CN109384813B - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的方法。本发明以腺嘌呤为原料，在碱存在下与（R）－碳酸丙烯酯发生取代反应，再与(二乙氧膦酰）甲基‑4‑甲基苯磺酸酯发生取代反应，再用浓盐酸溶液水解，结晶得到无水替诺福韦，所得产物再与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到替诺福韦单酯、再与2‑溴丙烷反应得到该目标化合物。本发明所选用的起始原料价廉易得，工艺简单，提高了物料利用率和总收率。该方法的中间体选用重结晶的方法进行提纯，其产率高，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯的制备方法。
背景技术
本发明涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（式Ⅵ）制备方法。
富马酸替诺福韦二吡呋酯（式Ⅶ）是美国吉利德公司（Gilead sciences）研制的核苷酸逆转录酶抑制剂( nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NtRTIs) ，美国FDA于2001年批准其上市，用于治疗艾滋病(HIV感染)，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎（HBV感染）。富马酸替诺福韦酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对HIV合并HBV感染患者具有较好的临床应用前景。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，所以要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯，后者具有水溶性，可被迅速吸收并在体内代谢降解成替诺福韦，发挥抗病毒作用。
在生产富马酸替诺福韦二吡呋酯（Ⅶ）原料药的过程中，会伴随着生成一个少量的工艺杂质富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ），化学名称为：((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（简称iPr-POC PMPA）。杂质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。而在定性及定量分析杂质的时候，必不可少地需要一定量的杂质来作为参照物，并且参照物需要较高的纯度。因此，通过合成的方法来获得纯度较高的杂质具有重要的意义。
目前，关于富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质（Ⅵ）的合成方法研究已有报道，但这些合成方法中仍然存在一些缺点和不足之处，例如：
（1）蔡志强等（中国医药工业杂志，2014,45（9）：818-821）报道的以腺嘌呤为起始原料，经过与（R）-环氧丙烷反应，成醚反应，TMSBr参与的水解反应得到替诺福韦。替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到有关物质B（替诺福韦单酯），收率仅42.2%；有关物质B（替诺福韦单酯）在DEAD和三苯基磷存在下与异丙醇反应得到有关物质E（简称：iPr-POCPMPA），也就是本发明合成的目标化合物((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯，收率仅67.9%。最后两步反应总收率为28.7%。该路线中有关物质B的纯化和有关物质E的纯化均需要硅胶色谱柱纯化，需要大量有机溶剂，收率低，污染大，不适合大量制备该杂质对照品。
（2）梁朝阳等（化工管理，2013,7：68-70）报道的((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯的合成策略是先合成替诺福韦单异丙酯，即就是文献中所命名的T3-单异丙酯，收率仅60.5%；然后替诺福韦单异丙酯与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到杂质((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯，即就是文献中所命名的T-D，同时这步反应产物需要硅胶色谱柱纯化，需要大量有机溶剂，收率低，污染大，收率仅40%，两步反应总收率为24.2%。也不适合大量制备该杂质对照品。
（3）陈国华等（CN201410502508.1）采取的策略是以替诺福韦二异丙基酯为起始原料，然后在NaOH水溶液中水解得到替诺福韦单异丙酯，该步反应产物需要以甲醇/二氯甲烷体系为洗脱剂进行硅胶色谱柱纯化，收率为82.8%。替诺福韦单异丙酯再与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到杂质((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯，该步反应产物也需要以甲醇/二氯甲烷体系为洗脱剂进行硅胶色谱柱纯化，收率仅38.4%。两步反应总收率为31.8%。同时由于两步反应均需要硅胶色谱柱纯化，需要大量有机溶剂，污染大，收率低，不适合大量制备该杂质对照品。
以上3种方法的反应过程中，均存在中间体和终产物需要使用硅胶色谱柱纯化的问题，色谱柱纯化过程一般需要大量的有机溶剂，其污染大，收率低，不适合大量制备该类似物，不适合在工业化放大生产中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ），化学名称为((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯的制备方法。本发明方法的合成工艺简单，不用硅胶色谱柱纯化中间体及目标产物，适合工业化生产的需要。
为达上述目的，本发明所采用的技术方案是：
以腺嘌呤为起始原料，在碱催化下，与（R）－碳酸丙烯酯反应，经结晶得到（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）；（Ⅱ）在碱存在下，与(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯反应得到（R）-二乙基 (((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）；（Ⅲ）与浓盐酸溶液反应，经结晶得到无水替诺福韦（Ⅳ）；（Ⅳ）与有机碱和氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）（简称：替诺福韦单酯）；（Ⅴ）在相转移催化剂存在下，与有机碱和2-溴丙烷反应，得到((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅵ）（简称：iPr-POC PMPA），合成路线反应式如下：
为了实现上述合成路线，本发明的具体工艺过程如下：
第一步：（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）的制备
在120～140℃反应温度下，腺嘌呤（Ⅰ）溶在有机溶剂中，在碱存在下与（R）-碳酸丙烯酯反应，经结晶得到（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）；
第二步：（R）-二乙基 (((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）的制备
在-10～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）溶于有机溶剂体系中，在无机碱存在下，与(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯反应得到（R）-二乙基 (((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）；
第三步：无水替诺福韦（Ⅳ）的制备
在30～100℃反应温度下，将第二步反应所得产物（R）-二乙基 (((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）与36%~38%的浓盐酸溶液反应，经结晶得到无水替诺福韦（Ⅳ）；
第四步：(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）的制备
在30～60℃反应温度下，将第三步反应所得产物溶于有机溶剂中，在有机碱存在下和氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）
第五步：((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅵ）的制备
在60～90℃反应温度下，将第四步所得产物（Ⅴ）溶于有机溶剂中，在相转移催化剂及有机碱存在下与2-溴丙烷反应，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ）。
为了获得更高的收率及产品纯度，本发明对上述工艺过程进行了优化。上述工艺过程中，所用的有机溶剂为非质子极性有机溶剂；所述的第一步中所用的碱为碱金属的氢氧化物；所述的第二步中所用的无机碱为叔丁醇的金属化物；所述的第四或第五步中所用的有机碱选自含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子的芳香胺；所述的第五步中所用的相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂。
进一步地，非质子极性有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的一种或一种以上的组合；碱金属的氢氧化物优选NaOH、KOH、CsOH的一种或一种以上的组合；所述的叔丁醇的金属化物选自叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇镁中的一种或一种以上的组合；所述的含有1-15个碳原子的脂肪胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺；所述的含有4-15个碳原子的芳香胺选自吡啶或咪唑；季铵盐相转移催化剂优选四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵或三乙基苄基碘化铵的一种或一种以上的组合。
优化后的具体工艺过程如下：
上述第一步：（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）的制备是以腺嘌呤（Ⅰ）为起始原料，溶在有机溶剂中，在碱存在下与（R）-碳酸丙烯酯反应得到（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）。所用的碱为碱金属的氢氧化物，选自NaOH、KOH、CsOH的一种或一种以上的组合，优选NaOH；所用的有机溶剂为非质子极性有机溶剂，选自DMF，DMAC，NMP或DMSO的一种或一种以上的组合，优选DMF；（R）-碳酸丙烯酯的用量为腺嘌呤（Ⅰ）摩尔数的1～4倍，优选1.3～2倍；反应温度为120℃～140℃；所用的结晶溶剂为甲醇同异丙醇体积比为1∶2～2∶1的预混合溶剂以及与原反应体系中所用反应溶剂的混合，预混合溶剂优选体积比为1∶1的甲醇和异丙醇的混合溶液；结晶温度为-10～20℃,优选0～20℃。
上述第二步：（R）-二乙基 (((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）的制备是将第一步反应所得产物（Ⅱ）溶于有机溶剂体系中，在无机碱存在下与(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯（简称：DESMP）反应得到（R）-二乙基 (((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）。其中所用的叔丁醇的金属化物选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇镁，优选叔丁醇镁；所用的有机溶剂为非质子极性有机溶剂，选自DMF、DMAC，NMP或DMSO的一种或一种以上组合，优选DMF；反应温度为-10～40oC，优选0～25℃；经后处理所得产物直接投入下一步反应。
上述第三步：无水替诺福韦（Ⅳ）的制备是将中间体（Ⅲ）与浓盐酸（质量百分比浓度：36%～38%）反应，经结晶、干燥得到无水替诺福韦（Ⅳ）。其中浓盐酸的用量为中间体（Ⅲ）摩尔数的1～8倍，优选3～6倍；反应温度为30～100℃，优选70～90℃；无水替诺福韦（Ⅳ）结晶纯化的溶剂为水，结晶温度为0～10℃。
上述第四步：(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）的制备是将中间体无水替诺福韦（Ⅳ）溶于有机溶剂中，在有机碱作用下与氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）。其中所用的有机溶剂为非质子极性有机溶剂，选自DMF，DMAc，NMP或DMSO中的一种或一种以上组合；所用的有机碱为含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子芳香胺，选自三乙胺（TEA）、二异丙基乙胺（DIPEA）、吡啶或咪唑的一种或一种以上的组合；有机碱的用量为无水替诺福韦（Ⅳ）摩尔数的1～5倍；氯甲基异丙基碳酸酯的用量为无水替诺福韦（Ⅳ）摩尔数的1～5倍；反应温度为30～60℃，优选40～60℃；后处理所得产物直接投入下一步反应。
上述第五步：((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅵ）的制备是将中间体（Ⅴ）溶于有机溶剂中，在相转移催化剂及有机碱存在下与2-溴丙烷反应，得到((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅵ）（简称：iPr-POC PMPA）。所用的2-溴丙烷是(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）摩尔数的1～5倍，所用的相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂，选自四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵或三乙基苄基碘化铵，优选四正丁基碘化铵、三乙基苄基碘化铵；相转移催化剂的用量为(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）摩尔数的0.5～2倍；所用的有机碱为含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子芳香胺，选自三乙胺（TEA）、二异丙基乙胺（DIPEA）、吡啶或咪唑的一种或一种以上的组合；有机碱的用量(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）摩尔数的1～5倍；反应所用的有机溶剂为非质子极性有机溶剂，选自DMF、DMAC、NMP或DMSO中的一种或一种以上组合。反应温度为60～90℃，优选70～80℃。
本发明中涉及的化学物质的中文名称及英文简称对照如下：
(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯 简称：DESMP
((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅵ） 简称：iPr-POC PMPA
二甲基甲酰胺 简称：DMF
二甲基乙酰胺 简称：DMAC
N-甲基吡咯烷酮 简称：NMP
二甲亚砜 简称：DMSO
三乙胺 简称：TEA
氯甲基异丙基碳酸酯 简称：CMIC
二异丙基乙基胺 简称：DIPEA
三甲基氯硅烷 简称：TMSCl
三甲基溴硅烷 简称：TMSBr。
本发明与现有方法相比，具有合成工艺简单，不用硅胶色谱柱纯化中间体及目标产物，产率高，污染小，所得杂质纯度高的优点，本发明所具有的具体优点和创新点如下：
1. 本发明选用廉价易得的（R）-碳酸丙烯酯为手性源，在碱存在下，与腺嘌呤反应得到（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ），改进后的工艺所选用的试剂都较为廉价，本方法相对于蔡志强等（中国医药工业杂志，2014,45（9）：818-821）报道的以腺嘌呤为起始原料，与（R）-环氧丙烷反应的方法：优点如下：①由于（R）-环氧丙烷反应活性高导致腺嘌呤伯胺基团也易于和（R）-环氧丙烷反应生成较多副产物，产品收率低；②（R）-环氧丙烷沸点低，只有35℃，生产过程中危险性较高，对设备密封性要求很高。因此本发明用（R）-碳酸丙烯酯为手性源试剂，副反应少，杂质少，产率高，工艺安全性高，通过结晶所得中间体（Ⅱ）纯度高，反应过程产生的三废少，非常适合大批量工业生产。
2. 本发明改进了第三步反应产物无水替诺福韦（Ⅳ）的制备方法，本发明采用36%~38%的浓盐酸作为水解试剂，相对于蔡志强等采用的路易斯酸型水解试剂三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷的方法，优点如下：①成本低廉，TMSBr或TMSCl大约300元/kg，而36%~38%的浓盐酸仅2-3元/kg；②能耗低，蔡志强等方法中水解反应完成后过量的TMSBr或TMSCl一般需要在较高温度下减压浓缩除去，之后用氢氧化钠溶液调解pH为2.8～3.2才能析出晶体，而本发明中的盐酸作为水解试剂反应完成后在5℃可以直接用氢氧化钠溶液调解pH为2.8～3.2就可以析出固体，简化操作工艺，降低了能耗，有利于大批量工业生产。
3. 本发明在第五步反应采用季铵盐为催化剂，可以提高反应收率，本发明中最后一步反应的摩尔收率为72%~81%，参见实施例9和实施例10。本发明方法相对于梁朝阳等（化工管理，2013,7：68-70）报道的先上异丙基，再上氯甲基异丙基碳酸酯基的方法收率更高，梁朝阳等方法的最后一步反应收率仅40%。同时本发明方法所得产物纯度高，高效液相色谱（HPLC）面积归一化法纯度≥98%，适合大批量工业生产。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制：
实施例1：
第一步：（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）的制备
将腺嘌呤80.00g（0.592mol）加入到三口烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）380ml，搅拌下加入氢氧化钠9.48g（0.237mol），再加入（S）-碳酸丙烯酯78.60g（0.770mol），升温至130℃，反应18小时，停止反应，降温至40℃，加入甲醇240ml和异丙醇240ml的混合溶液，降温至12℃，恒温析晶1小时，过滤，滤饼用甲醇40ml和异丙醇40ml的混合溶液（4℃）洗涤，抽干，放置真空干燥箱45℃真空干燥4.5小时，得白色固体87.70g（0.454mol），摩尔收率为76.7%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ = 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.18 (s,2H), 5.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H),1.07 (d, J = 5.8 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) ：δ = 155.9 (C-6′), 152.2 (C-2′), 149.7 (C-4′), 141.4 (C-8′), 118.5 (C-5′), 64.6 (C-2), 50.1 (C-1), 20.8 (C-3) ppm.
MS (ESI, +): m/z [M+H]+ calcd forC8H11N5O: 193.1; found: 194.2.
UV（MeOH）：λmax＝260nm.
Anal. calcd for C8H11N5O: C 49.73, H 5.74, N 36.25. Found C 49.78, H5.65, N 36.20.
实施例2:
第一步：（R）-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇（Ⅱ）的制备
将腺嘌呤40.00g（0.296mol）加入到三口烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）190ml，搅拌下加入氢氧化钠0.94g（0.0235mol），再加入（R）-碳酸丙烯酯39.20g（0.384mol），升温至120℃，反应27小时，停止反应，降温至70℃，加入甲醇120ml和异丙醇120ml的混合溶液，降温至15℃，恒温析晶12小时，过滤，滤饼用甲醇20ml和异丙醇20ml的混合溶液（4℃）洗涤，抽干，放置真空干燥箱60℃真空干燥2小时，得白色固体45.51g（0.215mol），摩尔收率为72.6%。
实施例3:
第二步：（R）-二乙基 (((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）的制备
在干燥的三口烧瓶中加入中间体（Ⅱ）40.00g（0.207mol）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）（160ml）搅拌溶解，在25oC加入叔丁醇镁70.00g（0.414mol），之后升温至70oC，再缓慢加入(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯100.00g（0.311mol），70℃恒温反应4h，之后降温至20±5℃，往反应体系中缓慢加入醋酸36.75g（0.612mol）调节pH至6～7，保持温度在15～25℃，向混合物中加入乙酸乙酯900ml，搅拌30min，静置，倾倒出上层清液。滤饼置于瓶中加入乙酸乙酯300ml在15～25℃搅拌30min，过滤，与第一次滤液合并，合并后滤液再次过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物，粗品产率以定量计算，直接投入下一步反应（实施例5）。
实施例4：
第二步：（R）-二乙基 (((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）的制备
在干燥的三口烧瓶中加入中间体（Ⅱ）40.00g（0.207mol）和DMF（160ml）搅拌溶解，在25oC加入叔丁醇镁70.00g（0.414mol），之后升温至80oC，再缓慢加入(二乙氧膦酰）甲基-4-甲基苯磺酸酯100.00g（0.311mol），80℃恒温反应4h，之后降温至20±5℃，往反应体系中缓慢加入醋酸36.75g（0.612mol）调节pH至6～7，保持温度在15～25℃，向混合物中加入乙酸乙酯1200ml，搅拌30min，再升温在55±5℃搅拌30min，冷却至20±5℃，静置，倾倒出上层清液，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物，粗品产率以定量计算，直接投入下一步反应（实施例6）。
实施例5：
第三步：无水替诺福韦（Ⅳ）的制备
实施例3所得淡黄色油状物溶于36%的浓盐酸溶液61ml（0.725mol），75oC反应11h，冷却至45oC浓缩，浓缩物中加入乙酸乙酯（320ml）洗涤和水160ml，分液，水相再用乙酸乙酯（320ml）洗涤，之后水相冷却至5℃，并用40%氢氧化钠溶液调解pH为2.8～3.2，同温搅拌析晶8h，过滤固体，150ml冷水洗涤，80℃真空干燥12h得到无水替诺福韦（Ⅳ）36.33g（0.127mol），两步反应（实施例3和5）摩尔总收率61%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ：δ = 8.14 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 4.26 (dd, J= 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.97 – 3.86 (m, 1H),3.59 (qd, J = 13.2, 9.6 Hz, 2H), 3.39 – 2.80 (bs, 2H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz,3H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) ：δ = 155.7 (C-6′), 152.1 (C-2′), 149.7 (C-4′), 141.6 (C-8′), 118.2 (C-5′), 75.3 (C-2), 75.2 (C-2), 65.1 (C-4), 63.5 (C-4), 46.4 (C-1), 16.9 (C-2a) ppm.
31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6)：δ = 17.33.
MS (ESI, -): m/z [M－H]－ calcd for C9H14N5O4P: 287.1; found: 286.2.
HRMS (ESI, -): m/z [M－H]－ calcd for C9H14N5O4P: 287.0783; found:286.0708.
UV（MeOH）：λmax＝206nm, 260nm.
Anal. calcd for C9H14N5O4P: C 37.64, H 4.91, N 24.38. Found C 37.68, H4.96, N 24.36.
实施例6：无水替诺福韦（Ⅳ）的制备
实施例4所得淡黄色油状物溶于36%的浓盐酸溶液120ml（1.45mol），90℃反应14h，冷却至室温加入乙酸乙酯（320ml）和水（160ml），分液后水相再用乙酸乙酯（320ml）洗涤，并用40%的氢氧化钠溶液调解pH为2.8～3.2，冷却至5℃搅拌析晶6h，过滤固体，150ml冷水洗涤，80℃真空干燥8h得到无水替诺福韦（Ⅳ）35.70g（0.124mol），两步反应（实施例4和6）摩尔总收率60%。
实施例7：(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）的制备
在干燥的三口烧瓶中加入无水替诺福韦（Ⅳ）10.38g（0.036mol）和DMF（42ml）搅拌溶解，在室温依次加入三乙胺14.63g（0.145mol）和氯甲基异丙基碳酸酯11.03g（0.072mol），之后升温至55℃，同温反应15h，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入水（40ml）和乙酸乙酯（40ml），充分混合后分液，水相用乙酸乙酯洗涤两次（40ml×2），浓缩水相至粘稠状液体，加入异丙醇90ml，在0℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩得到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）9.01g（0.022mol），摩尔收率62%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ = 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (s,2H), 5.44 (dt, J = 13.6, 5.4 Hz, 2H), 4.78 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.30(dd, J = 14.4, 3.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 4.13 – 4.02 (bs,1H), 3.99 – 3.92 (m, 1H), 3.67 (qd, J = 13.5, 9.1 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) ：δ = 154.4 (C-6′), 152.8 (C-9), 150.0,149.1 (C-2′), 142.2 (C-4′), 118.1 (C-8′), 84.4 (C-5′), 75.1, 75.0 (C-7), 72.1(C-2), 64.6 (C-11), 63.0 (C-4), 46.9 (C-1), 21.3 (C-12, C-11a), 16.7 (C-2a)ppm.
31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6) ：δ = 17.83.
MS (ESI): m/z [M－H]－ calcd for C14H22N5O7P: 403.1; found: 402.1.
HRMS (ESI): m/z [M－H]－ calcd for C14H22N5O7P: 403.1257; found:402.1246.
UV（MeOH）：λmax＝260nm.
Anal. calcd for C14H22N5O7P: C 41.69, H 5.50, N 17.36. Found C 41.66, H5.36, N 17.59.
实施例8：(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）的制备
在干燥的三口烧瓶中加入无水替诺福韦（Ⅳ）12.64g（0.044mol）和DMF（55ml）搅拌溶解，在室温依次加入三乙胺17.81g（0.176mol）和氯甲基异丙基碳酸酯26.86g（0.176mol），之后升温至40℃，同温反应12h，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入水（50ml）和乙酸乙酯（50ml），充分混合后分液，水相用乙酸乙酯洗涤两次（50ml×2），浓缩水相至粘稠状液体，加入异丙醇100ml，在0℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩得到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）13.56g（0.034mol），摩尔收率76%。
实施例9：((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅵ）的制备
取中间体（Ⅴ）2.00g（5.0mmol）溶解在极性溶剂DMF 15ml中，搅拌下依次加入三乙胺1.01g（10mmol），四正丁基溴化铵0.81g（2.5mmol）和2-溴丙烷1.23g（10.0 mmol），之后在70℃反应48h，冷却至室温，加入水7ml和乙酸乙酯30ml，振摇，静置，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次（30ml×2），合并有机相，用4℃冷水20ml洗涤，再用饱和食盐水20ml洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过滤，滤液浓缩得到粘稠状液体1.60g（3.6mmol），摩尔收率72%。HPLC面积归一化法纯度≥98%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ = 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H),6.00 (s, 2H), 5.68 – 5.53 (m, 2H), 4.91 (dq, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 4.83 –4.66 (m, 1H), 4.35 (dt, J = 14.4, 3.4 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 17.5, 11.9, 7.0Hz, 1H), 3.98 – 3.79 (m, 2H), 3.62 (ddd, J = 13.7, 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.35 –1.21 (m, 15H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) ：δ = 155.4 (C-6′), 153.2 (C-9), 153.1 (C-9),152.6 (C-2′), 150.1 (C-4′), 141.9 (C-8′), 128.8 (C-5′), 119.0 (C-7), 84.5 (C-2), 84.4 (C-2), 73.1 (C-11), 72.3 (C-5b), 72.2 (C-5b), 64.2 (C-4c), 64.1 (C-4c), 62.5 (C-4c), 62.4(C-4c), 56.7 (C-1), 48.2 (C-5c), 48.1 (C-5c), 29.7 (C-5c′), 29.3 (C-5c′), 23.9 (C-12), 23.7(C-12), 22.7 (C-12), 21.6 (C-12), 19.1(C-11a), 16.4 (C-11a), 14.1 (C-2a) ppm.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) ：δ = 20.93, 20.88.
MS (EI): m/z [M]+ calcd for C17H28N5O7P: 445.2; found: 445.0.
HRMS (EI): m/z [M]+ calcd for C17H28N5O7P: 445.1726; found: 445.1719.
UV（MeOH）：λmax＝260nm.
Anal. calcd for C17H28N5O7P: C 45.84, H 6.34, N 15.72. Found C 45.88, H6.36, N 15.79.
实施例10：((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅵ）的制备
取中间体（Ⅴ）2.00g（5.0mmol）溶解在极性溶剂DMF 15ml中，搅拌下依次加入三乙胺1.01g（10mmol），四正丁基碘化铵1.85g（5.0mmol）和2-溴丙烷1.23g（10.0 mmol），之后在80℃反应48h，冷却至室温，加入水7ml和乙酸乙酯30ml，振摇，静置，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次（30ml×2），合并有机相，用4℃冷水20ml洗涤，再用饱和食盐水20ml洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过滤，滤液浓缩得到粘稠状液体1.80g（4.04mmol），摩尔收率81%。HPLC面积归一化法纯度≥98%。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物(Ⅵ)的制备方法，
其特征在于包括以下步骤：
第一步，在干燥的三口烧瓶中加入无水替诺福韦(Ⅳ)12.64g和DMF 55ml搅拌溶解，在室温依次加入三乙胺17.81g和氯甲基异丙基碳酸酯26.86g，之后升温至40℃，同温反应12h，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入水50ml和乙酸乙酯50ml，充分混合后分液，水相用乙酸乙酯洗涤两次，每次50ml乙酸乙酯，浓缩水相至粘稠状液体，加入异丙醇100ml，在0℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩得到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯(Ⅴ)；
第二步，取(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯(Ⅴ)2.00g溶解在极性溶剂DMF 15ml中，搅拌下依次加入三乙胺1.01g，四正丁基碘化铵1.85g和2-溴丙烷1.23g，之后在80℃反应48h，冷却至室温，加入水7ml和乙酸乙酯30ml，振摇，静置，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次30ml乙酸乙酯，合并有机相，用4℃冷水20ml洗涤，再用饱和食盐水20ml洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过滤，滤液浓缩得到粘稠状液体((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基)氧)甲基)(异丙氧)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯(Ⅵ)。
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