KR20100032803A

KR20100032803A - 아데포비어디피복실의 개선된 제조방법

Info

Publication number: KR20100032803A
Application number: KR1020090001394A
Authority: KR
Inventors: 조일환; 윤명식; 최광도; 이용택; 방성철; 이민경; 오다원; 이시범; 홍혜숙
Original assignee: 씨제이제일제당 (주)
Priority date: 2008-09-18
Filing date: 2009-01-08
Publication date: 2010-03-26
Also published as: EP2330107A2; WO2010032974A2; KR20100032839A; CN102159576B; JP2012502984A; TW201016714A; EP2330107A4; TWI445711B; WO2010032974A3; KR100976762B1; CN102159576A; US8637669B2; US20110207930A1

Abstract

본 발명은 화학식 1의 아데포비어 디피복실의 개선된 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조 방법은, 반응 용매로 디메틸설폭시드를 사용함을 특징으로 하며, 당해 디메틸설폭시드와 트리에틸아민의 용매 하에서 화학식 2의 아데포비어를 클로로메틸피발레이트와 30^oC 내지 50^oC 에서 반응시켜 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 제조하는 공정을 포함한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

아데포비어 디피복실, 아데포비어, 디메틸설폭시드, 클로로메틸피발레이트, 트리에틸아민

Description

아데포비어디피복실의 개선된 제조방법{Improved method for preparation of adefovir dipivoxil}

본 발명은 항바이러스제로 유용한 아데포비어 디피복실의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 아데포비어 디피복실은 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌으로 미국특허 제5663159호 등을 통해서 공지된 물질이다. 본 발명은 화학식 2의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("아데포비어")을 출발 물질로 사용하여 화학식 1의 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌("아데포비어 디피복실") 을 제조하는 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

아데포비어 디피복실은 항바이러스 치료제로 유용한 약물이며, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, 특히 B형 간염과 HIV에 뛰어난 치료 효과를 나타내며 헵세라(Hepsera)라는 상품명으로 판매중인 물질이다.

아데포비어 디피복실의 제조에 대한 선행 기술로는 미국 특허 제5663159호에서 화학식 2의 아데포비어를 사용하여 22℃ 온도에서 디메틸포름아미드(DMF)와 N,N-디시클로헥실-4-모폴린-카복스아미딘 존재 하에서 클로로메틸피발레이트와 반응시킴으로써 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 32% 수율로 합성하는, 하기 반응식 1의 제조 방법이 개시되어 있다.

화학식 2 화학식 1

그러나 상기 방법은 반응 시 많은 부산물의 생성으로 인해 수율이 낮다는 문제점이 있다.

이에 대한 개선된 제조 방법으로 대한민국특허 제0700087호에서 화학식 2의 아데포비어를 출발물질로 사용하여, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)과 트리에틸아민(TEA) 존재 하에서 클로로메틸피발레이트와 반응시킴으로써, 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 합성하는, 하기 반응식 2의 제조 방법이 기술되어 있다.

화학식 2 화학식 1

상기 방법은 합성시 반응 수율이 약 55% 정도로 개선되었으나 반응온도를 60^oC 이상으로 가온해야 하고, 이로 인해 유연 물질의 발생량이 많고, 반응에 사용한 1-메틸-2-피롤리디논과 반응 중에 화학식 3의 부산물이 약 15% 이상 생성되어 이후에 정제 과정의 어려움이 발생한다.

이에 본 발명은 부산물의 생성이 적어 반응 수율이 우수하면서도 반응 조건이 향상된, 화학식 1의 아데포비어 디피복실의 신규한 제조 방법을 제공하는 데 그 목적이 있으며, 본 발명에 이르러 반응 용매로 디메틸설폭시드를 사용함으로써, 상기 목적을 달성한 개선된 화학식 1의 아데포비어 디피복실의 제조 방법을 개발하게 되었다.

본 발명은 화학식 2의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("아데포비어")을 출발 물질로 사용하여 화학식 1의 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌("아데포비어 디피복실")을 합성하는 개선된 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 제조방법은, 반응 용매로 1-메틸-3-피롤리디논 대신 디메틸 설폭시드를 사용함을 특징으로 하며, 당해 디메틸설폭시드와 트리에틸아민의 용매 하에서 화학식 2의 아데포비어를 클로로메틸피발레이트와 30^oC 내지 50^oC 에서 3 내지 7시간 동안 반응시켜, 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 제조하는 공정을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조된 아데포비어 디피복실은, 화학식 3의 부산물을 15% 미만으로 포함함을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 제조 방법은 화학식 3의 부산물이 최종 생성물 내 15% 미만으로 포함되어 수율이 높고 품질이 우수한 아데포비어 디피복실을 제공한다. 또한 본 발명에 따른 제조 방법은 종래 제조 방법(NMP 사용)에 비해 낮은 반응 온도에서도 반응이 더 신속하게 진행되어 발생되는 유연물질의 양이 더 적다.

나아가 반응 용매인 디메틸설폭시드의 제거가 용이하고 완화된 반응 온도 조건에서 반응이 진행되므로 개선된 반응 조건을 제공하는 추가적 이점이 있다.

이하, 본 발명의 제조방법에 대해 상세히 설명한다.

본 발명의 화학식 2의 아데포비어를 출발물질로 하여 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 합성하는 반응식은 하기 반응식 3으로 나타낸다.

화학식 2 화학식 1

상기 화학식 2의 아데포비어를 디메틸설폭시드와 트리에틸아민 혼합액에 첨가시킨 후 클로로메틸피발레이트를 적가한다. 이후 반응 온도를 30℃ 내지 50℃로 유지하면서 3 내지 7시간 교반하여 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 얻는다.

본 발명은, 제조된 화학식 1의 아데포비어 디피복실 중 포함된 부산물의 불순물을 제거하기 위해 다음 정제 공정을 추가로 포함할 수 있다.

당해 정제 공정은 제조된 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 유기층으로 분리시키는 단계, 유기층을 감압 농축시키는 단계, 및 에테르를 투입 후 여과시켜 정제된 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 수득하는 단계를 포함한다.

상세히는, 제조된 화학식 1의 아데포비어 디피복실 용액에 디클로로메탄과 정제수를 순차적으로 첨가한 후 5분간 교반 후 유기층을 분리한다.

분리된 유기층을 정제수로 2회 추가 세척한 후 황산나트륨으로 탈수, 여과한다.

여과된 액을 감압 농축한 후 에테르를 투입하고 교반 및 여과하여 정제된 화 학식 1의 아데포비어 디피복실을 얻는다.

여기서 사용되는 에테르는 바람직하게는 이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 또는 디에틸 에테르를 포함한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 화학식 1의 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 제조 방법

반응기에 100g의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("아데포비어")와 400g의 디메틸 설폭시드를 투입하였다. 이후 140g의 트리에틸아민과 250g의 클로로메틸피발레이트를 순차적으로 투입하고 반응온도를 40℃로 승온하여 5시간 동안 교반하였다.

반응 온도를 10℃ 내지 20℃ 사이로 냉각한 후 디클로로메탄 500ml와 정제수 1000ml를 투입하고, 5분간 교반한 후 유기층을 분리하였다.

수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하였다. HPLC 분석에 사용된 컬럼은 Alltech Mixed Mode ExchangeTM C8(7u, 100Å)이고, 유속은 1.2ml/분, 검출기는 자외선흡수광도계(측정파장: 260nm), 컬럼 온도를 실온으로 하여 분석하였다. 이동상 A는 인산완충액(pH 6.0):아세토니트릴을 70:30 비율로 혼합하여 사용하고, 이동 상 B는 인산완충액(pH 6.0):아세토니트릴을 50:50 비율로 혼합하여 사용하였다. 희석액은 인산완충액(pH 3.0):아세토니트릴을 20:30 비율로 혼합하여 사용하였다.

이동상 A와 이동상 B의 컬럼 분석시 유입량 변화는 아래와 같다.

시간(분)	이동상 A(%)	이동상 B(%)
0 내지 19	100→0	0→100
19 내지 36	0	100
36 내지 46	0→100	100→0

상기와 같은 조건의 HPLC로 획득된 실시예 1의 합성물의 분석 자료를 도 1에 나타내었다(화학식 1의 아데포비어 디피복실의 RetTime(분): 10.142, Width(분): 0.27, Area(mAU＊s): 1.4556le4, Height(mAU): 810.53, Area(%): 61.55, 화학식 3의 부산물의 RetTime(분): 9.236, Width(분): 0.23, Area(mAU＊s): 2927.66, Height(mAU): 184.96, Area(%) 12.38). 　

실시예 2 : 화학식 1의 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 제조 방법

반응기에 100g의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("아데포비어")와 400g의 디메틸 설폭시드를 투입하였다. 이후 140g의 트리에틸아민과 250g의 클로로메틸피발레이트를 순차적으로 투입하고 반응온도를 43℃로 승온하여 4시간 동안 교반하였다.

수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하였다. 당해 HPLC 분석 조건은 상기 실 시예 1에서와 같다. 실시예 2에서 수득된 합성물의 HPLC 분석 자료를 도 2에 나타내었다(화학식 1의 아데포비어 디피복실의 RetTime(분): 9.944, Width(분): 0.23, Area(mAU＊s): 8248.92, Height(mAU): 549.31, Area(%): 75.68, 화학식 3의 부산물의 RetTime(분): 9.228, Width(분): 0.22, Area(mAU＊s): 1208.14, Height(mAU): 85.30, Area(%) 11.08).

실시예 3 : 화학식 1의 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 제조 방법

반응기에 100g의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("아데포비어")와 400g의 디메틸 설폭시드를 투입하였다. 이후 140g의 트리에틸아민과 250g의 클로로메틸피발레이트를 순차적으로 투입하고 반응온도를 38℃로 승온하여 6시간 동안 교반하였다.

반응 온도를 10℃ 내지 20℃사이로 냉각한 후 디클로로메탄 500ml와 정제수 1000ml를 투입하고, 5분간 교반한 후 유기층을 분리하였다.

수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하였다. 당해 HPLC 분석 조건은 상기 실시예 1에서와 같다. 실시예 3에서 수득된 합성물의 HPLC 분석 자료를 도 3에 나타내었다(화학식 1의 아데포비어 디피복실의 RetTime(분): 11.518, Width(분): 0.22, Area(mAU＊s): 9995.02, Height(mAU): 682.72, Area(%): 73.83, 화학식 3의 부산물의 RetTime(분): 10.466, Width(분): 0.24, Area(mAU＊s): 1735.54, Height(mAU): 122.53, Area(%) 12.82).

실시예 4 : 화학식 1의 아데포비어 디피복실, 9-[2-[{비스(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌)의 제조방법

반응기에 100g의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("아데포비어")와 400g의 디메틸 설폭시드를 투입하였다. 이후 150g의 트리에틸아민과 300g의 클로로메틸피발레이트를 순차적으로 투입하고 반응온도를 40℃로 승온하여 5시간 동안 교반하였다.

수득된 합성물을 HPLC를 통해 분석하였다. 당해 HPLC 분석 조건은 상기 실시예 1에서와 같다. 실시예 4에서 수득된 합성물의 HPLC 분석 자료를 도 4에 나타내었다(화학식 1의 아데포비어 디피복실의 RetTime(분): 10.947, Width(분): 0.20, Area(mAU＊s): 2.40482e4, Height(mAU): 1845.69, Area(%): 82.04, 화학식 3의 부산물의 RetTime(분): 10.106, Width(분): 0.18, Area(mAU＊s): 2710.89, Height(mAU): 232.66, Area(%) 9.25).

실시예 5 : 화학식 1의 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법

실시예 1에서 합성된, 디클로로메탄 500ml에 용해된 화학식 1의 아데포비어 디피복실에, 30g의 황산나트륨을 투입하고 5분간 교반하였다. 이후 용액을 여과하 고 농축하였다. 농축액에 1000ml의 이소프로필에테르를 투입하고 1시간 교반한 후 여과 및 건조하였다. (수득량: 92g (50.1%), 순도: 99.5%)

실시예 6 : 화학식 1의 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법

실시예 2에서 합성된, 디클로로메탄 500ml에 용해된 화학식 1의 아데포비어 디피복실에, 30g의 황산나트륨을 투입하고 5분간 교반하였다. 이후 용액을 여과하고 농축하였다. 농축액에 1000ml의 이소프로필에테르를 투입하고 1시간 교반한 후 여과, 건조하였다. (수득량: 87g (47.4%), 순도: 99.4%)

실시예 7 : 화학식 1의 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법

실시예 3에서 합성된, 디클로로메탄 500ml에 용해된 화학식 1의 아데포비어 디피복실에, 30g의 황산나트륨을 투입하고 5분간 교반하였다. 이후 용액을 여과하고 농축하였다. 농축액에 1000ml의 이소프로필에테르를 투입하고 1시간 교반 후 여과 및 건조하였다. (수득량: 88g (47.9%), 순도: 99.2%)

실시예 8 : 화학식 1의 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법

실시예 3에서 합성된, 디클로로메탄 500ml에 용해된 화학식 1의 아데포비어 디피복실에, 30g의 황산나트륨을 투입하고 5분간 교반하였다. 이후 용액을 여과하고 농축하였다. 농축액에 1000ml의 이소프로필에테르를 투입하고 1시간 교반한 후 여과 및 건조하였다. (수득량: 95g (51.7%), 순도: 99.6%)

도 1은 실시예 1에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료이다.

도 2는 실시예 2에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료이다.

도 3은 실시예 3에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료이다.

도 4는 실시예 4에 의해 실시된 합성물의 HPLC 분석 자료이다.

Claims

화학식 2의 아데포비어를 디메틸설폭시드와 트리에틸아민 용매 하에서 클로로메틸피발레이트와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 아데포비어 디피복실의 제조 방법.

[화학식 1]

[화학식 2]
제1항에 있어서, 제조된 화학식 1의 아데포비어 디피복실이 화학식 3의 불순물을 15% 미만으로 포함함을 특징으로 하는, 제조 방법.

[화학식 3]
제1항에 있어서, 반응 온도가 30 내지 50℃에서 수행됨을 특징으로 하는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응 시간이 3 내지 7 시간임을 특징으로 하는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제조된 화학식 1의 아데포비어 디피복실의 정제 공정을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 제조 방법.
제5항에 있어서, 정제 공정이, 제조된 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 유기층으로 분리시키는 단계, 유기층을 감압 농축시키는 단계, 및 농축액에 에테르를 투입 후 여과하여 정제된 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제조 방법.
제6항에 있어서, 에테르가 이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르 또는 디에틸에테르인, 제조 방법.