TWI682927B

TWI682927B - 環狀胺衍生物及其醫藥用途

Info

Publication number: TWI682927B
Application number: TW105105780A
Authority: TW
Inventors: 新井唯正; 盛田康弘; 宇田川秀二; 伊關克彥; 泉本直樹
Original assignee: 日商東麗股份有限公司
Priority date: 2015-02-27
Filing date: 2016-02-26
Publication date: 2020-01-21
Also published as: CN107250128A; IL253410A; KR102488848B1; CN107250128B; HUE044722T2; PL3263565T3; AU2016224420B2; SG11201705701UA; JPWO2016136944A1; AU2016224420A1; MX2017010624A; IL253410A0; DK3263565T3; JP6569671B2; WO2016136944A1; ES2744785T3; EP3263565A1; ZA201705293B; CA2977614A1; US20180065950A1

Abstract

提供一種化合物，其係對疼痛，尤其是對於神經病性(neuropathic)疼痛及/或肌纖維痛症顯示鎭痛作用。

本發明係提供下述之化學式所代表的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽。

Description

環狀胺衍生物及其醫藥用途

本發明係關於環狀胺衍生物及其醫藥用途。

疼痛係指引起組織損傷時或有此可能性時所產生的不快感或伴隨不快情感的體驗。疼痛依其原因，主要被分類為痛覺接受性(nociceptive)疼痛、神經病性(neuropathic)疼痛或心因性疼痛。又，作為原因不明的疼痛，已知有肌纖維痛症(fibromyalgia)。

神經病性疼痛係指末梢或中樞神經系統本身之機能異常所致的病性的疼痛，雖然痛覺受器(nociceptor)並未受到侵害刺激，但藉由神經組織的直接損傷或壓迫等而產生的疼痛。就神經病性疼痛之治療藥而言，已使用抗痙攣藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或抗癲癇藥(佳巴本汀(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)等)。

肌纖維痛症係指以全身疼痛為主症狀，以精神神經症狀或自律神經系統的症狀為副症狀之疾病。就肌纖維痛症之治療藥而言，主要使用於美國及日本被認可的普瑞巴林、於美國被認可的度洛西汀(duloxetine)及米那普倫(milnacipran)。亦已使用未被認可作為肌纖維痛症之治療藥的非類固醇性抗炎症藥、類鴉片化合物、抗抑鬱藥、抗痙攣藥及抗癲癇藥。惟，非類固醇性抗炎症藥及類鴉片化合物之治療效果一般認為係低的(非專利文獻1)。

另一方面，專利文獻1已揭示某種之取代哌啶類具有強心活性。專利文獻2已揭示咪唑衍生物顯示FXa抑制作用。專利文獻3已暗示取代哌啶類對超過體重或肥胖具有藥效的可能性。專利文獻4已揭示咪唑衍生物顯示鎭痛作用。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]法國專利發明第2567885號說明書

[專利文獻2]日本專利公開2006-008664號公報

[專利文獻3]國際公開第2003/031432號

[專利文獻4]國際公開第2013/147160號

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Pain and Therapy、2013年、第2卷、p.87-104

然而，於利用歷來之神經病性疼痛之治療藥的治療中，高頻率地伴隨著中樞性之副作用(眩暈、噁心或嘔吐等)。要使長期投予成為可能，係冀望新的神經病性疼痛治療藥之研發。

又，即使是已被認可作為肌纖維痛症之治療藥的普瑞巴林、度洛西汀及米那普倫，亦非於臨床上可滿足對肌纖維痛症的治療效果者，患者間的藥效差亦大。因此，正迫切冀望藥理活性強、且對廣範圍之患者發揮治療效果的新穎肌纖維痛症治療藥之研發。

又，關於專利文獻1記載之取代哌啶類，已暗示對偏頭痛具有有效性的意旨，關於專利文獻4記載之咪唑衍生物，則已揭示具有鎭痛作用。然而，完全沒有於本案中揭露了鎭痛作用的化合物本身的開示或關於鎭痛作用及化學構造之關連性的暗示。關於專利文獻2記載之咪唑衍生物及專利文獻3記載之取代哌啶類，就連具有鎭痛作用的可能性也未有揭示或暗示。

因此，本發明係以提供對疼痛，尤其是對神經病性疼痛及/或肌纖維痛症顯示鎭痛作用的化合物為目的。

本發明者們為了解決上述課題而不斷專心研究的結果，遂而發現對疼痛，尤其是對神經病性疼痛及/或肌纖維痛症具有強的鎭痛作用的環狀胺衍生物。

即，本發明係提供下述之通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽。

[式中，附有＊的碳為不對稱碳，A表示通式(IIa)、 (IIb)或(IIc)所示的基，

R¹表示可經鹵素原子取代的甲基或乙基，R²表示氫原子或碳數2~5之烷基羰基，R³係各自獨立地表示甲基或乙基，n表示1或2]。

上述之環狀胺衍生物係A為通式(IIa)所示的基為較佳，此時，R¹係可經氟原子取代的甲基或乙基為更佳，R¹係甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基為進一步更佳。可藉由限定於此等，而提高鎭痛作用。

又，上述之環狀胺衍生物係A為通式(IIb)或(IIc)所示的基為較佳，此時，R¹係可經氟原子取代的甲基或乙基為更佳，R¹係甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基為進一步更佳。可藉由限定於此等，而提高鎭痛作用。

又，上述之環狀胺衍生物係A為通式(IIa)所示的基，且附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳，此時，R¹係可經氟原子取代的甲基或乙基為更佳，R¹係甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基為進一步更佳。可藉由限定於此等，而進一步提高鎭痛作用。

又本發明係提供含有上述通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥。

上述醫藥係鎭痛藥為較佳，尤其是神經病性疼痛治療藥或肌纖維痛症治療藥為更佳。

本發明還提供含有上述通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽、及藥理學上可容許的賦形劑等的醫藥組成物。

本發明還提供用以作為醫藥而使用之上述通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽。

本發明還提供用以使用於疼痛之治療之上述通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽。疼痛係神經病性疼痛或肌纖維痛症為較佳。

本發明還提供用以治療疼痛之上述通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽的用途。疼痛係神經病性疼痛或肌纖維痛症為較佳。

本發明還提供疼痛之治療用醫藥之製造中的上述通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽之用途。疼痛係神經病性疼痛或肌纖維痛症為較佳。

本發明還提供一種方法，其係治療疼痛的方法，包含對有治療之必要的患者投予治療有效量之上述通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽。疼痛係神經病性疼痛或肌纖維痛症為較佳。

本發明之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽係對疼痛，尤其是對神經病性疼痛及肌纖維痛症顯示強的鎭痛作用。

第1圖係顯示實施例1之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第2圖係顯示實施例2之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第3圖係顯示實施例3之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第4圖係顯示實施例4之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第5圖係顯示實施例5之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第6圖係顯示實施例7之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第7圖係顯示實施例8之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第8圖係顯示實施例9之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第9圖係顯示實施例10之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第10圖係顯示實施例11之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第11圖係顯示實施例12之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第12圖係顯示實施例13之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口投予)。

第13圖係顯示實施例11之化合物對大鼠肌纖維痛症模型的效果的圖(經口投予)。

第14圖係顯示比較例1之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果、及作為比較之第10圖記載之實施例11之化合物的效果的圖(經口投予)。

第15圖係顯示比較例3~6之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果、及作為比較之第10圖記載之實施例11之化合物的效果的圖(經口投予)。

第16圖係顯示比較例1之化合物對大鼠肌纖維痛症模型的效果、及作為比較之第13圖記載之實施例11之化合物的效果的圖(經口投予)。

第17圖係顯示食蟹猴中的實施例11之化合物之血漿中濃度變化的圖(靜脈內投予及經口投予)。

第18圖係顯示食蟹猴中的比較例2之化合物之血漿中濃度變化的圖(靜脈內投予及經口投予)。

[實施發明之形態]

本說明書中使用的下列用語只要未特別指明，係如下述之定義。

本發明之環狀胺衍生物係以下述之通式(I)所示者為特徵。

上述之環狀胺衍生物係A為通式(IIa)所示的基較佳，R¹為可經氟原子取代的甲基或乙基較佳，R¹為甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基更佳。

又，上述之環狀胺衍生物係A為通式(IIb)或(IIc)所示的基較佳，R¹為可經氟原子取代的甲基或乙基較佳，R¹為甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基更佳。

又，上述之環狀胺衍生物係A為通式(IIa)所示的基較佳，附有＊的不對稱碳之立體化學為S構形者較佳，此時，R¹係可經氟原子取代的甲基或乙基較佳，R¹係甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基為更佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIa)所示的基，R¹係表示可經氟原子取代的甲基或乙基，R²係表示氫原子或碳數2~5之烷基羰基，R³係各自獨立地表示甲基或乙基。於本實施形態，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIa)所示的基，R¹表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R²表示氫原子或碳數2~5之烷基羰基，R³各自獨立地表示甲基或乙基。於本實施形態，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形較佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIa)所示的基，R¹表示甲基或2,2,2-三氟乙基，R²表示氫原子或碳數2之烷基羰基，R³表示甲基。於本實施形態，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIb)所示的基，R¹表示可經氟原子取代的甲基或乙基，R²表示氫原子或碳數2~5之烷基羰基，R³各自獨立地表示甲基或乙基，n表示1或2。於本實施形態中，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIb)所示的基，R¹表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R²表示氫原子或碳數2~5之烷基羰基，R³各自獨立地表示甲基或乙基，n表示1或2。於本實施形態，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIb)所示的基，R¹表示甲基或2,2,2-三氟乙基，R²表示氫原子或碳數2之烷基羰基，R³表示甲基，n表示1或2。於本實施形態，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIc)所示的基，R¹表示可經氟原子取代的甲基或乙基，R²表示氫原子或碳數2~5之烷基羰基，R³表示甲基或乙基。於本實施形態，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIc)所示的基，R¹表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R²表示氫原子或碳數2~5之烷基羰基，R³表示甲基或乙基。於本實施形態，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳。

本發明之上述之環狀胺衍生物的一實施形態中，A係通式(IIc)所示的基，R¹表示甲基或2,2,2-三氟乙基，R²表示氫原子或碳數2之烷基羰基，R³表示甲基。於本實施形態，附有＊的不對稱碳之立體化學係S構形為較佳。

「鹵素原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

「可經鹵素原子取代的甲基或乙基」係意指氫原子可各自獨立独立地經上述之鹵素原子取代之甲基或乙基。可列舉例如甲基或乙基或二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。

「碳數2~5之烷基羰基」係意指碳數1~4之直鏈狀、分支鏈狀或環狀之飽和烴基與羰基結合的基。例如可列舉乙醯基、n-丙醯基、n-丁醯基、異丁醯基或戊醯基。

將上述之通式(I)所示的環狀胺衍生物(以下，環狀胺衍生物(I))之較佳化合物之具體例示於表1-1及表1-2，但本發明並未限定於此等。

[表1-2]

又，於環狀胺衍生物(I)包含鏡像異構物、立體異構物等之異構物的情形，任一種之異構物及彼等之混合物亦包含於環狀胺衍生物(I)。又，也有產生構形所致之異構物的情形，此種異構物及彼等之混合物亦包含於環狀胺衍生物(I)。作為目的之異構物可藉由周知方法或以其為準的方法而獲得。例如於環狀胺衍生物(I)存有鏡像異構物的情形，自環狀胺衍生物(I)所分割的鏡像異構物亦包含於環狀胺衍生物(I)。

作為目的之鏡像異構物可藉由使用周知之手段(例如使用光學活性的合成中間體、或對最終物的消旋混合物(racemic mixture)，使用周知方法或以其為準的方法(例如光學分割))而獲得。

本發明還包含環狀胺衍生物(I)之前藥或藥理學上可容許的鹽。環狀胺衍生物(I)之前藥係指活體內可經酵素性地或化學性地轉換為環狀胺衍生物(I)的化合物。雖環狀胺衍生物(I)之前藥之活性本體為環狀胺衍生物(I)，但環狀胺衍生物(I)之前藥本身可具有活性。

就環狀胺衍生物(I)之前藥而言，可列舉例如環狀胺衍生物(I)之羥基經烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物。此等之化合物可按照周知之方法，自環狀胺衍生物(I)來合成。

又，環狀胺衍生物(I)之前藥亦可為藉由周知文獻(「醫藥品之研發」，廣川書店，1990年，第7卷，p.163~198及Progress in Medicine，第5卷，1985年，p.2157~2161)記載之生理條件，而變換為環狀胺衍生物(I)者。

環狀胺衍生物(I)亦可經同位素標識，就經標識的同位素而言，可列舉例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁵O、¹⁸O及/或¹²⁵I。

就環狀胺衍生物(I)之藥理學上可容許的鹽而言，可列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或溴化氫酸鹽等之無機酸鹽；或草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸、水楊酸鹽、昔萘酸鹽(xinafoate)、羥萘酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、甲烷磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽或桂皮酸鹽等之有機酸鹽。再者，此等之鹽亦可形成水合物、溶媒合物或結晶多形。

環狀胺衍生物(I)可按照以下記載的製造方法來合成。又，藉由以下之製造方法所獲得的環狀胺衍生物(I)係藉由周知手段(例如溶媒提取、再結晶及/或層析)而可單離純化，藉由周知方法或以其為準的方法而可變換為目的的鹽。於環狀胺衍生物(I)係以塩的狀態被獲得的情形，係藉由周知之方法或以其為準的方法，而可變換為環狀胺衍生物(I)或作為目的之其他鹽。

於以下記載的製造方法之各反應中，原料化合物具有羥基、胺基或羧基的情形，亦可於此等基導入保護基，於反應後可藉由因應必要將保護基脫保護而獲得目的化合物。

就羥基之保護基而言，可列舉例如三苯甲基、碳數7~10之芳烷基(例如苄基)或取代矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或三級丁基二甲基矽烷基)。

就胺基之保護基而言，可列舉例如碳數2~6之烷基羰基(例如乙醯基)、苄醯基、碳數2~8之烷氧基羰基(例如三級丁氧基羰基或苄氧基羰基)、碳數7~10之芳烷基(例如苄基)或酞醯基。

就羧基之保護基而言，可列舉例如碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基或三級丁基)或碳數7~10芳烷基(例如苄基)。

保護基之脫保護係依保護基之種類而異，但可藉由周知方法(例如Greene，T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或以其為準的方法來進行。

1.化合物(Ia)之製造：

1-1.化合物(Ia-a)之製造方法：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟1)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIa)所示的基之化合物(Ia-a)，係例如於鹼存在下，藉由化合物(IIIA)與化合物(IV)之醛醇型縮合反應而可獲得。

醛醇型縮合反應所使用的化合物(IIIA)及化合物(IV)雖可直接使用市售品，但按照例如以下記載的製造方法可合成。

就醛醇型縮合反應所使用的鹼而言，可列舉例如二異丙胺鋰(lithium diisopropylamide)、三級丁醇鉀、氫化鈉、苯鋰或三級丁基鋰。

醛醇型縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIA)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

醛醇型縮合反應中的化合物(IV)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIA)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。

醛醇型縮合反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類；或四氫呋喃或1,4-二

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

醛醇型縮合反應中的反應溫度係以-78℃~100℃為較佳，-78℃~50℃為更佳。

醛醇型縮合反應中的反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~48小時為較佳，30分鐘~24小時為更佳。

1-2.化合物(Ia-b)及(Ia-c)之製造方法：

[式中，R^2a表示氫原子，R^2b表示碳數2~5之烷基羰基，其他各記號與上述之定義同義]。

(步驟2)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIa)所示的基且R²為氫原子之化合物(Ia-b)，係藉由例如於鹼存在下，化合物(IIIA)與化合物(IV)之醛醇型縮合反應而可獲得。

就醛醇型縮合反應所使用的鹼而言，可列舉例如二異丙胺鋰、三級丁醇鉀、氫化鈉、苯鋰或三級丁基鋰。

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

醛醇型縮合反應中的反應時間雖依反應條件而異，但以5分鐘~48小時為較佳，30分鐘~24小時為更佳。

(步驟3)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIa)所示的基且R²為氫原子之化合物(Ia-b)，係藉由化合物(VA)之還原反應而可獲得。

還原反應所使用的化合物(VA)係按照例如以下記載的製造方法而可合成。

就還原反應所使用的還原劑而言，可列舉例如氫化硼鋰、氫化硼鈉、氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、三乙基氫化鋰、氰化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁或硼烷錯合物。

還原反應中的還原劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(VA)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

還原反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如辛烷、己烷、苯或甲苯等之烴類；四氫呋喃、1,4-二

烷、乙二醇二甲基醚或二乙基醚等之醚類；或甲醇、乙醇或2-丙醇等之醇類。亦可使用此等之混合溶媒。

還原反應中的反應溫度係以-78℃~150℃為較佳，-78℃~100℃為更佳。

還原反應中的反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~24小時為更佳。

(步驟4)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIa)所示的基且R²為碳數2~5之烷基羰基之化合物(Ia-c)，係藉由例如於鹼存在下，化合物(Ia-b)之使用碳數2~5之羧酸的鹵素化物或酸酐等之醯基化劑的醯基化反應而可獲得。

於醯基化反應可使用化合物(Ia-b)及其鹽。就此情形之鹽而言，可列舉例如與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。

就醯基化反應所使用的鹼而言，可列舉例如吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或N,N-二甲基胺基吡啶。

醯基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ia-b)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

醯基化反應所使用的醯基化劑係可直接使用市售品。

醯基化反應中的醯基化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ia-b)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

醯基化反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如吡啶等之芳香族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類；四氫呋喃或1,4-二

烷等之醚類；或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類。亦可使用此等之混合溶媒。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶媒的情形，亦可於無鹼存在下進行醯基化反應。

醯基化反應中的反應溫度係以-40℃~100℃為較佳，-20℃~80℃為更佳。

醯基化反應中的反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~24小時為更佳。

1-3.化合物(Ia-a)、(Ia-b)及(Ia-c)之鹽化步驟：

化合物(Ia-a)、(Ia-b)及(Ia-c)之藥理學上可容許的鹽可藉由使用例如化合物(Ia-a)、(Ia-b)或(Ia-c)之酸的鹽化反應而獲得。

就鹽化反應所使用的酸而言，可列舉例如鹽酸、硫酸、磷酸或溴化氫酸等之無機酸；或草酸、丙二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、葡萄糖酸、苯甲酸、水楊酸、昔萘酸(xinafoic acid)、羥萘酸、抗壞血酸、己二酸、甲烷磺酸、p-甲苯磺酸或桂皮酸等之有機酸。

鹽化反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如甲醇、乙醇或2-丙醇等之脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二

烷或乙二醇二甲基醚等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類；二甲基亞碸等之亞碸類；乙腈或丙腈等之脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等之酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸n-丁酯等之酯類；或水。亦可使用此等之混合溶媒。

2.化合物(IIIA)之製造：

[式中，PG表示保護基，其他之各記號與上述之定義同義]。

(步驟5)

化合物(IIIA)係藉由PG為乙醯基的化合物(VIA)與化合物(VIIA)之還原的胺基化反應而可獲得。

還原的胺基化反應所使用的化合物(VIA)及化合物(VIIA)係可直接使用市售品。

還原的胺基化反應可按照周知方法(例如Journal of Organic Chemistry、2003年、第68卷、p.770-779)或以其為準的方法來進行。

(步驟6)

化合物(VIIIA)係藉由化合物(VIA)與化合物(VIIA)之還原的胺基化反應而可獲得。

(步驟7)

化合物(IIa-a)係藉由化合物(VIIIA)之脫保護而可獲得。

保護基之脫保護係依保護基之種類而異，但可按照周知方法(例如Greene，T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或以其為準的方法來進行。

(步驟8)

化合物(IIIA)係藉由化合物(IIa-a)之乙醯基化反應而可獲得。

乙醯基化反應可按照周知方法(例如Greene ，T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或以其為準的方法來進行。

3.化合物(IV)之製造：

[式中，L表示脫離基，其他之各記號與上述之定義同義]。

(步驟9)

化合物(X)係藉由於化合物(IX)之利用鹼之脫質子化後使烷基化試藥(LI)作用的烷基化反應而可獲得。

烷基化反應所使用的化合物(IX)係可直接使用市售品。

就烷基化反應所使用的鹼而言，可列舉例如氫化鈉或氫化鉀等之鹼金屬氫化物類；或n-丁基鋰、二級丁基鋰或三級丁基鋰等之丁基鋰類。

烷基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IX)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

烷基化反應所使用的烷基化試藥(LI)係可直接使用市售品。

烷基化反應中的烷基化試藥(LI)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IX)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

烷基化反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如四氫呋喃或1,4-二

烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類；或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類。亦可使用此等之混合溶媒。

烷基化反應中的反應溫度係以-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。

烷基化反應中的反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。

(步驟10)

化合物(IV)係藉由於化合物(X)之利用鹼之脫質子化後使甲醯基導入試藥作用的甲醯基化反應而可獲得。

甲醯基化反應所使用的化合物(X)係可直接使用市售品，但按照例如上述之製造方法可合成。

就甲醯基化反應所使用的鹼而言，可列舉例如n-丁基鋰、二級丁基鋰或三級丁基鋰。

甲醯基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(X)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

就甲醯基化反應所使用的甲醯基導入試藥而言，可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺。N,N-二甲基甲醯胺係可直接使用市售品。

甲醯基化反應中的甲醯基導入試藥之使用量係相對於1莫耳之化合物(X)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

甲醯基化反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如庚烷或己烷等之脂肪族烴類；或四氫呋喃、二乙基醚或1,4-二

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

甲醯基化反應之脫質子化中的反應溫度係以-100~0℃為較佳，-80~-20℃為更佳。又，甲醯基化反應之甲醯基化中的反應溫度係以-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。

甲醯基化反應之反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。

(步驟11)

化合物(IV)係藉由於化合物(XI)之利用鹼之脫質子化後使烷基化試藥(LI)作用的烷基化反應而可獲得。

烷基化反應所使用的化合物(XI)係可直接使用市售品。

就烷基化反應所使用的鹼而言，可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等之金屬碳酸鹽類；或氫氧化鈉或氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物類。

烷基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XI)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

烷基化反應所使用的烷基化試藥(LI)係可直接使用市售品。

烷基化反應中的烷基化試藥(LI)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XI)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

4.化合物(VA)之製造：

4-1.化合物(VA)之製造方法：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟12)

化合物(VA)係藉由化合物(Ia-b)之氧化反應而可獲得。

氧化反應所使用的化合物(Ia-b)係按照上述之製造方法可合成。

就氧化反應所使用的氧化劑而言，可列舉例如二氧化錳、三氧化硫-吡啶、活性化二甲基亞碸或戴斯-馬丁(Dess-Martin)試藥。

氧化反應中的氧化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ia-b)，而以0.5~50莫耳為較佳，0.8~35莫耳為更佳。

氧化反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如吡啶等之芳香族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類；四氫呋喃或1,4-二

烷等之醚類；或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類。亦可使用此等之混合溶媒。

氧化反應中的反應溫度係以-78℃~100℃為較佳，-78℃~40℃為更佳。

氧化反應中的反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。

4-2.化合物(VA)之製造方法：

[式中，R⁴表示碳數1~6之烷基或碳數7~10芳烷基，可列舉例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基或苄基。其他之各記號與上述之定義同義]。

(步驟13)

化合物(XII)係藉由於鹼存在下，化合物(X)之使用酯基導入試藥的酯化反應而可獲得。

酯化反應所使用的化合物(X)係可直接使用市售品，但按照例如上述之製造方法可合成。

就酯化反應所使用的鹼而言，可列舉例如吡啶或二甲基吡啶等之芳香族胺類；或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基

啉或二異丙基乙基胺(DIEA)等之第3級胺類。

酯化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(X)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

就酯化反應所使用的酯基導入試藥而言，可列舉例如氯甲酸乙酯等之鹵素化甲酸酯。氯甲酸乙酯係可直接使用市售品。

酯化反應中的酯基導入試藥之使用量係相對於1莫耳之化合物(X)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

酯化反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如四氫呋喃或1,4-二

酯化反應中的反應溫度係以-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。

酯化反應之反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。

(步驟14)

化合物(XII)係藉由於化合物(XIII)之利用鹼之脫質子化後使烷基化試藥(LI)作用的烷基化反應而可獲得。

烷基化反應所使用的化合物(XIII)係可直接使用市售品。

烷基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XIII)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

烷基化反應所使用的烷基化試藥(LI)係可直接使用市售品。

烷基化反應中的烷基化試藥(LI)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XIII)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

(步驟15)

化合物(VA)係於鹼存在下，藉由化合物(XII)與化合物(IIIA)之縮合反應而可獲得。

縮合反應所使用的化合物(XII)及化合物(IIIA)係可直接使用市售品，但按照例如上述之製造方法可合成。

就縮合反應所使用的鹼而言，可列舉例如二異丙胺鋰、三級丁醇鉀、氫化鈉、苯鋰或三級丁基鋰。

縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIA)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

縮合反應中的化合物(XII)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIA)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。

縮合反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類；或四氫呋喃或1,4-二

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

縮合反應中的反應溫度係以-78℃~100℃為較佳，-78℃~50℃為更佳。

縮合反應中的反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~48小時為較佳，30分鐘~24小時為更佳。

4-3.化合物(VA)之製造方法：

[式中，M表示氫原子或鹼金屬，就鹼金屬而言，可列舉例如鋰或鈉。其他之各記號與上述之定義同義]。

(步驟16)

化合物(XIV)係藉由化合物(XII)之水解反應而可獲得。

加水分解反應所使用的化合物(XII)係可直接使用市售品，但按照例如上述之製造方法可合成。

就水解反應所使用的鹼而言，可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。

水解反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XII)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~2莫耳為更佳。

水解反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如甲醇、乙醇或丙醇等之脂肪族醇類；或水。亦可使用此等之混合溶媒。

水解反應中的反應溫度係以-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。

水解反應之反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。

(步驟17)

化合物(XVI)係藉由鹼、羰基二咪唑及鎂鹽存在下之化合物(XIV)與化合物(XV)之縮合反應而可獲得。

上述縮合反應係可按照周知方法(例如ACS Medicinal Chemistry Letters、2011年、第2卷、p.171-176)或以其為準的方法來進行。

(步驟18)

化合物(VA)係藉由化合物(XVI)與化合物(IIa-a)之醯胺化反應而可獲得。

醯胺化反應所使用的化合物(XVI)及化合物(IIa-a)係可直接使用市售品，但按照例如上述之製造方法可合成。

醯胺化反應中的化合物(IIa-a)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XVI)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。

醯胺化反應一般於溶媒中進行。係適當地選擇不會抑制反應的溶媒。就此種溶媒而言，可列舉例如甲苯、氯苯或二甲苯等之芳香族烴類；四氫呋喃或1,4-二

醯胺化反應中的反應溫度係以-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。

醯胺化反應之反應時間係依反應條件而異，但以5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。

5.化合物(Ib)之製造：

5-1.化合物(Ib-a)之製造方法：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟19)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIb)所示的基之化合物(Ib-a)，係藉由例如鹼存在下之化合物(IIIB)與化合物(IV)之醛醇型縮合反應而可獲得。

醛醇型縮合反應所使用的化合物(IIIB)及化合物(IV)係可直接使用市售品，但例如化合物(IIIB)係按照以下記載的製造方法可合成，化合物(IV)係按照上述之製造方法可合成。

醛醇型縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIB)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

醛醇型縮合反應中的化合物(IV)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIB)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

5-2.化合物(Ib-b)及(Ib-c)之製造方法：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟20)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIb)所示的基且R²為氫原子之化合物(Ib-b)，係藉由例如鹼存在下之化合物(IIIB)與化合物(IV)之醛醇型縮合反應而可獲得。

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

(步驟21)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIb)所示的基且R²為氫原子之化合物(Ib-b)，係藉由化合物(VB)之還原反應而可獲得。

還原反應所使用的化合物(VB)係按照例如以下記載的製造方法可合成。

就還原反應所使用的還原劑而言，可列舉例如氫化硼鋰、氫化硼鈉、氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、三乙基氫化鋰、氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁或硼烷錯合物。

還原反應中的還原劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(VB)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

(步驟22)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIb)所示的基且R²為碳數2~5之烷基羰基之化合物(Ib-c)，係藉由例如鹼存在下，化合物(Ib-b)之使用碳數2~5之羧酸的鹵素化物或酸酐等之醯基化劑的醯基化反應而可獲得。

於醯基化反應可使用化合物(Ib-b)及其鹽。就此情形的鹽而言，可列舉例如與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。

醯基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ib-b)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

醯基化反應所使用的醯基化劑係可直接使用市售品。

醯基化反應中的醯基化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ib-b)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

5-3.化合物(Ib-a)、(Ib-b)及(Ib-c)之鹽化步驟：

化合物(Ib-a)、(Ib-b)及(Ib-c)之藥理學上可容許的鹽係藉由例如化合物(Ib-a)、(Ib-b)或(Ib-c)之使用酸的鹽化反應而可獲得。

就鹽化反應所使用的酸而言，可列舉例如鹽酸、硫酸、磷酸或溴化氫酸等之無機酸；或草酸、丙二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、葡萄糖酸、苯甲酸、水楊酸、昔萘酸、羥萘酸、抗壞血酸、己二酸、甲烷磺酸、p-甲苯磺酸或桂皮酸等之有機酸。

6.化合物(IIIB)之製造：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟23)

化合物(IIIB)係藉由PG為乙醯基的化合物(VIB)與化合物(VIIB)之還原的胺基化反應而可獲得。

還原的胺基化反應所使用的化合物(VIB)及化合物(VIIB)係可直接使用市售品。

(步驟24)

化合物(VIIIB)係藉由化合物(VIB)與化合物(VIIB)之還原的胺基化反應而可獲得。

還原的胺基化反應係可按照周知方法(例如Journal of Organic Chemistry、2003年、第68卷、p.770-779)或以其為準的方法來進行。

(步驟25)

化合物(IIb-a)係藉由化合物(VIIIB)之脫保護而可獲得。

保護基之脫保護係依保護基的種類而異，但可按照周知方法(例如Greene，T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或以其為準的方法來進行。

(步驟26)

化合物(IIIB)係藉由化合物(IIb-a)之乙醯基化反應而可獲得。

乙醯基化反應係可按照周知方法(例如Greene，T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或以其為準的方法來進行。

7.化合物(VB)之製造：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟27)

化合物(VB)係藉由化合物(Ib-b)之氧化反應而可獲得。

氧化反應所使用的化合物(Ib-b)係可按照上述之製造方法而合成。

就氧化反應所使用的氧化劑而言，可列舉例如二氧化錳、三氧化硫-吡啶、活性化二甲基亞碸或戴斯-馬丁試藥。

氧化反應中的氧化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ib-b)，而以0.5~50莫耳為較佳，0.8~35莫耳為更佳。

(步驟28)

化合物(VB)係藉由於鹼存在下，化合物(XII)與化合物(IIIB)之縮合反應而可獲得。

縮合反應所使用的化合物(XII)及化合物(IIIB)係可直接使用市售品，但按照例如上述之製造方法可合成。

縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIB)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

縮合反應中的化合物(XII)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIB)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~ 1.5莫耳為更佳。

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

(步驟29)

化合物(VB)係藉由化合物(XVI)與化合物(IIb-a)之醯胺化反應而可獲得。

醯胺化反應所使用的化合物(XVI)及化合物(IIb-a)係可直接使用市售品，但按照例如上述之製造方法可合成。

醯胺化反應中的化合物(IIb-a)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XVI)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。

醯胺化反應中的反應溫度係以-20℃~200℃ 為較佳，0~150℃為更佳。

8.化合物(Ic)之製造：

8-1.化合物(Ic-a)之製造方法：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟30)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIc)所示的基之化合物(Ic-a)，係例如藉由於鹼存在下，化合物(IIIC)與化合物(IV)之醛醇型縮合反應而可獲得。

醛醇型縮合反應所使用的化合物(IIIC)及化合物(IV)係可直接使用市售品，但例如化合物(IIIC)係按照以下記載的製造方法可合成，化合物(IV)係按照上述之製造方法可合成。

醛醇型縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIC)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

醛醇型縮合反應中的化合物(IV)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIC)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

8-2.化合物(Ic-b)及(Ic-c)之製造方法：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟31)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIc)所示的基且R²為氫原子之化合物(Ic-b)，係藉由例如於鹼存在下，化合物(IIIC)與化合物(IV)之醛醇型縮合反應而可獲得。

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

(步驟32)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIc)所示的基且R²為氫原子之化合物(Ic-b)，係藉由化合物(VC)之還原反應而可獲得。

還原反應所使用的化合物(VC)係按照例如以下記載的製造方法可合成。

還原反應中的還原劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(VC)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

(步驟33)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIc)所示的基且R²為碳數2~5之烷基羰基之化合物(Ic-c)，係例如於鹼存在下，藉由化合物(Ic-b)之使用碳數2~5的羧酸之鹵素化物或酸酐等之醯基化劑的醯基化反應而可獲得。

於醯基化反應可使用化合物(Ic-b)及其鹽。就此情形之鹽而言，可列舉例如與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。

醯基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ic-b)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

醯基化反應所使用的醯基化劑係可直接使用市售品。

醯基化反應中的醯基化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ic-b)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

烷等之醚類；或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類。亦可使用此等之混合溶媒。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶媒的情形，亦可於無鹼之存在下進行醯基化反應。

8-3.化合物(Ic-a)、(Ic-b)及(Ic-c)之鹽化步驟：

化合物(Ic-a)、(Ic-b)及(Ic-c)之藥理學上可容許的鹽係例如藉由化合物(Ic-a)、(Ic-b)或(Ic-c)之使用酸的鹽化反應而可獲得。

9.化合物(IIIC)之製造：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟34)

化合物(IIIC)係藉由PG為乙醯基的化合物(VIC)與化合物(XVII)之還原的胺基化反應而可獲得。

還原的胺基化反應所使用的化合物(VIC)及化合物(XVII)係可直接使用市售品。

(步驟35)

化合物(VIIIC)係藉由化合物(VIC)與化合物(XVII)之還原的胺基化反應而可獲得。

(步驟36)

化合物(IIc-a)係藉由化合物(VIIIC)之脫保護而可獲得。

(步驟37)

化合物(IIIC)係藉由化合物(IIc-a)之乙醯基化反應而可獲得。

10.化合物(VC)之製造：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟38)

化合物(VC)係藉由化合物(Ic-b)之氧化反應而可獲得。

氧化反應所使用的化合物(Ic-b)係按照上述之製造方法可合成。

就氧化反應所使用的氧化劑而言，可列舉例如二氧化錳、三氧化硫-吡啶、活性化二甲基亞碸或戴斯 -馬丁試藥。

氧化反應中的氧化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ic-b)，而以0.5~50莫耳為較佳，0.8~35莫耳為更佳。

(步驟39)

化合物(VC)係藉由於鹼存在下，化合物(XII)與化合物(IIIC)之縮合反應而可獲得。

縮合反應所使用的化合物(XII)及化合物(IIIC)係可直接使用市售品，但按照例如上述之製造方法可合成。

縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIC)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

縮合反應中的化合物(XII)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIIC)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~ 1.5莫耳為更佳。

烷等之醚類。亦可使用此等之混合溶媒。

(步驟40)

化合物(VC)係藉由化合物(XVI)與化合物(IIc-a)之醯胺化反應而可獲得。

醯胺化反應中的化合物(IIc-a)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XVI)，而以0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。

11.化合物(XVIII-a)、(XVIII-b)及(XVIII-c) 之製造：

11-1.化合物(XVIII-a)之製造方法：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟41)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIa)所示的基且附有＊的不對稱碳之立體化學為S構形之化合物(XVIII-a)，係藉由周知之手段(例如使用化合物(Ia-a)之光學活性的合成中間體、或對化合物(Ia-a)之消旋混合物，使用周知方法或以其為準的方法(例如光學分割))而可獲得。

就光學分割法而言，周知之手段可列舉例如掌性管柱法或非鏡像異構物法。

1)掌性管柱法

係藉由將消旋混合物利用鏡像異構物分離用管柱(掌性管柱)來分離，而獲得作為目的的鏡像異構物的方法。例如液體層析的情形，係於HPLC用掌性管柱(例如Daicel股份有限公司製)等之掌性管柱中添加消旋混合物，可藉由使以水、各種之緩衝液(例如磷酸緩衝液)、有機溶媒(例如n-己烷、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺或乙二胺)單獨或混合的溶液來展開，而分離鏡像異構物。

2)非鏡像異構物法

係藉由將消旋混合物使用光學活性的試藥變換為非鏡像異構物混合物，並利用非鏡像異構物間之物理化學的性質的差異分離成為單一非鏡像異構物後，將光學活性的試藥部位切除，而獲得作為目的的鏡像異構物的方法。消旋混合物係藉由使用光學活性的試藥(例如MTPA(α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸)、N-(p-甲苯磺醯基)-L-苯基丙胺醯氯或N-(4-硝基苯基磺醯基)-L-苯基丙胺醯氯)的周知方法或以其為準的方法，而可變換成非鏡像異構物混合物。藉由將非鏡像異構物混合物以周知手段(例如分別再結晶法或層析法)分離，而可獲得單一非鏡像異構物。藉由將單一非鏡像異構物之光學活性的試藥部位以周知方法或以其為準的方法切除，而可獲得作為目的的鏡像異構物。例如可藉由化合物(Ia-a)之分子內羥基與光學活性的有機酸或其酸鹵化物(例如N-(p-甲苯磺醯基)-L-苯基丙胺醯氯)之縮合反應，而變換為酯體之非鏡像異構物混合物，並將此混合物分離後，藉由酸水解反應或鹼性水解反應，而獲得作為目的的鏡像異構物。

11-2.化合物(XVIII-b)及(XVIII-c)之製造方法：

[式中，各記號與上述之定義同義]。

(步驟42)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIa)所示的基而附有＊的不對稱碳之立體化學為S構形且R²為氫原子之化合物(XVIII-b)，係藉由周知手段，例如化合物(VA)之不對稱還原反應或以其為準的方法而可獲得。

不對應還原反應係可按照周知方法(例如Journal of American Chemical Society、2011年、第133卷、p.14960-14963)或以其為準的方法來進行。

(步驟43)

環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIa)所示的基而附有＊的不對稱碳之立體化學為S構形且R²為碳數2~5之烷基羰基之化合物(XVIII-c)，係藉由例如鹼存在下，化合物(XVIII-b)之使用碳數2~5之羧酸之鹵化物或酸酐等之醯基化劑的醯基化反應而可獲得。

於醯基化反應可使用化合物(XVIII-b)及其鹽。就此情形之鹽而言，可列舉例如與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。

醯基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XVIII-b)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

醯基化反應所使用的醯基化劑係可直接使用市售品。

醯基化反應中的醯基化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(XVIII-b)，而以0.5~10莫耳為較佳，0.8~5莫耳為更佳。

11-3.化合物(XVIII-a)、(XVIII-b)及(XVIII-c)之鹽化步驟：

化合物(XVIII-a)、(XVIII-b)及(XVIII-c)之藥理學上可容許的鹽係例如藉由化合物(XVIII-a)、(XVIII-b)或(XVIII-c)之使用酸的鹽化反應而可獲得。

環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之鎭痛作用，尤其是神經病性疼痛及肌纖維痛症之治療效果，可使用適當的動物模型進行評價。就神經病性疼痛之適當的動物模型而言，可列舉例如小鼠或大鼠之坐骨神經部分結紮模型(Malmberg等人，Pain、1998年、第76卷、p.215-222)或小鼠或大鼠之脊髓神經結紮模型(Kim等人，Pain、1992年、第50卷、p.355-363)。就肌纖維痛症之適當的動物模型而言，可列舉例如大鼠之肌纖維痛症模型(Sluka等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2002年、第302卷、p.1146-1150；Nagakura等人，Pain、2009年、第146卷、p.26-33；Sluka等人，Pain、2009年、第146卷、p.3-4)。

環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係因具有優異的鎭痛作用，尤其是具有神經病性疼痛及/或肌纖維痛症之治療效果，而可作為醫藥使用，較佳作為鎭痛藥使用，尤其較佳作為神經病性疼痛治療藥及/或肌纖維痛症治療藥使用。

然而，醫藥品係被要求對於藥效．安全性．體內動態(代謝安定性、經口吸收性及血漿中濃度等)之全部的面向滿足嚴格的標準。但是，要篩選出此種滿足醫藥品研發上的綜合的課題者係非常困難的。因此，於醫藥品研發上，不僅是不被認為有充分藥效的情形，因安全性之問題及不適當的體內動態，而被迫中止研發的化合物非常地多。因此，實情為新藥研發的成功確定率非常地低。儘管如此，本發明之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽係對於疼痛，尤其是對神經病性疼痛及肌纖維痛症顯示強的鎭痛作用，且中樞性之副作用被減輕，再者，因兼具高安全性，且代謝安定性、經口吸收性及血漿中濃度等之體內動態優異，亦兼具藥效之持續性，而可利用作為可長期投予的鎭痛藥(神經病性疼痛治療藥及肌纖維痛症治療藥)。

就本文中所謂的神經病性疼痛而言，可列舉例如癌性疼痛、帶狀疱疹痛、帶狀疱疹後神經痛、後天免疫不全症候群有關的神經痛、糖尿病性神經病痛或三叉神經痛。

「肌纖維痛症」係指經由專門醫師診斷為肌纖維痛症的症狀。專門醫師的診斷一般而言係參考美國風濕病學會之分類基準來進行。

環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽對於急性及慢性疼痛之治療亦為有用。急性疼痛係為通常短期間，可列舉例如術後疼痛、拔牙後疼痛或三叉神經痛。慢性疼痛係被定義為通常持續3~6個月間的疼痛，且包含體因性疼痛及心因性疼痛，可列舉例如慢性關節風濕病、變形性關節症或帶狀疱疹後神經痛。

含有環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥，係於對哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、犬、牛、羊、猴或人)，尤其是對人類投予的情形，會發揮優異的鎭痛作用，尤其是對神經病性疼痛及/或肌纖維痛症發揮治療效果。

使用環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為醫藥的情形，可將環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽直接或與作為醫藥可容許的載體摻合，而經口的或非經口地投予。

就將含有環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥經口投予的情形之劑型而言，可列舉例如錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠)、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑及微膠囊劑)、糖漿劑、乳劑或懸浮劑。又，就將含有環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥非經口投予的情形之劑型而言，可列舉例如注射劑、注入劑、點滴劑、栓劑、塗布劑或貼附劑。再者，與適當的基劑(例如丁酸之聚合物、乙醇酸之聚合物、丁酸-乙醇酸之共聚物、丁酸之聚合物與乙醇酸之聚合物之混合物或聚甘油脂肪酸酯)組合，而作成持效性製劑亦為有效的。

上述劑型之製劑之調製，係可按照製劑領域一般使用的周知之製造方法來進行。此情形，可因應必要而使含有製劑領域一般所使用的賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮化劑或乳化劑等來製造。

錠劑之調製係可使含有例如賦形劑、結合劑、崩解劑或潤滑劑來進行。丸劑及顆粒劑之調製係可使含有例如賦形劑、結合劑或崩解劑來進行。又，散劑及膠囊劑之調製係可使含有例如賦形劑來進行。糖漿劑之調製係可使含有例如甜味劑來進行。乳劑或懸浮劑之調製係可使含有例如界面活性劑、懸浮化劑或乳化劑來進行。

就賦形劑而言，可列舉例如乳糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、微結晶纖維素、甘草粉末、甘露糖醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣或硫酸鈣。

就結合劑而言，可列舉例如澱粉糊液、阿拉伯膠液、明膠液、黃蓍膠液、羧基甲基纖維素液、褐藻酸鈉液或甘油。

就崩解劑而言，可列舉例如澱粉或碳酸鈣。

就潤滑劑而言，可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣或純化滑石。

就甜味劑而言，可列舉例如葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油或單糖漿。

就界面活性劑而言，可列舉例如月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、山梨糖醇酐單脂肪酸酯或硬脂酸聚烴氧40(Polyoxyl 40)。

就懸浮化劑而言，可列舉例如阿拉伯膠、褐藻酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素或皂土。

就乳化劑而言，可列舉例如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠或聚山梨醇酯80。

再者，於將含有環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥調製成上述劑型的情形，係可添加製劑領域一般使用的著色劑、保存劑、芳香劑、矯味劑、安定劑或黏稠劑等。

含有環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥之每1日的投予量，係依患者的狀態或體重、化合物之種類或投予路徑等而異。例如於對成人(體重約60kg)經口投予的情形，係較佳為以環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽為有效成分量而於1~1000mg之範圍分1~3次投予。例如於對成人(體重約60kg)非經口投予的情形，較佳為若為注射劑，則以環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽為有效成分量而於每體重1kg為0.01~100mg之範圍藉由靜脈注射來投予。

為了治療或預防效果之補充或增強、或者投予量之減少，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽亦可與其他藥劑適量摻合或併用。就此情形之其他藥劑而言，可列舉例如阿米替林(amitriptyline)、米那普倫或度洛西汀等之抗抑鬱藥；三氮二氮平(alprazolam)等之抗焦慮藥；卡巴馬平(carbamazepine)等之抗痙攣藥；利多卡因lidocaine等之局部麻醉藥；腎上腺素(adrenalin)等之交感神經作動藥；克他明(ketamine)等之NMDA受體拮抗藥；丙戊酸(valproic acid)鈉等之GABA轉胺酶抑制藥；普瑞巴林等之鈣通道阻斷藥；理思培酮(risperidone)等之血清素(serotonin)受體拮抗藥；二氮平(diazepam)等之GABA受體機能促進藥；或雙氯氛酸(diclofenac)等之抗炎症藥。

[實施例]

以下，使用實施例、比較例及參考例以詳細說明本發明，但本發明並未被限定於此等。

於以下之記載，NMR資料中所示的溶媒名係表示測定所使用的溶媒。又，400MHz NMR譜係使用JNM-AL400型核磁共振裝置(日本電子公司製)來測量。化學位移係以四甲基矽烷作為基準，以δ(單位：ppm)表示，訊號係各自以s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、sept(七重線)、m(多重線)、br(寬平)、dd(雙重二重線)、dt(雙重三重線)、ddd(雙重雙重二重線)、dq(雙重四重線)、td(三重二重線)、tt(三重三重線)表示。ESI-MS譜係使用Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology公司製)來測量。溶媒係全部使用市售者。驟管柱層析係使用YFLC W-prep2XY(山善公司製)。

HPLC純化係藉由以下之條件來進行。

機器：KYOTO KUROMATO股份有限公司製K-Prep系統

管柱：CHIRALPAK IC、50×250mm(Daicel股份有限公司製)

溶媒：含有0.01%乙二胺之n-己烷/乙醇=60：40(v/v)

流量：35mL/min

檢測法：UV220nm

管柱溫度：40℃

環狀胺衍生物(I)之原料及中間體係以下列之參考例記載的方法來合成。又，關於參考例化合物之合成所使用的化合物中無合成法之記載者，係使用市售之化合物。

(參考例1)粗4-乙基甲基胺基哌啶之合成：

於4-側氧基哌啶-1-甲基苄酯(0.500g、2.14mmol)之二氯甲烷(12.0mL)溶液中，於0℃加入乙基甲基胺(0.230mL、2.68mmol)、乙酸(0.0120mL、0.214mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.681g、3.22mmol)，並將反應液於室溫攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化。將獲得的粗純化物溶解於甲醇(8.0mL)，於室溫添加鈀/碳(10%wet、0.185g、0.174mmol)，於氫氣環境下，攪拌16小時。將反應液以矽藻土過濾，並減壓濃縮濾液，獲得4-乙基甲基胺基哌啶之粗生成物。

(參考例2)粗4-二乙基胺基哌啶之合成：

於4-側氧基哌啶-1-甲基苄酯(0.500g、2.14mmol)之二氯甲烷(12.0mL)溶液中，於0℃加入二乙基胺(0.276mL、2.68mmol)、乙酸(0.0120mL、0.214mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.681g、3.22mmol)，並於室溫將反應液攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化。將獲得的粗純化物溶解於甲醇(8.0mL)，於室溫添加鈀/碳(10%wet、0.180g、0.169mmol)，於氫氣環境下，攪拌16小時。將反應液以矽藻土過濾，並減壓濃縮濾液，獲得4-二乙基胺基哌啶之粗生成物。

(參考例3)4-(1-甲基哌

-4-基)哌啶之合成：

於1-三級丁氧基羰基-4-哌

酮(1.50g、7.53mmol)之二氯甲烷(25.0mL)溶液中，於0℃加入1-甲基哌

(0.905g 、9.03mmol)、乙酸(0.497g、8.28mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.92g、9.03mmol)，將反應液於室溫攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於鹽酸(1.0N)，以乙酸乙酯提取。於水層中添加48%氫氧化鈉水溶液作成鹼性後，以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(25.0mL)，於添加濃鹽酸(5.0mL)後於40℃攪拌12小時。將反應液減壓濃縮後，溶解於蒸餾水。添加48%氫氧化鈉水溶液作成鹼性後，以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮濾液，獲得呈白色固體之4-(1-甲基哌

-4-基)哌啶(0.826g、4.51mmol、60%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.35(2H,dd,J=12.0,3.6Hz),1.41(2H,dd,J=12.0,3.6Hz),1.85(2H,d,J=12.8Hz),1.96-2.06(2H,br),2.28(3H,s),2.32(1H,tt,J=11.6,3.6Hz),3.37-3.70(8H,m),3.14(2H,d,J=12.8Hz).

ESI-MS：m/z=169(M+H)⁺.

(參考例4)粗(R)-3-二甲基胺基哌啶鹽酸鹽之合成：

於3-胺基哌啶-1-甲酸(R)-三級丁酯(0.500g、2.50mmol)之二氯甲烷(12.0mL)溶液中，於0℃加入福馬林水溶液(35wt%、0.884mL、11.2mmol)、乙酸(0.0290mL 、0.499mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.11g、5.24mmol)，並將反應液於室溫攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化。於獲得的殘渣中於室溫添加1,4-二

烷(10.0mL)，並使溶解。對反應液於室溫添加氯化氫之1,4-二

烷溶液(4.0N、3.74mL、14.9mmol)，將反應液於相同溫度攪拌3小時。濾取析出的白色固體，以己烷洗淨後，於室溫乾燥，獲得(R)-3-二甲基胺基哌啶鹽酸鹽之粗生成物。

(參考例5)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙酮之合成：

於4-二甲基胺基哌啶(1.00g、7.79mmol)之二氯甲烷(7.8mL)溶液中，於0℃添加吡啶(0.922mL、9.75mmol)及乙酸酐(0.946mL、11.7mmol)，並將反應液於室溫攪拌16小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙酮(0.869g、6.78mmol、87%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.30-1.47(2H,m),1.79-1.92(2H,m),2.10(3H,s),2.25-2.40(7H,m),2.5 3-2.63(1H,m),3.01-3.11(1H,m),3.81-3.90(1H,m),4.58-4.66(1H,m).

ESI-MS：m/z=171(M+H)⁺.

(參考例6)1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛之合成：

於1-乙基-1H-咪唑(1.00g、10.4mmol)之四氫呋喃(26mL)溶液中，於-78℃滴加n-丁基鋰之n-己烷溶液(1.6M、7.15mL、11.4mmol)，於相同溫度攪拌1小時。於反應液中，於相同溫度添加N,N-二甲基甲醯胺(2.42mL、31.2mmol)，攪拌1小時後升溫至室溫。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈黃色油狀物之1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(1.12g、9.02mmol、87%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.44(3H,t,J=7.6Hz),4.45(2H,q,J=7.6Hz),7.18(1H,s),7.28(1H,d,J=1.6Hz),9.82(1H,s).

(參考例7)1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛之合成：

於(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(0.360g、2.00mmol)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中，於0℃添加戴斯-馬丁試藥(1.02g、2.40mmol)，並於室溫攪拌1小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.335g、1.88mmol、94%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：5.16(2H,q,J=8.0Hz),7.25(1H,brs),7.38(1H,brs),9.83-9.85(1H,m).

ESI-MS：m/z=179(M+H)⁺.

(參考例8)1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯之合成：

於1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.00g、7.14mmol)之乙腈(35mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(1.28g、9.28mmol)及氯二氟乙酸鈉(1.31g、8.56mmol)，並於60℃進行攪拌24小時。進一步於室溫添加碳酸鉀(0.640g、4.63mmol)及氯二氟乙酸鈉(0.660g、4.33mmol)，於80℃進行攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫，對反應液添加蒸餾水，以乙酸乙酯提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.838g、4.41mmol 、62%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.46(3H,t,J=7.2Hz),4.47(2H,q,J=7.2Hz),7.28(1H,s),7.53(1H,d,J=1.6Hz),8.16(1H,t,J=60.8Hz).

(參考例9)1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯之合成：

於1-甲基-1H-咪唑(1.00g、12.2mmol)之乙腈(4.0mL)溶液中，於0℃加入三乙基胺(3.40mL、24.4mmol)、氯甲酸乙酯(2.34mL、24.4mmol)，並將反應液於室溫攪拌16小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.50g、9.73mmol、80%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.01(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.01-7.03(1H,m),7.13-7.15(1H,m).

ESI-MS：m/z=155(M+H)⁺.

(參考例10)3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯之合成：

於1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.50g、9.73mmol)之甲醇(15.0mL)溶液中，於室溫添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、14.6mL、14.6mmol)，將反應液於相同溫度攪拌3小時。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加鹽酸(1.0N)並中和後，減壓濃縮。以甲苯共沸，並添加乙醇。將析出物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的粗生成物溶解於乙腈(7.0mL)，於室溫添加羰基二咪唑(1.54g、9.52mmol)，並將反應液於相同溫度攪拌2.5小時(反應液A)。另外，將氯化鎂(0.997g、10.5mmol)溶解於乙腈(7.0mL)，於室溫加入丙二酸乙酯鉀鹽(1.70g、9.99mmol)、三乙基胺(2.98mL、21.4mmol)，將反應液於相同溫度攪拌2.5小時(反應液B)。於室溫將反應液A加到反應液B，並於80℃反攪拌應液2小時。將反應液冷卻至室溫。於反應液中添加鹽酸(1.0N)後，以乙酸乙酯提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.721g、3.67mmol、38%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.27(3H,t,J=7.2Hz),4.01(3H,s),4.13(2H,s),4.21(2H,q,J=7.2Hz),7.05-7.07(1H,m),7.15-7.17(1H,m).

ESI-MS：m/z=197(M+H)⁺.

(參考例11)1-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮之合成：

於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.150g、0.765mmol)之甲苯(0.38mL)溶液中，於室溫加入粗4-乙基甲基胺基哌啶(0.130g、0.917mmol)，並將反應液於110℃進行攪拌10小時。減壓濃縮反應液。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.191g、0.653mmol、85%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.06(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.70(2H,m),1.76-1.85(2H,m),2.25(3H,s),2.48-2.67(4H,m),3.03-3.13(1H,m),3.82-3.90(1H,m),4.01(3H,s),4.15-4.30(2H,m),4.62-4.70(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.13-7.15(1H,m).

ESI-MS：m/z=293(M+H)⁺.

(參考例12)1-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮之合成：

於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.150g、0.765mmol)之甲苯(0.38mL)溶液中，於室溫加入粗4-二乙基胺基哌啶(0.143g、0.917mmol)，將反應液於110℃攪拌10小時。減壓濃縮反應液。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.0750g、0.245mmol、32%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.02(6H,t,J=6.8Hz),1.37-1.58(2H,m),1.73-1.98(2H,m),2.48-2.78(6H,m),3.01-3.11(1H,m),3.80-3.88(1H,m),4.00(3H,s),4.14-4.28(2H,m),4.60-4.70(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.12-7.14(1H,m).

ESI-MS：m/z=307(M+H)⁺.

(參考例13)1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌

-1-基)哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮之合成：

於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.200g、1.02mmol)之甲苯(0.46mL)溶液中，於室溫加入4-(1-甲基哌

-4-基)哌啶(0.170g、0.927mmol)，並將反應液於110℃攪拌16小時。減壓濃縮反應液。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌

-1-基)哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(0.290g、0.870mmol、94%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.38-1.60(2H,m),1.82-1.90(2H,m),1.95-2.10(1H,m),2.27(3H,s),2.36-2.68(9H,m),3.02-3.12(1H,m),3.79-3.88(1H,m),3.98(3H,s),4.13-4.28(2H,m),4.57-4.90(1H,m), 7.02-7.04(1H,m),7.11-7.13(1H,m).

ESI-MS：m/z=334(M+H)⁺.

(參考例14)(R)-1-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮之合成：

於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.200g、1.02mmol)，於室溫加入粗(R)-3-二甲基胺基哌啶鹽酸鹽(0.186g、0.927mmol)及二異丙基乙基胺(0.809mL、4.63mmol)，將反應液於110℃攪拌12小時。減壓濃縮反應液。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之(R)-1-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.140g、0.503mmol、54%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.35-1.85(2H,m),1.97-2.07(1H,m),2.16-2.38(7H,m),2.42-2.68(1H,m),2.87-3.05(1H,m),3.63-3.76(1H,m),3.84-4.02(4H,m),4.12-4.32(2H,m),4.53-4.70(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.13-7.15(1H,m).

ESI-MS：m/z=279(M+H)⁺.

(參考例15)(R)-1-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮之合成：

於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.200g、1.02mmol)中，於室溫加入(R)-3-二甲基胺基吡咯啶(0.106g、0.927mmol)，將反應液於110℃進行攪拌6小時。減壓濃縮反應液。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之(R)-1-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.220g、0.832mmol、90%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.62-2.22(6H,m),1.85-1.98(1H,m),2.07-2.22(1H,m),2.65-2.87(1H,m),3.18-3.90(4H,m),4.00(3H,s),4.12-4.16(2H,m),7.03-7.05(1H,m),7.12-7.14(1H,m).

ESI-MS：m/z=265(M+H)⁺.

(參考例16)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙酮(1.00g、5.87mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液中，於-78℃滴加二異丙胺鋰之四氫呋喃溶液(2.0M、7.05mL、14.1mmol)，並於相同溫度攪拌1小時。於反應液中，於相同溫度加入1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.09g、7.05mmol)之四氫呋喃溶液(9.0mL)，攪拌1小時後，於0℃進一步攪拌1小時。於反應液中依序加入飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.990g、3.56mmol、61%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.32-1.5(2H,m),1.80-1.94(2H,m),2.22-41(7H,m),2.60-2.70(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.80-3.89(1H,m),4.01(3H,s),4.23(2H,dd,J=15.6,36.8Hz),4.55-4.67(1H,m),7.05(1H,s),7.14(1H,s).

ESI-MS：m/z=279(M+H)⁺.

(參考例17)1-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙酮(0.310g、1.82mmol)之四氫呋喃(6.0mL)溶液中，於-78℃滴加二異丙胺鋰之四氫呋喃溶液(2.0M、2.19mL、4.37mmol)，並於相同溫度攪拌1小時。於反應液中，於相同溫度加入1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.415g、2.19mmol)之四氫呋喃溶液(3.0mL)，攪拌1小時後，於0℃進一步攪拌1小時。於反應液中依序添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈黃色油狀物之1-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(0.311g、0.989mmol、54%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.38-1.58(2H,m),1.80-1.94(2H,m),2.05(6H,s),2.31-2.42(1H,m),2.63-2.72(1H,m),3.08-3.18(1H,m),3.79-3.86(1H,m),4.22(2H,dd,J=15.6,24.6Hz),4.55-4.62(1H,m),7.27(1H,s),7.55(1H,s),8.08(1H,t,J=60.8Hz).

ESI-MS：m/z=315(M+H)⁺.

(實施例1)1-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於1-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.160g、0.547mmol)之甲醇(2.7mL)溶液中，於室溫加入氫化硼鈉(0.0220g、0.582mmol)，並將反應液於相同溫度攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。於殘渣中加入蒸餾水，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.0699g、0.237mmol、43%)(以下，實施例1之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.02-1.10(3H,m),1.35-1.58(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.23-2.25(3H,m),2.56-2.67(4H,m),2.98-3.09(2H,m),3.13-3.23(1H,m),3.77(3H,s),4.00-4.10(1H,m),4.60-4.74(2H,m),5.18-5.25(1H,m),6.85-6.87(1H,m),6.92-6.94(1H,m).ESI-MS：m/z=295(M+H)⁺.

(實施例2)1-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於1-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.0800g、0.261mmol)之甲醇(1.3mL)溶液中，於室溫加入氫化硼鈉(0.0109g、0.287mmol)，並將反應液於相同溫度攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。於殘渣中加入蒸餾水，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.0561g、0.182mmol、70%)(以下，實施例2之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：0.94(6H,t,J=6.8Hz),1.05-1.75(5H,m),2.42-3.10(8H,m),3.64(3H,s),3.93-4.02(1H,m),4.32-4.43(1H,m),5.00-5.08(1H,m), 5.34-5.42(1H,m),6.69-6.71(1H,m),7.01-7.03(1H,m).

ESI-MS：m/z=309(M+H)⁺.

(實施例3)3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(4-甲基哌

-1-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮之合成：

於1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌

-1-基)哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(0.290g、0.870mmol)之甲醇(4.4mL)溶液中，於室溫加入氫化硼鈉(0.0360g、0.957mmol)，將反應液於相同溫度攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。於殘渣中加入蒸餾水，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(4-甲基哌

-1-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮(0.140g、0.417mmol、48%)(以下，實施例3之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.45-1.66(4H,m),1.87-1.95(2H,m),2.26-2.30(3H,s),2.38-2.70(8H,m),2.98-3.23(3H,m),3.77(3H,s),4.00-4.10(1H,m),4.60-4.70(2H,m),5.17-5.25(1H,m),6.85-6.88(1H,m),6.92-6.95(1H,m).

ESI-MS：m/z=336(M+H)⁺.

(實施例4)1-((R)-3-(3-(二甲基胺基)哌啶-1- 基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於(R)-1-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.140g、0.503mmol)之乙醇(2.5mL)溶液中，於室溫加入，氫化硼鈉(0.0210g、0.553mmol)，將反應液於相同溫度攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。於殘渣中加入蒸餾水，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-((R)-3-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.120g、0.428mmol、85%)(以下，實施例4之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.33-1.43(1H,m),1.57-1.90(1H,m),2.14-2.24(6H,m),2.45-2.54(4H,m),2.75-3.06(3H,m),3.63-4.40(5H,m),4.99-5.08(1H,m),5.32-5.42(1H,m),6.70-6.73(1H,m),7.01-7.03(1H,m).

ESI-MS：m/z=281(M+H)⁺.

(實施例5)1-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於(R)-1-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基 -1H-咪唑-2-基)丙烷-1,3-二酮(0.220g、0.832mmol)之乙醇(4.2mL)溶液中，於室溫加入氫化硼鈉(0.0350g、0.916mmol)，將反應液於相同溫度攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。於殘渣中加入蒸餾水，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.209g、0.785mmol、94%)(以下，實施例5之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.50-1.78(1H,m),1.93-2.18(7H,m),2.60-2.95(3H,m),3.05-3.80(7H,m),4.98-5.07(1H,m),5.38-5.43(1H,m),6.71-6.73(1H,m),7.02-7.04(1H,m).

ESI-MS：m/z=267(M+H)⁺.

(實施例6)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙酮(0.0500g、0.294mmol)之四氫呋喃(0.8mL)溶液中，於-78℃滴加二異丙胺鋰之四氫呋喃溶液(2.0M、0.162mL、0.323mmol)，並於相同溫度攪拌1小時。於反應液中，於相同溫度添加1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(0.0390g、0.352mmol)之四氫呋喃溶液(0.4mL)，攪拌1小時後，於0℃進一步攪拌1小時。於反應液中依序添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.0220g、0.0785mmol、27%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.32-1.53(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.27-2.41(7H,m),2.60-2.72(1H,m),2.98-3.23(3H,m),3.77(3H,s),3.99-4.08(1H,m),4.58-4.82(2H,m),5.18-5.26(1H,m),6.86(1H,s),6.93(1H,s).

ESI-MS：m/z=281(M+H)⁺.

(實施例7)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之合成

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.0220g、0.0785mmol)之水(0.156mL)溶液中，於0℃加入鹽酸(1.0N、0.086mL、0.086mmol)，並將反應液於室溫攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，於室溫乾燥後，獲得呈白色固體之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.0220g、0.0623mmol、79%)(以下，實施例7之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,D₂O)δ：1,40-1.70(2H,m),1.98-2.10(2H,m),2.55-2.68(1H,m),2.72-2.77(7H,m),2.95-3.13(3H,m),3.36-3.45(1H,m),3.76(3H,s),3.97-4.06(1H,m),4.38-4.48(1H,m),6.40-6.47(1H,m),7.24-7.28(2H,m).

ESI-MS：m/z=281(M+H)⁺.

(實施例8)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-3-羥基丙烷-1-酮之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙酮(0.300g、1.76mmol)之四氫呋喃(6.0mL)溶液中，於-78℃滴加異丙胺鋰之四氫呋喃溶液(2.0M、0.969mL、1.94mmol)，並於相同溫度攪拌1小時。於反應液中，於相同溫度加入1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.262g、2.12mmol)之四氫呋喃溶液(2.8mL)，攪拌1小時後，於0℃進一步攪拌1小時。於反應液中依序添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-3-羥基丙烷-1-酮(0.221g、0.751mmol、43%)(以下，實施例8之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.04-1.21(1H,m),1.32(4H,t,J=7.2Hz),1.62-1.80(2H,m),2.15(6H，s),2.24-2.35(1H,m),2.42-2.59(1H,m),2.76-2.88(1H,m),2.95-3.13(2H,m),3.90-4.08(3H,m),4.27-4.35(1H,m),5.00-5.10(1H,m),5.38-5.42(1H,m),6.74(1H,s),7.10(s,1H).

ESI-MS：m/z=295(M+H)⁺.

(實施例9)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙酮(0.267g、1.57mmol)之四氫呋喃(6.0mL)溶液中，於-78℃滴加二異丙胺鋰之四氫呋喃溶液(2.0M、0.862mL、1.72mmol)，於相同溫度攪拌1小時。反應液中於相同溫度添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.335g、1.88mmol)之四氫呋喃溶液(1.9mL)，攪拌1小時後，於0℃進一步攪拌1小時。於反應液中依序添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基 -3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.192g、0.551mmol、35%)(以下，實施例9之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.10-1.41(2H,m),1.64-1.80(2H,m),2.16(6H,s),2.25-2.37(1H,m),2.47-2.60(1H,m),2.80-3.12(3H,m),3.90-4.00(1H,m),4.29-4.39(1H,m),5.00-5.18(3H,m),5.60-5.68(1H,m),6.85(1H,s),7.17(s,1H).

ESI-MS：m/z=349(M+H)⁺.

(實施例10)3-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基丙烷-1-酮之合成：

於1-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(0.310g、0.986mmol)之甲醇(10mL)溶液中，於室溫加入氫化硼鈉(0.0560g、1.48mmol)，將反應液於相同溫度攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。於殘渣中加入蒸餾水，並以氯仿提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈黃色油狀物之3-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基丙烷-1-酮(0.202g、0.639mmol、65%)(以下，實施例10之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.08-1.40(2H,m), 1.6⁴-1.80(2H,m),2.17(6H,s),2.25-2.35(1H,m),2.⁴⁹-2.6²(1H,m),2.80-3.12(3H,m),3.88-3.97(1H,m),4.28-4.37(1H,m),5.18-5.26(1H,m),5.83(1H,d,J=6.8Hz),6.95(1H,s),7.51(1H,s),7.93(1H,t,J=60.0Hz).

ESI-MS：m/z=317(M+H)⁺.

(實施例11)(S)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

將1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(3.32g)以HPLC純化而光學分割，並將溶出液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈白色固體之(S)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.467g、>99%ee)(以下，實施例11之化合物)。

HPLC保持時間：8.4min、機器：島津製作所股份有限公司製LC-10ADvp系統，管柱：CHIRALCEL OZ-H、4.6×250mm(Daicel股份有限公司製)、溶媒：含有0.01%乙二胺之甲醇(v/v)、流量：0.5mL/min、檢測法：UV220nm、管柱溫度：40℃.

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.32-1.53(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.27-2.41(7H,m),2.60-2.72(1H,m),2.98-3.23(3H,m),3.77(3H,s),3.99-4.08(1H,m ),4.58-4.82(2H,m),5.18-5.26(1H,m),6.86(1H,s),6.93(1H,s).

ESI-MS：m/z=281(M+H)⁺.

(實施例12)3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙基乙酸酯之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.120g、0.428mmol)之二氯甲烷(2.1mL)溶液中，於0℃加入吡啶(0.042mL、0.51mmol)、乙酸酐(0.042mL、0.51mmol)，並將反應液於室溫攪拌2小時。再者，於室溫加入乙酸酐(0.020mL、0.24mmol)，將反應液於相同溫度攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙基乙酸酯(0.114g、0.353mmol、82%)(以下，實施例12之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.08-1.47(2H,m),1.68-1.92(2H,m),2.04(3H,dd,J=2.4Hz),2.21-2.38(7H,m),2.47-2.60(1H,m),2.96-3.14(2H,m),3.35-3 .43(1H,m),3.83(3H,d,J=4.0Hz),3.89-4.00(1H,m),4.45-4.53(1H,m),6.21-6.29(1H,m),6.79(1H,m), 6.98(1H,m).

ESI-MS：m/z=323(M+H)⁺.

(實施例13)3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙基戊酸酯之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.200g、0.713mmol)之二氯甲烷(3.5mL)溶液中，於室溫加入吡啶(0.069mL、0.86mmol)、戊醯氯(0.093mL、0.79mmol)，將反應液於相同溫度攪拌16小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基丙基戊酸酯(0.101g、0.277mmol、39%)(以下，實施例13之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：0.77-0.85(3H,m),0.98-1.33(4H,m),1.41-1.50(2H,m),1.60-1.79(2H,m),2.11-2.15(6H,m),2.20-2.33(3H,m),2.89-3.02(2H,m), 3.22-3.34(2H,m),3.65(3H,s),3.84-3.92(1H,m),4.18-4.26(1H,m),6.10-6.15(1H,m),6.77-6.82(1H,m),7.05-7.10(1H,m).

ESI-MS：m/z=365(M+H)⁺.

於以下之比較例，將1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(比較例1之化合物)、1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮硫酸鹽1水合物(比較例2之化合物)、1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(比較例3之化合物)、1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(比較例4之化合物)、1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(比較例5之化合物)及1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(比較例6之化合物)，自國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載的咪唑衍生物選出作為適合的比較化合物。

關於比較例1~6之化合物，與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)之記載同樣地以下列之方法調製。

(參考例18)1-丙基-1H-咪唑之合成：

於咪唑(1.37g、20.1mmol)之四氫呋喃(50.0mL)溶液中，於室溫加入氫化鈉(55%、0.966g、22.1mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，於室溫加入1-溴丙烷 (5.48mL、60.3mmol)。將反應液於相同溫度進行攪拌16小時。將反應液以矽藻土過濾，以四氫呋喃洗淨後，將濾液及洗淨液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-丙基咪唑(2.07g、18.8mmol、93%)。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.81(2H,td,J=7.2,14.4Hz),3.90(2H,t,J=7.2Hz),6.91(1H,s),7.06(1H,s),7.46(1H,s).

(參考例19)1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛之合成：

將1-丙基-1H-咪唑(1.67g、15.2mmol)之四氫呋喃(30.4mL)溶液冷卻至-78℃。於反應液中於-78℃加入_n-丁基鋰(1.62Mn-己烷溶液、10.3mL、16.7mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，於-78℃加入N,N-二甲基甲醯胺(1.41mL、18.2mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，向室溫升溫。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液後，添加乙酸乙酯。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.492g、3.56mmol、24%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.91-0.95(3H,m),1.79-1.84(2H,m),4.34-4.38(2H,m),7.15(1H,s),7.28(1H,s),9.82(1H,s).

ESI-MS：m/z=139(M+H)⁺.

(參考例20)1-丁基-1H-咪唑-2-甲醛之合成：

將1-丁基-1H-咪唑(1.00g、8.05mmol)之四氫呋喃(16.1mL)溶液冷卻至-78℃。於反應液中於-78℃加入n-丁基鋰(1.62Mn-己烷溶液、5.5mL、8.86mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，於-78℃加入N,N-二甲基甲醯胺(0.75mL、9.66mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，向室溫升溫。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液後，添加乙酸乙酯。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之1-丁基-1H-咪唑-2-甲醛(1.02g、6.70mmol、83%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.33(2H,td,J=7.2,14.8Hz),1.75-1.78(2H,m),4.34(2H,t,J=7.2Hz),7.15(1H,s),7.28(1H,s),9.81(1H,s).

ESI-MS：m/z=153(M+H)⁺.

(參考例21)1-異丙基-1H-咪唑-2-甲醛之合成：

於1H-咪唑-2-甲醛(0.500g、5.20mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.2mL)溶液中，於室溫加入碳酸鉀(0.863g、 6.24mmol)及2-碘丙烷(0.614mL、6.24mmol)，於60℃進行4小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，對反應液添加乙酸乙酯及蒸餾水。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之1-異丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.355g、2.57mmol、49%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.48(3H,d,J=6.4Hz),1.48(3H,d,J=6.4Hz),5.48(1H,quint,J=6.4Hz),7.30(1H,s),7.33(1H,s),9.83(1H,s).

ESI-MS：m/z=139(M+H)⁺.

(參考例22)(E)-甲基3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯之合成：

於1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(10.0g、90.8mmol)之二氯甲烷(240mL)溶液中，於室溫加入甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(Methyl(Triphenylphosphoranylidene)acetate)(33.4g、99.9mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。將殘渣以己烷/二氯甲烷=19/1之混合溶媒洗淨，將洗淨液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之(E)-甲基3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(11.9g、71.6mmol、79%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.76(3H,s),3.81(3H,s),6.82(1H,d,J=15.6Hz),6.98(1H,brs),7.16(1H,brs), 7.53(1H,d,J=15.6Hz).

ESI-MS：m/z=167(M+H)⁺.

(參考例23)(E)-甲基3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯之合成：

於1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(1.17g、9.42mmol)之二氯甲烷(28.3mL)溶液中，於室溫加入甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(3.15g、9.42mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。殘渣以己烷/二氯甲烷=20/1之混合溶媒洗淨，將洗淨液濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之(E)-甲基3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(0.670g、3.72mmol、39%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.45(3H,t,J=7.6Hz),3.81(3H,s),4.10(2H,dd,J=7.6,14.8Hz),6.85(1H,d,J=15.2Hz),7.03(1H,brs),7.17(1H,brs),7.52(1H,d,J=15.2Hz).

ESI-MS：m/z=181(M+H)⁺.

(參考例24)(E)-甲基3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯之合成：

於1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.492g、3.56mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，於室溫加入甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(1.31g、3.92mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。殘渣以己烷/二氯甲烷=19/1之混合溶媒洗淨，將洗淨液濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之(E)-甲基3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(0.520g、2.68mmol、75%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.75-1.85(2H,m),3.81(3H,s),4.00(2H,t,J=7.2Hz),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.00(1H,brs),7.16(1H,brs),7.50(1H,d,J=15.6Hz).

ESI-MS：m/z=195(M+H)⁺.

(參考例25)(E)-甲基3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯之合成：

於1-丁基-1H-咪唑-2-甲醛(1.02g、6.70mmol)之二氯甲烷(18.0mL)溶液中，於室溫加入甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(2.47g、7.37mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。殘渣以己烷/二氯甲烷=19/1之混合溶媒洗淨，將洗淨液濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之(E)-甲基3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(1.23g、5.91mmol、88%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.28-1.40(2H,m),1.70-1.80(2H,m),3.81(3H,s),4.03(2H,t,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=15.2Hz),7.00(1H, brs),7.16(1H,brs),7.50(1H,d,J=15.2Hz).

ESI-MS：m/z=209(M+H)⁺.

(參考例26)(E)-甲基3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯之合成：

於1-異丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.350mg、2.53mmol)之二氯甲烷(7.59mL)溶液中，於室溫加入甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(0.932g、2.79mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。將殘渣以己烷/二氯甲烷=20/1之混合溶媒洗淨，將洗淨液濃縮。將殘渣以驟管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之(E)-甲基3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(0.362g、1.86mmol、74%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.50(3H,d,J=6.4Hz),1.50(3H,d,J=6.4Hz),3.81(3H,s),4.62(1H,quint,J=6.4Hz),6.87(1H,d,J=15.6Hz),7.10(1H,brs),7.18(1H,brs),7.56(1H,d,J=15.6Hz).

ESI-MS：m/z=195(M+H)⁺.

(參考例27)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於(E)-甲基3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(0.180g、1.08mmol)之乙醇(4.0mL)溶液中，於室溫加入鈀-碳(10%wet、15mg)，於氫氣環境下，攪拌4小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫加入甲醇(1.0mL)，而使溶解，並冷卻至0℃。對反應液，於0℃加入氫氧化鈉水溶液(1.0N、1.19mL、1.19mmol)，於室溫攪拌2小時後，減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫加入氯仿(10.0mL)，而使溶解。對反應液，於室溫加入二異丙基乙基胺(0.568mL、3.25mmol)、HBTU(0.616g、1.63mmol)及4-(二甲基胺基)哌啶(0.125g、0.975mmol)，將反應液於相同溫度攪拌16小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.179g、0.68mmol、63%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.29-1.43(2H,m),1.80-1.88(2H,m),2.27(6H,s),2.29-2.38(1H,m),2.54-2.63(1H,m),2.88-3.04(5H,m),3.62(3H,s),3.98-4.05(1H,m),4.57-4.65(1H,m),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.91(1H,d,J=1.2Hz).

ESI-MS：m/z=265(M+H)⁺.

(參考例28)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於(E)-甲基3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(0.670g、3.71mmol)之甲醇(14.8mL)溶液中，於室溫加入鈀-碳(10%wet、65mg)，於氫氣環境下，攪拌16小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫加入甲醇(3.70mL)，而使溶解，並冷卻至0℃。於0℃對反應液添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、4.07mL、4.07mmol)，並於室溫攪拌16小時後，減壓濃縮。於獲得的殘渣中於室溫加入氯仿(37.0mL)，而使溶解。對反應液於室溫加入二異丙基乙基胺(1.94mL、11.1mmol)、HBTU(2.10g、5.54mmol)及4-(二甲基胺基)哌啶(0.427g、3.33mmol)，將反應液於相同溫度攪拌16小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.365g、1.31mmol、35%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.32-1.40(5H,m),1.83-1.87(2H,m),2.27(6H,s),2.31-2.37(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.93-2.98(5H,m),3.93-4.04(3H,m),4.01-4.04(1H,m),6.84(1H,d,J=1.6Hz),6.94(1H,d,J=1.6Hz).

ESI-MS：m/z=279(M+H)⁺.

(參考例29)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於(E)-甲基3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(260mg、1.34mmol)之甲醇(5.0mL)溶液中，於室溫加入鈀-碳(10%wet、19mg)，於氫氣環境下，攪拌4小時後，將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中於室溫加入甲醇(1.50mL)，而使溶解，並冷卻至0℃。對反應液，於0℃加入氫氧化鈉水溶液(1.0N、1.47mL、1.47mmol)，並於室溫攪拌4小時後，減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫加入氯仿(16.0mL)，而使溶解。對反應液，於室溫加入二異丙基乙基胺(0.863mL、4.94mmol)、HBTU(0.937g、2.47mmol)及4-(二甲基胺基)哌啶(0.190g、1.48mmol)，將反應液於相同溫度攪拌16小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(110mg、0.376mmol、28%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.30-1.43(2H,m),1.71-1.88(4H,m),2.27(6H,s), 2.28-2.39(1H,m),2.55-2.64(1H,m),2.90-3.05(5H,m),3.86(2H,t,J=7.2Hz),4.00-4.09(1H,m),4.58-4.66(1H,m),6.82(1H,d,J=1.6Hz),6.93(1H,d,J=1.6Hz).

ESI-MS：m/z=293(M+H)⁺.

(參考例30)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於(E)-甲基3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(260mg、1.25mmol)之乙醇(5.0mL)溶液中，於室溫加入鈀-碳(10%wet、19mg)，於氫氣環境下，攪拌4小時後，將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫加入甲醇(1.5mL)，而使溶解，並冷卻至0℃。對反應液，於0℃加入氫氧化鈉水溶液(1.0N、1.47mL、1.47mmol)，並於室溫攪拌4小時後，減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫加入氯仿(15.0mL)，而使溶解。對反應液，於室溫加入二異丙基乙基胺(0.801mL、4.59mmol)、HBTU(0.870g、2.29mmol)及4-(二甲基胺基)哌啶(0.176g、1.38mmol)，將反應液於相同溫度攪拌16小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-( 二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(120mg、0.392mmol、31%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.29-1.43(4H,m),1.65-1.74(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.25-2.37(7H,m),2.54-2.64(1H,m),2.88-3.04(5H,m),3.88(2H,t,J=7.2Hz),3.98-4.06(1H,m),4.56-4.66(1H,m),6.81(1H,brs),6.92(1H,brs).

ESI-MS：m/z=307(M+H)⁺.

(參考例31)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮之合成：

於(E)-甲基3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸酯(362mg、1.86mmol)之甲醇(7.46mL)溶液中，於室溫加入鈀-碳(10%wet、36mg)，於氫氣環境下，攪拌16小時後，將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫加入甲醇(1.86mL)，而使溶解，並冷卻至0℃。對反應液，於0℃加入氫氧化鈉水溶液(1.0N、2.05mL、2.05mmol)，並於室溫攪拌16小時後，減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫加入氯仿(18.6mL)，而使溶解。對反應液，於室溫加入二異丙基乙基胺(0.976mL、5.59mmol)、HBTU(1.06g、2.80mmol)及4-(二甲基胺基)哌啶(0.215g、1.68mmol)，將反應液於相同溫度攪拌16小時。對反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。將有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以驟管柱層析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(335mg、1.15mmol、62%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.32-1.42(8H,m),1.83-1.86(2H,m),2.27-2.34(7H,m),2.57-2.64(1H,m),2.96-3.02(5H,m),4.03-4.06(1H,m),4.42-4.49(1H,m),4.61-4.64(1H,m),6.91(1H,brs),6.95(1H,brs).

ESI-MS：m/z=293(M+H)⁺.

(比較例1)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(1.50g、5.67mmol)之二乙基醚(60.0mL)溶液中，於0℃加入氯化氫之二

烷溶液(4.0M、3.69mL、14.8mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(100mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(1.41g、4.18mmol、74%)(以下，比較例1之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,D₂O)δ：1.53-1.80(2H,m),2. 12-2.23(2H,m),2.68-2.80(1H,m),2.88(6H,s),3.01-3.08(2H,m),3.15-3.26(3H,m),3.47-3.58(1H,m),3.84(3H,s),4.08-4.16(1H,m),4.50-4.59(1H,m),7.29-7.33(2H,m).

ESI-MS；呈1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮：m/z=265(M+H)⁺.

(比較例2)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮硫酸鹽1水合物之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(6.72g、25.4mmol)之DMSO(100mL)溶液中，於80℃加入濃硫酸(2.49g、25.4mmol)、水(1.83g、102mmol)及1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮硫酸鹽1水合物之種晶(50mg、0.13mmol)。將反應液於相同溫度攪拌2.5小時，於50℃攪拌2.5小時，於室溫攪拌15小時。濾取析出的白色固體，以DMSO(20mL)及甲基乙基酮(40mL)依序洗淨，於室溫乾燥後，獲得呈白色結晶之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮硫酸鹽1水合物(8.42g、22.1mmol、87%)(以下，比較例2之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.36(1H,m),1.58(1H,m),1.95(2H,br),2.44-2.57(1H,m),2.65(6H,s), 2.74-2.88(4H,m),3.00(1H,t,J=12.0Hz),3.22(1H,m),3.61(3H,s),4.02(1H,d,J=14.0Hz),4.47(1H,d,J=12.8Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz),7.11(1H,d,J=1.2Hz).

(比較例3)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.271g、0.973mmol)之二乙基醚(19.5mL)溶液中，於0℃加入氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、1.07mL、2.14mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(58.5mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.283g、0.806mmol、83%)(以下，比較例3之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,D₂O)δ：1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.45(1H,ddd,J=4.4,12.4,24.4),1.58(1H,ddd,J=4.4,12.4,24.4),1.99-2.07(2H,m),2.56-2.63(1H,m),2.73(6H,s),2.90-2.93(2H,m),3.03-3.13(3H,m),3.35-3.41(1H,m),3.96-3.99(1H,m),4.06(2H,d,J=7.2Hz),4.38-4.42(1H,m),7.18(1H,d,J=2.4Hz ),7.26(1H,d,J=2.4Hz).

ESI-MS：呈1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮：m/z=279(M+H)⁺.

(比較例4)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.110g、0.376mmol)之二乙基醚(4.00mL)溶液中，於0℃加入氯化氫之二

烷溶液(4.0M、0.245mL、0.978mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(7.00mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.105g、0.287mmol、76%)(以下，比較例4之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,D₂O)δ：0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.80(2H,m),1.81-1.92(2H,m),2.10-2.23(2H,m),2.68-2.78(1H,m),2.86(6H,s),3.02-3.08(2H,m),3.15-3.28(3H,m),3.45-3.57(1H,m),4.08-4.16(3H,m),4.50-4.58(1H,m),7.32(1H,brs),7.38(1H,brs).

ESI-MS；呈1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮：m/z=293(M+H)⁺.

(比較例5)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基 )-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.120g、0.392mmol)之二乙基醚(4.00mL)溶液中，於0℃加入氯化氫之二

烷溶液(4.0M、0.255mL、1.02mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(7.00mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.136g、0.358mmol、91%)(以下，比較例5之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,D₂O)δ：0.93(3H,t,J=6.8Hz),1.30-1.40(2H,m),1.52-1.86(4H,m),2.10-2.22(2H,m),2.68-2.78(1H,m),2.86(6H,s),3.02-3.08(2H,m),3.15-3.27(3H,m),3.47-3.57(1H,m),4.06-4.18(3H,m),4.49-4.57(1H,m),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS：呈1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮：m/z=307(M+H)⁺.

(比較例6)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之合成：

於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮(0.283g、0.967mmol)之二乙基醚(19.3mL)溶液中，於0℃加入氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、1.06mL、2.13mmol)。將反應液於相同溫度攪拌1小時後，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(58.5mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.313g、0.806mmol、92%)(以下，比較例6之化合物)。

¹H-NMR(400MHz,D₂O)δ：1.36-1.63(8H,m),2.00-2.08(2H,m),2.58-2.74(1H,m),2.74(6H,s),2.91-2.94(2H,m),3.04-3.16(3H,m),3.36-3.44(1H,m),3.97-4.01(1H,m),4.39-4.42(1H,m),4.57-4.65(1H,m),7.21(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS：呈1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮：m/z=293(M+H)⁺.

(實施例14)對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果：

使用可評價神經病性疼痛的小鼠坐骨神經部分結紮模型(Seltzer模型)，檢討環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之鎭痛作用。

就環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽而言，係將實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13之化合物用於評價。

1.實驗方法：

小鼠坐骨神經部分結紮模型係按照Seltzer等人之方法(Malmberg等人，Pain、1998年、第76卷、p.215-222)而製作。

將Slc：ICR小鼠(5週齡、雄性；日本SLC)或Crl：CD1(ICR)小鼠(5週齡、雄性；日本Charles River)以戊巴比妥鈉(70mg/kg、腹腔內投予)麻醉，使右側後肢大腿部之坐骨神經露出，於立體顯微鏡下使用8-0之絹絲(夏目製作所)，將僅對半圈進行強度地坐骨神經三重結紮的組當成坐骨神經部分結紮組，將僅露出坐骨神經，未結紮的組當成偽手術組。

神經病性疼痛之評價(以下，腳底觸覺敏感度試驗(von Frey test))係於網上設置的測定用丙烯酸樹脂製籠(夏目製作所或Shinano製作所)內，使小鼠最少1小時馴化後，使用掛上0.16g之壓力的纖絲(North Coast Medical或neuroscience)，以3秒鐘的間隔重複進行3次使纖絲3秒鐘碰觸右側後肢之足底的機械性觸刺激，將施加機械性觸刺激時之逃避行動的強度加以分數化(0：無反應、1：對刺激緩慢之少許逃避行動、2：未伴隨畏縮(足快速而連續的揮搖行動)或舔(舔足的行動)而對刺激快速的逃避行動、3：伴隨畏縮或舔之快速逃避行動)，將其3次的分數合計值(以下，總分)作為疼痛之指標。

於坐骨神經結紮手術7日後，將實施例1、2 、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13之化合物(實施例1、2、3、4、5、8、10及13之化合物係各自為10mg/kg，實施例7之化合物係0.01~1mg/kg，實施例9之化合物係0.01~10mg/kg，實施例11之化合物係0.001~0.1mg/kg，實施例12之化合物係0.01~1mg/kg)，或作為陽性對照之普瑞巴林(10mg/kg；Bosche Scientific)溶解於蒸餾水而經口投予於坐骨神經部分結紮組之小鼠。坐骨神經部分結紮組之小鼠中，將投予實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13之化合物的組當成「坐骨神經部分結紮+實施例1之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例2之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例3之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例4之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例5之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例7之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例8之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例9之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例10之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例11之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例12之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例13之化合物」組，將投予普瑞巴林的組當成「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」組。又，坐骨神經部分結紮組之小鼠中，將經口投予蒸餾水的組當成「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組，將於偽手術組之小鼠經口投予蒸餾水的組當成「偽手術+蒸餾水」組。

腳底觸覺敏感度試驗係於被驗化合物之經口投予前(pre值)、經口投予1小時後、2小時後及3小時後實施。

2.結果：

將結果示於第1~12圖。於圖中，縱軸表示腳底觸覺敏感度試驗之總分(平均值±標準誤差；第1~12圖，n=5~6)，數值越高表示疼痛越強。橫軸表示被驗化合物投予後之時間(hr)。藥效評價係將測定每小時之「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組(圖中之「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」)作為對照，藉由未對應的群組之Welch檢定或Shirley-Williams檢定進行統計處理。圖中之§記號或#記號表示與「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組之比較於統計學上有意義(§：Welch檢定(p<0.05)、或#：Shirley-Williams檢定(p<0.025))。

若依據腳底觸覺敏感度試驗之結果，實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13之化合物之經口投予(圖中之「坐骨神經部分結紮+實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13之化合物」)係與為陽性對照的普瑞巴林(圖中之「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」)同樣地，顯示統計學上有意義的鎭痛作用。

由此結果可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽對神經病性疼痛顯示強的鎭痛作用。

(比較例7)對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果：

使用可評價神經病性疼痛的小鼠坐骨神經部分結紮模型(Seltzer模型)，檢討比較例1、3、4、5及6之化合物之鎭痛作用。

1.實驗方法：

將Slc：ICR小鼠(5週齡、雄性；日本SLC)以戊巴比妥鈉(70mg/kg、腹腔內投予)麻醉，使右側後肢大腿部之坐骨神經露出，於立體顯微鏡下使用8-0之絹絲(夏目製作所)，將僅對半圈進行強度地坐骨神經三重結紮的組當成坐骨神經部分結紮組，將僅露出坐骨神經，未結紮的組當成偽手術組。

神經病性疼痛之評價(以下，腳底觸覺敏感度試驗)係於網上設置的測定用丙烯酸樹脂製籠(夏目製作所或Shinano製作所)內，使小鼠最少2小時馴化後，使用掛上0.16g之壓力的纖絲(North Coast Medical)，以3秒鐘的間隔重複進行3次使纖絲3秒鐘碰觸右側後肢之足底的機械性觸刺激，將施加機械性觸刺激時之逃避行動的強度加以分數化(0：無反應、1：對刺激緩慢之少許逃避行動、2：未伴隨畏縮(足快速而連續的揮搖行動)或舔(舔足的行動)而對刺激快速的逃避行動、3：伴隨畏縮或舔之快速逃避行動)，將其3次的分數合計值(以下，總分)作為疼痛之指標。

坐骨神經結紮手術7日後，將比較例1、3、4、5或6之化合物(比較例1之化合物係0.01~1mg/kg、及比較例3~6之化合物係各自10mg/kg)或作為陽性對照之普瑞巴林(10mg/kg；Bosche Scientific)溶解於蒸餾水而經口投予於坐骨神經部分結紮組之小鼠。坐骨神經部分結紮組之小鼠中，將投予比較例1、3、4、5或6之化合物的組各自當成「坐骨神經部分結紮+比較例1之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+比較例3之化合物」、「坐骨神經部分結紮+比較例4之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+比較例5之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+比較例6之化合物」組，將投予普瑞巴林的組當成「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」組。又，將於坐骨神經部分結紮組之小鼠經口投予蒸餾水的組當成「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組，將於偽手術組之小鼠經口投予蒸餾水的組當成「偽手術+蒸餾水」組。

2.結果：

將比較例1之化合物之結果示於第14圖左側，將比較例3、4、5或6之化合物之結果示於第15圖左側。又，作為比較，將第10圖(實施例14)記載之實施例11之化合物之效果示於第14及15圖之右側。

於第14及15圖左側，縱軸表示腳底觸覺敏感度試驗之總分(平均值±標準誤差、n=4~5)，數值越高表示疼痛越強。橫軸表示被驗化合物投予後之時間(hr)。比較例1、3、4、5或6之化合物之藥效評價係將測定每小時之「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組(第14及15圖左側中之「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」)作為對照，藉由多組之未對應的t檢定(藉由Dunnett修正)進行統計處理。第14及15圖左側中之

記號表示與「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組之比較為統計學上有意義(

：p<0.05)。

若依據腳底觸覺敏感度試驗之結果，比較例1、3、4、5或6之化合物之經口投予(第14及15圖中之「坐骨神經部分結紮+比較例1、3、4、5或6之化合物」)係與為陽性對照的普瑞巴林(圖中之「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」)同樣地，顯示統計學上有意義的鎭痛作用。

然而，比較例1之化合物雖由0.01mg/kg之用量顯示統計學上有意義的鎭痛作用，但經口投予1小時後最強，2小時及3小時後其鎭痛作用有減弱的傾向。比較例3、4、5或6之化合物亦同樣地，經口投予1小時後最強，2小時及3小時其鎭痛作用有減弱的傾向。另一方面，實施例11之化合物由所謂0.001mg/kg的極低用量顯示統計學上有意義的鎭痛作用，且其鎭痛作用持續至經口投予後2小時。再者，實施例11之化合物之0.1mg/kg中的鎭痛作用係持續至經口投予後3小時。又，鎭痛作用之持續亦於第6圖記載之實施例7之化合物、第8圖記載之實施例9之化合物及第11圖記載之實施例12之化合物被確認。據此，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物比較，清楚顯示對神經病性疼痛更持續的鎭痛作用。

(實施例15)對大鼠肌纖維痛症模型的效果：

使用可評價肌纖維痛症的大鼠肌纖維痛症模型，而檢討環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之鎭痛作用。

就環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽而言，係將實施例11之化合物用於評價。

1.實驗方法：

為了製作於肌纖維痛症之基礎研究一般被廣泛使用的肌纖維痛症模型大鼠(Sluka等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2002年、第302卷、p.1146-1150；Nagakura等人，Pain、2009年、第146卷、p.26-33；Sluka等人，Pain、2009年、第146卷、p.3-4)，將調整為pH4.0的酸性生理食鹽液100μL肌肉注射至以氟醚二酮(isoflurane)持續吸入麻醉下之Crl：CD(SD)大鼠(6~7週齡、雄性；日本Charles River)之右側後肢腓腸肌2次(將酸性生理食鹽液之初次投予日作為第1日，於第1日及第6日各1次)，於調節為室內溫度21~25℃、室內溼度40~70%的飼育室中，一邊使自由攝食．攝水一邊飼育。實驗中還使用以生理食鹽液取代酸性生理食鹽液而同樣地進行肌肉內注射所飼育之肌纖維痛症未發病的大鼠(第13圖之「生理食鹽液+蒸餾水」組)。

於酸性生理食鹽液之初次投予日起第7日，測量各大鼠之觸感痛(allodynia)，篩選出50%反應閾值(右側後肢與左側後肢之平均值)成為2g以上6g以下的大鼠作為肌纖維痛症發病的肌纖維痛症模型大鼠，使用於以下之投予實驗。又，觸感痛之測定係按照周知文獻(Chaplan等人，Journal of Neuroscience Methods、1994 年、第53卷、p.55-63)記載之方法，使用von Frey纖絲(North Coast Medical)來進行。

將如此獲得的肌纖維痛症模型大鼠以50%反應閾值(右側後肢與左側後肢之平均值)於組間成為均等的方法進行分組，並於酸性生理食鹽液之初次投予日起第7日，對肌纖維痛症模型大鼠投予被驗化合物。

實施例11之化合物(0.1~10mg/kg)係溶解於蒸餾水而經口投予至肌纖維痛症模型大鼠(第13圖中之「酸性生理食鹽液+實施例11之化合物」)。作為陽性對照而將普瑞巴林(10mg/kg；KEMPROTEC)溶解於蒸餾水進行經口投予(第13圖中之「酸性生理食鹽液+普瑞巴林」)。作為對照而將蒸餾水經口投予至肌纖維痛症模型大鼠(第13圖中之「酸性生理食鹽液+蒸餾水」)。又，對於無肌纖維痛症發病的大鼠，係經口投予蒸餾水(第13圖中之「生理食鹽液+蒸餾水」)。於經口投予1小時後及3小時後，藉由測量各大鼠之觸感痛，而評價鎭痛作用。此時，將酸性生理食鹽液之初次投予日起第7日之被驗化合物的經口投予前之觸感痛測定中的50%反應閾值之值當作pre值。

2.結果：

將結果示於第13圖。於圖中，縱軸表示50%反應閾值(右側後肢與左側後肢之平均值)(g)(平均值±標準誤差、n=5~6)，數值越高表示於肌纖維痛症模型大鼠被觀察到的觸感痛被改善。

第13圖表示實施例11之化合物之經口投予之結果。圖之橫軸表示實施例11之化合物之經口投予前(pre值)及經口投予後之經過時間(hr)。圖中之

記號或#記號表示將測定每小時之「酸性生理食鹽液+蒸餾水」組(圖中之「酸性生理食鹽液+蒸餾水」)作為對照，進行未對應的t檢定或Williams的結果，為統計學上有意義(

：t檢定(p<0.05)、或#：Williams檢定(p<0.025))。

與實施例11之化合物經口投予的組(第13圖中之「酸性生理食鹽液+實施例11之化合物」係經口投予為陽性對照的普瑞巴林組(第13圖中之「酸性生理食鹽液+普瑞巴林」)同樣地，將於肌纖維痛症模型大鼠被觀察到的觸感痛與「酸性生理食鹽液+蒸餾水」組比較，為統計學上有意義地改善。

由此等之結果可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽對肌纖維痛症為有效。

(比較例8)對大鼠肌纖維痛症模型的效果：

使用可評價肌纖維痛症的大鼠肌纖維痛症模型，而檢討比較例1之化合物之鎭痛作用。

1.實驗方法：

為了製作於肌纖維痛症之基礎研究一般被廣泛使用的肌纖維痛症模型大鼠(Sluka等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2002年、第302卷、p.1146-1150；Nagakura等人，Pain、2009年、第146卷、p.26-33；Sluka等人，Pain、2009年、第146卷、p.3-4)，將調整為pH4.0的酸性生理食鹽液100μL肌肉注射至以氟醚二酮持續吸入麻醉下之Slc：SD大鼠(6~7週齡、雄性；日本SLC)之右側後肢腓腸肌2次(將酸性生理食鹽液之初次投予日作為第1日，於第1日及第6日各1次)，於調節為室內溫度21~25℃、室內溼度40~70%的飼育室中，一邊使自由攝食．攝水一邊飼育。實驗中還使用以生理食鹽液取代酸性生理食鹽液而同樣地進行肌肉內注射所飼育之肌纖維痛症未發病的大鼠(第16圖左側之「生理食鹽液+蒸餾水」組)。

於酸性生理食鹽液之初次投予日起第7日，測量各大鼠之觸感痛，篩選出50%反應閾值(右側後肢與左側後肢之平均值)為6g以下的大鼠作為肌纖維痛症發病的肌纖維痛症模型大鼠，使用於以下之投予實驗。又，觸感痛之測定係按照周知文獻(Chaplan等人，Journal of Neuroscience Methods、1994年、第53卷、p.55-63)記載之方法，使用von Frey纖絲來進行。

將如此獲得的肌纖維痛症模型大鼠以50%反應閾值於組間成為均等的方式進行分組，並於酸性生理食鹽液之初次投予日起第7日，將比較例1之化合物(0.1~1mg/kg)或作為陽性對照之普瑞巴林(10mg/kg；Bosche Scientific公司)各自溶解於蒸餾水而經口投予。又，作為對照而對肌纖維痛症模型大鼠經口投予蒸餾水(第16圖左側之「酸性生理食鹽液+蒸餾水」組)。又，於肌纖維痛症未發病的大鼠(「生理食鹽液+蒸餾水」組)，係經口投予蒸餾水。藉由於經口投予後第1小時、第2小時及第3小時測量各大鼠之觸感痛，而評價被驗化合物之鎭痛作用。此時，將酸性生理食鹽液之初次投予日起第7日之被驗化合物的經口投予前之觸感痛測定中的50%反應閾值之值當作pre值。

2.結果：

將比較例1之化合物之結果示於第16圖左側。又，作為比較，將第13圖(實施例15)記載之實施例11之化合物之效果示於第16圖右側。

於第16圖左側，縱軸表示50%反應閾值(g)(平均值±標準誤差、n=4~6)，數值越高表示於肌纖維痛症模型大鼠觀察到的觸感痛被改善。橫軸表示被驗化合物之經口投予前(pre值)或經口投予後之經過時間(hr)。第16圖左側中之

記號表示將測定每小時之「酸性生理食鹽液+蒸餾水」群(第16圖左側中之「酸性生理食鹽液+蒸餾水」)作為對照，進行多組之未對應的t檢定(藉由Dunnett修正)的結果為統計學上有意義的(

：p<0.05)。

經口投予比較例1之化合物的組(第16圖左側中之「酸性生理食鹽液+比較例1之化合物」)係與經口投予為陽性對照的普瑞巴林的組(第16圖左側中之「酸性生理食鹽液+普瑞巴林」)同樣地，與將肌纖維痛症模型大鼠被觀察到的觸感痛與「酸性生理食鹽液+蒸餾水」組比較，為統計學上有意義地改善。

然而，比較例1之化合物雖顯示統計學上有意義的鎭痛作用，但經口投予3小時後，其鎭痛作用有顯著減弱的傾向。另一方面，實施例11之化合物顯示統計學上有意義的鎭痛作用，其鎭痛作用持續至經口投予後3小時。據此清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物比較，對肌纖維痛症顯示更持續的鎭痛作用。

(實施例16)人類、猴、犬及小鼠肝微粒體中安定性試驗：

使用作為用以評價化合物之對肝代謝的安定性的活體外評價之已知的肝微粒體中安定性試驗，評價環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之對人類、猴、犬及小鼠之肝代謝的安定性。

1.實驗方法：

將作為被驗化合物之實施例11、比較例1或比較例6之化合物，使用作為肝微粒體之人類肝微粒體(Xenotech公司)、猴肝微粒體(Xenotech公司)、犬肝微粒體(Xenotech公司)或小鼠肝微粒體(Xenotech公司)來進行實驗。

肝微粒體中安定性試驗所使用的試藥係如以下調製。將D-葡萄糖6-磷酸二鈉鹽(以下，G6P)溶解於蒸餾水，調製100mmol/L G6P水溶液。將1000單位之來自酵母菌的葡萄糖6-磷酸去氫酶(以下，G6PDH)以蒸餾水5mL溶解，調製200單位/mL G6PDH水溶液。將MgCl₂以蒸餾水溶解，調製100mmol/L MgCl₂水溶液。於200mmol/L K₂HPO₄水溶液500mL中，添加200mmol/L KH₂ PO₄水溶液(約130mL)，將pH調整為7.4，而調製200mmol/L KH₂PO₄/K₂HPO₄ Buffer pH7.4(以下，200mmol/L P B)。將β-菸

醯胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸，還原型，四鈉鹽(以下，NADPH)以蒸餾水溶解，而調製10mmol/L NADPH水溶液。

肝微粒體中安定性試驗係以下列順序實施。首先，將表2列舉的試藥(NADPH除外)混合，作為反應用混液。將此反應用混液各分注135μL於96孔管盤(BM Equipment，以下，盤)之4個孔(各自擔任0分鐘反應用孔、30分鐘反應用孔、20分鐘反應用孔、10分鐘反應用孔的任務)，以矽質蓋將全體覆蓋，於37℃之水浴浸漬10分鐘而預培育。

預培育後，將10mmol/L NADPH水溶液15.0μL添加至30分鐘反應用之孔後將盤蓋上，浸漬於37℃之水浴而開始反應。反應開始後10分鐘後，各自將10mmol/L NADPH水溶液15.0μL添加於20分鐘反應用之孔、於反應開始後20分鐘後將10mmol/L NADPH水溶液15.0μL添加於10分鐘反應用之孔，再浸漬於37℃之水浴而繼續反應。

反應開始30分鐘後，自水浴取出平盤，添加乙腈120μL於各自之孔，將平盤加蓋後，以Direct Mixer攪拌10秒鐘，之後冰冷10分鐘而使反應停止。反應停止後，將10mmol/L NADPH水溶液15.0μL添加於0分鐘反應用孔。

於實施例11之化合物，將各孔之反應液於4℃、2500rpm各自離心分離10分鐘，將其上清液作LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析條件係如以下。

《人類及小鼠肝微粒體分析用》

[HPLCsystem]LC-20A/30A(島津製作所)

[管柱]Ascentis Express F5、2.7μm 5cm×2.1mm(SUPELCO公司)

[移動相]A液：0.1vol%甲酸水 B液：0.1vol%甲酸乙腈

[流速]0.7mL/min

[梯度程式]B液：70→30vol%

《猴及犬肝微粒體分析用》

[HPLCsystem]Agiletnt 1200(Agiletnt公司)

[管柱]CHIRALCEL OZ-3R、3μm 4.6mm×150mm ID(DAICEL公司)

[移動相]甲醇：2-丙醇：乙二胺=500：500：0.1

[流速]0.5mL/min

關於比較例1之化合物，係將各孔之反應液於4℃、2500rpm下各自離心分離10分鐘，將其上清液作LC/MS分析。LC/MS分析條件係如以下。

《人類肝微粒體分析用》

[HPLCsystem]Waters HPLC(Waters公司)

[管柱]BEH C18、1.7μm 2.1mm ID×50mm(Waters公司)

[移動相]A液：10mM碳酸氫銨水(pH10)B液：乙腈

[流速]0.3mL/min

[梯度程式]B液：1→50vol%

《猴及犬肝微粒體分析用》

[HPLCsystem]Waters HPLC(Waters公司)

[管柱]PC HILIC、3μm 2.0mm ID×50mm(資生堂)

[移動相]A液：0.1vol%甲酸水B液：乙腈

[流速]0.55mL/min

[梯度程式]B液：5→60vol%

《小鼠肝微粒體分析用》

[HPLCsystem]Waters HPLC(Waters公司)

[管柱]XBridge C18、2.5μm 2.1mm ID×50mm(Waters公司)

[移動相]A液：10mM碳酸氫銨水(pH10)B液：乙腈

[流速]0.3mL/min

[梯度程式]B液：1→20vol%

關於比較例6之化合物，係將各孔之反應液於4℃、2500rpm各自離心分離10分鐘，將其上清液作LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析條件係如以下。

《人類肝微粒體分析用》

[HPLCsystem] Agiletnt 1200(Agiletnt公司)

[管柱]Unison UK-Silica 50mm×3mm(Unison公司)

[移動相]A液：0.05mM乙酸銨(pH4)B液：乙腈

[流速]0.5mL/min

[梯度程式]B液：50vol%

《猴及犬肝微粒體分析用》

[HPLCsystem]Agiletnt 1200(Agiletnt公司)

[管柱]CAPCELL PAK C18 MGIII、5μm 2.0mm ID×50mm(資生堂)

[移動相]A液：10mM甲酸銨(pH3)B液：乙腈

[流速]0.4mL/min

[梯度程式]B液：1→90vol%

關於藉由LC/MS分析或LC/MS/MS分析獲得的各孔之反應液之層析，算出將反應時間0分鐘之波峰面積作為100%時之各反應時間t(min)之被驗化合物殘存率(%)。將此被驗化合物殘存率相對於反應時間作半對數作圖，藉由最小二乘方法(least square method)，使與下述之式1擬合，算出消失速度常數k(min^-1)。再者，基於下述之式2，將獲得的k除以微粒體蛋白濃度，算出肝固有清除率CL_int(mL/min/mg)。

被驗化合物殘存率=A×exp(-kt)‧‧‧式1

CL_int=k/微粒體蛋白濃度‧‧‧式2

2.結果：

將肝微粒體中安定性試驗之結果獲得的肝固有清除率之值示於表3。又，肝固有清除率之值越大，表示肝微粒體中之被驗化合物之代謝越快。表中之「N.E.」表示未實施試驗。

如表3所示，將實施例11之化合物作為被驗化合物的肝微粒體中安定性試驗中的肝固有清除率之值，與將比較例1或比較例6之化合物作為被驗化合物的情形加以比較，於進行本實施例試驗的全部動物種皆為小的。據此清楚可知，實施例11之化合物係於人類、猴、犬及小鼠肝臓中難以被代謝，即，於活體內安定地存在。

由此結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物作比較，於活體內更安定地存在。

(實施例17)藥物動力學(PK)試驗

檢討作為被驗化合物之實施例11或比較例2之化合物於猴靜脈內投予或經口投予後之血漿中濃度

1.實驗方法：

使自由攝取固形飼料(Oriental Yeast Co.,Ltd.(股))及自來水的4~6年齡之食蟹猴(雄)，於投予前日之傍晚(16點以後)後使斷食後使用。又，投予後4小時之採血結束後再開始給餌。

將實施例11或比較例2之化合物，於食蟹猴單次靜脈內投予(1mg/kg)或單次經口投予(1mg/kg)。實施例 11或比較例2之化合物之靜脈內投予液係溶解於日本藥局方生理食鹽液，而調製為10mg/mL之濃度。又，實施例11或比較例2之化合物之經口投予液係溶解於日本藥局方注射用水，而調製1mg/mL之濃度。靜脈內投予係使用裝有注射針的注射筒，藉由隱靜脈進行。又，經口投予係將導管插入鼻腔，對胃內強制地進行。

將實施例11或比較例2之化合物之靜脈內投予液作靜脈內投予時，於靜脈內投予前、投予後5、15、30分鐘及1、2、4、8、24小時之各個時點，於無麻醉下自前臂頭靜脈作共計9次之採血。

將實施例11之化合物之經口投予液經口投予時，於經口投予前、投予後15、30、45分鐘及1、2、4、8、24小時之各自的時點，於無麻醉下自前臂頭靜脈作共計9次之採血。又，將比較例2之化合物之經口投予液經口投予時，於經口投予前、投予後30分鐘及1、2、3、4、6、8、24小時之各自之時點，於無麻醉下自前臂頭靜脈作共計9次之採血。

將採取的血液於4℃、1800×g作15分鐘離心分離，獲得血漿。獲得的血漿係於約-80℃保管至分析用試料之調製時。又將，將自投予被驗化合物的食蟹猴獲得的血漿稱為血漿樣品，將自未投予被驗化合物的食蟹猴獲得的血漿稱為空白血漿。

自投予實施例11之化合物的食蟹猴獲得的血漿樣品、或於空白血漿作適宜稀釋的血漿樣品50μL中，添加內部標準溶液及200μL之甲醇而攪拌後，於4℃冷卻 10分鐘。校正線樣品係於空白血漿中添加校正線用標準溶液，同樣地處理而調製。冷卻後之樣品係於4℃、2000rpm各自離心分離10分鐘(日立工機)，將獲得的上清液作為分析用試料，而作LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析條件係與實施例16記載之實施例11之化合物之猴及犬肝微粒體中安定性試驗(《猴及犬肝微粒體分析用》)相同。

又，自投予比較例2之化合物的食蟹猴獲得的血漿樣品、或以空白血漿適當稀釋的血漿樣品50μL中，添加內部標準溶液及150μL之甲醇而攪拌後，於4℃冷卻10分鐘。校正線樣品係於空白血漿中添加校正線用標準溶液者，作同樣地處理而調製。冷卻後之各樣品係於4℃、2000rpm各自離心分離10分鐘(日立工機)，將上清液以置入0.1vol%甲酸的70vol%乙腈作10倍稀釋者作為分析用試料，而作LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析條件係如以下。

[HPLCsystem]Agiletnt 1200(Agiletnt公司)

[管柱]Ascentis Express F5、2.7μm 5cm×2.1mm(SUPELCO公司)

[移動相]A液：0.1vol%甲酸水B液：0.1vol%甲酸乙腈

[流速]0.7mL/min

[梯度程式]B液：70→30vol%

由LC/MS/MS分析之結果，使用Analysis 1.6.2(Applied Biosystems)作成校正線，算出分析用試料中之被驗化合物的濃度。算出靜脈內投予或經口投予的各時點之血漿中被驗化合物濃度，於各個體實施PK解析。PK參數係使用WinNonlin(Pharsight公司)而不依賴模型的解析(靜脈內投予：團式IV投予；經口投予：血管外投予；一起Weight=1/y)而算出。再者，活體利用率(BA)係基於下述之式3，將靜脈內投予之至無限時間的AUC_0-∞,iv及經口投予後之至無限時間的AUC_0-∞,po，經各自除以投予量而規格化、算出。

活體利用率(BA)=(AUC_0-∞,po/投予量)/(AUC_0-∞,iv/投予量)‧‧‧式3

2.結果：

將實施例11之化合物之血漿中濃度推移示於第17圖，將比較例2之化合物之血漿中濃度推移示於第18圖。各繪圖係表示各時點之血漿中濃度之平均值±標準偏差。又，將PK參數示於表4。C_max(ng/mL)表示經口投予時之最高血漿中濃度，AUC_0-∞,po(ng．h/mL)表示經口投予時之血漿中濃度-時間曲線下面積，t_1/2(h)表示經口投予時之血漿中半減期，CL_tot(mL/h/kg)表示靜脈內投予時之全身清除率，BA(%)表示活體利用率。

如第17圖及第18圖所示，投予實施例11之化合物的食蟹猴之血漿中濃度平均值與投予比較例2之化合物的食蟹猴之血漿中濃度平均值比較，全部之時點皆為高的。

又，如表4所示，經口投予時之最高血漿中濃度(C_max)，於實施例11之化合物為279ng/mL時，於比較例2之化合物為146ng/mL。再者，亦於經口投予時之血漿中半減期(t_1/2)，實施例11之化合物為7.55h時，比較例2之化合物為6.56h。表示化合物之消失速度的全身清除率(CL_tot)係於實施例11之化合物為195mL/h/kg時，於比較例2之化合物為501mL/h/kg。表示經口吸收之比率的活體利用率(BA)係於實施例11之化合物為52.6%時，比較例2之化合物為42.6%。

由此結果可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物比較，具有高經口吸收性，且可獲得高血漿中濃度。

(實施例18)使用大動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性之評價：

使用用以評價化合物之細胞質空泡化誘發性的活體外評價系統的大動脈平滑肌株化細胞，來評價環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之細胞質空泡化誘發性。

1.實驗方法：

使用實施例3、9、11、12或比較例2~6之化合物作為被驗化合物。將被驗化合物以1.0或1.2mmol/L之濃度對犬之大動脈平滑肌細胞(Canine Aortic Smooth Muscle Cells、供給源：東洋紡)或人類之大動脈平滑肌細胞(T/G HA-VSMG、供給源：ATCC)處理24小時或2週，將細胞以HE染色、LAMP-2免疫染色或甲苯胺藍染色作染色後，以光學顯微鏡判定細胞質空泡化之有無。

2.結果：

將細胞質空泡化誘發性之評價結果示於表5及6。表5顯示使用犬之大動脈平滑肌細胞的評價之結果(被驗化合物濃度：1.0mmol/L、被驗化合物處置時間：24小時)，表6顯示使用人類之大動脈平滑肌細胞的評價結果(被驗化合物濃度：1.0或1.2mmol/L、被驗化合物處置時間：24小時或2週)。表中之「有」表示細胞質空泡化被確認，「無」表示細胞質空泡化未被確認。

如表5所示，實施例11之化合物之對犬之大動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性為「無」，細胞質空泡化未被確認。另一方面清楚可知，全部之比較例化合物具有對犬之大動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性。

如表6所示，實施例3、9、11或12之化合物之對人類大動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性，係任一者皆為「無」，細胞質空泡化未被確認。再者，於實施例11之化合物，將處置時間延長至2週，細胞質空泡化亦未被確認。另一方面，清楚可知比較例2之化合物具有對人類之大動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性。

由此結果清楚可知，雖環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之細胞質空泡化誘發性未被確認，但國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物具有細胞質空泡化誘發性。

(實施例19)使用大鼠的安全性之評價：

使用大鼠之2週經口投予試驗，評價環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之安全性。

1.實驗方法

使用實施例11或比較例2之化合物作為被驗化合物。對Crl：CD(SD)大鼠(7週齡、雌及雄；日本Charles River 公司)反覆經口投予實施例11或比較例2之化合物2週，實施一般狀態觀察、體重測定、攝餌量測定、眼科學的檢査(僅實施例11之化合物)、血液學的檢査、血液化學的檢査、尿檢査、骨髓檢査、病理解剖學的檢査、器官重量測定、病理組織學的檢査及免疫毒性檢査。又，於投予第1日及14日實施毒物動力學(TK)測定，確認各個被驗化合物被暴露。被驗化合物之投予用量係0、250、500、1000mg/kg/日，投予容量作成10mL/kg。作為投予溶媒，實施例11之化合物係使用磷酸緩衝生理食鹽液，而比較例2之化合物係使用蒸餾水。

2.結果

於將比較例2之化合物以250mg/kg/日經口投予2週的大鼠，於任一者之檢査項目皆未觀察到異常。然而，於比較例2之化合物為500mg/kg/日以上，可見頜下腺血管中膜等的空泡化，推定比較例2之化合物之無毒性量為250mg/kg/日。另一方面，於投予實施例11之化合物的大鼠，即使投予至1000mg/kg/日，於任一者之檢査項目皆未見到異常，推定實施例11之化合物之無毒性量為1000mg/kg/日以上。

由此結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物比較，無毒性量為高值。

由上述之各實施例之結果，關於作為醫藥之特性(藥效、體內動態及安全性)，將本發明之環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽、及國際公開第 2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物之比較示於表7。又，將本發明之環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽、及國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物之通式示於表8。

如表7所示清楚可知，本發明之環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係於全部之比較項目(藥效、體內動態及安全性)，皆較國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物，具有作為醫藥之優異特性。

國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物係如表8下段之通式所示。表8下段之通式中所示的化學構造之「將二甲基胺基、X或咪唑基各自變換為其他之構造時，鎭痛作用顯著降低」，已揭示於國際公開第2013/147160號(專利文獻4、段落[0209])。另一方面，本發明之環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係相當於將表8下段之通式中所示的化學構造X變換為其他化學構造的化合物。然而，本發明之環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)記載之咪唑衍生物比較，不僅具有優異的鎭痛作用，亦具有其藥效之持續性，再者，亦兼具高安全性及優異的體內動態(代謝安定性、經口吸收性及血漿中濃度等)，清楚可知係具有作為醫藥之優異特性的化合物。

[產業上之可利用性]

本發明之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽因對於疼痛，尤其是神經病性疼痛或肌纖維痛症，可發揮鎭痛作用，而可利用作為疼痛症狀之醫藥。

本發明之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽因兼具高安全性，代謝安定性、經口吸收性及血漿中濃度等之體內動態優異，亦兼具藥效之持續性，而作為疼痛，尤其是神經病性疼痛或肌纖維痛症之治療藥是有用的。

Claims

一種通式(I)所示的環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽，
[式中，附有＊的碳為不對稱碳，A表示通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基，
R¹表示可經鹵素原子取代的甲基或乙基，R²表示氫原子或碳數2~5之烷基羰基，R³係各自獨立地表示甲基或乙基，n表示1或2]。
如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽，其中，A為通式(IIa)所示的基。
如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽，其中，A為通式(IIb)或(IIc)所示的基。
如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽，其中，A為通式(IIa)所示的基，附有＊的不對稱碳之立體化學為S構形。
如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽，其中，R¹係可經氟原子取代的甲基或乙基。
如請求項5之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽，其中，R¹係甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
如請求項1至6中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽，其中，前述立體異構物或該立體異構物之混合物為鏡像異構物或該鏡像異構物之混合物。
一種醫藥，其含有如請求項1至7中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
一種鎮痛藥，其含有如請求項1至7中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
一種神經病性(neuropathic)疼痛治療藥，其含有如請求項1至7中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
一種肌纖維痛症治療藥，其含有如請求項1至7中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
一種如請求項1至7中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者該立體異構物之混合物、或該等之藥理學上可容許的鹽之用途，其係用於製造治療疼痛之醫藥。
如請求項12之用途，其中，該疼痛為神經病性疼痛或肌纖維痛症。