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KR20100017508A - 디아실글리세롤 ｏ-아실트랜스퍼라제 타입 1 효소의 억제제 - Google Patents

디아실글리세롤 ｏ-아실트랜스퍼라제 타입 1 효소의 억제제 Download PDF

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KR20100017508A
KR20100017508A KR1020097024972A KR20097024972A KR20100017508A KR 20100017508 A KR20100017508 A KR 20100017508A KR 1020097024972 A KR1020097024972 A KR 1020097024972A KR 20097024972 A KR20097024972 A KR 20097024972A KR 20100017508 A KR20100017508 A KR 20100017508A
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amino
thiazol
trifluoromethyl
acetic acid
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KR1020097024972A
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English (en)
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앤드류 에스 주드
매튜 엠 멀헌
라제쉬 알 아이엥가
필립 알 킴
앤드류 제이 사우어스
Original Assignee
아보트 러보러터리즈
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. DGAT-1 관련 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법이 또한 공지되어 있다.
화학식 I
Figure 112009073779613-PCT00097
위의 화학식 I에서,
Q, G1, G2 및 G3은 본원에서 정의된다.
DGAT-1, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 1

Description

디아실글리세롤 Ｏ-아실트랜스퍼라제 타입 1 효소의 억제제{Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme}
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 1(DGAT-1) 효소의 억제제인 화합물이 기재되어 있다. 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 1의 활성을 억제하는데 당해 화합물을 사용하는 방법 및 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 포함된다.
트리아실글리세리드는 진핵 생물에서 에너지 저장의 주요 형태를 나타내며, 트리아실글리세리드 대사에서 장애 또는 불균형은 비만, 인슐린 내성, 제2형 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환 및 관상동맥 심장 질환의 병인 및 증가된 위험과 관련이 있다[참조: Lewis, et al., Endocrine Reviews 23:201, 2002]. 제지방 조직, 예를 들면, 간, 근육 및 다른 말초 조직에서 과도한 트리아실글리세리드의 저장은 이들 조직에서 지질-유도된 기능장애를 야기하고, 따라서 지질독성의 치료에 도움이 될 것으로 보이는 비지방 면(nonadipose site)에서 지방 축적의 감소를 야기한다[참조: Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003]. 백색 지방 조 직(WAT)에서 과도한 트리아실글리세리드의 축적은 비만, 수명 감소와 관련된 조건, 제2형 당뇨병, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 뇌졸중 및 일부 암의 발달을 야기한다[참조: Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000]. 비만은 현대 사회에서 매우 널리 퍼져있는 만성 질환이고, 최근 약리학적 치료 선택권이 제한되어 있으며, 안전하고 효과적인 비만 치료용 약제학적 제제의 개발에 대한 요구가 발생하고 있다.
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)는 트리아실글리세리드 생합성의 마지막 단계를 촉매하는 막-결합 효소이다. DGAT 활성을 나타내는 두 효소가 특성화되었다: DGAT-1(디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 1)[참조: 미국 특허 제6,100,077호; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998] 및 DGAT-2(디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 2)[참조: Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001]. DGAT-1 및 DGAT-2는 12%의 서열 동일성만을 공유한다. 의미 심장하게도, DGAT-1이 없는 마우스는 식단-유도된 비만에 내성이 있고, 인슐린 및 렙틴에 대해 증가된 선택성을 갖는다[참조: Smith, et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000; Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109:10049, 2002]. DGAT-1 결핍 마우스는 간 지방증으로부터 보호되며, 증가된 에너지 소비 및 조직 트리아실글리세리드의 감소된 수치로 입증된다. 개선된 트리아실글리세리드 대사 이외에, DGAT-1 결핍 마우스는 또한 야생형 마우스와 비교하여 포도당 부하 후 낮은 포도당 및 인슐린 수치의 개선된 포도당 대사를 갖는다. 이형 DGAT-1+/- 동물에서 부분적인 DGAT-1 결핍은 야생형 및 동형 한배 새끼(littermate)와 비교하여 체중, 지방과다 및 인슐린 및 포도당 대사에 대한 중간 표현형을 전달하기에 충분하고[참조: Chen and Farese, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25:482-486, 2005], 소분자 DGAT-1 억제제는 식단 유도된 비만(DIO) 마우스에서 체중 감소를 유도하는 것으로 보고되었다(미국 특허 제2004/0224997호). DGAT-1 결핍 마우스의 표현형 및 DGAT-1 억제제로 보고된 약리학적 활성은 비만 및 트리아실글리세리드 불균형과 관련된 기타 질환의 치료에서 유용한 DGAT-1 효소를 억제함으로써 디아실글리세롤의 트리아실글리세리드로의 전환을 효과적으로 차단하는 소분자의 전달을 제안한다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
Figure 112009073779613-PCT00001
위의 화학식 I에서,
G1은 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
G2는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
T는, 각각의 경우, 이로써 제한되지는 않지만, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-CN, -(CRaRb)r-NO2, -(CRaRb)r-0R1, -(CRaRb)r-0C(O)(R2), -(CRaRb)r-N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)0(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRaRb)r-C(O)O(R1), -(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-C(O)R1, -(CRaRb)r-SR1, -(CRaRb)r-S(O)R2, -(CRaRb)r-S(O)2R2, -(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 근접한 치환체 T는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴을 포함하는 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 환을 형성하고, 여기서 각각의 환은, 이로써 제한되지는 않지만, 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-CN, -(CRaRb)r-NO2, -(CRgRh)t-OR1, -(CRaRb)r-0C(O)(R2), -(CRaRb)r-N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)0(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRaRb)r-C(O)O(R1), -(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-C(O)R1, -(CRaRb)r-SR1, (CRaRb)r-S(O)R2, -(CRaRb)r-S(O)2R2, -(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬을 포함한 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
G3는 화학식 a 또는 화학식 b이고;
화학식 a
Figure 112009073779613-PCT00002
화학식 b
Figure 112009073779613-PCT00003
W1은 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고, W2는 -C(R7)- 또는 N이거나;
W1은 N(H), N(알킬), O, S(O) 또는 S(O)2이고, W2는 -C(R7)-이고;
W3은 N(H), N(알킬) 또는 O이고;
W4는 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고;
R3 및 R4는, 각각의 경우, 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, R5 및 R6은, 이들에 결합된 탄소와 함께, C(=0)이고;
R7은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)OH이고;
Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 사이클로알킬 또는 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
화학식 c
Figure 112009073779613-PCT00004
상기 사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로사이클의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자는 이로써 제한되지는 않지만, 알킬, 할로겐, -CN, 할로알킬, -C(O)O(R8), -C(O)N(R8)(R9), -(CReRf)t-C(O)O(R8) 및 -(CReRf)t-C(O)N(R8)(R9)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 라디칼로 임의로 교체되고;
W5는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
W6은 O, S, S(O), S(O)2, N(Rx), -C(O)N(Ry)- 또는 -N(Ry)C(O)-이고, 여기서 Rx는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬, -C(O)O(Rz), -C(O)Rz 또는 -C(O)N(Rw)(Rm)이고;
Ry 및 Rm는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
Rz는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
R8 및 R9는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 할로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나;
R8 및 R9는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 추가로 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;
L1은 O, N(H) 또는 N(알킬)이고, X는 -(CRgRh)u-테트라졸릴, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬, 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)O(R10), -C(O)N(R10)(R11), -(CRgRh)u-OR10, -(CRgRh)u-N(R10)(R11), -(CRgRh)u-CN, -(CRgRh)u-C(O)O(R10) 또는 -(CRgRh)u-C(O)N(R10)(R11)이거나;
L1은 -(CRpRq)s-이고, X는 -C(O)OH 또는 테트라졸릴이고;
R10 및 R11은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 할로알킬이거나;
R10 및 R11은, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 추가로 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;
Q는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, G4, -Y1-Y3 또는 -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4이거나;
Q는 화학식 d이고;
화학식 d
Figure 112009073779613-PCT00005
여기서, Z는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, G4, -Y1-Y3 또는 -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4이고;
G4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬이고;
Y1은, 각각의 경우, 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rw)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2-N(Rw)-이고, 여기서 -C(O)O-, -C(O)N(Rw)- 및 -S(O)2-N(Rw)- 잔기의 우측은 Y3 또는 (CRjRk)v에 결합되고;
Y2는 각각의 경우 독립적으로 O, N(Rw) 또는 C(O)이고;
Y3는 각각의 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤 테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬이고;
Y4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬이고;
여기서, X, G4, Y3, Y4, Rx, Ry, Rz, Rm, R8, R9, R10 및 R11로 나타낸 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬의 아릴 잔기, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 잔기, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬 잔기, 헤테로사이클알킬알킬의 헤테로사이클 잔기 및 사이클로알케닐알킬의 사이클로알케닐 잔기는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, 에틸렌디옥시, 메틸렌디옥시, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), 할로알킬, -(CRaRb)r-CN, -(CRaRb)r-NO2, -(CRaRb)r-OR1, -(CRaRb)r-OC(O)(R2), -(CRaRb)r-N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRaRb)r-C(O)O(R1), -(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-C(O)R1, -(CRaRb)r-SR1, -(CRaRb)r-S(O)R2, -(CRaRb)r-S(O)2R2, -(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rp 및 Rq는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
R1 및 Rw는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고;
r, s, t, u 및 v는, 각각의 경우, 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
본 발명의 또 다른 측면은 다양한 질환 또는 상태의 치료가 필요한 대상에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 공지된 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 다양한 질환 또는 상태를 대상, 바람직하게는 사람에서 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 본원에 공지된 바와 동일한 것을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 상승된 지질 수치, 예를 들면, 혈장 지질 수치, 특히 상승된 트리아실글리세리드 수치와 관련된 질환 또는 상태를 이러한 상승된 수치로 고통받는 대상, 특히 사람에서 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상(예를 들면, 포유동물)에서 지질 수치, 특히 트리아실글리세 리드 수치를 감소시킬 수 있는 치료학적 능력을 가진 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 DPPIV 억제제, 인크레틴 유사체, 메트포르민, 페노피브레이트, 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, 니코틴산 및 스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 제제와 함께 본원에 기재된 질환 및 장애의 치료 또는 예방, 특히 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 유용하다. 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 조성물은 단독으로 또는 본원에 기재된 하나 이상의 약제학적 제제와 함께 대상(예를 들면, 사람을 포함한 포유동물)에서 지질 수치, 특히 트리글리세리드 수치 감소용 약제의 제조에 유용하다. 본 발명의 추가의 측면은 본원에 공지된 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
임의의 치환체 또는 본 발명의 화합물 또는 본원에서 임의의 기타 화학식에서 하나 이상 발생하는 변수에 있어서, 각각의 발생에 대한 이의 정의는 모든 다른 발생에 대한 이의 정의로부터 독립적이다. 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있는 화합물이다.
반대로 지정되는 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소를 제거함으로써 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄, 포화 탄화수소를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 이가 그룹이다. 알킬렌의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 또는 비사이클릭 아릴을 의미한다. 비사이클릭 아릴은 나프틸, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 본 발명의 페닐 및 비사이클릭 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환된다. 비사이클릭 아릴은 비사이클릭 아릴에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 아릴 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일, 디하이드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 비사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 환의 인접하지 않은 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 브릿징된(bridged) 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 비사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난 및 비사이클로[4.2.1]노난을 포함한다. 트리사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 비사이클릭 사이클로알킬, 또는 비사이클릭 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자가 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 브릿지에 의해 연결되는 브릿징된 비사이클릭 사이클로알킬로서 예시화된다. 트리사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함한다. 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬은 환 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합될 수 있고 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는다. 4원의 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5 또는 6원의 환 시스템은 1 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7 또는 8원의 환 시스템은, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알케닐 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 비사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐이다. 모노사이클릭 또는 비사이클릭 사이클로알케닐 환은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하고 각각 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템의 2개의 인접하거나 인접하지 않은 탄소 원자를 연결하는, 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있다. 본 발명의 사이클로알케닐은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합될 수 있다. 비사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로펜탈렌을 포함한다. 본 발명의 모노사이클릭 및 비사이클릭 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "에틸렌디옥시"는 에틸렌디옥시 그룹의 산소 원자가 페닐 또는 나프틸 잔기의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되어 이에 결합된 페닐 또는 나프틸 잔기의 2개의 인접한 탄소 원자와 6원의 환을 형성하는 -O-(CH2)2-O-그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I 또는 F를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 할로겐으로 교체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7원의 환이다. 3 또는 4원의 환은 0 또는 1개의 이중 결합 및, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유한다. 5원의 환은 0 또는 1개의 이중 결합 및, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S를 포함하는 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원의 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합 및, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S를 포함하는 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7원의 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S를 포함하는 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐(피페리딘-1-일을 포함한다), 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 환의 2개의 인접하지 않은 원자가 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 브릿지에 의해 연결되는 브릿징된 모노사이클릭 헤테로사이클 환 시스템이다. 비사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐 및 2,3-디하이드로-1H-인돌릴을 포함한다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 또는 비사이클릭 환의 2개의 인접하지 않은 원자가, 이로써 제한되지는 않지만, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 브릿지에 의해 연결되는 브릿징된 비사이클릭 헤테로사이클로 예시화된다. 트리사이클릭 헤테로사이클의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 옥사아다만탄 및 아자아다만탄을 포함한다. 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 헤테로사이클 환 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결되고 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5 또는 6원의 환이다. 5원의 환은 2개의 이중 결합을 함유한다. 5원의 환은 O 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자; 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자 및 임의로 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자; 또는 4개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 6원의 환은 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴(1,3-옥사졸-2-일을 포함함), 피리디닐(피리딘-3-일, 피리딘-2-일을 포함함), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴(1,3-티아졸-2-일을 포함함), 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴(1,3-벤족사졸-2-일을 포함함), 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴(1,3-벤조티아졸-2-일을 포함함), 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함한다. 본 발명의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 환 시스템 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "메틸렌디옥시"는 메틸렌디옥시 그룹의 산소 원자가 페닐 또는 나프틸 환의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되어 이에 결합된 페닐 또는 나프틸 잔기의 2개의 인접한 탄소 원자와 5원의 환을 형성하는 -O-(CH2)-O-그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =0 그룹을 의미한다.
"포유동물"은 사람 및 가축 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 돼지, 소, 말 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I의 화합물에서 변수 그룹의 특정 값은 상기 또는 하기에 정의된 임의의 다른 값, 정의, 청구항 또는 양태로 적절하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, G1은 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴 등)이고, 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되며, T는 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, G1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, G1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 예를 들면, G1은 치환되지 않거나 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같이 추가로 치환된 피리디닐이다.
G2는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴 등)이고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되며, T는 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, G2는 상기 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, G2는 상기 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. G2의 특정한 예는 1,3-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 피리디닐이고, 이들 각각은 발명의 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다.
T로서 나타낸, G1 및 G2의 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 할로겐 및 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 등을 포함한다.
G3은 W1, W2, W3, W4, R3, R4, R5, R6, Rc, Rd, L1 및 X가 발명의 요약 부분에서 기재된 바와 같은 화학식 a 또는 화학식 b이다.
하나의 양태에서, G3은 W1, W2, W3, W4, R3, R4, R5 및 R6이 발명의 요약에서 기재된 바와 같은 화학식 a이다. 예를 들면, G3은 W1이 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고, W2가 N이고, W3, W4, R3, R4, R5 및 R6이 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같은 화학식 a이다. 화학식 a로서 G3의 다른 예는 W1이 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고, W2가 -C(R7)-이고, W3, W4, R3, R4, R5, R6 및 R7이 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같은 화학식 a를 포함한다. R3, R4, R5 및 R6은, 예를 들면, 수소이다.
또 다른 양태에서, G3은 Rc, Rd, L1 및 X가 발명의 요약 부분에 정의된 바와 같은 화학식 b이다.
또한 또 다른 양태에서, G3은 L1이 O, N(H) 또는 N(알킬)이고, X가 -(CRgRh)u-테트라졸릴, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬, 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)O(R10), -C(O)N(R10)(R11), -(CRgRh)u-OR10, -(CRgRh)u-N(R10)(R11), -(CRgRh)u-CN, -(CRgRh)u-C(O)O(R10) 또는 -(CRgRh)u-C(O)N(R10)(R11)이고, R10, R11, Rg, Rh 및 u가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 b이다. X의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 수소, C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등), 및 Rg, Rh, u 및 R10이 발명의 요약에 정의된 바와 같은 -(CRgRh)u-C(O)0(R10)을 포함한다. 하나의 양태에서, R10은 수소이고, Rg 및 Rh는, 각각의 경우, 이로써 제한되지는 않지만, 수소 및 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)을 포함하는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, u는 1 또는 2이다. 특히, u는 1이다.
또한 또 다른 양태에서, G3은 L1이 -(CRpRq)s-이고, X가 -C(O)OH 또는 테트라졸릴이고, 여기서, Rp, Rq 및 s가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 b이다. 하나의 양태에서, X는 -C(O)OH이다. Rp 및 Rq의 예는 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)을 포함한다. 하나의 양태에서, Rp 및 Rq는 수소이고, s는 1이다.
하나의 양태에서, Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등)이고, 여기서 사이클로알킬의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같이 임의로 교체된다. 예를 들면, 환 탄소 원자에 결합된 1개의 수소 원자가 -C(O)OH로 임의로 교체된다.
또한 또 다른 양태에서, Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 예를 들면, Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, W5가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, W6가 O 또는 N(Rx)이고, Rx는 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 예를 들면, Rx는 C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등) 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이다.
Q는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, G4, -Y1-Y3, -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4, 또는 화학식 d이고, 여기서 G4, Y1, Y3, Rj, Rk, v, Y2, Y4 및 Z는 발명의 요약 부분에 정의된 바와 같다. 예를 들면, Q는 G4, -Y1-Y3, -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4, 또는 화학식 d이고, 여기서 G4, Y1, Y3, Rj, Rk, v, Y2, Y4 및 Z는 발명의 요약 부분에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, Q는 G4이고, 여기서 G4는 발명의 요약에 기재된 바와 같다. 예를 들면, G4는 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들면, 1,3-벤족사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴)이고, 이들 각각은 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. G4의 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등), 할로겐, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 -OR1을 포함하고, 여기서 R1은 C1 -6 알킬 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)이다.
또 다른 양태에서, Q는 -Y1-Y3이고, 여기서 -Y1 및 Y3은 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 예를 들면, Y1은 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)N(Rw)-이고, 여기서 -C(O)O- 및 -C(O)N(Rw)- 잔기의 우측은 Y3에 결합되고, Rw는 발명의 요약에 정의된 바와 같다. Y3의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아릴(예를 들면, 페닐, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일 등), 헤테로사이클(예를 들면, 피페리디닐), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등) 및 아릴알킬(예를 들면, 벤질)을 포함하고, 여기서 각각의 아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 및 아릴알킬의 아릴 잔기는 독립적으로 발명의 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸 등), 할로겐 및 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)을 포함한다. 특정한 양태에서, Rw는 수소이다.
또 다른 양태에서, Q는 Z가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 d이다. 예를 들면, Z는 G4이고, 여기서 G4는 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, G4는 치환되지 않거나 발명의 요약에 기재된 바와 같이 추가로 치환되는 아릴(예를 들면, 페닐)이다. 또 다른 양태에서, G4는 치환되지 않거나 발명의 요약에 기재된 바와 같이 추가로 치환되는 헤테로아릴이다. 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 할로겐, C1-6 알킬(예를 들면, 메틸) 및 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)을 포함한다.
본 발명은 상기 양태와의 조합으로 화학식 I의 화합물이 특정한 양태, 보다 특정한 양태 및 바람직한 양태를 포함함으로 간주함이 명백하다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은 화학식 II의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
Figure 112009073779613-PCT00006
위의 화학식 II에서,
Q, G1, G2, R3, R4, R5, R6, W1, W2, W3 및 W4는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
예를 들면, W1은 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고, W2는 N 및 Q이고, G1, G2, W3, W4, R3, R4, R5 및 R6은 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같다. 예 를 들면, R3, R4, R5 및 R6은 수소이다. W3, W4, G1, G2 및 Q는 상기 기재된 의미를 갖는다. G1 및 G2는 각각 독립적으로 발명의 요약에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. G1의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐 및 피리디닐을 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다. G2의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐, 피리디닐, 1,3-티아졸릴 및 1,3-옥사졸릴을 포함하고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되며, T는 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같다. T로서 나타낸, G1 및 G2의 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 할로겐 및 C1-6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 등을 포함한다. Q의 예는 G4, -Y1-Y3, -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4 또는 화학식 d를 포함하고, 여기서 G4, Y1, Y3, Rj, Rk, v, Y2, Y4 및 Z는 상기 기재된 의미를 갖는다. 특정한 양태에서, W1은 CH2이고, W2는 N이고, W3은 O이고, W4는 CH2이다.
화학식 II의 기타 예는 W1이 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고, W2가 -C(R7)-이고, W3, W4, R3, R4, R5, R6 및 R7이 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같은 화학식 II을 포함한다. 하나의 양태에서, R7은 -C(O)OH이다. R3, R4, R5 및 R6 은, 예를 들면, 수소이다. W3, W4, G1, G2 및 Q는 상기 기재된 의미를 갖는다. G1 및 G2는 각각 독립적으로 발명의 요약에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. G1의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐 및 피리디닐을 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다. G2의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐, 피리디닐, 1,3-티아졸릴 및 1,3-옥사졸릴을 포함하고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되며, T는 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같다. T로 나타낸, G1 및 G2의 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 할로겐 및 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 등을 포함한다. Q의 예는 G4, -Y1-Y3, -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4 또는 화학식 d를 포함하고, 여기서 G4, Y1, Y3, Rj, Rk, v, Y2, Y4 및 Z는 상기 기재된 의미를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
Figure 112009073779613-PCT00007
위의 화학식 III에서,
Q, G1, G2, Rc, Rd, L1 및 X는 상기 기재된 의미를 갖는다.
본 발명의 또한 또 다른 측면은 L1이 O이고, Q, G1, G2, Rc, Rd, 및 X가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물의 염 또는 이의 배합물에 관한 것이다. X의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 수소, 알킬, 예를 들면, C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등) 및 -(CRgRh)u-C(O)O(R10)을 포함하고, 여기서 Rg, Rh, u 및 R10은 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, X는 -(CRgRh)u-C(O)O(R10)이다. Rg 및 Rh는, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 이로써 제한되지는 않지만, 수소 및 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, u는 1 또는 2이다. 특히, u는 1이다. 또 다른 양태에서, X는 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)이다. G1 및 G2는 각각 독립적으로 발명의 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. G1의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐 및 피리디닐을 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다. G2의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐, 피리디닐, 1,3-티아졸릴 및 1,3-옥사졸릴을 포함하고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되며, T 는 발명의 요약 부분 및 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. Q의 예는 G4, -Y1-Y3, -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4, 또는 화학식 d를 포함하고, 여기서 G4, Y1, Y3, Rj, Rk, v, Y2, Y4 및 Z는 상기 기재된 의미를 갖는다.
화학식 III의 화합물의 당해 그룹 중의 하위그룹 중의 예는 Rc 및 Rd가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 환의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 발명의 요약에 기재된 바와 같은 라디칼로 임의로 교체된 3 내지 6원의 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등)인 화합물을 포함한다. 예를 들면, 사이클로알킬 환의 환 탄소에 결합된 1개의 수소 원자는 -C(O)OH로 임의로 교체된다.
화학식 III의 화합물의 당해 그룹 중의 또 다른 하위그룹 중의 예는 Rc 및 Rd가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 모노사이클릭 헤테로사이클 환의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 발명의 라디칼로 교체된 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 라디칼 W5 및 W6는 발명의 요약에 기재된 바와 같다. 예를 들면, Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, W5가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, W6이 O 또는 N(Rx)인 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 Rx 는 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 예를 들면, Rx는 C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등) 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 L1이 N(H) 또는 N(알킬)이고, Q, G1, G2, Rc, Rd 및 X가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물에 관한 것이다. X의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 수소, 알킬, 예를 들면, C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등) 및 -(CRgRh)u-C(O)O(R10)을 포함하고, 여기서 Rg, Rh, u 및 R10은 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, X는 -(CRgRh)u-C(O)O(R10)이다. Rg 및 Rh는, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 이로써 제한되지는 않지만, 수소 및 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, u는 1 또는 2이다. 특히, u는 1이다. 또 다른 양태에서, X는 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)이다. G1 및 G2는 각각 독립적으로 발명의 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. G1의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐 및 피리디닐을 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다. G2 의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐, 피리디닐, 1,3-티아졸릴 및 1,3-옥사졸릴을 포함하고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되며, T는 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같다. Q의 예는 G4, -Y1-Y3, -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4, 또는 화학식 d를 포함하고, 여기서 G4, Y1, Y3, Rj, Rk, v, Y2, Y4 및 Z는 상기 기재된 의미를 갖는다.
화학식 III의 화합물의 당해 그룹 중의 하위그룹의 예는 Rc 및 Rd가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 환의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 발명의 요약에 기재된 바와 같이 라디칼로 임의로 교체되는 3 내지 6원의 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등)인 화합물을 포함한다. 예를 들면, 사이클로알킬 환의 환 탄소에 결합된 1개의 수소 원자는 -C(O)OH로 임의로 교체된다.
화학식 III의 화합물의 당해 그룹 중의 또 다른 하위그룹의 예는 Rc 및 Rd가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 모노사이클릭 헤테로사이클 환의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 라디칼로 임의로 교체된 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 라디칼 W5 및 W6은 발명의 요약에 기재된 바와 같다. 예를 들면, Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, W5가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, W6이 O 또는 N(Rx)인 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 Rx 는 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 예를 들면, Rx는 C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등) 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이다.
본 발명의 추가의 측면은 L1이 -(CRpRq)s-이고, Q, G1, G2, Rc, Rd, Rp, Rq, s 및 X가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, X는 -C(O)OH이다. Rp 및 Rq는, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 이로써 제한되지는 않지만, 수소 및 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, s는 1이다. G1 및 G2는 각각 독립적으로 발명의 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. G1의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐 및 피리디닐을 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다. G2의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐, 피리디닐, 1,3-티아졸릴 및 1,3-옥사졸릴을 포함하고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되며, T는 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같다. Q의 예는 G4, -Y1-Y3, -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4 또는 화학식 d를 포함하고, 여기서 G4, Y1, Y3, Rj, Rk, v, Y2, Y4 및 Z는 상기 기재된 의미를 갖는다.
화학식 III의 화합물의 당해 그룹 중의 하위그룹의 예는 Rc 및 Rd가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 환의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 발명의 요약에 기재된 바와 같은 라디칼로 임의로 교체된 3 내지 6원의 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등)인 화합물을 포함한다. 예를 들면, 사이클로알킬 환의 환 탄소에 결합된 1개의 수소 원자는 -C(O)OH로 임의로 교체된다.
화학식 III의 화합물의 당해 그룹 중의 또 다른 하위그룹의 예는 Rc 및 Rd가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 모노사이클릭 헤테로사이클의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 라디칼로 임의로 교체된 화학식 c의 헤테로사이클이고, 라디칼 W5 및 W6은 발명의 요약에 기재된 바와 같다. 예를 들면, Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, W5가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, W6이 O 또는 N(Rx)인 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 Rx는 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 예를 들면, Rx는 C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등) 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이다.
본 발명의 예시 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
N-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
4-(5-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-3-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올;
4-(5-{4-[(7-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올;
4-(5-{2-클로로-4-[(7-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올;
4-(5-{4-[(7-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{6-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-3-일}우레아;
N-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-2-플루오로페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(2,5-디플루오로페닐)-N'-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-2-플루오로페닐}우레아;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{6-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-3-일}우레아;
페닐 4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐카바메이트;
N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}피페리딘-1-카복사미드;
3급-부틸 3-(5-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(3-하이드록시피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
N-{4-[2-(1-에틸-3-하이드록시피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
N-{4-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
N-{4-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
(±)-시스-3-하이드록시-3-{4'-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}사이클로펜탄카복실산;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-메톡시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
{[1-(5-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
{[1-(5-{4-[(비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아세트산;
({1-[5-(4-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
{[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
{[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아세트산;
{[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
{[1-(4-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
(±)-시스-3-(4'-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)-3-하이드록시사이클로펜탄카복실산;
[(1-{5-[4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산;
{[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
{[1-(4-메틸-5-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
{[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
{[1-(4-메틸-5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
{[1-(5-{6-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
2-{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}프로판산;
2-{[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}프로판산;
{[1-(5-{4-[(7-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
2-(2,5-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
[(1-{5-[4-(벤조일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산;
({1-[5-(4-{[(3-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
({1-[5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
[(1-{5-[4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산;
{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-옥사졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
({1-[5-(4-{[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
({1-[5-(4-{[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
({1-[5-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
{[1-(4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
2-(1-(2-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로부톡시)아세트산;
1-(5-(4-(4-옥사-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)페닐)피리딘-2-일)-3-페닐우레아;
2-(1-(3-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로펜틸옥시)아세트산;
2-(1-(3-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로부톡시)아세트산;
[(1-{5-[4-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]피리딘-2-일}사이클로펜틸)옥시]아세트산;
[1-(4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]아세트산;
(1-{4-[6-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)피리딘-3-일]페닐}사이클로펜틸)아세트산;
{[1-(2-플루오로-4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로부틸]옥시}아세트산;
[(1-{2-플루오로-4-[6-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)피리딘-3-일]페닐}사이클로부틸)옥시]아세트산; 및
{[1-(3-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)사이클로부틸]옥시}아세트산; 또는
이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 또는 황 원자를 함유할 수 있고, 따라서 단일 입체이성체(예를 들면, 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머), 입체이성체의 혼합물(예를 들면, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 임의의 혼합물) 또는 이의 라세미체 혼합물로서 존재할 수 있고 이로서 분리될 수 있다. 화합물의 개별적인 광학 활성 형태는, 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 촉매적 분해, 생체 전환 또는 크로마토그래피 분리에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 DGAT-1 활성의 억제에 유용한 성질을 갖는 임의의 라세미체, 광학 활성, 입체이성체 형태, 또는 이의 다양한 비율의 혼합물을 포함함이 이해된다. 본원에 도시된 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체 화학이 특정되지 않는 경우, 화학 구조는 화합물에 존재하는 각각의 키랄 중심의 입체이성체를 함유하는 화합물을 포함함을 의도한다.
기하학적 이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹 주변의 치환체의 제거로부터 야기된 다양한 기하학적 이성체 및 이의 혼합물을 의도한다. 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환체는 Z 또는 E 배열로서 디자인되며, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로서 디자인된다.
본 발명 내에서 본원에 공지된 화합물은 토오토머성 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서 내에 도시된 화학식은 가능한 토오토머 형태 중 하나만을 나타낼 수 있음이 이해된다. 본 발명은 임의의 토오토머 형태를 포함하여, 화합물 명칭 또는 도시된 화학식 내에 사용된 임의의 하나의 토오토머 형태만으로 제한되지 않음이 이해된다.
합성 방법
본 발명은 합성 공정 또는 대사 공정에 의해 제조된 본 발명의 화합물을 포함함이 의도된다. 대사 공정에 의한 본 발명의 화합물의 제조는 사람 또는 동물 신체(생체 내)에서 발생하는 공정 또는 시험관 내에서 발생하는 공정을 포함한다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물(여기서, 그룹 Rc, Rd, Rg, Rh, R3, R4, R10, G1, G2, G3, Q, W1, W3, X 및 u는 달리 기재되지 않는 한, 상기 기재된 의미를 갖는다)의 합성은 반응식 1 내지 8에 예시된다.
반응식 및 실시예의 설명에서 사용되는 특정한 약칭은 하기 의미를 갖는 것이 의도된다: DMSO는 디메틸설폭사이드, RP-HPLC는 제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피, Boc는 3급-부톡시카보닐, OTs는 p-톨릴설포네이트를 의미한다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 버젼 5.06(제조사: Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)에 의해 명명되었거나 ACD 명명법과 모순 되지 않게 명명되었다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같은 일반적인 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009073779613-PCT00008
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 3의 화합물(여기서, X1은 NH2, N(H)(Pg), NO2 또는 N(H)(Q)이고, 여기서 Pg는 질소 보호 그룹이다)을 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물[여기서, X2 및 X3 중의 하나는 할로겐, 트리플레이트 또는 토실레이트이고, 다른 하나는 트리알킬(주석), 보론산 또는 보로닉 에스테르, 예를 들면, 화학식 4의 1,3,2-디옥사보롤란-2-일(여기서, 각각의 X4는 동일하거나 상이하고, 각각은 C1-6 알킬이다)] 사이의 팔라듐 매개된 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 4
Figure 112009073779613-PCT00009
적절한 반응 조건 및 X1, X2 및 X3의 적합한 값은 이들 반응에 대해 용이하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 화학식 1의 화합물(여기서, X2는 할로겐이다)을 염기, 예를 들면, 요오드화칼륨, 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산나트륨, 인산칼륨, 플루오르화칼륨 또는 플루오르화세슘, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 1,1'-비스(디-3급부틸포스피노)페로센 팔라듐디클로라이드, 또는 적절한 리간드로 개질된 팔라듐 공급원의 존재하에 화학식 2의 화합물(여기서, X3은 화학식 4이고, X4는 메틸이다)로 처리할 수 있다. 팔라듐 공급원의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 및 이의 클로로포름 부산물을 포함한다. 적절한 리간드는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐을 포함한다. 반응은 일반적으로 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 다이옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디메톡시에탄, 디메틸설폭사이드, 이소프로판올, 에탄올, 물, 또는 이의 혼합물 중에서 임의로 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다.
화학식 1 또는 2의 중간체는 구입할 수 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 반응 조건을 변형하여 제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식 3의 화합물을 화합물(1) 및 화합물(2)(여기서, X2 및 X3 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환가능한 관능성 그룹, 예를 들면, 할로겐, 트리플레이트 또는 토실레이트이다)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 약 -78℃에서 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예를 들면, n-부틸리튬을 사용하여 산성 수소를 함유하는 화합물을 먼저 리튬화(lithiating)함으로써 수행할 수 있다. 그 다음, 수득된 리튬화된 종을 약 -78℃에서 아연 할라이드, 예를 들면, 염화아연으로 처리한 다음, 치환가능한 관능성 그룹을 함유하는 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)의 존재하에 처리할 수 있다. 후자 반응은 일반적으로 약 4O℃ 내지 약 100℃에서 수행된다.
화학식 2의 중간체(여기서, X3은 수소 또는 할로겐이고, G3은 화학식 b이고, L1은 O이다)를 예를 들면, (a) 산성 수소를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 강염기, 예를 들면, n-부틸리튬과 반응시키거나, (b) 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드를 알킬리튬 또는 알킬 그리냐드(Grignard) 시약과 반응시키고, (c) 단계(a) 또는 (b)로부터 수득된 음이온을 반응식 2에 기재된 바와 같이 화학식 5의 케톤으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 약 -78℃에서, 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 화학식 7의 화합물(여기서, X5는 화학식 I에서 X로 정의된 바와 같고, 수소가 아니다)은 화학식 6의 화합물을 염기, 예를 들면, 수소화나트륨으로 처리한 다음, 할라이드, 예를 들면, 알킬 할라이드 또는 화학식 X6-(CRgRh)u-C(O)O(R10)(여기서, X6은 할로겐이다) 중의 하나로 처리하여 제조할 수 있다. 반응을 유기 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 1 또는 3에서 G1에 결합된 니트로 그룹의 환원은 표준 방법, 예를 들 면, 철/아세트산 또는 철/염화암모늄에 의해 달성되어 상응하는 -NH2 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 1 또는 3에서 G1에 결합된 -NH2의 상응하는 카바메이트, 아미드, 우레아, 2급 아민, 설폰아미드 또는 설포닐 우레아로의 유도체화는 당해 분야에 공지된 방법론 또는 이의 변형을 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들면, 아미드를 표준 커플링 반응 조건하에 적절한 카복실산과 커플링 반응을 수행하여 수득할 수 있다. 적절한 할라이드를 G1에 결합된 1급 아미노 그룹으로 교체하여 화학식 1 또는 3의 2급 아민을 제공한다. 염기의 존재하에 1급 아미노 그룹과 적합한 할로포르메이트를 반응시켜 상응하는 카바메이트를 제공한다. 1급 아민을 적절한 이소시아네이트로 처리하여 상응하는 우레아를 제공한다.
Figure 112009073779613-PCT00010
화학식 6 또는 7의 화합물(여기서, G2는 환에 하나 이상의 수소 원자를 갖는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다)을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 일반적인 방법을 사용하여 할로겐화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 2의 요오다이드(여기서, X는 요오드이다)는 약 -78℃에서 화학식 6의 화합물을 n-부틸리튬으로 처리한 다음, 요오드 용액을 적가하여 제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식 2의 화합물(여기서, X3는 수소, 할로겐, 트리플레이트, 또는 토실레이트이고, G3은 화학식 b이고, L1은 O이고, Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸이다)은 반응식 3에 나타낸 일반적인 과정으로 제조할 수 있다.
Figure 112009073779613-PCT00011
예를 들면, 화학식 8의 에스테르를 마그네슘의 존재하에 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 약 0℃에서 1,4-디브로모부탄으로 처리하는 경우, 화학식 9의 화합물을 제공한다.
화학식 2의 중간체(여기서, X3은 수소 또는 할로겐이고, G3은 화학식 b이고, 여기서 L1은 -CH2-이고, X는 -C(O)OH이다)를 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112009073779613-PCT00012
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 5의 케톤은 헥사메틸디실라잔의 존재하에 에틸 시아노아세테이트로 처리하여 화학식 10의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 10의 화합물을 구리(I) 염, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만 Cu(I)I, Cu(I)Br 및 Cu(I)CN의 존재하에 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 화학식 11의 그리냐드 시약(여기서, X3은 수소 또는 할로겐이고, X7은 할로겐이다)으로 처리하여 화학식 12의 화합물을 제공한다. 화학식 12의 화합물을 용매, 예를 들면, 에틸렌 글리콜의 존재하에 약 100℃ 내지 약 200℃의 온도에서 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 화학식 13의 산을 수득한다.
화학식 I의 화합물(여기서, G3은 화학식 b이고, L1은 N(H) 또는 N(알킬)이다)을 반응식 5에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009073779613-PCT00013
화학식 14의 에스테르를 트리페닐포스핀, 염기, 예를 들면, 리튬 디사이클로헥산 아미드 및 팔라듐 촉매, 예를 들면, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(O)의 존재 하에 화학식 X3-G2-X8의 할라이드(여기서, X8은 할로겐이고, X3은 수소 또는 할로겐이고, 단 X8이 보다 반응성이 큰 할로겐이다)로 처리하여 화학식 15의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 15의 에스테르를 (a) 염기, 예를 들면, 수산화나트륨으로 비누화하여 상응하는 산을 제공하고, (b) 임의로 산을 산 클로라이드로 전환시키고, (c) 산을 상승된 온도에서 디페닐포스포릴 아지드로 처리하거나 산 클로라이드를 상온에서 염기의 존재하에 나트륨 아지드로 처리하여, 산 또는 산 클로라이드를 상응하는 아지드로 전환시키고, (d) 단계(c)로부터의 아실 아지드를 3급-부탄올과 가열함으로써, 화학식 16의 아민으로 변형시킬 수 있다. 반응식 1에 기재된 반응 조건을 사용하여 화학식 16의 화합물과 화합식 1의 화합물을 커플링하여 화학식 17의 화합물을 수득한다. Boc 그룹의 제거는 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 달성할 수 있다. 수득된 1급 아민을 당해 분야에 공지된 반응 조건을 사용하여 화학식 XCHO의 알데히드로 환원 아민화시켜 화학식 18의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 변형은 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 및 산, 예를 들면, 아세트산의 존재하에 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 수행할 수 있다. 반응은 약 실온 내지 약 50℃에서 임의로 분자체, 실리카 겔의 존재하에 또는 딘스타크(Dean-Stark) 조건하에 수행할 수 있다. 화학식 19의 화합물을 상기 언급된 환원적 아민화 조건을 사용하여 적절한 알데히드로 처리하여 화합물(18)로부터 수득할 수 있다.
화학식 2의 중간체(여기서, G3은 화학식 a이고, R5 및 R6은 수소이고, W1은 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고, W2는 -C(R7)- 또는 N이고, R7은 -C(O)OH이고, W4는 -CH2-이다)를 반응식 6에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009073779613-PCT00014
염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 화합물 20을 화학식 X9OC(O)CH2X10의 할라이드(여기서, X10은 할로겐이다)와 반응시켜, 화학식 20의 화합물(여기서, E는 N(Boc) 또는 C(H)COOH이다)을 화학식 21의 화합물(여기서, X9는 수소 또는 알킬이다)로 변형시킬 수 있다. 화학식 21의 화합물(여기서, E는 C(H)COOH이다)을 트리메틸실릴 디아조메탄으로 처리하여 화학식 21의 화합물(여기서, E는 C(H)COO(CH3)이다)로 메틸화시킬 수 있다. 화합물(21)을 온화한 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨으로 선택적 환원시킨 다 음, 염기, 예를 들면, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 토실 클로라이드로 처리하여 화학식 22의 화합물(여기서, E는 N(Boc) 또는 C(H)COO(CH3)이다)을 수득한다. 화학식 22의 화합물(여기서, E는 N(Boc)이다)을 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 23의 화합물(여기서, E는 N(H)이다)으로 전환시킬 수 있다. 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 아미드 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필 아미드의 존재하에, 화학식 22의 화합물(여기서, E는 N(H) 또는 C(H)COO(CH3)이다)을 폐환시켜 화학식 23의 화합물(여기서, E는 N 또는 C-COO(CH3)이다)을 수득한다. 에스테르 관능성 그룹의 비누화는 합성 경로의 상이한 단계에서 수행할 수 있고, 예를 들면, 폐환 후, 또는 화합물 23과 화합물 1의 커플링 후, 또는 G1에 결합된 아민의 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 처리에 의한 유도체화 후에 수행할 수 있다.
Figure 112009073779613-PCT00015
화학식 1의 중간체(여기서, X1은 -N(H)Q이고, Q는 치환되지 않거나 치환된 벤족사졸릴이다)를 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 24의 아미노 페놀(여기서, X11은 화학식 I에 정의된 Q의 치환체이다)을 화학식 25의 티오이 소시아네이트(여기서, X2는 수소 또는 할로겐이다)로 처리하여 화학식 26의 티오우레아 중간체를 제공할 수 있다. 반응은 일반적으로 불활성 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 약 -10℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서 수행할 수 있다. 티오우레아 중간체를, 분리하거나 분리하지 않고, 수산화리튬/과산화수소로 처리하여 화학식 27의 벤족사졸을 수득한다.
Figure 112009073779613-PCT00016
화학식 1의 중간체(여기서, X1은 -N(H)Q이고, Q는 치환되지 않거나 치환된 벤조티아졸릴이다)를 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 29의 할라이드(여기서, X12는 염소 또는 브롬이고, X11은 화학식 I에 정의된 Q의 치환체이다)를 구입할 수 있는 화학식 28의 2-아미노벤조티아졸로부터 (a) 화합물 28을 3급-부틸 니트라이트로 처리하고, (b) 단계(a)에서 형성된 디아조늄 염을 염화제일구리 또는 브롬화제일구리로 교체하여 제조할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 동일한 반응 조건하에 화합물 29의 할라이드를 화학식 30의 적절한 아민으로 교체하여 화학식 31의 화합물을 제공한다.
상응하는 할라이드로부터의 화학식 27 및 31의 보론산 에스테르(여기서, X2는 화학식 4이다)의 제조를 염기, 예를 들면, 칼륨 아세테이트, 팔라듐 촉매, 예를 들면, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에 용매, 예를 들면, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 이의 혼합물 중에서 상승된 온도에서 보로닉 에스테르 시약, 예를 들면, 피나콜 보란과의 반응으로 달성한다.
합성 실시예 부분에 기재된 합성 반응식 및 특정한 예는 설명적이고, 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않음이 명백할 것이다. 합성 방법 및 특정한 예의 모든 대안, 변형 및 등가물은 청구항의 범위 내에 포함된다.
각각의 개별적인 단계에 대한 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정한 반응물 및 사용된 반응물에 존재하는 치환체에 따라 다양할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 과정은 합성 실시예 부분에 제공된다. 반응은 통상적인 방식으로 후처리될 수 있고, 예를 들면, 잔기로부터 용매를 제거하고 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법론, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 구입할 수 있거나 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 구입가능한 물질로부터 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서의 적절한 조작을 포함한 일상적인 실험, 반응 조건과 혼화될 수 없는 임의의 화학 관능기의 보호, 및 방법의 반응 순서에서 적합한 지점에서의 탈보호화가 본 발명의 범위에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용한 상이한 치환체의 보호 및 탈보호 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 이의 예는 전문이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 화합물을 상기에 기재된 합성 반응식 및 특정한 실시예에 기재된 방법과 동일한 방법으로 달성할 수 있다.
출발 물질은, 구입할 수 없는 경우, 표준 유기 화학 기술로부터 선택된 방법, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 동일한 기술, 또는 상기 기재된 반응식 또는 합성 실시예 부분에 기재된 방법과 동일한 기술로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 필요한 경우, 광학 활성 출발 물질(예를 들면, 적합한 반응 단계의 비대칭적 도입에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 방법 중 하나를 수행하거나, 표준 방법(예를 들면, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해)을 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체 이성체의 혼합물을 분해함으로써 수득할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 기하학적 이성체가 필요한 경우, 출발 물질로서 순수한 기하학적 이성체를 사용하여 상기 방법 중 하나를 수행하거나, 표준 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 분리를 사용하여 화합물 또는 중간체의 기하학적 이성체의 혼합물을 분해함으로써 수득할 수 있다.
생물학적 데이타
DGAT-1의 억제
DGAT-1 억제제로서 본 발명의 화합물의 확인을 고속 스크리닝 플래시플레이트(high throughput screening FlashPlate) 검정을 사용하여 달성하였다. 당해 검정에서, N-말단 His6-에피토프 태그를 함유하는 재조합 사람 DGAT-1을 배큘로바이러스 발현 시스템에서 제조하였다. 곤충 세포(예를 들면, Sf9 또는 High Five)를 24 내지 72시간 동안 감염시키고, 원심분리로 수집하였다. 세포 펠렛을 균질한 버퍼[250mM 수크로즈, 10mM Tris-HCl(pH 7.4), 1mM EDTA]에 재현탁시키고, 균질화 기구, 예를 들면, 미아크로 플루다이저(Microfluidizer)(단일 통과, 4℃)를 사용하여 용해하였다. 세포 잔해를 30분 동안 10,000 x g로 원심분리하여 제거하고, 마이크로솜 막을 30분 동안 100,000 x g에서 초원심분리하여 수집하였다.
DGAT-1 활성을 다음에 따라 측정하였다: 효소 기질(디데카노일 글리세롤) 50μM 및 방사성표식된 아실-CoA 기질 7.5μM을 함유하는 검정 버퍼[20mM HEPES(pH 7.5), 2mM MgCl2, 0.04% BSA]. [1-14C]데카노일-CoA를 인지질 플래시플레이트(PerkinElmer Life Sciences)의 각각의 웰에 가하였다. 막의 소량 분취량(1μg/웰)을 반응 시작 시에 가하고, 이는 60분 동안 진행되었다. 동일한 용적(100㎕)의 이소프로판올의 첨가로 반응을 완료시켰다. 플레이트를 밀봉하고, 밤새 배양하고, 다음 날 아침에 탑카운트 신틸레이션 플레이트 리더(TopCount Scintillation Plate Reader)(PerkinElmer Life Science)로 계수하였다. DGAT-1은 디데카노일 글리세롤의 sn-3 위치 상에 방사성표식된 데카노일 그룹의 이동을 촉매하였다. 수득된 방사성표식된 트리데카노일 글리세롤(트리카프린)은 인지질 플래시플레이트 상의 소 수성 코팅에 우선적으로 결합한다. 플래시플레이트의 바닥으로 혼입된 고체 섬광(scintillant)에 대한 방사성표식된 생성물의 근접성은 섬광으로부터 플루오르 방출을 유도하고, 이를 탑카운트 플레이트 리더(TopCount Plate Reader)로 측정하였다. 다양한 농도(예를 들면, 0.0001μM, 0.001μM, 0.01μM, 0.1μM, 1.0μM, 10.0μM)의 본 발명의 대표적인 화합물을 막에 첨가하기 전에 개별적인 웰에 가하였다. 효소 활성이 50% 억제되는 S자형(sigmoidal) 용량 반응 곡선으로부터 억제제 농도로서 정의된 IC50 값을 계산함으로써 본 발명의 화합물의 DGAT-1 억제능을 측정하였다. 본 발명의 화합물은 DGAT-1 활성을 억제하는데 효과적이었고, 따라서 DGAT-1 활성과 관련된 상태 및 질환을 치료하기 위한 치료학적 제제로서 유용하다.
Figure 112009073779613-PCT00017
DIO 또는 CD1 마우스에서 킬로미크론 운동의 감소에 대한 화합물 효능 평가
당해 프로토콜의 목적은 마른 마우스(CDl 마우스, Jackson Laboratories) 또는 고지방 식단의 자발적인 임의식 소비에 의해 비만이 된 마우스에서 옥수수유 볼루스에 의해 유도된 킬로미크론 운동에 대한 화합물의 급성 투여의 효과를 측정하는 것이었다[참조: Buhman, K.K. et al., J Biol Chem. 2002, 277, 25474-25479]. 설치류의 식단-유도된 비만(DIO)은 사람 비만 및 대사 증후군의 주요 양상과 유사하다. 당해 연구에서 사용된 DIO 마우스는 인슐린과다 및 인슐린 내성, 렙틴과다 및 렙틴 내성을 나타내고, 현저한 내장 비만을 가졌다(DIO 마우스에 대한 리뷰는 문헌[참조: Collins et al., Physiol. Behav. 81:243-248, 2004]을 참조한다).
본 발명의 대표적인 화합물을 전형적으로 옥수수유 볼루스에 투여하기 1시간 전에 물 중의 1% 트윈 80 중의 제형으로서 0.03mg/kg, 0.3mg/kg, 3mg/kg 또는 10mg/kg 경구로 투여하였다. 볼루스 투여 1시간 후, 혈장 샘플을 취하고, 트리글리세리드에 대해 분석하였다. 비히클-처리된 대조군 동물에 비해 약물 처리된 동물에서 혈장 트리클리세리드에 대해 30%를 초과하는 감소를 야기하는 경우(옥수수유 볼루스 투여 1시간 후에 측정한다), 화합물을 활성으로 간주하였다. 당해 모델에서, 대표적인 화합물은 비히클-처리된 대조군 동물에 비해 혈장 트리글리세리드의 뚜렷한 감소를 생성하였다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 치료제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 양태는 대상에게 표적 상태를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 전구약물의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상(포유동물 포함)에서 다양한 상태의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 전구약물의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, DGAT-1에 의해 매개된 환자(예를 들면, 포유동물, 바람직하게는 사람)에서 다양한 상태를 치료하거나, 지연하거나, 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 전구약물의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 개체에서 비만을 예방하거나, 지연하거나, 치료하는 방법 및 체중 감소를 유도하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염, 또는 이의 배합물을 체중 증가를 예방하는데 충분한 양으로 투여함으로써 개체에서 체중 증가를 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 관련된 이상지혈증을 포함한 비만 관련 질환 및 기타 비만- 및 과체중-관련 합병증, 예를 들면, 콜레스테롤 담석, 담낭 질환, 통풍, 암(예를 들면, 결장, 직장, 전립선, 유방, 난소, 자궁 내막, 자궁 경부, 담낭 및 담관), 월경 이상, 불임, 다낭성 난소, 골관절염 및 수면성 무호흡증의 치료 뿐만 아니라 이와 관련된 다수의 기타 약제학적 사용, 예를 들면, 식욕 및 음식 섭취의 조절, 이상지혈증, 고중성지방혈증, 대사 증후군 또는 X 증후군, 제2형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병), 아테롬성 동맥 경화증, 예를 들면, 심부전, 고지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수치, 고혈압, 심혈관 질환(아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환 및 고혈압을 포함함), 뇌혈관 질환, 예를 들면, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환의 사용을 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 인슐린 감응성의 조절, 염증성 반응, 간지방증, 상승된 간 트리아실글리세리드, 비알코올성 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 혈장 트리아실글리세리드, HDL, LDL 및 콜레스테롤 수치 등과 관련된 생리학적 장애의 치료에 유용할 수 있다. 대사 증후군은 한 사람에서 대사 위험 인자의 그룹에 의해 특성화된다. 이러한 인자는, 이로써 제한되지는 않지만, 복부 비만, 아테롬성 이상지혈증(혈액 지방 장애, 예를 들면, 높은 트리글리세리드, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 높은 LDL 콜레스테롤), 상승된 혈압, 인슐린 내성(또는 포도당 내성), 프로트롬빈 상태(예를 들면, 혈중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1) 및 전염증 상태(예를 들면, 혈중 상승된 C-반응성 단백질)를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 상기 열거된 장애의 치료 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 장애의 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 혈장 트리글리세리드 수치를 낮추는데 유용하다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 혈장 트리글리세리드를 낮추는 것이 필요한 대상에서 혈장 트리글리세리드를 낮추는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 혈장 트리글리세리드를 낮추는 것이 필요한 대상에게 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "치료" 또는 "치료함"은 사람을 포함한 대상에게 대상의 상태를 직접적으로 또는 간접적으로 개선시키거나 대상에서 상태 또는 장애의 진행을 늦추려는 목적으로 의학적 지원을 제공하는 임의의 과정, 작용, 적용, 치료법 등을 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제학적 제제와 배합물로(즉, 공투여로) 투여될 수 있다. 병용 치료법은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 및 하나 이상의 추가의 약제학적 제제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여 뿐만 아니라 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 및 각각의 추가의 약제학적 제제의 이들 각각의 개별적인 약제학적 투여 제형의 투여를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 및 하나 이상의 추가의 약제학적 제제는 각각의 활성 성분의 고정된 비율을 갖는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로서 환자에게 함께 투여되거나, 각각의 제제는 개별적인 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다.
개별적인 투여 제형을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적 염, 전구약물 또는 전구약물의 염) 및 하나 이상의 추가의 약제학적 제제는 필수적으로 같은 시간에(예를 들면, 동시에) 또는 개별적으로 엇갈린 시간에(예를 들면, 순차적으로) 투여될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 이로써 제한되지는 않지만, β-3 효능제, 예를 들면, CL-316,243을 포함하는 항비만 약물; CB-1 길항제 및/또는 역 효능제(예를 들면, 리모나반트); 뉴로펩티드 Y5 억제제; 식욕 억제제, 예를 들면, 시부트라민(Meridia); MCHr1 길항제 및 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트(Xenical) 및 소화 및/또는 대사를 조절하는 약물 화합물, 예를 들면, 열발생, 지방분해, 장 운동성, 지방 흡수 및 포만감을 조절하는 약물을 포함하는 하나 이상의 약제학적 제제와 배합물로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 PPAR 리간드(효능제, 길항제), 인슐린 분비촉진제(예를 들면, 설포닐우레아 약물 및 비-설포닐우레아 분비촉진제), α-글루코시다제 억제제, 인슐린 감작제, 간 포도당 생성 저하 화합물 및 인슐린 및 인슐린 유도체를 포함하는 하나 이상의 약제학적 제제와의 배합물로서 투여될 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후 투여될 수 있다. 인슐린 및 인슐린 유도체는 인슐린의 장기간 및 단기간 작용하는 형태 및 제형 둘 다를 포함한다. PPAR 리간드는 임의의 PPAR 수용체 효능제 및/또는 길항제 또는 이의 배합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, PPAR 리간드는 PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ 또는 PPAR 수용체 중 2 또는 3개의 임의의 배합물의 리간드를 포함할 수 있다. PPAR 리간드는, 예를 들면, 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존을 포함한다. 설포닐우레아 약물은, 예를 들면, 글리부리드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 톨부타미드 및 글리피지드를 포함한다. α-글루코시다제 억제제는 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스를 포함한다. 인슐린 감작제는 PPAR-γ 효능제, 예를 들면, 글리타존(예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존 등) 및 기타 티아졸리딘디온 및 비-티아졸리딘디온 화합물; 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민 및 펜포르민; 단백질 티로신 포스파타제-1B(PP-1B) 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제(예를 들면, 시타글립틴) 및 11베타-HSD 억제제를 포함한다. 간 포도당 생성 저하 화합물은 글루카곤 길항제 및 메트포르민, 예를 들면, 글루코파지(Glucophage) 및 글루코파지 XR을 포함한다. 인슐린 분비촉진제는 설포닐우레아 및 비-설포닐우레아 약물; GLP-1, GIP, PACAP, 세크레틴 및 이의 유도체; 나테글리니드, 메글리티니드, 레파글리니드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 클로르프로파미드 및 글리피지드를 포함한다. GLP-1은 천연 GLP-1 보다 긴 반감기를 가진 GLP-1의 유도체, 예를 들면, 지방산 유도체화된 GLP-1 및 엑센딘을 포함한다.
본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)을 또한, 이로써 제한되지는 않지만, HMG-CoA 환원효소 억제제, 니코틴산(예를 들면, 니아스판(Niaspan)), 지방산 저하 화합물(예를 들면, 아시피목스); 지질 저하 약물(예를 들면, 스타놀 에스테르, 스테롤 글리코시드, 예를 들면, 티퀘시드 및 아제티디논, 예를 들면, 에제티미브), ACAT 억제제(예를 들면, 아바시미브), 담즙산 격리제, 담즙산 재흡수 억제제, 마이크로솜 트리아실글리세리드 이동 억제제 및 피브르산 유도체를 포함하는 하나 이상의 약제학적 제제와 배합물로서 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는, 예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, 세리바스타틴 및 ZD-4522를 포함한다. 피브르산 유도체는, 예를 들면, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트, 에토피브레이트 및 젬피브로질을 포함한다. 격리제는, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 또한 항고혈압 약물, 예를 들면, β-차단제 및 ACE 억제제와의 배합물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합물로서 사용되는 추가의 항고혈압제의 예는 칼슘 채널 차단제(L-타입 및 T-타입; 예를 들면, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜), 이뇨제(예를 들면, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제(예를 들면, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제(예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제(예를 들면, 시탁센탄, 아트르센탄, 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예를 들면, 오마파트릴라트 및 제모파트릴라트) 및 니트레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 인크레틴 유사체, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 엑세나티드와 공투여될 수 있다.
본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 목적하는 약리학적 효과가 필요한 대상에게 적절하게 제형화된 약제학적 조성물을 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 대상은, 예를 들면, 특정한 상태 또는 질환의 치료가 필요한 사람을 포함하는 포유동물일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 확인된 치료학적 유효량의 화합물(또는 이의 약제학적 염, 전구약물 또는 전구약물의 염)이 약제학적으로 허용되는 담체와 배합물로서 포함된 약제학적 조성물을 포함한다. 본원에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물은 임의의 효과적인 통상적인 투여 단위 형태, 예를 들면, 즉효성 및 지효성 제제를 경구, 비경구, 국소적 등으로 사용하여 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 고체, 반고체 또는 액체 충전재, 희석제, 캡슐화 물질, 또는 임의 종류의 제형 보조제를 의미한다. 치료학적으로 적합한 부형제의 예는 당; 셀룰로스 및 이의 유도체; 오일 글리콜; 용액; 완충제, 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향미제 및 향료 등을 포함한다. 이들 치료학적 조성물은 비경구적으로, 수조내로, 경구적으로, 직장으로, 정맥내로 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여형은 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제와 같은 제형을 포함한다. 화합물 이외에, 액체 투여형은 희석제 및/또는 가용화제 또는 유화제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 제제는 살균, 주사가능한, 수성 및 유성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하고, 이들 중 몇몇은 비경구적으로 적합한 희석제, 분산제, 습윤제 또는 현탁제와 임의로 제형화될 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 박테리아-유지 필터를 통해 여과되어 살균될 수 있거나, 주사가능한 매질에 용해되거나 분산된 살균제와 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 DGAT-1의 억제는 결정질 또는 수난용성 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 지연될 수 있다. 화합물의 흡수율은 이의 용해율에 따라 좌우되고, 이는 차례로 이의 결정성에 따라 좌우된다. 비경구적으로 투여된 화합물의 지연된 흡수는 오일 중 화합물의 용해 또는 현탁에 의해 달성될 수 있다. 화합물의 주사가능한 데포(depot) 형태는 또한 생분해성 중합체에서 이를 마이크로캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 중합체의 성질에 따라, 방출율을 조절할 수 있다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 가둠으로써 제조된다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 형태에서, 화합물은 하나 이상의 불활성, 치료학적으로 적합한 부형제, 예를 들면, 담체, 충전재, 확장제, 붕괴제, 용해지연제, 습윤제, 흡수제 또는 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 부형제는 또한 완충제를 함유할 수 있다. 직장 투여용 좌제는 정상 온도에서는 고체이지만 직장 내에서는 유체인 적합한 비자극성 부형제와 상기 화합물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 논의된 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장 및 방출 조절 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들 형태에서, 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있고, 임의로 정제 윤활제 및 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐제는 또한 임의로 위장관의 목적하는 부분에서 화합물의 방출을 지연하는 불투명화제를 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 전달을 조절함을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 투여형은 적합한 매질에서 화합물을 용해하거나 분산하여 제조한다. 흡수 개선제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유속을 증가시키기 위해 사용될 수 있으며, 흡수율은 막을 조절하는 속도를 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 중의 화합물을 분산함으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 아미드의 형태로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 본원에 공지된 화합물의 염, 양쪽성 이온, 에스테르 및 아미드를 포함하고, 이는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉하는데 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율이 적당하고 이의 의도된 용도에 효과적이다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 개별적으로 화합물의 아미노 그룹과 적합한 산을 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세틱, 트리플루오로아세틱, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 설퍼릭, 포스포릭 등을 포함한다. 화합물의 아미노 그룹은 또한 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등과 4급화될 수 있다.
염기성 부가 염은 카보실 그룹과 적합한 염기, 예를 들면, 금속 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄과의 수산화물, 탄산화물 또는 중탄산화물, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민의 반응에 의해 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 4급 아민 염은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주한다.
본원에서 사용하는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되고 사람 신체에서 용이하게 파괴되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈시키는 것들을 포함하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 나타낸다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는, 비독성 에스테르의 예는 C1 -6 알킬 에스테르 및 C5 -7 사이클로알킬 에스테르를 포함하고, C1-4 알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물과 산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산의 반응에 의해 하이드록시 그룹에 부착될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우에서, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물으로부터 화합물과 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트, 예를 들면, 요오드화메틸, 요오드화벤질, 사이클로펜틸 요오드화물의 반응에 의해 제조된다. 이들은 또한 화합물과 산, 예를 들면, 염산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C1-6 알킬 아민 및 2급 C1-6 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 비독성 아미드를 나타낸다. 2급 아민의 경우, 아민은 또한 1개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아로부터 유도된 아미드, C1 -3 알킬 1급 아미드 및 C1-2 디알킬 2급 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 아미노 그룹을 함유하는 화합물과 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드의 반응에 의해 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 화합물과 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 탈수제, 예를 들면, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸 및 알킬 아민, 디알킬아민, 예를 드면, 메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 반응에 의해 카복실산 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조된다. 이들은 또한 화합물과 산, 예를 들면, 황산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 분자체가 가해진 탈수 조건하의 반응으로 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 전구약물 형태로 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물" 또는 "전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉하는데 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율이 적당하고 이의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물을 나타낸다. 본 발명의 전구약물은 생체 내에서 용이하게, 예를 들면, 혈액 중의 가수분해되어 본 발명의 모 화합물로 변형될 수 있다. 전체적인 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 제공된다.
장애는 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)을 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양과 시간으로 투여하여 환자에서 있어 치료되거나 예방될 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율로 DGAT-1을 억제함으로써 효과적으로 장애를 완화시키는 본 발명의 화합물의 충분한 양을 의미한다. 임의의 특정한 환자를 위한 특정한 치료학적 유효량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 화합물의 활성; 사용되는 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로, 배출율; 치료 기간; 및 배합물 또는 동시적 치료법에서 사용되는 약물을 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 수 있다.
단일 또는 분리된 용량으로 DGAT-1의 작용을 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은, 예를 들면, 약 0.01 내지 50mg/체중kg의 양일 수 있다. 보다 바람직한 범위에서, 본 발명의 화합물은 단일 또는 분리된 용량으로 약 0.05 내지 25mg/체중kg으로 DGAT-1의 작용을 억제한다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 만들기 위해 이러한 용량 또는 이의 약수 용량의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 일반적으로, 치료 계획은 이러한 치료가 필요한 환자에게 1일 당 약 1mg 내지 약 1000mg의 화합물을 단일 또는 다중 용량으로 투여함을 포함한다.
본원에 기재된 방법으로 확인된 화합물은 단일 약제학적 제제로서 또는 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는 배합물의 경우 하나 이상의 기타 약제학적 제제와의 배합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 항비만제 또는 공지된 항당뇨병제 또는 기타 적응증(indication) 제제 등과 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 본원에 기재된 방법으로 확인된 치료학적 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 제제로 만들어진 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 방법은 실례로서 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예를 참조하여 보다 잘 이해된다. 추가로, 본원에서 모든 인용은 참조로서 인용된다.
실시예 1
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
실시예 1A
1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아
테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.0g, 9.13mmol)의 상온 용액에 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(1.32㎖, 9.13mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 425 [M+H]+.
실시예 1B
4-(5-요오도티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
테트라하이드로푸란(140㎖) 중의 티아졸(2.0㎖, 28.2mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(11.4㎖, 28.2mmol, 헥산 중의 2.48M)을 적가하였다. 15분 후, 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(2.59㎖, 28.2mmol)을 한번에 가하였다. 30분 후, n-부틸리튬(11.4㎖, 28.2mmol, 헥산 중의 2.48M)을 적가하였다. 반응물을 추가 20분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 요오드(7.24g, 28.2mmol) 용액을 적가하였다. 그 다음, 반응을 포화 수성 Na2S2O3 및 에틸 아세테이트(100㎖)의 첨가로 켄칭시키고, 상온으로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 어두운 색 고체를 수득하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 312 [M+H]+.
실시예 1C
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
디메톡시에탄(1㎖) 및 메탄올(1㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 1B(183mg, 0.59mmol), 실시예 1A(250mg, 0.59mmol), CsF(269mg, 1.77mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(69mg, 0.06mmol)의 용매를 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(2㎖) 및 H2O(1㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스(Zorbax) SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)을 통해 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00018
실시예 2
N-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 2A
1-에틸-4-(5-요오도티아졸-2-일)피페리딘-4-올
디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 1-에틸피페리딘-4-온으로 치환하여 실시예 1A에 기재된 방법에 따라 실시예 2A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 338 [M+H]+.
실시예 2B
N-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B를 실시예 2A로 치환하여 실시예 1C에 기재된 방법에 따라 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00019
실시예 3
4-(5-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-3-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 3A
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸벤조[d]옥사졸-2-아민
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 2-아미노-4,6-디메틸페놀(0.85g, 6.2mmol) 및 2-플루오로-4-브로모페닐 이소티오시아네이트(1.44g, 6.20mmol)의 상온 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고(0℃), LiOH·H2O(0.521g, 12.41mmol)를 가한 다음, 30% H2O2(3.41㎖, 31.0mmol)를 15분 동안 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 20% 아황산나트륨 수용액(50㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 335 [M+H]+.
실시예 3B
N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5,7-디메틸벤조[d]옥사졸-2-아민
디옥산(30㎖) 중의 실시예 3A(2.34g, 6.98mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(2.13g, 8.38mmol), 아세트산칼륨(2.06g, 21.0mmol) 및 CH2Cl2(0.171g, 0.209mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클 로로팔라듐(II)의 착물의 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 383 [M+H]+.
실시예 3C
4-(5-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-3-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
디메톡시에탄/메탄올(1/1, 1㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 3B(0.062g, 0.161mmol), 실시예 1B(0.050g, 0.161mmol), CsF(0.073g, 0.482mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.019g, 0.0161mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(2㎖) 및 에틸 아세테이트(2㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하 여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산를 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00020
실시예 4
4-(5-{4-[(7-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 4A
N-(4-브로모페닐)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2-아민
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 2-아미노-6-메틸페놀(0.74g, 6.0mmol) 및 4-브로모페닐 이소티오시아네이트(1.28g, 6.0mmol)의 상온 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고(0℃), LiOH·H2O(0.521g, 12.41mmol)를 가한 다음, 30% H2O2(3.41㎖, 31.0mmol)를 15분 동안 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 20% 아황산나트륨 수용액(50㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 303 [M+H]+.
실시예 4B
7-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민
실시예 3A를 실시예 4A로 치환하여, 실시예 3B에 기재된 방법에 따라 실시예 4B를 제조하였다. MS(ESI) m/z 351 [M+H]+.
실시예 4C
4-(5-{4-[(7-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 3B를 실시예 4C로 치환하여 실시예 3C에 기재된 방법에 따라 실시예 4C를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00021
실시예 5
4-(5-{2-클로로-4-[(7-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 5A
N-(4-브로모-3-클로로페닐)-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 2-아미노-6-클로로페놀(0.86g, 6.0mmol) 및 3-클로로-4-브로모페닐 이소티오시아네이트(1.49g, 6.0mmol)의 상온 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고(0℃), LiOH·H2O(0.521g, 12.41mmol)를 가한 다음, 30% H2O2(3.41㎖, 31.0mmol)를 15분 동안 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 20% 아황산나트륨 수용액(50㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 359 [M+H]+.
실시예 5B
7-클로로-N-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페 닐)벤조[d]옥사졸-2-아민
실시예 3A를 실시예 5A로 치환하여 화합물 3B에 기재된 방법에 따라 실시예 5B를 제조하였다. MS(ESI) m/z 405 [M+H]+.
실시예 5C
4-(5-{2-클로로-4-[(7-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 3B를 실시예 5B로 치환하여 화합물 3C에 기재된 방법에 따라 실시예 5C를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00022
실시예 6
4-(5-{4-[(7-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 6A
N-(4-브로모-3-메틸페닐)-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민
3-클로로-4-브로모페닐 이소티오시아네이트를 3-메틸-4-브로모페닐 이소티오시아네이트로 치환하여 실시예 5A에 기재된 방법에 따라 실시예 6A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 339 [M+H]+.
실시예 6B
7-클로로-N-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민
실시예 3A를 실시예 6A로 치환하여, 실시예 3B에 기재된 방법에 따라 실시예 6B를 제조하였다. MS(ESI) m/z 385 [M+H]+.
실시예 6C
4-(5-{4-[(7-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 3B를 실시예 6B로 치환하여, 실시예 3C에 기재된 방법에 따라 실시예 6C를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00023
실시예 7
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{6-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-3-일}우레아
실시예 7A
4-(5-(5-니트로피리딘-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 티아졸(0.382㎖, 5.41mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(3.38㎖, 5.41mmol, 헥산 중의 1.6M)를 적가하였다. 15분 후, 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(0.49㎖, 5.41mmol)을 한번에 가하였다. 30분 후, n-부틸리튬(3.38㎖, 5.41mmol, 헥산 중의 1.6M)을 적가하였다. 반응물을 추가 20분 동안 교반한 다음, ZnCl2(10.8㎖, 10.8mmol, 디에틸 에테르 중의 1M)를 가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 2-브로모-5-니트로피리딘(1.10g, 5.41mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.623g, 0.54mmol)을 가하고, 반응물을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(30㎖) 및 에틸 아세테이트(30㎖)를 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트로의 구배로 용리되는 SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 308 [M+H]+.
실시예 7B
4-(5-(5-아미노피리딘-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
메탄올(2㎖) 및 아세트산(2㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 7A(0.106g, 0.344mmol)의 용액에 Zn 분말(0.067g, 1.03mmol)을 가하였다. 반응물을 50℃로 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖)를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ESI) m/z 278 [M+H]+.
실시예 7C
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{6-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-3-일}우레아
테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 실시예 7B(0.042mg, 0.151mmol)의 용액에 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(0.022㎖, 0.151mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00024
실시예 8
N-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-2-플루오로페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 8A
3급-부틸 4-(2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)티아졸-5-일)-2-플루오로페닐카바메이트
디메톡시에탄(2㎖) 및 메탄올(1㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 2A(0.33g, 0.98mmol), 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-플루오로페닐보론산(0.25g, 0.98mmol), CsF(0.46g, 3.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.12g, 0.098mmol) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(5㎖) 및 H2O(5㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 10% 수성 HCl(3 x 15㎖)로 세척하였다. 2N NaOH를 pH 8이 될 때까지 합한 산성 수성 층에 가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)로 추출하였다. 그 다음, 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 422 [M+H]+.
실시예 8B
4-(5-(4-아미노-3-플루오로페닐)티아졸-2-일)-1-에틸피페리딘-4-올
디클로로메탄(2㎖) 중의 실시예 8A(0.20g, 0.48mmol)의 상온 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z 322 [M+H]+.
실시예 8C
N-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-2-플루오로페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 실시예 8B(0.02g, 0.062mmol)의 상온 용액에 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(0.010g, 0.065mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하였다(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN). 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00025
실시예 9
N-(2,5-디플루오로페닐)-N'-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-2-플루오로페닐}우레아
2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트를 2,5-디플루오로페닐이소시아네이트로 치환하여, 실시예 8C에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00026
실시예 10
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{6-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-3-일}우레아
실시예 10A
1-(5-요오도-티아졸-2-일)-사이클로펜탄올
디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사이클로펜탄온으로 치환하여, 실시예 1B에 기재된 방법에 따라 실시예 10A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 296 [M+H]+.
실시예 10B
1-(5-(5-니트로피리딘-2-일)티아졸-2-일)사이클로펜탄올
디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사이클로펜탄온으로 치환하여, 실시예 7A에 기재된 방법에 따라 실시예 10B를 제조하였다. MS(ESI) m/z 292 [M+H]+.
실시예 10C
1-(5-(5-아미노피리딘-2-일)티아졸-2-일)사이클로펜탄올
실시예 7A를 실시예 10B로 치환하여, 실시예 7B에 기재된 방법에 따라 실시예 10C를 제조하였다. MS(ESI) m/z 262 [M+H]+.
실시예 10D
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{6-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-3-일}우레아
실시예 7B를 실시예 10C로 치환하여, 실시예 7C에 기재된 방법에 따라 실시예 10D를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00027
실시예 11
페닐 4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐카바메이트
실시예 11A
4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
디메톡시에탄(5㎖) 및 메탄올(5㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 1B(1.0g, 3.2mmol), 4-니트로페닐보론산(0.75g, 4.5mmol), KF(0.56g, 9.6mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.22g, 0.32mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10㎖) 및 H2O(10㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 307 [M+H]+.
실시예 11B
4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 7A를 실시예 11A로 치환하여, 실시예 11B를 실시예 7B에 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI) m/z 277 [M+H]+.
실시예 11C
페닐 4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐카바메이트
테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 실시예 11B(0.040g, 0.145mmol) 및 트리에틸아민(0.020㎖, 0.145mmol)의 상온 용액에 페닐클로로포르메이트(0.016㎖, 0.145mmol)를 가하였다. 16시간 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00028
실시예 12
N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}피페리딘-1-카복사미드
테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 실시예 11B(0.040g, 0.145mmol) 및 트리에틸 아민(0.020㎖, 0.145mmol)의 상온 용액에 피페리딘-1-카보닐 클로라이드(0.018㎖, 0.145mmol)를 가하였다. 16시간 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00029
실시예 13
3급-부틸 3-(5-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 13A
3급-부틸 3-하이드록시-3-(5-요오도티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 티아졸(0.382㎖, 5.41mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(3.38㎖, 5.41mmol, 헥산 중의 1.6M)을 적가하였다. 15분 후, N-boc-3-피롤리딘온(0.49㎖, 5.41mmol)을 한번에 가하였다. 30분 후, 리튬 디이소프로필아미드(5.41㎖, 5.41mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M)를 적가하였다. 반응물을 추가 30분 동안 교반시킨 다음, 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 I2(1.37g, 5.4mmol) 용액을 적가하였다. 그 다음, 10분 후, 포화 수성 Na2S2O3(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 상온으로 가온시켰다. 층 을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 고체를 수득하였다. 잔여물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 397 [M+H]+.
실시예 13B
3급-부틸 3-(5-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 1B를 실시예 13A로 치환하여 실시예 1C에 기재된 방법에 따라 실시예 13B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00030
실시예 14
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(3-하이드록시피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
디클로로메탄(2㎖) 중의 실시예 13B(0.30g, 0.53mmol)의 상온 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하였다. 1시간 후, 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔여 물을 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00031
실시예 15
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
1% v/v 아세트산 1㎖를 함유하는 메탄올 중의 실시예 14(0.050g, 0.107mmol)의 상온 용액에 포름알데히드(0.012㎖, 0.161mmol, H2O 중의 37중량%) 및 MP-CNBH3(0.054g, 0.161mmol, 3.0mmol/g)를 가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 반응물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하였다(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN). 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00032
실시예 16
N-{4-[2-(1-에틸-3-하이드록시피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
포름알데히드를 아세트알데히드로 치환하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00033
실시예 17
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
실시예 1B를 실시예 10A로 치환하여, 실시예 1C에 기재된 방법에 따라 실시예 17을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00034
실시예 18
N-{4-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 18A
1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트로 치환하여, 실시예 1A에 기재된 방법에 따라 실시예 18A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 407 [M+H]+.
실시예 18B
N-{4-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B를 실시예 10A로 치환하고, 실시예 1A를 실시예 18A로 치환하여, 실시예 1C에 기재된 방법에 따라 실시예 18B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00035
실시예 19
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
실시예 19A
1-(5-요오도-티아졸-2-일)사이클로부탄올
디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사이클로부탄온으로 치환하여, 실시예 1B에 기재된 방법에 따라 실시예 19A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 282 [M+H]+.
실시예 19B
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
실시예 1B를 실시예 19A로 치환하여, 실시예 1C에 기재된 방법에 따라 실시예 19B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00036
실시예 20
N-{4-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B를 실시예 19A로 치환하고, 실시예 1A를 실시예 18A로 치환하여, 실시예 1C에 기재된 방법에 따라 실시예 20을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00037
실시예 21
(±)-시스-3-하이드록시-3-{4'-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}사이클로펜탄카복실산
실시예 21A
(±)-시스-(1S,3S)-3-(4-브로모-페닐)-3-하이드록시-사이클로펜탄카복실산
1,4-디브로모벤젠(1.0g, 4.23mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(1.69㎖, 4.23mmol, 헥산 중의 2.5M)을 가하였다. 30분 후, (±)-3-옥소-사이클로펜탄카복실산(0.271g, 2.12mmol)을 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 용액으로서 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하 고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 287 [M+H]+.
실시예 21B
(±)-시스-3-하이드록시-3-{4'-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}사이클로펜탄카복실산
톨루엔/디메톡시에탄/에탄올/H2O(10:3:2:1, 1㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 21A(0.041g, 0.154mmol), 실시예 18A(0.050g, 0.154mmol), Na2CO3(0.049g, 0.46mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.017g, 0.015mmol) 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10% HCl(5㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00038
실시예 22
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-메톡시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
실시예 22A
5-요오도-2-(1-메톡시-사이클로펜틸)-티아졸
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 NaH(0.176g, 4.41mmol, 광유 중의 60중량%)의 현탁액에 실시예 10A(1.0g, 3.39mmol)를 가하였다. 0.5시간 후, 요오도메탄(0.317㎖, 5.09mmol)을 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 310 [M+H]+.
실시예 22B
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-메톡시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아
실시예 1B를 실시예 22A로 치환하여, 실시예 1C에 기재된 방법에 따라 실시예 22B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00039
실시예 23
{[1-(5-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 23 A
[1-(5-요오도-티아졸-2-일)-사이클로펜틸옥시]아세트산 에틸 에스테르
요오도메탄을 브로모에틸아세테이트로 치환하여 실시예 22A에 기재된 방법에 따라 실시예 23A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 382 [M+H]+.
실시예 23B
{[1-(5-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
디메톡시에탄(1㎖) 및 메탄올(1㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 23A(0.187g, 0.491mmol), 실시예 1A(0.208g ㎖, 0.491mmol), CsF(0.223g, 1.47mmol) 및 테트라 키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.057g, 0.049mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(5㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 중간체 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 메탄올(15㎖) 및 2N NaOH(2㎖) 중에 용해시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 수성 층을 디에틸 에테르(20㎖)로 세척하였다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, CH3CN로 세척하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00040
실시예 24
{[1-(5-{4-[(비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아세트산
실시예 24A
에틸 2-(1-(5-요오도티아졸-2-일)사이클로부톡시)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 중의 NaH(0.390g, 9.75mmol)의 상온 현탁액에 실시예 19A(2.74g, 9.75mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 용액으로서 가하였다. 1시간 후, 에틸 2-브로모아세테이트(1.08㎖, 9.75mmol)를 한번에 가하였다. 16시간 후, H2O(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산으로부터 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로의 구배로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 368 [M+H]+.
실시예 24B
메틸 2-(1-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)사이클로부톡시)아세테이트
디메톡시에탄(5㎖) 및 메탄올(5㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 24A(0.750g, 2/04mmol), CsF(0.930g, 6.12mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.447g, 2.04mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.231g, 0.200mmol) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로의 구배로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 319 [M+H]+.
실시예 24C
{[1-(5-{4-[(비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아세트산
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 실시예 24B(0.150g, 0.470mmol), 1,2-디하이드로사이클로부타벤젠-1-카복실산(0.070g, 0.470mmol), N-메틸모르폴린(0.103㎖, 0.940mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.080g, 0.940mmol) 용액에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.115g, 0.589mmol)를 가하였다. 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(2㎖) 및 에틸 아세테이트(2㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(5㎖) 중에 용해시키고, 2N NaOH(0.50㎖)를 가하였다. 5시간 후, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 공기 건조시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여 (예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00041
실시예 25
({1-[5-(4-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산
1,2-디하이드로사이클로부타벤젠-1-카복실산을 2-(2-플루오로페닐)아세트산으로 치환하여, 실시예 24C에 기재된 방법에 따라 실시예 25를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00042
실시예 26
{[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 26A
1-페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아
2-플루오르-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 페닐 이소시아네이트로 치환하여, 실시예 1A에 기재된 방법에 따라 실시예 26A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 339 [M+H]+.
실시예 26B
{[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥 시}아세트산
실시예 1A를 실시예 26A로 치환하여, 실시예 23B에 기재된 방법에 따라 실시예 26B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00043
실시예 27
{[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아세트산
디메톡시에탄(5㎖) 및 메탄올(5㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 24A(0.304g, 0.953mmol), 실시예 26A(0.209g, 0.953mmol), CsF(0.434g, 2.86mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.110g, 0.095mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(10㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 중간체 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 메탄올(50㎖) 및 2N NaOH(2㎖) 중에 용해시키고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 수성 층을 디에틸 에테르(15㎖)로 세척하였다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, CH3CN로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00044
실시예 28
{[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 28A
1-페닐-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)우레아
테트라하이드로푸란(4㎖) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.350g, 1.59mmol)의 상온 용액에 페닐 이소시아네이트(0.174㎖, 1.59mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르(2㎖)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 221 [M+H]+.
실시예 28B
{[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 1A를 실시예 28A로 치환하여, 실시예 23B에 기재된 방법에 따라 실시 예 28B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00045
실시예 29
{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 29A
1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
페닐 이소시아네이트를 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트로 치환하여, 실시예 28A에 기재된 방법에 따라 실시예 29A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 408 [M+H]+.
실시예 29B
{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 1A를 실시예 29A로 치환하여, 실시예 23B에 기재된 방법에 따라 실시예 29B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00046
실시예 30
{[1-(4-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 30A
1-(4-브로모페닐)사이클로펜탄올
테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 1,4-디브로모벤젠(33g, 139.8mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(59.0㎖, 146.8mmol, 헥산 중의 2.49M)을 적가하였다. 점성이 있는 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 사이클로펜탄온(13.6㎖, 153.8mmol)을 30분 동안 적가하였다. 수득된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0.5M HCl(200㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)를 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물(1 x 100㎖), 염수(1 x 100㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00047
실시예 30B
2-(1-(4-브로모페닐)사이클로펜틸옥시)아세트산
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 NaH(332mg, 8.30mmol, 광유 중의 60중량%)의 상온 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 실시예 30A(1.0g, 4.15mmol) 용액을 적가하였다. 30분 후, N,N-디메틸포름아미드(13㎖) 중의 브로모아세트산(577mg, 4.15mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(10㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 용액을 2.5M NaOH를 첨가하여 pH 10로 염기성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하고, 유기층을 제거하였다. 수성 층을 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 10㎖), 염수(1 x 10㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00048
실시예 30C
메틸 2-(1-(4-브로모페닐)사이클로펜틸옥시)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 중의 실시예 30B(200mg, 0.668mmol)의 상온 용액에 요오도메탄(0.208㎖, 3.34mmol) 및 탄산칼륨(184mg, 1.34mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 다음, 물(10㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(3 x 10㎖), 염수(1 x 10㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00049
실시예 30D
{[1-(4-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]옥시}아세트산
디메톡시에탄(0.5㎖) 및 메탄올(0.5㎖) 중의 실시예 30C(0.040g, 0.122mmol), 실시예 28A(0.041g, 0.122mmol), CsF(0.056g, 0.366mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.014g, 0.012mmol) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 H2O(5㎖) 및 디에틸 에테르(5㎖)로 희석하고, 고체를 여과하였다. 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 메탄올(1㎖)의 혼합물 중에 용해된 고체에 2N NaOH(0.8㎖)를 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 유기층을 감압하에 제거하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(1 x 5㎖)로 추출하고, 유기층을 제거하였다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 고체를 여과하였다. 고체 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00050
실시예 31
(±)-시스-3-(4'-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)-3-하이드록시사이클로펜탄카복실산
실시예 31A
(±)-시스-메틸 3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시사이클로펜탄카복실레이트
메탄올(15㎖) 중의 실시예 21A(1.69g, 5.93mmol)의 상온 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(5.0㎖, 10.0mmol, 테트라하이드로푸란 중의 2.0M)을 가하였다. 아세트산(2㎖)을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 299 [M+H]+.
실시예 31B
(±)-시스-메틸 3-(4'-아미노비페닐-4-일)-3-하이드록시사이클로펜탄카복실레이트
디메톡시에탄(4.0㎖) 및 메탄올(4.0㎖) 중의 실시예 31A(0.500g, 1.67mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.366g, 1.67mmol), CsF(0.761g, 5.01mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.192g, 0.167mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 312 [M+H]+.
실시예 31C
(±)-시스-3-(4'-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)-3-하이드록시사이클로펜탄카복실산
N,N-디메틸포름아미드 중의 실시예 31B(0.100g, 0.321mmol), 2-(2'-플루오로페닐)아세트산(0.0490g, 0.321mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.0540g, 0.402mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.070㎖, 0.064mmol)의 용액에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0770g, 0.402mmol)를 가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각 시키고, H2O(5㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔여물을 메탄올(10㎖) 중에 용해시키고, 2N NaOH(1㎖)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 공기 건조시키고, UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00051
실시예 32
[(1-{5-[4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산
실시예 32A
3-(4-클로로페닐아미노)-4-에톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온
에탄올(25㎖) 중의 3,4-디에톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(1.05g, 6.14mmol)의 환류 용액에 2시간 동안 실린지 펌프로 4-클로로아닐린(0.784g, 6.14mmol)의 에탄올(10㎖) 용액을 가하였다. 가열 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 252 [M+H]+.
실시예 32B
[(1-{5-[4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산
실시예 32A(0.063g, 0.198mmol) 및 실시예 24B(0.050g, 0.198mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH(0.5㎖)를 가하였다. 16시간 후, 에탄올을 감압하에 제거하고, 10% HCl을 첨가하여 수성물을 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 공기 건조시키고, UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00052
실시예 33
{[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 33A
1-(5-요오도-4-메틸티아졸-2-일)사이클로펜탄올
테트라하이드로푸란(130㎖) 중의 4-메틸티아졸(2.0㎖, 20.2mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(8.10㎖, 20.2mmol, 헥산 중의 2.48M)을 적가하였다. 15분 후, 사이클로펜탄온(1.79㎖, 20.2mmol)을 한번에 가하였다. 30분 후, n-부틸리튬(8.10㎖, 20.2mmol, 헥산 중의 2.48M)을 적가하였다. 반응물을 추가 20분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 요오드(5.13g, 20.2mmol) 용액을 적가하였다. 그 다음, 포화 수성 Na2S2O3 및 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 상온으로 가온하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 고체를 수득하였다. 잔여물을 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 310 [M+H]+.
실시예 33B
에틸 2-(1-(5-요오도-4-메틸티아졸-2-일)사이클로펜틸옥시)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 중의 NaH(0.808g, 20.2mmol, 광유 중의 60중량%)의 현탁액에 실시예 33A(6.24g, 20.2mmol)를 가하였다. 0.5시간 후, 에틸 브로모아세테이트(2.23㎖, 20.2mmol)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 396 [M+H]+.
실시예 33C
{[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
디메톡시에탄(1㎖) 및 메탄올(1㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 33B(0.090g, 0.228mmol), 실시예 26A(0.077g, 0.228mmol), CsF(0.104g, 0.684mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.027g, 0.023mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(2㎖)로 희석하였다. 고체를 여과 하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 중간체 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 메탄올(8㎖) 및 2N NaOH(1㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 수성 층을 디에틸 에테르(5㎖)로 세척하였다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, CH3CN로 세척하고, 공기 건조시키고, UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00053
실시예 34
{[1-(4-메틸-5-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 26A를 실시예 18A로 치환하여, 실시예 33C에 기재된 방법에 따라 실시예 34를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00054
실시예 35
{[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 26A를 실시예 28A로 치환하여, 실시예 33C에 기재된 방법에 따라 실시예 35를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00055
실시예 36
{[1-(4-메틸-5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 26A를 실시예 29A로 치환하여, 실시예 33C에 기재된 방법에 따라 실시예 36을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00056
실시예 37
{[1-(5-{6-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 37A
1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)우레아
페닐이소시아네이트를 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트로 치환하여, 실시예 28A에 기재된 방법에 따라 실시예 37A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 426 [M+H]+.
실시예 37B
{[1-(5-{6-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 26A를 실시예 37A로 치환하고, 실시예 33B를 실시예 23A로 치환하여, 실시예 33C에 기재된 방법에 따라 실시예 37B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00057
실시예 38
2-{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}프로판산
실시예 38A
에틸 2-(1-(5-요오도티아졸-2-일)사이클로펜틸옥시)프로파노에이트
요오도메탄을 에틸 2-브로모프로파노에이트로 치환하여, 실시예 22A에 기재된 방법에 따라 실시예 38A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 396 [M+H]+.
실시예 38B
2-{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}프로판산
디메톡시에탄(0.5㎖) 및 메탄올(0.5㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 38A(0.040g, 0.101mmol), 실시예 29A(0.041g, 0.101mmol), CsF(0.046g, 0.304mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.0120g, 0.010mmol) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(2㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 중간체 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 메탄올(2㎖) 및 2N NaOH(0.3㎖) 중에 용해시키고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 수성 층을 디에틸 에테르(2㎖)로 세척하였다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, CH3CN로 세척하고, 공기 건조시키고, UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조 박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00058
실시예 39
2-{[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}프로판산
실시예 29A를 실시예 28A로 치환하여, 실시예 38B에 기재된 방법에 따라 실시예 39를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00059
실시예 40
{[1-(5-{4-[(7-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
디메톡시에탄(1㎖) 및 메탄올(1㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 4B(0.20g, 0.57mmol), 실시예 23A(0.19g, 0.57mmol), CsF(0.26g, 1.71mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.066g, 0.057mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(5㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 공기 건조시켰다. 고체를 테트라하이드로푸란(10㎖) 및 메탄올(10㎖) 중에 용해시키고, 2N NaOH(2㎖)를 가하였다. 16시간 후, 유기층을 감압하에 제거하고, 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 공기 건조시키고, UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00060
실시예 41
N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 실시예 11B(0.025g, 0.091mmol), 2-(3-(트 리플루오로메틸)페닐)아세트산(0.019g, 0.091mmol), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.019g, 0.10mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.013g, 0.10mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.050㎖, 0.46mmol) 용액을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(2㎖) 및 H2O(2 x 1㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(1 x 1㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00061
실시예 42
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드
2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산을 2-(2,4-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하여, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 실시예 42를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00062
실시예 43
2-(2,5-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드
2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산을 2-(2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하여, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 실시예 43을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00063
실시예 44
[(1-{5-[4-(벤조일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산
실시예 24B(0.025g, 0.079mmol), 벤조산(0.011g, 0.087mmol), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.015g, 0.079mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.011g, 0.079mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.345㎖, 0.314mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 용액을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(2㎖) 및 H2O(2㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(1 x 1㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(2㎖) 중에 용해시키고, 2.5M NaOH(0.95㎖, 0.237mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00064
실시예 45
({1-[5-(4-{[(3-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산
벤조산을 2-(3-플루오로페닐)아세트산으로 치환하여, 실시예 44에 기재된 방법에 따라 실시예 45를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00065
실시예 46
({1-[5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산
벤조산을 4-(트리플루오로메틸)벤조산으로 치환하여, 실시예 44에 기재된 방법에 따라 실시예 46을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00066
실시예 47
[(1-{5-[4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산
벤조산을 2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산으로 치환하여, 실시예 44에 기재된 방법에 따라 실시예 47을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00067
실시예 48
{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-옥사졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 48A
1-(옥사졸-2-일)사이클로펜탄올
옥사졸(1.00g, 14.5mmol) 및 보란·테트라하이드로푸란 착물(14.5㎖, 14.5mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1M)의 상온 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(9.5㎖, 15.2mmol, 헥산 중의 1.6M)을 적가하였다. 30분 후, 사이클로펜탄온(1.42㎖, 16.0mmol)을 적가하였다. 30분 후, 에탄올(70㎖) 중의 5% 아세트산을 첨가하여 차가운(-78℃) 반응물을 켄칭시키고, 실온으로 가온하였다. 용액을 디에틸 에테르(10O㎖) 및 포화 NaHCO3(50㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(1 x 50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00068
실시예 48B
1-(5-요오도옥사졸-2-일)사이클로펜탄올
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 실시예 48A(500mg, 3.26mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(4.08㎖, 6.53mmol, 헥산 중의 1.6M)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 요오드(0.829g, 3.26mmol) 용액을 적가하였다. 2시간 후, 10% Na2S2O3 용액(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)를 첨 가하여 반응물을 켄칭시키고, 실온으로 가온하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00069
실시예 48C
에틸 2-(1-(5-요오도옥사졸-2-일)사이클로펜틸옥시)아세테이트
실시예 19A를 실시예 48B로 치환하여, 실시예 24A에 기재된 방법에 따라 실시예 48C를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00070
실시예 48D
{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-옥사졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산
디메톡시에탄(2㎖) 및 에탄올(1㎖) 중의 실시예 48C(0.103g, 0.282mmol), 실시예 29A(0.115g, 0.282mmol), CsF(0.129g, 0.847mmol) 및 테트라키스(트리페닐포 스핀)팔라듐(O)(0.033g, 0.028mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사하에 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 중간체 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 메탄올(2㎖) 중에 용해시키고, 2.5M NaOH(0.340㎖)를 가하였다. 16시간 후, 유기층을 감압하에 제거하였다. 수성물을 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, CH3CN으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00071
실시예 49
({1-[5-(4-{[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산
벤조산을 2-(2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하여, 실시예 44에 기재된 방법에 따라 실시예 49를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00072
실시예 50
({1-[5-(4-{[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산
벤조산을 2-(3,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하여, 실시예 44에 기재된 방법에 따라 실시예 50을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00073
실시예 51
({1-[5-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산
벤조산을 2-(3,4-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하여, 실시예 44에 기재된 방법에 따라 실시예 51을 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00074
실시예 52
{[1-(4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]옥시}아세트산
실시예 28A를 실시예 29A로 치환하여, 실시예 30D에 기재된 방법에 따라 실시예 52를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00075
실시예 53
2-(1-(2-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로부톡시)아세트산
실시예 53A
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(200㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(15.Og, 68.5mmol), 요오도메탄(21.0㎖, 342.5mmol) 및 탄산칼륨(19.0g, 137mmol)의 상온 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(100㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(3 x 100㎖) 및 염수(1 x 100㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 플러그를 통해 통과시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 233 [M+H]+.
실시예 53B
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로펜탄올
100㎖들이 3N 환저 플라스크를 마그네슘(0.700mg, 23.8mmol) 및 테트라하이드로푸란(30㎖)으로 채웠다. 현탁액을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 1,4-디브로모부탄(1.65㎖, 13.94mmol)을 천천히 가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 실시예 53A(1.00g, 4.29mmol)를 적가하였다. 30분 후, 용액을 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 조심스럽게 가해 용액을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물(2 x 50㎖) 및 염수(1 x 50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 259 [M+H]+.
실시예 53C
2-(1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로펜틸옥시)아세트산
실시예 30A를 실시예 53B로 치환하여, 실시예 30B에 기재된 방법에 따라 실 시예 53C를 제조하였다. MS(ESI) m/z 317 [M+H]+.
실시예 53D
2-(1-(2-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로부톡시)아세트산
2:2:1 N,N-디메틸포름아미드/에탄올/물(10㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 29A(0.37g, 0.31mmol), 실시예 53C(0.29g, 0.31mmol), 인산칼륨(0.474g, 2.73mmol) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드(0.03g, 0.05mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 물(200㎖)에 붓고, 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00076
실시예 54
1-(5-(4-(4-옥사-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)페닐)피리딘-2-일)-3-페닐우레아
실시예 54A
3급-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(80㎖) 중의 1,4-디브로모벤젠(3.89g, 16.49mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(10.3㎖, 16.5mmol, 헥산 중의 1.6M)을 적가하였다. 15분 후, 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 3급-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(3.05g, 16.49mmol) 용액을 5분 동안 가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 계속 교반한 다음, 포화 NH4Cl(150㎖) 및 디에틸 에테르(150㎖)를 첨가하여 켄칭시켰다. 실온으로 가온한 다음, 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 디에틸 에테르(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 MPLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 342 [M+H]+.
실시예 54B
3급-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-(2-에톡시-2-옥소에톡시 피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 33A를 실시예 54A로 치환하여, 실시예 33B에 기재된 방법에 따라 실 시예 51B를 제조하였다. MS(ESI) m/z 428 [M+H]+.
실시예 54C
3급-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-(2-하이드록시에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
메탄올(5㎖) 중의 실시예 54B(0.530g, 1.24mmol)의 상온 용액에 NaBH4(0.188g, 4.96mmol)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ESI) m/z 386 [M+H]+.
실시예 54D
3급-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-(2-(토실옥시)에톡시 피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄(3㎖) 중의 실시예 54C(0.450g, 1.17mmol), 트리에틸아민(0.178㎖, 1.28mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.005g, 0.041mmol)의 상온 용액에 p-톨루엔설포네이트 클로라이드(0.224g, 1.17mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 물(10㎖) 및 디에틸 에테르(10㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 디에틸 에테르(2 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 MPLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 541 [M+H]+.
실시예 54E
5-(4-브로모페닐)-4-옥사-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
디클로로메탄(1㎖) 중의 실시예 54D(0.100g, 0.186mmol)의 상온 용액에 트리플루오로아세트산(0.5㎖)를 가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 용액을 디클로로메탄(10㎖) 중의 K2COs(3.0g, 21.7mmol) 슬러리로 조심스럽게 첨가하였다. 기체 발생이 중단된 다음, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 디클로로메탄(2 x 10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ESI) m/z 268 [M+H]+.
실시예 54F
1-(5-(4-(4-옥사-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)페닐)피리딘-2-일)-3-페닐우레아
디메톡시에탄(0.5㎖) 및 메탄올(0.5㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 54E(0.048g, 0.18mmol), 실시예 28A(0.063g, 0.18mmol), CsF(0.085g, 0.559mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.020g, 0.017mmol) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(2㎖) 및 에틸 아세테이트(2㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하였다(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN). 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00077
실시예 55
2-(1-(3-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로펜틸옥시)아세트산
실시예 55A
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜탄올
1,4-디브로모벤젠을 1-브로모-3-플루오로-4-클로로벤젠으로 치환하여, 실시예 30A에 기재된 방법에 따라 실시예 58A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 215 [M+H]+.
실시예 55B
2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜틸옥시)아세트산
실시예 30A를 실시예 55A로 치환하여, 실시예 30B에 기재된 방법에 따라 실시예 55B를 제조하였다. MS(ESI) m/z 273 [M+H]+.
실시예 55C
2-(1-(3-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로펜틸옥시)아세트산
N,N-디메틸포름아미드/1-부탄올/H2O(2/2/1, 1㎖)의 용매 혼합물 중의 실시예 55B(0.094g, 0.346mmol), 실시예 29A(0.141g, 0.346mmol), K3PO4(0.220g, 1.04mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(0.019g, 0.046mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.011g, 0.012mmol)의 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 10% HCl(1㎖) 및 에틸 아세테이트(1㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00078
실시예 56
2-(1-(3-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로부톡시)아세트산
실시예 56A
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부탄올
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠(2.99g, 14.27mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(5.71㎖, 14.27mmol, 헥산 중의 2.5M)을 5분 동안 가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 사이부탄 온(1.0g, 14.27mmol)을 적가하였다. 15분 후, 포화 수성 NH4Cl(50㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 디에틸 에테르(2 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 201 [M+H]+.
실시예 56B
2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부톡시)아세트산
N,N-디메틸포름아미드(7㎖) 중의 NaH(0.341g, 8.52mmol, 광유 중의 60% 분산액)의 상온 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 실시예 56A(0.342g, 1.71mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 2-브로모아세트산(0.474g, 3.41mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 용액으로서 적가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, H2O(10㎖) 및 디에틸 에테르(15㎖)를 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 제거하였다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 약 4 내지 5로 산성화시키고, 디에틸 에테르(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z 259 [M+H]+.
실시예 56C
2-(1-(3-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로부톡시)아세트산
실시예 55B를 실시예 56B로 치환하여, 실시예 55C에 기재된 방법에 따라 실시예 56C를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00079
실시예 57
[(1-{5-[4-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]피리딘-2-일}사이클로펜틸)옥시]아세트산
실시예 57A
1-(5-(4-니트로페닐)피리딘-2-일)사이클로펜탄올
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 5-브로모-2-요오도피리딘(10g, 35.22mmol)의 차가운(-20℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(20㎖, 38.74mmol, 테트라하 이드로푸란 중의 2M 용액)를 10분 동안 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃로 가온한 다음, -15℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 사이클로펜탄온(2.7㎖, 30mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 15℃에서 3시간 동안 가온하였다. 그 다음, 포화 수성 NH4Cl를 적가하여 반응물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 X 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 알코올을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
용매 혼합물(디메톡시에탄:에탄올:물:톨루엔, 10:6:3:1, 50㎖) 중의 조악한 알코올(1.05g, 4.34mmol), 4-니트로페닐 보론산 피나콜 에스테르(1.4g, 5.64mmol), 플루오르화칼륨(0.76g, 13mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.87g, 0.43mmol)의 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 SiO2(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00080
실시예 57B
메틸 2-(1-(5-(4-니트로페닐)피리딘-2-일)사이클로펜틸옥시)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 수소화나트륨(0.2g, 광유 중의 60% 현탁액, 4.85mmol)의 상온 현탁액에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 중의 실시예 57A(0.46g, 1.6mmol) 용액을 가하였다. 20분 후, 알릴 브로마이드(0.42㎖, 4.85mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 포화 수성 NH4Cl를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 알릴 에테르를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
전 단계로부터의 조악한 생성물을 빙초산(20㎖)에 용해시키고, 물(20㎖) 중의 과망간산칼륨(1g, 6.44mmol)의 차가운(0℃) 용액에 가하였다. 반응물을 20분 동안 실온으로 가온한 다음, 벤젠(25㎖) 및 고체 아황산나트륨(15g)을 첨가하여 켄칭시켰다. 3N HCl을 첨가하여 2상 혼합물을 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 산을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
조악한 산을 벤젠(25㎖) 및 메탄올(15㎖) 중에 용해시키고, (트리메틸실릴)디아조메탄(1.61㎖, 헥산 중의 2M 용액) 용액을 실온에서 10분 동안 적가하였다. 그 다음, 아세트산을 적가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 X 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 SiO2(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00081
실시예 57C
[(1-{5-[4-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]피리딘-2-일}사이클로펜틸)옥시]아세트산
에탄올(10㎖) 및 물(5㎖) 중의 실시예 57B(0.15g, 0.42mmol), 철 분말(0.047g, 0.84mmol) 및 염화암모늄(0.026g, 0.46mmol) 현탁액을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 젖은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 이전 단계로부터의 조악한 에스테르(0.05g, 0.15mmol)의 상온 용액에 2-플루오로페닐 이소시아네이트(0.034㎖, 0.3mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이 트(3 X 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
수산화리튬 일수화물(0.02g)을 실온에서 12시간 동안 테트라하이드로푸란(10㎖) 및 물(5㎖) 중의 조악한 생성물의 용액에 가하였다. 반응물을 3N HCl을 첨가하여 산성화시키고(pH 1), 에틸 아세테이트(3 X 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00082
실시예 58
[1-(4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]아세트산
실시예 58A
에틸 2-시아노-2-사이클로펜틸리덴아세테이트
아세트산(56㎖) 중의 헥사메틸디실라잔(17.7㎖, 84.0mmol)의 상온 용액에 사이클로펜탄온(5.0㎖, 56.3mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트(12.0㎖, 113mmol)를 순차적으로 가하였다. 용액을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 100% 헥산으로부터 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 180 [M+H]+.
실시예 58B
2-(1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)-2-시아노아세트산
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 마그네슘 터닝스(0.43g, 17.7mmol)의 상온 현탁액에 4-브로모-1-클로로-벤젠(0.4g, 2.08mmol) 및 요오드의 소량 결정을 가하였다. 반응물을 히트 건(heat gun)으로 부드럽게 가온하였다. 보라색이 사라진 후, 남은 4-브로모-1-클로로-벤젠(2.Og, 15.6mmol)을 부드러운 환류를 유지하는 속도로 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 용액으로서 반응물에 적가하였다. 1시간 후, 4-브로모-1-클로로-벤젠의 그리냐드 용액을 상온으로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 CuI(0.237g, 1.24mmol) 및 실시예 58A(3.18g, 17.7mmol)의 차가운(0℃) 혼합물에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)의 첨가로 켄칭시켰다. 층을 분 리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 100% 헥산으로부터 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 293 [M+H]+.
실시예 58C
2-(1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)아세트산
실시예 58B(3.0g, 10.3mmol)를 에틸렌 글리콜(50㎖) 중의 KOH 15% w/w 용액에 용해시키고, 190℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석하고, pH를 농축된 HCl을 사용하여 약 pH 3으로 조절하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 UV 검출이 220 및 254nM에서 분석되는 조박스 SB-C18 7M 21.2 x 250mm 컬럼을 사용하여 RP-HPLC(제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여(예비 방법: 15㎖/분에서 30분 동안, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN 구배 5-95% CH3CN) 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 238 [M-H]-.
실시예 58D
[1-(4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]아세트산
실시예 55B를 실시예 58C로 치환하여, 실시예 58D를 실시예 55C에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00083
실시예 59
(1-{4-[6-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)피리딘-3-일]페닐}사이클로펜틸)아세트산
실시예 59A
1-(2-플루오로페닐)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)우레아
페닐 이소시아네이트를 2-플루오로페닐 이소시아네이트로 치환하여, 실시예 28A에 기재된 방법에 따라 실시예 59A를 제조하였다. MS(ESI) m/z 358 [M+H]+.
실시예 59B
(1-{4-[6-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)피리딘-3-일]페닐}사이 클로펜틸)아세트산
실시예 55B를 실시예 58C로 치환하고, 실시예 29A를 실시예 59A로 치환하여, 실시예 55C에 기재된 방법에 따라 실시예 59B를 제조하였다.
Figure 112009073779613-PCT00084
화합물 60
{[1-(2-플루오로-4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로부틸]옥시}아세트산
실시예 60A
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로부탄올
100㎖들이 3구 환저 플라스크를 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠(1000mg, 3.32mmol) 및 디에틸 에테르(30㎖)로 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 온도를 -68℃ 미만으로 유지하면서 n-부틸리튬(1.329㎖, 3.32mmol)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 다음, 온도를 -68℃ 미만으로 유지하면서 사이클로부탄온(0.249㎖, 3.32mmol)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 포화 염화암모늄(25㎖)의 첨가로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물(1 x 10㎖) 및 염수(1 x 10㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 3% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피(SiO2 겔)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00085
실시예 60B
{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}아세트산
50㎖들이 환저 플라스크를 NaH(361mg, 9.04mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(5㎖)로 채웠다. N,N-디메틸아세트아미드(5㎖) 중의 실시예 60A로부터의 생성물(443mg, 1.808mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드(5㎖) 중의 2-브로모아세트산(502mg, 3.62mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 22℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(15㎖)을 천천히 가해 켄칭시켰다. 수성 층을 1:1 디에틸 에테르/헥산(2 x 20㎖)으로 추출하고, 유기층을 제거하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(4 x 20㎖) 및 염수(1 x 20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00086
실시예 60C
N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]-N'-[3-(트 리플루오로메틸)페닐]우레아
테트라하이드로푸란(4㎖) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.350g, 1.59mmol)의 상온 용액에 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(1.59mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르(2㎖)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 408 [M+H]+.
실시예 60D
{[1-(2-플루오로-4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로부틸]옥시}아세트산
25㎖들이 바이알에 실시예 60C로부터의 생성물(459mg, 1.128mmol), 실시예 60B로부터의 생성물(342mg, 1.128mmol), 2염기성 인산칼륨(590mg, 3.38mmol) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드(7.38mg, 0.011mmol), N,N-디메틸아세트아미드(4㎖), 에탄올(4.00㎖) 및 물(2㎖)을 채웠다. 현탁액을 교반하고, 90℃로 가열하고, 그 결과 반응물은 균질해졌다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 수득된 현탁액을 물(200㎖)에 부었다. 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00087
실시예 61
[(1-{2-플루오로-4-[6-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)피리딘-3-일]페닐}사이클로부틸)옥시]아세트산
실시예 61A
6-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)피리딘-3-일보론산
250㎖들이 환저 플라스크에 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(2.319g, 11.36mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(2.5g, 11.36mmol), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(2.178g, 11.36mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.740g, 11.36mmol), N-메틸모르폴린(5.00㎖, 45.4mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(50㎖)를 채웠다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)의 첨가로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물(3 x 50㎖) 및 염수(1 x 50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 15% 물(0.1% 트리플루오로아세트산)로부터 95% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 보론산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00088
실시예 61B
[(1-{2-플루오로-4-[6-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)피리딘-3-일]페닐}사이클로부틸)옥시]아세트산
4mL들이 바이알을 실시예 61A로부터의 생성물(17.7mg, 0.055mmol) 및 실시예 60B로부터의 생성물(16.56mg, 0.055mmol), 2염기성 인산칼륨(28.5mg, 0.164mmol), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드(0.357mg, 0.546μmol), N,N-디메틸아세트아미드(1㎖), 에탄올(1.000㎖) 및 물(0.500㎖)로 채웠다. 현탁액을 교반하고, 90℃로 가열하고, 그 결과 반응물을 균질해졌다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 반응물을 에틸 아세테이트(2㎖) 및 물(2㎖)로 분할하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 역상 HPLC(이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 중의 10%-100% 아세토니트릴, 60분 동안, C18 컬럼)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112009073779613-PCT00089
상기 상세한 설명 및 수반된 실시예는 오직 실례가 될 뿐이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않음이 이해된다. 이로써 제한되지는 않지만, 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 본 발명의 사용 방법에 관한 것들을 포함하는 다양한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 이의 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
    화학식 I
    Figure 112009073779613-PCT00090
    위의 화학식 I에서,
    G1은 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
    G2는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 T로 나타낸 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
    T는, 각각의 경우, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-CN, -(CRaRb)r-NO2, -(CRaRb)r-0R1, -(CRaRb)r-0C(O)(R2), -(CRaRb)r-N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)0(R1), -(CRaRb)r- N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRaRb)r-C(O)O(R1), -(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-C(O)R1, -(CRaRb)r-SR1, -(CRaRb)r-S(O)R2, -(CRaRb)r-S(O)2R2, -(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    2개의 근접한 치환체 T는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 페닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 환을 형성하고, 여기서 각각의 환은 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-CN, -(CRaRb)r-NO2, -(CRgRh)t-OR1, -(CRaRb)r-0C(O)(R2), -(CRaRb)r-N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)0(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRaRb)r-C(O)O(R1), -(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-C(O)R1, -(CRaRb)r-SR1, (CRaRb)r-S(O)R2, -(CRaRb)r-S(O)2R2, -(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
    G3은 화학식 a 또는 화학식 b이고;
    화학식 a
    Figure 112009073779613-PCT00091
    화학식 b
    Figure 112009073779613-PCT00092
    W1은 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고, W2는 -C(R7)- 또는 N이거나;
    W1은 N(H), N(알킬), O, S(O) 또는 S(O)2이고, W2는 -C(R7)-이고;
    W3은 N(H), N(알킬) 또는 O이고;
    W4는 -C(R3)(R4)- 또는 -C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-이고;
    R3 및 R4는, 각각의 경우, 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, R5 및 R6은, 이들에 결합 된 탄소와 함께, C(=0)이고;
    R7은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)OH이고;
    Rc 및 Rd는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 사이클로알킬 또는 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
    화학식 c
    Figure 112009073779613-PCT00093
    상기 사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로사이클의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자는 알킬, 할로겐, -CN, 할로알킬, -C(O)O(R8), -C(O)N(R8)(R9), -(CReRf)t-C(O)O(R8) 및 -(CReRf)t-C(O)N(R8)(R9)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼로 임의로 교체되고;
    W5는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
    W6은 O, S, S(O), S(O)2, N(Rx), -C(O)N(Ry)- 또는 -N(Ry)C(O)-이고, 여기서 Rx는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬, -C(O)O(Rz), -C(O)Rz 또는 -C(O)N(Rw)(Rm)이고;
    Ry 및 Rm는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    Rz는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R8 및 R9는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 할로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나;
    R8 및 R9는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 추가로 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;
    L1은 O, N(H) 또는 N(알킬)이고, X는 -(CRgRh)u-테트라졸릴, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬, 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)O(R10), -C(O)N(R10)(R11), -(CRgRh)u-OR10, -(CRgRh)u-N(R10)(R11), -(CRgRh)u-CN, -(CRgRh)u-C(O)O(R10) 또는 -(CRgRh)u-C(O)N(R10)(R11)이거나;
    L1은 -(CRpRq)s-이고, X는 -C(O)OH 또는 테트라졸릴이고;
    R10 및 R11은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 할로알킬이거나;
    R10 및 R11은, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 추가로 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;
    Q는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, G4, -Y1-Y3 또는 -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4이거나;
    Q는 화학식 d이고;
    화학식 d
    Figure 112009073779613-PCT00094
    여기서, Z는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, G4, -Y1-Y3 또는 -Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4이고;
    G4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬이고;
    Y1은, 각각의 경우, 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rw)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2-N(Rw)-이고, 여기서 -C(O)O-, -C(O)N(Rw)- 및 -S(O)2-N(Rw)- 잔기의 우측은 Y3 또는 (CRjRk)v에 결합되고;
    Y2는 각각의 경우 독립적으로 O, N(Rw) 또는 C(O)이고;
    Y3은 각각의 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬이고;
    Y4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬이고;
    여기서, X, G4, Y3, Y4, Rx, Ry, Rz, Rm, R8, R9, R10 및 R11로 나타낸 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬의 아릴 잔기, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 잔기, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬 잔기, 헤테 로사이클알킬알킬의 헤테로사이클 잔기 및 사이클로알케닐알킬의 사이클로알케닐 잔기는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, 에틸렌디옥시, 메틸렌디옥시, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), 할로알킬, -(CRaRb)r-CN, -(CRaRb)r-NO2, -(CRaRb)r-OR1, -(CRaRb)r-OC(O)(R2), -(CRaRb)r-N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRaRb)r-C(O)O(R1), -(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1), -(CRaRb)r-C(O)R1, -(CRaRb)r-SR1, -(CRaRb)r-S(O)R2, -(CRaRb)r-S(O)2R2, -(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
    Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rp 및 Rq는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R1 및 Rw는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R2는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고;
    r, s, t, u 및 v는, 각각의 경우, 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물을 포함하는, 화합물.
    화학식 II
    Figure 112009073779613-PCT00095
  3. 제2항에 있어서, W2가 N인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물을 포함하는, 화합물.
    화학식 III
    Figure 112009073779613-PCT00096
  5. 제4항에 있어서, L1이 O이고, X가 수소 또는 알킬인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  6. 제4항에 있어서, L1이 O이고, X가 -(CRgRh)u-C(O)O(R10)인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  7. 제6항에 있어서, Rg 및 Rh가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, u가 1이고, R10이 수소인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  8. 제6항에 있어서, Rc 및 Rd가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 환의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 알킬, 할로겐, -CN, 할로알킬, -C(O)O(R8), -C(O)N(R8)(R9), -(CReRf)t-C(O)O(R8) 및 -(CReRf)t-C(O)N(R8)(R9)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼로 임의로 교체되는, 3 내지 6원의 사이클로알킬인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  9. 제6항에 있어서, Rc 및 Rd가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 모노사이클릭 헤테로사이클 환의 환 탄소에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자가 알킬, 할 로겐, -CN, 할로알킬, -C(O)O(R8), -C(O)N(R8)(R9), -(CReRf)t-C(O)O(R8) 및 -(CReRf)t-C(O)N(R8)(R9)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼로 임의로 교체되는 화학식 c의 모노사이클릭 헤테로사이클인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  10. 제9항에 있어서, W6이 O 또는 N(Rx)인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  11. 제4항에 있어서, L1이 -(CRpRq)s-이고, X가 -C(O)OH인 화합물. 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  12. 제1항에 있어서,
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
    N-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    4-(5-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-3-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    4-(5-{4-[(7-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    4-(5-{2-클로로-4-[(7-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    4-(5-{4-[(7-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{6-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-3-일}우레아;
    N-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-2-플루오로페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(2,5-디플루오로페닐)-N'-{4-[2-(1-에틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-2-플루오로페닐}우레아;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{6-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-3-일}우레아;
    페닐 4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐카바메이트;
    N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}피페리딘-1-카복사미드;
    3급-부틸 3-(5-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(3-하이드록시피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
    N-{4-[2-(1-에틸-3-하이드록시피롤리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
    N-{4-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
    N-{4-[2-(1-하이드록시사이클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    (±)-시스-3-하이드록시-3-{4'-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}사이클로펜탄카복실산;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[2-(1-메톡시사이클로펜틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}우레아;
    {[1-(5-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    {[1-(5-{4-[(비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아세트산;
    ({1-[5-(4-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
    {[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    {[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아세트산;
    {[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    {[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    {[1-(4-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    (±)-시스-3-(4'-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)-3-하이드록시사이클로펜탄카복실산;
    [(1-{5-[4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산;
    {[1-(5-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]페닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    {[1-(4-메틸-5-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    {[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    {[1-(4-메틸-5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    {[1-(5-{6-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    2-{[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}프로판산;
    2-{[1-(5-{6-[(아닐리노카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}프로판산;
    {[1-(5-{4-[(7-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    N-(4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-(2,4-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
    2-(2,5-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
    [(1-{5-[4-(벤조일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산;
    ({1-[5-(4-{[(3-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
    ({1-[5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
    [(1-{5-[4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}사이클로부틸)옥시]아세트산;
    {[1-(5-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}-1,3-옥사졸-2-일)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    ({1-[5-(4-{[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
    ({1-[5-(4-{[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
    ({1-[5-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로부틸}옥시)아세트산;
    {[1-(4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]옥시}아세트산;
    2-(1-(2-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로부톡시)아세트산;
    1-(5-(4-(4-옥사-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)페닐)피리딘-2-일)-3-페닐우레아;
    2-(1-(3-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로펜틸옥시)아세트산;
    2-(1-(3-플루오로-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)페닐)사이클로부톡시)아세트산;
    [(1-{5-[4-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]피리딘-2-일}사이클로펜틸)옥시]아세트산;
    [1-(4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로펜틸]아세트산;
    (1-{4-[6-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)피리딘-3-일]페닐}사이클로펜틸)아세트산;
    {[1-(2-플루오로-4-{6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)사이클로부틸]옥시}아세트산;
    [(1-{2-플루오로-4-[6-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)피리딘-3-일]페닐}사이클로부틸)옥시]아세트산 및
    {[1-(3-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)사이클로부틸]옥시}아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물.
  13. 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료가 필요한 대상에게 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물을 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, DPPIV 억제제, 인크레틴 유사체, 메트포르민, 페노피브레이트, 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, 니코틴산 및 스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 제제를 공투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물로서 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이의 배합물, 및 DPPIV 억제제, 인크레틴 유사체, 메트포르민, 페노피브레이트, 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, 스타틴 및 니코틴 산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 제제를 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물로서 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료가 필요한 대상에게 제15항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료 방법.
  18. 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료가 필요한 대상에게 제16항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료 방법.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006064189A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
JP2009520786A (ja) 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ阻害剤として使用するためのピリミド−［４，５−ｂ］−オキサジン
PT2402319T (pt) 2006-03-31 2017-12-11 Novartis Ag Inibidores de dgat
MX2008015228A (es) 2006-05-30 2008-12-12 Astrazeneca Ab Acido 5-fenilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilamino-4-fenoxi-cicl ohexanocarboxilico sustituido como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa de acetil coenzima a.
US8003676B2 (en) * 2006-05-30 2011-08-23 Astrazeneca Ab 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
CN101932562B (zh) 2007-12-20 2013-06-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物
EP2408774B1 (en) 2009-03-20 2014-11-26 Metabasis Therapeutics, Inc. Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1(dgat-1) and uses thereof
EP2443096A1 (en) * 2009-06-19 2012-04-25 AstraZeneca AB Pyrazine carboxamides as inhibitors of dgat1
MX2012002596A (es) * 2009-09-03 2012-07-03 Allergan Inc Compuestos como moduladores de tirosina cinasas.
JP2013538808A (ja) * 2010-09-03 2013-10-17 ピラマル エンタープライジーズ リミテッド Ｄｇａｔ１阻害剤としての複素環式化合物
AR083417A1 (es) 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
RU2017129378A (ru) 2011-07-15 2019-02-04 Нусерт Сайенсиз, Инк. Композиции и способы модулирования метаболических путей
BR112014003499A2 (pt) 2011-08-15 2017-06-13 Intermune Inc compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições farmacêuticas e respectivos usos de quantidades eficazes e métodos para tratar, prevenir, reverter, parar ou retardar a prograssão de doença ou condição selecionada de fibrose, câncer ou distúrbios respiratórios e modular a atividade de receptor em célula
US9943517B2 (en) 2012-11-13 2018-04-17 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing energy metabolism
PT2970263T (pt) * 2013-03-13 2018-10-03 Abbvie Inc Processo para a preparação de um agente indutor de apoptóse
WO2016040223A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutane containing carboxylic acid gpr120 modulators
BR112021003956A2 (pt) 2018-09-21 2021-05-25 Pfizer Inc. dioxociclobutenilamino-3-hidróxi-picolinamidas n-substituídas úteis como inibidores de ccr6

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU708883B2 (en) * 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US6100077A (en) 1998-10-01 2000-08-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of a gene encoding diacylglycerol acyltransferase
CN1343206A (zh) * 1999-01-07 2002-04-03 藤泽药品工业株式会社 环状化合物
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US7196106B2 (en) * 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
WO2005035506A1 (ja) 2003-10-15 2005-04-21 Ube Industries, Ltd. 新規インダゾール誘導体
AU2004286836A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Amgen Inc. Triazole compounds and uses related thereto
WO2006004200A1 (ja) 2004-07-02 2006-01-12 Sankyo Company, Limited ウレア誘導体
WO2006019020A1 (ja) * 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
CA2578630A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Wen-Cherng Lee Pyrimidinylimidazoles as tgf-beta inhibitors
GT200500284A (es) * 2004-10-15 2006-03-27 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
WO2006051662A1 (ja) * 2004-11-09 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. チアゾール誘導体
KR100848205B1 (ko) * 2005-06-20 2008-07-24 주식회사 동부하이텍 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
PT2402319T (pt) * 2006-03-31 2017-12-11 Novartis Ag Inibidores de dgat
AU2007255180B2 (en) 2006-06-08 2011-02-03 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and their use for the treatment of diabetes
TW200815437A (en) 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same

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