실시예 A-86의 메틸에스테르체)의 유지 시간은 11.7분, 화합물 EA-87(실시예 A-87의 메틸에스테르체)은 12.0분, 화합물 EA-88(실시예 A-88의 메틸에스테르체)은 14.5분, 화합물 EA-89(실시예 A-89의 메틸에스테르체)는 15.7분이었다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD 0.46㎝φ×25㎝

칼럼 온도; 30℃

이동상; 에탄올

유속; 0.5mL/분

검출; UV(254nm)]

화합물 EA-86, EA-87, EA-88, EA-89를 각각 가수분해하여, 카르복실산 A-86, A-87, A-88, A-89를 각각 얻었다. 얻어진 카르복실산에 대하여 키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 유지 시간은 각각 8.0분, 7.0분, 7.9분, 11.2분이었다. 이때의 광학 순도는 각각 >99.5％ee, 71％ee, >99.5％ee, 89％ee였다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사꾸쇼 고속 액체 크로마토그래피 프로미넌스

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD-3R 0.46㎝φ×15㎝

칼럼 온도; 40℃

이동상; (A액) 10mM 인산염 완충액(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴

이동상의 조성; A액:B액=30:70

유속; 0.5mL/분

검출; UV(220nm).

실시예 A-112, A-113 및 A-118의 합성

리사이클 분취 HPLC에 의해 정제를 행하고, 상기 화합물 EA-112, EA-113, EA-118(EA-112의 거울상 이성체와 EA-113의 거울상 이성체류의 혼합물)을 얻었다. 정제 조건은 이하와 같다.

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD 2㎝φ×25㎝

이동상; 에탄올

유속; 7.0mL/분

검출; UV(254nm)

키랄 칼럼을 사용하여 각 화합물의 분석을 행한 바, 화합물 EA-112(실시예 번호 A-112의 메틸에스테르체)의 유지 시간은 14.9분, 화합물 EA-113(실시예 번호 A-113의 메틸에스테르체)은 16.2분, 화합물 EA-118(실시예 번호 A-118의 메틸에스테르체)은 19.4분이었다.

키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.

칼럼; 다이셀 키랄팩 AD 0.46㎝φ×25㎝

칼럼 온도; 30℃

이동상;에탄올

유속; 0.5mL/분

검출; UV(254nm)

(카르복실산 A-112, A-113, A-118(A-112의 거울상 이성체와 A-113의 거울상 이성체의 혼합물))

화합물 EA-112, EA-113, EA-118을 각각 가수분해하여, 카르복실산 A-112, A-113, A-118(A-112의 거울상 이성체와 A-113의 거울상 이성체의 혼합물)을 각각 얻었다.

실시예 C 유형의 합성법

실시예 C-1

실시예 C-2

실시예 D-1, D-3 실시예 D 유형의 합성법

시스체와 트랜스체의 분리는, 하기에 나타낸 중간체 와인렙 아미드체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했을 때에 행하였다.

실시예 A-106 및 A-105의 합성법

실시예 A-106

실시예 A-105의 합성법

실시예 A-110의 합성법

본 발명의 제제예로서는, 예를 들어 하기의 제제를 들 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.

제제예 1(캡슐의 제조)

1) 실시예 A-1의 화합물 30mg

2) 미결정 셀룰로오스 10mg

3) 유당 19mg

4) 스테아르산마그네슘 1mg

1), 2), 3) 및 4)를 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충전한다.

제제예 2(정제의 제조)

1) 실시예 A-1의 화합물 10g

2) 유당 50g

3) 옥수수 전분 15g

4) 카르멜로오스칼슘 44g

5) 스테아르산마그네슘 1g

1), 2), 3)의 전량 및 30g의 4)를 물로 반죽하고, 진공 건조시킨 후, 정립(整粒)을 행한다. 이 정립 분말에 14g의 4) 및 1g의 5)를 혼합하고, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 실시예 A-1의 화합물 10mg을 함유하는 정제 1000정을 얻는다.

시험예 1

본 발명의 대표적 화합물에 대하여 그의 약리 작용을 조사하였다.

시험관 내에 있어서의 RORγ 전사 활성 저해 측정

피검 물질의 RORγ 전사 활성 저해 작용은, 이하의 리포터 진 어세이(luciferase reporter gene assay)를 사용하여 평가하였다.

인간 RORγ(유전자 은행(Genbank) 등록 번호 NM_005060.3) 및 마우스 RORγ(유전자 은행(Genbank) 등록 번호 NM_011281.2)의 서열 정보를 기초로, 인간 및 마우스 RORγ의 리간드 결합 부위(Ligand Binding Domain(LBD))에 해당하는 cDNA를 취득하였다(LBD 서열: 인간 RORγ의 경우, 253번째 세린 잔기부터 518번째 리신 잔기까지; 마우스 RORγ의 경우, 251번째 이소류신 잔기부터 516번째 리신 잔기까지이다).

인간 및 마우스 RORγ의 LBD cDNA를 GAL4 DNA 결합 도메인 융합 단백 발현 벡터인 pFA-CMV 벡터(스트라테이진(Strategene)사)에 삽입하였다. 이후, 구축한 플라스미드는 각각 GAL4-hRORγ 플라스미드, GAL4-mRORγ 플라스미드라 칭한다.

GAL4-hRORγ 플라스미드 또는 GAL4-mRORγ 플라스미드를, GAL4 의존적으로 반딧불이 루시페라아제를 발현하는 리포터 플라스미드인 pG5-Luc(프로메가(Promega)사)와 함께 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO 세포)에 일과성으로 도입하였다.

GAL4-hRORγ 플라스미드, 또는 GAL4-mRORγ 플라스미드와 pG5-Luc 플라스미드의 CHO 세포로의 도입은, TransIT(등록 상표) CHO 형질 감염 시약(transfection reagent; 미러스(Mirus)사)을 사용하였다. 시험 전날에 10％(v/v) 소 태아 혈청을 포함하는 HAM F-12 영양 배지(nutrient medium)에서 CHO 세포를 현탁시키고 6×10⁶ 세포씩 175cm² 세포 배양용 플라스크에 파종하였다. 15mL 튜브 내에서 54μL의 TransIT(등록 상표)-CHO 시약을 1.16mL의 소 태아 혈청을 포함하지 않는 HAM F-12 영양 배지에 첨가하였다. 이 용액을 혼화하고, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 이것에 400ng의 GAL4-hRORγ 플라스미드, 9000ng의 pGL5-Luc 플라스미드, 8600ng의 pcDNA3 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액 36μL를 첨가하여 완만하게 혼화하였다. 또한, 마우스 분석의 경우, 250ng의 GAL4-mRORγ 플라스미드, 9000ng의 pGL5-Luc 플라스미드, 8750ng의 pcDNA3 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액을 대신에 첨가하였다. 혼합액을 실온 10분간 인큐베이션하였다. CHO Mojo 시약을 9μL씩 각 튜브에 첨가하고, 완만하게 혼화하였다. 튜브를 실온 10분간 인큐베이션하였다. 제작한 형질 감염 시약 용액을 세포에 첨가하였다. 37℃, 5％ CO₂에서 4시간 배양한 후, 트립신 처리에 의해 플라스미드 도입 CHO 세포를 회수하였다. 10％(v/v) 소 태아 혈청을 포함하는 HAM F-12 영양 배지에 세포를 현탁시키고, 8,000개 세포/50μL/웰(well)씩 384 구멍 백색 플레이트에 파종하였다. 플레이트는 1시간 실온에서 정치시킨 후, 37℃, 5％ CO₂에서 3시간 더 배양하였다. 피검 물질은 10mM의 농도로 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 사용 직전에 배지로 희석하여 임의의 8 용량으로 세포에 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.1％(v/v)로 하였다. 피검 물질 첨가 후, 세포는 37℃, 5％ CO₂에서 2일간 배양하였다.

세포 생존율은 레자주린(Resazurin)(인비트로젠(invitrogen)사)에 의한 형광법을 사용하여 측정하였다. 피검 물질 첨가 2일 후에 레자주린을 20μM가 되도록 배지로 희석하였다. 희석한 레자주린 용액을 10μL씩 384 구멍 플레이트에 첨가하였다. 첨가 후 바로, 여기 파장 570nm를 사용하여 615nm의 형광을 측정하였다(0시간값). 37℃, 5％ CO₂에서 2시간 배양한 후, 다시 여기 파장 570nm를 사용하여 615nm의 형광을 측정하였다(2시간값). 측정한 2시간값으로부터 0시간값을 차감한 형광 카운트(2h-0h)를 산출하였다. 또한, 피검 물질 처리 후의 세포 생존율은, 0.1％ DMSO만으로 처리한 세포의 형광 카운트(2h-0h)를 100％로 한, 대조군에 대한 ％(％-of-control)로 표현하였다. 70％ 이하의 세포 생존율을 나타낸 경우, 피검 물질이 세포 독성을 갖는다고 판단하였다.

RORγ 전사 활성은, 스테디 라이트 HTS 리포터 진 어세이 시스템(SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사)을 사용하여, 세포 중의 루시페라아제 활성을 지표로 측정하였다. 스테디 라이트 시약을 익스텐션 시약(10mM 트리신, 0.2％(w/v) 소 혈청 알부민, 0.02％(v/v) 트윈(Tween)-20)으로 5배 희석하여 루시페라아제 기질 용액을 제작하였다. 레자주린에 의한 세포 생존율 측정 후, 플레이트 내의 배지를 제거하고 루시페라아제 기질 용액을 첨가하였다. 실온에서 10분간 인큐베이션한 후, 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 각 웰의 발광을 측정하였다. 0.1％ DMSO만으로 처리한 용매 대조 웰의 발광 카운트를 100％로 하여, 피검 물질 처리 후의 루시페라아제 활성을 대조군에 대한 ％로서 산출하였다. 피검 물질의 EC₅₀값은, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용한 커브 피팅으로 산출하였다. 또한, 세포 독성을 갖는 농도에서의 발광 카운트는 데이터 해석으로부터 제외하였다.

결과를 도 42 내지 48에 나타낸다.

또한, 표 중의 ( ％)는 0.1％ DMSO만으로 처리한 용매 대조를 100％로 했을 때, 화합물 처리 후의 활성을 대조군에 대한 ％로서 산출한 데이터이다.

여기서, 실시예 A-34의 인간의 「대조군에 대한 ％」 데이터는 「50％」, 실시예 A-41의 인간의 「대조군에 대한 ％」 데이터는 「78％」이다.

본 발명은,

자가 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 안구건조증, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등) 등의 치료 또는 예방 등에 유용하다.

Claims

하기 화학식 [I-W]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[식 중,

는

이고;
R^a는
(1) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₂알킬기, 또는
(2)

(식 중, Y^a는
(i) 단결합, 또는
(ii) C₁ _- ₆알킬렌기이고,
환 U는
(i) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기,
(ii) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₁스피로환식 시클로알킬기, 또는
(iii) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴기임)이고;
R^b는 하기 (1) 내지 (3)으로부터 선택되는 기:
(1) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₃알킬기,
(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₂ _- ₃알케닐기,
(3) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기
이고;
R^c는
(1) 수소 원자, 또는
(2) C₁ _- ₆알킬기이고;
Y^c는 하기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 기:
(1) 단결합,
(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기,
(3) -NR^C1-(식 중, R^C1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임),
(4) -O-,
(5) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₁₀시클로알킬렌기,
(6) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴렌기,
(7) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 단환 복소환기(상기 방향족 단환 복소환기는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 3개 내지 7개임)
이고;
Y^d1은
(1) 단결합, 또는
(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기이거나;
Y^c와 Y^d1은 각각 메틴이며, 그 메틴끼리 직접 결합하거나, 또는 C₁ _- ₄알킬렌기를 개재하여 결합하여 C₃ _- ₇시클로알킬환을 형성할 수도 있고;
Y^d2는
(1) 단결합, 또는
(2) C₁ _- ₆알킬렌기이고;
R^d1, R^d2, R^d3, R^d4 및 R^d5는 동일하거나 상이하며, 하기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 기:
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기,
(4) -OR^d10(식 중, R^d10은 수소 원자, 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기임),
(5) -COOR^d11(식 중, R^d11은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임),
(6) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기,
(7) 시아노기이거나,
R^d1과 R^d2 또는 R^d2와 R^d3은 하나가 되어, 그들이 결합하고 있는 벤젠환에 축합된, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴환을 형성할 수도 있고;
R^e는
(1) 수소 원자, 또는
(2) C₁ _- ₃알킬기이거나,
R^e와 R^d1 또는 R^e와 R^d5가 하나가 되어 C₁ _- ₄알킬렌을 형성할 수도 있고;
n^c1은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,
n^c2는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
n^d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
그룹 A는
(a) C₁ _- ₆알킬기,
(b) 할로겐 원자, 및
(c) -OR^A1(식 중, R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)임]
제1항에 있어서, 하기 화학식 [I-W]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[식 중,

는

이고;
R^a가
(1) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₂알킬기, 또는
(2)

(식 중, Y^a는
(i) 단결합, 또는
(ii) C₁ _- ₆알킬렌기이고,
환 U는
(i) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기, 또는
(ii) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₅ _- ₁₁스피로환식 시클로알킬기임)이고;
R^b는 하기 (1) 내지 (3)으로부터 선택되는 기:
(1) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₃알킬기,
(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₂ _- ₃알케닐기,
(3) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기
이고;
R^c는
(1) 수소 원자, 또는
(2) C₁ _- ₆알킬기이고;
Y^c는 하기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 기:
(1) 단결합,
(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기,
(3) -NR^C1-(식 중, R^C1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임),
(4) -O-,
(5) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₁₀시클로알킬렌기,
(6) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴렌기,
(7) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 단환 복소환기(상기 방향족 단환 복소환기는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 3개 내지 7개임)
이고;
Y^d1이
(1) 단결합, 또는
(2) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬렌기이고;
Y^d2가
(1) 단결합, 또는
(2) C₁ _- ₆알킬렌기이고;
R^d1, R^d2, R^d3, R^d4 및 R^d5는 동일하거나 상이하며, 하기 (1) 내지 (4)로부터 선택되는 기:
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기,
(4) -OR^d10(식 중, R^d10은 수소 원자, 또는 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬기)이거나,
R^d1과 R^d2 또는 R^d2와 R^d3은 하나가 되어, 그들이 결합하고 있는 벤젠환에 축합된, 하기 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₆ _- ₁₀아릴환을 형성할 수도 있고;
n^c1은 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
n^c2는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
n^d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
R^e가 수소 원자이고,
그룹 A는
(a) C₁ _- ₆알킬기,
(b) 할로겐 원자, 및
(c) -OR^A1(식 중, R^A1은 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기임)임]
제1항에 있어서, 하기 화학식 [II]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

(식 중, 각 기호는 청구항 1에 있어서의 정의와 동의임)
제3항에 있어서, 하기 화학식 [III]으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

(식 중, 각 기호는 청구항 1에 있어서의 정의와 동의임)
제4항에 있어서, 하기 화학식 [IV]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

(식 중, R^a1은 C₁ _- ₆알킬기이고, 그 밖의 각 기호는 청구항 1에 있어서의 정의와 동의임)
제1항에 있어서, 하기 화학식 [V]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

(식 중, 각 기호는 청구항 1에 있어서의 정의와 동의임)
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R^b가 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R^b가 시클로프로필기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환 U가 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C₃ _- ₇시클로알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환 U가 그룹 A로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로부틸기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 RORγ 길항제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
제15항 또는 제16항에 있어서, 자가 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료제 또는 예방제.
제15항에 있어서, 대사성 질환이 당뇨병인 치료제 또는 예방제.
포유 동물에 대하여, 의약상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에 있어서의 RORγ 저해 방법.
포유 동물에 대하여, 의약상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에 있어서의 자가 면역 질환, 알레르기성 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
포유 동물에 대하여, 의약상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에 있어서의 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 자가 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료 또는 예방 방법.
제20항에 있어서, 대사성 질환이 당뇨병인 치료 또는 예방 방법.