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KR20110112307A - 알부민을 상승시키고 및／또는 ｃｒｐ를 낮추는 ｉｌ­６의 길항제 - Google Patents

알부민을 상승시키고 및／또는 ｃｒｐ를 낮추는 ｉｌ­６의 길항제 Download PDF

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KR20110112307A
KR20110112307A KR1020117014629A KR20117014629A KR20110112307A KR 20110112307 A KR20110112307 A KR 20110112307A KR 1020117014629 A KR1020117014629 A KR 1020117014629A KR 20117014629 A KR20117014629 A KR 20117014629A KR 20110112307 A KR20110112307 A KR 20110112307A
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KR
South Korea
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seq
antibody
cancer
patient
tumor
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KR1020117014629A
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English (en)
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제프리 티. 엘. 스미쓰
Original Assignee
앨더 바이오파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Priority claimed from US12/391,717 external-priority patent/US8178101B2/en
Priority claimed from US12/399,156 external-priority patent/US20090238825A1/en
Priority claimed from US12/502,581 external-priority patent/US8323649B2/en
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Abstract

본 발명은 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하기 위하여 IL-6에 대한 결합 특이성을 갖는 IL-6 길항제, 예를 들면, 항체와 이들의 단편을 이용한 치료 방법에 관계한다. 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 인간화 및/또는 비당화될 것이다. 또한, 바람직한 구체예에서 이들 환자는 치료 이전에 상승된 혈청 C-반응성 단백질 수준 또는 감소된 혈청 알부민 수준을 나타내는(또는 발생할 위험이 있는) 환자를 포함할 것이다. 다른 바람직한 구체예에서, 환자의 Glasgow 예후 점수는 증가되고, 그리고 생존력은 바람직하게는, 개선될 것이다.

Description

알부민을 상승시키고 및／또는 ＣＲＰ를 낮추는 ＩＬ­６의 길항제{ANTAGONISTS OF IL-6 TO RAISE ALBUMIN AND/OR LOWER CRP}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2008년 11월 25일자로 제출된 미국 가출원 No. 61/117,811, 61/117,861, 그리고 61/117,839에 우선권을 주장하며; 그리고 본 출원은 2009년 7월 14일자로 제출된 미국 출원 12/502,581, 2009년 3월 6일자로 제출된 US Serial No. 12/399,156, 2009년 2월 24일자로 제출된 US Serial No. 12/391,717, 그리고 2009년 2월 5일자로 제출된 US Serial No. 12/366,567의 일부 연속 출원이며, 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다.
2009년 11월 24일자에 만들어진 331,894 바이트 크기의 "67858o702002.txt"파일의 서열 목록은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 항-IL-6 항체, 신규한 치료법, 그리고 항-IL-항체, 바람직하게는 본 명세서에서 기술된 것들을 이용한 치료 프로토콜에 관련하여, 상기 언급된 특허 출원에서 개시된 출원인의 기존 발명의 연장이다. 특히, 본 발명은 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 IL-6 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자의 C-반응성 단백질("CRP") 수준이 낮아지고 및/또는 환자의 알부민 수준이 상승된다.
한 측면에서, 본 발명은 병든 환자에게 C-반응성 단백질 수준을 낮추는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제를 투여하는 단계, 여기서 환자의 CRP 수준이 낮아지며, 그리고 환자를 모니터하여 CRP 수준을 평가하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, IL-6 길항제는 항-IL-16 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 완전한(intact) 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 인간 IL-6에 특이적으로 결합하는 이들의 인간화, 인간, 키메라 또는 단일 쇄 이형과 동일한 선형(linear) 또는 입체형태적(conformational) 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 병든 환자에서 알부민 수준을 상승시키는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제를 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 알부민 수준이 높아지며, 그리고 환자를 모니터하여 알부민 수준을 평가하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, IL-6 길항제는 항-IL-16 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 인간 IL-6에 특이적으로 결합하는 이들의 인간화, 인간, 키메라 또는 단일 쇄 이형과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 IL-6 길항제 및 적어도 하나의 다른 치료 화합물, 예를 들면, 아토르바스타틴, 체리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 스타틴 화합물을 투여함으로써, 병든 환자에서 CRP 수준이 낮춰지고 및/또는 알부민 수준이 상승되는 신규한 복합 요법을 제공한다.
본 발명은 또한, 항-IL-6 항체, 바람직하게는 적어도 대략 25일의 소실 반감기(elimination half-life)를 보유하는 비당화(aglycosylation) 및/또는 인간화 항체를 이용하여, 병든 환자에서 CRP 수준을 낮추고 및/또는 알부민 수준을 상승시키는 신규한 방법에 관계한다.
인터루킨-6(이하"IL-6")(일명 인터페론-β2; B-세포 분화 인자; B-세포 자극 인자-2; 간세포 자극 인자; 하이브리도마 성장 인자; 및 형질세포종 성장 인자)은 급성 염증 반응의 조절, B-세포 및 T-세포 분화를 비롯한 특이적 면역 반응의 조절, 골 대사, 혈소판형성, 상피 증식, 월경, 신경 세포 분화, 신경 보호, 노화, 암, 그리고 알츠하이머병에서 발생되는 염증 반응과 같은 다수의 생물학적 과정에 관여하는 다기능성 사이토킨이다(참조: A. Papassotiropoulos et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871 (2001)).
IL-6은 신호-변환 당단백질 gp130 및 IL-6 수용체("IL-6R")(일명 gp80)의 적어도 하나의 소단위로 구성된 수용체 복합체를 통하여 세포 반응을 촉진시키는 사이토킨 집단의 구성원이다. IL-6R은 또한 가용성 형태("sIL-6R")로 존재할 수 있다. IL-6은 IL-6R에 결합하여, 신호-변환 수용체 gp130을 이합체화시킨다(참조: Jones, SA, J. Immunology, 175:3463-3468 (2005)).
인간에서, IL-6을 인코딩하는 유전자는 5개 엑손 및 4개 인트론으로 조직되며, 7p21에서 염색체 7의 짧은 팔에 맵핑(mapping)된다. IL-6 RNA의 번역 및 번역후 프로세싱은 성숙 형태에서 184개 아미노산을 포함하는 21 내지 28 kDa의 단백질을 발생시킨다(참조: A. Papassotiropoulos, et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871 (2001)).
본 명세서에서 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, IL-6은 피로, 악액질, 자가면역 질환, 골격계 질환, 암, 심장 질환, 비만, 당뇨병, 천식, 알츠하이머병 및 다발성 경화증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 질환과 이상의 발생에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 광범위한 질환과 이상에서 IL-6의 확인된 관련성으로 인하여, IL-6과 연관된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 조성물 및 방법뿐만 아니라, IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 갖는 환자를 확인하기 위한 스크리닝 방법이 당분야에서 여전히 요구된다. 특히 바람직한 항-IL-6 조성물은 환자에게 투여될 때 최소한의 부작용을 나타내거나, 또는 부작용을 최소화시키는 것들이다. IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 감소 또는 저해하는 조성물 또는 방법은 병든 환자에게 유익하다.
IL-6의 기능은 면역 반응에 국한되지 않는데, 그 이유는 IL-6이 조혈, 혈소판형성, 파골세포 형성, C-반응성 단백질(CRP) 및 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질의 상승을 유발하는 간 급성 상(phase) 반응의 유도에서 작용하기 때문이다. 상피 각질형성세포, 신장 혈관사이 세포, 골수종 및 형질세포종 세포에 대한 성장 인자인 것으로 알려져 있다(Grossman et al., 1989 Prot Natl Acad Sci., 86, (16) 6367-6371; Horii et al., 1989, J Immunol, 143, 12, 3949-3955; Kawano et al., 1988, Nature 332, 6159, 83-85). IL-6은 단핵세포/대식세포, 섬유아세포, 상피 각질형성세포, 혈관 내피 세포, 신장 혈관사이 세포, 신경교 세포, 연골세포, T 및 B-세포 및 일부 종양 세포를 비롯한 광범위한 세포 유형에 의해 생산된다(Akira et al, 1990, FASEB J., 4, 11, 2860-2867). IL-6을 구성적으로 생산하는 종양 세포를 제외하고, 정상 세포들은 적절하게 자극되지 않으면, IL-6을 발현하지 않는다.
유방암, 백혈병, 난소암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 폐암, 신장 세포 암종, 결장직장 암, 그리고 다발성 골수종(가령, Chopra et al., 2004, MJAFI 60:45-49; Songur et al., 2004, Tumori 90:196-200; Blay et al., 1992, Cancer Research 52:3317-3322; Nikiteas et al., 2005, World J. Gasterenterol. 11:1639-1643; reviewed in Heikkila et al., 2008, Eur J Cancer, 44:937-945)을 비롯한 다양한 유형의 암에서 상승된 IL-6 수준이 관찰되었다. 앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 적어도 일부 유형의 암의 증식 또는 생존을 촉진시키는데 역할을 하거나, 또는 하는 것으로 의심된다. 게다가, 이들 연구 중에서 일부는 IL-6 수준과 환자 결과 사이에 상관관계를 증명하였다. 종합하면, 이들 결과는 IL-6의 저해가 치료요법적으로 유익할 수 있다는 가능성을 암시한다. 실제로, 임상 연구(Trikha et al., 2003, Clinical Cancer Research 9:4653-4665에서 재검토됨)에서, 특히 IL-6이 암 세포 증식 또는 생존을 촉진하는데 직접적인 역할을 하는 암에서 다양한 항-IL-6 항체의 투여에 기인한 환자 결과에서 상당한 개선이 밝혀졌다.
앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 간 급성 상(phase) 반응을 촉진하여, CRP의 증가된 생산 및 상승된 혈청 CRP 수준을 초래한다. 이런 이유로, C-반응성 단백질(CRP)은 IL-6 활성의 대리 마커(surrogate marker)를 포함하는 것으로 보고되었다. 따라서 상승된 IL-6 활성은 혈청 CRP의 측정을 통하여 검출될 수 있다. 역으로, 예로써, 중화 항-IL-6 항체의 투여를 통한 IL-6 활성의 효과적인 저해는 혈청 CRP 수준의 결과적인 감소에 의해 검출될 수 있다.
최근의 임상 시험에서, 상승된 CRP(2.0 ㎎/ℓ 이상)을 갖는 명백하게 건강한 개체에 로수바스타틴을 투여하면, 이들의 CRP 수준이 37% 감소하고, 그리고 심근 경색, 발작, 동맥 재혈관화, 불안정한 협심증으로 위한 입원, 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 발생률이 상당히 감소하는 것으로 밝혀졌다. Ridker et al., N Engl J Med. 2008 Nov 9 [Epub ahead of print].
일부 암 및 다른 질환의 병인에서 IL-6의 직접적인 역할에 추가하여, 만성적으로 상승된 IL-6 수준은 환자의 행복 및 삶의 질에 부정적인 영향을 주는 것으로 보인다. 가령, 상승된 IL-6 수준은 악액질과 발열, 그리고 감소된 혈청 알부민과 연관되는 것으로 보고되었다. Gauldie et al., 1987, PNAS 84:7251-7253; Heinric et al., 1990, 265:621-636; Zamir et al., 1993, Metabolism 42:204-208; Zamir et al., 1992, Arch Surg, 127:170-174. 중화 항체에 의한 IL-6 저해는 암 환자에서 발열 및 악액질을 개선하는 것으로 보고되었지만, 이들 환자의 혈청 알부민 수준에서 개선은 보고되지 않았다(Emille et al., 1994, Blood, 84:2472-2479; Blay et al., 1992, Cancer Research 52:3317-3322; Bataille et al., 1995, Blood, 86: 685-691).
다양한 연구에서, 암 환자에서 CRP는 가치있는 예후 인자이고, 상승된 CRP 수준이 불량한 결과를 예언하는 것으로 제시되었다(참조: Hefler et al, Clin Cancer Res, 2008 Feb 1;14(3):710-4; Nagaoka et al, Liver Int, 2007 Oct;27(8):1091-7; Heikkila et al, J Epidemiol Community Health, 2007 Sep;61(9):824-33, Review; Hara et al, Anticancer Res, 2007 Jul-Aug;27(4C):3001-4; Polterauer et al, Gynecol Oncol, 2007 Oct;107(1):114-7, Epub 2007 Jul 6; Tingstedt et al, Scand J Gastroenterol, 2007 Jun;42(6):754-9; Suh et al, Support Care Cancer, 2007 Jun;15(6):613-20, Epub 2007 Jan 18; Gerhardt et al, World J Gastroenterol, 2006 Sep 14;12(34):5495-500; McArdle et al, Urol Int, 2006;77(2):127-9; Guillem et al, Dis Esophagus, 2005;18(3):146-50; Brown et al, Cancer, 2005 Jan 15;103(2):377-82). 감소된 혈청 알부민(저알부민혈증) 역시 암을 비롯한 많은 심각한 질병에서 발병률 및 치사율의 증가와 연관된다(가령, Vigano et al., Arch Intern Med, 2000 Mar 27;160(6):861-8; Hauser et al., Support Care Cancer, 2006 Oct;14(10):999-1011; Seve et al., Cancer, 2006 Dec 1;107(11):2698-705). 저알부민혈증과 불량한 환자 결과 사이에 명백한 연결고리는 직접적인 알부민 주입을 통하여 알부민 수준을 복원시키면 환자 생존이 촉진될 수 있음을 암시하지만, 알부민 주입은 진행된 암 환자(Demirkazik et al., Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2002 (abstr 2892)) 또는 다른 치명적인 질환 환자 군(Wilkes et al., Ann Intern Med, 2001 Aug 7;135(3):149-64에서 재검토됨)의 생존을 개선시키지 못하였다.
Glasgow 예후 점수(GPS)는 알부민(< 35 ㎎/ℓ = 1 점) 및 CRP(> 10 ㎎/ℓ = 1 점)의 수준을 통합하는 염증-기초된 예후 점수이다(Forrest et al., Br J Cancer, 2004 May 4;90(9):1704-6). 2004년 도입된 이후, Glasgow 예후 점수는 위-식도암, 비-소세포폐암, 결장직장 암, 유방암, 난소암, 기관지 암, 그리고 전이성 신장 암을 비롯한 다수의 암에서 사망 예측인자로서 예후 가치를 갖는 것으로 이미 확인되었다(Forrest et al., Br J Cancer, 2004 May 4;90(9):1704-6; Sharma et al., Clin Colorectal Cancer, 2008 Sep;7(5):331-7; Sharma et al., Eur J Cancer, 2008 Jan;44(2):251-6; McMillan et al., Nutr Cancer, 2001;41(1-2):64-9; McMillan, Proc Nutr Soc, 2008 Aug;67(3):257-62; Ramsey et al., Cancer, 2007 Jan 15;109(2):205-12).
U.S. 특허 출원 공개 번호 20080081041(항-IL-6 항체를 이용한 암 치료 관련)에서는 IL-6이 질병 활성과 연관되고, 그리고 CRP가 IL-6 활성의 대리 마커이기 때문에, 항-IL-6 항체로 IL-6을 중화시킴으로써 CRP의 지속적인 억제가 생물학적 활성을 획득하는데 필수적인 것으로 간주될 수 있다고 개시한다(CNTO 328, Zaki et al., Int J Cancer, 2004 Sep 10;111(4):592-5). 동일한 특허 출원에서 양성 및 악성 전립선 질환 환자에서 IL-6과 CRP의 상관관계가 McArdle(McArdle et al. 2004 Br J Cancer 91(10):1755-1757)에 의해 이미 조사되었다고 지시한다. McArdle는 전립선암 환자와 비교하여 양성 질환 환자에서 IL-6과 CRP의 농도 간에 유의적인 차이가 없다는 것을 발견하였고, 암 환자에서는 종양 등급이 증가할수록 IL-6과 CRP 농도 둘 모두에 유의적인 증가가 있다고 보고하였다. 86명의 전립선암 환자에 대한 평균 혈청 CRP 값은 1.8 ㎎/ℓ이었다. 이에 근거하여, 상기 특허 출원에서 발명자들은 6 ㎎/㎏의 항-IL-6 항체(CNTO 328)가 격주로 투여되는 제안된 약량 및 일정을 가정하고, 그리고 이것이 전이성 HRPC를 가진 개체에서 CRP의 지속적인 억제를 달성할 것이라고 주장한다.
IL-6 신호전달은 JAK1, JAK2, 그리고 JAK3을 비롯한 세포질 티로신 키나아제의 Jak-Tyk 집단에 의해 매개된다(Murray J Immunol. 2007 Mar 1;178(5):2623-9). Sivash 등은 구강 편평 암종 세포에서 사이클로펜테논 프로스타글란딘 15d-PGJ2에 의한 IL-6-매개된 JAK 신호전달의 폐기를 보고한다(British Journal of Cancer (2004) 91, 1074-1080.). 이들 결과는 JAK1, JAK2, 또는 JAK3의 저해제가 IL-6의 길항제로 이용될 수 있음을 암시한다.
Ulanova 등은 비-수용체 단백질 티로신 키나아제 Syk의 저해(siRNA을 이용)가 표피 세포에 의한 IL-6 생산을 감소시킨다고 보고한다. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Mar;288(3):L497-507. 이들 결과는 Syk의 저해제가 IL-6의 길항제로 이용될 수 있음을 암시한다.
Kedar 등은 탈리도미드(thalidomide)를 이용한 치료가 신장 세포 암종 환자의 실질적인 분획물에서 정상 또는 거의 정상적인 수준으로 CRP 및 IL-6의 혈청 수준을 유의하게 감소시킨다고 보고한다. Int J Cancer. 2004 Jun 10;110(2):260-5. 이들 결과는 탈리도미드, 그리고 아마도 이의 유도체, 예를 들면, 레날리도미드가 IL-6의 유용한 길항제라는 것을 암시한다.
이에 더하여, 다른 공개된 특허 출원, US 20070292420은 진행된 단계 다발성 골수종을 가진 난치성 환자(N=12)를 치료하기 위하여 항-IL-6(cCLB-8) 항체를 이용한 상(phase) I 약량 상승 연구를 교시하고, 그리고 상기 연구에 의해 일부 환자가 질환 안정화를 갖는다는 것이 증명된다고 지시한다. 상기 출원은 또한, 치료 중단후, M 단백질 수준의 증가가 가속화되고, 이것이 치료 중지후 질환이 재발한다는 것을 암시한다고 보고한다. 항-IL-6 cCLB-8 항체는 유리 순환 IL-6을 저해하였다.
상기 출원은 또한, 이러한 항체 시험에서 독성(2명의 심하게 전처리된 환자에서 일시적인 혈소판감소증 제외) 또는 알레르기 반응이 관찰되지 않고, 그리고 모든 환자에서 C-반응성 단백질(CRP)이 검출 수준 미만으로 감소한다는 것을 지시한다. 이들 항체(cCLB-8 항체)는 보고된 바에 의하면, 17.8일의 순환 반감기를 보유하고, 인간 항-키메라 항체(HACA) 면역 반응이 관찰되지 않았다(van Zaanen et al. 1998). 이들은 CNTO 328의 투여가 혈압, 맥박, 체온, 헤모글로빈, 간 기능 및 신장 기능에 변화를 일으키지 않았다고 주장한다. 2명의 심하게 전처리된 환자에서 일시적인 혈소판감소증을 제외하고, 독성이나 알레르기 반응이 관찰되지 않았으며, 그리고 인간 항-키메라 항체(HACA) 면역 반응이 관찰되지 않았다. 이러한 연구에서 3명의 환자는 치료 동안 경색-관련 합병증이 발생하는 것으로 보고되었지만, 이들 발명자들은 항-IL-6 cCLB-8 항체와 관련 가능성이 없는 것으로 결론내렸는데, 그 이유는 감염성 합병증이 말기 단계 다발성 골수종에서 흔히 보고되고 주요 사망원인이기 때문이다. 이들은 상기 결과에 근거하여, 항-IL-6 cCLB-8 항체가 다발성 골수종 환자에서 안전하다고 결론내린다.
발명의 요약
본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 특이적 항체, 인간화 또는 키메라 또는 단일 쇄 항체 및 이들의 단편, 특히 특이적 에피토프 특이성 및/또는 기능적 특성을 갖는 항체, 그리고 이들 항체 및 다른 항-IL-6 항체를 이용한 신규한 치료법에 대한 출원인의 기존 발명의 연장이다. 본 발명의 한 구체예는 IL-6 및/또는 IL-6/IL-6R 복합체에 결합할 수 있는 특이적 인간화된 항체 및 이들의 단편을 포함한다. 이들 항체는 가용성 IL-6 또는 세포 표면 발현된 IL-6에 결합할 수 있다. 또한, 이들 항체는 IL-6, IL-6/IL-6R 복합체, IL-6/IL-6R/gp130 복합체 및/또는 IL-6/IL-6R/gp130의 멀티머 중에서 한 가지 이상의 형성 또는 생물학적 효과를 저해할 수 있다. 본 발명은 항-IL-6 항체, 바람직하게는 본 명세서에서 기술된 항체를 이용한 신규한 치료법 및 치료 프로토콜에 관계한다. 특히, 본 발명은 병든 환자, 예를 들면, 상승된 CRP 수준 및/또는 낮아진 알부민 수준을 보이는 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 아래에서 확인된 것들과 같은 IL-6 길항제, 예를 들면, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자의 C-반응성 단백질("CRP") 수준이 낮아지고 및/또는 환자의 알부민 수준이 상승된다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 IL-6 길항제를 돕고(승상작용하고), 따라서 환자를 더욱 효과적으로 치료할 수 있는 스타틴과 같은 다른 활성물질을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 이는 본 명세서에서 기술된 항체를 투여하여 달성되고, 이들 항체는 본 명세서에서 기술된 VH, VL 및 CDR 폴리펩티드의 서열, 또는 예시된 항-IL-6 항체 서열의 하나 이상의 CDR을 포함하는 인간화 또는 키메라 또는 단일 쇄 이형 및 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직하게는, 이들 항체는 비당화될 것이다. 본 발명의 더욱 특정한 구체예에서, 이들 항체는 gp130 활성화를 차단하고 및/또는 50 피코몰 미만의 결합 친화력(Kd) 및/또는 10-4 S-1 이하의 Koff 값을 보유할 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 이들 항체 및 인간화된 이형은 토끼 면역 세포(B 림프구)로부터 유래되며, 인간 생식선 서열에 대한 이들의 상동성(서열 동일성)에 기초하여 선택될 수 있다. 이들 항체는 최소한의 서열 변화를 요구하거나 서열 변화를 요구하지 않고, 따라서 인간화 이후에 기능적 성질의 유지가 용이하다. 예시적인 구체예에서, 이들 인간화된 항체는 하기에 기술된 바와 같은 부모(가령, 토끼) 항체에 상당히 유사한(높은 수준의 서열 동일성을 갖는) 인간 골격을 포함할 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 목적 항체는 IL-6 주동된 T1165 증식 분석, IL-6 모의된 HepG2 합토글로빈 생산 분석 등과 같은 기능 분석에서 이들의 활성에 기초하여 선택될 수 있다. 본 발명의 추가 구체예는 예로써, 토끼 면역 세포로부터 유래된 VH, VL 및 CDR 폴리펩티드 또는 이들의 변이체 또는 단편을 포함하는 항-IL-6 항체로부터 단편 및 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 그리고 IL-6 및/또는 IL-6/IL-6R 복합체 또는 IL-6/IL-6R/gp130 복합체 및/또는 이들의 멀티머를 인식할 수 있는 신규한 항체 및 폴리펩티드 조성물의 생산에서 이들 항체 단편 및 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 용도에 관계한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 기능적 또는 검출가능 모이어티에 접합된(conjugated) 항-IL-6 항체 및 이들의 인간화, 키메라 또는 단일 쇄 이형 그리고 이들의 기타 결합 단편의 컨쥬게이트의 투여를 고려한다. 본 발명은 또한, 상기 인간화된 항-IL-6 또는 항-IL-6/IL-6R 복합체 항체 그리고 이들의 결합 단편들을 만드는 방법을 고려한다. 한 구체예에서, 결합 단편에는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv와 scFv 단편이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 구체예는 IL-6 또는 이의 이상 발현과 연관된 질환과 이상의 진단, 평가 및 치료를 위한 항-IL-6 항체의 용도에 관계한다. 본 발명은 또한, IL-6 또는 이의 이상 발현과 연관된 질환과 이상의 진단, 평가 및 치료를 위한 항-IL-6 항체의 단편의 용도에 관계한다. 목적 항체, 특히 인간화, 키메라와 단일 쇄 항체의 바람직한 용도는 암 관련된 피로, 쇠약, 발열, 및/또는 악액질과 류머티스성 관절염의 치료 및 예방이다.
본 발명의 다른 구체예는 재조합 숙주 세포, 바람직하게는 2배체 효모, 예를 들면, 2배체 피치아(Pichia) 및 다른 효모 균주에서 항-IL-6 항체의 생산에 관계한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 암으로 진단된 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 환자에게 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 C-반응성 단백질("CRP") 수준이 안정화되고, 바람직하게는 감소되고, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준의 감소를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함하고, 이때 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체 또는 도 34-37에 도시된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 암으로 진단된 환자에서 근력을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 환자에게 투여하는 단계, 여기서 환자의 근력이 개선되고, 그리고 환자의 근력을 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함하고, 이때 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다. 이들 방법에서, 바람직하게는 환자의 근력은 악력 측정 시험(손 악력 검사)에 의해 측정되었을 때, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 4주 이내에 적어도 대략 15% 개선되며, 그리고 더욱 바람직하게는, 환자의 근력은 악력 측정 시험에 의해 측정되었을 때, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 4주 이내에 적어도 대략 20% 개선된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 혈청 알부민 증가가 요구되는 환자에서 혈청 알부민을 증가시키는 방법에 관계하고, 상기 방법은 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 환자에게 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 알부민 수준이 개선되고, 그리고 환자의 혈청 알부민 수준을 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함하고, 이때 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다. 바람직하게는, 이들 방법은 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 6주 이내에 환자의 생존력이 개선되는 조건 및/또는 혈청 알부민 수준이 대략 5-10 g/ℓ, 바람직하게는 7-8 g/ℓ 증가되는 조건하에 달성된다. 이들 환자에는 류머티스성 관절염, 암, 진행된 암, 간 질환, 신장 질환, 염증성 장 질환, 셀리악병, 외상, 화상, 감소된 혈청 알부민과 연관된 기타 질환, 또는 이들의 임의의 조합으로 진단된 환자가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예는 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제를 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 C-반응성 단백질("CRP") 수준이 감소되고, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준의 감소를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제를 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 알부민 수준이 증가되고, 그리고 환자의 혈청 알부민 수준의 증가를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제를 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 C-반응성 단백질("CRP") 수준이 감소되고, 그리고 환자의 혈청 알부민 수준이 증가되며, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준의 감소 및 환자의 혈청 알부민 수준의 증가를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자는 치료 이전에 상승된 혈청 CRP 수준을 가질 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자는 치료 이전에 감소된 혈청 알부민 수준을 가질 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 치료 이후에 환자의 Glasgow 예후 점수(GPS)가 개선될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합을 표적으로 할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 항체, 항체 단편, 펩티드, 글리코알코이드, 안티센스(antisense) 핵산, 리보자임, 레티노이드, 아베미르(avemir), 소분자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 항-IL-6R, 항-gp130, 항-p38 MAP 키나아제, 항-JAK1, 항-JAK2, 항-JAK3, 또는 항-SYK 항체 또는 항체 단편을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 탈리도미드, 레날리도미드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 소분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 길항제는 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다. 바람직한 예시적인 구체예에서 하기에 논의된 바와 같이, 항-IL-6 항체는 Ab1의 CDR을 포함하는 인간화 항체를 포함하고, 그리고 더욱 바람직하게는, 각각 서열 번호:657과 서열 번호:709의 가변 중쇄와 경쇄, 그리고 각각 서열 번호:588과 586의 불변 영역을 포함하거나, 또는 도 34-37 내에 포함되는 임의의 VH 및 VL 서열 및 하나 이상의 아미노산이 IL-6 결합 친화력의 실질적인 파괴없이, 치환 또는 결실에 의해 변형되는 이의 변이체를 포함할 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1 또는 Ab1과 동일한 CDR 중에서 모두 또는 대부분을 포함하는 인간화 또는 키메라 항체, 또는 특히 IL-6에 특이적으로 결합하는 도 34-37에 도시된 VH 및 VL 서열 중에서 하나 또는 여러 개를 포함하는 항체와 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 Ab1에 의해 특이적으로 결합되는 완전한 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있고, 이때 본래의 인간 IL-6 폴리펩티드의 전장에 걸쳐있는 겹쳐지는 선형 펩티드 단편들을 이용한 에피토프 매핑에 의해 확인될 때, 상기 에피토프는 아미노산 잔기 37-51, 아미노산 잔기 70-84, 아미노산 잔기 169-183, 아미노산 잔기 31-45 및/또는 아미노산 잔기 58-72를 각각 포함하는 것들에서 선택되는 IL-6 단편 내에 포함된 하나 이상의 잔기를 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체 내에 포함된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 상기 항체중 하나 또는 여러 개로부터 CDR 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 Ab1 내에 포함된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편 내에 모든 CDR은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함) 내에 포함된 CDR과 동일할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편 내에 모든 CDR은 Ab1 및 특히, 도 34-37에 도시된 VH 및 VL 서열을 갖는 항체 내에 포함된 하나 이상의 CDR과 동일할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 토끼 및 이의 인간화된 형태를 비롯한 Ab1, 그리고 이의 중쇄, 경쇄, 단편, 변이체, 그리고 CDR에 관계한다. 실시예에 제시된 인간의 임상 시험에서, Ab1의 인간화된 형태가 투여되었다.
바람직한 예시적인 구체예에서, 항-IL-6 항체는 Ab1 내에 모든 CDR을 포함할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 2 또는 709의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 3 또는 657의 경쇄 서열 또는 이의 변이체를 포함할 것이다.
바람직한 구체예에서, 인간화된 항-IL-6 항체는 서열 번호:657 및 서열 번호:709에 각각 포함된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열을 포함하고, 그리고 바람직하게는, 서열 번호:588 및 서열 번호:586에 각각 포함된 중쇄와 경쇄 불변 영역, 그리고 IL-6 결합 및/또는 원하는 이펙터 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함하는 이들의 변이체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 구체예는 또한, 가변 중쇄(서열 번호: 700) 및 가변 경쇄(서열 번호:723) 서열, 그리고 불변 영역 중쇄(서열 번호: 589) 및 불변 영역 경쇄(서열 번호:587) 서열을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 핵산으로 구성되는 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 이러한 구체예는 서열 번호:657 및 서열 번호:709에 각각 포함된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 서열 번호:588 및 서열 번호:586에 각각 포함된 중쇄와 경쇄 불변 영역에, IL-6 결합 및/또는 원하는 이펙터 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함하는 변이체를 인코딩하는 핵산 역시 고려한다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 비당화될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 이펙터 기능, 반감기, 단백질 가수분해, 및/또는 당화(glycosylation)를 변화시키기 위하여 변형된 Fc 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는, Fc 영역은 당화가 제거되도록 변형된다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체 또는 키메라 항체일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 토끼(부모) 항-IL-6 항체로부터 유래된 인간화 항체일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 가변 경쇄 영역 및 가변 중쇄 영역 내에 골격 영역(FR)은 변형되지 않거나, 또는 가변 경쇄 또는 중쇄 영역 내의 2개 또는 3개 정도의 인간 FR 잔기를 모 토끼 항체의 상응하는 FR 잔기에 의해 치환함으로써 변형된, 인간 FR일 수 있고, 그리고 이들 인간 FR은 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 내에 포함된 다른 인간 생식선 항체 서열에 비하여, 상응하는 토끼 가변 중쇄 또는 경쇄 영역에 대한 높은 상동성 수준에 기초하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리로부터 선택된 인간 가변 중쇄와 경쇄 항체 서열로부터 유래될 수 있다. 하기 바람직한 구체예에서 상세하게 개시된 바와 같이, 항체는 인간화된 모 항체의 FR에 대한 높은 상동성(서열 동일성 수준)에 기초하여 선택된 인간 FR를 포함할 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 4주, 대략 8주, 대략 12주, 대략 16주, 대략 20주, 또는 대략 24주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 환자에 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 2회의 연속 항-IL-6 항체 투여 사이에 존재하는 전체 기간 동안 환자의 혈청 CRP 수준은 감소된 상태로 유지되고 및/또는 혈청 알부민 수준은 상승된 상태로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자는 가시세포종, 선방 세포 암종, 청신견종, 선단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수모구성 백혈병, 급성 골수성 수상돌기 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 사기질종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성체 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련된 암, AIDS-관련된 림프종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유치아종, 항문 암, 퇴행성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모세포형 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 맥관육종, 충수 암, 별아교세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 집합관 암종, 담도 암, 방광 암, 모세포종, 골 암, 골 종양, 뇌간 교종, 뇌 종양, 유방암, 브렌너 종양, 기관지 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원발부위 불명암, 유암종, 암종, in situ 암종, 음경 암종, 원발부위 불명 암종, 암육종, 캐슬만씨병, 중추신경계 배양 종양, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종, 자궁경부 암, 담관암, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락막총 유두종, 만성 림프성 백혈병, 만성 단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 질환, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 대장 암, 결장직장 암, 머리인두종, 피부 T-세포 림프종, Degos 질환, 융기성 피부섬유육종, 유피낭종, 복부 결합조직형성 소원형세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막 암, 자궁내막 자궁 암, 자궁내막양 종양, 장병증 연관 T-세포 림프종, 상의모세포종, 상의세포종, 상피양 육종, 적백혈병, 식도 암, 감각신경모세포종, 유잉 계통 종양, 유잉 계통 육종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 생식샘외 생식세포 종양, 간외 담도 암, 유방외성 파제트병, 난관 암, 태아속 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선 암, 담낭 암, 담낭 암, 신경절교종, 신경절신경종, 위 암, 위 림프종, 위장 암, 위장 유암종, 위장 기질 종양, 위장 기질 종양, 생식세포 종양, 배세포종, 임신성 융모막암종, 임신성 융모성 종양, 뼈의 거대 세포 종양, 다형성교모세포종, 신경교종, 대뇌신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 생식아세포종, 과립층 세포 종양, 모상 세포 백혈병, 모상 세포 백혈병, 두경부 암, 두경부 암, 심장 암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성, 간세포 암종, 간비 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두 암, 시상하부 신경교종, 염증 유방암, 안구내 흑색종, 섬 세포 암종, 섬 세포 종양, 연소형 골수단구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장 암, 클라츠킨씨 종양, 크루켄버그 종양, 후두 암, 후두 암, 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술과 구강 암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 덮개 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식세포 종양, 종격동 종양, 갑상선 수질암, 속질모세포종, 속질모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복원발성 전이성 편평 목 암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮬러 종양, 단구성 백혈병, 구강 암, 점액 종양, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상식육종, 균상식육종, 골수형성이상 질환, 골수형성이상 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식 질환, 점액종, 비강 암, 코인두 암, 코인두 암종, 신생물, 신경집종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비-호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-흑색종 피부 암, 비-소세포 폐암, 안종양, 희소별아교세포종, 핍지교종, 호산성세포종, 시신경초 수막종, 구강 암, 구강 암, 입인두 암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피 암, 난소 생식세포 종양, 난소 저급성 악성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 췌장암, 갑상샘 유두 암, 유두종증, 곁신경절종, 부비동 암, 부갑상선 암, 음경 암, 혈관주위 상피모양 세포 종양, 인두 암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 플라스마 세포 신생물, 흉막폐아세포종, 다배아종, 전구 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간 암, 원발성 복막 암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가성점액종, 직장 암, 신장 세포 암종, 염색체 15에서 NUT 유전자가 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 변형(Richter's transformation), 천미골 기형종, 타액선 암, 육종, 다발성신경초종, 피지선 암종, 속발성 신생물, 정상피종, 장액 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 성삭-기질 종양, 세자리 증후군, 인환 세포 암종, 피부 암, 청색 소원형세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장 암, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 매연 사마귀, 척추 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위 암, 표재 확장성 흑색종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-기질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환 암, 난포막종, 인후 암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선 암, 신우와 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관 암, 요도 암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질 암, 버너-모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각경로 신경교종, 외음부 암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 바르틴 종양, 윌름 종양, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 암으로 진단될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자는 결장직장 암, 비-소세포 폐암, 담관암, 중피종, 캐슬만씨병, 신장 세포 암종, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 암으로 진단될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 692, 704, 또는 708을 포함하는 VH 폴리펩티드 서열, 또는 도 34-37에 도시된 항체 내에 포함된 VH 서열을 포함하고; 그리고 서열 번호: 2, 20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709를 포함하는 VL 폴리펩티드 서열, 또는 도 34-37에 도시된 항체 내에 포함된 VL 서열 또는 이들의 변이체를 추가로 포함할 수 있고, 이때 상기 VH 또는 VL 폴리펩티드 내에서 하나 이상의 골격 잔기(FR 잔기)는 다른 아미노산 잔기로 치환되고, 인간 IL-6에 특이적으로 결합하는 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 산출할 수 있다. 바람직하게는, 가변 중쇄와 경쇄는 서열 번호:657 및 709에서 것들을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 하나 이상의 상기 FR 잔기는 상기 VH 또는 VL 폴리펩티드 내에 포함된 상보성 결정 영역(CDR)이 유래되는 모 토끼 항-IL-6 항체 내의 상응하는 부위에 존재하는 아미노산으로 치환되거나, 보존적 아미노산 치환에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 인간화될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 키메라일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 인간 Fc, 예를 들면, 서열 번호:704 및 702에 포함된 가변 중쇄와 경쇄 불변 영역으로 구성되는 Fc 영역을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 인간 Fc는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 692, 704, 708, 2, 20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709의 폴리펩티드 서열, 또는 도 34-37 내에 포함된 VH와 VL 서열 중에서 하나 이상에 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 적어도 대략 22일, 적어도 대략 25일, 또는 적어도 대략 30일의 소실 반감기를 가질 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 비노렐빈), 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨(가령 IL-12 또는 IL-2), IL-12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux™, Avastin™, Pertuzumab, 항-CD20 항체, Rituxan®, 오크렐리주맙, 오파투무맙, DXL625, Herceptin®, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 화학요법제와 공동-투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 검출가능 라벨 또는 치료제에 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 Ab1 또는 Ab1의 CDR 중에서 모두 또는 대부분을 포함하는 이의 인간화, 키메라, 단일 쇄 또는 단편, 또는 특히 서열 번호:657 및 709에서 VH와 VL 폴리펩티드를 포함하는 항체일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 예로써, IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, 또는 SYK를 인코딩하는 서열의 적어도 대략 10개의 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 핵산일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 안티센스 핵산은 DNA, RNA, 펩티드 핵산, 잠금(lokced) 핵산, 모르폴리노(포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고), 글리세롤 핵산, 트레오즈(threose) 핵산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 Actemra™(토클리주맙), Remicade®, Zenapax™(다클리주맙), 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합의 단편을 포함하는 서열을 갖는 폴리펩티드, 예를 들면, 적어도 40개의 아미노산 길이를 갖는 단편 또는 전장 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 가용성 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 반감기 증가 모이어티(moiety)에 결합될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 항-IL-6 항체의 투여 이전에 환자의 혈청 CRP 수준을 측정하는 단계, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준이 적어도 대략 5 ㎎/ℓ이면 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 1주 이내에 대략 5 ㎎/ℓ 이하로 감소될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 1주 이내에 1 ㎎/ℓ 미만으로 감소될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 치료는 환자의 혈청 CRP 수준의 연장된 감소를 유발할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 1주 이내에 10 ㎎/ℓ 미만으로 감소될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 14일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 21일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 28일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 35일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 42일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 49일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 56일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자의 생존력이 개선된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 IL-6 길항제의 투여 이전에 환자의 혈청 알부민 수준을 측정하는 단계, 그리고 환자의 혈청 알부민 수준이 대략 35 g/ℓ 이하이면 IL-6 길항제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 알부민 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 5주 이내에 대략 35 g/ℓ 이상으로 증가될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 치료는 환자의 혈청 알부민 수준의 연장된 증가를 유발할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 42일 시점에, 환자의 혈청 알부민 수준은 35 g/ℓ 초과로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 49일 시점에, 환자의 혈청 알부민 수준은 35 g/ℓ 초과로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 56일 시점에, 환자의 혈청 알부민 수준은 35 g/ℓ 초과로 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 알부민 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 5주 이내에 대략 5 g/ℓ 증가될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자는 류머티스성 관절염, 암, 진행된 암, 간 질환, 신장 질환, 염증성 장 질환, 셀리악병, 외상, 화상, 감소된 혈청 알부민과 연관된 기타 질환, 또는 이들의 임의의 조합으로 진단될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자는 류머티스성 관절염, 유년형 류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절병증, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 천포창, 피부근염, 다발근육염, 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 가와사키병, 고립형 CNS 혈관염, Churg-Strauss 관절염, 현미경적 다발동맥염, 현미경적 다발혈관염, 헤노호-쉐라인 자반증, 본태성 한랭글로불린혈증성 혈관염, 류머티스성 혈관염, 한랭글로불린혈증, 재발성 다발연골염, 베체트병, 다까야수 동맥염, 허혈성 심장 질환, 발작, 다발성 경화증, 패혈증, 바이러스 감염(가령, B형 간염, C형 간염, HIV, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 파보바이러스 B19 등)에 속발성인 혈관염, 버거스씨병, 암, 진행된 암, 골관절염, 전신 경화증, CREST 증후군, 라이터병, 뼈의 파제트병, 쇼그렌 증후군, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 가족성 지중해열, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 백반, 원형탈모증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 만성 활성 간염, 알코올성 간경화증, B형과 C형 간염을 비롯한 바이러스 간염, 다른 장기 특이적 자가면역 질환, 화상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기 천식, 다른 알레르기 질환 또는 이들의 임의의 조합으로 진단될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 아토르바스타틴, 체리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 한 가지 이상의 스타틴을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
정의
본 발명은 다양한 개변이 가능하기 때문에, 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 동물 종 또는 속, 그리고 기술된 반응물에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본 명세서에서 이용된 용어는 특정 구체예를 설명하는 것을 목적으로 하고, 그리고 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서, 단수 형태는 달리 명시되지 않으면, 복수 지시물을 포함한다. 따라서 예로써, "세포"에 대한 지시는 복수의 세포를 포함하고, 그리고 "단백질"에 대한 지시는 하나 이상의 단백질 및 당업자에게 공지된 이들의 등가물에 대한 지시를 포함한다. 본 명세서에 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 달리 명시되지 않으면, 본 발명이 속하는 분야에 평균적인 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
인터루킨-6(IL-6): 본 명세서에서, 인터루킨-6(IL-6)은 GenBank 단백질 수탁 No. NP_000591로서 가용한 아래의 212개 아미노산 서열:
MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM (서열 번호: 1)뿐만 아니라, 이러한 IL-6 아미노산 서열의 임의의 프리-프로(pre-pro), 프로(pro)-와 성숙 형태, 그리고 이러한 서열의 대립유전자 변이체를 비롯한 돌연변이체와 변이체를 포함한다.
IL-6 길항제: 본 명세서에서, 용어 "IL-6 길항제", 그리고 이의 문법적 변형은 IL-6 신호전달의 효과를 예방하거나, 저해하거나, 또는 감소시키는 임의의 조성물을 포함한다. 일반적으로, 이런 길항제는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, 또는 IL-6 신호 전달에 관여하는 임의의 분자의 수준 또는 활성을 감소시키거나, 또는 이들 사이에 복합체의 수준 또는 활성(가령, IL-6 / IL-6 수용체 복합체의 활성)을 감소시킬 수 있다. 길항제에는 DNA, RNA, 또는 핵산 유사체, 예를 들면, 펩티드 핵산, 잠금 핵산, 모르폴리노(포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고), 글리세롤 핵산, 또는 트레오즈 핵산을 비롯한 안티센스 핵산이 포함된다(참조: Heasman, Dev Biol. 2002 Mar 15;243(2):209-14; Hannon and Rossi, Nature. 2004 Sep 16;431(7006):371-8; Paul et al., Nat Biotechnol. 2002 May;20(5):505-8; Zhang et al., J Am Chem Soc. 2005 Mar 30;127(12):4174-5; Wahlestedt et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 9;97(10):5633-8; Hanvey et al., 1992 Nov 27;258(5087):1481-5; Braasch et al., Biochemistry. 2002 Apr 9;41(14):4503-10; Schoning et al., Science. 2000 Nov 17;290(5495):1347-51). 이에 더하여, IL-6 길항제에는 특히, IL-6 신호전달을 차단하는 펩티드, 예를 들면, US 특허 No. 6,599,875; 6,172,042; 6,838,433; 6,841,533; 5,210,075 등 중에서 한 가지에서 기술된 것들이 포함된다. 또한, 본 발명에 따른 IL-6 길항제에는 사이토킨 생산, 더욱 구체적으로 IL-6 생산에서 p38 MAP 키나아제의 역할을 고려할 때, p38 MAP 키나아제 저해제, 예를 들면, US20070010529 등에서 보고된 것들이 포함될 수 있다. 게다가, 본 발명에 따른 IL-6 길항제에는 US20050090453에서 보고된 글리코알칼로이드 화합물, 그리고 상기 문헌에서 보고된 IL-6 길항제 스크리닝 분석을 이용하여 분리가능한 다른 IL-6 길항제 화합물이 포함된다. 다른 IL-6 길항제에는 본 명세서에 기술된 항-IL-6 항체를 비롯한(하지만 이들에 한정되지 않는) 항체, 예를 들면, 항-IL-6 항체, 항-IL-6 수용체 알파 항체, 항-gp130 항체, 그리고 항-p38 MAP 키나아제 항체, Actemra™(토클리주맙), Remicade®, Zenapax™(다클리주맙), 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 다른 IL-6 길항제에는 IL-6 신호전달에 관여하는 분자, 예를 들면, IL-6, IL-6 수용체 알파, 그리고 gp130의 일부분 또는 단편이 포함되고, 이들은 본래의, 돌연변이, 또는 변이 서열일 수 있고, 그리고 선택적으로, 다른 모이어티(가령, 반감기-증가 모이어티, 예를 들면, Fc 도메인)에 결합될 수 있다. 가령, IL-6 길항제는 가용성 IL-6 수용체 또는 단편, 가용성 IL-6 수용체:Fc 융합 단백질, IL-6의 소분자 저해제, 항-IL-6 수용체 항체 또는 항체 단편, 안티센스 핵산 등일 수 있다. 다른 IL-6 길항제에는 아베미르, 예를 들면, C326(Silverman et al., Nat Biotechnol. 2005 Dec;23(12):1556-61), 그리고 소분자, 예를 들면, 합성 레티노이드 AM80(타미바로텐)(Takeda et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 May;26(5):1177-83)이 포함된다. 이런 IL-6 길항제는 전술한 폴리펩티드 또는 안티센스 서열을 인코딩하거나, 또는 이들 서열이 발현되도록 하는 핵산과 개체를 접촉시키는 것을 비롯한 당분야에 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다.
질환 또는 이상: 본 명세서에서, "질환 또는 이상"은 환자가 진단되었거나, 또는 앓고 있는 것으로 의심되는 질환 또는 이상, 특히 상승된 IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 지칭한다. 질환 또는 이상은 제한 없이, 약제 또는 치료(가령, 방사선요법)의 부작용, 그리고 상승된 IL-6을 수반하는 증상으로 특징되는 특발성 이상을 포함한다.
악액질: 본 명세서에서, 악액질(일명, 소모성 질환)은 특히, 진행성 여윔, 쇠약, 전반적으로 나쁜 건강, 영양실조, 체질량(body mass)의 감소, 근육량(muscle mass)의 감소, 또는 만성 염증 반응의 배경에서 골격근의 가속화된 상실로 특징되는 임의의 질환을 지칭한다(Kotler, Ann Intern Med. 2000 Oct 17;133(8):622-34에서 재검토됨). 악액질이 빈번하게 관찰되는 질환과 이상에는 암, 류머티스성 관절염, AIDS, 심장 질환, 탈수, 영양실조, 납 노출, 말라리아, 호흡 질환, 노령, 갑상선 기능저하증, 결핵, 뇌하수체 저하증, 신경쇠약, 고나트륨혈증, 저나트륨혈증, 신장 질환, 지라동맥, 강직성 척추염, 성장 실패(부진한 성장) 및 기타 질환, 특히 만성 질환이 포함된다. 악액질은 또한, 특발성(불명의 원인으로부터 발생함)일 수 있다. 환자에서 체중 평가는 종양 또는 수액 축적, 예를 들면, 종양 중량, 혈관외액 축적 등을 제외하는 것으로 이해된다. 악액질은 환자의 총 체질량(종양 또는 수액 축적 제외), 총 제지방량(지방-없음), 팔과 다리의 마른 질량(부속지 마른 질량, 예로써 이중-에너지 x-선 흡수계측 또는 생체전기 저항 분광법(bioelectric impedance spectroscopy)을 이용하여 측정됨), 및/또는 제지방량 지수(환자 키의 제곱으로 나눗셈된 제지방량)의 측정에 의해 평가될 수 있다(참조: Kotler, Ann Intern Med. 2000 Oct 17;133(8):622-34; Marcora et al., Rheumatology (Oxford). 2006 Nov;45(11):1385-8).
쇠약: 본 명세서에서, 쇠약은 전형적으로, 근력 및/또는 근지구력의 상실로서 나타나는 신체 피로를 지칭한다. 쇠약은 중심적(체내에서 대부분 또는 모든 근육에 영향을 준다) 또는 주변적(근육의 부분집합에 영향을 준다)일 수 있다. 쇠약에는 환자의 근육이 피크 및/또는 지속된 힘 출력의 일부 치수에서 감소하는 "진정 쇠약", 그리고 환자가 객관적으로 측정된 체력이 거의 동일하게 유지되지만 과제의 수행을 위하여 더욱 많은 노력이 요구된다는 것을 감지하는 "감지 쇠약"이 포함되고, 그리고 객관적으로 측정되거나, 또는 환자에 의해 자가-보고될 수 있다. 가령, 쇠약은 전형적으로 악력계를 이용하는 손 악력 검사(근력을 평가하기 위한 의학적으로 인정된 검사법)에 의해, 객관적으로 측정될 수 있다.
피로: 본 명세서에서, 피로는 정신적 피로를 지칭한다(신체 피로는 "쇠약"을 참조). 피로에는 졸음(somnolence) 및/또는 감소된 집중력이 포함된다. 피로는 당분야에 공지된 다양한 검사법, 예를 들면, FACIT-F(만성 질환 치료의 기능적 평가-피로) 검사법을 이용하여 측정될 수 있다. 참조: Cella, D., Lai, J.S., Chang, C.H., Peterman, A., & Slavin, M. (2002). Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general population. Cancer, 94(2), 528-538; Cella, D., Eton, D.T., Lai,F J-S., Peterman, A.H & Merkel, D.E. (2002). Combining anchor and distribution based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain & Symptom Management, 24 (6) 547-561.
발열: 본 명세서에서, "발열"은 적어도 섭씨 1 내지 2도 상승된 체온 설정점(body temperature set-point)을 지칭한다. 발열은 종종, 한기, 떨림, 증가된 심장박동, 그리고 개체의 신체가 증가된 설정점에 도달하는 호흡 속도로 나타나는 저체온의 주관적 감정과 연관된다. 의학 분야에서 널리 인지되는 바와 같이, 정상적인 체온은 전형적으로, 활동 수준 및 하루중 시간에 따라 변하는데, 최고 온도가 오후와 초저녁 시간에 관찰되고, 그리고 최저 온도가 수면 주기(sleep cycle)의 후반 동안 관찰되고, 그리고 온도 측정은 외부 인자, 예를 들면, 구강 호흡(mouth breathing), 식품 또는 음료의 소비, 흡연, 또는 실온(측정의 유형에 따라)에 의해 영향을 받을 수 있다. 더욱이, 개체에 대한 정상적인 온도 설정점은 대략 섭씨 0.5도까지 변할 수 있고, 따라서 의료 전문가는 발열이 존재하는 지를 진단하기 위하여 이들 인자에 비추어 개체의 온도를 해석할 수 있다. 일반적으로 말하면, 발열은 전형적으로, 섭씨 38.0도 초과의 중심 체온(core body temperature), 섭씨 37.5도 초과의 구강 체온(oral temperature), 또는 섭씨 37.2도 초과의 겨드랑이 체온(axillary temperature)으로 진단된다.
개선된: 본 명세서에서, "개선된", "개선" 및 다른 문법적 변형은 치료에 기인하는 임의의 유익한 변화를 포함한다. 유익한 변화는 치료가 부재할 때보다 환자의 상태가 나아지는 임의의 변화이다. "개선된"은 원치 않는 이상의 예방, 이상이 악화되는 속도의 늦춤, 원치 않는 이상의 발달 지연, 그리고 본질적으로 정상적인 상태로의 회복이 포함한다. 가령, 악액질에서 개선은 환자의 질량, 예를 들면, 총 체질량(악액질의 평가 동안 정상적으로 제외되는 중량, 가령 종양 중량, 혈관외액 축적 등 제외), 제지방량, 및/또는 부속지 마른 질량에서 증가, 그리고 질량 상실의 속도의 지연 또는 늦춤, 또는 환자가 진단된 질환 또는 이상과 연관된 질량 상실의 예방 또는 늦춤을 포함한다. 다른 실례에서, 쇠약에서 개선은 환자의 체력 증가, 그리고 체력 상실의 속도에서 지연 또는 늦춤, 또는 환자가 진단된 질환 또는 이상과 연관된 체력 상실의 예방 또는 늦춤을 포함한다. 또 다른 실례에서, 피로에서 개선은 환자의 피로에서 감소, 그리고 피로 증가의 속도에서 지연 또는 늦춤, 또는 환자가 진단된 질환 또는 이상과 연관된 피로 증가의 예방 또는 늦춤을 포함한다. 또 다른 실례에서, 발열에서 개선은 환자의 발열에서 감소, 그리고 발열 증가의 속도에서 지연 또는 늦춤, 또는 환자가 진단된 질환 또는 이상과 연관된 발열 증가의 예방 또는 늦춤을 포함한다.
C-반응성 단백질(CRP): 본 명세서에서, C-반응성 단백질(CRP)은 GenBank 단백질 수탁 No. NP_000558로서 가용한 아래의 224개 아미노산 서열:
MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP (서열 번호: 726)뿐만 아니라, 이러한 CRP 아미노산 서열의 임의의 프리-프로(pre-pro), 프로(pro)-와 성숙 형태, 그리고 이러한 서열의 대립유전자 변이체를 비롯한 돌연변이체와 변이체를 포함한다. 예로써, 혈청, 간, 종양, 또는 신체의 다른 부위에서 CRP 수준은 일과적인 방법 및 상업적으로 가용한 시약, 가령 ELISA, 항체 스트립 검사법, 면역혼탁법, 급속 면역확산법, 시각적 응집, 웨스턴 블롯, 노던 블롯 등을 이용하여 용이하게 측정될 수 있다.
인터루킨-6 수용체(IL-6R); 일명 IL-6 수용체 알파(IL-6RA): 본 명세서에서, "인터루킨-6 수용체"("IL-6R"; 또한 "IL-6 수용체 알파" 또는 "IL-6RA")는 Swiss-Prot 단백질 수탁 No. P08887로서 가용한 아래의 468개 아미노산 서열:
MLAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLISPPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR (서열 번호: 727)뿐만 아니라, 이러한 아미노산 서열의 임의의 프리-프로(pre-pro), 프로(pro)-와 성숙 형태, 그리고 이러한 서열의 대립유전자 변이체를 비롯한 돌연변이체와 변이체를 포함한다.
gp130: 본 명세서에서, gp130(일명 인터루킨-6 수용체 아단위 베타)은 Swiss-Prot 단백질 수탁 No. P40189로서 가용한 아래의 918개 전구 아미노산 서열:
MLTLQTWVVQALFIFLTTESTGELLDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQLTCNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDTPTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKSDAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKDNMLWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIGNETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPKFAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFCFNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLFKKEKINTEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRSESTQPLLDSEERPEDLQLVDHVDGGDGILPRQQYFKQNCSQHESSPDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQEVSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ (서열 번호: 728)뿐만 아니라, 이러한 아미노산 서열의 임의의 프리-프로(pre-pro), 프로(pro)-와 성숙 형태, 예를 들면, 도시된 서열의 23번 내지 918번 아미노산에 의해 인코딩된 성숙 형태, 그리고 이러한 서열의 대립유전자 변이체를 비롯한 돌연변이체와 변이체를 포함한다.
Glasgow 예후 점수(GPS): 본 명세서에서, Glasgow 예후 점수(GPS)는 < 35 ㎎/ℓ 미만의 혈청 알부민 수준에 대하여 1 점, 그리고 10 ㎎/ℓ 초과의 CRP 수준에 대하여 1 점을 부과하는 염증-기초된 예후 점수를 지칭한다. 따라서 0의 GPS는 정상적인 알부민과 CRP를 지시하고, 1의 GPS는 감소된 알부민 또는 상승된 CRP를 지시하고, 그리고 2의 GPS는 감소된 알부민 및 상승된 CRP 둘 모두를 지시한다.
효과량: 본 명세서에서, "효과량", "효과적인 양", "효과적인 X의 양" 등은 투여되면 치료가 필요한 질환의 한 가지 이상의 증상을 다소간 경감하거나 감소시키고, 또는 예방이 필요한 질환의 임상적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 효과적인 활성 성분의 양을 지칭한다. 따라서 효과량은 예로써, (i) 질환의 진행 속도를 역진시키고; (ii) 질환의 진행을 다소간 저해하고; 및/또는, (iii) 질환과 연관된 한 가지 이상의 증상을 다소간 경감하는(또는, 바람직하게는 제거하는) 효과를 나타내는 활성 성분의 양을 지칭한다. 효과량은 치료가 필요한 질환에 대한 공지된 생체내와 시험관내 모형 시스템에서 관련된 화합물로 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 구(句) "효과량"이 이용되는 문맥은 특정한 소요 효과를 지시할 수 있다. 가령, "혈청 CRP 수준을 감소시키는데 효과적인 항-IL-6 항체의 양" 및 유사한 구(句)는 개체에 투여될 때, 혈청 CRP 수준에서 측정가능한 감소를 유발하거나, 또는 개체에서 위험한 혈청 CRP 수준 증가를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 또는 억제하는 항-IL-6 항체의 양을 지칭한다. 유사하게, "혈청 알부민 수준을 증가시키는데 효과적인 항-IL-6 항체의 양" 및 유사한 구(句)는 개체에 투여될 때, 혈청 알부민 수준에서 측정가능한 증가를 유발하거나, 또는 개체에서 위험한 혈청 알부민 수준 감소를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 또는 억제하는 항-IL-6 항체의 양을 지칭한다. 효과량은 개체의 체중, 연령, 성별과 병력, 그리고 환자 상태의 심각도, 질환의 유형, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 효과량은 가령, 적정(효과량이 확인될 때까지 증가하는 용량의 투여)에 의해 및/또는 이전 환자에 효과적이었던 양을 참고함으로써, 일과적인 실험을 이용하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 항-IL-6 항체는 환자의 체중의 대략 0.1 ㎎/㎏ 내지 대략 20 ㎎/㎏ 범위의 용량으로 투여될 것이다.
혈청 CRP의 연장된 감소: 본 명세서에서, "혈청 CRP의 연장된 감소" 및 유사한 구(句)는 치료(가령, 항-IL-6 항체의 투여)가 시작된 때로부터 대략 1주 이내에 검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 치료가 시작된 때로부터 적어도 대략 14일, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 초기 혈청 CRP 수준 미만으로 유지되는, 초기 혈청 CRP 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 혈청 CRP 수준)에 비하여 혈청 CRP 수준에서 측정가능한 감소를 지칭한다.
혈청 알부민의 연장된 증가: 본 명세서에서, "혈청 알부민의 연장된 증가" 및 유사한 구(句)는 치료(가령, 항-IL-6 항체의 투여)가 시작된 때로부터 대략 1주 이내에 검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 치료가 시작된 때로부터 적어도 대략 14일, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 초기 혈청 알부민 수준 초과로 유지되는, 초기 혈청 알부민 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 혈청 알부민 수준)에 비하여 혈청 알부민 수준에서 측정가능한 증가를 지칭한다.
악액질의 연장된 개선: 본 명세서에서, "악액질의 연장된 개선"은 치료가 시작된 때로부터 대략 4주 이내에 검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 개선된 상태로 유지되는, 초기 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 수준)에 비하여 환자의 체질량, 제지방량, 부속지 제지방량, 및/또는 제지방량 지수에서 측정가능한 개선을 지칭한다.
쇠약의 연장된 개선: 본 명세서에서, "쇠약의 연장된 개선"은 치료가 시작된 때로부터 대략 2주 이내에 검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 개선된 상태로 유지되는, 초기 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 수준)에 비하여 근력에서 측정가능한 개선을 지칭한다.
피로의 연장된 개선: 본 명세서에서, "피로의 연장된 개선"은 치료가 시작된 때로부터 대략 1주 이내에 검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 적어도 대략 14일, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 개선된 상태로 유지되는, 초기 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 수준)에 비하여 피로에서 측정가능한 개선을 지칭한다.
발열의 연장된 개선: 본 명세서에서, "발열의 연장된 개선"은 치료가 시작된 때로부터 대략 1주 이내에 검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 적어도 대략 14일, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 개선된 상태로 유지되는, 초기 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 수준)에 비하여 발열(가령, 피크 온도 또는 온도가 상승되는 시간의 양)에서 측정가능한 감소를 지칭한다.
교배 적격성 효모 종: 본 발명에서, 이는 배양에서 성장될 수 있는 임의의 2배체 또는 4배체 효모를 폭넓게 포함하는 것으로 의도된다. 효모의 이런 종은 반수체, 2배체, 또는 4배체 형태로 존재할 수 있다. 소정의 배수성의 세포는 적절한 조건 하에, 상기 형태로 무제한의 세대 동안 증식할 수 있다. 2배체 세포는 또한, 포자를 형성하여 반수체 세포를 형성할 수 있다. 순차적 교배는 2배체 균주의 추가 교배 또는 융합을 통하여 4배체 균주를 산출할 수 있다. 본 발명에서, 2배체 또는 배수체 효모 세포는 바람직하게는, 교배 또는 스페로플라스트 융합에 의해 생산된다.
본 발명의 한 구체예에서, 교배 적격성 효모는 아릭시오지마(Arxiozyma) 속; 아스코보트리오지마(Ascobotryozyma) 속; 시테로마이세스(Citeromyces) 속; 데바리오마이세스(Debaryomyces) 속; 덱케라(Dekkera) 속; 에레모세시움(Eremothecium) 속; 이사첸키아(Issatchenkia) 속; 카자크스타니아(Kazachstania) 속; 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 속; 코다메아(Kodamaea) 속; 로드데로마이세스(Lodderomyces) 속; 파치솔렌(Pachysolen) 속; 피치아(Pichia) 속; 사카로마이세스(Saccharomyces) 속; 사투르니스포라(Saturnispora) 속; 테트라피시스포라(Tetrapisispora) 속; 토룰라스포라(Torulaspora) 속; 윌리오프시스(Williopsis) 속; 그리고 지고사카로마이세스(Zygosaccharomyces) 속을 비롯한 효모균(Saccharomycetaceae) 과(科)의 구성원이다. 본 발명에 잠재적으로 유용한 다른 유형의 효모에는 야로위아(Yarrowia), 로도스포리듐(Rhodosporidium), 칸디다(Candida), 한세눌라(Hansenula), 필로바슘(Filobasium), 필로바시델라(Filobasidellla), 스포리디오볼루스(Sporidiobolus), 불레라(Bullera), 류코스포리듐(Leucosporidium)과 필로바시델라(Filobasidella)가 포함된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 교배 적격성 효모는 피치아(Pichia) 속의 구성원이다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 피치아(Pichia) 속의 교배 적격성 효모는 아래의 종: 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 피치아 메타놀리카(Pichia methanolica), 그리고 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha)(Pichia angusta) 중에서 한 가지이다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 피치아(Pichia) 속의 교배 적격성 효모는 피치아 파스토리스(Pichia pastoris) 종이다.
반수체 효모 세포: 정상적인 게놈(염색체) 보체의 각 유전자의 단일 사본을 보유하는 세포.
배수체 효모 세포: 정상적인 게놈(염색체) 보체의 하나 이상의 사본을 보유하는 세포.
2배체 효모 세포: 전형적으로, 2개의 반수체 세포의 융합(교배) 과정에 의해 형성되는, 정상적인 게놈 보체의 본질적으로 모든 유전자의 2개 사본(대립유전자)을 보유하는 세포.
4배체 효모 세포: 전형적으로, 2개의 반수체 세포의 융합(교배) 과정에 의해 형성되는, 정상적인 게놈 보체의 본질적으로 모든 유전자의 4개 사본(대립유전자)을 보유하는 세포. 4배체는 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 상이한 발현 카세트를 보유할 수 있다. 이런 4배체는 선택성 교배 동형접합성 자웅이주 a/a와 알파/알파 2배체에 의해 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae)에서, 그리고 영양요구성 2배체를 획득하는 반수체의 순차적 교배에 의해 피치아(Pichia)에서 획득될 수도 있다. 가령, [met his] 반수체는 2배체 [his]를 획득하기 위하여 [ade his] 반수체와 교배될 수 있다; 그리고 [met arg] 반수체는 2배체 [arg]를 획득하기 위하여 [ade arg] 반수체와 교배될 수 있다; 이후, 이들 2배체 [his] x 2배체 [arg]로 4배체 독립영양체가 획득된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 2배체 세포의 이익과 효용에 대한 지시는 4배체 세포에도 적용될 수 있다.
효모 교배: 2개의 반수체 효모 세포가 자연적으로 융합하여 1개의 2배체 효모 세포를 형성하는 과정.
감수분열: 2배체 효모 세포가 감소성 분열을 겪고 4개의 반수체 포자 산물을 형성하는 과정. 각 포자는 이후, 발아하고 반수체 무성적 성장 세포주를 형성한다.
선별가능 마커: 선별가능 마커는 예로써, 형질전환 현상을 통하여, 상기 유전자를 수용하는 세포 상에 성장 표현형(물리적 성장 특징)을 공여하는 유전자 또는 유전자 단편이다. 선별가능 마커는 이러한 선별가능 마커 유전자를 수용하지 못한 세포가 성장할 수 없는 조건 하에, 상기 세포가 선택성 성장 배지 내에서 생존하고 성장할 수 있도록 한다. 선별가능 마커 유전자는 일반적으로, 양성 선별가능 마커 유전자, 예를 들면, 2개의 ts 돌연변이체가 교배되거나, 또는 하나의 ts 돌연변이체가 형질전환될 때 항생제 또는 다른 약물, 온도에 대한 내성을 세포에 공여하는 유전자; 음성 선별가능 마커 유전자, 예를 들면, 생합성 유전자를 보유하지 못한 모든 세포에 의해 요구되는 특정 영양소 없이 배지 내에서 성장하는 능력을 세포에 공여하는 생합성 유전자, 또는 야생형 유전자를 보유하지 못한 세포에 의한 성장 무능력을 세포에 공여하는 돌연변이된 생합성 유전자; 등을 비롯한 여러 유형으로 나눠진다. 적절한 마커에는 ZEO; G418; LYS3; MET1; MET3a; ADE1; ADE3; URA3; 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
발현 벡터: 이들 DNA 벡터는 표적 숙주 세포 내에서 외래 단백질의 발현을 위한 조작을 용이하게 하는 요소를 포함한다. 편의하게, 서열의 조작 및 형질전환을 위한 DNA의 생산은 먼저, 세균 숙주, 예를 들면, 대장균(E. coli)에서 수행되고, 그리고 통상적으로, 벡터는 세균 복제 기점 및 적절한 세균 선별 마커를 비롯하여, 이런 조작을 용이하게 하는 서열을 포함할 것이다. 선별 마커는 선택성 배양 배지에서 성장된 형질전환된 숙주 세포의 생존 또는 성장에 필요한 단백질을 인코딩한다. 선별 유전자를 포함하는 벡터로 형질전환되지 않은 숙주 세포는 배양 배지에서 생존하지 못할 것이다. 전형적인 선별 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소에 내성을 공여하고, (b) 영양요구성 결핍을 보완하고, 또는 (c) 복합 배지로부터 가용하지 않은 핵심 영양소를 공급하는 단백질을 인코딩한다. 효모의 형질전환을 위한 전형적인 벡터와 방법은 예로써, Burke, D., Dawson, D., & Stearns, T. (2000). Methods in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press에서 기술된다.
본 발명의 방법에 이용되는 발현 벡터는 형질전환된 효모 균주를 확인하기 위한 선별가능 영양요구성 또는 약물 마커를 비롯한 효모 특이적 서열을 추가로 포함할 것이다. 약물 마커는 효모 숙주 세포 내에서 벡터의 사본수를 증폭하는 데에도 이용될 수 있다.
목적되는 폴리펩티드 코딩 서열은 효모 세포 내에서 상기 폴리펩티드의 발현을 제공하는 전사와 번역 조절 서열에 작동가능하게 연결된다. 이들 벡터 성분에는 인핸서 요소, 프로모터, 그리고 전사 종결 서열 중에서 한 가지 이상이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 또한, 폴리펩티드의 분비를 위한 서열, 예를 들면, 신호 서열 등이 포함될 수 있다. 효모 복제 기점은 발현 벡터가 종종 효모 게놈 내로 통합되기 때문에, 선택적이다.
본 발명의 한 구체예에서, 목적 폴리펩티드는 효모 2배체 세포로부터 폴리펩티드의 최적화된 분비를 제공하는 서열에 작동가능하게 연결되거나, 또는 융합된다.
핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 상관관계로 배치될 때 "작동가능하게 연결된다." 가령, 신호 서열에 대한 DNA는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 단백원으로서 발현되면, 상기 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동가능하게 연결된다; 프로모터 또는 인핸서는 코딩 서열의 전사에 영향을 주면, 상기 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동가능하게 연결되고"는 연결되는 DNA 서열들이 연속되고, 그리고 분비 리더의 경우에, 연속되고 해독틀 내에 있음을 의미한다. 하지만, 인핸서는 연속될 필요가 없다. 연결은 편의한 제한 부위에서 결찰에 의해, 또는 대안으로, 당업자에게 익숙한 PCR/재조합 방법(GatewayR Technology; Invitrogen, Carlsbad California)에 의해 달성된다. 이런 부위가 존재하지 않으면, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 편의한 관례에 따라서 이용된다.
프로모터는 그들이 작동가능하게 연결된 특정 핵산 서열의 전사와 번역을 제어하는, 구조 유전자의 개시 코돈에 대해 상류(5')에 위치하는 비번역 서열(일반적으로, 대략 100 내지 1000 bp 이내)이다. 이들 프로모터는 여러 부류: 유도성, 구조성, 그리고 억제성 프로모터(리프레서의 부재에 응하여 전사의 수준을 증가시킴)로 나눠진다. 유도성 프로모터는 배양 조건에서 일부 변화, 예를 들면, 영양소 또는 온도 변화의 존재 또는 부재에 응하여 그들의 제어 하에 DNA로부터 증가된 수준의 전사를 개시할 수 있다.
효모 프로모터 단편은 또한, 발현 벡터의 효모 게놈 내에서 동일한 부위 내로의 상동성 재조합과 통합을 위한 부위로서 기능할 수 있다 ; 대안으로 선별가능 마커가 상동성 재조합을 위한 부위로서 이용된다. 피치아(Pichia) 형질전환은 Cregg et al. (1985) Mol. Cell. Biol. 5:3376-3385에서 기술된다.
피치아(Pichia)로부터 적절한 프로모터의 실례에는 AOX1 프로모터(Cregg et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:1316-1323); ICL1 프로모터(Menendez et al. (2003) Yeast 20(13):1097-108); 글리세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소 프로모터(GAP)(Waterham et al. (1997) Gene 186(1):37-44); 그리고 FLD1 프로모터(Shen et al. (1998) Gene 216(1):93-102)가 포함된다. GAP 프로모터는 강한 구조성 프로모터이고, 그리고 AOX와 FLD1 프로모터는 유도성이다.
다른 효모 프로모터에는 ADH1, 알코올 탈수소효소 II, GAL4, PHO3, PHO5, Pyk, 그리고 이들로부터 유래된 키메라 프로모터가 포함된다. 부가적으로, 비-효모 프로모터, 예를 들면, 포유동물, 곤충, 식물, 파충류, 양서류, 바이러스, 그리고 조류 프로모터가 본 발명에 이용될 수 있다. 가장 전형적으로, 프로모터는 포유동물 프로모터(발현된 유전자에 잠재적으로 내인성)를 포함하거나, 또는 효모 시스템에서 효과적인 전사를 제공하는 효모 또는 바이러스 프로모터를 포함할 것이다.
목적 폴리펩티드는 직접적으로 뿐만 아니라 이종성 폴리펩티드, 예를 들면, 성숙 단백질 또는 폴리펩티드의 N-말단에서 특정한 절단 부위를 보유하는 신호 서열 또는 다른 폴리펩티드와의 융합 폴리펩티드로서 재조합 방식으로 생산될 수 있다. 일반적으로, 신호 서열은 벡터의 한 성분이거나, 또는 벡터 내로 삽입되는 폴리펩티드 코딩 서열의 일부일 수 있다. 선택되는 이종성 신호 서열은 바람직하게는, 숙주 세포 내에서 가용한 표준 경로 중에서 한 가지를 통해 인식되고 처리되는 것이다. 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae) 알파 인자 프리-프로(pre-pro) 신호는 피치아 파스토리스(P. pastoris)로부터 다양한 재조합 단백질의 분비에 효과적인 것으로 증명되었다. 다른 효모 신호 서열에는 알파 교배 인자 신호 서열, 전화효소 신호 서열, 그리고 다른 분비된 효모 폴리펩티드로부터 유래된 신호 서열을 포함된다. 부가적으로, 이들 신호 펩티드 서열은 2배수 효모 발현 시스템에서 강화된 분비를 제공하도록 조작될 수 있다. 목적되는 다른 분비 신호에는 포유동물 신호 서열 역시 포함되는데, 이들은 분비되는 단백질에 이종성이거나, 또는 분비되는 단백질에 대한 본래의 서열일 수 있다. 신호 서열에는 프리-펩티드 서열이 포함되고, 그리고 일부 경우에 프로-펩티드 서열이 포함될 수 있다. 면역글로불린 사슬에서 관찰되는 신호 서열, 예를 들면, K28 프리프로톡신(preprotoxin) 서열, PHA-E, FACE, 인간 MCP-1, 인간 혈청 알부민 신호 서열, 인간 Ig 중쇄, 인간 Ig 경쇄 등을 비롯한 이와 같은 많은 신호 서열이 당분야에 공지되어 있다(참조: Hashimoto et. al. Protein Eng 11(2) 75(1998); 그리고 Kobayashi et. al. Therapeutic Apheresis 2(4) 257 (1998)).
전사는 전사 활성자 서열을 벡터 내로 삽입함으로써 증가될 수 있다. 이들 활성자는 DNA의 cis-작용 요소이고, 통상적으로 대략 10 내지 300개 bp를 보유하며, 프로모터에 작용하여 이의 전사를 증가시킨다. 전사 인핸서는 상대적으로 방향과 위치 독립적이고, 전사 단위에 대해 5'와 3'에서, 인트론 내에서, 그리고 코딩 서열 그 자체 내에서 관찰된다. 인핸서는 코딩 서열에 대해 5' 또는 3' 위치에서 발현 벡터 내로 절단접합될 수 있지만, 바람직하게는 프로모터로부터 5' 위치에 존재한다.
진핵 숙주 세포에 이용되는 발현 벡터는 또한, 전사의 종결 및 mRNA의 안정화를 위하여 필요한 서열을 포함할 수 있다. 이런 서열은 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 비번역 부위 내에서, 번역 종결 코돈에 대해 3'로부터 통상적으로 가용하다. 이들 부위는 mRNA의 비번역 부분 내에서, 폴리아데닐화된 단편으로서 전사되는 뉴클레오티드 조각을 포함한다.
하나 이상의 전술한 성분을 포함하는 적절한 벡터의 작제는 표준 결찰 기술 또는 PCR/재조합 방법을 이용한다. 분리된 플라스미드 또는 DNA 단편은 절단되고, 재단되고, 그리고 재조합 방법을 통해 필요한 플라스미드를 생성시키기 위한 원하는 형태로 재-결찰된다. 작제된 플라스미드 내에서 정확한 서열을 확인하는 분석을 위하여, 숙주 세포를 형질전환시키기 위한 결찰 혼합물이 이용되고, 그리고 성공적인 형질전환체가 적절한 경우에, 항생제 내성(가령, 암피실린 또는 Zeocin™(플레오마이신))에 의해 선별된다. 형질전환체로부터 플라스미드가 제조되고, 제한 엔도뉴클레아제 절단에 의해 분석되고 및/또는 서열화된다.
단편의 제한과 결찰에 대한 대안으로서, att 부위와 재조합 효소에 기초된 재조합 방법이 DNA 서열을 벡터 내로 삽입하는데 이용될 수 있다. 이런 방법은 예로써, Landy (1989) Ann.Rev.Biochem. 58:913-949에서 기술되고; 그리고 당업자에게 공지되어 있다. 이런 방법은 람다 및 대장균(E.coli)-인코딩된 재조합 단백질의 혼합물에 의해 매개되는 분자간 DNA 재조합을 이용한다. 재조합은 상호작용 DNA 분자 상에서 특이적 부착(att) 부위 사이에 발생한다. att 부위의 설명을 위하여, Weisberg and Landy (1983) Site-Specific Recombination in Phage Lambda, in Lambda II, Weisberg, ed.(Cold Spring Harbor, NY:Cold Spring Harbor Press), pp.211-250를 참조한다. 이들 재조합 부위에 접하는 DNA 조각은 재조합후, att 부위가 각 모 벡터에 의해 제공된 서열로 구성되는 하이브리드 서열이 되도록 치환된다. 재조합은 임의의 위상의 DNA 사이에 발생할 수 있다.
att 부위는 목적 서열을 적절한 벡터 내로 결찰하고; 특이적 프라이머의 이용을 통해 att B 부위를 포함하는 PCR 산물을 생성시키고; att 부위를 포함하는 적절한 벡터 내로 클로닝된 cDNA 라이브러리를 생성시키는 등으로써 목적 서열 내로 도입될 수 있다.
본 명세서에서, 접힘은 폴리펩티드와 단백질의 3-차원 구조를 지칭하고, 여기서 아미노산 잔기 사이에 상호작용은 상기 구조를 안정화시키는 기능을 한다. 비-공유 상호작용이 구조를 결정하는데 중요하긴 하지만, 통상적으로 목적 단백질은 2개의 시스테인 잔기에 의해 형성된 분자내 및/또는 분자간 공유 이황화 결합을 보유할 것이다. 자연 발생 단백질과 폴리펩티드 또는 이들의 유도체와 변이체의 경우에, 적절한 접힘은 전형적으로, 최적 생물학적 활성을 생성시키는 배열이고, 그리고 활성, 예를 들면, 리간드 결합, 효소 활성 등에 대한 분석으로 편의하게 모니터될 수 있다.
일부 경우에, 예를 들면, 원하는 산물이 합성 기원인 경우에, 생물학적 활성에 기초된 분석은 의미가 덜할 것이다. 이런 분자의 적절한 접힘은 물리적 특성, 에너지 고려, 모델링 연구 등에 기초하여 결정될 수 있다.
발현 숙주는 접힘 및 이황화 결합 형성을 강화시키는 한 가지 이상의 효소, 다시 말하면, 폴다아제(foldase), 샤프로닌(chaperonin) 등을 인코딩하는 서열의 도입에 의해 더욱 변형될 수 있다. 이런 서열은 당분야에 공지된 벡터, 마커 등을 이용하여 효모 숙주 세포 내에서 구조성으로 또는 유도성으로 발현될 수 있다. 바람직하게는, 원하는 발현 패턴을 위하여 충분한 전사 조절 요소를 포함하는 이들 서열은 표적화된 방법을 통하여 효모 게놈 내로 안정적으로 통합된다.
가령, 진핵 PDI는 단백질 시스테인 산화와 이황화 결합 이성화의 효과적인 촉매일 뿐만 아니라, 샤프롱 활성을 보인다. PDI의 Co-발현은 다발성 이황화 결합을 보유하는 활성 단백질의 생산을 용이하게 할 수 있다. 또한, BIP(면역글로불린 중쇄 결합 단백질); 시클로필린; 등의 발현이 목적된다. 본 발명의 한 구체예에서, 각각의 반수체 모 균주는 별개의 접힘 효소를 발현한다, 가령 한 균주는 BIP를 발현하고, 그리고 다른 균주는 PDI 또는 이들의 조합을 발현한다.
용어 "원하는 단백질" 또는 "표적 단백질"은 동의어로서 이용되고, 일반적으로 본 명세서에서 기술된 인간화된 항체 또는 이의 결합 부분을 지칭한다. 용어 "항체"는 에피토프에 적합하고 이를 인식하는 특이적 형상을 갖는 임의의 폴리펩티드 사슬-포함 분자 구조를 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 하나 이상의 비-공유 결합 상화작용이 상기 분자 구조와 에피토프 사이에 복합체를 안정화시킨다. 전형적인 항체 분자는 면역글로불린이고, 그리고 모든 공급원, 예를 들면, 인간, 설치류, 토끼, 소, 양, 돼지, 개, 기타 포유동물, 닭, 기타 조류 등으로부터 모든 유형의 면역글로불린, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD 등은 "항체"인 것으로 간주된다. 본 발명에 따른 출발 물질로서 유용한 항체를 생산하기 위한 바람직한 공급원은 토끼이다. 다수의 항체 코딩 서열이 보고되었고, 그리고 다른 것들은 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이들의 실례에는 키메라 항체, 인간 항체와 다른 비-인간 포유동물 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체, 예를 들면, scFv, 카멜바디(camelbody), 나노바디(nanobody), IgNAR(상어로부터 유래된 단일-쇄 항체), 소형-규격 면역약제(small-modular immunopharmaceutical, SMIP), 그리고 항체 단편, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2 등이 포함된다(참조: Streltsov VA, et al., Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype, Protein Sci. 2005 Nov;14(11):2901-9. Epub 2005 Sep 30; Greenberg AS, et al., A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9;374(6518):168-73; Nuttall SD, et al., Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries, Mol Immunol. 2001 Aug;38(4):313-26; Hamers-Casterman C, et al., Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3;363(6428):446-8; Gill DS, et al., Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds, Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec;17(6):653-8. Epub 2006 Oct 19).
가령, 항체 또는 항원 결합 단편은 유전자 조작으로 생산될 수 있다. 이러한 기술에서, 다른 방법에서처럼, 항체-생산 세포는 원하는 항원 또는 면역원에 민감해진다. 항체 생산 세포로부터 분리된 메신저 RNA는 PCR 증폭을 이용하여 cDNA를 만드는 주형으로서 이용된다. 각각 초기 항원 특이성을 유지하는 하나의 중쇄 유전자 및 하나의 경쇄 유전자를 포함하는 벡터의 라이브러리는 증폭된 면역글로불린 cDNA의 적절한 구역의 이들 발현 벡터 내로의 삽입에 의해 생산된다. 조합 라이브러리(combinatorial library)는 중쇄 유전자 라이브러리를 경쇄 유전자 라이브러리와 통합함으로써 구축된다. 이는 중쇄와 경쇄를 공동-발현하는 클론의 라이브러리(항체 분자의 Fab 단편 또는 항원 결합 단편과 유사함)를 산출한다. 이들 유전자를 보유하는 벡터는 숙주 세포 내로 공동-형질감염된다. 항체 유전자 합성이 형질감염된 숙주 내에서 유도될 때, 중쇄와 경쇄 단백질은 자가-조립하여 항원 또는 면역원을 이용한 스크리닝에 의해 검출될 수 있는 활성 항체를 생산한다.
목적되는 항체 코딩 서열에는 본래의 서열에 의해 인코딩된 것들, 그리고 유전자 코드의 축중성(degeneracy)으로 인하여, 이들 개시된 핵산과 서열에서 동일하지 않는 핵산, 그리고 이들의 변이체가 포함된다. 변이체 폴리펩티드는 아미노산(aa) 치환, 부가 또는 결실을 보유할 수 있다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환, 또는 비-필수 아미노산을 제거하는, 예를 들면, 당화 부위를 변화시키거나, 또는 기능에 필요하지 않은 하나 이상의 시스테인 잔기의 치환 또는 결실로 오접힘을 최소화시키는 치환일 수 있다. 변이체는 단백질의 특정 부위(가령, 기능성 도메인, 촉매성 아미노산 잔기 등)의 생물학적 활성을 유지하거나 강화시키도록 설계될 수 있다. 변이체는 또한, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드의 단편, 특히 생물학적 활성 단편 및/또는 기능성 도메인에 상응하는 단편을 포함한다. 클로닝된 유전자의 시험관내 돌연변이유발을 위한 기술은 공지되어 있다. 또한, 본 발명에는 단백분해성 분해에 대한 내성을 개선하거나, 또는 용해도 특성을 최적화하거나, 또는 이들을 치료제로서 더욱 적합하게 만들기 위하여, 통상적인 분자 생물학적 기술을 이용하여 변형된 폴리펩티드가 포함된다.
키메라 항체는 한쪽 종의 항체 생산 세포로부터 획득된 가변 경쇄와 중쇄 영역(VL과 VH)을 다른 종으로부터 불변 경쇄와 중쇄 영역과 통합함으로써 재조합 수단에 의해 만들어질 수 있다. 전형적으로, 키메라 항체는 주로 인간 도메인을 보유하는 항체를 생산하기 위하여, 설치류 또는 토끼 가변 영역 및 인간 불변 영역을 이용한다. 이런 키메라 항체의 생산은 당분야에 널리 공지되어 있고, 그리고 표준 수단(예로써, 본 발명에 참조로서 편입되는 U.S. 특허 No. 5,624,659에서 기술된 바와 같은)에 의해 달성될 수 있다. 게다가, 본 발명의 키메라 항체의 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19 불변 영역에서 선택될 수 있는 것으로 고려된다.
인간화 항체는 더욱 인간-유사한 면역글로불린 도메인을 보유하고, 그리고 동물-유래된 항체의 상보성 결정 영역만을 통합하도록 조작된다. 이는 단일클론 항체의 가변 영역의 초가변 루프(hyper-variable loop) 서열을 조심스럽게 조사하고, 그리고 이들을 인간 항체 사슬의 구조에 적합시킴으로써 달성된다. 겉보기에 복잡하지만, 이러한 과정은 실시가 간단하다(참조: 본 발명에 참조로서 편입된 U.S. 특허 No. 6,187,287). 바람직한 구체예에서, 인간화는 하기에 상세하게 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 이러한 계획은 모 항체의 FR'에 고도로 상동성인 인간 FR' 상에 CDR을 이식한다.
완전한 면역글로불린(또는 이들의 재조합 대응물)에 더하여, 에피토프 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 단편(가령, Fab', F(ab')2, 또는 다른 단편)이 합성될 수 있다. "단편", 또는 최소 면역글로불린은 재조합 면역글로불린 기술을 이용하여 설계될 수 있다. 가령, 본 발명에 이용되는 "Fv" 면역글로불린은 융합된 가변 경쇄 영역 및 가변 중쇄 영역을 합성함으로써 생산될 수 있다. 항체의 조합, 예를 들면, 2개의 상이한 Fv 특이성을 포함하는 디아바디(diabody) 역시 목적된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, SMIP(소분자 면역약제), 카멜바디, 나노바디, 그리고 IgNAR이 면역글로불린 단편에 포함된다.
면역글로불린 및 이들의 단편은 예로써, 이펙터 모이어티, 예를 들면, 화학적 링커, 검출가능 모이어티, 예를 들면, 형광 염료, 효소, 독소, 기질, 생물발광 물질, 방사성 물질, 화학발광 모이어티 등을 추가하기 위하여 번역후 변형될 수 있고, 또는 특이적 결합 모이어티, 예를 들면, 스트렙타비딘, 아비딘, 또는 비오틴 등이 본 발명의 방법과 조성물에 이용될 수 있다. 추가의 이펙터 분자의 실례는 하기에 제공된다.
용어 "연장된 기간 동안 원하는 분비된 이종성 폴리펩티드를 안정적으로 발현하거나, 또는 발현하는 배수체 효모"는 역치 발현 수준, 전형적으로 적어도 10-25 ㎎/ℓ, 바람직하게는 실질적으로 그 이상에서 적어도 수일 내지 1주일, 더욱 바람직하게는 적어도 1개월, 이보다 더욱 바람직하게는 적어도 1-6개월, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 1년 이상 동안 상기 폴리펩티드를 분비하는 효모 배양액을 지칭한다.
용어 "원하는 양의 재조합 폴리펩티드를 분비하는 배수체 효모 배양액"은 적어도 10-25 ㎎/ℓ의 이종성 폴리펩티드, 더욱 바람직하게는 적어도 50-500 ㎎/ℓ, 그리고 가장 바람직하게는 500-1000 ㎎/ℓ 또는 그 이상을 안정적으로, 또는 연장된 기간 동안 분비하는 배양액을 지칭한다.
유전자 코드에 따른 폴리뉴클레오티드 서열의 번역이 폴리펩티드 서열을 생성시키면(즉, 폴리뉴클레오티드 서열이 폴리펩티드 서열을 "인코딩하면") 상기 폴리뉴클레오티드 서열은 상기 폴리펩티드 서열에 "상응하고", 그리고 2개의 폴리뉴클레오티드 서열이 동일한 폴리펩티드 서열을 인코딩하면, 한쪽 폴리뉴클레오티드 서열은 다른 폴리뉴클레오티드 서열에 "상응한다."
DNA 구조체의 "이종성" 영역 또는 도메인은 자연에서 더욱 큰 DNA 분자와 관련하여 관찰되지 않는, 상기 DNA 분자 내에서 DNA의 확인가능 조각이다. 따라서 이종성 영역이 포유동물 유전자를 인코딩할 때, 상기 유전자는 통상적으로, 공급원 생물체의 게놈 내에서 포유동물 게놈 DNA에 접하지 않는 DNA가 측면에 위치할 것이다. 이종성 영역의 다른 실례는 코딩 서열 그 자체가 자연에서 관찰되지 않는 구조체(가령, 게놈 코딩 서열이 인트론을 포함하는 cDNA, 또는 본래의 유전자와 상이한 코돈을 보유하는 합성 서열)이다. 대립유전자 변이 또는 자연-발생 돌연변이 현상은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 DNA의 이종성 영역을 발생시키지 못한다.
"코딩 서열"은 (유전자 코드에 비추어) 단백질 또는 펩티드 서열에 상응하거나, 또는 이러한 서열을 인코딩하는 코돈의 인-프레임 서열이다. 2개의 코딩 서열은 이들 서열 또는 이들의 상보성 서열이 동일한 아미노산 서열을 인코딩하면, 서로에 상응한다. 적절한 조절 서열과 공동으로 코딩 서열은 전사되고 폴리펩티드로 번역될 수 있다. 폴리아데닐화 신호와 전사 종결 서열은 일반적으로, 코딩 서열에 대해 3'에 위치할 것이다. "프로모터 서열"은 세포 내에서 RNA 중합효소에 결합하고 하류(3' 방향) 코딩 서열의 전사를 개시할 수 있는 DNA 조절 영역이다. 프로모터 서열은 전형적으로, 코딩 서열의 전사에 영향을 주는 조절 분자(가령, 전사 인자)의 결합을 위한 추가 부위를 포함한다. 코딩 서열은 RNA 중합효소가 세포 내에서 프로모터 서열에 결합하고 상기 코딩 서열을 mRNA로 전사시킬 때 프로모터 서열의 "제어 하에"있거나, 또는 프로모터에 "작동가능하게 연결되고", mRNA는 이후, 상기 코딩 서열에 의해 인코딩된 단백질로 번역된다.
외래 물질, 예를 들면, DNA, RNA 또는 단백질을 생물체 또는 숙주 세포 내로 도입하기 위하여 벡터가 이용된다. 전형적인 벡터에는 재조합 바이러스(폴리뉴클레오티드의 경우) 및 리포좀(폴리펩티드의 경우)이 포함된다. "DNA 벡터"는 다른 폴리뉴클레오티드 조각이 부착되고 이러한 부착된 조각의 복제를 유발할 수 있는 레플리콘, 예를 들면, 플라스미드, 파지 또는 코스미드이다. "발현 벡터"는 적절한 숙주 세포에 의한 폴리펩티드 합성을 주동하는 조절 서열을 포함하는 DNA 벡터이다. 이는 일반적으로, RNA 중합효소에 결합하고 mRNA의 전사를 개시하는 프로모터, 그리고 mRNA의 폴리펩티드로의 번역을 주동하는 리보솜 결합 부위와 개시 신호를 의미한다. 적절한 부위에서, 그리고 정확한 해독틀 내에서 발현 벡터 내로 폴리뉴클레오티드 서열의 통합, 그 이후에 상기 벡터에 의한 적절한 숙주 세포의 형질전환은 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된 폴리펩티드의 생산을 가능하게 한다. 전형적인 발현 벡터 및 이들의 이용을 위한 기술은 아래의 간행물에서 기술된다: Old et al., Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering, Blackwell Scientific Publications, 4th edition, 1989; Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989; Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001; Gorman, "High Efficiency Gene Transfer into Mammalian Cells," in DNA Cloning, Volume II, Glover, D. M., Ed., IRL Press, Washington, D.C., pp. 143 190 (1985).
가령, 리포좀 또는 다른 지질 집합체는 지질, 예를 들면, 포스파티딜콜린(레시틴)(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 스핑고미엘린, 카디오리핀, 포스파티드산(PA), 지방산, 갱글리오사이드, 글루코리피드, 당지질, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 세라미드, 세레브로시드 및 이들의 조합; 양이온성 지질(또는 다른 양이온성 양친매성 물질), 예를 들면, 1,2-디올레일옥시-3-(트리메틸아미노) 프로판(DOTAP); N-콜레스테릴옥시카르바릴-3,7,12-트리아자펜타데칸-1,15-디아민(CTAP); N-[1-(2,3,-디테트라데실옥시)프로필]-N,N-디메틸-N-히드록시에틸암모늄 브롬화물(DMRIE); N-[1-(2,3,-디올레일옥시)프로필]-N,N-디메틸-N-히드록시 에틸암모늄 브롬화물(DORIE); N-[1-(2,3-디올레일옥시) 프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 염화물(DOTMA); 3 베타 [N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카르바모일] 콜레스테롤(DC-Choi); 그리고 디메틸디옥타데실암모늄(DDAB); 디올레오일포스파티딜 에탄올아민(DOPE), 콜레스테롤-포함 DOPC; 그리고 이들의 조합; 및/또는 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 폴리메틸옥사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필옥사졸린, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 폴리히드록시프로필메타크릴레이트, 폴리히드록시에틸아크릴레이트, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아스파르타미드 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다른 적절한 양이온성 지질은 Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 37:1768 1785 (1998), 그리고 Cooper et al., Chem. Eur. J. 4(1): 137 151 (1998)에서 기술된다. 리포좀은 가교되거나, 부분적으로 가교되거나, 또는 가교가 없을 수 있다. 가교된 리포좀은 가교된 성분과 비-가교된 성분을 모두 포함할 수 있다. 적절한 양이온성 리포좀 또는 시토펙틴(cytofectin)은 상업적으로 가용하고, 또한 Sipkins et al., Nature Medicine, 1998, 4(5):(1998), 623 626, 또는 Miller, supra에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 전형적인 리포좀은 핵산에 결합하기 적합한 중합가능 짝이온성 또는 중성 지질, 중합가능 인테그린 표적화 지질 및 중합가능 양이온성 지질을 포함한다. 리포좀은 선택적으로, 증가된 효능을 제공하는 펩티드, 예를 들면, U.S. Pat. No. 7,297,759에서 기술된 바와 같은 펩티드를 포함할 수 있다. 추가의 예시적인 리포좀 및 다른 지질 집합체는 U.S. Pat. No. 7,166,298에서 기술된다.
폴리뉴클레오티드 서열의 "증폭"은 특정 핵산 서열의 복수 사본의 시험관내 생산이다. 증폭된 서열은 일반적으로, DNA의 형태이다. 이런 증폭을 수행하기 위한 다양한 기술은 Van Brunt에 의한 서평 논문(1990, Bio/Technol., 8(4):291-294)에서 기술된다. 중합효소 연쇄 반응 또는 PCR은 핵산 증폭의 원형이고, 그리고 본 발명에서 PCR의 이용은 다른 적절한 증폭 기술의 예시인 것으로 간주되어야 한다.
척추동물에서 항체의 일반적인 구조는 현재 충분히 알려져 있다(Edelman, G. M., Ann. N.Y. Acad. Sci., 190: 5 (1971)). 항체는 대략 23,000 달톤의 분자량을 갖는 2개의 동일한 가벼운 폴리펩티드 사슬("경쇄"), 그리고 53,000-70,000 달톤의 분자량을 갖는 2개의 동일한 무거운 사슬("중쇄")로 구성된다. 이들 4개의 사슬은 "Y" 형태로 이황화 결합에 의해 연결되고, 여기서 경쇄는 "Y" 형태의 입에서부터 중쇄를 일괄한다. "Y" 형태의 "가지" 부분은 Fab 영역으로 명명된다; "Y" 형태의 굴대 부분은 Fc 영역으로 명명된다. 아미노산 서열 방향은 "Y" 형태의 꼭대기에서 N-말단 단부로부터 각 사슬의 바닥에서 C-말단 단부로 움직인다. N-말단 단부는 특이성이 유도되는 항원에 대한 특이성을 갖는 가변 영역을 보유하고, 그리고 대략 100개의 아미노산 길이를 갖는데, 경쇄와 중쇄 사이에, 그리고 항체마다 약간의 변이가 존재한다.
가변 영역은 각 사슬 내에서, 사슬의 나머지 부분을 전개하고 특정 부류의 항체 내에서 항체의 특이성(즉, 이를 유도하는 항원)에 따라 변하지 않는 불변 영역에 연결된다. 면역글로불린 분자의 부류를 결정하는 5가지 공지된 주요 부류의 불변 영역이 존재한다(γ, μ, α, δ, 그리고 ε(감마, 뮤, 알파, 델타, 또는 엡실론) 중쇄 불변 영역에 상응하는 IgG, IgM, IgA, IgD, 그리고 IgE). 이들 불변 영역 또는 부류는 보체의 활성화(Kabat, E. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 2nd Ed., p. 413-436, Holt, Rinehart, Winston (1976)), 그리고 다른 세포 반응(Andrews, D. W., et al., Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B. Sanders (1980); Kohl, S., et al., Immunology, 48: 187 (1983))을 비롯한 항체의 차후 이펙터 기능을 결정한다; 반면, 가변 영역은 자신이 반응할 항원을 결정한다. 경쇄는 κ(카파) 또는 λ(람다)로 분류된다. 각 중쇄 부류는 카파 또는 람다 경쇄와 짝을 이룰 수 있다. 경쇄와 중쇄는 서로 공유 결합되고, 그리고 2개의 중쇄의 "꼬리" 부분은 면역글로불린이 하이브리도마 또는 B 세포에 의해 산출될 때, 공유 이황화 연쇄에 의해 서로 결합된다.
표현 "가변 영역" 또는 "VR"은 항체를 항원에 결합시키는데 직접적으로 관여하는, 항체 내에 경쇄와 중쇄의 각 쌍 내에서 도메인을 지칭한다. 각 중쇄는 한쪽 단부에 가변 도메인(VH)을 보유하고, 그 다음에 다수의 불변 도메인을 보유한다. 각 경쇄는 한쪽 단부에 가변 도메인(VL), 그리고 다른 단부에 불변 도메인을 보유한다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 첫 번째 불변 도메인과 함께 정렬되고, 그리고 경쇄의 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 함께 정렬된다.
표현 "상보성 결정 영역", "초가변 영역", 또는 "CDR"은 항체의 경쇄 또는 중쇄의 가변 영역에서 관찰되는 하나 이상의 초가변 또는 상보성 결정 영역(CDR)을 지칭한다(참조: Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)). 이들 표현은 Kabat 등("Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat E., et al., US Dept. of Health and Human Services, 1983)에 의해 정의된 바와 같은 초가변 영역, 또는 항체의 3-차원 구조에서 초가변 루프(Chothia and Lesk, J Mol. Biol. 196 901-917 (1987))를 포함한다. 각 사슬에서 CDR은 골격 영역에 의해 근접하게 유지되고, 그리고 다른 사슬로부터 CDR과 함께, 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. 이들 CDR 내에서, 항체-항원 상호작용에서 CDR에 의해 이용되는 중요한 접촉 잔기를 대표하는 선택성 결정 부위(SDR)로서 기술되는 선택 아미노산이 존재한다(Kashmiri, S., Methods, 36:25-34 (2005)). 예시적인 항-IL-6 항체에 대한 CDR이 본 명세서에서 제공된다.
표현 "골격 영역" 또는 "FR"은 항체의 경쇄와 중쇄의 가변 영역 내에서 하나 이상의 골격 영역을 지칭한다(참조: Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)). 이들 표현은 항체의 경쇄와 중쇄의 가변 영역 내에서 CDR 사이에 개재된 아미노산 서열 영역을 포함한다. 바람직한 구체예에서 언급된 바와 같이, FR은 모 항체(가령 토끼 항체)에 고도로 상동성인 인간 FR을 포함할 것이다.
항-IL-6 항체 및 이들의 결합 단편
본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN (서열 번호: 2) 또는
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKR (서열 번호: 709).
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK (서열 번호: 3) 또는
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 657).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 2 또는 709의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 6 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 3 또는 서열 번호:657의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 7; 서열 번호: 8; 그리고 서열 번호: 9 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열 또는 도 34-37 내에 포함된 것들, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 2 또는 709의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 6 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열 또는 도 34-37 내에 포함된 다른 인간화된 VL 서열, 및/또는 서열 번호: 3 또는 서열 번호: 657의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 7; 서열 번호: 8; 그리고 서열 번호: 9 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열의 인간화된 이형을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 2 또는 709의 폴리펩티드 서열의 인간화된 이형을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 3 또는 657의 폴리펩티드 서열의 인간화된 이형을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 2 또는 709의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 6 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 3과 서열 번호:657의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 7; 서열 번호: 8; 그리고 서열 번호: 9 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열 및 도 34-37에서 VH 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 2 또는 709의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 3 또는 657의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 2 또는 709의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 6); 그리고 서열 번호: 3과 서열 번호:657의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 7; 서열 번호: 8; 그리고 서열 번호: 9) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상 및 도 34-37에서 VH 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 서열 번호: 18 또는 서열 번호: 19의 중쇄 폴리펩티드 서열 중에서 어느 한쪽이 서열 번호: 3 또는 서열 번호:657의 중쇄 폴리펩티드 서열 또는 도 34-37에서 다른 VH 서열을 대체하고; 서열 번호: 20의 경쇄 폴리펩티드 서열이 서열 번호: 2 또는 서열 번호:709의 경쇄 폴리펩티드 서열 또는 도 34-37에서 다른 VL 서열을 대체하고; 그리고 서열 번호: 120의 중쇄 CDR 서열이 서열 번호: 8의 중쇄 CDR 서열을 대체하는 변이체를 고려한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 2와 서열 번호: 3을 포함하는 Ab1, 또는 더욱 구체적으로, 서열 번호:657과 서열 번호:709(이들은 각각, 서열 번호:700과 서열 번호:723에서 핵산 서열에 의해 인코딩된다)를 포함하는 항체, 또는 선행 단락에서 열거된 대안적 서열 번호로 구성되는 항체이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 도 34-37에 도시된 바와 같은 적어도 하나의 인간화된 서열을 포함할 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASETIYSWLSWYQQKPGQPPKLLIYQASDLASGVPSRFSGSGAGTEYTLTISGVQCDDAATYYCQQGYSGSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY (서열 번호: 21)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNDHAMGWVRQAPGKGLEYIGFINSGGSARYASWAEGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRGGAVWSIHSFDPWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK (서열 번호: 22).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 21의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 23; 서열 번호: 24; 그리고 서열 번호: 25 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 22의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 26; 서열 번호: 27; 그리고 서열 번호: 28 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 21의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 23; 서열 번호: 24; 그리고 서열 번호: 25 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 22의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 26; 서열 번호: 27; 그리고 서열 번호: 28 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 21의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 22의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 21의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 23; 서열 번호: 24; 그리고 서열 번호: 25 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 22의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 26; 서열 번호: 27; 그리고 서열 번호: 28 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 21의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 22의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 21의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 23; 서열 번호: 24; 그리고 서열 번호: 25); 그리고 서열 번호: 22의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 26; 서열 번호: 27; 그리고 서열 번호: 28) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 21과 서열 번호: 22를 포함하는 Ab2이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFVGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN (서열 번호: 37)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSVYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITMSDNINYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGWGTMGRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK (서열 번호: 38).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 37의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 39; 서열 번호: 40; 그리고 서열 번호: 41 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 38의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 42; 서열 번호: 43; 그리고 서열 번호: 44 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 37의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 39; 서열 번호: 40; 그리고 서열 번호: 41 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 38의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 42; 서열 번호: 43; 그리고 서열 번호: 44 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 37의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 38의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 37의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 39; 서열 번호: 40; 그리고 서열 번호: 41 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 38의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 42; 서열 번호: 43; 그리고 서열 번호: 44 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 37의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 38의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 37의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 39; 서열 번호: 40; 그리고 서열 번호: 41); 그리고 서열 번호: 38의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 42; 서열 번호: 43; 그리고 서열 번호: 44) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 37과 서열 번호: 38을 포함하는 Ab3이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAICDPVLTQTPSPVSAPVGGTVSISCQASQSVYENNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLDSGVPSRFKGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDDAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN (서열 번호: 53)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGGLVTPGGTLTLTCTASGFSLNAYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITLNNNVAYANWAKGRFTFSKTSTTVDLKMTSPTPEDTATYFCARSRGWGAMGRLDLWGHGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK (서열 번호: 54).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 53의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 55; 서열 번호: 56; 그리고 서열 번호: 57 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 54의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 58; 서열 번호: 59; 그리고 서열 번호: 60 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 53의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 55; 서열 번호: 56; 그리고 서열 번호: 57 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 54의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 58; 서열 번호: 59; 그리고 서열 번호: 60 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 53의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 54의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 53의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 55; 서열 번호: 56; 그리고 서열 번호: 57 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 54의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 58; 서열 번호: 59; 그리고 서열 번호: 60 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 53의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 54의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 53의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 55; 서열 번호: 56; 그리고 서열 번호: 57); 그리고 서열 번호: 54의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 58; 서열 번호: 59; 그리고 서열 번호: 60) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 53과 서열 번호: 54를 포함하는 Ab4이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVDDNNWLGWYQQKRGQPPKYLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGGFSGNIFAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF (서열 번호: 69)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIGGFGTTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARGGPGNGGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD (서열 번호: 70).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 69의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 71; 서열 번호: 72; 그리고 서열 번호: 73 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 70의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 74; 서열 번호: 75; 그리고 서열 번호: 76 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 69의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 71; 서열 번호: 72; 그리고 서열 번호: 73 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 70의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 74; 서열 번호: 75; 그리고 서열 번호: 76 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 69의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 70의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 69의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 71; 서열 번호: 72; 그리고 서열 번호: 73 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 70의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 74; 서열 번호: 75; 그리고 서열 번호: 76 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 69의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 70의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 69의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 71; 서열 번호: 72; 그리고 서열 번호: 73); 그리고 서열 번호: 70의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 74; 서열 번호: 75; 그리고 서열 번호: 76) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 69와 서열 번호: 70을 포함하는 Ab5이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSVPVGGTVTIKCQSSQSVYNNFLSWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF (서열 번호: 85)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSDYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSGSTWYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDGYDDYGDFDRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD (서열 번호: 86).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 85의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 87; 서열 번호: 88; 그리고 서열 번호: 89 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 86의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 90; 서열 번호: 91; 그리고 서열 번호: 92 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 85의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 87; 서열 번호: 88; 그리고 서열 번호: 89 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 86의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 90; 서열 번호: 91; 그리고 서열 번호: 92 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 85의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 86의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 85의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 87; 서열 번호: 88; 그리고 서열 번호: 89 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 86의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 90; 서열 번호: 91; 그리고 서열 번호: 92 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 85의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 86의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 85의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 87; 서열 번호: 88; 그리고 서열 번호: 89); 그리고 서열 번호: 86의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 90; 서열 번호: 91; 그리고 서열 번호: 92) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 85와 서열 번호: 86을 포함하는 Ab6이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKSGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF (서열 번호: 101)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLSGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWIGMIYGSDETAYANWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK (서열 번호: 102).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 101의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 103; 서열 번호: 104; 그리고 서열 번호: 105 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 102의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 106; 서열 번호: 107; 그리고 서열 번호: 108 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 101의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 103; 서열 번호: 104; 그리고 서열 번호: 105 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 102의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 106; 서열 번호: 107; 그리고 서열 번호: 108 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 101의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 102의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 101의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 103; 서열 번호: 104; 그리고 서열 번호: 105 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 102의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 106; 서열 번호: 107; 그리고 서열 번호: 108 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 101의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 102의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 101의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 103; 서열 번호: 104; 그리고 서열 번호: 105); 그리고 서열 번호: 102의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 106; 서열 번호: 107; 그리고 서열 번호: 108) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 서열 번호: 117 또는 서열 번호: 118의 중쇄 폴리펩티드 서열 중에서 어느 한쪽이 서열 번호: 102의 중쇄 폴리펩티드 서열을 대체하고; 서열 번호: 119의 경쇄 폴리펩티드 서열이 서열 번호: 101의 경쇄 폴리펩티드 서열을 대체하고; 그리고 서열 번호: 121의 중쇄 CDR 서열이 서열 번호: 107의 중쇄 CDR 서열을 대체하는 변이체를 고려한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 101과 서열 번호: 102, 또는 선행 단락에서 열거된 대안적 서열 번호를 포함하는 Ab7이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVGNNQDLSWFQQRPGQPPKLLIYEISKLESGVPSRFSGSGSGTHFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNA (서열 번호: 122)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCHSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSRTMSWVRQAPGKGLEWIGYIWSGGSTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARLGDTGGHAYATRLNL (서열 번호: 123).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 122의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 124; 서열 번호: 125; 그리고 서열 번호: 126 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 123의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 127; 서열 번호: 128; 그리고 서열 번호: 129 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 122의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 124; 서열 번호: 125; 그리고 서열 번호: 126 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 123의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 127; 서열 번호: 128; 그리고 서열 번호: 129 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 122의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 123의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 122의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 124; 서열 번호: 125; 그리고 서열 번호: 126 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 123의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 127; 서열 번호: 128; 그리고 서열 번호: 129 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 122의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 123의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 122의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 124; 서열 번호: 125; 그리고 서열 번호: 126); 그리고 서열 번호: 123의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 127; 서열 번호: 128; 그리고 서열 번호: 129) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 122와 서열 번호: 123을 포함하는 Ab8이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVSISCQSSQSVYSNKYLAWYQQKPGQPPKLLIYWTSKLASGAPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGAYDDDADNA (서열 번호: 138)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTASGFSLEGGYMTWVRQAPGKGLEWIGISYDSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRSLKYPTVTSDDL (서열 번호: 139).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 138의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 140; 서열 번호: 141; 그리고 서열 번호: 142 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 139의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 143; 서열 번호: 144; 그리고 서열 번호: 145 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 138의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 140; 서열 번호: 141; 그리고 서열 번호: 142 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 139의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 143; 서열 번호: 144; 그리고 서열 번호: 145 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 138의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 139의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 138의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 140; 서열 번호: 141; 그리고 서열 번호: 142 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 139의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 143; 서열 번호: 144; 그리고 서열 번호: 145 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 138의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 139의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 138의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 140; 서열 번호: 141; 그리고 서열 번호: 142); 그리고 서열 번호: 139의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 143; 서열 번호: 144; 그리고 서열 번호: 145) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 138과 서열 번호: 139를 포함하는 Ab9이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAAAYYCLGGYDDDADNA (서열 번호: 154)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSLSSNTINWVRQAPGKGLEWIGYIWSGGSTYYASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGGYASGGYPYATRLDL (서열 번호: 155).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 154의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 156; 서열 번호: 157; 그리고 서열 번호: 158 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 155의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 159; 서열 번호: 160; 그리고 서열 번호: 161 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 154의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 156; 서열 번호: 157; 그리고 서열 번호: 158 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 155의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 159; 서열 번호: 160; 그리고 서열 번호: 161 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 154의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 155의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 154의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 156; 서열 번호: 157; 그리고 서열 번호: 158 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 155의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 159; 서열 번호: 160; 그리고 서열 번호: 161 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 154의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 155의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 154의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 156; 서열 번호: 157; 그리고 서열 번호: 158); 그리고 서열 번호: 155의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 159; 서열 번호: 160; 그리고 서열 번호: 161) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 154와 서열 번호: 155를 포함하는 Ab10이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNDYLSWYQQRPGQRPKLLIYGASKLASGVPSRFKGSGSGKQFTLTISGVQCDDAATYYCLGDYDDDADNT (서열 번호: 170)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTLSTNYYLSWVRQAPGKGLEWIGIIYPSGNTYCAKWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARNYGGDESL (서열 번호: 171).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 170의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 172; 서열 번호: 173; 그리고 서열 번호: 174 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 171의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 175; 서열 번호: 176; 그리고 서열 번호: 177 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 170의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 172; 서열 번호: 173; 그리고 서열 번호: 174 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 171의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 175; 서열 번호: 176; 그리고 서열 번호: 177 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 170의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 171의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 170의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 172; 서열 번호: 173; 그리고 서열 번호: 174 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 171의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 175; 서열 번호: 176; 그리고 서열 번호: 177 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 170의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 171의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 170의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 172; 서열 번호: 173; 그리고 서열 번호: 174); 그리고 서열 번호: 171의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 175; 서열 번호: 176; 그리고 서열 번호: 177) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 170과 서열 번호: 171을 포함하는 Ab11이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASETIGNALAWYQQKSGQPPKLLIYKASKLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQWCYFGDSV (서열 번호: 186)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVTVLKGVQCQEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFDFSSGYYMCWVRQAPGKGLEWIACIFTITTNTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYLCARGIYSDNNYYAL (서열 번호: 187).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 186의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 188; 서열 번호: 189; 그리고 서열 번호: 190 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 187의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 191; 서열 번호: 192; 그리고 서열 번호: 193 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 186의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 188; 서열 번호: 189; 그리고 서열 번호: 190 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 187의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 191; 서열 번호: 192; 그리고 서열 번호: 193 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 186의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 187의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 186의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 188; 서열 번호: 189; 그리고 서열 번호: 190 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 187의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 191; 서열 번호: 192; 그리고 서열 번호: 193 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 186의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 187의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 186의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 188; 서열 번호: 189; 그리고 서열 번호: 190); 그리고 서열 번호: 187의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 191; 서열 번호: 192; 그리고 서열 번호: 193) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 186과 서열 번호: 187을 포함하는 Ab12이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASESIGNALAWYQQKPGQPPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCADAAAYYCQWCYFGDSV (서열 번호: 202)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQQQLVESGGGLVKPGASLTLTCKASGFSFSSGYYMCWVRQAPGKGLESIACIFTITDNTYYANWAKGRFTISKPSSPTVTLQMTSLTAADTATYFCARGIYSTDNYYAL (서열 번호: 203).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 202의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 204; 서열 번호: 205; 그리고 서열 번호: 206 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 203의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 207; 서열 번호: 208; 그리고 서열 번호: 209 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 202의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 204; 서열 번호: 205; 그리고 서열 번호: 206 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 203의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 207; 서열 번호: 208; 그리고 서열 번호: 209 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 202의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 203의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 202의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 204; 서열 번호: 205; 그리고 서열 번호: 206 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 203의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 207; 서열 번호: 208; 그리고 서열 번호: 209 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 202의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 203의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 202의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 204; 서열 번호: 205; 그리고 서열 번호: 206); 그리고 서열 번호: 203의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 207; 서열 번호: 208; 그리고 서열 번호: 209) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 202와 서열 번호: 203을 포함하는 Ab13이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSVSSYLNWYQQKPGQPPKLLIYRASTLESGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGTSSSYGAA (서열 번호: 218)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGISLSSNAISWVRQAPGKGLEWIGIISYSGTTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDDPTTVMVMLIPFGAGMDL (서열 번호: 219).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 218의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 220; 서열 번호: 221; 그리고 서열 번호: 222 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 219의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 223; 서열 번호: 224; 그리고 서열 번호: 225 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 218의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 220; 서열 번호: 221; 그리고 서열 번호: 222 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 219의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 223; 서열 번호: 224; 그리고 서열 번호: 225 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 218의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 219의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 218의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 220; 서열 번호: 221; 그리고 서열 번호: 222 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 219의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 223; 서열 번호: 224; 그리고 서열 번호: 225 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 218의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 219의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 218의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 220; 서열 번호: 221; 그리고 서열 번호: 222); 그리고 서열 번호: 219의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 223; 서열 번호: 224; 그리고 서열 번호: 225) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 218과 서열 번호: 219를 포함하는 Ab14이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASPVSAAVGGTVTINCQASQSVYKNNYLSWYQQKPGQPPKGLIYSASTLDSGVPLRFSGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSSGDCYA (서열 번호: 234)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIACIVTGNGNTYYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAKAYDL (서열 번호: 235).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 234의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 236; 서열 번호: 237; 그리고 서열 번호: 238 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 235의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 239; 서열 번호: 240; 그리고 서열 번호: 241 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 234의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 236; 서열 번호: 237; 그리고 서열 번호: 238 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 235의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 239; 서열 번호: 240; 그리고 서열 번호: 241 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 234의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 235의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 234의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 236; 서열 번호: 237; 그리고 서열 번호: 238 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 235의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 239; 서열 번호: 240; 그리고 서열 번호: 241 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 234의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 235의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 234의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 236; 서열 번호: 237; 그리고 서열 번호: 238); 그리고 서열 번호: 235의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 239; 서열 번호: 240; 그리고 서열 번호: 241) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 234와 서열 번호: 235를 포함하는 Ab15이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGSTFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFKGTGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVFNDDSDDA (서열 번호: 250)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVPKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTLSGFSLSAYYMSWVRQAPGKGLEWIGFITLSDHISYARWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGWGAMGRLDL (서열 번호: 251).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 250의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 252; 서열 번호: 253; 그리고 서열 번호: 254 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 251의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 255; 서열 번호: 256; 그리고 서열 번호: 257 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 250의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 252; 서열 번호: 253; 그리고 서열 번호: 254 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 251의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 255; 서열 번호: 256; 그리고 서열 번호: 257 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 250의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 251의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 250의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 252; 서열 번호: 253; 그리고 서열 번호: 254 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 251의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 255; 서열 번호: 256; 그리고 서열 번호: 257 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 250의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 251의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 250의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 252; 서열 번호: 253; 그리고 서열 번호: 254); 그리고 서열 번호: 251의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 255; 서열 번호: 256; 그리고 서열 번호: 257) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 250과 서열 번호: 251을 포함하는 Ab16이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQASQSVYNNKNLAWYQQKSGQPPKLLIYWASTLASGVSSRFSGSGSGTQFTLTVSGVQCDDAATYYCLGVFDDDADNA (서열 번호: 266)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYSMTWVRQAPGKGLEYIGVIGTSGSTYYATWAKGRFTISRTSTTVALKITSPTTEDTATYFCVRSLSSITFL (서열 번호: 267).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 266의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 268; 서열 번호: 269; 그리고 서열 번호: 270 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 267의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 271; 서열 번호: 272; 그리고 서열 번호: 273 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 266의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 268; 서열 번호: 269; 그리고 서열 번호: 270 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 267의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 271; 서열 번호: 272; 그리고 서열 번호: 273 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 266의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 267의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 266의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 268; 서열 번호: 269; 그리고 서열 번호: 270 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 267의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 271; 서열 번호: 272; 그리고 서열 번호: 273 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 266의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 267의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 266의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 268; 서열 번호: 269; 그리고 서열 번호: 270); 그리고 서열 번호: 267의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 271; 서열 번호: 272; 그리고 서열 번호: 273) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 266과 서열 번호: 267을 포함하는 Ab17이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPASVEAAVGGTVTINCQASQNIYRYLAWYQQKPGQPPKFLIYLASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYSSNSVA (서열 번호: 282)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLVESGGDLVQPEGSLTLTCTASELDFSSGYWICWVRQVPGKGLEWIGCIYTGSSGSTFYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYSGFGYFKL (서열 번호: 283).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 282의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 284; 서열 번호: 285; 그리고 서열 번호: 286 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 283의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 287; 서열 번호: 288; 그리고 서열 번호: 289 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 282의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 284; 서열 번호: 285; 그리고 서열 번호: 286 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 283의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 287; 서열 번호: 288; 그리고 서열 번호: 289 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 282의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 283의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 282의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 284; 서열 번호: 285; 그리고 서열 번호: 286 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 283의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 287; 서열 번호: 288; 그리고 서열 번호: 289 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 282의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 283의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 282의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 284; 서열 번호: 285; 그리고 서열 번호: 286); 그리고 서열 번호: 283의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 287; 서열 번호: 288; 그리고 서열 번호: 289) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 282와 서열 번호: 283을 포함하는 Ab18이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASEDIYRLLAWYQQKPGQPPKLLIYDSSDLASGVPSRFKGSGSGTEFTLAISGVQCDDAATYYCQQAWSYSDIDNA (서열 번호: 298)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYYMSWVRQAPGKGLEWIGIITTSGNTFYASWAKGRLTISRTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARTSDIFYYRNL (서열 번호: 299).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 298의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 300; 서열 번호: 301; 그리고 서열 번호: 302 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 299의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 303; 서열 번호: 304; 그리고 서열 번호: 305 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 298의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 300; 서열 번호: 301; 그리고 서열 번호: 302 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 299의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 303; 서열 번호: 304; 그리고 서열 번호: 305 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 298의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 299의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 298의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 300; 서열 번호: 301; 그리고 서열 번호: 302 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 299의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 303; 서열 번호: 304; 그리고 서열 번호: 305 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 298의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 299의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 298의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 300; 서열 번호: 301; 그리고 서열 번호: 302); 그리고 서열 번호: 299의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 303; 서열 번호: 304; 그리고 서열 번호: 305) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 298과 서열 번호: 299를 포함하는 Ab19이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTASPVSAAVGATVTINCQSSQSVYNDMDLAWFQQKPGQPPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCLGAFDDDADNT (서열 번호: 314)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLTRHAITWVRQAPGKGLEWIGCIWSGGSTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARVIGDTAGYAYFTGLDL (서열 번호: 315).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 314의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 316; 서열 번호: 317; 그리고 서열 번호: 318 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 315의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 319; 서열 번호: 320; 그리고 서열 번호: 321 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 314의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 316; 서열 번호: 317; 그리고 서열 번호: 318 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 315의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 319; 서열 번호: 320; 그리고 서열 번호: 321 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 314의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 315의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 314의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 316; 서열 번호: 317; 그리고 서열 번호: 318 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 315의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 319; 서열 번호: 320; 그리고 서열 번호: 321 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 314의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 315의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 314의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 316; 서열 번호: 317; 그리고 서열 번호: 318); 그리고 서열 번호: 315의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 319; 서열 번호: 320; 그리고 서열 번호: 321) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 314와 서열 번호: 315를 포함하는 Ab20이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSVYNWLSWYQQKPGQPPKLLIYTASSLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQGYTSDVDNV (서열 번호: 330)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEEAGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGIISSSGSTYYATWAKGRFTISQASSTTVDLKITSPTTEDSATYFCARGGAGSGGVWLLDGFDP (서열 번호: 331).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 330의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 332; 서열 번호: 333; 그리고 서열 번호: 334 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 331의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 335; 서열 번호: 336; 그리고 서열 번호: 337 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 330의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 332; 서열 번호: 333; 그리고 서열 번호: 334 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 331의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 335; 서열 번호: 336; 그리고 서열 번호: 337 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 330의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 331의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 330의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 332; 서열 번호: 333; 그리고 서열 번호: 334 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 331의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 335; 서열 번호: 336; 그리고 서열 번호: 337 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 330의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 331의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 330의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 332; 서열 번호: 333; 그리고 서열 번호: 334); 그리고 서열 번호: 331의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 335; 서열 번호: 336; 그리고 서열 번호: 337) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 330과 서열 번호: 331을 포함하는 Ab21이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAKCADVVMTQTPASVSAAVGGTVTINCQASENIYNWLAWYQQKPGQPPKLLIYTVGDLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSSSYVDNV (서열 번호: 346)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNDYAVGWFRQAPGKGLEWIGYIRSSGTTAYATWAKGRFTISATSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGGAGSSGVWILDGFAP (서열 번호: 347).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 346의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 348; 서열 번호: 349; 그리고 서열 번호: 350 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 347의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 351; 서열 번호: 352; 그리고 서열 번호: 353 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 346의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 348; 서열 번호: 349; 그리고 서열 번호: 350 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 347의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 351; 서열 번호: 352; 그리고 서열 번호: 353 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 346의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 347의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 346의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 348; 서열 번호: 349; 그리고 서열 번호: 350 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 347의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 351; 서열 번호: 352; 그리고 서열 번호: 353 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 346의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 347의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 346의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 348; 서열 번호: 349; 그리고 서열 번호: 350); 그리고 서열 번호: 347의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 351; 서열 번호: 352; 그리고 서열 번호: 353) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 346과 서열 번호: 347을 포함하는 Ab22이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQSVYQNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGAATLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGAYRDVDS (서열 번호: 362)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFTSTYYIYWVRQAPGKGLEWIACIDAGSSGSTYYATWVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAKWDYGGNVGWGYDL (서열 번호: 363).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 362의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 364; 서열 번호: 365; 그리고 서열 번호: 366 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 363의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 367; 서열 번호: 368; 그리고 서열 번호: 369 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 362의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 364; 서열 번호: 365; 그리고 서열 번호: 366 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 363의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 367; 서열 번호: 368; 그리고 서열 번호: 369 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 362의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 363의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 362의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 364; 서열 번호: 365; 그리고 서열 번호: 366 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 363의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 367; 서열 번호: 368; 그리고 서열 번호: 369 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 362의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 363의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 362의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 364; 서열 번호: 365; 그리고 서열 번호: 366); 그리고 서열 번호: 363의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 367; 서열 번호: 368; 그리고 서열 번호: 369) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 362와 서열 번호: 363을 포함하는 Ab23이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKFLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYDSVSNP (서열 번호: 378)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPEGSLTLTCKASGLDLGTYWFMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGSSGSTFYASWVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYSGYGYFKL (서열 번호: 379).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 378의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 380; 서열 번호: 381; 그리고 서열 번호: 382 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 379의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 383; 서열 번호: 384; 그리고 서열 번호: 385 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 378의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 380; 서열 번호: 381; 그리고 서열 번호: 382 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 379의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 383; 서열 번호: 384; 그리고 서열 번호: 385 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 378의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 379의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 378의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 380; 서열 번호: 381; 그리고 서열 번호: 382 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 379의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 383; 서열 번호: 384; 그리고 서열 번호: 385 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 378의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 379의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 378의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 380; 서열 번호: 381; 그리고 서열 번호: 382); 그리고 서열 번호: 379의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 383; 서열 번호: 384; 그리고 서열 번호: 385) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 378과 서열 번호: 379을 포함하는 Ab24이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGVTFAIEMTQSPFSVSAAVGGTVSISCQASQSVYKNNQLSWYQQKSGQPPKLLIYGASALASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDVQCDDAATYYCAGAITGSIDTDG (서열 번호: 394)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTTSGFSFSSSYFICWVRQAPGKGLEWIACIYGGDGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAREWAYSQGYFGAFDL (서열 번호: 395).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 394의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 396; 서열 번호: 397; 그리고 서열 번호: 398 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 395의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 399; 서열 번호: 400; 그리고 서열 번호: 401 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 394의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 396; 서열 번호: 397; 그리고 서열 번호: 398 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 395의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 399; 서열 번호: 400; 그리고 서열 번호: 401 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 394의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 395의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 394의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 396; 서열 번호: 397; 그리고 서열 번호: 398 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 395의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 399; 서열 번호: 400; 그리고 서열 번호: 401 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 394의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 395의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 394의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 396; 서열 번호: 397; 그리고 서열 번호: 398); 그리고 서열 번호: 395의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 399; 서열 번호: 400; 그리고 서열 번호: 401) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 394와 서열 번호: 395를 포함하는 Ab25이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASEDISSYLAWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVSSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQCTYGTISISDGNA (서열 번호: 410)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFINPGGSAYYASWVKGRFTISKSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVLIVSYGAFTI (서열 번호: 411).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 410의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 412; 서열 번호: 413; 그리고 서열 번호: 414 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 411의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 415; 서열 번호: 416; 그리고 서열 번호: 417 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 410의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 412; 서열 번호: 413; 그리고 서열 번호: 414 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 411의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 415; 서열 번호: 416; 그리고 서열 번호: 417 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 410의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 411의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 410의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 412; 서열 번호: 413; 그리고 서열 번호: 414 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 411의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 415; 서열 번호: 416; 그리고 서열 번호: 417 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 410의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 411의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 410의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 412; 서열 번호: 413; 그리고 서열 번호: 414); 그리고 서열 번호: 411의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 415; 서열 번호: 416; 그리고 서열 번호: 417) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 410과 서열 번호: 411을 포함하는 Ab26이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASNLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGIISISDGNA (서열 번호: 426)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFMNTGDNAYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVLVVAYGAFNI (서열 번호: 427).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 426의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 428; 서열 번호: 429; 그리고 서열 번호: 430 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 427의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 431; 서열 번호: 432; 그리고 서열 번호: 433 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열 of , 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 426의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 428; 서열 번호: 429; 그리고 서열 번호: 430 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 427의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 431; 서열 번호: 432; 그리고 서열 번호: 433 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 426의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 427의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 426의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 428; 서열 번호: 429; 그리고 서열 번호: 430 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 427의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 431; 서열 번호: 432; 그리고 서열 번호: 433 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 426의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 427의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 426의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 428; 서열 번호: 429; 그리고 서열 번호: 430); 그리고 서열 번호: 427의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 431; 서열 번호: 432; 그리고 서열 번호: 433) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 426과 서열 번호: 427을 포함하는 Ab27이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSEPVGGTVSISCQSSKSVMNNNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASNLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCQGGYTGYSDHGT (서열 번호: 442)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTVSGIDLSSYPMNWVRQAPGKGLEWIGFINTGGTIVYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARGSYVSSGYAYYFNV (서열 번호: 443).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 442의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 444; 서열 번호: 445; 그리고 서열 번호: 446 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 443의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 447; 서열 번호: 448; 그리고 서열 번호: 449 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 442의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 444; 서열 번호: 445; 그리고 서열 번호: 446 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 443의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 447; 서열 번호: 448; 그리고 서열 번호: 449 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 442의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 443의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 442의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 444; 서열 번호: 445; 그리고 서열 번호: 446 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 443의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 447; 서열 번호: 448; 그리고 서열 번호: 449 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 442의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 443의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 442의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 444; 서열 번호: 445; 그리고 서열 번호: 446); 그리고 서열 번호: 443의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 447; 서열 번호: 448; 그리고 서열 번호: 449) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 442와 서열 번호: 443을 포함하는 Ab28이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSQSVYNNNWLSWFQQKPGQPPKLLIYKASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDVATYYCAGGYLDSVI (서열 번호: 458)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYSINWVRQAPGKGLEWIGIIANSGTTFYANWAKGRFTVSKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARESGMYNEYGKFNI (서열 번호: 459).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 458의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 460; 서열 번호: 461; 그리고 서열 번호: 462 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 459의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 463; 서열 번호: 464; 그리고 서열 번호: 465 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 458의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 460; 서열 번호: 461; 그리고 서열 번호: 462 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 459의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 463; 서열 번호: 464; 그리고 서열 번호: 465 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 458의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 459의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 458의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 460; 서열 번호: 461; 그리고 서열 번호: 462 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 459의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 463; 서열 번호: 464; 그리고 서열 번호: 465 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 458의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 459의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 458의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 460; 서열 번호: 461; 그리고 서열 번호: 462); 그리고 서열 번호: 459의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 463; 서열 번호: 464; 그리고 서열 번호: 465) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 458과 서열 번호: 459를 포함하는 Ab29이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLLIFKASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQQGATVYDIDNN (서열 번호: 474)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITIIYPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPTTEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV (서열 번호: 475).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 474의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 476; 서열 번호: 477; 그리고 서열 번호: 478 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 475의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 479; 서열 번호: 480; 그리고 서열 번호: 481 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 474의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 476; 서열 번호: 477; 그리고 서열 번호: 478 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 475의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 479; 서열 번호: 480; 그리고 서열 번호: 481 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 474의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 475의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 474의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 476; 서열 번호: 477; 그리고 서열 번호: 478 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 475의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 479; 서열 번호: 480; 그리고 서열 번호: 481 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 474의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 475의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 474의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 476; 서열 번호: 477; 그리고 서열 번호: 478); 그리고 서열 번호: 475의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 479; 서열 번호: 480; 그리고 서열 번호: 481) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 474와 서열 번호: 475를 포함하는 Ab30이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLLIFRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQQGATVYDIDNN (서열 번호: 490)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITIIYPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPTTEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV (서열 번호: 491).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 490의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 492; 서열 번호: 493; 그리고 서열 번호: 494 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 491의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 495; 서열 번호: 496; 그리고 서열 번호: 497 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 490의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 492; 서열 번호: 493; 그리고 서열 번호: 494 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 491의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 495; 서열 번호: 496; 그리고 서열 번호: 497 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 490의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 491의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 490의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 492; 서열 번호: 493; 그리고 서열 번호: 494 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 491의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 495; 서열 번호: 496; 그리고 서열 번호: 497 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 490의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 491의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 490의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 492; 서열 번호: 493; 그리고 서열 번호: 494); 그리고 서열 번호: 491의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 495; 서열 번호: 496; 그리고 서열 번호: 497) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 490과 서열 번호: 491을 포함하는 Ab31이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAIEMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASESVFNNMLSWYQQKPGHSPKLLIYDASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVECDDAATYYCAGYKSDSNDGDNV (서열 번호: 506)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNRNSITWVRQAPGEGLEWIGIITGSGRTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARGHPGLGSGNI (서열 번호: 507).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 506의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 508; 서열 번호: 509; 그리고 서열 번호: 510 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 507의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 511; 서열 번호: 512; 그리고 서열 번호: 513 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 506의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 508; 서열 번호: 509; 그리고 서열 번호: 510 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 507의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 511; 서열 번호: 512; 그리고 서열 번호: 513 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 506의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 507의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 506의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 508; 서열 번호: 509; 그리고 서열 번호: 510 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 507의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 511; 서열 번호: 512; 그리고 서열 번호: 513 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 506의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 507의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 506의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 508; 서열 번호: 509; 그리고 서열 번호: 510); 그리고 서열 번호: 507의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 511; 서열 번호: 512; 그리고 서열 번호: 513) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 506과 서열 번호: 507를 포함하는 Ab32이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYTASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISEVQCDDAATYYCQGYYSGPIIT (서열 번호: 522)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNNYYIQWVRQAPGEGLEWIGIIYAGGSAYYATWANGRFTIAKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGTFDGYEL (서열 번호: 523).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 522의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 524; 서열 번호: 525; 그리고 서열 번호: 526 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 523의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 527; 서열 번호: 528; 그리고 서열 번호: 529 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 522의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 524; 서열 번호: 525; 그리고 서열 번호: 526 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 523의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 527; 서열 번호: 528; 그리고 서열 번호: 529 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 522의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 523의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 522의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 524; 서열 번호: 525; 그리고 서열 번호: 526 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 523의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 527; 서열 번호: 528; 그리고 서열 번호: 529 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 522의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 523의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 522의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 524; 서열 번호: 525; 그리고 서열 번호: 526); 그리고 서열 번호: 523의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 527; 서열 번호: 528; 그리고 서열 번호: 529) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 522와 서열 번호: 523을 포함하는 Ab33이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSVPVGDTVTISCQSSESVYSNNLLSWYQQKPGQPPKLLIYRASNLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGAQCDDAATYYCQGYYSGVINS (서열 번호: 538)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMSWVRQAPGEGLEYIGFINPGGSAYYASWASGRLTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARILIVSYGAFTI (서열 번호: 539).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 538의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 540; 서열 번호: 541; 그리고 서열 번호: 542 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 539의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 543; 서열 번호: 544; 그리고 서열 번호: 545 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 538의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 540; 서열 번호: 541; 그리고 서열 번호: 542 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 539의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 543; 서열 번호: 544; 그리고 서열 번호: 545 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 538의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 539의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 538의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 540; 서열 번호: 541; 그리고 서열 번호: 542 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 539의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 543; 서열 번호: 544; 그리고 서열 번호: 545 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 538의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 539의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 538의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 540; 서열 번호: 541; 그리고 서열 번호: 542); 그리고 서열 번호: 539의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 543; 서열 번호: 544; 그리고 서열 번호: 545) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 538과 서열 번호: 539를 포함하는 Ab34이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQATESIGNELSWYQQKPGQAPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTITGVECDDAATYYCQQGYSSANIDNA (서열 번호: 554)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSKYYMSWVRQAPEKGLKYIGYIDSTTVNTYYATWARGRFTISKTSTTVDLKITSPTSEDTATYFCARGSTYFTDGGHRLDL (서열 번호: 555).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 554의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 556; 서열 번호: 557; 그리고 서열 번호: 558 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 555의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 559; 서열 번호: 560; 그리고 서열 번호: 561 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 554의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 556; 서열 번호: 557; 그리고 서열 번호: 558 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 555의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 559; 서열 번호: 560; 그리고 서열 번호: 561 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 554의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 555의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 554의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 556; 서열 번호: 557; 그리고 서열 번호: 558 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 555의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 559; 서열 번호: 560; 그리고 서열 번호: 561 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 554의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 555의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 554의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 556; 서열 번호: 557; 그리고 서열 번호: 558); 그리고 서열 번호: 555의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 559; 서열 번호: 560; 그리고 서열 번호: 561) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 554와 서열 번호: 555를 포함하는 Ab35이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQATESIGNELSWYQQKPGQAPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTITGVECDDAATYYCQQGYSSANIDNA (서열 번호: 570)
본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체에 관계한다:
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYNMGWVRQAPGKGLEWIGSITIDGRTYYASWAKGRFTVSKSSTTVDLKMTSLTTGDTATYFCARILIVSYGAFTI (서열 번호: 571).
더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 570의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 572; 서열 번호: 573; 그리고 서열 번호: 574 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 571의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 575; 서열 번호: 576; 그리고 서열 번호: 577 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 570의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 572; 서열 번호: 573; 그리고 서열 번호: 574 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 571의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 575; 서열 번호: 576; 그리고 서열 번호: 577 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 570의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서열 번호: 571의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 상기 서열로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 570의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 572; 서열 번호: 573; 그리고 서열 번호: 574 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 571의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 575; 서열 번호: 576; 그리고 서열 번호: 577 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 570의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 571의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 570의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 572; 서열 번호: 573; 그리고 서열 번호: 574); 그리고 서열 번호: 571의 가변 중쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 575; 서열 번호: 576; 그리고 서열 번호: 577) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 570과 서열 번호: 571을 포함하는 Ab36이고, 그리고 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다.
본 발명의 항-IL-6 항체의 서열은 표 1에 제시된다. Ab1 내지 Ab7의 중쇄와 경쇄의 다른 대안적 형태의 전형적인 서열 변이체가 제시된다. 본 발명의 항체는 보존성 치환, 하나 이상의 CDR 서열 및/또는 FR 서열의 치환 등을 비롯하여, 추가의 서열 변이체를 포함한다.
전형적인 Ab1 구체예에는 경쇄 및/또는 중쇄의 변이체를 포함하는 항체가 포함된다. Ab1의 경쇄의 전형적인 변이체에는 전체 CDR1 서열이 대체되거나, 또는 CDR1 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 임의의 다른 경쇄 CDR1 서열(즉, 서열 번호: 23, 39, 55, 71, 87, 103, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 460, 476, 492, 508, 524, 540, 556, 또는 572 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되고; 및/또는 전체 CDR2 서열이 대체되거나, 또는 CDR2 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 임의의 다른 경쇄 CDR2 서열(즉, 서열 번호: 24, 40, 56, 72, 88, 104, 125, 141, 157, 173, 189, 205, 221, 237, 253, 269, 285, 301, 317, 333, 349, 365, 381, 397, 413, 429, 445, 461, 477, 493, 509, 525, 541, 557, 또는 573 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되고; 및/또는 전체 CDR3 서열이 대체되거나, 또는 CDR3 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 임의의 다른 경쇄 CDR3 서열(즉, 서열 번호: 25, 41, 57, 73, 89, 105, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 398, 414, 430, 446, 462, 478, 494, 510, 526, 542, 558, 또는 574 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되는 제시된 임의의 Ab1 경쇄 서열(즉, 서열 번호: 2, 20, 647, 651, 660, 666, 699, 702, 706, 또는 709 중에서 한 가지)이 포함된다.
Ab1의 중쇄의 전형적인 변이체에는 전체 CDR1 서열이 대체되거나, 또는 CDR1 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 임의의 다른 중쇄 CDR1 서열(즉, 서열 번호: 26, 42, 58, 74, 90, 106, 127, 143, 159, 175, 191, 207, 223, 239, 255, 271, 287, 303, 319, 335, 351, 367, 383, 399, 415, 431, 447, 463, 479, 495, 511, 527, 543, 559, 또는 575 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되고; 및/또는 전체 CDR2 서열이 대체되거나, 또는 CDR2 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 Ab1 중쇄 CDR2, 예를 들면, 표 1에 열거된 것들(즉, 서열 번호: 8, 또는 120 중에서 한 가지) 또는 열거된 임의의 다른 중쇄 CDR2 서열(즉, 서열 번호: 27, 43, 59, 75, 91, 107, 121, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 400, 416, 432, 448, 464, 480, 496, 512, 528, 544, 560, 또는 576 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되고; 및/또는 전체 CDR3 서열이 대체되거나, 또는 CDR3 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 임의의 다른 중쇄 CDR3 서열(즉, 서열 번호: 28, 44, 60, 76, 92, 108, 129, 145, 161, 177, 193, 209, 225, 241, 257, 273, 289, 305, 321, 337, 353, 369, 385, 401, 417, 433, 449, 465, 481, 497, 513, 529, 545, 561, 또는 577 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되는 제시된 임의의 Ab1 중쇄 서열(즉, 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 704, 또는 708 중에서 한 가지)이 포함된다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 2의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 6 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 3 또는 서열 번호: 19의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 7(CDR1); 서열 번호: 8(CDR2); 서열 번호: 120(CDR2); 그리고 서열 번호: 9(CDR3) 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 또는 인간화 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 도 2와 34-37에 열거된 것들, 그리고 표 1에서 확인된 것들을 비롯한 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체는 서열 번호: 12 또는 서열 번호: 694에서 서열에 의해 인코딩되는 경쇄 CDR1; 서열 번호: 13에서 서열에 의해 인코딩되는 경쇄 CDR2; 서열 번호: 14 또는 서열 번호: 695에서 서열에 의해 인코딩되는 경쇄 CDR3; 서열 번호: 15에서 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 CDR1; 서열 번호: 16 또는 서열 번호: 696에 의해 인코딩되는 중쇄 CDR2; 그리고 서열 번호: 17 또는 서열 번호: 697에 의해 인코딩되는 중쇄 CDR3 중에서 적어도 하나를 포함한다. 이에 더하여, 본 발명은 이런 핵산 서열 및 이들의 변이체를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 4(CDR1), 서열 번호: 5(CDR2), 서열 번호: 6(CDR3), 서열 번호: 7, 서열 번호: 120과 서열 번호: 9에서 선택되는, 상기 항-IL-6 항체의 CDR에 상응하는 아미노산 서열에 관계한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체는 서열 번호: 10, 662, 698, 701, 705, 720, 721, 722, 또는 723의 경쇄 핵산 서열; 및/또는 서열 번호: 11, 663, 700, 703, 707, 724, 또는 725의 중쇄 핵산 서열을 포함한다. 이에 더하여, 본 발명은 전술한 핵산 서열 및 이들의 조합 중에서 한 가지에 의해 인코딩되는 상응하는 폴리펩티드에 관계한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 이들의 일부분은 서열 번호: 10, 12, 13, 14, 662, 694, 695, 698, 701, 705, 720, 721, 722, 723, 11, 15, 16, 17, 663, 696, 697, 700, 703, 707, 724, 그리고 725에 포함된 것들에서 선택되는 핵산 서열에 의해 인코딩될 것이다. 가령, 경쇄 내에서 CDR1은 서열 번호: 12 또는 694에 의해 인코딩될 수 있고, 경쇄 내에서 CDR2는 서열 번호: 13에 의해 인코딩될 수 있고, 경쇄 내에서 CDR3은 서열 번호: 14 또는 695에 의해 인코딩될 수 있다; 중쇄 내에서 CDR1은 서열 번호: 15에 의해 인코딩될 수 있고, 중쇄 내에서 CDR2는 서열 번호: 16 또는 696에 의해 인코딩될 수 있고, 중쇄 내에서 CDR3은 서열 번호: 17 또는 697에 의해 인코딩될 수 있다. 하기에 논의된 바와 같이, 이들 CDR을 포함하는 항체는 본 명세서에 기술된 인간화 방법에 기초된 적절한 인간 골격을 이용하여 작제될 수 있다.
본 발명의 다른 특정한 구체예에서, 가변 경쇄는 서열 번호: 10, 662, 698, 701, 705, 720, 721, 722, 또는 723에 의해 인코딩되고, 그리고 항-IL-6 항체의 가변 중쇄는 서열 번호: 11, 663, 700, 703, 707, 724, 또는 725에 의해 인코딩될 것이다.
더욱 특정한 구체예에서, 항-IL-6 항체의 가변 경쇄와 중쇄는 각각, 서열 번호: 10과 11, 또는 서열 번호: 698과 서열 번호: 700, 또는 서열 번호: 701과 서열 번호: 703, 또는 서열 번호: 705와 서열 번호: 707에 의해 인코딩될 것이다.
다른 특정한 구체예에서, 본 발명은 임의의 전술한 핵산 서열과 이들의 조합을 포함하는 핵산 구조체, 그리고 이들 핵산 서열과 구조체를 내포하는 재조합 세포를 커버하고, 여기서 이들 핵산 서열 또는 구조체는 염색체외이거나, 또는 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다.
다른 특정한 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7, 서열 번호: 8, 서열 번호: 120, 서열 번호: 9, 또는 서열 번호: 2, 20, 647, 651, 660, 666, 699, 702, 706, 또는 709에 포함되는 임의의 가변 경쇄 폴리펩티드 및/또는 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 704, 또는 708에 포함되는 임의의 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드에 열거된 임의의 CDR 또는 이들의 조합을 포함하는 폴리펩티드를 커버한다. 이들 폴리펩티드는 선택적으로, 다른 면역글로불린 폴리펩티드 또는 이펙터 모이어티, 예를 들면, 치료 또는 검출 존재물에 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다.
다른 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 10 또는 서열 번호: 698 또는 서열 번호: 701 또는 서열 번호: 705에서 서열에 의해 인코딩되는 가변 경쇄, 그리고 서열 번호: 11 또는 서열 번호: 700 또는 서열 번호: 703 또는 서열 번호: 707에서 서열에 의해 인코딩되는 가변 사슬 중에서 적어도 하나를 포함한다.
다른 구체예에서, 항-IL-6 항체는 골격 및/또는 CDR 서열 내에 하나 이상의 치환을 보유하고 시험관내에서 및/또는 생체내 투여에서 Ab1의 한 가지 이상의 특성을 갖는 전술한 서열의 변이체이다.
이들 시험관내와 생체내 특성은 하기 실시예에서 더욱 상세하게 기술되고, 여기에는 IL-6 및/또는 이의 펩티드에 결합하는 것에 대하여 Ab1과의 경쟁; 대략 50 피코몰(picomolar) 미만의 IL-6에 대한 결합 친화성(Kd), 및/또는 10-4 S-1 이하의 IL-6로부터 해리 속도(Koff); 건강한 인간 개체에서 적어도 대략 22일의 생체내 반감기; 저알부민혈증(hypoalbunemia)을 예방하거나 치료하는 능력; 상승된 CRP를 예방하거나 치료하는 능력; 비정상적인 응고를 예방하거나 치료하는 능력; 및/또는 혈전증(thrombosis)의 증가된 위험과 연관된 질환 또는 이상을 앓는 개체에서 혈전증의 위험을 감소시키는 능력이 포함된다. 항-IL-6 활성의 추가의 무제한적 실례는 예로써, 표제 "항-IL-6 활성"하에 본 명세서에서 기술된다.
다른 구체예에서, 항-IL-6 항체는 하나 이상의 Ab1 경쇄 및/또는 중쇄 CDR 서열(표 1 참조), 또는 시험관내에서 및/또는 생체내 투여에서 Ab1의 한 가지 이상의 특성(이런 특성의 실례는 전술한 단락에서 제시된다)을 갖는 이들의 변이체(들)을 포함한다. 당업자는 예로써, 인간 또는 다른 포유동물 골격 서열, 또는 SMIP, 카멜바디, 나노바디, IgNAR 또는 다른 면역글로불린 또는 다른 조작된 항체로부터 유래된 이들의 기능적 오르토로그(ortholog)를 포함하는 하나 이상의 뼈대(scaffold)에 연쇄에 의해 이들 CDR 서열을 결합시켜 항원-결합 표면을 형성하는 방법을 이해할 것이다. 가령, 구체예는 특히, 인간 IL-6에 결합하고, 그리고 아래의 CDR 서열 또는 이들의 변이체 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 그 이상을 포함한다:
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 72.7%(즉, 11개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 81.8%(즉, 11개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 90.9%(즉, 11개 아미노산 중에서 10개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 100%(즉, 11개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 적어도 85.7%(즉, 7개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 100%(즉, 7개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 83.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 10개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 91.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 적어도 80%(즉, 5개 아미노산 중에서 4개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 100%(즉, 5개 아미노산 중에서 5개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 50%(즉, 16개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 56.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 62.5%(즉, 16개 아미노산 중에서 10개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 68.7%(즉, 16개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 75%(즉, 16개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 81.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 13개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 87.5%(즉, 16개 아미노산 중에서 14개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 93.7%(즉, 16개 아미노산 중에서 15개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 100%(즉, 16개 아미노산 중에서 16개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 33.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 4개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 41.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 5개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 83.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 10개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 91.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 90.9%(즉, 11개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 100%(즉, 11개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 적어도 85.7%(즉, 7개 아미노산 중에서 6개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 100%(즉, 7개 아미노산 중에서 7개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 83.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 91.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 적어도 80%(즉, 5개 아미노산 중에서 4개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 100%(즉, 5개 아미노산 중에서 5개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 56.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 62.5%(즉, 16개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 68.7%(즉, 16개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 75%(즉, 16개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 81.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 13개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 87.5%(즉, 16개 아미노산 중에서 14개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 93.7%(즉, 16개 아미노산 중에서 15개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 100%(즉, 16개 아미노산 중에서 16개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 83.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 91.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드.
다른 예시적인 구체예에는 전술한 것들 중에서 한 가지를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드, 예를 들면, 인간 IL-6에 특이적으로 결합하고, 그리고 아래의 CDR 서열 또는 이들의 변이체 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 그 이상을 포함하는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다:
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 72.7%(즉, 11개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 81.8%(즉, 11개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 90.9%(즉, 11개 아미노산 중에서 10개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 100%(즉, 11개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 적어도 85.7%(즉, 7개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 100%(즉, 7개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 83.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 10개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 91.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 적어도 80%(즉, 5개 아미노산 중에서 4개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 100%(즉, 5개 아미노산 중에서 5개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 50%(즉, 16개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 56.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 62.5%(즉, 16개 아미노산 중에서 10개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 68.7%(즉, 16개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 75%(즉, 16개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 81.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 13개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 87.5%(즉, 16개 아미노산 중에서 14개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 93.7%(즉, 16개 아미노산 중에서 15개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 100%(즉, 16개 아미노산 중에서 16개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 33.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 4개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 41.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 5개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 83.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 10개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 91.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 90.9%(즉, 11개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 100%(즉, 11개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 적어도 85.7%(즉, 7개 아미노산 중에서 6개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 100%(즉, 7개 아미노산 중에서 7개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 83.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 91.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 적어도 80%(즉, 5개 아미노산 중에서 4개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 100%(즉, 5개 아미노산 중에서 5개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 56.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 62.5%(즉, 16개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 68.7%(즉, 16개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 75%(즉, 16개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 81.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 13개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 87.5%(즉, 16개 아미노산 중에서 14개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 93.7%(즉, 16개 아미노산 중에서 15개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 100%(즉, 16개 아미노산 중에서 16개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 83.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 91.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
* 중쇄와 경쇄의 전형적인 서열 변이체 형태는 별도의 라인에 도시된다.
PRT.: 폴리펩티드 서열.
Nuc.: 전형적인 코딩 서열.
참고를 위하여, 표 1에 포함된 것들 이외의 서열 식별자가 표 2에 요약된다.
본 출원에서 서열 식별자의 요약
서열 번호: 설명
1 인간 IL-6
586 카파 불변 경쇄 폴리펩티드 서열
587 카파 불변 경쇄 폴리뉴클레오티드 서열
588 감마-1 불변 중쇄 폴리펩티드 서열
589 감마-1 불변 중쇄 폴리뉴클레오티드 서열
590 - 646 인간 IL-6 펩티드(도 12와 실시예 14 참조)
719 감마-1 불변 중쇄 폴리펩티드 서열(두 위치에서 서열 번호: 518과 상이함)
726 C-반응성 단백질 폴리펩티드 서열
727 IL-6 수용체 알파
728 IL-6 수용체 베타 / gp130
이런 항체 단편은 아래의 무제한적 형태: Fab, Fab', F(ab')2, Fv와 단일 쇄 Fv 항체 형태 중에서 한 가지 이상으로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체는 하기에 열거된 서열을 포함하는 카파 불변 경쇄 서열을 추가로 포함한다:
VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 586).
다른 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체는 하기에 열거된 서열 중에서 하나를 포함하는 감마-1 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 추가로 포함한다:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 588); 그리고
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 719).
본 명세서에서 기술된 항체의 구체예에는 리더 서열, 예를 들면, 토끼 Ig 리더, 알부민 프리-펩티드, 효모 교배 인자 프리 프로(pre pro) 분비 리더 서열(가령, 피치아 파스토리스(P. pastoris) 또는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) a 또는 알파 인자), 또는 인간 HAS 리더를 포함할 수 있다. 전형적인 리더 서열은 아래와 같이, 도 36A와 37A에 도시된 폴리펩티드의 N-말단에서 FR1로부터 나란히 도시된다: 서열 번호: 2와 660(MD. . .) 및 서열 번호: 3과 661(ME. . .)에서 토끼 Ig 리더 서열; 그리고, 분비를 용이하게 하는 서열 번호: 706과 708에서 알부민 프리펩티드. 원하는 특성, 예를 들면, 분비, 개선된 안정성 또는 반감기 등을 제공하는 당분야에 공지된 다른 리더 서열 역시 중쇄 및/또는 경쇄 상에서, 단독으로 또는 서로 조합으로 이용될 수 있고, 이들은 개체에 투여에 앞서 선택적으로 절단될 수 있다. 가령, 폴리펩티드는 리더 서열을 절단하는 프로테아제, 예를 들면, 막-결합된 신호 펩티다아제를 발현하거나 포함하는(또는 발현하거나 포함하도록 변형되는) 세포 또는 세포-없는 발현 시스템에서 발현될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 692, 704, 또는 708을 포함하는 VH 폴리펩티드 서열을 포함하고; 그리고 서열 번호: 2, 20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709 또는 이들의 변이체를 포함하는 VL 폴리펩티드 서열을 추가로 포함하는 분리된 항-IL-6 항체를 고려하고, 여기서 상기 VH 또는 VL 폴리펩티드 내에서 하나 이상의 골격 잔기(FR 잔기)가 다른 아미노산 잔기로 치환되고, IL-6에 특이적으로 결합하는 항-IL-6 항체가 산출된다. 본 발명에서는 이들 항체의 인간화와 키메라 형태를 고려하고, 바람직하게는 여기서 FR은 모 항체에 고도로 상동성인 인간 FR을 포함할 것이다. 키메라 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19 불변 영역으로부터 유래된 Fc, 그리고 특히, 서열 번호:588과 서열 번호:586 내에 포함된 바와 같은 가변 중쇄와 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 이들 항체 또는 VH 또는 VL 폴리펩티드는 본 명세서에 언급된 인간화 과정의 시작에 앞서, 하나 이상의 토끼 B 세포 집단으로부터 기원하거나, 또는 이들로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 항-IL-6 항체 및 이들의 단편은 인간 IL-6 단백질의 영장류 동족체에 대한 결합 특이성을 갖는다. 인간 IL-6 단백질의 영장류 동족체의 무제한적 실례는 게잡이원숭이(Macaca fascicularis)(일명, 필리핀 원숭이) 및 붉은털원숭이(Rhesus monkey)로부터 획득된 IL-6이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 항-IL-6 항체 및 이들의 단편은 IL-6과 IL-6R의 결합, 및/또는 IL-6/IL-6R/gp130 복합체의 생산 및/또는 IL-6/IL-6R/gp130 멀티머의 생산을 저해하고 및/또는 전술한 한 가지 이상의 생물학적 효과를 중화시킨다.
앞서 언급된 바와 같이, 항체 및 이들의 단편은 이펙터 모이어티, 예를 들면, 화학적 링커, 검출가능 모이어티, 예를 들면, 형광 염료, 효소, 기질, 생물발광 물질, 방사성 물질, 그리고 화학발광 모이어티, 또는 기능성 모이어티, 예를 들면, 스트렙타비딘, 아비딘, 비오틴, 세포독소, 세포독성제, 그리고 방사성 물질을 부가하기 위하여 번역후 변형될 수 있다.
검출가능 모이어티와 관련하여, 추가의 예시적인 효소에는 양고추냉이 과산화효소, 아세틸콜린에스테라아제, 알칼리성 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제와 루시페라아제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 추가의 예시적인 형광 물질에는 로다민, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 움벨리페론, 디클로로트리아지닐아민, 피코에리트린과 염화단실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 추가의 예시적인 화학발광 모이어티에는 루미놀이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 추가의 예시적인 생물발광 물질에는 루시페린과 에쿼린이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 추가의 예시적인 방사성 물질에는 요오드 125(125I), 탄소 14(14C), 황 35(35S), 트리튬(3H)과 인 32(32P)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
기능성 모이어티와 관련하여, 예시적인 세포독성제에는 메토트렉세이트, 아미노프테린, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오르우라실 데카르바진; 알킬화제, 예를 들면, 메클로레타민, 티오테파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU), 미토마이신 C, 로무스틴(CCNU), 1-메틸니트로소우레아, 시클로포스파미드, 메클로레타민, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, cis-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴과 카르보플라틴(파라플라틴); 안트라사이클린, 예를 들면, 다우노루비신(이전에 다우노마이신), 독소루비신(아드리아마이신), 데토루비신, 카르미노마이신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론과 비산트렌; 항생제, 예를 들면, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 블레오마이신, 칼리케마이신, 미트라마이신, 그리고 안트라마이신(AMC); 그리고 항유사분열제, 예를 들면, 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴과 빈블라스틴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 세포독성제에는 파클리탁셀(탁솔), 리신, 슈도모나스 외독소, 젬시타빈, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브롬화에티듐, 에메틴, 에토포시드, 테노포시드, 콜히친, 디히드록시 안트라신 디온, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로파라놀롤, 퓨로마이신, 프로카르바진, 히드록시우레아, 아스파라기나아제, 코르티코스테로이드, 미토탄(O,P'-(DDD)), 인터페론, 그리고 이들 세포독성제의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
추가의 세포독성제에는 화학치료제, 예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 젬시타빈, 칼리케아미신, 독소루비신, 5-플루오르우라실, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 블레오마이신, VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 비노렐빈), 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨(가령 IL-12 또는 IL-2), IL-12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux™, Avastin™, Pertuzumab, 항-CD20 항체, Rituxan®, 오크렐리주맙, 오파투무맙, DXL625, Herceptin®, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 식물과 세균으로부터 독성 효소, 예를 들면, 리신, 디프테리아 독소와 슈도모나스(Pseudomonas) 독소는 세포-유형-특이적-사멸 반응물을 생성시키기 위하여 인간화 항체, 또는 이들의 결합 단편에 접합될 수 있다(Youle, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5483 (1980); Gilliland, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:4539 (1980); Krolick, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5419 (1980)).
다른 세포독성제에는 U.S. Pat. No. 6,653,104에서 Goldenberg에 의해 기술된 바와 같은 세포독성 리보뉴클레아제가 포함된다. 본 발명의 구체예는 또한, 방사성면역컨쥬게이트에 관계하고, 여기서 알파 또는 베타 입자를 방출하는 방사성핵종은 복합체-형성제의 이용으로, 또는 이러한 이용 없이 항체, 또는 이의 결합 단편에 안정적으로 결합된다. 이런 방사성핵종에는 베타-방사체, 예를 들면, 인-32(32P), 스칸듐-47(47Sc), 구리-67(67Cu), 갈륨-67(67Ga), 이트륨-88(88Y), 이트륨-90(90Y), 요오드-125(125I), 요오드-131(131I), 사마륨-153(153Sm), 루테튬-177(177Lu), 레늄-186(186Re) 또는 레늄-188(188Re), 그리고 알파-방사체, 예를 들면, 아스타틴-211(211At), 납-212(212Pb), 비스무트-212(212Bi) 또는 -213(213Bi) 또는 악티늄-225(225Ac)가 포함된다.
검출가능 모이어티 등에 항체 또는 이의 결합 단편을 접합하는 방법, 예를 들면, Hunter et al, Nature 144:945 (1962); David et al, Biochemistry 13:1014 (1974); Pain et al, J. Immunol. Meth. 40:219 (1981); 그리고 Nygren, J., Histochem. and Cytochem. 30:407 (1982)에서 기술된 방법은 당분야에 공지되어 있다.
본 명세서에서 기술된 구체예는 본 명세서에 열거된 항체, 항체 단편, 디아바디, SMIP, 카멜바디, 나노바디, IgNAR, 폴리펩티드, 가변 영역과 CDR에 실질적으로 상동성인 변이체와 등가물을 추가로 포함한다. 이들은 예로써, 보존성 치환 돌연변이(즉, 하나 이상의 아미노산의 유사한 아미노산에 의한 치환)를 보유할 수 있다. 가령, 보존성 치환은 동일한 보편적 부류 내에서 한 아미노산의 다른 아미노산으로 치환, 예를 들면, 산성 아미노산의 다른 산성 아미노산으로 치환, 염기성 아미노산의 다른 염기성 아미노산으로 치환, 또는 중성 아미노산의 다른 중성 아미노산으로 치환을 지칭한다. 보존적 아미노산 치환에 의해 의도되는 것은 당분야에 널리 공지되어 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 본 명세서에 열거된 항체 단편, 가변 영역과 CDR 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열에 적어도 90% 이상의 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열을 고려한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에서는 본 명세서에 열거된 항체 단편, 가변 영역과 CDR 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열에 적어도 95% 이상의 서열 상동성, 더욱 바람직하게는 적어도 98% 이상의 서열 상동성, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 적어도 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열을 고려한다. 핵산과 아미노산 서열 사이에 상동성을 결정하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 본 명세서에서 열거되고, 또한 항-IL-6 활성을 갖는, 이들 항체 단편, 가변 영역과 CDR의 앞서 열거된 폴리펩티드 동족체를 고려한다. 항-IL-6 활성의 무제한적 실례는 예로써, 표제 "항-IL-6 활성"하에 본 명세서에서 기술된다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 또한, 임의의 전술한 서열에 결합하는 항-이디오타입 항체의 산출과 용도를 고려한다. 예시적인 구체예에서, 이런 항-이디오타입 항체는 항-IL-6 항체의 효과를 조절, 감소, 또는 중화시키기 위하여, 항-IL-6 항체를 섭취하는 개체에 투여될 수 있다. 이런 항-이디오타입 항체는 또한, 항-IL-6 항체의 존재로 특징되는 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 이런 항-이디오타입 항체의 추가의 예시적인 용도는 예로써, 개체의 혈액 또는 다른 체액 내에 존재하는 항-IL-6 항체의 수준을 모니터하기 위한 본 발명의 항-IL-6 항체의 검출이다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 임의의 다른 폴리뉴클레오티드 서열을 대체하는 본 명세서에서 기술된 임의의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 항-IL-6 항체를 고려한다. 가령, 한정됨 없이, 본 발명에서는 본 명세서에서 기술된 임의의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려하고, 또한 본 명세서에서 기술된 임의의 다른 CDR 서열에 대한 본 명세서에서 기술된 임의의 CDR 서열의 치환에 기인하는 항체를 고려한다.
본 발명의 추가의 전형적인 구체예
다른 구체예에서, 본 발명에서는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 하나 이상의 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 고려한다. 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서, Ab1 또는 Ab1의 CDR을 포함하는 항체와 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Ab1에 의해 특이적으로 결합되는 완전한 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에서 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 항-IL-6 항체는 본래의 인간 IL-6 폴리펩티드의 전장에 걸쳐있는 겹쳐지는 선형 펩티드 단편들을 이용한 에피토프 매핑에 의해 확인되는 IL-6 에피토프(들)에 결합할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6 에피토프는 아미노산 잔기 37-51, 아미노산 잔기 70-84, 아미노산 잔기 169-183, 아미노산 잔기 31-45 및/또는 아미노산 잔기 58-72를 각각 포함하는 것들에서 선택되는 IL-6 단편 내에 포함된 하나 이상의 잔기를 포함하거나, 또는 대안으로 이들 잔기로 구성된다.
본 발명은 또한, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, Ab36, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이들의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)에서 선택되는 항-IL-6 항체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 본 명세서에 기술된 항체 또는 항체 단편과 동일한 IL-6 에피토프에 결합하고 및/또는 IL-6 결합에 대해 항-IL-6 항체와 경쟁하는 항-IL-6 항체에 관계한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한, 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 692, 704, 또는 708을 포함하는 VH 폴리펩티드 서열 내에 포함된 하나 이상의 CDR: 및/또는 서열 번호: 2, 20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709로 구성되는 VL 폴리펩티드 서열 내에 포함된 하나 이상의 CDR, 그리고 본 출원의 도 34-37 내에 포함된 항체 정렬에 묘사된 VH와 VL 서열을 포함하는 분리된 항-IL-6 항체 또는 항체 단편에 관계한다.
본 발명의 한 구체예에서, 이들 두 선행 단락에서 논의된 항-IL-6 항체는 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함) 내에 포함된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 앞서 논의된 항-IL-6 항체는 Ab1 내에 포함된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 다른 구체예에서, 앞서 논의된 항-IL-6 항체의 모든 CDR은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함) 내에 포함된 CDR과 동일하다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 앞서 논의된 항-IL-6 항체의 모든 CDR은 Ab1, 예를 들면, 각각 서열 번호:657과 서열 번호:709 내에 포함된 VH와 VL 서열로 구성되는 항체, 또는 도 34-37 내에 포함된 인간화 서열의 임의의 조합을 포함하는 항체 내에 포함된 CDR과 동일하다.
본 발명에서는 또한, 앞서 논의된 하나 이상의 항-IL-6 항체가 비당화되고; 이펙터 기능, 반감기, 단백질 가수분해, 및/또는 당화를 변화시키기 위하여 변경된 Fc 영역을 보유하고; 인간, 인간화, 단일 쇄 또는 키메라이고; 그리고, 토끼(부모) 항-IL-6 항체로부터 유래된 인간화 항체인 것을 고려한다. 피치아(Pichia) 내에서 비당화된 항체의 생산을 제공하는 전형적인 불변 영역은 각각, 서열 번호:589 및 서열 번호:587에서 핵산 서열에 의해 인코딩되는 서열 번호:588 및 서열 번호:586 내에 포함된다.
본 발명에서는 또한, 하나 이상의 항-IL-6 항체를 고려하고, 여기서 상기 항체의 가변 경쇄 영역 및 가변 중쇄 영역 내에 각 골격 영역(FR)은 변형되지 않거나, 또는 가변 경쇄 또는 중쇄 영역 내의 2개 또는 3개 정도의 인간 FR 잔기를 모 토끼 항체의 상응하는 FR 잔기에 의해 치환함으로써 변형된, 인간 FR이고, 그리고 이들 인간 FR은 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 내에 포함된 다른 인간 생식선 항체 서열에 비하여, 대응하는 토끼 가변 중쇄 또는 경쇄 영역에 대한 높은 상동성 수준에 기초하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리로부터 선택된 인간 가변 중쇄와 경쇄 항체 서열로부터 유래된다.
본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 단편은 IL-6을 발현하는 세포와 연관된 질환을 앓는 환자에서 인간 세포 상에서 또는 이들 세포에 의해 발현되는 IL-6을 비롯하여, 생체내에서 IL-6 발현 인간 세포 및/또는 순환 가용성 IL-6 분자에 특이적으로 결합할 수 있다.
다른 구체예에서, 질환은 일반적인 피로, 운동-유발된 피로, 암-관련된 피로, 염증 질환-관련된 피로, 만성 피로 증후군, 섬유근육통, 암-관련된 악액질, 심장-관련된 악액질, 호흡기-관련된 악액질, 신장-관련된 악액질, 연령-관련된 악액질, 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신성 유년형 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절병증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환(IBD), 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 자가면역 혈관염, 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 쇼그렌 증후군, 성인 발병성 스틸병, 류머티스성 관절염, 전신성 유년형 특발성 관절염, 골관절염, 골다공증, 뼈의 파제트병, 골관절염, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 전립선암, 백혈병, 신장 세포 암, 다발성 캐슬만씨병, 난소암, 암 화학요법에서 약물 내성, 암 화학요법 독성, 허혈성 심장 질환, 동맥경화증, 비만, 당뇨병, 천식, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌혈관 질환, 발열, 급성 상(phase) 반응, 알레르기, 빈혈, 염증의 빈혈(만성 질환의 빈혈), 고혈압, 우울증, 만성 질환과 연관된 우울증, 혈전증, 혈소판증가증, 급성 심장 마비, 대사 증후군, 유산, 비만, 만성 전립선염, 사구체신염, 골반 염증 질환, 재관류 손상, 이식 거부반응, 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 조류 인플루엔자, 천연두, 대유행 인플루엔자, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 패혈증, 그리고 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, 질환은 암, 염증 질환, 바이러스 질환, 또는 자가면역 질환에서 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 질환은 관절염, 악액질, 그리고 소모성 증후군이다.
본 발명에서는 또한, 검출가능 라벨 또는 치료제에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 항-IL-6 항체 또는 단편을 고려한다.
본 발명에서는 또한, 효모 또는 인간 선호 코돈을 포함하거나, 또는 대안으로 이들 코돈으로 구성되는 것들을 비롯하여, 앞서 열거된 바와 같은 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 발현을 유발하는 하나 이상의 핵산 서열을 고려한다. 본 발명에서는 또한, 상기 핵산 서열(들)을 포함하는 벡터(플라스미드 또는 재조합 바이러스 벡터)를 고려한다. 본 발명에서는 또한, 포유동물, 효모, 세균, 그리고 곤충 세포를 비롯하여, 앞서 열거된 항체 중에서 적어도 하나를 발현하는 숙주 세포 또는 재조합 숙주 세포를 고려한다. 바람직한 구체예에서, 숙주 세포는 효모 세포이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 효모 세포는 2배체 효모 세포이다. 이보다 더욱 바람직한 구체예에서, 효모 세포는 피치아(Pichia) 효모이다.
본 발명에서는 또한, IL-6 발현 세포와 연관된 질환 또는 이상을 앓는 환자에 적어도 하나의 항-IL-6 항체 또는 단편의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 고려한다. 치료될 수 있는 질환은 앞서 열거된 무제한적 목록에서 제공된다. 바람직한 구체예에서, 질환은 암, 자가면역 질환, 또는 염증 장애에서 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 질환은 암 또는 바이러스 감염이다. 다른 구체예에서, 치료는 화학요법, 방사선요법, 사이토킨 투여 또는 유전자 요법에서 선택되는 다른 치료제 또는 섭생의 투여 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에서는 또한, 적어도 하나의 항-IL-6 항체의 진단 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, IL-6을 발현하는 세포의 존재를 검출하는 생체내 화상(imaging) 방법을 고려한다. 한 구체예에서, 상기 투여는 IL-6 발현 질환 부위에서 항체의 검출을 용이하게 하는 방사성핵종 또는 형광단의 투여를 추가로 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 생체내 화상 방법은 IL-6 발현 종양 또는 전이를 검출하는데 이용되거나, 또는 IL-6 발현 세포와 연관된 자가면역 질환의 부위의 존재를 검출하는데 이용된다. 추가의 구체예에서, 상기 생체내 화상 방법의 결과는 방사선요법, 화학요법 또는 이들의 조합을 포함하는 치료 섭생(therapeutic regimen)을 비롯한 적절한 치료 섭생의 설계를 용이하게 하는데 이용된다.
항-IL-6 항체 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 2의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTT (서열 번호: 10)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 3의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG (서열 번호: 11).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 2의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 12; 서열 번호: 13; 그리고 서열 번호: 14 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 3의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 15; 서열 번호: 16; 그리고 서열 번호: 17 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 2의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 10; 서열 번호: 3의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 11; 서열 번호: 10의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 12; 서열 번호: 13; 그리고 서열 번호: 14); 서열 번호: 11의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 15; 서열 번호: 16; 그리고 서열 번호: 17), 그리고 각각, 서열 번호:657 및 서열 번호:709의 가변 중쇄와 경쇄 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들면, 코돈 축중성에 기초된 서열 번호:700 및 서열 번호:723에서 핵산 서열 및 이들의 단편 또는 변이체 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 가변 중쇄와 경쇄 서열을 인코딩하는 이들 핵산 서열은 단독으로 또는 조합으로 발현되고, 그리고 이들 서열은 바람직하게는, 적절한 가변 불변 서열, 예를 들면, 서열 번호:589 및 서열 번호:587에서 서열에 융합된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 21의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGACCATTTACAGTTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACCAGGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGATTCAGCGGCAGTGGGGCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTGGTAGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAG (서열 번호: 29)
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 22의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTTACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGACCATGCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATTAATAGTGGTGGTAGCGCACGCTACGCGAGCTGGGCAGAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTCAGAGGGGGTGCTGTTTGGAGTATTCATAGTTTTGATCCCTGGGGCCCAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAG (서열 번호: 30).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 21의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 31; 서열 번호: 32; 그리고 서열 번호: 33 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 22의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 34; 서열 번호: 35; 그리고 서열 번호: 36 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 21의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 29; 서열 번호: 22의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 30; 서열 번호: 29의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 31; 서열 번호: 32; 그리고 서열 번호: 33); 그리고 서열 번호: 30의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 34; 서열 번호: 35; 그리고 서열 번호: 36) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 37의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCGTGGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACAGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATAATGCCTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCT (서열 번호: 45)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 38의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACCCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTGTCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTACAATGAGTGATAATATAAATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTACAATGGGTCGGTTGGATCTCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG (서열 번호: 46).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 37의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 47; 서열 번호: 48; 그리고 서열 번호: 49 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 38의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 50; 서열 번호: 51; 그리고 서열 번호: 52 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 37의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 45; 서열 번호: 38의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 46; 서열 번호: 37의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 47; 서열 번호: 48; 그리고 서열 번호: 49); 그리고 서열 번호: 38의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 50; 서열 번호: 51; 그리고 서열 번호: 52) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 53의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCATATGTGACCCTGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTATCTGCACCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGAGAACAACTATTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGATTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATTACAGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATGATGCCTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTT (서열 번호: 61)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 54의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGAGGAGGCCTGGTAACGCCTGGAGGAACCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGCCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTACTCTGAATAATAATGTAGCTTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCTTCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACACCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTCTGGGGCCATGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG (서열 번호: 62).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 53의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 63; 서열 번호: 64; 그리고 서열 번호: 65 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 54의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 66; 서열 번호: 67; 그리고 서열 번호: 68 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 53의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 61; 서열 번호: 54의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 62; 서열 번호: 53의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 63; 서열 번호: 64; 그리고 서열 번호: 65); 그리고 서열 번호: 54의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 66; 서열 번호: 67; 그리고 서열 번호: 68) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 69의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCGCCTGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTGATGATAACAACTGGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACGAGGGCAGCCTCCCAAGTACCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGGTTTTAGTGGTAATATCTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCT (서열 번호: 77)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 70의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGCTTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAATCATTGGTGGTTTTGGTACCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAGAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGTGGTCCTGGTAATGGTGGTGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACT (서열 번호: 78).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 69의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 79; 서열 번호: 80; 그리고 서열 번호: 81 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 70의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 82; 서열 번호: 83; 그리고 서열 번호: 84 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 69의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 77; 서열 번호: 70의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 78; 서열 번호: 69의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 79; 서열 번호: 80; 그리고 서열 번호: 81); 그리고 서열 번호: 70의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 82; 서열 번호: 83; 그리고 서열 번호: 84) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 85의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCTGTACCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATTTCTTATCGTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACCAGGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCAGATAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTC (서열 번호: 93)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 86의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACGCTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGACTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGCTGGTAGTGGTAGCACATGGTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGGATACGATGACTATGGTGATTTCGATCGATTGGATCTCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACT (서열 번호: 94).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 85의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 95; 서열 번호: 96; 그리고 서열 번호: 97 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 86의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 98; 서열 번호: 99; 그리고 서열 번호: 100 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 85의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 93; 서열 번호: 86의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 94; 서열 번호: 85의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 95; 서열 번호: 96; 그리고 서열 번호: 97); 그리고 서열 번호: 86의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 98; 서열 번호: 99; 그리고 서열 번호: 100) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 101의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAATGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTC (서열 번호: 109)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 102의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCTCAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATGATTTATGGTAGTGATGAAACAGCCTACGCGAACTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG (서열 번호: 110).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 101의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 111; 서열 번호: 112; 그리고 서열 번호: 113 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 102의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 114; 서열 번호: 115; 그리고 서열 번호: 116 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 101의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 109; 서열 번호: 102의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 110; 서열 번호: 101의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 111; 서열 번호: 112; 그리고 서열 번호: 113); 그리고 서열 번호: 102의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 114; 서열 번호: 115; 그리고 서열 번호: 116) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 122의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCACCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTGGTAATAACCAGGACTTATCCTGGTTTCAGCAGAGACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAATATCCAAACTGGAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACACTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTACAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT (서열 번호: 130)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 123의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCACTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGTCGTACAATGTCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATACATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGATTGGGCGATACTGGTGGTCACGCTTATGCTACTCGCTTAAATCTC (서열 번호: 131).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 122의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 132; 서열 번호: 133; 그리고 서열 번호: 134 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 123의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 135; 서열 번호: 136; 그리고 서열 번호: 137 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 122의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 130; 서열 번호: 123의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 131; 서열 번호: 122의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 132; 서열 번호: 133; 그리고 서열 번호: 134); 그리고 서열 번호: 123의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 135; 서열 번호: 136; 그리고 서열 번호: 137) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 138의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAATAAGTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACTGGACATCCAAACTGGCATCTGGGGCCCCATCACGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAATTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGCTTATGATGATGATGCTGATAATGCT (서열 번호: 146)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 139의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAAGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCAAGCCTGACGAAACCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTGGAGGGCGGCTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCAGTTATGATAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGCGTCAGATCACTAAAATATCCTACTGTTACTTCTGATGACTTG (서열 번호: 147).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 138의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 148; 서열 번호: 149; 그리고 서열 번호: 150 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 139의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 151; 서열 번호: 152; 그리고 서열 번호: 153 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 138의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 146; 서열 번호: 139의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 147; 서열 번호: 138의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 148; 서열 번호: 149; 그리고 서열 번호: 150); 그리고 서열 번호: 139의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 151; 서열 번호: 152; 그리고 서열 번호: 153) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 154의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCACCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT (서열 번호: 162)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 155의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTATCTGGATTATCCCTCAGTAGCAATACAATAAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATACATTTGGAGTGGTGGTAGTACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGTCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGGTTACGCTAGTGGTGGTTATCCTTATGCCACTCGGTTGGATCTC (서열 번호: 163).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 154의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 164; 서열 번호: 165; 그리고 서열 번호: 166 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 155의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 167; 서열 번호: 168; 그리고 서열 번호: 169 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 154의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 162; 서열 번호: 155의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 163; 서열 번호: 154의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 164; 서열 번호: 165; 그리고 서열 번호: 166); 그리고 서열 번호: 155의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 167; 서열 번호: 168; 그리고 서열 번호: 169) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 170의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACGACTACTTATCCTGGTATCAACAGAGGCCAGGGCAACGTCCCAAGCTCCTAATCTATGGTGCTTCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCGTCACGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGAAACAGTTTACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTGGGCGATTATGATGATGATGCTGATAATACT (서열 번호: 178)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 171의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACTTGCACAGTCTCTGGATTCACCCTCAGTACCAACTACTACCTGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTAGAATGGATCGGAATCATTTATCCTAGTGGTAACACATATTGCGCGAAGTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACAGCCACGTATTTCTGTGCCAGAAATTATGGTGGTGATGAAAGTTTG (서열 번호: 179).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 170의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 180; 서열 번호: 181; 그리고 서열 번호: 182 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 171의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 183; 서열 번호: 184; 그리고 서열 번호: 185 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 170의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 178; 서열 번호: 171의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 179; 서열 번호: 170의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 180; 서열 번호: 181; 그리고 서열 번호: 182); 그리고 서열 번호: 171의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 183; 서열 번호: 184; 그리고 서열 번호: 185) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 186의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGACCATTGGCAATGCATTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAAGGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT (서열 번호: 194)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 187의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCACTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCGGCTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCGTGTATTTTCACTATTACTACTAACACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATCTCTGTGCGAGAGGGATTTATTCTGATAATAATTATTATGCCTTG (서열 번호: 195).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 186의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 196; 서열 번호: 197; 그리고 서열 번호: 198 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 187의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 199; 서열 번호: 200; 그리고 서열 번호: 201 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 186의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 194; 서열 번호: 187의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 195; 서열 번호: 186의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 196; 서열 번호: 197; 그리고 서열 번호: 198); 그리고 서열 번호: 187의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 199; 서열 번호: 200; 그리고 서열 번호: 201) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 202의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGAGCATTGGCAATGCATTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGCCGATGCTGCCGCTTACTACTGTCAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT (서열 번호: 210)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 203의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGCAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCGGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGCTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTCGATCGCATGCATTTTTACTATTACTGATAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGCCCTCGTCGCCCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGGGGGATTTATTCTACTGATAATTATTATGCCTTG (서열 번호: 211).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 202의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 212; 서열 번호: 213; 그리고 서열 번호: 214 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 203의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 215; 서열 번호: 216; 그리고 서열 번호: 217 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 202의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 210; 서열 번호: 203의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 211; 서열 번호: 202의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 212; 서열 번호: 213; 그리고 서열 번호: 214); 그리고 서열 번호: 203의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 215; 서열 번호: 216; 그리고 서열 번호: 217) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 218의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCGTTAGTAGCTACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAGGGCATCCACTCTGGAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGTACTTATGGTACTAGTAGTAGTTATGGTGCTGCT (서열 번호: 226).
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 219의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGTATCTCCCTCAGTAGCAATGCAATAAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTAGTTATAGTGGTACCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACTAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTACTTCTGTGCCAGAGATGACCCTACGACAGTTATGGTTATGTTGATACCTTTTGGAGCCGGCATGGACCTC (서열 번호: 227).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 218의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 228; 서열 번호: 229; 그리고 서열 번호: 230 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 219의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 231; 서열 번호: 232; 그리고 서열 번호: 233 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 218의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 226; 서열 번호: 219의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 227; 서열 번호: 218의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 228; 서열 번호: 229; 그리고 서열 번호: 230); 그리고 서열 번호: 219의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 231; 서열 번호: 232; 그리고 서열 번호: 233) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 234의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTGCATCGCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAAGGCCTGATCTATTCTGCATCGACTCTAGATTCTGGGGTCCCATTGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTATGCT (서열 번호: 242)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 235의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTACTGGATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGTTACTGGTAATGGTAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTTTGTGCGAAAGCCTATGACTTG (서열 번호: 243).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 234의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 244; 서열 번호: 245; 그리고 서열 번호: 246 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 235의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 247; 서열 번호: 248; 그리고 서열 번호: 249 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 234의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 242; 서열 번호: 235의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 243; 서열 번호: 234의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 244; 서열 번호: 245; 그리고 서열 번호: 246); 그리고 서열 번호: 235의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 247; 서열 번호: 248; 그리고 서열 번호: 249) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 250의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTTCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTATTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCACGGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACAGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTTTAATGATGATAGTGATGATGCC (서열 번호: 258)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 251의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCCCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACACTCTCTGGATTCTCCCTCAGTGCATACTATATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTACTCTGAGTGATCATATATCTTACGCGAGGTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC (서열 번호: 259).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 250의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 260; 서열 번호: 261; 그리고 서열 번호: 262 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 251의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 263; 서열 번호: 264; 그리고 서열 번호: 265 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 250의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 258; 서열 번호: 251의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 259; 서열 번호: 250의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 260; 서열 번호: 261; 그리고 서열 번호: 262); 그리고 서열 번호: 251의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 263; 서열 번호: 264; 그리고 서열 번호: 265) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 266의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTCGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCTGCGGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAAAAATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACTGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCGTCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGTTTTTGATGATGATGCTGATAATGCT (서열 번호: 274)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 267의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAATGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTCCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATATATCGGAGTCATTGGTACTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGCTCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTCAGGAGTCTTTCTTCTATTACTTTCTTG (서열 번호: 275).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 266의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 276; 서열 번호: 277; 그리고 서열 번호: 278 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 267의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 279; 서열 번호: 280; 그리고 서열 번호: 281 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 266의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 274; 서열 번호: 267의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 275; 서열 번호: 266의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 276; 서열 번호: 277; 그리고 서열 번호: 278); 그리고 서열 번호: 267의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 279; 서열 번호: 280; 그리고 서열 번호: 281) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 282의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCATTCGAATTGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTATAGATACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGTTCCTGATCTATCTGGCATCTACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTTAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAAGTTATTATAGTAGTAATAGTGTCGCT (서열 번호: 290)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 283의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCTTCTGAGTTAGACTTCAGTAGCGGCTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTATACTGGTAGTAGTGGTAGCACTTTTTACGCGAGTTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGGTTATAGTGGCTTTGGTTACTTTAAGTTG (서열 번호: 291).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 282의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 292; 서열 번호: 293; 그리고 서열 번호: 294 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 283의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 295; 서열 번호: 296; 그리고 서열 번호: 297 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 282의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 290; 서열 번호: 283의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 291; 서열 번호: 282의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 292; 서열 번호: 293; 그리고 서열 번호: 294); 그리고 서열 번호: 283의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 295; 서열 번호: 296; 그리고 서열 번호: 297) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 298의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGGTTATTGGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGATTCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCGCCATCAGCGGTGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGCTTGGAGTTATAGTGATATTGATAATGCT (서열 번호: 306).
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 299의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCGGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTACTACTAGTGGTAATACATTTTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGGCTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAACTTCTGATATTTTTTATTATCGTAACTTG (서열 번호: 307).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 298의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 308; 서열 번호: 309; 그리고 서열 번호: 310 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 299의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 311; 서열 번호: 312; 그리고 서열 번호: 313 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 298의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 306; 서열 번호: 299의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 307; 서열 번호: 298의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 308; 서열 번호: 309; 그리고 서열 번호: 310); 그리고 서열 번호: 299의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 311; 서열 번호: 312; 그리고 서열 번호: 313) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 314의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACGTTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACTGCATCACCCGTGTCTGCCGCTGTGGGAGCCACAGTCACCATCAACTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATGACATGGACTTAGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGCTTTTGATGATGATGCTGATAATACT (서열 번호: 322)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 315의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCACTAGGCATGCAATAACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATGCATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTCAGAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTACTTCTGTGCCAGAGTCATTGGCGATACTGCTGGTTATGCTTATTTTACGGGGCTTGACTTG (서열 번호: 323).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 314의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 324; 서열 번호: 325; 그리고 서열 번호: 326 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 315의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 327; 서열 번호: 328; 그리고 서열 번호: 329 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 314의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 322; 서열 번호: 315의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 323; 서열 번호: 314의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 324; 서열 번호: 325; 그리고 서열 번호: 326); 그리고 서열 번호: 315의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 327; 서열 번호: 328; 그리고 서열 번호: 329) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 330의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATACTGCATCCAGTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATACTAGTGATGTTGATAATGTT (서열 번호: 338)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 331의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGGCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCTATGCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGAATCATTAGTAGTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCACAAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATTACCAGTCCGACAACCGAGGACTCGGCCACATATTTCTGTGCCAGAGGGGGTGCTGGTAGTGGTGGTGTTTGGCTGCTTGATGGTTTTGATCCC (서열 번호: 339).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 330의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 340; 서열 번호: 341; 그리고 서열 번호: 342 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 331의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 343; 서열 번호: 344; 그리고 서열 번호: 345 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 330의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 338; 서열 번호: 331의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 339; 서열 번호: 330의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 340; 서열 번호: 341; 그리고 서열 번호: 342); 그리고 서열 번호: 331의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 343; 서열 번호: 344; 그리고 서열 번호: 345) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 346의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAAATGTGCCGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAATTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATACTGTAGGCGATCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTATTGTCAACAGGGTTATAGTAGTAGTTATGTTGATAATGTT (서열 번호: 354)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 347의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAATGACTATGCAGTGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATACATTCGTAGTAGTGGTACCACAGCCTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCGCTACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGGTGCTGGTAGTAGTGGTGTGTGGATCCTTGATGGTTTTGCTCCC (서열 번호: 355).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 346의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 356; 서열 번호: 357; 그리고 서열 번호: 358 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 347의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 359; 서열 번호: 360; 그리고 서열 번호: 361 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 346의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 354; 서열 번호: 347의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 355; 서열 번호: 346의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 356; 서열 번호: 357; 그리고 서열 번호: 358); 그리고 서열 번호: 347의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 359; 서열 번호: 360; 그리고 서열 번호: 361) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 362의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCTCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCAGAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCGGCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGCTTATAGGGATGTGGATTCT (서열 번호: 370)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 363의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTTACTAGTACCTACTACATCTACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGTATTGATGCTGGTAGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGACCTGGGTGAATGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAAATGGGATTATGGTGGTAATGTTGGTTGGGGTTATGACTTG (서열 번호: 371).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 362의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 372; 서열 번호: 373; 그리고 서열 번호: 374 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 363의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 375; 서열 번호: 376; 그리고 서열 번호: 377 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 362의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 370; 서열 번호: 363의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 371; 서열 번호: 362의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 372; 서열 번호: 373; 그리고 서열 번호: 374); 그리고 서열 번호: 363의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 375; 서열 번호: 376; 그리고 서열 번호: 377) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 378의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCATTCGAATTGACCCAGACTCCATCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTAGTTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGTTCCTGATCTACAGGGCGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAAGCTATTATGATAGTGTTTCAAATCCT (서열 번호: 386)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 379의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGACTCGACCTCGGTACCTACTGGTTCATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCTTGTATTTATACTGGTAGTAGTGGTTCCACTTTCTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACTTATTTTTGTGCGAGAGGTTATAGTGGTTATGGTTATTTTAAGTTG (서열 번호: 387).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 378의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 388; 서열 번호: 389; 그리고 서열 번호: 390 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 379의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 391; 서열 번호: 392; 그리고 서열 번호: 393 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 378의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 386; 서열 번호: 379의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 387; 서열 번호: 378의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 388; 서열 번호: 389; 그리고 서열 번호: 390); 그리고 서열 번호: 379의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 391; 서열 번호: 392; 그리고 서열 번호: 393) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 394의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGTCACATTTGCCATCGAAATGACCCAGAGTCCATTCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACCAATTATCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCGGCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGCTATTACTGGTAGTATTGATACGGATGGT (서열 번호: 402)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 395의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCACAACTTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAGCTACTTCATTTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATGGTGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACGCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGAATGGGCATATAGTCAAGGTTATTTTGGTGCTTTTGATCTC (서열 번호: 403).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 394의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 404; 서열 번호: 405; 그리고 서열 번호: 406 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 395의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 407; 서열 번호: 408; 그리고 서열 번호: 409 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 394의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 402; 서열 번호: 395의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 403; 서열 번호: 394의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 404; 서열 번호: 405; 그리고 서열 번호: 406); 그리고 서열 번호: 395의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 407; 서열 번호: 408; 그리고 서열 번호: 409) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 410의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGATATTAGTAGCTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAATCTGGAATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACCTATTACTGTCAATGTACTTATGGTACTATTTCTATTAGTGATGGTAATGCT (서열 번호: 418)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 411의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAATGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATTAATCCTGGTGGTAGCGCTTACTACGCGAGCTGGGTGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGTCCTCGACCACGGTAGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGGTTCTGATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC (서열 번호: 419).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 410의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 420; 서열 번호: 421; 그리고 서열 번호: 422 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 411의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 423; 서열 번호: 424; 그리고 서열 번호: 425 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다 .
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 410의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 418; 서열 번호: 411의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 419; 서열 번호: 410의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 420; 서열 번호: 421; 그리고 서열 번호: 422); 그리고 서열 번호: 411의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 423; 서열 번호: 424; 그리고 서열 번호: 425) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 426의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGAAAGCTATCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGAATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTATTGTCAATGCACTTATGGTATTATTAGTATTAGTGATGGTAATGCT (서열 번호: 434)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 427의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTGTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATGAATACTGGTGATAACGCATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGGTTCTTGTTGTTGCTTATGGAGCCTTTAACATC (서열 번호: 435).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 426의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 436; 서열 번호: 437; 그리고 서열 번호: 438 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 427의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 439; 서열 번호: 440; 그리고 서열 번호: 441 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 426의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 434; 서열 번호: 427의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 435; 서열 번호: 426의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 436; 서열 번호: 437; 그리고 서열 번호: 438); 그리고 서열 번호: 427의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 439; 서열 번호: 440; 그리고 서열 번호: 441) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 442의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGAACCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTAAGAGTGTTATGAATAACAACTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCACGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCGGTTATACTGGTTATAGTGATCATGGGACT (서열 번호: 450)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 443의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCAAGCCTGACGAAACCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCTATCCAATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTAATACTGGTGGTACCATAGTCTACGCGAGCTGGGCAAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCAGTTATGTTTCATCTGGTTATGCCTACTATTTTAATGTC (서열 번호: 451).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 442의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 452; 서열 번호: 453; 그리고 서열 번호: 454 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 443의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 455; 서열 번호: 456; 그리고 서열 번호: 457 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 442의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 450; 서열 번호: 443의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 451; 서열 번호: 442의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 452; 서열 번호: 453; 그리고 서열 번호: 454); 그리고 서열 번호: 443의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 455; 서열 번호: 456; 그리고 서열 번호: 457) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 458의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACAACTGGTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGTTGCCACTTACTACTGTGCGGGCGGTTATCTTGATAGTGTTATT (서열 번호: 466)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 459의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTACCTATTCAATAAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAATGGATCGGAATCATTGCTAATAGTGGTACCACATTCTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGAGAGTGGAATGTACAATGAATATGGTAAATTTAACATC (서열 번호: 467).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 458의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 468; 서열 번호: 469; 그리고 서열 번호: 470 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 459의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 471; 서열 번호: 472; 그리고 서열 번호: 473 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 458의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 466; 서열 번호: 459의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 467; 서열 번호: 458의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 468; 서열 번호: 469; 그리고 서열 번호: 470); 그리고 서열 번호: 459의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 471; 서열 번호: 472; 그리고 서열 번호: 473) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 474의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTCTGATATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTTCAAGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT (서열 번호: 482)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 475의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTTTCTGGAATCGACCTCAGTGCCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCACAATCATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCGCGATGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC (서열 번호: 483).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 474의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 484; 서열 번호: 485; 그리고 서열 번호: 486 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 475의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 487; 서열 번호: 488; 그리고 서열 번호: 489 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 474의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 482; 서열 번호: 475의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 483; 서열 번호: 474의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 484; 서열 번호: 485; 그리고 서열 번호: 486); 그리고 서열 번호: 475의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 487; 서열 번호: 488; 그리고 서열 번호: 489) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 490의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTCTGATATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTTCAGGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT (서열 번호: 498)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 491의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTTTCTGGAATCGACCTCAGTGCCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCACAATCATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCGCGATGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC (서열 번호: 499).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 490의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 500; 서열 번호: 501; 그리고 서열 번호: 502 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 491의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 503; 서열 번호: 504; 그리고 서열 번호: 505 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 490의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 498; 서열 번호: 491의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 499; 서열 번호: 490의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 500; 서열 번호: 501; 그리고 서열 번호: 502); 그리고 서열 번호: 491의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 503; 서열 번호: 504; 그리고 서열 번호: 505) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 506의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCATTGAAATGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCCGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTGTTTTTAATAATATGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCACTCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGGTATAAAAGTGATAGTAATGATGGCGATAATGTT (서열 번호: 514)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 507의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAACAGGAATTCAATAACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTACTGGTAGTGGTAGAACGTACTACGCGAACTGGGCAAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCCATCCTGGTCTTGGTAGTGGTAACATC (서열 번호: 515).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 506의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 516; 서열 번호: 517; 그리고 서열 번호: 518 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 507의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 519; 서열 번호: 520; 그리고 서열 번호: 521 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 506의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 514; 서열 번호: 507의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 515; 서열 번호: 506의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 516; 서열 번호: 517; 그리고 서열 번호: 518); 그리고 서열 번호: 507의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 519; 서열 번호: 520; 그리고 서열 번호: 521) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 522의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCGCAAGTGCTGACCCAGACTGCATCGTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATACTGCATCCAGCCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGAAGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTATAGTGGTCCTATAATTACT (서열 번호: 530)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 523의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATAACTACTACATACAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCGGGATCATTTATGCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGACCTGGGCAAACGGCCGATTCACCATCGCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAGATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGACATTTGATGGTTATGAGTTG (서열 번호: 531).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 522의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 532; 서열 번호: 533; 그리고 서열 번호: 534 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 523의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 535; 서열 번호: 536; 그리고 서열 번호: 537 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 522의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 530; 서열 번호: 523의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 531; 서열 번호: 522의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 532; 서열 번호: 533; 그리고 서열 번호: 534); 그리고 서열 번호: 523의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 535; 서열 번호: 536; 그리고 서열 번호: 537) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 538의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCTGTGTCTGTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTGAGAGCGTTTATAGTAATAACCTCTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAGGGCATCCAATCTGGCATCTGGTGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGCACAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTATAGTGGTGTCATTAATAGT (서열 번호: 546)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 539의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTGTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATTAATCCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGAGCTGGGCGAGTGGCCGACTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTAGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGATTCTTATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC (서열 번호: 547).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 538의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 548; 서열 번호: 549; 그리고 서열 번호: 550 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 539의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 551; 서열 번호: 552; 그리고 서열 번호: 553 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 538의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 546; 서열 번호: 539의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 547; 서열 번호: 538의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 548; 서열 번호: 549; 그리고 서열 번호: 550); 그리고 서열 번호: 539의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 551; 서열 번호: 552; 그리고 서열 번호: 553) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 554의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGGCTCCCAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACCGGCGTGGAGTGTGATGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT (서열 번호: 562)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 555의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAAGTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGAGAAGGGGCTGAAATACATCGGATACATTGATAGTACTACTGTTAATACATACTACGCGACCTGGGCGAGAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAGATCACCAGTCCGACAAGTGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGAAGTACTTATTTTACTGATGGAGGCCATCGGTTGGATCTC (서열 번호: 563).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 554의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 564; 서열 번호: 565; 그리고 서열 번호: 566 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 555의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 567; 서열 번호: 568; 그리고 서열 번호: 569 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 554의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 562; 서열 번호: 555의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 563; 서열 번호: 554의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 564; 서열 번호: 565; 그리고 서열 번호: 566); 그리고 서열 번호: 555의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 567; 서열 번호: 568; 그리고 서열 번호: 569) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 570의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGGCTCCCAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACCGGCGTGGAGTGTGATGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT (서열 번호: 578)
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 571의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 구성된다:
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTAACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTACCTACAACATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAAGTATTACTATTGATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAAGCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGGGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGATTCTTATTGTTTCTTATGGGGCCTTTACCATC (서열 번호: 579).
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 570의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 580; 서열 번호: 581; 그리고 서열 번호: 582 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 571의 중쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번호: 583; 서열 번호: 584; 그리고 서열 번호: 585 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서열 번호: 570의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 578; 서열 번호: 571의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 579; 서열 번호: 570의 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 580; 서열 번호: 581; 그리고 서열 번호: 582); 그리고 서열 번호: 571의 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 583; 서열 번호: 584; 그리고 서열 번호: 585) 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 586의 카파 불변 경쇄 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다:
GTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (서열 번호: 587).
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 588의 감마-1 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다:
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (서열 번호: 589).
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 700의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다:
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC (서열 번호: 700).
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 723의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다:
GCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGT (서열 번호: 723).
한 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 692, 704, 또는 708에서 선택되는 항-IL-6 VH 항체 아미노산 서열, 또는 적어도 하나의 골격 잔기(FR 잔기)가 토끼 항-IL-6 항체 VH 폴리펩티드 내의 상응하는 위치에 존재하는 아미노산으로 치환되거나 보존적 아미노산 치환으로 치환된 이들의 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드에 관계한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 2, 20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706 또는 709의 항-IL-6 VL 항체 아미노산 서열, 또는 적어도 하나의 골격 잔기(FR 잔기)가 토끼 항-IL-6 항체 VL 폴리펩티드 내의 상응하는 위치에 존재하는 아미노산으로 치환되거나 보존적 아미노산 치환으로 치환된 이들의 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드에 관계한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호:2 및 서열 번호:3; 서열 번호:2 및 서열 번호:18; 서열 번호:2 및 서열 번호:19; 서열 번호:20 및 서열 번호:3; 서열 번호:20 및 서열 번호:18; 서열 번호:20 및 서열 번호:19; 서열 번호:21 및 서열 번호:22; 서열 번호:37 및 서열 번호:38; 서열 번호:53 및 서열 번호:54; 서열 번호:69 및 서열 번호:70; 서열 번호:85 및 서열 번호:86; 서열 번호:101 및 서열 번호:102; 서열 번호:101 및 서열 번호:117; 서열 번호:101 및 서열 번호:118; 서열 번호:119 및 서열 번호:102; 서열 번호:119 및 서열 번호:117; 서열 번호:119 및 서열 번호:118; 서열 번호:122 및 서열 번호:123; 서열 번호:138 및 서열 번호:139; 서열 번호:154 및 서열 번호:155; 서열 번호:170 및 서열 번호:171; 서열 번호:186 및 서열 번호:187; 서열 번호:202 및 서열 번호:203; 서열 번호:218 및 서열 번호:219; 서열 번호:234 및 서열 번호:235; 서열 번호:250 및 서열 번호:251; 서열 번호:266 및 서열 번호:267; 서열 번호:282 및 서열 번호:283; 서열 번호:298 및 서열 번호:299; 서열 번호:314 및 서열 번호:315; 서열 번호:330 및 서열 번호:331; 서열 번호:346 및 서열 번호:347; 서열 번호:362 및 서열 번호:363; 서열 번호:378 및 서열 번호:379; 서열 번호:394 및 서열 번호:395; 서열 번호:410 및 서열 번호:411; 서열 번호:426 및 서열 번호:427; 서열 번호:442 및 서열 번호:443; 서열 번호:458 및 서열 번호:459; 서열 번호:474 및 서열 번호:475; 서열 번호:490 및 서열 번호:491; 서열 번호:506 및 서열 번호:507; 서열 번호:522 및 서열 번호:523; 서열 번호:538 및 서열 번호:539; 서열 번호:554 및 서열 번호:555; 또는 서열 번호:570 및 서열 번호:571 내에 포함된 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함하는 하나 이상의 이종성 폴리뉴클레오티드에 관계한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 항-IL-6 항체로부터 유래된 적어도 하나의 CDR 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 분리된 폴리뉴클레오티드에 관계하고, 여기서 상기 발현된 폴리펩티드는 단독으로 IL-6에 특이적으로 결합하거나, 또는 항-IL-6 항체로부터 유래된 적어도 하나의 CDR 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 다른 폴리뉴클레오티드 서열과 공동으로 발현될 때 IL-6에 특이적으로 결합하고, 여기서 상기 적어도 하나의 CDR은 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 692, 704, 708, 2, 20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709 내에 포함된 VL 또는 VH 폴리펩티드 내에 포함된 것들에서 선택된다. VH와 VL 폴리펩티드 서열 번호:657 및 서열 번호:709를 인코딩하는 전형적인 핵산 서열은 각각, 서열 번호:700 및 서열 번호:723 내에 포함된다.
이들 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포와 벡터 역시 고려된다.
다른 특정한 구체예에서, 본 발명에서는 전술한 핵산 서열 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함하는 핵산 구조체, 그리고 이들 핵산 서열과 구조체를 포함하는 재조합 세포를 커버하고, 여기서 이들 핵산 서열 또는 구조체는 염색체외이거나, 또는 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다.
본 발명에서는 또한, 가변 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 서열, 그리고 본 명세서에 열거된 개별 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터, 그리고 이들 서열을 포함하는 숙주 세포를 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 숙주 세포는 효모 세포이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 효모 숙주 세포는 피치아(Pichia) 속에 속한다.
일부 경우에, 소정의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 하나 이상의 예시적인 폴리뉴클레오티드가 표 3에 요약된 바와 같이 제공된다.
특정 폴리펩티드를 인코딩하는 복수의 예시적인 폴리뉴클레오티드.
폴리펩티드 서열 번호: NO 전형적인 코딩 서열 번호: NO
4 12, 111, 694
5 13, 112, 389, 501
6 14, 113, 695
9 17, 116, 697
39 47, 260
40 48, 261
60 68, 265
72 80, 325, 565, 581
89 97, 134, 166
103 12, 111, 694
104 13, 112, 389, 501
105 14, 113, 695
108 17, 116, 697
126 97, 134, 166
158 97, 134, 166
190 198, 214
191 199, 215
205 213, 469, 485
206 198, 214
207 199, 215
252 47, 260
253 48, 261
257 68, 265
317 80, 325, 565, 581
333 341, 533
381 13, 112, 389, 501
415 423, 439
431 423, 439
461 213, 469, 485
475 483, 499
476 484, 500
477 213, 469, 485
478 486, 502
479 487, 503
480 488, 504
481 489, 505
491 483, 499
492 484, 500
493 13, 112, 389, 501
494 486, 502
495 487, 503
496 488, 504
497 489, 505
525 341, 533
545 553, 585
554 562, 578
556 564, 580
557 80, 325, 565, 581
558 566, 582
570 562, 578
572 564, 580
573 80, 325, 565, 581
574 566, 582
577 553, 585
일부 경우에, 복수의 서열 식별자는 표 4에 요약된 바와 같이, 동일한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 이들 서열 식별자에 대한 지시는 달리 명시되는 경우를 제외하고, 교체될 수 있는 것으로 이해된다.
반복 서열. 각 셀은 서열 목록 내에 포함된 일군의 반복 서열을 제공한다.
반복 서열의 서열 번호: NO
4, 103
5, 104, 381, 493
6, 105
9, 108
12, 111
13, 112
14, 113
17, 116
39, 252
40, 253
48, 261
60, 257
68, 265
72, 317, 557, 573
80, 325, 565, 581
89, 126, 158
97, 134, 166
120, 659
190, 206
191, 207
198, 214
199, 215
205, 461, 477
213, 469
333, 525
415, 431
423, 439
475, 491
476, 492
478, 494
479, 495
480, 496
481, 497
483, 499
484, 500
486, 502
487, 503
488, 504
489, 505
545, 577
554, 570
556, 572
558, 574
562, 578
564, 580
566, 582
일정한 예시적인 구체예는 중간으로 또는 고도로 엄밀한 하이브리드화 조건 하에, 표 1에 열거된 예시적인 코딩 서열 중에서 하나를 보유하는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 또한 중간으로 또는 고도로 엄밀한 하이브리드화 조건 하에, 표 1에 열거된 예시적인 코딩 서열 중에서 하나를 보유하는 폴리뉴클레오티드와 동일한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드, 또는 전술한 폴리뉴클레오티드 중에서 하나에 의해 인코딩된 폴리펩티드를 포함한다.
구(句) "높은 엄밀도(stringency) 하이브리드화 조건"은 프로브가 전형적으로, 핵산의 복합 혼합물 내에서 표적 하위서열에 하이브리드화되지만 다른 서열에는 하이브리드화되지 않는 조건을 지칭한다. 높은 엄밀도 조건은 서열 의존성이고, 그리고 상이한 환경에서 달라질 것이다. 더욱 긴 서열은 특히, 더욱 높은 온도에서 하이브리드화된다. 핵산의 하이브리드화에 대한 광범위한 보도는 Tijssen, Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Probes, "Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays" (1993)에서 확인된다. 일반적으로, 높은 엄밀도 조건은 정의된 이온 강도 pH에서 특정 서열에 대한 열용융점(Tm)보다 대략 5-10℃ 낮게 선택된다. Tm은 표적에 상보적인 프로브의 50%가 평형에서 표적 서열에 하이브리드화되는 온도(정의된 이온 강도, pH, 그리고 핵 농도 하에)이다(표적 서열이 Tm에서 과량으로 존재하기 때문에, 평형에서 프로브 중에서 50%가 점유된다). 높은 엄밀도 조건은 염 농도가 pH 7.0 내지 8.3에서 대략 1.0 M 이하 나트륨 이온, 전형적으로 대략 0.01 내지 1.0 M 나트륨 이온 농도(또는 다른 염)이고, 그리고 온도가 짧은 프로브(가령, 10개 내지 50개 뉴클레오티드)의 경우에 적어도 대략 30℃ 및 긴 프로브(가령, 50개 초과의 뉴클레오티드)의 경우에 적어도 대략 60℃인 조건일 것이다. 높은 엄밀도 조건은 또한, 불안정화제(destabilizing agent), 예를 들면, 포름아미드의 첨가로 달성될 수 있다. 선택성 또는 특이적 하이브리드화를 위하여, 양성 신호는 배경 하이브리드화의 적어도 2배, 선택적으로 배경 하이브리드화의 10배이다. 전형적인 높은 엄밀도 하이브리드화 조건은 아래와 같을 수 있다: 50% 포름아미드, 5×SSC, 그리고 1% SDS, 42℃에서 항온처리, 또는, 5×SSC, 1% SDS, 65℃에서 항온처리, 그리고 65℃에서 0.2×SSC, 그리고 0.1% SDS에서 세척. 이런 하이브리드화와 세척 단계는 예로써, 1, 2, 5, 10, 15, 30, 60분; 또는 그 이상 동안 수행될 수 있다.
높은 엄밀도 조건 하에 서로 하이브리드화되지 않는 핵산은 이들이 인코딩하는 폴리펩티드가 실질적으로 관련되면, 여전히 실질적으로 관련된다. 이는 예로써, 핵산의 사본이 유전자 코드에 의해 허용되는 최대 코돈 축중성을 이용하여 산출될 때 발생한다. 이런 경우에, 이들 핵산은 전형적으로, 중간 엄밀도 하이브리드화 조건 하에 하이브리드화된다. 예시적인 "중간 엄밀도 하이브리드화 조건"에는 37℃에서 40% 포름아미드, 1 M NaCl, 1% SDS의 완충액에서 하이브리드화, 그리고 45℃에서 1×SSC에서 세척이 포함된다. 이런 하이브리드화와 세척 단계는 예로써, 1, 2, 5, 10, 15, 30, 60분, 또는 그 이상 동안 수행될 수 있다. 양성 하이브리드화는 배경의 적어도 2배이다. 당업자는 유사한 엄밀도의 조건을 제공하기 위하여 대안적 하이브리드화와 세척 조건이 이용될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다.
중쇄와 경쇄 폴리펩티드와 폴리뉴클레오티드의 전형적인 구체예
본 섹션에서는 중쇄와 경쇄 폴리펩티드, 그리고 이런 폴리펩티드를 인코딩하는 예시적인 폴리뉴클레오티드의 예시적인 구체예를 열거한다. 이들 예시적인 폴리뉴클레오티드는 개시된 피치아(Pichia) 발현 시스템에서 발현에 적합하다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 본 출원에서 열거되거나, 또는 본 출원에서 열거된 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 또는 낮은-엄밀도 조건, 중간-엄밀도 조건, 또는 높은-엄밀도 조건 하에 상기 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드에 적어도 70%, 예를 들면, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는 IL-6 폴리펩티드에 특이적 결합이 포함되지만 이에 국한되지 않는 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는 폴리펩티드(가령 면역글로불린 중쇄와 경쇄, 단일-쇄 항체, 항체 단편 등)를 인코딩하는 것들을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 이런 폴리뉴클레오티드 및/또는 이런 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 IL-6과 연관되거나, 또는 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1로 예방, 치료 또는 개선될 수 있는 질환 또는 이상(가령, 악액질, 암 피로, 관절염 등)의 치료 방법을 포함하고, 상기 방법은 이런 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일정한 바람직한 구체예에서, 중쇄 폴리펩티드는 도 2와 34-37 또는 표 1에 묘사되고, 그리고 본 명세서에서 열거된 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 서열 내에 포함된 것들을 비롯하여, 본 명세서에서 열거된 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드의 하나 이상의 CDR 서열(본 명세서에서 열거된 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 내에 포함된 것들 포함) 및 본 명세서에서 열거된 하나 이상의 골격 영역 폴리펩티드를 포함할 것이다. 일정한 바람직한 구체예에서, 중쇄 폴리펩티드는 도 2와 34-37 또는 표 1에서 묘사된 바와 같은, 또는 본 명세서에서 열거된 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드 내에 포함된 바와 같은 하나 이상의 골격 4 영역 서열을 포함할 것이다.
일정한 바람직한 구체예에서, 경쇄 폴리펩티드는 도 2와 34-37 또는 표 1에 묘사되고, 그리고 본 명세서에서 열거된 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 서열 내에 포함된 것들을 비롯하여, 본 명세서에서 열거된 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드의 하나 이상의 CDR 서열(본 명세서에서 열거된 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 내에 포함된 것들 포함) 및 본 명세서에서 열거된 하나 이상의 골격 영역 폴리펩티드를 포함할 것이다. 일정한 바람직한 구체예에서, 경쇄 폴리펩티드는 도 2와 34-37 또는 표 1에서 묘사된 바와 같은, 또는 본 명세서에서 열거된 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드 내에 포함된 바와 같은 하나 이상의 골격 4 영역 서열을 포함할 것이다.
본 명세서에서 열거된 임의의 구체예에서, 열거된 일정한 서열은 달리 명시되지 않으면, 서로를 치환할 수 있다. 특정 서열이 서로를 치환할 수 있다는 상술은 이런 상술이 어디에서 만들어지는 지에 상관없이, 한정이 아닌 예시인 것으로 이해되고, 그리고 이런 치환은 치환의 예시적인 실례가 열거되지 않을 때에도 포함되는 것으로 이해된다.
가령, 하나 이상의 Ab1 경쇄 폴리펩티드, 예를 들면, 서열 번호: 2, 20, 647, 651, 660, 666, 699, 702, 706, 또는 709 중에서 한 가지가 열거되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 다른 Ab1 경쇄 폴리펩티드가 치환될 수 있다. 유사하게, Ab1 중쇄 폴리펩티드 중에서 한 가지, 예를 들면, 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 704, 또는 708 중에서 한 가지가 열거되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 다른 Ab1 중쇄 폴리펩티드가 치환될 수 있다. 유사하게, Ab1 경쇄 폴리뉴클레오티드 중에서 한 가지, 예를 들면, 서열 번호: 10, 662, 698, 701, 또는 705 중에서 한 가지가 열거되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 다른 Ab1 경쇄 폴리뉴클레오티드가 치환될 수 있다. 유사하게, Ab1 중쇄 폴리뉴클레오티드 중에서 한 가지, 예를 들면, 서열 번호: 11, 663, 700, 703, 또는 707 중에서 한 가지가 열거되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 다른 Ab1 중쇄 폴리뉴클레오티드가 치환될 수 있다. 부가적으로, 아래의 군 중에서 하나의 임의의 구성원에 관한 상술은 아래와 같은, 상기 군의 다른 구성원에 의한 치환을 포함하는 것으로 이해된다: Ab2 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 21과 667); Ab2 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 29와 669); Ab2 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 22와 668); Ab2 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 30과 670); Ab3 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 37과 671); Ab3 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 45와 673); Ab3 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 38과 672); Ab3 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 46과 674); Ab4 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 53과 675); Ab4 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 61과 677); Ab4 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 54와 676); Ab4 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 62와 678); Ab5 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 69와 679); Ab5 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 77과 681); Ab5 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 70과 680); Ab5 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 78과 682); Ab6 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 85와 683); Ab6 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 93과 685); Ab6 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 86과 684); Ab6 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 94와 686); Ab7 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 101, 119, 687, 693); Ab7 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 109와 689); Ab7 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 102, 117, 118, 688, 691, 그리고 692); Ab7 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 110과 690); Ab1 경쇄 CDR1 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 12와 694); Ab1 경쇄 CDR3 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 14와 695); Ab1 중쇄 CDR2 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 16과 696), 그리고 Ab1 중쇄 CDR3 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 17과 697).
항-IL-6 활성
앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 신호-변환 당단백질 gp130의 적어도 하나의 아단위 및 IL-6 수용체(IL-6R)로 구성되는 수용체 복합체를 통하여 세포 반응을 촉진하는 사이토킨 집단의 구성원이다. IL-6R은 또한, 가용성 형태(sIL-6R)로 존재할 수 있다. IL-6은 IL-6R에 결합하고, 이는 이후, 신호-변환 수용체 gp130을 이합체화시킨다.
본 발명의 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편은 항-IL-6 활성을 나타냄으로써 유용한 것으로 생각된다. 본 발명의 무제한적 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편은 가용성 IL-6 또는 세포 표면 발현된 IL-6인 IL-6에 결합함으로써 항-IL-6 활성을 나타내고 및/또는 IL-6R에 IL-6의 결합 및/또는 gp130 신호-변환 당단백질의 활성화(이합체화)와 IL-6/IL-6R/gp130 멀티머의 형성, 그리고 전술한 것 중 한 가지의 생물학적 효과를 예방하거나 저해할 수 있다. 본 발명의 항-IL-6 항체는 특정 항체가 IL-6에 결합하는 위치(즉, 에피토프) 및/또는 상기 항체가 전술한 IL-6 복합체 및/또는 멀티머의 형성, 그리고 이들의 생물학적 효과에 영향을 주는 방법에 기초하여 상이한 길항 활성을 가질 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따른 상이한 항-IL-6 항체는 예로써, 실질적인 가용성 IL-6의 형성과 축적을 수반하는 이상, 예를 들면, 류머티스성 관절염을 예방 또는 치료하는데 더욱 적합하고, 반면 다른 항체는 IL-6/IL-6R/gp130 또는 IL-6/IL-6R/gp130 멀티머의 예방이 바람직한 치료 결과인 치료에 유리할 수 있다. 이는 결합 분석 및 다른 분석에서 결정될 수 있다.
본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편의 항-IL-6 활성은 또한, IL-6에 대한 결합 강도 또는 친화성으로 기술될 수 있다. 이는 또한, 그들의 치료 특성에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편은 5x10-7, 10-7, 5x10-8, 10-8, 5x10-9, 10-9, 5x10-10, 10-10, 5x10-11, 10-11, 5x10-12, 10-12, 5x10-13, 10-13, 5x10-14, 10-14, 5x10-15 또는 10-15 이하의 해리 상수(dissociation constant, KD)로 IL-6에 결합한다. 바람직하게는, 항-IL-6 항체 및 이들의 단편은 5x10-10 이하의 해리 상수로 IL-6에 결합한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편의 항-IL-6 활성은 10-4 S-1, 5x10-5 S-1, 10-5 S-1, 5x10-6 S-1, 10-6 S-1, 5x10-7 S-1, 또는 10-7 S-1 이하의 오프-레이트(off-rate)로 IL-6에 결합한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편은 선형 또는 구조성 IL-6 에피토프에 결합한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편의 항-IL-6 활성은 IL-6과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키고, 또는 대안으로, 이러한 질환과 이상을 치료하거나 예방함으로써 항-IL-6 활성을 나타낸다. IL-6과 연관된 질환과 이상의 무제한적 실례는 하기에 열거된다. 언급된 바와 같이, 암-관련된 피로, 악액질과 류머티스성 관절염은 본 발명의 항-IL-6 항체에 적합한 징후이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편은 IL-6R 또는 gp-130 신호-전달 당단백질에 대한 결합 특이성을 갖지 않는다.
B-세포 스크리닝과 분리
한 구체예에서, 본 발명에서는 적어도 하나의 항원-특이적 세포를 분리하는데 이용될 수 있는 항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 분리하는 방법을 제시한다. 하기에 기술되고 예시된 바와 같이, 이들 방법은 별개로, 공동으로, 순차적으로, 반복적으로, 또는 주기적으로 이용될 수 있는 일련의 배양과 선별 단계를 포함한다. 바람직하게는, 이들 방법은 원하는 항원에 특이적인 단일클론 항체, 또는 이러한 항체에 상응하는 핵산 서열을 생산하는데 이용될 수 있는 적어도 하나의 항원-특이적 세포를 분리하는데 이용된다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 아래의 단계를 포함하는 방법을 제시한다:
a. 적어도 하나의 항원-특이적 B 세포를 포함하는 세포 집단을 준비하는 단계;
b. 예로써, 색층분석으로 세포 집단을 농축하여 적어도 하나의 항원-특이적 B 세포를 포함하는 농축된 세포 집단을 형성하는 단계;
c. 농축된 B 세포 집단으로부터 단일 B 세포를 분리하는 단계; 그리고
d. 단일 B 세포가 항원에 특이적인 항체를 생산하는 지를 결정하는 단계.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 단일, 항체-생산 B 세포를 분리하는 방법에 개선을 제시하고, 상기 개선은 면역화되거나 항원에 자연적으로 노출된 숙주로부터 획득된 B 세포 집단을 농축하는 단계를 포함하고, 여기서 농축 단계는 임의의 선별 단계를 선행하고, 적어도 하나의 배양 단계를 포함하고, 그리고 상기 항원에 특이적인 단일 단일클론 항체를 생산하는 B 세포의 클론 집단을 산출한다.
본 명세서 전반에서, "B 세포의 클론 집단"은 원하는 항체에 특이적인 단일 항체만을 분비하는 B 세포의 집단을 지칭한다. 다시 말하면, 이들 세포는 원하는 항원에 특이적인 단지 한 가지 유형의 단일클론 항체를 생산한다.
본 출원에서, 세포 집단 세포를 "농축하고"는 혼합된 세포 집단, 예를 들면, 원하는 항원에 대하여 면역화된 숙주로부터 유래된 B 세포-포함 분리물 내에 포함된 원하는 세포, 전형적으로 항원-특이적 세포의 빈도를 증가시키는 것을 의미한다. 따라서 농축된 세포 집단은 농축 단계의 결과로서 항원-특이적 세포의 더욱 높은 빈도를 갖는 세포 집단을 포함하지만, 이러한 세포 집단은 상이한 항체를 포함하고 생산할 수 있다.
포괄적인 용어 "세포 집단"은 복수 농축 단계가 수행될 때, 세포 집단이 농축전과 농축후 둘 모두 일 수 있다는 점을 염두에 두고, 농축전과 농축후 세포 집단을 포함한다. 가령, 한 구체예에서, 본 발명은 아래의 단계를 포함하는 방법을 제시한다:
a. 면역화된 숙주로부터 세포 집단을 수확하여 수확된 세포 집단을 획득하는 단계;
b. 수확된 세포 집단으로부터 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 생성시키는 단계;
c. 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 농축하여 첫 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계;
d. 첫 번째 농축된 세포 집단을 농축하여 두 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계;
e. 두 번째 농축된 세포 집단을 농축하여 세 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계; 그리고
f. 세 번째 농축된 세포 집단의 항원-특이적 세포에 의해 생산된 항체를 선별하는 단계.
각 세포 집단은 다음 단계에 직접 이용되거나, 또는 긴- 또는 짧은-기간 보관 동안 또는 후속 단계 동안 부분적으로 또는 완전히 동결될 수 있다. 또한, 세포 집단으로부터 세포는 단일 세포 현탁액을 생성시키기 위하여 개별적으로 현탁될 수 있다. 이러한 단일 세포 현탁액은 농축전 세포 집단으로서 기능하고 농축될 수 있다. 이후, 하나 이상의 항원-특이적 단일 세포 현탁액이 합쳐져 농축된 세포 집단을 형성한다; 이들 항원-특이적 단일 세포 현탁액은 함께 모아질 수 있다, 가령, 추가의 분석 및/또는 항체 생산을 위하여 재-도말될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 대략 50% 내지 대략 100%, 또는 그 내에 증분(increment)인 항원-특이적 세포 빈도를 갖는 농축된 세포 집단을 생성시키기 위하여 세포 집단을 농축하는 방법을 제시한다. 바람직하게는, 농축된 세포 집단은 대략 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 이상의 항원-특이적 세포 빈도를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 세포 집단을 농축하는 방법을 제시하고, 여기서 항원-특이적 세포의 빈도는 적어도 대략 2-배, 5-배, 10-배, 20-배, 50-배, 100-배, 또는 그 내에 증분으로 증가된다.
본 명세서 전반에서 용어 "증분"은 다양한 정도의 정밀도, 예를 들면, 10, 1, 0.1, 0.01 반올림 등으로 수치 값을 정의하는데 이용된다. 이러한 증분은 임의의 측정가능 정도의 정밀도로 반올림될 수 있고, 그리고 범위의 양 측면에서 동일한 정도의 정밀도로 반올림될 필요는 없다. 가령, 범위 1 내지 100 또는 그 내에 증분은 20 내지 80, 5 내지 50, 그리고 0.4 내지 98과 같은 범위를 포함한다. 범위에 제한이 없을 때, 가령, 100 이하의 범위 또는 그 내에 증분은 100 및 측정가능 한계 사이에 증분을 의미한다. 가령, 100 이하 또는 그 내에 증분은 특징, 예를 들면, 온도가 0으로 제한되면, 0 내지 100 또는 그 내에 증분을 의미한다.
항원-특이성은 임의의 항원에 대하여 측정될 수 있다. 항원은 펩티드, 단백질 또는 이들의 단편; 탄수화물; 유기와 무기 분자; 동물 세포, 세균 세포, 그리고 바이러스에 의해 생산되는 수용체; 효소; 생물학적 경로의 작동약과 길항제; 호르몬; 그리고 사이토킨이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 항체가 결합할 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 전형적인 항원에는 IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IFN-α, IFN-γ, BAFF, CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, HRG, 간세포 성장 인자(HGF)와 헵시딘이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 바람직한 항원에는 IL-6, IL-13, TNF-α, VEGF-α, 간세포 성장 인자(HGF)와 헵시딘이 포함된다. 1회 이상의 농축 단계를 이용하는 방법에서, 각 농축 단계에 이용되는 항원은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 동일한 항원으로 복수 농축 단계는 항원-특이적 세포의 넓은 및/또는 다양한 집단을 산출할 수 있다; 상이한 항원으로 복수 농축 단계는 이들 상이한 항원에 교차-특이성을 갖는 농축된 세포 집단을 산출할 수 있다.
세포 집단의 농축은 항원-특이적 세포를 분리하기 위한 당분야에 공지된 임의의 세포-선별 수단에 의해 수행될 수 있다. 가령, 세포 집단은 색층분석 기술, 예를 들면, Miltenyi 비드 또는 자석 비드 기술에 의해 농축될 수 있다. 이들 비드는 목적되는 항원에 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 세포 집단을 농축하는 방법은 적어도 하나의 색층분석 농축 단계를 포함한다.
세포 집단은 또한, 당분야에 공지된 임의의 항원-특이성 분석 기술, 예를 들면, ELISA 분석 또는 할로 분석에 의해 농축될 수 있다. ELISA 분석에는 선택성 항원 고정화(가령, 스트렙타비딘, 아비딘, 또는 뉴트라비딘 코팅된 평판에 의한 비오틴화된 항원 포획), 비-특이적 항원 평판 코팅, 그리고 항원 구축 전략(가령, 선택성 항원 포획, 그 이후에 이형(heteromeric) 단백질-항원 복합체를 생성시키기 위한 결합 대응물 첨가)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 항원은 고형 매트릭스 또는 지지체, 예를 들면, 칼럼에 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다. 할로 분석은 세포를 항원-적하된 비드 및 B 세포를 수확하는데 이용되는 숙주에 특이적인 표지된 항-숙주 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 라벨은 예로써, 형광단일 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 분석 농축 단계는 적어도 하나의 단일 세포 현탁액 상에서 수행된다. 다른 구체예에서, 세포 집단을 농축하는 방법은 적어도 1회의 색층분석 농축 단계 및 적어도 1회의 분석 농축 단계를 포함한다.
크기 또는 밀도로 세포 집단을 "농축하는" 방법은 당분야에 공지되어 있다(참조: U.S. 특허 5,627,052). 이들 단계는 항원-특이성으로 세포 집단을 농축하는 것에 추가하여, 본 발명의 방법에 이용될 수 있다.
본 발명의 세포 집단은 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 세포를 포함한다. 항원-인식 세포에는 B 세포, 플라스마 세포, 그리고 이들의 자손이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 한 구체예에서, 본 발명에서는 단일 유형의 항원-특이적 B-세포를 포함하는 클론 세포 집단을 제시한다, 다시 말하면, 이러한 세포 집단은 원하는 항원에 특이적인 단일 단일클론 항체를 생산한다.
이런 구체예에서, B 세포의 클론 항원-특이적 집단은 본 명세서에서 제공된 신규한 배양과 선별 프로토콜에 의해 획득되는 항원-특이적, 항체-분비 세포로 주로 구성되는 것으로 생각된다. 따라서 본 발명에서는 또한, 적어도 하나의 항원-특이적, 항체-분비 세포를 포함하는 농축된 세포 집단을 획득하기 위한 방법을 제시한다. 한 구체예에서, 본 발명에서는 대략 50% 내지 대략 100%, 또는 그 내에 증분, 또는 대략 60%, 70%, 80%, 90% 이상, 또는 100%의 항원-특이적, 항체-분비 세포를 포함하는 농축된 세포 집단을 제시한다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 예로써, 세포 집단으로부터 특정 B 세포를 선별하고 및/또는 특정 세포에 의해 생산된 항체를 선별하는 임의의 선별 단계 이전에, 숙주로부터 획득된 세포 집단을 농축함으로써 단일 B 세포를 분리하는 방법을 제시한다. 농축 단계는 1, 2, 3 또는 그 이상의 단계에서 수행될 수 있다.
한 구체예에서, 단일 B 세포는 단일 B 세포가 항원-특이성 및/또는 원하는 특성을 갖는 항체를 분비하는 지를 확증하기에 앞서, 농축된 세포 집단으로부터 분리된다.
한 구체예에서, 세포 집단을 농축하는 방법은 항체 생산 및/또는 선별을 위한 방법에 이용된다. 따라서 본 발명에서는 항체를 선별하기에 앞서 세포 집단을 농축하는 단계를 포함하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 아래의 단계를 포함할 수 있다: 적어도 하나의 항원-특이적 세포를 포함하는 세포 집단을 준비하는 단계, 적어도 하나의 항원-특이적 세포를 분리함으로써 세포 집단을 농축하여 농축된 세포 집단을 형성하는 단계, 그리고 적어도 하나의 항원-특이적 세포로부터 항체 생산을 유도하는 단계. 바람직한 구체예에서, 농축된 세포 집단은 한 가지 이상의 항원-특이적 세포를 포함한다. 한 구체예에서, 농축된 집단의 각 항원-특이적 세포는 이들로부터 항체 생산 세포를 분리하고 및/또는 상기 B 세포를 이용하여 항체를 생산하거나, 또는 이런 항체에 상응하는 핵산 서열을 생산하기에 앞서, 클론 항원-특이적 B 세포 집단을 생성시키는 조건 하에 배양된다. 항체가 항원-특이적 세포의 낮은 빈도로 세포 집단으로부터 생산되는 이전 기술과 대조적으로, 본 발명은 항원-특이적 세포의 높은 빈도에서 항체 선별을 가능하게 한다. 농축 단계가 항체 선별 이전에 이용되기 때문에, 항체 생산에 이용되는 대다수의 세포, 바람직하게는 실질적으로 모든 세포가 항원-특이적이다. 항원 특이성의 증가된 빈도로 세포 집단으로부터 항체를 생산함으로써, 항체의 양과 다양성이 증가된다.
본 발명의 항체 선별 방법에서, 항체는 바람직하게는, 항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 발생시키는 농축 단계와 배양 단계 이후에 선별된다. 이들 방법은 하나 이상의 분리된, 항원-특이적 세포로부터 선별된 항체 또는 이의 일부분을 염기서열분석하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 염기서열분석을 위한 당분야에 공지된 임의의 방법이 이용될 수 있고, 중쇄, 경쇄, 가변 영역(들), 및/또는 상보성 결정 영역(들)(CDR)을 염기서열분석하는 단계를 포함할 수 있다.
농축 단계에 더하여, 항체 선별을 위한 방법은 또한, 항원 인식 및/또는 항체 기능성에 대하여 세포 집단을 스크리닝하는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 가령, 원하는 항체는 특정한 구조 특징, 예를 들면, 특정 구조의 특정 에피토프 또는 의태(mimicry)에 결합; 길항제 또는 작동약 활성; 또는 중화 활성, 예를 들면, 항원과 리간드 사이에 결합 저해를 보유할 수 있다. 한 구체예에서, 항체 기능성 스크리닝은 리간드-의존성이다. 항체 기능성에 대한 스크리닝에는 항원 리간드의 재조합 수용체 단백질과의 자연적인 상호작용을 되살리는 시험관내 단백질-단백질 상호작용 분석; 그리고 리간드 의존성이고 용이하게 모니터되는 세포-기초된 반응(가령, 증식반응)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 한 구체예에서, 항체 선별을 위한 방법은 저해 농도(IC50)를 측정함으로써 항체 기능성에 대하여 세포 집단을 스크리닝하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 분리된, 항원-특이적 세포는 대략 100, 50, 30, 25, 10 ㎍/㎖ 이하, 또는 그 내에 증분의 IC50을 갖는 항체를 생산한다.
농축 단계에 더하여, 항체 선별을 위한 방법은 또한, 항체 결합 강도에 대하여 세포 집단을 스크리닝하는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 항체 결합 강도는 당분야에 공지된 임의의 방법(가령, Biacore™)에 의해 측정될 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 분리된, 항원-특이적 세포는 높은 항원 친화성, 예를 들면, 대략 5x10-10 M-1 이하, 바람직하게는 대략 1x10-13 내지 5x10-10, 1x10-12 내지 1x10-10, 1x10-12 내지 7.5x10-11, 1x10-11 내지 2x10-11, 대략 1.5x10-11 또는 그 이하, 또는 그 내에 증분의 해리 상수(Kd)를 갖는 항체를 생산한다. 이러한 구체예에서, 항체는 친화성 성숙인 것으로 일컬어진다. 바람직한 구체예에서, 항체의 친화성은 Panorex®(에드레콜로맙), Rituxan®(리툭시맙), Herceptin®(트라즈투주맙), Mylotarg®(젠투주맙), Campath®(알렘투주맙), Zevalin™(이브리투모맙), Erbitux™(세툭시맙), Avastin™(베비시주맙), Raptiva™(에팔리주맙), Remicade®(인플릭시맙), Humira™(아달리무맙), 그리고 Xolair™(오말리주맙) 중에서 한 가지의 친화성에 필적하거나, 또는 이보다 높다. 바람직하게는, 항체의 친화성은 Humira™의 친화성에 필적하거나, 또는 이보다 높다. 항체의 친화성은 또한, 공지된 친화성 성숙 기술에 의해 증가될 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 세포 집단은 항체 기능성과 항체 결합 강도 중에서 적어도 하나, 바람직하게는 둘 모두에 대하여 스크리닝된다.
농축 단계에 더하여, 항체 선별을 위한 방법은 또한, 항체 서열 상동성, 특히 인간 상동성에 대하여 세포 집단을 스크리닝하는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 분리된, 항원-특이적 세포는 인간 항체에 대하여, 대략 50% 내지 대략 100%, 또는 그 내에 증분, 또는 대략 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 항체를 생산한다. 이들 항체는 당분야에 공지된 기술, 예를 들면, CDR 이식(grafting) 또는 선택성 결정 잔기 이식(SDR)에 의해, 인간 서열에 대한 상동성을 증가시키기 위하여 인간화될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 또한, IC50, Kd, 및/또는 상동성의 관점에서 앞서 기술된 임의의 구체예에 따른 항체 자체를 제시한다.
본 명세서에 기술된 B 세포 선별 프로토콜은 항체-분비 B 세포 및 원하는 표적 항원에 특이적인 단일클론 항체를 획득하기 위한 다른 방법과 대비하여 다수의 본질적인 이점을 갖는다. 이들 이점에는 아래가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
첫째, 이들 선별 절차가 원하는 항원, 예를 들면, IL-6 또는 TNF-α와 함께 이용될 때, 이들 방법은 항체의 실질적으로 포괄적인 보체, 다시 말하면, 항원의 다양한 별개의 에피토프에 결합하는 항체인 것으로 보이는 것을 생산할 수 있는 항원-특이적 B 세포를 재현적으로 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 이론에 한정됨 없이, 포괄적인 보체는 최초 B 세포 회수에 앞서 수행되는 항원 농축 단계에 기인하는 것으로 가정된다. 게다가, 이러한 이점은 이들 특성이 특정 항체의 에피토프 특이성에 따라 변할 수 있기 때문에, 상이한 특성을 갖는 항체의 분리와 선별을 가능하게 한다.
둘째, 상기 B 세포 선별 프로토콜은 단일 B 세포, 또는 이의 자손을 포함하고, 전반적으로, 상대적으로 높은 결합 친화성, 다시 말하면, 피코몰(picomolar) 또는 더욱 우수한 항원 결합 친화성으로 원하는 항원에 결합하는 단일 단일클론 항체를 분비하는 클론 B 세포 배양액을 재현적으로 생성시키는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 기존의 항체 선별 방법은 상대적으로 적은 높은 친화성 항체를 생성시키고, 따라서 치료 잠재력을 갖는 항체를 분리하기 위하여 광범위한 스크리닝 절차를 필요로 하는 경향이 있다. 이론에 한정됨 없이, 상기 프로토콜은 숙주의 생체내 B 세포 면역화(일차 면역화), 그 이후에 항원 표적에 특이적인 단일 높은 친화성 단일클론 항체를 분비하는 회수된 클론 B 세포의 능력과 성향을 강화시키는 두 번째 시험관내 B 세포 자극(이차 항원 프라이밍 단계)을 유발하는 것으로 가정된다.
셋째, 상기 B 세포 선별 프로토콜은 평균적으로, 원하는 표적에 고도로 선택성(항원 특이적)인 IgG를 생산하는 농축된 B 세포를 재현적으로 생성시키는 것으로 밝혀졌다(IL-6 특이적 B 세포로 본 발명에서 확인된 바와 같이). 이들 방법에 의해 회수된 항원-농축된 B 세포는 앞서 논의된 바와 같은 에피토프 특이성의 원하는 완전한 보체를 산출할 수 있는 B 세포를 포함하는 것으로 생각된다.
넷째, 소형 항원, 다시 말하면, 100개 이하의 아미노산, 예를 들면, 5-50개 아미노산 길이의 펩티드와 함께 이용될 때에도 이들 B 세포 선별 프로토콜은 소형 항원, 예를 들면, 펩티드에 대한 단일 높은 친화성 항체를 분비하는 클론 B 세포 배양액을 재현적으로 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 이는 소형 펩티드에 대해 높은 친화성 항체를 생산하는 것이 일반적으로 매우 어렵고, 노동 집중적이고, 그리고 때때로, 가능하지도 않다는 점에서, 매우 놀랍다. 따라서 본 발명은 원하는 펩티드 표적, 예를 들면, 바이러스, 세균 또는 자기항원 펩티드에 대한 치료 항체를 생산하는데 이용될 수 있고, 따라서 매우 상이한 결합 특성을 갖는 단일클론 항체의 생산 또는 심지어, 상이한 펩티드 표적들, 가령, 상이한 바이러스 균주들에 대한 단일클론 항체의 칵테일의 생산을 가능하게 한다. 이러한 이점은 원하는 결합가(valency)를 갖는 치료 또는 예방 백신, 예를 들면, 상이한 HPV 균주에 대한 보호 면역(protective immunity)을 유도하는 HPV 백신의 생산의 배경에서 특히 유용하다.
다섯 번째, 이들 B 세포 선별 프로토콜은 특히, 토끼로부터 유래된 B 세포와 함께 이용될 때, 내인성 인간 면역글로불린에 매우 유사하고(아미노산 수준에서 대략 90% 유사한) 인간 면역글로불린에 매우 유사한 길이를 갖는 CDR을 포함하고, 따라서 잠재적인 면역원성 우려를 제거하기 위한 서열 변형을 거의 또는 전혀 필요로 하지 않는(전형적으로, 기껏해야 소수의 CDR 잔기가 모 항체 서열 내에서 변형되고 골격 외인성 잔기가 도입되지 않은) 항원-특이적 항체 서열을 재현적으로 생성시키는 경향이 있다. 특히, 바람직하게는 이러한 재조합 항체는 항원 인식에 요구되는 숙주(토끼) CDR1과 CDR2 잔기, 그리고 전체 CDR3만을 포함할 것이다. 이로 인하여, 상기 B 세포와 항체 선별 프로토콜에 따라 생산된 회수된 항체 서열의 높은 항원 결합 친화성은 심지어 인간화 이후에도 본래 상태로, 또는 실질적으로 본래 상태로 남아있다.
종합하면, 이들 방법은 기존에 알려졌던 것보다 더욱 효과적인 프로토콜의 이용에 의해 더욱 많은 별개의 에피토프에 대해 더욱 높은 결합 친화성을 나타내는 항체를 생산하는데 이용될 수 있다.
특정한 구체예에서, 본 발명에서는 아래의 단계를 포함하는 방법으로, 원하는 항원에 특이적인 항체를 분비하고 적어도 하나의 원하는 기능적 특성, 예를 들면, 친화성, 친화력(avidity), 세포용해 활성 등을 선택적으로 갖는 단일 B 세포를 확인하는 방법을 제시한다:
a. 항원에 대하여 숙주를 면역화시키는 단계;
b. 숙주로부터 B 세포를 회수하는 단계;
c. 수확된 B 세포를 농축하여 항원-특이적 세포의 빈도를 증가시키는 단계;
d. 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 생성시키는 단계;
e. 배양 웰에 대해 단일 항원-특이적 B 세포의 생존에 우호적인 조건 하에 단일 세포 현탁액으로부터 하위-집단을 배양하는 단계;
f. 하위-집단으로부터 B 세포를 분리하는 단계; 그리고
g. 단일 B 세포가 상기 항원에 특이적인 항체를 생산하는 지를 결정하는 단계.
전형적으로, 이들 방법은 원하는 항체를 인코딩하는 폴리펩티드와 핵산 서열을 전체적으로 또는 부분적으로, 분리하고 염기서열분석하는 추가적인 단계를 추가로 포함할 것이다. 이들 서열, 또는 이들의 변형된 이형 또는 일부분은 원하는 항원에 대한 재조합 항체를 생산하기 위하여 원하는 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, B 세포의 클론 집단은 원하는 항원에 대한 항체를 생산하는 항체-분비 B 세포를 주로 포함하는 것으로 생각된다. 또한, 여러 항원, 그리고 상이한 B 세포 집단으로 획득된 실험 결과에 기초하여, 클론성으로 생산된 B 세포 및 본 발명에 따라 생산된 이들로부터 유래된 분리된 항원-특이적 B 세포는 배양된 항원-특이적 B 세포로부터 단일클론 항체를 도출하는 다른 방법과 비교하여, 전형적으로 상대적으로 높은 친화성을 나타내고 게다가, 더욱 높은 에피토프 변이성의 단일클론 항체의 선별체를 효과적으로 및 재현적으로 생산할 수 있는 단일클론 항체를 분비하는 것으로 생각된다. 예시적인 구체예에서, 이런 B 세포 선별 방법에 이용되는 면역 세포의 집단은 토끼로부터 유래될 것이다. 하지만, 비-인간과 인간 숙주를 비롯하여, 항체를 생산하는 다른 숙주가 면역 B 세포의 공급원으로서 대안으로 이용될 수 있다. B 세포의 공급원으로서 토끼의 이용은 이들 방법에 의해 도출될 수 있는 단일클론 항체의 다양성을 강화시키는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명에 따라 토끼로부터 유래된 항체 서열은 전형적으로, 인간 항체 서열에 높은 서열 동일성을 갖는 서열을 보유하고, 따라서 항원성을 거의 나타내지 않기 때문에 인간에 이용하기 적합하다. 인간화의 과정에서, 최종 인간화 항체는 일반적으로 이식에 이용되는 인간 표적 서열과 대비하여 성질이 극히 상이한 숙주 CDR 잔기의 부분집합에 한정되는 더욱 적은 외래/숙주 잔기 함량을 갖는다. 이는 인간화된 항체 단백질에서 완전한 활성 회복의 가능성을 증진시킨다.
본 명세서에 기술된 농축 단계를 이용한 항체 선별의 방법은 면역화된 숙주로부터 면역 세포-포함 세포 집단을 획득하는 단계를 포함한다. 면역화된 숙주로부터 면역 세포-포함 세포 집단을 획득하는 방법은 당분야에 공지되어 있고, 그리고 일반적으로, 숙주에서 면역 반응을 유도하는 단계 및 숙주로부터 세포를 수확하여 하나 이상의 세포 집단을 획득하는 단계를 포함한다. 상기 반응은 원하는 항원에 대하여 숙주를 면역화함으로서 유도될 수 있다. 대안으로, 이런 면역 세포의 공급원으로서 이용되는 숙주는 원하는 항원, 예를 들면, 특정 병원균, 예를 들면, 세균 또는 바이러스로 감염되거나, 또는 대안으로 개체를 괴롭히는 암에 대한 특이적 항체 반응을 적재하는 개체에 자연적으로 노출될 수 있다.
숙주 동물은 당분야에 널리 공지되어 있고, 여기에는 기니 피그, 토끼, 생쥐, 쥐, 비-인간 영장류, 인간, 그리고 다른 포유동물과 설치류, 닭, 소, 돼지, 염소, 그리고 양이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 바람직하게는, 숙주는 포유동물, 더욱 바람직하게는, 토끼, 생쥐, 쥐, 또는 인간이다. 항원에 노출될 때, 숙주는 상기 항원에 대한 본래의 면역 반응의 일부로서 항체를 생산한다. 앞서 언급된 바와 같이, 면역 반응은 질환의 결과로서 자연적으로 발생하거나, 또는 항원으로 면역화에 의해 유도될 수 있다. 면역화는 당분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 면역 반응을 강화시키는 작용제, 예를 들면, 완전 또는 불완전 Freund 어쥬번트와 함께 또는 이러한 어쥬번트 없이, 항원의 1회 이상 주입에 의해 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명에서는 또한, 비장내(intrasplenic) 면역화를 고려한다. 숙주 동물의 생체내 면역화의 대안으로서, 상기 방법은 숙주 세포 배양액을 시험관내에서 면역화시키는 단계를 포함할 수 있다.
면역 반응(가령, 혈청 항체 검출에 의해 측정됨)을 위한 충분한 시간 이후에, 숙주 동물 세포는 하나 이상의 세포 집단을 획득하기 위하여 수확된다. 바람직한 구체예에서, 수확된 세포 집단은 항체 결합 강도 및/또는 항체 기능성에 대하여 스크리닝된다. 수확된 세포 집단은 바람직하게는, 비장, 림프절, 골수, 및/또는 말초혈 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 중에서 적어도 하나로부터 유래된다. 이들 세포는 한 가지 이상의 공급원으로부터 수확되고 집합될 수 있다. 일정한 항원의 경우에 일정한 공급원이 바람직할 수 있다. 가령, IL-6의 경우에 비장, 림프절, 그리고 PBMC가 바람직하다; 그리고 TNF의 경우에 림프절이 바람직하다. 세포 집단은 면역화 이후, 대략 20일 내지 대략 90일 또는 그 내에 증분, 바람직하게는 대략 50일 내지 대략 60일 시점에 수확된다. 수확된 세포 집단 및/또는 이로부터 단일 세포 현탁액은 항체 선별을 위하여 농축되고, 스크리닝되고, 및/또는 배양될 수 있다. 수확된 세포 집단 내에서 항원-특이적 세포의 빈도는 일반적으로, 대략 1% 내지 대략 5%, 또는 그 내에 증분이다.
한 구체예에서, 수확된 세포 집단으로부터 단일 세포 현탁액은 바람직하게는, Miltenyi 비드를 이용함으로써 농축된다. 대략 1% 내지 대략 5%의 항원-특이적 세포의 빈도를 갖는 수확된 세포 집단으로부터, 100%에 근접하는 항원-특이적 세포의 빈도를 갖는 농축된 세포 집단이 도출된다.
농축 단계를 이용한 항체 선별 방법은 농축된 세포 집단으로부터 적어도 하나의 항원-특이적 세포로부터 항체를 생산하는 단계를 포함한다. 시험관내에서 항체를 생산하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있고, 그리고 임의의 적절한 방법이 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 수확된 세포 집단으로부터 농축된 세포 집단, 예를 들면, 항원-특이적 단일 세포 현탁액은 다양한 세포 밀도, 예를 들면, 웰(well)당 50, 100, 250, 500개, 또는 1개 내지 1000개 세포 사이의 다른 증분으로 도말된다. 바람직하게는, 하위-집단은 대략 10,000개 이하의 항원-특이적, 항체-분비 세포, 더욱 바람직하게는 대략 50-10,000개, 대략 50-5,000개, 대략 50-1,000개, 대략 50-500개, 대략 50-250개, 또는 그 내에 증분의 항원-특이적, 항체-분비 세포를 포함한다. 이후, 이들 하위-집단은 영양 세포층 상에서, 바람직하게는 배양 웰마다 단일 증식 항체-분비 세포의 생존에 우호적인 조건 하에 적절한 배지(가령, 활성화된 T 세포 조건 배지, 특히 1-5% 활성화된 토끼 T 세포 조건 배지)로 배양된다. 일반적으로 조사(照射)된 세포 물질, 예를 들면, EL4B 세포로 구성되는 영양 세포층은 세포 집단의 일부를 구성하지 않는다. 이들 세포는 항체 생산을 위한 충분한 시간, 예를 들면, 대략 1일 내지 대략 2주, 대략 1일 내지 대략 10일, 적어도 대략 3일, 대략 3일 내지 대략 5일, 대략 5일 내지 대략 7일, 적어도 대략 7일, 또는 그 내에 다른 증분 동안 적절한 배지 내에서 배양된다. 한 구체예에서, 하나 이상의 하위-집단이 동시에 배양된다. 바람직하게는, 단일 항체-생산 세포 및 이의 자손은 각 웰에서 생존하고, 따라서 각 웰에서 항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 제공한다. 이 단계에서, 상기 클론 집단에 의해 생산된 면역글로불린 G(IgG)는 항원 특이성과 고도로 상관된다. 바람직한 구체예에서, 이들 IgG는 대략 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상, 또는 그 내에 증분인 항원 특이성으로 상관관계를 나타낸다. IL-6에 대한 예시적인 상관관계를 증명하는 도 3을 참조한다. 이들 상관관계는 웰(well)당 단일 항원-특이적 항체 산물을 확립하기 위한 제한 조건 하에 B 세포 배양액을 셋업함으로써 증명되었다. 항원-특이적 대(對) 일반적 IgG 합성이 비교되었다. 3가지 집단이 관찰되었다: 단일 형식의 항원(비오틴화되고 직접적인 코팅)을 인식하는 IgG, 고정화에 상관없이 검출가능 IgG와 항원 인식, 그리고 IgG 생산 단독. IgG 생산은 항원-특이성과 고도로 상관되었다.
항체를 포함하는 상층액은 선택적으로 수집되고, 이는 앞서 기술된 단계에 따른 항체 선별을 위하여 농축되고, 스크리닝되고, 및/또는 배양될 수 있다. 한 구체예에서, 상층액은 농축되고(바람직하게는, 항원-특이성 분석, 특히 ELISA 분석에 의해) 및/또는 항체 기능성에 대하여 스크리닝된다.
다른 구체예에서, 원하는 분비된 단일클론 항체의 존재를 검출하기 위하여 앞서 기술된 상층액이 선택적으로 스크리닝되는 농축된, 바람직하게는 클론성, 항원-특이적 B 세포 집단은 소수의 B 세포, 바람직하게는 단일 B 세포의 분리에 이용되고, 이는 이후, 클론 B 세포 집단 내에서 단일 항체-생산 B 세포의 존재를 확증하기 위하여 적절한 분석법으로 조사된다. 한 구체예에서 대략 1개 내지 대략 20개의 세포, 바람직하게는 대략 15, 12, 10, 5, 또는 3개 이하, 또는 그 내에 증분의 세포, 가장 바람직하게는 단일 세포가 클론 B 세포 집단으로부터 분리된다. 스크리닝은 바람직하게는, 항원-특이성 분석, 특히 할로 분석에 의해 달성된다. 할로 분석은 전장 단백질, 또는 이의 단편으로 수행될 수 있다. 항체-포함 상층액은 또한, 항원 결합 친화성; 항원-리간드 결합의 작동 또는 길항, 특정한 표적 세포 유형의 증식의 유도 또는 저해; 표적 세포의 용해의 유도 또는 저해, 그리고 항원을 수반하는 생물학적 경로의 유도 또는 저해 중에서 적어도 하나에 대하여 스크리닝될 수 있다.
확인된 항원-특이적 세포는 원하는 단일클론 항체를 인코딩하는 상응하는 핵산 서열을 도출하는데 이용될 수 있다(AluI 다이제스트는 웰마다 단일 단일클론 항체 유형만 생산된다는 것을 확증할 수 있다). 앞서 언급된 바와 같이, 이들 서열은 인간 약제에서 이용에 적합해지도록 예로써, 인간화에 의해 돌연변이될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 이러한 과정에 이용되는 농축된 B 세포 집단 역시 반복되거나 상이한 순서로 수행될 수 있는 앞서 기술된 단계에 따른 항체 선별을 위하여 더욱 농축되고, 스크리닝되고, 및/또는 배양될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 농축된, 바람직하게는 클론성, 항원-특이적 세포 집단의 적어도 하나의 세포는 분리되고, 배양되고, 그리고 항체 선별에 이용된다.
따라서 한 구체예에서, 본 발명에서는 아래의 단계를 포함하는 방법을 제시한다:
a. 면역화된 숙주로부터 세포 집단을 수확하여 수확된 세포 집단을 획득하는 단계;
b. 수확된 세포 집단으로부터 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 생성시키는 단계;
c. 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 바람직하게는, 색층분석으로 농축하여 첫 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계;
d. 첫 번째 농축된 세포 집단을 바람직하게는, ELISA 분석으로 농축하여 두 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계, 상기 세포 집단은 바람직하게는, 클론성이다, 다시 말하면, 이는 단일 유형의 항원-특이적 B 세포만을 포함한다;
e. 두 번째 농축된 세포 집단을 바람직하게는, 할로 분석으로 농축하여 원하는 항원에 특이적인 항체를 생산하는 단일 또는 소수의 세포를 포함하는 세 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계; 그리고
f. 세 번째 농축된 세포 집단으로부터 분리된 항원-특이적 세포에 의해 생산된 항체를 선별하는 단계.
상기 방법은 수확된 세포 집단을 항체 결합 강도(친화성, 친화력) 및/또는 항체 기능성에 대하여 스크리닝하는 하나 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 스크리닝 단계에는 확인된 항원-특이적 B 세포에 의해 생산된 항체가 최소 항원 결합 친화성을 갖는 항체를 생산하는 지의 여부; 상기 항체가 리간드에 대한 원하는 항원의 결합을 작동하거나, 또는 길항하는 지의 여부; 상기 항체가 특이적 세포 유형의 증식을 유도하거나, 또는 저해하는 지의 여부; 상기 항체가 표적 세포에 대한 세포용해 반응을 유도하거나, 또는 도출하는 지의 여부; 상기 항체가 특이적 에피토프에 결합하는 지의 여부; 그리고 상기 항체가 항원을 수반하는 특정한 생물학적 경로(들)를 조절(저해 또는 작동)하는 지의 여부를 검출하는 분석 방법이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
유사하게, 상기 방법은 두 번째 농축된 세포 집단을 항체 결합 강도 및/또는 항체 기능성에 대하여 스크리닝하는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 선별된 항체의 폴리펩티드 서열 또는 상응하는 핵산 서열을 염기서열분석하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한, 선별된 항체의 서열, 이의 단편, 또는 유전적으로 변형된 이형을 이용하여 재조합 항체를 생산하는 단계를 포함한다. 원하는 특성을 유지시키기 위하여 항체 서열을 돌연변이시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 여기에는 인간화, 키메라화, 단일 쇄 항체의 생산이 포함된다; 이들 돌연변이 방법은 원하는 이펙터 기능, 면역원성, 안정성, 당화의 제거 또는 부가 등을 갖는 재조합 항체를 산출할 수 있다. 재조합 항체는 포유동물 세포, 예를 들면, CHO, COS, BHK, HEK-293, 세균 세포, 효모 세포, 식물 세포, 곤충 세포, 그리고 양서류 세포가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 임의의 적절한 재조합 세포에 의해 생산될 수 있다. 한 구체예에서, 이들 항체는 배수체 효모 세포, 다시 말하면, 2배체 효모 세포, 특히 피치아(Pichia)에서 발현된다.
한 구체예에서, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:
a. 항원에 대하여 숙주를 면역화시켜 숙주 항체를 생성시키는 단계;
b. 숙주 항체를 항원 특이성과 중화에 대하여 스크리닝하는 단계;
c. 숙주로부터 B 세포를 수확하는 단계;
d. 수확된 B 세포를 농축하여 항원-특이적 세포의 증가된 빈도를 갖는 농축된 세포 집단을 생성시키는 단계;
e. 적어도 하나의 배양 웰에서 클론 집단을 생산하기 위하여 단일 B 세포의 생존에 우호적인 조건 하에, 농축된 세포 집단으로부터 하나 이상의 하위-집단을 배양하는 단계;
f. 클론 집단이 항원에 특이적인 항체를 생산하는 지를 결정하는 단계;
g. 단일 B 세포를 분리하는 단계; 그리고
h. 단일 B 세포에 의해 생산된 항체의 핵산 서열을 염기서열분석하는 단계.
항체를 인간화시키는 방법
본 발명의 또 다른 구체예에서, 항체 중쇄와 경쇄를 인간화시키는 방법이 제시된다. 이러한 구체예에서, 중쇄와 경쇄의 인간화를 위하여 아래의 방법이 수행된다:
경쇄
1. 신호 펩티드 서열 다음에 첫 번째 아미노산을 확인한다. 이는 골격 1의 시작이다. 토끼 경쇄 단백질 서열에 대한 신호 펩티드는 첫 번째 개시 메티오닌에서 시작되고 전형적으로, 22개 아미노산 길이를 갖지만 반드시 그러한 것은 아니다. 성숙 폴리펩티드의 시작은 또한, N-말단 단백질 염기서열분석에 의해 경험적으로 결정되거나, 또는 예측 알고리즘(prediction algorithm)을 이용하여 예측될 수 있다. 이는 또한, 당업자에 의해 고전적으로 정의되는 골격 1의 시작이다.
실례: 'AYDM…'으로 시작되는 도 2에서 RbtVL 아미노산 잔기
2. 골격 3의 끝을 확인한다. 이는 전형적으로, 골격 1의 시작 다음에 86-90개 아미노산이고, 그리고 전형적으로, 2개의 티로신 잔기가 선행하는 시스테인 잔기이다. 이는 당업자에 의해 고전적으로 정의되는 골격 3의 끝이다.
실례: 'TYYC'로 끝나는 도 2에서 RbtVL 아미노산 잔기 88
3. 앞서 정의된 바와 같은 골격 1의 시작에서부터 골격 3의 끝까지 폴리펩티드의 토끼 경쇄 서열을 이용하고 가장 유사한 인간 항체 단백질 서열에 대한 서열 상동성 검색을 수행한다. 이는 전형적으로, 면역원성의 가능성을 감소시키기 위하여 항체 성숙 이전에 인간 생식세포 서열의 데이터베이스에 대한 검색이긴 하지만, 임의의 인간 서열이 이용될 수 있다. 전형적으로, 서열 데이터베이스를 최대 상동성에 대하여 검색하는데 BLAST와 같은 프로그램이 이용될 수 있다. 인간 항체 서열의 데이터베이스는 다양한 출처, 예를 들면, NCBI(National Center for Biotechnology Information)로부터 확인될 수 있다.
실례: 도 2에서 1번 내지 88번 잔기로부터 RbtVL 아미노산 서열은 인간 항체 생식세포 데이터베이스에 대하여 BLAST된다. 상위 3개의 독특한 답변된 서열은 도 2에서 L12A, V1과 Vx02로서 도시된다.
4. 일반적으로, 최대 상동성 인간 생식세포 가변 경쇄 서열은 이후, 인간화를 위한 기초로서 이용된다. 하지만, 당업자는 서열 갭 및 골격 유사성을 비롯한 다른 인자에 기초하여, 상동성 알고리즘에 의한 결정에서 최대 상동성이 아닌 다른 서열의 이용을 결정할 수도 있다.
실례: 도 2에서, L12A는 최대 상동성 인간 생식세포 가변 경쇄 서열이고 RbtVL의 인간화를 위한 기초로서 이용된다.
5. 경쇄 인간화에 이용되는 인간 동족체에 대한 골격과 CDR 배열(FR1, FR2, FR3, CDR1 & CDR2)을 결정한다. 이는 당분야에서 기술된 바와 같은 전통적인 배치(layout)를 이용한다. 골격과 CDR 영역의 배치를 유지하면서 토끼 가변 경쇄 서열과 인간 동족체를 정렬한다.
실례: 도 2에서, RbtVL 서열은 인간 상동성 서열 L12A와 함께 정렬되고, 그리고 골격과 CDR 도메인이 표시된다.
6. 인간 상동성 경쇄 서열 CDR1과 CDR2 영역을 토끼 서열로부터 CDR1과 CDR2 서열로 대체한다. 토끼와 인간 CDR 서열 간에 길이 차이가 존재하면, 전체 토끼 CDR 서열 및 이들의 길이를 이용한다. 결과의 인간화된 항체의 특이성, 친화성 및/또는 면역원성은 더욱 작은 또는 더욱 큰 서열 교환이 수행되거나, 또는 특정한 잔기(들)가 변경되면, 변화되지 않는 것이 가능하고, 기술된 이들 교환이 성공적으로 이용되긴 했지만 다른 변화가 허용될 수 있는 가능성을 배제시키지 않는다.
실례: 도 2에서, 인간 상동성 가변 경쇄 L12A의 CDR1과 CDR2 아미노산 잔기는 RbtVL 토끼 항체 경쇄 서열로부터 CDR1과 CDR2 아미노산 서열로 대체된다. 인간 L12A 골격 1, 2와 3은 변경되지 않는다. 결과의 인간화된 서열은 하기에, 1번 내지 88번 잔기로부터 VLh로서 도시된다. 주의: L12A 인간 서열과 상이한 잔기만 밑줄로 표시되고, 따라서 토끼-유래된 아미노산 잔기이다. 본 실례에서, 88개 잔기 중에서 8개만 인간 서열과 상이하다.
7. 단계 6에서 산출된 새로운 하이브리드 서열의 골격 3 다음에, 토끼 경쇄 항체 서열의 전체 CDR3을 부착한다. CDR3 서열은 다양한 길이일 수 있지만, 전형적으로 9개 내지 15개 아미노산 잔기 길이를 갖는다. CDR3 영역 및 그 뒤에 오는 골격 4 영역의 시작은 당업자에 의해 고전적으로 정의되고 확인가능하다. 전형적으로, 골격 4의 시작, 그리고 따라서 CDR3의 끝 다음은 서열 'FGGG…'로 구성되지만, 이들 잔기에 일부 변이가 존재할 수 있다.
실례: 도 2에서, RbtVL의 CDR3(89번 내지 100번 아미노산 잔기)이 VLh로 표시된 인간화 서열 내에서 골격 3의 끝 다음에 추가된다.
8. 전형적으로, 가변 경쇄의 최종 11개 아미노산 잔기이고 상기 단계 7에서 지시된 바와 같이 시작되고 전형적으로, 아미노산 서열 '…VVKR'로 끝나는 토끼 경쇄 골격 4는 일반적으로, 생식세포 서열로부터 최근접 인간 경쇄 골격 4 동족체로 대체된다. 빈번하게, 인간 경쇄 골격 4는 서열 'FGGGTKVEIKR'을 보유한다. 최대 상동성이 아닌, 또는 달리 상이한 다른 인간 경쇄 골격 4 서열이 결과의 인간화된 항체의 특이성, 친화성 및/또는 면역원성에 영향을 주지 않으면서 이용될 수 있다. 인간 경쇄 골격 4 서열은 상기 단계 7로부터 CDR3 서열 바로 다음에, 가변 경쇄 인간화된 서열의 끝에 추가된다. 이는 가변 경쇄 인간화된 아미노산 서열의 끝이다.
실례: 도 2에서, RbtVL 토끼 경쇄 서열의 골격 4(FR4)는 상동성 인간 FR4 서열 위에 도시된다. 인간 FR4 서열은 상기 단계 7에서 추가된 CD3 영역의 끝 바로 다음에, 인간화된 가변 경쇄 서열(VLh)에 추가된다.
중쇄
1. 신호 펩티드 서열 다음에 첫 번째 아미노산을 확인한다. 이는 골격 1의 시작이다. 토끼 중쇄 단백질 서열에 대한 신호 펩티드는 첫 번째 개시 메티오닌에서 시작되고 전형적으로, 19개 아미노산 길이를 갖는다. 항상 그러한 것은 아니지만 전형적으로, 토끼 중쇄 신호 펩티드의 최종 3개의 아미노산 잔기는 '…VQC'이고, 그 다음에 골격 1의 시작이다. 성숙 폴리펩티드의 시작은 또한, N-말단 단백질 염기서열분석에 의해 경험적으로 결정되거나, 또는 예측 알고리즘(prediction algorithm)을 이용하여 예측될 수 있다. 이는 또한, 당업자에 의해 고전적으로 정의되는 골격 1의 시작이다
실례: 'QEQL…'로 시작되는 도 2에서 RbtVH 아미노산 잔기
2. 골격 3의 끝을 확인한다. 이는 전형적으로, 골격 1의 시작 다음에 95-100개 아미노산이고, 그리고 전형적으로, '…CAR'(알라닌은 발린일 수도 있다)의 최종 서열을 보유한다. 이는 당업자에 의해 고전적으로 정의되는 골격 3의 끝이다.
실례: '…FCVR'로 끝나는 도 2에서 RbtVH 아미노산 잔기 98
3. 앞서 정의된 바와 같은 골격 1의 시작에서부터 골격 3의 끝까지 폴리펩티드의 토끼 중쇄 서열을 이용하고 가장 유사한 인간 항체 단백질 서열에 대한 서열 상동성 검색을 수행한다. 이는 전형적으로, 면역원성의 가능성을 감소시키기 위하여 항체 성숙 이전에 인간 생식세포 서열의 데이터베이스에 대한 검색이긴 하지만, 임의의 인간 서열이 이용될 수 있다. 전형적으로, 서열 데이터베이스를 최대 상동성에 대하여 검색하는데 BLAST와 같은 프로그램이 이용될 수 있다. 인간 항체 서열의 데이터베이스는 다양한 출처, 예를 들면, NCBI(National Center for Biotechnology Information)로부터 확인될 수 있다.
실례: 도 2에서 1번 내지 98번 잔기로부터 RbtVH 아미노산 서열은 인간 항체 생식세포 데이터베이스에 대하여 BLAST된다. 상위 3개의 독특한 답변된 서열은 도 2에서 3-64-04, 3-66-04, 그리고 3-53-02로서 도시된다.
4. 일반적으로, 최대 상동성 인간 생식세포 가변 중쇄 서열은 이후, 인간화를 위한 기초로서 이용된다. 하지만, 당업자는 서열 갭 및 골격 유사성을 비롯한 다른 인자에 기초하여, 상동성 알고리즘에 의한 결정에서 최대 상동성이 아닌 다른 서열의 이용을 결정할 수도 있다.
실례: 도 2에서 3-64-04는 최대 상동성 인간 생식세포 가변 중쇄 서열이고 RbtVH의 인간화를 위한 기초로서 이용된다.
5. 중쇄 인간화에 이용되는 인간 동족체에 대한 골격과 CDR 배열(FR1, FR2, FR3, CDR1 & CDR2)을 결정한다. 이는 당분야에서 기술된 바와 같은 전통적인 배치(layout)를 이용한다. 골격과 CDR 영역의 배치를 유지하면서 토끼 가변 중쇄 서열과 인간 동족체를 정렬한다.
실례: 도 2에서, RbtVH 서열은 인간 상동성 서열 3-64-04와 함께 정렬되고, 그리고 골격과 CDR 도메인이 표시된다.
6. 인간 상동성 중쇄 서열 CDR1과 CDR2 영역을 토끼 서열로부터 CDR1과 CDR2 서열로 대체한다. 토끼와 인간 CDR 서열 간에 길이 차이가 존재하면, 전체 토끼 CDR 서열 및 이들의 길이를 이용한다. 이에 더하여, 인간 중쇄 골격 1 영역의 최종 3개의 아미노산을 토끼 중쇄 골격 1의 최종 3개의 아미노산으로 대체하는 것이 필요할 수도 있다. 항상 그러한 것은 아니지만 전형적으로, 토끼 중쇄 골격 1 내에서, 이들 3개의 잔기는 세린 잔기가 선행하는 글리신 잔기 다음에 위치한다. 이에 더하여, 인간 중쇄 골격 2 영역의 최종 아미노산을 토끼 중쇄 골격 2의 최종 아미노산으로 대체하는 것이 필요할 수도 있다. 항상 그러한 것은 아니지만 전형적으로, 이는 토끼 중쇄 골격 2 내에서 이소류신 잔기가 선행하는 글리신 잔기이다. 결과의 인간화된 항체의 특이성, 친화성 및/또는 면역원성은 더욱 작은 또는 더욱 큰 서열 교환이 수행되거나, 또는 특정한 잔기(들)가 변경되면, 변화되지 않는 것이 가능하고, 기술된 이들 교환이 성공적으로 이용되긴 했지만 다른 변화가 허용될 수 있는 가능성을 배제시키지 않는다. 가령, 트립토판 아미노산 잔기는 전형적으로, 토끼 중쇄 CDR2 영역의 끝에서부터 4개 잔기 앞에서 발생하는 반면, 인간 중쇄 CDR2 내에서 이러한 잔기는 전형적으로, 세린 잔기이다. 상기 위치에서 토끼 트립토판 잔기의 인간 세린 잔기로의 변화는 인간화된 항체의 특이성 또는 친화성에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않는 것으로 증명되었고, 따라서 인간화된 서열 내에서 토끼 서열-유래된 아미노산 잔기의 함량을 더욱 감소시킨다.
실례: 도 2에서, 인간 상동성 가변 중쇄의 CDR1과 CDR2 아미노산 잔기는 토끼 서열(63번 위치) 내에서 트립토판 및 인간 서열 내에서 동일한 위치에서 세린이고, 그리고 인간 세린 잔기로서 유지되는 상자로 표시된 잔기를 제외하고, RbtVH 토끼 항체 경쇄 서열로부터 CDR1과 CDR2 아미노산 서열로 대체된다. 이들 CDR1과 CDR2 변화에 더하여, 골격 1의 최종 3개의 아미노산(위치 28-30) 및 골격 2의 최종 잔기(위치 49)는 인간이 아닌 토끼 아미노산 잔기로서 유지된다. 결과의 인간화된 서열은 하기에, 1번 내지 98번 잔기로부터 VHh로서 도시된다. 주의: 3-64-04 인간 서열과 상이한 잔기만 밑줄로 표시되고, 따라서 토끼-유래된 아미노산 잔기이다. 본 실례에서, 98개 잔기 중에서 15개만 인간 서열과 상이하다
7. 단계 6에서 산출된 새로운 하이브리드 서열의 골격 3 다음에, 토끼 중쇄 항체 서열의 전체 CDR3을 부착한다. CDR3 서열은 다양한 길이일 수 있지만, 전형적으로 5개 내지 19개 아미노산 잔기 길이를 갖는다. CDR3 영역 및 그 뒤에 오는 골격 4 영역의 시작은 당업자에 의해 고전적으로 정의되고 확인가능하다. 전형적으로, 골격 4의 시작, 그리고 따라서 CDR3의 끝 다음은 서열 WGXG…(여기서 X는 일반적으로, Q 또는 P)로 구성되지만, 이들 잔기에 일부 변이가 존재할 수 있다
실례: RbtVH의 CDR3(99번 내지 110번 아미노산 잔기)이 VHh로 표시된 인간화 서열 내에서 골격 3의 끝 다음에 추가된다.
8. 전형적으로, 가변 중쇄의 최종 11개 아미노산 잔기이고 상기 단계 7에서 지시된 바와 같이 시작되고 전형적으로, 아미노산 서열 '…TVSS'로 끝나는 토끼 중쇄 골격 4는 일반적으로, 생식세포 서열로부터 최근접 인간 중쇄 골격 4 동족체로 대체된다. 빈번하게, 인간 중쇄 골격 4는 서열 WGQGTLVTVSS'을 보유한다. 최대 상동성이 아닌, 또는 달리 상이한 다른 인간 중쇄 골격 4 서열이 결과의 인간화된 항체의 특이성, 친화성 및/또는 면역원성에 영향을 주지 않으면서 이용될 수 있다. 인간 중쇄 골격 4 서열은 상기 단계 7로부터 CDR3 서열 바로 다음에, 가변 중쇄 인간화된 서열의 끝에 추가된다. 이는 가변 중쇄 인간화된 아미노산 서열의 끝이다
실례: 도 2에서, RbtVH 토끼 중쇄 서열의 골격 4(FR4)는 상동성 인간 중쇄 FR4 서열 위에 도시된다. 인간 FR4 서열은 상기 단계 7에서 추가된 CD3 영역의 끝 바로 다음에, 인간화된 가변 중쇄 서열(VHh)에 추가된다.
항체 및 이들의 단편을 생산하는 방법
본 발명은 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 또는 이들의 단편의 생산에 관계한다. 본 명세서에서 기술된 항체 또는 이들의 단편에 상응하는 재조합 폴리펩티드는 교배 적격성 효모의 배수체, 바람직하게는 2배체 또는 4배체 균주로부터 분비된다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 배수체 효모를 포함하는 배양액을 이용하여 연장된 기간, 다시 말하면, 적어도 수일 내지 1주일, 더욱 바람직하게는 적어도 1개월 또는 수개월, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 적어도 6개월 내지 1년 이상 동안, 분비된 형태로 이들 재조합 폴리펩티드를 생산하는 방법에 관계한다. 이들 배수체 효모 배양액은 적어도 10-25 ㎎/ℓ, 더욱 바람직하게는 적어도 50-250 ㎎/ℓ, 이보다 더욱 바람직하게는 적어도 500-1000 ㎎/ℓ, 그리고 가장 바람직하게는 1 gram/ℓ 이상의 재조합 폴리펩티드(들)를 발현할 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 한 쌍의 유전적으로 명료한 효모 반수체 세포가 원하는 이형멀티머 단백질의 아단위를 포함하는 발현 벡터로 형질전환된다. 한쪽 반수체 세포는 첫 번째 발현 벡터를 포함하고, 그리고 두 번째 반수체 세포는 두 번째 발현 벡터를 포함한다. 다른 구체예에서, 2배체 효모 세포는 하나 이상의 재조합 폴리펩티드의 발현과 분비를 제공하는 하나 이상의 발현 벡터로 형질전환될 것이다. 또 다른 구체예에서, 단일 반수체 세포는 하나 이상의 벡터로 형질전환되고 융합 또는 교배 전략으로 배수체 효모를 생산하는데 이용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 이배체 효모 배양액은 원하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 발현과 분비를 제공하는 하나 이상의 벡터로 형질전환될 수 있다. 이들 벡터는 상동성 재조합을 통해, 또는 리콤비나아제(recombinase), 예를 들면, Cre/Lox 또는 Flp/Frt를 이용하여 효모 세포의 게놈 내로 무작위로 통합되는 벡터, 예를 들면, 선형화된 플라스미드 또는 다른 선형 DNA 산물을 포함할 수 있다. 선택적으로, 추가의 발현 벡터가 반수체 또는 2배체 세포 내로 도입될 수 있다; 또는 첫 번째 또는 두 번째 발현 벡터가 이형삼합체(heterotrimer), 이형사합체(heterotetramer) 등의 합성을 위한 추가의 코딩 서열을 포함할 수 있다. 비-동일성 폴리펩티드의 발현 수준은 개별적으로 측정되고, 그리고 적절한 선별, 벡터 사본수, 프로모터 강도 및/또는 유도 등을 통해 조정될 수 있다. 형질전환된 반수체 세포는 유전적으로 교배되거나 융합된다. 결과의 2배체 또는 4배체 균주는 완전하게 조립되고 생물학적 기능성인 단백질, 본 명세서에서 기술된 인간화된 항체, 또는 이들의 단편을 생산하고 분비하는데 이용된다.
단백질 생산을 위한 2배체 또는 4배체 세포의 이용은 예상치 못한 이점을 제공한다. 이들 세포는 반수체 세포의 성장에 유해할 수 있는 조건에서, 그리고 연장된 기간 동안 생산 목적으로 증대, 다시 말하면, 확대될 수 있고, 이들 조건은 높은 세포 밀도; 최소 배지에서 성장; 낮은 온도에서 성장; 선택성 압력의 부재에서 안정적인 성장을 포함하고, 그리고 시간의 흐름에서 이종성 유전자 서열 일체성의 유지 및 높은 수준 발현의 유지를 제공할 수 있다. 이론에 한정됨 없이, 본 발명자들은 이들 이점이 적어도 부분적으로, 2가지 별개의 모 반수체 균주로부터 2배체 균주의 산출로부터 발생한다고 이론화한다. 이들 반수체 균주는 다수의 사소한 자가영양 돌연변이를 포함할 수 있고, 이들 돌연변이는 2배체 또는 4배체에서 보완되고, 높은 선택성 조건 하에 성장 및 강화된 생산을 가능하게 한다.
형질전환된 교배 적격성 반수체 효모 세포는 원하는 단백질의 아단위 편성(subunit pairing)을 가능하게 하는 유전학적 방법을 제공한다. 반수체 효모 균주는 2가지 발현 벡터: 한쪽 폴리펩티드 사슬의 합성을 주동하는 첫 번째 벡터 및 두 번째, 비-동일성 폴리펩티드 사슬의 합성을 주동하는 두 번째 벡터 각각으로 형질전환된다. 이들 2개의 반수체 균주는 최적화된 표적 단백질 생산이 달성될 수 있는 2배체 숙주를 제공하기 위하여 교배된다.
선택적으로, 추가의 비-동일성 코딩 서열(들)이 제시된다. 이런 서열은 추가의 발현 벡터 상에, 또는 첫 번째 또는 두 번째 발현 벡터 내에 존재할 수 있다. 당분야에 공지된 바와 같이, 복합 코딩 서열은 개별 프로모터로부터 독립적으로 발현되거나, 또는 시스트론(단백질 인코딩 부위)의 개시 코돈, 예를 들면, ATG에 직접적인 내부 리보솜 결합을 촉진하고, 따라서 유전자의 캡(cap)-독립성 번역을 유발하는 요소인 "내부 리보솜 결합 부위" 또는 "IRES"의 포함을 통해 통합적으로 발현될 수 있다. 효모에서 기능하는 IRES 요소는 Thompson et al. (2001) P.N.A.S. 98:12866-12868에서 기술된다.
본 발명의 한 구체예에서, IgA의 강화된 안정성을 제공하는 항체 서열은 분비 J 사슬과 공동으로 생산된다(참조: U.S. 특허 Nos. 5,959,177; 그리고 5,202,422).
바람직한 구체예에서, 이들 2개의 반수체 효모 균주는 각각 영양요구성이고, 그리고 이들 반수체 세포의 성장을 위하여 배지의 보완을 필요로 한다. 이들 한 쌍의 영양요구체는 상보적이고, 따라서 2배체 산물은 반수체 세포에 요구되는 보완물질의 부재에서 성장할 것이다. 효모에서 아미노산(가령, met, lys, his, arg 등), 뉴클레오시드(가령, ura3, ade1 등) 등에 대한 요구를 비롯하여 많은 유전자 마커가 공지되어 있다. 아미노산 마커가 본 발명의 방법에 바람직할 수 있다. 대안으로, 원하는 벡터를 포함하는 2배체 세포는 다른 수단에 의해, 예를 들면, 다른 마커, 예를 들면, 녹색 형광 단백질, 항생제 내성 유전자, 다양한 우성 선별가능 마커 등의 이용에 의해 선별될 수 있다.
2개의 형질전환된 반수체 세포는 유전적으로 교배되고, 그리고 이러한 교배 사건으로부터 발생하는 2배체 균주는 그들의 하이브리드 영양 요구 및/또는 항생제 내성 스펙트럼에 의해 선별될 수 있다. 대안으로, 이들 2개의 형질전환된 반수체 균주의 집단은 스페로플라스트화되고 융합되고, 그리고 2배체 자손이 재생되고 선별된다. 어느 한쪽 방법에 의해, 2배체 균주는 그들의 부모와 상이한 배지에서 성장하는 능력에 기초하여, 확인되고 선별적으로 성장될 수 있다. 가령, 이들 2배체 세포는 항생제를 포함하는 최소 배지에서 성장될 수 있다. 이러한 2배체 합성 전략은 일정한 이점을 갖는다. 2배체 균주는 재조합 단백질의 생산 및/또는 분비에 영향을 줄 수 있는, 기초 돌연변이에 더욱 넓은 보완을 통하여 강화된 수준의 이종성 단백질을 생산하는 잠재력을 갖는다. 게다가, 일단 안정적인 균주가 획득되면, 이들 균주를 선별하는데 이용되는 임의의 항생제는 성장 배지 내에 반드시 연속적으로 존재할 필요가 없다. 앞서 언급된 바와 같이, 일부 구체예에서, 반수체 효모는 단일 또는 복합 벡터로 형질전환되고, 그리고 상기 벡터(들)를 포함하는 2배체 세포를 생산하기 위하여 비-형질전환된 세포와 교배되거나 융합될 수 있다. 다른 구체예에서, 배수체 효모 세포는 2배체 효모 세포에 의한 원하는 이종성 폴리펩티드의 발현과 분비를 제공하는 하나 이상의 벡터로 형질전환될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 2개의 반수체 균주는 폴리펩티드의 라이브러리, 예를 들면, 항체 중쇄 또는 경쇄의 라이브러리로 형질전환된다. 이들 폴리펩티드를 합성하는 형질전환된 반수체 세포는 상보성 반수체 세포와 교배된다. 결과의 2배체 세포는 기능성 단백질에 대하여 스크리닝된다. 이들 2배체 세포는 기능 검사를 위한 다수의 폴리펩티드 조합을 신속하고, 편의하고, 저렴하게 확보하는 수단을 제공한다. 이러한 기술은 특히, 최적화된 아단위 합성 수준이 기능성 단백질 발현과 분비에 결정적인 이형이합체 단백질 산물의 산출에 적용가능하다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 2개의 아단위의 발현 수준 비율은 산물 산출을 최대화시키기 위하여 조절된다. 이형이합체 아단위 단백질 수준은 이전에, 최종 산물 산출에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다(Simmons LC, J Immunol Methods. 2002 May 1;263(1-2):133-47). 조절은 발현 벡터 상에 존재하는 마커에 대한 선별에 의해 교배 단계에 앞서 달성될 수 있다. 벡터의 사본수를 안정적으로 증가시킴으로써, 발현 수준이 증가될 수 있다. 일부 사례에서, 폴리펩티드의 아단위 간에 균형된 비율에 도달하기 위하여 다른 사슬에 비하여 한쪽 사슬의 수준을 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 항생제 내성 마커, 예를 들면, Zeocin™(플레오마이신) 내성 마커, G418 내성 등이 이런 목적에 유용하고 더욱 높은 수준의 Zeocin™(플레오마이신) 또는 G418에 내성인 형질전환체를 선별함으로써 균주 내에서 발현 벡터의 복수 통합된 사본을 포함하는 균주에 대한 농축 수단을 제공한다. 아단위 유전자의 적절한 비율, 예를 들면, 1:1; 1:2 등은 효과적인 단백질 생산에 중요할 수 있다. 심지어 양쪽 아단위를 전사하기 위하여 동일한 프로모터가 이용될 때, 많은 다른 인자가 발현된 단백질의 최종 수준에 기여하고, 이런 이유로 다른 쪽에 비하여 한쪽 인코딩된 유전자의 사본의 숫자를 증가시키는 것이 유용할 수 있다. 대안으로, 단일 사본 벡터 균주에 비하여 더욱 높은 수준의 폴리펩티드를 생산하는 2배체 균주는 발현 벡터의 복수 사본을 보유하는 2개의 반수체 균주를 교배함으로써 산출된다.
숙주 세포는 앞서 기술된 발현 벡터로 형질전환되고, 교배되어 2배체 균주를 형성하고, 그리고 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선별하거나, 또는 원하는 서열을 인코딩하는 유전자를 증폭하기 위하여 적절하게 변형된 전통적인 영양 배지에서 배양된다. 효모의 성장에 적합한 다수의 최소 배지는 당분야에 공지되어 있다. 이들 배지는 필요에 따라, 염(가령, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 그리고 인산염), 완충제(가령, 인산염, HEPES), 뉴클레오시드(가령, 아데노신과 티미딘), 항생제, 미량 원소, 그리고 글루코오스 또는 등가의 에너지 공급원으로 보충될 수 있다. 임의의 다른 필요 보충물질 역시 당업자에게 공지되어 있는 적절한 농도로 포함될 수 있다. 배양 조건, 예를 들면, 온도, pH 등은 발현을 위하여 선별된 숙주 세포에서 기존에 이용된 것들이고, 그리고 당업자에게 명백할 것이다.
분비된 단백질은 배양 배지로부터 회수된다. 프로테아제 저해제, 예를 들면, 페닐 메틸 설포닐 플루오르화물(PMSF)은 정제 동안 단백질 분해(proteolytic degradation)를 저해하는데 유용하고, 그리고 항생제는 외래의 오염물질의 성장을 예방하기 위하여 포함될 수 있다. 조성물은 당분야에 공지된 방법을 이용하여 농축, 여과, 분석 등이 수행될 수 있다.
본 발명의 2배체 세포는 생산 목적으로 성장된다. 이런 생산 목적에는 바람직하게는, 미리-형성된 아미노산 및 다른 복합적 생물분자가 결핍되는 최소 배지, 예를 들면, 질소 공급원으로서 암모니아, 그리고 에너지와 탄소 공급원으로서 글루코오스, 그리고 인산염, 칼슘 등의 공급원으로서 염을 포함하는 배지에서 성장이 포함된다. 바람직하게는, 이런 생산 배지는 선택성 작용제, 예를 들면, 항생제, 아미노산, 퓨린, 피리미딘 등이 결핍된다. 2배체 세포는 높은 세포 밀도, 예를 들면, 적어도 대략 50 g/ℓ; 더욱 일반적으로, 적어도 대략 100 g/ℓ로 성장될 수 있고, 그리고 적어도 대략 300, 대략 400, 대략 500 g/ℓ 또는 그 이상이다.
본 발명의 한 구체예에서, 생산 목적을 위한 개체 세포의 성장은 낮은 온도에서 수행되고, 이들 온도는 로그 상(phase) 동안, 정지 상(phase) 동안, 또는 둘 모두에서 낮아질 수 있다. 용어 "낮은 온도"는 적어도 대략 15℃, 더욱 일반적으로 적어도 대략 17℃의 온도를 지칭하고, 그리고 대략 20℃, 일반적으로 대략 25℃ 이하, 더욱 일반적으로 대략 22℃ 이하이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 낮은 온도는 일반적으로 대략 28℃ 이하이다. 성장 온도는 생산 배양액에서 전장 분비된 단백질의 생산에 영향을 줄 수 있고, 그리고 배양 성장 온도가 하락하면 본래 산물 수율이 강하게 증가될 수 있다. 하락된 온도는 세포 프로테아제 분해의 감소와 함께, 표적 산물을 생성시키기 위하여 숙주에 의해 이용되는 접힘과 번역후 처리 경로를 통해 세포내 이동(intracellular trafficking)을 돕는 것으로 보인다.
본 발명의 방법은 분비된, 활성 단백질, 바람직하게는 포유동물 단백질의 발현을 제공한다. 본 명세서에서, 한 구체예에서, 분비된, "활성 항체"는 동계 항원에 정확하게 결합하는 적어도 2개의 적절하게 편성된 사슬의 정확하게 접힘된 멀티머를 지칭한다. 활성 단백질의 발현 수준은 일반적으로 적어도 대략 10-50 ㎎/ℓ, 더욱 일반적으로 적어도 대략 100 ㎎/ℓ, 바람직하게는 적어도 대략 500 ㎎/ℓ 배양액이고, 그리고 1000 ㎎/ℓ 배양액 또는 그 이상일 수 있다.
본 발명의 방법은 생산 동안 숙주와 이종성 코딩 서열의 증가된 안정성을 제공할 수 있다. 이러한 안정성은 예로써, 높은 수준의 발현 기간의 유지에 의해 증명되고, 여기서 발현의 출발 수준은 많아야 대략 20%, 많아야 10% 감소되고, 그리고 대략 20 배증(doubling), 50 배증, 100 배증, 또는 그 이상에서 많아야 대략 5% 감소될 수 있다.
균주 안정성은 또한, 시간의 흐름에서 이종성 유전자 서열 일체성의 유지를 제공하고, 여기서 활성 코딩 서열과 필수 전사 조절 요소의 서열은 적어도 대략 99%의 2배체 세포, 일반적으로 적어도 대략 99.9%의 2배체 세포, 그리고 바람직하게는 대략 20 배증, 50 배증, 100 배증, 또는 그 이상에서 적어도 대략 99.99%의 2배체 세포에서 유지된다. 바람직하게는, 실질적으로 모든 2배체 세포는 활성 코딩 서열과 필수 전사 조절 요소의 서열을 유지한다.
항체를 생산하는 다른 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 가령, 키메라 항체를 생산하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다(참조: U.S. 특허 No. 4,816,567(Cabilly et al.); Morrison et al., P.N.A.S. USA, 81:8651-55 (1984); Neuberger, M.S. et al., Nature, 314:268-270 (1985); Boulianne, G.L. et al., Nature, 312:643-46 (1984), 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다).
유사하게, 인간화된 항체를 생산하는 다른 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다(참조: U.S. 특허 No. 5,530,101, 5,585,089, 5,693,762와 6,180,370(Queen et al); U.S. 특허 No. 5,225,539와 6,548,640(Winter); U.S. 특허 No. 6,054,297, 6,407,213과 6,639,055(Carter et al); U.S. 특허 No. 6,632,927(Adair); Jones, P.T. et al, Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann, L., et al, Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen, M, et al, Science, 239:1534-36 (1988), 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다).
IL-6 결합 특이성을 갖는 본 발명의 항체 폴리펩티드는 또한, 당업자에게 널리 공지된 전통적인 기술을 이용하여, 오페론 및 항체 중쇄를 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 발현 벡터를 작제함으로써 생산될 수 있고, 여기서 항체 특이성을 위하여 요구되는 CDR을 인코딩하는 DNA 서열은 비-인간 세포 공급원, 바람직하게는 토끼 B-세포 공급원으로부터 유래되고, 반면 항체 사슬의 나머지 부분을 인코딩하는 DNA 서열은 인간 세포 공급원으로부터 유래된다.
두 번째 발현 벡터는 당업자에게 널리 공지된 동일한 전통적인 수단을 이용하여 생산되고, 상기 발현 벡터는 오페론 및 항체 경쇄를 인코딩하는 DNA 서열을 포함하고, 여기서 항체 특이성에 요구되는 CDR을 인코딩하는 DNA 서열은 비-인간 세포 공급원, 바람직하게는 토끼 B-세포 공급원으로부터 유래되고, 반면 항체 사슬의 나머지 부분을 인코딩하는 DNA 서열은 인간 세포 공급원으로부터 유래된다.
이들 발현 벡터는 형질감염된 숙주 세포를 생산하기 위하여 당업자에게 널리 공지된 전통적인 기술에 의해 숙주 세포 내로 형질감염되고, 상기 형질감염된 숙주 세포는 항체 폴리펩티드를 생산하기 위한 당업자에게 널리 공지된 전통적인 기술에 의해 배양된다.
숙주 세포는 앞서 기술된 2가지 발현 벡터: 오페론 및 경쇄-유래된 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA를 포함하는 첫 번째 발현 벡터, 그리고 오페론 및 중쇄-유래된 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA를 포함하는 두 번째 벡터로 공동-형질감염될 수 있다. 이들 2가지 벡터는 상이한 선별가능 마커를 포함하지만, 바람직하게는 중쇄와 경쇄 폴리펩티드의 실질적으로 동등한 발현을 달성한다. 대안으로, 단일 벡터가 이용될 수 있고, 상기 벡터는 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 둘 모두를 인코딩하는 DNA를 포함한다. 중쇄와 경쇄에 대한 코딩 서열은 cDNA를 포함할 수 있다.
항체 폴리펩티드를 발현하는데 이용되는 숙주 세포는 세균 세포, 예를 들면, 대장균(E. coli), 또는 진핵 세포일 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 이러한 목적을 위한 충분히-정의된 유형의 포유동물 세포, 예를 들면, 골수종 세포 또는 중국 햄스터 난소(Chinese hamster ovary, CHO) 세포주가 이용될 수 있다.
벡터가 작제되는 일반적인 방법, 숙주 세포를 생산하는데 요구되는 형질감염 방법, 그리고 이들 숙주 세포로부터 항체 폴리펩티드를 생산하는데 요구되는 배양 방법 모두 전통적인 기술을 포함한다. 항체를 생산하는데 이용되는 세포주는 바람직하게는, 포유동물 세포주이지만, 임의의 다른 적합한 세포주, 예를 들면, 세균 세포주, 예를 들면, 대장균(E. coli)-유래된 세균 균주, 또는 효모 세포주가 대용될 수 있다.
유사하게, 일단 생산된 항체 폴리펩티드는 당분야의 표준 절차, 예를 들면, 십자-흐름 여과(cross-flow filtration), 황산암모늄 침전, 친화성 칼럼 색층분석 등에 따라 정제될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 항체 폴리펩티드는 본 발명의 항체 폴리펩티드와 동일한 치료 적용에 유용한 펩티드 또는 비-펩티드 모방체의 설계와 합성에도 이용될 수 있다(참조: Saragobi et al, Science, 253:792-795 (1991), 이의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다).
스크리닝 분석
본 발명은 또한, IL-6 연관된 질환 또는 이상의 증상을 보이는 환자에서 IL-6과 연관된 질환과 이상의 확인을 보조하도록 설계된 스크리닝 분석법에 관계한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편은 IL-6과 연관된 질환 또는 이상의 증상을 보이는 환자로부터 획득된 생물학적 시료에서 IL-6의 존재를 검출하는데 이용된다. IL-6의 존재, 또는 비교되는 생물학적 시료에서 IL-6의 질환전 수준과 비교하여 이의 상승된 수준은 IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 진단하는데 유익할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예는 확인된 IL-6 연관된 질환 또는 이상의 증상을 보이는 환자에서 IL-6과 연관된 질환 또는 이상의 진단을 보조하는 진단 또는 스크리닝 분석법을 제시하고, 상기 분석법은 번역후 변형된 항-IL-6 항체 또는 결합 이의 단편을 이용하여 상기 환자로부터 생물학적 시료에서 IL-6 발현의 수준을 분석하는 단계를 포함한다. 항-IL-6 항체 또는 결합 이의 단편은 예로써, 본 명세서에 앞서 기술된 검출가능 모이어티를 포함하도록 번역후 변형될 수 있다.
생물학적 시료에서 IL-6 수준은 본 명세서에서 기술된 변형된 항-IL-6 항체 또는 결합 이의 단편을 이용하여 결정되고, 그리고 생물학적 시료에서 IL-6의 수준은 IL-6의 표준 수준(가령, 정상적인 생물학적 시료에서 수준)과 비교된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 정상적인 생물학적 시료 간에 다소간 변이성이 존재하고, 그리고 결과를 평가할 때 이러한 변이성이 고려되어야 한다.
앞서 예시된 분석법은 또한, 질환 또는 이상을 모니터하는데 유용한데, 여기서 IL-6 연관된 질환 또는 이상을 앓는 것으로 생각되는 환자로부터 생물학적 시료에서 획득된 IL-6의 수준은 상기 환자에서 IL-6 수준이 예로써, 치료 섭생으로 변하는 지를 확인하기 위하여, 동일한 환자로부터 이전 생물학적 시료에서 IL-6의 수준과 비교된다.
본 발명은 또한, 진단 조성물의 진단 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, IL-6을 발현하는 세포의 존재를 검출하는 생체내 화상 방법에 관계한다. 상기 생체내 화상은 예로써, IL-6 발현 종양 또는 전이, 그리고 IL-6 발현 염증 부위의 검출과 화상에 유용하고, 그리고 효과적인 암 또는 관절염 치료 프로토콜의 설계를 위한 계획 섭생(planning regimen)의 일부로서 이용될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 항-IL-6 항체 또는 이의 단편뿐만 아니라 예로써, 방사선, 화학요법, 사이토킨 요법, 유전자 요법, 그리고 항체 요법 중에서 한 가지 이상을 포함할 수 있다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 생물학적 시료에는 혈청, 혈장, 소변, 타액, 점액, 흉수(pleural fluid), 활액(synovial fluid)과 척수액(spinal fluid)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
IL-6과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는 방법
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제는 IL-6과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제는 또한, 하기에 더욱 상세하게 기술된 바와 같은 제약학적 조성물의 형태로, IL-6과 연관된 질환과 이상의 치료가 필요한 환자에 치료 효과량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제는 상승된 C-반응성 단백질(CRP)과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이런 질환에는 만성 염증을 나타내는 임의의 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 유년형 류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절병증, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 천포창, 피부근염, 다발근육염, 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 가와사키병, 고립형 CNS 혈관염, Churg-Strauss 관절염, 현미경적 다발동맥염, 현미경적 다발혈관염, 헤노호-쉐라인 자반증, 본태성 한랭글로불린혈증성 혈관염, 류머티스성 혈관염, 한랭글로불린혈증, 재발성 다발연골염, 베체트병, 다까야수 동맥염, 허혈성 심장 질환, 발작, 다발성 경화증, 패혈증, 바이러스 감염(가령, B형 간염, C형 간염, HIV, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 파보바이러스 B19 등)에 속발성인 혈관염, 버거스씨병, 암, 진행된 암, 골관절염, 전신 경화증, CREST 증후군, 라이터병, 뼈의 파제트병, 쇼그렌 증후군, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 가족성 지중해열, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 백반, 원형탈모증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 만성 활성 간염, 알코올성 간경화증, B형과 C형 간염을 비롯한 바이러스 간염, 다른 장기 특이적 자가면역 질환, 화상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기 천식, 다른 알레르기 질환 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제는 감소된 혈청 알부민과 연관된 질환과 이상, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 암, 진행된 암, 간 질환, 신장 질환, 염증성 장 질환, 셀리악병, 외상, 화상, 감소된 혈청 알부민과 연관된 기타 질환, 또는 이들의 임의의 조합의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제는 다른 활성제와 공동으로 환자에 투여된다. 가령, IL-6 길항제는 하나 이상의 화학요법제, 예를 들면, VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 비노렐빈), 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨(가령, IL-12 또는 IL-2), IL-12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux™, Avastin™, Pertuzumab, 항-CD20 항체, Rituxan®, 오크렐리주맙, 오파투무맙, DXL625, Herceptin®, 또는 이들의 임의의 조합과 공동-투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 피로와 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 피로와 연관된 질환과 이상에는 일반적인 피로, 운동-유발된 피로, 암-관련된 피로, 섬유근육통, 염증 질환-관련된 피로와 만성 피로 증후군이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Esper DH, et al, The cancer cachexia syndrome: a review of metabolic and clinical manifestations, Nutr Clin Pract., 2005 Aug;20 (4):369-76; Vgontzas AN, et al, IL-6 and its circadian secretion in humans, Neuroimmunomodulation, 2005;12(3):131-40; Robson-Ansley, PJ, et al, Acute interleukin-6 administration impairs athletic performance in healthy, trained male runners, Can J Appl Physiol., 2004 Aug;29(4):411-8; Shephard RJ., Cytokine responses to physical activity, with particular reference to IL-6: sources, actions, and clinical implications, Crit Rev Immunol., 2002;22(3):165-82; Arnold, MC, et al, Using an interleukin-6 challenge to evaluate neuropsychological performance in chronic fatigue syndrome, Psychol Med., 2002 Aug;32(6):1075-89; Kurzrock R., The role of cytokines in cancer-related fatigue, Cancer, 2001 Sep 15;92(6 Suppl):1684-8; Nishimoto N, et al, Improvement in Castleman's disease by humanized anti-interleukin-6 receptor antibody therapy, Blood, 2000 Jan 1; 95 (1):56-61; Vgontzas AN, et al, Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep, J Clin Endocrinol Metab., 1999 Aug;84(8):2603-7; 그리고 Spath-Schwalbe E, et al, Acute effects of recombinant human interleukin 6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men, J Clin Endocrinol Metab., 1998 May;83(5):1573-9; 이들 각각의 내용은 본 발명에서 그 전체가 참조로서 편입된다).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 악액질의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 악액질과 연관된 질환과 이상에는 암-관련된 악액질, 심장-관련된 악액질, 호흡기-관련된 악액질, 신장-관련된 악액질과 연령-관련된 악액질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Barton, BE., Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer, hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes, Expert Opin Ther Targets, 2005 Aug;9(4):737-52; Zaki MH, et al, CNTO 328, a monoclonal antibody to IL-6, inhibits human tumor-induced cachexia in nude mice, Int J Cancer, 2004 Sep 10;111(4):592-5; Trikha M, et al, Targeted anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for cancer: a review of the rationale and clinical evidence, Clin Cancer Res., 2003 Oct 15;9(13):4653-65; Lelli G, et al, Treatment of the cancer anorexia-cachexia syndrome: a critical reappraisal, J Chemother., 2003 Jun;15(3):220-5; Argiles JM, et al, Cytokines in the pathogenesis of cancer cachexia, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2003 Jul;6(4):401-6; Barton BE., IL-6-like cytokines and cancer cachexia: consequences of chronic inflammation, Immunol Res., 2001;23(1):41-58; Yamashita JI, et al, Medroxyprogesterone acetate and cancer cachexia: interleukin-6 involvement, Breast Cancer, 2000;7(2):130-5; Yeh SS, et al, Geriatric cachexia: the role of cytokines, Am J Clin Nutr., 1999 Aug;70(2):183-97; Strassmann G, et al, Inhibition of experimental cancer cachexia by anti-cytokine and anti-cytokine-receptor therapy, Cytokines Mol Ther., 1995 Jun;1(2):107-13; Fujita J, et al, Anti-interleukin-6 receptor antibody prevents muscle atrophy in colon-26 adenocarcinoma-bearing mice with modulation of lysosomal and ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathways, Int J Cancer, 1996 Nov 2768(5):637-43; Tsujinaka T, et al, Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and modulates proteolytic systems in interleukin 6 transgenic mice, J Clin Invest., 1996 Jan l;97(l):244-9; Emilie D, et al, Administration of an anti-interleukin-6 monoclonal antibody to patients with acquired immunodeficiency syndrome and lymphoma: effect on lymphoma growth and on B clinical Symptoms, Blood, 1994 Oct 1584 (8):2472-9; 그리고 Strassmann G, et al, Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia, J Clin Invest., 1992 May;89(5):1681-4; 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다).
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 자가면역 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 자가면역과 연관된 질환과 이상에는 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신성 유년형 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절병증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환(IBD), 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 자가면역 혈관염, 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 쇼그렌 증후군, 성인 발병성 스틸병이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 인간화된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 류머티스성 관절염과 전신성 유년형 특발성 관절염의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다(참조: Nishimoto N., Clinical studies in patients with Castleman's disease, Crohn's disease, and rheumatoid arthritis in Japan, Clin Rev Allergy Immunol., 2005 Jun;28(3):221-30; Nishimoto N, et al, Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial, Arthritis Rheum., 2004 Jun;50(6):1761-9; Choy E., Interleukin 6 receptor as a target for the treatment of rheumatoid arthritis, Ann Rheum Dis., 2003 Nov;62 Suppl 2:ii68-9; Nishimoto N, et al, Toxicity, pharmacokinetics, and dose-finding study of repetitive treatment with the humanized anti-interleukin 6 receptor antibody MRA in rheumatoid arthritis. Phase I/II clinical study, J Rheumatol., 2003 Jul;30(7):1426-35; Mihara M, et al, Humanized antibody to human interleukin-6 receptor inhibits the development of collagen arthritis in cynomolgus monkeys, Clin Immunol., 2001 Mar;98(3):319-26; Nishimoto N, et al, Anti-interleukin 6 receptor antibody treatment in rheumatic disease, Ann Rheum Dis., 2000 Nov;59 Suppl 1:i21-7; Tackey E, et al, Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus, Lupus, 200413(5):339-43; Finck BK, et al, Interleukin 6 promotes murine lupus in NZB/NZW Fl mice, J Clin Invest., 1994 Aug;94 (2):585-91; Kitani A, et al, Autostimulatory effects of IL-6 on excessive B cell differentiation in patients with systemic lupus erythematosus: analysis of IL-6 production and IL-6R expression, Clin Exp Immunol., 1992 Apr;88(1):75-83; Stuart RA, et al, Elevated serum interleukin-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders, Clin Exp Rheumatol., 1995 Jan-Feb;l3 (1):17-22; Mihara M, et al, IL-6 receptor blockage inhibits the onset of autoimmune kidney disease in NZB/W Fl mice, Clin Exp Immunol., 1998 Jun;12(3):397-402; Woo P, et al, Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement, Arthritis Res Ther., 2005;7(6):RI281-8. Epub 2005 Sep 15; Yokota S, et al, Clinical study of tocilizumab in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis, Clin Rev Allergy Immunol., 2005 Jun;28(3):231-8; Yokota S, et al, Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis, Arthritis Rheum., 2005 Mar;52(3):818-25; de Benedetti F, et al, Targeting the interleukin-6 receptor: a new treatment for systemic juvenile idiopathic arthritis?, Arthritis Rheum., 2005 Mar;52(3):687-93; De Benedetti F, et al, Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin 6 mediated disease?, J Rheumatol., 1998 Feb;25(2):203-7; Ishihara K, et al, IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease, Cytokine Growth Factor Rev., 2002 Aug-Oct;13 (4-5):357- 68; Gilhar A, et al, In vivo effects of cytokines on psoriatic skin grafted on nude mice :involvement of the tumor necrosis factor (TNF) receptor, Clin Exp Immunol., 1996 Oct;106(1):134-42; Spadaro A, et al, Interleukin-6 and soluble interleukin-2 receptor in psoriatic arthritis: correlations with clinical and laboratory parameters, Clin Exp Rheumatol., 1996 Jul-Aug;14 (4):413-6; Ameglio F, et al, Interleukin-6 and tumor necrosis factor levels decrease in the suction blister fluids of psoriatic patients during effective therapy, Dermatology, 1994189(4):359-63; Wendling D, et al, Combination therapy of anti-CD4 and anti-IL-6 monoclonal antibodies in a case of severe spondylarthropathy, Br J Rheumatol., 1996 Dec;35(12):1330; Gratacos J, et al, Serum cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-1 beta and IFN-gamma) in ankylosing spondylitis: a close correlation between serum IL-6 and disease activity and severity, Br J Rheumatol., 1994 Oct;33(10):927-31; Ito H., Treatment of Crohn's disease with anti-IL-6 receptor antibody, J Gastroenterol., 2005 Mar;40 Suppl 16:32-4; Ito H, et al, A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn's disease, Gastroenterology, 2004 Apr;126(4):989-96; discussion 947; Ito H., IL-6 and Crohn's disease, Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2003 Jun;2(2):125 Ito H, et al, Anti-IL-6 receptor monoclonal antibody inhibits leukocyte recruitment and promotes T-cell apoptosis in a murine model of Crohn's disease, J Gastroenterol., 2002 Nov;37 Suppl 14:56-61; Ito H., Anti-interleukin-6 therapy for Crohn's disease, Curr Pharm Des., 20039(4):295-305; Salvarani C, et al, Acute-phase reactants and the risk of relapse/recurrence in polymyalgia rheumatica: a prospective follow-up study, Arthritis Rheum., 2005 Feb 1553(1):33-8; Roche NE, et al, Correlation of interleukin-6 production and disease activity in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis, Arthritis Rheum., 1993 Sep;36(9):1286-94; Gupta M, et al, Cytokine modulation with immune gamma-globulin in peripheral blood of normal children and its implications in Kawasaki disease treatment, J Clin Immunol., 2001 May;21(3):193-9; Noris M, et al, Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis: a guide for therapeutic decisions?, Circulation, 1999 Jul 6100(1):55-60; Besbas N, et al, The role of cytokines in Henoch Schonlein purpura, Scand J Rheumatol., 199726(6):456-60; Hirohata S, et al, Cerebrospinal fluid interleukin-6 in progressive Neuro-Behcet's syndrome, Clin Immunol Immunopathol., 1997 Jan;82(1):12-7; Yamakawa Y, et al, Interleukin-6 (IL-6) in patients with Behcet's disease, J Dermatol Sci., 1996 Mar;11(3):189-95; Kim DS., Serum interleukin-6 in Kawasaki disease, Yonsei Med J., 1992 Jun;33(2):183-8; Lange, A., et al, Cytokines, adhesion molecules (E-selectin and VCAM-l) and graft-versus-host disease, Arch. 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본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 골격계와 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 골격계와 연관된 질환과 이상에는 골관절염, 골다공증과 뼈의 파제트병이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 인간화된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 골관절염의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 골관절염을 치료하거나 예방하는데 유용하다(참조: Malemud CJ., Cytokines as therapeutic targets for osteoarthritis, BioDrugs, 2004;18(1):23-35; Westacott CI, et al, Cytokines in osteoarthritis: mediators or markers of joint destruction?, Semin Arthritis Rheum., 1996 Feb;25(4):254-72; Sugiyama T., Involvement of interleukin-6 and prostaglandin E2 in particular osteoporosis of postmenopausal women with rheumatoid arthritis, J Bone Miner Metab., 2001;19(2):89-96; Abrahamsen B, et al, Cytokines and bone loss in a 5-year longitudinal study - hormone replacement therapy suppresses serum soluble interleukin-6 receptorand increases interleukin-1-receptor antagonist: the Danish Osteoporosis Prevention Study, J Bone Miner Res., 2000 Aug;15(8):1545-54; Straub RH, et al, Hormone replacement therapy and interrelation between serum interleukin-6 and body mass index in postmenopausal women: a population-based study, J Clin Endocrinol Metab., 2000 Mar;85(3):1340-4; Manolagas SC, The role of IL-6 type cytokines and their receptors in bone, Ann N Y Acad Sci., 1998 May 1840:194-204; Ershler WB, et al, Immunologic aspects of osteoporosis, Dev Comp Immunol., 1997 Nov-Dec;21(6):487-99; Jilka RL, et al, Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6, Science, 1992 Jul 3;257(5066):88-91; Kallen KJ, et al, New developments in IL-6 dependent biology and therapy: where do we stand and what are the options?, Expert Opin Investig Drugs, 1999 Sep;8(9):1327-49; Neale SD, et al, The influence of serum cytokines and growth factors on osteoclast formation in Paget's disease, QJM, 2002 Apr;95 (4):233 - 40; Roodman GD, Osteoclast function In Paget's disease and multiple myeloma, Bone, 1995 Aug;17(2 Suppl):57S-61S; Hoyland JA, et al, Interleukin-6, IL-6 receptor, and IL-6 nuclear factor gene expression in Paget's disease, J Bone Miner Res., 1994 Jan;9(1):75-80; 그리고 Roodman GD, et al, Interleukin 6. A potential autocrine/paracrine factor in Paget's disease of bone, J Clin Invest., 1992 Jan;89(1):46-52; 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다).
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 암과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 암과 연관된 질환과 이상에는 가시세포종, 선방 세포 암종, 청신견종, 선단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수모구성 백혈병, 급성 골수성 수상돌기 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 사기질종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성체 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련된 암, AIDS-관련된 림프종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유치아종, 항문 암, 퇴행성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모세포형 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 맥관육종, 충수 암, 별아교세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 집합관 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골 암, 골 종양, 뇌간 교종, 뇌 종양, 유방암, 브렌너 종양, 기관지 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원발부위 불명암, 유암종, 암종, in situ 암종, 음경 암종, 원발부위 불명 암종, 암육종, 캐슬만씨병, 중추신경계 배양 종양, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종, 자궁경부 암, 담관암, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락막총 유두종, 만성 림프성 백혈병, 만성 단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 질환, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 대장 암, 결장직장 암, 머리인두종, 피부 T-세포 림프종, Degos 질환, 융기성 피부섬유육종, 유피낭종, 복부 결합조직형성 소원형세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막 암, 자궁내막 자궁 암, 자궁내막양 종양, 장병증 연관 T-세포 림프종, 상의모세포종, 상의세포종, 상피양 육종, 적백혈병, 식도 암, 감각신경모세포종, 유잉 계통 종양, 유잉 계통 육종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 생식샘외 생식세포 종양, 간외 담도 암, 유방외성 파제트병, 난관 암, 태아속 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선 암, 담낭 암, 담낭 암, 신경절교종, 신경절신경종, 위 암, 위 림프종, 위장 암, 위장 유암종, 위장 기질 종양, 위장 기질 종양, 생식세포 종양, 배세포종, 임신성 융모막암종, 임신성 융모성 종양, 뼈의 거대 세포 종양, 다형성교모세포종, 신경교종, 대뇌신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 생식아세포종, 과립층 세포 종양, 모상 세포 백혈병, 모상 세포 백혈병, 두경부 암, 두경부 암, 심장 암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성, 간세포 암종, 간비 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두 암, 시상하부 신경교종, 염증 유방암, 안구내 흑색종, 섬 세포 암종, 섬 세포 종양, 연소형 골수단구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장 암, 클라츠킨씨 종양, 크루켄버그 종양, 후두 암, 후두 암, 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술과 구강 암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 덮개 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식세포 종양, 종격동 종양, 갑상선 수질암, 속질모세포종, 속질모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복원발성 전이성 편평 목 암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮬러 종양, 단구성 백혈병, 구강 암, 점액 종양, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상식육종, 균상식육종, 골수형성이상 질환, 골수형성이상 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식 질환, 점액종, 비강 암, 코인두 암, 코인두 암종, 신생물, 신경집종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비-호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-흑색종 피부 암, 비-소세포 폐암, 안종양, 희소별아교세포종, 핍지교종, 호산성세포종, 시신경초 수막종, 구강 암, 구강 암, 입인두 암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피 암, 난소 생식세포 종양, 난소 저급성 악성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 췌장암, 갑상샘 유두 암, 유두종증, 곁신경절종, 부비동 암, 부갑상선 암, 음경 암, 혈관주위 상피모양 세포 종양, 인두 암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 플라스마 세포 신생물, 흉막폐아세포종, 다배아종, 전구 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간 암, 원발성 복막 암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가성점액종, 직장 암, 신장 세포 암종, 염색체 15에서 NUT 유전자가 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 변형, 천미골 기형종, 타액선 암, 육종, 다발성신경초종, 피지선 암종, 속발성 신생물, 정상피종, 장액 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 성삭-기질 종양, 세자리 증후군, 인환 세포 암종, 피부 암, 청색 소원형세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장 암, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 매연 사마귀, 척추 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위 암, 표재 확장성 흑색종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-기질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환 암, 난포막종, 인후 암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선 암, 신우 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관 암, 요도 암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질 암, 버너-모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각경로 신경교종, 외음부 암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 바르틴 종양, 윌름 종양, 또는 이들의 임의의 조합, 그리고 암 화학요법에서 약물 내성 및 암 화학요법 독성이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Hirata T, et al, Humanized anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody induced apoptosis of fresh and cloned human myeloma cells in vitro, Leuk Res., 2003 Apr;27(4):343-9, Bataille R, et al, Biologic effects of anti-interleukin-6 murine monoclonal antibody in advanced multiple myeloma, Blood, 1995 Jul 15;86 (2):685-91; 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본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 허혈성 심장 질환, 동맥경화증, 비만, 당뇨병, 천식, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌혈관 질환, 발열, 급성 상(phase) 반응, 알레르기, 빈혈, 염증의 빈혈(만성 질환의 빈혈), 고혈압, 우울증, 만성 질환과 연관된 우울증, 혈전증, 혈소판증가증, 급성 심장 마비, 대사 증후군, 유산, 비만, 만성 전립선염, 사구체신염, 골반 염증 질환, 재관류 손상, 그리고 이식 거부반응의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다(참조: Tzoulaki I, et al, C-reactive protein, interleukin-6, and soluble adhesion molecules as predictors of progressive peripheral atherosclerosis in the general population: Edinburgh Artery Study, Circulation, 2005 Aug 16;l12(7):976-83, Epub 2005 Aug 8; Rattazzi M, et al, C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders?, J Hypertens., 2003 Oct;21(10):1787-803; Ito T, et al, HMG-CoA reductase inhibitors reduce interleukin-6 synthesis in human vascular smooth muscle cells, Cardiovasc Drugs Ther., 2002 Mar;16(2):121-6; Stenvinkel P, et al, Mortality, malnutrition, and atherosclerosis in ESRD: what is the role of interleukin-6?, Kidney Int Suppl., 2002 May;(80):103-8; 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본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 사이토킨 폭풍(cytokine storm)과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 사이토킨 폭풍과 연관된 질환과 이상에는 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 조류 인플루엔자, 천연두, 대유행 인플루엔자, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 패혈증, 그리고 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Cecil, R. L., Goldman, L., & Bennett, J. C. (2000). Cecil textbook of medicine. Philadelphia: W.B. Saunders; Ferrara JL, et al.,Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1, Transplant Proc. 1993 Feb;25(1 Pt 2):1216-7; Osterholm MT, Preparing for the Next Pandemic, N Engl J Med. 2005 May 5;352(18):1839-42; Huang KJ, et al., An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients, J Med Virol. 2005 Feb;75(2):185-94; 그리고 Cheung CY, et al., Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet. 2002 Dec 7;360(9348):1831-7).
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 각성 보조제(wakefulness aid)로서 유용하다.
투여
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 수용자 개체 체중의 대략 0.1 내지 20 ㎎/㎏, 예를 들면, 대략 0.4 ㎎/㎏, 대략 0.8 ㎎/㎏, 대략 1.6 ㎎/㎏, 또는 대략 4 ㎎/㎏의 농도로 개체에 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 수용자 개체 체중의 대략 0.4 ㎎/㎏의 농도로 개체에 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 26주 이하마다 1회, 예를 들면, 16주 이하마다 1회, 8주 이하마다 1회, 또는 4주 이하마다 1회의 빈도로, 수용자 개체에 투여된다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들의 조합은 대략 1주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 2주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 4주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 8주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 12주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 16주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 24주의 기간 마다 많아야 1회의 빈도로, 수용자 개체에 투여된다. 효과량은 수용자 개체 속성, 예를 들면, 연령, 성별, 임신 상태, 체질량 지수, 제지방량, 조성물이 제공되는 조건(들), 조성물의 물질대사 또는 내성에 영향을 주는 수용자 개체의 다른 건강 조건, 수용자 개체에서 IL-6의 수준, 그리고 조성물에 대한 내성(가령, 상기 조성물에 대한 항체를 발생시키는 환자에서 발생)에 좌우되는 것으로 이해된다. 당업자는 예로써 본 명세서 및 Goodman, L. S., Gilman, A., Brunton, L. L., Lazo, J. S., & Parker, K. L. (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology. Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 그리고 Golan, D. E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins에서 교시에 의해 보도된 일과적인 실험을 통해 투여의 효과량과 빈도를 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 제약학적 제제에 담겨 개체에 투여된다.
"제약학적 조성물"은 포유동물에 투여하기 적합한 화학적 또는 생물학적 조성물을 지칭한다. 이런 조성물은 특히, 협측, 피부 표면, 경막외, 흡입, 동맥내, 심장내, 뇌실내, 피내, 근육내, 비내, 안구내, 복막내, 척추관내, 척수강내, 정맥내, 경구, 비경구, 관장제 또는 좌약을 통해 직장, 피하, 피하, 설하, 경피, 그리고 경점막이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 경로 중에서 한 가지 이상을 통한 투여를 위하여 조제된다. 또한, 투여는 주사, 분말, 액체, 겔, 점안약, 또는 다른 투여 수단에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 선택적으로, 하나 이상의 활성제와 공동으로 투여된다. 이런 활성제에는 진통제, 해열제, 소염제, 항생제, 항바이러스제, 그리고 항-사이토킨제가 포함된다. 활성제에는 TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IFN-α, IFN-γ, BAFF, CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, HRG, 간세포 성장 인자(HGF), 헵시딘 중에서 한 가지에 반응성인 항체, 그리고 이들의 수용체 중에서 한 가지에 반응성인 항체를 비롯하여, 이들의 작동약, 길항제, 그리고 조절제가 포함된다. 활성제에는 또한, 2-아릴프로피온산, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산(아스피린), 알클로페낙, 알미노프로펜, 아목시프린, 암피론, 아릴알카노산, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 클로페존, COX-2 저해제, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에텐자미드, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 페남산, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 케부존, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 모페부타존, 나부메톤, 나프록센, N-아릴안트라닐산, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시캄, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페나존, 페닐부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프로펜, 프로글루메타신, 피라졸리딘 유도체, 로페콕시브, 살리실 살리실레이트, 살리실아미드, 살리실레이트, 설핀피라존, 설린닥, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨페남산, 톨메틴, 그리고 발데콕시브가 포함된다. 항생제에는 아미카신, 아미노글리코시드, 아목시리린, 암피실린, 안사마이신, 아르스페나민, 아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카르바세펨, 카르바페넴, 카르베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세토페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔로스포린, 클로람페니콜, 실라스타틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 코-트리목사졸, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 도리페넴, 독시사이클린, 에녹사신, 에르타페넴, 에리트로마이신, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 퓨시드산, 가티플록사신, 겔다나마이신, 젠타마이신, 글리코펩티드, 헤르비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 린코마이신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마크롤리드, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 모노박탐, 목시플록사신, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥사실린, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 페니실린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 폴리펩티드, 프론토실, 피라진아미드, 퀴놀론, 퀴누프리스틴, 리팜피신, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설파세타미드, 설파메티졸, 설파닐아미드, 설파살라진, 설피속사졸, 설폰아미드, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 테트라사이클린, 티카르실린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메토프림, 트리메토프림-설파메톡사졸, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 그리고 반코마이신이 포함된다. 활성제에는 또한, 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티코스테로이드, 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 디옥시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 글루코코르티코이드, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 스테로이드, 그리고 트리암시놀론이 포함된다. 항바이러스제에는 아바카비르, 아시클로비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 암프레나비르, 항레트로바이러스 고정 용량 복합제, 항레트로바이러스 상승작용 강화제, 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 브리부딘, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 침입 저해제, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르네트, 포스포네트, 융합 저해제, 간시클로비르, 가르다실, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이무노비르, 인디나비르, 이노신, 인테그라아제 저해제, 인터페론, I형 인터페론, II형 인터페론, III형 인터페론, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, MK-0518, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 뉴클레오시드 유사체, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로독소, 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 테노포비르, 테노포비르, 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 그리고 지도부딘이 포함된다. 이들 활성제의 임의의 적절한 조합 역시 고려된다.
"제약학적 부형제" 또는 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 담체, 일반적으로, 액체이고, 여기서 활성 치료제가 조제된다. 본 발명의 한 구체예에서, 활성 치료제는 본 명세서에서 기술된 인간화된 항체, 또는 이들의 하나 이상의 단편이다. 부형제는 화학적 및/또는 생물학적 안정성, 그리고 방출 특징을 제공하긴 하지만, 일반적으로, 제제에 어떤 약리학적 활성도 제공하지 않는다. 전형적인 제제는 예로써, 본 발명에 참조로서 편입되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed., Grennaro, A., Ed., 1995에서 확인될 수 있다.
본 명세서에서 "제약학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 생리학적으로 융화성인 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항균제와 항진균제, 등장성화제 및 흡수 지연제를 포함한다. 한 구체예에서, 담체는 비경구 투여에 적합하다. 대안으로, 담체는 정맥내, 복막내, 근육내, 또는 설하 투여에 적합할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체에는 무균 수용액 또는 분산액, 그리고 무균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말이 포함된다. 제약학적 활성 물질에 대한 이런 매체와 작용제의 이용은 당분야에 널리 공지되어 있다.
임의의 전통적인 매체 또는 작용제가 활성 화합물에 부적합한 경우를 제외하고, 본 발명의 제약학적 조성물에서 이용이 고려된다. 보조 활성 화합물 역시 조성물 내로 통합될 수 있다.
암 징후를 위하여 Ab1을 비롯한 본 발명의 항체를 정맥내 투여하는데 이용될 수 있는 본 발명의 한 구체예에서, 투여 제제는 대략 10.5 ㎎/㎖의 항체, 25 mM 히스티딘 염기, pH 6까지 인산 q.s., 그리고 250 mM 소르비톨을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
암 징후를 위하여 Ab1을 비롯한 본 발명의 항체를 정맥내 투여하는데 이용될 수 있는 본 발명의 다른 구체예에서, 투여 제제는 대략 10.5 ㎎/㎖의 항체, 12.5 mM 히스티딘 염기, 12.5 mM 히스티딘 HCl(또는 25 mM 히스티딘 염기 및 pH 6까지 염화수소산 q.s.), 250 mM 소르비톨, 그리고 0.015% (w/w) 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
류머티스성 관절염 징후를 위하여 Ab1을 비롯한 본 발명의 항체를 피하 투여하는데 이용될 수 있는 본 발명의 한 구체예에서, 투여 제제는 대략 50 또는 100 ㎎/㎖의 항체, 대략 5 mM 히스티딘 염기, 최종 pH 6을 만들기 위한 대략 5 mM 히스티딘 HCl, 250 mM 소르비톨, 그리고 0.015%(w/w) 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다.
류머티스성 관절염 징후를 위하여 Ab1을 비롯한 본 발명의 항체를 피하 투여하는데 이용될 수 있는 본 발명의 다른 구체예에서, 투여 제제는 대략 20 또는 100 ㎎/㎖의 항체, 대략 5 mM 히스티딘 염기, 최종 pH 6을 만들기 위한 대략 5 mM 히스티딘 HCl, 250 내지 280 mM 소르비톨(또는 수크로오스와 공동으로 소르비톨), 그리고 0.015%(w/w) 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성되고, 상기 제제는 수송 바이알(shipping vial) 내에서 질소 헤드스페이스를 갖는다.
제약학적 조성물은 전형적으로, 제조와 보관의 조건 하에 무균이고 안정적이어야 한다. 본 발명에서는 제약학적 조성물이 동결 건조된 형태로 존재하는 것을 고려한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀, 또는 고농도 농도에 적합한 다른 정연한 구조로서 조제될 수 있다. 담체는 예로써, 물, 에탄올, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 그리고 액상 폴리에틸렌 글리콜), 그리고 이들의 적절한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 더 나아가, 본 발명에서는 제약학적 조성물 내에서 안정화제의 포함을 고려한다.
많은 사례에서, 조성물 내에 등장성화제, 예를 들면, 당류, 폴리알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염과 젤라틴을 조성물 내에 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 게다가, 알칼리성 폴리펩티드는 예로써, 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물 내에서 시한 방출 제제로 조제될 수 있다. 이들 활성 화합물, 예를 들면, 이식물과 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 조절 방출 제제는 신속 방출로부터 화합물을 보호하는 담체로 만들어질 수 있다. 생물분해성, 생물적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산, 그리고 폴리락트산, 폴리글리콜산 공중합체(PLG)가 이용될 수 있다. 이런 제제의 조제를 위한 많은 방법이 당업자에게 공지되어 있다.
앞서 열거된 각 구체예에서, 화합물은 다양한 제형(dosage form)으로 투여될 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 생물학적으로 허용되는 제형, 그리고 이들의 조합이 고려된다. 이런 제형의 실례에는 제한 없이, 재구성가능 분말, 엘릭시르, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말, 과립, 입자, 마이크로입자, 분산가능 과립, 교갑, 흡입제, 에어로졸 흡입제, 패치, 입자 흡입제, 이식물, 저장소 이식물, 주사가능물질(피하, 근육내, 정맥내, 그리고 피내 포함), 주입물, 그리고 이들의 조합이 포함된다.
본 발명의 다양한 예시된 구체예에 관한 상기 설명은 철저하거나, 또는 본 발명을 개시된 정확한 형태에 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명에 대한 특정 구체예, 그리고 실례는 예시의 목적으로 본 명세서에서 기술되지만, 당업자가 인지하는 바와 같이 본 발명의 범위 내에서 다양한 등가의 변형이 가능하다. 본 발명의 명세서에 제공된 교시는 앞서 기술된 실례 이외에 다른 목적에도 적용될 수 있다.
이들 변화는 상기 상세한 설명을 감안하여, 본 발명에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 아래의 특허청구범위에서 이용되는 용어는 본 발명을 명세서와 특허청구범위에서 개시된 특정 구체예에 한정시키는 것으로 간주되지 않는다. 따라서 본 발명은 이러한 개시에 의해 한정되지 않고, 그 대신에 본 발명의 범위는 아래의 특허청구범위에 의해 전적으로 결정된다.
본 발명은 특히, 상기 상세한 설명과 실례에서 기술된 것들 이외의 방식으로 실행될 수 있다. 본 발명의 다수의 개변은 상기 교시에 비추어 가능하고, 이런 이유로 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 있다.
항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 획득하기 위한 방법에 관련된 교시는 2006년 5월 19일 제출된 U.S. 가출원 no. 60/801,412에서 개시되었고, 이의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다.
토끼-유래된 단일클론 항체의 인간화 및 항원 결합 친화성을 유지하기 위한 바람직한 서열 변형에 관련된 교시는 2008년 5월 21일 제출된 국제 출원 No. 12/124,723(발명의 명칭: "신규한 토끼 항체 인간화 방법 및 인간화된 토끼 항체"; Attorney Docket No. 67858.704001에 대응함)에서 개시되었고, 이의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다.
교배 적격성 효모 및 부합하는 방법을 이용하여 항체 또는 이들의 단편을 생산하는 것에 관련된 교시는 2006년 5월 8일 제출된 U.S. 특허 출원 no. 11/429,053(U.S. 특허 출원 공개 No. US2006/0270045)에서 개시되었고, 이의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다.
항-IL-6 항체, 그리고 교배 적격성 효모 및 부합하는 방법을 이용하여 항체 또는 이들의 단편을 생산하는 방법에 관련된 교시는 2007년 5월 21일 제출된 U.S. 가출원 no. 60/924,550에서 개시되었고, 이의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다.
항-IL-6 항체, 그리고 알부민 수준을 높이거나, 또는 CRP 수준을 낮추기 위하여 이들 항체 또는 이들의 단편을 이용하는 방법에 관련된 교시는 2008년 11월 25일 제출된 U.S. 가출원 no. 61/117,811에서 개시되었고, 이의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다.
일정한 항-IL-6 항체 폴리뉴클레오티드와 폴리펩티드는 본 특허 출원서에 동반된 서열 목록에서 개시되고, 그리고 상기 서열 목록의 내용은 본 발명에서 그 전체가 참조로서 편입된다.
본 발명의 배경기술, 상세한 설명, 그리고 실시예에서 인용된 각 문헌(특허, 특허 출원, 학술지 기사, 초록, 매뉴얼, 서적, 또는 다른 간행물 포함)의 전체 내용은 본 발명에서 그 전체가 참조로서 편입된다.
아래의 실시예는 본 발명을 생성시키고 이용하는 방법에 관한 완벽한 개시와 설명을 당업자에게 제공하기 위하여 기술되고, 그리고 본 발명으로서 간주되는 것의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 이용된 숫자(가령, 양, 온도, 농도 등)에 대하여 정확성을 담보하기 위한 노력이 필요하지만, 다소의 실험 오차와 편차는 허용되어야 한다. 달리 지시되지 않으면, 분율(part)은 중량 분율(part by weight)이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이고, 그리고 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다.
도면의 간단한 설명
도 1에서는 다수의 독특한 에피토프가 항체 선별 프로토콜에 의해 제조된 항-IL-6 항체의 집합에 의해 인식된다는 것을 보여준다. 에피토프 변이성은 항체-IL-6 결합 경쟁 연구(ForteBio Octet)에 의해 확증되었다.
도 2에서는 토끼 항체 가변 경쇄와 가변 중쇄 및 상동성 인간 서열 및 인간화된 서열 사이에 가변 경쇄와 가변 중쇄의 정렬을 도시한다. 골격 영역은 FR1-FR4로서 확인된다. 상보성 결정 영역은 CDR1-CDR3으로서 확인된다. 아미노산 잔기는 도시된 바와 같이 번호가 매겨진다. 최초 토끼 서열은 가변 경쇄와 가변 중쇄에 대하여 각각 RbtVL과 RbtVH로 불린다. 골격 1에서부터 골격 3의 말단까지 걸쳐있는 가장 유사한 인간 생식세포 항체 서열 중에서 3가지가 토끼 서열 아래에 정렬된다. 토끼 서열에 가장 유사한 것으로 간주되는 인간 서열이 가장 먼저 도시된다. 이러한 실례에서, 가장 유사한 서열은 경쇄의 경우에 L12A, 그리고 중쇄의 경우에 3-64-04이다. 인간 CDR3 서열은 도시되지 않는다. 가장 가까운 인간 골격 4 서열이 토끼 골격 4 서열 아래에 정렬된다. 수직선은 토끼 잔기가 동일한 위치에서 하나 이상의 인간 잔기와 일치하는 잔기를 지시한다. 굵게 표시된 잔기는 이 위치에서 인간 잔기가 동일한 위치에서 토끼 잔기와 일치한다는 것을 지시한다. 최종 인간화된 서열은 가변 경쇄와 가변 중쇄에 대하여 각각 VLh와 VHh로 불린다. 밑줄로 표시된 잔기는 이 위치에서 잔기가 토끼 잔기와 동일하지만 3개의 정렬된 인간 서열 내에 상기 위치에서 인간 잔기와 상이하다는 것을 지시한다.
도 3에서는 생산된 IgG 및 예시적인 IL-6 프로토콜에 대한 항원 특이성 사이에 높은 상관관계를 증명한다. 11개의 웰(well) 중에서 9개가 항원 인식과의 특이적 IgG 상관관계를 보였다.
도 4에서는 인간 IL-6의 100 ㎍/㎏ s.c. 투약후 1시간 시점에, 상이한 용량에서 정맥내 투여된 항체 Ab1에 대한 α-2-마크로글로불린(A2M) 용량 반응 곡선을 도시한다.
도 5에서는 항체 Ab1 진행 군 대(對) 대조 군에 대한 생존 데이터를 제공한다.
도 6에서는 항체 Ab1 역행 군 대(對) 대조 군에 대한 추가의 생존 데이터를 제공한다.
도 7에서는 3일마다 10 ㎎/㎏ i.v.에서 다중클론 인간 IgG(270-320 ㎎ 종양 크기) 대(對) 3일마다 10 ㎎/㎏ i.v.에서 항체 Ab1(270-320 ㎎ 종양 크기)에 대한 생존 데이터를 제공한다.
도 8에서는 3일마다 10 ㎎/㎏ i.v.에서 다중클론 인간 IgG(400-527 ㎎ 종양 크기) 대(對) 3일마다 10 ㎎/㎏ i.v.에서 항체 Ab1(400-527 ㎎ 종양 크기)에 대한 생존 데이터를 제공한다.
도 9에서는 필리핀 원숭이에서 항체 Ab1의 약동학적 프로필을 제공한다. 항체 Ab1의 혈장 수준은 항원 포획 ELISA를 통해 정량되었다. 상기 단백질은 다른 전장 인간화된 항체와 일치하는 12일 내지 17일의 반감기를 보인다.
도 10(A-D)에서는 각각, 항체 Ab4, Ab3, Ab8과 Ab2에 대한 결합 데이터를 제공한다. 도 10E에서는 항체 Ab1, Ab6과 Ab7에 대한 결합 데이터를 제공한다.
도 11에서는 표 형태로, 도 10(A-E)의 결합 데이터를 요약한다.
도 12에서는 실시예 14의 펩티드 맵핑 실험에 이용된 15개 아미노산 펩티드의 서열을 제공한다.
도 13에서는 실시예 14에서 준비된 블롯(blot)의 결과를 제공한다.
도 14에서는 실시예 14에서 준비된 블롯의 결과를 제공한다.
도 15A에서는 다양한 종의 IL-6에 대한 Ab1의 친화성과 결합 동역학을 도시한다.
도 15B에서는 T1165 세포 증식 분석에서 Ab1에 의한 IL-6의 저해를 증명한다.
도 16에서는 여러 용량 군에서 건강한 수컷 개체에 Ab1의 단일 투여에 기인하는 Ab1의 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 17에서는 도 16에 도시된 용량 군에 대한 혈장 Ab1 농도 시간 곡선 아래 평균 면적(AUC)을 도시한다.
도 18에서는 도 16에서 도시된 용량 군에 대한 평균 피크 혈장 Ab1 농도(Cmax)를 도시한다.
도 19에서는 도 16에 도시된 용량 군의 Ab1 약동학적 치수를 요약한다.
도 20에서는 진행된 암 환자에 Ab1의 단일 투여에 기인하는 Ab1의 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 21에서는 다른 항-IL-6 항체와 비교하여 Ab1의 선례가 없는 소실 반감기를 도시한다.
도 22에서는 진행된 암 환자에 Ab1의 투여 이후에, 증가된 헤모글로빈 농도를 도시한다.
도 23에서는 진행된 암 환자에 Ab1의 투여 이후에, 평균 혈장 지질 농도를 도시한다.
도 24에서는 진행된 암 환자에 Ab1의 투여 이후에, 평균 호중구 숫자를 도시한다.
도 25에서는 건강한 개체에서 혈청 CRP 수준의 억제를 증명한다.
도 26(A-B)에서는 진행된 암 환자에서 혈청 CRP 수준의 억제를 증명한다.
도 27에서는 생쥐 암 악액질 모형에서 Ab1에 의한 체중 감소의 예방을 증명한다.
도 28에서는 암 악액질 모형에서 대표적인 Ab1-치료된 생쥐와 대조 생쥐의 신체 외관을 도시한다.
도 29에서는 Ab1이 진행된 암 환자에서 체중 증가를 촉진한다는 것을 증명한다.
도 30에서는 Ab1이 진행된 암 환자에서 피로를 감소시킨다는 것을 증명한다.
도 31에서는 Ab1이 진행된 암 환자에서 손 악력을 증진한다는 것을 증명한다.
도 32에서는 Ab1이 생쥐에서 급성 상(phase) 단백질(혈청 아밀로이드 A)을 억제한다는 것을 증명한다.
도 33에서는 Ab1이 진행된 암 환자에서 혈장 알부민 농도를 증가시킨다는 것을 증명한다.
도 34와 35에서는 토끼 항체 경쇄와 가변 중쇄 및 상동성 인간 서열 및 최종 인간화된 서열 사이에 정렬을 도시한다. 골격 영역은 FR1-FR4로서 확인된다. 상보성 결정 영역은 CDR1-CDR3으로서 확인된다.
도 36과 37에서는 각각, 상이한 형태의 Ab1의 경쇄와 가변 중쇄 사이에 정렬을 도시한다. 골격 영역은 FR1-FR4로서 확인된다. 상보성 결정 영역은 CDR1-CDR3으로서 확인된다. CDR 영역 내에서 서열 차이는 강조된다.
도 38에서는 Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)에 대한 평균 CRP 값을 도시한다.
도 39에서는 도 38에 상응하는 각 투약 농도 군으로부터 CRP의 중앙 값(median value)에서 변화를 도시한다.
도 40에서는 80, 160 또는 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, 다양한 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP 수준의 감소를 도시한다.
도 41에서는 80, 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, 류머티스성 관절염을 앓는 환자 집단에서 혈청 CRP 수준의 감소를 도시한다.
도 42에서는 80, 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, Ab1이 평균 헤모글로빈을 증가시킨다는 것을 증명한다.
도 43에서는 도 42에 제공된 데이터에 대한 기준선 헤모글로빈으로부터 평균 변화를 도시한다.
도 44에서는 11 g/ℓ 미만의 기준선 헤모글로빈을 갖는 환자에서 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, Ab1이 평균 헤모글로빈을 증가시킨다는 것을 증명한다.
도 45에서는 80, 160과 320 ㎎으로 16주 동안 투약후, Ab1이 평균 헤모글로빈을 증가시킨다는 것을 증명한다.
도 46에서는 80, 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, Ab1이 평균 알부민 농도를 증가시킨다는 것을 증명한다.
도 47에서는 도 46에 상응하는 각 투약 농도 군으로부터 평균 알부민 농도에 대한 기준선으로부터 변화를 도시한다.
도 48에서는 35 g/ℓ 미만의 기준선 알부민을 갖는 환자에서 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, Ab1이 평균 알부민 농도에서 지속적인 증가를 제공한다는 것을 증명한다.
도 49에서는 12주 동안 Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도 군(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)으로부터 평균화된 체중 변화 데이터를 제공한다.
도 50에서는 도 49에 상응하는 각 투약 농도 군으로부터 체중의 평균화된 변화 비율을 제공한다.
도 51에서는 도 49에 상응하는 투약 농도 군에 대한 평균화된 제지방량(lean body mass) 데이터를 제공한다.
도 52에서는 80, 160과 320 ㎎으로 8주 동안 투약후, 환자 집단에서 일부 투약 농도 군에 대한 평균 Facit-F FS 하위척도 점수(subscale score)의 증가를 증명한다.
도 53에서는 도 52에 상응하는 기준선 Facit-F FS 하위척도 점수로부터 변화를 도시한다.
실시예
실시예 1 농축된 항원-특이적 B 세포 항체 배양액의 생산
항체의 패널은 목적되는 표적 항원에 대한 본래의 면역 반응을 유도하기 위하여 전통적인 항체 숙주 동물을 면역화시킴으로써 도출된다. 전형적으로, 면역화에 이용되는 숙주는 토끼, 또는 유사한 성숙 과정을 이용하여 항체를 생산하고 필적하는 다양성, 예를 들면, 에피토프 다양성의 항체를 생산하는 항원-특이적 B 세포의 집단을 제공하는 다른 숙주이다. 최초 항원 면역화는 완전 Freund 어쥬번트(CFA)를 이용하여 수행될 수 있고, 그리고 차후 부스트(boost)는 불완전 어쥬번트로 달성될 수 있다. 면역화후 대략 50-60일, 바람직하게는 55일 시점에, 항체 역가가 조사되고, 그리고 적절한 역가가 확립되면 항체 선별(ABS) 과정이 시작된다. ABS 시작을 위한 2가지 핵심 기준은 강력한 항원 인식 및 다중클론 혈청 내에서 기능-변화 활성이다.
양성 항체 역가가 확립되는 시점에서, 동물은 희생되고 B 세포 공급원이 분리된다. 이들 공급원에는 비장, 림프절, 골수, 그리고 말초혈 단핵 세포(PBMC)가 포함된다. 단일 세포 현탁액이 산출되고, 그리고 이들 세포 현탁액은 낮은 온도 장기 보관에 적합하도록 세척된다. 이들 세포는 이후, 전형적으로 동결된다.
항체 확인 과정을 시작하기 위하여, 적은 분획물의 동결된 세포 현탁액은 해동되고, 세척되고, 그리고 조직 배양액 배지에 배치된다. 이들 현탁액은 이후, 동물 면역 반응을 생성시키는데 이용되는 항원의 비오틴화된 형태와 혼합되고, 그리고 항원-특이적 세포는 Miltenyi 자석 비드 세포 선별 방법을 이용하여 회수된다. 스트렙타비딘 비드를 이용하여 특이적 농축이 수행된다. 농축된 집단은 회수되고 특이적 B 세포 분리의 다음 단계에서 처리된다.
실시예 2 클론성, 항원-특이적 B 세포-포함 배양액의 생산
실시예 1에 따라 생산된 농축된 B 세포는 이후, 96웰 마이크로역가 평판에서 웰당 다양한 세포 밀도에서 도말된다. 일반적으로, 이는 군당 10개 평판으로 웰당 50, 100, 250, 또는 500개 세포이다. 배지는 50K 동결되고 조사된 EL4B 지지 세포(feeder cell)와 함께, 4% 활성화된 토끼 T 세포 조건 배지로 보충된다. 이들 배양액은 5-7일 동안 방해 없이 방치되고, 이 시점에서 상층액-포함 분비된 항체가 수집되고 독립된 분석 환경에서 표적 특성에 대하여 평가된다. 나머지 상층액은 본래대로 방치되고, 그리고 평판은 -70℃에서 동결된다. 이들 조건 하에, 배양 과정은 전형적으로, 항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 포함하는 혼합된 세포 집단을 포함하는 웰을 발생시킨다, 다시 말하면, 단일 웰은 원하는 항원에 특이적인 단일 단일클론 항체만을 포함할 것이다.
실시예 3 원하는 특이성 및/또는 기능적 특성의 단일클론 항체에 대한 항체 상층액의 스크리닝
실시예 2에 따라 생산된 클론 항원-특이적 B 세포 집단을 포함하는 웰로부터 유래된 항체-포함 상층액은 초기에, ELISA 방법을 이용하여 항원 인식에 대하여 스크리닝된다. 이는 선택성 항원 고정화(가령, 스트렙타비딘 코팅된 평판에 의한 비오틴화된 항원 포획), 비-특이적 항원 평판 코팅, 또는 대안으로, 항원 구축 전략(가령, 선택성 항원 포획, 그 이후에 이형(heteromeric) 단백질-항원 복합체를 생성시키기 위한 결합 파트너 부가)을 포함한다. 항원-양성 웰 상층액은 이후, 리간드에 엄격하게 의존하는 기능-변화 분석에서 선택적으로 조사된다. 이와 같은 한 가지 실례는 재조합 수용체 단백질로 항원 리간드의 자연적인 상호작용을 재현하는 시험관내 단백질-단백질 상호작용 분석이다. 대안으로, 리간드 의존성이고 용이하게 모니터되는 세포-기초된 반응(가령, 증식반응)이 이용된다. 현저한 항원 인식과 효능을 보이는 상층액은 양성 웰인 것으로 간주된다. 최초 양성 웰로부터 유래된 세포는 이후, 항체 회수 상(phase)으로 이전된다.
실시예 4 원하는 항원 특이성의 단일, 항체-생산 B 세포의 회수
세포는 단일 항체 서열을 분비하는 항원-특이적 B 세포의 클론 집단(실시예 2 또는 3에 따라 생산됨)을 포함하는 웰로부터 분리된다. 분리된 세포는 이후, 단일, 항체-분비 세포를 분리하기 위하여 분석된다. Dynal 스트렙타비딘 비드는 세포 생존능과 적합한 항원-포함 마이크로비드를 준비하기 위하여 완충 매체 하에, 비오틴화된 표적 항원으로 코팅된다. 그 다음, 항원-적하된 비드, 양성 웰로부터 항체-생산 세포, 그리고 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)-표지된 항-숙주 H&L IgG 항체(언급된 바와 같이, 숙주는 임의의 포유동물 숙주, 예를 들면, 토끼, 생쥐, 쥐 등일 수 있다)는 37℃에서 함께 배양된다. 생성된 혼합물은 이후, 유리 슬라이드 상에서 분취량(aliquot)으로 재-피펫팅되고, 따라서 각 분취량은 평균적으로, 단일, 항체-생산 B-세포를 보유한다. 항원-특이적, 항체-분비 세포는 이후, 형광 현미경을 통해 검출된다. 분비된 항체는 결합된 항원으로 인하여 인접한 비드 상에 국지적으로 집중되고, 그리고 강한 형광 신호에 기초하여 국지화 정보를 제공한다. 항체-분비 세포는 이들 분비 세포에 인접하게 형성된 항체-항원 복합체의 FITC 검출을 통해 확인된다. 이러한 복합체의 중심에서 관찰되는 단일 세포는 이후, 미세조작기(micromanipulator)를 이용하여 회수된다. 세포는 항체 서열 회수가 시작될 때까지 -80℃에서 보관 동안 에펜도르프 PCR 튜브에서 순간-동결된다.
실시예 5 항원-특이적 B 세포로부터 항체 서열의 분리
항체 서열은 실시예 4에 따라 생산된 단일 분리된 B-세포로부터, 또는 실시예 2에 따라 획득된 클론 B 세포 집단으로부터 분리된 항원 특이적 B 세포로부터 통합 RT-PCR 기초된 방법을 이용하여 회수된다. 표적 면역글로불린 유전자(중쇄와 경쇄)의 보존 영역과 불변 영역, 예를 들면, 토끼 면역글로불린 서열에 어닐링하는 프라이머가 설계되고, 그리고 항체 서열을 획득하기 위하여 2-단계 이중(nested) PCR 회수 단계가 이용된다. 각 웰로부터 앰플리콘은 회수와 크기 일체성에 대하여 분석된다. 결과의 단편은 이후, 서열 클론형성능(sequence clonality)을 핑거프린팅(fingerprinting)하기 위하여 AluI로 절단된다. 동일한 서열은 그들의 전기영동 분석에서 공통의 단편화 패턴을 보인다. 유의하게는, 세포 클론형성능을 입증하는 이러한 공통의 단편화 패턴은 일반적으로, 초기에 1000개 세포/웰까지 도말된 웰에서도 관찰된다. 최초 중쇄와 경쇄 앰플리콘 단편은 이후, 클로닝을 위한 DNA의 개별 조각을 준비하기 위하여 HindIII과 XhoI, 또는 HindIII과 BsiWI로 제한 효소 절단된다. 결과의 절단물은 이후, 플라스미드 증식과 생산을 위하여 발현 벡터 내로 결찰되고 세균 내로 형질전환된다. 콜로니는 서열 특성화를 위하여 선별된다.
실시예 6 원하는 항원 특이성 및/또는 기능적 특성의 단일클론 항체의 재조합 생산
단일 단일클론 항체를 포함하는 각 웰에 대한 정확한 전장 항체 서열이 확립되고, Qiagen 고체-상 방법을 이용하여 miniprep DNA가 준비된다. 상기 DNA는 이후, 재조합 전장 항체를 생산하기 위하여 포유동물 세포를 형질감염시키는데 이용된다. 가공되지 않은 항체 산물은 항원 인식에 대하여 조사되고, 그리고 재조합 항체 단백질에서 최초 특징을 확증하기 위한 기능적 특성이 확인된다. 적절한 경우에, 대규모 일시적 포유동물 형질감염이 완결되고, 그리고 항체가 단백질 A 친화성 색층분석을 통해 정제된다. Kd는 표준 방법(가령, Biacore™) 및 효능 분석에서 IC50을 이용하여 평가된다.
실시예 7 인간 IL-6에 결합하는 항체의 준비
본 명세서에서 기술된 항체 선별 프로토콜을 이용함으로써, 항체의 광범위한 패널을 산출할 수 있다. 상기 항체는 IL-6에 대하여 높은 친화성(한 자리 내지 두 자리 pM Kd)을 갖고 복수 세포-기초된 스크리닝 시스템(T1165와 HepG2)에서 IL-6의 강력한 길항을 나타낸다. 게다가, 이러한 항체 수집물은 IL-6-주동된 과정에 대하여 상이한 길항 양식을 보인다.
면역화 전략
토끼는 huIL-6(R&R)으로 면역화되었다. 면역화는 완전 Freund 어쥬번트(CFA)(Sigma)에서 100 ㎍의 일차 피하(sc) 주사, 그 이후에 불완전 Freund 어쥬번트(IFA)(Sigma)에서 각각 50 ㎍의 2주 간격 2회 부스트(boost)로 구성되었다. 동물은 55일 자에 채혈되고, 그리고 혈청 역가가 T1165 세포주를 이용하여 ELISA(항원 인식) 및 비-방사성 증식 분석(Promega)에 의해 결정되었다.
항체 선별 역가 평가
항원 인식은 4℃에서 하룻밤동안 인산염 완충된 염수(PBS, Hyclone)에서 Immulon 4 평판(Thermo)을 1 ㎍/㎖의 huIL-6(50 ㎕/웰)으로 코팅함으로써 결정되었다. 분석 당일에, 평판은 PBS /Tween 20(PBST tablets, Calbiochem)로 3회 세척되었다. 평판은 이후, 37℃에서 30분 동안 PBS에서 200 ㎕/웰의 0.5% 비늘 젤라틴(FSG, Sigma)으로 차단되었다. 차단 용액은 제거되고, 그리고 평판은 블롯팅(blotting)되었다. 혈청 시료는 1:100의 출발 희석도(채혈 및 채혈전)(모든 희석액은 FSG 50 ㎕/웰에서 만들어졌다)에서, 그 이후에 평판을 교차하여 1:10 희석도에서 만들어졌다(칼럼 12는 배경 대조를 위하여 공백으로 남겨졌다). 평판은 37℃에서 30분 동안 배양되었다. 평판은 PBS/Tween 20으로 3회 세척되었다. 1:5000 희석된 염소 항-토끼 FC-HRP(Pierce)는 모든 웰(50 ㎕/웰)에 첨가되고, 그리고 평판은 7℃에서 30분 동안 배양되었다. 평판은 앞서 기술된 바와 같이 세척되었다. 평판은 50 ㎕/웰의 TMB-Stable stop(Fitzgerald Industries)이 첨가되고, 그리고 일반적으로 3 내지 5분 동안 현색되었다. 현색 반응은 50 ㎕/웰 0.5 M HCl로 중단되었다. 평판은 450 nm에서 판독되었다. 광학 밀도(OD) 대(對) 희석도가 Graph Pad Prizm 소프트웨어를 이용하여 플롯팅(plotting)되고, 그리고 역가가 결정되었다.
기능적 역가 평가
시료의 기능적 활성은 T1165 증식 분석에 의해 결정되었다. T1165 세포는 Hepes, 피루브산나트륨, 중탄산나트륨, L-글루타민, 고농도 글루코오스, 페니실린/스트렙토마이신, 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(FBS)(모든 보충물은 Hyclone으로부터), 2-메르캅토에탄올(Sigma), 그리고 10 ng/㎖의 huIL-6(R&D)으로 보충된 변형된 RPMI 배지(Hyclone)에서 일과적으로 유지되었다. 분석 당일에, 세포 생존능은 트립판 블루(Invitrogen)에 의해 결정되고, 그리고 세포는 20,000개 세포/웰의 고정 밀도로 접종되었다. 접종에 앞서, 세포는 인간-IL-6이 없는(5분 동안 13000 rpm에서 원심분리하고 상층액을 버림으로써) 앞서 기술된 배지에서 2회 세척되었다. 최종 세척후, 세포는 50 ㎕/웰에 동등한 부피에서 세척을 위하여 이용된 동일한 배지에서 재현탁되었다. 세포는 실온에서 방치되었다.
둥근-바닥, 96-웰 평판(Costar)에서, 혈청 시료는 시작 시점에 1:100, 그 이후에 5개의 복제물(열 B 내지 F: 희석은 huIL-6이 없는 앞서 기술된 배지에서 달성됨)에서 30 ㎕/웰에서 평판을 교차하여(칼럼 2 내지 10) 1:10 희석도로 첨가되었다. 칼럼 11은 IL-6 대조에 대한 배지이었다. 최종 EC50(이전에 결정된 농도)의 4x 농도에서 30 ㎕/웰의 huIL-6이 모든 웰에 첨가되었다(huIL-6은 앞서 기술된 배지에서 희석되었다). 웰은 항체 결합이 발생하도록 37℃에서 1시간 동안 배양되었다. 1시간후, 50 ㎕/웰의 항체-항원(Ab-Ag) 복합체가 둥근-바닥 평판에 배치된 평판 지도 형식(plate map format)에 따라, 편평-바닥, 96-웰 평판(Costar)으로 이전되었다. 열 G에서, 50 ㎕/웰의 배지가 배경 대조를 위하여 모든 웰(칼럼 2 내지 11)에 첨가되었다. 유보된 50 ㎕/웰의 세포 현탁액이 모든 웰(칼럼 2 내지 11, 열 B 내지 G)에 첨가되었다. 칼럼 1과 12, 그리고 열 A와 H에서, 검사 웰의 증발을 예방하고 가장자리 효과(edge effect)를 최소화시키기 위하여 200 ㎕/웰의 배지가 첨가되었다. 평판은 37℃에서 72시간 동안 4% CO2에서 배양되었다. 72시간 시점에, 20 ㎕/웰의 CellTiter96(Promega) 시약이 제조업체 프로토콜에 따라 모든 검사 웰에 첨가되고, 그리고 평판은 37℃에서 2시간 동안 배양되었다. 2시간 시점에, 평판은 검사 웰에서 세포를 분산시키고 균질성을 가능하게 하기 위하여 오비탈 진탕기(orbital shaker)에서 온화하게 혼합되었다. 평판은 490 nm 파장에서 판독되었다. 광학 밀도(OD) 대(對) 희석도가 Graph Pad Prizm 소프트웨어를 이용하여 플롯팅(plotting)되고, 그리고 기능적 역가가 결정되었다. 양성 분석 대조 평판은 1 ㎍/㎖의 출발 농도(최종 농도), 그 이후에 평판을 교차하여 1:3 희석도에서 MAB2061(R&D Systems)을 이용하여 앞서 기술된 바와 같이 수행되었다.
조직 수확
일단 허용가능 역가가 확립되면, 토끼(들)는 희생되었다. 비장, 림프절, 그리고 전혈이 수확되고 아래와 같이 처리되었다:
비장과 림프절은 20 cc 주사기의 플런저로 조직을 분리시키고 70 ㎛에서 무균 와이어 메시(wire mesh)(Fisher)에 밀어 넣음으로써 단일 세포 현탁액으로 처리되었다. 세포는 huIL-6이 없지만 소량의 글루코오스가 존재하는 앞서 기술된 변형된 RPMI 배지에서 수집되었다. 세포는 원심분리에 의해 2회 세척되었다. 최종 세척후, 세포 밀도는 트립판 블루에 의해 결정되었다. 세포는 1500 rpm에서 10분 동안 원심분리되었다; 상층액은 폐기되었다. 세포는 FBS(Hyclone)에서 적절한 부피의 10% 디메틸 설폭시드(DMSO, Sigma)에서 재현탁되고 1 ㎖/바이알로 분배되었다. 바이알은 이후, 장기 보관을 위한 액체 질소(LN2) 탱크에 배치되기에 앞서 -70℃에서 24시간 동안 보관되었다.
말초혈 단핵 세포(PBMC)는 전혈을 각 분율의 FBS-없는 앞서 기술된 저농도 글루코오스 배지와 혼합함으로써 분리되었다. 35 ㎖의 전혈 혼합물은 45 ㎖ 원뿔형 튜브(Corning) 내로 8 ㎖의 Lympholyte Rabbit(Cedarlane) 상에 조심스럽게 층으로 쌓아지고 중단 없이 2500 rpm에서 실온에서 30분 동안 원심분리되었다. 원심분리후, PBMC 층은 유리 Pasteur 피펫(VWR)을 이용하여 조심스럽게 제거되고, 합쳐지고, 그리고 깨끗한 50 ㎖ 바이알 내에 배치되었다. 세포는 1500 rpm에서 실온에서 10분 동안 원심분리에 의해 앞서 기술된 변형된 배지로 2회 세척되고, 그리고 세포 밀도가 트립판 블루 염색에 의해 결정되었다. 최종 세척후, 세포는 적절한 부피의 10% DMSO/FBS 배지에서 재현탁되고 앞서 기술된 바와 같이 동결되었다.
B 세포 배양
B 세포 배양을 셋업한 당일에, PBMC, 비장세포, 또는 림프절 바이알은 이용을 위해 해동되었다. 바이알은 LN2 탱크로부터 제거되고 해동될 때까지 37℃ 물 중탕에 배치되었다. 바이알의 내용물은 15 ㎖ 원뿔형 원심분리 튜브(Corning) 내로 이전되고, 그리고 앞서 기술된 10 ㎖의 변형된 RPMI가 상기 튜브에 천천히 첨가되었다. 세포는 1.5K rpm에서 5분 동안 원심분리되고, 그리고 상층액이 폐기되었다. 세포는 10 ㎖의 새로운 배지에서 재현탁되었다. 세포 밀도 및 생존능이 트립판 블루에 의해 결정되었다. 세포는 다시 세척되고 1E07 세포/80 ㎕ 배지에서 재현탁되었다. 세포 현탁액은 3 ㎍/㎖의 최종 농도에서 비오틴화된 huIL-6(B huIL-6)이 첨가되고 4℃에서 30분 동안 배양되었다. 결합되지 않은 B huIL-6은 인산염-완충된 (PBF):Ca/Mg 없는 PBS(Hyclone), 2 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 0.5% 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma-비오틴 없음)의 10 ㎖ 세척액으로 2회 제거되었다. 두 번째 세척후, 세포는 1E07 세포/80 ㎕ PBF에서 재현탁되었다. 20 ㎕의 MACS® 스트렙타비딘 비드(Milteni)/10E7 세포가 세포 현탁액에 첨가되었다. 세포는 4℃에서 15분 동안 배양되었다. 세포는 2 ㎖의 PBF/10E7 세포로 1회 세척되었다. 세척후, 이들 세포는 1E08 세포/500 ㎕의 PBF에서 재현탁되고 유보되었다. MACS® MS 칼럼(Milteni)은 자석 스탠드(Milteni) 상에서 500 ㎖의 PBF로 미리 헹굼되었다. 세포 현탁액은 프리-필터를 통해 칼럼에 적용되고, 그리고 결합되지 않은 분획물이 수집되었다. 상기 칼럼은 1.5 ㎖의 PBF 완충액으로 세척되었다. 상기 칼럼은 자석 스탠드로부터 제거되고 깨끗한 무균 5 ㎖ 폴리프로필렌 Falcon 튜브 상에 배치되었다. 1 ㎖의 PBF 완충액이 칼럼의 상부에 첨가되고, 그리고 양성 선별된 세포는 수집되었다. 양성과 음성 세포 분획물의 수율과 생존능이 트립판 블루 염색에 의해 결정되었다. 양성 선별은 출발 세포 농도의 평균 1%를 생성시키였다.
배양액에 대한 접종 수준에 관한 정보를 제공하기 위하여 파일럿 세포 스크린이 확립되었다. 3가지 10개-평판 군(총 30개 평판)은 50, 100, 그리고 200개 농축된 B 세포/웰로 접종되었다. 또한, 각 웰은 고농도 글루코오스 변형된 RPMI 배지 내에서 250 ㎕/웰의 최종 부피에서 50K 세포/웰의 조사(照射)된 EL-4.B5 세포(5,000 Rad) 및 적절한 수준의 T 세포 상층액(준비에 따라 1-5% 범위)을 포함하였다. 배양액은 37℃에서 4% CO2에서 5 내지 7일 동안 배양되었다.
선택성 항체 분비 B 세포의 확인
배양액은 5일 내지 7일 사이에 항원 인식 및 기능적 활성에 대하여 조사되었다.
항원 인식 스크리닝
이용된 ELISA 형식은 B 세포 배양액(BCC) 웰(모두 30개 평판)로부터 50 ㎕의 상층액이 항체의 공급원으로서 이용된 점을 제외하고 앞서 기술된 바와 동일하다. 상기 조건 배지는 항원-코팅된 평판으로 이동되었다. 양성 웰이 확인된 이후, 상층액은 제거되고 96-웰 마스터 평판(들)으로 이동되었다. 이들 초기 배양액 평판은 이후, 40 ㎕/웰을 제외하고 모든 상층액을 제거하고 FBS에서 60 ㎕/웰의 16% DMSO를 첨가함으로써 동결되었다. 평판은 동결을 지연시키기 위하여 종이 타월로 감싸지고 -70℃에 배치되었다.
기능적 활성 스크리닝
마스터 평판은 이후, 열 B가 배경 대조에 대한 배지이고, 열 C가 양성 증식 대조에 대한 배지 + IL-6이고, 그리고 열 D-G 및 칼럼 2-11이 BCC(50 ㎕/웰, 단일 점)로부터 웰인 점을 제외하고, 앞서 기술된 바와 같은 T1165 증식 분석에서 기능적 활성에 대하여 스크리닝되었다. 40 ㎕의 IL-6이 상기 분석에서 결정된 EC50 농도의 2.5배로, 상기 배지 열을 제외한 모든 웰에 첨가되었다. 1시간 배양후, Ab/Ag 복합체는 조직 배양액(TC) 처리된, 96-웰, 편평-바닥 평판으로 이동되었다. huIL-6(20,000개 세포/웰에서 T1165)이 없는 변형된 RPMI 배지에서 20 ㎕의 세포 현탁액이 모든 웰(웰당 100 ㎕ 최종 부피)에 첨가되었다. 배경은 뺄셈되고, 그리고 관찰된 OD 값은 저해 %로 변환되었다.
B 세포 회수
목적되는 웰을 포함하는 평판은 -70℃로부터 이전되고, 그리고 각 웰로부터 세포는 5-200 ㎕ 배지/웰의 세척액으로 회수되었다. 이들 세척액은 1.5 ㎖ 무균 원심분리 튜브 내에 모아지고, 그리고 세포는 1500 rpm에서 2분 동안 작은 알로 뭉쳐졌다.
상기 튜브는 뒤집어지고, 회전은 반복되고, 그리고 상층액은 조심스럽게 제거되었다. 세포는 100 ㎕/튜브의 배지에서 재현탁되었다. 배지에서 1:100 희석된 100 ㎕ 비오틴화된 IL-6 코팅된 스트렙타비딘 M280 dynabead(Invitrogen) 및 16 ㎕의 염소 항-토끼 H&L IgG-FITC가 세포 현탁액에 첨가되었다.
20 ㎕의 세포/비드/FITC 현탁액은 제거되고, 그리고 Sigmacote(Sigma)로 미리 처리된 유리 슬라이드(Corning) 상에서 5 ㎕ 비말이 35 내지 40개 비말/슬라이드로 만들어졌다. 이들 비말을 물에 담그기 위하여 파라핀 오일(JT Baker)의 불침투성 장벽이 첨가되고, 그리고 37℃, 4% CO2에서 어둠 하에 90분 동안 상기 슬라이드가 배양되었다.
항체를 생산하는 특이적 B 세포는 항체 분비로 인한 그들 주변에 형광 고리, 비드-결합된 비오틴화된 항원의 인식, 그리고 형광-IgG 검출 시약에 의한 차후 검출에 의해 확인될 수 있다. 일단 목적되는 세포가 확인되면, 형광 고리의 중심에서 세포는 미세조작기(Eppendorf)를 통해 회수되었다. 항체를 합성하고 이출하는 단일 세포는 250 ㎕ 마이크로원심분리 튜브 내로 이전되고 드라이아이스에 배치되었다. 목적되는 모든 세포를 회수한 이후, 이들은 장기 보관을 위하여 -70℃로 이전되었다.
실시예 8 효모 세포 발현
항체 유전자: 키메라 인간화된 토끼 단일클론 항체의 합성을 주동하는 유전자가 클로닝되고 작제되었다.
발현 벡터: 본 벡터는 아래의 기능적 성분을 포함한다: 1) 대장균(Escherichia coli)의 세포 내에서 플라스미드 벡터의 복제를 조장하는 돌연변이 ColE1 복제 기점; 2) 항생제 Zeocin™(플레오마이신)에 대한 내성을 공여하고, 그리고 대장균(E. coli)과 피치아 파스토리스(P. pastoris) 둘 모두의 형질전환에 대한 선별가능 마커로서 기능하는 세균 Sh ble 유전자; 3) 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 알파 교배 인자 프리 프로 분비 리더 서열을 인코딩하는 서열, 그 다음에 피치아 파스토리스(P. pastoris) 알코올 산화효소 I 유전자(AOX1)로부터 피치아 파스토리스(P. pastoris) 전사 종결 신호를 인코딩하는 서열에 융합된 글리세르알데히드 탈수소효소(glyceraldehyde dehydrogenase) 유전자(GAP 유전자) 프로모터로 구성되는 발현 카세트. Zeocin™(플레오마이신) 내성 마커 유전자는 더욱 높은 수준의 Zeocin™(플레오마이신)에 내성을 갖는 형질전환체를 선별함으로써, 균주 내에서 발현 벡터의 복수 통합된 사본을 포함하는 균주에 대한 농축의 수단을 제공한다.
피치아 파스토리스(P. pastoris) 균주: 피치아 파스토리스(P. pastoris) 균주 met1, lys3, ura3과 ade1이 이용될 수 있다. 임의의 2가지 상보성 세트의 영양요구성 균주가 2배체 균주의 작제와 유지에 이용될 수 있긴 하지만, 이들 두 균주는 2가지 이유로 본 발명의 방법에 특히 적합하다. 첫째, 이들 균주는 그들의 교배 또는 융합의 결과물인 2배체 균주보다 더욱 느리게 성장한다. 따라서 적은 숫자의 반수체 ade1 또는 ura3 세포가 배양액 내에 존재하거나, 또는 감수분열 또는 다른 기전을 통하여 발생하면, 2배체 균주는 배양액 내에서 이들보다 빨리 자란다.
둘째, 교배로부터 발생하는 2배체 Ade+ 콜로니는 정상적인 백색 또는 크림색인 반면, 반수체 ade1 돌연변이체인 임의의 균주의 세포는 독특한 핑크색을 갖는 콜로니를 형성할 것이기 때문에, 이들 균주의 성적 상태를 모니터하는 것이 용이하다. 이에 더하여, 반수체 ura3 돌연변이체인 임의의 균주는 약물 5-플루오르-오로틴산(FOA)에 내성이고 FOA를 포함하는 최소 배지 + 우라실 평판 상에 배양액의 시료를 도말함으로써 민감하게 확인될 수 있다. 이들 평판에서, 우라실-요구 ura3 돌연변이(아마도 반수체) 균주만 성장하고 콜로니를 형성할 수 있다. 따라서 ade1과 ura3으로 표기된 반수체 모 균주로, 결과의 항체-생산 2배체 균주의 성적 상태를 용이하게 모니터할 수 있다(반수체 대(對) 2배체)
방법
경쇄와 중쇄 항체 유전자의 전사를 위한 pGAPZ-알파 발현 벡터의 작제. 인간화된 경쇄와 중쇄 단편은 PCR 주동된 과정을 통해 pGAPZ 발현 벡터 내로 클로닝되었다. 회수된 인간화된 구조체는 아래의 프라이머 (1) 경쇄 전방 AGCGCTTATTCCGCTATCCAGATGACCCAGTC(AfeI 부위는 단일 밑줄로 표시됨)를 이용하는 표준 KOD 중합효소(Novagen) 키트 조건((1) 94℃, 2분; (2) 94℃, 30초; (3) 55℃, 30초; (4) 72℃, 30초-35회 동안 단계 2-4 사이클링; (5) 72℃ 2분) 하에 증폭에 종속되었다. HSA 신호 서열의 끝은 이중 밑줄로 표시되고, 그 다음에 성숙 가변 경쇄에 대한 서열(밑줄로 표시되지 않음); 역방 CGTACGTTTGATTTCCACCTTG가 위치한다.
가변 경쇄 후방 프라이머. BsiWI 부위가 밑줄로 표시되고, 그 다음에 가변 경쇄의 3' 말단에 대한 역방 보체가 위치한다. AfeI와 BsiWI로 제한 효소 절단 시에, 이는 이출을 위한 인간 카파 경쇄 불변 영역과 인 프레임(in frame)으로 인간 HAS 리더 서열을 이용하여 pGAPZ 벡터와 인-프레임으로 삽입을 가능하게 한다. (2) 중쇄에 대하여 유사한 전략이 수행된다. 이용된 전방 프라이머는 AGCGCTTATTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTC이다. AfeI 부위는 단일 밑줄로 표시된다. HSA 신호 서열의 끝은 이중 밑줄로 표시되고, 그 다음에 성숙 가변 중쇄에 대한 서열(밑줄로 표시되지 않음)이 위치한다. 역방 중쇄 프라이머는 CTCGAGACGGTGACGAGGGT이다. XhoI 부위는 밑줄로 표시되고, 그 다음에 가변 중쇄의 3' 말단에 대한 역방 보체가 존재한다. 이는 비교 지향성 클로닝 전략(comparable directional cloning strategy)을 이용하여 pGAPZ 내에 앞서 삽입된 IgG-γ1 CH1-CH2-CH3 부위와 인-프레임으로 중쇄의 클로닝을 가능하게 한다.
피치아 파스토리스(P. pastoris)의 반수체 ade1, ura3, met1과 lys3 숙주 균주 내로 발현 벡터의 형질전환. 반수체 피치아 파스토리스(P. pastoris) 균주의 형질전환 및 피치아 파스토리스(P. pastoris) 유성 주기의 유전자 조작에 이용된 모든 방법은 Higgins, D. R., and Cregg, J. M., Eds. 1998. Pichia Protocols. Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, NJ에서 기술된다.
형질전환에 앞서, 각 발현 벡터는 피치아 파스토리스(P. pastoris) 게놈의 GAP 프로모터 좌위 내로 이들 벡터의 통합을 유도하기 위하여, GAP 프로모터 서열 내에서 AvrII로 선형화된다. 각 벡터의 시료는 이후, 전기천공(electroporation)에 의해 ade1, ura3, met1과 lys3 균주의 전기적격성 배양액 내로 개별적으로 형질전환되고, 그리고 성공적인 형질전환체는 상기 항생제에 대한 그들의 내성에 의해 YPD Zeocin™(플레오마이신) 평판 상에서 선별되었다. 결과의 콜로니는 선별되고, YPD Zeocin™(플레오마이신) 평판 상에서 단일 콜로니에 대하여 스트리킹(streaking)되고, 이후 적절한 항체 유전자 삽입물에 대한 각 균주로부터 추출된 게놈 DNA 상에서 PCR 분석에 의해 및/또는 콜로니 리프트/면역블롯 방법으로 항체 사슬을 합성하는 각 균주의 능력에 의해, 항체 유전자 삽입물의 존재에 대하여 조사되었다(Wung et al. Biotechniques 21 808-812 (1996)). 3가지 중쇄 구조체 중에서 한 가지를 발현하는 반수체 ade1, met1과 lys3 균주는 반수체 ura3 균주 발현 경쇄 유전자와 함께 2배체 작제를 위하여 수집된다. 이들 반수체 발현 중쇄 유전자는 2배체 분비 단백질을 생성시키기 위하여, 적절한 경쇄 반수체 ura3과 교배된다.
단일 항체 사슬을 합성하는 반수체 균주의 교배 및 사합체 기능적 항체를 합성하는 2배체 유도체의 선별. 피치아 파스토리스(P. pastoris) 반수체 균주를 교배하기 위하여, 교배되는 각각의 ade1(또는 met1 또는 lys3) 중쇄 생산 균주는 풍부한 YPD 평판을 교차하여 스트리킹되고, 그리고 ura3 경쇄 생산 균주는 두 번째 YPD 평판을 교차하여 스트리킹된다(평판당 ~10개 스트리킹). 30℃에서 1일 또는 2일 배양후, 중쇄 균주를 포함하는 하나의 평판 및 ura3 경쇄 균주를 포함하는 하나의 평판으로부터 세포는 각각의 중쇄 균주가 각 경쇄 균주와 혼합된 세포의 패치를 포함하도록 하기 위하여, 교차 해치드 패턴(cross hatched pattern)으로 복제-도말 블록 상에서 무균 벨벳 천으로 이전되었다. 교차-스트리킹된 복제 도말된 세포는 이후, 교배 평판으로 이전되고 균주 간에 교배의 시작을 촉진하기 위하여 25℃에서 배양되었다. 2일후, 이들 교배 평판 상에서 세포는 복제-도말 블록 상에서 무균 벨벳으로 다시 이전되고, 이후 최소 배지 평판으로 이전되었다. 이들 평판은 독립영양성 2배체 균주의 콜로니의 선택성 성장을 가능하게 하기 위하여, 3일 동안 30℃에서 배양되었다. 발생된 콜로니는 정선되고, 그리고 콜로니 분리물을 선별하고 각각의 2배체 균주를 정제하기 위하여 두 번째 최소 배지 평판 상에 스트리킹된다. 결과의 2배체 세포주는 이후, 항체 생산에 대하여 조사된다.
추정 2배체 균주는 그들이 2배체이고 항체 생산을 위한 양쪽 발현 벡터를 포함한다는 것을 증명하기 위하여 시험된다. 2배수성의 경우에, 균주의 시료는 이들 균주가 감수분열을 겪고 포자를 형성하도록 촉진하기 위하여 교배 평판 상에 발라진다. 반수체 포자 산물은 수집되고 표현형에 대하여 조사된다. 결과의 포자 산물 중에서 유의한 비율이 단일 또는 이중 영양요구체이면, 최초 균주는 2배체인 것으로 결론될 수 있다. 2배체 균주는 각각으로부터 게놈 DNA를 추출하고 각 유전자에 특이적인 PCR 반응에 이러한 DNA를 이용함으로써 양쪽 항체 유전자의 존재에 대하여 조사된다.
단일 항체 사슬을 합성하는 반수체 균주의 융합 및 사합체 기능적 항체를 합성하는 2배체 유도체의 선별. 앞서 기술된 교배 절차에 대한 대안으로, 단일-사슬 항체 생산 반수체 ade1과 ura3 균주의 개별 배양액은 스페로플라스트화되고, 그들의 결과의 스페로플라스트는 폴리에틸렌 글리콜/CaCl2를 이용하여 융합된다. 융합된 반수체 균주는 이후, 2배체 균주가 그들의 세포 벽을 재생시키고 가시적인 콜로니로 성장할 수 있도록 하기 위하여, 1 M 소르비톨과 최소 배지를 포함하는 아가에 끼워 넣어진다. 결과의 콜로니는 아가로부터 정선되고, 최소 배지 평판 상에 스트리킹되고, 그리고 이들 평판은 2배체 세포주의 단일 세포로부터 콜로니를 생성시키기 위하여 30℃에서 2일 동안 배양된다. 결과의 추정 2배체 세포주는 이후, 앞서 기술된 바와 같이 2배수성 및 항체 생산에 대하여 조사된다.
항체의 정제와 분석. 전장 항체의 생산을 위한 2배체 균주는 앞서 기술된 방법을 이용하여 met1 경쇄와 lys3 중쇄의 교배를 통하여 도출된다. 2배체 피치아 파스토리스(P. pastoris) 발현 균주의 진탕-플라스크 또는 발효기 배양액으로부터 배양액 배지는 수집되고, 그리고 SDS-PAGE 및 인간 IgG의 중쇄와 경쇄, 또는 특히, IgG의 중쇄에 대한 항체를 이용한 면역블롯팅(immunoblotting)을 통해 항체 단백질의 존재에 대하여 조사된다.
효모 분비된 항체를 정제하기 위하여, 항체 생산 배양액으로부터 정화된 배지는 단백질 A 칼럼에 통과되고, 그리고 20 mM 나트륨 인산염, pH 7.0, 결합 완충액으로 세척후, 단백질 A 결합된 단백질이 0.1 M 글리신 HCl 완충액, pH 3.0을 이용하여 용출된다. 가장 많은 전체 단백질을 포함하는 분획물은 항체 단백질에 대하여 Coomasie blue 염색된 SDS-PAGE 및 면역블롯팅에 의해 조사된다. 항체는 IL-6 인식을 위한 앞서 기술된 ELISA를 이용하여 특성화된다.
항체 활성의 분석. 재조합 효모-유래된 인간화된 항체는 앞서 기술된 IL-6 주동된 T1165 세포 증식 분석 및 IL-6 촉진된 HepG2 합토글로빈 분석을 통하여 기능적 활성에 대하여 평가된다.
실시예 9 항-IL-6 항체 Ab1의 정맥내 투여에 의한 급성 상 반응 중화
인간 IL-6은 쥐에서 급성 상 반응을 유발할 수 있고, 그리고 쥐에서 자극되는 주요 급성 상 단백질 중에서 한 가지는 α-2 마크로글로불린(A2M)이다. 상이한 용량(0.03, 0.1, 0.3, 1, 그리고 3 ㎎/㎏)의 항체 Ab1(n=10 쥐/용량 수준) 또는 대조로서 다중클론 인간 IgG1(n=10마리 쥐)의 정맥내 투여후 1시간 시점에 제공된 100 ㎍의 인간 IL-6의 단일 s.c. 주사에 대한 A2M 반응을 제거하는데 필요한 항체 Ab1의 용량을 평가하는 연구가 설계되었다. 혈장은 회수되고, 그리고 A2M은 상업적 샌드위치 ELISA 키트(ICL Inc., Newberg OR; cat. no.- E-25A2M)를 통해 통해 정량되었다. 종점은 24시간 시점(post-Ab1)에서 A2M의 혈장 농도에서 차이이었다. 획득된 결과는 도 4에 제공된다.
항체 Ab1에 대한 ID50은 0.1 ㎎/㎏이고, 그리고 0.3 ㎎/㎏에서 A2M 반응이 완전히 억제되었다. 이는 인간 IL-6의 생체내 중화가 항체 Ab1에 의해 달성될 수 있다는 것을 명백하게 증명한다.
실시예 10 RXF393 악액질 모형 연구 1.
도입
인간 신장 세포 암 세포주, RXF393은 무흉선 누드 생쥐 내로 이식될 때, 현저한 체중 감소를 유발한다. 체중 감소는 이식후 대략 15일 시점에 시작되고, 그리고 80%의 동물이 이식후 18 - 20일 시점에 전체 체중의 적어도 30%를 상실한다. RXF393은 인간 IL-6을 분비하고, 그리고 이들 동물에서 인간 IL-6의 혈장 농도는 대략 10 ng/㎖에서 매우 높다. 인간 IL-6은 뮤린 가용성 IL-6 수용체에 결합하고 생쥐 내에서 IL-6 반응을 활성화시킨다. 인간 IL-6은 생쥐에서 IL-6 반응을 활성화시키는데 있어서 뮤린 IL-6보다 대략 10배 덜 강력하다. 본 연구의 목적은 인간 신장 세포 암 세포주, RXF393으로 이식된 무흉선 누드 생쥐 내에서 생존, 체중, 혈청 아밀로이드 A 단백질, 혈액 파라미터, 그리고 종양 성장에 대한 항체 Ab1의 효과를 결정하는 것이었다.
방법
80마리, 6주령, 수컷 무흉선 누드 생쥐는 오른쪽 옆구리에서 RXF393 종양 단편(30-40 ㎎)이 피하 이식되었다. 동물은 이후, 10마리 생쥐의 8개 군으로 분할되었다. 3마리 군은 이식후 1일, 8일, 15일과 22일자에 주1회씩 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 30 ㎎/㎏의 항체 Ab1이 정맥내 투약되었다(진행 군). 다른 3마리 군은 이식후 8일, 15일과 22일자에 주1회씩 3 ㎎/㎏, 또는 10 ㎎/㎏, 또는 30 ㎎/㎏의 항체 Ab1이 정맥내 투약되었다(역행 군). 최종적으로, 하나의 대조 군은 다중클론 인간 IgG 30 ㎎/㎏이, 그리고 두 번째 대조 군은 인산염 완충된 염수가 이식후 1일, 8일, 15일과 22일자에 주1회씩 정맥내 제공되었다.
동물은 28일자에, 종양이 4,000 mm3에 도달할 때, 또는 그들이 쇠약해지면(체중의 >30% 상실) 안락사되었다. 동물은 이식후 1일, 6일, 그리고 9일부터 28일까지 매일 칭량되었다. 평균 체중 비율(Mean Percent Body Weight, MPBW)이 본 연구 동안 체중 감소를 모니터하기 위한 일차 파라미터로서 이용되었다. 이는 아래와 같이 계산되었다: (체중 - 종양 중량)/기준선 체중 x 100. 종양 중량은 이식후 1, 6, 9, 12, 15, 18, 22, 25와 28일자에 측정되었다. 혈액은 5일과 13일자에 각 군에서 5마리 생쥐로부터 마취 하에 채취되고, 그리고 안락사될 때(대부분의 경우에 28일자 시점) 각 군에서 10마리 생쥐 모두에서 채취되었다. 혈액은 혈액학과 혈청 아밀로이드 A 단백질(SAA) 농도에 대하여 분석되었다. 10마리 비-종양 보유 6주령, 무흉선 누드 수컷 생쥐의 추가 군은 기준선 값으로 기능하는 혈액학과 SAA 농도 평가를 위하여 혈액 시료가 채취되었다.
결과 - 생존
항체 Ab1 군의 동물은 28일의 연구 종결일 이전에, 안락사되거나 폐사하지 않았다. 2가지 대조 군에서, 15마리 동물(다중클론 인간 IgG 군에서 7/9 및 인산염 완충된 염수 군에서 8/10)이 폐사하거나, 또는 매우 쇠약해져(체중의 >30% 상실) 안락사되었다. 양쪽 대조 군에서 평균 생존 기간은 20일이었다.
이들 두 대조 군 및 항체 Ab1 진행(본 연구의 1일자부터 투약됨) 군에 대한 생존 곡선은 도 5에 제공된다.
이들 두 대조 군 및 항체 Ab1 역행(본 연구의 8일자부터 투약됨) 군에 대한 생존 곡선은 도 6에 제공된다.
다중클론 인간 IgG(p=0.0038)와 인산염 완충된 염수(p=0.0003) 대조 군에 대한 생존 곡선 및 6가지 항체 Ab1 군에 대한 생존 곡선 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 존재하였다. 두 대조 군 사이에 통계학적으로 유의한 차이는 존재하지 않았다(p=0.97).
결과 - 종양 크기
생존 생쥐에서 종양 크기는 촉진에 의해 평가되었다. 본 연구의 첫 15일 동안, 임의의 군에서 어떤 생쥐도 폐사하거나 안락사되지 않았고, 따라서 이들 일자에서 군간에 종양 크기의 비교는 샘플링 치우침(sampling bias)이 없었다. 15일자까지 항체 Ab1 진행 군 또는 역행 군 및 대조 군 사이에 종양 크기에서 차이가 관찰되지 않았다. 대조에서 폐사의 발생(15일자) 다음에 대조 군과 치료 군에서 생존 생쥐 사이에 종양 크기의 비교는 진행되지 않았는데, 그 이유는 생존하는 대조 생쥐의 종양 크기가 치우친 것으로 추정되고, 따라서 이런 비교의 결과가 무의미했기 때문이다.
항체 Ab1의 투여가 종양 크기에서 명백한 감소 없이 생존을 촉진했기 때문에, 상승된 혈청 IL-6은 종양 성장과 독립적인 기전을 통하여 폐사의 원인이 될 수 있다. 이들 관찰 결과는 항체 Ab1이 아마도 환자의 전반적인 복지를 강화시킴으로써, 종양 성장에 직접적인 영향을 주지 않으면서 암 환자 생존력을 증진할 수 있다는 가설을 뒷받침한다.
결과 - 체중 감소
평균 체중 비율(MPBW)(±SEM) 대(對) 시간은 도 27에 도시된다. 대조와 비교하여, Ab1이 투약된 생쥐는 체중 감소로부터 보호되었다. 18일자에, 대조 생쥐에서 MPBW는 75%이고, 25%의 평균 체중 감소에 상응하였다. 대조적으로, 동일자에, Ab-1 치료 군에서 MPBW는 변화가 미미하였다(97% 내지 103%). 대조(다중클론 인간 IgG 또는 PBS가 투여됨) 및 10 ㎎/㎏ 용량 군(p<0.0001) 또는 3 ㎎/㎏과 30 ㎎/㎏ 용량 군(p<0.0005)에 대한 MPBW 곡선 간에 통계학적으로 유의한 차이가 존재하였다. 두 대조 군 사이에 통계학적으로 유의한 차이는 존재하지 않았다.
대조와 Ab1-치료된 생쥐의 대표적인 사진(도 28)은 본 연구의 종결 시점에서, Ab1-치료된 생쥐의 정상적인 외형과 비교하여, 대조 생쥐의 쇠약해진 상태를 예증한다(오른쪽 옆구리의 표면에서 가시적인 종양 부위).
이들 결과는 Ab1이 인간에서 상승된 IL-6에 의해 유발된 악액질을 예방하거나 치료하는데 유용하다는 것을 암시한다.
결과 - 혈장 혈청 아밀로이드 A
두 대조 군, 항체 Ab1 진행 군(본 연구의 1일자부터 투약), 그리고 역행 군(본 연구의 8일자부터 투약)에 대한 평균(±SEM) 혈장 혈청 아밀로이드 A 농도 대(對) 시간은 표 5에 제공되고, 이의 그래프가 도 32에 도시된다.
평균 혈장 SAA - 항체 Ab1, 모든 군 대(對) 대조 군
5일자
평균 혈장 SAA±SEM (㎍/㎖)		 13일자
평균 혈장 SAA±SEM (㎍/㎖)		 최종 채혈
평균 혈장 SAA±SEM (㎍/㎖)
1일자부터 주1회씩 다중클론 IgG iv 675 ± 240 (n=5) 3198 ± 628 (n=4) 13371 ± 2413 (n=4)
1일자부터 주1회씩
PBS iv		 355 ± 207 (n=5) 4844 ± 1126 (n=5) 15826 ± 802 (n=3)
1일자부터 주1회씩
Ab1 30 ㎎/㎏ iv 		246 ± 100 (n=5) 2979 ± 170 (n=5) 841 ± 469 (n=10)
1일자부터 주1회씩
Ab1 10 ㎎/㎏ iv 		3629 ± 624 (n=5) 3096 ± 690 (n=5) 996 ± 348 (n=10)
1일자부터 주1회씩
Ab1 3 ㎎/㎏ iv 		106 ± 9 (n=5) 1623 ± 595 (n=4) 435 ± 70 (n=9)
8일자부터 주1회씩
Ab1 30 ㎎/㎏ iv 		375 ± 177 (n=5) 1492 ± 418 (n=4) 498 ± 83 (n=9)
8일자부터 주1회씩
Ab1 10 ㎎/㎏ iv 		487 ± 170 (n=5) 1403 ± 187 (n=5) 396 ± 58 (n=10)
8일자부터 주1회씩
Ab1 3 ㎎/㎏ iv 		1255 ± 516 (n=5) 466± 157 (n=5) 685 ± 350 (n=5)
SAA는 hIL-6의 자극을 통해 상향-조절되고, 그리고 이러한 반응은 이식된 종양으로부터 유래된 hIL-6의 순환 수준과 직접적으로 상관되었다. 이러한 대리 마커는 활성 hIL-6에 대한 간접적인 정보를 제공한다. 따라서 앞서 기술된 2가지 치료 군에서, 종양-유래된 hIL-6의 중화에 기인한 SAA의 유의하게 감소된 수준이 존재한다. 이는 항체 Ab1이 생체내 효능을 나타낸다는 주장을 더욱 뒷받침한다.
실시예 11 RXF393 악액질 모형 2.
도입
두 번째 연구는 항체 Ab1로 치료가 후기 단계(이식후 10일과 13일자)에서 시작되고 치료 기간이 더욱 연장(이식후 49일자까지)된 RXF-393 악액질 모형에서 수행되었다. 항체 Ab1로 투약 간격(dosing interval)이 7일에서 3일로 단축되고, 그리고 일일 사료 소비 역시 측정되었다. 또한, 항체 Ab1로 최초 투약 시점에 종양 크기를 표준화하려는 시도가 있었다.
방법
80마리, 6주령, 수컷 무흉선 누드 생쥐는 오른쪽 옆구리에서 RXF393 종양 단편(30-40 ㎎)이 피하 이식되었다. 종양이 270 - 320 ㎎ 크기에 도달한 20마리 생쥐가 선별되고 2가지 군으로 분할되었다. 한쪽 군은 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1이 3일마다, 그리고 다른 군은 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG가 3일마다, 상기 시점(이식후 10일)부터 i.v. 투여되었다. 종양 크기가 400 - 527 ㎎에 도달한 다른 20마리 생쥐가 선별되고 2가지 군으로 분할되었다. 한쪽 군은 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1이 3일마다, 그리고 다른 군은 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG가 3일마다, 상기 시점(이식후 13일)부터 i.v. 투여되었다. 나머지 40마리 생쥐는 본 연구에 더 이상 참여되지 않고 49일자에, 종양이 4,000 mm3에 도달할 때, 또는 매우 쇠약해지면(체중의 >30% 상실) 안락사되었다.
동물은 이식후 1일 내지 49일까지 3-4일마다 칭량되었다. 평균 체중 비율(MPBW)은 본 연구 동안 체중 감소를 모니터하기 위한 일차 파라미터로서 이용되었다. 이는 아래와 같이 계산되었다: ((체중 - 종양 중량)/기준선 체중) x 100. 종양 중량은 이식후 5일 내지 49일까지 3-4일마다 측정되었다. 사료 소비는 270-320 ㎎ 종양 군의 경우에 10일자부터, 그리고 400-527 ㎎ 종양 군의 경우에 13일자부터 매일 측정되었다(각 치료 군에 의해 중량으로 24시간 동안 소비된 양(g))
결과-생존
3일마다 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1 i.v.(270-320 ㎎ 종양 크기), 그리고 3일마다 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG i.v.(270-320 ㎎ 종양 크기)에 대한 생존 곡선은 도 7에 제공된다.
3일마다 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1 i.v.(270-320 ㎎ 종양 크기), 그리고 3일마다 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG i.v.(270-320 ㎎ 종양 크기)에 대한 평균 생존은 각각, 46일과 32.5일이었다(p=0.0071).
3일마다 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1 i.v.(400-527 ㎎ 종양 크기), 그리고 3일마다 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG i.v.(400-527 ㎎ 종양 크기)에 대한 생존 곡선은 도 8에 제공되다. 3일마다 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1 i.v.(400-527 ㎎ 종양 크기), 그리고 3일마다 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG i.v.(400-527 ㎎ 종양 크기)에 대한 평균 생존은 각각, 46.5일과 27일이었다(p=0.0481).
실시예 12 비-인간 영장류에서 항체 Ab1의 복수-투약 약동학적 평가
항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에 담겨, 1마리의 수컷과 1마리의 암컷 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)에 단일 일시 주사로 투약되었다. 혈장 시료는 고정된 시간 간격에서 채취되고, 그리고 항체 Ab1의 수준은 항원 포획 ELISA 분석의 이용을 통해 정량되었다. 비오틴화된 IL-6(50 ㎕의 3 ㎍/㎖)은 스트렙타비딘 코팅된 96 웰 마이크로역가 평판 상에 포획되었다. 이들 평판은 세척되고 0.5% 비늘 젤라틴으로 차단되었다. 적절하게 희석된 혈장 시료가 첨가되고 실온에서 1시간 동안 배양되었다. 상층액이 제거되고 항-hFc-HRP 접합된 이차 항체가 적용되고 실온에서 방치되었다.
이들 평판은 이후, 흡출되고 항체의 양을 가시화시키기 위하여 TMB가 첨가되었다. 이후, 표준 곡선의 이용을 통해 특이적 수준이 결정되었다. 항체 Ab1의 이차 용량이 35일자에 이들 동일한 2마리 필리핀 원숭이에 투여되고, 그리고 이러한 실험은 동일한 샘플링 계획을 이용하여 반복되었다. 결과의 농도는 이후, 도 9에 도시된 바와 같이 시간과 대비하여 플롯팅된다.
피치아 파스토리스(Pichia pastoris) 발현되고 정제된 이러한 인간화된 전장 비당화된 항체는 포유동물 발현된 단백질에 필적하는 특징을 나타낸다. 이에 더하여, 이러한 산물의 복수 투약은 재현가능한 반감기를 보이고, 이는 이러한 생산 플랫폼이 강화된 면역원성을 나타내는 산물을 생성시키지 않는다는 것을 암시한다.
실시예 13 항체 단백질의 Octet 기계적 특성화
IL-6 신호전달은 IL-6 및 2가지 수용체: IL-6R1(CD126)과 gp130(IL-6 신호전달체) 사이에 상호작용에 의존한다. 항체의 작용 기전을 결정하기 위하여, Octet QK 기구(ForteBio; Menlo Park, CA)를 이용한 생물-층 간섭법(bio-layer interferometry)에 의해 기계적 연구가 수행되었다. 연구는 2가지 상이한 형태로 수행되었다. 첫 번째 방침에서, 비오틴화된 IL-6(R&D systems 부품 번호 206-IL-001MG/CF, 제조업체의 프로토콜에 따라 Pierce EZ-링크 설포-NHS-LC-LC-비오틴 제품 번호 21338을 이용하여 비오틴화됨)이 스트렙타비딘 코팅된 바이오센서(ForteBio 제품 번호 18-5006)에 초기에 결합되었다. 결합은 신호에서 증가로서 모니터된다.
상기 센서에 결합된 IL-6은 이후, 문제되는 항체, 또는 희석 용액 단독과 함께 배양되었다. 상기 센서는 이후, 가용성 IL-6R1(R&D systems 제품 번호 227-SR-025/CF) 분자와 함께 배양되었다. IL-6R1 분자가 결합하지 못하면, 상기 항체는 IL-6/IL-6R1 상호작용을 차단하는 것으로 간주되었다. 이들 복합체는 안정성 목적으로, IL-6R1의 존재에서 gp130(R&D systems 228-GP-010/CF)과 함께 배양되었다. gp130이 결합하지 않으면, 상기 항체는 gp130과 IL-6의 상호작용을 차단하는 것으로 결론되었다.
두 번째 방침에서, 항체는 항-인간 IgG1 Fc-특이적 시약(ForteBio 부품 번호 18-5001)으로 코팅된 바이오센서에 결합되었다. IL-6이 상기 고정된 항체에 결합되고, 그리고 상기 센서가 IL-6R1과 함께 배양되었다. IL-6R1이 IL-6과 상호작용하지 않으면, 상기 IL-6 결합 항체는 IL-6/IL-6R1 상호작용을 차단하는 것으로 결론되었다. 항체/IL-6/IL-6R1이 관찰되는 상황에서, 상기 복합체는 IL-6R1의 존재에서 gp130과 함께 배양되었다. gp130이 상호작용하지 않으면, 상기 항체는 IL-6/gp130 상호작용을 차단하는 것으로 결론되었다. 모든 연구는 30℃와 1000 rpm에서, 200 ㎕ 최종 부피로 수행되었다. 이들 연구를 위하여, 모든 단백질은 ForteBio의 시료 희석 완충액(부품 번호 18-5028)을 이용하여 희석되었다.
결과는 도 10(A-E)과 도 11에 제공된다.
실시예 14 펩티드 맵핑.
인간 IL-6 상에서 Ab1에 의해 인식되는 에피토프를 결정하기 위하여, 상기 항체가 웨스턴-블롯 기초된 분석에 이용되었다. 본 실시예에서 이용된 인간 IL-6의 형태는 183개 아미노산 길이의 서열(하기에 도시됨)을 보유하였다. 이러한 서열을 포함하는 중복되는 15개 아미노산 펩티드의 57개-구성원 라이브러리가 상업적으로 합성되었고 PepSpots 니트로셀룰로오스 막(JPT 펩티드 technologies, Berlin, Germany)에 공유 결합되었다. 중복되는 15개 아미노산 펩티드의 서열은 도 12에 도시된다. 제조업체의 권고에 따라 블롯(blot)이 준비되고 탐침되었다. 간단히 말하면, 블롯은 메탄올에서 미리 적셔지고, PBS에서 헹굼되고, 그리고 PBS/0.05% Tween에서 10% 탈지 우유(차단 용액)에서 2시간 동안 차단되었다. Ab1 항체는 1 ㎎/㎖ 최종 희석도에서 이용되고, 그리고 HRP-접합된 생쥐 항-인간-카파 이차 항체(Southern BioTech #9220-05)는 1:5000 희석도에서 이용되었다. 항체 희석/배양은 차단 용액에서 수행되었다. 블롯은 Amersham ECL advance 시약(GE# RPN2135)을 이용하여 현색되고, 그리고 화학발광 신호는 CCD 카메라(AlphaInnotec)를 이용하여 기록되었다. 이들 블롯의 결과는 도 13과 도 14에 도시된다.
펩티드 라이브러리를 생성시키는데 이용된 형태의 인간 IL-6 서열은 하기에 열거된다:
VPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM (서열 번호: 1).
실시예 15 Ab1은 IL-6에 대한 높은 친화성을 갖는다.
25℃에서, 쥐, 생쥐, 개, 인간, 그리고 필리핀 원숭이로부터 IL-6에 대한 Ab1의 결합 속도(Ka), 분리 속도(Kd) 및 해리 상수(KD)를 측정하기 위하여 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)이 이용되었다(도 15A). 인간 IL-6에 대한 해리 상수는 4 pM이었는데, 이는 매우 높은 친화성을 지시하였다. 예상된 바와 같이, 친화성은 일반적으로, 인간으로부터 계통발생적 거리에 비례하여 감소하였다. 필리핀 원숭이, 쥐, 그리고 생쥐의 IL-6에 대한 Ab1의 해리 상수는 각각, 31 pM, 1.4 nM, 그리고 0.4 nM이었다. 개 IL-6에 대한 Ab1 친화성은 본 실험의 정량 한계 미만이었다.
생쥐, 쥐, 그리고 필리핀 원숭이 IL-6에 대한 Ab1의 높은 친화성은 Ab1이 이들 종의 IL-6을 저해하는데 이용될 수 있음을 암시한다. 이러한 가설은 세포 증식 분석을 이용하여 시험되었다. 간단히 말하면, T1165 세포의 증식을 촉진하기 위하여 각 종의 IL-6이 이용되었고, 그리고 Ab1이 50%의 증식을 저해하는 농도(IC50)가 측정되었다. 저해는 측정된 해리 상수와 일치하였다(도 15B). 이들 결과는 Ab1이 이들 종의 본래의 IL-6을 저해할 수 있음을 증명하고, 그리고 Ab1에 의한 IL-6 저해의 시험관내 또는 생체내 모델링을 위한 이들 생물체의 유용성을 암시한다.
실시예 16 건강한 인간 지원자에서 항체 Ab1의 복수-투약 약동학적 평가.
항체 Ab1은 히스티딘과 소르비톨에 담겨, 건강한 인간 지원자에 단일 일시 주사로 투약되었다. 1 ㎎, 3 ㎎, 10 ㎎, 30 ㎎ 또는 100 ㎎의 용량이 5명 내지 6명 개체를 포함하는 투약 군에서 각 개체에 투여되었다. 혈장 시료는 최대 12주 동안 고정된 시간 간격에서 채취되었다. 인간 혈장은 정맥천자(venipuncture)를 통해, EDTA를 포함하는 진공 수집 튜브 내로 수집되었다. 혈장은 분리되고 아래와 같이, Ab1에 특이적인 단일클론 항체를 이용하여 Ab1의 순환 수준을 평가하는데 이용되었다. 96 웰 마이크로역가 평판은 1X PBS에서 4℃에서 하룻밤동안, Ab1에 특이적인 단일클론 항체로 하룻밤동안 코팅되었다. 나머지 단계는 실온에서 수행되었다. 웰은 흡출되고 1X PBS에서 60분 동안 0.5% 비늘 젤라틴(FSG)(Sigma)을 이용하여 차후에 차단되었다. 이후, 인간 혈장 시료가 첨가되고, 60분 동안 배양되고, 이후 흡출되고, 50 ㎕의 1 ㎍/㎖ 비오틴화된 IL-6이 각 웰에 첨가되고, 그리고 60분 동안 배양되었다. 이들 웰은 흡출되고, 그리고 0.5% FSG/PBS에서 1:5,000 희석된 50 ㎕ 스트렙타비딘-HRP(Pharmingen)가 첨가되고 45분 동안 배양되었다. 현색은 검출을 위하여 TMB를 이용하는 표준 방법에 의해 수행되었다. 수준은 이후, 필적하는 형식에서 준비된 표준 곡선에 비교를 통해 결정되었다.
각 투약 군에 대한 Ab1의 평균 혈장 농도 대(對) 시간은 도 16에 도시된다. 평균 AUC와 Cmax는 용량에 비례하여 선형으로 증가하였다(각각, 도 17과 도 18). 30 ㎎ 이상의 용량의 경우에, 각 투약 군에서 평균 Ab1 반감기는 대략 25일 내지 30일이었다(도 19).
실시예 17 진행된 암 환자에서 Ab1의 약물동역학.
항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에 담겨, 진행된 암을 앓는 5명의 개체에 단일 일시 주사로 투약되었다. 각 개체는 80 ㎎(n=2) 또는 160 ㎎(n=3) 용량의 Ab1을 섭취하였다. 혈장 시료는 주1회 채취되고, 그리고 항체 Ab1의 수준은 실시예 16에서처럼 정량되었다.
시간의 함수로서, 이들 개체에서 Ab1의 평균 혈장 농도는 도 20에 도시된다. 평균 Ab1 반감기는 대략 31일이었다.
실시예 18 Ab1의 선례가 없는 반감기.
전체적으로, Ab1의 평균 반감기는 인간(10 ㎎ 이상의 용량의 경우에)에서 대략 31일이고, 그리고 필리핀 원숭이에서 대략 15-21일이었다. 인간과 필리핀 원숭이에서 이러한 Ab1 반감기는 다른 항-IL-6 항체의 반감기와 비교하여 선례가 없다(도 21). 앞서 기술된 바와 같이, Ab1은 토끼 항체의 인간화로부터 유래되고 비당화된 형태로 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)에서 생산된다. 이들 특징은 인간에서 매우 낮은 면역원성을 갖는 항체를 발생시킨다. 게다가, 당화의 부재는 Ab1이 Fc 수용체 또는 보체와 상호작용하는 것을 예방한다. 이론에 한정됨 없이, Ab1의 선례가 없는 반감기는 적어도 부분적으로, 인간화 및/또는 당화의 부재에 기인하는 것으로 생각된다. 항원 결합 표면의 특정 서열 및/또는 구조 역시 Ab1의 반감기에 기여할 수 있다.
실시예 19 진행된 암을 앓는 환자에서 헤모글로빈 농도, 혈장 지질 농도, 그리고 호중구 숫자에 대한 Ab1 효과.
항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에 담겨, 진행된 암(NSCLC, 결장직장 암, 담관암, 또는 중피종)을 앓는 8명의 개체에 단일 일시 주사로 투약되었다. 각 개체는 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎ 용량의 Ab1을 섭취하였다. 혈액 시료는 주사 직전에, 그리고 6주 동안 고정된 시간 간격에서 채취되고, 그리고 헤모글로빈 농도, 혈장 지질 농도, 그리고 호중구 숫자가 측정되었다. 평균 헤모글로빈 농도는 약간 상승하고(도 22), 전체 콜레스테롤과 트리글리세리드 역시 약간 상승하고(도 23), 반면 평균 호중구 숫자는 약간 하락하였다(도 24).
이들 결과는 만성적으로 아픈 개체에 Ab1의 투여의 유익한 효과 중에서 일부를 더욱 증명한다. IL-6이 만성 질환의 빈혈(암-관련된 빈혈 포함)의 원인이 되는 주요 사이토킨이기 때문에, Ab1에 의한 IL-6의 중화는 이들 개체에서 헤모글로빈 농도를 증가시킨다. 유사하게, IL-6이 염증에서 증가하는 호중구 숫자에서 중심적으로 중요하기 때문에, 호중구 숫자에서 관찰된 약간의 감소는 Ab1이 IL-6을 저해한다는 것을 더욱 확증한다. 최종적으로, IL-6은 이들 환자에서 악액질뿐만 아니라 식욕부진을 유발한다; Ab1에 의한 IL-6의 중화는 식욕의 회복 및 악액질의 반전을 유발한다. 혈장 지질 농도에서 증가는 환자의 개선된 영양 상태를 반영한다. 종합하면, 이들 결과는 Ab1이 이들 환자에서 IL-6의 유해한 결과를 효과적으로 반전시킨다는 것을 더욱 증명한다.
실시예 20 Ab1은 건강한 지원자 및 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다.
도입
혈청 CRP 농도는 일정한 형태의 암을 앓는 환자에서 강한 예후 지시자로서 확인되었다. 가령, Hashimoto 등은 생존 및 질환 재발에 영향을 주는 인자를 확인하기 위하여, 간세포 암종을 앓는 환자에서 수술전 혈청 CRP 농도의 단일변량(univariate)과 다변량(multivariate) 분석을 수행하였다(Hashimoto, K., et al., Cancer, 103(9):1856-1864 (2005)). 환자는 2가지 군: 혈청 CRP 수준 > 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 양성 군") 및 혈청 CRP 수준 < 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 음성 군")으로 분류되었다. 이들 저자는 "수술전 혈청 CRP 수준과 종양 크기 사이에 유의한 상관관계"를 확인하였다(Id). 더 나아가, 이들 저자는 "CRP-양성 군에서 전반적인 생존과 재발-없는 생존율이 CRP-음성 군에서 생존율과 비교하여 훨씬 낮다."라는 것을 확인하였다(Id). 이들 저자는 환자의 수술전 CRP 수준이 독립적이고 간세포 암종을 앓는 환자에서 불량한 예후와 조기 재발의 유의한 예측 지시자라고 결론하였다.
다른 연구자들에 의해 유사한 상관관계가 확인되었다. 가령, Karakiewicz 등은 혈청 CRP가 독립적이고 신장 세포 암종-특이적 사망의 유익한 예측자라는 것을 확인하였다(Karakiewicz, P.I., et al., Cancer, 110(6):1241-1247 (2007)). 따라서 암 환자, 특히 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
건강한 지원자는 100 ㎎(5명의 환자), 30 ㎎(5명의 환자), 10 ㎎(6명의 환자), 3 ㎎(6명의 환자) 또는 1 ㎎(6명의 환자)의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되고, 반면 다른 14명의 건강한 지원자는 정맥내 위약이 투약되었다. 비교를 위하여, 진행된 형태의 결장직장 암을 앓는 2명의 환자는 80 ㎎의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 투여되지 않았다.
환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 5주 동안 주1회 평가되었다. 각 평가의 시점에서, 환자는 혈청 CRP 농도에 대하여 스크리닝되었다.
결과
건강한 지원자
앞서 언급된 바와 같이, 혈청 CRP 수준은 염증의 마커이다; 따라서 기준선 CRP 수준은 전형적으로, 건강한 개체에서 낮다. 이러한 낮은 기준선 CRP 수준은 CRP 수준에서 추가의 감소를 검출하기 어렵게 만들 수 있다. 그럼에도 불구하고, 혈청 CRP 농도에서 실질적인 감소는 대조와 비교하여, 모든 농도의 Ab1 단일클론 항체를 섭취하는 건강한 지원자에서 검출가능하였다(도 25). 혈청 CRP 수준에서 감소는 급속하고, 항체 투여후 1주 이내에 발생하고, 그리고 연장된 점감된 수준은 적어도 최종 측정이 수행될 때(항체 투여후 8 또는 12주)까지 지속되었다.
암 환자
상승된 혈청 CRP 수준을 갖는 5명의 진행된 암 환자(결장직장 암, 담관암, 또는 NSCLC)는 80 ㎎ 또는 160 ㎎의 Ab1가 투약되었다. 혈청 CRP 수준은 이들 환자에서 매우 감소하였다(도 26A). 혈청 CRP 수준에서 감소는 급속하고, 90%의 감소가 Ab1 투여후 1주 이내에 발생하고, 그리고 연장된 점감된 수준은 적어도 최종 측정이 수행될 때(최대 12주)까지 지속되었다. 2명의 대표적인 개체의 CRP 수준이 도 26B에 도시된다. 이들 개체에서, CRP 수준은 1주 이내에 정상 참고 범위(5 - 6 ㎎/ℓ 이하) 미만으로 하락하였다. 따라서 진행된 암 환자에 Ab1의 투여는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제를 유발할 수 있다.
실시예 21 진행된 암을 앓는 환자에서 Ab1 개선된 근력, 개선된 체중, 그리고 감소된 피로
도입
체중 감소와 피로(여기에 동반된 근육 쇠약)는 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 매우 공통적인 증상이고, 그리고 이들 증상은 암이 계속 진행됨에 따라 악화될 수 있다. 피로, 체중 감소 및 근육 쇠약은 예로써 생활방식과 인간관계를 파괴함으로써, 그리고 암 치료를 지속하는 환자의 의지 또는 능력에 영향을 줌으로써 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 회복에 현저한 부정적인 영향을 줄 수 있다. 피로, 체중 감소와 근육 쇠약을 해결하는 공지된 방법에는 체력과 운동의 규칙적인 일과, 환자의 활동력을 보존하는 방법, 그리고 빈혈-유도된 피로와 근육 쇠약을 해결하는 치료가 포함된다. 그럼에도 불구하고, 암 환자에서 피로, 체중 감소와 근육 쇠약을 개선하는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
진행된 형태의 암을 앓는 4명의 환자(결장직장 암(2), NSCLC(1), 담관암(1))는 80 ㎎ 또는 160 ㎎의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 투여되지 않았다.
환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 6주 동안 평가되었다. 각 평가의 시점에서, 환자는 아래에 대하여 스크리닝되었다: a.) 체중에서 변화; b.) 피로를 평가하기 위한 의학적으로 인정된 검사법인 Facit-F 피로 하위척도 조사표를 이용하여 측정된 피로(참조: Cella, D., Lai, J.S., Chang, C.H., Peterman, A., & Slavin, M. (2002). Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general population. Cancer, 94(2), 528-538; Cella, D., Eton, D.T., Lai,F J-S., Peterman, A.H & Merkel, D.E. (2002). Combining anchor and distribution based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain & Symptom Management, 24 (6) 547-561.); 그리고 손-악력(전형적으로 악력계를 이용하여 근력을 평가하기 위한 의학적으로 인정된 검사법).
결과
체중 변화
Ab1 단일클론 항체의 양쪽 투약 농도(80 ㎎과 160 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 6주 기간 동안 환자당 대략 2 ㎏의 체중 증가를 증명하였다(도 29).
피로
Ab1 단일클론 항체의 양쪽 투약 농도(80 ㎎과 160 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 6주 기간 동안 환자 집단에서 적어도 대략 10 점의 평균 Facit-F FS 하위척도 점수에서 증가를 증명하였다(도 30).
손-악력
Ab1 단일클론 항체의 양쪽 투약 농도(80 ㎎과 160 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 6주 기간 동안 환자 집단에서 적어도 대략 10%의 평균 손-악력에서 증가를 증명하였다(도 31).
실시예 22 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 혈장 알부민 농도를 증가시킨다.
도입
혈청 알부민 농도는 암 환자의 생존 및/또는 회복 성공의 예측 지시자로서 인정된다. 저알부민혈증은 다양한 형태의 암에서 불량한 환자 성과와 강하게 상관된다. 가령, 한 연구에서, 전이성 췌장 선암종에 대한 전신 화학요법을 받고 있고 3.5 g/dL 이하의 혈청 알부민 수준을 갖는 어떤 환자도 전신 화학요법에 성공적으로 반응하지 않았다(Fujishiro, M., et al., Hepatogastroenterology, 47(36):1744-46 (2000)). 이들 저자는 "… 저알부민혈증 …을 앓는 환자가 전신 화학요법의 후보로서 적합하지 않고 다른 실험적 접근법 또는 지지 간호로 치료될 수도 있을 것이다."라고 결론한다(Id).
유사하게, Senior와 Maroni는 "저알부민혈증이 최종-단계 신장 질환에서 사망의 가장 강력한 예언자라는 최근의 판단은 이러한 환자 집단에서 적절한 단백질 섭취를 담보하는 것의 결정적인 중요성을 강조한다."라고 주장한다(J.R. Senior and B.J. Maroni, Am. Soc. Nutr. Sci., 129:313S-314S (1999)).
적어도 하나의 연구에서, 정상적인 혈청 알부민 수준(>3.5 g/dL)이 달성될 때까지 20 g의 매일 정맥내 알부민 주사로 27명의 전이성 암 환자에서 저알부민혈증을 교정하려는 시도는 성공하지 못하였다. 이들 저자는 "진행된 단계 암 환자에 대한 알부민 주사는 임상적 실시에서 제한적 가치를 갖는다. PS 4와 저알부민혈증을 앓는 환자는 더욱 불량한 예후를 갖는다."라고 강조한다(Demirkazik, A., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 21:Abstr 2892 (2002)).
따라서 암 환자에서 혈청 알부민 농도를 개선하고 암 환자, 특히 진행된 암 환자에서 저알부민혈증 상태를 해결하는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
진행된 형태의 암을 앓는 4명의 환자(결장직장 암(2), NSCLC(1), 담관암(1))는 80 ㎎ 또는 160 ㎎의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 투여되지 않았다.
환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 6주 동안 평가되었다. 각 평가의 시점에서, 환자는 혈장 알부민 농도에 대하여 스크리닝되었다.
결과
Ab1 단일클론 항체의 양쪽 투약 농도(80 ㎎과 160 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 6주 기간 동안 환자당 대략 5 g/ℓ의 혈장 알부민 농도의 증가를 증명하였다(도 33).
실시예 23 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다.
도입
혈청 CRP 농도는 일정한 형태의 암을 앓는 환자에서 강한 예후 지시자로서 확인되었다. 가령, Hashimoto 등은 생존과 질환 재발에 영향을 주는 인자를 확인하기 위하여 간세포 암종을 앓는 환자에서 수술전 혈청 CRP 농도의 단일변량(univariate)과 다변량(multivariate) 분석을 수행하였다(Hashimoto, K., et al., Cancer, 103(9):1856-1864 (2005)). 환자는 2가지 군: 혈청 CRP 수준 > 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 양성 군") 및 혈청 CRP 수준 < 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 음성 군")으로 분류되었다. 이들 저자는 "수술전 혈청 CRP 수준과 종양 크기 사이에 유의한 상관관계"를 확인하였다(Id). 더 나아가, 이들 저자는 "CRP-양성 군에서 전반적인 생존과 재발-없는 생존율이 CRP-음성 군에서 생존율과 비교하여 훨씬 낮다."라는 것을 확인하였다(Id). 이들 저자는 환자의 수술전 CRP 수준이 독립적이고 간세포 암종을 앓는 환자에서 불량한 예후와 조기 재발의 유의한 예측 지시자라고 결론하였다.
다른 연구자들에 의해 유사한 상관관계가 확인되었다. 가령, Karakiewicz 등은 혈청 CRP가 독립적이고 신장 세포 암종-특이적 사망의 유익한 예측자라는 것을 확인하였다(Karakiewicz, P.I., et al., Cancer, 110(6):1241-1247 (2007)). 따라서 암 환자, 특히 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
비-소세포 폐암(NSCLC)을 앓는 124명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 군에서 환자는 총 3회 투약을 위하여 24주 기간 동안 8주마다 위약(n=31), 80 ㎎(n=29), 160 ㎎(n=32), 또는 320 ㎎(n=32)의 Ab1 단일클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. CRP 농도는 라텍스-부착된 항-CRP 항체(즉, Roche CRP Tinaquant®)를 이용한 C-반응성 단백질 입자-증대된 면역비탁법에 의해 정량되었다. 간단히 말하면, 대략 1.0 ㎖의 환자 시료 혈청이 수집되고 플라스틱 수집 튜브에서 보관되었다. 시료는 적절한 완충액 내로 배치되고, 그리고 반응을 시작시키기 위하여 라텍스 미세입자에 결합된 항-CRP 항체가 상기 시료에 첨가되었다. 접합된 라텍스 미세입자를 보유하는 이들 항-CRP 항체는 시료 내에서 항원과 반응하여 항원/항체 복합체를 형성한다. 응집 이후에, 이는 Roche/Hitachi Modular P 검광자를 이용하여 혼탁도에 대하여 측정되었다.
환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 2, 4, 8과 12주 시점에 평가되었다. 각 평가 시점에서, 환자는 혈청 CRP 농도에 대하여 스크리닝되었다.
결과
Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 도 38에 플롯팅된다. 모든 용량 수준의 Ab1 항체는 12주 기간 동안 위약에 비하여 CRP 농도에서 즉시 하락을 나타냈다. CRP 수준은 투약후 8주 시점에 돌파구를 보였다. CRP 수준은 12주 시점에 5 ㎎/ℓ 미만으로 하락하였다. CRP의 중앙 값은 위약에 비하여 모든 투약 농도에 대한 급속하고 지속된 감소를 나타냈다(도 39). 따라서 진행된 암 환자에 Ab1의 투여는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제를 유발할 수 있다.
실시예 24 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다.
도입
혈청 CRP 농도는 일정한 형태의 암을 앓는 환자에서 강한 예후 지시자로서 확인되었다. 가령, Hashimoto 등은 생존과 질환 재발에 영향을 주는 인자를 확인하기 위하여 간세포 암종을 앓는 환자에서 수술전 혈청 CRP 농도의 단일변량(univariate)과 다변량(multivariate) 분석을 수행하였다(Hashimoto, K., et al., Cancer, 103(9):1856-1864 (2005)). 환자는 2가지 군: 혈청 CRP 수준 > 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 양성 군") 및 혈청 CRP 수준 < 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 음성 군")으로 분류되었다. 이들 저자는 "수술전 혈청 CRP 수준과 종양 크기 사이에 유의한 상관관계"를 확인하였다(Id). 더 나아가, 이들 저자는 "CRP-양성 군에서 전반적인 생존과 재발-없는 생존율이 CRP-음성 군에서 생존율과 비교하여 훨씬 낮다."라는 것을 확인하였다(Id). 이들 저자는 환자의 수술전 CRP 수준이 독립적이고 간세포 암종을 앓는 환자에서 불량한 예후와 조기 재발의 유의한 예측 지시자라고 결론하였다.
다른 연구자들에 의해 유사한 상관관계가 확인되었다. 가령, Karakiewicz 등은 혈청 CRP가 독립적이고 신장 세포 암종-특이적 사망의 유익한 예측자라는 것을 확인하였다(Karakiewicz, P.I., et al., Cancer, 110(6):1241-1247 (2007)). 따라서 암 환자, 특히 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
다양한 형태의 진행된 암을 앓는 8명의 환자(결장직장암(3), NSCLC(1), 담관암(1), 그리고 중피종(2))는 80 ㎎(2명의 환자), 160 ㎎(3명의 환자) 또는 320 ㎎(3명의 환자)의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내 주사가 투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 투여되지 않았다.
환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 8주 동안 주1회 평가되었다. 각 평가 시점에서, 환자는 혈청 CRP 농도에 대하여 스크리닝되었다. CRP 농도는 라텍스-부착된 항-CRP 항체(즉, Roche CRP Tinaquant®)를 이용한 C-반응성 단백질 입자-증대된 면역비탁법에 의해 정량되었다. 간단히 말하면, 대략 1.0 ㎖의 환자 시료 혈청이 수집되고 플라스틱 수집 튜브에서 보관되었다. 시료는 적절한 완충액 내로 배치되고, 그리고 반응을 시작시키기 위하여 라텍스 미세입자에 결합된 항-CRP 항체가 상기 시료에 첨가되었다. 접합된 라텍스 미세입자를 보유하는 이들 항-CRP 항체는 시료 내에서 항원과 반응하여 항원/항체 복합체를 형성한다. 응집 이후에, 이는 Roche/Hitachi Modular P 검광자를 이용하여 혼탁도에 대하여 측정되었다.
결과
혈청 CRP 수준은 조사된 모든 환자에서 상당히 감소하였다(도 40). 혈청 CRP 수준에서 감소는 급속하고, 이러한 감소의 대략 90%가 Ab1 투여후 1주 이내에 발생하고, 그리고 연장된 점감된 수준이 적어도 최종 측정이 수행될 때(최대 12주)까지 지속되었다. 결장직장 암을 앓는 1명의 환자를 제외하고 모든 사례에서, CRP 수준은 1주 이내에 정상 참고 범위(5-6 ㎎/ℓ이하)로, 또는 그 미만으로 하락하였다. 상기 결장직장 암 환자는 본 연구의 4주 시점에 유사한 정상적인 수준을 달성하였다. 따라서 진행된 암 환자에 Ab1의 투여는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제를 유발할 수 있다.
실시예 25 Ab1은 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다.
도입
혈청 CRP 농도는 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 강한 예후 지시자로서 확인되었다. 높은 수준의 CRP를 갖는 류머티스성 관절염을 앓는 환자는 거의 보편적인 악화를 보였다(Amos et al., 1 Br. Med. J. 195-97 (1977)). 반대로, 낮은 CRP 수준을 갖는 환자는 질환 진행을 보이지 않았는데, 이는 류머티스성 관절염을 효과적으로 치료하기 위하여 낮은 수준의 CRP를 유지하는 것이 필요하다는 것을 암시하였다(Id). 금, D-페니실아민, 클로로퀸, 또는 댑손의 류머티스성 관절염 치료 섭생 동안 CRP의 추적은 CRP 수준이 지속적으로 통제될 때, 첫 6개월의 치료후 방사선학적 악화가 저해된다는 것을 지시하였다(Dawes et al., 25 Rheumatology 44-49 (1986)). CRP 생산과 방사선학적 진행 간에 고도로 유의한 상관관계가 확인되었다(van Leeuwen et al., 32 (Supp. 3) Rheumatology 9-13 (1997). 다른 연구에서, 활성 류머티스성 관절염을 앓는 환자의 경우에, 비정상적으로 상승된 CRP의 억제는 기능적 검사 측정규준에서 개선을 유발하는 반면, 지속된 CRP 상승은 동일한 측정규준에서 악화와 연관되는 것으로 밝혀졌다(Devlin et al., 24 J. Rheumatol. 9-13 (1997)). CRP 재-상승이 없으면 추가의 악화는 관찰되지 않았는데, 이는 류머티스성 관절염 치료에 대한 실용적인 후보로서 CRP 억제를 지시하였다(Id). 따라서 류머티스성 관절염 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
활성 류머티스성 관절염을 앓고 CRP ≥10 ㎎/ℓ를 갖는 127명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 군에서 환자는 16주 시험의 시작 시점에 한 번, 그리고 8주 시점에 다시 한 번, 위약(n=33), 80 ㎎(n=32), 160 ㎎(n=34), 또는 320 ㎎(n=28)의 Ab1 단일클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. CRP 농도는 라텍스-부착된 항-CRP 항체(즉, Roche CRP Tinaquant®)를 이용한 C-반응성 단백질 입자-증대된 면역비탁법에 의해 정량되었다. 간단히 말하면, 대략 1.0 ㎖의 환자 시료 혈청이 수집되고 플라스틱 수집 튜브에서 보관되었다. 시료는 적절한 완충액 내로 배치되고, 그리고 반응을 시작시키기 위하여 라텍스 미세입자에 결합된 항-CRP 항체가 상기 시료에 첨가되었다. 접합된 라텍스 미세입자를 보유하는 이들 항-CRP 항체는 시료 내에서 항원과 반응하여 항원/항체 복합체를 형성한다. 응집 이후에, 이는 Roche/Hitachi Modular P 검광자를 이용하여 혼탁도에 대하여 측정되었다. CRP 농도에 관한 데이터는 첫4주 동안 매주, 4주와 12주 사이에 격주, 그리고 16주에서 시험의 종결 시점에서 수집되었다.
결과
혈청 CRP 수준은 조사된 모든 환자에서 상당히 감소하였다(도 41). 혈청 CRP 수준에서 감소는 Ab1 투여후 1주 이내에 위약에 비하여 CRP 수준의 즉시 감소로 급속하고, 그리고 연장된 점감된 수준은 적어도 최종 측정이 수행될 때(최대 16주)까지 지속되었다. 모든 사례에서, CRP 수준이 1주 이내에 정상 참고 범위(5-6 ㎎/ℓ 이하)로, 또는 그 미만으로 하락하였다. 따라서 류머티스성 관절염 환자에 Ab1의 투여는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제를 유발할 수 있고 효과적인 치료 섭생을 제공한다.
실시예 26 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 헤모글로빈을 증가시킨다.
항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에서 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎이 비-소세포 폐 암종을 앓는 93명의 개체에 투약되었다. 비-소세포 폐 암종을 앓는 31명 개체의 위약 군은 인산염 완충된 염수만 투약되었다. 혈액 시료는 투약 직전(0주)에, 그리고 투약후 2, 4, 8과 12주 시점에 채취되고, 그리고 헤모글로빈 농도가 측정되었다. 평균 헤모글로빈 농도는 항체 Ab1을 섭취하는 개체에서 상승하는 반면, 위약을 섭취하는 개체의 평균 헤모글로빈 농도는 투약 직전(0주)에 농도와 비교할 때 12주후 상승하지 않았다(도 42와 43).
상기 집단의 부분집합은 11 g/ℓ 미만의 기준선 헤모글로빈 농도로서 정의된, 낮은 수준의 헤모글로빈으로 연구를 시작하였다. 평균 헤모글로빈 농도는 160 ㎎과 320 ㎎의 용량에서 항체 Ab1을 섭취하는 개체에서 8주후 11 g/ℓ를 초과하여 상승하는 반면, 80 ㎎의 용량에서 항체 Ab1 또는 위약을 섭취하는 개체의 평균 헤모글로빈 농도는 8주후 11 g/ℓ를 초과하여 상승하지 못하였다(도 44).
이들 결과는 만성적으로 아픈 개체에 Ab1의 투여의 유익한 효과 중에서 일부를 더욱 증명한다. IL-6이 만성 질환의 빈혈(암-관련된 빈혈 포함)의 원인이 되는 주요 사이토킨이기 때문에, Ab1에 의한 IL-6의 중화는 이들 개체에서 헤모글로빈 농도를 증가시킨다.
실시예 27 Ab1은 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 헤모글로빈을 증가시킨다.
헤모글로빈 수준은 Ab1 항체로 치료 동안 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 분석되었다. Ab1 항체는 인산염 완충된 염수에서 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎이 류머티스성 관절염을 앓는 94명의 개체에 투약되었다. 류머티스성 관절염을 앓는 33명 개체의 위약 군은 인산염 완충된 염수만 투약되었다. 혈액 시료는 투약 직전(0주)에, 그리고 투약후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12와 16주 시점에 채취되고, 그리고 헤모글로빈 농도가 측정되었다. 평균 헤모글로빈 농도는 항체 Ab1을 섭취하는 개체에서 상승하는 반면, 위약을 섭취하는 개체의 평균 헤모글로빈 농도는 투약 직전(0주)에 농도와 비교할 때 16주후 뚜렷하게 상승하지 못하였다(도 45).
이들 결과는 만성적으로 아픈 개체에 Ab1의 투여의 유익한 효과 중에서 일부를 더욱 증명한다. IL-6이 만성 질환의 빈혈(암-관련된 빈혈 포함)의 원인이 되는 주요 사이토킨이기 때문에, Ab1에 의한 IL-6의 중화는 이들 개체에서 헤모글로빈 농도를 증가시킨다.
실시예 28 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 알부민을 증가시킨다.
도입
혈청 알부민 농도는 암 환자의 생존 및/또는 회복 성공의 예측 지시자로서 인정된다. 저알부민혈증은 다양한 형태의 암에서 불량한 환자 성과와 강하게 상관된다. 가령, 한 연구에서, 전이성 췌장 선암종에 대한 전신 화학요법을 받고 있고 3.5 g/dL 이하의 혈청 알부민 수준을 갖는 어떤 환자도 전신 화학요법에 성공적으로 반응하지 않았다(Fujishiro, M., et al., Hepatogastroenterology, 47(36):1744-46 (2000)). 이들 저자는 "… 저알부민혈증 …을 앓는 환자가 전신 화학요법의 후보로서 적합하지 않고 다른 실험적 접근법 또는 지지 간호로 치료될 수도 있을 것이다."라고 결론한다(Id).
유사하게, Senior와 Maroni는 "저알부민혈증이 최종-단계 신장 질환에서 사망의 가장 강력한 예언자라는 최근의 판단은 이러한 환자 집단에서 적절한 단백질 섭취를 담보하는 것의 결정적인 중요성을 강조한다."라고 주장한다(J.R. Senior and B.J. Maroni, Am. Soc. Nutr. Sci., 129:313S-314S (1999)).
적어도 하나의 연구에서, 정상적인 혈청 알부민 수준(>3.5 g/dL)이 달성될 때까지 20 g의 매일 정맥내 알부민 주사로 27명의 전이성 암 환자에서 저알부민혈증을 교정하려는 시도는 성공하지 못하였다. 이들 저자는 "진행된 단계 암 환자에 대한 알부민 주사는 임상적 실시에서 제한적 가치를 갖는다. PS 4와 저알부민혈증을 앓는 환자는 더욱 불량한 예후를 갖는다."라고 강조한다(Demirkazik, A., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 21:Abstr 2892 (2002)).
따라서 암 환자에서 혈청 알부민 농도를 개선하고 암 환자, 특히 진행된 암 환자에서 저알부민혈증 상태를 해결하는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에서 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎이 비-소세포 폐 암종을 앓는 93명의 개체에 투약되었다. 비-소세포 폐 암종을 앓는 31명 개체의 위약 군은 인산염 완충된 염수만 투약되었다. 혈액 시료는 투약 직전(0주)에, 그리고 투약후 2, 4, 8과 12주 시점에 채취되고, 그리고 알부민 농도가 측정되었다.
결과
평균 알부민 농도는 항체 Ab1을 섭취하는 개체에서 상승하는 반면, 위약을 섭취하는 개체의 평균 알부민 농도는 투약 직전(0주)에 농도와 비교할 때 12주후 상승하지 않았다(도 46). 모든 투약 농도 군에 대한 기준선 알부민 값으로부터 변화는 도 47에 플롯팅된다.
상기 연구 집단의 부분집합은 35 g/ℓ 이하의 기준선 알부민 농도로서 정의되는 낮은 수준의 알부민으로 연구를 시작하였다. 평균 알부민 농도는 초기에, 위약에 비하여 모든 용량의 항체 Ab1로 상승하지만, 160 ㎎ 또는 320 ㎎을 섭취하는 환자만 8주 연구 기간 동안 35 g/ℓ를 초과하는 지속된 알부민 수준을 보였다(도 48). 80 ㎎ 용량 군에서 알부민 수준은 최초 증가를 보이긴 하지만, 2주후 점진적으로 감소하고 데이터가 가용한 8주 동안 35 g/ℓ를 초과하여 상승하지 못하였다(Id.).
실시예 29 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 체중을 증가시키고 피로를 감소시켰다.
도입
체중 감소와 피로는 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 매우 공통적인 증상이고, 그리고 이들 증상은 암이 계속 진행됨에 따라 악화될 수 있다. 피로와 체중 감소는 예로써 생활방식과 인간관계를 파괴함으로써, 그리고 암 치료를 지속하는 환자의 의지 또는 능력에 영향을 줌으로써 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 회복에 현저한 부정적인 영향을 줄 수 있다. 피로와 체중 감소를 해결하는 공지된 방법에는 체력과 운동의 규칙적인 일과, 환자의 활동력을 보존하는 방법, 그리고 빈혈-유도된 피로를 해결하는 치료가 포함된다. 그럼에도 불구하고, 암 환자에서 피로와 체중 감소를 개선하는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
비-소세포 폐암(NSCLC)을 앓는 124명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 군에서 환자는 총 3회 투약을 위하여 24주 기간 동안 8주마다 위약(n=31), 80 ㎎(n=29), 160 ㎎(n=32), 또는 320 ㎎(n=32)의 Ab1 단일클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다.
환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 12주 동안 평가되었다. 각 평가의 시점에서, 환자는 아래에 대하여 스크리닝되었다: a.) 체중에서 변화; 그리고 b.) 피로를 평가하기 위한 의학적으로 인정된 검사법인 Facit-F 피로 하위척도 조사표를 이용하여 측정된 피로(참조: Cella, D., Lai, J.S., Chang, C.H., Peterman, A., & Slavin, M. (2002). Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general population. Cancer, 94(2), 528-538; Cella, D., Eton, D.T., Lai,F J-S., Peterman, A.H & Merkel, D.E. (2002). Combining anchor and distribution based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain & Symptom Management, 24 (6) 547-561.).
결과
체중 변화
12주 동안 Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도 군(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)으로부터 평균화된 체중 변화 데이터는 도 49에 플롯팅된다. 각 투약 농도 군으로부터 체중에서 평균 변화 비율은 도 50에 플롯팅된다. 이들 투약 농도 군에 대한 평균화된 제지방량 데이터는 도 51에 플롯팅된다.
피로
Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도 군(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)으로부터 평균화된 피로는 8주 기간 동안 상기 환자 집단의 일부 투약 농도 군에 대한 평균 Facit-F FS 하위척도 점수에서 증가를 증명하였다(도 52). 기준선 Facit-F 하위척도 점수로부터 변화는 도 53에 플롯팅된다.
서열 목록
본 명세서에 언급된 생물학적 서열은 하기에 제공된다:
서열 번호: 1
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서열 번호: 2
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서열 번호: 3
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
서열 번호: 4
QASQSINNELS
서열 번호: 5
RASTLAS
서열 번호: 6
QQGYSLRNIDNA
서열 번호: 7
NYYVT
서열 번호: 8
IIYGSDETAYATWAIG
서열 번호: 9
DDSSDWDAKFNL
서열 번호: 10
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서열 번호: 12
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서열 번호: 670
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서열 번호: 686
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서열 번호: 723
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서열 번호: 727
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서열 번호: 728
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Oryctolagus cuniculus <400> 45 atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 acatttgccg ccgtgctgac ccagactcca tctcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaca acaactactt atcctggttt 180 cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggcatct 240 ggggtcccat cgcggttcgt gggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcaca 300 gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tattgtgcag gcgtttatga tgatgatagt 360 gataatgcct tcggcggagg gaccgaggtg gtggtcaaac gtacggtagc ggccccatct 420 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 480 ctgctgaata acttct 496 <210> 46 <211> 499 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 46 atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtggctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60 tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acccctggga cacccctgac actcacctgc 120 acagcctctg gattctccct cagtgtctac tacatgaact gggtccgcca ggctccaggg 180 aaggggctgg aatggatcgg attcattaca atgagtgata atataaatta cgcgagctgg 240 gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300 ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga gtcgtggctg gggtacaatg 360 ggtcggttgg atctctgggg cccaggcacc ctcgtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480 ctgggctgcc tggtcaagg 499 <210> 47 <211> 39 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 47 caggccagtc agagtgttta tgacaacaac tacttatcc 39 <210> 48 <211> 21 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 48 ggtgcatcca ctctggcatc t 21 <210> 49 <211> 33 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 49 gcaggcgttt atgatgatga tagtgataat gcc 33 <210> 50 <211> 15 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 50 gtctactaca tgaac 15 <210> 51 <211> 48 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 51 ttcattacaa tgagtgataa tataaattac gcgagctggg cgaaaggc 48 <210> 52 <211> 36 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 52 agtcgtggct ggggtacaat gggtcggttg gatctc 36 <210> 53 <211> 164 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 53 Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu 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cuniculus <400> 72 Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 <210> 73 <211> 10 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 73 Ala Gly Gly Phe Ser Gly Asn Ile Phe Ala 1 5 10 <210> 74 <211> 5 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 74 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 75 <211> 16 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 75 Ile Ile Gly Gly Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 1 5 10 15 <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 76 Gly Gly Pro Gly Asn Gly Gly Asp Ile 1 5 <210> 77 <211> 493 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 77 atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 acatttgccc aagtgctgac ccagactcca tcgcctgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 gtcaccatca actgccaggc cagtcagagt gttgatgata acaactggtt aggctggtat 180 cagcagaaac gagggcagcc tcccaagtac ctgatctatt ctgcatccac tctggcatct 240 ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300 gacctggagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcggttttag tggtaatatc 360 tttgctttcg gcggagggac 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cuniculus <400> 200 tgtattttca ctattactac taacacttac tacgcgagct gggcgaaagg c 51 <210> 201 <211> 33 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 201 gggatttatt ctgataataa ttattatgcc ttg 33 <210> 202 <211> 119 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 202 Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser 20 25 30 Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser 35 40 45 Glu Ser Ile Gly Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 50 55 60 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Gly Val Gln Cys Ala Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Trp 100 105 110 Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val 115 <210> 203 <211> 128 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 203 Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Gln Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 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<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 717 Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 718 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 718 Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 719 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Gamma-1 constant domain <400> 719 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 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cccagtctcc ttcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60 acttgccagg ccagtcagag cattaacaat gagttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120 aaagccccta agctcctgat ctatagggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 180 ttcagcggca gtggatctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 240 gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagtctga ggaacattga taatgct 297 <210> 721 <211> 333 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 721 gcctatgata tgacccagac tccagcctcg gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60 atcaagtgcc aggccagtca gagcattaac aatgaattat cctggtatca gcagaaacca 120 gggcagcgtc ccaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtctcatcg 180 cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240 gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatagtc tgaggaatat tgataatgct 300 ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 333 <210> 722 <211> 648 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 722 atccagatga cccagtctcc ttcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60 acttgccagg ccagtcagag cattaacaat gagttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120 aaagccccta agctcctgat ctatagggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 180 ttcagcggca gtggatctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 240 gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagtctga ggaacattga taatgctttc 300 ggcggaggga ccaaggtgga aatcaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 360 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 420 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 480 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 540 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 600 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 648 <210> 723 <211> 333 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 723 gctatccaga tgacccagtc tccttcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggccagtca gagcattaac aatgagttat cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag ggttatagtc tgaggaacat tgataatgct 300 ttcggcggag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgt 333 <210> 724 <211> 327 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 724 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt ctccctcagt aactactacg tgacctgggt ccgtcaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcggcatc atctatggta gtgatgaaac cgcctacgct 180 acctccgcta taggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agatgatagt 300 agtgactggg atgcaaagtt caacttg 327 <210> 725 <211> 351 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 725 cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60 tgcacagcct ctggattctc cctcagtaac tactacgtga cctgggtccg ccaggctcca 120 gggaaggggc tggaatggat cggaatcatt tatggtagtg atgaaacggc ctacgcgacc 180 tgggcgatag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240 agtctgacag ccgcggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatgatag tagtgactgg 300 gatgcaaaat ttaacttgtg gggccaaggc accctggtca ccgtctcgag c 351 <210> 726 <211> 224 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 726 Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala 1 5 10 15 Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu 20 25 30 Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu 35 40 45 Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr 50 55 60 Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu 65 70 75 80 Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly 85 90 95 Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val 100 105 110 His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp 115 120 125 Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr 130 135 140 Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe 145 150 155 160 Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn 165 170 175 Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile 180 185 190 Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu 195 200 205 Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro 210 215 220 <210> 727 <211> 468 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 727 Met Leu Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro 1 5 10 15 Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg 20 25 30 Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro 35 40 45 Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys 50 55 60 Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg 65 70 75 80 Leu Leu Leu Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys 85 90 95 Tyr Arg Ala Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val 100 105 110 Pro Pro Glu Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser 115 120 125 Asn Val Val Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr 130 135 140 Lys Ala Val Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp 145 150 155 160 Phe Gln Glu Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys 165 170 175 Gln Leu Ala Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met 180 185 190 Cys Val Ala Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe 195 200 205 Gln Gly Cys Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val 210 215 220 Thr Ala Val Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp 225 230 235 240 Pro His Ser Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg 245 250 255 Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp 260 265 270 Leu Gln His His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His 275 280 285 Val Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser 290 295 300 Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser 305 310 315 320 Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr 325 330 335 Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr 340 345 350 Ser Leu Pro Val Gln Asp Ser Ser Ser Val Pro Leu Pro Thr Phe Leu 355 360 365 Val Ala Gly Gly Ser Leu Ala Phe Gly Thr Leu Leu Cys Ile Ala Ile 370 375 380 Val Leu Arg Phe Lys Lys Thr Trp Lys Leu Arg Ala Leu Lys Glu Gly 385 390 395 400 Lys Thr Ser Met His Pro Pro Tyr Ser Leu Gly Gln Leu Val Pro Glu 405 410 415 Arg Pro Arg Pro Thr Pro Val Leu Val Pro Leu Ile Ser Pro Pro Val 420 425 430 Ser Pro Ser Ser Leu Gly Ser Asp Asn Thr Ser Ser His Asn Arg Pro 435 440 445 Asp Ala Arg Asp Pro Arg Ser Pro Tyr Asp Ile Ser Asn Thr Asp Tyr 450 455 460 Phe Phe Pro Arg 465 <210> 728 <211> 918 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 728 Met Leu Thr Leu Gln Thr Trp Val Val Gln Ala Leu Phe Ile Phe Leu 1 5 10 15 Thr Thr Glu Ser Thr Gly Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser 20 25 30 Pro Glu Ser Pro Val Val Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys 35 40 45 Val Leu Lys Glu Lys Cys Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr 50 55 60 Ile Val Trp Lys Thr Asn His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln Tyr Thr 65 70 75 80 Ile Ile Asn Arg Thr Ala Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser 85 90 95 Leu Asn Ile Gln Leu Thr Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu 100 105 110 Gln Asn Val Tyr Gly Ile Thr Ile Ile Ser Gly Leu Pro Pro Glu Lys 115 120 125 Pro Lys Asn Leu Ser Cys Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys 130 135 140 Glu Trp Asp Gly Gly Arg Glu Thr His Leu Glu Thr Asn Phe Thr Leu 145 150 155 160 Lys Ser Glu Trp Ala Thr His Lys Phe Ala Asp Cys Lys Ala Lys Arg 165 170 175 Asp Thr Pro Thr Ser Cys Thr Val Asp Tyr Ser Thr Val Tyr Phe Val 180 185 190 Asn Ile Glu Val Trp Val Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr 195 200 205 Ser Asp His Ile Asn Phe Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro 210 215 220 Pro His Asn Leu Ser Val Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu 225 230 235 240 Lys Leu Thr Trp Thr Asn Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys 245 250 255 Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile 260 265 270 Pro Pro Glu Asp Thr Ala Ser Thr Arg Ser Ser Phe Thr Val Gln Asp 275 280 285 Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu 290 295 300 Asp Gly Lys Gly Tyr Trp Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile 305 310 315 320 Thr Tyr Glu Asp Arg Pro Ser Lys Ala Pro Ser Phe Trp Tyr Lys Ile 325 330 335 Asp Pro Ser His Thr Gln Gly Tyr Arg Thr Val Gln Leu Val Trp Lys 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Phe Glu Ala Asn Gly Lys Ile Leu Asp Tyr Glu Val 355 360 365 Thr Leu Thr Arg Trp Lys Ser His Leu Gln Asn Tyr Thr Val Asn Ala 370 375 380 Thr Lys Leu Thr Val Asn Leu Thr Asn Asp Arg Tyr Leu Ala Thr Leu 385 390 395 400 Thr Val Arg Asn Leu Val Gly Lys Ser Asp Ala Ala Val Leu Thr Ile 405 410 415 Pro Ala Cys Asp Phe Gln Ala Thr His Pro Val Met Asp Leu Lys Ala 420 425 430 Phe Pro Lys Asp Asn Met Leu Trp Val Glu Trp Thr Thr Pro Arg Glu 435 440 445 Ser Val Lys Lys Tyr Ile Leu Glu Trp Cys Val Leu Ser Asp Lys Ala 450 455 460 Pro Cys Ile Thr Asp Trp Gln Gln Glu Asp Gly Thr Val His Arg Thr 465 470 475 480 Tyr Leu Arg Gly Asn Leu Ala Glu Ser Lys Cys Tyr Leu Ile Thr Val 485 490 495 Thr Pro Val Tyr Ala Asp Gly Pro Gly Ser Pro Glu Ser Ile Lys Ala 500 505 510 Tyr Leu Lys Gln Ala Pro Pro Ser Lys Gly Pro Thr Val Arg Thr Lys 515 520 525 Lys Val Gly Lys Asn Glu Ala Val Leu Glu Trp Asp Gln Leu Pro Val 530 535 540 Asp Val Gln Asn Gly Phe Ile Arg Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Arg Thr 545 550 555 560 Ile Ile Gly Asn Glu Thr Ala Val Asn Val Asp Ser Ser His Thr Glu 565 570 575 Tyr Thr Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Thr Leu Tyr Met Val Arg Met 580 585 590 Ala Ala Tyr Thr Asp Glu Gly Gly Lys Asp Gly Pro Glu Phe Thr Phe 595 600 605 Thr Thr Pro Lys Phe Ala Gln Gly Glu Ile Glu Ala Ile Val Val Pro 610 615 620 Val Cys Leu Ala Phe Leu Leu Thr Thr Leu Leu Gly Val Leu Phe Cys 625 630 635 640 Phe Asn Lys Arg Asp Leu Ile Lys Lys His Ile Trp Pro Asn Val Pro 645 650 655 Asp Pro Ser Lys Ser His Ile Ala Gln Trp Ser Pro His Thr Pro Pro 660 665 670 Arg His Asn Phe Asn Ser Lys Asp Gln Met Tyr Ser Asp Gly Asn Phe 675 680 685 Thr Asp Val Ser Val Val Glu Ile Glu Ala Asn Asp Lys Lys Pro Phe 690 695 700 Pro Glu Asp Leu Lys Ser Leu Asp Leu Phe Lys Lys Glu Lys Ile Asn 705 710 715 720 Thr Glu Gly His Ser Ser Gly Ile Gly Gly Ser Ser Cys Met Ser Ser 725 730 735 Ser Arg Pro Ser Ile Ser 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Claims (90)

  1. 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제를 투여하여 환자의 혈청 C-반응성 단백질("CRP") 수준을 감소시키는 단계, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준의 감소를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제를 투여하여 환자의 혈청 알부민 수준을 증가시키는 단계, 그리고 환자의 혈청 알부민 수준의 증가를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제를 투여하여 환자의 혈청 C-반응성 단백질("CRP") 수준을 감소시키고 환자의 혈청 알부민 수준을 증가시키는 단계, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준의 감소 및 환자의 혈청 알부민 수준의 증가를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1 또는 3에 있어서, 환자는 치료 이전에 상승된 혈청 CRP 수준을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 2 또는 3에 있어서, 환자는 치료 이전에 감소된 혈청 알부민 수준을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 4 또는 5에 있어서, 치료 이후에 환자의 Glasgow 예후 점수(GPS)가 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항제는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합을 표적으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, IL-6 길항제는 항체, 항체 단편, 펩티드, 글리코알코이드, 안티센스(antisense) 핵산, 리보자임, 레티노이드, 아베미르(avemir), 소분자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, IL-6 길항제는 항-IL-6R, 항-gp130, 항-p38 MAP 키나아제, 항-JAK1, 항-JAK2, 항-JAK3, 또는 항-SYK 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 8에 있어서, 소분자는 탈리도미드, 레날리도미드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, 길항제는 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한(intact) 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체 또는 단편과 동일한 선형(linear) 또는 입체형태적(conformational) 에피토프(들)에 특이적으로 결합하고 및/또는 상기 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하고 및/또는 상기 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체는 각각, 서열 번호:657의 가변 중쇄 및 서열 번호:709의 가변 경쇄, 또는 이들의 변이체를 포함하고, 여기서 상기 가변 중쇄 및/또는 경쇄 서열은 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하고, 이들 돌연변이는 이러한 돌연변이가 없는 항-IL-6 항체와 비교하여 IL-6 항체 결합에 실질적으로 영향을 주지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 항-IL-6 항체는 서열 번호:657의 가변 중쇄 및 서열 번호:709의 가변 경쇄를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 14 또는 15에 있어서, 항-IL-6 항체는 각각, 서열 번호:588과 586에 포함된 중쇄와 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체 또는 단편과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 Ab1에 의해 특이적으로 결합되는 완전한 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고, 상기 에피토프(들)은, 본래의 인간 IL-6 폴리펩티드의 전장에 걸쳐있는 겹쳐지는 선형 펩티드 단편들을 이용한 에피토프 매핑에 의해 확인될 때, 아미노산 잔기 37-51, 아미노산 잔기 70-84, 아미노산 잔기 169-183, 아미노산 잔기 31-45 및/또는 아미노산 잔기 58-72를 각각 포함하는 것들에서 선택되는 IL-6 단편에 포함된 하나 이상의 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체에 함유된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 Ab1에 함유된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 청구항 20에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편 내에 모든 CDR은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36을 포함하는 항-IL-6 항체 내에 포함된 CDR과 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 20에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편 내의 모든 CDR은 Ab1에 함유된 CDR과 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 비당화되는(aglycosylated) 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 이펙터 기능, 반감기, 단백질가수분해, 및/또는 당화(glycosylation)를 변화시키기 위하여 변형된 Fc 영역을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체 또는 키메라 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 토끼(모(parent)) 항-IL-6 항체로부터 유래된 인간화 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 가변 경쇄 영역 및 가변 중쇄 영역 내의 골격 영역(FR) 각각은 변형되지 않거나, 또는 가변 경쇄 또는 중쇄 영역 내의 2개 또는 3개 정도의 인간 FR 잔기를 모 토끼 항체의 상응하는 FR 잔기에 의해 치환함으로써 변형된 인간 FR이고, 그리고 상기 인간 FR은, 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리에 함유된 다른 인간 생식선 항체 서열에 비하여, 상응하는 토끼 가변 중쇄 또는 경쇄 영역에 대한 높은 상동성 수준에 기초하여 상기 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리로부터 선택된 인간 가변 중쇄와 경쇄 항체 서열로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 4주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 환자에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 8주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 환자에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 12주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 환자에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 16주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 환자에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 청구항 29 내지 32중 어느 한 항에 있어서, 투여된 항체는 Ab1과 동일한 CDR, 또는 도 34-37에 포함된 임의의 가변 중쇄와 경쇄 항체 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 항체는 서열 번호:657 또는 서열 번호:709의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 또는 도 34-37의 임의의 가변 중쇄와 경쇄 항체 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 청구항 33 또는 34에 있어서, 항체는 각각, 서열 번호:588 및 서열 번호:586의 중쇄와 경쇄 불변 서열을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 청구항 29 내지 35중 어느 한 항에 있어서, 2회의 연속 항-IL-6 항체 투여 사이에 존재하는 전체 기간 동안 환자의 혈청 CRP 수준은 감소된 상태로 유지되고 및/또는 혈청 알부민 수준은 상승된 상태로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, 환자는 가시세포종(Acanthoma), 선방 세포 암종(Acinic cell carcinoma), 청신견종(Acoustic neuroma), 선단 흑자성 흑색종(Acral lentiginous melanoma), 선단한선종(Acrospiroma), 급성 호산성 백혈병(Acute eosinophilic leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia), 급성 거핵모구성 백혈병(Acute megakaryoblastic leukemia), 급성 단구성 백혈병(Acute monocytic leukemia), 성숙을 동반한 급성 골수모구성 백혈병(Acute myeloblastic leukemia with maturation), 급성 골수성 수상돌기 세포 백혈병(Acute myeloid dendritic cell leukemia), 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia), 급성 전골수성 백혈병(Acute promyelocytic leukemia), 사기질종(Adamantinoma), 선암종(Adenocarcinoma), 선양 낭성 암종(Adenoid cystic carcinoma), 선종(Adenoma), 선양 치성 종양(Adenomatoid odontogenic tumor), 부신피질 암종(Adrenocortical carcinoma), 성체 T-세포 백혈병(Adult T-cell leukemia), 공격성 NK-세포 백혈병(Aggressive NK-cell leukemia), AIDS-관련된 암(AIDS-Related Cancers), AIDS-관련된 림프종(AIDS-related lymphoma), 포상 연부 육종(Alveolar soft part sarcoma), 법랑아세포 섬유치아종(Ameloblastic fibroma), 항문 암(Anal cancer), 퇴행성 대세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma), 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  38. 청구항 37에 있어서, 암은 결장직장 암, 비-소세포 폐암, 담관암, 중피종, 캐슬만씨병, 신장 세포 암종, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 692, 704, 또는 708을 포함하는 VH 폴리펩티드 서열, 또는 도 34-37의 VH 서열 또는 이의 변이체를 포함하고; 그리고 서열 번호: 2, 20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709를 포함하는 VL 폴리펩티드 서열, 또는 도 34-37의 VL 서열 또는 이의 변이체를 추가로 포함하고, 여기서 상기 VH 또는 VL 폴리펩티드 내의 하나 이상의 골격 잔기(FR 잔기)가 또 다른 아미노산 잔기로 치환되어, 인간 IL-6에 특이적으로 결합하는 항-IL-6 항체 또는 항체 단편을 생성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 청구항 39에 있어서, 하나 이상의 FR 잔기는, 상기 VH 또는 VL 폴리펩티드에 함유된 상보성 결정 영역(CDR)이 유래되는 모 토끼 항-IL-6 항체내의 상응하는 부위에 존재하는 아미노산으로 치환되거나, 보존적 아미노산 치환에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 청구항 39에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 인간화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 청구항 39에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 키메라인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 청구항 42에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 인간 Fc를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 인간 Fc는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 692, 704, 708, 2, 20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709의 폴리펩티드 서열 중 하나 이상, 또는 도 34-37의 임의의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열에 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 적어도 대략 22일의 소실 반감기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 적어도 대략 25일의 소실 반감기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 적어도 대략 30일의 소실 반감기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항제는 화학요법제와 공동-투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 화학요법제는 VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드, 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨, IL-12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux™, Avastin™, Pertuzumab, 항-CD20 항체, Rituxan®, 오크렐리주맙, 오파투무맙, DXL625, Herceptin®, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 화학요법제는 JAK1, JAK2, JAK3, 또는 SYK의 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 청구항 50에 있어서, 상기 인터루킨은 IL-12와 IL-2를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 청구항 50에 있어서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 검출가능 라벨 또는 치료제에 직접적으로 또는 간접적으로 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 청구항 12에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 Ab1 또는 이의 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항제는 안티센스 핵산인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 안티센스 핵산은 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, 또는 SYK를 인코딩하는 서열의 적어도 대략 10개의 뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 청구항 56에 있어서, 안티센스 핵산은 DNA, RNA, 펩티드 핵산, 잠금(locked) 핵산, 모르폴리노(포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고), 글리세롤 핵산, 트레오즈(threose) 핵산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항제는 Actemra™(토클리주맙), Remicade®, Zenapax™, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항제는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합의 단편을 포함하는 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, IL-6 길항제는 적어도 40개의 아미노산 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 청구항 60에 있어서, IL-6 길항제는 가용성 IL-6 수용체 알파, 가용성 gp130, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 청구항 60에 있어서, IL-6 길항제는 반감기 증가 모이어티(moiety)에 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 청구항 1 또는 3에 있어서, IL-6 길항제의 투여 이전에 환자의 혈청 CRP 수준을 측정하는 단계, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준이 적어도 대략 5 ㎎/ℓ인 경우 IL-6 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 1주 이내에 대략 5 ㎎/ℓ 미만으로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 청구항 1에 있어서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 1주 이내에 1 ㎎/ℓ 미만으로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 청구항 1 또는 3중 어느 한 항에 있어서, 환자의 혈청 CRP 수준의 연장된 감소를 유발하는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 청구항 1 또는 3에 있어서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 1주 이내에 10 ㎎/ℓ 미만으로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 청구항 68에 있어서, IL-6 길항제 투여후 14일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 청구항 68에 있어서, IL-6 길항제 투여후 21일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 청구항 68에 있어서, IL-6 길항제 투여후 28일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 청구항 68에 있어서, IL-6 길항제 투여후 35일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 청구항 68에 있어서, IL-6 길항제 투여후 42일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 청구항 68에 있어서, IL-6 길항제 투여후 49일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 청구항 68에 있어서, IL-6 길항제 투여후 56일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 10 ㎎/ℓ 미만으로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, 환자의 생존력이 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 청구항 2 또는 3에 있어서, IL-6 길항제의 투여 이전에 환자의 혈청 알부민 수준을 측정하는 단계, 그리고 환자의 혈청 알부민 수준이 대략 35 g/ℓ 이하인 경우 IL-6 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 환자의 혈청 알부민 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 5주 이내에 대략 35 g/ℓ가 넘게 증가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 청구항 2 또는 3에 있어서, 환자의 혈청 알부민 수준의 연장된 증가를 유발하는 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 청구항 78에 있어서, IL-6 길항제 투여후 42일 시점에, 환자의 혈청 알부민 수준은 35 g/ℓ 초과로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 청구항 78에 있어서, IL-6 길항제 투여후 49일 시점에, 환자의 혈청 알부민 수준은 35 g/ℓ 초과로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 청구항 78에 있어서, IL-6 길항제 투여후 56일 시점에, 환자의 혈청 알부민 수준은 35 g/ℓ 초과로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 청구항 2 또는 3에 있어서, 환자의 혈청 알부민 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 5주 이내에 대략 5 g/ℓ 증가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 청구항 2 또는 3에 있어서, 환자는 류머티스성 관절염, 암, 진행된 암, 간 질환, 신장 질환, 염증성 장 질환, 셀리악병(celiac's disease), 외상(trauma), 화상, 감소된 혈청 알부민과 연관된 기타 질환, 또는 이들의 임의의 조합으로 진단되는 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 청구항 1 또는 3에 있어서, 환자는 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 유년형 류머티스성 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 건선성 관절병증(psoriatic arthropathy), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 천포창(pemphigus), 피부근염(dermatomyositis), 다발근육염(polymyositis), 류머티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica), 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis), 혈관염(vasculitis), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 가와사키병(Kawasaki disease), 고립형 CNS 혈관염(isolated CNS vasculitis), 척-스트라우스 관절염(Churg-Strauss arteritis), 현미경적 다발동맥염(microscopic polyarteritis), 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis), 헤노호-쉐라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 본태성 한랭글로불린혈증성 혈관염(essential cryoglobulinemic vasculitis), 류머티스성 혈관염(rheumatoid vasculitis), 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia), 재발성 다발연골염(relapsing polychondritis), 베체트병(Behcet's disease), 다까야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease), 뇌졸중(stroke), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 패혈증(sepsis), 바이러스 감염에 속발성인 혈관염(vasculitis secondary to viral infection), 버거스씨병(Buerger's Disease), 암(cancer), 진행된 암(advanced cancer), 골관절염(Osteoarthritis), 전신 경화증(systemic sclerosis), 크레스트 증후군(CREST syndrome), 라이터병(Reiter's disease), 뼈의 파제트병(Paget's disease of bone), 쇼그렌 증후군(Sjogran's syndrome), 1형 당뇨병(diabetes type 1), 2형 당뇨병(diabetes type 2), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever), 자가면역 혈소판감소증(autoimmune thrombocytopenia), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 갑상선 질환(autoimmune thyroid diseases), 악성 빈혈(pernicious anemia), 백반(vitiligo), 원형탈모증(alopecia greata), 원발성 담도 경화증(primary biliary cirrhosis), 자가면역 만성 활성 간염(autoimmune chronic active hepatitis), 알코올성 간경화증(alcoholic cirrhosis), B형과 C형 간염을 비롯한 바이러스 간염(viral hepatitis), 다른 장기 특이적 자가면역 질환(organ specific autoimmune diseases), 화상(burns), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 알레르기 천식(allergic asthma), 다른 알레르기 질환 또는 이들의 임의의 조합으로 진단되는 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 청구항 85에 있어서, 바이러스 감염은 B형 간염, C형 간염, HIV, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 또는 파보(Parvo) B19 바이러스를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, 한 가지 이상의 스타틴을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 청구항 87에 있어서, 한 가지 이상의 스타틴은 아토르바스타틴, 체리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 청구항 1 내지 88중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 도 34-37 내에 포함된 인간화 항체에 함유된 모든 CDR을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 청구항 1 내지 89중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 657과 서열 번호: 709, 또는 도 34-37의 가변 중쇄와 경쇄 서열 중에서 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
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