CN101357930B - 一种阿德福韦酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿德福韦酯的制备方法，具体涉及到从阿德福韦制备阿德福韦双特戊酸氧甲酯的制备方法。一种阿德福韦酯的制备方法，其以阿德福韦为原料，在氨基保护剂和碱存在的条件下，与特戊酸碘甲酯反应制备阿德福韦双酯。由于本发明的技术方案将现有技术中的特戊酸氯甲酯换成高活性特戊酸碘甲酯，提高了形成阿德福韦酯的转化率；同时，在反应体系中加入了氨基保护剂，通过对氨基的保护，避免了活性较高的特戊酸碘甲酯进攻氨基形成较难分离的副产物，降低了副产物的生成，从而得到了高纯度的阿德福韦酯，有效提高了阿德福韦酯的收率和纯度。

Description

一种阿德福韦酯的制备方法

技术领域

本发明涉及阿德福韦酯的制备方法，具体涉及到从阿德福韦(PMEA)制备阿德福韦双特戊酸氧甲酯的制备方法。

背景技术

9-[2-[[双[(特戊酸氧基〕甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基]腺嘌(阿德福韦酯或者阿德福韦双特戊酸氧甲酯或阿德福韦双酯)是由美国Gilead公司研究开发的一种低毒高效核苷类抗菌药物，其对乙型肝炎病毒有显著的抑制作用；其结构式如下：

            式I

该药物2002年被批准在美国上市，2005年被批准在中国上市。中国专利文献ZL02151028.8、ZL200410015562.X、ZL200610112062.7、ZL200710123452.9，以及国外专利文献EP1256584、EP481214、WO9904774披露了其各种合成方法，但均是以腺嘌呤为原料，通过不同的方法，得到9—(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤(阿德福韦，PMEA，式II)，然后同特戊酸氯甲酯在40-60℃下反应得到阿德福韦酯。

    式II

从阿德福韦合成阿德福韦酯反应方程式：

                    式III

由于特戊酸氯甲酯活性的限制和空间位阻的影响，阿德福韦转化为阿德福韦酯的转化率非常低，其中中国专利ZL02151028.8报道的收率在40-75％之间、ZL200610112062.7报道收率为42.8％、ZL200410015562.X报道收率为44％；另外，在作者为刘迎等撰写的《阿德福韦酯的合成工艺的改进》(化工周刊，2005年19卷第五期第37-39页)一文中报道的收率为31％。本申请人认真分析后发现，是由于特戊酸氯甲酯的活性较低，导致反应后，大部分物质以原料阿德福韦和中间状态阿德福韦单酯的形式存在，并在后续处理过程中损失掉，即反应过程不彻底。

技术方案

本发明的目的在于，提供一种由阿德福韦制备阿德福韦酯的方法，该方法能够有效提高阿德福韦酯的收率和纯度。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，以阿德福韦为原料，在氨基保护剂和碱存在的条件下，与特戊酸碘甲酯反应制备阿德福韦酯；其反应方程式如下：

                   式IV

具体反应和后处理过程如下：

1)在反应瓶中，依次加入溶剂和阿德福韦，搅拌下加入氨基保护剂，搅拌，降温至0℃或0℃以下；

2)加入碱，搅拌；

3)加入特戊酸碘甲酯，在反应温度为-20℃～20℃之间反应到原料消失；

4)加入水和乙酸乙酯，搅拌分层；

5)乙酸乙酯层依次用碳酸氢钠溶液、亚硫酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤；

6)无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩乙酸乙酯；

7)加入丙酮溶解，加入异丙醚结晶，过滤，洗涤，干燥得到阿德福韦酯。

所述氨基保护剂为硅烷保护剂，包括三甲基氯硅烷、六甲基二硅基脲、六甲基二硅基氮烷、N，O-双(三甲基硅烷)乙酰胺(BSA)、三甲基碘硅烷、二叔丁基甲基氯硅烷。

所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1，4-二氧六烷、四氢呋喃、丙酮中的一种。

所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和1-4个碳原子的叔胺。

所述1-4个碳原子的叔胺，包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺。

第3)步所述反应温度为-15℃～15℃之间；优选温度在-10℃。

第3)步反应时间为1-36小时。

由于本发明的技术方案将现有技术中的特戊酸氯甲酯换成高活性特戊酸碘甲酯，提高了形成阿德福韦酯(双酯)的转化率；同时，在反应体系中加入了氨基保护剂，通过对氨基的保护，避免了活性较高的特戊酸碘甲酯进攻氨基形成较难分离的副产物，降低了副产物的生成，从而得到了高纯度的阿德福韦酯(双酯)，有效提高了阿德福韦酯的收率和纯度。另外，选择较低的反应温度，更进一步的防止了副反应的产生，进一步提高了阿德福韦酯的收率和纯度。从各实施例的收率来看，本发明制备的阿德福韦酯收率均在在80％以上，最高收率在91％。

具体实施方式

对比实验1

在反应瓶中依次加入40ml二甲基甲酰胺，5.46g PMEA，搅拌，降温到℃，滴加4.04g三乙胺，滴加特戊酸氯甲酯18g，加完后，在60℃下反应3小时，TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)。反应完毕，降温，在0℃左右加入50ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50ml饱和氯化钠洗涤，50ml2％碳酸氢钠溶液洗涤，50ml2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50ml饱和氯化钠洗涤，加入5g无水硫酸钠，在40℃减压浓缩乙酸乙酯，得黄色油状物，加入6ml丙酮，42ml异丙醚，析晶，干燥得到阿德福韦酯3.86g。收率38.52％。纯度99.7％。熔点99-101℃。1HNMR(CDCl3)δ:8.34(S，1H)，7.90(S，1H)，5.78(S，2H)，5.66(m，4H)，4.39(t，2H)，3.92(t，2H)，3.83(d，2H)，1.17(S，18H)。

实施例1

在反应瓶中依次加入50ml四氢呋喃，5.46gPMEA，搅拌，加入4.34g三甲基氯硅烷，降温到0℃或0℃以下，滴加7.2g三乙胺，搅拌反应3小时，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴完后，在-10℃下反应6小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.0g，收率80.18％，纯度99.9％，熔点100-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.36(S，1H)，7.87(S，1H)，5.78(S，2H)，5.64(m，4H)，4.35(t，2H)，3.90(t，2H)，3.80(d，2H)，1.15(S，18H)。

实施例2

在反应瓶中依次加入60ml丙酮，5.46g PMEA，搅拌，加入4.36g BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加4.04g三丙胺，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-10℃下反应8小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.85g，收率88.3％，纯度99.6％，熔点98-100℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.38(S，1H)，7.90(S，1H)，5.77(S，2H)，5.65(m，4H)，4.37(t，2H)，3.90(t，2H)，3.82(d，2H)，1.18(S，18H)。

实施例3

在反应瓶中依次加入40ml二甲基甲酰胺，5.46g PMEA，搅拌，加入4.36g BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加5.23g二异丙基乙基胺，滴加17.86g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-15℃下反应6小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.6g，收率85.8％，纯度99.7％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.35(S，1H)，7.88(S，1H)，5.75(S，2H)，5.66(m，4H)，4.35(t，2H)，3.88(t，2H)，3.79(d，2H)，1.16(S，18H)。

实施例4

在反应瓶中依次加入40ml二甲基甲酰胺，5.46g PMEA，搅拌，加入4.36g BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加三乙胺4.04g，滴加特戊酸碘甲酯16.94g，滴加完，在-10℃下反应6小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.65g。收率86.3％，纯度99.7％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.34(S，1H)，7.91(S，1H)，5.79(S，2H)，5.67(m，4H)，4.36(t，2H)，3.91(t，2H)，3.81(d，2H)，1.17(S，18H)。

实施例5

反应瓶中依次加入48ml四氢呋喃，5.46g PMEA，搅拌，加入4.36g BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃，滴加4.1g三乙胺，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-10℃下反应6小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯9.12g，收率91.00％，纯度99.7％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.35(S，1H)，7.89(S，1H)，5.77(S，2H)，5.65(m，4H)，4.38(t，2H)，3.89(t，2H)，3.78(d，2H)，1.15(S，18H)。

实施例6

反应瓶中依次加入40ml四氢呋喃，5.46g PMEA，搅拌，加入4.66g BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加4.1g三乙胺，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在8℃下反应12小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得到阿德福韦酯8.63g，收率86.12％，纯度99.6％，熔点98-100℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.34(S，1H)，7.87(S，1H)，5.77(S，2H)，5.66(m，4H)，4.36(t，2H)，3.89(t，2H)，3.81(d，2H)，1.16(S，18H)。

实施例7

在反应瓶中依次加入40mlN-甲基吡咯烷酮，5.46gPMEA，搅拌，加入4.5g BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加4.7g三丁基胺，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在0℃下反应26小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.75g，收率87.30％，纯度99.8％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.36(S，1H)，7.90(S，1H)，5.78(S，2H)，5.65(m，4H)，4.35(t，2H)，3.91(t，2H)，3.79(d，2H)，1.18(S，18H)。

实施例8

在反应瓶中依次加入40ml二甲基乙酰胺，5.46g PMEA，搅拌，加入4.6g BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，加入4.2g碳酸钾，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-20℃下反应5小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯9.0g，收率89.80％，纯度99.8％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.38(S，1H)，7.87(S，1H)，5.78(S，2H)，5.64(m，4H)，4.37(t，2H)，3.88(t，2H)，3.82(d，2H)，1.15(S，18H)。

实施例9

在反应瓶中依次加入40mlN-甲基吡咯烷酮，5.46g PMEA，搅拌，加入6.7g六甲基二硅基氮烷，40℃下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加4.2g三乙胺，降温到-10℃，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在10℃下反应36小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.56g，收率85.4％，纯度99.8％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.35(S，1H)，7.90(S，1H)，5.78(S，2H)，5.66(m，4H)，4.35(t，2H)，3.90(t，2H)，3.80(d，2H)，1.17(S，18H)。

实施例10

在反应瓶中依次加入40ml1，4-二氧六烷，5.46g PMEA，搅拌，加入4.5BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加3.3g碳酸氢钠，降温到-10℃，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.87g，收率88.5％，纯度99.9％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.34(S，1H)，7.88(S，1H)，5.77(S，2H)，5.64(m，4H)，4.39(t，2H)，3.90(t，2H)，3.83(d，2H)，1.17(S，18H)。

实施例11

在反应瓶中依次加入40ml1，4-二氧六烷，5.46g PMEA，搅拌，加入4.5BSA，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加5.32g三乙胺，降温到-10℃，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在15℃下反应16小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.9g，收率88.8％，纯度99.8％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.35(S，1H)，7.91(S，1H)，5.75(S，2H)，5.65(m，4H)，4.35(t，2H)，3.92(t，2H)，3.78(d，2H)，1.17(S，18H)。

实施例12

在反应瓶中依次加入40mlN-甲基吡咯烷酮，5.46g PMEA，搅拌，降温到0℃或0℃以下，加入12g二叔丁基甲基氯硅烷，滴加5.32g三乙胺，室温下搅拌2小时，滴加4.26g三乙胺，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-12℃下反应8小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.95g，收率89.3％，纯度99.6％，熔点99-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.36(S，1H)，7.90(S，1H)，5.75(S，2H)，5.67(m，4H)，4.38(t，2H)，3.91(t，2H)，3.82(d，2H)，1.15(S，18H)。

实施例13

在反应瓶中依次加入40ml二甲基甲酰胺，5.46g PMEA，搅拌，加入6g六甲基二硅基脲，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，加入6g碳酸氢钠，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-8℃下反应8小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)，反应完毕，按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯9.0g，收率89.8％，纯度99.7％，熔点99-100℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.38(S，1H)，7.88(S，1H)，5.79(S，2H)，5.65(m，4H)，4.36(t，2H)，3.88(t，2H)，3.80(d，2H)，1.17(S，18H)。

实施例14

在反应瓶中依次加入40ml二甲基亚砜，5.46g PMEA，搅拌，加入10g三甲基碘硅烷，室温下搅拌2小时，降温到0℃或0℃以下，滴加8g二异丙基乙胺，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在0℃下反应6小时，(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)按照对比实验1后处理，干燥得阿德福韦酯8.4g，收率83.8％，纯度99.6％，熔点97-101℃。

1HNMR(CDCl3)δ:8.35(S，1H)，7.91(S，1H)，5.77(S，2H)，5.66(m，4H)，4.37(t，2H)，3.90(t，2H)，3.81(d，2H)，1.15(S，18H)。

对比实验2

在反应瓶中依次加入40ml二甲基甲酰胺，5.46g PMEA，搅拌，降温到0℃或0℃以下，滴加三乙胺4.04g，滴加特戊酸碘甲酯16.94g，滴加完，在-10℃下反应6小时。TLC跟踪(二氯甲烷:甲醇＝85:15，紫外显色)反应完毕。升温，在0℃左右加入50ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯。依次用50ml饱和氯化钠洗涤，50ml2％碳酸氢钠溶液洗涤，50ml2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50ml饱和氯化钠洗涤，加入5g无水硫酸钠。在40℃减压浓缩乙酸乙酯，得黄色油状物，加入6ml丙酮，42ml异丙醚，析晶，干燥得阿德福韦酯4.0g，收率40.08％，纯度90.7％，熔点88-92℃。

与实施例4相比，在同样条件下，不加入氨基保护剂，得到阿德福韦酯收率低，纯度低。

从上述各实施例和对比试验1可知，本发明的技术方案将现有技术中的特戊酸氯甲酯换成高活性特戊酸碘甲酯，提高了形成阿德福韦酯(双酯)的转化率；同时，在反应体系中加入了氨基保护剂，通过对氨基的保护，避免了活性较高的特戊酸碘甲酯进攻氨基形成较难分离的副产物，降低了副产物的生成，从而得到了高纯度的阿德福韦双酯，有效提高了阿德福韦酯的收率和纯度。另外，选择较低的反应温度，更进一步的防止了副反应的产生，进一步提高了阿德福韦酯的收率和纯度。

Claims (9)

1.一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，以阿德福韦为原料，在氨基保护剂和碱存在的条件下，与特戊酸碘甲酯反应制备阿德福韦酯；其反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，具体反应和后处理过程如下：

1)在反应瓶中，依次加入溶剂和阿德福韦，搅拌下加入氨基保护剂，搅拌，降温至0℃以下；

2)加入碱，搅拌；

3)加入特戊酸碘甲酯，在反应温度为-20℃～20℃之间反应到原料消失；

4)加入水和乙酸乙酯，搅拌分层；

5)乙酸乙酯层依次用碳酸氢钠溶液、亚硫酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤；

6)无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩乙酸乙酯；

7)加入丙酮溶解，加入异丙醚结晶，过滤，洗涤，干燥得到阿德福韦酯。

3.根据权利要求1或2所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，所述氨基保护剂为硅烷保护剂。

4.根据权利要求3所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，所述硅烷保护剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅基脲、六甲基二硅基氮烷、N，O-双(三甲基硅烷)乙酰胺、三甲基碘硅烷、二叔丁基甲基氯硅烷中的一种。

5.根据权利要求2所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1，4-二氧六烷、四氢呋喃、丙酮中的一种。

6.根据权利要求1或2所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺。

7.根据权利要求2所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，第3)步所述反应温度为-15℃～15℃。

8.根据权利要求7所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，第3)步所述反应温度为-10℃。

9.根据权利要求2所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，第3)步反应时间为1-36小时。