Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN105829294B - ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂 - Google Patents

ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105829294B
CN105829294B CN201380081638.6A CN201380081638A CN105829294B CN 105829294 B CN105829294 B CN 105829294B CN 201380081638 A CN201380081638 A CN 201380081638A CN 105829294 B CN105829294 B CN 105829294B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
methyl
mixture
och
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201380081638.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105829294A (zh
Inventor
K.A.伦纳德
K.巴贝
J.P.爱德华斯
K.D.克雷特
D.A.库梅
U.马哈鲁夫
R.尼斯穆拉
M.厄班斯基
H.文卡特桑
A.王
R.L.沃林
C.R.伍德斯
A.福里伊
X.薛
M.D.库明斯
W.M.琼斯
S.戈德伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN105829294A publication Critical patent/CN105829294A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105829294B publication Critical patent/CN105829294B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明包括式(I)的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义参见说明书。本发明也包括一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来调节哺乳动物体内的RORγt活性的方法。

Description

ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂
技术领域
本发明涉及取代的喹啉化合物、其药物组合物及其使用方法，所述取代的喹啉化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Thl7细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚群，Th17细胞在其表面表达CCR6，以介导其迁移到炎症部位，并依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli 等人，(2009).“IL-17and Th17Cells.”Annu Rev Immunol 27:485-517)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并促进粒细胞的募集(Kolls、J.K.和A.Linden，(2004).“Interleukin- 17family members andinflammation.”Immunity 21(4):467-76；Stamp,L.K., M.J.James等人，(2004).“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation and effectorcell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006).“Diversification of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”NatRev Immunol 6(4):329-33； McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人，(2006).“Understanding the IL-23-IL- 17immune pathway.”Trends Immunol 27(1):17-23.)。RORγt缺陷的小鼠表观健康且繁殖正常，但显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群数量显著降低，并且EAE敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人， (2006).“Theorphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program ofproinflammatory IL-17+T helper cells.”Cell 126(6):1121-33.)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock 等人，(2003).“Interleukin-23rather thaninterleukin-12is the critical cytokine for autoimmune inflammation of thebrain.”Nature 421(6924):744-8.；Langrish, C.L.，Y.Chen等人，(2005).“IL-23drivesa pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation.”J ExpMed 201(2):233-40；Yen,D.,J. Cheung等人，(2006).“IL-23is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17and IL-6.”J Clin Invest116(5):1310-6)。与上述发现相符，抗IL23特异性单克隆抗体会阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel,G.,C.Conrad等人，“Cutting edge:A critical functional rolefor IL-23in psoriasis.”J Immunol 185(10):5688-91)。
在人体中的许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003). “Interleukin-17in sputum correlateswith airway hyperresponsiveness to methacholine.“Respir Med 97(6):726-33；Fujino,S.，A.Andoh等人，(2003). “Increased expression of interleukin 17ininflammatory bowel disease.“Gut 52(1):65-70.；Lock,C.，G.Hermans等人，(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5):500-8；Krueger,J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1):145-154e9)。此外，人类基因研究显示，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与 IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的易感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人，“NOD2/CARD15,ATG16L1and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn's disease.”World J Gastroenterol 16(14):1753-8.，Nunez,C.，B.Dema等人，(2008).“IL23R:a susceptibility locus for celiac diseaseand multiple sclerosis？”Genes Immun 9(4):289-93；Bowes,J.和A.Barton“Thegenetics of psoriatic arthritis:lessons from genome-wide associationstudies.”Discov Med 10(52):177-83；Kochi,Y., Y.Okada等人，“A regulatory variantin CCR6is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet 42(6):515-9)。
Ustekinumab是一种阻断IL-12和IL-23的抗p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型牛皮癣、需接受光疗或全身治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于牛皮癣，也正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群 (Garber K.(2011).“Psoriasis:from bed to bench and back”Nat Biotech 29, 563–566)，进一步揭示了IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近的II期临床研究结果为这一假设提供了有力支持，因为抗 IL-17受体和抗IL-17治疗性抗体都在慢性牛皮癣患者中表现出高水平的疗效(Papp,K.A.,“Brodalumab,an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.”N Engl J Med 2012 366(13):1181-9.；Leonardi,C.，R.Matheson等人，“Anti-interleukin-17monoclonalantibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med 366(13):1190-9)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗IL-17抗体也表现出相关临床反应(Hueber,W.,Patel,D.D.,Dryja,T., Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez, P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk, N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,Di Padova,F. (2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoid arthritis,and uveitis.Sci Transl Med 2,5272)。
以上所有证据均支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
本发明包括式I的化合物。
其中：
R1为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、- CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或 OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被 CO2C(CH3)3、C(O)NH2、CH3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、1-甲基吡唑-4- 基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、噁唑基、异噁唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶- 3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、1-H-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H- 哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基、或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个附加CH3基团，或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个附加CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3、NHCH3、N(CH3)2或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、 N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2、NH-环丙基、OCHF2、4-羟基- 哌啶基、吖丁啶-1-基或呋喃-2-基；
R6为吡啶基、嘧啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被N(CH3)2、SCH3、OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1- 基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；并且所述噻吩基任选地被CF3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、 SCH3、SO2CH3、OCHF2、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、 OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；噻吩-3-基、1-甲基-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-6-基、苯基或其中所述咪唑基或吡唑基能够任选地被CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、环丙基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、 C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是，实施方案不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6- ((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
具体实施方式
本发明包括式I的化合物。
R1为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、- CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或 OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被 CO2C(CH3)3、C(O)NH2、CH3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、1-甲基吡唑-4- 基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、噁唑基、异噁唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶- 3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、1-H-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H- 哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基、或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个附加CH3基团，或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个附加CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3、NHCH3、N(CH3)2或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、OH、 C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2、NH-环丙基、 OCHF2、4-羟基-哌啶基、吖丁啶-1-基或呋喃-2-基；
R6为吡啶基、嘧啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被N(CH3)2、SCH3、OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1- 基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；并且所述噻吩基任选地被CF3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、 SCH3、SO2CH3、OCHF2、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、 OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；噻吩-3-基、1-甲基-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-6-基、苯基或其中所述咪唑基或吡唑基能够任选地被CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)；
A2为H、C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、环丙基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基 (包括CH2CH2OCH3)、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是，实施方案不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6- ((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为噁唑基、吖丁啶基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、苯基或异噁唑基；其中所述吡啶基、咪唑基和苯基任选地被CH3、CF3、Cl、F、-CN或OCH3取代；并且任选地被至多一个独立地选自下列的附加基团取代：Cl、OCH3和CH3；并且其中所述噁唑基、三唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被CO2C(CH3)3或C(O)CH3取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-Boc- 吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、1-H-吖丁啶-3-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH、NHCH3、N(CH3)2或NH2；
R4为H；
R5为H、Cl、OH、-CN、N(CH3)OCH3、NH-环丙基、OCHF2或 OCH3；
R6为苯基、嘧啶-5-基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、2-三氟甲基-噻吩-5-基或苯并噻吩基；其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、咪唑- 1-基、SO2CH3、CH3、F、CF3、OCF3、N(CH3)2、–CN或SCH3取代；
R7为Cl、-CN、CF3、C(1-4)烷基、SO2CH3、OCHF2、NA1A2、 OCH2CH2OCH3、1-甲基咪唑-2-基、吡唑-1-基、1-甲基吡唑-4-基或OCH3；
A1为H或C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基、环丙基、CH2CH2OCH3或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成以下环：
Ra为H、OH、OCH3或F；
R8为H或CH3；
R9为H；
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是选自下列的化合物：
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案包括式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善有需要的受试者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受试者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣性关节炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是中性粒细胞性哮喘，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是多发性硬化症，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。
定义
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程中的不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”指患者，其可以是已成为治疗、观察或实验的对象并且具有发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者指患有伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“环烷基”指通过从单环碳原子移除一个氢原子而衍生的饱和或部分不饱和的单环或二环烃环基团。典型的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的示例包括C(3-6)环烷基、C(5-8)环烷基、十氢萘基和2,3,4,5,6,7-六氢-1H-茚基。任何环烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
如本文所用，术语“噻吩基”旨在描述通过从具有以下结构的分子移除氢原子而形成的基团：
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸式盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括且不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷 (TROMETHANE)或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LIOME、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
由于RORγt是RORγ的N-末端同种型，因此已经认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。
当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。施用的剂量将受诸如给药途径，受体的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过任何能实现其预期目的的方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径施用。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与任何本发明化合物混合而制备的药物组合物。
多晶型物和溶剂化物
本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。
此外，本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”将涵盖用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I中所述的用作药物的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及使用式I中描述的化合物来制备用于治疗与升高的或异常的RORγt活性相关的疾病的药物。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。通常，这种前药将是所述化合物的官能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗多种障碍，而该未具体公开的化合物可在向患者施用后，在体内转化为指定化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如以下文献中有描述：“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard 编辑，Elsevier,1985。
此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的提及分别在其范围内包括12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可为放射性的或非放射性的。式I的放射性标记化合物可包括选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转而获得的立体异构体，其中旋转的空间应变阻隔足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物涵盖于本发明的范围内。
在根据本发明的化合物具有至少一个立构中心的情况下，它们可相应地以对映异构体或非对映异构体的形式存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖于本发明的范围内。
在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二-对-甲苯酰- D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。另选地，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何用于制备本发明的化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press,1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
缩写
在本文以及整个申请中，可使用如下缩写。
埃
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
Boc 叔丁氧羰基
BHT 丁基化羟基甲苯
br 宽峰
Bu 丁基
n-BuLi 正丁基锂
CDI 1,1'-羰基二咪唑
d 双峰
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
Dess-Martin过碘烷 1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰基-3-(1H)-酮
DMA 二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf (二苯基膦)二茂铁
伊顿试剂 7.7重量％五氧化二磷的甲磺酸溶液
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
EtMgBr 乙基溴化镁
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et3SiCl 三乙基氯硅烷
FCC 快速柱层析
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱法
Hunig碱 二异丙基乙胺
Hz 赫兹
i-PrOH 异丙醇
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)胺基钾
LCMS 液相色谱-质谱法
m 多重峰
M 摩尔(摩尔/升)
Me 甲基
米氏酸 2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
min 分钟
mL 毫升
MTBE 甲基叔丁基醚
m/z 质荷比
nm 纳米
NaOiPr 异丙醇钠
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Ph 苯基
ppm 份每一百万份
Pr 丙基
q 四重峰
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
s 单峰
t 三重峰
TEA 三乙胺
TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
UV 紫外
X-Phos 2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
一般方案：
本发明中的式I的化合物可根据本领域技术人员已知的一般合成方法来合成。下面的反应方案仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。
方案1描述了通过各种方法(途径1至8)来制备式VI的6-溴喹啉或 6-碘喹啉。如途径1所示，可通过如下方式制备2-取代丙二酸IV(Q＝H)：将芳醛加入到米氏酸或丙二酸二烷基酯中(如D.B.Ramachary等人 (Tetrahedron Letters 47(2006)651–656)所述)，然后在微波条件下或以100 ℃至115℃之间的温度加热来进行水性碱水解，或在从室温到100℃范围内的温度下用酸(诸如三氟乙酸水溶液)进行处理。卤代苯胺V(Z＝Br或 I)可在80℃至120℃之间的温度下与丙二酸IV(Q＝H)在三氯氧磷中缩合，得到6-卤代喹啉VI，其中R5和R7为Cl。用醇钠取代2,4-二氯喹啉VI 的2-Cl可在醇溶剂(诸如甲醇、乙醇或异丙醇)中完成，或在升高的温度下在非极性溶剂(诸如甲苯)中完成(Alan Osborne等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1993)181–184，以及J.Chem.Research(S),2002,4)，产生取代的喹啉VI，其中R5为Cl并且R7为O烷基。另选地，如途径2所示，可利用一锅法用米氏酸直接处理卤代苯胺V，随后在伊顿试剂的存在下进行加热(如W.T.Gao等人(Synthetic Communications 40(2010)732)所述)，以形成4-羟基-2(1H)-喹啉酮XLI。在如前所述的那样用三氯氧磷处理后，所得2,4-二氯喹啉XLII可用强碱(诸如二异丙基酰胺锂)去质子化，然后加入到取代的苄基溴中，得到中间体喹啉VI(其中R5和R7为氯)。采用途径3时，在碱(诸如三乙胺)的存在下，2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯VII可与酰氯VIII发生酰化反应，以形成酰胺中间体，可用碱(诸如乙醇钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾)进一步处理该酰胺中间体，得到6- 卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮IX。可在升高的温度下在三氯氧磷中进行羟基喹啉-2(1H)-酮IX向2,4-二氯喹啉VI的转化。用双取代的胺诸如NHMe2、 NHEt2或NHMeEt取代2,4-二氯喹啉VI的Cl，可在热极性溶剂诸如 MeOH、EtOH或DMF中进行，得到2-N(烷基)2喹啉VI，其中R7为N(烷基)2。采用途径4时，可在适当偶联剂(诸如EDCI或HATU)和碱(诸如 Et3N)的存在下，由苯胺V和酸X生成酰胺XI。如WO2007014940中所述，在Vilsmeier-Haack条件(POCl3/DMF)下进行原位甲酰化反应，然后加热以促进环化，可得到2-氯喹啉VI，其中R5为H并且R7为Cl。
方案1
方案1(续)
可以如途径5所述的那样用2-羧基苯胺XII作为原料来制备式VI的化合物，其中R7为三氟甲基。将1,1,1-三氟-4-芳基丁-2-酮XIII以一锅法加入到2-氨基苯甲酸XII中并且在升高的温度下用伊顿试剂进行环化，得到4- 羟基-2-三氟甲基喹啉VI，其中R5为OH并且R7为CF3。然后可以将上述产物在三氯氧磷中加热，将羟基转化成氯，以得到6-溴喹啉或6-碘喹啉 VI，其中R5为Cl并且R7为CF3。
方案1(续)
如途径6所示，式VI的化合物也可通过如下方式由4-羟基-2(1H)-喹啉酮XLI制备：在汉斯酯(诸如2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯) 的存在下，在溶剂(如乙醇和吡啶)中与式R6CHO的取代醛缩合，得到 2,4-二羟基喹啉IX。如前所述那样用三氯氧磷进一步处理，可得到式VI的喹啉(其中R5和R7为氯)。
可以如途径7所示那样制备式VI的化合物，其中R7为烷基。可通过使用碱(如氢化钠)对β-酮酸酯(诸如3-氧代丁酸乙酯或3-氧代戊酸乙酯)进行去质子化，之后再用取代的烷基卤化物(诸如R6CH2Br或 R6CH2I)进行烷基化，来制备式XLIV的中间体。在酸(诸如对甲苯磺酸 (PTSA))的存在下，在作为溶剂的甲苯中与4-卤代苯胺(V)进行缩合同时去除水，之后在升高的温度下进行分子内环化，得到4-羟基喹啉VI，其中R5为OH并且R7为烷基。然后可以在乙腈中将上述产物与三氯氧磷一起加热，将羟基基团转化成氯基团，以得到6-溴喹啉或6-碘喹啉VI，其中R5为Cl并且R7为烷基。
途径8描述了本领域技术人员制备式VI的化合物(其中R5为二氟甲氧基并且R7为羟基或氯)和式VI的化合物(其中R5和R7均为二氟甲氧基)的方法，即在极性非质子溶剂(诸如DMF)中，用2-氯-2,2-二氟乙酸酯和碱(诸如碳酸钾)处理羟基喹啉-2(1H)-酮XI，从而得到这些化合物。随后可如前所述使用三氯氧磷对6-卤代喹啉-2-酮VI(R5为OCHF2并且R7为OH)进行处理，以得到6-卤代喹啉VI，其中R5为二氟甲氧基并且R7为Cl。
方案2
方案2归纳了得到式XVII的芳基酮的合成路线(途径1至5)。采用途径1时，Weinreb酰胺XV可通过在碱(诸如三乙胺或Hunig碱)和偶联剂(诸如EDCI)的存在下，由羧酸XIV与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应制得。酰胺XV可进一步用格氏试剂诸如R2MgX(X为Br或Cl)XVI处理，以得到酮XVII，其中R1和R2如上文所定义，所述格氏试剂可商购获得或通过在THF或二氯甲烷中用有机金属试剂(诸如i-PrMgCl或EtMgCl)处理R2Z XIX(Z＝Br或I)预先形成。如途径2所示，醛XVIII也可用如途径1所述的格氏试剂处理，以得到中间体醇XX。随后在升高的温度下在合适的溶剂(诸如1,4-二噁烷或四氢呋喃)中用Dess-Martin过碘烷或MnO2进行氧化，可得到酮XVII。还可使用途径3来生成酮XVII，所述途径3采用芳基硼酸XXI与酰氯XXII的钯催化交叉偶联反应，该反应使用K3PO4作为碱并使用(Ph3P)2PdCl2作为催化剂在高沸点非极性溶剂(诸如甲苯)中进行。采用途径4时，可通过如下方式制备芳基酮XVII，其中R2为三唑基：用正丁基锂处理根据PCT国际申请2008098104制备的1-甲基-1H- 1,2,3-三唑，然后与醛XVIII反应而得到醇XX，可用Dess-Martin过碘烷或 MnO2使该醇发生氧化反应。途径5例示了对称酮XVII的制备，其中R1和 R2相同。如图示 所示，含酸性质子的芳基或杂芳基基团XL(Y＝R1或R2) 一旦溶于优选的溶剂(诸如四氢呋喃)中，就可在强碱(诸如正丁基锂) 的存在下于介于0和-78℃之间的温度下去质子化，然后过量加入到甲氧基 (甲基)氨基甲酸乙酯中产生芳基酮XVII，其中R1和R2相同。芳基或杂芳基溴化物XXIX还可通过与正丁基锂进行锂/卤素交换来锂化，然后如前所述过量加入到甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中，得到对称酮XVII。
方案3
方案3示出了用于引入R1或R2而形成式XXVI的酮喹啉的方法示例 (途径1至3)。如途径1所示，可在偶联剂(例如EDCI)和碱(诸如三乙胺或Hunig碱)的存在下，在氯化溶剂中于环境温度下由4-硝基苯甲酸 XXIII和N,O-二甲基羟胺盐酸盐形成Weinreb酰胺XXIV。可通过如下方式在两个步骤中制备酮苯胺XXV：在0℃至环境温度下，使Weinreb酰胺XXIV与格氏试剂诸如YMgX XXXII(X为溴化物或氯化物并且Y为R1或 R2)反应或与通过将YZ XXIX(Z＝Br或I并且Y为R1或R2)和有机金属试剂诸如EtMgCl或iPrMgCl化合所预先形成的试剂反应，引入酮官能团，然后使用适当还原剂诸如SnCl2.2H2O，在极性溶剂诸如乙醇或THF中于回流温度下还原硝基。然后可在升高的温度下在三氯氧磷中用丙二酸IV处理酮苯胺XXV，以得到酮喹啉XXVI，其中R5和R7为Cl，并且Y为R1或 R2。可在适当醇溶剂(诸如甲醇、乙醇或异丙醇)中或者在非极性溶剂 (诸如甲苯)中在升高的温度下用NaO烷基取代2-Cl基团，以得到喹啉XXVI，其中R5为Cl并且R7为O烷基。另选地，如途径2所示，可使4- 氨基苯甲酸乙酯XXVII在升高的温度下在三氯氧磷中与丙二酸IV(Q＝H) 缩合，或用活化丙二酸酯诸如双(2,4,6-三氯苯基)2-苄基丙二酸酯(Q＝ 2,4,6-三氯苯基)在高温下在微波中处理，然后在三溴氧磷或三氯氧磷中加热而得到环化喹啉XXVIII，其中R5和R7为Cl或Br。可在铃木反应条件下用三甲基环硼氧烷进一步处理2,4-二溴喹啉XXVIII，得到2,4-二甲基喹啉 XXX。然后使用N,O-二甲基羟胺盐酸盐和异丙基氯化镁，将喹啉XXVIII 和XXX的乙酯转化为Weinreb酰胺，再加入此前所述的芳基溴化镁或芳基氯化镁YMgX XXXII(Y＝R1或R2)，或直接用芳基卤化物XXIX(Z＝Br 或I并且Y＝R1或R2)和正丁基锂在-78至0℃下处理，以得到酮喹啉 XXVI，其中R5和R7为Cl、Br或CH3，并且Y＝R1或R2且如上文所定义。
采用途径3时，使醛XXXI和格氏试剂诸如YMgX XXXII(X为溴化物或氯化物并且Y为R1或R2)发生一锅法反应，然后用i-PrMgCl处理并加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，从而得到羟基化合物XXXIII。可使用例如漂白剂和TEMPO将羟基氧化。然后可用热DMSO中的氨实现氟取代，以得到苯胺XXXIV。在苯磺酸的存在下，苯胺XXXIV和N-甲基-2- (甲基亚胺基)-4-芳基丁酰胺XXXV在热DMSO中缩合得到酮喹啉XXVI，其中R5为CF3，R7为CONHMe，并且Y为R1或R2且如上文所定义。
方案4
也可经由方案4所示的化学路线实现中间体酮喹啉XXVI的合成。采用途径1时，在0至-78℃的温度下，使用n-BuLi处理6-溴喹啉或6-碘喹啉 VI，之后添加醛XVIII，从而得到仲醇喹啉XXXVI。可用此前所述的Dess- Martin过碘烷或MnO2实现酮喹啉XXVI的最终氧化。另选地，可使用n- BuLi在-78℃下处理6-溴喹啉或6-碘喹啉VI，然后用DMF淬灭，以得到喹啉甲醛XXXVII。然后可通过如下方式在两步法中获得酮喹啉XXVI(其中 Y为R1或R2)：将醛XXXVII加入到芳基卤化物XXIX(Y＝R1或R2并且 Z＝Br或I)与i-PrMgCl.LiCl的反应混合物中，然后用MnO2氧化(途径 2)。
方案5
方案5例示了可用于制备式I的化合物的合成方法(途径1-3)。如途径1所示，适当溶剂(诸如THF)中6-溴喹啉或6-碘喹啉VI的混合物可与酮XVII在-78℃下预混合，然后加入n-BuLi，或者可用n-BuLi在-78℃下预处理，然后加入酮XVII，产生式I的叔醇，其中R3为OH。
途径2示出了通过用格氏试剂XXXII处理酮喹啉XXVI(Y为R1或 R2)而形成式I的叔醇，所述格氏试剂可商购获得，或可通过芳基卤化物 XXIX与此前所述的乙基氯化镁或异丙基氯化镁进行金属-卤素交换来制备。相似地，如途径3中所示，可在-78℃至环境温度的温度下在优选的溶剂(诸如四氢呋喃)中，将有机金属试剂(诸如n-BuLi)加入到芳基卤化物XXIX中，然后添加喹啉酮XXVI，以得到式I的叔醇，其中R3为OH并且R1和R2如上文所定义。
方案6
方案6示出了用于合成式I的化合物的方法，其中R7位置或R5位置处的氯，或R5和R7这两个位置处的氯被氮、氧、硫或烷基取代。采用途径1 和途径4时，在适当溶剂(诸如MeOH、EtOH、i-PrOH或DMF)中、在升高的温度下用NaO(烷基)、NaS(烷基)(诸如NaOMe、NaSMe、NaOEt或 NaOiPr)，或者在非极性溶剂(诸如甲苯)中、在碱(如氢化钠)的存在下用被取代的羟基试剂(诸如2-甲氧基乙醇)，对2,4-二氯喹啉I(R5和 R7为Cl)进行亲核取代，产生了其中R5为Cl并且R7为O(烷基)、 O(CH2)2OCH3或S(烷基)的式I的化合物，和其中R5和R7为O(烷基)或S(烷基)的式I的化合物。类似地，在极性溶剂(诸如MeOH、EtOH、Et2NCHO 或DMF)中，用烷基伯胺或烷基仲胺、杂环胺或N,O-二甲基羟胺对2,4-二氯喹啉I(R5和R7为Cl)进行亲核取代，产生了式I的喹啉(途径2)，其中R5为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3或Cl，R7为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3、NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2或N(CH3)C(2-4)烷基 NA1A2，其中A1和A2如上文所定义。环酰胺的引入可使用Buchwald钯催化偶联条件来实现，产生式I的化合物，其中R7为环，诸如吖丁啶-2-酮或吡咯烷-2-酮。用烷基取代喹啉I(R5和R7为Cl)中第2位和第4位的氯，可在K2CO3和钯催化剂如PdCl2(dppf)的存在下使用Zn(烷基)2完成，从而生成式I的2-烷基喹啉和2,4-二烷基喹啉(途径3)。
方案7
方案7示出了用于制备式I的喹啉的方法，其中R7为SO2CH3。这可通过如下方式实现：用溶剂(诸如DMF)中的甲磺酸在90至110℃之间的升高的温度下处理而取代2,4-二氯喹啉I在2位处的氯。
方案8
方案8示出了其中R5为H或Cl或CN并且R7为CN或芳基的式I的化合物的合成路线。采用途径1时，在高温下在Zn、钯催化剂(诸如 Pd2(dba)3)和配体(诸如dppf或X-phos)的存在下，用Zn(CN)2氰化2,4- 二氯喹啉I，可产生式I所示2-氰基喹啉和2,4-二氰基喹啉。也可以在钯催化剂(诸如PdCl2(dppf))存在下使2,4-二氯喹啉I与ArB(OH)2或ArB(OR)2发生铃木钯催化交叉偶联反应，生成式I的化合物，其中R7为苯基、被取代的苯基和五元杂芳基或六元杂芳基，诸如呋喃、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑或咪唑(途径2)。
方案9
如方案9所示，可用下列物质处理其中仅R5为氯的方案6和7中所制备的式I的化合物，将其进一步取代：在铃木反应条件下使用烷基硼酸或烷基硼酸酯(途径1)，在先前描述的条件下使用醇钠(途径2)或使用氰化锌(途径3)，产生其中R5为烷基、O(烷基)或CN并且R7如上文所定义的式I的化合物。如途径4所示，通过钯催化的氢化作用也可得到式I的化合物，其中R5为H。
方案10
如方案10所示，可用碱(诸如NaH)处理式I的叔醇，然后在DMF 中用MeI烷基化，得到其中R3为OMe的式I的化合物。
方案11
方案11示出了产生其中R3为NH2、烷基胺或二烷基胺的式I的化合物的合成路线。酮亚胺XXXVIII可通过Ti(OEt)4介导的酮XVII与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在回流THF中的缩合来制备。在–78℃下，将n-BuLi加入酮亚胺XXXVIII和6-溴喹啉或6-碘喹啉VI的反应混合物中，之后在MeOH 中用HCl裂解叔丁烷亚磺酰基基团，释出式I的叔胺。
另选地，可用氢化钠处理其中R3为OH的式I的化合物，之后添加乙酸酐或乙酰氯，在室温下搅拌24至72小时，得到其中R3为OAc的乙酸酯中间体。随后可将乙酸酯与氨、烷基胺或二烷基胺的甲醇溶液混合，在介于60℃与85℃之间的温度下加热，产生式I的化合物，其中R3为NH2、 NHCH3或N(CH3)2。
方案12
如方案12所示，可以如US20080188521所述，用碳酸钠和过氧化氢对式I的喹啉(其中R7为CN)进行处理，使其水解，以得到式I的化合物，其中R7为CONH2(途径1)，或者可以用强酸(如盐酸)进行处理，将CN转化为羧酸XLIII(途径2)。一旦形成羧酸，就可在碱(如三乙胺或Hunig碱)的存在下使用适当的偶联剂(如EDCI或HATU)将该羧酸进一步偶联到被取代的胺，产生其中R7为CONA1A2的式I的化合物。
方案13
如方案13所示，可由2-甲基喹啉合成其中R7为氨基烷基氨基亚甲基或氨基烷氧基亚甲基的式I的化合物。可如WO2010151740中所述，在升高的温度下在乙酸中用N-溴琥珀酰亚胺将式I的2-甲基喹啉溴化，产生甲基溴化物中间体XXXIX。使用本领域已知的工序在碱性条件下对该溴化物进行亲核取代，可得到式I的化合物，其中R7为-CH2NHC(2-3)烷基NA1A2或-CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2(途径1)，或为CH2OC(2-3)烷基NA1A2(途径2)，并且A1和A2如上文所定义。
方案14
如方案14所示，可在室温下或在加热条件下(WO2009091735)，在溶剂(诸如二氯甲烷)中用氢化物来源(诸如三乙基硅烷)和酸(诸如三氟乙酸)处理其中R3为OH的式I的化合物，来制备其中R3为H的式I的化合物。
方案15
也可如方案15所述制备式I的化合物，其中R1和R2相同。如 US4710507 A1,1987所述，原料6-溴喹啉VI可用正丁基锂处理，用二氧化碳淬灭，随后用碘甲烷处理，以得到中间体喹啉甲酯XLV。在存在或不存在氯化镧的情况下用过量R1Li、R2Li、R1MgBr或R2MgBr进一步处理该甲酯，可得到式I的对称化合物(R1和R2相同)。
方案16
方案16描述了用于制备式I的对称叔醇的方法，其中R1和R2相同。对称酮XLVII可由有机锌试剂XLVI制备(如US2009/197859中所述由易得碘化物制备)，通过如Knochel(Tetrahedron Letters,1995,36，第8411– 8414页)所述，由溴化钴(II)介导的羰基化来提供对称酮XLVII，其中R1和R2均为受Boc保护的吖丁啶基。将对称酮XLVII加入到如此前所述的卤代喹啉VI中，可得到式I的叔醇，其中R3为OH。可使用本领域熟知的工序在酸性条件下去除BOC保护基团。然后可通过如下方式使吖丁啶的氮进一步官能化：在适当碱的存在下，使用本领域熟知的方法，用烷基卤化物 (溴化物或碘化物)进行烷基化，用酸酐或取代的酰氯进行酰化，或用三甲基甲硅烷基异氰酸酯进行处理，以得到式I的化合物，其中R1和R2为N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基以及N-乙酰胺基吖丁啶-3-基。
可在环境温度至40℃下，在氯化溶剂中用间氯过氧苯甲酸处理其中 R1、R2或R6为吡啶基的式I的化合物，形成式I的吡啶基-N-氧化物。
实施例
本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的实施例仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。
中间体1：步骤a
N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
工序A
将三乙胺(10.6mL，76.4mmol)缓慢加入DCM(48mL)中的四氢-2H- 吡喃-4-羧酸(4.97g，38.2mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.18g， 42.0mmol)和EDCI(8.79g，45.8mmol)的混合物中。将白色悬浮液在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液和水稀释，并且搅拌30 分钟。分离各相，并用1N HCl水溶液洗涤有机相，之后用水洗涤有机相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。
工序B
向DCM(8.3mL)中的四氢-2H-吡喃-4-羧酸(5.2g，39.9mmol)加入 CDI(7.12g，43.9mmol)，并且搅拌该混合物45分钟，之后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.29g，43.9mmol)并且搅拌该混合物48小时。用0.3M NaOH水溶液淬灭反应混合物，使之在水与DCM之间分配。用DCM萃取水层，接着用NaCl的饱和水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物用于下一步骤而不作任何进一步纯化。
中间体1：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.12g，6.93mmol)在THF(10mL)中的澄清无色溶液置于冰浴中，并且通过注射器添加乙基溴化镁(3.0M Et2O溶液， 2.31mL，6.93mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20分钟。通过注射器加入纯的N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(1.0g，5.8mmol，中间体 1：步骤a，工序A)(使用1mL THF冲洗以对转移进行定量)，并且将所得的白色悬浮液在室温下搅拌2天。用NH4Cl饱和水溶液稀释该混合物，之后用水稀释该混合物，然后用EtOAc(3×)萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。采用快速柱层析法(1-4％MeOH-DCM，第一根柱；40- 60％CH3CN-DCM，第二根柱)纯化粗产物两次，得到标题化合物，为白色结晶固体。
中间体2：步骤a
6-(三氟甲基)烟酰氯
使用注射器，向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮鼓泡器、 60mL加料漏斗和热电偶的1L三颈烧瓶中加入6-(三氟甲基)烟酸(45g， 235.5mmol)、二氯甲烷(540mL)和DMF(0.910mL，11.77mmol)。向该溶液加入草酰氯(24.51mL，282.56mmol)，并使反应体系在环境温度下搅拌过夜。然后过滤反应体系，并真空浓缩澄清滤液，得到标题化合物，为浅褐色半固体。
中间体2：步骤b
N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮鼓泡器、125mL加料漏斗和热电偶的1L3-颈烧瓶加入6-(三氟甲基)烟酰氯(49.3g，235.2mmol，中间体2：步骤a)、二氯甲烷(493mL)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(25.63g， 258.8mmol)。在混合物冷却至7℃之后，加入二异丙基乙胺(90.263mL， 517.6mmol)，使得添加温度不超过16℃。添加之后，使反应体系升温至室温。然后，将反应物转移到分液漏斗，并且用饱和的NaHCO3 (2×100mL)水溶液洗涤有机层，之后用水(100mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到标题化合物，为浅褐色油状物。
中间体2：步骤c
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
向配备有顶置式搅拌器、氮鼓泡器和热电偶的3L四颈烧瓶中加入5- 溴-1-甲基-1H-咪唑(47.96g，297.9mmol)，之后加入THF(537mL)。向该室温溶液加入异丙基氯化镁/氯化锂复合物[1.3M THF溶液](246.8mL， 320.8mmol)(添加温度维持在16.6℃和25℃之间)，得到乳白色悬浮液，然后将反应体系搅拌60分钟并在冰浴中冷却至5.3℃。向该混合物加入N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(53.66g，229.14mmol，中间体 2：步骤b)的THF(268.3mL)溶液(添加温度介于5.3℃和5.6℃之间)，得到橙色混合物。添加之后，将反应物在2小时内升温至室温。在室温下搅拌18小时之后，加入THF(200mL)，并将反应物搅拌2小时。然后利用冰浴将反应体系冷却至4℃，并用2N HCl水溶液小心淬灭到pH＝7(淬灭温度达到12℃)。用乙酸乙酯(500mL)稀释该混合物，使相发生分离，用盐水(2×200mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且除去溶剂。加入热醚并过滤混合物，得到标题化合物，为固体。
中间体3：步骤a
5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
在室温下将L-脯氨酸(4.07g，35.0mmol)加入到4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(30.0g，174mmol)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(25.6g， 174mmol)在乙醇(996mL)中的半均质混合物中。40分钟后，一次性加入 1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(44.1g，174mmol)，然后加入乙醇(125mL)。在搅拌过夜后，将混合物进行减压浓缩，得到黄色固体。加入异丙醇(300mL)并对所得非均质混合物进行30分钟超声处理。过滤混合物，并用异丙醇洗涤滤饼。将固体收集并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
中间体3：步骤b
2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸
在110℃下将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(41.4g，137mmol，中间体3：步骤a)和3M的NaOH水溶液(300mL， 900mmol)的混合物加热48小时。将该混合物冷却至室温，用水(200mL) 稀释，并用EtOAc(1×100mL)萃取，然后在0℃下用浓HCl水溶液酸化至pH 1。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时，过滤并且用水洗涤滤饼。将固体收集并在40℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
中间体3：步骤c
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉
在105℃下将POCl3(18mL)中的2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸 (3.37g，19.6mmol，中间体3：步骤b)和4-溴苯胺(5.10g，19.6mmol) 的混合物加热3小时，冷却至室温，并进行真空蒸发以去除多余的POCl3。将残余物倒入冰水中，并用NH4OH水溶液处理至pH为8至9(添加过程中应使含水混合物一直保持低温)。收集沉淀物，用H2O冲洗，并进行减压干燥。干燥后，将所得淡黄色粗制固体用Et2O洗涤几次，然后用乙腈洗涤几次，并进行干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。
中间体3：步骤d
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6- (三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在圆底烧瓶中装入3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉 (827mg，1.91mmol，中间体3：步骤c)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(536mg，2.10mmol，中间体2：步骤c)。将烧瓶排空并用氩气回填，然后加入THF(27mL)。将所得的黄色悬浮液加热直到几乎所有固体都溶解，使轻微混浊的黄色悬浮液冷却到室温，接着在干冰丙酮浴中冷却7分钟，然后滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.55mL， 2.48mmol)。将该混合物在干冰/丙酮浴中搅拌5分钟，然后移到冰/水浴中搅拌1小时。添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，再用水稀释。用EtOAc萃取水层(3次)。合并有机层，用水洗涤一次。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。采用快速柱层析法(硅胶，0-2％MeOH-DCM)纯化残余物，得到不纯的标题化合物。将该不纯的标题化合物用于下一步骤而不作进一步纯化。
中间体4：步骤a
3-((4-碘苯基)氨基)-3-氧代丙酸
将包含4-碘苯胺(400g，1.83mol)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮 (263g，1.83mol)的混合物在80℃下搅拌。2小时后，将该混合物冷却至 23℃，然后加入乙酸乙酯(5L)。用氢氧化钠水溶液(110g氢氧化钠溶于5L 水)萃取该混合物。用乙酸乙酯(3L)洗涤碱性水层。用6M盐酸水溶液将经洗涤的层调节至pH 2。用乙酸乙酯(3×3L)萃取酸性水溶液。合并有机层，用硫酸镁干燥合并的溶液。过滤经干燥的溶液，并浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体4：步骤b
6-碘喹啉-2,4-二醇
将包含3-((4-碘苯基)氨基)-3-氧代丙酸(260g，852mmol，中间体4：步骤a)和多磷酸(3kg)的混合物加热至90℃。2小时后，将该混合物冷却至23℃，然后倒入冰水(20L)中，导致固体形成。将该混合物搅拌过夜，然后过滤。收集滤饼，然后从二甲基甲酰胺–水中重结晶，得到标题化合物，为固体。
中间体4：步骤c
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-碘喹啉-2,4-二醇
将6-碘喹啉-2,4-二醇(320g，1110mmol，中间体4：步骤b)、4-(1H- 吡唑-1-基)苯甲醛(211g，1230mmol)和1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶羧酸二乙酯(282g，1110mol)在吡啶(1.92L)中的悬浮液在115℃下搅拌6小时。将反应体系冷却到室温，用EtOH(4.5L)稀释并且在室温下搅拌3小时。固体从溶液沉淀析出，通过过滤来收集该固体。用EtOH(2×750mL)洗涤固体，在60℃下真空干燥2天，得到标题化合物，为白色固体。
中间体4：步骤d
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-6-碘喹啉
将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-碘喹啉-2,4-二醇(300g，677mmol，中间体4：步骤c)在POCl3(629mL，6770mmol)中的混合物在85℃下搅拌 1小时。一旦温度达到85℃，反应体系就变为均质的，并且在30分钟后，形成沉淀物。将该混合物冷却到室温，并缓慢倒入冰水(9L)中，在此期间形成沉淀物。通过加入饱和NH4OH水溶液，将该混合物的pH调节至约pH8。将该悬浮液搅拌30分钟，过滤，并且用水(2×500mL)洗涤滤液。将固体在40℃下真空干燥，得到标题化合物，为浅红色固体。
中间体4：步骤e
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-6-碘-2-甲氧基喹啉
向3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-6-碘喹啉(556.9g，1160mmol，中间体4：步骤d)在甲苯(5.6L)中的混合物加入甲醇钠(639.4g， 11600mmol)，并且将所得的悬浮液在100℃下搅拌6小时。将反应体系冷却到室温，用CH2Cl2(2L)稀释并且搅拌15分钟。将该混合物滤过垫，用CH2Cl2(2×800mL)冲洗。将滤液浓缩至干。将粗制固体悬浮于 MeOH(250mL)中，并在室温下搅拌15分钟。然后过滤该悬浮液，用 MeOH(2×125mL)冲洗固体。将固体在40℃下真空干燥18小时，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体5：步骤a
3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)戊酸乙酯
将3-氧代戊酸乙酯(6.30g，43.7mmol)的无水二甲氧基乙烷(87mL)溶液用冰冷却并不断搅拌，在1分钟内将氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，1.75g，43.7mmol)分批加入该溶液中。5分钟后，将烧瓶从冷却浴中取出，并在室温下继续搅拌。30分钟后，在2分钟内滴加4-(三氟甲基) 苄基溴(10.4g，43.7mmol)的无水二甲氧基乙烷(10mL)溶液。2.5小时后，加入乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。浓缩滤液，并通过快速柱层析法(硅胶，初始洗脱液为己烷，而后洗脱液逐级变为50％的二氯甲烷-己烷)来纯化残余物，得到标题化合物，为无色液体。
中间体5：步骤b
6-溴-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇
在配备有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中装入3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)戊酸乙酯(8.84g，29.2mmol，中间体5：步骤a)、4-溴苯胺(5.00g， 29.2mmol)、对甲苯磺酸(0.503g，2.9mmol)和甲苯(146mL)。将该混合物加热至125℃。加热18小时后，将烧瓶冷却至室温。通过旋转蒸发除去甲苯，得到琥珀色固体。将该固体和二甲醚(29.1mL)的混合物加热至220 ℃。加热70分钟后，将混合物冷却至室温。加入乙醚(100mL)和己烷 (50mL)。将混合物搅拌30分钟，在此过程中溶液中析出白色固体。通过滤纸过滤悬浮液，再用乙醚冲洗。收集粘性固体。加入乙腈(20mL)，并对该混合物进行5分钟超声处理。通过滤纸过滤浆液，并用乙腈冲洗该固体。收集并干燥灰白色固体，然后无需进一步的纯化即可在下一步骤中使用。
中间体5：步骤c
6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
将盛有6-溴-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇(4.00g， 8.29mmol，中间体5：步骤b)、三氯氧磷(3.50mL，37.3mmol)和乙腈 (27mL)的圆底烧瓶置于90℃的金属加热块中。65分钟后，将反应混合物冷却至室温。通过旋转蒸发除去乙腈和多余的三氯氧磷。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，并在冰水浴中冷却溶液。加入冰(50mL)。滴加浓氨水溶液，直到石蕊试纸测得pH为8至9。分离该双相混合物，并用二氯甲烷 (50mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，并将干燥后的溶液过滤。将硅胶(8g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上。用己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为 20％乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体6：
4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯
在氮气气氛下，于-78℃下滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.5mL， 1.25mmol)，对6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(0.5g， 1.166mmol，中间体5：步骤c)的无水THF(10mL)溶液进行处理。在-78 ℃下搅拌2分钟后，将反应体系用固体CO2(约6g)淬灭，并使其升温至室温。然后将反应体系冷却至0℃，并依次加入碘甲烷(0.223mL， 3.58mmol)、碳酸钠(0.185g，1.75mmol)和DMSO(2mL)。将反应体系在40℃下加热16小时，然后冷却到室温。用EtOAc稀释反应体系，并用饱和NaCl水溶液(2×)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。将粗残余物纯化(FCC，40g SiO2，0-10％EtOAc/己烷，经30分钟)，得到标题化合物。
中间体7：步骤a
4-羟基-6-碘-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-2(1H)-酮
将6-碘喹啉-2,4-二醇(1.998g，6.96mmol，中间体4：步骤b)、3-(三氟甲基)苯甲醛(1.0mL，7.472mmol)和2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(1.776g，7.012mmol)在吡啶(40mL)中的悬浮液在105℃下加热 16小时。然后将反应体系冷却，用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液(2×) 和饱和NaCl水溶液(1×)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，直接使用该标题化合物而不作进一步纯化。
中间体7：步骤b
2,4-二氯-6-碘-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉
用三氯氧磷(3.0mL，32.283mmol)处理4-羟基-6-碘-3-(3-(三氟甲基) 苄基)喹啉-2(1H)-酮(3.099g，6.961mmol，中间体7：步骤a)在无水乙腈 (25mL)中的悬浮液，并且在80℃下加热1小时。将反应体系冷却到室温并真空浓缩。将残余物悬浮于EtOAc与去离子H2O之间，然后用10％NaOH 水溶液将pH调节至约7-8。然后将有机层用饱和NaCl水溶液(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗残余物纯化(FCC，120g SiO2， 0-5％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
中间体7：步骤c
4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉
将2,4-二氯-6-碘-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.551g，3.217mmol，中间体7：步骤b)和甲醇钠(1.738g，32.174mmol)在无水甲苯(16mL)中的悬浮液在90℃下加热16小时。将反应体系冷却到室温，并且通过加入饱和 NaHCO3水溶液来淬灭。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。将粗残余物纯化(FCC，80g SiO2，0-20％CH2Cl2/己烷，经20分钟)，得到标题化合物。
中间体7：步骤d
4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯
按照针对制备中间体6所述的工序来制备标题化合物，但将6-溴-4-氯- 2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体5：步骤c)替换为4-氯-6-碘-2- 甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体7：步骤c)。
中间体8：步骤a
4-羟基-6-碘-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉-2(1H)-酮
按照针对制备中间体7：步骤a)所述的工序来制备标题化合物，但将 3-(三氟甲基)苯甲醛替换为2-(三氟甲基)苯甲醛。
中间体8：步骤b
2,4-二氯-6-碘-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉
按照针对制备中间体7：步骤b所述的工序来制备标题化合物，但将 4-羟基-6-碘-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-2(1H)-酮(中间体7：步骤a)替换为4-羟基-6-碘-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉-2(1H)-酮(中间体8：步骤a)。
中间体8：步骤c
4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉
按照针对制备中间体7：步骤c所述的工序来制备标题化合物，但将 2,4-二氯-6-碘-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体7：步骤b)替换为2,4-二氯-6-碘-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体8：步骤b)。
中间体8：步骤d
4-氯-2-甲氧基-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯
按照针对制备中间体6所述的工序来制备标题化合物，但将6-溴-4-氯- 2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体5：步骤c)替换为4-氯-6-碘-2- 甲氧基-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体8：步骤c)。
中间体9：步骤a
4-羟基-6-碘-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮
按照针对制备中间体7：步骤a所述的工序来制备标题化合物，但将 3-(三氟甲基)苯甲醛替换为5-(三氟甲基)噻吩-2-甲醛。
中间体9：步骤b
2,4-二氯-6-碘-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉
按照针对制备中间体7：步骤b所述的工序来制备标题化合物，但将 4-羟基-6-碘-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-2(1H)-酮(中间体7：步骤a)替换为4-羟基-6-碘-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体9：步骤a)。
中间体9：步骤c
4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉
按照针对制备中间体7：步骤c所述的工序来制备标题化合物，但将 2,4-二氯-6-碘-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体7：步骤b)替换为2,4-二氯-6-碘-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉(中间体9：步骤b)。
中间体9：步骤d
4-氯-2-甲氧基-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-6-羧酸甲酯
按照针对制备中间体6所述的工序来制备标题化合物，但将6-溴-4-氯- 2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体5：步骤c)替换为4-氯-6-碘-2- 甲氧基-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉(中间体9：步骤c)。
中间体10：
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉
在110℃下加热3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(13.0g，30.0mmol，中间体3：步骤c)、甲醇钠(9.73g，180mmol)和甲苯 (120mL)的非均质混合物。在5.5小时后，将混合物冷却至室温，然后通过过滤，并用二氯甲烷冲洗。浓缩滤液，得到粗制黄色固体。通过快速柱层析法(硅胶，初始洗脱液为50％二氯甲烷-己烷，而后洗脱液逐级变为100％二氯甲烷)纯化该粗制固体，得到标题化合物，为白色固体。
中间体11：
双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在氩气下，于约-70℃下搅拌n-BuLi(2.66M己烷溶液，19.5mL， 51.9mmol)的THF(100mL)溶液，同时经由插管在8分钟内滴加5-溴-1,2- 二甲基-1H-咪唑(9.13g，52.2mmol)的THF[60mL；包含分子筛(18g)] 溶液。在约-70℃下又搅拌4分钟后，在3分钟内滴加纯的甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯(2.96mL，22.7mmol)。将该混合物在约-70℃下再搅拌5分钟，然后撤去冷浴，使浆液升温至室温，同时搅拌1.5小时。然后用5M NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应体系，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在80℃下进行高真空浓缩。加热庚烷(约40mL)研磨所得的橙色粘性残余物，并使滗出的上清液结晶，得到不纯的标题化合物。将其从甲苯(约30mL)中重结晶出来，用甲苯(2×约3mL)洗涤灰白色结晶滤饼后，得到标题化合物，为灰白色结晶固体。
中间体12：步骤a
2,2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮
采用了与Tett.Lett.(2006),651,D.Ramachary；Eur.J.Org.Chem.(2008), 975,D.Ramachary中所提及的那些类似的工序。室温下，向配备顶置式机械搅拌器的5L三颈烧瓶中装入4-(三氟甲基)苯甲醛(43.5g，250mmol)，然后加入无水EtOH(3,000mL)、米氏酸(37.5g，260mmol)、2,6-二甲基- 1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(67.5g，266mmol)和L-脯氨酸(6.0g， 51mmol)。在N2环境中和室温下，搅拌淡黄色反应混合物。搅拌4小时后移取等分试样，先用EtOH冲洗，再用Et2O冲洗并风干。该等分试样的1H NMR结果表明反应已完成。停止搅拌整个反应体系，过滤收集反应得到的白色沉淀物，先用EtOH冲洗，再用Et2O冲洗并真空干燥，得到首批标题化合物，为精细白色固体。浓缩淡黄色母液并从EtOH中结晶过夜，如前所述收集固体物质，得到标题化合物。
中间体12：步骤b
2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸
室温下，向装有2,2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(65g，215mmol，中间体12：步骤a)的2L烧瓶中加入TFA/水溶液 (v/v，560mL/280mL)，然后将白色悬浮液置于大型油浴中加热到70℃至 78℃。温度达到72℃时，悬浮物溶解。在大约40分钟后，悬浮液变为澄清均质溶液。油浴3小时后，HPLC结果表明反应完全。在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，然后与甲苯(4×100mL)共沸，得到白色固体，直接使用该白色固体而不作进一步纯化。
中间体12：步骤c
6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
在室温下在装配有回流冷凝器和干燥管的500mL三颈烧瓶中装入POCl3(190mL)，接着加入2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸(28.5g， 109mmol，中间体12：步骤b)，之后是4-溴苯胺(19g，110mmol)。在铝质电热套中将该非均质混合物加热至100℃，大约10分钟后得到浅琥珀色均质溶液。110℃下搅拌反应混合物6.5小时，然后移取等分试样，TLC(20％己烷-DCM)结果表明反应已完成。将内容物转移至1L单颈圆底烧瓶中，蒸发除去POCl3。将所得深褐色物质倾倒在预冷至0℃的2L锥形瓶中的碎冰片(约500g)上。加入DCM(约500mL)，0℃下一边搅拌所得溶液，一边小心加入6M KOH水溶液(约500mL)。再加入5NNH4OH水溶液(约100mL)，使pH变为约8至9。该中和过程始终保持在0℃。加入更多DCM并分离有机相。用DCM(3×250mL)洗涤水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色固体。加 CH3CN研磨粗制固体，过滤后得到标题化合物，为蓬松的白色固体。
中间体12：步骤d
6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
在室温下向含有6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(32.5g， 74.7mmol，中间体12：步骤c)的1L烧瓶中加入甲苯(550mL)，然后加入固体甲醇钠(40g，740mmol，纯度为97％)。将悬浮液置于铝质电热套中，回流(约118℃)搅拌。5.5小时后，TLC(50％己烷-DCM)和HPLC 结果表明反应完全。反应混合物仍温热(约80℃)时，使其滤过然后用温热甲苯(约70℃，500mL)冲洗。浓缩无色滤液，使所得残余物凝固，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体12：步骤e
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲 醇
室温下，向装有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.5g，5.8mmol，中间体12：步骤d)的100mL烧瓶中加入THF(55mL)，得到无色均质混合物。将溶液冷却至-70℃(溶液保持均质)，然后滴加正丁基锂 (2.5M己烷溶液，2.6mL，6.5mmol)。溶液的颜色变为红褐色。1分钟后引入2,6-二甲基吡啶-3-甲醛(1.01g，7.5mmol，溶于2mL THF)，混合物的颜色变成浅黄绿色。15分钟后，HPLC和TLC(50％丙酮-己烷)结果表明反应已完成。在40分钟内使混合物升至-20℃，40分钟时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用水进一步稀释反应体系，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色泡沫。将粗产物置于硅胶上层析(10％丙酮-己烷，递增至30％丙酮)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
中间体12：步骤f
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲 酮
向装有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(1.51g，3.1mmol，中间体12：步骤e)的100mL烧瓶中加入 1,4-二噁烷(50mL)，之后加入活化的MnO2(1.3g，15mmol)，将混合物在 N2下在铝质加热套中加热回流。1小时后，TLC(25％丙酮:己烷)结果表明反应已完成。趁热将内容物滤过再用THF冲洗。浓缩所得的浅黄色溶液，使其经过硅胶柱进行层析(10％丙酮-己烷，递增至25％丙酮)，得到标题化合物，为浅黄色无定形固体。
中间体13：
双(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
在氩气下，于约-70℃下搅拌1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.954g， 11.4mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的THF(22mL)溶液，同时在5分钟内滴加n-BuLi(2.56M己烷溶液，4.29mL，11.0mmol)。在又搅拌5分钟后，在5分钟内滴加甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯(0.665g， 4.99mmol)的THF(3mL)溶液。在约-70℃下再搅拌5分钟后，撤去冷浴，使浅色浆液升温至室温，同时搅拌1小时20分钟。然后在室温下用5M NH4Cl水溶液(3mL)淬灭反应体系，并用THF(1×6mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。一部分残余物从约30mL甲苯中结晶出来，用乙醚(1×3mL)和庚烷(1×3mL)洗涤滤饼后，得到呈钝针形的标题化合物。
中间体14：步骤a
N-甲氧基-N,3-二甲基-4-硝基苯甲酰胺
将三乙胺(37.9mL，273mmol)缓慢加入DCM(171mL)中的3-甲基-4- 硝基苯甲酸(25.0g，136mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(14.95g， 150.3mmol)和EDCI(31.40g，163.9mmol)的混合物中。在室温下将该混合物搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并在室温下搅拌30分钟。加入水(50mL)后再加入额外的DCM。将混合物搅拌10分钟，并分离水层和有机层。再次用DCM萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，然后进行过滤。除去溶剂，并对残余的油进行层析(0至20％EtOAc/DCM)，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体14：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲基-4-硝基苯基)甲酮
在0℃下将EtMgBr(3.0M的二乙醚溶液，15.1mL，45.2mmol)溶液滴加到5-溴-1-甲基-1H-咪唑(7.28g，45.2mmol)的无水DCM(40mL)溶液中，并搅拌10分钟。然后在室温下将混合物搅拌30分钟，并在冰盐水浴中冷却，滴加溶于22mL DCM中的N-甲氧基-N,3-二甲基-4-硝基苯甲酰胺 (8.45g，37.7mmol，中间体14：步骤a)。形成深棕色固体块。撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌18小时。向悬浮液中加入水，然后缓慢加入 6M的HCl水溶液，将混合物的pH中和到6至7。加入更多DCM，分离水层和有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。加入Et2O，对浆液进行超声处理，将沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物。
中间体14：步骤c
(4-氨基-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在0℃下在2分钟的时间内将Zn(2.66g，40.7mmol)分成2份加入到丙酮(18.5mL)和水(8.2mL)中的(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲基-4-硝基苯基)甲酮(2.0g，8.1mmol，中间体14：步骤b)和NH4Cl(2.18g，40.7mmol)的混合物中。在搅拌1小时后，将反应混合物滤过用EtOAc冲洗。在旋转蒸发仪上除去丙酮和EtOAc，过滤水层，并且真空干燥固体，得到标题化合物。
中间体14：步骤d
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲酮
将(4-氨基-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.0g，4.6mmol，中间体14：步骤c)、2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(1.3g，4.6mmol，中间体3：步骤b)和POCl3(4.3mL)的非均质混合物在105℃下加热18小时，然后冷却至室温。将混合物倒入冰水中，并用NH4OH水溶液处理(添加期间保持加冰)，使混合物呈8至9的碱性pH。将水层用DCM萃取，用NaCl的饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-100％EtOAc/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体14：步骤e
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-8-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)喹啉-2,4-二 甲腈.TFA
在微波瓶中装入3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6- 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(100mg，0.21mmol，中间体14：步骤d)、 Zn(CN)2(40.1mg，0.341mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'- 二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(15.5mg，0.021mmol)和锌粉 (3.43mg，0.053mmol)。然后加入二甲基乙酰胺(10mL)，将该混合物用氮气吹扫10分钟，并置于在120℃下预热的铝块中4小时。将该混合物冷却到室温，滤过用EtOAc和DCM冲洗。浓缩滤液，并且通过快速柱层析法(硅胶，50至100％EtOAc-DCM)纯化残余物。通过反相HPLC (5-85％CH3CN-H2O，0.05％TFA)进一步纯化该产物，得到标题化合物。
中间体15：步骤a
N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
将三乙胺(4.89mL，35.184mmol)缓缓加入CH2Cl2(30mL)中的市售 4-硝基苯甲酸(3.0g，17.592mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.92g， 19.351mmol)和EDCI(4.05g，21.11mmol)的混合物中。室温下搅拌混合物过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。加入50mL水，随后加入额外的CH2Cl2。搅拌混合物10分钟，分离水层和有机层。用Na2SO4干燥CH2Cl2层，然后过滤。减压除去溶剂，用层析法(CH2Cl2/EtOAc)分离残余的油，得到标题化合物，为白色固体。
中间体15：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-硝基苯基)甲酮
在10分钟内向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(3.22g，19.982mmol)的DCM (15mL)溶液中滴加乙基溴化镁(6.66mL，19.982mmol，3.0M二乙醚溶液)。室温下搅拌所得的橙红色溶液15分钟，然后置于冰浴中冷却至0 ℃，滴加溶于DCM(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺(3.5g， 16.652mmol，中间体15：步骤a)。撤去冷浴，室温下搅拌固体悬浮液48 小时。加水，随后加入6M HCl水溶液，得到中性pH(pH＝6-7)。用DCM 萃取含水混合物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。加入Et2O后，超声处理混合物。过滤收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体15：步骤c
(4-氨基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-硝基苯基)甲酮(1.30g，5.62mmol，中间体 15：步骤b)和二水合氯化亚锡(II)(6.54g，28.1mmol)在EtOH(35mL)中的混合物回流搅拌1小时，然后冷却至室温，真空蒸发除去大部分EtOH。将残余物倒入3M的NaOH水溶液/冰溶液中，用EtOAc冲洗。在室温下将混合物搅拌15分钟，然后分离水层和有机层。再次用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体16：步骤a
(4-氯苯基)(4-硝基苯基)甲酮
如WO 2010/015355中所述的那样处理(4-氯苯基)硼酸(1.50g， 9.59mmol)、4-硝基苯甲酰氯(1.78g，9.59mmol)、双(三苯基膦)氯化钯 (II)(0.137g，0.192mmol)和K3PO4(3.34g，19.2mmol)在甲苯(30mL)中的混合物，得到标题化合物。
中间体16：步骤b
(4-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮
使用(4-氯苯基)(4-硝基苯基)甲酮(中间体16：步骤a)代替(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(4-硝基苯基)甲酮(中间体15：步骤b)，然后按照针对制备 (4-氨基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体15：步骤c)所述的工序，来制备标题化合物。
中间体16：步骤c
4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲腈
将包含(4-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮(2.5g，11mmol，中间体16：步骤 b)、氰化锌(1.65g，14.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(692mg， 0.755mmol)、锌粉(141mg，2.16mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基二苯基(XPhos，371mg，0.755mmol)和二甲基乙酰胺(54mL，充入氮气45分钟)的混合物加热至120℃。2小时后，使烧瓶冷却至23℃。用乙酸乙酯(150mL)稀释该混合物，然后滤过用饱和氯化钠水溶液 (2×100mL)洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机相，然后过滤。将硅胶(8g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为固体。
中间体16：步骤d
4-(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-羰基)苯甲腈
将包含4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲腈(1.30g，5.85mmol，中间体16：步骤c)、2-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)丙二酸(1.53g，5.85mmol，中间体 82：步骤c)和三氯氧磷(6.5mL)的混合物加热至120℃。105分钟后，使烧瓶冷却至23℃。加入二氯甲烷(50mL)和冰(50mL)，并且在冰水浴中冷却所得的混合物。一边搅拌一边滴加6M氢氧化钾水溶液，直到石蕊试纸测得 pH在8至9之间。使两相混合物升温至23℃，然后分离水层和有机层。用二氯甲烷(50mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥合并的溶液。过滤干燥后的溶液。将硅胶(7g)加入滤液，然后通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为75％乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物，为不纯的黄色固体。将黄色固体悬浮于乙腈(30mL)中。在23℃下对悬浮液进行超声处理。10分钟后，过滤收集固体，并用乙腈冲洗。干燥所收集的固体，得到纯标题化合物，为淡黄色固体。
中间体16：步骤e
4-(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-羰基)苯甲腈
将包含4-(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-羰基)苯甲腈(583mg，1.20mmol，中间体16：步骤d)、甲醇钠(780mg，14.4mmol) 和甲苯(17mL)的非均质混合物加热至110℃。45分钟后，使烧瓶冷却至23 ℃。将二氯甲烷(100mL)加入烧瓶中，然后将混合物滤过用二氯甲烷冲洗。将硅胶(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于快速层析纯化的硅胶柱上。用己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为80％乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
中间体17：步骤a
3-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-6-碘喹啉-2,4-二醇
将吡啶(54mL)中的包含6-碘喹啉-2,4-二醇(7.77g，27.1mmol，中间体 4：步骤b)、4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(4.66g，27.1mmol)和1,4-二氢-2,6- 二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(6.86g，27.1mmol)的混合物加热至110 ℃。16小时后，使烧瓶冷却至23℃，然后通过在40℃下旋转蒸发而除去溶剂。一边搅拌一边将乙醇(150mL)加入残余物中，从而形成微细悬浮液。1 小时后，通过滤纸过滤混合物，并用乙醇冲洗固体。收集所冲洗的固体并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体17：步骤b
3-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-6-碘喹啉
将乙腈(34mL)中的包含3-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-6-碘喹啉-2,4-二醇 (3.0g，6.8mmol，中间体17：步骤a)和三氯氧磷(1.9mL，20mmol)的混合物加热至100℃。16小时后，使烧瓶冷却至23℃。依次加入二氯甲烷 (200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液，并将所得的两相混合物搅拌30分钟。将两相混合物滤过并分离两相滤液的水层和有机层。用硫酸镁干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(7g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为固体。
中间体17：步骤c
3-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氯-6-碘-2-甲氧基喹啉
将甲苯(25mL)中的包含3-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-6-碘喹啉 (1.2g，2.5mmol，中间体17：步骤b)和甲醇钠(1.6g，30mmol)的非均质混合物加热至110℃。2小时后，使烧瓶冷却至23℃。加入二氯甲烷 (100mL)，并将混合物滤过用二氯甲烷冲洗滤饼。浓缩滤液，得到标题化合物，为灰白色固体。直接使用该材料而不作进一步纯化。
中间体18：
1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮
在氩气下，在冰浴中于1分钟内滴加Ac2O(0.373mL，3.95mmol)，对二氯甲烷(13.2mL)中的苯基(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(743mg，3.29mmol) 和三乙胺(1.10mL，7.90mmol)的混合物进行处理，并且立即将所得的半透明混合物从冰浴中移出并在室温下搅拌过夜。然后用1M HCl水溶液(1×8mL)和1M NaOH水溶液(1×8mL)萃取反应体系，将有机层干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为半透明米黄色油状物，其静置后会结晶。
中间体19：步骤a
(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在–55℃下，使用注射器将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，22.5mL， 56.3mmol)滴加到搅拌中的1-甲基-1H-1,2,3-三唑(5.00g，60.2mmol，根据 PCT国际申请2008098104制备)的无水四氢呋喃(400mL)溶液中。将所得的灰白色浆液在–45℃下搅拌20分钟，之后使用注射器滴加2,6-二甲基-吡啶-3-甲醛(8.33g，61.7mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。5分钟后撤去冷浴，使反应混合物缓慢升温。45分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL) 和乙酸乙酯(100mL)。通过旋转蒸发将该混合物浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)中。用饱和氯化钠水溶液(100mL，包含过量固体氯化钠)洗涤有机溶液。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。合并有机层，并且浓缩所合并的溶液。将醚(100mL)加入残余物中，并且对混合物超声处理20分钟，在此期间白色固体析出。过滤收集固体。将醚(100mL)加入所收集的固体中，并再次对混合物进行超声处理。20分钟后，过滤混合物并收集固体，得到标题化合物，为细粉。
中间体19：步骤b
(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
一边搅拌一边将无水二噁烷(225mL)中的包含(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(9.8g，44.9mmol，中间体19：步骤a)和二氧化锰(18.8g，184mmol)的混合物加热至100℃。1小时后，将混合物冷却至40℃。将经冷却的混合物滤过2cm垫，并用四氢呋喃(100mL) 冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体20：步骤a
3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-6-碘喹啉-2,4-二醇
将吡啶(17mL)中的包含6-碘喹啉-2,4-二醇(1.0g，3.5mmol，中间体4：步骤b)、4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛(0.60g，3.5mmol，中间体 82：步骤c)和1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(0.93g， 3.5mmol)的混合物加热至80℃。2小时后，使烧瓶冷却至23℃，从而形成固体。加入二乙醚(20mL)。收集固体，用二乙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体20：步骤b
3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-6-碘喹啉
将乙腈(11mL)中的包含3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-6-碘喹啉-2,4-二醇(1.0g，2.3mmol，中间体20：步骤a)和三氯氧磷(0.84mL， 9.0mmol)的混合物加热至100℃。2小时后，添加额外的三氯氧磷 (0.84mL)。4小时后，使烧瓶冷却至23℃。12小时后，一边搅拌一边缓慢加入水(15mL)，从而形成固体。30分钟后，通过滤纸过滤混合物，并用2:1 乙腈–水混合物(100mL)冲洗滤饼。收集固体，风干30分钟，然后高真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体，将该灰白色固体用于下一步骤而不作进一步纯化。
中间体20：步骤c
3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-6-碘-2-甲氧基喹啉
一边搅拌一边将甲醇钠(741mg，13.7mmol)加入3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-6-碘喹啉(1.1g，2.3mmol，中间体20：步骤b)的甲苯(11mL)溶液中。将混合物加热至105℃。2小时后，加入额外的甲醇钠 (250mg，4.6mmol)。3小时后，使烧瓶冷却至23℃。加入二氯甲烷 (50mL)，然后将混合物滤过用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体。
中间体21：步骤a
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑- 5-基)甲醇
在-78℃下，将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.5mL，2.3mmol)滴加到搅拌中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(1g， 2.3mmol，中间体10)的四氢呋喃(18mL)溶液中。3分钟后，滴加1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(347mg，2.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。30分钟后，加入水(10mL)，并且使两相混合物升温至23℃。在半饱和氯化钠溶液(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(3g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用乙酸乙酯作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为7％甲醇-乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体21：步骤b
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑- 5-基)甲酮
将二噁烷(13mL)中的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6- 基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(625mg，1.32mmol，中间体21：步骤 a)和二氧化锰(809mg，7.91mmol)的非均质混合物加热至100℃。135分钟后，使烧瓶冷却至23℃。加入二氯甲烷(40mL)，并将混合物滤过用二氯甲烷冲洗。将硅胶(3g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用30％乙酸乙酯-己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为100％乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体22：步骤a
6-碘-3-(4-甲基苄基)喹啉-2,4-二醇
将吡啶(112mL)中的包含6-碘喹啉-2,4-二醇(6.5g，22mmol，中间体 4：步骤b)、4-甲基苯甲醛(2.5g，21mmol)和1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5- 吡啶二羧酸二乙酯(6.0g，24mmol)的混合物加热至80℃。4小时后，使烧瓶冷却至23℃，从而形成固体。通过滤纸过滤混合物，并用二乙醚洗涤滤饼。收集固体，然后干燥，得到标题化合物，为白色固体。
中间体22：步骤b
2,4-二氯-6-碘-3-(4-甲基苄基)喹啉
将乙腈(53mL)中的包含6-碘-3-(4-甲基苄基)喹啉-2,4-二醇(5.0g， 11mmol，中间体22：步骤a)和三氯氧磷(4.0mL，43mmol)的混合物加热至90℃。在加热期间形成白色固体。6小时后，使烧瓶冷却至23℃。12 小时后，一边搅拌一边缓慢加入水(30mL)。30分钟后，通过滤纸过滤混合物，并依次用水(50mL)和二乙醚(50mL)冲洗滤饼。收集固体，风干60分钟，然后在40℃下高真空干燥，得到标题化合物，为不纯的灰白色固体，将该不纯的灰白色固体用于下一步骤而不作进一步纯化。
中间体22：步骤c
4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-(4-甲基苄基)喹啉
一边搅拌一边将甲醇钠(3.2g，60mmol)加入2,4-二氯-6-碘-3-(4-甲基苄基)喹啉(4.3g，10mmol，中间体22：步骤b)的甲苯(50mL)溶液中。将混合物加热至105℃。18小时后，使烧瓶冷却至23℃。加入二氯甲烷 (100mL)，然后将混合物滤过用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液，并通过快速柱层析法(硅胶，初始洗脱液为己烷，而后洗脱液逐级变为20％乙酸乙酯-己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体23：步骤a
(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
根据参考文献WO2008/98104制备1-甲基-1H-1,2,3-三唑。向装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(9g，108.3mmol)的2L烧瓶中加入THF(1500mL)，并将溶液冷却至-40℃。向该无色均质溶液中滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液， 45mL，112.5mmol)，立即得到深褐色粘稠混合物。将混合物在-10至-20 ℃之间保持60分钟，然后经由插管引入2,4-二甲基噻唑-5-甲醛(17.2g， 121.8mmol，溶于200mL THF)的THF溶液。加入醛后，使反应体系升温至室温。3小时后，通过倒入NH4Cl饱和水溶液中，将反应体系淬灭。用 EtOAc分次(7×400mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用 MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。将褐色油状物置于硅胶上层析(10％丙酮-DCM，递增至50％丙酮并递增至10％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为琥珀色固体。
中间体23：步骤b
(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
向装有(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(10.5g，46.8mmol，中间体23：步骤a)的500mL烧瓶中加入1,4-二噁烷(400mL)，并使内容物升温而形成均质溶液。加入活化的MnO2(18g，207mmol)，并在N2气氛下在铝质加热套中将深褐色混合物加热回流。1.5小时后，趁热将内容物滤过再用温热THF冲洗。浓缩所得的浅橙色溶液，使其通过硅胶柱(25％丙酮-DCM)，得到标题化合物，为浅橙色固体。
中间体24：步骤a
3-(4-(二甲基氨基)苄基)-6-碘喹啉-2,4-二醇
将吡啶(112mL)中的包含6-碘喹啉-2,4-二醇(9.62g，33.5mmol，中间体4：步骤b)、4-二甲基氨基苯甲醛(5.00g，33.5mmol)和1,4-二氢-2,6- 二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(8.91g，35.2mmol)的混合物加热至80℃。 18小时后，使烧瓶冷却至23℃。将混合物浓缩至一半体积，从而形成固体。加入二乙醚(100mL)并对所得悬浮液进行5分钟超声处理。通过滤纸过滤收集固体，用二乙醚冲洗。将经洗涤的固体在50℃下高真空干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体24：步骤b
4-((2,4-二氯-6-碘喹啉-3-基)甲基)-N,N-二甲基苯胺
将乙腈(60mL)中的包含3-(4-(二甲基氨基)苄基)-6-碘喹啉-2,4-二醇 (6.0g，12mmol，中间体24：步骤a)和三氯氧磷(8.9mL，96mmol)的混合物加热至100℃。5小时后，使烧瓶冷却至23℃。一边搅拌一边缓慢加入水(100mL)，从而形成固体。30分钟后，浓缩混合物。一边搅拌一边加入二氯甲烷(500mL)和水(100mL)。滴加饱和碳酸氢钠水溶液，直到石蕊试纸测得pH为10。使两相混合物分离。用二氯甲烷(100mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥合并的溶液。过滤干燥后的溶液。将硅胶(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体24：步骤c
4-((4-氯-6-碘-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-N,N-二甲基苯胺
一边搅拌一边将甲醇钠(2.9g，54mmol)加入4-((2,4-二氯-6-碘喹啉- 3-基)甲基)-N,N-二甲基苯胺(3.5g，7.7mmol，中间体24：步骤b)的甲苯 (38mL)溶液中。将混合物加热至110℃。3小时后，加入额外的甲醇钠 (2g，37.2mmol)。18小时后，使烧瓶冷却至50℃。将温热的混合物滤过用四氢呋喃冲洗。将硅胶(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为1％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为固体。
中间体25：步骤a
(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基) 甲醇
在–78℃下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.37mL，0.92mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(393mg， 0.917mmol，中间体5：步骤c)的四氢呋喃(7mL)溶液中。2分钟后，滴加 1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(125mg，1.01mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。5 分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。30分钟后，加入水(5mL)，并且使两相混合物升温至23℃。在半饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为7％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体25：步骤b
(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基) 甲酮
将二噁烷(3mL)中的包含(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6- 基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(325mg，0.601mmol，中间体25：步骤 a)和二氧化锰(308mg，3.01mmol)的混合物加热至100℃。2小时后，将混合物冷却至23℃。加入二氯甲烷(20mL)，并将混合物滤过用二氯甲烷冲洗。将硅胶(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用己烷-乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体26：步骤a
3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)丁酸乙酯
将3-氧代丁酸乙酯(5g，38.4mmol)的无水二甲氧基乙烷(65mL)溶液用冰冷却并不断搅拌，在2分钟内将氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，1.5g，38.4mmol)分次加入该溶液中。30分钟后，在2分钟内滴加4- (三氟甲基)苄基溴(9.2g，38.4mmol)的无水二甲氧基乙烷(10mL)溶液。将烧瓶从冷浴中移出。2小时后，加入水(10mL)。在半饱和氯化钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(150mL)之间分配混合物。将水层和有机层分离。用硫酸镁干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。浓缩滤液，并通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液为己烷-乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物，为无色液体。
中间体26：步骤b
6-溴-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇
在配备有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中装入3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)丁酸乙酯(7.00g，24.3mmol，中间体26：步骤a)、4-溴苯胺(4.20g， 24.2mmol)、对甲苯磺酸(0.418g，2.4mmol)和甲苯(121mL)。将该混合物加热至125℃。加热16小时后，将烧瓶冷却至室温。通过旋转蒸发去除甲苯，得到橙色固体。将该固体和二甲醚(48.4mL)的混合物加热至220℃。 60分钟后，将混合物冷却到室温，此时黄色固体从溶液中析出。加入己烷 (150mL)。通过滤纸过滤混合物，用己烷冲洗。收集并干燥黄色固体，然后用于下一步骤而不作进一步纯化。
中间体26：步骤c
6-溴-4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
将盛有6-溴-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇(5.00g， 12.6mmol，中间体26：步骤b)、三氯氧磷(5.90mL，63.1mmol)和乙腈 (42mL)的混合物的圆底烧瓶升温至90℃。3小时后，将反应混合物冷却至室温。通过旋转蒸发除去乙腈和多余的三氯氧磷。将残余物溶于二氯甲烷 (100mL)中，并在冰水浴中冷却溶液。加入冰(100mL)。滴加浓氨水溶液，直到石蕊试纸测得pH为约9。分离该双相混合物，并用二氯甲烷(50mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机物，并将干燥后的溶液进行过滤。将(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上。用己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为 20％乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体27：步骤a
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
在0℃下通过注射器将异丙基氯化镁/氯化锂复合物(1.3M THF溶液， 10.6mL，13.8mmol)的溶液滴加4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(3.12g， 13.8mmol)的无水THF(50mL)溶液中。30分钟后，在0℃下通过注射器将 1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.38g，12.5mmol)的THF(28.5mL)溶液加入格氏溶液中。在2小时内将反应混合物升温至室温，之后用饱和氯化铵水溶液淬灭。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的水相用乙酸乙酯进一步萃取，并且用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体27：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
将1,4-二噁烷(12mL)中的(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基) 甲醇(0.300g，1.16mmol，中间体27：步骤a)和二氧化锰(0.506g， 5.83mmol)的非均质混合物在100℃下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却到室温，滤过用EtOAc洗涤，并浓缩。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-100％EtOAc-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体28：步骤a
3-(羟基(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
在–50℃下，将正丁基锂在己烷(9.60mL，24.0mmol)中的2.5M溶液滴加到搅拌中的1-甲基-1H-1,2,3-三唑(2.00g，24.0mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的无水THF(100mL)溶液中。在添加期间反应体系变成非均质和黄色的。15分钟后，通过注射器滴加3-甲酰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(4.45g，24.0mmol)的无水THF(10mL)溶液。反应混合物变成均质的，使其缓慢升温至0℃。加入水(10mL)和乙酸乙酯(100mL)。将该两相混合物升温至23℃。在半饱和氯化钠水溶液(100mL)与乙酸乙酯(300mL)之间分配混合物。分离水层和有机层。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将(14g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上。用乙酸乙酯作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫。
中间体28：步骤b
3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
将Dess-Martin过碘烷(10.9g，25.7mmol)一次性加入搅拌中的3-(羟基(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(4.60g， 17.1mmol，中间体28：步骤a)的无水二氯甲烷(86mL)溶液中。在23℃下搅拌所得混合物。18小时后，加入包含等份水、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(200mL)。加入二氯甲烷(100mL)。将所得的两相混合物搅拌15分钟。分离水层和有机层。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，初始洗脱液为二氯甲烷，而后洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷)纯化残余物，得到标题化合物，为澄清无色油状物。
中间体29：步骤a
N-甲氧基-N,2,6-三甲基异烟酰胺
向DCM(8.3mL)中的2,6-二甲基异烟酸(1.00g，6.61mmol)加入CDI (1.18g，7.27mmol)，并且搅拌该混合物45分钟，之后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.71g，7.3mmol)并且搅拌该混合物20小时。用0.3M NaOH 水溶液淬灭反应混合物，使之在水与DCM之间分配。用DCM萃取水层，接着用NaCl的饱和水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-100％EtOAc-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体29：步骤b
(2,6-二甲基吡啶-4-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
在-50℃下，将n-BuLi(3.8mL，9.5mmol，2.5M己烷溶液)的溶液缓慢加入1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.83g，10mmol)的THF(48mL)溶液中。添加后，再继续搅拌30分钟，并且缓慢加入溶于THF(12mL)中的N-甲氧基- N,2,6-三甲基异烟酰胺(0.97g，5.0mmol，中间体29：步骤a)。使用额外 2mL THF完成定量添加。将混合物在-50℃下搅拌5分钟，随后使其升温至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭溶液。加入H2O，分离水层和有机层。用EtOAc萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。使用快速柱层析法(0至100％EtOAc/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体30：
(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
以与中间体29：步骤b中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用 N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(中间体1：步骤a，工序B)代替 N-甲氧基-N,2,6-三甲基异烟酰胺(中间体29：步骤a)。
中间体31：
(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
在-78℃下，将n-BuLi(4.0mL，10mmol，2.5M己烷溶液)的溶液缓慢加入5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(1.77g，10.2mmol)的THF(70mL)溶液中。添加后，再继续搅拌30分钟，并且缓慢加入溶于THF(25mL)中的N- 甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(1.76g，10.1mmol，中间体1：步骤 a，工序A)。使用额外6mL THF完成定量添加。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，随后使其升温至室温并搅拌1小时。用水淬灭溶液，分离水层和有机层。用DCM萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。使用快速柱层析法(0至6％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体32：步骤a
2-(4-(1H-吡唑-1-基)亚苄基)-3-氧代戊酸甲酯
将在苯(70mL)中的包含3-氧代戊酸甲酯(2.2g，17mmol)、4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(2.5g，14mmol)、哌啶(0.3mL，3.0mmol)和乙酸 (0.16mL，2.8mmol)的混合物加热至90℃，除去水(Dean-Stark分水器)。4小时后，将该混合物冷却至23℃，然后进行浓缩，得到标题化合物。将残余物(烯烃异构体的混合物)用于下一步骤而不作进一步纯化。
中间体32：步骤b
2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氧代戊酸甲酯
在氢气气氛(球囊压力)下，将乙醇(123mL)中的包含2-(4-(1H-吡唑- 1-基)亚苄基)-3-氧代戊酸甲酯(烯烃异构体的混合物，3.5g，12mmol，中间体32：步骤a)和湿10％钯/碳(2.6g)的混合物在23℃下搅拌。2小时后，将氮气鼓泡通入溶液中，使反应混合物脱气。将脱气的混合物滤过用乙醇冲洗。浓缩滤液，得到无色油状物。加入乙酸乙酯(100mL)。将(8g)加入溶液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为40％乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物，为澄清无色油状物。
中间体32：步骤c
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2-乙基喹啉-4-醇
将二苯醚(31mL)中的包含2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氧代戊酸甲酯 (2.7g，9.4mmol，中间体32：步骤b)、4-溴苯胺(1.6g，9.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(162mg，0.943mmol)的混合物加热至220℃。2小时后，将烧瓶冷却至23℃。加入二乙醚(50mL)，从而形成固体。在23℃下搅拌非均质混合物。30分钟后，通过滤纸过滤混合物，并用二乙醚冲洗滤饼。收集固体并干燥，得到标题化合物，将该标题化合物用于下一步骤而不作进一步纯化。
中间体32：步骤d
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-乙基喹啉
将乙腈(15mL)中的包含3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2-乙基喹啉-4-醇(1.78g，4.36mmol，中间体32：步骤c)和三氯氧磷(1.8mL，20mmol) 的混合物加热至90℃。3小时后，使烧瓶冷却至23℃。浓缩该混合物。将二氯甲烷(100mL)和冰(50mL)加入残余物中。一边搅拌一边滴加浓氨水溶液，直到石蕊试纸测得pH为9。将该两相混合物在23℃下搅拌30分钟。将水层和有机层分离。用二氯甲烷(25mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥合并的溶液。过滤干燥后的溶液。将(8g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为25％乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体33：步骤a
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇
通过注射器将异丙基氯化镁/氯化锂复合物(1.3M THF溶液， 19.5mL，25.35mmol)的溶液在0℃下滴加到5-溴-1-甲基-1H-咪唑 (4.12g，25.58mmol)的无水THF(130mL)溶液中。在15分钟之后，在0 ℃下通过插管向吡啶甲醛(2.0mL，20.93mmol)的无水THF(55mL)溶液中加入格氏溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后升温至室温持续1 小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却并用饱和的氯化铵水溶液淬灭。使混合物在盐水与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％ MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体33：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮
将(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.41g，7.45mmol，中间体 33：步骤a)和1,4-二噁烷(52mL)中的二氧化锰(3.24g，37.27mmol)的非均质混合物在100℃下搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，滤过用DCM洗涤，并且浓缩得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体34：步骤a
(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇
在0℃下通过注射器将(3-氟苯基)溴化镁(1M THF溶液，9.3mL， 9.3mmol)滴加到烟碱醛(0.88mL，9.3mmol)的无水THF(20mL)溶液中。搅拌反应混合物，同时升温至室温持续30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相一次，并且用水洗涤有机层三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-60％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体34：步骤b
(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以与中间体33：步骤b中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体34：步骤a)代替(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(吡啶-2-基)甲醇。
中间体35：步骤a
(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以与中间体34：步骤a中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用 (4-甲氧基苯基)溴化镁代替(3-氟苯基)溴化镁。
中间体35：步骤b
(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以与中间体33：步骤b中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用 (4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体35：步骤a)代替(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中间体36：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(3-氟苯基)(吡啶- 3-基)甲醇
以与中间体37中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中间体34：步骤b)代替(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，且不同的是相对于3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中间体 3：步骤c)而言，使用1.2当量的中间体34：步骤b和1.1当量的n- BuLi。
中间体37：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶- 3-基)甲醇
用加热枪加热3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(214.5mg，0.495mmol，中间体3：步骤c)在无水THF(5mL)中的悬浮液，以形成溶液。将溶液在干冰-丙酮浴中冷却2分钟，然后通过注射器滴加n-BuLi (2.5M己烷溶液，0.18mL，0.45mmol)的溶液。1分钟后，滴加(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(0.117mg，0.541mmol)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后将反应烧瓶置于冰水浴中，使其升温到室温。用饱和氯化铵淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶，50-100％EtOAc-己烷)，再使用反相色谱法(乙腈/0.05％TFA水溶液)来纯化粗产物。将产物级分与饱和碳酸氢钠水溶液和DCM混合，分离水层和有机层，并用DCM萃取水层。干燥 (Na2SO4)所合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物。
中间体38：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-甲氧基苯基) (吡啶-3-基)甲醇
以与中间体37中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中间体35：步骤b)代替(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮。
中间体39：步骤a
5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将脯氨酸(0.695g，5.98mmol)加入苯并[b]噻吩-2-甲醛(5.00g， 29.9mmol)和米氏酸(4.31g，29.9mmol)的EtOH(50mL)溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，并加入1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯 (7.57g，29.9mmol)。在室温下继续搅拌5小时，通过过滤分离沉淀的产物，用iPrOH进一步冲洗，并减压干燥得到标题化合物，为白色固体。
中间体39：步骤b
2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸
将5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.0g，6.88mmol，中间体39：步骤a)和3M NaOH水溶液(14mL)的溶液在102℃油浴中加热28小时。将反应混合物倾倒在冰上，并用浓HCl水溶液酸化至 pH 1。将悬浮液在室温下搅拌2小时，然后过滤，用水进一步冲洗，并干燥得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体40：步骤a
(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸(0.311g，1.24mmol，中间体39：步骤b)、(4-氨基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.25g，1.24mmol，中间体15：步骤c)和POCl3(2mL)的溶液在100℃下回流过夜。将溶液冷却至室温，然后将其分批缓慢倒入冰水浴中，必要时加入额外冰以调节放热。加入氢氧化铵水溶液(5M)，将混合物碱化至pH为9至10。将沉淀的固体过滤，收集，然后溶解于氯仿并过滤。浓缩滤液，使产物从甲醇中沉淀出来，然后过滤得到标题化合物。
中间体40：步骤b
(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲酮
将(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(190mg，0.42mmol，中间体40：步骤a)和甲醇钠(113.8mg， 2.106mmol)装入含无水甲苯(2mL)的微波瓶中，并加热至105℃过夜。使混合物冷却至室温，然后滤过并用二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体41：步骤a
5-(4-甲基磺酰基苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
用4-(甲基磺酰基)苯甲醛代替苯并[b]噻吩-2-甲醛，使用针对制备5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体39：步骤a) 所述的工序来制备标题化合物。
中间体41：步骤b
2-(4-甲基磺酰基苄基)丙二酸
将5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体 39：步骤a)替换为5-(4-甲基磺酰基苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮 (中间体41：步骤a)，然后按照针对制备2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸(中间体39：步骤b)所述的工序来制备标题化合物。
中间体41：步骤c
(2,4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将POCl3(10mL)中的(4-氨基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.80g，3.976mmol，中间体15：步骤c)和2-(4-甲基磺酰基苄基)丙二酸(1.08g， 3.976mmol，中间体41：步骤b)的混合物在105℃下加热4小时，随后冷却至室温，再浓缩除去过量POCl3。将残余物倒入冰水中，并用NH4OH水溶液处理至pH为8至9(添加过程中应使含水混合物一直保持低温)。搅拌混合物2小时，再进行过滤，得到粗制褐色固体。将粗制固体减压干燥过夜，用Et2O冲洗并干燥。用DCM稀释该固体并进行过滤，冲洗多次。将包含产物的滤液蒸发至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体41：步骤d
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲酮
将甲苯(10mL)中的(2,4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1g，2.085mmol，中间体41：步骤c)和固体甲醇钠 (0.56g，10.42mmol)的混合物在密封管中于105℃下加热12小时，冷却到室温，用DCM稀释并将所得的悬浮液滤过用DCM冲洗数次。减压除去溶剂，用层析法(庚烷/EtOAc)分离残余物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体42：步骤a
5-(4-氟苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
用4-氟苯甲醛代替苯并[b]噻吩-2-甲醛，使用针对制备5-(苯并[b]噻吩- 2-基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体39：步骤a)所述的工序来制备标题化合物。
中间体42：步骤b
2-(4-氟苄基)丙二酸
将5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体 39：步骤a)替换为5-(4-氟苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体 42：步骤a)，然后按照针对制备2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸(中间体 39：步骤b)所述的工序来制备标题化合物。
中间体42：步骤c
6-溴-2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉
将POCl3(106mL)中的2-(4-氟苄基)丙二酸(25.75g，112.9mmol，中间体42：步骤b)和4-溴苯胺(19.43g，112.9mmol)的混合物用冷凝器在 105℃下加热三小时，然后在80℃下加热过夜。使溶液冷却至室温，然后将其分批缓慢倒入水浴中的室温水中，必要时使用冰以调节放热。加入浓氢氧化铵水溶液，将混合物碱化至pH为10。加入二氯甲烷，分离水层和有机层，并用额外的二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩至干。加最少的乙腈研磨粗产物，过滤后得到标题化合物。
中间体42：步骤d
6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉
将甲醇溶液(9.09mL，4.55mmol)中的6-溴-2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉(0.350g，0.909mmol，中间体42：步骤c)和0.5M甲醇钠的混合物在回流下搅拌16小时。将混合物倒入冰水中，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发并通过柱层析法(硅胶，庚烷/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
中间体43：步骤a
4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将吡啶(27.6mL，343mmol)加入DCM(400mL)中的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(16.7g，172mmol)中。然后加入4-氯苯甲酰氯(20mL，156mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。通过真空过滤移除固体，用 DCM洗涤。用1N HCl水溶液洗涤滤液，再用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到无色液体状粗制标题化合物，该粗制标题化合物无需纯化直接用于下一步。
中间体43：步骤b
(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在氮气气氛下在冰浴中，通过注射器在数分钟内向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(10.4g，64.4mmol)的THF(100mL)澄清无色溶液中加入乙基溴化镁 (3.0M二乙醚溶液，21.5mL，64.4mmol)。在添加期间形成白色沉淀。从冰浴中移出混合物，并搅拌20分钟，然后在冰浴中再次冷却，之后加入4- 氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.7g，53.6mmol，中间体43：步骤a)。将所得的白色悬浮液在室温下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，再用水稀释。将混合物部分浓缩以去除THF，再用DCM稀释。用1N HCl水溶液将混合物酸化至pH 1，然后用饱和的NaHCO3水溶液中和。分离各相，并用DCM进一步萃取水相。用水洗涤有机萃取物，然后将其干燥 (Na2SO4)、过滤并浓缩，得到白色固体。用EtOAc:庚烷(1:1，150mL)的混合物研磨粗产物。通过真空过滤收集沉淀的固体，用庚烷洗涤，得到标题化合物。
中间体43：步骤c
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯甲腈
将(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(500.0mg，2.266mmol，中间体43：步骤b)、氰化锌(531.2mg，4.524mmol)、锌粉(58.7mg， 0.898mmol)、X-Phos(216.9mg，0.455mmol)和Pd2(dba)3(312.2mg， 0.341mmol)装入圆底烧瓶中。将烧瓶排空并用氮气回填。在二甲基乙酰胺 (11mL)中充入氩气并且通过注射器加入到混合物中。将氩气鼓泡通入反应混合物中1分钟，在氮气正压下搅拌混合物并在120℃下加热过夜。将混合物冷却至环境温度，滤过并用二氯甲烷冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，分离水层和有机层，并用过量二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，20- 100％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体44：
1-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酮
将乙酸酐(2.32g，24.6mmol)滴加到DCM(33mL)中的(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮(5.00g，20.5mmol)和三乙胺(10.0mL，71.8mmol)的冷(0 ℃)溶液中。5分钟后将所得混合物从冰浴移出，并在室温下搅拌2小时。然后将反应体系加入1M K3PO4水溶液(100mL)、H2O和DCM的混合物中。分离水层和有机层，再次用DCM萃取水层。干燥(Na2SO4)所合并的有机层，过滤、减压浓缩并进行层析(DCM/EtOAc)，得到标题化合物，为澄清油状物。
中间体45：步骤a
6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据Synthetic Communications 2010,40,732中描述的一般方法，将4- 溴苯胺(30.0g，174mmol)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(25.1g， 174mmol)的混合物加热至80℃，保持1.5小时，并将其冷却至环境温度，得到3-((4-溴苯基)氨基)-3-氧代丙酸。在真空下除去丙酮副产物，得到中间产物，为干燥固体。在该固体中加入伊顿试剂(100mL)，并将所得混合物加热至70℃，过夜加热后冷却至室温。将混合物倒入水中，过滤棕色沉淀物并用水冲洗。用乙醇研磨棕色沉淀物，然后进行过滤，得到标题化合物，为浅棕色固体。
中间体45：步骤b
6-溴-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2,4-二醇
将吡啶(34mL)中的6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(3.2g，18.3mmol，中间体45：步骤a)、6-(三氟甲基)烟碱醛(4.0g，16.7mmol)和2,6-二甲基- 1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(4.2g，16.7mmol)的混合物加热至105 ℃，维持3小时。使该溶液冷却至环境温度，从而形成固体。将最小限度的异丙醇加入该混合物，并将浆液1搅拌小时，进行超声处理并过滤。用异丙醇冲洗经过滤的固体，并在连续气流下进行干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。从滤液中重结晶出额外的产物，进行过滤并用异丙醇冲洗。
中间体45：步骤c
6-溴-2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉
将POCl3(1.5mL)加入乙腈(23mL)中的6-溴-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)喹啉-2,4-二醇(1.8g，4.6mmol，中间体45：步骤b)的混合物中。将混合物加热至80℃并过夜回流，形成琥珀色溶液。使溶液冷却至环境温度，并用水淬灭，从而形成沉淀物。将浓氢氧化铵加入悬浮液中，使其pH 达到9至10，然后将浆液搅拌1小时。过滤固体，先用50:50乙腈/水洗涤，再用额外的水洗涤，并在高真空烘箱中进行干燥，得到标题化合物。
中间体45：步骤d
6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉
在氮气正压下将无水甲苯(12mL)中的6-溴-2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉(1.0g，2.3mmol，中间体45：步骤c)和甲醇钠 (1.2g，22mmol)的混合物加热至80℃，并过夜加热。将该混合物冷却至环境温度。将饱和碳酸氢钠水溶液加入该混合物，使水层和有机层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层置于硫酸钠上方干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，EtOAc-己烷梯度为0-20％)纯化粗物质，得到标题化合物，为白色固体。
中间体45：步骤e
(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.9mL， 2.25mmol)溶液滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基) 喹啉(1.009g，2.338mmol，中间体45：步骤d)的无水THF(12.5mL)溶液中。1至2分钟后，滴加1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(359.6mg， 2.897mmol)的无水THF(5mL)溶液。将反应搅拌10分钟，然后移到冰浴中，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入水，并用 EtOAc/THF10:1萃取分离的水层。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。用 EtOAc/乙醚1:1研磨粗产物并过滤，用额外的乙醚冲洗。通过快速柱层析法 (硅胶，0％-5％MeOH-DCM)纯化收集的固体，得到标题化合物。
中间体45：步骤f
(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基- 1H-咪唑-5-基)甲酮
将(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.552g，1.158mmol，中间体45：步骤e)、1,4-二噁烷(25mL)、无水THF(3mL)和活化的MnO2(0.503g，5.788mmol)合并于圆底烧瓶中，并且使用冷凝器将混合物在N2正压下于80℃下加热过夜。使反应体系冷却至环境温度，滤过用THF冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体46：步骤a
(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在干冰丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.52mL， 1.3mmol)溶液滴加到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.5g， 1.3mmol，中间体42：步骤d)的无水THF(13mL)溶液中。1至2分钟后，滴加1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(147.1mg，1.185mmol)的无水THF(3mL) 溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后移至冰浴中，使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体46：步骤b
(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(224.2mg，0.526mmol，中间体46：步骤a)、1,4-二噁烷(2.6mL)和活化的MnO2(232mg，2.67mmol)合并于圆底烧瓶中，并使混合物在N2正压下回流过夜。使反应体系冷却至环境温度，然后滤过并用二氯甲烷冲洗。用水洗涤滤液，并用额外的二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体47：步骤a
(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡 啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.6mL， 4.0mmol)溶液滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基) 喹啉(1.711g，3.964mmol，中间体45：步骤d)的无水THF(20mL)溶液中。1至2分钟后，滴加2,6-二甲基烟醛(0.8mL，6.3mmol)的无水THF (6mL)溶液。将反应搅拌5分钟，然后从冷却浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体47：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡 啶-3-基)甲酮
将(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(810mg，1.66mmol，中间体47：步骤a)、1,4-二噁烷 (8.5mL)和活化的MnO2(724.4mg，8.332mmol)合并于圆底烧瓶中，并将混合物在N2正压下加热回流。4小时后，将反应体系冷却至室温，滤过用二氯甲烷冲洗。用水洗涤滤液，并用额外的二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体48：步骤a
(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
在干冰丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.84mL， 2.1mmol)溶液滴加到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.826g， 2.17mmol，中间体42：步骤d)的无水THF(11mL)溶液中。1至2分钟后，滴加2,6-二甲基烟醛(0.23mL，1.8mmol)的无水THF(3mL)溶液。将反应搅拌5分钟，然后从冷却浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体48：步骤b
(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲酮
将(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(550mg，1.26mmol，中间体48：步骤a)、1,4-二噁烷(6.2mL)和活化的 MnO2(551mg，6.34mmol)合并于圆底烧瓶中，并使混合物在N2正压下回流。4小时后，使反应体系冷却至环境温度，然后滤过并用二氯甲烷冲洗。用水洗涤滤液，并用额外的二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体49：步骤a
6-溴-4-羟基-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
向6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(3.92g，16.31mmol，中间体45：步骤 a)和嘧啶-5-甲醛(1.94g，17.95mmol)在吡啶(29mL)中的深色溶液中加入 2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(4.13g，16.31mol)。在搅拌下将所得混合物在100℃油浴中温热5小时的时间。在冷却到室温后，用乙醇稀释混合物。通过过滤分离棕褐色沉淀物，用EtOH进一步冲洗，接着用乙腈冲洗，干燥得到标题化合物，使该标题化合物继续进行下一步骤而不作进一步纯化。
中间体49：步骤b
6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-2-醇
将DMF(0.6mL)中的6-溴-4-羟基-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-2(1H)-酮 (0.5g，1.51mmol，中间体49：步骤a)、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯 (0.24mL，2.26mmol)和K2CO3(0.52mg，3.76mmol)的混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，用H2O稀释，然后用EtOAc(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥，过滤，真空蒸发并通过层析法(含0- 10％MeOH的DCM溶液，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。
中间体49：步骤c
6-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉
将6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-2-醇(0.38g， 1.02mmol，中间体49：步骤b)和POCl3的混合物在105℃下加热3小时，然后冷却到室温，浓缩，倒入冰水中并用NH4OH处理到碱性pH 8-9。通过过滤收集固体沉淀物，干燥得到粗产物。将固体溶解于DCM中并进行层析(0–100％EtOAc/DCM，梯度洗脱)，得到标题化合物。
中间体50：
6-溴-2,4-双(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉
按照用于制备中间体49：步骤b的工序，获得作为附加产物的标题化合物。
中间体51：步骤a
3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-2,4-二氯喹啉
将POCl3(40mL)中的2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸(4.49g， 17.94mmol，中间体39：步骤b)和4-溴苯胺(3.08g，17.94mmol)的混合物在80℃下加热5小时，冷却至室温，并减压浓缩以去除多余的POCl3。将残余物倒入冰水中，并用NH4OH水溶液处理至pH为8至9。通过过滤收集固体沉淀物，用水冲洗，风干，然后用Et2O冲洗，得到标题化合物，为深色固体。
中间体51：步骤b
3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉
将3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(7.5g，17.73mmol，中间体51：步骤a)、甲醇钠(4.79g，88.62mmol)和甲苯(25mL)的非均质混合物在密封管中于110℃下加热6小时。用DCM稀释所得的黑焦油，然后滤过用二氯甲烷冲洗。浓缩滤液，并通过层析法(庚烷/DCM，梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体51：步骤c
(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下在2分钟时间内，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，1.9mL， 3.17mmol)滴加到无水THF(25mL)中的3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-4- 氯-2-甲氧基喹啉(1.02g，2.44mmol，中间体51：步骤b)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮(0.684g，2.68mmol，中间体2：步骤 c)的混合物中。完成添加后，继续在-78℃下搅拌10分钟，然后在冰浴中升温至0℃。将混合物搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并升温至室温。搅拌10分钟后，加入水，分离水层和有机层，并用EtOAc(2×) 萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，用层析法(含0-10％MeOH的DCM溶液)分离，得到标题化合物。
中间体51：步骤d
(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
在室温下将氢化钠(0.12g，2.98mmol)加入(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲醇(0.88g，1.49mmol，中间体51：步骤c)在无水DMF(25mL)中的黄色溶液中。室温下搅拌混合物45分钟，然后加入乙酸酐(0.28mL， 2.98mmol)。将所得的深色混合物在室温下搅拌过夜。加入冰，之后是 NaHCO3(饱和水溶液)。用EtOAc萃取含水混合物(2次)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物，使该标题化合物继续进行下一步骤而不作进一步纯化。
中间体52：步骤a
1-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
将1,1'-羰基二咪唑(6.43g，39.64mmol)缓慢加入无水THF(40mL)中的1-乙酰基哌啶-4-羧酸(5g，29.21mmol)的混合物中。室温下搅拌混合物1小时。在单独的烧瓶中，将三乙胺加入乙腈(32mL)中的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.92g，40.18mmol)的混合物中。将这两种混合物合并，并在室温下搅拌12小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解于DCM中。依次用水、HCl(0.1N水溶液)和浓Na2CO3水溶液洗涤有机混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到粗制油状物。通过层析法纯化该油状物，得到标题化合物，用HPLC在214波长下可观察到该标题化合物。
中间体52：步骤b
1-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮
将1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.28g，3.37mmol)的无水THF(3mL)溶液在-78℃浴中冷却，并在20分钟时间内滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液， 1.26mL，3.15mmol)。将悬浮液在冷浴中搅拌30分钟，然后滴加溶解于 THF(3mL)中的1-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(0.74g， 3.45mmol，中间体52：步骤a)中。将所得的悬浮液在-78℃下搅拌5分钟，然后升温至0℃，再搅拌30分钟。将混合物升温至室温并搅拌2.5小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取含水混合物(2次)。将合并的EtOAc萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，并进行层析 (EtOAc/DCM)，得到标题化合物。
中间体53：步骤a
(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
将装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.47g，5.71mmol)的无水THF(3mL)溶液的50mL烧瓶冷却至-43℃(CH3CN-CO2浴)。然后滴加正丁基锂(2.5M THF溶液，2.43mL，6.08mmol)，得到浅蓝色悬浮液。将该悬浮液在-40℃下搅拌40分钟，然后在-40℃下引入6-(三氟甲基)烟碱醛(1g，5.71mmol) 在THF(7mL)中的均质溶液。使所得的均质无色溶液逐步升温至室温，并且在30分钟后，LC/MS显示反应已完成。用水和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为半固体，使该半固体继续进行下一步骤而不作进一步纯化。
中间体53：步骤b
(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
向装有(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1g，3.87mmol，中间体53：步骤a)的1,4-二噁烷(10mL)溶液的25mL烧瓶中加入二氧化锰(2.67g，30.65mmol)。将该混合物在80℃油浴中搅拌2小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，并滤过减压除去溶剂，用层析法(0–100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)分离残余物，得到标题化合物。
中间体54：步骤a
6-溴-4-羟基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉-2(1H)-酮
向6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(1.0g，4.25mmol，中间体45：步骤a) 和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.67mL，4.67mmol)在吡啶(7.5mL)中的深色溶液中加入2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(1.08g， 4.25mmol)。在搅拌下将所得混合物在100℃油浴中温热5小时的时间。在冷却至室温后，减压除去溶剂并用乙腈稀释残余物。对半固体混合物进行超声处理并过滤，用乙腈进一步冲洗，得到标题化合物，为白色固体。
中间体54：步骤b
6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉
将6-溴-4-羟基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉-2(1H)-酮(1.1g， 2.66mmol，中间体54：步骤a)和POCl3(3.7mL，39.83mmol)的混合物在105℃下搅拌3小时，冷却至室温并蒸发除去多余的POCl3。然后加入冰，并在搅拌的同时将NH4OH水溶液缓慢加入悬浮液中，调至碱性pH 8- 9(在添加期间加入冰以保持冷悬浮液)。通过过滤收集白色固体沉淀物，干燥得到标题化合物。
中间体54：步骤c
6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉
将甲苯(14mL)中的6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉(1.1g，2.44mmol，中间体54：步骤b)和甲醇钠(1.32g，24.39mmol)的混合物在密封管中于110℃下加热12小时。用DCM稀释该混合物并搅拌30分钟，然后滤过将滤液真空蒸发并进行层析(0–100％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。
中间体54：步骤d
4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯
在一分钟的时间内向6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉(0.26g，0.57mmol，中间体54：步骤c)在无水THF(3mL)中的-78℃溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.23mL，0.57mmol)(溶液变成褐色)。在-78℃下继续搅拌1分钟，然后将二氧化碳鼓泡通入反应混合物中(使 CO2先通过无水硫酸钙(drierite)，再引入双头针中)。5分钟后，将烧瓶从干冰/丙酮浴中移出，并在保持CO2流的同时缓慢升温至室温。室温下搅拌混合物20分钟。经淬灭的等分试样的LC/MS显示出羧酸的质量。在0℃下加入DMSO(0.05mL)、碘甲烷(0.12mL，1.71mmol)和Na2CO3(0.06g， 0.57mmol)。将该混合物升温至室温，然后在40℃油浴中加热30分钟。 LC/MS仍然显示出大量的羧酸产物。减压除去大部分THF，并将额外的 DMSO(0.05mL)、MeI(0.12mL，1.71mmol)和Na2CO3(0.06g， 0.57mmol)引入油状残余物中。将混合物在40℃油浴中加热30分钟，冷却至室温，并加入冰水。在室温下搅拌混合物，然后用EtOAc(2×)萃取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc萃取物，过滤，真空蒸发，并用层析法(0– 100％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)分离残余物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体55：步骤a
N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将三乙胺(5.51mL，39.646mmol)缓缓加入CH2Cl2(10mL)中的1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(2g，15.86mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.55g， 15.86mmol)和EDCI(3.65g，19.03mmol)的混合物中。室温下搅拌混合物72小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。加入50mL水，随后加入额外的CH2Cl2。将混合物搅拌10分钟，并分离水层和有机层。用Na2SO4干燥CH2Cl2层，然后过滤。减压除去溶剂，用层析法(CH2Cl2/EtOAc)分离残余的油，得到标题化合物，为固体。
中间体55：步骤b
双(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在10分钟内向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.2g，7.45mmol)的DCM (10mL)溶液中滴加乙基溴化镁(2.5mL，7.45mmol，3.0M二乙醚溶液)。室温下搅拌所得的淡黄色溶液15分钟，在冰浴中冷却至0℃，然后滴加溶于DCM(3mL)中的N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(1.0g， 6.21mmol，中间体55：步骤a)。撤去冷浴，并且将反应混合物在室温下搅拌48小时。向所得黄色悬浮液中加入水，随后加入6M HCl水溶液，调至中性pH(pH＝6-7)。用DCM萃取含水混合物(2次)。用MgSO4干燥合并的DCM萃取物，过滤并减压浓缩。用Et2O沉淀出产物，过滤并干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体56：步骤a
4-(羟基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在2℃下通过注射器将异丙基氯化镁(2.0M THF溶液，40.3mL， 80.6mmol)的溶液滴加到5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(19.5g，86.3mmol)的无水THF(12mL)溶液中。30分钟后，在2℃下将4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (12.3g，57.3mmol)以固体形式加入格氏溶液中。在1.5小时内将反应混合物升温至10℃，之后用饱和氯化铵水溶液淬灭。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的水相用乙酸乙酯进一步萃取，并且用饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物，在下一步中直接使用该标题化合物而不作进一步纯化。
中间体56：步骤b
4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将Dess-Martin过碘烷试剂(30.0g，70.8mmol)加入4-(羟基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体56：步骤a， 17.8g，49.5mmol)的DCM(354mL)溶液中，并将该混合物搅拌2小时。用 DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥 (MgSO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-60％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物，经NMR测得该标题化合物为90％纯，使该标题化合物继续进行下一步骤。
中间体56：步骤c
哌啶-4-基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
将TFA(34.4mL，449.3mmol)加入4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体56：步骤b，16.1g，44.9mmol)的DCM(450mL)溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。在旋转蒸发仪上浓缩该混合物以除去大部分TFA，并加入EtOAc/己烷的混合物。过滤沉淀的白色固体并干燥，得到标题化合物，将该标题化合物用于下一步骤而不作纯化。
中间体56：步骤d
1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-基)乙酮
将TEA(32.1mL，230.9mmol)加入哌啶-4-基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲酮(中间体56：步骤c，14.3g，38.5mmol)的DCM(427mL)溶液，之后加入乙酸酐(5.28mL，55.8mmol)。将混合物搅拌2小时，然后转移到分液漏斗，用100mL的2M NaH2PO4水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体57：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉
将三氯氧磷(66.8mL，712mmol)中的2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(20.0g，71.5mmol，中间体3：步骤b)和4-溴-2-甲基苯胺(13.3g，71.5mmol)的混合物在105℃下加热。5小时后，将混合物冷却至23℃并加入水(600mL)中，同时进行冷却使得内部温度不超过35℃。通过缓慢添加饱和氨水溶液，将混合物的pH调节至8-9，缓慢添加的目的是使内部温度不超过35℃。在室温下搅拌30分钟后，过滤混合物，并将固体物质悬浮于乙腈(200mL)中，进行超声处理并过滤。收集固体物质并悬浮于DCM (80mL)中，进行超声处理，过滤并且用乙醚(40mL)洗涤。浓缩滤液，悬浮于DCM(40mL)中，进行超声处理并过滤，得到更多标题化合物。向5g分离的固体中加入DCM(300mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)，将混合物转移到分液漏斗，并分离水层和有机层。用盐水(100mL)进一步洗涤DCM 层，干燥(MgSO4)、过滤并且减压除去溶剂。使用快速柱层析法(硅胶，用 DCM洗脱)纯化粗料，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体58：步骤a
4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰浴中搅拌5-溴-1-甲基-1H-咪唑(25.0g，155mmol，用分子筛干燥，然后过滤)的DCM(310mL)溶液，同时在氩气下经由均压加料漏斗快速滴加iPrMgCl(72mL，2.01M的THF溶液，145mmol)。用50mL THF冲洗残余iPrMgCl，撤去冰浴并将反应体系搅拌25分钟。在室温下经由均压加料漏斗在约5分钟内滴加4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.6g，130mmol)的THF(65mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，用5M NH4Cl水溶液(250mL)一次性地淬灭黄色混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到粗制标题化合物，为澄清浅琥珀色油状物。
中间体58：步骤b
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用MnO2(47.6g，547mmol)处理4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯(32.2g，109mmol；中间体58：步骤a)在二噁烷 (436mL)中的均质溶液，并在空气下于100℃下搅拌过夜(17小时)。由于经NMR测得反应仅完成约50％，将反应体系冷却至室温，加入额外的 MnO2(48.0g，552mmol)并且将反应体系在空气下于100℃下搅拌6.5小时，然后在室温下搅拌18天。然后将混合物滤过垫，并用EtOAc 洗涤黑色滤饼。用第三份MnO2(28.5g，327mmol)处理粗制滤液，并且在室温下搅拌过夜。然后如上述那样过滤反应体系并浓缩，得到粗制标题化合物，为澄清深黄色油状物。用EtOAc至50％丙酮/EtOAc梯度对粗料进行快速层析，得到标题化合物，为澄清深黄色油状物。
中间体58：步骤c
1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮
用TFA(26.4mL，344mmol)处理4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯(10.1g，34.4mmol；中间体58：步骤b)在DCM(172mL)中的均质黄色溶液，并在室温下搅拌2.5小时。将反应体系从甲苯(2×100mL) 中浓缩出来，并将所得的澄清浅琥珀色残余物溶解于DCM(344mL)和TEA (23.9mL，172mmol)中。滴加乙酸酐(3.91mL，41.3mmol)，并将反应体系在室温下搅拌1小时。高真空浓缩反应体系，并使用95:5DCM/MeOH 及作为洗脱液的2％TEA，通过FCC纯化残余物。将合并的级分浓缩，溶解于DCM(200mL)中，并用水(2×200mL)洗涤除去TEA。干燥(Na2SO4) 有机层，过滤并浓缩，并在回流下加MTBE(75mL)研磨残余物15分钟，然后使残余物冷却至室温。过滤混合物，并用MTBE(2×3mL)洗涤灰白色滤饼，得到标题化合物，为灰白色细粉。
中间体59：
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
室温下，向装有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (500mg，116mmol，中间体12：步骤d)的烧瓶中加入THF(15mL)，得到无色均质混合物。将溶液冷却至-70℃(溶液保持均质)，然后滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.45mL，1.13mmol)。溶液的颜色变为深褐色。1 分钟后，引入(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(275mg，1.24mmol溶于2mL THF中，中间体23：步骤b)，混合物的颜色在1分钟内从深褐色变为浅绿色再变为浅橙色。在45分钟内使混合物升至0℃，45分钟时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用水进一步稀释混合物，并用EtOAc(3×45mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅橙色泡沫。将粗料置于硅胶上层析(初始使用10％ CH3CN-甲苯，然后更换为80％CH3CN-DCM)，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体60：步骤a
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)甲醇
向装有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.0g， 4.64mmol，中间体12：步骤d)的烧瓶中加入THF(25mL)。将溶液冷却至-70℃，随后滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.8mL，4.5mmol)。2分钟后引入1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(720mg，5.8mmol，溶于5mLTHF中)。在60分钟内使反应混合物升至0℃，60分钟时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc:THF(10:1，5×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。加EtOAc:Et2O(1:1)研磨固体，过滤收集后用额外的Et2O冲洗，干燥得到标题化合物。浓缩母液，置于硅胶上层析(3％MeOH-DCM，递增至10％MeOH)，得到额外的标题化合物。
中间体60：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)甲酮
室温下，向装有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.68g，3.53mmol，中间体60：步骤a)的烧瓶中加入1,4-二噁烷(75mL)和THF(10mL)，得到悬浮液。将悬浮液升温至45 ℃，形成均质溶液。引入二氧化锰(1.5g，17.25mmol)，将混合物加热至80℃。60分钟后，使混合物滤过垫，用THF冲洗。然后将滤液浓缩至干。加Et2O研磨，得到标题化合物，为白色粉末。
中间体61：步骤a
3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)吖丁啶-1- 甲酸叔丁酯
向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.0g， 2.32mmol，中间体12：步骤d)的烧瓶中加入THF(30mL)，得到无色均质混合物。将溶液冷却至-70℃，随后滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液， 1.08mL，2.69mmol)。溶液的颜色变为不透明的深红褐色。2分钟后，引入3-甲酰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(545mg，2.94mmol，溶于3mL THF)的 THF溶液。5分钟后，将反应混合物放入冰水浴中并将其搅拌30分钟，这时用NH4Cl水溶液淬灭混合物。用水进一步稀释内容物，并用EtOAc (5×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫。将粗料置于硅胶上层析(20％EtOAc-己烷，递增至 50％EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。
中间体61：步骤b
3-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
室温下，向装有3-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基) 甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(525mg，0.98mmol，中间体61：步骤a)的烧瓶中加入1,4-二噁烷(40mL)，得到均质溶液。然后加入二氧化锰(715mg， 8.23mmol)，并在氮气下在铝质加热套中将混合物加热至85℃。60分钟后，在溶液仍然温热时将内容物滤过垫，用THF冲洗。浓缩流出物，并使之通过硅胶短柱(10％丙酮-己烷，递增至25％丙酮)进行纯化，得到标题化合物，为白色无定形固体。
中间体62：
4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸甲酯
在室温下向4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇的第一洗脱对映体(544mg， 0.960mmol，中间体84b)的20mL无水DMF溶液中加入NaH(60％矿物油溶液，75mg，1.9mmol)。搅拌20分钟后，加入乙酸酐(0.18mL， 1.9mmol)。将混合物搅拌1小时，形成悬浮液。在用几滴水淬灭混合物后，过滤悬浮液并真空浓缩滤液。使残余物在二氯甲烷与饱和NaHCO3水溶液之间分配。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤并浓缩，得到标题化合物，为半固体。
中间体63：步骤a
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基) 甲醇
向装有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.0g， 4.64mmol，中间体12：步骤d)的烧瓶中加入THF(65mL)，并将溶液冷却至-78℃。滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，2.1mL，5.25mmol)，制得深红褐色混合物。2分钟后，引入3,5-二甲基异噁唑-4-甲醛(700mg，5.63mmol，溶于2mL THF)的THF溶液。反应混合物立即变为均质黄色溶液。25分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭混合物，然后用EtOAc(3×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将浓缩物置于硅胶上层析(100％DCM，递增至20％CH3CN/DCM)，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。
中间体63：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基) 甲酮
向装有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇(1.4g，2.94mmol，中间体63：步骤a)的烧瓶中加入THF (75mL)，之后加入二氧化锰(1.1g，12.6mmol)。将反应混合物加热回流，保持2小时，随后使内容物滤过再用额外的THF冲洗。浓缩流出物，得到标题化合物，为白色无定形固体，该白色无定形固体无需进一步纯化即可使用。
中间体64：
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇·TFA
将无水THF(5mL)中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉 (0.2g，0.462mmol，中间体3：步骤c)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲酮(0.113g，0.462mmol，中间体43：步骤b)的混合物冷却至-78℃，然后在30分钟的时间内滴加n-BuLi(0.375mL，0.6mmol，1.6M己烷溶液)。在–78℃下继续搅拌30分钟，然后将混合物升温至0℃并搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，分离水层和有机层。用EtOAc进一步萃取含水混合物。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，并进行层析(EtOAc/CH2Cl2)，得到产物。通过反相HPLC(H2O/乙腈/0.1％TFA) 进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体。
中间体65：
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6- (三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
将(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体43：步骤b)替换为 (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2：步骤c)，按照针对中间体64所述的工序来制备标题化合物。
中间体66：步骤a
N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺
在N2气氛下于室温下将嘧啶-2-羧酸钠(4.00g，27.4mmol)、咪唑盐酸盐(3.15g，30.1mmol)和1-羰基二咪唑(5.26g，31.5mmol)在乙腈 (30mL)中制成浆液。然后在30分钟内将混合物升温至52℃。当反应混合物达到大约50℃时，观察到二氧化碳逸出。然后将混合物在52℃下搅拌大约 2小时。将反应体系冷却至室温，然后在大约15分钟内逐份缓慢加入N,O- 二甲基羟胺盐酸盐(3.54g，35.6mmol)，在每次添加后观察到温和放热。将内容物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入去离子水(25mL)和二氯甲烷(25mL)。滴加6M盐酸水溶液，将水层酸化至大约pH 1。然后分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相两次。用2M盐酸水溶液洗涤合并的有机相，分离水层和有机层。用二氯甲烷萃取酸性层两次，合并有机相。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物。
中间体66：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(嘧啶-2-基)甲酮
在N2气氛下，将5-溴-1-甲基-1H-咪唑(6.66g，41.4mmol)加入圆底烧瓶中，之后加入四氢呋喃(150mL)。将内容物在冰水浴中冷却至0℃。经由注射器在大约5分钟内缓慢加入EtMgBr(3.0M THF溶液，13.3mL， 39.8mmol)，然后撤去冰浴，使内容物升温并在室温下搅拌大约30分钟。然后将容器重新冷却至0℃，并且将N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺 (3.09g，15.9mmol，中间体66：步骤a)的THF(20mL)溶液用插管导入反应容器中。在0℃下搅拌内容物，再缓慢升温至室温，然后在油浴中加热至 40℃，保持大约36小时。然后将内容物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，并转移到分液漏斗。分离水层，用EtOAc萃取两次，再用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，然后减压蒸馏，得到琥珀色油状物。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2M NH3MeOH的 DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体67：
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇
将充入氮气的无水THF(16mL，充入氮气)中的3-(4-(1H-吡唑-1-基) 苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(393mg，0.880mmol，中间体57)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(194mg，0.880mmol，中间体43：步骤 b)的混合物冷却至-78℃。在1.5分钟内加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，0.5mL，0.8mmol)。在-78℃下继续搅拌10分钟，随后用冰水浴替换干冰丙酮浴。继续搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。加入 EtOAc，分离水层和有机层，并用EtOAc进一步萃取含水混合物。用 MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，并减压除去溶剂。使用快速柱层析法(含5％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物。
中间体68：
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在N2气氛下，在干燥圆底烧瓶中，将6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-[4-(1H- 吡唑-1-基)苄基]喹啉(3.00g，6.71mmol，中间体57)和(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.88g，7.38mmol，中间体2：步骤c)溶解于THF(300mL)中，然后在干冰乙腈浴中冷却至-40℃。然后，在大约2 分钟内通过注射器滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，5.45mL，8.72mmol)。将反应溶液在-40℃下搅拌大约5分钟，然后撤去干冰浴并替换为冰水浴，并且在该温度下搅拌大约90分钟。接着，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc转移至分液漏斗。分离有机相，并用EtOAc反萃取水层。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0- 100％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体69：步骤a
2-(吖丁啶-1-基)-6-溴-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
将6-溴-2,4-二氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉(2.50g，5.75mmol，中间体12：步骤c)、吖丁啶(0.984g，17.2mmol)和DMF(29mL)在反应管中合并，然后密封并加热至100℃，维持过夜。然后冷却反应容器，将内容物转移到分液漏斗且用EtOAc稀释。将有机相用饱和NH4Cl水溶液萃取一次，并用去离子水萃取三次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0％至20％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体69：步骤b
{2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(1,2-二甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇
将2-(吖丁啶-1-基)-6-溴-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.00g， 2.19mmol，中间体69：步骤a)于N2气氛下在干燥圆底烧瓶中溶于THF (20mL)中，然后在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。然后，在大约5分钟里通过注射器滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.74mL，2.79mmol)。在-78℃下搅拌内容物大约10分钟，然后通过插管添加1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛 (0.30g，2.4mmol)的THF(20mL)溶液，并在-78℃下搅拌所得混合物10 分钟。然后撤去干冰浴并替换成冰水浴，再在0℃下搅拌混合物大约一小时。接着，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc转移至分液漏斗。用饱和NH4Cl水溶液和去离子水萃取有机相，然后分离并用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％的 2MNH3MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体70：步骤a
3-((2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)甲基)苯甲腈
将脯氨酸(0.459g，3.95mmol)加入乙醇(200mL)中的3-氰基苯甲醛 (2.59g，19.7mmol)和米氏酸(2.84g，19.7mmol)的混合物中。室温下搅拌混合物45分钟，然后加入1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯 (5g，20mmol)。将混合物在室温下再搅拌一小时，然后浓缩至干。加异丙醇研磨残余物，并进行过滤，得到标题化合物，为白色固体。
中间体70：步骤b
2-(3-氰基苄基)丙二酸
烧瓶中装有3-((2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)甲基)苯甲腈(4.53g，17.5mmol，中间体70：步骤a)、TFA(30mL)和水(14mL)的混合物，在该烧瓶出口处装配回流冷凝器和然后将该烧瓶在65℃油浴中加热4小时。浓缩混合物，使标题化合物从水中沉淀出来，然后过滤。
中间体70：步骤c
3-((6-溴-2,4-二氯喹啉-3-基)甲基)苯甲腈
将POCl3(9.2mL，99mmol)中的2-(3-氰基苄基)丙二酸(2.16g， 9.85mmol，中间体70：步骤b)和4-溴苯胺(1.7g，9.9mmol)的混合物在密封管中于92℃下加热过夜。使该混合物冷却至室温，浓缩除去多余的 POCl3。将残余物与二氯甲烷混合，然后加入冰和饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物在冰浴中搅拌2小时，然后分离水层和有机层，并用二氯甲烷萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并用硅胶浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％EtOAc-己烷)纯化干式装填的粗料，得到标题化合物。
中间体70：步骤d
3-((6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈
将甲醇钠(449mg，8.31mmol)加入甲苯(5mL)中的3-((6-溴-2,4-二氯喹啉-3-基)甲基)苯甲腈(0.326g，0.831mmol，中间体70：步骤c)的混合物中。将混合物在105℃油浴中加热过夜，然后使其冷却至室温，滤过并用二氯甲烷冲洗。浓缩滤液，并通过快速柱层析法(硅胶，0- 25％EtOAc-己烷)纯化，得到标题化合物，不作进一步纯化。
中间体71：步骤a
3-苄基-6-碘-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇
将密封压力管中的2-氨基-5-碘苯甲酸(5.73g，21.8mmol)、1,1,1-三氟-4-苯基丁-2-酮(5.30g，26.2mmol，参见参考文献Yang,D；Wong,M； Yan,Z.J.Org.Chem.2000,65,4179-4184)和伊顿试剂(16mL)的混合物在100℃下加热1.5小时。然后将反应体系冷却至室温，并加入冰水和DCM。接着缓慢添加50％NaOH水溶液和浓NH4OH溶液，将pH调节至pH 9(将混合物周期性地在冰水浴中冷却，以保持温度低于40℃)。过滤沉淀的固体，用水和Et2O洗涤，风干，得到标题化合物，为粗产物。
中间体71：步骤b
3-苄基-4-氯-6-碘-2-(三氟甲基)喹啉
在110℃下加热3-苄基-6-碘-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(6.10g， 14.2mmol，中间体71：步骤a)的三氯氧磷(18mL，194mmol)溶液3小时，随后真空浓缩。冷却至室温后，将冰水和DCM加入残余物中，并且在 4℃下通过添加50％NaOH水溶液和浓NH4OH，将混合物碱化至pH9。分离有机层，并用DCM萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速柱层析法(硅胶，含2-6％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到约2:1比率的标题化合物和3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉的混合物。
中间体72：步骤a
3-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇
将密封压力管中的2-氨基-5-溴苯甲酸(2.53g，11.7mmol)、1,1,1-三氟-4-苯基丁-2-酮(2.83g，14.0mmol，参见参考文献Yang,D；Wong,M； Yan,Z.J.Org.Chem.2000,65,4179-4184)和伊顿试剂(8.8mL)的混合物在 100℃下加热4小时。然后将混合物冷却至室温，缓慢加入冰水，并将混合物剧烈搅拌约15分钟。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并风干过夜，得到标题化合物，为浅褐色固体。
中间体72：步骤b
3-苄基-6-溴-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉
用3-苄基-6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(中间体72：步骤a)代替3-苄基-6-碘-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(中间体71：步骤a)，使用针对中间体 71：步骤b所述的工序来制备标题化合物。
中间体73：步骤a
5-溴-2-(3-苯基丙酰胺)苯甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中装入2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5.0g， 21.73mmol)、三乙胺(4.39g，43.38mmol)、3-苯基丙酰氯(3.67g， 21.76mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室温下将所得混合物搅拌12小时。然后加入50mL水来淬灭反应。用二氯甲烷(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层置于无水硫酸钠上方干燥，过滤并真空浓缩。通过层析法在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2:1)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体73：步骤b
3-苄基-6-溴-4-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮
用氮气惰性气氛吹扫50mL圆底烧瓶并在该瓶中保持氮气惰性气氛，向该瓶中加入5-溴-2-(3-苯基丙酰胺)苯甲酸甲酯(2.8g，7.8mmol，中间体 73：步骤a)和KHMDS(47mL，15％的甲苯溶液)的四氢呋喃(50mL)溶液。在室温下将所得溶液搅拌12小时。然后通过加入2mL甲醇和10mL HCl水溶液(1M)使反应淬灭。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得溶液。将合并的有机层置于无水硫酸钠上方干燥，过滤并真空浓缩。通过从乙酸乙酯中重结晶而纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体73：步骤c
3-苄基-6-溴-2,4-二氯喹啉
向100mL圆底烧瓶中加入3-苄基-6-溴-4-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮 (2.9g，8.78mmol，中间体73：步骤b)的POCl3(20mL)溶液。在110℃下将所得溶液搅拌1小时。然后加入50mL水/冰来淬灭反应。用氨水将溶液的pH值调节至7-8，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液。将合并的有机层置于无水硫酸钠上方干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法在装填有乙酸乙酯/石油醚(2:1)的硅胶柱上纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体73：步骤d
3-苄基-6-溴-4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉
在4℃下向3-苄基-6-溴-2,4-二氯喹啉(1.66g，4.52mmol，中间体73：步骤c)、1H-吡唑(370mg，5.43mmol)、DMF(13mL)和THF(27mL)的混合物中加入NaH(60％矿物油溶液，270mg，6.78mmol)。在4℃至室温下将混合物搅拌6小时，然后用MeOH淬灭。真空浓缩后，将水和DCM 加入残余物中。分离有机层，并用DCM萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，含10-40％EtOAc 的庚烷溶液)纯化粗混合物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体74：步骤a
6-溴-3-(4-(甲硫基)苄基)喹啉-2,4-二醇
将4-(甲硫基)苯甲醛(3.00g，19.7mmol)、6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮 (4.72g，19.7mmol，中间体45：步骤a)、2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(5.23g，20.7mmol)和吡啶(100mL)的混合物在80℃下搅拌4 小时，然后在室温下搅拌过夜。冷却反应体系，并过滤所形成的沉淀物，用Et2O(100mL)洗涤，干燥得到标题化合物，为白色固体。
中间体74：步骤b
6-溴-2,4-二氯-3-(4-(甲硫基)苄基)喹啉
将6-溴-3-(4-(甲硫基)苄基)喹啉-2,4-二醇(5.34g，14.2mmol，中间体 74：步骤a)、三氯氧磷(7.0mL，75mmol)和CH3CN(40mL)的非均质混合物在100℃下搅拌2小时。两小时后，混合物变为澄清溶液，但仍然存在非常少量的白色固体。在室温下静置过夜后，额外的白色固体从溶液中沉淀出来。将混合物冷却至4℃，缓慢加入水，并且将混合物在室温下搅拌约 30分钟。过滤白色固体，用水洗涤，并风干。将固体溶解于DCM中，使其通过硅胶层。然后将DCM溶液浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体。
中间体75：
4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯
在氩气下，于约-70℃下将n-BuLi(2.66M己烷溶液，0.883mL，2.35mmol)在4分钟内滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (1.01g，2.35mmol，中间体12：步骤d)在THF(11.5mL)中的搅拌溶液中。又过一分钟后，将干冰粒(约4g，约90mmol)加入深色溶液中，将烧瓶迅速重新密封、排空并用氩气吹扫。又过一分钟后，将所得的均质黄色反应体系从冷浴移出并在环境条件下搅拌5分钟，然后转移到冰浴并用碘甲烷(0.146mL，2.35mmol)和DMSO(4.6mL)淬灭。将澄清黄色反应体系在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下浓缩除去THF，得到浓稠浅黄色浆液。用Li2CO3(173mg，2.35mmol)和碘甲烷(0.438mL，7.03mmol)处理该浆液，并在40℃下搅拌30分钟。然后用DCM(15mL)稀释所得的不透明稀浆液，用水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干，得到白色固体。将该固体从热庚烷(10mL)中重结晶出来，过滤球状晶体并用庚烷 (2×6mL)洗涤，得到标题化合物，为灰白色粉末。
中间体76：
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)甲醇
在氩气下，于约-70℃下将n-BuLi(2.66M己烷溶液，0.963mL， 2.56mmol)滴加到5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(470mg，2.68mmol)在THF (7mL)中的搅拌浆液中。又搅拌7分钟后，在5分钟内滴加4-氯-2-甲氧基- 3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯(500mg，1.22mmol，中间体75)的 THF(6mL)溶液，对浆液进行处理。将反应体系在干冰/丙酮浴中又搅拌10 分钟，接着从冷浴移出并搅拌6分钟，然后在冰浴中搅拌2分钟，再用5M NH4Cl水溶液(0.77mL，3.85mmol)淬灭，得到橙色溶液。干燥(Na2SO4) 反应混合物，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速柱层析法(0-10％MeOH/DCM) 纯化残余物，得到标题化合物。
中间体77：步骤a
N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
将1-甲基-1H-1,2,3-三唑(12.9g，155mmol)的THF(260mL)溶液冷却至-45℃。在保持温度<–35℃的情况下，在10分钟内加入n-BuLi (62.1mL，2.5M己烷溶液，155mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，同时冷却至–45℃，然后用CO2(g)的液面下气流处理2小时。用N2(g)吹扫–35℃浆液5分钟后，加入亚硫酰氯(11.8mL，163mmol)。在搅拌下，在1.25小时内使混合物升温至室温。然后，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(18.14g， 186mmol)和N,N-二异丙基乙胺(68.3mL，396mmol)，并将所得混合物搅拌15小时。然后加入碳酸钠水溶液(500mL，10重量％)，将水层和有机层混合并分离。用二氯甲烷(250mL，然后是125mL)洗涤水层，用 MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(225mL) 中，用MgSO4处理，然后滤过硅胶垫(115g)。用另外的乙酸乙酯(800mL)洗涤硅胶垫。浓缩洗脱液，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体77：步骤b
(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
将5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(1.5g，7.54mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液冷却至–66℃。在保持温度<–50℃的情况下，在5分钟内加入正丁基锂 (3.2mL，2.5M己烷溶液，8.3mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后在3分钟内加入N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(1.3g， 7.54mmol，中间体77：步骤a)的四氢呋喃(3mL)溶液。在搅拌的同时，在 30分钟内使混合物升温至室温。加入半饱和的氯化铵水溶液(40mL)，将水层和有机层混合并分离。用四氢呋喃(50mL)萃取水层，然后用二氯甲烷 (50mL)萃取水层，共萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干。加异丙醇(29mL)研磨材料，过滤，并用己烷(25mL)冲洗两次，得到标题化合物，为白色固体。
中间体78：
3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
在–78℃下通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.746mL，1.87mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (0.800g，1.87mmol，中间体5：步骤c)在无水THF(18mL)中的搅拌溶液中。5分钟后，通过注射器滴加3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羰基)吖丁啶-1- 羧酸叔丁酯(0.604g，2.27mmol，中间体28：步骤b)的无水THF(5mL)溶液。5分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并使其在室温下短暂升温。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。20分钟后，加入水(20mL)和乙酸乙酯 (100mL)。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上。用30％乙酸乙酯-己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为80％乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体79：
1-(3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1, 2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮
通过注射器将三氟乙酸(0.442mL，5.78mmol)滴加到3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.356g，0.578mmol，中间体78)在二氯甲烷(2.9mL) 中的冰冷却的搅拌溶液中。20分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并使其升温至室温。18小时后，依次加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液 (10mL)。将该双相混合物搅拌10分钟。在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液，并浓缩滤液，得到油状残余物。将残余物溶解于二氯甲烷(5.8mL) 中。依次加入三乙胺(0.401mL，2.89mmol)和乙酸酐(0.218mL， 2.31mmol)，并将溶液加热至46℃。2小时后，将反应体系冷却至室温。依次加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液。将该双相混合物搅拌10 分钟。分离水层和有机层。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将(4g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1-(3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H- 1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮通过手性SFC[Chiracel OD-H柱， 5μm，250mm×20mm，流动相：60％二氧化碳、40％乙醇(包含0.3％二异丙胺)]纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为中间体79b，并且第二洗脱对映体为中间体79c。
中间体80：步骤a
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 醇
向装有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体12：步骤d，3.0g，6.97mmol)的烧瓶中加入THF(40ml)，并将溶液冷却至-70 ℃。滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，2.8mL，7mmol)。2分钟后，引入1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.2g，9mmol，溶于10mL THF)。15分钟后，用0℃冰浴替换干冰浴。35分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc:THF(10:2，5×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。
中间体80：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 酮
室温下，向装有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(2.3g，4.98mmol，中间体80：步骤a)的烧瓶中加入1,4-二噁烷(80mL)，得到悬浮液。为烧瓶装配回流冷凝器，短暂加热至 50℃，得到均质溶液。然后，引入活化的二氧化锰(1.73g，19.9mmol)并将温度升高至80℃。65分钟后，将反应混合物滤过再用温热THF 冲洗。浓缩流出物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体81：步骤a
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲 醇
室温下，向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (1.85g，4.3mmol，中间体12：步骤d)的烧瓶中加入THF(45mL)，得到无色均质溶液。将溶液冷却至-70℃，随后滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液， 1.75mL，4.38mmol)。2分钟后，引入2,6-二甲基烟醛(755mg， 5.50mmol，溶于2mL THF)，混合物的颜色从红褐色变成绿色。在40分钟内使反应混合物升至-20℃，40分钟时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用 EtOAc(3×50mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC(10％丙酮-己烷，递增至30％丙酮)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体81：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲 酮
向装有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(1.51g，3.1mmol，中间体81：步骤a)的烧瓶中加入1,4-二噁烷 (50mL)，之后加入活化的二氧化锰(1.31g，15.1mmol)，将反应混合物加热回流。1小时后，将仍滚烫的内容物滤过垫，再用THF冲洗。浓缩所得的浅黄色溶液，置于硅胶上层析(10％丙酮-己烷，递增至25％丙酮)，得到标题化合物，为浅黄色无定形固体。
中间体82：步骤a
4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛
在23℃下通过注射器将4-氟苯甲醛(12.0mL，112mmol)滴加到 1,2,4-三唑(11.6g，168mmol)和碳酸钾(24.7g，179mmol)在二甲基甲酰胺(220mL)中的搅拌非均质混合物中。将混合物加热至105℃。3.5小时后，使混合物冷却至23℃。将经冷却的溶液转移到2L锥形瓶，并用水(500mL) 和乙酸乙酯(1200mL)稀释。搅拌两相混合物，直到水层和有机层清楚地分离。将水层和有机层分离。用半饱和氯化钠水溶液(3×100mL)洗涤有机层。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液，并将干燥后的溶液进行过滤。浓缩滤液，得到灰白色固体。将固体悬浮于庚烷和乙酸异丙酯的混合物(5:1， 600mL)中。过滤混合物，并用庚烷-乙酸异丙酯(5:1)洗涤滤饼。将固体收集并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
中间体82：步骤b
5-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
在23℃下将L-脯氨酸(1.81g，15.6mmol)加入4-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 苯甲醛(13.5g，78.0mmol，中间体82：步骤a)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷- 4,6-二酮(11.2g，78.0mmol)在乙醇(520mL)中的搅拌非均质混合物中。1.5 小时后，一次性地加入1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯 (19.7g，78.0mmol)。16小时后，在35℃下旋转蒸发除去乙醇，得到黄色固体。加入异丙醇(300mL)并且将非均质混合物在23℃下搅拌10分钟。过滤混合物，并用异丙醇(150mL)洗涤滤饼。将固体收集并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
中间体82：步骤c
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)丙二酸
将5-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(10.0g，33.2mmol，中间体82：步骤b)溶解于水(30mL)和三氟乙酸 (50mL)的混合物中。将混合物加热至65℃。2.5小时后，使混合物冷却至 23℃。在45℃下旋转蒸发除去水和三氟乙酸。将甲苯(100mL)加入残余物中，然后通过在45℃下旋转蒸发来浓缩混合物。将四氢呋喃(100mL)和6M 盐酸水溶液(28mL)依次加入残余物中。在23℃下搅拌所得的非均质混合物。10分钟后，通过在45℃下旋转蒸发来浓缩混合物。将四氢呋喃(100mL) 加入残余物中，并通过在45℃下旋转蒸发来浓缩混合物。将甲苯(100mL) 加入残余物中，并通过在45℃下旋转蒸发来浓缩混合物。在40℃下真空干燥所得的白色固体。将固体产物直接用于下一步骤而不作进一步纯化。
中间体83a
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇
在–78℃下通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，2.67mL， 6.66mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉 (3.00g，7.00mmol，中间体10)的无水THF(80mL)溶液中。3分钟后，在 3分钟的过程中滴加(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.65g， 7.48mmol，中间体43：步骤b)的无水THF(80mL)溶液。将反应混合物在–78℃下搅拌10分钟，然后将反应烧瓶从冷浴中移出。10分钟后，将反应烧瓶置于冰水浴中。30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。将两相混合物升温至室温，然后在半饱和氯化铵水溶液(300mL)与乙酸乙酯(300mL) 之间分配混合物。将水层和有机层分离。用乙酸乙酯(150mL)萃取水层。合并有机层。用硫酸钠干燥合并的溶液。过滤干燥后的溶液，并浓缩滤液。
中间体84
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
向装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(275mg，3.31mmol，根据PCT国际申请 2008098104制备)的烧瓶中加入THF(35mL)，并将该无色溶液冷却至-50 ℃。然后滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.2mL，3.0mmol)，得到深红褐色粘稠溶液。将混合物在-20至-10℃之间搅拌30分钟，然后在0℃下引入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲酮 (700mg，1.44mmol，溶于4mL THF，中间体12：步骤f)的均质THF溶液。反应混合物变为深褐色，使其逐步升温至室温。在室温下搅拌混合物 60分钟，然后用NH4Cl水溶液进行淬灭。用EtOAc(3×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。将褐色油状物置于硅胶上层析(1％MeOH-DCM，递增至5％ MeOH-DCM)，得到标题化合物，为浅褐色固体。使用下列条件将外消旋 (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇分离成其单独的对映体：使用固定相Chiralcel OD、色谱柱20μM(Diacel)、流动相乙醇，且在242nM检测，得出第一洗脱对映体为中间体84b，并且第二洗脱对映体为中间体84c。
中间体85：步骤a
3-(氯羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
在空气下(干燥管)于0℃下搅拌3-(氯羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(2.01g，9.99mmol)在甲苯(20mL)和DMF(0.0387mL，0.499mmol) 中的溶液，同时在2分钟内滴加纯的草酰氯(0.845mL，9.99mmol)。将反应体系在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在0℃下1小时后等分试样的NMR显示(在室温下简单的高真空后)约60％的羧酸原料转化为标题化合物。在室温下约5天后等分试样的NMR显示完全转化为标题化合物，因此从粘性固体中滗出反应体系，并通过在室温下旋转蒸发来浓缩，然后在室温下高真空浓缩，得到标题化合物，为澄清无色油状物，将该澄清无色油状物直接用于下一步。
中间体85：步骤b
3,3'-羰基双(吖丁啶-1-羧酸)二叔丁酯
在氩气下，在室温水浴中搅拌的情况下，将三甲基氯硅烷(0.086mL， 0.679mmol)和1,2-二溴乙烷(0.058mL，0.679mmol)的溶液在约1分钟内滴加到DMA(1mL)中的锌粉(0.524g，8.01mmol)的混合物中。20分钟后，在2分钟内滴加3-碘吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(1.92g，6.79mmol)的 DMA(2.4mL)溶液。然后将反应体系在40℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌，同时在空气下，一次性加入Pd(PPh3)4(0.392g，0.339mmol)(快速排空/用氩气吹扫6×)。将浆液在室温下搅拌10分钟，然后在氩气下，在2 分钟内通过插管快速逐滴转移3-(氯羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(1.64g， 0.339mmol，中间体85：步骤a)的甲苯(13.6mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应体系滤过并用EtOAc(2×25mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，并对残余物进行快速层析(含0-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物，为浓稠琥珀色油状物。
中间体86：步骤a
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N,N-二乙基喹啉-2-胺
将密封管中DMF(10mL)中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(1.44g，3.33mmol，中间体3：步骤c)和二乙胺(6.91mL， 66.5mmol)的混合物在115℃油浴中加热23小时。用EtOAc稀释混合物，并用水萃取(5X，视需要加入饱和NaCl水溶液以实现相分离)。干燥 (Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，干式装填，2- 10％EtOAc-庚烷，第一根柱；0-4％EtOAc-庚烷，第二根柱)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体86：步骤b
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(二乙基氨基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在氩气下，将THF(17.5mL)中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯- N,N-二乙基喹啉-2-胺(376mg，0.800mmol，中间体86：步骤a)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(176.6mg，0.800mmol，中间体43：步骤 b)的混合物在干冰丙酮浴中短暂(2分钟)冷却。通过注射器滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.50mL，0.80mmol)。-78℃下搅拌混合物30分钟，随后转移到冰浴中，再搅拌1小时。添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(50-100％EtOAc-庚烷)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体87：步骤a
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲 醇
室温下，向装有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.5g，3.48mmol，中间体12：步骤d)的50mL烧瓶中加入THF(65mL)，得到无色均质混合物。将溶液冷却至-70℃并保持均质，然后滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，1.62mL，4.04mmol)。溶液的颜色变为不透明的深红褐色。2 分钟后，引入2,4-二甲基噁唑-5-甲醛(520mg，4.16mmol，溶于3mL THF)，混合物的颜色在约1分钟内从不透明深褐色变为浅黄均匀色。25 分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭混合物。用水进一步稀释反应体系，并用 EtOAc(5×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色泡沫。将粗料置于硅胶上层析(10％CH3CN-DCM，递增至含1％MeOH的30％CH3CN)，得到标题化合物，为白色无定形固体。
中间体87：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲 酮
室温下，向装有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲醇(960mg，2.01mmol，中间体87：步骤a)的100mL烧瓶中加入1,4-二噁烷(50mL)和活化的MnO2(900mg，10.3mmol)。将混合物在氮气气氛下在铝质加热套中加热至85℃。60分钟后，在溶液仍然温热时将内容物滤过并用THF冲洗，浓缩得到灰白色固体。加Et2O 研磨粗料，得到白色固体。
中间体88：步骤a
(3,4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇
在0℃下通过注射器将(3,4-二甲氧基苯基)溴化镁(0.5M THF溶液， 9.5mL，4.75mmol)滴加到烟碱醛(0.88mL，9.37mmol)的无水THF (20mL)溶液中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0- 60％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为褐色油状物。
中间体88：步骤b
(3,4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以与中间体33：步骤b中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用(3,4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体88：步骤a)代替(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中间体89：步骤a
(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
以与中间体88：步骤a中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用 (4-氟苯基)溴化镁和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛分别代替(3,4-二甲氧基苯基)溴化镁和烟碱醛。
中间体89：步骤b
(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
以与中间体33：步骤b中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用 (4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中间体89：步骤a)代替(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中间体90：步骤a
(3,4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以与中间体88：步骤a中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用 (3,4-二氯苯基)溴化镁代替(3,4-二甲氧基苯基)溴化镁。
中间体90：步骤b
(3,4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以与中间体33：步骤b中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用 3,4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体90：步骤a)代替(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中间体91：步骤a
吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
以与中间体33：步骤a中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用 3-溴吡啶和4-(三氟甲基)苯甲醛分别代替5-溴-1-甲基-1H-咪唑和吡啶甲醛。
中间体91：步骤b
吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮
以与中间体33：步骤b中的方法类似的方式制备标题化合物，但使用吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(中间体91：步骤a)代替(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
实施例1a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在氩气下，于-78℃下在1分钟内向3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-6- 碘-2-甲氧基喹啉(579mg，1.22mmol，中间体4：步骤e)的THF(5mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.725mL，1.16mmol)。将所得的深褐色溶液搅拌1分钟，然后添加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲酮(237mg，1.22mmol，中间体1：步骤b)的THF(4mL)溶液。-78℃下搅拌所得的橙色溶液5分钟，随后转移到冰浴中，再搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。干燥(Na2SO4) 有机相，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(0-6％MeOH-DCM)纯化残余物，得到标题化合物。MS m/e 544.2[M+H]+。
实施例1a通过手性HPLC(Chiralcel OD-H，20％EtOH-庚烷)纯化，得到2种对映体。然后将洗脱的第二对映体在硅胶柱(0-5％MeOH-DCM)上进一步纯化。实施例1b：(从手性柱洗脱的第一对映体)1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),8.09(d,J＝2.53Hz,1H),7.75(d,J＝8.59Hz, 1H),7.66(d,J＝2.02Hz,1H),7.56(d,J＝8.59Hz,2H),7.43-7.52(m,2H),7.34(d,J＝8.59Hz,2H),7.24(s,1H),6.38-6.54(m,1H),4.28(s,2H),4.05(s,3H), 4.00(dd,J＝3.28,11.37Hz,1H),3.79(dd,J＝3.54,11.12Hz,1H),3.54(t,J＝ 11.12Hz,1H),3.32-3.37(m,1H),3.30(s,3H),2.46-2.61(m,1H),2.07(d,J＝ 13.64Hz,1H),1.57-1.75(m,1H),1.39(qd,J＝4.55,12.63Hz,1H),0.95(d,J＝ 13.14Hz,1H)；MS m/e 544.1[M+H]+，以及实施例1c：(从手性柱洗脱的第二对映体)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.86(d,J＝2.02Hz, 1H),7.76(d,J＝8.59Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝8.59Hz,2H),7.36-7.46(m,3H),7.32(s,1H),7.21(s,1H),6.43(s,1H),4.32(s,2H),4.03-4.14(m,4H), 3.90(dd,J＝3.28,11.37Hz,1H),3.52(t,J＝11.12Hz,1H),3.33(t,J＝11.37Hz, 1H),3.25(s,3H),2.42-2.54(m,1H),2.36(s,1H),2.12(d,J＝13.64Hz,1H), 1.42(qd,J＝4.29,12.72Hz,1H),1.21-1.35(m,1H),1.03(d,J＝13.14Hz, 1H)；MS m/e 544.2[M+H]+。
实施例2a：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(四氢- 2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
在圆底烧瓶中装入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6- 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(111mg，0.203mmol，实施例1a)、Zn(CN)2(42.9mg，0.366mmol)、Pd2(dba)3(27.9mg， 0.031mmol)、纳米锌粉(4.0mg，0.061mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos，20.0mg，0.041mmol)。将烧瓶排空，再充入氩气(三个循环)。然后加入二甲基乙酰胺(2mL，充入氩气30分钟)，并将混合物在120℃下加热6小时。将该混合物冷却到室温，滤过用EtOAc洗涤。依次用2MNH4OH水溶液、水及饱和NaCl水溶液洗涤滤液。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。采用快速柱层析法(硅胶，2-6％MeOH-DCM)纯化残余物，得到标题化合物。MS m/e 535.2 [M+H]+。
实施例2a通过手性HPLC(Chiralcel OD-H，20％EtOH-庚烷)纯化，得到两种对映体。实施例2b：(从手性柱洗脱的第一对映体)1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.87(d,J＝2.53Hz,1H),7.78(d,J＝8.59Hz, 1H),7.70(s,1H),7.61(d,J＝8.08Hz,2H),7.47(d,J＝8.59Hz,2H),7.39(d,J＝ 9.09Hz,1H),7.31(s,1H),7.21(s,1H),6.44(s,1H),4.37(s,2H),4.10(s,3H), 4.05-4.09(m,1H),3.89(dd,J＝3.54,11.62Hz,1H),3.53(t,J＝11.37Hz,1H), 3.33(t,J＝11.12Hz,1H),3.26(s,3H),2.57(s,1H),2.50(t,J＝12.13Hz,1H), 2.13(d,J＝13.14Hz,1H),1.51-1.60(m,1H),1.43(qd,J＝4.55,12.46Hz,1H), 0.98(d,J＝13.1,1H)；MS m/e 535.2[M+H]+；以及实施例2C(从手性柱洗脱的第二对映体)。
实施例3：1,1'-(3,3'-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟 基)亚甲基)双(吖丁啶-3,1-二基))二乙酮
用TFA(0.187mL，2.44mmol)处理3,3'-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)亚甲基)双(吖丁啶-1-羧酸)二叔丁酯(49.4mg， 0.0714mmol，中间体85：步骤c)的DCM(0.5mL)溶液，并在室温下搅拌 30分钟。通过在室温下旋转蒸发来浓缩反应体系，用甲苯(3×2mL)溶解，然后以旋转蒸发方式在40℃下浓缩。将残余物溶解于DCM(1mL)、TEA(0.15mL，1.08mmol)和DMF(0.5mL)中。在室温下一边搅拌一边滴加乙酸酐(0.0202mL，0.213mmol)，并将反应体系搅拌1小时。使反应体系在DCM(3mL)与水(5mL)之间分配，并用DCM(1×2mL)反萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层、过滤并浓缩，并且对残余物进行快速层析(含 0-10％MeOH的DCM溶液淋洗4个柱体积，然后等度淋洗65个柱体积)，得到标题化合物，为无色膜。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.26 (m,1H),7.77-7.85(m,1H),7.63(d,J＝8.59Hz,1H),7.50(d,J＝8.08Hz,2H), 7.35-7.43(m,2H),4.30-4.40(m,3H),4.21(dd,J＝6.57,9.60Hz,1H),4.01- 4.12(m,4H),3.83-3.99(m,2H),3.59-3.78(m,3H),3.11-3.26(m,2H),1.80 (s,～1.5H),1.77(s,～1.5H),1.73(s,～1.5H),1.71(s,～1.5H)；MS m/e 576.3[M+H]+。
实施例4：(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2-二甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇·TFA
滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.6mL，4mmol)，对冷却至-78℃的5- 溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(0.712g，1.15mmol)的无水THF(20mL)溶液进行处理。搅拌5分钟后，滴加4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯(0.469g，1.15mmol，中间体6)的无水THF(5mL)溶液。然后在30分钟过程中使反应体系升温至室温。处于室温后，添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc稀释，并用饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。纯化粗残余物(FCC，40g SiO2，在60分钟内 MeOH/CH2Cl2梯度从0逐渐变为25％)，然后通过制备型HPLC(H2O/乙腈/0.05％TFA)进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ8.54(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.59(d,J ＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(s,2H),4.63(s,2H),3.72(s,6H), 3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.66(s,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。MS m/e 568.3 [M+H]+。
实施例5：(4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2-二甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
按照针对制备实施例4所述的工序来制备标题化合物，但将4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯(中间体6)替换为4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯(中间体7：步骤d)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.62- 7.42(m,5H),7.08(s,2H),4.42(s,2H),4.11(s,3H),3.71(s,6H),2.65(s,6H)。 MS m/e 570.1[M+H]+。
实施例6：(4-氯-2-甲氧基-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2-二甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
按照针对制备实施例4所述的工序来制备标题化合物，但将4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯(中间体6)替换为4-氯-2-甲氧基-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯(中间体8：步骤d)。1H NMR (500MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.75- 7.72(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.10(s,2H),6.78-6.74 (m,1H),4.53(s,2H),4.03(s,3H),3.73(s,6H),2.66(s,6H)。MS m/e 570.2[M+H]+。
实施例7：(4-氯-2-甲氧基-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-6-基)双(1, 2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
按照针对制备实施例4所述的工序来制备标题化合物，但将4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯(中间体6)替换为4-氯-2-甲氧基-3-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-6-羧酸甲酯(中间体9：步骤 d)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.94(m,1H), 7.62-7.58(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.08(s,2H),7.04-7.01(m,1H),4.55(s, 2H),4.17(s,3H),3.71(s,6H),2.65(d,J＝2.5Hz,6H)。MS m/e 576.2[M+H]+。
实施例8：6-(双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(羟基)甲基)-2-乙基-3-(4-(三氟甲 基)苄基)喹啉-4-甲腈.TFA
在氮气气氛下，在装有(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双 (1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(0.256g，0.045mmol，实施例4)、 Zn(CN)2(0.114g，0.971mmol)、X-Phos(0.076g，0.159mmol)、Zn粉 (0.06g，0.917mmol)和Pd2(dba)3(0.041g，0.045mmol)的带穿刺隔膜盖的20mL闪烁瓶中装入DMA(5mL，充入氮气)。将反应体系在120℃下加热16小时，冷却至室温，过滤，并且直接通过反相制备型HPLC(H2O/ 乙腈/0.05％TFA)纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.53- 7.50(m,1H),7.23(s,2H),6.12(s,2H),4.53(s,2H),3.42(s,6H),2.92(q,J＝ 7.4Hz,2H),2.24(s,6H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)。MS m/e 559.3[M+H]+。
实施例9：6-(双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(羟基)甲基)-2-甲氧基-3-(3-(三氟 甲基)苄基)喹啉-4-甲腈·TFA
按照针对制备实施例8所述的工序来制备标题化合物，但将(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA (实施例4)替换为(4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2- 二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(实施例5)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.73-7.69 (m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.13(s,2H),6.86-6.82(m,1H),4.57(s,2H),4.02 (s,3H),3.73(s,6H),2.66(s,6H)。MS m/e 561.3[M+H]+。
实施例10：6-(双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(羟基)甲基)-2-甲氧基-3-(2-(三 氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈·TFA
按照针对制备实施例8所述的工序来制备标题化合物，但将(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA (实施例4)替换为(4-氯-2-甲氧基-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2- 二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(实施例6)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.73-7.69 (m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.13(s,2H),6.86-6.82(m,1H),4.57(s,2H),4.02 (s,3H),3.73(s,6H),2.66(s,6H)。MS m/e 561.3[M+H]+。
实施例11：6-(双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(羟基)甲基)-2-甲氧基-3-(4-(三 氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
将DMA(1.22mL)加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基) 双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(70.6mg，0.124mmol，中间体76)、氰化锌(27.5mg，0.234mmol)、Pd2(dba)3(18.5mg，0.0202mmol)、纳米锌粉(2.5mg，0.0382mmol)和X-Phos(12.9mg，0.0262mmol)的混合物中。将混合物在氩气下于120℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用EtOAc (2mL)稀释反应体系，滤过并用EtOAc(2×1mL)洗涤滤饼。用 0.75MEDTA四钠盐水溶液(2×1mL)、水(1×2mL)和5M NaCl水溶液 (1×2mL)洗涤合并的滤液。用DCM/MeOH稀释有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，并且用DCM至10％MeOH/DCM梯度对残余物进行干式装填快速层析，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J＝1.81Hz,1H),7.76(d,J＝9.09Hz,1H),7.55(d,J＝8.59Hz,2H),7.49 (d,J＝8.08Hz,2H),7.41(dd,J＝2.06Hz,9.04Hz,1H),6.16(s,2H),4.39(s,2H), 4.10(s,3H),3.42(s,6H),2.27(s,6H)；MS m/e 561.3[M+H]+。
实施例12：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1-甲基-1H-1, 2,3-三唑-5-基)甲醇
在氩气下，于约-70℃下在1分钟内将n-BuLi(1.63M己烷溶液， 0.139mL，0.226mmol)滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(90.1mg，0.209mmol，中间体12：步骤d)的THF(2.1mL)溶液中。又过2分钟后，在1分钟内滴加双(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮 (41.4mg，0.215mmol，中间体13)在THF(2.1mL)中的均质溶液，并在干冰/丙酮浴失效时，使所得溶液升温至室温，保持过夜。然后用5M NH4Cl 水溶液(0.06mL)淬灭所得的均质黄色反应体系，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过C18HPLC(20％至100％CH3CN，始终含0.1％TFA)纯化残余物，并用9:1DCM/MeOH和2M K2CO3水溶液中和冻干物。干燥(Na2SO4) 有机层，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.02Hz,1H),7.99(br.s.,1H),7.91(d,J＝ 8.59Hz,1H),7.65(d,J＝8.08Hz,2H),7.41-7.51(m,3H),7.19(s,2H),4.36(s, 2H),4.04(s,3H),3.84(s,6H)；MS m/e 544.1[M+H]+。
实施例13：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)双(1,2-二甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在氩气下，于约-70℃下将n-BuLi(1.63M己烷溶液，0.124mL， 0.203mmol)滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉 (81.6mg，0.19mmol，中间体10)的THF(1.9mL)溶液中。又过2分钟后，在1.5分钟内快速滴加双(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(42.4mg， 0.194mmol，中间体11)在LaCl3-2LiCl(0.5M THF溶液，0.381mL， 0.19mmol)和THF(2.5mL)中的不透明乳白色悬浮液。将所得的黄色浆液在干冰/丙酮浴中搅拌10分钟，然后转移到冰浴，并在冰浴升温至室温时搅拌过夜。然后用5M NH4Cl水溶液(0.06mL)淬灭反应，并用DCM(约5mL) 和MeOH(约2mL)稀释，并且用0.75M EDTA四钠水溶液(4mL)和9:1 DCM/MeOH(10mL)分配悬浮液。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过 C18HPLC(20％至100％CH3CN梯度，始终含0.1％TFA)纯化残余物，并用9:1DCM/MeOH和2M K2CO3水溶液中和冻干物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为无色膜。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.86(d,J＝2.53Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.58(d,J＝ 8.59Hz,2H),7.38(d,J＝8.59Hz,2H),7.37(m,1H),6.42(t,J＝1.99Hz,1H), 6.14(s,2H),5.82(br.s.,1H),4.29(s,2H),4.08(s,3H),3.38(s,6H),2.26(s, 6H)；MS m/e 568.3[M+H]+。
实施例14a：4-((3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基) (羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苯甲腈
将异丙基氯化镁-氯化锂复合物的四氢呋喃溶液(1.3M，0.986mL， 1.28mmol)滴加到5-溴-1-甲基-1H-咪唑(241mg，1.50mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中的冰水冷却的搅拌悬浮液中。5分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并在23℃下搅拌白色悬浮液。10分钟后，将格氏悬浮液加入无水四氢呋喃(8mL)中的包含4-(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6- 羰基)苯甲腈(205mg，0.427mmol，中间体16：步骤e)和氯化镧(III)双(氯化锂)复合物(0.6M四氢呋喃溶液，1.42mL，0.854mmol)的冰水冷却的搅拌混合物中。20分钟后，加入1M柠檬酸水溶液(1mL)。将烧瓶从冷浴中移出，然后加入乙酸乙酯(100mL)。加入额外的1M柠檬酸水溶液(约 15mL)直到混合物由两个均质层构成，此时加入饱和碳酸氢钠水溶液直到石蕊试纸测得水层的pH为约8。将水层和有机层分离。用乙酸乙酯(20mL) 萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥合并的溶液。过滤干燥后的溶液。将硅胶(5g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.45(s,1H), 8.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz, 2H),7.58-7.51(m,5H),7.44-7.38(m,3H),6.41(d,J＝1.1Hz,1H),4.33(s,2H), 4.09(s,3H),3.94(s,1H),3.38(s,3H)；MS(ESI)：C31H24ClN7O2的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.1[M+H]+。
4-((3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苯甲腈通过手性SFC(Chiralpak AD-H柱，5μm， 250mm×20mm，流动相：60％CO2、40％甲醇)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例14b：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.44(d,J＝ 1.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d, J＝8.2Hz,2H),7.58-7.50(m,5H),7.44-7.38(m,3H),6.42(s,1H),4.33(s,2H), 4.09(s,3H),4.02-3.81(br s,1H),3.38(s,3H)；MS(ESI)：C31H24ClN7O2的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.3[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例14c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.45(s,1H),8.09(d,J＝2.2Hz, 1H),8.06(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.58-7.51(m, 5H),7.45-7.38(m,3H),6.43(s,1H),4.33(s,2H),4.09(s,3H),3.38(s,3H)； MS(ESI)：C31H24ClN7O2的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.3 [M+H]+。
实施例15a：3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-6-((4-氰基苯基)(羟基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
将包含4-((3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苯甲腈(150mg，0.267mmol，实施例 14a)、氰化锌(56mg，0.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg， 0.04mmol)、锌粉(5mg，0.08mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基二苯基(XPhos，26mg，0.05mmol)和二甲基乙酰胺(1.4mL，充入氩气 20分钟)的混合物加热至120℃。2小时后，使烧瓶冷却至23℃。加入乙酸乙酯(20mL)。将混合物滤过用乙酸乙酯冲洗。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(4g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为不纯的灰白色固体。通过RP-HPLC进一步纯化不纯的固体，用5％乙腈–水(包含 0.05％三氟乙酸)作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为95％乙腈–水 (包含0.05％三氟乙酸)进行洗脱，使纯化两次的材料在二氯甲烷–饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离水层和有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤干燥后的溶液并将滤液浓缩至干，之后便得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(s,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(s, 1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.61-7.45(m,7H),7.35(s,1H), 6.38(s,1H),4.93(s,1H),4.38(s,2H),4.11(s,3H),3.37(s,3H)；MS(ESI)： C32H24N8O2的质量计算值为552.2；m/z实测值为553.0[M+H]+。
3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-6-((4-氰基苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈通过手性SFC(Chiralcel OJ-H柱，5μm， 250mm×20mm，流动相：65％CO2、35％甲醇(含0.3％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例15b：1H NMR(500MHz,CDCl3) δppm 8.47(s,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H), 7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.61-7.46(m,7H),7.35(s,1H),6.38(d,J＝1.1Hz,1H), 4.92(br s,1H),4.38(s,2H),4.11(s,3H),3.38(s,3H)；MS(ESI)：C32H24N8O2的质量计算值为552.2；m/z实测值为553.0[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例15c：1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(s,1H),8.17(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.61- 7.46(m,7H),7.36(s,1H),6.38(s,1H),4.93(brs,1H),4.38(s,2H),4.11(s,3H), 3.38(s,3H)；MS(ESI)：C32H24N8O2的质量计算值为552.2；m/z实测值为 553.0[M+H]+。
实施例16a：1-(4-((3-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(羟 基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在–35℃(干冰–丙酮冷浴)下，将异丙基氯化镁-氯化锂复合物的四氢呋喃溶液(1.3M，0.70mL，0.92mmol)滴加到四氢呋喃(7.4mL)中的包含3- (4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氯-6-碘-2-甲氧基喹啉(350mg，0.736mmol，中间体17：步骤c)和1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(170mg，0.736mmol，中间体18)的搅拌混合物中。使冷浴缓慢升温至23℃。16小时后，加入水 (30mL)和乙酸乙酯(30mL)。将水层和有机层分离。用乙酸乙酯(30mL)萃取水层，并合并有机层。用硫酸钠干燥合并的溶液，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(2g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用乙酸乙酯作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇-乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为不纯的灰白色固体。通过RP-HPLC进一步纯化不纯的固体，用5％乙腈–水(包含0.05％三氟乙酸)作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为95％乙腈–水(包含0.05％三氟乙酸)进行洗脱，使纯化两次的材料在二氯甲烷–饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离水层和有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤干燥后的溶液并将滤液浓缩至干，之后便得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：581.1[M+H]+。
实施例16a通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm，250×20mm，流动相：60％CO2，40％异丙醇(含0.3％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例16b：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.29(dd,J ＝10.1,2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.62(m,1H), 7.56-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.37-7.29(m,2H),7.29-7.19(m,4H),7.17 (s,1H),4.76-4.61(m,1H),4.33(s,2H),4.06(s,3H),3.88-3.76(m,1H),3.17-3.01(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.65-2.50(m,1H),2.36(s,1H),2.05(s,3H), 2.04(s,3H，酰胺旋转异构体),1.74-1.28(m,4H)；MS(ESI)：C34H33ClN4O3的质量计算值为580.2；m/z实测值为581.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例16c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.29(dd,J＝10.1,2.1Hz, 1H),7.78(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.39 (d,J＝8.3Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.19(m,4H),7.17(s,1H),4.75-4.63 (m,1H),4.33(s,2H),4.06(s,3H),3.89-3.77(m,1H),3.15-3.02(m,1H),2.81- 2.70(m,1H),2.64-2.50(m,1H),2.31(s,1H),2.05(s,3H),2.04(s,3H，酰胺旋转异构体)1.75-1.28(m,4H)；MS(ESI)：C34H33ClN4O3的质量计算值为 580.2；m/z实测值为581.1[M+H]+。
实施例17a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲 基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在-78℃下，将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，0.73mL，1.2mmol)滴加到搅拌中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(500mg， 1.2mmol，中间体10)的四氢呋喃(10mL)溶液中。5分钟后，滴加(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(250mg，1.2mmol，中间体 19：步骤b)的四氢呋喃(1.6mL)溶液。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。30 分钟后，加入水(5mL)，并且使混合物升温至23℃。在半饱和氯化钠水溶液(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。浓缩滤液，并通过RP-HPLC纯化残余物，用5％乙腈–水(包含0.05％三氟乙酸)作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为95％乙腈–水(包含0.05％三氟乙酸)进行洗脱，使纯化的材料在二氯甲烷–饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离水层和有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤干燥后的溶液并将滤液浓缩至干，之后便得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d, J＝1.7Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.40-7.34(m,3H),6.98-6.91(m,3H),6.45- 6.41(m,1H),4.32(s,2H),4.10(s,3H),3.93(s,3H),3.61(s,1H),2.55(s,3H), 2.38(s,3H)；MS(ESI)：C31H28ClN7O2的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.1[M+H]+。
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250×20mm，流动相：60％CO2、40％甲醇)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例17b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11-8.05(m, 1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.85-7.77(m,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.60- 7.53(m,2H),7.40-7.32(m,3H),6.99-6.89(m,3H),6.46-6.39(m,1H),4.31 (s,2H),4.10(s,3H),3.93(s,3H),2.55(s,3H),2.38(s,3H)；MS(ESI)：C31H28ClN7O2的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例17c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J＝ 2.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.57(d, J＝8.2Hz,2H),7.40-7.32(m,3H),6.99-6.89(m,3H),6.46-6.40(m,1H), 4.31(s,2H),4.10(s,3H),3.93(s,3H),3.69(br s,1H),2.55(s,3H),2.38(s, 3H)；MS(ESI)：C31H28ClN7O2的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.0 [M+H]+。
实施例18a：1-(4-((3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6- 基)(羟基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
将异丙基氯化镁-氯化锂复合物的四氢呋喃溶液(1.3M，0.73mL， 0.94mmol)滴加到3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-6-碘-2-甲氧基喹啉 (300mg，0.63mmol，中间体20：步骤c)在无水四氢呋喃(6mL)中的冰水冷却的搅拌溶液中。10分钟后，滴加1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮 (218mg，0.94mmol，中间体18)的四氢呋喃(5mL)溶液。30分钟后，将烧瓶升温至23℃。1小时后，将烧瓶升温至55℃。30分钟后，使烧瓶冷却至23℃。加入水(20mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(100mL)。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(5g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇–二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，通过RP-HPLC进一步纯化该标题化合物，用5％乙腈–水 (包含0.05％三氟乙酸)作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为95％乙腈–水(包含0.05％三氟乙酸)进行洗脱，使纯化的材料在二氯甲烷–饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离水层和有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤干燥后的溶液并将滤液浓缩至干，之后便得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(s,1H),8.32-8.25(m,1H),8.06(s, 1H),7.80-7.72(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.57-7.48(m,4H),7.44-7.38(m, 2H),7.37-7.29(m,2H),7.26-7.18(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.34(s,2H), 4.05(s,3H),3.90-3.75(m,1H),3.17-2.99(m,1H),2.76(t,J＝11.8Hz,1H), 2.66-2.49(m,1H),2.28(s,1H，旋转异构体),2.27(s,1H，旋转异构体),2.05(s,3H，旋转异构体),2.04(s,3H，旋转异构体),1.75-1.62(m,1H),1.55- 1.28(m,3H)；MS(ESI)：C33H32ClN5O3的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.0[M+H]+。
1-(4-((3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(羟基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250×20mm，流动相：55％CO2、45％甲醇–异丙醇50/50v/v混合物(含 0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例18b：1H NMR(500MHz,CDCl3,*表示旋转异构体峰)δppm 8.48(s,1H),8.32- 8.26(m,1H),8.07(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.57-7.49 (m,4H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.19(m,1H),4.76-4.63 (m,1H),4.34(s,2H),4.06(s,3H),3.91-3.77(m,1H),3.17-3.01(m,1H),2.82 -2.71(m,1H),2.66-2.50(m,1H),2.24(br s,1H),2.06*(s,3H),2.05*(s,3H), 1.75-1.28(m,4H)；MS(ESI)：C33H32ClN5O3的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.5[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例18c：1H NMR(500MHz,CDCl3,*表示旋转异构体峰)δppm 8.48(s,1H),8.32-8.26(m,1H), 8.07(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.57-7.49(m,4H),7.45- 7.38(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.19(m,1H),4.77-4.62(m,1H),4.34 (s,2H),4.06(s,3H),3.89-3.75(m,1H),3.17-3.00(m,1H),2.76(t,J＝12.0Hz, 1H),2.66-2.52(m,1H),2.25(br s,1H),2.05*(s,3H),2.04*(s,3H),1.76-1.28 (m,4H)；MS(ESI)：C33H32ClN5O3的质量计算值为581.2；m/z实测值为 582.5[M+H]+。
实施例19a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲 基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在–50℃下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.32mL，0.81mmol)滴加到搅拌中的1-甲基-1H-1,2,3-三唑(70.4mg，0.848mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的四氢呋喃(1mL)溶液中。20分钟后，滴加(3-(4- (1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(200mg，0.42mmol，中间体21：步骤b)的四氢呋喃(1mL)溶液(用加热枪缓缓温热以溶解酮原料)。5分钟后，使烧瓶温热至23℃。20分钟后，加入水(1mL)。在饱和氯化钠水溶液(25mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配两相混合物。分离水层和有机层，并用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液。将硅胶(2g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇–二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，通过RP-HPLC进一步纯化该标题化合物，用5％乙腈–水(包含0.05％三氟乙酸)作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为 95％乙腈–水(包含0.05％三氟乙酸)进行洗脱，使纯化的材料在二氯甲烷–饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离水层和有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤干燥后的溶液并将滤液浓缩至干，之后便得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H), 7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.41-7.33 (m,3H),7.11(d,J＝1.4Hz,1H),6.46-6.39(m,1H),6.08-6.02(m,1H),4.27(s, 2H),4.08(s,3H),3.89(s,3H),3.35(s,3H),2.20(s,3H)；MS(ESI)： C29H27ClN8O2的质量计算值为554.2；m/z实测值为555.2[M+H]+。
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H， 5μm，250×20mm，流动相：55％CO2，45％甲醇(含0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例19b：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.78(d,J＝8.7Hz, 1H),7.70-7.66(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.41-7.34(m,3H),7.18(s,1H), 6.47-6.39(m,1H),6.16(s,1H),4.32(s,2H),4.10(s,3H),3.92(s,3H),3.40(s, 3H),2.33(s,3H)；MS(ESI)：C29H27ClN8O2的质量计算值为554.2；m/z实测值为555.5[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例19c：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.42-7.34(m,3H), 7.17(s,1H),6.43(t,J＝2.1Hz,1H),6.13(s,1H),4.31(s,2H),4.10(s,3H),3.91 (s,3H),3.39(s,3H),2.31(s,3H)；MS(ESI)：C29H27ClN8O2的质量计算值为 554.2；m/z实测值为555.5[M+H]+。
实施例20a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-甲基苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在–78℃下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.47mL，1.2mmol)滴加到搅拌中的4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-(4-甲基苄基)喹啉(500mg，1.2mmol，中间体22：步骤c)的四氢呋喃(9mL)溶液中。2分钟后，滴加(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(255mg，1.2mmol，中间体19：步骤b)的四氢呋喃(2mL)溶液。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。15分钟后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(50mL)，并将两相混合物倒入饱和氯化钠水溶液(15mL)中。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(6g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用100％己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为100％乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(ESI)：C29H28ClN5O2的质量计算值为513.2；m/z实测值为514.1[M+H]+。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-甲基苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250×20mm，流动相：70％CO2、30％含甲醇–异丙醇50/50v/v的混合物 (含0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例 20b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.06(d,J＝7.7Hz,2H), 6.98(s,1H),6.97-6.91(m,2H),4.26(s,2H),4.10(s,3H),3.93(s,3H),3.28(s, 1H),2.55(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,3H)；MS(ESI)：C29H28ClN5O2的质量计算值为513.2；m/z实测值为514.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例20c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(s,1H),6.97-6.92(m,2H),4.26(s,2H),4.10(s,3H),3.94(s,3H),3.28(s, 1H),2.56(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,3H)；MS(ESI)：C29H28ClN5O2的质量计算值为513.2；m/z实测值为514.1[M+H]+。
实施例21a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,4-二甲 基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在-78℃下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.47mL，1.2mmol)滴加到搅拌中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(500mg， 1.2mmol，中间体10)的四氢呋喃(9mL)溶液中。5分钟后，滴加(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(259mg，1.2mmol，中间体 23：步骤b)的四氢呋喃(2mL)溶液。2分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。90 分钟后，加入水(4mL)，并且使混合物升温至23℃。在饱和氯化钠水溶液 (20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(5g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用40％乙酸乙酯–己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为90％乙酸乙酯–己烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.15(d,J＝2.2Hz,1H), 7.89-7.81(m,2H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.54-7.48(m, 1H),7.41-7.34(m,2H),7.23(s,1H),6.45-6.41(m,1H),4.32(s,2H),4.11(s, 3H),3.91(s,3H),3.71(s,1H),2.58(s,3H),2.15(s,3H)；MS(ESI)： C29H26ClN7O2S的质量计算值为571.2；m/z实测值为572.1[M+H]+。
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250×20mm，流动相：60％CO2、40％含甲醇–异丙醇50/50v/v的混合物 (含0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。洗脱的第一对映异构体为实施例21b：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.17-8.13(m,1H),7.86-7.84 (m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.59-7.54(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.40-7.35 (m,2H),7.24(s,1H),6.46-6.41(m,1H),4.32(s,2H),4.11(s,3H),3.92(s,3H), 3.59(s,1H),2.59(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ESI)：C29H26ClN7O2S的质量计算值为571.2；m/z实测值为572.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例 21c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.88-7.82(m, 2H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.51(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H), 7.40-7.36(m,2H),7.25(s,1H),6.46-6.42(m,1H),4.32(s,2H),4.11(s,3H), 3.92(s,3H),3.48(s,1H),2.59(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ESI)：C29H26ClN7O2S 的质量计算值为571.2；m/z实测值为572.1[M+H]+。
实施例22a：(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(2, 6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
将异丙基氯化镁-氯化锂复合物的四氢呋喃溶液(1.3M，0.79mL， 1.0mmol)滴加到3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-6-碘-2-甲氧基喹啉 (325mg，0.682mmol，中间体20：步骤c)在无水四氢呋喃(5mL)中的冰水冷却的搅拌溶液中。15分钟后，滴加(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H- 1,2,3-三唑-5-基)甲酮(177mg，0.818mmol，中间体19：步骤b)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。10分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并使其升温至23℃。4 小时后，加入水(5mL)。在饱和氯化钠水溶液(25mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(5g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C30H27ClN8O2的质量计算值为566.2；m/z实测值为567.0[M+H]+。
(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H， 5μm，250×20mm，流动相：60％CO2，40％甲醇(含0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。洗脱的第一对映异构体为实施例22b：1H NMR (500MHz,CDCl3)δppm 8.46(s,1H),8.10-8.05(m,2H),7.85(d,J＝8.7Hz, 1H),7.58-7.53(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.42-7.37(m,1H),6.99(s,1H),6.98-6.93(m,2H),4.35(s,2H),4.11(s,3H),3.95(s,3H),3.37(s,1H),2.56(s, 3H),2.40(s,3H)；MS(ESI)：C30H27ClN8O2的质量计算值为566.2；m/z实测值为567.5[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例22c：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.46(s,1H),8.10-8.05(m,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.58- 7.53(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.41-7.37(m,1H),6.98(s,1H),6.97-6.93 (m,2H),4.35(s,2H),4.11(s,3H),3.95(s,3H),3.43(br s,1H),2.56(s,3H), 2.40(s,3H)；MS(ESI)：C30H27ClN8O2的质量计算值为566.2；m/z实测值为 567.5[M+H]+。
实施例23a：(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶- 3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在–78℃下通过注射器将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.36mL， 0.91mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (390mg，0.91mmol，中间体5：步骤c)在无水THF(8mL)中的搅拌溶液中。1分钟后，通过注射器滴加(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(197mg，0.91mmol，中间体19：步骤b)的无水THF(2mL) 溶液。2分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并使其升温。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。60分钟后，加入水(4mL)，并在饱和氯化钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上。用40％乙酸乙酯–己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为90％乙酸乙酯–己烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 8.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H), 7.51-7.47(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.99-6.93(m,3H),4.49(s,2H), 3.95(s,3H),3.82(s,1H),3.00-2.90(m,2H),2.55(s,3H),2.40(s,3H),1.36- 1.27(m,3H)；MS(ESI)：C30H27ClF3N5O的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.1[M+H]+。
(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD，5μm，250×30mm，流动相：80％CO2、20％含甲醇–异丙醇50/50v/v的混合物 (含0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。洗脱的第一对映异构体为实施例23b：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.08- 8.05(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.51-7.47(m,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(s,1H),6.96(s,2H),4.49(s,2H),3.96(s,3H),3.48(s,1H),2.99-2.92 (m,2H),2.56(s,3H),2.42(s,3H),1.35-1.29(m,3H)；MS(ESI)： C30H27ClF3N5O的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例23c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,J＝ 2.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.47(m,1H), 7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.96(s,2H),4.50(s,2H),3.97(s,3H),3.37 (s,1H),2.98-2.91(m,2H),2.56(s,3H),2.42(s,3H),1.36-1.27(m,3H)；MS (ESI)：C30H27ClF3N5O的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.1[M+H]+。
实施例24a：(4-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基 吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在–78℃下通过注射器将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.27mL， 0.66mmol)的溶液滴加到4-((4-氯-6-碘-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-N,N-二甲基苯胺(300mg，0.663mmol，中间体24：步骤c)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中。2分钟后，通过注射器滴加(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H- 1,2,3-三唑-5-基)甲酮(143mg，0.663mmol，中间体19：步骤b)的无水 THF(1mL)溶液。3分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并使其升温。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。15分钟后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(25mL)。在半饱和氯化钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(4g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上。用30％乙酸乙酯–己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为90％乙酸乙酯–己烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm8.03(s,1H),7.83-7.78(m,1H),7.34(d, J＝8.8Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.00-6.90(m,3H),6.68-6.61(m,2H), 4.19(s,2H),4.11(s,3H),3.92(s,3H),3.45(s,1H),2.88(s,6H),2.55(s,3H), 2.39(s,3H)；MS(ESI)：C30H31ClN6O2的质量计算值为542.2；m/z实测值为543.1[M+H]+。
(4-氯-3-(4-(二甲基氨基)苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD，5μm， 250×20mm，流动相：65％CO2、35％含甲醇–异丙醇50/50v/v的混合物 (含0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例 24b：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),6.98(s,1H),6.97-6.92(m,2H),6.66-6.63(m,2H),4.19(s,2H),4.10(s,3H),3.93(s,3H),3.33 (s,1H),2.88(s,6H),2.55(s,3H),2.39(s,3H)；MS(ESI)：C30H31ClN6O2的质量计算值为542.2；m/z实测值为543.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例24c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(d,J ＝8.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),6.99(s,1H), 6.96-6.92(m,2H),6.67-6.62(m,2H),4.20(s,2H),4.11(s,3H),3.93(s,3H),3.23(s,1H),2.89(s,6H),2.56(s,3H),2.40(s,3H)；MS(ESI)：C30H31ClN6O2的质量计算值为542.2；m/z实测值为543.2[M+H]+。
实施例25a：(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H- 咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在–50℃下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.17mL，0.43mmol)滴加到搅拌中的1-甲基-1H-1,2,3-三唑(38.3mg，0.461mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中。在–50℃下20分钟后，滴加(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基) 甲酮(0.145g，0.307mmol，中间体25：步骤b)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。在–50℃下5分钟后，使烧瓶温热至0℃。30分钟后，在半饱和氯化钠水溶液(25mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配混合物。分离水层和有机层，并用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液。将硅胶(3g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。该固体通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm，250×20mm，流动相：75％ CO2、25％乙醇(含0.03％异丙胺))进一步纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例25b：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.30(d,J＝ 2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H), 7.17(s,1H),6.18(s,1H),4.91(s,1H),4.49(s,2H),3.95(s,3H),3.40(s,3H), 3.00-2.90(m,2H),2.30(s,3H),1.35-1.28(m,3H)；MS(ESI)： C28H26ClF3N6O的质量计算值为554.2；m/z实测值为555.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例25c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.32(d,J＝ 2.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H), 7.12(s,1H),6.14(s,1H),5.83(s,1H),4.48(s,2H),3.93(s,3H),3.38(s,3H), 2.98-2.90(m,2H),2.24(s,3H),1.34-1.27(m,3H)；MS(ESI)： C28H26ClF3N6O的质量计算值为554.2；m/z实测值为555.0[M+H]+。
实施例26a：(4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.24mL， 0.603mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (250mg，0.603mmol，中间体26：步骤c)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。将所得的深褐色溶液搅拌1分钟，之后通过注射器滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(155mg，0.603mmol，中间体2：步骤c)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。30分钟后，加入水(2mL)和乙酸乙酯(15mL)，并将烧瓶从冷浴中移出。在升温至 23℃后，在半饱和氯化钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液。将(7g)加入滤液中，并真空浓缩混合物。将干燥固体装填到硅胶柱上进行快速柱层析法。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为7％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz, 1H),8.04-7.90(m,3H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.72-7.62(m,3H),7.50(s, 1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.25(d,J＝1.1Hz,1H),4.51(s,2H),3.35(s,3H), 2.60(s,3H)；MS(ESI)：C29H21ClF6N4O的质量计算值为590.1；m/z实测值为591.2[M+H]+。
(4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250mm×20mm，流动相：70％CO2、30％的1:1甲醇–异丙醇混合物(含 0.3％v/v异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例 26b：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝ 2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.69(dd,J＝8.3,0.8Hz, 1H),7.68-7.64(m,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz, 2H),6.48(s,1H),4.47(s,2H),4.06(s,1H),3.41(s,3H),2.66(s,3H)；MS (ESI)：C29H21ClF6N4O的质量计算值为590.1；m/z实测值为591.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例26c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.84(d, J＝2.3Hz,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.98-7.92(m, 1H),7.71-7.67(m,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H), 7.43(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),6.46(s,1H),4.47(s,2H),4.27(s,1H),3.40 (s,3H),2.66(s,3H)；MS(ESI)：C29H21ClF6N4O的质量计算值为590.1；m/z 实测值为591.1[M+H]+。
实施例27a：1-(4-((4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(苯 基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.34mL， 0.844mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (350mg，0.844mmol，中间体26：步骤c)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中。将所得的深褐色溶液搅拌1分钟，之后通过注射器滴加1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(195mg，0.844mmol，中间体18)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。1分钟后，将烧瓶从冷浴中移出。3分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。15 分钟后，加入水(2mL)和乙酸乙酯(10mL)，并将烧瓶从冷浴中移出。在半饱和氯化钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥溶液。将(7g)加入滤液中，并真空浓缩混合物。将干燥固体装填到硅胶柱上进行快速柱层析。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3) δppm 8.44-8.38(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.58-7.50 (m,4H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.77-4.65(m,1H),4.47(s, 2H),3.90-3.78(m,1H),3.17-3.04(m,1H),2.85-2.76(m,1H),2.65-2.53(m, 4H),2.43-2.37(m,1H),2.10-2.01(m,3H),1.77-1.64(m,1H),1.57-1.30(m, 3H)；MS(ESI)：C32H30ClF3N2O2的质量计算值为566.2；m/z实测值为 567.1[M+H]+。
1-(4-((4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm，流动相：70％CO2、30％的1:1甲醇–异丙醇混合物(含0.3％v/v异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例27b：1H NMR(600MHz, CDCl3)δppm 8.41(dd,J＝15.1,2.0Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.79-7.71(m, 1H),7.58-7.50(m,4H),7.39-7.33(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.76-4.66(m,1H),4.47(s,2H),3.92-3.78(m,1H),3.17-3.04(m,1H),2.84-2.77(m,1H), 2.65-2.54(m,4H),2.29-2.24(m,1H),2.10-2.03(m,3H),1.78-1.66(m,1H), 1.53-1.33(m,3H)；MS(ESI)：C32H30ClF3N2O2的质量计算值为566.2；m/z 实测值为567.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例27c：1H NMR (600MHz,CDCl3)δppm 8.41(dd,J＝15.0,2.0Hz,1H),7.98–7.91(m,1H),7.75(ddd,J＝23.2,8.9,2.1Hz,1H),7.58–7.54(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H), 7.39–7.33(m,2H),7.26–7.23(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),4.71(dd,J＝ 25.4,13.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.90–3.79(m,1H),3.17–3.03(m,1H),2.86– 2.75(m,1H),2.62(s,3H),2.61–2.52(m,1H),2.27(s,1H),2.09–2.03(m,3H), 1.77–1.65(m,1H),1.51–1.28(m,3H)；MS(ESI)：C32H30ClF3N2O2的质量计算值为566.2；m/z实测值为567.1[M+H]+。
实施例28a：(4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶- 3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.34mL， 0.844mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (350mg，0.844mmol，中间体26：步骤c)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中。将所得的深褐色溶液搅拌1分钟，之后通过注射器滴加(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(180mg，0.844mmol，中间体19：步骤b)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。1分钟后，将烧瓶从冷浴中移出。3分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。15分钟后，加入水(2mL)和乙酸乙酯 (10mL)，并将烧瓶从冷浴中移出。在半饱和氯化钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥溶液。将(7g)加入滤液中，并真空浓缩混合物。将干燥固体装填到硅胶柱上进行快速柱层析。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(d,J＝2.2Hz,1H), 8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.51-7.46(m,1H),7.22(d,J＝ 7.9Hz,2H),6.98-6.91(m,3H),4.47(s,2H),4.08(s,1H),3.95(s,3H),2.66(s, 3H),2.55(s,3H),2.39(s,3H)；MS(ESI)：C29H25ClF3N5O的质量计算值为551.2；m/z实测值为552.2[M+H]+。
(4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiracel OD-H，5μm， 250mm×20mm，流动相：80％CO2、20％甲醇–异丙醇1:1v/v混合物(含 0.3％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例28b：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.20(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz, 1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.46(m,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.00-6.94(m,3H),4.47(s,2H),3.96(s,3H),3.59(s,1H),2.67(s,3H),2.56(s,3H), 2.41(s,3H)；MS(ESI)：C29H25ClF3N5O的质量计算值为551.2；m/z实测值为552.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例28c：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.20(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.49(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.00-6.94(m, 3H),4.48(s,2H),3.96(s,3H),3.45(s,1H),2.67(s,3H),2.56(s,3H),2.41(s,3H)；MS(ESI)：C29H25ClF3N5O的质量计算值为551.2；m/z实测值为552.1 [M+H]+。
实施例29a：(4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H- 咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.290mL， 0.725mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (300mg，0.723mmol，中间体26：步骤c)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中。将所得的深褐色溶液搅拌1分钟，之后通过注射器滴加(1,2-二甲基-1H- 咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(147mg，0.716mmol，中间体77：步骤b)的温热无水四氢呋喃(5mL，需要升温来溶解)溶液。1分钟后，将烧瓶从冷浴中移出。3分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。15分钟后，加入水(2mL)和乙酸乙酯(10mL)，并将烧瓶从冷浴中移出。在半饱和氯化钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥溶液。将(7g)加入滤液中，并真空浓缩混合物。将干燥固体装填到硅胶柱上进行快速柱层析。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇-二氯甲烷，对柱进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 8.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H), 7.52-7.49(m,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(s,1H),6.47(s,1H),6.06(s, 1H),4.44(s,2H),3.92(s,3H),3.37(s,3H),2.65(s,3H),2.21(s,3H)；MS (ESI)：C27H24ClF3N6O的质量计算值为540.2；m/z实测值为541.0[M+H]+。
(4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250mm×20mm，流动相：75％CO2，25％乙醇(含0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例29b：1H NMR(500MHz,CDCl3) δppm 8.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H), 7.49(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.16(s,1H),6.11(s,1H),5.44 (s,1H),4.47(s,2H),3.94(s,3H),3.40(s,3H),2.67(s,3H),2.28(s,3H)；MS(ESI)：C27H24ClF3N6O的质量计算值为540.2；m/z实测值为541.0[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例29c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.30(d, J＝2.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.47(m, 1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(s,1H),6.12(s,1H),5.14(s,1H),4.47(s,2H), 3.94(s,3H),3.41(s,3H),2.67(s,3H),2.30(s,3H)；MS(ESI)：C27H24ClF3N6O 的质量计算值为540.2；m/z实测值为541.1[M+H]+。
实施例30a：(4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.290mL， 0.723mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (300mg，0.723mmol，中间体26：步骤c)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。将所得的深褐色溶液搅拌1分钟，之后通过注射器滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮(255mg，0.999mmol，中间体27：步骤b)的无水四氢呋喃(3mL)溶液。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。30分钟后，加入水(2mL)和乙酸乙酯(15mL)，并将烧瓶从冷浴中移出。在半饱和氯化钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液。将(7g)加入滤液中，并真空浓缩混合物。将干燥固体装填到硅胶柱上进行快速柱层析。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为7％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(600MHz, CDCl3)δppm 8.68(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.94-7.92(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H), 7.51-7.49(m,1H),7.25(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),6.31(s,1H),5.88(s, 1H),4.52-4.41(m,2H),3.34(s,3H),2.65(s,3H)；MS(ESI)：C29H21ClF6N4O 的质量计算值为590.1；m/z实测值为591.0[M+H]+。
(4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak OJ-H，5μm， 250mm×20mm，流动相：80％CO2，20％甲醇(含0.3％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例30b：1H NMR(500MHz,CDCl3) δppm 8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H), 7.92-7.88(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.56-7.50(m,3H),7.43(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(d,J＝1.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.16(s,1H),3.38(s, 3H),2.66(s,3H)；MS(ESI)：C29H21ClF6N4O的质量计算值为590.1；m/z实测值为591.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例30c：1H NMR (500MHz,CDCl3)δppm 8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.01 (d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.56-7.50(m,3H), 7.43-7.37(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(d,J＝1.1Hz,1H),4.50(s,1H), 4.47(s,2H),3.37(s,3H),2.66(s,3H)；MS(ESI)：C29H21ClF6N4O的质量计算值为590.1；m/z实测值为591.1[M+H]+。
实施例31：3-((4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基- 1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.8mL， 2.0mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (830mg，2.0mmol，中间体26：步骤c)的无水四氢呋喃(14mL)溶液中。 2分钟后，通过注射器在1分钟内加入3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(567mg，2.13mmol，中间体28：步骤b)的无水四氢呋喃(6mL)溶液。5分钟后，将烧瓶从冷浴中移出。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。15分钟后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。将两相混合物升温至23℃，然后在半饱和氯化钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(30mL)之间分配该混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液。将(7g)加入滤液中，并真空浓缩混合物。将干燥固体装填到硅胶柱上进行快速柱层析。用30％乙酸乙酯-己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为100％乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H), 7.56(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.45-7.41(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H), 4.48(s,2H),4.26-4.20(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.70(s, 3H),3.64(t,J＝8.8Hz,1H),3.54-3.47(m,1H),2.65(s,3H),1.39(s,9H)；MS (ESI)：C30H31ClF3N5O3的质量计算值为601.2；m/z实测值为602.1 [M+H]+。
实施例32a：1-(3-((4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮
在23℃下，搅拌二氯甲烷(2mL)中的包含3-((4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.42mmol，实施例31)和三氟乙酸(0.32mL，0.32mmol) 的混合物。18小时后，加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液 (25mL)。将该双相混合物搅拌5分钟。分离水层和有机层。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。浓缩滤液，得到残余物。将该残余物用于下一步骤而不作进一步纯化。在46℃下，搅拌二氯甲烷(3.5mL)中的该残余物(174mg)、三乙胺(0.25mL)和乙酸酐(0.14mL)的混合物。2小时后，将烧瓶冷却至23℃。加入二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)。在23℃下，将该两相混合物搅拌10分钟。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将(3g)加入滤液中，并真空浓缩混合物。将干燥固体装填到硅胶柱上进行快速柱层析。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3，酰胺旋转异构体的3:1混合物，星号表示次要旋转异构体)δppm8.44(d,J＝2.0Hz, 1H),8.38*(d,J＝2.1Hz,1H),8.00-7.94(m,1H),7.60-7.51(m,3H),7.48- 7.42(m,1H),7.25-7.20(m,2H),6.23(s,1H),5.09*(s,1H),4.54-4.45(m,2H),4.43-4.36*(m,1H),4.34-4.28*(m,1H),4.27-4.19(m,1H),4.19-4.13(m, 1H),4.08-3.96(m,1H),3.80-3.65(m,4H),3.63-3.54*(m,1H),3.54-3.46 (m,1H),2.69-2.63(m,3H),1.82*(s,3H),1.65-1.54(m，与水重叠，3H)； MS(ESI)：C27H25ClF3N5O2的质量计算值为543.2；m/z实测值为544.1 [M+H]+。
1-(3-((4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H- 1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮通过手性SFC(Chiralpak AD-H， 5μm，250mm×20mm，流动相：70％CO2，30％异丙醇(含0.3％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例32b：1H NMR (500MHz,CDCl3，酰胺旋转异构体的1.5:1混合物，星号表示次要酰胺旋转异构体)δppm 8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.37*(d,J＝2.0Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.25-7.18(m, 2H),5.28(s,1H),4.81*(s,1H),4.52-4.45(m,2H),4.42-4.37*(m,1H),4.32- 4.26*(m,1H),4.25-4.14(m,2H),4.14-4.07(m,1H),4.05-3.99*(m,1H), 3.83-3.69(m,4H),3.63-3.50(m,1H),2.66(s,3H),2.65*(s,3H),1.84(s,3H), 1.79*(s,3H)；MS(ESI)：C27H25ClF3N5O2的质量计算值为543.2；m/z实测值为544.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例32c：1H NMR(500MHz,CDCl3，酰胺旋转异构体的1.4:1混合物，星号表示次要酰胺旋转异构体)δ ppm 8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.38-8.35*(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.63- 7.58(m,1H),7.57-7.50(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.24-7.18(m,2H),5.21 (s,1H),4.73*(s,1H),4.53-4.44(m,2H),4.43-4.37*(m,1H),4.31-4.26*(m, 1H),4.25-4.19(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.14-4.08(m,1H),4.05-3.99* (m,1H),3.83-3.69(m,4H),3.64-3.50(m,1H),2.66(s,3H),2.65*(s,3H),1.84(s,3H),1.79*(s,3H)；MS(ESI)：C27H25ClF3N5O2的质量计算值为 543.2；m/z实测值为544.1[M+H]+。
实施例33a：(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2, 3-三唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.220mL， 0.550mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (245mg，0.572mmol，中间体5：步骤c)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中。将所得深褐色溶液搅拌1分钟，之后通过注射器滴加(1-甲基-1H-1,2,3-三唑- 5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(100mg，0.512mmol，中间体30)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。1分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并使其缓慢升温。3 分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。20分钟后，加入水(2mL)和乙酸乙酯 (15mL)，并将烧瓶从冷浴中移出。在升温至23℃后，在水(20mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液。将(5g)加入滤液中，并真空浓缩该混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，进行快速柱层析法。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.53 (d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.44(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(s,2H), 4.16-4.08(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.77(s,3H),3.59-3.50(m,1H),3.41- 3.31(m,1H),2.98-2.89(m,2H),2.75(s,1H),2.61-2.51(m,1H),2.04-1.96 (m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.53-1.41(m,1H),1.35-1.28(m,3H),1.05(d,J ＝13.4Hz,1H)；MS(ESI)：C28H28ClF3N4O2的质量计算值为544.2；m/z实测值为545.1[M+H]+。
(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250mm×20mm，流动相：85％CO2，15％乙醇(含0.03％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例33b：1H NMR(500MHz,CDCl3) δppm 8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(s,2H), 4.17-4.06(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.77(s,3H),3.60-3.50(m,1H),3.43- 3.29(m,1H),3.00-2.86(m,2H),2.61-2.51(m,1H),2.50(s,1H),2.01(d,J＝ 13.0Hz,1H),1.73-1.58(m,1H),1.53-1.40(m,1H),1.35-1.26(m,3H),1.05 (d,J＝13.3Hz,1H)；MS(ESI)：C28H28ClF3N4O2的质量计算值为544.2；m/z 实测值为545.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例33c：1H NMR (500MHz,CDCl3)δppm 8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s, 1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz, 2H),4.50(s,2H),4.17-4.07(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.77(s,3H),3.60- 3.50(m,1H),3.40-3.31(m,1H),2.98-2.89(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.01 (d,J＝12.9Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.34-1.27(m,3H), 1.10-1.01(m,1H)；MS(ESI)：C28H28ClF3N4O2的质量计算值为544.2；m/z 实测值为545.2[M+H]+。
实施例34a：(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H- 咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.200mL， 0.500mmol)滴加到搅拌中的6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (232mg，0.541mmol，中间体5：步骤c)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中。将所得深褐色溶液搅拌1分钟，之后通过注射器滴加(1,2-二甲基-1H-咪唑- 5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(100mg，0.480mmol，中间体31)的无水四氢呋喃(0.8mL)溶液。1分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并使其缓慢升温。3 分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。20分钟后，加入水(2mL)和乙酸乙酯 (50mL)，并将烧瓶从冷浴中移出。在升温至23℃后，在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液。将(5g)加入滤液中，并真空浓缩该混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，进行快速柱层析法。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.22(d, J＝7.9Hz,2H),7.08(s,1H),4.50(s,2H),4.12-4.05(m,1H),3.94-3.86(m, 1H),3.58-3.48(m,1H),3.39-3.29(m,1H),3.16(s,3H),2.97-2.89(m,2H), 2.55-2.45(m,1H),2.41(s,1H),2.28(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.62-1.53(m, 1H),1.48-1.36(m,1H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H),1.08-1.02(m,1H)；MS (ESI)：C30H31ClF3N3O2的质量计算值为557.2；m/z实测值为558.2 [M+H]+。
(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250mm×20mm，流动相：75％CO2，25％甲醇(含0.3％异丙胺))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例34b：1H NMR(500MHz,CDCl3) δppm 8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.48(m,3H),7.22(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.11(s,1H),4.50(s,2H),4.13-4.05(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.39-3.29(m,1H),3.17(s,3H),2.98-2.89(m,2H),2.55- 2.45(m,1H),2.30(s,3H),2.20(s,1H),2.18-2.11(m,1H),1.66-1.54(m，水峰下面积(under waterpeak),1H),1.47-1.37(m,1H),1.34-1.26(m,3H),1.09 -1.01(m,1H)；MS(ESI)：C30H31ClF3N3O2的质量计算值为557.2；m/z实测值为558.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例34c：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.22(d, J＝8.0Hz,2H),7.11(s,1H),4.50(s,2H),4.12-4.04(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.38-3.30(m,1H),3.17(s,3H),2.97-2.89(m,2H), 2.54-2.45(m,1H),2.29(s,3H),2.21(s,1H),2.18-2.12(m,1H),1.65-1.54 (m，水峰下面积(peak underwater),1H),1.48-1.37(m,1H),1.33-1.27(m, 3H),1.10-1.00(m,1H)；MS(ESI)：C30H31ClF3N3O2的质量计算值为 557.2；m/z实测值为558.2[M+H]+。
实施例35：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-乙基喹啉-6-基)(羟基) (苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.265mL， 0.662mmol)滴加到搅拌中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-乙基喹啉(300mg，0.703mmol，中间体32：步骤d)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中。将所得溶液搅拌1分钟，之后通过注射器滴加1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基) 乙酮(165mg，0.713mmol，中间体18)的无水四氢呋喃(3mL)溶液。1分钟后，将烧瓶从冷浴中移出，并使其缓慢升温。3分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。20分钟后，加入水(2mL)和乙酸乙酯(50mL)，并将烧瓶从冷浴中移出。在升温至23℃后，在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配两相混合物。将水层和有机层分离。用硫酸钠干燥有机层。过滤干燥后的溶液。将(6g)加入滤液中，并真空浓缩该混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，进行快速柱层析法。用100％二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为5％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝11.2Hz,1H),8.03 –7.94(m,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.78–7.71(m,1H),7.70(d,J＝1.7Hz, 1H),7.61–7.52(m,4H),7.39–7.32(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.16(d,J＝ 8.2Hz,2H),6.47–6.41(m,1H),4.78–4.66(m,1H),4.47(s,2H),3.90–3.79 (m,1H),3.18–3.03(m,1H),3.00–2.89(m,2H),2.87–2.76(m,1H),2.67– 2.52(m,1H),2.27(d,J＝2.4Hz,1H),2.11–2.01(m,3H),1.79–1.65(m,1H), 1.53–1.31(m,3H),1.31–1.21(m,3H)；MS(ESI)：C35H35ClN4O2的质量计算值为578.2；m/z实测值为579.1[M+H]+。
实施例36：6-((1-乙酰基吖丁啶-3-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲 基)-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
将二甲基乙酰胺(5mL，充入氮气)加入包含1-(3-((4-氯-2-乙基-3-(4- (三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1- 基)乙酮(200mg，0.358mmol，中间体79b)、氰化锌(85mg， 0.724mmol)、锌粉(10mg，0.153mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos，36mg，0.0755mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg， 0.0360mmol)的混合物中。将所得非均质混合物加热至120℃。6小时后，将混合物冷却至23℃，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物滤过用乙酸乙酯冲洗。将己烷(25mL)加入滤液，并将所得溶液用水(2×30mL) 和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液，并将干燥后的溶液进行过滤。将(6g)加入滤液中，并浓缩该混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到柱上，通过快速层析法进行纯化。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到灰白色固体。将纯化的固体溶于最小量的乙腈-水，并将所得溶液冻干，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3，旋转异构体的3:1混合物，*表示次要旋转异构体峰)δppm 8.51(d,J＝2.1Hz,1H), 8.43*(d,J＝2.0Hz,1H),8.10–8.01(m,1H),7.61(s,1H),7.59–7.54(m,2H), 7.48*(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.26–7.20(m,1H),6.29(s, 1H),5.95*(s,1H),4.60–4.51(m,2H),4.45–4.31(m,1H),4.26–4.11(m,2H), 4.07–3.99*(m,1H),3.82–3.48(m,5H),3.01–2.87(m,2H),1.86(s,3H), 1.75*(s,3H),1.34–1.23(m,3H)；MS(ESI)：C29H27F3N6O2的质量计算值为 548.2；m/z实测值为549.1[M+H]+。通过手性SFC(Chiralpak AD-H， 4.6×20mm，85％CO2，15％乙醇(含0.2％三乙胺))测定的实施例36的对映体纯度为99.5％。
实施例37：6-((1-乙酰基吖丁啶-3-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲 基)-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
将二甲基乙酰胺(5mL，充入氮气)加入包含1-(3-((4-氯-2-乙基-3-(4- (三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1- 基)乙酮(200mg，0.358mmol，中间体79c)、氰化锌(85mg， 0.724mmol)、锌粉(10mg，0.153mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos，36mg，0.0755mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg， 0.0360mmol)的混合物中。将所得非均质混合物加热至120℃。6小时后，将混合物冷却至23℃，并用50mL乙酸乙酯稀释。将混合物滤过用乙酸乙酯冲洗。将己烷(25mL)加入滤液，并将所得溶液用水(2×30mL) 和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液，并将干燥后的溶液进行过滤。将(6g)加入滤液中，并浓缩该混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到柱上，通过快速层析法进行纯化。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为10％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到灰白色固体。将纯化的固体溶于最小量的乙腈-水，并将所得溶液冻干，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,3:1的旋转异构体比率，*表示次要旋转异构体)δppm 8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.42* (d,J＝2.0Hz,1H),8.09–8.03(m,1H),7.61(s,1H),7.59–7.54(m,2H),7.50–7.46*(m,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),6.18(s,1H), 5.82*(s,1H),4.60–4.50(m,2H),4.44–4.38*(m,1H),4.38–4.32*(m,1H), 4.24–4.14(m,2H),4.02*(dd,J＝10.0,5.8Hz,1H),3.82–3.48(m,5H),2.98– 2.88(m,2H),1.86(s,3H),1.76*(s,3H),1.33–1.24(m,3H)；MS(ESI)： C29H27F3N6O2的质量计算值为548.2；m/z实测值为549.2[M+H]+。与实施例36相反，通过手性SFC(Chiralpak AD-H，4.6×20mm，85％CO2，15％乙醇(含0.2％三乙胺))测定的实施例37的对映体纯度为100％。
实施例38a：4-((4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基) (羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苯甲腈
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.7mL， 1.75mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉(0.755g，0.175mmol，中间体45：步骤d)的无水THF(9mL)溶液中。1至2分钟后，滴加4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯甲腈(0.370g， 1.75mmol，中间体43：步骤c)的无水THF(17mL)溶液。将反应搅拌5分钟，然后从冷却浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％ MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.88-7.82(m,4H),7.81– 7.77(m,1H),7.73–7.71(m,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.52(dt,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.27(s,1H),6.17(d,J＝1.2Hz,1H),4.37(s,2H),4.03(s,3H),3.32 (s,3H)；MSm/e 564.5[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD，70:30CO2:MeOH与iPrOH(50:50+ 0.3％iPrNH2)的混合物)纯化实施例38a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例38b：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72-8.70(m,1H),8.11 (d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.66-7.62(m, 2H),7.57-7.53(m,4H),7.29-7.27(m,1H),6.30(s,1H),4.98(s,1H),4.34(s, 2H),4.08(s,3H),3.33(s,3H)；MS m/e 564.0[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例38c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝ 2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.66–7.62 (m,2H),7.57–7.53(m,4H),7.27(s,1H),6.30(s,1H),5.07(s,1H),4.34(s,2H), 4.08(s,3H),3.33(s,3H)；MS m/e564.0[M+H]+。
实施例39a：4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(4- 氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.36mL， 0.90mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉(0.404g，0.936mmol，中间体45：步骤d)的无水THF(18mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.200g， 0.904mmol，中间体43：步骤b)的无水THF(4mL)溶液。将反应体系搅拌 5分钟，然后移到冰浴中，并使其过夜升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶， 0-3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.73(m,2H), 7.57–7.52(m,2H),7.33–7.25(m,4H),7.16(s,1H),6.24(d,J＝1.0Hz,1H),5.71(s,1H),4.33(s,2H),4.08(s,3H),3.32(s,3H)；MS m/e 573.0[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD，70:30CO2:MeOH与iPrOH(50:50+ 0.3％iPrNH2)的混合物)纯化实施例39a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例39b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.31(s,4H),7.20(s,1H), 6.27(s,1H),4.33(s,2H),4.07(s,3H),3.33(s,3H)；MS m/e572.1[M]+。第二洗脱对映体为实施例39c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.12(d, J＝2.0Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.30(s,4H),7.22(s, 1H),6.28(s,1H),4.33(s,2H),4.07(s,3H),3.33(s,3H)；MS m/e 572.1[M]+。
实施例40a：(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(2, 6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.68mL， 1.7mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉(0.404g，0.936mmol，中间体45：步骤d)的无水THF(17mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基) 甲酮(0.346g，1.601mmol，中间体19：步骤b)的无水THF(8mL)溶液。将反应体系搅拌10分钟，然后移到冰浴中，并使其升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-4％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝1.7Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J ＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J ＝8.8,2.2Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),6.83(s,1H),5.01(s,1H),4.33(s,2H),4.09(s,3H),3.91(s,3H),2.51(s,3H),2.32(s,3H)；MS m/e 569.0[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，75:25CO2:MeOH与iPrOH(50:50)的混合物)纯化实施例40a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例 40b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d, J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(dd, J＝8.8,2.2Hz,1H),6.94(s,2H),6.87(s,1H),4.34(s,2H),4.32(s,1H),4.09(s, 3H),3.93(s,3H),2.54(s,3H),2.35(s,3H)；MS m/e 568.2[M]+。第二洗脱对映体为实施例40c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.12 (d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.77–7.73(m,1H),7.56(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.94(s,1H),6.81(s,1H), 5.15(s,1H),4.31(s,2H),4.08(s,3H),3.92(s,3H),2.52(s,3H),2.32(s,3H)； MS m/e 568.2[M]+。
实施例41a：6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲 基)-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-4-甲腈
将(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(140mg，0.246mmol，实施例 40a)、氰化锌(58.3mg，0.496mmol)、锌粉(14.8mg，0.226mmol)、X- Phos(27.7mg，0.0581mmol)和Pd2(dba)3(32.8mg，0.0358mmol)装入经烘箱干燥的微波瓶中。将微波瓶排空并用氮气回填。在二甲基乙酰胺(1.5mL) 中充入氩气并且通过注射器加入到混合物中。将氩气鼓泡通入反应混合物中1分钟，在氮气正压下搅拌混合物并在120℃下加热过夜。将混合物冷却至环境温度，滤过并用二氯甲烷冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，分离水层和有机层，并用过量二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％ MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.87- 7.84(m,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97-6.86 (m,3H),4.41(s,2H),4.13(s,3H),3.96(s,3H),2.53(s,3H),2.39(s,3H)；MS m/e 559.9[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，80:20CO2:MeOH与iPrOH(50:50+ 0.3％iPrNH2)的混合物)纯化实施例41a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例41b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.14–8.11 (m,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8, 2.2Hz,1H),6.96–6.93(m,1H),6.93(s,1H),6.89–6.86(m,1H),4.41(s,2H), 4.14(s,3H),3.96(s,3H),2.55(s,3H),2.41(s,3H)；MS m/e 559.2[M]+。第二洗脱对映体为实施例41c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.12(d, J＝2.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝ 8.8,2.2Hz,1H),6.96–6.86(m,3H),4.42(s,2H),4.14(s,3H),3.97(s,3H),2.55 (s,3H),2.41(s,3H)；MS m/e559.2[M]+。
实施例42a：(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1, 2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.2mL， 3.0mmol)的溶液滴加到5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(570.8mg，3.261mmol) 的无水THF(6mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲酮
(0.790g，1.626mmol，中间体47：步骤b)的无水THF(2mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后移到冰浴中，并使其升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)，再使用反相HPLC(乙腈/H2O+ 0.05％TFA)来纯化粗产物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化产物级分，并用 DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.79-7.73 (m,2H),7.57(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.11(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(s,1H),4.35(s,2H),4.08(s,3H),3.39 (s,3H),2.53(s,3H),2.41(s,3H),2.37(s,3H)；MS m/e 582.2[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，70:30CO2:MeOH与iPrOH(50:50+ 0.3％iPrNH2)的混合物)纯化实施例42a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例42b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.77(s,1H),8.15– 8.12(m,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.40(m, 1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.06(s,1H),4.36(s,2H), 4.09(s,3H),3.40(s,3H),3.30(s,1H),2.54(s,3H),2.42(s,3H),2.39(s,3H)； MS m/e 582.2[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例42c：1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.79–7.74(m, 1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.55(m,1H),7.37(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H), 7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.35(s,2H),4.28– 4.18(m,1H),4.07(s,3H),3.37(s,3H),2.53(s,3H),2.40(s,3H),2.33(s,3H)； MS m/e 582.0[M+H]+。
实施例43a：(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1, 2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在干冰-甲醇浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.25mL， 3.12mmol)的溶液滴加到1-甲基-1H-1,2,3-三唑(268mg，3.22mmol)的无水THF(32mL)溶液中。将该悬浮液搅拌30分钟，使反应混合物缓慢升温至-10℃。通过注射器向该混合物加入无水THF(5mL)中的(4-氯-2-甲氧基-3- ((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮 (0.500g，1.05mmol，中间体45：步骤f)，并使所得混合物过夜升温至环境温度。用水淬灭反应。加入盐水，并用乙酸乙酯萃取含水混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-8％ MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.79-7.76(m, 1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.0Hz, 1H),6.97(s,1H),5.95(s,1H),4.30(s,2H),4.08(s,3H),3.88(s,3H),3.33(s,3H),2.12(s,3H)；MS m/e 557.8[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，70:30CO2:MeOH与iPrOH(50:50，以及0.3％iPrNH2)的混合物)纯化实施例43a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例43b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝1.7Hz, 1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz, 1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.04(s, 1H),4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.89(s,3H),3.36(s,3H),2.24(s,3H)；MS m/e557.2[M]+。第二洗脱对映体为实施例43c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.58(d,J ＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.06(s,1H),4.35(s, 2H),4.08(s,3H),3.90(s,3H),3.37(s,3H),2.26(s,3H)；MS m/e 557.2[M]+。
实施例44a：6-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)甲基)-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-4-甲腈
将(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(111.4mg，0.2mmol，实施例43a)、氰化锌(48.0mg，0.409mmol)、锌粉(10.8mg， 0.165mmol)、X-Phos(20.8mg，0.0436mmol)和Pd2(dba)3(27.7mg， 0.0302mmol)装入经烘箱干燥的微波瓶中。将微波瓶排空并用氮气回填。在二甲基乙酰胺(1.3mL)中充入氩气并且通过注射器加入到混合物中。将氩气鼓泡通入反应混合物中1分钟，在氮气正压下搅拌混合物并在120℃下加热过夜。将混合物冷却至环境温度，滤过并用二氯甲烷冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，分离水层和有机层，并用过量二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.1Hz, 1H),7.87(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz, 1H),7.36(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.05(s,1H),5.94(s,1H),4.40(s,2H),4.12(s, 3H),3.92(s,3H),3.37(s,3H),2.15(s,3H)；MS m/e549.5[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，75:25CO2:MeOH/iPrOH(50:50+ 0.3％iPrNH2)的混合物)纯化实施例44a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例44b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H), 8.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H), 7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.01(s,1H),5.93(s,1H), 4.40(s,2H),4.12(s,3H),3.91(s,3H),3.37(s,3H),2.21–2.12(m,3H)；MS m/e 548.2[M]+。第二洗脱对映体为实施例44c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.31-8.28(m,1H),7.91–7.85(m,1H),7.82(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.01(s,1H), 5.93(s,1H),4.40(s,2H),4.12(s,3H),3.91(s,3H),3.37(s,3H),2.16(s,3H)； MS m/e 548.2[M]+。
实施例45：(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)双 (1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.3mL， 3.25mmol)的溶液滴加到5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(614.1mg， 3.509mmol)的无水THF(12mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.830g，1.75mmol，中间体45：步骤f)的无水THF(5mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后从冷浴中移出，并使其升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化粗产物，再用二氯甲烷研磨，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d, J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J ＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.15(s,2H),5.47(s,1H),4.34(s, 2H),4.06(s,3H),3.40(s,6H),2.29(s,6H)；MS m/e 571.0[M+H]+。
实施例46a：(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.74mL， 1.85mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.717g， 1.88mmol，中间体42：步骤d)的无水THF(10mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.429g，1.94mmol，中间体43：步骤b)的无水THF(5mL)溶液。将反应搅拌3分钟，然后从冷却浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4) 有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-2.5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝1.9Hz, 1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.30(s,4H),7.28(d, J＝0.6Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),6.95-6.89(m,2H),6.33(d,J＝1.1Hz,1H),4.49(s,1H),4.24(d,J＝6.7Hz,2H),4.07(s,3H),3.35(s,3H)；MS m/e 522.1 [M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD，85:15CO2/MeOH+0.2％iPrNH2)纯化实施例46a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例46b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.51 (dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.30(s,4H),7.23(m,3H),6.95–6.88(m,2H),6.31(s, 1H),4.24(s,2H),4.07(s,3H),3.34(s,3H)；MS m/e 522.2[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例46c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝1.9Hz,1H), 7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.30(s,4H),7.26–7.19 (m,3H),6.95–6.87(m,2H),6.29(s,1H),4.23(s,2H),4.07(s,3H),3.33(s, 3H)；MS m/e 522.2[M+H]+。
实施例47a：(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.9mL， 2.25mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.712g， 1.87mmol，中间体42：步骤d)的无水THF(9mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.477g， 1.87mmol，中间体2：步骤c)的无水THF(5mL)溶液。将反应体系搅拌3 分钟，然后转移至冰浴中。10分钟后，将反应体系从冷浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H), 7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.52 (dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.19(s,1H),6.91(t,J＝8.7Hz, 2H),6.24(s,1H),4.23(s,2H),4.15–4.05(m,3H),3.32(s,3H)；MS m/e 557.2 [M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak IA，100％EtOH)纯化实施例47a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例47b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(s,1H),8.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz, 1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.23(m,2H),7.16(s, 1H),6.91(t,J＝8.7Hz,2H),6.54(s,1H),6.22(s,1H),4.22(s,2H),4.07(s,3H), 3.31(s,3H)；MS m/e 557.2[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例47c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.88 (dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.51 (dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.23(m,2H),7.16(s,1H),6.95–6.88(m,2H),6.55(s, 1H),6.22(s,1H),4.22(s,2H),4.07(s,3H),3.31(s,3H)；MS m/e 557.2 [M+H]+。
实施例48a：(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基) (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.79mL， 1.98mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.750g， 1.97mmol，中间体42：步骤d)的无水THF(17mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(0.405g， 1.87mmol，中间体19：步骤b)的无水THF(8mL)溶液。将反应体系搅拌 10分钟，然后移至冰浴中。2小时后，将反应体系从冷浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d, J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.26–7.23(m,2H),6.96–6.90 (m,4H),6.89(s,1H),4.29(s,1H),4.23(s,2H),4.09(s,3H),3.92(s,3H),2.53(s, 3H),2.36(s,3H)；MS m/e518.5[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD，75:25CO2/EtOH)纯化实施例48a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例48b：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7, 2.2Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.97-6.90(m,4H),6.88(s,1H),4.26(s,1H), 4.22(s,2H),4.08(s,3H),3.93(s,3H),2.53(s,3H),2.36(s,3H)；MSm/e 517.20[M]+。第二洗脱对映体为实施例48c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H), 7.26–7.21(m,2H),6.96–6.90(m,4H),6.87(s,1H),4.46(s,1H),4.21(s,2H), 4.08(s,3H),3.93(s,3H),2.53(s,3H),2.35(s,3H)；MS m/e 517.20[M]+。
实施例49a：6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲 基)-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
将(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(617.9mg，1.193mmol，实施例48a)、氰化锌 (284.9mg，2.426mmol)、锌粉(30.1mg，0.460mmol)、X-Phos (115mg，0.241mmol)和Pd2(dba)3(163mg，0.178mmol)装入经烘箱干燥的微波瓶中。将微波瓶排空并用氮气回填。在二甲基乙酰胺(6mL)中充入氩气并且通过注射器加入到混合物中。将氩气鼓泡通入反应混合物中1分钟，在氮气正压下搅拌混合物并在120℃下加热过夜。将混合物冷却至环境温度，滤过并用二氯甲烷冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，分离水层和有机层，并用过量二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH- DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.31(m,3H), 7.00-6.87(m,5H),4.30(s,2H),4.12(s,3H),3.95(s,3H),2.53(s,3H),2.40(s, 3H)；MS m/e 509.5[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak OJ-H，74:26CO2:MeOH+0.3％iPrNH2)纯化实施例49a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例49b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.36 –7.32(m,3H),7.00–6.87(m,5H),4.30(s,2H),4.12(s,3H),3.95(s,3H),2.53 (s,3H),2.40(s,3H)；MS m/e 508.20[M]+。第二洗脱对映体为实施例49c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.29(m,3H),6.99–6.93(m,2H),6.93–6.86(m,2H),6.85(s,1H),4.94 (s,1H),4.28(s,2H),4.11(s,3H),3.95(s,3H),2.50(s,3H),2.38(s,3H)；MS m/e 508.20[M]+。
实施例50：1-(4-((4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(羟基)(苯基)甲基) 哌啶-1-基)乙酮
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.75mL，1.9mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.728g， 1.91mmol，中间体42：步骤d)的无水THF(10mL)溶液中。1至2分钟后，滴加1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(0.478g，2.06mmol，中间体18) 的无水THF(5mL)溶液。将反应体系搅拌3分钟，然后移至冰浴中，再使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-2.5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H), 7.77–7.71(m,1H),7.66(ddd,J＝15.4,8.8,2.1Hz,1H),7.55–7.49(m,2H), 7.35–7.28(m,2H),7.25–7.16(m,3H),6.94–6.88(m,2H),4.72–4.60(m, 1H),4.23(s,2H),4.04(s,3H),3.84–3.73(m,1H),3.12–2.98(m,1H),2.79– 2.69(m,1H),2.61–2.49(m,1H),2.01–1.98(m,3H),1.70–1.24(m,4H)； MS m/e 533.3[M+H]+。
实施例51a：1-(4-((4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟苯基)(羟基) 甲基)哌啶-1-基)乙酮
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.77mL， 1.9mmol)的溶液滴加到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.752g， 1.97mmol，中间体42：步骤d)的无水THF(10mL)溶液中。1至2分钟后，滴加1-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酮(0.519g，2.08mmol，中间体 44)的无水THF(5mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后移至冰浴中，再使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)，再使用反相色谱法(乙腈/H2O+0.05％TFA)来纯化粗产物。所得产物仍然不纯，因而再进行手性分离步骤。
通过手性SFC(ChiralPak OD-H，100％MeOH)纯化实施例51a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例51b：1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.27–8.23(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.64(ddd,J＝18.3,8.8, 2.1Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.27–7.21(m,2H),7.03–6.96(m,2H),6.95– 6.88(m,2H),4.71–4.61(m,1H),4.24(s,2H),4.04(s,3H),3.86–3.74(m,1H), 3.12–3.00(m,1H),2.91(d,J＝4.4Hz,1H),2.75–2.66(m,1H),2.61–2.50(m,1H),2.02–1.98(m,3H),1.66–1.29(m,4H)；MS m/e 551.5[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例51c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.27–8.23(m, 1H),7.80–7.73(m,1H),7.63(ddd,J＝16.1,8.8,2.2Hz,1H),7.53–7.45(m, 2H),7.25–7.22(m,2H),7.04–6.97(m,2H),6.96–6.88(m,2H),4.74–4.63 (m,1H),4.25(s,2H),4.05(s,3H),3.88–3.76(m,1H),3.14–3.01(m,1H), 2.76–2.66(m,1H),2.62–2.51(m,1H),2.48–2.44(m,1H),2.07–2.01(m, 3H),1.60–1.25(m,4H)；MS m/e 551.5[M+H]+。
实施例52a：(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.90mL， 2.2mmol)的溶液滴加到5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(408.9mg，2.336mmol) 的无水THF(12mL)溶液中。1至2分钟后，通过注射器向该混合物加入无水THF(12mL)中的(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶- 3-基)甲酮(0.505g，1.16mmol，中间体48：步骤b)。5分钟后，将反应体系从冷浴中移出，并使其过夜升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入水，并用二氯甲烷萃取含水混合物。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)、过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化粗产物。由于存在残留的杂质，因此将该物质溶于乙酸乙酯，并用最少的水洗涤数次。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩至干。通过反相色谱法(乙腈/H2O+0.05％TFA)纯化该物质，用饱和碳酸氢钠水溶液将其碱化，并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H), 7.37(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.96- 6.89(m,3H),6.00(s,1H),4.23(s,2H),4.07(s,3H),3.36(s,3H),2.51(s,3H), 2.40(s,3H),2.30(s,3H)；MS m/e 531.2[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，70:30CO2:EtOH+0.3％iPrNH2)纯化实施例52a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例52b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.33 –7.29(m,1H),7.29–7.24(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.97–6.88(m,3H), 5.94(s,1H),4.90(s,1H),4.23(s,2H),4.06(s,3H),3.34(s,3H),2.51(s,3H), 2.38(s,3H),2.27(s,3H)；MS m/e 531.3[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例 52c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14–8.10(m,1H),7.75(d,J＝9.0Hz, 1H),7.41–7.37(m,1H),7.32–7.23(m,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.98– 6.90(m,3H),6.07(s,1H),4.25(s,2H),4.08(s,3H),3.39(s,3H),3.24(s,1H), 2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.39(s,3H)；MS m/e 531.3[M+H]+。
实施例53a：3-(4-氟苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶- 3-基)甲基)喹啉-2,4-二甲腈
将(2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(300mg，0.534mmol，实施例150)、氰化锌(125.5mg， 1.069mmol)、锌粉(13.98mg，0.214mmol)、X-Phos(50.95mg， 0.107mmol)和Pd2(dba)3(73.4mg，0.080mmol)装入经烘箱干燥的微波瓶中。将微波瓶排空并用氮气回填。在二甲基乙酰胺(8.4mL)中充入氩气并且通过注射器加入到混合物中。将氩气鼓泡通入反应混合物中1分钟，在氮气正压下搅拌混合物并在120℃下加热过夜。将混合物冷却至环境温度，滤过并用乙酸乙酯冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，分离水层和有机层，并用过量的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)、过滤并浓缩至干。先使用快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)，再使用反相HPLC(乙腈/H2O+0.05％TFA)来纯化粗产物。所得产物中仍有杂质，因而再对外消旋产物进行手性分离步骤。
通过手性SFC(ChiralPak OJ，100％MeOH)纯化实施例53a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例53b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1H),8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(dd,J＝8.2, 2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.34(m, 2H),7.23(s,1H),7.06-6.98(m,2H),6.22(s,1H),4.58(s,2H),3.36(s,3H)； MS m/e 542.8[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例53c：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.77(s,1H),8.44(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d, J＝8.1Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.43– 7.35(m,2H),7.23(s,1H),7.07–6.98(m,2H),6.22(s,1H),4.58(s,2H),3.36(s, 3H)；MS m/e 542.8[M+H]+。
实施例54a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.38mL，0.61mmol)的溶液在10分钟内滴加到无水THF(5mL)中的6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(0.220g，0.511mmol，中间体12：步骤d) 和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.125g，0.511mmol，中间体43：步骤b)的混合物中。将反应体系搅拌30分钟，然后从冷浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，EtOAc-己烷梯度为0-100％，1％ MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，再进行反相HPLC，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝11.5,5.1Hz,3H),7.41-7.34(m,4H), 7.28(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(s,1H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.62(s,3H)； MS m/e 572.2[M+H]+。
通过HPLC(ChiralPak AD柱，乙醇洗脱液)纯化实施例54a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例54b：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝12.2, 5.5Hz,3H),7.37(dd,J＝11.9,8.5Hz,4H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(s,1H), 4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.51(s,3H)；MS m/e 572.2[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例54c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.03(d,J＝2.1Hz, 1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.53–7.48(m,3H),7.41–7.35(m,4H),7.28(d,J ＝8.7Hz,2H),6.59(s,1H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.57(s,3H)；MS m/e 572.2[M+H]+。
实施例55a：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基-3- (4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
将(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇(300.1mg，0.524mmol，实施例54a)、氰化锌(61.7mg，0.525mmol)、锌粉(13.7mg，0.209mmol)、X-Phos (51.1mg，0.107mmol)和Pd2(dba)3(65.3mg，0.0713mmol)装入经烘箱干燥的微波瓶中。将微波瓶排空并用氮气回填。在二甲基乙酰胺(8mL)中充入氩气并且通过注射器加入到混合物中。将氩气鼓泡通入反应混合物中2分钟，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。接着将反应瓶置于预热至80℃的加热块中，保持30分钟，然后在15分钟内加热至120℃，在该温度下再保持40分钟。将反应体系冷却至室温后，将混合物滤过并用乙酸乙酯冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，分离水层和有机层，并用过量的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过反相色谱法(乙腈/H2O+0.05％TFA)纯化粗产物，用饱和碳酸氢钠水溶液将其碱化，并用DCM萃取。干燥(Na2SO4)有机物，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(ddd,J＝15.2,12.1,8.3Hz,5H),7.34–7.25(m, 4H),7.11(s,1H),6.22(t,J＝6.7Hz,1H),4.36(s,2H),4.09(s,3H),3.32(d,J＝ 7.0Hz,3H)；MS m/e563.3[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak OD-H，80:20庚烷:EtOH)纯化实施例55a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例55b：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.49(m,3H), 7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(s,4H),7.24(s,1H),6.30(s,1H),4.37(s,2H),4.09 (s,3H),3.36(s,3H)；MS m/e 563.5[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例 55c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.49(m,3H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(s,4H),7.26(s,1H),6.31 (s,1H),4.37(s,2H),4.09(s,3H),3.37(s,3H)；MS m/e 563.5[M+H]+。
实施例56：{4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基} (4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.174mmol，中间体64)、2-甲氧基乙醇 (13.7L，0.174mmol)、甲苯(2mL)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，17.4mg，0.435mmol)于N2气氛下在圆底烧瓶中混合。将内容物加热回流并过夜回流。反应溶液从非均质白色混合物转变为微黄色混合物，同时带有适量沉淀物。将内容物在冰水浴中冷却至0℃，然后转移至装有 EtOAc稀释液的分液漏斗中，用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和 NaHCO3水溶液萃取。分离有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2M NH3MeOH的DCM 溶液))纯化粗产物，然后通过反相色谱法采用溶于水的乙腈与氢氧化铵作为洗脱液进行进一步纯化，得到标题化合物。MS(ESI)：C33H29Cl2N5O3的质量计算值为613.2；m/z实测值为614.3[M+H]+。1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 8.14(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(s,1H), 7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H), 7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.41–7.32(m,4H),6.50–6.46 (m,1H),6.36(s,1H),4.66–4.59(m,2H),4.35(s,2H),3.81–3.74(m,2H), 3.49(s,3H),3.40(s,3H)。
实施例57a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基- 1H-咪唑-5-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.82mL， 2.05mmol)的溶液滴加到5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(361.1mg， 2.063mmol)的无水THF(20mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲酮(0.500g， 1.03mmol，中间体12：步骤f)的无水THF(5mL)溶液。将反应体系搅拌 1.5小时，然后从冷浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0- 3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.53-7.48(m,2H), 7.42-7.36(m,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s, 1H),4.33(s,2H),4.06(s,3H),3.36(s,3H),2.52(s,3H),2.40(s,3H),2.31(s, 3H)；MS m/e 581.1[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，70:30CO2:iPrOH+0.3％iPrNH2)纯化实施例57a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例57b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.51 (d,J＝8.1Hz,2H),7.43–7.38(m,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.06(s,1H),4.34(s,2H),4.07(s,3H),3.39(s,3H),2.54(s,3H), 2.42(s,3H),2.38(s,3H)；MS m/e 581.3[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例57c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz, 1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.43–7.38(m,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.94 (d,J＝8.1Hz,1H),6.08(s,1H),4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.40(s,3H),2.54(s, 3H),2.43(s,3H),2.39(s,3H)；MS m/e581.3[M+H]+。
实施例58a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇
通过注射器将LaCl3-2LiCl(0.6M THF溶液，0.78mL，0.47mmol)滴加到(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲酮(101.4mg，0.226mmol，中间体41：步骤d)的无水THF(2mL)溶液中。2分钟后，将溶液在冰浴中冷却，并通过注射器滴加吡啶-2-基溴化镁 (2.8mL，0.7mmol)。将反应体系搅拌3小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并从冷浴中移出。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)，再使用反相色谱法(乙腈/H2O+ 0.05％TFA)来纯化粗产物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化分离的产物级分，并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.65–8.61(m,,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H), 7.84–7.79(m,3H),7.73–7.67(m,2H),7.51(s,1H),7.49–7.44(m,2H),7.34 –7.29(m,1H),7.24–7.19(m,1H),6.34(s,1H),4.36(s,2H),4.07(s,3H),3.43 (s,3H),3.01(s,3H)；MS m/e 549.2[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD，50:50EtOH:MeOH)纯化实施例58a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例58b：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.65(d,J＝4.4Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz, 1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7, 2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),7.20(d,J＝ 7.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.43(s,1H),4.37(s,2H),4.07(s,3H),3.49(s,3H), 3.01(s,3H)；MS m/e 549.2[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例58c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝4.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.89 (s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(td,J＝7.7,1.7Hz, 1H),7.66(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(dd,J＝6.7, 4.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.46(s,1H),4.37(s,2H),4.07 (s,3H),3.51(s,3H),3.01(s,3H)；MS m/e 549.2[M+H]+。
实施例59a：(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇
通过注射器将LaCl3-2LiCl(0.6M THF溶液，0.78mL，0.47mmol)滴加到(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲酮(101.4mg，0.226mmol，中间体40：步骤b)的无水THF(2mL)溶液中。5分钟后，将溶液在冰浴中冷却，并通过注射器滴加吡啶-2-基溴化镁(2.8mL，0.7mmol)。将反应体系搅拌3小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并从冷浴中移出。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。先使用快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)，再使用反相色谱法(乙腈 /H2O+0.05％TFA)来纯化粗产物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化分离的产物级分，并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.63–8.59(m,1H),8.13(d,J＝2.0Hz, 1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.71–7.60(m,4H),7.49(d,J＝1.1Hz,1H),7.30– 7.18(m,4H),7.08(d,J＝1.0Hz,1H),6.32(d,J＝1.1Hz,1H),4.50(d,J＝1.1Hz, 2H),4.13(s,3H),3.41(s,3H)；MSm/e 527.2[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak OD，100％EtOH)纯化实施例59a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例59b：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d, J＝8.9Hz,1H),7.69–7.66(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.32– 7.28(m,2H),7.24–7.20(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.65(s, 1H),6.31(s,1H),4.52(s,2H),4.13(s,3H),3.42(s,3H)；MS m/e526.9 [M+H]+。第二洗脱对映体为实施例59c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63 (d,J＝4.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.67(dt,J＝7.7,1.9Hz,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(s,1H), 7.29(m,2H),7.24–7.20(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.65(s, 1H),6.32(s,1H),4.52(s,2H),4.13(s,3H),3.42(s,3H)；MS m/e 526.9 [M+H]+。
实施例60：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-丁基-4-氯喹啉-6-基)(3-氟苯基)(吡 啶-3-基)甲醇·TFA
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.2mL， 0.5mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉 (0.200g，0.462mmol，中间体3：步骤c)的无水THF(4mL)溶液中。30 秒后，滴加(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(111.6mg，0.555mmol，中间体34：步骤b)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后移到冰浴中，并使其过夜升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥 (Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH- DCM)，再使用反相色谱法(乙腈/H2O+0.05％TFA)来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.59– 8.54(m,1H),8.40(dt,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.19–8.13(m,1H),7.96–7.93(m, 1H),7.81–7.66(m,3H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),7.24– 7.18(m,4H),6.99–6.96(m,1H),6.94–6.90(m,2H),6.14(d,J＝2.0Hz,1H), 4.36(s,2H),3.11(t,J＝7.9Hz,2H),1.64–1.47(m,4H),0.98(t,J＝7.0Hz, 3H)；MS m/e 577.2[M+H]+。
实施例61：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(3-氟苯基) (吡啶-3-基)甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(16.2mg，0.0292mmol，中间体36)和甲醇钠(8.0mg，0.15mmol) 装入含无水甲苯(0.14mL)的微波瓶中，加热至105℃，持续4小时。使混合物冷却至室温，然后滤过并用二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩至干，并通过反相色谱法(乙腈/H20+0.05％TFA)纯化。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化分离的产物级分，并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H),8.03(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.70–7.66(m,2H), 7.58–7.51(m,3H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.33–7.28(m,2H),7.09–7.04(m, 2H),7.04–6.99(m,1H),6.45–6.41(m,1H),4.31(s,2H),4.08(s,3H)；MS m/e 551.2[M+H]+。
实施例62：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基) (吡啶-3-基)甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇(61.9mg，0.108mmol，中间体37)和甲醇钠(0.0313g，0.579mmol) 装入含无水甲苯(0.57mL)的微波瓶中，加热至105℃，持续4小时。使混合物冷却至室温，然后滤过并用二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩至干，并通过反相色谱法(乙腈/H20+0.05％TFA)纯化。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化分离的产物级分，并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.46(d,J＝ 4.0Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),7.78(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.56–7.52(m,2H),7.49(dd,J＝8.8,2.2Hz, 1H),7.33(dd,J＝6.5,4.6Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.25–7.20(m,3H), 6.42(dd,J＝2.4,1.8Hz,1H),4.29(s,2H),4.08(s,3H)；MS m/e567.2 [M+H]+。
实施例63：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-甲氧基苯 基)(吡啶-3-基)甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(46.3mg，0.0816mmol，中间体38)和甲醇钠(0.0225g， 0.416mmol)装入含无水甲苯(0.37mL)的微波瓶中，加热至105℃，持续4 小时。使混合物冷却至室温，然后滤过并用二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩至干，并通过反相色谱法(乙腈/H20+0.05％TFA)纯化。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化分离的产物级分，并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H), 8.41(d,J＝4.5Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(t,J＝4.4Hz,1H),7.70(d, J＝8.8Hz,1H),7.63–7.58(m,2H),7.49–7.45(m,3H),7.27(d,J＝8.5Hz, 2H),7.18(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz, 2H),6.35(t,J＝2.0Hz,1H),4.22(s,2H),4.00(s,3H),3.73(s,3H)；MS m/e563.3[M+H]+。
实施例64a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液， 0.28mL，0.7mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(0.303g，0.707mmol，中间体10)的无水THF(7mL)溶液中。1 至2分钟后，滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮(0.144g， 0.769mmol，中间体33：步骤b)的无水THF(0.5mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，转移至冰浴中保持10分钟，然后从冷浴中移出，使其升温至环境温度。用甲醇淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。先使用快速柱层析法(硅胶，100％EtOAc)，再使用反相色谱法(乙腈/H2O+ 0.05％TFA)来纯化粗产物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化分离的产物级分，并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。样品中仍有杂质，因而再对产物进行手性分离步骤。
通过手性SFC(ChiralPak IA，100％乙醇)纯化实施例64a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例64b：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.64–8.61(m,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J ＝8.7Hz,1H),7.71–7.66(m,3H),7.57–7.53(m,2H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.31–7.28(m,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.67(s,1H),6.42(t,J ＝2.1Hz,1H),6.32(d,J＝1.2Hz,1H),4.30(s,2H),4.07(s,3H),3.42(s,3H)； MS m/e 537.3[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例64c：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.63(ddd,J＝4.9,1.8,1.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J ＝2.5,0.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.71–7.66(m,3H),7.57–7.54(m, 2H),7.47(d,J＝1.1Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.30(ddd,J＝7.5,4.9,1.1Hz, 1H),7.20(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.42(dd,J＝2.4,1.8Hz,1H),6.32(d,J＝ 1.1Hz,1H),4.30(s,2H),4.08(s,3H),3.42(s,3H)；MSm/e 537.3[M+H]+。
实施例65a：4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在干冰-甲醇浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.5mL， 3.75mmol)的溶液滴加到1-甲基-1H-1,2,3-三唑(324mg，3.90mmol)的无水THF(20mL)溶液中。将该悬浮液搅拌30分钟，使反应混合物缓慢升温至-20℃。通过注射器向该混合物加入无水THF(10mL)中的(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.800g， 1.89mmol，中间体46：步骤b)，并使所得混合物过夜升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入水，并用二氯甲烷萃取含水混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.24(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd, J＝8.7,2.0Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.02(s,1H),6.97-6.90(m,2H),5.95 (s,1H),4.16(s,2H),4.07(s,3H),3.87(s,3H),3.31(s,3H),2.09(s,3H)；MS m/e 506.9[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，75:25CO2:MeOH+0.3％iPrNH2)纯化实施例65a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例65b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.73–7.68(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.39–7.33(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),7.07(s, 1H),6.98–6.91(m,2H),6.47(br s,1H),6.03(s,1H),4.21(s,2H),4.07(s,3H), 3.89(s,3H),3.34(s,3H),2.20(s,3H)；MS m/e 506.2[M]+。第二洗脱对映体为实施例65c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J ＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.29–7.24(m,2H),7.11(s,1H), 6.97–6.91(m,2H),6.06(s,1H),4.23(s,2H),4.08(s,3H),3.90(s,3H),3.36(s, 3H),2.24(s,3H)；MS m/e 506.2[M]+。
实施例66a：6-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)甲基)-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
将(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(406.7mg，0.802mmol，实施例65a)、氰化锌(190.9mg，1.626mmol)、锌粉(20.8mg，0.318mmol)、X-Phos (76.5mg，0.16mmol)和Pd2(dba)3(113.1mg，0.124mmol)装入经烘箱干燥的微波瓶中。将微波瓶排空并用氮气回填。在二甲基乙酰胺(4.5mL)中充入氩气并且通过注射器加入到混合物中。将氩气鼓泡通入反应混合物中1分钟，在氮气正压下搅拌混合物并在120℃下加热过夜。将混合物冷却至环境温度，滤过并用二氯甲烷冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，分离水层和有机层，并用过量二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH- DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d, J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.30(m,3H),7.11(s,1H),7.00– 6.95(m,2H),6.01(s,1H),4.28(s,2H),4.11(s,3H),3.92(s,3H),3.37(s,3H), 2.16(s,3H)；MS m/e498.5[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPak AD-H，70:30CO2:EtOH(+0.3％iPrNH2))纯化实施例66a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例66b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.37 –7.29(m,3H),7.11(s,1H),7.01–6.94(m,2H),6.83(s,1H),6.02(s,1H),4.29 (s,2H),4.11(s,3H),3.91(s,3H),3.40(s,3H),2.18(s,3H)；MS m/e 497.2 [M]+。第二洗脱对映体为实施例66c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.38–7.29(m,3H),7.14(s,1H),7.02– 6.94(m,2H),6.36(s,1H),6.04(s,1H),4.30(s,2H),4.11(s,3H),3.92(s,3H), 3.41(s,3H),2.20(s,3H)；MS m/e 497.2[M]+。
实施例67：(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)双(1,2-二甲基-1H-咪唑- 5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.24mL， 0.6mmol)的溶液滴加到5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(107.8mg，0.616mmol) 的无水THF(6mL)溶液中。1至2分钟后，通过注射器向该混合物加入无水 THF(2mL)中的(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑- 5-基)甲酮(0.217g，0.512mmol，中间体46：步骤b)。5分钟后，将反应体系从冷浴中移出，并使其过夜升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入水，并用二氯甲烷萃取含水混合物。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％MeOH- DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d, J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.30- 7.25(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.19(s,1H),6.12(s,2H),4.22(s,2H),4.07(s,3H),3.37(s,6H),2.24(s,6H)；MS m/e 520.2[M+H]+。
实施例68：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇·TFA
使用针对实施例54a所描述的工序，并使用6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4- (三氟甲基)苄基)喹啉(中间体12：步骤d)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶- 2-基)甲酮(中间体33：步骤b)制备标题化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.68(d,J＝4.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d, J＝8.8Hz,1H),7.78(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.50 (d,J＝8.2Hz,2H),7.43-7.37(m,3H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.66(s,1H), 4.35(s,2H),4.09(s,3H),3.65(s,3H)；MS m/e 538.1[M+H]+。
实施例69a：1-(4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基) (苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮·TFA
使用针对实施例54a所描述的工序，并使用6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4- (三氟甲基)苄基)喹啉(中间体12：步骤d)和1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮 (中间体18)制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H), 7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,4H),7.36(dd,J＝18.8, 7.7Hz,4H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),4.69(t,J＝13.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.05 (s,3H),3.94-3.77(m,1H),3.28-3.03(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.72-2.59 (m,1H),2.14(s,3H),1.83-1.69(m,1H),1.66-1.32(m,3H)；MS m/e 583.3 [M+H]+。
通过手性HPLC(Diacel Chiralcel OD，100％乙腈)纯化实施例69a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例69b：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.27(d,J＝5.9Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H), 7.50(t,J＝8.9Hz,4H),7.36(dd,J＝18.8,7.6Hz,4H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H), 4.77-4.59(m,1H),4.34(s,2H),4.05(s,3H),3.97-3.78(m,1H),3.26-3.05(m, 1H),2.78(t,J＝11.8Hz,1H),2.72-2.56(m,1H),2.12(s,3H),1.73(s,1H), 1.66-1.22(m,3H)；MS m/e 583.3[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例69c：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.80–7.70(m,1H),7.66 (t,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.46(m,4H),7.41–7.32(m,4H),7.26–7.20(m,1H), 4.80–4.57(m,1H),4.34(s,2H),4.05(s,3H),3.85(t,J＝12.5Hz,1H),3.23– 3.05(m,1H),2.78(t,J＝9.7Hz,1H),2.73–2.58(m,1H),2.12(s,3H),1.81– 1.66(m,1H),1.65–1.32(m,3H)；MS m/e 583.3[M+H]+。
实施例70：3-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲 氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈·TFA
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.18mL， 0.45mmol)的溶液在2分钟内滴加到无水THF(4.5mL)中的3-((6-溴-4-氯-2- 甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈(0.173g，0.446mmol，中间体70：步骤d) 和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.109g，0.446mmol，中间体43：步骤b)的混合物中。将反应体系搅拌30分钟，然后从冷浴中移出，并使其过夜升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分离水层和有机层，并用乙酸乙酯萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并浓缩至干。通过反相HPLC(CH3CN-H2O，0.05％TFA)纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.45(s,1H),8.05 (d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.48(d,J＝ 7.7Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(s,1H),4.31(s, 2H),4.09(s,3H),3.62(s,3H)MS m/e 579.2[M+H]+。
实施例71a：(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺
将(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.82g，1.28mmol，中间体51：步骤d)和氨(7MMeOH溶液，4mL)的粗制混合物在密封管中混合，在65 ℃油浴中加热18小时。将混合物减压浓缩，并通过HPLC纯化，得到TFA 盐，用饱和NaHCO3水溶液洗涤该TFA盐，对其进行进一步中和。用 EtOAc萃取水层。将乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz, 1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.73-7.79(m,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.64 (dd,J＝8.1,4.5Hz,2H),7.43-7.50(m,1H),7.19-7.31(m,4H),7.10(s,1H), 4.53(s,2H),4.15(s,3H),3.44(s,3H)；MS(ESI)594
(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺通过HPLC(250克Chiralpak OD-H柱，流动相：20％乙醇和80％正庚烷洗脱液，80mL/min，波长240nm)纯化，得到2种对映体。第一洗脱对映体为实施例71b：1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.91-9.02(m,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.98- 8.04(m,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz, 1H),7.60-7.68(m,2H),7.24(dd,J＝10.9,7.8Hz,2H),7.11(s,1H),6.87-6.95 (m,1H),5.49(s,2H),4.55(s,2H),4.15(s,3H),3.73(s,3H)；MS(ESI)594，并且第二洗脱对映体为实施例71b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H), 8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d, J＝8.1Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),7.47(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.19-7.33(m, 3H),7.10(s,1H),6.48(broad s,1H),4.53(s,2H),4.15(s,3H),3.50(s,3H)； MS(ESI)594
实施例72：1-(4-((2,4-双(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-6-基)(4-氟苯 基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在-78℃下，在1分钟内将n-BuLi(1.6M THF溶液，0.26mL， 0.41mmol)滴加到无水THF(3.8mL)中的6-溴-2,4-双(二氟甲氧基)-3-(嘧啶- 5-基甲基)喹啉(0.16g，0.37mmol，中间体50)和1-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酮(0.10g，0.41mmol，中间体44)的混合物中。在-78℃下持续搅拌10分钟。然后将反应混合物置于冰浴中，在0℃下搅拌1小时。然后用NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并用EtOAc(2×)萃取。将EtOAc 萃取物用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，通过FCC(0-10％MeOH的 DCM溶液，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.00-9.19(m,1H),8.61-8.79(m,2H),8.05-8.22(m,1H),7.69-7.93(m,3H),7.37-7.56(m,2H),6.93-7.13(m,2H),6.36-6.89(m,1H),4.59-4.83(m, 1H),4.20(s,2H),3.67-3.97(m,1H),2.95-3.23(m,1H),2.43-2.83(m,2H), 2.04(s,3H),1.61-1.79(m,1H),1.30-1.51(m,3H)；MS(ESI)603[M+H]+。
实施例73a：1-(4-((2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-6-基)(羟 基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在-78℃下，在1分钟内将n-BuLi(1.6M THF溶液，0.26mL， 0.41mmol)滴加到无水THF(5mL)中的6-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5- 基甲基)喹啉(0.20g，0.50mmol，中间体49：步骤c)和1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(0.13g，0.55mmol，中间体18)的混合物中。在-78℃下持续搅拌10分钟。然后将反应混合物置于冰浴中，在0℃下搅拌1小时。然后用NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并用EtOAc(2×)萃取。将EtOAc 萃取物用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，通过FCC(0-10％MeOH的 DCM溶液，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。
1-(4-((2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-6-基)(羟基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮通过HPLC(200克Chiralpak AS，1000埃Daicel柱，流动相：5％乙醇和95％ACN洗脱液，80mL/min，波长242nm)纯化，得到 2种对映体。第一洗脱对映体为实施例73b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03-9.25(m,1H),8.53-8.87(m,1H),8.14-8.27(m,1H),7.92-8.02(m,1H), 7.76-7.89(m,1H),7.48-7.58(m,2H),7.32-7.42(m,2H),7.18-7.26(m,2H), 6.32-6.90(m,1H),4.53-4.86(m,1H),4.37(s,2H),3.71-3.97(m,1H),2.97- 3.22(m,1H),2.70-2.84(m,1H),2.48-2.70(m,1H),2.01(s,3H),1.62-1.81 (m,1H),1.29-1.49(m,3H)；MS(ESI)553，并且第二洗脱对映体为实施例 73c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06-9.25(m,1H),8.61-8.85(m,1H), 8.13-8.30(m,1H),7.92-8.08(m,1H),7.75-7.91(m,1H),7.47-7.64(m,3H), 7.31-7.44(m,3H),6.38-6.90(m,1H),4.62-4.92(m,1H),4.39(s,2H),3.67-3.98(m,1H),2.44-3.08(m,3H),1.94-2.17(m,3H),1.66-1.86(m,1H),1.32- 1.52(m,3H)；MS(ESI)553。
实施例74a：1-(4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基) (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在-78℃下，在3分钟内将n-BuLi(2.5M THF溶液，0.60mL， 1.5mmol)滴加到无水THF(8mL)中的6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基) 苄基)喹啉(0.5g，1.16mmol，中间体12：步骤d)和1-(4-(1-甲基-1H- 1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮(0.27g，1.16mmol，中间体52：步骤b) 的混合物中。在-78℃下持续搅拌10分钟。然后将反应混合物浸入冰浴中，在0℃下搅拌1小时。然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，用水稀释，并用EtOAc(2×)萃取。将EtOAc萃取物用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，通过FCC(0-10％MeOH的DCM溶液，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.64 (d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),6.25(s,1H),4.41-4.57(m,0.5H), 4.34(s,2.5H),4.01(s,3H),3.67-3.94(m,0.5H),3.63(d,J＝3.5Hz,3H),3.08- 3.23(m,0.5H),2.82-2.96(m,0.5H),2.56-2.74(m,1.5H),2.27-2.44(m, 0.5H),1.84-2.05(m,4H),1.65-1.84(m,0.5H),0.76-1.38(m,3H)；MS(ESI) 588。
1-(4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮通过HPLC(Chiral OD柱，100％乙醇，80mL/min)纯化，得到2种对映体。第一洗脱对映体为实施例74b： (两种构象异构体)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(br.s.,2H),7.81(d, J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),6.27(br.s.,1H), 4.41-4.57(m,0.5H),4.34(br.s.,2.5H),4.01(s,3H),3.82-3.94(m,0.5H),3.66 -3.79(m,0.5H),3.55-3.66(m,3H),3.08-3.27(m,0.5H),2.85-3.00(m,0.5H), 2.57-2.75(m,1.5H),2.30-2.47(m,0.5H),1.82-2.05(m,4H),0.72-1.47(m,3H)；MS(ESI)588，并且第二洗脱对映体为实施例74c：1H NMR(DMSO- d6)(两种构象异构体)δ8.11(s,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝ 8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),6.27(s,1H),4.41-4.59(m,0.5H),4.34(s, 2.5H),4.01(s,3H),3.80-3.93(m,0.5H),3.66-3.75(m,0.5H),3.34(s,3H), 3.03-3.22(m,0.5H),2.82-2.97(m,0.5H),2.55-2.72(m,1.5H),2.30-2.44(m, 0.5H),1.77-2.03(m,4H),1.11(m,3H)；MS(ESI)588。
实施例75a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1, 2,3-三唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.85mL， 4.62mmol)的溶液在三分钟内滴加到无水THF(8mL)中的6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(0.31g，0.72mmol，中间体12：步骤d)和 (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.29g， 1.16mmol，中间体53：步骤b)的混合物中。-78℃下搅拌混合物10分钟，随后浸入冰水浴中，在0℃下再搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭溶液，使溶液升温至室温，分离水层和有机层。用EtOAc进一步萃取水层，并用盐水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。通过 FCC[(30％EtOH的EtOAc溶液)/庚烷，梯度]纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)608[M+H]+。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇通过手性HPLC(Diacel OD柱，100％ MeOH，80mL/min，波长240nm)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例75b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75-8.81(m,1H),8.06(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,2H),7.68-7.74(m,1H),7.45-7.54(m,3H), 7.39(s,2H),7.08-7.13(m,1H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.87(s,3H)；MS (ESI)608[M+H]+；并且第二洗脱对映体为实施例75c：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz, 2H),7.72(s,1H),7.44-7.55(m,3H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.00-7.18(m, 1H),4.33(s,2H),4.09(s,3H),3.86(s,3H)；MS(ESI)608[M+H]+。
实施例76：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2-二甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇
向25mL圆底烧瓶中加入5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(0.22g， 1.11mmol)和无水THF(2mL)。将混合物冷却至-78℃，随后在一分钟内滴加n-BuLi(2.5M THF溶液，0.4mL，0.97mmol)。在-78℃下持续搅拌10 分钟，缓缓加入4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯 (0.12g，0.28mmol，中间体54：步骤d)的无水THF(4mL)溶液。在-78℃下持续搅拌10分钟，然后将混合物在冰浴中冷却至0℃。搅拌混合物30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。加入水，并用EtOAc(2×)萃取该混合物。合并EtOAc萃取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。通过FCC(0-10％MeOH/DCM，梯度洗脱)纯化残余物，得到标题化合物，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.84(s,1H), 7.59(s,1H),7.34(s,2H),7.17(s,2H),6.15(s,2H),4.35(s,2H),4.09(s,3H), 3.50(s,6H),2.36(s,6H)；MS(ESI)586
实施例77a：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈
在室温下，将LaCl3-2LiCl的THF溶液(0.36mL，0.22mmol，0.6M THF溶液)加入3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)喹啉- 2,4-二甲腈(50mg，0.08mmol，中间体14：步骤e)的THF(1.8mL)溶液中。搅拌15分钟后，在0℃下滴加4-氯苯基溴化镁(0.32mL，0.32mmol) 的二乙醚溶液。搅拌30分钟后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并在水和DCM之间分配混合物。分离水层和有机层，并用DCM进一步萃取水相。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-7％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。MS m/e 570.3(M+H)+。
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈通过手性HPLC(Chiralcel OD，100％甲醇)纯化，得到2种对映体。第一洗脱对映体为实施例77b：1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),7.71–7.61 (m,4H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.40–7.29(m,5H),6.51–6.37(m,2H),4.63(s, 2H),4.31(s,1H),3.39(s,3H),2.74(s,3H)；MS m/e 570.3(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例77c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.73–7.60(m,4H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H), 7.40(s,1H),7.36-7.31(m,4H),6.49–6.39(m,2H),4.63(s,2H),3.40(s,3H), 2.74(s,3H)；MS m/e570.3(M+H)+。
实施例78：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(羟 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂(1.6M己烷溶液，1mL， 1.6mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(0.79g，1.76mmol，中间体57)的无水脱氧THF(24mL)溶液中。2分钟后，通过注射器滴加1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-基)乙酮(0.528g， 1.76mmol，中间体56：步骤d)的无水THF(6mL)溶液。使用额外2mL THF完成定量添加。10分钟后，将烧瓶从干冰浴中移出，并置于冰水浴中。1小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并在水和EtOAc之间分配混合物。分离水层和有机层，并用EtOAc进一步萃取水相。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，50-100％EtOAc-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。MS m/e 668.2(M+H)+。
实施例79a：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(6(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈
在微波瓶中装入1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉- 6-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(560mg， 0.84mmol，实施例78)、Zn(CN)2(319.6mg，2.722mmol)、Pd2dba3 (115mg，0.126mmol)、锌粉(27.4mg，0.419mmol)和二环己基(2',4',6'- 三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos，82.3mg，0.168mmol)。然后加入二甲基乙酰胺(14mL)，将混合物充入氮气10分钟，并置于在120℃下预热的铝块中4小时。将混合物冷却至室温，滤过用EtOAc、DCM 和MeOH冲洗。通过反相HPLC(5-85％CH3CN-H2O，0.05％TFA)纯化残余物。将产物转变成游离碱(用饱和NaHCO3水溶液中和，并用DCM萃取)，再浓缩有机级分，得到标题化合物。MS m/e 650.3(M+H)+。
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(6(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈通过手性SFC(Chiralpak AD-H， 5μm，250×20mm，流动相：60％CO2，35％甲醇–异丙醇的50/50v/v混合物)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例79b：1H NMR (600MHz,CDCl3，旋转异构体的混合物)δppm 8.97–8.90(m,1H),8.32–8.24 (m,1H),8.12(dt,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.88(t,J＝2.2Hz,1H),7.80(s,0.5H),7.73(s,0.5H),7.71–7.62(m,4H),7.50–7.47(m,2H),6.46–6.45(m,1H),4.74– 4.68(m,1H),4.63(d,J＝2.2Hz,2H),3.89(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.83(d,J＝ 13.7Hz,0.5H),3.46(s,0.5H),3.38(s,0.5H),3.19–3.06(m,1H),2.88–2.85(m, 1H),2.78(s,1.5H),2.77(s,1.5H),2.64–2.58(m,1H),2.04(s,1.5H),2.03(s, 1.5H),1.55–1.34(m,4H)；MS m/e 650.3(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例79c：1H NMR(600MHz,CDCl3，旋转异构体的混合物)δppm 8.96– 8.92(m,1H),8.32–8.29(m,1H),8.13(dt,J＝8.3,2.9Hz,1H),7.88(t,J＝2.4Hz, 1H),7.80(s,0.5H),7.73(s,0.5H),7.71–7.61(m,4H),7.52–7.45(m,2H),6.46–6.44(m,1H),4.72–4.65(m,1H),4.63(d,J＝3.1Hz,2H),3.98–3.77(m,1H), 3.20–3.07(m,1H),2.88–2.84(m,1H),2.78(s,1.5H),2.77(s,1.5H),2.65–2.55 (m,1H),2.02(s,3H),1.57–1.31(m,4H)；MS m/e 650.3(M+H)+。
实施例80：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(羟 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
采用类似于实施例78所述的方法，并使用1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮(中间体58：步骤c)代替1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-基)乙酮(中间体56：步骤d)来制备标题化合物。MS m/e 603.3 (M+H)+。
实施例81a：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈
采用类似于实施例79a所述的方法，并使用1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基) 苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基) 乙酮(实施例80)代替1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(实施例78)来制备标题化合物。MS m/e585.3(M+H)+。
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈通过手性SFC(Chiralpak AD-H， 5μm，250×20mm，流动相：65％CO2，35％乙醇)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例81b：1H NMR(500MHz,CDCl3，旋转异构体的混合物)δppm 8.24(d,J＝15.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.72–7.63 (m,3H),7.53(dd,J＝8.6,3.8Hz,2H),7.44(s,1H),7.33–7.29(m,1H),7.22(d, J＝2.0Hz,1H),6.46–6.44(m,1H),4.75(d,J＝13.5Hz,0.5H),4.64(s,2H),4.58 (d,J＝13.5Hz,0.5H),3.94(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.73(d,J＝13.5Hz,0.5H), 3.40(s,0.5H),3.3(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.21-3.16(m,0.5H),2.97(t,J＝ 13.0Hz,0.5H),2.74(s,3H),2.64(t,J＝13.0Hz,0.5H),2.52-2.41(m,1H),2.34(d, J＝13.1Hz,0.5H),2.26(d,J＝13.1Hz,0.5H),2.02(s,3H),1.48–1.01(m,4H)； MS m/e 585.3(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例81c：1H NMR (500MHz,CDCl3，旋转异构体的混合物)δppm 8.24(d,J＝15.7Hz,1H),7.88 (d,J＝2.5Hz,1H),7.72–7.64(m,3H),7.53(dd,J＝8.6,3.8Hz,2H),7.44(s,1H),7.31(d,J＝3.7Hz,1H),7.22(t,J＝1.5Hz,1H),6.46-6.45(m,1H),4.75(d,J＝ 13.6Hz,0.5H),4.64(s,2H),4.58(d,J＝13.5Hz,0.5H),3.94(d,J＝13.6Hz, 0.5H),3.73(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.43(s,1H),3.29(s,1.5H),3.28(s,1.5H), 3.25–3.13(m,0.5H),2.97(t,J＝13.0Hz,0.5H),2.74(s,3H),2.64(t,J＝12.9Hz, 0.5H),2.55-2.41(m,1H),2.34(d,J＝13.2Hz,0.5H),2.26(d,J＝13.2Hz,0.5H), 2.02(s,3H),1.47–0.96(m,4H)；MS m/e 585.3(M+H)+。
实施例82：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
采用类似于实施例78所述的方法，并使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮(中间体27：步骤b)代替1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-基)乙酮(中间体56：步骤d)来制备标题化合物。MS m/e 623.2 (M+H)+。
实施例83a：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三 氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈
采用类似于实施例79a所述的方法，并使用(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)- 2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(实施例82)代替1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉- 6-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(实施例78)来制备标题化合物。MS m/e 605.3(M+H)+。
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈通过手性SFC(Chiralpak OD-H， 5μm，250×20mm，流动相：0.3％异丙胺，60％CO2，40％异丙醇)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例83b：1H NMR(500MHz,CDCl3) δppm 8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.90–7.82(m,2H),7.71– 7.62(m,3H),7.61(s,1H),7.52–7.45(m,3H),7.38(s,1H),6.44(dd,J＝2.5, 1.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.22(s,1H),4.63(s,2H),3.36(s,3H),2.77(s,3H)；MS m/e 605.3(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例83c：1H NMR (500MHz,CDCl3)δppm8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H), 7.87(ddd,J＝5.5,2.2,0.8Hz,2H),7.70–7.63(m,3H),7.61(dd,J＝1.9,1.1Hz, 1H),7.53–7.44(m,3H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),6.44(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H), 6.42(d,J＝1.1Hz,1H),5.20(s,1H),4.63(s,2H),3.36(s,3H),2.77(s,3H)； MS m/e 605.3(M+H)+。
实施例84a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡 啶-4-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
采用类似于实施例78所述的方法，并使用6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体12：步骤d)代替3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6- 溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(中间体57)、使用(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(2- (三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮(中间体29：步骤b)代替1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-基)乙酮(中间体56：步骤d)来制备标题化合物。MS m/e 568.2(M+H)+。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-4- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇通过手性SFC(Chiralcel OD-H，5μm， 250×20mm，流动相：0.3％异丙胺，70％CO2，30％乙醇–异丙醇的50/50 v/v混合物)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例84b：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H), 7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H), 7.13(s,1H),6.89(s,2H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.86(s,3H),3.28(s,1H), 2.52(s,6H)；MS m/e 568.2(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例84c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H), 7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H), 7.13(s,1H),6.89(s,2H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.86(s,3H),3.22(s,1H), 2.52(s,6H)；MS m/e 568.2(M+H)+。
实施例85a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1, 2,3-三唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
采用类似于实施例78所述的方法，并使用6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体12：步骤d)代替3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6- 溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(中间体57)、使用(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(中间体30)代替1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1- 基)乙酮(中间体56：步骤d)来制备标题化合物。MS m/e 547.2(M+H)+。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇通过手性SFC(Chiralpak AD-H，5μm， 250×20mm，流动相：0.3％异丙胺，75％CO2，25％甲醇–异丙醇的50/50 v/v混合物)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例85b：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.82-7.76(m,2H), 7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),4.35(s,2H),4.13–4.08(m,1H),4.07(s,3H),3.92(dd,J＝11.5,4.3Hz,1H), 3.74(s,3H),3.52(td,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.34(td,J＝12.0,2.2Hz,1H),2.53– 2.48(m,1H),2.42(s,1H),2.03–1.93(m,1H),1.65–1.56(m,1H),1.49–1.42(m, 1H),1.05–1.03(m,1H)；MS m/e547.2(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例85c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.81–7.75 (m,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(dd,J＝8.7, 2.1Hz,1H),4.35(s,2H),4.10(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.92(dd,J ＝11.7,3.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.52(td,J＝11.7,2.0Hz,1H),3.34(td,J＝ 12.0,2.2Hz,1H),2.53–2.48(m,1H),2.44(s,1H),2.02–1.93(m,1H),1.64–1.57 (m,1H),1.49–1.39(m,1H),1.05–1.03(m,1H)；MS m/e 547.2(M+H)+。
实施例86a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基- 1H-咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
采用类似于实施例78所述的方法，并使用6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体12：步骤d)代替3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6- 溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(中间体57)、使用(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(中间体31)代替1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1- 基)乙酮(中间体56：步骤d)来制备标题化合物。MSm/e 560.2(M+H)+。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇通过手性SFC(Chiralcel OD-H，5μm， 250×20mm，流动相：0.3％异丙胺，70％CO2，30％甲醇)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例86b：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.42–7.40(m, 3H),7.08(s,1H),4.35(s,2H),4.08–4.06(m,4H),3.88(dd,J＝11.7,4.1Hz,1H), 3.55–3.48(m,1H),3.39–3.26(m,1H),3.13(s,3H),2.52–2.39(m,1H),2.28(s,3H),2.21–2.08(m,2H),1.57–1.55(m,1H),1.42–1.37(m,1H),1.04–1.0(m, 1H)；MS m/e560.2(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例86c：1H NMR (400MHz,CDCl3)δppm 8.14(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.42–7.40(m,3H),7.08(s,1H),4.35(s,2H),4.08–4.06(m,4H), 3.88(dd,J＝11.9,4.1Hz,1H),3.55–3.49(m,1H),3.37–3.26(m,1H),3.14(s, 3H),2.48–2.42(m,1H),2.28(s,3H),2.24–2.06(m,2H),1.61–1.57(m,1H), 1.45–1.36(m,1H),1.04–1.01(m,1H)；MS m/e 560.2(M+H)+。
实施例87a：1-(3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二 甲基吡啶-3-基)(羟基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮
向装有粗制吖丁啶-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)-苄基)喹啉-6- 基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇和6-(吖丁啶-3-基(2,6-二甲基吡啶-3-基)(羟基) 甲基)-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-喹啉-2-醇(630mg，1.16mmol，实施例 126)的烧瓶中加入DCM(20mL)，在室温下得到悬浮液。加入三乙胺 (1mL，6.9mmol)，再加入乙酸酐(0.30mL，3mmol)，初始悬浮液在约2分钟后变为均质的。将混合物加热至40℃，保持4小时，然后用盐水淬灭，并用DCM(3×25mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干。通过FCC(5％MeOH-EtOAc，递增至10％MeOH)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(dd,J＝ 4.1,2.0Hz,2H),7.81-7.71(m,4H),7.53(d,J＝8.2Hz,4H),7.46-7.37(m,6H), 7.25-7.17(m,2H),4.45-4.33(m,5H),4.30-4.07(m,4H),4.04(d,J＝1.3Hz, 5H),4.01-3.97(m,1H),3.85(t,J＝8.6Hz,1H),3.77-3.59(m,3H),2.49(d,J＝1.6Hz,6H),2.18(s,6H),1.83(d,J＝13.7Hz,6H)；MS(ESI)：化学式： C31H29ClF3N3O3的质量计算值，准确质量：583.2，m/z实测值为583.9 [M+H]+。1-(3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(羟基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H，5μm，250×20mm，流动相：75％CO2，25％i-PrOH(0.3％iPrNH2))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例87b，并且第二洗脱对映体为实施例87c。
实施例88a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡 啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
向装有5-溴-1-甲基-1H-咪唑(650mg，4.04mmol)的烧瓶中加入THF (10mL)，在室温下搅拌该澄清的均质溶液，同时加入iPrMgCl(2M二乙醚溶液，2mL，4mmol)。得到发白的悬浮液。将该悬浮液在室温下搅拌30 分钟，然后向该反应混合物中加入含有LaCl3-LiCl复合物(0.5M THF溶液，5mL，2.5mmol)的4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6- 二甲基吡啶-3-基)甲酮(660mg，1.36mmol，中间体81：步骤b)的THF (5mL)溶液。将反应混合物在35℃下过夜搅拌。14小时后，用饱和NH4Cl 水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc(3×40mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，再用MgSO4干燥。用DCM(3×40mL)反萃取盐水部分，然后用MgSO4干燥。过滤有机相，并浓缩至干，得到棕褐色油状物。通过FCC(2％MeOH-DCM，递增至10％MeOH)纯化残余物，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.0Hz,1H), 7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.44–7.35(m,4H),7.31(d,J＝ 11.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.67 (s,1H),4.32(s,2H),4.07(s,3H),3.46(s,3H),2.52(s,3H),2.45–2.33(m, 3H)；MS(ESI)：化学式：C30H26ClF3N4O2的质量计算值，准确质量： 566.2，m/z实测值为567.1[M+H]+。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD- H，5μm，250×20mm，流动相：75％CO2，25％EtOH)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例88b，并且第二洗脱对映体为实施例88c。
实施例89：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2, 3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
向装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(100mg，1.2mmol)的烧瓶中加入THF (10mL)，并使用CH3CN-CO2浴将该无色溶液冷却至-43℃。然后滴加n- BuLi(2.5M己烷溶液，490L，1.23mmol)，得到不透明的混合物。将该混合物在-40℃下搅拌30分钟，然后引入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基) 喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(255mg，0.54mmol，中间体80：步骤b)的2mL THF均质溶液。5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中。20 分钟后用NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc(3×30mL)和 EtOAc:THF(1:1，30mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用 MgSO4干燥，过滤并浓缩。加MeOH研磨所得固体，过滤后得到黄色滤液，将该黄色滤液浓缩后置于硅胶上层析(3％MeOH-DCM，递增至10％ MeOH)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.1Hz, 1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.41-7.35(m,3H),7.10(s, 1H),6.99(s,1H),6.22(s,1H),4.29(s,2H),4.07(s,3H),3.89(s,3H),3.41(s, 3H)。MS(ESI)：化学式：C26H22ClF3N6O2的质量计算值；准确质量： 542.14，m/z实测值为542.9[M+H]+。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD- H 5μm，250×20mm，流动相：80％CO2，20％MeOH/iPrOH的50/50v/v (+0.3％iPrNH2)的混合物)纯化，得到从手性柱上洗脱的第一化合物实施例 89b，以及从手性柱上洗脱的第二化合物实施例89c。
实施例90a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1, 2,3-三唑-5-基)(1-甲基吖丁啶-3-基)甲醇
在室温下，向装有吖丁啶-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(252mg，0.49mmol，实施例 124)的烧瓶中加入MeOH(5mL)、甲醛(0.5mL，6.72mmol)、乙酸 (0.15mL，2.62mmol)和氰基硼氢化钠(1M THF溶液，1mL，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后将内容物浓缩至干，再将残余物溶于DCM。之后加入1N NaOH水溶液，将溶液的pH调节至10。用DCM (3×50mL)和CHCl3(2×25mL)萃取水相部分。将有机相合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC(2％2MNH3-MeOH，递增至10％2M NH3-MeOH)纯化残余物，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz, 1H),7.48-7.527.50(m,3H),7.44–7.32(m,3H),4.35(s,2H),4.06(s,3H),3.75 (s,3H),3.56–3.47(m,1H),3.46–3.36(m,1H),3.31–3.17(m,1H),3.12– 3.01(m,1H),3.00–2.90(m,1H),2.31(s,3H)；MS(ESI)：化学式： C26H25ClF3N5O2的质量计算值，准确质量：531.2，m/z实测值为532.1 [M+H]+。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基吖丁啶-3-基)甲醇通过手性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ- H，5μm，250×20mm，流动相：75％CO2，25％EtOH(0.3％iPrNH2))纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例90b，并且第二洗脱对映体为实施例90c。
实施例91：3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲 基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-甲酰胺
在室温下，向装有吖丁啶-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(500mg，0.97mmol，实施例124)的烧瓶中加入DCM(10mL)和三乙胺(0.5mL，3.61mmol)，再加入异氰酸三甲基硅酯(0.5mL，3.69mmol)。8小时后，向混合物引入额外的异氰酸三甲基硅酯(0.5mL，3.69mmol)，再搅拌24小时，在此期间形成沉淀物。过滤收集沉淀物，并用Et2O洗涤，得到标题化合物，为白色固体。用MeOH 处理母液，并将其置于硅胶上层析(3％MeOH-DCM，递增至10％ MeOH)，得到额外的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.37(d,J ＝1.9Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.50-7.35(m,3H), 4.39(s,2H),4.22(t,J＝8.5Hz,1H),4.14-4.02(m,4H),4.01-3.88(m,1H),3.65-3.72(m,4H),3.63-3.52(m,1H)；MS(ESI)：化学式：C26H24ClF3N6O3的质量计算值，准确质量：560.2，m/z实测值为561.1[M+H]+。
实施例92a：(2,4-二甲基噻唑-5-基)(2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
向装有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(265mg，0.46mmol，中间体59)的 50mL Parr烧瓶中加入EtOH(30mL)和Et3N(2mL)，然后加入5％钯碳 (70mg)。将反应混合物在50psi的H2中摇晃7小时。将内容物滤过垫，用EtOH冲洗后，将溶液浓缩至干。通过FCC(1％MeOH-DCM，递增至5％MeOH)纯化残余物，得到标题化合物，为白色无定形固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.60-7.55(m,3H),7.54(t,J ＝3.7Hz,1H),7.48(t,J＝4.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(s,1H),4.09 (s,3H)4.09(s,2H),3.89(s,3H),2.57(s,3H),2.12(s,3H),1.60(s,3H)；MS (ESI)：化学式：C27H24F3N5O2S的质量计算值，准确质量：539.2，m/z实测值为540.1[M+H]+。
(2,4-二甲基噻唑-5-基)(2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇在SFC条件(Kromasil 5-cellucoat色谱柱，使用含0.2％TEA的10％EtOH/CO2)下通过手性HPLC纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例92b，并且第二洗脱对映体为实施例92c。
实施例93：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(3,5-二甲基噻 唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
向装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(200mg，2.41mmol)的烧瓶中加入THF (17mL)，并使用CH3CN-CO2浴将该溶液冷却至-43℃。然后，滴加n-BuLi (2.5M己烷溶液，0.88mL，2.19mmol)，得到白色悬浮液。-40℃下搅拌该悬浮液20分钟，然后引入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6- 基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲酮(500mg，1.05mmol，中间体63：步骤b) 的2mL THF均质溶液。立即得到深褐色溶液。在25分钟内使反应混合物逐渐升至0℃，然后用NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc(3×35mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC(20％EtOAc-己烷，递增至50％EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.1Hz, 1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.61–7.46(m,3H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),6.94 (s,1H),4.81(s,1H),4.32(s,2H),4.09(s,3H),3.98(s,3H),1.95(s,3H),1.82(s, 3H)；MS(ESI)：化学式：C27H23ClF3N5O3的质量计算值；准确质量： 557.1，m/z实测值为557.9(M+H)。
实施例94：6-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基) 甲基)-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
向大微波瓶中加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(3,5- 二甲基异噁唑-4-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(180mg，0.32mmol，实施例93)、氰化锌(77mg，0.66mol)、X-phos(45mg，0.94mmol)、 Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)和锌金属(3mg，0.19mmol)。再加入DMA(4mL，充入氩气35分钟)，然后将该瓶密封并排空。在预热的铝质电热套中将该混合物加热至125℃。1小时后，使混合物冷却至室温，然后滤过垫，并用EtOAc-MeOH(10:1)冲洗。将流出物减压浓缩，然后将粗料直接置于硅胶上层析(20％EtOAc-己烷，递增至50％EtOAc)，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝ 2.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz, 2H),7.40(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.92(s,1H),5.38(s,1H),4.43-4.29(m,2H), 4.12(s,3H),4.01(s,3H),1.95(s,3H),1.82(s,3H)；MS(ESI)：化学式： C28H23F3N6O3的质量计算值；准确质量：548.2，m/z实测值为549.0 (M+H)。
实施例95：(2,4-二氯-3-(4-(甲硫基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基) (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
采用针对实施例139所描述的工序，并使用6-溴-2,4-二氯-3-(4-(甲硫基) 苄基)喹啉(中间体74：步骤b)代替6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(中间体12：步骤c)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.22(s,1H),8.05(d,J＝8.59Hz,1H),7.62(d,J＝9.09Hz,1H),7.55(s,1H), 7.19(d,J＝8.59Hz,2H),7.15(d,J＝8.59Hz,2H),7.07(d,J＝8.08Hz,1H),6.93 -6.98(m,2H),4.43(s,2H),3.86(s,3H),2.434(s,3H),2.426(s,3H),2.23(s, 3H)；MS m/e 550.2[M+H]+。
实施例96：(3-苄基-4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇.TFA
在3-苄基-6-溴-4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉(700mg，1.76mmol，中间体73：步骤d)、(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮 (448mg，1.76mmol，中间体2：步骤c)和18mL THF的混合物中充入 N2，然后冷却至-78℃。向混合物中滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.5mL， 2.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，随后用冰浴替换干冰-丙酮浴。4℃下持续搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，分离有机层。用二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩至干。先使用快速柱层析法(硅胶，5-10％MeOH的DCM溶液)，再使用反相HPLC(水/ 乙腈/0.1％TFA)来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz, MeOH-d4)δ9.06(s,1H),8.86(s,1H),8.44(s,1H),8.07-8.17(m,3H),7.90(d, J＝8.08Hz,1H),7.79-7.87(m,2H),7.04-7.17(m,4H),6.88(d,J＝7.58Hz, 2H),6.50(s,1H),4.78(s,2H),3.72(s,3H)；MS m/e 575.2[M+H]+。
实施例97：(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡 啶-2-基)甲醇·TFA
-78℃下，向3-苄基-4-氯-6-碘-2-(三氟甲基)喹啉(含约33％摩尔杂质 3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉，539mg，中间体71：步骤b)的THF(4mL) 溶液中加入iPrMgCl(2.0MTHF溶液，0.6mL，1.2mmol)。搅拌约8分钟，然后除去冷浴，继续搅拌15分钟。随后加入纯的(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(吡啶-2-基)甲酮(215mg，1.15mmol，中间体33：步骤b)。室温下搅拌过夜，该混合物变为褐色澄清溶液，然后在55℃下加热45分钟。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该混合物，然后用EtOAc萃取。分离出有机相，并用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶，20-50％EtOAc的庚烷溶液，5-10％MeOH的DCM溶液)，再使用反相HPLC(水/乙腈 /0.1％TFA)来纯化该粗制混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.97(s,1H),8.61(d,J＝4.04Hz,1H),8.57(d,J＝2.02Hz,1H),8.24 (d,J＝9.09Hz,1H),8.08(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.92(dt,J＝2.02,8.08Hz, 1H),7.80(d,J＝8.08Hz,1H),7.42(dd,J＝5.05,7.07Hz,1H),7.20-7.27(m, 2H),7.18(d,J＝7.58Hz,1H),7.11(d,J＝1.52,1H),6.99(d,J＝7.07Hz,2H), 4.56(s,2H),3.63(s,3H)；MS m/e 509.0[M+H]+。
实施例98a：(3-苄基-4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(吡啶-2-基)甲醇·TFA
82℃下，将(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(吡啶-2-基)甲醇·TFA(84mg，0.11mmol，实施例97)和0.5M NaOMe 的MeOH溶液(0.80mL，0.40mmol)的混合物在密封管中加热24小时。蒸发除去溶剂，并在EtOAc和水之间分配所得残余物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.61(d, J＝4.04Hz,1H),8.28(d,J＝2.02Hz,1H),8.20(d,J＝9.09Hz,1H),8.00(dd,J＝ 2.02,9.09Hz,1H),7.96(dd,J＝2.02,8.08Hz,1H),7.80(d,J＝8.08Hz,1H),7.39 -7.45(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.12-7.18(m,1H),7.09(d,J＝2.02Hz,1H), 7.06(d,J＝7.07Hz,2H),4.36(s,2H),3.78(s,3H),3.63(s,3H)；MS m/e 505.0 [M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和实施例 98a。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(AD-H柱， 90％CO2/10％MeOH/0.2％异丙胺)纯化，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例98b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.55Hz,1H), 8.19(d,J＝9.09Hz,1H),8.04(d,J＝2.02Hz,1H),7.85(dd,J＝2.02,9.09Hz, 1H),7.71(dt,J＝1.52,7.83Hz,1H),7.49(s,1H),7.33(dd,J＝5.31,7.33Hz,1H),7.14-7.29(m,4H),7.11(d,J＝7.07Hz,2H),6.71(br.s.,1H),6.36(s,1H),4.34 (s,2H),3.66(s,3H),3.43(s,3H)；MS m/e 505.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例98c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.55Hz,1H),8.19 (d,J＝9.09Hz,1H),8.04(s,J＝1.52Hz,1H),7.85(dd,J＝1.77,8.84Hz,1H), 7.71(dt,J＝1.67,7.58Hz,1H),7.49(s,1H),7.33(dd,J＝5.05,6.57Hz,1H), 7.14-7.28(m,4H),7.11(d,J＝7.58Hz,2H),6.71(br.s.,1H),6.36(s,1H),4.34 (s,2H),3.68(s,3H),3.43(s,3H)；MS m/e 505.2[M+H]+。
实施例99a：3-苄基-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟 甲基)喹啉-4-甲腈·TFA
在含(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶- 2-基)甲醇·TFA(86mg，0.12mmol，实施例97)、Pd2(dba)3(10mg， 0.011mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos， 10mg，0.021mmol)、氰化锌(12mg，0.10mmol)和纳米锌粉(2.3mg， 0.035mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液的压力管中充入氮气8分钟，然后在120℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，然后加入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液。分离出有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.62(d,J ＝4.04Hz,1H),8.47(d,J＝2.02Hz,1H),8.32(d,J＝9.09Hz,1H),8.17(dd,J＝ 2.02,9.09Hz,1H),7.93(dt,J＝2.02,7.58,1H),7.83(d,J＝8.08Hz,1H),7.40- 7.45(m,1H),7.24-7.31(m,2H),7.18-7.24(m,1H),7.15(d,J＝1.52,1H), 7.05(d,J＝7.58Hz,2H),4.64(s,2H),3.63(s,3H)；MS m/e 500.3[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和实施例 99a。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralpak AD，50％MeOH/50％EtOH)纯化，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例99b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝4.55Hz,1H),8.30 (d,J＝1.52Hz,1H),8.28(d,J＝8.59Hz,1H),8.01(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H), 7.76(dt,J＝1.52,7.83Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(dd,J＝5.05,7.58Hz,1H), 7.21-7.31(m,4H),7.08(d,J＝7.07Hz,2H),6.76(br.s.,1H),6.39(s,1H),4.60 (s,2H),3.41(s,3H)；MS m/e 500.3[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例 99c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝4.55Hz,1H),8.31(d,J＝1.01Hz, 1H),8.28(d,J＝9.09Hz,1H),8.01(dd,J＝1.52,8.59Hz,1H),7.76(dt,J＝1.52, 7.58Hz,1H),7.52(s,1H),7.35(dd,J＝5.05,7.07Hz,1H),7.17-7.30(m,4H), 7.08(d,J＝7.07Hz,2H),6.39(s,1H),4.60(s,2H),3.41(s,3H)；MS m/e 500.3 [M+H]+。
实施例100：(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇·TFA
采用针对实施例97所描述的工序，并使用(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)甲酮(中间体43：步骤b)代替(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮 (中间体33：步骤b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.40(d,J＝2.02Hz,1H),8.28(d,J＝9.09Hz,1H),7.94(dd,J＝ 2.02,9.09Hz,1H),7.40-7.49(m,4H),7.20-7.27(m,2H),7.14-7.20(m,1H), 6.96-7.02(m,3H),4.56(s,2H),3.70(s,3H)；MS m/e 542.1[M+H]+。
实施例101a：(3-苄基-4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
采用针对实施例98a所描述的工序，并使用(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基) 喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(实施例100)代替(3- 苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇·TFA(实施例97)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.22(d,J＝8.59Hz,1H),8.12(s,1H),7.83-7.92(m,1H),7.39- 7.52(m,4H),7.17-7.27(m,2H),7.11-7.18(m,1H),7.06(d,J＝7.58Hz,2H), 6.97(s,1H),4.36(s,2H),3.75(s,3H),3.71(s,3H)；MS m/e 538.0[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和实施例 101a。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralpak OJ，100％MeOH)纯化，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例 101b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.59Hz,1H),7.98(d,J＝ 2.02Hz,1H),7.75(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.32(s,4H),7.21-7.25(m,3H), 7.14-7.20(m,1H),7.11(d,J＝7.58Hz,2H),6.30-6.35(m,1H),4.97(br.s., 1H),4.33(s,2H),3.64(s,3H),3.33(s,3H)；MS m/e 538.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例101c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,J＝2.53, 9.09Hz,1H),7.99(d,J＝2.02Hz,1H),7.76(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.32(s, 4H),7.21-7.28(m,3H),7.14-7.19(m,1H),7.11(d,J＝7.58Hz,2H),6.32- 6.38(m,1H),4.33(s,2H),3.64(s,3H),3.35(s,3H)；MS m/e538.2[M+H]+。
实施例102：3-苄基-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-(三 氟甲基)喹啉-4-醇·TFA
从形成实施例101a的反应中分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.97(s,1H),8.08(d,J＝1.52Hz,1H),7.82-7.93(m,2H),7.43(d,J ＝8.59Hz,2H),7.37(d,J＝8.59Hz,2H),7.16-7.23(m,2H),7.08-7.16(m,3H), 6.89(s,1H),4.12(s,2H),3.68(s,3H)；MS m/e 524.1[M+H]+。
实施例103：3-苄基-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-(三 氟甲基)喹啉-4-甲腈·TFA
在含(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(167mg，0.220mmol，实施例100)、Pd2(dba)3(30mg， 0.033mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos，16mg，0.034mmol)、氰化锌(15mg，0.13mmol)和纳米锌粉(3.5mg， 0.054mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液的压力管中充入氮气8分钟，然后在120℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温，然后滤过注射器过滤器。滤液经真空浓缩后，加入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液。分离出有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),8.34(d,J＝9.09Hz,1H),8.31(d,J＝1.52Hz,1H),8.01(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.44-7.49(m,4H),7.24-7.30(m, 2H),7.18-7.24(m,1H),7.06(d,J＝7.58Hz,2H),7.03(d,J＝2.02Hz,1H),4.64 (s,2H),3.71(s,3H)；MS m/e 533.3[M+H]+。
实施例104：3-苄基-6-((4-氰基苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2- (三氟甲基)喹啉-4-甲腈·TFA
从形成实施例103的反应中分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ9.05(s,1H),8.36(d,J＝9.09Hz,1H),8.31(d,J＝2.02Hz,1H),8.02 (dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),7.83(d,J＝8.59Hz,2H),7.69(d,J＝8.59Hz,2H), 7.25-7.31(m,2H),7.19-7.24(m,1H),7.10(d,J＝1.52Hz,1H),7.06(d,J＝ 7.07Hz,2H),4.64(s,2H),3.70(s,3H)；MS m/e 524.3[M+H]+。
实施例105：(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6- (三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
采用针对实施例97所描述的工序，并使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2：步骤c)代替(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮(中间体33：步骤b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ9.07(s,1H),8.87(d,J＝2.53Hz,1H),8.48(d,J＝2.02Hz,1H),8.32 (d,J＝9.09Hz,1H),8.12(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H),7.94(dd,J＝2.02,8.59Hz, 1H),7.90(d,J＝8.08Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.00(d,J ＝7.07Hz,2H),4.57(s,2H),3.72(s,3H)；MS m/e 577.0[M+H]+。
实施例106a：(3-苄基-4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
采用针对实施例98a所描述的工序，使用(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA(实施例 105)代替(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶- 2-基)甲醇·TFA(实施例97)，另外还使反应在70℃下进行16小时来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(s,1H),8.87(d,J＝2.02Hz, 1H),8.27(d,J＝8.59Hz,1H),8.21(d,J＝2.53Hz,1H),8.12(dd,J＝2.02, 8.59Hz,1H),7.90(d,J＝8.08Hz,1H),7.87(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.12-7.18(m,2H),7.07(d,J＝7.07Hz,2H),4.37(s,2H),3.78(s, 3H),3.72(s,3H)；MS m/e 573.2[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和实施例 106a。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(AD-H柱， 80％CO2/20％2-丙醇/0.2％异丙胺)纯化，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例106b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.18(d,J＝ 9.09Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝8.08Hz,1H),7.75(d,J＝8.59Hz,1H), 7.64(d,J＝8.08Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),7.13-7.21(m,2H),7.10(d,J＝7.58Hz,2H),6.23(br.s,1H),4.33(s,2H),3.67(s,3H),3.31(s,3H)；MS m/e 573.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例106c：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.82(s,1H),8.19(d,J＝9.09Hz,1H),8.07(d,J＝2.02Hz,1H),7.89(d, J＝8.08Hz,1H),7.75(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.64(d,J＝8.08Hz,1H),7.21- 7.27(m,2H),7.14-7.21(m,2H),7.10(d,J＝7.07Hz,2H),6.23(br.s.,1H), 4.34(s,2H),3.67(s,3H),3.31(s,3H)；MS m/e 573.2[M+H]+。
实施例107：3-苄基-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇·TFA
从形成实施例106a的反应中分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ9.03(s,1H),8.80(d,J＝2.02Hz,1H),8.09(d,J＝2.02Hz,1H),8.02 (dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),7.94(d,J＝9.09Hz,1H),7.84-7.91(m,2H),7.16- 7.23(m,2H),7.09-7.16(m,3H),7.06(d,J＝1.52Hz,1H),4.13(s,2H),3.69(s, 3H)；MS m/e 558.9[M+H]+。
实施例108a：3-苄基-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲腈·TFA
采用针对实施例103所描述的工序，并使用(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基) 喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA(实施例 105)代替(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)甲醇·TFA(实施例100)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ9.06(s,1H),8.87(d,J＝2.02Hz,1H),8.39(d,J＝8.59Hz,1H),8.36 (d,J＝2.02Hz,1H),8.12(dd,J＝2.02,8.08Hz,1H),8.01(dd,J＝2.02,9.09Hz, 1H),7.90(d,J＝8.59Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.23(d,J＝7.07Hz,1H),7.19 (d,J＝1.52Hz,1H),7.07(d,J＝7.07Hz,2H),4.65(s,2H),3.72(s,3H)；MS m/e 568.2[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和实施例 108a。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralcel OJ，100％MeOH)纯化，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例 108b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.02Hz,1H),8.43(d,J＝ 2.02Hz,1H),8.23(d,J＝8.59Hz,1H),7.92(dd,J＝2.02,8.08Hz,1H),7.73(dd, J＝2.02,8.59Hz,1H),7.65(d,J＝8.08Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.08(d,J＝7.07Hz,2H),6.22(s,1H),4.60(s,2H),3.33(s,3H)；MS m/e 568.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例108c：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.77(s,1H),8.44(d,J＝2.02Hz,1H),8.23(d,J＝9.09Hz,1H),7.93 (dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),7.74(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.66(d,J＝8.59Hz, 1H),7.20-7.33(m,4H),7.09(d,J＝7.07Hz,2H),6.26(s,1H),4.61(s,2H), 3.34(s,3H)；MS m/e 568.2[M+H]+。
实施例109：(3-苄基-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲 基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
在3-苄基-6-溴-2,4-二氯喹啉(3.13g，8.53mmol，中间体73：步骤c) 的THF溶液(50mL)中充入N210分钟，并冷却至-78℃。向该溶液中滴加n- BuLi(1.6M己烷溶液，6.90mL，11.0mmol)，溶液颜色变为深红色。-78 ℃下搅拌5分钟，然后加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲酮(2.18g，8.53mmol，中间体2：步骤c)，再加入15mL THF。在-78 ℃至-55℃下搅拌反应混合物约13分钟，然后用冰水浴替换丙酮-干冰浴。4 ℃下持续搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，分离有机层。用二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩至干。先使用快速柱层析法(硅胶，100％EtOAc，5-10％MeOH的DCM溶液)，再使用反相 HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)来纯化粗料，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,1H),8.84(d,J＝2.53Hz,1H),8.38(d,J ＝2.02Hz,1H),8.04-8.11(m,2H),7.89(d,J＝8.08Hz,1H),7.83(dd,J＝2.27, 8.84Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.15-7.23(m,3H),7.12(s,1H),4.56(s,2H), 3.71(s,3H)。
实施例110：(3-苄基-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
53℃下，将(3-苄基-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.10g，2.02mmol，实施例109)和0.5M NaOMe的 MeOH溶液(13mL，6.5mmol)的混合物在密封管中加热1小时。然后加入更多0.5M NaOMe的MeOH溶液(6.5mL，3.3mmol)，并将该混合物在相同的温度下再搅拌5小时。真空蒸发除去溶剂，并用DMF稀释残余物，然后滤过注射器过滤器。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.83(d,J＝ 2.02Hz,1H),8.22(d,J＝2.02Hz,1H),8.08(dd,J＝2.02,8.08Hz,1H),7.92(d,J ＝8.59Hz,1H),7.88(d,J＝8.08Hz,1H),7.66(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.22(d, J＝4.04Hz,4H),7.10-7.18(m,1H),7.06(d,J＝1.52Hz,1H),4.28(s,2H),4.07 (s,3H),3.71(s,3H)；MS m/e 539.1[M+H]+。
实施例111a：(3-苄基-4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在(3-苄基-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(523mg，0.960mmol，实施例109)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(262mg，1.26mmol)、PdCl2(dppf) (71mg，0.097mmol)、K2CO3(266mg，1.92mmol)、1,4-二噁烷(20mL) 和水(5mL)的混合物中充入N2约12分钟，然后在70℃下加热18小时。将该混合物冷却至室温，然后滤过注射器过滤器。浓缩滤液，并在DCM和水之间分配所得残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过反相 HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR (400MHz,MeOH-d4)δ9.05(s,1H),8.85(s,1H),8.38(d,J＝2.02Hz,1H),8.16 (d,J＝8.59Hz,1H),8.11(d,J＝8.08Hz,1H),7.86-7.94(m,2H),7.76-7.86(m, 1H),7.71(s,1H),7.24-7.32(m,2H),7.18–7.23(m,1H),7.14(s,1H),7.03(d, J＝7.07Hz,2H),4.58(s,2H),3.90(s,3H),3.73(s,3H)。通过在饱和的 NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和这种TFA盐。干燥(Na2SO4) 有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(CHIRALCEL OD，85％庚烷 /15％乙醇)纯化，得到两种对映体，然后在硅胶柱(0-8％MeOH的DCM 溶液)上进一步纯化这两种对映体，得到两种化合物，为白色固体。第一洗脱对映体为实施例111b，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82-8.86(m,1H), 8.27(d,J＝2.02Hz,1H),8.04(d,J＝9.09Hz,1H),7.94(d,J＝8.59Hz,1H),7.70 (s,1H),7.63-7.69(m,3H),7.27-7.32(m,3H),7.19-7.24(m,1H),7.05(d,J＝ 7.07Hz,2H),6.36(s,1H),4.51(s,2H),3.89(s,3H),3.37(s,3H)；MS m/e 589.2 [M+H]+。从手性柱上洗脱的第二对映体为实施例111c，1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ8.84(d,J＝2.02Hz,1H),8.28(d,J＝2.02Hz,1H),8.04 (d,J＝8.59Hz,1H),7.94(dd,J＝2.02,8.08Hz,1H),7.70(s,1H),7.63-7.69(m, 3H),7.27–7.32(m,3H),7.19-7.24(m,1H),7.05(d,J＝7.07Hz,2H),6.36(br. s.,1H),4.51(s,2H),3.89(s,3H),3.38(s,3H)；MS m/e 589.2[M+H]+。
实施例112a：3-苄基-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲腈·TFA
采用针对实施例103所描述的工序，使用(3-苄基-4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA (实施例111)代替(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(实施例100)，另外还使反应在115℃至123℃下进行3小时来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(s,1H), 8.85-8.89(m,1H),8.24(d,J＝2.02Hz,1H),8.21(d,J＝9.09Hz,1H),8.12(dd, J＝2.02,8.08Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J＝8.08Hz,1H),7.86(dd,J＝2.02, 9.09Hz,1H),7.81(s,1H),7.25-7.31(m,2H),7.19-7.24(m,1H),7.16(d,J＝1.52Hz,1H),7.02(d,J＝7.58Hz,2H),4.67(s,2H),3.90(s,3H),3.74(s,3H)。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和实施例 112a。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralpack OD，80％庚烷/20％乙醇)纯化，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例112b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79-8.82(m,1H),8.31(d,J＝ 2.02Hz,1H),8.06(d,J＝9.09Hz,1H),7.96(dd,J＝2.02,8.08Hz,1H),7.76(s, 1H),7.65-7.70(m,2H),7.59(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.25-7.31(m,2H), 7.19-7.25(m,2H),7.02(d,J＝7.07Hz,2H),6.94(br.s.,1H),6.32(s,1H),4.59 (s,2H),3.90(s,3H),3.36(s,3H)；MS m/e 580.2[M+H]+。通过快速柱层析法 (0-8％MeOH的DCM溶液)进一步纯化从手性柱上洗脱的第二对映体实施例112c。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ8.80(s,1H),8.31(d,J＝1.52Hz, 1H),8.06(d,J＝9.09Hz,1H),7.96(d,J＝8.59Hz,1H),7.76(s,1H),7.63-7.71 (m,2H),7.59(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.03(d,J＝7.07Hz,2H),6.87(br.s.,1H),6.33(s,1H),4.60(s,2H),3.90(s,3H), 3.36(s,3H)；MS m/e 580.2[M+H]+。
实施例113a：(3-苄基-4-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
在(3-苄基-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.01g，1.86mmol，实施例109)、1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)- 1H-咪唑(1.42g，3.68mmol)、Pd(PPh3)4(206mg，0.180mmol)和甲苯 (10mL)的混合物中充入N2约10分钟，然后在83℃下加热16小时，在110 ℃下加热3小时。冷却至室温后，真空浓缩该混合物，并加入DCM。过滤沉淀的固体，然后将其溶于DMSO和MeOH。并加入几滴TFA以提高其溶解度。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化混合物，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.06(s,1H),8.94(s,1H), 8.86(d,J＝2.02Hz,1H),8.54(d,J＝2.02Hz,1H),8.22(d,J＝9.09Hz,1H),8.16 (dd,J＝2.02,8.08Hz,1H),7.90–7.94(m,2H),7.64(d,J＝1.52Hz,1H),7.19– 7.26(m,3H),7.18(d,J＝1.52Hz,1H),6.86–6.90(m,2H),4.54(s,2H),3.74(s,3H),3.47(s,3H)。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和这种 TFA盐。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralpak AD，85％CO2/15％乙醇/0.2％异丙胺)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例113b，1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.09(s,1H),8.97(s, 1H),8.87(d,J＝2.02Hz,1H),8.55(d,J＝2.02Hz,1H),8.22(d,J＝9.09Hz,1H), 8.16(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H),7.89-7.96(m,2H),7.66(d,J＝1.52Hz,1H),7.19-7.27(m,3H),7.18(d,J＝1.52Hz,1H),6.88(d,J＝6.57Hz,2H),4.54(s, 2H),3.75(s,3H),3.47(s,3H)；MS m/e 588.7[M+H]+。实施例113c，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)进一步纯化第二洗脱对映体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.97(s,1H),8.87(d,J＝ 2.02Hz,1H),8.55(d,J＝2.02Hz,1H),8.22(d,J＝9.09Hz,1H),8.16(dd,J＝ 2.27,8.34Hz,1H),7.89-7.95(m,2H),7.66(d,J＝1.52Hz,1H),7.19-7.27(m, 3H),7.18(d,J＝1.52Hz,1H),6.88(d,J＝6.57Hz,2H),4.54(s,2H),3.75(s,3H), 3.47(s,3H)；MS m/e 588.7[M+H]+。
实施例114a：3-苄基-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲腈·TFA
采用针对实施例103所描述的工序，使用(3-苄基-4-氯-2-(1H-吡唑-1-基) 喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(实施例96) 代替(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(实施例100)，另外还使反应在110℃下进行3小时来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.07(s,1H),8.87(s,1H),8.31(d,J＝ 2.02Hz,1H),8.25(d,J＝2.53Hz,1H),8.18(d,J＝8.59Hz,1H),8.12(dd,J＝ 2.02,8.08Hz,1H),7.87-7.94(m,2H),7.85(d,J＝1.52Hz,1H),7.17(d,J＝ 1.52Hz,1H),7.06-7.15(m,3H),6.87-6.93(m,2H),6.51–6.53(m,1H),4.97(s,2H),3.73(s,3H)；MS m/e 565.8[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和所得到的TFA盐。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC (Chiralcel OD，80％庚烷/20％乙醇)纯化，得到两种对映体。然后用Et2O 和DCM的混合物溶解，并通过滤纸过滤，从而进一步纯化这两种对映体。然后将纯化后的固体溶于10％MeOH/DCM中，加入2滴TFA，再将溶液真空浓缩至干。第一洗脱对映体为实施例114b：1H NMR(400MHz,CD3OD) δ9.06(s,1H),8.87(d,J＝2.02Hz,1H),8.31(d,J＝2.02Hz,1H),8.25(d,J＝ 2.53Hz,1H),8.18(d,J＝8.59Hz,1H),8.12(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H),7.87- 7.93(m,2H),7.85(d,J＝1.52Hz,1H),7.17(d,J＝1.52Hz,1H),7.08-7.12(m, 3H),6.87-6.92(m,2H),6.50-6.54(m,1H),4.97(s,2H),3.73(s,3H)；MS m/e 566.1[M+H]+；并且第二洗脱对映体为实施例114c：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ9.07(s,1H),8.87(d,J＝2.02Hz,1H),8.32(d,J＝2.02Hz,1H),8.24 (d,J＝2.53Hz,1H),8.18(d,J＝8.59Hz,1H),8.13(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H), 7.86-7.94(m,2H),7.85(d,J＝1.52Hz,1H),7.17(d,J＝1.52Hz,1H),7.07- 7.14(m,3H),6.86-6.92(m,2H),6.50-6.54(m,1H),4.96(s,2H),3.73(s, 3H)；MS m/e 566.1[M+H]+。
实施例115a：1-(4-((3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮·TFA
在3-苄基-6-溴-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉(632mg，1.58mmol，中间体 72：步骤b)、1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮(371mg， 1.58mmol，中间体58：步骤c)和15mL THF的混合物中充入N2，然后冷却至-78℃。向该混合物中滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，2.6mL， 4.2mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，随后用冰浴替换干冰-丙酮浴。4℃下持续搅拌20分钟。加入饱和NH4Cl水溶液，分离有机层。用二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩至干。先使用快速柱层析法(硅胶，0-10％MeOH的DCM溶液)，再使用反相HPLC (水/乙腈/0.1％TFA)来纯化粗料，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz,MeOH-d4，旋转异构体的约1:1混合物)δ8.84(s,1H),8.51(d,J＝ 9.09Hz,1H),8.24(d,J＝9.09Hz,1H),8.07(s,1H),7.78(d,J＝9.09Hz,1H), 7.21-7.29(m,2H),7.15-7.21(m,1H),7.01(d,J＝7.07Hz,2H),4.65(d,J＝ 13.14Hz,0.5H),4.57(s,2H),4.45(d,J＝13.14Hz,0.5H),4.03(d,J＝13.64Hz, 0.5H),3.84(d,J＝14.15Hz,0.5H),3.59(s,1.5H),3.57(s,1.5H),3.23-3.32 (m，与溶剂重叠),3.03(td,J＝2.02,13.14Hz,0.5H),2.66-2.82(m,1H),2.53 (td,J＝2.53,13.64Hz,0.5H),2.09-2.24(m,1H),2.07(s,1.5H),2.02(s,1.5H), 1.41-1.60(m,1H),1.26-1.39(m,1H),1.11-1.26(m,1H),1.05(d,J＝13.14Hz,0.5H)；MS m/e 557.1[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和该TFA 盐。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralcel OD，100％乙醇)纯化，得到两种对映体。然后将每一对映体的纯化后的固体溶于DCM中，加入1滴TFA，再将溶液真空浓缩至干。第一洗脱对映体为实施例115b：1H NMR(400MHz,CDCl3，旋转异构体的约1:1混合物) δ8.38(d,J＝14.15Hz,1H),8.16(dd,J＝4.29,8.84Hz,1H),7.64(t,J＝8.84Hz, 1H),7.23-7.34(m,3H),7.15-7.23(m,2H),7.07(d,J＝7.07Hz,2H),4.64(d,J ＝12.63Hz,0.5H),4.54(s,2H),3.90(d,J＝13.64Hz,0.5H),3.71(d,J＝13.64Hz, 0.5H),3.31(s,1.5H),3.27(s,1.5H),3.16(t,J＝13.14Hz,0.5H),2.96(t,J＝ 12.38Hz,0.5H),2.61(t,J＝12.63Hz,0.5H),2.15-2.55(m,3H),2.01(s,1.5H), 1.96(s,1.5H),1.11-1.52(m,2H),1.05(d,J＝12.63,1H)；MSm/e 557.1 [M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例115c：1H NMR(400MHz,CDCl3，旋转异构体的约1:1混合物)δ8.37(d,J＝14.15Hz,1H),8.16(dd,J＝4.29, 8.84Hz,1H),7.64(t,J＝8.59Hz,1H),7.23-7.36(m,3H),7.15-7.23(m,2H), 7.07(d,J＝7.07Hz,2H),4.56-4.71(m,1H),4.54(s,2H),3.91(d,J＝13.14Hz, 0.5H),3.72(d,J＝12.63Hz,0.5H),3.30(s,1.5H),3.27(s,1.5H),3.11-3.22(m, 0.5H),2.96(t,J＝12.38Hz,0.5H),2.61(t,J＝12.63Hz,0.5H),2.37-2.56(m, 1.5H),2.33(d,J＝12.63Hz,0.5H),2.16-2.26(m,1H),2.01(s,1.5H),1.97(s, 1.5H),1.15-1.48(m,2H),1.06(d,0.5H)；MS m/e 557.1[M+H]+。
实施例116：(2,4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶- 3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
室温下，将(2,4-二氯-3-(4-(甲硫基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(1.10g，2.00mmol，实施例95)、3-氯过苯甲酸(约77％，1.62g，7.23mmol)和DCM(100mL)的悬浮液搅拌2.5 小时，在此过程中该悬浮液变为澄清溶液。LCMS显示，主要产物为甲基磺酸盐，副产物为甲基磺酰基吡啶氧化物。逐滴向该混合物中加入三溴化磷(1.0M DCM溶液，3.2mL，3.2mmol)(滴加结束后形成白色悬浮液)。然后加入DMF(10mL)，悬浮液溶解。搅拌约30分钟，再加入额外的三溴化磷(1.0M DCM溶液，3.2mL，3.2mmol)。再搅拌1小时，然后加入1M K2CO3水溶液，分离出有机层。用DCM进一步萃取水层。用1M K2CO3水溶液洗涤合并的有机相，并用DCM反萃取水层。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，30％-100％EtOAc的庚烷溶液，10％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR (400MHz，氘代氯仿)δ8.25(d,J＝2.02Hz,1H),8.02(d,J＝9.09Hz,1H),7.93 (br.s.,1H),7.86(d,J＝8.59Hz,2H),7.58(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.44(d,J ＝8.59Hz,2H),6.91-6.98(m,2H),6.87(s,1H),4.61(s,2H),3.94(s,3H),3.03(s,3H),2.54(s,3H),2.36(s,3H)；MS m/e 582.2[M+H]+。
实施例117a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基 吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
53℃下，将(2,4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(300mg，0.520mmol，实施例 116)和0.5M NaOMe的MeOH溶液(1.3mL，0.65mmol)的混合物在密封管中加热1小时，然后滤过注射器过滤器。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％ TFA)纯化滤液，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz,MeOH- d4)δ8.23(d,J＝2.02Hz,1H),7.93(d,J＝9.09Hz,1H),7.84(dd,J＝1.52, 8.59Hz,3H),7.68(d,J＝8.08Hz,1H),7.49–7.53(m,3H),7.17(s,1H),4.44(s, 2H),4.09(s,3H),3.98(s,3H),3.07(s,3H),2.76(s,3H),2.65(s,3H)；MS m/e 578.3[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和这种 TFA盐。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralpak OD-H，80％庚烷/20％EtOH)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例117b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.02Hz,1H),7.80- 7.85(m,3H),7.48(d,J＝8.59Hz,2H),7.40(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),6.95(s, 2H),6.93(s,1H),4.37(s,2H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.01(s,3H),2.55(s,3H),2.38(s,3H)；MS m/e 578.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例 117c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.02Hz,1H),7.81-7.86(m, 3H),7.48(d,J＝8.08Hz,2H),7.40(dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),6.95(s,2H),6.93 (s,1H),5.30(s,1H),4.37(s,2H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.01(s,3H),2.55(s, 3H),2.38(s,3H)；MS m/e 578.1[M+H]+。
实施例118a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺·TFA
室温下，向(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(132mg，0.230mmol，中间体83)和DMF (1.6mL)的溶液中加入NaH(以60％的比例分散在矿物油中，20mg， 0.50mmol)。搅拌10分钟，然后加入乙酸酐(0.062mL，0.66mmol)，再加入1.5mL DMF。再搅拌1小时，然后加入NH3(7.0M MeOH溶液，0.30mL，2.1mmol)。将混合物搅拌22小时，滤过注射器过滤器，并通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.90(s,1H),8.15(d,J＝2.53Hz,1H),8.05(d,J＝ 2.02Hz,1H),7.99(d,J＝8.59Hz,1H),7.69(d,J＝1.52Hz,1H),7.53-7.63(m, 5H),7.38(d,J＝8.59Hz,2H),7.32(d,J＝8.59Hz,2H),6.98(s,1H),6.47-6.51 (m,1H),4.36(s,2H),4.12(s,3H),3.58(s,3H)；MS m/e 569.1[M+H]+
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和这种 TFA盐。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralcel OD，100％MeOH)纯化，得到两种对映体。然后将纯化后的固体溶于 DCM中，加入1滴TFA，再将溶液真空浓缩至干。第一洗脱对映体为实施例118b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-8.01(m,1H),7.85(d,J＝2.53Hz, 1H),7.79(d,J＝8.59Hz,1H),7.69(s,1H),7.56(d,J＝8.59Hz,2H),7.44-7.52 (m,2H),7.36(d,J＝8.59Hz,2H),7.31(d,J＝8.59Hz,2H),7.21(d,J＝8.59Hz, 2H),6.41(d,J＝8.08Hz,2H),4.31(s,2H),4.10(s,3H),3.42(s,3H)；MS m/e 569.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例118c：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.97-8.02(m,1H),7.83-7.88(m,1H),7.79(d,J＝8.59Hz,1H),7.69 (s,1H),7.56(d,J＝8.08Hz,2H),7.44-7.52(m,2H),7.36(d,J＝8.59Hz,2H), 7.31(d,J＝8.08Hz,2H),7.17-7.25(m,2H),6.41(d,J＝8.08Hz,2H),4.31(s, 2H),4.08(s,3H),3.42(s,3H)；MS m/e 569.2[M+H]+。
实施例119a：1-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)-1-(4- 氯苯基)-N-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺·TFA
采用针对实施例118a所描述的工序，并使用NH2Me代替NH3来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.93(br.s.,1H),8.31(d,J＝ 2.02Hz,1H),8.13(d,J＝2.53Hz,1H),7.88(d,J＝8.59Hz,1H),7.72(dd,J＝ 2.27,8.84Hz,1H),7.68(d,J＝1.52Hz,1H),7.59(d,J＝8.59Hz,2H),7.52(d,J ＝8.59Hz,2H),7.41-7.49(m,3H),7.36(d,J＝8.59Hz,2H),6.49(t,J＝2.02Hz, 1H),4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.60(s,3H),2.29(s,3H)；MS m/e583.2 [M+H]+。
通过手性HPLC纯化所用的Chiralpak OD-H柱(80％庚烷/20％ EtOH)纯化实施例119a，得到两种对映体。通过快速柱层析法(硅胶，0- 8％MeOH的DCM溶液)进一步纯化这两种对映体，将其转化为TFA盐。第一洗脱对映体为实施例119b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(br.s., 1H),8.31(d,J＝2.53Hz,1H),8.13(d,J＝2.53Hz,1H),7.89(d,J＝9.09Hz,1H),7.72(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J＝8.59Hz,2H),7.49- 7.56(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.36(d,J＝8.59Hz,2H),6.48-6.50(m,1H), 4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.62(s,1H),3.58(s,3H),2.32(s,3H)；MS m/e 583.2 [M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例119c：1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.92((br.s.,1H),8.31(d,J＝2.02Hz,1H),8.13(d,J＝2.53Hz,1H),7.88(d,J ＝9.09Hz,1H),7.72(dd,J＝2.29,8.84Hz,1H),7.68(d,J＝2.02Hz,1H),7.60(d, J＝8.59Hz,2H),7.52(d,J＝8.59Hz,2H),7.43-7.47(m,3H),7.37(d,J＝8.59Hz,2H),6.48-6.50(m,1H),4.35(s,2H),4.08(s,3H),3.60(s,3H),2.28(s, 3H)；MS m/e 583.2[M+H]+。
实施例120a：(3-苄基-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲胺·TFA
室温下，向(3-苄基-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6- (三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(446mg，0.830mmol，实施例110)和DMF (15mL)的溶液中加入NaH(以60％的比例分散在矿物油中，90mg， 2.3mmol)。搅拌15分钟，然后加入乙酸酐(0.16mL，1.7mmol)。再搅拌 1小时，然后加入NH3(7.0M MeOH溶液，1.0mL，7.0mmol)。然后，将混合物搅拌过夜，真空浓缩。在EtOAc和水之间分配所得残余物。用水洗涤有机层，并用EtOAc反萃取水层。干燥(Na2SO4)萃取物，过滤并浓缩。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物，为 TFA盐。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.97(s,1H),8.77(d,J＝2.02Hz,1H),8.11(d,J＝2.02Hz,1H),8.00(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H),7.94(d,J＝ 9.09Hz,1H),7.88(d,J＝8.08Hz,1H),7.62(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.20– 7.24(m,4H),7.12–7.18(m,1H),6.94(d,J＝1.52Hz,1H),4.30(s,2H),4.08(s, 3H),3.72(s,3H)；MS m/e 538.2[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和这种 TFA盐。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，并通过手性HPLC(Chiralpak IC，70％庚烷/30％EtOH)纯化，得到两种对映体。然后将纯化后的固体溶于DCM中，加入1滴TFA，再将溶液真空浓缩至干。第一洗脱对映体为实施例120b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.00(d,J ＝2.02Hz,1H),7.82(d,J＝9.09Hz,1H),7.77(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H),7.65(d, J＝8.59Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.22-7.31(m, 4H),7.17-7.21(m,1H),6.42(s,1H),4.30(s,2H),4.09(s,3H),3.44(s,3H)； MS m/e 538.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例120c：1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.00(d,J＝2.02Hz,1H),7.82(d,J ＝8.59Hz,1H),7.77(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H),7.65(d,J＝8.08Hz,1H),7.49(s, 1H),7.45(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.22-7.32(m,4H),7.17-7.21(m,1H),6.42(s,1H),4.30(s,2H),4.09(s,3H),3.44(s,3H)；MS m/e 538.2[M+H]+。
实施例121a：1-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)-1-(2,6-二 甲基吡啶-3-基)-N-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲胺·TFA
60℃下，将(S)-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸甲酯(170mg，0.280mmol，中间体62)和NH2Me的MeOH溶液(2.0M，2.0mL，4.0mmol)的混合物在密封压力管中加热6小时，然后真空浓缩。采用快速柱层析法(硅胶，30- 100％EtOAc的庚烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR (400MHz，氘代氯仿)δ8.16(d,J＝2.02Hz,1H),7.80(d,J＝9.09Hz,1H),7.75 (d,J＝8.59Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(d,J＝8.08Hz,2H),7.47(dd,J＝2.27, 8.84Hz,1H),7.40(d,J＝8.08Hz,2H),7.08(d,J＝8.08Hz,1H),4.35(s,2H), 4.08(s,3H),3.83(s,3H),2.56(s,3H),2.18(s,3H),2.16(s,3H)；MS m/e 581.3 [M+H]+。通过手性HPLC(Chiralpak OD-H，80％庚烷/20％EtOH)纯化实施例121a，得到两种对映体。然后将纯化后的固体溶于DCM中，加入1 滴TFA，再将溶液真空浓缩至干。第一洗脱对映体为实施例121b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.02Hz,1H),7.80(d,J＝8.59Hz,1H), 7.75(d,J＝8.08Hz,1H),7.66(s,1H),7.51(d,J＝8.08Hz,2H),7.47(dd,J＝ 2.27,8.84Hz,1H),7.40(d,J＝8.08Hz,2H),7.08(d,J＝8.08Hz,1H),4.35(s, 2H),4.08(s,3H),3.83(s,3H),2.56(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H)；MS m/e 581.1[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例121c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.02Hz,1H),7.80(d,J＝8.59Hz,1H),7.75(d,J＝8.08Hz, 1H),7.66(s,1H),7.51(d,J＝8.08Hz,2H),7.47(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.40 (d,J＝8.59Hz,2H),7.08(d,J＝8.08Hz,1H),4.35(s,2H),4.08(s,3H),3.83(s, 3H),2.56(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H)；MS m/e 581.1[M+H]+。
实施例122a：1-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)-1-(2,6-二 甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲胺·TFA
65℃下，将(S)-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸甲酯(110mg，0.180mmol，中间体62)和NHMe2的MeOH溶液(2.0M，1.5mL，3.0mmol)的混合物在密封压力管中加热16小时，然后真空浓缩。通过反相HPLC(水/乙腈 /0.1％TFA)纯化残余物。通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和收集的TFA盐。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，氘代氯仿)δ8.33(br.s.,1H),7.78-7.85(m, 2H),7.48-7.55(m,3H),7.36–7.45(m,3H),7.16(d,J＝7.58Hz,1H),4.37(s, 2H),4.10(s,3H),3.93(br.s.,3H),2.55(s,3H),2.01(br.s.,6H),1.96(br.s, 3H)；MS m/e 595.2[M+H]+。
通过手性HPLC(Chiralpak OD-H，80％庚烷/20％EtOH)纯化实施例 122a，得到两种对映体，并再次用快速柱层析法(硅胶，0-8％MeOH的 DCM溶液)纯化。从手性柱上洗脱的第一对映体为实施例122b：1H NMR (400MHz，氘代氯仿)δ8.33(br.s.,2H),7.76–7.89(m,3H),7.52(d,J＝ 8.59Hz,2H),7.43(d,J＝8.08Hz,2H),7.16(d,J＝7.58Hz,1H),4.37(s,2H), 4.10(s,3H),3.93(br.s.,3H),2.55(s,3H),1.82-2.17(m,9H)；MS m/e 595.2 [M+H]+。从手性柱上洗脱的第二对映体为实施例122c：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.14-8.44(m,2H),7.76-7.91(m,3H),7.52(d,J＝8.08Hz,2H),7.43 (d,J＝8.08Hz,2H),7.16(d,J＝7.58Hz,1H),4.37(s,2H),4.10(s,3H),3.97(s, 3H),2.55(s,3H),1.82-2.18(m,9H)；MS m/e 595.2[M+H]+。然后分别将这两种纯化后的对映体溶于DCM中，加入1滴TFA，再将溶液真空浓缩至干，得到标题化合物。
实施例123：3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲 基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
向装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(430mg，0.8mmol)的烧瓶中加入THF (15mL)，并使用CH3CN-CO2浴将该溶液冷却至-43℃。然后，滴加n-BuLi (2.5M己烷溶液，0.7mL，1.75mmol)。-40℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后引入3-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羰基)-吖丁啶-1- 羧酸叔丁酯(430mg，0.8mmol，中间体61：步骤b)的2mLTHF溶液。在30分钟内使反应混合物升温至室温，45分钟后用NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc(3×30mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用 MgSO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物置于硅胶上层析(10％丙酮-己烷，递增至30％丙酮)，得到标题化合物，为白色无定形固体。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.47(m,3H), 7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.35(s,2H),4.20(t,J＝8.8Hz,1H),4.07(s,3H),4.00(dd,J＝9.3,5.6Hz,1H),3.92(dd,J＝8.9,5.7Hz, 1H),3.67(s,3H),3.62(t,J＝8.8Hz,1H),3.52-3.38(m,1H),1.38(s,9H)；MS (ESI)：化学式：C30H31ClF3N5O4的质量计算值；准确质量：617.2，m/z实测值为617.8[M+H]+。
实施例124：吖丁啶-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
室温下，向装有3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(165mg， 0.27mmol，实施例123)的烧瓶中先加入甲酸(5mL)，再加入6N HCl水溶液(0.21mL)。室温下，搅拌该混合物40分钟，然后加入MeOH(5mL)，再搅拌20分钟，随后将混合物浓缩。将所得油状物直接置于硅胶上层析 (10％2M NH3-MeOH-DCM，递增至12％2M NH3-MeOH)，得到标题化合物，为灰白色粉末。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝2.1Hz,1H), 8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.42- 7.32(m,3H),4.52-4.34(m,2H),4.33-4.16(m,3H),4.05(s,3H),3.96-3.80 (m,1H),3.71(s,4H)；MS(ESI)：化学式：C25H23ClF3N5O2的质量计算值；准确质量：517.2，m/z实测值为517.9[M+H]+。
实施例125：3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基 吡啶-3-基)(羟基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
将装有2,6-二甲基吡啶(277mg，1.49mmol)和THF(5mL)的烧瓶冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.610mL，1.52mmol)，得到均质橙色溶液。3分钟后，引入3-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉- 6-羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(505mg，0.94mmol，中间体61：步骤b)的 3mL THF溶液。5分钟后，用冰水浴替换-78℃浴。30分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此材料与来自硅胶层析(5％丙酮-DCM，递增至含1％MeOH的30％丙酮)重复实验的批料合并，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝ 1.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝ 7.9Hz,2H),7.37(dd,J＝25.7,8.4Hz,4H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.12-4.02(m,5H),3.93-3.84(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.59-3.49(m,1H), 2.70(s,1H),2.51(s,3H),2.14(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ESI)：化学式： C34H35ClF3N3O4的质量计算值，准确质量：641.2，m/z实测值为641.9 [M+H]+。
实施例126：吖丁啶-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2, 6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
室温下，向装有3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6- 二甲基吡啶-3-基)(羟基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.09mmol，实施例125)的烧瓶中先加入甲酸(10mL，265mmol)，再加入6N HCl水溶液(500L)。45分钟后，加入MeOH(10mL)，并搅拌混合物15分钟，然后浓缩，得到标题化合物，为粗产物。MS(ESI)：化学式：C29H27ClF3N3O2的质量计算值；准确质量：541.2，m/z实测值为541.9[M+H]+。
实施例127：{4-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基] 喹啉-6-基}(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.174mmol，中间体64)、N-(2-甲氧基甲基)甲胺 (775L，8.70mmol)和甲醇(2mL)在反应管中合并，然后密封并加热至100 ℃，维持48小时。然后将内容物冷却至室温，并移至圆底烧瓶，通过减压蒸馏移除溶剂。接着将残余物溶解于EtOAc中，然后转移至分液漏斗中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2M NH3 MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，然后通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与0.05％三氟乙酸作为洗脱液进行进一步纯化。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C34H32Cl2N6O2的质量计算值为626.2；m/z实测值为627.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ ppm 8.10(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.38–7.31(m,4H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.48–6.45(m,1H), 6.42(s,1H),4.43(s,2H),3.54–3.49(m,5H),3.42(t,J＝5.6Hz,2H),3.23(s, 3H),2.93(s,3H)。
实施例128：{4-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基] 喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(200mg，0.33mmol，中间体65)、N-(2- 甲氧基甲基)甲胺(735L，8.20mmol)和甲醇(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持48小时。然后将内容物冷却至室温，并移至圆底烧瓶，通过减压蒸馏移除溶剂。接着将残余物溶解于EtOAc中，然后转移至分液漏斗中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与 0.05％三氟乙酸作为洗脱液纯化粗产物。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C34H31ClF3N7O2的质量计算值为 661.2；m/z实测值为662.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.78 (d,J＝1.8Hz,1H),8.14-8.09(m,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.66-7.61(m, 1H),7.62-7.56(m,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.50-6.45(m,1H),6.35(s, 1H),4.45(s,2H),3.53(t,J＝5.5Hz,2H),3.47(s,3H),3.43(t,J＝5.5Hz,2H), 3.24(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例129：{2,4-双[甲氧基(甲基)氨基]-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6- 基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(100mg，0.164mmol，中间体65)、N,O- 二甲基羟胺盐酸盐(327mg，2.82mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持48小时。然后将内容物冷却，转移至分液漏斗中，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液萃取，然后用去离子水萃取四次。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与0.05％三氟乙酸作为洗脱液纯化粗料。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用 MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C34H33F3N8O3的质量计算值为658.3；m/z实测值为659.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H), 8.13(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz, 1H),7.82(s,1H),7.75(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.60–7.55 (m,2H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),6.48(dd,J＝2.4,1.9Hz,1H),6.38(s,1H),4.43 (s,2H),3.51(s,3H),3.46(s,3H),3.13(s,3H),3.30(s,3H),2.89(s,3H)。
实施例130：{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇.TFA
N2气氛下，将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(1.10g，2.54mmol，中间体3：步骤c)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(嘧啶-2-基)甲酮 (500mg，2.66mmol，中间体66：步骤b)在干燥圆底烧瓶中溶于THF (250mL)中，然后在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。然后，在大约2分钟内通过注射器滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.51mL，2.42mmol)。-78℃下搅拌内容物大约2小时，然后移除干冰浴，使内容物升温至室温，再搅拌大约1小时。接着，将反应体系重新冷却至0℃，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，再转移至装有EtOAc的分液漏斗。分离出有机相，然后用EtOAc 反萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2M NH3MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，然后通过反相色谱法采用溶于水的乙腈与0.05％三氟乙酸作为洗脱液进行进一步纯化，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H21Cl2N7O的质量计算值为541.1；m/z实测值为542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.86(d,J＝4.9Hz,2H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝2.5,0.4Hz, 1H),8.05(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.71–7.66(m,2H), 7.66–7.60(m,2H),7.45(t,J＝4.9Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),6.52–6.47(m, 1H),6.42(s,1H),4.58(s,2H),3.40(s,3H)。
实施例131a：{4-氯-2-甲氧基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇
N2气氛下，将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇(58mg，0.107mmol，实施例130)、甲苯(2mL) 和甲醇钠(116mg，2.14mmol)在配备有搅拌棒和冷凝器的圆底烧瓶中混合。将反应内容物加热回流并过夜回流。待反应冷却至室温，将内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与0.05％三氟乙酸作为洗脱液纯化粗料。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C29H24ClN7O2的质量计算值为537.2；m/z实测值为538.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.84(d,J＝4.9Hz,2H),8.39(d,J ＝1.8Hz,1H),8.13–8.07(m,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(t,J＝4.9Hz, 1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),6.50–6.45(m,1H),6.42(s,1H),4.27(s,2H),4.04 (s,3H),3.39(s,3H)。
{4-氯-2-甲氧基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇在chiralcel OD柱(20m，Diacel)上用甲醇纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例131b：MS(ESI)：C29H24ClN7O2的质量计算值为537.2；m/z实测值为538.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD) δppm 8.85(d,J＝4.9Hz,2H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H), 7.86(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H), 7.62(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(t,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz, 2H),6.49–6.45(m,1H),6.40(s,1H),4.30(s,2H),4.05(s,3H),3.38(s,3H)，并且第二洗脱对映体为实施例131c：MS(ESI)：C29H24ClN7O2的质量计算值为537.2；m/z实测值为538.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.85(d,J＝4.9Hz,2H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.86(dd,J＝8.8, 1.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz, 2H),7.43(t,J＝4.9Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,2H),6.48(d,J＝1.8Hz,1H), 6.39(s,1H),4.32(s,2H),4.06(s,3H),3.39(s,3H)。
实施例132：{4-氯-2-(二甲基氨基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
纯化通过合成1-(4-氯-6-{羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶- 3-基]甲基}-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-基)吖丁啶-3-醇(实施例134a) 所得的粗制反应混合物，也得到标题化合物，为二甲胺加成反应的副产物。MS(ESI)：C32H27ClF3N7O的质量计算值为617.2；m/z实测值为618.2 [M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J ＝2.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.87(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.62–7.59(m,2H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),6.50–6.47 (m,1H),6.34(d,J＝1.0Hz,1H),4.45(s,2H),3.48(s,3H),2.92(s,6H)。
实施例133a：{4-氯-2-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹 啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇(200mg，0.328mmol，中间体65)、3-甲氧基吖丁啶盐酸盐 (427mg，3.28mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至 100℃，维持该温度过夜。然后将反应容器冷却至室温，并将内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，用饱和NH4Cl水溶液萃取一次，然后用去离子水萃取三次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C34H29ClF3N7O2的质量计算值为659.2；m/z实测值为 660.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.78(d,J＝2.1Hz,1H), 8.11(dd,J＝2.5,0.4Hz,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝8.2,2.1Hz, 1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.77–7.73(m,2H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H),7.62– 7.59(m,2H),7.59–7.56(m,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.49–6.46(m,1H),6.37(s,1H),4.34–4.29(m,4H),4.19–4.13(m,1H),4.02–3.97(m,2H),3.48 (s,3H),3.22(s,3H)。
{4-氯-2-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇在chiralcel OD-H柱上用 80％戊烷、20％乙醇纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例 133b：MS(ESI)：C34H29ClF3N7O2的质量计算值为659.2；m/z实测值为 660.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.81(d,J＝1.4Hz,1H),8.08 (d,J＝1.9Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(dd,J＝8.8, 2.1Hz,1H),7.19–7.12(m,3H),6.45–6.41(m,1H),6.25(s,1H),4.32–4.23 (m,4H),4.19–4.11(m,1H),4.06–3.99(m,2H),3.32(s,3H),3.25(s,3H)，并且第二洗脱对映体为实施例133c：MS(ESI)：C34H29ClF3N7O2的质量计算值为659.2；m/z实测值为660.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.81(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz, 2H),7.46(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.21–7.12(m,3H),6.46–6.41(m,1H),6.26 (s,1H),4.32–4.23(m,4H),4.20–4.11(m,1H),4.06–3.98(m,2H),3.32(s, 3H),3.25(s,3H)。
实施例134a：1-(4-氯-6-{羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-基)吖丁啶-3-醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇(100mg，0.164mmol，中间体65)、3-羟基吖丁啶盐酸盐 (189mg，1.64mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至 100℃，维持该温度24小时。接着将反应溶液溶解于EtOAc中，然后转移至分液漏斗中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C33H27ClF3N7O2的质量计算值为645.2，m/z实测值为646.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ ppm 8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝2.5,0.4Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz, 1H),8.01(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz, 1H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.57(dd,J＝8.8, 2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.50–6.46(m,1H),6.35(s,1H),4.55– 4.49(m,1H),4.39–4.34(m,2H),4.34(s,2H),3.99–3.93(m,2H),3.48(s, 3H)。
1-(4-氯-6-{羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-基)吖丁啶-3-醇在chiralcel OD-H柱上用80％戊烷、20％乙醇纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例134b： MS(ESI)：C33H27ClF3N7O2的质量计算值为645.2；m/z实测值为646.3 [M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.77(s,1H),8.06(d,J＝1.9Hz, 1H),7.90–7.83(m,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.61(d,J ＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.43–6.39(m,1H),6.28(s,1H),4.60–4.51(m,1H), 4.35–4.26(m,2H),4.24(s,2H),4.01–3.93(m,2H),3.32(s,3H)，并且第二洗脱对映体为实施例134c：MS(ESI)：C33H27ClF3N7O2的质量计算值为 645.2；m/z实测值为646.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.77 (s,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H), 7.70–7.64(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.45–6.40(m,1H),6.29 (s,1H),4.60–4.51(m,1H),4.35–4.26(m,2H),4.24(s,2H),4.02–3.93(m, 2H),3.32(s,3H)。
实施例135a：{4-氯-2-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹 啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇.TFA
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(200mg，0.33mmol，中间体65)、3,3-二氟吖丁啶盐酸盐(895mg，6.56mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持该温度3天。然后将反应容器冷却至室温，并将内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，用去离子水萃取三次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与氢氧化铵作为洗脱液纯化粗料，然后通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与0.05％三氟乙酸作为洗脱液进行进一步纯化，得到标题化合物。MS(ESI)：C33H25ClF5N7O的质量计算值为665.2；m/z实测值为 666.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.77(s,1H),8.19-8.12(m, 1H),7.93-7.88(m,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d, J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.46-6.41(m,1H), 6.27(s,1H),4.44-4.35(m,4H),4.28(s,2H),3.33(s,3H)。
{4-氯-2-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇通过手性SFC(固定相： CHIRALPAK 1A5μm 250×20mm，流动相：60％CO2、40％MeOH/iiPrOH 的50/50v/v混合物)纯化，得到两种对映异构体。第一洗脱对映体为实施例135b：MS(ESI)：C33H25ClF5N7O的质量计算值为665.2；m/z实测值为 666.5[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.83-8.79(m,1H),8.15(d, J＝2.1Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz, 1H),7.69-7.66(m,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.54(dd,J ＝8.8,2.1Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.45(t,J＝2.1Hz, 1H),6.33-6.28(m,1H),4.44-4.36(m,4H),4.29(s,2H),3.36(s,3H)，并且第二洗脱对映体为实施例135c：MS(ESI)：C33H25ClF5N7O的质量计算值为 665.2；m/z实测值为666.5[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.84- 8.79(m,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H), 7.63-7.59(m,2H),7.54(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.18- 7.14(m,2H),6.45(dd,J＝2.5,1.7Hz,1H),6.30(s,1H),4.44-4.36(m,4H), 4.30(s,2H),3.36(s,3H)。
实施例136a：{2-吖丁啶-1-基-4-氯-8-甲基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6- 基}(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(200mg，0.34mmol，中间体67)、吖丁啶 (194mg，3.40mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至 100℃，维持该温度过夜。然后将反应容器冷却至室温，并通过减压蒸馏移除溶剂和多余的吖丁啶。接着将粗残余物溶解于EtOAc中，并用饱和 NH4Cl水溶液萃取两次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C34H30Cl2N6O的质量计算值为608.2；m/z实测值为609.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 7.86(d,J＝2.1Hz,1H), 7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.37(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.19-7.15(m, 2H),7.13(s,1H),6.43-6.40(m,1H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.80-5.74(m, 1H),4.27(s,2H),4.11(t,J＝7.5Hz,4H),3.32(s,3H),2.58(s,3H),2.26-2.17 (m,2H)。
以50％CO2和50％甲醇为流动相，通过使用Chiralpak AD-H柱(5μm 250×20mm)的SFC纯化{2-吖丁啶-1-基-4-氯-8-甲基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例136b：MS(ESI)：C34H30Cl2N6O的质量计算值为 608.2；m/z实测值为609.5[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 7.86- 7.83(m,2H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.36(dd,J＝2.0, 1.1Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.21-7.14(m,3H),6.44- 6.41(m,1H),6.31(s,1H),4.27(s,2H),4.11(t,J＝7.5Hz,4H),3.34(s,3H), 2.58(s,3H),2.22(p,J＝7.5Hz,2H)，并且第二洗脱对映体为实施例136c： MS(ESI)：C34H30Cl2N6O的质量计算值为608.2；m/z实测值为609.5 [M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 7.84(dd,J＝4.1,2.3Hz,2H),7.66 (s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(s,1H),7.34-7.24(m,4H),7.20-7.13(m,3H),6.45-6.40(m,1H),6.30(s,1H),4.27(s,2H),4.11(t,J＝7.5Hz,4H),3.33 (s,3H),2.58(s,3H),2.21(p,J＝7.5Hz,2H)。
实施例137a：{2-吖丁啶-1-基-4-氯-8-甲基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6- 基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(200mg，0.321mmol，中间体68)、吖丁啶(183mg，3.21mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持该温度过夜。然后将反应容器冷却至室温，并通过减压蒸馏移除溶剂和多余的吖丁啶。接着将粗残余物溶解于EtOAc中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C34H29ClF3N7O的质量计算值为643.2；m/z实测值为644.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm8.82(d,J＝2.2Hz, 1H),7.90-7.86(m,2H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.61- 7.58(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.36(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),7.19-7.15(m, 2H),7.14(d,J＝1.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.45-6.40(m,1H),6.24(d,J＝1.1Hz, 1H),4.29(s,2H),4.13(t,J＝7.5Hz,4H),3.33(s,3H),2.58(s,3H),2.28-2.19 (m,2H)。
以60％CO2和40％乙醇为流动相，通过使用Chiralpak 1A柱(5μm 250×20mm)的SFC纯化{2-吖丁啶-1-基-4-氯-8-甲基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例137b：MS(ESI)：C34H29ClF3N7O的质量计算值为643.2；m/z实测值为644.6[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3) δppm 8.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.66 (d,J＝1.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.37-7.35 (m,1H),7.18-7.15(m,3H),6.42(t,J＝2.1Hz,1H),6.25(s,1H),4.28(s,2H), 4.13(t,J＝7.5Hz,4H),3.33(s,3H),2.58(s,3H),2.23(p,J＝7.5Hz,2H)，并且第二洗脱对映体为实施例137c：MS(ESI)：C34H29ClF3N7O的质量计算值为 643.2；m/z实测值为644.5[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.84 (d,J＝2.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.59- 7.54(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.19-7.14(m,3H),6.44-6.41(m,1H),6.26 (s,1H),4.28(s,2H),4.13(t,J＝7.5Hz,4H),3.33(s,3H),2.58(s,3H),2.27- 2.19(m,2H)。
实施例138a：{2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(4- 氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(200mg，0.348mmol，中间体64)、吖丁啶(199mg， 3.48mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持该温度24小时。然后将容器冷却至室温，并通过减压蒸馏移除溶剂。接着将残余物溶解于EtOAc中，然后转移至分液漏斗中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C33H28Cl2N6O的质量计算值为594.2；m/z实测值为595.3 [M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J ＝2.4Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.61-7.56(m,2H),7.45(dd,J＝8.8,2.2Hz, 1H),7.32-7.27(m,4H),7.24(d,J＝1.1Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),6.43(t,J＝2.1Hz,1H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),4.30(s,2H),4.14(t,J＝7.6Hz,4H),3.35(s, 3H),2.27-2.17(m,2H)。
以50％CO2和50％iPrOH为流动相，在Chiralpak IA柱(5μm， 250×20mm)上通过手性SFC纯化{2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基) 苄基]喹啉-6-基}(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例138b：MS(ESI)：C33H28Cl2N6O的质量计算值为 594.2；m/z实测值为595.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.02 (d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.57(d,J＝ 8.1Hz,2H),7.48-7.41(m,1H),7.33-7.24(m,4H),7.24-7.13(m,3H),6.43(q, J＝1.6Hz,1H),6.31(t,J＝3.3Hz,1H),4.29(s,2H),4.14(t,J＝7.5Hz,4H),3.34 (s,3H),2.21(p,J＝7.5Hz,2H)，并且第二洗脱对映体为实施例138c：MS (ESI)：C33H28Cl2N6O的质量计算值为594.2；m/z实测值为595.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝2.5, 0.7Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.44(dd,J＝8.8,2.2Hz, 1H),7.33-7.24(m,4H),7.20-7.13(m,3H),6.42(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),6.30 (d,J＝1.2Hz,1H),4.28(s,2H),4.13(t,J＝7.5Hz,4H),3.33(s,3H),2.27-2.15 (m,2H)。
实施例139：(2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
将6-溴-2,4-二氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉(2.00g，4.62mmol，中间体12：步骤c)于N2气氛下在干燥圆底烧瓶中溶于THF(250mL)中，然后在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。然后，在大约5分钟内通过注射器滴加n- BuLi(1.6M己烷溶液，3.16mL，5.06mmol)，并且在该温度下再搅拌5分钟。接着，在大约5分钟内通过插管向该反应容器中加入(2,6-二甲基吡啶- 3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(1.09g，5.06mmol，中间体19：步骤 b)的THF(50mL)溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌大约10分钟，然后撤去干冰浴并替换为冰水浴，再在0℃下搅拌大约1小时。接着，用饱和NH4Cl 水溶液淬灭反应，然后用EtOAc转移至分液漏斗。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％ 2M NH3MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。MS (ESI)：C30H25Cl2N7O的质量计算值为571.1；m/z实测值为572.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz, 1H),7.59-7.52(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.91(m,2H),6.86(d,J ＝1.7Hz,1H),4.57(s,2H),3.94(s,3H),2.54(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例140a：{2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二 甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(200mg，0.35mmol，实施例139)、吖丁啶(71L，1.05mmol)和DMF(10mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持该温度24小时。将内容物冷却至室温，然后转移至装有 EtOAc稀释液的分液漏斗中，用饱和NH4Cl水溶液萃取一次，接着用去离子水萃取三次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与氢氧化铵作为洗脱液纯化粗产物。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.96(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz, 1H),7.57-7.52(m,2H),7.33(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.02 -6.93(m,3H),4.34(d,J＝1.6Hz,2H),4.16(t,J＝7.6Hz,4H),3.94(s,3H),2.56 (s,3H),2.40(s,3H),2.32-2.20(m,2H)。
以70％CO2、30％(MeOH与iPrOH的50/50v/v(+0.3％iPrNH2))的混合物为流动相，通过使用Chiralpak AD-H柱(5μm 250×20mm)的SFC 纯化{2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例140b：MS(ESI)：C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H), 7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),4.32(s, 2H),4.15(t,J＝7.6Hz,4H),3.91(s,3H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),2.31-2.19 (m,2H)，并且第二洗脱对映体为实施例140c：MS(ESI)：C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.5[M+H]+；1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(s,1H),4.30(s,2H),4.14(t,J＝7.6Hz, 4H),3.90(s,3H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),2.31-2.20(m,2H)。
实施例141a：{2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(2, 6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(198mg，0.347mmol，实施例151)、吖丁啶(70L，1.04mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持该温度24小时。接着将残余物溶解于EtOAc中，然后转移至分液漏斗中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离有机相，然后用 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C33H31ClN8O的质量计算值为590.2；m/z实测值为591.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 8.07-8.02(m,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.38- 7.31(m,1H),7.08-6.99(m,4H),6.98(s,1H),6.88-6.77(m,2H),5.89(d,J＝ 1.9Hz,1H),4.29(s,2H),4.12(t,J＝7.5Hz,4H),3.93(s,3H),2.47(s,3H),2.34 (s,3H),2.31-2.18(m,2H)。
以65％CO2和35％iPrOH(0.3％iPrNH2)为流动相，通过使用Chiralpak AD-H柱(5μm250×20mm)的SFC纯化{2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例141b：MS(ESI)： C33H31ClN8O的质量计算值为590.2；m/z实测值为591.5[M+H]+；1H NMR (600MHz,CDCl3)δppm 8.06-8.01(m,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.62-7.56 (m,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),6.96(s,4H),6.90-6.84(m, 2H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),5.99(d,J＝1.9Hz,1H),4.24(d,J＝1.6Hz,2H), 4.10(t,J＝7.5Hz,4H),3.91(s,3H),2.38(s,3H),2.27-2.19(m,5H)，并且第二洗脱对映体为实施例141c：MS(ESI)：C33H31ClN8O的质量计算值为 590.2；m/z实测值为591.5[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝8.5,7.0,1.9Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.26(t,J＝7.7,2.0Hz,1H),6.91-6.84(m,4H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H), 6.78-6.74(m,1H),6.61-6.54(m,1H),5.97-5.90(m,1H),4.15(s,2H),4.06- 3.99(m,4H),3.83(s,3H),2.29(s,3H),2.19-2.10(m,5H)。
实施例142：{4-氯-8-甲基-2-(甲基磺酰基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6- 基}(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.17mmol，中间体67)、甲磺酸 (16.3mg，0.20mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至 100℃，并在该温度下反应过夜。过夜反应之后进行分析，结果显示只有部分反应物发生转化，因此，加入额外的甲磺酸(13.3mg，0.17mmol)，将容器重新密封并加热至100℃，再反应24小时。然后将反应容器冷却至室温，并通过减压蒸馏移除溶剂。接着将粗残余物溶解于EtOAc中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C32H27Cl2N5O3S的质量计算值为631.1；m/z 实测值为632.5[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.73-8.69(m, 1H),7.87(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝1.9, 1.0Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),7.37(s,1H),7.35-7.30(m,4H),7.20-7.16(m, 2H),6.44(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),6.37(s,1H),5.06(s,2H),4.48(s,1H),3.39(s, 3H),2.92(s,3H),2.74(s,3H)。
实施例143a：{4-氯-2-(环丙基氨基)-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二 甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(250mg，0.437mmol，实施例139)、环丙胺(268L，4.37mmol)、二异丙基乙胺(0.75mL，4.4mmol)和NMP (3mL)在反应管中混合，然后密封并加热至140℃，维持该温度24小时。将内容物冷却至室温，然后转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，用饱和 NH4Cl水溶液萃取一次，接着用去离子水萃取四次。分离有机相，用 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/ (10％2M NH3MeOH的DCM溶液))纯化粗料，然后通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与0.05％三氟乙酸作为洗脱液进行进一步纯化。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)： C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.5[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.18(s,1H),4.52(s,2H),3.99(s,3H),3.04-2.96(m,1H),2.77(s, 3H),2.65(s,3H),1.16-1.12(m,2H),0.83-0.74(m,2H)。
以75％CO2、25％(MeOH与iPrOH的50/50v/v(+0.3％iPrNH2))的混合物为流动相，通过使用Chiralpack AD-H柱(5μm 250×20mm)的SFC 纯化{2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例143b：MS(ESI)：C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝2.2Hz, 1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,2.2Hz, 1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H), 4.23(s,2H),3.93(s,3H),2.95-2.86(m,1H),2.53(s,3H),2.37(s,3H),0.86- 0.76(m,2H),0.39-0.32(m,2H)，并且第二洗脱对映体为实施例143c：MS (ESI)：C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz, 1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz, 2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),4.23(s,2H),3.93(s,3H), 2.95-2.87(m,1H),2.53(s,3H),2.37(s,3H),0.85-0.77(m,2H),0.39-0.32(m, 2H)。
实施例144a：{2-氯-4-(环丙基氨基)-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二 甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
纯化通过合成{4-氯-2-(环丙基氨基)-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6- 基}(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(实施例143a) 所得的粗制反应混合物，也得到标题化合物，为区域异构体。MS(ESI)： C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.5[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H), 7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(s,1H),4.47(s,2H),4.00 (s,3H),3.03-2.97(m,1H),2.78(s,3H),2.70(s,3H),0.75-0.63(m,2H),0.44- 0.36(m,2H)。
以70％CO2、30％(EtOH与iPrOH的50/50v/v(+0.3％iPrNH2))的混合物为流动相，通过使用Chiracel OD-H柱(5μm 250×20mm)的SFC纯化 {2-氯-4-(环丙基氨基)-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例144b：MS(ESI)：C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H), 7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),4.23(s, 2H),3.93(s,3H),2.95-2.87(m,1H),2.53(s,3H),2.37(s,3H),0.85-0.76(m, 2H),0.41-0.32(m,2H)，并且第二洗脱对映体为实施例144c：MS(ESI)： C31H28ClF3N6O的质量计算值为592.2；m/z实测值为593.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H), 6.94-6.89(m,2H),6.80(s,1H),4.31(s,2H),3.88(s,3H),2.60-2.51(m,1H), 2.49(s,3H),2.35(s,3H),0.52-0.34(m,2H),0.19-0.05(m,2H)。
实施例145a：{4-氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-吡咯烷-1-基喹啉-6-基}(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇(100mg，0.164mmol，中间体)、吡咯烷(118mg， 1.64mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持该温度24小时。然后将容器冷却至室温，并通过氮气流移除溶剂。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C34H29ClF3N7O的质量计算值为643.2；m/z实测值为 644.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.84(d,J＝1.5Hz,1H),8.03 (d,J＝1.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.94(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz, 1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H), 7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H), 6.43(s,1H),6.43–6.41(m,1H),4.42(s,2H),3.56–3.45(m,7H),1.88–1.76 (m,4H)。
在chiralcel OD柱上，用80％戊烷、20％乙醇纯化{4-氯-3-[4-(1H-吡唑- 1-基)苄基]-2-吡咯烷-1-基喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例145b：MS (ESI)：C34H29ClF3N7O的质量计算值为643.2；m/z实测值为644.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz, 1H),7.87(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz, 1H),7.63–7.55(m,3H),7.43(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H), 7.13(s,1H),6.46–6.40(m,1H),6.23(d,J＝0.8Hz,1H),4.41(s,2H),3.58– 3.48(m,4H),3.32(s,3H),1.90–1.78(m,4H)，并且第二洗脱对映体为实施例145c：MS(ESI)：C34H29ClF3N7O的质量计算值为643.2；m/z实测值为 644.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.06 (d,J＝2.0Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.59–7.55(m,2H),7.44(dd,J＝8.8,2.1Hz, 1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(s,1H),6.46–6.40(m,1H),6.24(s,1H),4.41 (s,2H),3.59–3.48(m,4H),3.32(s,3H),1.89–1.77(m,4H)。
实施例146a：{4-氯-2-吗啉-4-基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇(100mg，0.164mmol，中间体65)、吗啉(144mg， 1.64mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃，维持该温度48小时。然后将容器冷却至室温，并通过氮气流移除溶剂。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C34H29ClF3N7O2的质量计算值为659.2；m/z实测值为 660.3[M+H]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.17 (d,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.83(m,3H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.60–7.52(m, 3H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(s,1H),6.42(dd,J＝2.4,1.9Hz, 1H),6.21(d,J＝0.9Hz,1H),4.38(s,2H),3.83–3.75(m,4H),3.30(s,3H),3.25 –3.16(m,4H)。
在chiralcel OD柱上，用80％戊烷、20％乙醇纯化{4-氯-2-吗啉-4-基-3- [4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶- 3-基]甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例146b：MS(ESI)： C34H29ClF3N7O2的质量计算值为659.2；m/z实测值为660.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H), 7.92–7.81(m,3H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.53 (m,3H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(s,1H),6.81(s,1H),6.46–6.39(m,1H),6.25(s,1H),4.38(s,2H),3.83–3.75(m,4H),3.32(s,3H),3.25–3.17(m, 4H)，并且第二洗脱对映体为实施例146c：MS(ESI)：C34H29ClF3N7O2的质量计算值为659.2；m/z实测值为660.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.92–7.81(m,3H),7.65 (d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),7.22(d,J＝ 8.5Hz,2H),7.16(s,1H),6.65(s,1H),6.46–6.40(m,1H),6.26(s,1H),4.38(s, 2H),3.84–3.76(m,4H),3.32(s,3H),3.26–3.17(m,4H)。
实施例147a：{4-氯-2-(3-氟吖丁啶-1-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6- 基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇(100mg，0.164mmol，中间体65)、3-氟吖丁啶盐酸盐 (183mg，1.64mmol)和DMF(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至 100℃，维持该温度24小时。接着将残余物溶解于EtOAc中，然后转移至分液漏斗中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C33H26ClF4N7O的质量计算值为647.2；m/z实测值为648.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.82(d,J＝1.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.97–7.93(m,1H),7.86(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz, 1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.55–7.51(m,1H),7.26(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.46–6.42(m,1H),6.39(s,1H),4.41–4.31(m,2H),4.29(s,2H), 4.27–4.18(m,3H),3.44(s,3H)。
用80％CO2、20％(2-丙醇+0.2％异丙胺)，通过使用Chiralpak AD 柱的SFC纯化{4-氯-2-(3-氟吖丁啶-1-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6- 基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例147b：MS(ESI)：C33H26ClF4N7O的质量计算值为 647.2；m/z实测值为648.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.84- 8.78(m,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.86(d,J＝ 2.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.19 -7.14(m,2H),6.44(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),6.32(s,1H),5.37-5.17(m,1H), 4.40-4.31(m,2H),4.29(s,2H),4.27-4.18(m,2H),3.36(s,3H)，并且第二洗脱对映体为实施例147c：MS(ESI)：C33H26ClF4N7O的质量计算值为 647.2；m/z实测值为648.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.84- 8.79(m,1H),8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.86(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz, 1H),7.62-7.57(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.44(dd,J＝ 2.5,1.8Hz,1H),6.38(s,1H),5.34-5.18(m,1H),4.41-4.31(m,2H),4.29(s, 2H),4.27-4.18(m,2H),3.41(s,3H)。
实施例148a：{4-氯-2-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6- 基}(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
将{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(250mg，0.437mmol，实施例139)、 3,3-二氟吖丁啶盐酸盐(113L，0.873mmol)、二异丙基乙胺(0.151mL， 0.873mmol)和NMP(1mL)在反应管中混合，然后密封并加热至140℃，维持该温度24小时。分析结果显示该反应进行地并不完全，因此加入了额外的二氟吖丁啶盐酸盐(113L，0.873mmol)，将内容物再回流48小时。将内容物冷却至室温，然后转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，用饱和 NH4Cl水溶液萃取一次，接着用去离子水萃取三次。分离有机相，用 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C31H26ClF5N6O的质量计算值为628.2；m/z实测值为629.5[M+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝ 8.1Hz,2H),7.43(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.04-6.94(m, 2H),6.85(s,1H),4.45-4.34(m,4H),4.32(s,2H),3.92(s,3H),2.55(s,3H), 2.38(s,3H)。
以85％CO2、15％(MeOH与iPrOH的50/50v/v(+0.3％iPrNH2))的混合物为流动相，通过使用Chiralpak AD-H柱(5μm 250×20mm)的SFC 纯化{2,4-二氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例 148b：MS(ESI)：C31H26ClF5N6O的质量计算值为628.2；m/z实测值为 629.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.78 (d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.23(d, J＝8.0Hz,2H),7.01-6.91(m,2H),6.87(s,1H),4.45-4.34(m,3H),4.31(s, 2H),3.93(s,3H),2.54(s,3H),2.37(s,3H)，并且第二洗脱对映体为实施例 148c：MS(ESI)：C31H26ClF5N6O的质量计算值为628.2；m/z实测值为 629.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.78 (d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.22(d, J＝8.0Hz,2H),6.98-6.91(m,2H),6.90-6.86(m,1H),4.46-4.35(m,4H), 4.31(s,2H),3.93(s,3H),2.53(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例149：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇
-78℃下，在30分钟内将n-BuLi(1.6M己烷溶液，0.34mL， 0.56mmol)滴加到无水THF中的6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (0.20g，0.467mmol，中间体12：步骤d)和双(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮 (0.097g，0.513mmol，中间体55：步骤b)的混合物中。在-78℃下持续搅拌10分钟。待反应混合物升温至0℃，搅拌35分钟，然后加入饱和NH4Cl 水溶液。待该混合物升温至室温，加入H2O，使水层和有机层分离。用 EtOAc萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，再真空蒸发，并层析(10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(br.s.,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝ 8.1Hz,2H),7.36-7.46(m,3H),7.27-7.32(m,2H),6.33(br.s.,2H),4.31(br.s., 2H),4.07(s,3H),3.44-3.56(m,6H)；MS(ESI)[M+H]+。
实施例150：(2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，2.04mL， 5.1mmol)的溶液滴加到6-溴-2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉(2.003g， 5.202mmol，中间体42：步骤c)的无水THF(52mL)溶液中。1至2分钟后，滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.328g， 5.203mmol，中间体2：步骤c)的无水THF(5mL)溶液。将反应体系搅拌5 分钟，然后转移至冰浴中保持2.5小时。接着将反应体系从冷浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-2.5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.1Hz, 1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),8.01–7.97(m,1H),7.95– 7.91(m,1H),7.81–7.75(m,2H),7.60(s,1H),7.27–7.20(m,2H),7.16–7.08 (m,2H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.35(s,3H)；MS m/e 561.2 [M+H]+。
实施例151：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡 啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
将6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(2.00g，4.62mmol，中间体3：步骤c) 于N2气氛下在干燥圆底烧瓶中溶于THF(250mL)中，然后在干冰丙酮浴中冷却至-45℃。接着，在大约2分钟内通过注射器滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，3.18mL，5.08mmol)，将所得混合物在该温度下再搅拌2分钟。然后，在大约5分钟内通过插管向该反应容器中加入(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(1.10g，5.08mmol，中间体19：步骤b)的 THF(15mL)溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌大约5分钟，然后撤去干冰浴并替换为冰水浴，再在0℃下搅拌大约1小时。接着，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc转移至分液漏斗。分离有机相，用EtOAc反萃取水层，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2M NH3MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，然后通过反相色谱法采用溶于水的乙腈与氢氧化铵作为洗脱液进行进一步纯化，得到标题化合物。MS(ESI)：C30H25Cl2N7O的质量计算值为 570.5；m/z实测值为570.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.22 (m,1H),8.07-8.02(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.61(d,J ＝1.9Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.04-6.98(m,3H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H), 6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.91(d,J＝1.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.94(s,3H),2.40 (s,3H),2.32(s,3H)。
实施例152：3-苄基-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟 甲基)喹啉-4-醇.TFA
从形成实施例98a的反应中分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz, MeOH-d4)δ8.94(s,1H),8.60(d,J＝4.55Hz,1H),8.29(d,J＝2.02Hz,1H), 7.88-7.95(m,2H),7.85(d,J＝8.59Hz,1H),7.70(d,J＝8.08Hz,1H),7.42(dd, J＝5.05,7.07Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),7.06-7.16(m,3H),7.02(s,1H),4.12 (s,2H),3.62(s,3H)；MS m/e 491.0[M+H]+。
实施例153：3-苄基-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹啉-4-甲腈.TFA
采用针对实施例103所描述的工序，使用(3-苄基-4-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA (实施例113a)代替(3-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(实施例100)，另外还使反应在110℃下进行 3小时来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.10(s,1H),8.95 (s,1H),8.88(d,J＝2.53Hz,1H),8.44(d,J＝2.02Hz,1H),8.30(d,J＝9.09Hz, 1H),8.18(dd,J＝2.27,8.34Hz,1H),7.99(dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),7.92(d,J＝ 8.08Hz,1H),7.79(d,J＝1.52Hz,1H),7.21-7.26(m,4H),6.88(d,J＝6.06Hz, 2H),4.59(s,2H),3.76(s,3H),3.40(s,3H)；MS m/e 579.9[M+H]+。
实施例154a：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲基)-2-(二乙氨基)喹啉-4-甲腈
向管中装入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(二乙氨基)喹啉-6-基)(4- 氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(216mg，0.353mmol，中间体86：步骤 b)、Pd2(dba)3(32.3mg，0.0353mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'- 二苯基]-2-基)膦(X-Phos，19.6mg，0.0353mmol)、Zn(CN)2(21.5mg， 0.183mmol)和纳米锌粉(4.6mg，0.0706mmol)。将该管排空，再充入氩气(三个循环)。然后，加入二甲基乙酰胺(1.4mL)，将氩气鼓泡通入该混合物中10分钟，并将该混合物在120℃下加热1.5小时。将混合物滤过用EtOAc洗涤。依次用2M NH4OH水溶液、水和NaCl半饱和水溶液洗涤滤液。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过RP-HPLC(30- 70％CH3CN-H2O，0.1％TFA)纯化残余物。用饱和NaHCO3水溶液碱化HPLC级分，再部分浓缩，并用DCM(3×)萃取。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS m/e 602.2[M+H]+。
实施例154a通过手性HPLC(Chiralpak OD，20％EtOH-庚烷)纯化，得到2种对映体。然后，在硅胶柱上(0-5％MeOH-DCM)进一步纯化这两种对映体。实施例154b：(从手性柱上洗脱的第一对映体)1H NMR (400MHz,DMSO-d6)8.38-8.47(m,1H),7.92(d,J＝1.96Hz,1H),7.83(d,J＝ 9.05Hz,1H),7.74(d,J＝8.56Hz,2H),7.71(d,J＝1.96Hz,2H),7.59(dd,J＝2.08,8.93Hz,1H),7.39-7.47(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.29(d,J＝8.56Hz, 2H),7.09(s,1H),6.46-6.55(m,1H),6.20(s,1H),4.39(s,2H),3.35(s,3H), 3.23-3.32(m,4H),1.03(t,J＝6.97Hz,6H)；MS m/e 602.2[M+H]+和实施例 154c：(从手性柱上洗脱的第二对映体)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.43 (d,J＝2.45Hz,1H),7.92(d,J＝1.96Hz,1H),7.83(d,J＝9.05Hz,1H),7.74(d,J ＝8.56Hz,2H),7.67-7.72(m,2H),7.59(dd,J＝2.08,8.93Hz,1H),7.39-7.46 (m,2H),7.24-7.36(m,4H),7.09(s,1H),6.47-6.55(m,1H),6.19(d,J＝0.98Hz,1H),4.39(s,2H),3.33-3.38(m,3H),3.22-3.33(m,4H),1.03(t,J＝ 6.97Hz,6H)；MS m/e 602.2[M+H]+。
实施例155：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(1.6M己烷溶液，0.14mL， 0.23mmol)的溶液在10分钟内滴加到无水THF(5mL)中的6-溴-2,4-二氯-3- (4-(三氟甲基)苄基)喹啉(83.0mg，0.191mmol，中间体12：步骤c)和(4- 氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(46.8mg，0.191mmol，中间体43：步骤 b)的混合物中。将反应体系搅拌30分钟，然后从冷浴中移出，使其升温至室温，并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩。通过反相色谱法，采用溶于水的乙腈与0.05％三氟乙酸作为洗脱液纯化粗料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.18(d,J＝ 1.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.38-7.30(m,6H),6.57(s,1H),4.57(s,2H),3.61(s,3H)；MS m/e 578.1[M+H]+。
实施例156a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁 唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
向装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(200mg，2.41mmol，根据PCT国际申请 2008098104制备)的烧瓶中加入THF(20mL)，并将无色溶液冷却至-40℃。然后滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.0mL，2.5mmol)，得到深红褐色粘稠溶液。将该混合物在-30℃下搅拌35分钟，然后在-20℃下引入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲酮(500mg， 1.05mmol，4mL THF溶液，中间体87：步骤b)的THF均质溶液。待反应混合物变为深褐色，置于冰水浴中，使其逐步升温至室温。45分钟后，用 NH4Cl水溶液淬灭混合物，然后用EtOAc:THF(10:2)(4×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。将油状物置于硅胶上层析(3％MeOH-DCM，递增至5％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为淡琥珀色固体。MS m/e 558.2[M+H]+。1H NMR (400MHz,CDCl3)δppm 8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.54– 7.47(m,3H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(s,1H),4.35(s,2H),4.10(s,3H), 4.03(s,1H),3.92(s,3H),2.40(s,3H),1.54(s,3H)。
通过手性HPLC(Chiralpak AD柱，5μM)，使用EtOH分离实施例 156a，得到第一洗脱对映体，为实施例156b，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.40(d, J＝8.0Hz,2H),7.14(s,1H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.91(s,3H),2.40(s,3H), 1.54(s,3H)；和第二洗脱对映体，为实施例156c，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.55–7.48(m,3H), 7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(s,1H),4.35(s,2H),4.10(s,3H),3.92(s,3H),2.41 (s,3H),1.54(s,3H)。
实施例157a：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4- 氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
采用针对制备实施例17所描述的工序，将(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(中间体19：步骤b)替换为1-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酮(中间体44)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ:8.26(s,1H),7.79-7.89(m,2H),7.69(s,1H),7.65(br.s,2H),7.56(d, J＝8.59Hz,2H),7.49(dd,J＝8.34,5.31Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(t, J＝8.59Hz,2H),6.44(s,1H),4.60–4.79(m.,1H),4.32(s,2H),4.09(s,3H),3.73 -3.92(m,1H),3.00-3.19(m,1H),2.72(br.s,1H),2.51-2.61(m,1H),2.05(s, 3H),1.58-1.71(m,2H),1.28-1.44(m,2H)；
MS(ESI)599。
通过手性HPLC(Chiralpak AD柱(20微欧姆；Daicel))，以100％ MeOH为洗脱液，在波长242nM处分离实施例157a，得到实施例157b(第一洗脱对映体)1H NMR(400MHz.，氘代氯仿)δ:8.26(br.s.,1H),7.85(s, 1H),7.73-7.81(m,1H),7.59-7.71(m,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.44-7.53 (m,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),6.95-7.11(m,2H),6.43(s,1H),4.69(t,J＝ 13.4Hz,1H),4.31(s,2H),4.06(s,3H),3.82(t,J＝15.7Hz,1H),3.00-3.18(m,1H),2.65-2.79(m,1H),2.48-2.65(m,1H),2.03(d,J＝4.5Hz,3H),1.25-1.68 (m,4H)；MS(ESI)599和实施例157c(第二洗脱对映体)1H NMR (400MHz.，氘代氯仿)δ:8.20-8.30(m,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.73- 7.81(m,1H),7.59-7.71(m,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.44-7.53(m,2H), 7.36(d,J＝8.1Hz,2H),6.94-7.07(m,2H),6.43(s,1H),4.63-4.76(m,1H), 4.31(s,2H),4.06(s,3H),3.75-3.91(m,1H),2.99-3.18(m,1H),2.66-2.80(m, 1H),2.50-2.63(m,1H),2.04(d,J＝4.5Hz,3H),1.53-1.70(m,4H),1.23-1.53 (m,3H).；MS(ESI)599
实施例158a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟苯 基)(吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.095mL， 0.238mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(105.5mg，0.246mmol，中间体10)的无水THF(2.5mL)溶液中。1.5分钟后，滴加市售(4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(58.7mg，0.292mmol)的无水 THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后将反应烧瓶置于冰水浴中。10分钟后，待该混合物升温至室温，用甲醇和水淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。采用快速柱层析法(硅胶，先用 10-50％的EtOAc-己烷洗脱，再用0-10％MeOH-DCM洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.50–8.48 (m,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz, 1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.55–7.52(m,2H),7.50(dd, J＝8.8,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.26-7.20(m,3H),7.03–6.96(m, 2H),6.42–6.40(m,1H),4.28(s,2H),4.07(s,3H).；MS m/e 551.2[M+H]+。
通过手性HPLC(ChiralPak AD，100％甲醇)纯化实施例158a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例158b：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.46(d,J＝3.7Hz,1H),8.02(d,J＝ 2.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.68–7.65(m,2H), 7.56–7.52(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.27 –7.22(m,3H),7.04–6.97(m,2H),6.48–6.38(m,1H),4.29(s,2H),4.08(s,3H)；MS m/e 551.3[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例158c：1H NMR (500MHz,CDCl3)δppm8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.45(d,J＝3.5Hz,1H),8.02 (d,J＝2.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.68–7.64 (m,2H),7.56–7.52(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz, 2H),7.27–7.21(m,3H),7.04–6.97(m,2H),6.44–6.39(m,1H),4.29(s,2H), 4.07(s,3H)；MS m/e 551.3[M+H]+。
实施例159a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(3,4-二甲 氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.05mL， 0.125mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(32.9mg，0.135mmol，中间体10)的无水THF(2mL)溶液中。5分钟后，滴加(3,4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮(32.9mg，0.135mmol，中间体 88：步骤b)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌 5分钟，然后将反应烧瓶置于冰水浴中。10分钟后，待该混合物升温至室温，用饱和的氯化铵淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，20-100％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.61(d,J＝1.8Hz,1H), 8.53(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H), 7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dt,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.57-7.52(m,3H),7.35(d, J＝8.6Hz,2H),7.29–7.25(m,1H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz, 1H),6.66(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.44–6.42(m,1H),4.31(s,2H),4.08(s,3H), 3.88(s,3H),3.76(s,3H).；MS m/e 593.2[M+H]+。
通过手性HPLC(ChiralPak AD，50:50乙醇/甲醇)纯化实施例159a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例159b：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.50(d,J＝3.7Hz,1H),8.09(d,J＝ 2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.68(m,1H), 7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.57-7.52(m,3H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.28-7.24 (m,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4, 2.1Hz,1H),6.46-6.40(m,1H),4.30(s,2H),4.08(s,3H),3.87(s,3H),3.74(s,3H)；MS m/e 593.3[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例159c：1H NMR (500MHz,CDCl3)δppm8.59(s,1H),8.49(d,J＝3.7Hz,1H),8.09(d,J＝ 2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.68(m,1H), 7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.56–7.51(m,3H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.29–7.24 (m,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4, 2.1Hz,1H),6.47–6.36(m,1H),4.29(s,2H),4.07(s,3H),3.87(s,3H),3.74(s,3H)；MS m/e 593.3[M+H]+。
实施例160a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.07mL， 0.175mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(75.8mg，0.177mmol，中间体10)的无水THF(3mL)溶液中。1分钟后，滴加(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(37.8mg，0.185mmol，中间体89：步骤b)的无水THF(0.6mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后升温至室温，用甲醇和水淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-50％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为透明泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d, J＝1.6Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.34-7.29(m,2H), 7.25(s,1H),7.04-6.96(m,2H),6.45-6.40(m,1H),6.30(s,1H),4.30(s,2H), 4.08(s,3H),3.34(s,3H)；MS m/e 554.1[M+H]+。
通过手性HPLC(ChiralPak AD，50:50乙醇/甲醇)纯化实施例160a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例160b：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.56–7.53(m,2H),7.52(dd,J＝8.6,2.0Hz, 1H),7.39(s,1H),7.37–7.29(m,4H),7.00(t,J＝8.7Hz,2H),6.43–6.40(m, 1H),6.35–6.32(m,1H),4.29(s,2H),4.07(s,3H),3.37(s,3H)；MS m/e554.3 [M+H]+。第二洗脱对映体为实施例160c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d, J＝1.7Hz,1H),7.56–7.49(m,4H),7.36–7.29(m,4H),6.99(t,J＝8.4Hz,2H), 6.42–6.39(m,1H),6.35(s,1H),4.28(s,2H),4.06(s,3H),3.38(s,3H)；MS m/e 554.2[M+H]+。
实施例161a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(3,4-二氯 苯基)(吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.07mL， 0.175mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(78.6mg，0.183mmol，中间体10)的无水THF(3mL)溶液中。1分钟后，滴加(3,4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(50.2mg，0.199mmol，中间体 90：步骤b)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌 10分钟，然后将反应烧瓶置于冰水浴中。20分钟后，待该混合物升温至室温，用甲醇淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-50％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为透明油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(dd,J＝ 4.8,1.4Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(dd,J＝2.5,0.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H), 7.44(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.34–7.30(m,3H),7.17(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H), 7.06(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.39(dd,J＝2.4,1.9Hz,1H),4.26(s,2H),4.07(s, 3H)；MS m/e 601.1[M+H]+。
通过手性HPLC(ChiralPak AD，50:50乙醇/甲醇)纯化实施例161a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例161b：1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 8.52–8.48(m,2H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.3Hz, 1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.66–7.62(m,1H),7.56– 7.52(m,2H),7.49–7.46(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.36–7.32(m,2H), 7.28–7.24(m,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.43–6.41(m,1H),4.29(s, 2H),4.08(s,3H)；MS m/e 601.2[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例161c：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.55–8.47(m,2H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H), 7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.63(m,2H),7.56–7.51 (m,2H),7.49–7.45(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.36–7.32(m,2H),7.29 –7.26(m,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.43–6.40(m,1H),4.29(s,2H), 4.08(s,3H)；MS m/e 601.2[M+H]+。
实施例162a：((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(吡啶-3- 基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.07mL， 0.175mmol)的溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(75.9mg，0.177mmol，中间体10)的无水THF(3mL)溶液中。1.5分钟后，滴加吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(48.0mg，0.191mmol，中间体 91：步骤b)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌 5分钟，然后将反应烧瓶置于冰水浴中。10分钟后，待该混合物升温至室温，用甲醇和水淬灭反应。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，10-50％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.51(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(dd,J ＝4.8,1.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.66–7.63(m,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H), 7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H), 7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.26–7.23(m,1H),6.42(t,J＝2.1Hz,1H),4.29(s,2H), 4.08(s,3H).；MS m/e 602.1[M+H]+。
通过手性HPLC(ChiralPak AD，100％乙醇)纯化实施例162a，得到两种纯的对映体。第一洗脱对映体为实施例162b：MS m/e 601.3[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例162c：MS m/e 601.3[M+H]+。
实施例163：3,3'-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)亚 甲基)双(吖丁啶-1-羧酸叔丁酯)
在氩气下，于约-70℃下将n-BuLi(1.60M己烷溶液，0.752mL， 0.12mmol)滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉 (51.8mg，0.12mmol，中间体12：步骤d)的二乙醚(0.8mL)浆液中同时加以搅拌。将灰色浆液立即转移至冰浴中保持约30秒，此时形成深琥珀色均质溶液。然后，将反应体系立即移回干冰/丙酮浴，搅拌2分钟，然后用 3,3'-羰基双(吖丁啶-1-羧酸叔丁酯)(42.7mg，0.125mmol，中间体85：步骤 b)的甲苯(0.4mL)溶液处理超过50秒。在大约-70℃下搅拌5分钟之后，从冷浴中移出反应体系，在环境条件下搅拌1分钟，然后移至冰浴并搅拌30 分钟。用5M NH4Cl水溶液(0.035mL)淬灭该黄色均质反应体系，然后用 EtOAc(3mL)稀释，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对残余物进行快速柱层析 (用含0-100％EtOAc的庚烷溶液淋洗16个柱体积)，得到级分比值为 65/35mol的标题化合物/3,3'-羰基双(吖丁啶-1-羧酸叔丁酯)，为浓稠黄色油状物。将该混合物用于下一步骤而不作进一步纯化。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.14(d,J＝2.02Hz,1H),7.83(d,J＝8.59Hz,1H),7.58(dd,J＝2.02, 9.09Hz,1H),7.51(d,J＝8.59Hz,2H),7.40(d,J＝8.08Hz,2H),4.36(s,2H), 4.03-4.16(m,5H),3.92(t,J＝8.59Hz,2H),3.54-3.67(m,4H),3.11-3.21(m, 2H),1.39(s,18H)；MS m/e 692.2[M+H]+。
体外生物学数据
测定法
是以荧光为基础的测定法，通过测量配体对蛋白质热稳定性的影响来估计配体结合亲和力(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C., Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E., Springer,B.A.,Lane,P.和Salemme,F.R.(2001)High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategyfor drug discovery.J Biomol Screen 6, 429-40；Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry usingThermoFluor.Biochemistry 44,5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(KD)阐释理论方面非常严格。
实验用于监测蛋白质稳定性随温度稳定上升发生的改变，其中，配体结合平衡使解折叠转化的中点(Tm)在较高温度处出现。解链温度的偏移(被描述为ΔTm)与配体的浓度和亲和力成比例。可将化合物效力按照单一化合物浓度处的ΔTm值的等级次序比较，或按照由浓度响应曲线估计的KD值的等级次序比较。
RORγt 测定构建体
就用于测定法的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号： NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。将编码野生型人RORγt配体结合域 (RORγt LBD)的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO:2)克隆进pHIS1载体，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen,San Diego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-末端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶切割位点(ENLYFQG，SEQ ID NO:3)。Thermofluor测定法中使用的RORγt 构建体的氨基酸序列以SEQ ID NO:4示出。
实验是使用Janssen Research and Discovery,L.L.C.收购3-Dimensional Pharmaceuticals,Inc.而拥有的仪器完成的。将1,8-ANS (Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配进黑色的384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)，上覆一层硅油(1μL，Fluka，型号DC 200)，防止蒸发。
就所有实验来说，用自动机将印有条形码的测定板装到恒温控制的 PCR型热模块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。用光纤提供并经由带通滤光片(380-400nm，截止值>6OD)过滤的紫外光(Hamamatsu LC6) 连续照明，测定荧光。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys, Roper Scientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集不同温度下的图像，比照温度记录测定板给定区域中像素强度的总和。对照孔盛有RORγt，但无化合物，测定条件如下：
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8-ANS
100mM Hepes，pH 7.0
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002％Tween-20
将标题化合物以预定剂量布置在母板(Greiner Bio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1:2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是盛有DMSO但无化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动地直接分配到分析板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，添加缓冲液中的蛋白质和染料，获得3μL的最终测定体积，再加入1μL硅油。
使用下列蛋白质解折叠热力学参数，按前文所述方法估计结合亲和力 (Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability ofcarbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry usingBiochemistry 44,5258-66)，参数如下：
参考RORγt Tm：47.8℃
ΔH(Tm)＝115kcal/mol
ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
基于细胞的生物学数据
采用RORgt配体结合域(LBD)报告基因测定法或者RORgt全长(FL)报告基因测定法，评估化合物的RORgt功能调节。来自任一种测定法的数据均可用于证明化合物对RORgt活性的功能调节。
RORγt(LBD)报告基因测定法
报告基因测定法用于测定RORγt调节性化合物对由RORγt LBD驱动的转录活化的功能活性。该测定法中使用的细胞是用两种构建体共转染的。第一构建体pBIND-RORγtLBD含有野生型人RORγt LBD，其融合至 GAL4蛋白的DNA结合域。第二构建体pGL4.31(Promega目录号 C935A)含有位于萤火虫荧光素酶上游的多个GAL4响应性DNA元件。为产生背景对照，用两种构建体类似地共转染细胞，但将第一构建体内 RORγt LBD中的AF2氨基酸基序从LYKELF(SEQ ID NO:5)变为LFKELF (SEQ ID NO:6)。已证实AF2突变可阻止共激活因子结合至RORγt LBD，从而阻止萤火虫荧光素酶转录。该突变构建体被称为pBIND-RORγt-AF2。
就用于报告基因测定法的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号也基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1)。就野生型人RORγt LBD构建体pBIND-RORγt LBD来说，将编码野生型人RORγt LBD的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO:2)克隆进 pBIND载体(Promega目录号E245A)中的EcoRI和NotI位点。pBIND载体含有GAL4DNA结合域(GAL4DBD)和受SV40启动子控制的海肾荧光素酶基因。海肾荧光素酶表达用作转染效率和细胞活力的对照。就背景对照构建体pBIND-RORγt-AF2来说，使用Quik Change II定点诱变体系 (Stratagene目录号200519)使RORγt LBD的AF2域突变。编码AF2域突变的RORγt LBD序列的核苷酸序列以SEQ ID NO:7示出。野生型RORγt LBD和AF2域突变的RORγt LBD的氨基酸序列分别以SEQ ID NO:8和 SEQ ID NO:9示出。
用5μg pBIND-RORγt LBD或pBIND-RORγt LBD-AF2和5μg pGL4.31 (Promega目录号C935A)，使用Fugene 6(Invitrogen目录号E2691)，以1:6的DNA:Fugene 6比率，在T-75烧瓶中瞬时转染HEK293T细胞，由此执行报告基因测定法，烧瓶中至少80％的细胞汇合在一起。在批量转染 24小时后，以每孔50,000个细胞的密度将细胞接种到96孔板中，孔中装有无酚红DMEM培养基，该培养基含有5％低脂FCS和Pen/Strep。接种6 小时后，用化合物处理细胞24小时。移除培养基，并且用50μL 1x Glo裂解缓冲液(Promega)裂解细胞。然后加入Dual Glo荧光素酶试剂(50μL/ 孔)并在孵育十分钟之后在Envision上读取萤火虫荧光素酶发光值。最后，加入Stop和Glo试剂(50μL/孔)并在孵育十分钟之后在Envision上读取海肾荧光素酶发光值。为计算化合物对RORγt活性的影响，测定萤火虫荧光素酶发光值与海肾荧光素酶发光值的比率，然后绘出了该比率与化合物浓度的关系。激动剂化合物增强受RORγt驱动的荧光素酶表达，拮抗剂或反向激动剂化合物则降低荧光素酶表达。
RORγt(全长人)报告基因测定法
报告基因测定法用于测定RORγt调节性化合物对全长人RORγt驱动的转录激活的功能活性。用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene #211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至 1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在含有8.6％FBS的MEM培养基中以每孔35000个细胞的浓度将 HEK293T细胞接种到96孔板中。孵育18至22小时后，通过使用具有 170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.1％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。孵育过夜(16至20小时)后，移除培养基，并用20μL 1×被动裂解缓冲液(Promega)裂解细胞10 至15分钟。加入75μL/孔萤火虫荧光素酶缓冲液后，使用BMG LUMIstar OPTIMA酶标仪测量发光值，然后加入75μL/孔海肾荧光素酶缓冲液。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分数。
人Th17测定法
人Th17测定法检测了在有利Th17分化的条件下，RORγt调节性化合物对CD4T细胞的IL-17产量的影响。
总CD4+T细胞是使用CD4+T细胞分离试剂盒II，按照制造商的说明 (MiltenyiBiotec)从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离出的。将细胞重悬于RPMI-1640培养基中，该培养基中补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇，然后以每孔每100μL 1.5×105个细胞的密度加入96孔板中。取50μL化合物(其浓度为DMSO中的滴定浓度)加入每孔中，最终的DMSO浓度为0.2％。孵育细胞1小时后，取50μL Th17细胞分化培养基加入每孔。该分化培养基中抗体和细胞因子(R&D Systems)的最终浓度为：3×106/mL抗CD3/CD28珠粒(使用人T细胞活化/扩增试剂盒制备，Miltenyi Biotec)，10μg/mL抗IL4，10μg/mL抗IFNγ，10ng/mL IL1β，10ng/mL IL23，50ng/mL IL6，3ng/mL TGFβ和20U/mL IL2。37℃下，5％CO2中培养细胞3天。收集上清液，使用细胞因子板(CytokinePlate)，按照制造商的说明(Meso Scale Discovery)测量培养物中累积的IL-17。使用Sector Imager 6000读取该板，由标准曲线外推得出IL- 17浓度。使用GraphPad确定IC50。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1中示出的所有数据要么是一个数据点的值，要么是一个以上数据点的平均值。在表单元格中不止示出一个值的情况下，表单元格左侧所示值的平均计算中不应包括表单元格右侧所示的带有～、>或<限定符的值。*抑制％以0.33μM的化合物浓度示出。**抑制％以0.67μM的化合物浓度示出，***抑制％以1.0μM的化合物浓度示出，****抑制％以 6μM的化合物浓度示出。ND–无数据
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实施例，但应当理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及其等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献以引用方式并入本文。

Claims (20)

1.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
式I
R1为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被CO2C(CH3)3、C(O)NH2、CH3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、噁唑基、异噁唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、1-H-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基、或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个附加CH3基团，或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个附加CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3、NHCH3、N(CH3)2或NH2；
R4为H；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2、NH-环丙基或OCHF2；
R6为吡啶基、嘧啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被N(CH3)2、SCH3、OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；并且所述噻吩基任选地被CF3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、SO2CH3、OCHF2、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；噻吩-3-基、1-甲基-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-6-基、苯基或，其中所述咪唑基或吡唑基能够任选地被CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、环丙基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：
和；
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H；
前提条件是，本权利要求不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇和以下化合物：
。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为噁唑基、吖丁啶基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、苯基或异噁唑基；其中所述吡啶基、咪唑基和苯基任选地被CH3、CF3、Cl、F、-CN或OCH3取代；并且任选地被至多一个独立地选自下列的附加基团取代：Cl、OCH3和CH3；并且其中所述噁唑基、三唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被CO2C(CH3)3或C(O)CH3取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、1-H-吖丁啶-3-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH、NHCH3、N(CH3)2或NH2；
R4为H；
R5为H、Cl、OH、-CN、N(CH3)OCH3、NH-环丙基、OCHF2或OCH3；
R6为苯基、嘧啶-5-基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、2-三氟甲基-噻吩-5-基或苯并噻吩基；其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、咪唑-1-基、SO2CH3、CH3、F、CF3、OCF3、N(CH3)2、–CN或SCH3取代；
R7为Cl、-CN、CF3、C(1-4)烷基、SO2CH3、OCHF2、NA1A2、OCH2CH2OCH3、1-甲基咪唑-2-基、吡唑-1-基、1-甲基吡唑-4-基或OCH3；
A1为H或C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基、环丙基、CH2CH2OCH3或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成以下环：
或；
Ra为H、OH、OCH3或F；
R8为H或CH3；
R9为H。
3.化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
6.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
7.有效量的权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或改善对其有需要的受试者的RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是牛皮癣。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病。
13.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是多发性硬化症。
14.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是中性粒细胞性哮喘。
15.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是类固醇抵抗型哮喘。
16.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是牛皮癣性关节炎。
17.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是强直性脊柱炎。
18.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是系统性红斑狼疮。
19.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病。
20.有效量的权利要求1所述的化合物或其组合物或药物与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂联合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或改善对其有需要的受试者的综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自类风湿性关节炎和牛皮癣。
CN201380081638.6A 2013-10-15 2013-10-15 ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂 Expired - Fee Related CN105829294B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2013/065048 WO2015057205A1 (en) 2013-10-15 2013-10-15 Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105829294A CN105829294A (zh) 2016-08-03
CN105829294B true CN105829294B (zh) 2018-11-09

Family

ID=49551739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380081638.6A Expired - Fee Related CN105829294B (zh) 2013-10-15 2013-10-15 ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP3057951B1 (zh)
JP (1) JP6346275B2 (zh)
KR (1) KR20160068957A (zh)
CN (1) CN105829294B (zh)
AU (2) AU2013403335B2 (zh)
BR (1) BR112016008158A2 (zh)
CA (1) CA2927153A1 (zh)
ES (1) ES2770676T3 (zh)
IL (1) IL245020B (zh)
WO (1) WO2015057205A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL297675A (en) 2020-04-30 2022-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd History of aztidine-3-ylmethanol as ccr6 receptor modulators
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
KR20240090695A (ko) 2021-10-26 2024-06-21 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ccr6 수용체 조절인자
JP2024539967A (ja) 2021-10-28 2024-10-31 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド Ｃｃｒ６受容体調節剤
AR129535A1 (es) 2022-06-21 2024-09-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2368886A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
US8389739B1 (en) * 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
CN105209453A (zh) * 2012-10-16 2015-12-30 詹森药业有限公司 ROR-γ-T的亚甲基连接的喹啉基调节剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011112264A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 New York University Compounds as rorϒt modulators and uses thereof
AR086156A1 (es) * 2011-04-28 2013-11-20 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida y su uso medicinal
US9586928B2 (en) * 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
CA2856946C (en) * 2011-12-02 2016-08-02 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmunediseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8389739B1 (en) * 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
EP2368886A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
CN105209453A (zh) * 2012-10-16 2015-12-30 詹森药业有限公司 ROR-γ-T的亚甲基连接的喹啉基调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019200726A1 (en) 2019-02-21
ES2770676T3 (es) 2020-07-02
CA2927153A1 (en) 2015-04-23
AU2013403335B2 (en) 2018-11-15
JP6346275B2 (ja) 2018-06-20
WO2015057205A1 (en) 2015-04-23
IL245020A0 (en) 2016-05-31
JP2016539918A (ja) 2016-12-22
KR20160068957A (ko) 2016-06-15
EP3057951B1 (en) 2019-11-20
CN105829294A (zh) 2016-08-03
EP3057951A1 (en) 2016-08-24
BR112016008158A2 (pt) 2017-10-03
AU2013403335A1 (en) 2016-04-28
IL245020B (en) 2019-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105209453B (zh) ROR‑γ‑T的亚甲基连接的喹啉基调节剂
CN105829294B (zh) ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂
CN105848483A (zh) RORγt 的喹啉基调节剂
TWI676619B (zh) 溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑
CN103797006B (zh) 用作端锚聚合酶抑制剂的4-哌啶基化合物
CN105209468B (zh) 取代的7‑氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
CN110214136A (zh) 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
WO2002032872A1 (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
CN105073729A (zh) RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
CN109195965A (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
CN104981472A (zh) 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途
CN103958500A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN104903310A (zh) 可用于治疗疼痛的双环脲、硫脲、胍及氰基胍化合物
CN102781942A (zh) 用作食欲肽受体调节剂的二取代八氢吡咯并[3, 4-c]吡咯
US9284308B2 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
TW201706275A (zh) 具有ｈｉｖ複製抑制作用之含氮３環性衍生物
CN107827841A (zh) 作为Rorγt调节剂的三氟甲基醇
CN107567452A (zh) 咪唑并哌嗪和吡唑并嘧啶以及它们作为ampa受体调节剂的用途
CN103649053B (zh) 氨基甲基喹诺酮化合物
CN107406427A (zh) 炔基醇及其使用方法
CN101679447A (zh) 嘧啶并二氮杂酮衍生物
CN111356695A (zh) 新的三环化合物
CN105873439A (zh) RORγt的烷基连接的喹啉基调节剂
CN105636952A (zh) Rorγt的仲醇喹啉基调节剂
WO2018130227A1 (zh) 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20181109

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee