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KR20090079914A - 치환된 설폰아미드 유도체 - Google Patents

치환된 설폰아미드 유도체 Download PDF

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KR20090079914A
KR20090079914A KR1020097008960A KR20097008960A KR20090079914A KR 20090079914 A KR20090079914 A KR 20090079914A KR 1020097008960 A KR1020097008960 A KR 1020097008960A KR 20097008960 A KR20097008960 A KR 20097008960A KR 20090079914 A KR20090079914 A KR 20090079914A
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KR
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piperidin
ethanone
dimethylphenylsulfonyl
piperazin
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KR1020097008960A
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슈테판 오베르뵈르쉬
슈테판 šœ크
멜라니 라이히
자비네 헤스
루쓰 요슈톡
미하엘 엔겔스
아힘 클레쓰
토마스 크리스토프
클라우스 쉬네
티노 게르만
에드바르트 비스터르벨트
Original Assignee
그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치환된 설폰아미드 유도체, 이의 제조방법, 당해 화합물을 함유하는 약제, 및 당해 약제의 제조를 위한 치환된 설폰아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
설폰아미드, 약제, 브래디키닌 1 수용체, B1R 조절제

Description

치환된 설폰아미드 유도체 {Substituted sulfonamide derivatives}
본 발명은 치환된 설폰아미드 유도체, 이의 제조방법, 당해 화합물을 함유하는 약제, 및 약제의 제조시 치환된 설폰아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
브래디키닌 2 수용체(B2R: bradykinin 2 receptor)의 구성적 발현과는 달리, 브래디키닌 1 수용체(B1R)는 대부분의 조직에서 발현되지 않거나 약하게만 발현된다. 그러나, 각종 세포에서 B1R의 발현이 유도된다. 예를 들면, 염증 반응에 이어, 신경 세포에서 뿐만 아니라 각종 말초 세포(예: 섬유아세포, 내피세포, 과립구, 대식세포 및 림프구)에서 B1R이 신속하고 명백하게 유도된다. 따라서, 염증 반응에 이어, 관련된 세포에서 B2R로부터 B1R 우세로의 전환이 발생한다. 사이토킨 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)는 이러한 B1R 상향조절에서 실질적인 역할을 수행한다(참조: Passos et al., J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). 특정 리간드와의 활성화에 이어, B1R-발현 세포는 자체적으로 IL-6 및 IL-8과 같은 염증 촉진 사이토킨을 분비할 수 있다(참조: Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). 그 결과, 추가의 염증성 세포, 예를 들면, 호중구성 과립구가 이동한다(참조: Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). 이러한 메카니즘에 의해, 상기 브래디키닌 B1R 시스템은 질환의 만성화에 기여할 수 있다. 이는 다수의 동물 실험에 의해 입증되었다(참조: overviews in Leeb- Lundberg et al., Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77 and Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). 사람의 경우에도, B1R의 발현 증진이, 예를 들면, 염증성 장 질환을 앓는 환자의 손상된 조직 중의 장세포 및 대식세포에서(Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) 또는 다발성 경화증을 앓는 환자의 T-림프구에서(Prat et al., Neurology, 1999; 53, 2087-2092) 발견되거나, 상기 브래디키닌 B2R-B1R 시스템의 활성화가 황색 포도상구균 감염 후 발견된다(참조: Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). 황색 포도상구균 감염은 천층 피부 감염으로부터 패혈성 쇼크에 이르는 증상의 원인이 된다.
기술된 병태생리학적 관계로 인해, 급성 염증성 질환, 특히 만성 염증성 질환에서의 B1R 길항제의 사용에 대한 치료 가능성이 크다. 이들 질환은 호흡성 질환(기관지 천식, 알레르기, COPD/만성 폐색성 폐 질환, 낭성 섬유증 등), 염증성 장 질환(궤양성 대장염, CD/크론병 등), 신경성 질환(다발성 경화증, 신경변성 등), 피부의 염증(아토피성 피부염, 건선, 세균성 감염 등) 및 점막(베체트병, 요관염, 전립선염 등), 류마티스성 질환(류마티스 관절염, 골관절염 등), 패혈성 쇼크 및 재관류 증후군(후속 심장 발작, 뇌졸증)을 포함한다.
추가로, 상기 브래디키닌(수용체) 시스템은 혈관신생의 조절에도 연관되며(눈의 암 및 황반변성에서 혈관신생 억제제로서의 가능성), B1R 녹아웃 마우스를 특히 고지방 식단의 결과로서의 과다체중의 유도로부터 보호하였다(참조: Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). 따라서, B1R 길항제는 비만 치료에도 적합하다.
B1R 길항제는 특히 통증 치료, 특히 염증성 통증 및 신경병성 통증의 치료에 적합하며(참조: Calixto et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 1-16), 특히 당뇨병성 신경병의 치료에 적합하다(참조: Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). B1R 길항제는 편두통의 치료에도 적합하다.
그러나, B1R 조절제를 개발하는 경우, 사람과 래트 B1R 수용체가 서로 매우 상이하여, 사람 수용체에 대해 우수한 B1R 조절제인 다수의 화합물이 래트 수용체에 대해서는 불량한 친화성만을 나타내거나 친화성을 전혀 나타내지 않는다는 문제가 있다. 다수의 연구가 통상 래트에 대해 수행되기 때문에, 상기 문제는 동물 약리학적 연구를 상당히 더욱 어렵게 한다. 그러나, 상기 래트 수용체에 대한 활성이 없는 경우, 래트에 대한 작용 또는 부작용이 연구될 수 없다. 이미, 이로 인해, 동물 약리학적 연구를 위해 사람 B1 수용체를 갖는 유전자이식 동물이 제조되어 있다(참조: Hess et al., Biol. Chem. 2006; 387(2): 195-201). 그러나, 유전자이식 동물로 연구하는 것은, 유전자가 이식되지 않은 동물로 연구하는 것에 비해 비용이 더욱 많이 소요된다. 그럼에도 불구하고, 래트에 대한 장기 독성 연구가 약제 개발시 수행되는 표준 연구의 일부를 형성하지만 이러한 연구는 상기 수용체의 활성이 없는 경우에는 의미가 없기 때문에, 이러한 화합물을 개발하는 경우, 안전성을 점검하기 위해 수립된 장비는 중요하지 않다. 따라서, 신규한 B1R 조절제, 즉 특정한 이점을 제공하면서 래트 수용체와 사람 수용체 둘 다에 결합하는 B1R 조절제가 요구된다.
본 발명의 목적은 약제에, 바람직하게는 B1R-수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제에, 약리학적 활성 성분으로서 특히 적합한 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 목적은 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체에 의해 달성된다.
본 발명은 라세미체 형태, 에난티오머들의 형태, 부분입체이성체들의 형태, 상기 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 이들의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체를 제공한다.
Figure 112009026219766-PCT00001
위의 화학식 I에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a-c, R3 및 R4는 H이거나; 인접한 라디칼 R2a-c, R3 또는 R4와 함께, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환될 수 있으며 그룹 N 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
R5 및 R6은 함께, 포화 또는 불포화될 수 있지만 방향족은 아닌 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 4원 내지 8원 환은 방향족, 포화 또는 불포화 4원 내지 10원 환에 융합될 수 있고, 상기 4원 내지 8원 환 및/또는 상기 융합된 4원 내지 10원 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나 염기성 라디칼에 융합되며, 추가의 염기성 라디칼 또는 그룹 C1-6-알킬, C1-3-알콕시, C3-8-사이클로알킬, =O, 아르알킬 및 아릴로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 형성하거나,
R5 및 R6은 함께, 그룹 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하고 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 치환될 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 염기성 또는 비염기성 치환체가 추가의 헤테로 원자 N을 통해 상기 4원 내지 8원 환에 결합되지 않는 경우, 상기 추가의 헤테로 원자 N은 C1-6-알킬 그룹, 아릴 또는 아르알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 형성하거나,
R5는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R6은 아릴 또는 C3-8-사이클로알킬이거나, R6은 C1-3-알킬 쇄를 통해 연결된 아릴 라디칼 또는 C3-8-사이클로알킬(여기서, 상기 아릴 라디칼 및 C3-8-사이클로알킬 환은 임의로 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 10원 포화 또는 불포화 환에 융합될 수 있으며, 상기 아릴 또는 C3-8-사이클로알킬 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나, 필요한 경우, 염기성 라디칼에 의한 치환이 브릿징 C1-3-알킬 쇄에서 발생한다)이거나,
R5는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R6은 C4-8-헤테로사이클릴이거나, R6은 C1-4-알킬 쇄를 통해 연결된 C4-8-헤테로사이클릴 라디칼(여기서, 상기 헤테로사이클릴 환은 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 1개 또는 2개의 환 원(ring member) 상에서 치환될 수 있다)이거나,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, 아르알킬, 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 분지되거나 분지되지 않고 임의로 일치환 또는 다치환된 C1-10-알킬 라디칼이거나(여기서, R5 및 R6은 둘 다 H는 아니다),
R5는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, R6은 C1-4-알킬 그룹을 통해 임의로 연결되고 일치환 또는 다치환될 수 있는 염기성 헤테로아릴 라디칼(여기서, 상기 C1-4-알킬 쇄는 염기성 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이고;
여기서, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 언급한 라디칼 C1-6-알킬, C1-3-알콕시, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고, 상기 라디칼 C3-8-사이클로알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다.
본 발명의 범위에서, "C1 -3-알킬", C1 -6-알킬" 및 "C1 -10-알킬"은 분지되거나 직쇄일 수 있을 뿐만 아니라 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고, 각각 탄소수 1 내지 3 또는 탄소수 1 내지 6 또는 탄소수 1 내지 10인, 비환식 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1 -3-알카닐, C2 -3-알케닐 및 C2 -3-알키닐 또는 C1 -6-알카닐, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐 또는 C1 -10-알카닐, C2 -10-알케닐 및 C2 -10-알키닐이다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중결합을 갖는다. 알킬은 유리하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵타닐, 옥타닐, 노나닐, 데실, 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐 및 헥시닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 특히 유리하다.
본 발명의 목적상, "사이클로알킬" 또는 "C3 -8-사이클로알킬"은 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클릭 탄화수소이고, 상기 탄화수소는 포화 또는 불포화되고(방향족은 아니다) 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다. C3-8-사이클로알킬은 유리하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범주 내에서, "헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 환이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하거나 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자들을 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 유기 라디칼이다. 각각의 헤테로사이클릴 라디칼은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다. 특히, 포화 및 불포화 헤테로사이클릴은 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 5원 또는 6원 화합물인 것으로 이해되며, 여기서, 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 마찬가지로 함유할 수 있는 추가의 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 환이 이들 화합물에 융합될 수 있다. 예를 들면, 상술한 모노사이클릭 5원 또는 6원 화합물의 벤조- 또는 피리디노-융합된 동족체이다. 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐,
Figure 112009026219766-PCT00002
,
Figure 112009026219766-PCT00003
,
Figure 112009026219766-PCT00004
,
Figure 112009026219766-PCT00005
,
Figure 112009026219766-PCT00006
및
Figure 112009026219766-PCT00007
을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼에 의한 치환은 상기 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 목적하는 위치를 통해 발생할 수 있다.
본 발명의 범위에서, "아릴"은 방향족 탄화수소이고, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 상기 아릴 라디칼은 또한 추가의 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스 템에 융합될 수 있다. 각각의 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고, 상기 아릴 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며 상기 아릴의 임의의 목적하는 가능한 위치에 배치될 수 있다. 아릴은 유리하게는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 "방향족 헤테로사이클릴"과 동의어이고, 1개 이상, 임의로 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자(들)를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 방향족 라디칼이고, 여기서, 상기 헤테로 원자는 동일하거나 상이하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되며, 상기 헤테로사이클 상에서 치환되는 경우, 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 이는 상기 헤테로아릴의 임의의 바람직하고 가능한 위치에 위치할 수 있다. 상기 헤테로사이클은 또한 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있으며, 이는 총 7원 이상, 바람직하게는 14원 이하일 수 있다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황이다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 인돌릴, 푸릴(푸라닐), 벤조푸라닐, 티에닐(티오페닐), 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥사닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐 및 옥사디아졸릴을 포함하는 그룹으로부터 선택하는 것이 바람직하고, 화학식 I의 화합물을 상기 헤테로아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가 능한 환 원을 통해 결합시킬 수 있다. 피리딜이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적상, "C1 -3-알킬을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴"은, C1 -3-알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴이 위에서 정의한 의미를 가지며 상기 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1 -3-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 화합물에 결합됨을 의미한다. 페닐, 벤질 및 페네틸이 본 발명의 범위에서 특히 유리하다.
"아르알킬"은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 상기 아르알킬 그룹은 바람직하게는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"알킬" 및 "사이클로알킬"과 관련하여, 본 발명의 범위에서 "치환된"은, 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1 -6-알킬, NH-C1 -6-알킬-OH, C1 -6-알킬, N(C1-6-알킬)2, N(C1 -6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1 -6-알킬, S-벤질, O-C1 -6-알킬, OH, O-C1-6-알킬-OH, =O, O-벤질, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1 -6-알킬 또는 벤질에 의해 치환되는 것을 의미하는 것으로 이해되며, "다치환된 라디칼"은 상이한 원자들 또는 동일한 원자 상에서 다치환, 예를 들면, 이치환 또는 삼치환된 상기 라디칼들인 것으로 이해되며, 예를 들면, CF3 또는 -CH2CF3의 경우에서와 같이 동일한 탄소 원자 상에서 삼치환되거나 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우와 같이 상이한 위치들에서 삼치환된 상기 라디칼들인 것으로 이해된다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체들로 수행될 수 있다.
"포화 또는 불포화 헤테로사이클릴"과 관련하여, "치환된"은, 하나 이상의 환 원 상의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1 -6-알킬, NH-C1 -6-알킬-OH, C1-6-알킬, N(C1 -6-알킬)2, N(C1 -6-알킬-OH)2, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, NO2, SH, S-C1 -6-알킬, S-벤질, O-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬-OH, =O, O-벤질, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1 -6-알킬 또는 벤질에 의해 치환되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. N 헤테로 원자에 결합된 수소는 특히 C1 -6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다.
"아릴" 및 "헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로사이클릴"과 관련하여, 본 발명의 범위에서 "일치환 또는 다치환된"은, 상기 환 시스템의 하나 이상의 수소 원자들이 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1 -6-알킬, NH-C1 -6-알킬-OH, N(C1 -6-알킬)2, N(C1 -6-알킬-OH)2, NH아릴, N(아릴)2, N(C1 -6-알킬)아릴, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, NO2, SH, S-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, NHSO2C1 -6-알킬, NHCOC1 -6-알킬, CO2H, CH2SO2-페닐, CO2-C1 -6-알킬, OCF3, CF3,
Figure 112009026219766-PCT00008
,
Figure 112009026219766-PCT00009
,
Figure 112009026219766-PCT00010
, C1 -6-알킬, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 벤질옥시, 페녹시, 페닐, 피리딜, 알킬아릴, 특히 벤질, 티에닐 또는 푸릴에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 치환되는 것을 의미하며, 여기서, 치환체 자체가 임의로 치환될 수 있다. 상기 다치환은 동일하거나 상이한 치환체로 수행된다. "아릴" 또는 "헤테로아릴"에 대한 바람직한 치환체는 -F, -Cl, CF3, CH3, 또는 OCH3이다.
본 발명의 범위에서, 화학식에서 사용되는 기호
Figure 112009026219766-PCT00011
는 특정한 보다 고도의 구조에 대한 상응하는 라디칼의 연결을 나타낸다. 특정 위치에 대한 특정한 연결이 확인될 수 없는 방식으로 상기 기호가 사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹, 예를 들면, 방향족 또는 융합된 방향족 그룹에 배열되는 경우, 이는, 상기 사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹의 임의 위치에서의 연결이 포함되어야 함을 의미한다.
본 발명의 범위에서, "생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염"은, 특히 사람 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우, 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 해당 활성 성분의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 염화수소산이 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로 1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위에서, "염기성 라디칼"은 양성자를 취하면서 반응할 수 있는 그룹인 것으로 이해된다. 특히, 하나 이상의 양성자성 질소를 함유하는 그룹인 것 으로 이해된다. 특히, 염기성 라디칼은 하나 이상의 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유하는 임의로 융합된 헤테로사이클일 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 환 원 상에서 C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, 헤테로사이클릴, OH, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, -NH(아릴), -N(C1 -3-알킬)(아릴)에 의해 임의로 일치환될 수 있으며, 이들 아미노 그룹들에 결합된 상기 아릴 라디칼은 F, Cl, Br, CF3, CN, OH 또는 OMe에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다. 염기성 라디칼로 지칭되는 이러한 헤테로사이클의 예는 피페리딘, 피롤리딘, 아제판, 아제티딘, 아조칸, 피라진, 피리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 1,2,4-트리아졸, 디아제판, 피리미딘, 이미다졸린, 피페라진, 모르폴린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린이다. 본 발명의 범위에서 추가의 염기성 라디칼은 N(C1 -6-알킬)2, NHC1 -6-알킬, N(C1 -6-알킬)2-치환된 아릴 라디칼, 특히 페닐 또는 나프틸; 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 특히 페닐, 나프틸 또는 피리디닐(이들은 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, 특히 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸피페리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된다)이다. 모든 상술한 염기성 라디칼은 브릿징 -OH-, -NH-, -NH[(CH2)p-] 그룹, -N(C1 -3-알킬)[-(CH2)p-] 그룹, -O-[(CH2)p-] 그룹, -O-[-(CH2)p-O-] 그룹(각각의 경우, p는 1, 2 또는 3이다) 또는 C1 -3-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있다. 상기 브릿징 쇄가 말단 O 또는 N 원자를 함유하는 경우, 상기 원자는 염기성 라디칼에 결합되거나 상기 염기성 라디칼에 결합되는 구조 에 결합될 수 있다. 브릿징 -(CH2)p- 그룹 또는 상기 C1 -3-알킬 쇄는 =O, F, Cl, Br, I, -CN, 페닐 또는 피리디닐에 의해 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 범위에서 염기성 라디칼의 추가 예는 C1 -6-알킬N(C1 -6-알킬)2 또는 C1 -6-알킬NH(C1 -6-알킬)이다. 상기 염기성 라디칼이 R5 및 R6으로부터 형성된 헤테로사이클에 융합된 경우, 이는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 바람직하게는 피리딘 또는 티아졸을 나타낼 수 있다.
염기성 라디칼은 또한 특히 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리미디닐 또는 피라지닐 라디칼인 것으로 이해되며, 이들 각각은 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결될 수 있다.
염기성 라디칼의 추가 예는 다음의 화학식을 갖는 그룹이다.
Figure 112009026219766-PCT00012
위의 화학식에서,
k는 0, 1 또는 2이고,
L은 H 또는 C1 -6-알킬이고,
K는 C1 -6-알킬이고,
M은 C1 -6-알킬 또는 N(CH3)2이고,
J는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 페닐, 피페리딜 또는 C1 -6-알킬이다.
염기성 라디칼의 추가의 예 및/또는 바람직한 형태는 본 발명에 따르는 바람 직한 물질의 다음 설명으로부터 명백해질 것이다.
비염기성 라디칼은 염기성 특성을 갖지 않는 그룹인 것으로 이해된다. 특히, 양성자성 질소를 갖지 않는 그룹으로 이해된다. 이러한 비염기성 라디칼의 예는 -CN; 메톡시 또는 C1 -3-알콕시에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬; 또는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 하나 이상의 산소 또는 황 원자를 함유하는 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클, 특히 테트라하이드로피란 또는 티오펜이다. 추가의 예는 치환되지 않은 C3 -8-사이클로알킬이거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환된 C3 -8-사이클로알킬이다. 상술한 비염기성 그룹은 -O-, -O-[(CH2)q-] 또는 -[(CH2)q-]-O 그룹, -O-[-(CH2)q-O-] 그룹 또는 브릿징 C1 -3-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 여기서, 상기 (CH2)q- 쇄 또는 상기 알킬 쇄는 각각 =O에 의해 치환될 수 있고 q는 1, 2 또는 3이다. 비염기성 그룹 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클 및 C3 -8-사이클로알킬의 치환체는 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, 아르알킬, SH, S-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CH2SO2-페닐, CO2-C1 -6-알킬, OCF3, CF3,
Figure 112009026219766-PCT00013
,
Figure 112009026219766-PCT00014
, C1 -6-알킬로부터 선택된다.
각각 치환되지 않거나 상술한 바와 같이 치환되고 C1 -3-알킬 쇄(여기서, 상기 알킬 쇄는 =O에 의해 치환될 수 있다)를 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, C3 -8-사이클로알킬 그룹이 바람직하다. 메톡시에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬; 및 C1 -3-알콕시가 추가로 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R6과 관련된 C4 -8-헤테로사이클릴은, 상기 환 시스템에서 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 1, 2, 3, 4 또는 5개 함유할 수 있는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 사이클릭 라디칼이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 라디칼의 화학식 I의 기본 구조에 대한 결합 및 염기성 또는 비염기성 그룹으로의 임의의 치환이 임의의 바람직한 환 원 상에 존재할 수 있다. 상기 C4 -8-헤테로사이클릴 라디칼은 바람직하게는 피페리디닐, 2,6-디메틸피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, R6과 관련된 염기성 헤테로아릴 라디칼은, 하나 이상의 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유하는 5원 내지 10원 융합 또는 비융합 헤테로 원자 함유 라디칼을 나타내며, 여기서, 상기 헤테로아릴 라디칼의 화학식 I의 기본 구조에 대한 결합 또는 상기 헤테로아릴 라디칼의 브릿징 C1 -4-알킬 그룹에 대한 결합 및 임의의 치환이, 상기 헤테로아릴 라디칼의 임의의 바람직한 환 원 상에 존재할 수 있다. 상기 염기성 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴 및 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 아릴 그룹에 융합되고 임의로 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 또는 불포화 환은, R6과 관련하여,
Figure 112009026219766-PCT00015
,
Figure 112009026219766-PCT00016
,
Figure 112009026219766-PCT00017
,
Figure 112009026219766-PCT00018
,
Figure 112009026219766-PCT00019
,
Figure 112009026219766-PCT00020
및
Figure 112009026219766-PCT00021
(여기서, R7은 H 또는 C1 -6-알킬이다)으로부터 선택된 환이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, C3 -8-사이클로알킬 환에 융합되고 임의로 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 10원 포화 또는 불포화 환은, R6과 관련하여, 페닐, 피리디닐, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이다.
본 발명의 추가의 바람직한 변형태에서, R5 및 R6에 의해 형성된 4원 내지 8원 환에 융합된 방향족, 불포화 또는 포화 4원 내지 10원 환은, C4 -10-사이클로알칸, C4-10-사이클로알켄 및 C6 -10-방향족 화합물 및 6원 헤테로방향족 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이다.
R1이 치환되지 않거나 C1 -3-알콕시, C1 -6-알킬, Cl, F, I, CF3, OCF3, OH, SH, 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)에 의 해 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 벤조티오페닐(특히 페닐)인 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체가 본 발명의 범위에서 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체에서 R1은 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조티아졸릴, 카바졸릴, 디벤조푸라닐 및 디벤조티오페닐이고, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 벤족사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 이미다조티아졸릴 및 디벤조푸라닐, 특히 바람직하게는 페닐, 나프틸 및 벤조티오페닐이고, 이들 모든 라디칼은 치환되지 않거나 바람직하게는 C1 -3-알콕시, C1 -6-알킬, Br, Cl, F, I, CF3, OCF3, OH, SH, 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 상기 치환된 설폰아미드 유도체의 추가의 바람직한 형태에서, R1은 메틸, 메톡시, CF3, Cl, Br 및/또는 F에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
R1이 4위치에서 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되고 2위치, 3위치, 5위치 및/또는 6위치에서 메틸, 메톡시, Cl 또는 F에 의해 치환되고 바람직하게는 2위치 및 6위치에서 메틸에 의해 치환된 페닐인, 치환된 설폰아미드 유도체가 추가로 특히 바람직하다.
R1이 2,6-디메틸-4-메톡시페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메틸-4-브로모페닐, 2,6-디클로로-4-브로모페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐인, 치환된 설폰 아미드 유도체가 특히 가장 바람직하다.
n이 2이고 R4와 R2b가 H이고 R3과 R2a가 함께 6원 방향족 환을 형성하거나, n이 1이고 R2a가 H이고 R4와 R3이 함께 6원 방향족 환을 형성하는, 화학식 I의 치환된 설폰 아미드 유도체가 바람직하다.
본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체의 추가의 바람직한 형태에서, R2a-c, R3 및 R4는 H이거나; 인접한 라디칼 R2a -c, R3 또는 R4는 방향족 환, 바람직하게는 벤젠 그룹을 형성하며, 당해 방향족 환은 바람직하게는 메틸, 메톡시, CF3, Cl, Br 및/또는 F에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다. R2a -c, R3 및 R4가 H인 치환된 설폰아미드 유도체가 특히 바람직하다.
상기 치환된 설폰아미드 유도체의 본 발명에 따르는 추가 형태에서, 상기 그룹 (CR2a -c)n에서의 n은 1 또는 2, 바람직하게는 2이다.
상기 치환된 설폰아미드 유도체의 추가의 바람직한 형태에서, 화학식 I에서의 m은 1이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서,
a) 화학식 I에서 그룹 NR5R6은 화학식 a1, a2, a3 또는 a4에 따르는 사이클릭 그룹을 형성한다.
Figure 112009026219766-PCT00022
Figure 112009026219766-PCT00023
Figure 112009026219766-PCT00024
Figure 112009026219766-PCT00025
위의 화학식 a1 내지 a4에서,
k는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2이고;
w, x, y 및 z는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고, 단, 그룹 w, x, y 및 z 중의 2개 이상이 동시에 N은 아니며, 화학식 a4에 따르는 사이클릭 그룹에서 w, x, y 및 z 중의 하나 이상의 그룹이 N이고, 화학식 a1, a2 및 a3에서, w, x, y 및 z는 바람직하게는 모두 CH이거나, w, x, y 및 z 중의 하나는 N이고 나머지 모두는 CH이고,
B는 -NR8R9(여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬일 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기성 라디칼 및 화학식 aa1을 갖는 라디칼이다.
Figure 112009026219766-PCT00026
위의 화학식 aa1에서,
a, b 및 c는 서로 독립적으로 0 또는 1일 수 있고, 단 b가 0인 경우, a 및 c는 동시에 1이 아니고;
브릿징 C1 -3-알킬은 =O에 의해 일치환될 수 있으며;
R10은 1, 2, 3 또는 4개의 N 헤테로 원자를 함유할 수 있고 임의로 O 및/또는 S를 추가의 헤테로 원자로서 함유할 수 있는 4원 내지 10원 방향족, 불포화 또는 포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 그룹(여기서, 상기 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환된다)이고; 추가로 R10은 하나 이상의 그룹 -NR11R12에 의해 치환된 아릴 그룹, 또는 1개 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 N-함유 방향족, 포화 또는 불포화 헤테로사이클(여기서, 상기 R11 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이고, 상기 아릴 그룹은 임의로 추가의 치환체를 가질 수 있다)일 수 있고; 추가로 R10은 화학식 aa2의 그룹일 수 있다.
Figure 112009026219766-PCT00027
위의 화학식 aa2에서,
d는 1, 2 또는 3이고;
R13은 H 또는 C1 -3-알킬일 수 있고;
R14는, 각각의 쇄 원 d에 대해 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 아릴 또는 N-헤테로아릴 그룹, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 피리디닐일 수 있으며, 상기 R14는 d에 의해 정의된 상기 알킬 쇄 내에서 단 한 번만 H일 수 있고,
R15는 하나 이상의 환 원 상에서 임의로 일치환되고 1개 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하며 O 또는 S를 추가의 헤테로 원자로서 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 그룹, 바람직하게는 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 4-메틸-피페라지닐이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 그룹 NR5R6에 의해 형성된 사이클릭 그룹은
Figure 112009026219766-PCT00028
,
Figure 112009026219766-PCT00029
,
Figure 112009026219766-PCT00030
및
Figure 112009026219766-PCT00031
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 염기성 라디칼 B에 의해 4 위치에서 치환된 피페리딘이 특히 바람직하고, 여기서, 상기 염기성 라디칼은 -N(C1 -6-알킬), 바람직하게는 -N(CH3)2, 및 화학식 aa1의 라디칼을 포함하는 그룹으로부터 선택되며; 화학식 aa1에서, R10은
Figure 112009026219766-PCT00032
,
Figure 112009026219766-PCT00033
,
Figure 112009026219766-PCT00034
,
Figure 112009026219766-PCT00035
,
Figure 112009026219766-PCT00036
,
Figure 112009026219766-PCT00037
,
Figure 112009026219766-PCT00038
,
Figure 112009026219766-PCT00039
,
Figure 112009026219766-PCT00040
,
Figure 112009026219766-PCT00041
및
Figure 112009026219766-PCT00042
를 포함하는 그룹(이들 라디칼은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서, 바람직하게는 C1 -6-알킬에 의해, 특히 메틸 또는 에틸, F, Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다)으로부터 선택되거나; R10은 치환되지 않거나 바람직하게는 C1 -6-알킬(특히, 메틸 또는 에틸), F, Cl, Br, C1 -6-알콕시(특히, 메톡시) 또는 페닐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 화학식
Figure 112009026219766-PCT00043
의 그룹이거나; R10은 -N(C1 -3-알킬)2에 의해 치환된 페닐, 바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노에 의해 치환된 페닐이거나, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로이미다졸릴에 의해 치환된 페닐(여기서, 상기 연결은 페닐의 임의 환 원들과 임의의 치환체에서 발생할 수 있다)이거나; R10은 화학식 aa2의 그룹(여기서, d는 1 또는 2이고, R13은 H 또는 메틸이고, R14는 페닐 또는 피리디닐이고, R15는 모르폴리닐 또는 4-메틸-피페라지닐이다)이다.
본 발명에 따르는 추가 양태에서, 그룹 NR5R6에 의해 형성된 사이클릭 그룹은 화학식
Figure 112009026219766-PCT00044
의 그룹이고, 상기 염기성 라디칼 B는 i) a, b 및 c가 0이고, ii) a와 c가 0이고 b가 1이고, iii) a와 b가 0이고 c가 1 또는 iv) a와 b가 1이고 c가 0인 화학식 aa1의 그룹이거나, 상기 염기성 라디칼 B는 d는 1 또는 2, 바람직하게는 2이고 R14가 피리디닐, 바람직하게는 3-피리디닐이고 R15가 모르폴리닐인 화학식 aa2의 그룹이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서,
b) 화학식 I에서 그룹 NR5R6은 화학식 b1 및 b2 중의 하나에 따르는 사이클릭 그룹이다.
Figure 112009026219766-PCT00045
Figure 112009026219766-PCT00046
위의 화학식 b1 및 b2에서,
k는 1 또는 2, 바람직하게는 2이고;
l은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
Z는 NR17 또는 O일 수 있고; 여기서, R17은 H 또는 C1 -6-알킬이고;
R16은 H 또는 화학식 bb1의 그룹이다.
Figure 112009026219766-PCT00047
위의 화학식 bb1에서,
a 및 c는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이며, 단 b가 0인 경우, a 및 c는 동시에 1은 아니고, b에 의해 정의되는 알킬 쇄에서 CH2 쇄 원은 C(=O)에 의해 대체될 수 있으며;
R18은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 N 헤테로 원자, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 N 헤테로 원자를 함유하며, 추가의 헤테로 원자로서 O 및 S를 함유할 수 있다); 포 화 또는 불포화 5원 내지 7원 헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1개 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 일치환되거나 다수의 환 원 상에서 일치환될 수 있다); 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 -6-알킬; 임의로 일치환되거나 다수의 환 원 상에서 일치환된 C3 -8-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, i) c가 1이거나 ii) b와 c가 0이고 a가 1인 경우와는 별도로, R18은 -CN 및 NR19R20(여기서, R19 및 R20은 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬일 수 있지만 동시에 H를 나타내지는 않는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 그룹 NR5R6에 의해 형성된 사이클릭 그룹은
Figure 112009026219766-PCT00048
및
Figure 112009026219766-PCT00049
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R16은 화학식 bb1의 그룹이고, 화학식 bb1에서 (i) a가 0이고 b가 1, 2 또는 3이고 c가 0이거나 (ii) a가 0이고 b가 1, 2 또는 3이고 c가 0이고; R18은 바람직하게는
Figure 112009026219766-PCT00050
,
Figure 112009026219766-PCT00051
,
Figure 112009026219766-PCT00052
,
Figure 112009026219766-PCT00053
,
Figure 112009026219766-PCT00054
,
Figure 112009026219766-PCT00055
,
Figure 112009026219766-PCT00056
,
Figure 112009026219766-PCT00057
,
Figure 112009026219766-PCT00058
,
Figure 112009026219766-PCT00059
,
Figure 112009026219766-PCT00060
,
Figure 112009026219766-PCT00061
,
Figure 112009026219766-PCT00062
,
Figure 112009026219766-PCT00063
및
Figure 112009026219766-PCT00064
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 바람직하게는 C1 -3-알킬, 특히 메틸 및/또는 에틸; C1 -3-알콕시, 특히 메톡시; F, Cl, Br, I, -CN, CF3, N(C1 -3-알킬)2, NH(C1 -3-알킬), N(C1 -3-알킬)(아릴), 특히 N(C1-3-알킬)(페닐 또는 페네틸)(상기 페닐 또는 페네틸은 일치환 또는 다치환될 수 있다); 벤질 또는
Figure 112009026219766-PCT00065
,
Figure 112009026219766-PCT00066
,
Figure 112009026219766-PCT00067
에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 이들 모든 치환체 역시 바람직하게는 F, Cl, Br, -CN, -CF3, C1 -3-알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸-피페리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나; R18은
Figure 112009026219766-PCT00068
,
Figure 112009026219766-PCT00069
,
Figure 112009026219766-PCT00070
,
Figure 112009026219766-PCT00071
,
Figure 112009026219766-PCT00072
및
Figure 112009026219766-PCT00073
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릴(이들 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다)일 수 있거나; R18은 사이클로펜틸, 하나 이상의 환 원 상에서 임의로 일치환된 사이클로헥실, 또는 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 -3-알킬일 수 있다.
또는, R18은 사이클로펜틸, 하나 이상의 환 원 상에서 임의로 일치환된 사이클로헥실, 또는 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 -3-알킬일 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 그룹 NR5R6에 의해 형성된 사이클릭 그룹은
Figure 112009026219766-PCT00074
이고{여기서, R16은 화학식 bb1에 따르는 그룹(여기서, a와 c가 0이고, b가 0, 1 또는 2이고, R18은
Figure 112009026219766-PCT00075
,
Figure 112009026219766-PCT00076
및
Figure 112009026219766-PCT00077
로부터 선택되며, 상기 페닐 그룹은 치환될 수 있으며, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 특히 F에 의해 바람직하게는 4 위치에서 일치환될 수 있다)이다}이다.
본 발명에 따르는 화합물의 추가의 바람직한 형태에서,
c) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 -6-알킬 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R6은 화학식 c1의 그룹 및 화학식 c2의 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112009026219766-PCT00078
위의 화학식 c1에서,
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
R21은 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹, 바람직하게는 각각 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고;
R22 및 R23은 서로 독립적으로 -H 또는 C1 -6-알킬이거나, 그룹 -NR22R23이 함께, 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하며 임의로 일치환되거나 다수의 환 원 상에서 일치환될 수 있는 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이다.
Figure 112009026219766-PCT00079
위의 화학식 c2에서,
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
b는 0 또는 1이고, 단 b가 0인 경우 c도 0이고;
c는 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 임의로 치환된 (바람직하게는 N을 함유하는) 아릴 또는 헤테로아릴; C3 -8-사이클로알킬, 바람직하게는 C5 -6-사이클로알킬이고;
Z는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하며 O 및/또는 S를 추가의 헤테로 원자로서 함유할 수 있는 포화, 불포화 또는 방향족, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹이거나, Z는 그룹 NR24R25이고, 여기서, R24 및 R25는 서로 독립적으로 H, C1 -6-알킬 또는 -C(=O)-(CH2)d-NR26R27(여기서, d는 1 또는 2이고, R26 및 R27은 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이거나, NR26R27은 5원, 6원 또는 7원, 바람직하게는 포화 헤테로사이클을 형성한다)이다.
본 발명에 따르는 물질의 추가의 바람직한 형태에서, 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서 R5는 H; 및 임의로 일치환 또는 다치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된다. R6은 화학식 c1에 따르는 그룹[여기서, R21은 일치환 또는 다치환될 수 있고 바람직하게는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, C1 -3-알킬에 의해, 바람직하게는 메틸 또는 에틸에 의해 치환되는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, R22 및 R23은 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이거나, 그룹 NR22R23은 함께
Figure 112009026219766-PCT00080
,
Figure 112009026219766-PCT00081
,
Figure 112009026219766-PCT00082
,
Figure 112009026219766-PCT00083
및
Figure 112009026219766-PCT00084
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 N 헤테로사이클(이들 N-헤테로사이클은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다)이다]이거나, R6은 화학식 c2의 그룹[여기서, Y는 페닐, 나프틸, 벤조옥사디아졸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고 이들은 모두 임의로 하나 이상의 환 원 상에서 일치환되고; Z는 N(C1 -3- 알킬)2;
Figure 112009026219766-PCT00085
,
Figure 112009026219766-PCT00086
,
Figure 112009026219766-PCT00087
,
Figure 112009026219766-PCT00088
,
Figure 112009026219766-PCT00089
및
Figure 112009026219766-PCT00090
로 이루어진 그룹(이들 라디칼은 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있고, R30, R31 및 R40은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필일 수 있고, 이들은 임의로 일치환 또는 다치환된다)으로부터 선택되거나; Z는
Figure 112009026219766-PCT00091
,
Figure 112009026219766-PCT00092
,
Figure 112009026219766-PCT00093
,
Figure 112009026219766-PCT00094
,
Figure 112009026219766-PCT00095
,
Figure 112009026219766-PCT00096
,
Figure 112009026219766-PCT00097
,
Figure 112009026219766-PCT00098
,
Figure 112009026219766-PCT00099
,
Figure 112009026219766-PCT00100
,
Figure 112009026219766-PCT00101
,
Figure 112009026219766-PCT00102
,
Figure 112009026219766-PCT00103
,
Figure 112009026219766-PCT00104
,
Figure 112009026219766-PCT00105
및
Figure 112009026219766-PCT00106
로 이루어진 그룹(여기서, R32, R33 및 R34는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고, 이들은 임의로 일치환 또는 다치환되며, 상기 N 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다)으로부터 선택되거나; Z는 그룹 NR24R25(여기서, R24 및 R25는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다)이거나, Z는 그룹 -C(=O)-(CH2)d-NR26R27(여기서, d는 1 또는 2이 고, NR26R27은 함께
Figure 112009026219766-PCT00107
,
Figure 112009026219766-PCT00108
,
Figure 112009026219766-PCT00109
,
Figure 112009026219766-PCT00110
및
Figure 112009026219766-PCT00111
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 이들 라디칼의 환 원들은 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있고, R35 및 R36은 임의로 일치환 또는 다치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다]이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸이고, R6은 a가 1 또는 2이고 b가 1이고 c가 0이고 Y가 페닐 또는 사이클로헥실이고 Z가 피롤리디닐 또는 디하이드로이미다졸릴인 화학식 c2에 따르는 그룹이다.
본 발명에 따르는 화합물의 추가의 바람직한 형태에서,
d) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, 임의로 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, 임의로 하나 이상의 환 원 상에서 일치환된 C3 -8-사이클로알킬이고, R6은 화학식 d1의 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112009026219766-PCT00112
위의 화학식 d1에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b는 0 또는 1이고, 단 b가 0인 경우 c도 0이고;
c는 0, 1, 2 또는 3이고;
J는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하며 바람직하게는 포화 또는 불포화되고 임의로 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있는 4원 내지 7원 헤테로사이클이고;
K는 H 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
본 발명에 따르는 화합물의 추가의 바람직한 형태에서, 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, 및 임의로 일치환 또는 다치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고; R6은 화학식 d1의 그룹(여기서, J는
Figure 112009026219766-PCT00113
,
Figure 112009026219766-PCT00114
및
Figure 112009026219766-PCT00115
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, K는 H, 페닐, 나프틸, 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 모두 임의로 일치환 또는 다치환된다)이다.
본 발명에 따르는 화합물의 추가의 바람직한 형태에서,
e) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H; C1 -6-알킬; 아르알킬; 및 -(CH2)r-NR28R29(여기서, r은 1 내지 6이고, R28 및 R29는 서로 독립 적으로 H 및 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 추가의 바람직한 양태에서, 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H; C1 -3-알킬; 및 -(CH2)r-NR28R29(여기서, r은 1 내지 3이고, R28 및 R29는 C1-3-알킬일 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R6은 -(CH2)r-NR28R29(여기서, r은 1 내지 3이고, R28 및 R29는 C1 -3-알킬일 수 있다)이거나, R6은 N(C1 -3-알킬)(아릴) 그룹(여기서, 상기 아릴 그룹은 치환될 수 있으며 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다)에 의해 치환된 C1 -3-알킬 그룹이다.
본 발명에 따르는 화합물의 추가의 바람직한 형태에서,
f) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, C1 -6-알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R6은 -(C1 - 4알킬)s-X 타입의 그룹(여기서, s는 0 또는 1이고, 그룹 X는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하고 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴 그룹이고, 상기 C1 - 4알킬 그룹에서 수소 원자는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하고 N 이외에도 헤테로 원자로서 O 및/또는 S를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릴 그룹에 의해 대체될 수 있다)이다.
본 발명에 따르는 추가의 바람직한 양태에서, 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 또는 벤질이고, R6은 -(C1 - 3알킬)s-X 타입의 그룹[여기서, s는 0 또는 1이고, 상기 C1 - 3알킬 그룹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 라디칼 X는
Figure 112009026219766-PCT00116
,
Figure 112009026219766-PCT00117
,
Figure 112009026219766-PCT00118
,
Figure 112009026219766-PCT00119
,
Figure 112009026219766-PCT00120
,
Figure 112009026219766-PCT00121
,
Figure 112009026219766-PCT00122
,
Figure 112009026219766-PCT00123
,
Figure 112009026219766-PCT00124
,
Figure 112009026219766-PCT00125
,
Figure 112009026219766-PCT00126
,
Figure 112009026219766-PCT00127
,
Figure 112009026219766-PCT00128
,
Figure 112009026219766-PCT00129
,
Figure 112009026219766-PCT00130
및
Figure 112009026219766-PCT00131
(여기서, R41, R42 및 R43은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되며, 이들은 임의로 일치환 또는 다치환되며, 상기 N-헤테로아릴은 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이다.
본 발명에 따르는 추가의 바람직한 양태에서,
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
m이 1 또는 2이고;
R1이 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a -c, R3 및 R4가 H이거나; 인접한 라디칼 R2a -c, R3 또는 R4와 함께, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환될 수 있으며 그룹 N 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
R5 및 R6이 함께, 포화 또는 불포화될 수 있지만 방향족은 아닌 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 4원 내지 8원 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나 염기성 라디칼에 융합되며, 추가의 염기성 라디칼 또는 그룹 C1 -6-알킬, C1 -3-알콕시, C3 -8-사이클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 형성하거나,
R5 및 R6이 함께, 그룹 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하고 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 치환될 수 있는 4원 내지 8원 환을 형성하거나,
R5가 H 또는 C1 -5-알킬이고, R6이 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬이거나 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 아릴 라디칼(여기서, 상기 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나, 필요한 경우, 상기 염기성 치환이 브릿징 C1 -3-알킬 쇄에서 발생한다)이거나,
R5가 H 또는 C1 -5-알킬이고, R6이 C4 -8-헤테로사이클릴이거나 C1 -3-알킬 쇄를 통 해 연결된 C4 -8-헤테로사이클릴 라디칼(여기서, 상기 헤테로사이클릴 환은 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 치환된다)이거나,
R5 및 R6이 서로 독립적으로 H이거나, 질소수 1 내지 3의 분지되거나 분지되지 않은 C1 -10-알킬 라디칼이고, 여기서, R5 및 R6은 둘 다 H는 아니며,
여기서, 바람직하게는, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1 -6-알킬, NH-C1 -6-알킬-OH, N(C1 -6-알킬)2, N(C1 -6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CH2SO2-페닐, CO2-C1 -6-알킬, OCF3, CF3,
Figure 112009026219766-PCT00132
,
Figure 112009026219766-PCT00133
, C1 -6-알킬, 페녹시, 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴에 의해 치환되며,
치환된 사이클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼은 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1 -6-알킬-OH, C1 -6-알킬, N(C1 -6-알킬)2, N(C1 -6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, S-벤질, O-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬-OH, =O, O-벤질, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1 -6-알킬 또는 벤질에 의해 치환되고,
염기성 라디칼은 바람직하게는 피페리딘, 피롤리딘, 아제판, 아제티딘, 아조칸, 피리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 1,2,4-트리아졸, 디아제판, 피리미딘, 이미다졸린, 피페라진, N(C1 -6-알킬)2, NHC1 -6-알킬, N(C1 -6-알킬)2에 의해 치환된 아릴 라 디칼이고, 이들 라디칼은 모두 C1 -3-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 상기 C1 -3-알킬 쇄는 임의로 =O에 의해 치환되고, 잔여 라디칼은 자체적으로 C1 -6-알킬; C1 -6-알킬N(C1 -6-알킬)2 또는 C1 -6-알킬NH(C1 -6-알킬)에 의해 치환될 수 있으며,
비염기성 라디칼은 바람직하게는 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, S-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CH2SO2-페닐, CO2-C1 -6-알킬, OCF3 , CF3,
Figure 112009026219766-PCT00134
,
Figure 112009026219766-PCT00135
, C1 -6-알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이는 C1 -3-알킬 쇄를 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 쇄는 =O에 의해 치환될 수 있다); 메톡시 또는 C1 -3-알콕시에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬; 또는 C3 -8-사이클로알킬인,
라세미체 형태, 에난티오머들의 형태, 부분입체이성체들의 형태, 상기 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 이들의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 범위에서, R5 및 R6이 함께 포화 또는 불포화될 수 있지만 방향족은 아니며 다음의 그룹으로부터의 염기성 라디칼로 치환된 4원 내지 8원 환을 형성하는 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체가 추가로 바람직하다.
Figure 112009026219766-PCT00136
위의 화학식에서,
k는 0, 1 또는 2이고,
L은 H 또는 C1 -6-알킬이고,
K는 C1 -6-알킬이고,
M은 C1 -6-알킬 또는 N(CH3)2이고,
J는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 페닐, 피페리딜 또는 C1 -6-알킬이다.
그룹
Figure 112009026219766-PCT00137
이 치환되지 않거나 메틸 또는 에틸에 의해 일치환된 임의로 C1 - 3-알킬-연결된 피페리딘, 피롤리딘, 아제판, 피페라진 또는 디아제판에 의해 치환된 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제판(단, 상기 연결은 2개의 탄소 원자 사이에서 또는 하나의 탄소 원자와 질소 원자 사이에서 이루어지지만 2개의 질소 원자 사이에서는 이루어지지 않는다)이고, 특히 다음의 그룹으로부터 선택된 라디칼인 치환된 설폰아미드 유도체가 특히 바람직하다.
Figure 112009026219766-PCT00138
R5 및 R6이 함께, 그룹 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하고 다음의 그룹으로부터의 염기성 라디칼에 의해 치환되거나 비염기성 라디칼[이는, 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬(이들은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, C1 -6 알킬에 의해 일치환된다)에 의해 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이는 C1 -3-알킬 쇄를 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 쇄는 =O에 의해 치환될 수 있다); C1 -6-알킬; 또는 C3 -8-알콕시로부터 선택된다]에 의해 치환될 수 있는 4원 내지 8원 환을 형성하는, 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체가 또한 바람직하다.
Figure 112009026219766-PCT00139
위의 화학식에서,
k는 0, 1 또는 2이고,
L은 H 또는 C1 -6-알킬이고,
K는 C1 -6-알킬이고,
M은 C1 -6-알킬 또는 N(CH3)2이고,
J는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 페닐, 피페리딜 또는 C1 -6-알킬이다.
그룹
Figure 112009026219766-PCT00140
이 피페라진 또는 디아제판[이는, 치환되지 않거나
Figure 112009026219766-PCT00141
, 메틸, 메톡시, F, Cl, Br, CF3 또는 CN에 의해 일치환 또는 다치환된 임의로 C1 -3-알킬-연결된 페닐; (CH2)2OCH3; 임의로 C1 -3-알킬을 통해 결합된 하이드로헥실 또는 사이클로펜틸; 각각 C1 -3-알킬을 통해 연결된, 치환되지 않거나 메틸 또는 에틸에 의해 일치환된 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘; 또는 치환되지 않거나 메틸 또는 에틸에 의해 일치환된 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘(단, 상기 연결이 2개의 탄소 원자들 사이에서 또는 탄소 원자와 질소 원자 사이에서 일어나지만 2개의 질소 원자들 사이에는 일어나지 않는다); 또는 (CH2)aN(CH3)2(여기서, a는 2 또는 3이다)에 의해 치환된다]이고, 특히 다음의 그룹으로부터 선택된 라디칼인 치환된 설폰아미드 유도체가 특히 바람직하다.
Figure 112009026219766-PCT00142
R5가 H이고, R6이 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬; 또는 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연 결된 아릴 라디칼이고, 상기 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬 환이 다음의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 염기성 라디칼에 의해 치환되는 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체가 추가로 바람직하다.
Figure 112009026219766-PCT00143
위의 화학식에서,
k는 0, 1 또는 2이고,
L은 H 또는 C1 -6-알킬이고,
K는 C1 -6-알킬이고,
M은 C1 -6-알킬 또는 N(CH3)2이고,
J는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 페닐, 피페리딜 또는 C1 -6-알킬이다.
R5가 H 또는 CH3이고, R6이 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피페리딘에 의해 치환된 벤질 또는 페네틸이고, 이들 라디칼 자체는 치환되지 않거나 메틸 또는 에틸에 의해 일치환되고 임의로 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결되며, 상기 벤질 또는 페네틸 라디칼이 임의로 추가의 염기성 라디칼에 의해 치환되며, 특히 R6이 다음의 그룹인 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체가 특히 바람직하다.
Figure 112009026219766-PCT00144
R5가 H 또는 C1 -5-알킬이고, R6이 탄소 원자를 통해 화학식 I의 구조에 연결된 C4-8-헤테로사이클릴이거나, R6이 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 C4 -8-헤테로사이클릴 라디칼이고, 상기 헤테로사이클릴 환은 화학식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기성 라디칼에 의해 치환되거나, 비염기성 라디칼[이는, 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬(이들은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, C1 -6 알킬에 의해 일치환 또는 다치환된다)에 의해 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이는 C1 -3-알킬 쇄를 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 쇄는 =O에 의해 치환될 수 있다); C1 -6-알킬; 또는 C3-8-알콕시로부터 선택된다]에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체가 또한 바람직하다.
Figure 112009026219766-PCT00145
위의 화학식에서,
k는 0, 1 또는 2이고,
L은 H 또는 C1 -6-알킬이고,
K는 C1 -6-알킬이고,
M은 C1 -6-알킬 또는 N(CH3)2이고,
J는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 페닐, 피페리딜 또는 C1 -6-알킬이다.
R5가 H, 메틸 또는 에틸이고, R6이 피페리딘, 피롤리딘, 아제판; C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 피페리딘, 피롤리딘, 아제판, 디아제판 또는 피페라진이고, 이들은 각각 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결되고 치환되지 않거나 메틸 또는 에틸에 의해 일치환된 페닐, 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피페리딘에 의해 치환되는, 치환된 설폰아미드 유도체가 특히 바람직하다.
그룹
Figure 112009026219766-PCT00146
이
Figure 112009026219766-PCT00147
인 치환된 설폰아미드 유도체가 특히 매우 바람직하다.
1 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-아세트아미드
2 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-아세트아미드
3 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-아세트아미드
4 N-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
5 1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-에타논
6 1-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-에타논
7 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-아세트아미드
8 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에타논
9 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논
10 N-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
11 N-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
12 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
13 N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
14 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-(4-피페리딘-1-일-벤질)-아세트아미드
15 N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
16 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메톡시]-아세트아미드
17 2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에타논
18 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-아세트아미드
19 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-에타논
20 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페리딘-1-일)에타논
21 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-(4-모르폴린-4-일-벤질)-아세트아미드
22 1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
23 2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일)에타논
24 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-아세트아미드
25 1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-에타논
26 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에타논
27 1-(2-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
28 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-에타논
29 N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
30 N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
31 1-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
32 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에타논
33 N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
34 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
35 N-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
36 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페리딘-1-일)에타논
37 N-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
38 2-((2-(3,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에타논
39 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
40 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-아세트아미드
41 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
42 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페라진-1-일)에타논
43 2-[2-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-N,N-비스-(2-디에틸아미노-에틸)-아세트아미드
44 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-에타논
45 N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
46 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-에타논
47 N-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-1-페닐-에틸)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
48 N,N-비스-(2-디에틸아미노-에틸)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라-하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
49 N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
50 N-(3-모르폴린-4-일-벤질)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라-하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
51 2-[2-(2,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-1-(2-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에타논
52 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페리딘-1-일)에타논
53 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
54 1-(4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-에타논
55 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-아세트아미드
56 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-에타논
57 1-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-에타논
58 1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-2-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
59 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
60 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-(4-피페리딘-1-일-벤질)-아세트아미드
61 N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
62 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에타논
63 1-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-아제판-1-일]-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
64 2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-(2-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에타논
65 2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)에타논
66 1-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-에타논
67 1-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-에타논
68 1-(4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
69 2-((2-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
70 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
71 N-(4-피페리딘-1-일-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
72 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페라진-1-일)에타논
73 N-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
74 N-(4-피페리딘-1-일-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
75 N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
76 N-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
77 1-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
78 N-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-[2-(2,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-N-메틸-아세트아미드
79 1-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-2-[2-(2,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라-하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-에타논
80 N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
81 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메톡시]-N-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-아세트아미드
82 2-[2-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-1-(2-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에타논
83 N-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
84 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
85 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에타논
86 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
87 N-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
88 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에타논
89 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-에타논
90 2-(2-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)에톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페리딘-1-일)에타논
91 2-(2-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)에톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
92 3-((4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-아세틸)-피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
93 3-((4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-아세틸)-피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
94 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
95 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
96 1-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐-설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 하이드로클로라이드
97 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
98 1-(4-(디하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
99 1-(4-디하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
100 1-(4-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
101 3급-부틸 4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-카복실레이트
102 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드
103 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4- (3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)에타논
104 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)에타논
105 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸사이클로헥실)피페라진-1-일)에타논
106 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
107 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
108 2-((1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
109 2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
110 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
111 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
112 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
113 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4- (티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
114 2-((1-(4-클로로-2,5-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
115 2-((1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
116 1-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페리딘-4-온
117 1-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
118 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
119 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리이소프로필페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
120 2-((1-(2,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
121 2-((1-(3-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
122 2-((1-(3-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
123 2-((1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페 리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
124 2-((1-(3-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
125 2-((1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
126 2-((1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
127 (S)-2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
128 2-((1-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
129 2-((1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
130 1-(4-플루오로-1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
131 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(3-(o-톨릴옥시)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
133 (S)-2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
134 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4- (4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페라진-1-일)에타논
135 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)아제티딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
136 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-모르폴린-2-(피리딘-3-일)에틸아미노)피페리딘-1-일)에타논
137 2-((1-(벤조[b]티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
138 2-((1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
139 2-((1-(2-클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
140 (R)-2-((1-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
141 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
142 (S)-2-((2-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
143 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)아세트아미드
144 1-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피페리딘-1- 일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
145 1-(4-(5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
146 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)에타논
147 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
148 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
149 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
150 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
151 2-((1-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
152 (R)-2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
153 2-((1-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
154 2-((1-(7-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일설포닐)피페리딘-2-일) 메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
155 2-((1-(4-메틸나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
156 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,5-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
157 2-((1-(2-메틸나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
158 2-((1-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
159 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(o-톨릴설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
160 2-((1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
161 (S)-2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
162 (S)-2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
163 (S)-2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
164 2-(2-(1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)에톡시)-1- (4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
165 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-1-일)에타논
166 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일)에타논
167 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
168 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)피페라진-1-일)에타논
169 2-((1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
170 2-((1-(2,5-디클로로티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
171 2-((1-(벤조[b]티오펜-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
172 2-((1-(2,5-디메틸티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
173 2-((1-(2,3-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
174 2-((1-(4-메톡시나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1- 메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
175 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
176 2-((1-(이소퀴놀린-5-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
177 (R)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
178 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((2-(나프탈렌-2-일설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
179 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
180 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
181 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
182 (S)-2-((2-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
183 (S)-2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
184 (S)-2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀 린-3-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
185 (S)-2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
186 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
187 (S)-2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
188 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((피리딘-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)에타논
189 (S)-2-((2-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
190 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
191 2-((1-(2-클로로나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
192 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
193 N-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
194 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)에틸)아세트아미드
195 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피라진-2-일옥시)벤질)아세트아미드
196 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피라진-2-일옥시)벤질)아세트아미드
197 1-(4-((5-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
198 1-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
199 1-(4-((2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
200 1-(4-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
201 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)에타논
202 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
203 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)에타논
204 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
205 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피라진-2-일옥시)벤질)아세트아미드
206 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(1H-피롤[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)에타논
207 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-3-일)모르폴린)에타논
208 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
209 N-(2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
210 2-((1-(6-메톡시나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
211 1-(4-(3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
212 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)에타논
213 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)-N-(2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)에틸)-N-메틸아세트아미드
214 1-(4-((2-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
215 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논
216 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)에틸)아세트아미드
217 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논
218 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-N-메틸-2-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
219 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
220 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-페네틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)에타논
221 2-(2-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)에톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)에타논
222 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에타논
223 1-(2-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-((2-(메시틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논
224 1-(2-(5-브로모피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
225 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
226 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
227 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논
228 1-(2-((5-에틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
229 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논
230 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
231 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
232 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
233 2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
234 1-(4-(4-벤질티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
235 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
236 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에타논
237 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논
238 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)에타논
239 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)아세트아미드
240 1-(2-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
241 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
242 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논
243 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
244 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-메틸퀴놀린-4-일)아세트아미드
245 1-(4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일)-2-((2-(메시틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논
246 2-((2-(메시틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에타논
247 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에타논
248 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아세트아미드
249 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-모르폴린-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
250 N-(5-(디메틸아미노)펜틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
251 N-(2-(2-클로로페닐)-2-모르폴리노에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
252 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메톡시페닐)-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
253 1-(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
254 1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
255 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-사이클로프로필-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
256 N-(2-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
257 N-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
258 N-(이소퀴놀린-5-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
259 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
260 N-(3-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
261 N-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
262 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
263 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에틸)아세트아미드
264 N-(3-모르폴리노페닐)-2-((2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)아세트아미드
265 2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-N-(3-모르폴리노페닐)아세트아미드
266 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피페리딘-1-일메틸)모르폴리노)에타논
267 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
268 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
269 1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
270 1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
271 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에타논
272 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논
273 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)에타논
274 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
275 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
276 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
277 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논
278 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
279 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
280 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)에타논
281 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)에타논
282 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)에타논
283 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
284 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논
285 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
286 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
287 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)에타논
288 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
289 1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
290 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
291 1-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
292 2-((2-(메시틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
293 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
294 N-(4-(디메틸아미노)부틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
295 1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
296 1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
297 1-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
298 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
299 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아세트아미드
300 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
301 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아세트아미드
302 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
303 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
304 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-모르폴리노-1-페닐에틸)아세트아미드
305 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
306 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
307 1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
308 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
309 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
310 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
311 1-(4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
312 2-(4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴
313 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아세트아미드
314 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
315 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
316 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
317 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
318 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에타논
319 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
320 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
321 1-(4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
322 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아세트아미드
323 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
324 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
325 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
326 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
327 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
328 1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
329 1-(4-페네틸피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
330 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
331 1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
332 1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
333 1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
334 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-사이클로프로필-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
335 1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
336 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
337 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
338 N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
339 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
340 1-(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
341 1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
342 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-사이클로프로필-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
343 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
344 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-모르폴리노프로필)아세트아미드
345 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(피리딘-3-일메틸)아세트아미드
346 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
347 1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
348 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
349 1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
350 1-(4-(4-브로모벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
351 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
352 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
353 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
354 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
355 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)에타논
356 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
357 1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
358 1-(4-(4-브로모벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
359 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
360 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
361 N-벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
362 1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
363 1-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
364 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
365 N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
366 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
367 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-N-이소프로필-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
368 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-모르폴리노-1-페닐에틸)아세트아미드
369 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
370 N-(이소퀴놀린-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
371 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아미드
372 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드
373 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
374 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-((S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
375 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에타논
376 1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
377 N-벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
378 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
379 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
380 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-에틸-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
381 1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
382 1-(4-(4-브로모벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
383 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
384 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
385 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
386 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)에타논
387 1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
388 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)에타논
389 1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
390 1-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
391 N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
392 N-메틸-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
393 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
394 N-(피리딘-4-일메틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
395 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드
396 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드
397 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에타논
398 1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)피롤리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
399 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피페리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
400 1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)아제판-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
401 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
402 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-페닐티아졸-2-일)피페라진-1-일)에타논
403 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)에타논
404 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
405 1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
406 1-(4-(4-브로모벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
407 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
408 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
409 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)아세트아미드
410 3-(4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)프로판니트릴
411 N-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
412 N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
413 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)아세트아미드
414 N-((1-벤질피롤리딘-3-일)메틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
415 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
416 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)아세트아미드
417 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)페닐)아세트아미드
418 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
419 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
420 N-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
421 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드
422 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)인돌린-2-일)메톡시)아세트아미드
423 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)인돌린-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
424 N-(3-(에틸(페닐)아미노)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
425 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피라진-2-일)에틸)아세트아미드
426 N-(1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
427 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아세트아미드
428 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피페리딘-1-일)벤질)아세트아미드
429 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일)페닐)아세트아미드
430 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일)벤질)아세트아미드
431 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아세트아미드
432 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
433 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
434 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
435 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-모르폴리노벤질)아세트아미드
436 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-모르폴리노페닐)아세트아미드
437 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-모르폴리노벤질)아세트아미드
438 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드
439 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-모르폴리노벤질)아세트아미드
440 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아세트아미드
441 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(디메틸아미노)부틸)아세트아미드
442 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)에타논
443 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에타논
444 1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
445 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)에타논
446 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에틸)아세트아미드
447 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
448 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)에타논
449 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)에타논
450 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
451 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)에타논
452 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에타논
453 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-일)에타논
454 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)에타논
455 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)에타논
456 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
457 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)에타논
458 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)에타논
459 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
460 1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
461 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에타논
462 1-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
463 N-벤질-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
464 N-벤질-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
465 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에타논
466 N-에틸-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
467 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에타논
468 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
469 1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
470 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)페닐)아세트아미드
471 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
472 N-(4-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)페닐)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
473 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
474 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에타논
475 1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)아제판-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
476 1-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
477 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
478 1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-((1-(2,5-디클로로티오펜-3-일설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
479 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에타논
480 1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
481 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에타논
482 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-에틸-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
483 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에타논
484 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
485 1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
486 N-벤질-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(피리딘-2-일)아세트아미드
487 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에타논
488 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
489 N-벤질-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드
490 1-(2-((5-에틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
491 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
492 1-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
493 N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
494 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아미드
495 N-(2-(디메틸아미노)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
496 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피롤리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
497 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논
498 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
499 1-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
500 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(2-모르폴리노-1-페닐에틸)아세트아미드
501 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아세트아미드
502 N-(2-(2-클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
503 1-(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
504 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아미드
505 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
506 3-(4-(2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)프로판니트릴
507 N-벤질-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
508 N-벤질-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
509 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에타논
510 N-에틸-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
511 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
512 1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
513 2-(4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴
514 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로 메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
515 N-벤질-2-((1-(2,5-디클로로티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
516 1-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
517 1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
518 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에타논
519 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)에타논
520 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
521 N-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
522 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)아세트아미드
523 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일)부틸)아세트아미드
524 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
525 N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
526 1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
527 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아세트아미드
528 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)피롤리딘-1-일)에타논
529 1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
530 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-N-이소프로필아세트아미드
531 2-(4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)-1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴
532 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아세트아미드
533 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
534 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-1-일)에타논
535 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
536 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
537 N-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
538 N-(4-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
539 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
540 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
541 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
542 N-(5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
543 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
544 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
545 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
546 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(퀴놀린-2-일)아세트아미드
547 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)인돌린-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
548 1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)인돌린-2-일)메톡시)에타논
549 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(모르폴리노메틸)벤질)아세트아미드
550 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에타논
551 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
552 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에타논
553 1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
554 1-(4-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
555 N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
556 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(7-모르폴리노벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아세트아미드
557 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-메틸-4-(2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)페닐)아세트아미드
558 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-페녹시에틸)피페라진-1-일)에타논
559 1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
560 1-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)-2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논
561 N,N-비스(3-(디메틸아미노)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
562 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
563 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
564 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)에타논
565 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
566 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)에타논
567 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
568 1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-((1-(4-클로로-2,5-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
569 2-((1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)에타논
570 2-((1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
571 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
572 2-((1-(벤조[b]티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
573 2-((1-(벤조[b]티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
574 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
575 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
576 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
577 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
578 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
579 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-모르폴리노벤질)아세트아미드
580 N-(4-모르폴리노벤질)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
581 N-(4-모르폴리노벤질)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
라세미체 형태, 에난티오머들의 형태, 부분입체이성체들의 형태, 상기 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 이들의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태인 치환된 설폰아미드 유도체가 특히 매우 바람직하다.
위에서 사용된 본 발명에 따르는 물질의 개별 형태의 넘버링은 후술되는 본 발명의 설명에서, 특히 실시예의 기재에서 유지된다.
본 발명에 따르는 화합물은 사람의 B1R 수용체 또는 래트의 B1R 수용체에 대한 길항작용을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 물질은 사람의 B1R 수용체 또는 래트의 B1R 수용체 둘 다에 대해 길항작용을 나타낸다.
10μM의 농도에서 FLIPR 검정에서 사람의 B1R 수용체 및/또는 래트의 B1R 수용체에 대해 15%, 25%, 50%, 70%, 80% 또는 90% 이상의 억제율을 나타내는 화합물이 특히 바람직하다. 사람의 B1R 수용체 및 래트의 B1R 수용체에 대해 70% 이상, 특히 80% 이상, 특히 바람직하게는 90% 이상의 억제율을 나타내는 화합물이 특히 가장 바람직하다.
물질의 효능 작용 또는 길항작용은 형광 이미징 플레이트 판독기(FLIPR)를 사용하는 Ca2 +-민감성 염료(Fluo-4)의 조력하에 전위 발현 세포주(CHO K1 세포)를 갖는 사람 및 래트 종의 브래디키닌 수용체 1(B1R)에 대해 정량화될 수 있다. 활성도%의 표시는 Lys-Des-Arg9-브래디키닌(0.5nM) 또는 Des-Arg9-브래디키닌(100nM)의 첨가 후 Ca2 + 신호를 기준으로 한다. 길항제는 상기 효능제 투여에 따른 Ca2 + 유입을 억제하게 된다. 최대 달성 가능한 억제율과 비교한 억제율%가 지시되었다.
본 발명에 따르는 물질은, 예를 들면, 각종 질환에 대해 관련된 B1R에 대해 활성이 있으므로, 이들은 약제에서 약제학적 활성 성분으로서 적합하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 설폰아미드 유도체 뿐만 아니라 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 성분을 포함하는 약제를 추가로 제공한다.
본 발명에 따르는 약제는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 설폰아미드 유도체를 포함할 뿐만 아니라, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 즉 담체, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 포함하며, 주입 용액, 드롭스 또는 쥬스 형태의 액체 약제학적 투여 제형으로서 투여되거나 과립, 정제, 펠릿, 패치, 캡슐, 플래스터/플래스터상 스프레이 또는 에어로졸 형태의 반고체 약제학적 투여 제형으로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택과 이의 사용량은 상기 약제가 경구, 경구적, 비경구, 정맥내, 복강내, 피부내, 근육내, 비내, 구강, 직장 또는 국소(예: 피부, 점막 또는 눈에 대해 국소) 투여되는 지에 달려 있다. 경구 투여용으로 적합한 제제는 정제, 당제, 캡슐, 과립제, 드롭스, 쥬스 및 시럽 형태이고, 비경구 및 국소 투여 및 흡입에 의한 투여에 적합한 제제는 용액제, 현탁제, 직장 재구성성 무수 제제 및 스프레이이다. 임의로 피부를 통한 침투 촉진제가 첨가되면서 데포 형태, 용해 형태 또는 플래스터 형태인 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 적합한 경피 투여 제형이다. 경구 또는 경피 투여용 제제 형태는 본 발명에 따라 지연 방식으로 상기 치환된 설폰아미드 유도체를 방출할 수 있다. 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체는 또한, 예를 들면, 이식편 또는 이식된 펌프와 같이 비경구 장기 데포 형태로 투여될 수도 있다. 원칙적으로, 당업자에게 공지된 기타 추가의 활성 성분들이 본 발명에 따르는 약제들에 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 투여 형태, 질환의 징후 및 중증도에 따라 가변적이다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 설폰아미드 유도체는 0.00005 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 5mg/kg의 양으로 투여된다.
상기 약제의 바람직한 형태에서, 존재하는 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머들의 형태, 라세미체 형태 또는 부분입체이성체 및/또는 에난티오머의 비등몰량 또는 등몰량 혼합물 형태이다.
B1R은 특히 통증의 발생에서 확인되어 왔다. 따라서, 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체는 통증 치료, 특히 급성, 내장성, 신경병성 또는 만성 통증 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 통증 치료, 특히 급성, 내장성, 신경병성 또는 만성 통증 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 당뇨병, 호흡 질환, 염증성 내장 질환, 신경학적 질환, 피부 염증, 류마티스성 질환, 패혈성 쇼크, 재관류 증후군 및 비만의 치료용 약제의 제조에서와 혈관생성 억제제로서의 본 발명에 따른 치환된 설폰아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
상기 용도들 중의 하나에서, 치환된 설포아미드 유도체가 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머들의 형태, 라세미체 형태 또는 상기 부분입체이성체 및/ 또는 에난티오머의 비등몰량 또는 등몰량 혼합물 형태로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체 또는 본 발명에 따르는 약제를 투여함으로써 통증, 특히 만성 통증의 치료를 요하는 사람 이외의 포유동물 또는 사람을 특히 상술한 지시들 중의 하나에서 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로, 하기 설명, 실시예 및 청구의 범위에서 나타낸 바와 같은 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물이 하기 반응식에 따라 수득될 수 있다.
Figure 112009026219766-PCT00148
방법 1에 따라, 라세믹(R 및 S 배위) 또는 에난티오머적으로 순수한(R 또는 S 배위) 아미노산/산 에스테르 A는 유기 용매(예: THF 또는 디에틸 에테르) 중에서 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +70℃의 온도 범위에서 환원제로서 금속 수소화물(예: LiAlH4, BH3×DMS, BH3×THF 또는 NaBH4)을 사용하는 환원에 의해 아미노 알콜 B로 전환된다. 상기 아미노 알콜 B는 유기 또는 무기 염기(예: 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 디이소프로필에틸-아민, 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘)의 존재하에 또는 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드의 존재하에 유기 용매(예: 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 0 내지 120℃의 온도 범위에서 설포닐 클로라이드, 브로마이드 또는 펜타플루오로페놀레이트 R1SO2X(여기서, X는 Br, Cl 또는 OPFP이다)을 사용하는 설포닐화로 설포닐화 아미노 알콜 G로 전환된다.
방법 2에서, 라세믹(R 및 S 배위) 또는 에난티오머적으로 순수한(R 또는 S 배위) 아미노산 C는 탈수제, 예를 들면, 무기산(예: H2SO4 또는 산화인) 또는 유기 제제(예: 티오닐 클로라이드)를 사용하여, 유기 용매(예: THF, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄) 중에서, 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점의 온도 범위에서, 바람직하게는 40℃에서 아미노 에스테르 D로 에스테르화한 다음, 유기 또는 무기 염기(예: 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 디이소프로필에틸-아민, 피리딘, 디에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에 유기 용매(예: 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중에서 0 내지 +25℃의 온도 범위에서 설포닐 클로라이드 또는 브로마이드 RSO2X(여기서, X는 Br 또는 Cl이다)를 사용하는 설포닐화반응으로 설포닐화 아미노 에스테르 E로 전환시키고, 상기 설포닐화 아미노 에스테르 E를, -20 내지 +25℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 실온에서 유기 용매(예: 메탄올, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 디에틸 에테르) 또는 혼합물 형태의 용매들 중에서, 유기산(예: 트 리플루오로아세트산) 또는 수성 무기산(예: 염산)을 사용하거나 수성 무기 염기(예: 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨)를 사용하여 에스테르 개열(cleavage)시켜 설포닐화 아미산 F를 수득한다.
이어서, 설포닐화 아미노 알콜 G를, -20℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 0℃ 내지 +25℃에서, 유기 용매(예: 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌) 및 무기 염기(예: 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨)를 사용하거나 유기 또는 무기 염기[통상적인 무기 염기는 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트), 칼륨 3급-부톡사이드, 리튬 또는 나트륨 염기(예: 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 3급-부틸리튬, 나트륨 메톡사이드) 또는 금속 수소화물(예: 수소화칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨)이고, 통상적인 유기 염기는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민이다]의 존재하에 유기 용매(예: 디클로로메탄, THF 또는 디에틸 에테르) 중에서 상전이 반응으로 테트라부틸-암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 황산수소테트라부틸암모늄을 사용하는 할로겐화 에스테르 유도체와의 알킬화 반응으로 화학식 H의 생성물로 전환시키며, 상기 화학식 H의 생성물을, 0℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서 유기 용매(예: 메탄올, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 디에틸 에테르) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 유기산(예: 트리플루오로아세트산) 또는 수성 무기산(예: 염산)을 사용하거나 수성 무기 염기(예: 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨)를 사용하여 에스테르 개열시켜 화학식 I의 산 스테이지를 수득한다. 상기 카복실산 I를, 0℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 실온에서 유기 용매(예: THF, 디클로로 메탄, 디에틸 에테르, 디옥산, DMF 또는 아세토니트릴) 중에서, 탈수제(예: 황산나트륨, 황산마그네슘, 산화인) 또는 시약(예: CDI, DCC, TBTU, EDCI 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP))의 존재하에 또한 HOAt 또는 HOBt 및 유기 염기의 존재하에, 1급 또는 2급 아민을 사용하는 아미드 형성공정으로 화학식 J의 최종 생성물로 전환시킨다.
Figure 112009026219766-PCT00149
시판중인 아미노 알콜을 상기 합성 공정에서 구조 단위 B로서 사용하고 방법 1 및 2에 기술된 방식으로 화학식 J의 최종 생성물로 전환시킨다.
m이 2인 화학식 I의 화합물은 화학식 K의 출발 물질로부터 동일한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 K
Figure 112009026219766-PCT00150
상기 합성은 바람직하게는 화학식 Ga의 출발 물질의 스테이지에서 시작한다.
화학식 Ga
Figure 112009026219766-PCT00151
화학식 J c 의 화합물의 제조방법
Figure 112009026219766-PCT00152
화학식 Ja의 화합물은 시판중인 아미노 알콜로부터 방법 1 및 2에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이는 구조 단위 B로서 사용되고 최종 단계에서 아미드 형성 공정으로 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트와 최종으로 반응되고, 0℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 +25℃ 내지 +80℃에서 유기 용매(예: 에틸 아세테이트, 메탄올, 디에틸 에테르, 메틸 에틸 케톤 또는 1,4-디옥산) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염화수소 또는 클로로트리메틸실란/물의 존재하에 산 조건하에 화학식 Jb의 생성물로 전환된다. 화학식 Jb의 아민 또는 상응하는 하이드로클로라이드를, -0℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 임의로 유기 염기(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에, 적합한 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 디아세톡시보로하이드라이드) 또는 중합체 결합된 변형태로의 유사한 환원제의 존재하에, 임의로 아세트산의 존재하에, 환원성 아민화공정에서 알데히드 또는 케톤을 사용하여 화학식 Jc의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 J e 의 화합물의 제조방법
Figure 112009026219766-PCT00153
화학식 Jd의 화합물은 시판중인 아미노 알콜로부터 방법 1 및 2에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이는 구조 단위 B로서 사용되고 최종 단계에서 아미드 형성 공정으로 피페리딘-4-온과 최종으로 반응된다. 화학식 Jd의 케톤은 -0℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 임의로 유기 염기(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에, 적합한 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 디아세톡시보로하이드라이드) 또는 중합체 결합된 변형태로의 유사한 환원제의 존재하에, 임의로 아세트산의 존재하에, 환원성 아민화공정에서 아민을 사용하여 화학식 Je의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 J k 의 화합물의 제조방법
Figure 112009026219766-PCT00154
화학식 Jf의 시판중인 보호된 아미노 알콜은, -20℃ 내지 +25℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서 유기 용매(예: 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌) 및 무기 염기(예: 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨)를 사용하거나 유기 또는 무기 염기[통상적인 무기 염기는 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트), 칼륨 3급-부톡사이드, 리튬 또는 나트륨 염기(예: 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 3급-부틸리튬, 나트륨 메톡사이드) 또는 금속 수소화물(예: 수소화칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨)이고, 통상적인 유기 염기는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민이다]의 존재하에 유기 용매(예: 디클로로메탄, THF 또는 디에틸 에테르) 중에서 상전이 반응으로 테트라부틸-암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 황산수소테트라부틸암모늄을 사용하는 할로겐화 에스테르 유도체와의 알킬화 반응으로 화학식 Jg의 생성물로 전환시키며, 상 기 화학식 Jg의 생성물을, 0℃ 내지 +110℃, 바람직하게는 +25℃ 내지 +90℃의 온도 범위에서 유기 용매(예: 메탄올, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 디에틸 에테르) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 유기산(예: 트리플루오로아세트산) 또는 수성 무기산(예: 염산)을 사용하거나 수성 무기 염기(예: 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨)를 사용하여 에스테르 개열시켜 화학식 Jh의 산 스테이지를 수득한다. 상기 카복실산 Jh를, 0℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 실온에서 유기 용매(예: THF, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디옥산, DMF 또는 아세토니트릴) 중에서, 탈수제(예: 황산나트륨, 황산마그네슘, 산화인) 또는 시약(예: CDI, DCC, TBTU, EDCI 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP))의 존재하에 또한 HOAt 또는 HOBt 및 유기 염기의 존재하에, 1급 또는 2급 아민을 사용하는 아미드 형성공정으로 화학식 Ji의 최종 생성물로 전환시킨다. 화합물 Ji는 0℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 +25℃ 내지 +40℃에서 유기 용매(예: THF, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디옥산, MeOH 또는 클로로포름) 중에서 무기산 또는 유기산(예: HCl, 트리플루오로아세트산 또는 포름산)의 존재하에 탈보호되어 화학식 Jj의 생성물을 형성시킬 수 있다. 아민 Jj는 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 +25℃ 내지 +70℃의 온도 범위에서, 유기 용매(예: 아세토니트릴, 디클로로메탄, THF 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 유기 또는 무기 염기(예: 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 디이소-프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔(DBU) 및/또는 디메틸아미노피리딘)의 존재하 또는 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드의 존재하에 설포닐 클로라이드, 브로마이드 또는 펜타플루오로페놀레이트 R1SO2X(X = Br, Cl 또는 OPFP)를 사용하는 설포닐화공정으로 설폰아미드 Jk로 전환된다.
부분입체이성체 및/또는 에난티오머의 분리는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 재결정화, 크로마토그래피 또는, 특히, 임의로 키랄산 또는 염기를 사용하고 염을 분리시키는 HPLC 크로마토그래피 또는 결정화, 또는 키랄성 HPLC 크로마토그래피(참조: Fogassy et al., Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030)에 따라 수행된다.
상기 제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다.
모든 온도는 교정되지 않았다.
"에테르"는 디에틸 에테르이고, "EE"는 에틸 아세테이트이고, "DCM"은 디클로로메탄이고, "DMF"는 디메틸포름아미드이고, "DME"는 디메톡시에탄이고, "DMSO"는 디메틸 설폭사이드이고, "THF"는 테트라하이드로푸란이다. "당량"은 상당량이고, "m.p."는 융점 또는 융점 범위이고, "decomp."는 분해이고, "RT"는 실온이고, "abs."는 절대(무수)이고, "rac."는 라세믹이고, "conc."는 농축됨을 의미하고, "min."은 분이고, "h"는 시간이고, "d"는 일이고, "vol.%"는 용적 퍼센트이고, "중 량%"는 중량 퍼센트이고, "M"은 mol/l 단위의 농도이다.
사용된 화학물질 및 용매는 기존의 공급자들(ABCR, Acros, Acocado, Aldrich, ApolloScientific, Bachem, Bionet, Chempur, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCi TygerScientific 등)로부터 시판중이다.
실리카 겔 60(0.040-0.063mm)(제조원: E. Merck, 독일 다름슈타트 소재)이 컬럼 크로마토그래피용 정지 상으로서 사용된다.
박층 크로마토그래피를 사용한 연구가 예비피복된 HPTLC 판, 실리카 겔 60 F 254(제조원: E. Merck, 독일 다름슈타트 소재)를 사용하여 수행되었다.
크로마토그래피를 사용한 연구용 용출제의 혼합 비는 항상 용적/용적으로 주어진다.
분석은 HPLC-MS에 의해 수행되며, 전구체는 NMR에 의해 확인된다.
약어
TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
CDI = 1,1'-카보닐디이미다졸
DCC = 디사이클로헥실카보디이미드
EDCI = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
HOAt = 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
DIPEA = N,N-디이소프로필아민
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
PFP = 펜타플루오로페닐
산 구조 단위의 제조:
Figure 112009026219766-PCT00155
방법 1
1. LiAlH4(100ml, 디에틸 에테르 중 1.0M)를 불활성 기체 대기하에 -10℃ 내지 실온에서 연속적으로 교반하면서 THF(150㎖) 중의 사이클릭 아미노산(100mmol)의 현탁액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온으로 가온하였다. 이어서, 이를 0℃로 다시 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20㎖), 물(8㎖), 15% 수성 NaOH(8㎖) 및 물(20㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 여과후, 상기 잔사를 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 합한 유기 상으로부터의 용매를 진공에서 제거하고, 상기 생성물을 추가로 정제하지 않으면서 후속 단계에서 사용하였다.
2. Et3N(125mmol)을 CH2Cl2(200㎖) 중의 아미노 알콜(100mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 희석되지 않거나 CH2Cl2(200㎖) 중의 용액의 형태인 특정 설포닐 클로라이드(50mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.5M 염산(100㎖)을 첨가한 후, 상기 유기 상을 분리 제거하고 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 상기 용매를 진공에서 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하거나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
3. n-Bu4NCl(10mmol)을 톨루엔(200㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(31mmol)의 용액에 첨가하고; 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 우선 수성 35% NaOH(200㎖)에 이어서 브로모아세트산 3급-부틸 에스테르(46mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하거나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
4. 단계 3으로부터의 생성물(30mmol)을 CH2Cl2(200㎖) 중에 용해시키고; TFA(30㎖)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 대부부분 제거하고, 상기 조 생성물을 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112009026219766-PCT00156
방법 2
1. 메탄올(500㎖) 중의 아미노산(153mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(168mmol, 12㎖)를 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 상기 반응 용액을 40℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
2. 피리딘(459mmol), 및 CH2Cl2(100㎖) 중의 설포닐 클로라이드(153mmol)의 용액을 CH2Cl2(400㎖) 중의 단계 1로부터의 메틸 에스테르(152mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 소량의 CH2Cl2로 희석하고, 0.5M KHSO4, NaHCO3 포화 수용액 및 NaCl 포화 수용액의 순서로 세척하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하며, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
3. 4M NaOH(153ml, 610mmol, 4.5당량)을 교반하면서 15/4/1(1020ml, 203mmol NaOH, 1.5당량) 비의 메탄올/디옥산/4M NaOH 혼합물 중의 단계 2로부터의 생성 물(136mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트로 용해하고, 0.5M KHSO4로 세척하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 분리된 유기 상을 여과 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 디에틸 에테르로 세척한 후, 단계 3으로부터의 정제된 생성물을 수득하였다.
4. BH3 ×DMS(THF 중의 2.0M, 31.2ml, 63mmol)를 0℃에서 교반하면서 THF(250㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(31mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상기 용액을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서, 더이상 기체가 방출되지 않을 때까지 메탄올을 서서히 가하고, 상기 용매를 진공에서 감소시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 상에서 여과하고 9/1 비의 CH2Cl2/메탄올로 세척하였다.
5. n-Bu4NCl(10mmol, 2.9g)을 톨루엔(175㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(31mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수성 35% NaOH(200㎖)를 우선 첨가한 다음, 브로모아세트산 3급-부틸 에스테르(48mmol, 7㎖)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
6. 단계 5로부터의 생성물(30mmol)을 15/4/1(236ml, 47mmol NaOH) 비의 MeOH/디옥산/4M NaOH의 혼합물에 용해시키고, 추가의 NaOH(4M, 35ml, 141mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 감소시키고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하고, 0.5M KHSO4로 세척하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 디에틸 에테르 및 CH2Cl2로 공증발시켜 정제하였다.
방법 3
1. K2CO3(148mmol) 및 설포닐 클로라이드(82mmol)를 실온에서 아세톤(350㎖) 중의 아미노 알콜(74mmol)의 용액 또는 현탁액에 첨가하고, 40 내지 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 이어서, 상기 여과물의 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
2. n-Bu4NCl(10mmol)을 톨루엔(200㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(31mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 우선 수성 35% NaOH(200㎖)에 이어서 브로모아세트산 3급-부틸 에스테르(46mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 중성이 될 때까지 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하거나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
에스테르 개열 방법
a. 6M NaOH(200ml, 1200mmol)을 THF(200㎖) 및 메탄올(200㎖) 중의 3급-부틸 에스테르(63mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 내지 1시간 후, 상기 유기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 0℃로 냉각시키고, 6M HCl(210㎖)을 첨가하였다. 상기 수성 상을 CH2Cl2(200㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 i-프로필 에테르로 2회 공증발시켰다.
b. 디옥산(30㎖)을 용액이 수득될 때까지 6M NaOH(64ml, 384mmol) 및 메탄올(64㎖) 중의 3급-부틸 에스테르(38mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 내지 3시간 후, 상기 유기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 0℃로 냉각시키고, 6M HCl(200㎖)을 첨가하였다. 상기 수성 상을 CH2Cl2(200㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 i-프로필 에테르로 2회 공증발하였다.
c) 상기 3급-부틸 에스테르(7mmol)를 디옥산(7ml, 27mmol) 중의 4M HCl에서 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매 제거 후, 상기 잔사를 i-프로필 에테르로 2회 공증발하였다.
Figure 112009026219766-PCT00157
2-((1-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )아세트산 S24 의 제조
1. Et3N(95mmol)을 CH2Cl2(150㎖) 중의 DL-피페리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(38mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2(30㎖) 중의 설포닐 클로라이드(42mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 유기 상을 1M HCl(250㎖) 및 H2O(250㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 i-프로필 에테르로 공증발시키고, 상기 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
2. 4M NaOH(113mmol)을 실온에서 교반하면서, 메탄올/디옥산/4M NaOH(15/4/1)(57mmol NaOH)의 용매 혼합물 중의 에스테르(38mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하고, 1M KHSO4(300㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
3. THF(82mmol) 중의 2M BH3 ×DMS를 0℃에서 교반하면서 THF(135㎖) 중의 카복실산(27mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 추가로 30분 동안 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 제거한 후, 상기 조 생성물을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
4. n-Bu4NCl(8.8mmol)을 톨루엔(100㎖) 중의 브로모아세트산 3급-부틸 에스테르(40mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 35% NaOH(150㎖)를 적가하고, 톨루엔(50㎖)에 용해된 알콜(27mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 유기 상을 분리 제거하고, 물(4×150㎖)로 추출하고, NaCl 포화 용액(150㎖)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고 Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과한 다음, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
5. 상기 3급-부틸 에스테르(16mmol)를 디옥산(70ml, 27mmol) 중의 4M HCl에서 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용매 제거 후, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
((2-(1-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2-일)- 메톡시 )아세트산 S23 의 제조
1. Et3N(181mmol)을 CH2Cl2(180㎖) 중의 DL-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(36mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2(30㎖) 중의 설포닐 클로라이드(40mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 유기 상을 1M HCl(250㎖) 및 H2O(250㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 i-프로필 에테르로 공증발시키고, 상기 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
2. 4M NaOH(108mmol)을 실온에서 교반하면서, 메탄올/디옥산/4M NaOH(15/4/1)(54mmol NaOH)의 용매 혼합물 중의 에스테르(36mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하고, 1M KHSO4(300㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
3. THF(86mmol) 중의 2M BH3 ×DMS를 0℃에서 교반하면서 THF(140㎖) 중의 카 복실산(28mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 추가로 30분 동안 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 제거한 후, 상기 조 생성물을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
4. n-Bu4NCl(9mmol)을 톨루엔(100㎖) 중의 브로모아세트산 3급-부틸 에스테르(42mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 35% NaOH(150㎖)를 적가하고, 톨루엔(50㎖)에 용해된 알콜(28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 유기 상을 분리 제거하고, 물(4×150㎖)로 추출하고, NaCl 포화 용액(150㎖)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고 Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과한 다음, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
5. 상기 3급-부틸 에스테르(16mmol)를 디옥산(70ml, 27mmol) 중의 4M HCl에서 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용매 제거 후, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
2-((1-(3,4- 디클로로페닐설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일)- 메톡시 )아세트산 S35 의 제조
Figure 112009026219766-PCT00158
1. THF(5ml/mol) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르(25mmol)를 0℃에서 THF(50㎖) 중의 LAH(2당량)의 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 4시간 동안 환류 가열하였다. 포화 Na2SO4 수용액을 첨가한 후, 여과하고, 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 수율: 50%.
2. CH2Cl2(50㎖)에 용해된 피리딘(5당량), DMAP(0.5당량) 및 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.2당량)를 CH2Cl2(5ml/mmol) 중의 알콜(16mmol)의 0℃로 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2를 첨가하고, 상기 혼합물을 수성 황산구리 용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(5:95 에틸 아세테이트/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 수율: 80%.
3. THF(100㎖)에 용해된 설폰아미드(16mmol)의 용액을 교반하면서 THF(300 ㎖) 중의 NaH(2당량)의 0℃로 냉각된 현탁액에 적가하였다. 45분 동안 교반한 후, 상기 온도에서, THF(50㎖) 중의 브로모아세트산 3급-부틸 에스테르(1.5당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 얼음을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 수율: 50%.
4. TFA(13당량)를 0℃의 온도에서 교반하면서 CH2Cl2(10ml/mmol) 중의 3급-부틸 에스테르(1당량)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 추가의 후처리 없이 사용하였다.
4- 메톡시 -2,6- 디메톡시벤젠 -1- 설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009026219766-PCT00159
CH2Cl2(250㎖) 중의 클로로설폰산(251ml, 3763mmol)을 CH2Cl2(1ℓ) 중의 3,5-디메틸아니솔(102.5g, 753mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시켰다. 10분 후, 상기 반응 혼합물을 얼음(1ℓ) 위에 붓고 CH2Cl2(1×250㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 물(1ℓ)로 세척하고 NaCl 포화 수용액(1ℓ)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄/CH2Cl2, 5:1)에 의해 정제하였다. 수율: 63.5g, 36%.
하기 구조 단위들을 이들 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009026219766-PCT00160
Figure 112009026219766-PCT00161
Figure 112009026219766-PCT00162
Figure 112009026219766-PCT00163
Figure 112009026219766-PCT00164
S18은 방법 1에 따라 화학식
Figure 112009026219766-PCT00165
의 구조 단위로부터 제조하였다.
사용된 아민은 시판중이거나 당업자에게 공지되어 있거나 후술하는 바와 같은 방법에 따라 제조하였다. 하기 아민 구조 단위가 상기 합성에 사용되었다.
아민 구조 단위 A1 내지 A4의 제조
방법 1
Figure 112009026219766-PCT00166
1. 4-브로모메틸벤조니트릴(500mg, 2.55mmol), K2CO3(388mg, 2.8mmol), 아민(2.8mmol) 및 DMF(6㎖)를 실온에서 0.5 내지 3시간 동안 교반한 다음, 80 내지 90℃에서 2 내지 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(18㎖)을 첨가한 다음, 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 침 전물을 여과 제거하고, 냉수(2×10㎖)로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 상기 여과물을 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 유기 용매를 제거하였다.
2. THF(5㎖)에 용해된 단계 1의 용액(1mmol)을 질소 대기하에 THF(5㎖) 중의 LAH(4mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 교반하고; 16 내지 20시간 후, 얼음으로 냉각시키고, Na2SO4 포화 수용액을 적가하였다. 여과하고 잔사를 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 세척한 후, 상기 용매를 대부분 제거하고, HCl 기체를 0 내지 5℃에서 도입하였다. 상기 침전물을 여과 제거하고 에테르로 세척하였다. 상기 아민 하이드로클로라이드를 생성물 형태로 수득하고, 이를 추가의 후처리 없이 사용되었다.
아민 구조 단위 A6, A8의 제조
방법 2
Figure 112009026219766-PCT00167
1. DMSO(4㎖) 중의 4-벤조니트릴(2mmol), 아민(3mmol), K2CO3(4mmol), CuI(0.2mmol) 및 L-프롤린(0.4mmol)의 반응 혼합물을 교반하면서 80 내지 90℃에서 40시간 동안 가열하였다. 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용 매를 제거한 후, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)에 의해 정제하였다.
2. THF(5㎖)에 용해된 단계 1의 용액(1mmol)을 질소 대기하에 THF(5㎖) 중의 LAH(4mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고 얼음으로 냉각시키고, Na2SO4 포화 수용액을 적가하였다. 여과 후, 상기 잔사를 용매 혼합물(에틸 아세테이트 및 10% 메탄올, 3×10㎖)로 세척하였다. 상기 용매를 제거한 후, 상기 아민을 수득하고, 이는 추가의 후처리 없이 사용되었다.
4-( 아미노메틸 )-N,N-디메틸아닐린 A5의 제조
Figure 112009026219766-PCT00168
1. Me2SO4(1.01ml, 10.57mmol)을 0℃에서 10% 수성 Na2CO3 용액(18㎖) 중의 4-아미노벤조니트릴(0.5g, 4.23mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 Me2SO4(1.01ml, 10.57mmol) 및 10% 수성 Na2CO3 용액(18㎖)을 첨가하였다. 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거한 후, 상기 잔사를 컬 럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다.
2. THF(5㎖)에 용해된 단계 1의 용액(1mmol)을 질소 대기하에 THF(5㎖) 중의 LAH(4mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하고 얼음으로 냉각시킨 다음, 포화 Na2SO4 수용액을 적가하였다. 여과 후, 상기 잔사를 용매 혼합물(에틸 아세테이트 및 10% 메탄올, 3×10㎖)로 세척하였다. 상기 용매는 대부분 진공에서 제거되며, 상기 아민은 HCl 기체의 도입에 의해 염산염 형태로 수득되었다.
(4- 모르폴리노페닐 ) 메탄아민 A7의 제조
Figure 112009026219766-PCT00169
1. 4-모르폴린벤조산(0.5g) 및 메탄올성 HCl 용액(6ml, 4%)의 반응 혼합물을 교반하면서 6시간 동안 환류 가열하였다. 상기 용매를 진공에서 제거한 후, 물(10㎖)을 상기 잔사에 첨가하고, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 상기 용매를 제거한 후, 상기 생성물을 수득하고, 이는 추가의 후처리 없이 후속 단계에서 사용되었다.
2. 단계 1의 생성물(4g), NH3(25㎖) 및 메탄올(20㎖)의 반응 혼합물을 오토클레이브(압력 50kg/㎠)에서 120℃에서 4일 동안 가열하였다. 상기 용매를 진공에서 제거한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다.
3. BH3 ×DMS(1.86ml, 19.4mmol)를 질소 대기하에 교반하면서 0℃에서 THF(15㎖) 중의 단계 2로부터의 아미드(1g, 4.84mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하고 냉각시킨 다음, 메탄올을 첨가하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에서 용해시키고, NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 여과하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고 상기 생성물을 추가의 후처리 없이 후속 단계에서 사용하였다.
4. (Boc)2O(0.82ml, 3.83mmol)를 THF(12㎖)에 용해된 단계 3으로부터의 아민 (0.67g)의 용액에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다.
5. 에틸 아세테이트(4%) 중의 HCl 기체의 용액을 단계 4로부터의 Boc-보호된 생성물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 소량의 에틸 아세테이트에 취하였다. 여과하고 진공에서 건조시킨 후, 상기 생성물을 아민 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
N,N-디메틸-4-(2-( 메틸아미노 )에틸) 사이클로헥산아민 A9 및 N- 메틸 -2-(4-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 에탄아민 A10의 제조
Figure 112009026219766-PCT00170
1. THF(50㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(11mmol)를 THF(50㎖) 중의 NaH(10mmol)의 0℃로 냉각된 현탁액에 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(50㎖) 중의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(10mmol)을 0℃에서 적가하고, 16시간 동안 교반하였다. 얼음 및 NaCl 포화 수용액을 첨가한 후, 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고 유기 상을 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 수율: 90%.
2. MeOH(30㎖) 중의 에스테르(10mmol)의 용액을 10% Pd/C(50%)를 갖는 아르곤하에 16시간 동안 수소로 수소화시켰다. 셀라이트 상에서 여과 후, 상기 잔사를 MeOH로 세척하고, 합한 유기 상의 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 추가의 후처리 없이 후속 단계에서 사용하였다.
3. THF(50㎖) 중의 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)아세트산 에틸 에스테르(10mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 THF(30㎖) 중의 LaH(10mmol)의 0℃로 냉각된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 상기 에스테르의 반응이 종결되면, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 Na2SO4 수용액을 첨가하고, 셀라이트 상에서 여과시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 추가의 후처리 없이 후속 단계에서 사용하였다.
4. 메탄설포닐 클로라이드(11mmol)를 질소하에 0℃에서 CH2Cl2(50㎖) 중의 알콜(10mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하였다. NaCl 포화 수용액으로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거한 후, 상기 조 생성물을 80%의 수율로 수득하였다.
5. CH2Cl2(10㎖)의 메틸아민의 2M 용액을 THF(5㎖) 중의 Ms-보호된 알콜(5mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 진공에서 제거한 후, 조 생성물을 추가로 후처리하지 않으면서 후속 단계에서 사용하였다. 조 생성물의 수율: 90%.
6. 6N HCl(20㎖)을 0℃에서 [2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-에틸]-메틸아민(10mmol)에 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 6N NaOH를 사용하여 pH 14로 조절하였다. 상기 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 상기 용매를 제거하였다. 상기 조 생성물을 추가의 후처리 없이 후속 단계에서 사용하였다. 조 생성물의 수율: 80%.
7. 디이소프로필아민(37.5mmol) 및 디-3급-아릴부틸 디카보네이트(22.5mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(45㎖) 중의 4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥사논(15mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 첨가한 후, 물 및 NaCl 포화 수용액으로 추출하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고 Na2SO4에서 건조시킨다. 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 수율: 70%.
8. 메탄올(10ml/mmol) 중의 케톤(1당량)의 용액에, 상응하는 아민(1.5당량), 나트륨 시아노보로하이드라이드(2당량) 및 아세트산(2당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 얼음을 첨가하고, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 우선 포화 Na2CO3 수용액으로 추출한 다음, NaCl 포화 수용액으로 추출하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(3% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하였다.
9. CH2C2(5ml/mmol) 중의 20% TFA를 0℃에서 Boc-보호된 전구체에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 아민을 추가의 합성에서 TFA 염 형태로 사용하였다.
Figure 112009026219766-PCT00171
병렬 합성에서의 아미드 형성에 의한 실시예의 화합물들의 제조:
Figure 112009026219766-PCT00172
병렬 합성 방법 1
산 용액(CH2Cl2 중의 0.05M, 2㎖)을 105μmol의 CDI 용액(CH2Cl2 중의 0.105M, 1㎖)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 진탕하였다. 이어서, 100μmol의 아민 용액(CH2Cl2 중의 0.1M)을 실온에서 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 진탕하였다. 이어서, 3ml의 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 진탕하고, 상기 유기 상을 분리 제거하였다. 증류에 의해 상기 용매를 제거한 후, 상기 조 생성물을 LC-MS에 의해 분석하고 HPLC에 의해 정제하였다.
병렬 합성 방법 2
실온에서, 100μmol의 산 용액(CH2Cl2 중의 0.05M, 2㎖)을 용기에 넣고, 105μmol의 CDI 용액(CH2Cl2 중의 0.105M, 1㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 100μmol의 상응하는 아민(CH2Cl2 중의 0.1M)을 상기 반응 용액에 피펫팅하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 3ml의 물을 첨가하고, 와류 형성 및 철저한 혼합을 30분 동안 수행하였다. 자기 교반기 막대를 여과 제거하고, 상기 용기를 1.5ml의 CH2Cl2로 플러슁하였다.
상기 수성 상을 제거하고 폐기하였다. 3ml의 H2O 및 0.5ml의 CH2Cl2를 상기 유기 상에 첨가하고, 와류를 형성시킨 다음, 15분 동안 강력하게 혼합하였다. 원심 분리 후, 상기 수성 상을 분리 제거하고 폐기하였다. 상기 유기 상을 3ml의 포 화 NaCl으로 2번 동일한 방식으로 추출하였다. 이어서, 상기 유기 상을 제거하고 시험 유리 속에 도입하고 MgSO4 카트릿지 위에서 건조시켰다. 상기 용매를 증류에 의해 제거한 후, 상기 조 생성물을 LC-MS에 의해 분석하고 HPLC에 의해 정제하였다.
병렬 합성 방법 3
상기 산(50mg, 1당량)을 커플링 시약 EDCI(1.5당량), HOBt(1당량) 및 DIPEA(2당량)을 사용하여 CH2Cl2(3ml/mmol) 중의 아민(50 내지 70mg, 1.2당량)과 반응시켰다. 상기 용매를 제거 후, 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
병렬 합성 방법 4
CH2Cl2(3ml/mmol) 중의 상기 산(50mg, 1당량)을 15분 동안 25℃에서 EDCl(1.5당량), HOBt(1당량) 및 DIPEA(1.5당량)와 함께 교반하였다. DIPEA(4당량)을 0℃에서 CH2Cl2(1ml/mmol) 중의 아민-TFA 염(1.2당량)의 용액에 첨가하고, 전체를 상기 산의 용액에 첨가하였다.
상기 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석시켰다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, 수성 NH4Cl 용액, Na2CO3 용액, NaCl 용액으로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 상기 용매를 제거한 후, 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
하기 화합물들은 이들 병렬 합성 방법 중의 하나에 따라 제조하였다.
Figure 112009026219766-PCT00173
Figure 112009026219766-PCT00174
Figure 112009026219766-PCT00175
Figure 112009026219766-PCT00176
Figure 112009026219766-PCT00177
Figure 112009026219766-PCT00178
Figure 112009026219766-PCT00179
실시예 8: 2-[1-(4- 메톡시 -2,6-디메틸- 페닐설포닐 )-피페리딘-2- 일메톡시 ]-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 에타논
Figure 112009026219766-PCT00180
N,N'-카보닐디이미다졸(114mg, 0.706mmol)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산(250mg, 0.673mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(5㎖) 중의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(123mg, 0.673mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물(20㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 추출하고, 상기 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(97:3 → 90:10)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 296mg(82%), 갈색 수지
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 1.27(1H); 1.42(1H); 1.55(4H); 1.69(2H); 1.79(1H); 1.89(2H); 2.18(3H); 2.40(4H); 2.53(6H); 2.83(2H); 2.95(1H); 3.26(4H); 3.38(3H); 3.50(1H); 3.66(1H); 3.80(4H); 4.05(2H); 6.79(2H).
하이드로클로라이드의 제조 :
실시예 97: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진-1-일) 에타논 디하이드로클로라이드
N,N'-카보닐디이미다졸(272mg, 1.696mmol)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산(600mg, 1.615mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(5㎖) 중의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(293mg, 1.615mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(20㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 상기 수성 상을 디클로로메탄(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(20㎖)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(5:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐-설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논(590mg, 1.105mmol)을 메틸 에틸 케톤/에탄올(1:1)(20㎖)[+ 몇 방울의 아세톤]에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(168㎕, 1.326mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 디에틸 에테르(20㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 공기를 배출하여 건조시키고 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 430mg(44%), 백색 고체
HPLC-MS, m/z 537.2(MH+)
실시예 92: 3-((4-(2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일)- 메톡시 )-아세틸)피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure 112009026219766-PCT00181
N,N'-카보닐디이미다졸(68mg, 0.424mmol)을 디클로로메탄(4㎖) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산(150mg, 0.404mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(1㎖) 중의 3-(피페라진-1-일메틸)벤조니트릴(81mg, 0.404mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 상기 수성 상을 디클로로메탄(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(10㎖)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(20:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 3-((4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴(100mg, 0.180mmol)을 메틸 에틸 케톤(3㎖)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(27㎕, 0.216mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 디에틸 에테르(10㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 공기를 배출하여 건조시키고 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 100mg(42%), 백색 고체
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 1.24(1H); 1.54(4H); 1.79(1H); 2.53(6H); 2.79(3H); 2.94(2H); 3.10(1H); 3.28(3H); 3.36(5H); 3.55(1H); 3.69(1H); 3.85(1H); 4.12(2H); 4.39(2H); 6.79(2H); 7.69(1H); 7.95(2H); 8.10(1H); 11.65(1H).
실시예 93: 3-((4-(2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2-일)- 메톡시 )아세틸)피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure 112009026219766-PCT00182
N,N'-카보닐디이미다졸(71mg, 0.441mmol)을 디클로로메탄(7㎖) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산(150mg, 0.420mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(3㎖) 중의 3-(피페라진-1-일메틸)벤조니트릴(84mg, 0.420mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(10㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 상기 수성 상을 디클로로메탄(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(10㎖)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산/암모니아 용액(25% 수용액)(100:10:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 3-((4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴(190mg, 0.351mmol)을 아세톤/디에틸 에테르(1:1; 8㎖)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(89㎕, 0.702mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 디 에틸 에테르(10㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 공기를 배출하여 건조시키고 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 200mg(83%), 백색 고체
HPLC-MS, m/z 541.2(MH+)
실시예 94: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(2-(피 롤 리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일) 에타논 하이드로클로라이드
Figure 112009026219766-PCT00183
N,N'-카보닐디이미다졸(68mg, 0.424mmol)을 디클로로메탄(4㎖) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산(150mg, 0.404mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(1㎖) 중의 4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘(73mg, 0.404mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 상기 수성 상을 디클로로메탄(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(10㎖)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액 )(400:100:5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논(160mg, 0.299mmol)을 메틸 에틸 케톤(3㎖)에 용해시키고, 트리메틸클로로실란(75㎕, 0.358mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 디에틸 에테르(10㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 공기를 배출하여 건조시키고 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 100mg(43%), 백색 고체
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 1.25(1H); 1.60(10H); 1.84(4H); 1.97(2H); 2.53(6H); 2.92(5H); 3.11(2H); 3.30(2H); 3.50(1H); 3.66(3H); 3.80(5H); 4.03(2H); 4.29(1H); 6.80(2H); 10.69(1H).
실시예 95: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2-일)- 메톡시 )-1-(4-(2-(피 롤 리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일) 에타논
Figure 112009026219766-PCT00184
N,N'-카보닐디이미다졸(71mg, 0.441mmol)을 디클로로메탄(7㎖) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산(150mg, 0.420mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(3㎖) 중의 4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘(76mg, 0.420mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(10㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 상기 수성 상을 디클로로메탄(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(10㎖)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(400:100:5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 190mg(87%), 무색 오일
HPLC-MS, m/z 522.3(MH+)
실시예 96: 1-(3,4- 디하이드로 -2,6- 나프티리딘 -2(1H)-일)-2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 ) 에타논 하이드로클로라이드
Figure 112009026219766-PCT00185
N,N'-카보닐디이미다졸(68mg, 0.424mmol)을 디클로로메탄(4㎖) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산(150mg, 0.404mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(1㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘(54mg, 0.404mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다 음, 상기 수성 상을 디클로로메탄(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(10㎖)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(20:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논(197mg, 0.404mmol)을 메틸 에틸 케톤(5㎖)에 용해시키고, 트리메틸클로로실란(61㎕, 0.516mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 디에틸 에테르(10㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고 공기를 배출하면서 건조시키고 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 135mg(64%), 백색 고체
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 1.25(1H); 1.55(4H); 1.80(1H); 2.52(6H); 2.96(3H); 3.27(2H); 3.58(2H); 3.72(2H); 3.77(3H); 3.84(1H); 4.20(2H); 4.85(2H); 6.77(2H); 7.85(1H); 8.69(1H); 8.79(1H);(OH 마스킹됨).
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )아세트산(산 구조 단위 S27 )과 아민( R 5 R 6 NH )과의 반응:
Figure 112009026219766-PCT00186
하기 표에 열거된 예시된 화합물들은 실시예 8 및 92 내지 96에 기술된 방법과 유사한 공정에 따라 산 구조 단위 S27로부터 상응하는 아민(R5R6NH)과의 반응에 의해 제조된다. 사용된 아민은 시판중이고 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 기술된 방법에 따라 합성되었다. 용매 디클로로메탄 대신, 용매 N,N-디메틸포름아미드가 하기 예시 화합물들의 합성에 사용된다: 실시예 113, 143 및 146. 유리 염기 형태가 아니라 상응하는 하이드로클로라이드(×HCl)인 아민이 사용되는 예시 화합물의 제조시, 상응하는 양의 트리에틸아민을 상기 반응(당량 Et3N = ×HCl에 첨가하였다. 실시예 99의 경우, 상기 하이드로클로라이드의 형성은 실시예 97에 기술된 방법과 유사한 공정에 따라 수행되었다. 실시예 106 및 112는 하기 일반적인 방법에 의해 상응하는 하이드로클로라이드(×HCl로 전환되었다: 상기 유리 염기는 각각의 경우 소량의 메틸 에틸 케톤에 용해되고, 디에틸 에테르(4-5당량) 중의 2M 염화수소 용액이 첨가된다. 필요한 경우, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고/시키거나 디에틸 에테르를 첨가한 다음 상기 하이드로클로라이드(×HCl)를 여과 제거한다.
실시예 아민 ( R 5 R 6 NH ) 수율(%) MS , m/z( MH + )
98 2-(피페리딘-4-일)옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 트리하이드로클로라이드 94 577.3
99 2-(피페리딘-4-일)옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 트리하이드로클로라이드 30 577.3
100 2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘 트리하이드로클로라이드 82 571.3
1011 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 89 540.3
103 5-(피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 89 584.3
106 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진 87 551.3
112 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 69 537.3
113 4-(피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘 78 574.2
143 2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민 디하이드로클로라이드2 55 559.2
146 (4-메틸피페라진-1-일)(피페리딘-4-일)메타논 하이드로클로라이드 (xHCl) 66 565.2
147 1-(피리딘-4-일)피페라진 62 517.2
165 3-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드 23 532.2
168 7-(피페라진-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드 (C) 63 637.3
188 4-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 디하이드로클로라이드 82 546.3
1 본 화합물은 디클로로메탄 중의 ECDl/HOBt의 존재하의 반응에 의해 80%의 보다 낮은 수율로도 추가로 수득된다.
2 본 아민은 WO 2006/071775에 기술된 합성과 유사한 공정에 따라 제조될 수 있다.
아민의 제조
2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -2,6- 나프티리딘 트리하이드로클로라이드
(예시 화합물 100의 합성에 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00187
(i) Pd(PPh3)2Cl2(1.07g, 1.52mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(18.9ml, 133mmol), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]-옥탄(DABCO)(17.1g, 152mmol) 및 요오드화구리(I)(145mg, 0.76mmol)를 질소하에 순서대로 무수 테트라하이드로푸란(140㎖) 중의 3-브로모-4-피리딘 카복스알데히드(14.16g, 76.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 셀라이트 상에서 여과 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하고 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트, 9:1→9:2)에 의해 정제하였다.
수율: 14.62g(94%)
(ii) 질소하에 에탄올(300㎖) 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이소니코틴알데히드(13.22g, 65.0mmol)의 용액을 질소하에 7.5시간 동안 암모니아를 연속적으로 동시에 첨가하면서 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 실리카 겔 상에서 여과시켰다. 상기 조 생성물을 고온 헥산에서 용해시키고 2회 기울여 따라 내었다. 상기 여과물을 농축시키고 헥산/디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다.
수율: 3.29g(39%)
(iii) 산화백금(IV)(223mg, 0.984mmol)을, 질소하에, 2-메톡시에탄올(15㎖) 중의 산화칼슘(758mg, 13.5mmol) 및 2,6-나프티리딘(1.60g, 12.3mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반한 다음, 셀라이트 상에서 여과하고 에탄올로 세척하며 진공에서 농축시키고 디클로로메탄로 공증발시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 마이크로필터로 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 다시 농축시켰다. 상기 잔사를 (1.66g(12.8mmol)의 2,6-나프티리딘으로부터) 유사하게 제조한 제2 뱃치와 합하고 톨루엔(2×)으로 공증발시키고 디클로로메탄(2×)으로 공증발시켰다. 이어서, 상기 조 생성물을 진공에서 밤새 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중 헵탄/디클로로메탄/7M 암모니아 용액, 10:30:2)에 의해 정제시켰다.
수율: 2.83g(84%)
(iv) 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘(1.16g, 8.65mmol) 및 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.72g, 8.65mmol)를 1,2-디클로로에탄(20.5㎖)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.56g, 12.10mmol) 및 아세트산(0.49ml, 8.65mmol)을 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 포화 용액(20㎖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 상기 수성 상을 디에틸 에테르(2×30㎖)로 추출한 다음, 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건 조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산/-메탄올/-암모니아 용액(25% 수용액)(100:10:10:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 2.26g(82%)
(v) 염화수소(28.48ml, 35.60mmol, 메탄올 중 1.25M 용액)를 실온에서 메탄올(10㎖) 중 3급-부틸 4-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-피페리딘-1-카복실레이트(2.26g, 7.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 소량의 에탄올에 취하고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 빙욕에서 30분 동안 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 제거하고 건조시켰다.
수율: 2.09g(90%)
2-(피페리딘-4-일) 옥타하이드로 -1H- 피리도[1,2-a]피라진 트리하이드로클로라이드(실시예 98 및 99의 합성에 사용됨)
상기 아민을 옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 및 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(단계 iv 및 v)로부터의 2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘 트리하이드로클로라이드와 유사하게 제조하였다.
(4- 메틸피페라진 -1-일)(피페리딘-4-일) 메타논 하이드로클로라이드
(예시 화합물 146의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00188
(i) 1-메틸피페라진(2.20ml, 19.84mmol) 및 4-메틸모르폴린(4.37ml, 39.68mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(76.3㎖) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(5.0g, 21.82mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(11.44g, 25.79mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 농축하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 용액(100㎖)에 취하고, 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출(2×30㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(30㎖)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(40:10:0.5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 5.61g(83%)
(ii) 염화수소(49.46ml, 61.83mmol, 메탄올 중 1.25M 용액)를 실온에서 3급-부틸 4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(4.81g, 15.46mmol)에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 소량의 에탄올에 취하며, 메틸 에틸 케톤 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 40분 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 실온에서 서서히 냉각시킨 다음, 빙욕에서 30분 동안 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과 제거하고 건조시켰다.
수율: 3.83g(88%)
3-(피페리딘-4- 일옥시 )피리딘 하이드로클로라이드
(예시 화합물 165의 합성에 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00189
(i) 3급-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.85g, 9.20mmol) 및 트리페닐포스핀(2.41g, 9.20mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 3-피롤리디놀(700mg, 7.36mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필-아조디카복실레이트(1.79ml, 125.1mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 1M 염산(20㎖)에 취하고, 디클로로메탄(2×10㎖)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 1M 염산(20㎖) 및 물(20㎖)로 추출하였다. 상기 수성 상을 합하고, 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 조절한 다음, 디클로로메탄(4×20㎖)으로 추출하였다. 이어서, 상기 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 이어서, 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(10:1)을 사용하 여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제시켰다.
수율: 410mg(20%)
[유사한 공정 참조: J. Chao et al., Tetrahedron Lett., 2007, 48, 791]
(ii) 염화수소(4.71ml, 5.89mmol, 메탄올 중 1.25M 용액)를 실온에서 메탄올(2 내지 5㎖) 중의 3급-부틸 4-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(410mg, 1.473mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 소량의 에탄올에 취하며, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 이어서, 빙욕에서 30분 동안 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 제거하고 건조시켰다.
수율: 270mg(85%)
4-(피페리딘-4- 일메톡시 )피리딘 디하이드로클로라이드
(예시 화합물 188의 합성에서 사용됨)
상기 아민을 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 3-피롤리디놀로부터 3-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드와 유사하게 제조하였다.
7-(피페라진-1-일)-4-( 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 디하이드로클로라이드 (C)
(예시 화합물 168의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00190
7-클로로-4-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린(A)을 아미노퀴나졸린을 제조하기 위한 문헌으로부터 공지된 하기 과정과 유사한 공정에 따라 2-아미노-4-클로로벤조산으로부터 제조하였다(참조: H. Hayashi et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 383. [Review zur Synthese von Chinazolinen: P. J. Guiry et al., Tetrahedron, 2005, 61, 10153]).
3급-부틸 4-(4-( 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -7-일)피페라진-1- 카복실레이트 (B)
칼륨 3급-부톡사이드(998mg, 8.99mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트트리이소프로필-비페닐(X-Phos)(79mg, 0.18mmol) 및 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐[Pd2(dba)3](36mg, 0.036mmol)을 질소하에 톨루엔(49㎖) 중의 7-클로로-4-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린(A)(840mg, 3.59mmol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.0g, 5.39mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 100℃에 서 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)를 첨가하였다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출(2×25㎖)하고, 상기 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하였다. 이어서, 상기 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/-디클로로메탄/암모니아 용액(25% 수용액)(50:10:0.5) 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/-메틸 3급-부틸 에테르/암모니아 용액(25% 수용액)(50:10:10:0.7)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다.
수율: 700mg(51%)
7-(피페라진-1-일)-4-( 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 디하이드로클로라이드 (C)
3급-부틸 4-(4-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카복실레이트(B)(130mg, 0.339mmol)를 메탄올(2㎖) 중에서 실온에서 용해한 다음, 염화수소(2.71ml, 3.39mmol, 메탄올 중 1.25M 용액)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 소량의 에탄올에 취하고 가열하였다. 이어서, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 최종으로 생성된 고체를 여과 제거하였다.
수율: 103mg(85%)
2-((1-( 벤조[b]티오펜 -3- 일설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )아세트산(산 구조 단위 S32)와 1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진과의 반응:
실시예 137:
2-((1-( 벤조[b]티오펜 -3- 일설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일) 에타논
Figure 112009026219766-PCT00191
예시 화합물 137을, 산 구조 단위 S32로부터, 실시예 8 및 92 내지 96에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진과의 반응에 의해 79%의 수율로 제조된다.
MS, m/z 535.2(MH+)
2-(2-(1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 에톡시 )-아세트산과 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진과의 반응:
실시예 164:
2-(2-(1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 에톡시 )-1-(4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)피페라진-1-일) 에타논
Figure 112009026219766-PCT00192
예시 화합물 164를, 상응하는 산 구조 단위로부터, 실시예 8 및 92 내지 96에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진과의 반응에 의해 80%의 수율로 제조된다. 상기 산 구조 단위는 병렬 합성용 산 구조단위의 제조방법 1하에 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 제조된다.
MS, m/z 551.2(MH+)
2-((2-(나프탈렌-2- 일설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)- 메톡시 )-아세트산과 1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진과의 반응:
실시예 178:
1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)-2-((2-(나프탈렌-2- 일설포닐 )-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일) 메톡시 ) 에타논 디하이드로클로라이드
Figure 112009026219766-PCT00193
예시 화합물 178을, 상응하는 산 구조 단위로부터, 실시예 8 및 92 내지 96에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진과의 반응에 의해 29%의 수율로 제조된다. 상기 산 구조 단위는 병렬 합성용 산 구조단위의 제조방법 1하에 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 제조된다. 실시예 178에 관한 유리 염기의 하이드로클로라이드 침전은, 디에틸 에테르 중의 2M 염화수소 용액을 첨가하면서 상기 염기의 메틸 에틸 케톤/디에틸 에테르 용액으로부터 수행된다.
MS, m/z 577.2(MH+)
1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)-2-(피페리딘-2- 일메톡시 )- 에타논 트리하이드로클로라이드와 설포닐 클로라이드와의 반응:
Figure 112009026219766-PCT00194
1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)-2-(피페리딘-2- 일메톡시 ) 에타논 트리하이드로클로라이드
단계(i): 3급-부틸 2-브로모아세테이트(4.1ml, 27.88mmol)를 실온에서, 황산수소테트라-n-부틸암모늄(625mg, 1.859mmol), 수성 수산화나트륨 용액(18.58g, 물(20㎖) 중의 464.69mmol) 및 톨루엔(15㎖)의 혼합물에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 톨루엔(10㎖) 중의 3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.0g, 18.587mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 상을 분리하 고, 상기 수성 상을 디에틸 에테르(2×25㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 헥산/디에틸 에테르(3:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 3.53g(58%)
단계(ii): 3급-부틸 2-((2-3급-부톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(3.53g, 10.717mmol)를 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(1.71g, 물(2㎖) 중 42.87mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 다시 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물의 pH 값을 2M 염산을 사용하여 pH 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다.
수율: 3.28g(>99%)
단계(iii): N,N'-카보닐디이미다졸(2.02g, 12.563mmol)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 2-((1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산(3.27g, 11.965mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(15㎖) 중의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(2.19g, 11.965mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액(30㎖)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 상기 수성 상을 디클로로메탄(2 ×30㎖)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(30㎖)으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/디클로로메탄/암모니아 용액(25% 수용액)(400:100:100:5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 4.57g(87%)
단계(iv): 염화수소(26.0ml, 52.10mmol, 디에틸 에테르 중의 2M 용액)를 실온에서 에틸 아세테이트(15㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖)의 혼합물 중의 3급-부틸 2-((2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.57g, 10.42mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 생성된 백색 고체를 여과 제거하고 건조시켰다.
수율: 3.59g(77%)
실시예 107:
2-((1-( 메시틸설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일) 에타논
단계(v): 트리에틸아민(0.221ml, 1.608mmol)에 이어서 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드(105mg, 0.482mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(피페리딘-2-일메톡시)에타논 트리하이 드로클로라이드(180mg, 0.402mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 상기 온도에서 15시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×30㎖). 상기 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시킨 다음, 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(300:100:5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제시켰다.
수율: 90mg(43%), 황색 오일
MS, m/z 520.3(MH+)
실시예 108:
2-((1-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오르메틸 ) 페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(1-메 틸피 페리딘-4-일)피페라진-1-일) 에타논
단계(v): 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(피페리딘-2-일메톡시)에타논 트리하이드로클로라이드(150mg, 0.335mmol)를 실온에서, 디클로로메탄(5㎖)과 트리에틸아민(0.208ml, 1.507mmol)과의 혼합물에 용해시키고, 디클로로메탄(5㎖) 중의 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(156mg, 0.503mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 3일 동안 교반한 다음, 여기에 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 첨가하였다. 상기 수성 상을 디클로 로메탄(2×20㎖)으로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 이어서, 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(200:100:3)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제시켰다.
수율: 120mg(58%), 황색 오일
MS, m/z 614.2(MH+)
하기 표에 열거된 예시 화합물은, 1-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(피페리딘-2-일메톡시)에타논 트리하이드로클로라이드로부터, 실시예 108(단계(v)에 대해 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 상응하는 설포닐 클로라이드(R1SO2Cl)와의 반응에 의해 제조되었다. 상기 반응의 진행은 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링되고; 상기 반응 시간은 대부분의 경우 15시간 내지 3일이었다. 사용된 시약의 양은 다음과 같이 다양하다: 설포닐 클로라이드(0.9 내지 1.5당량), 트리에틸아민(3.5 내지 4.5당량). 상기 반응은 일부 경우 디클로로메탄 대신 테트라하이드로푸란 중에서 수행되었다. 사용된 설포닐 클로라이드는 시판중이며, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 기술된 공정에 따라 합성된다. 또한, 실시예 141, 155, 156, 158, 159, 169 및 170의 경우, 상기 염기는 하기 일반적인 공정에 따라 상응하는 디하이드로클로라이드(2×HCl)로 전환되었다: 상기 유리 염기는 각각의 경우 소량의 디클로로메탄 또는 메틸 에틸 케톤에 용해되고, 디 에틸 에테르(4 내지 5당량) 중의 2M 염화수소 용액이 첨가된다. 일부 경우, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고/시키거나 여기에 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 상기 디하이드로클로라이드를 여과 제거하였다.
실시예 설포닐 클로라이드 ( R 1 SO 2 Cl ) 수율(%) MS , m/z ( MH + )
109 2-클로로-6-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 85 527.2
110 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 79 529.3
111 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 79 529.3
114 4-클로로-2,5-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 24 541.2
115 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 51 581.2
118 2,4,6-트리클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 46 583.1
119 2,4,6-트리이소프로필벤젠-1-설포닐 클로라이드 54 605.4
120 2,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 60 547.2
128 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 39 531.3
129 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐 클로라이드 37 559.2
131 3-(o-톨릴옥시)벤젠-1-설포닐 클로라이드 71 585.3
138 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 48 581.2
139 2-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 38 513.1
141 2,6-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 43 547.1
151 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 41 583.1
153 2,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 58 615.1
154 7-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐 클로라이드 27 555.1
155 4-메틸나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 44 543.2
156 2,4,5-트리클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 21 581.0
158 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 56 572.2
159 2-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 55 493.2
169 4-플루오로-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 47 525.2
170 2,5-디클로로티오펜-3-설포닐 클로라이드 54 553.1
171 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 59 535.2
172 2,5-디메틸티오펜-3-설포닐 클로라이드 57 513.2
설포닐 클로라이드의 제조:
4- 플루오로 -2,6-디메틸벤젠-1- 설포닐 클로라이드
(예시 화합물 169의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00195
클로로설폰산(54.3ml, 4당량)을 0℃에서 45분에 걸쳐 디클로로메탄(250㎖) 중의 1-플루오로-3,5-디메틸벤젠(25g)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하고, 상기 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 상기 수성 상을 디클로로메탄(3×150㎖)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
수율: 19.5g(44%), 백색 고체
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드(실시예 102)와 케톤 및 알데히드( R a R b C =O)와의 반응
Figure 112009026219766-PCT00196
실시예 102:
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드
단계(i): 염화수소(1.15ml, 2.30mmol, 디에틸 에테르 중의 2M 용액)를 실온에서 디에틸 에테르(2 내지 5㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페 닐설포닐)-피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-카복실레이트(실시예 101)(310mg, 0.574mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 10분 동안 환류시켰다. 상기 생성된 고체를 여과 제거하고 건조시켰다.
수율: 210mg(77%), 백색 고체
케톤과의 반응:
실시예 104:
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피페라진-1-일) 에타논
단계(ii): 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드(실시예 102)(90mg, 0.189mmol) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(0.017ml, 0.189mmol)을 1,2-디클로로에탄(4㎖) 및 트리에틸아민(0.026ml, 0.189mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(56mg, 0.265mmol) 및 아세트산(0.011ml, 0.189mmol)을 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 여기에 첨가하였다. 상기 수성 상을 디에틸 에테르(2×20㎖)로 추출한 다음, 상기 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(10㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키며, 상기 조 생성물 을 에틸 아세테이트/메탄올(10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 90mg(91%), 황색 오일
MS, m/z 524.3(MH+)
하기 표에 열거된 예시 화합물은, 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드(실시예 102)로부터, 실시예 104(단계(iii)에 대해 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 상응하는 케톤(RaRbC=O)과의 반응에 의해 제조되었다. 상기 반응은 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링되고, 반응 시간은 1 내지 15시간이었다. 사용된 케톤은 시판중이다.
실시예 케톤 ( R a R b C =O) 수율(%) MS , m/z ( MH + )
105 4-메틸사이클로헥사논 20 536.3
134 4-(트리플루오로메틸)사이클로헥사논 19 590.3
알데히드와의 반응:
실시예 117:
1-(4-((1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 메틸 )피페라진-1-일)-2-((1-(4- 메톡시 -2,6-디메틸-페 닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 ) 에타논
단계(ii): 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드(실시예 102)(150mg, 0.315mmol)를 테트 라하이드로푸란(3㎖) 및 트리에틸아민(0.052ml, 0.378mmol)의 혼합물에 현탁하였다. 1H-벤조[d]-이미다졸-2-카브알데히드(55mg, 0.378mmol)를 실온에서 상기 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시-보로하이드라이드(267mg, 1.26mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가로 3일 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(4×10㎖). 상기 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키며, 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(100:1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 60mg(33%), 황색 고체
MS, m/z 570.3(MH+)
하기 표에 열거된 예시 화합물은, 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드(실시예 102)로부터, 실시예 117(단계(ii)에 대해 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 상응하는 알데히드(RaRbC=O)와의 반응에 의해 제조되었다. 사용된 알데히드는 시판중이다.
실시예 알데히드 ( R a R b C =O) 수율(%) MS , m/z ( MH + )
166 퀴녹살린-6-카브알데히드 90 582.2
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(피페라진-1-일)에타논과 알데히드( RaHC =O)와의 반응:
Figure 112009026219766-PCT00197
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(피페라진-1-일)에타논
단계(i): 트리플루오로아세트산(13당량)을 0℃에서 디클로로메탄(10ml/mmol) 중의 3급-부틸 4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-카복실레이트(실시예 101)(1당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 197:
1-(4-((5- 클로로 -2- 페닐 -1H- 이미다졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-일)-2-((1-(4- 메톡시 -2,6-디 메틸페닐설 포닐)피페리딘-2-일) 메톡시 ) 에타논
단계(ii): 4-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-5-카브알데히드(1.5당량) 및 아세트산(촉매)을 디클로로메탄(25ml/mmol) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)에타논(1당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이 드라이드(4당량)를 첨가하고, 25℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산염 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트 중의 3% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 50%
MS, m/z 630.2(MH+)
하기 표에 열거된 예시 화합물은, 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)에타논으로부터, 실시예 197(단계(ii)에 대해 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 상응하는 알데히드(RaHC=O)와의 반응에 의해 제조되었다. 사용된 케톤은 시판중이고, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 기술된 공정에 따라 합성된다.
실시예 알데히드 ( R a HC =O) 수율(%) MS , m/z ( MH + )
198 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 40 548.2
199 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-카브알데히드 30 575.2
212 2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트알데히드 40 565.3
214 2-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)피리미딘-5-카브알데히드 10 655.3
알데히드의 제조:
2-((4- 플루오로페닐 )( 메틸 )아미노)피리미딘-5- 카브알데히드
(예시 화합물 214의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00198
단계(i): 디메틸 설폭사이드(6.5㎖) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘(2.5mmol)의 용액에 4-플루오로-N-메틸아닐린을 첨가한 다음, 탄산칼륨(5mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 상기 반응이 종결되면, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기 상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
수율: 35%
단계(ii): 시안화구리(2당량)를, 디메틸포름아미드(3ml/mmol) 중의 5-브로모-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸피리미딘-2-아민(1mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하고, 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 상기 반응이 종결되면, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기 상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였 다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다.
수율: 25%
단계(iii): 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1M 용액, 0.75mmol)를 벤젠(8㎖) 중의 2-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(0.5mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 10% 염산(5㎖)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 중탄산염 포화 용액으로 중성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과시키며, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 수속 합성 단계에서 바로 사용하였다.
2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)아세트알데히드
(예시 화합물 212의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00199
단계(i): 테트라하이드로푸란(2ml/mmol) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(13.27mmol)의 용액을 아르곤하에 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(2ml/mmol) 중의 메톡시-메틸-트리페닐-포스핀(8.84mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(2ml/mmol) 중의 1-메틸-피페리딘-4-온(4.42mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응이 종결될 때까지 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6N 염산(22㎖)을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 수성 상을 디에틸 에테르(10㎖)로 세척한 다음, 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성이 되게 하고, 디클로로메탄(4×75㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 후속 합성 단계에서 바로 사용하였다.
수율: 95%
단계(ii): 무수 테트라하이드로푸란(2ml/mmol) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(11.7mmol)의 용액을 아르곤하에 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(2ml/mmol) 중의 메톡시-메틸-트리페닐-포스핀(7.8mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(2ml/mmol) 중의 1-메틸-피페리딘-4-카브알데히드(3.9mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응이 종결될 때까지 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6N 염산(22㎖)을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 수성 상을 디에틸 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음, 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성이 되게 하고, 디클로로메탄(4×75㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 후속 합성 단계에서 바로 사용하였다.
수율: 95%
1-(2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )아세틸)피페리딘- 4-온( 실시예 116)과 아민(R c R d NH)과의 반응:
Figure 112009026219766-PCT00200
실시예 116:
1-(2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )아세틸)피페리딘-4-온
단계(i): 4-피페리디논 1수화물 하이드로클로라이드(260mg, 2.692mmol), 트리에틸아민(0.560ml, 4.038mmol) 및 4-메틸모르폴린(1.62ml, 14.805mmol)을 순서대로, N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤 리딘-2-일)메톡시)아세트산(산 구조 단위 S27)(1.0g, 2.692mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 벤조-트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.42g, 3.230mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(30㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 용액(20㎖)에 취하며; 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(4×10㎖). 상기 합한 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 용액(20㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디에틸 에테르/디클로로메탄/암모니아 용액(25% 수용액)(100:100:2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 430mg(35%)
MS, m/z 540.3(MH+)
실시예 130:
1-(4- 플루오로 -1,4'- 비피페리딘 -1'-일)-2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )-피페리딘-2-일) 메톡시 ) 에타논
단계(ii): 1-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)-피페리딘-4-온(실시예 116)(100mg, 0.221mmol) 및 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(30mg, 0.221mmol)을 1,2-디클로로에탄(4㎖)과 트리에틸아 민(0.036ml, 0.265mmol)과의 혼합물에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(66mg, 0.309mmol) 및 아세트산(0.013ml, 0.221mmol)을 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 첨가하였다. 상기 수성 상을 디에틸 에테르(2×20㎖)로 추출한 다음, 상기 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(10㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시키며, 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(20:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 70mg(59%)
MS, m/z 540.3(MH+)
하기 표에 열거된 예시 화합물은, 1-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페리딘-4-온(실시예 116)으로부터, 실시예 130(단계(ii)에 대해 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 상응하는 아민(RcRdNH)과의 반응에 의해 제조되었다. 상기 반응은 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링되고, 반응 시간은 약 15시간이었다. 일부 경우, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드가 후속적으로 첨가된다. 상기 아민이 하이드로클로라이드(×HCl) 형태로 존재하는 경우, 트리에틸아민은 전혀 첨가되지 않는다. 사용된 아민은 시판중이고, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 기술된 공정에 따라 합성된다.
실시예 아민 ( R c R d NH ) 수율(%) MS , m/z ( MH + )
136 2-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)에탄아민 79 644.4
144 5,6,7,8-테트라하이드로아미다조[1,2-a]피라진 70 560.2
145 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진 75 561.2
아민의 제조:
5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진
(예시 화합물 144의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00201
단계(i): 2-아미노피라진(25g, 262.9mmol) 및 클로로아세트알데히드(50% 수용액, 50ml, 394mmol)의 혼합물을 탄산수소나트륨(33.1g, 394mmol)의 존재하에 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 포화 탄산칼륨 용액(100㎖)을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄으로 추출하고, 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 95:5 + 5% NH4OH [35%])에 의해 정제시켰다.
수율: 7.6g(24%)
단계(ii): 이미다조[1,2-a]피라진(7.2g, 60.44mmol)을 2-메톡시에탄올(100㎖)에 용해시켰다. 산화백금(IV)(1.2g, 5.13mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 오토클레이브 속에서 4bar의 수소압하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질소로 플러딩시키고, 셀라이트 상에서 여과하며, 농축시키고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중 디클로로메탄/7N 암모니아 95:5)에 의해 정제시켰다.
수율: 5.7g(76%)
5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진
(예시 화합물 145의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00202
단계(i): N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(29.5ml, 220mmol)을 톨루엔(110㎖) 중의 피라진-2-아민(18.98g, 200mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2.25시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키며, 톨루엔으로 공증발시켰다.
수율: 32.89g(100%)
단계(ii): 메탄올(150㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.0g, 245mmol)의 용액을 빙냉시키면서 메탄올(450㎖) 중의 (E)-N,N-디메틸-N'-(피라진-2-일)포름알데히드 아미드(38.27g, 233mmol) 및 나트륨 아세테이트(20.1g, 245mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가열하고, 농축시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄/메탄올 중의 7M 암모니아 용액(약 9:1)으로 연마하고, 목적하는 고체를 여과 제거하고 디클로로메탄/메탄올 중의 7M 암모니아 용액(약 9:1)으로 세척하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 에탄올로 공증발시킨 다음, 에탄올로부터 결정화하였다. 에탄올로부터 생성된 고체의 추가 재결정화는 최종으로 정제된 생성물을 제공한다.
수율: 24.55g(76%)
단계(iii): 폴리인산(250g)을 (Z)-N'-하이드록시-N-(피라진-2-일)-포름이미드 아미드(25.07g, 181mmol)에 첨가한 다음, 생성된 반응 혼합물을 90℃로 즉시 가열시킨다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 고온 반응 혼합물을 빙수에 붓고 탄산수소나트륨을 사용하여 염기성이 되게 한다. 상기 수성 상을 디클로로메탄(1ℓ, 3×0.5ℓ)으로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 농축시켰다. 상기 조 생성물을 몇몇 뱃치에서 에탄올로부터 재결정화시켰다.
수율: 18.10g(83%)
단계(iv): 산화백금(IV)(2.75g, 12.1mmol)을 질소하에 2-메톡시에탄올(150㎖) 중의 산화칼슘(9.30g, 166mmol) 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(18.10g, 151mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하에 21.5시간 동안 교반하고 셀라이트로 여과시키며 디클로로메탄/에탄올(9:1)로 세척하였다. 상기 여과물을 농축시키고 톨루엔 및 디이소프로필 에테르로 공증발시킨 다음, 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 셀라이트 상에서 여과하며, 에틸 아세테이트로 세척하고 다시 농축시켰다. 상기 잔사를 고온 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 여과 하며, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공에서 7시간 동안 농축시켰다.
수율: 17.12g(92%)
(S)-2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일)- 메톡시 )- 아세트아미드 유도체의 제조:
Figure 112009026219766-PCT00203
실시예 127:
(S)-2-((2-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)- 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일) 에타논
단계(a): 디클로로메탄(60㎖) 중의 클로로설폰산(7.3ml, 110.13mmol)을 디클 로로메탄(50㎖) 중의 3,5-디메틸아니솔(3.1g, 22.03mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 10분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 빙수(300㎖)를 서서히 적가하고, 상기 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 상기 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄(50㎖) 중의 펜타플루오로페놀(4.1g, 22.03mmol) 및 트리에틸아민(6.1ml, 44.05mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(50㎖)에서 제조된 설포닐 클로라이드의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 헥산/디에틸 에테르/디클로로메탄(20:1:2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
수율: 6.1g(72%)
[상기 바람직하지 못한 레지오이성체는 14%의 수율로 분리되었다.]
단계(b): 퍼플루오로페닐 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠설포네이트(1.5g, 3.92mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(2.18g, 7.85mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 중의 아미노 알콜(S)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메탄올(960mg, 5.89mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 취하고, 10% 수성 암모늄 클로라이드 용액(20㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 헥산/디에틸 에테르/디클로로메탄(3:2:2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 1.2g(85%)
단계(c): 3급-부틸 2-브로모아세테이트(1.02ml, 6.07mmol)를 실온에서 황산수소테트라-n-부틸암모늄(113mg, 0.332mmol), 수성 수산화나트륨 용액(6.64g, 물(7㎖) 중의 165.98mmol) 및 톨루엔(5㎖)의 혼합물에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 톨루엔(5㎖) 중의 (S)-(2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메탄올(1.2g, 3.32mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가열한 다음, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 상들을 분리하고, 상기 수성 상을 디에틸 에테르(2×20㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 1.79g(>99%)
단계(d): (S)-3급-부틸 2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)아세테이트(1.58g, 3.32mmol)를 테트라하이드 로푸란(10㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(531mg, 물(0.5㎖) 중의 13.28mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)을 첨가하였다. 상기 수성 상의 pH 값을 2M 염산을 사용하여 pH 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 580mg(42%)
단계(e): 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(65mg, 0.358mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.117ml, 1.073mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 (S)-2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)아세트산(150mg, 0.358mmol)의 용액에 첨가하였다. 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(188mg, 0.429mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(20㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 용액(10㎖)에 취하며, 상기 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출(20㎖)하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디에틸 에테르/디클로로메탄/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(20:10:10:0.4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 90mg(43%), 오렌지색 오일
MS, m/z 595.2(MH+)
실시예 185:
(S)-2-((2-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)- 메톡시 )-1-(4-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1-일) 에타논
단계(e): N,N'-카보닐디이미다졸(131mg, 0.813mmol)을 디클로로메탄(5㎖) 중의 (S)-2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-아세트산(단계 d, 실시예 127)(325mg, 0.775mmol)의 용액에 첨가하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(5㎖) 중의 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진(152mg, 0.775mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액(10㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 수성 상을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(40:10:0.5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 263mg(57%)
MS, m/z 599.3(MH+)
하기 표에 열거된 예시된 화합물들은 실시예 185에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 상응하는 출발 물질로부터 제조되었다. 반응의 진행은 각각의 경우 박 층 크로마토그래피에 의해 모니터링되고, 이를 기준으로 하여, 유사한 반응의 반응 시간이 상응하게 채택되었다. 상기 반응 온도 및 시약의 상당량은 유사한 반응과 다소 상이할 수 있다. 사용된 출발 물질은 시판중이고 기술된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 아미노 알코올 아민 ( R 5 R 6 NH ) 수율(%) (5단계에 걸친) MS , m/z ( MH + )
1863 (S)-피페리딘-2-일메탄올4 4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드5 14 532.2
187 (S)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메탄올 4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-피페리딘 18 584.3
3 상기 하이드로클로라이드 침전은, 디에틸 에테르(5당량) 중의 2M 염화수소 용액을 첨가하면서, 유리 염기의 메틸 에틸 케톤 용액으로부터 수행되었다.
4 사용된 (S)-아미노 알콜을 다음과 같이 사용하였다: 브롬화수소-테트라하이드로푸란 착물(3당량, 테트라하이드로푸란 중의 1M 용액)을 테트라하이드로푸란(4ml/mmol) 중의 카복실산(1당량)의 0℃로 냉각된 현탁액에 적가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온에서 추가로 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3M 수산화나트륨 용액을 첨가한 다음, 6시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(4×)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 정제하지 않고 후속 합성에서 사용하였다.
5 상기 아민 R5R6NH을 3-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드(예시 화합물 165의 합성에서 사용됨)와 유사하게 제조하였다[유사 공정 추가 참조: J. Chao et al., Tetrahedron Lett., 2007, 48, 791]
치환된 (S)-2-((2-( 페닐설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)- 메톡시 )아세트산 유도체과 아민(R 5 R 6 NH)과의 반응:
Figure 112009026219766-PCT00204
실시예 133:
(S)-2-((2-(2,4- 디클로로페닐설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일) 에타논
본 화합물의 합성은 실시예 185에 기지된 합성과 대부분 유사하게 수행되었다. 그러나, 합성 단계(a)는 생략되고, 합성 단계(b)는 다음과 같이 수행되었다.
단계(b): 트리에틸아민(1.27ml, 9.19mmol)을 디클로로메탄(10㎖) 중의 (S)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메탄올(1.0g, 6.13mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(10㎖) 중의 2,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.35g, 5.51mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(20㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 수성 상을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 수성 상을 디클로로메탄(30㎖)으로 추출하 였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시킨 다음, 상기 조생성물을 헥산/디에틸 에테르/디클로로메탄(1:1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 1.59g(70%)
합성 단계(c) 내지 (e)는 실시예 185에 기술한 공정과 유사하게 수행되었다. 실시예 133의 표제 화합물(투명한 오일)을 이러한 방식으로 3개의 단계에 걸쳐 85%로 수율로 수득하였다.
MS, m/z 585.3(MH+)
하기 표에 열거한 예시 화합물을 (S)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메탄올, 상응하는 설포닐 클로라이드(R1SO2Cl) 및 상응하는 아민(R5R6NH)으로부터 실시예 133과 유사하게 제조하였다.
실시예 설포닐 클로라이드 ( R 1 SO 2 Cl ) 아민 ( R 5 R 6 NH ) 수율(%) (4단계에 걸친) MS , m/z ( MH + )
142 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진 62 557.2
182 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘 56 556.2
183 2,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘 20 594.1
184 2,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 1-((1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸)피페라진 28 609.2
1896 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 1-((1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸)피페라진 14 571.3
6상응하는 염기를 상응하는 디하이드로클로라이드(2×HCl)로 다음과 같이 전환하였다. 상기 유리 염기를 소량의 디클로로메탄/디에틸 에테르(1:5)에 용해시키고; 디 에틸 에테르(3당량) 중의 2M 염화수소 용액을 첨가하고, 생성된 디하이드로클로라이드를 여과 제거하였다.
실시예 135:
(S)-2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 ) 아제티딘 -2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)피페라진-1-일) 에타논
Figure 112009026219766-PCT00205
단계(i): 3급-부틸 2-브로모아세테이트(0.799ml, 5.45mmol)를 실온에서 황산수소테트라-n-부틸암모늄(122mg, 0.363mmol), 수성 수산화나트륨 용액(7.27g, 물(7㎖) 중의 181.7mmol) 및 톨루엔(5㎖)의 혼합물에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔(5㎖) 중의 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(680mg, 3.63mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 수성 상을 디에틸 에테르(2×20㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염화 나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 헥산/디에틸 에테르/디클로로메탄(2:1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 수율: 910mg(83%)
단계(ii): (S)-3급-부틸 2-((2-3급-부톡시-2-옥소에톡시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(890mg, 2.95mmol)를 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(708mg, 물(1㎖) 중의 17.72mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 재환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)을 첨가하였다. 상기 수성 상의 pH 값을 2M 염산을 사용하여 pH 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다. 수율: 700mg(97%)
단계(iii): 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(433mg, 2.39mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.798ml, 7.95mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 (S)-2-((1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-2-일)메톡시)아세트산(650mg, 2.65mmol)의 용액에 첨가하였다. 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.39mg, 3.18mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(20㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 용액(10㎖)에 취하고, 상기 수성 상을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축 시켰다. 상기 조 생성물을 디에틸 에테르/ 디클로로메탄/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(20:10:10:0.4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 수율: 580mg(53%)
단계(iv): 염화수소(3.47ml, 6.94mmol, 디에틸 에테르 중의 2M 용액)을 실온에서 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(2 ml; 2:5) 중의 (S)-3급-부틸 2-((2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)-메틸)아제티딘-1-카복실레이트(570mg, 1.39mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과 제거하고 건조시켰다. 수율: 520mg(89%)
단계(v): 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔(DBU)(0.15ml, 0.993mmol) 및 퍼플루오로-페닐 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠설포네이트(123mg, 0.298mmol)[합성하려면, 실시예 127을 참조한다]를 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 (S)-2-(아제티딘-2-일메톡시)-1-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 트리하이드로클로라이드(100mg, 0.238mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 재환류하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(20㎖) 및 에틸 아세테이트(30㎖)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하였다. 이어서, 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 상기 조 생성물을 디에틸 에테르/디클로로메탄/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(20:10:10:0.4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
수율: 40mg(33%), 황색 수지
MS, m/z 509.3(MH+)
치환된 2-((1-( 페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메톡시 ) 아세트아미드에 대한 피롤리딘 -2-일메탄올의 반응:
Figure 112009026219766-PCT00206
실시예 140:
(R)-2-((1-(4- 메톡시 -2,3,6- 트리메틸페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)피페라진-1-일) 에타논 디하이드로클로라이드
단계(i): 3급-부틸 2-브로모아세테이트(2.19ml, 14.91mmol)를 실온에서 황산수소테트라-n-부틸암모늄(334mg, 0.994mmol), 수성 수산화나트륨 용액(9.93g, 물(10㎖) 중의 43mmol) 및 톨루엔(7.5㎖)의 혼합물에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 톨루엔(7.55㎖) 중의 아미노 알콜(R)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.0g, 9.94mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가열한 다음, 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 수성 상을 디에틸 에테르(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(30㎖)으로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 여과하고, 후속 단계에서 사용하였다. 수율: 3.2g(>99%)
단계(ii): (R)-3급-부틸 2-((2-3급-부톡시-2-옥소에톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.2g, 10.15mmol)를 테트라하이드로푸란(25㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(2.44g, 물(2.5㎖) 중의 60.88mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 재환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)을 첨가하였다. 상기 수성 상의 pH 값을 2M 염산을 사용하여 pH 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다. 수율: 2.0g(76%)
단계(iii): N,N'-카보닐디이미다졸(328mg, 1.93mmol)을 디클로로메탄(5㎖) 중의 (R)-2-((1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산(500mg, 1.93mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(5㎖) 중의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(353mg, 1.93mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이어 서, 탄산수소나트륨 포화 용액(10㎖)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 상기 수성 상을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디에틸 에테르/디클로로메탄/메탄올/암모니아 용액(25% 수용액)(20:10:10:0.4)을 사용히여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 수율: 540mg(66%)
단계(iv): 염화수소(6.24ml, 12.48mmol, 디에틸 에테르 중의 2M 용액)를 실온에서 에틸 아세테이트/-디에틸 에테르(30ml; 1:2) 중의 (R)-3급-부틸 2-((2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(530mg, 1.25mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과 제거하고 건조시켰다.
수율: 440mg(81%)
단계(v): 트리에틸아민(0.172ml, 1.25mmol)을 디클로로메탄(5㎖) 중의 (R)-1-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(피롤리딘-2-일메톡시)에타논 트리하이드로클로라이드(120mg, 0.277mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄(5㎖) 중의 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드10(58mg, 0.249mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 가열하고 상기 온도에서 3일 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액(5㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 수성 상을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시킨 다음, 상기 조 생성물을 디에틸 에테르/ 디클로로메탄/-메탄올/-암모니아 용액(25% 수용액)(20:10:10:0.4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 상기 조 생성물을 소량의 디클로로메탄/디에틸 에테르에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(2.5당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 건조시켰다.
수율: 80mg(47%), 백색 고체
MS, m/z 537.2(MH+)
하기 표에 열거된 예시 화합물은 상응하는 출발 물질들로부터 실시예 140에 대해 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 제조되었다. 상기 반응의 진행은 각각의 경우 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링되고, 이를 토대로 하여, 유사한 반응에서의 반응 시간이 상응하게 채택되었다. 반응 온도 및 사용되는 시약의 상당량은 유사한 반응에서 상이할 수 있다. 단계(v)에서 사용된 트리에틸아민의 양은 각각의 경우 아민 하이드로클로라이드(×HCl)의 화학양론에 따라 채택되었다. 사용된 출발물질은 시판중이거나 기술된 공정에 따라 제조된다.
실시예 아미노 알코올 아민 ( R 5 R 6 NH ) 설포닐 클로라이드 ( R 1 SO 2 Cl ) 수율(%) (5단계에 걸친) MS , m/z ( MH + )
1527 (R)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 2-클로로-6-메틸벤즈-1-설포닐 클로라이드 34 513.1
1618 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘 2-클로로-6-메틸벤즈-1-설포닐 클로라이드 27 512.1
1628 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 2-클로로-6-메틸벤즈-1-설포닐 클로라이드 20 513.1
1638 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-피페라진 2-클로로-6-메틸벤즈-1-설포닐 클로라이드 11 527.1
167 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트9 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드10 53 537.3
1778 (R)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트9 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드10 16 537.3
180 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드10 10 523.2
181 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드10 8 537.3
1908 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-피페라진 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드10 20 522.3
7 상기 하이드로클로라이드 침전은, 디에틸 에테르(10당량) 중의 2M 염화수소 용액을 첨가하면서 상기 유리 염기의 디클로로메탄 용액으로부터 수행되었다.
8 상기 하이드로클로라이드 침전은, 디에틸 에테르(3 내지 5당량) 중의 2M 염화수소 용액을 첨가하면서 상기 유리 염기의 메틸 에틸 케톤/(임의의) 디에틸 에테르 용액으로부터 수행되었다.
9 사용되는 Boc-보호된(R)- 또는(S)-아미노 알콜은 다음과 같이 제조하였다: 브롬화 수소-테트라하이드로푸란 착물(1.5당량, 테트라하이드로푸란 중의 1M 용액)을, 테트라하이드로푸란(50ml/mmol) 중의 상기 Boc-보호된 카복실산(1당량)의 0℃로 냉각된 용액에 적가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 탄산칼륨을 상기 혼합물에 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 수성 상을 디에틸 에테르(3×)로 추출하고, 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(1×)으로 세척한 다음, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다(참조: Timothy J. Wilkinson et al.; Org. Lett.; 2000; 155-158).
10 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 다음과 같이 제조하였다: 디클로로메탄(25ml/mmol) 중의 클로로설폰산(5당량)을 디클로로메탄(25ml/mmol) 중의 3,5-디메틸아니솔(1당량)의 0℃로 냉각된 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 빙수에 서서히 적가하고 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다.
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-아세트산(산 구조 단위 S27 )과 아민( R 5 R 6 NH )과의 반응:
Figure 112009026219766-PCT00207
실시예 201:
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(피리딘-4-일)-피페리딘-1-일) 에타논
디이소프로필에틸아민(2.5당량)에 이어서 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(1당량) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(1.5당량)를 디클로로메탄(5ml/mmol) 중의 산 구조 단위 S27(1당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, 4-(피페리딘-4-일)피리딘(1.2당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기 반응이 종결될 때까지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(30㎖)으로 희석하고, 암모늄 클로라이드 포화 용액, 염화나트륨 포화 용액, 탄산수소나트륨 포화 용액, 그리고 다시 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2% 메탄올)에 의해 정제하였다.
수율: 40%
MS, m/z 516.2(MH+)
하기 표에 열거된 예시 화합물은 상응하는 출발물질들로부터 실시예 201에 대해 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 제조되었다. 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸 페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산(산 구조 단위 S27)을 상응하는 아미노알콜로부터 상응하는 카복실산을 제조하기 위한 실시예 202 및 210에서 기술관 방법과 유사하게 합성하고, 4-메톡시-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드는 (2당량의 클로로설폰산이 사용된 점을 제외하고는) 실시예 167에 기술된 공정과 유사하게 제조되었다.
실시예 아민 ( R 5 R 6 NH ) 수율(%) MS , m/z ( MH + )
200 6-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 50 588.2
211* 2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진 11 559.3
217 3-(피페리딘-4-일)피리딘 50 516.2
* 상기 반응은 디클로로메탄 대신 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행되었다.
아민의 제조 :
6- 플루오로 -2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
(예시 화합물 200의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00208
단계(i): 메탄올(15㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.12mmol) 및 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.6mmol)의 용액에, 질소하에 25℃에서, 촉매량의 아세트산에 이어 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.5당량)을 첨가하였다. 상기 생성된 용액을 상기 반응이 종결될 때까지(TLC 모니터링) 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음을 상기 반응 혼합물에 첨 가한 다음, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄(100㎖)에 취하고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 조 생성물을 후속 합성 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 50%
단계(ii): 트리플루오로아세트산(13당량)을 0℃에서 디클로로메탄(10ml/mmol) 중의 3급-부틸 4-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(1당량)의 용액에 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 조 생성물을 진공에서 건조시켰다. 이와 같이 수득한 아미노를 추가의 정제 없이 반응시켰다.
2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진
(예시 화합물 211의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00209
단계(i): 수산화나트륨(9.4g, 0.23mol; 분말) 및 황산수소테트라부틸암모늄(0.8g, 2.36mmol)을 아세토니트릴(33㎖) 중의 1H-피롤(4g, 0.06mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-클로로에틸아민 하 이드로클로라이드(8.2g, 0.07mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 재환류시키고, 상기 고체를 여과 제거한 다음, 상기 여과물을 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 진공에서 증류에 의해 정제하였다. 수율: 30%
단계(ii): 트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 에탄올(20㎖) 중의 1-(2-아미노에틸)피롤(9mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 용액(9mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 25℃로 냉각시키고 상기 온도에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다. 수율: 40%
단계(iii): 메탄올(15㎖) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.68mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(3.9mmol)의 용액에, 질소하에 25℃에서, 촉매량의 아세트산에 이어서 나트륨 시아노-보로하이드라이드(2.5당량)를 첨가하였다. 상기 생성된 용액을 반응이 종결될 때까지(TLC 모니터링) 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄(100㎖)에 취하고 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 조 생성물을 하기 합성 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 40%
단계(iv): 에틸 아세테이트(30ml, 포화 용액) 중의 3급-부틸 4-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.8mmol) 및 염화수소의 용액을 반응이 종결될 때까지(TLC 모니터링) 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 조 생성물을 진공에서 건조시켰다. 이와 같이 수득한 아민을 추가 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다.
3-(피페리딘-4-일)피리딘
(예시 화합물 217의 합성에서 사용됨)
Figure 112009026219766-PCT00210
단계(i): n-부틸리튬(2당량)을 -78℃에서 2시간에 걸쳐 무수 테트라하이드로푸란(250㎖) 중의 3-브로모피리딘(1당량)의 용액에 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-벤질-피페리돈(3g, 50ml의 테트라하이드로푸란 중)을 -78℃에서 30분에 걸쳐 상기 용액에 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 상기 반응이 종결되면, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 4% 메탄올)에 의해 정제하였다. 수율: 20%
단계(ii): 80% 황산을 0℃에서 메탄올(10㎖) 중의 1-벤질-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-올(1g)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 4일 동안 유지하고, 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 상기 반응이 종결되면, 과량의 메탄올을 제거한 다음, 상기 혼합물을 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH 14로 조절하고, 디클로로메탄(4×100㎖)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 조 생성물을 후속 합성 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 정량적
단계(iii): 10% Pd/C(600mg)을 아르곤하에 메탄올(10㎖) 중의 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리딘(950mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기하에 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS 분석에 의해 모니터링하고, 상기 반응이 종결되는 경우, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 메탄올로 세척하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축시키고, 상기 조 생성물을 후속 합성 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 정량적
단계(iv): 메탄올(10㎖) 중의 3-(1-벤질피페리딘-4-일)피리딘(650mg)의 용액에, 아르곤하에, Pd(OH)2(600mg)에 이어서 촉매량의 아세트산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기하에 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS 분석에 의해 모니터링하고, 상기 반응이 종결되는 경우, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 메탄올로 세척하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축시키고, 상기 조 생성물을 후속 합성 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 정량적
실시예 215:
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 에타논
Figure 112009026219766-PCT00211
단계(i): 디클로로메탄(5ml/mmol) 중의 산 구조 단위 S27(1.5g)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민(2.5당량)에 이어서 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(1당량)을 첨가한 다음, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.2당량, 디클로로메탄에 용해됨)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 종결될 때까지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액, 염화나트륨 포화 용액, 탄산수소나트륨 포화 용액, 그리고 다시 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였 다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 수율: 80%
단계(ii): 탄산칼슘(2.5당량)을 디옥산(20㎖) 중의 N-메틸피페라진(3.6mmol) 및 1-(6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐-설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논(3mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 생성된 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, 크산트포스(2mmol)에 이어 팔라듐 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.15mmol)을 아르곤하에 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하며, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디클로로메탄에 취하고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 4% 메탄올)에 의해 정제시켰다.
수율: 10%
MS, m/z 585.3(MH+)
치환된 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메톡시 )아세트산 유도체의 제조:
Figure 112009026219766-PCT00212
실시예 202:
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일) 에타논
단계(i): 테트라하이드로푸란(5ml/mol) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르(25mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 수소화리튬알루미늄(2당량)의 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 4시간 동안 재환류하였다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 황산나트륨 포화 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축시키고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 수율: 50%
단계(ii): 디클로로메탄(5㎖) 중의 (1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)-메탄올(0.67mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(5당량)에 이어서 촉매량의 디메틸아미노피리딘(0.01당량)을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄(2㎖) 중의 4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠설포닐 클로라이드(1.2당량)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 반응이 종결될 때까지(TLC 모니터링) 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(50㎖)으로 희석하고, 황산구리 포화 용액(4×15㎖) 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다. [4-메톡시-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드는 (2당량의 클로로설폰산을 사용하는 점을 제외하고는) 실시예 167에 대해 기술한 공정과 유사하게 제조되었다.] 수율: 75%
단계(iii): 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.33당량) 및 35% 수산화나트륨 용액(3㎖)을 0℃에서 톨루엔(3㎖) 중의 (1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메탄올(0.47mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 3급-부틸 브로모아세테이트(1.5당량)를 0℃에서 상기 냉각 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 상기 반응이 종결될 때까지(TLC 모니터링) 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하고, 상기 유기 상을 pH 값이 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 이어서, 염화나트륨 포화 용액으로 추출하고, 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다. 수율: 66%
단계(iv): 트리플루오로아세트산(13당량)을 0℃에서 디클로로메탄(10ml/mmol) 중의 3급-부틸 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테 트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)아세테이트(1당량)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다.
단계(v): 디클로로메탄(5ml/mmol) 중의 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일)메톡시)아세트산(1당량)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민(2.5당량)에 이어서 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(1당량) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(1.2당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 종결될 때까지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄(30㎖)으로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액, 염화나트륨 포화 용액, 탄산수소나트륨 포화 용액, 그리고 다시 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2% 메탄올)에 의해 정제하였다.
수율: 60%
MS, m/z 585.3(MH+)
하기 표에 열거된 예시 화합물들은 실시예 202(단계(v))에 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 상응하는 설포닐 클로라이드로부터 제조되었다.
실시예 설포닐 클로라이드 ( R 1 SO 2 Cl ) 수율(%) (5단계에 걸친) MS , m/z ( MH + )
203 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 18 577.2
204 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 10 557.2
실시예 210:
2-((1-(6- 메톡시나프탈렌 -2- 일설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)피페라진-1-일) 에타논
Figure 112009026219766-PCT00213
단계(i): 수산화나트륨(0.7g)을 물(20㎖) 중의 나트륨 6-하이드록시나프탈렌-2-설포네이트(9mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액에 50 내지 55℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 황산디메틸(1.1당량)에 이어서 염화나트륨(3.3g)을 첨가하였다. 상기 고체를 여과 제거하고, 염화나트륨 포화 용액 및 톨루엔으로 세척하였다. 이어서, 상기 조 생성물을 건조시켰다. 수율: 75%
단계(ii): 티오닐 클로라이드(0.25㎖)를 0℃에서 질소하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 나트륨 6-메톡시나프탈렌-2-설포네이트(2mmol)의 용액에 첨 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 여기에 빙수(20㎖)를 첨가하였다. 고체를 여과 회수하고 빙수로 세척하였다. 이어서, 상기 고체를 디클로로메탄(25㎖)에 취하고, 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 수율: 75%
단계(iii): 트리에틸아민(2.5당량)을 디클로로메탄(10㎖) 중의 피페리딘-2-일메탄올(1.5mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄(5㎖) 중의 6-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(1.5mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 상기 반응이 종결될 때까지(TLC 모니터링) 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물로 추출하였다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)에 의해 정제하였다. 수율: 50%
단계(iv): 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.33당량) 및 35% 수산화나트륨 용액(4.5㎖)을 0℃에서 톨루엔(4.5㎖) 중의 (1-(6-메톡시나프탈렌-2-일설포닐)-피페리딘-2-일)메탄올(0.75mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 3급-부틸 브로모아세테이트(1.5당량)를 0℃에서 상기 냉각 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 상기 반응이 종결될 때까지(TLC 모니터링) 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 상기 유기 상을 상기 pH 값이 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 이어서, 염화나트륨 포화 용액으로 추출하고, 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 수율: 90%
단계(v): 트리플루오로아세트산(13당량)을 0℃에서 디클로로메탄(10ml/mmol) 중의 3급-부틸 2-((1-(6-메톡시나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세테이트(1당량)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다.
단계(vi): 디클로로메탄(5ml/mmol) 중의 2-((1-(6-메톡시나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-2-일)-메톡시)-아세트산(1당량)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸-아민(2.5당량)에 이어서 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(1당량) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(1.5당량)를 첨가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(1.2당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 반응이 종결될 때까지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액, 염화나트륨 포화 용액, 탄산수소나트륨 포화 용액, 그리고 다시 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 상기 유기 상을 건조시키며(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2% 메탄올)에 의해 정제시켰다.
수율: 50%
MS, m/z 559.3(MH+)
실시예 121 내지 126 및 148 내지 150 :
반응식:
Figure 112009026219766-PCT00214
AAV 1: 설포닐화반응
5당량의 상응하는 아미노 알콜을 디클로로메탄(약 1.5ml/mmol)에 용해시키고, 디클로로메탄(약 1.5ml/mmol)에 용해된 상응하는 설포닐 클로라이드(1당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 설포닐 클로라이드가 완전히 반응하면(TLC 모니터링), 상기 뱃치를 5% HCl로 3회 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켰다.
AAV 2: 에테르화반응
상응하는 알콜(1당량)을 THF(약 5.5ml/mmol)에 용해하고 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(1.2당량)을 수분획으로 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음, 3급-부틸 브로모아세테이트(2.5당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 상기 뱃치를 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 2히 추 출하며, 합한 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
AAV 3: 3급-부틸 에스테르 개열
상응하는 3급-부틸 에스테르를 디클로로메탄(약 15ml/mmol)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(약 3.25ml/mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 3급-부틸 에스테르가 완전히 반응할 때까지(TLC 모니터링) 실온에서 교반한 다음, 진공에서 농축 건조시켰다. 최종으로, 톨루엔을 상기 잔사에 3회 첨가하고, 농축 건조시켰다.
AAV 4: 아민 커플링
상응하는 카복실산(1당량)을 디클로로메탄(약 8ml/mmol)에 용해하고, 1,1'-카보닐디이미다졸(약 1.05당량)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(약 8ml/mmol)에 용해된 상응하는 아민(1당량)을 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 상기 뱃치를 염화암모늄 포화 용액으로 3회 세척하고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 3회 세척하며, 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 최종으로 진공에서 농축 건조시켰다.
산 구조 단위(I) ( AAV 1 내지 AAV 3):
(Ia) 2-((1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산
AAV 1에 따라, 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(58.7mmol)를 2-(하이드록 시메틸)-피페리딘과 77% 수율로 반응시켜 (1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)-메탄올을 형성하였다. 이를 추가로 AAV2에 따라 반응시켜, 3급-부틸 2-((1-(4-브로모-페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세테이트를 38%(17.3mmol)의 수율로 수득하였다. 최종으로, AAV 3에 따라 3급-부틸 에스테르 개열시켜 2-((1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)-메톡시)아세트산을 손실 없이 수득하였다.
(Ib) 2-((1-(3-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산
AAV 1에 따라, 3-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(58.7mmol)를 2-(하이드록시메틸)-피페리딘과 80% 수율로 수득하여 (1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)-메탄올을 형성하였다. 이를 AAV2에 따라 추가로 반응시켜, 3급-부틸 2-((1-(3-브로모-페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세테이트를 31%(14.9mmol)의 수율로 수득하였다. 최종으로, AAV3에 따라 3급-부틸 에스테르 개열시켜 2-((1-(3-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)-메톡시)아세트산을 손실 없이 수득하였다.
(Ic)(1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메탄올
4- 브로모 -2,6-디메틸벤젠-1- 설포닐 클로라이드: 물 150ml 중의 아질산나트륨 42g의 용액을 200ml의 48% HBr 및 50g의 3,5-디메틸아닐린의 -5℃로 냉각시킨 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 최종으로, 상기 반응 혼합물을 88.3g의 구리(I) 브로마이드 및 150ml의 48% HBr의 80℃로 가열된 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 TLC 모니터링(실리카; 헥산)에 의해 관찰하였다. 상기 반응이 종결되면, 상기 생성물을 수증기 증류에 의해 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산)에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 1-브로모-3,5-디메틸벤젠을 60%(30g) 수율로 수득하였다.
150ml의 디클로로메탄에 용해된 위에서 수득된 브로마이드를 20분에 걸쳐 0℃에서 90ml의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 종료되면, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC(헥산)에 의해 모니터하였다. 상기 반응이 종료되면, 상기 반응 혼합물을 얼음 위에서 진탕시키고 디클로로메탄(매회 200㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산)에 의해 정제하였다. 목적하는 4-브로모-2,6-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드가 65%(29.8g)의 수율로 수득하였다.
(1-(4- 브로모 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일)메탄올: 탄산칼륨을 디클로로메탄(290㎖) 중의 (1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메탄올(22.5g)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(300㎖) 중의 피페리딘-2-일메탄올의 클로라이드(39g, 시판중, CAS No.: 3433372)의 현탁액을 0℃에서 45분에 걸쳐 상기 설포닐 클로라이드 현탁액에 첨가하였다. 첨가가 종료되면, 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(실리카; 10% EtOAc/헵탄)에 의해 모니터하였다. 상기 반응이 종료되면, 여과한 다음, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. (1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포 닐)피페리딘-2-일)메탄올을 61.2%(30g)의 수율로 수득하였다.
3급-부틸 2-((1-(4- 브로모 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )아세테이트: 180ml의 50% 나트륨 하이드록시 용액 및 180ml의 3급-부틸 브로모아세테이트를 18g의 (1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메탄올의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1.815g의 황산수소테트라-n-부틸암모늄을 첨가하고 실온에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 모니터하였다. 상기 반응이 종경되면, 400ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 상을 분리하였다. 상기 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 3급-부틸 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐-설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세테이트를 78.2%(18g)의 수율로 수득하였다.
AAV 3에 따라 40g의 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)-피페리딘-2-일)메톡시)아세테이트를 3급-부틸 에스테르 개열시키면 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐-설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트산이 76%의 수율로 수득된다.
실시예 121 :
2-((1-(3- 브로모페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-피페라진-1-일) 에타논
산 구조 단위(Ib)(6.4mmol)를 1-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 57%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 557.2(MH+)
실시예 122 :
2-((1-(3- 브로모페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)- 에타논
산 구조 단위(Ib)(4mmol)를 1-(4-피리딜)피페라진을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 97%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 537.1(MH+)
실시예 123 :
2-((1-(4- 브로모페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-피페라진-1-일) 에타논
산 구조 단위(Ia)(7.6mmol)를 1-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 73%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 557.2(MH+)
실시예 124 :
2-((1-(3- 브로모페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-피페리딘-1-일) 에타논
산 구조 단위(Ib)(5mmol)를 4-(2-피롤리디노에틸)-피페리딘을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 69%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 556.2(MH+)
실시예 125 :
2-((1-(4- 브로모페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-피페리딘-1-일) 에타논
산 구조 단위(Ia)(7.6mmol)를 4-(2-피롤리디노에틸)-피페리딘을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 71%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 556.2(MH+)
실시예 126 :
2-((1-(4- 브로모페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)- 에타논
산 구조 단위(Ia)(5mmol)를 1-(4-피리딜)피페라진을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 70%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 537.1(MH+)
실시예 148:
2-((1-(4- 브로모 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(1- 메틸 -피페 리딘-4-일)피페라진-1-일) 에타논
산 구조 단위(Ic)(7.1mmol)를 1-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 70%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 585.1(MH+)
실시예 149 :
2-((1-(4- 브로모 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)피페리딘-1-일) 에타논
산 구조 단위(Ic)(7.1mmol)를 4-(2-피롤리디오노에틸)-피페리딘을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 70%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 584.0(MH+)
실시예 150 :
2-((1-(4- 브로모 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(4-(피리딘-4-일)-피페라진-1-일) 에타논
산 구조 단위(Ic)(7.1mmol)를 1-(4-피리딜)피페라진을 사용하여 AAV4에 따라 반응시켰다. 목적하는 생성물이 79%의 수율로 수득되었다. HPLC-MS, m/z 565.0(MH+)
설포닐 클로라이드의 제조 :
2-메틸나프탈렌-1- 설포닐 클로라이드의 제조:
Figure 112009026219766-PCT00215
단계 A:
시판중인 1-나프틸설포닐 클로라이드(21.5g)을 -5℃에서 2-프로판올(7.3㎖)과 피리딘(25㎖)의 혼합물에 수분획으로 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 후처리후, DCM(75㎖) 및 1M HCl(75㎖)를 상기 온도에서 첨가하고, 상기 유기 상을 분리 제거하였다. 상기 수성 상을 DCM(3×75㎖)으로 추출하고, 합한 유기 상을 1M HCl(2× 50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후 완전히 농축시키고, 목적하는 생성물을 목적하는 순도로 수득하였다. 22.8g, 96%.
단계 B:
단계 A로부터의 표제 화합물(18.6g)을 THF(190㎖)에 용해시키고, 상기 혼합물을 보호 기체 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-헥산(51㎖) 중의 1.6M n-BuLi을 충분하게 서서히 첨가하여 상기 온도가 -70℃를 넘지 않게 한다. 상기 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, MeI(9.7㎖)를 첨가하였다. 상 기 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 NH4Cl(80㎖)를 상기 온도에서 첨가한 다음, 상기 혼합물을 EtOAc(500㎖)로 희석하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, 상기 수성 상을 EtOAc(2×120㎖)로 추출하며, 상기 합한 유기 상을 물(50㎖)과 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후 완전히 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는. 생성물을 수득하였다. 12.4g, 63%.
단계 C:
단계 B로부터의 표제 화합물(0.8g)을 4M HCl(31㎖)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 110℃에서 1 내지 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 15시간의 기간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고 완전히 농축시켰다; DCM(2×30㎖)으로 2회 공증발시킨 후 수득한 잔사를 고진공에서 건조시켰다. 이와 같이 수득한 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 0.47g, 70%.
단계 D:
단계 C로부터의 표제 화합물(0.46g)을 톨루엔(2.2㎖)에 현탁시키고, SOCl2(0.75㎖) 및 DMF(0.010㎖)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 용액이 존재할 때까지 9℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 완전히 농축시키고, 잔사를 고진공에서 건조시켰다. 이와 같이 수득한 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
2- 클로로나프탈렌 -1- 설폰산의 제조:
Figure 112009026219766-PCT00216
단계 A:
2-메틸나프탈렌-1- 설포닐 클로라이드의 제조, 단계 A로부터의 표제 화합물(20g)을 THF(213㎖)에 용해시키고, 상기 혼합물을 보호 기체 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-헥산(55㎖) 중의 1.6M n-BuLi을 충분하게 서서히 첨가하여 상기 온도가 -70℃를 넘지 않게 한다. 상기 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 헥사클로로에탄(21g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 상기 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 NH4Cl(100㎖)를 상기 온도에서 첨가한 다음, 상기 혼합물을 EtOAc(350㎖)로 희석하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, 상기 수성 상을 EtOAc(2×120㎖)로 추출하며, 상기 합한 유기 상을 물(50㎖)과 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후 완전히 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 수득하였다. 19.8g, 87%.
단계 B:
단계 A로부터의 표제 화합물(3g)을 EtOH(15.4㎖)에 용해시키고, TFA(0.04㎖)를 첨가하였다. 상기 생성된 용액을 5시간 동안 재환류시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 DCM(20㎖)에 용해시키고 물(10㎖)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 완전히 농축시켰다. 생성된 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 2.2g, 87%.
4- 메톡시나프탈렌 -1- 설폰산의 제조:
Figure 112009026219766-PCT00217
단계 A:
시판중인 나트륨 4-메톡시나프틸-1-설포네이트(2.5g)를 실온에서 물(5.2㎖) 및 농축 HCl(22㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 MeOH/EtOAc 1:15(총 400㎖)으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 완전히 농축시켰다. 생성된 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 1.2g, 52%.
하기 실시예의 제조는 하기 표에서 언급된 설폰산이 사용되는 점만 제외하고는 2-메틸나프탈렌-1- 설포닐 클로라이드에 대해 기술된 공정과 유사한 공정에 따 라 수행되었다.
Figure 112009026219766-PCT00218
실시예 179:
Figure 112009026219766-PCT00219
단계 A:
시판중인 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(50㎖)을 클로로포름(110㎖)에 넣었다. -5℃ 내지 -10℃에서, 클로로설폰산(73㎖)을 교반하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 냉각을 제거하고, 상기 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가열하였다. 상기 반응 용액을 얼음 위에 붓고, 상기 유기 상을 분리 제거하였다. 상기 수성 상을 DCM/MeOH 9:1(3×150㎖)으로 추출하고, 합한 유기 상을 빙수(2× 50㎖)로 세척하였 다. MgSO4 상에서 건조시킨 후 완전히 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 수득하였다. 8.4g, 10%.
단계 B:
실시예 107, 단계 4로부터의 표제 화합물(1.0g)을 DCM(19㎖)에 넣고, 0℃로 냉각시키고, Et3N(1.8㎖)을 첨가하였다. 이어서, 단계 A로부터의 표제 화합물(0.5g)을 상기 온도에서 신속하게 첨가하였다. TLC 모니터가 반응이 종결되었다고 지시할 때까지 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, NH4Cl 용액(10㎖)과 물(10㎖)을 첨가하고, 상기 유기 상을 분리 제거하였다. 상기 수성 상을 DCM(3×15㎖)으로 추출하며, 상기 합한 유기 상을 물(50㎖)과 NaCl 포화 용액(10㎖)으로 세척하였다. MgSO4에서 건조시킨 후 완전히 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(DCM/MeOH/NH3) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 638mg의 염기가 수득되며, H2O(21㎖) 및 TMSCl(302㎖)에 의해 이를 아세톤(10㎖)/에테르(10㎖)으로부터 침전하였다. 598mg, 46%, 533(MH+).
실시예 157, 160, 173 내지 176 및 191은, 하기 표에서 언급된 설포닐 클로라이드와 아민이 사용되는 점을 제외하고는 실시예 179에 기술된 공정과 유사한 공정에 따라 제조되었다. 시판되지 않는 설포닐 클로라이드의 제조는 상술한 바와 같이 수행되었다.
Figure 112009026219766-PCT00220
Figure 112009026219766-PCT00221
실시예 192: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-1-(4-(1-메 틸피페리 딘-4-일)피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure 112009026219766-PCT00222
CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 산(500mg, 1.4mmol), 아민(256mg, 1.4mmol) 및 HOAt(19mg, 0.14mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하였다. EDCl(296mg, 1.54mmol) 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2(20㎖) 첨가 후, 상기 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액(30㎖)으로 추출한 다음, 상기 수성 상을 분리 제거하고 CH2Cl2(15㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 정제하였다. 여과하고 진공에서 상기 용매를 제 거한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/(메탄올 중 7M NH3) 4/6-93/7)에 의해 정제하였다. 수율: 331mg, 45%
실시예 208: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(3-(피리딘-3- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 에타논의 제조
Figure 112009026219766-PCT00223
EDCl(402mg, 2.1mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 산(520mg, 1.4mmol), 3-(피롤리딘-3-일메틸)피리딘 디옥살레이트(527mg, 1.54mmol), HOAt(28.6mg, 0.21mmol) 및 DIPEA(0.98ml, 5.6mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 상기 용매를 제거한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/(메탄올 중 7M NH3), 99/1-96/4)에 의해 정제하였다. 수율: 378mg, 52%
실시예 206: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(1H-피롤로[ 3,4-c]피리딘 -2(3H)-일) 에타논의 제조
Figure 112009026219766-PCT00224
EDCl(486mg, 2.53mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 산(627mg, 1.69mmol), 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드(291mg, 1.86mmol), HOAt(34.5mg, 0.25mmol) 및 DIPEA(0.89ml, 5.07mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 상기 용매를 제거한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/(메탄올 중 7M NH3), 99/1-97/3)에 의해 정제하였다. 수율: 481mg, 60%
실시예 207: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-1-(2-(피리딘-3-일) 모르폴리노 ) 에타논의 제조
Figure 112009026219766-PCT00225
EDCl(497mg, 2.59mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 산(642mg, 1.73mmol), 2-(피리딘-3-일)모르폴린 옥살레이트(483mg, 1.90mmol), HOAt(35.3mg, 0.26mmol) 및 DIPEA(0.91ml, 5.18mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 상기 용매를 제거한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/(메탄올 중 7M NH3), 99/1-96/4)에 의해 정제하였다. 수율: 453mg, 51%
실시예 205: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-N-(2- (피라진-2- 일옥시 )벤질) 아세트아미드의 제조
Figure 112009026219766-PCT00226
EDCl(580mg, 3.02mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 산(749mg, 2.02mmol),(2-(피라진-2-일옥시)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(527mg, 2.22mmol), HOAt(41.2mg, 0.30mmol) 및 DIPEA(1.06ml, 6.05mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 상기 용매를 제거한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/(메탄올 중 7M NH3), 99/1-97/3)에 의해 정제하였다. 수율: 977mg, 87%
실시예 196: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-N-(4-(피라진-2- 일옥시 )벤질) 아세트아미드의 제조
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )아세틸 클로라이드의 제조
Figure 112009026219766-PCT00227
옥살릴 클로라이드(3.68ml, 42.8mmol) 및 촉매량의 DMF를 CH2Cl2(100㎖) 중의 상기 산(5.3g, 14.3mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교 반하였다. 진공에서 상기 용매 제거 후, 상기 잔사를 CH2Cl2(3×50㎖)로 공증발하였다. 수율: 5.38g, 96%
2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-N-(4-(피라진-2- 일옥시 )벤질) 아세트아미드의 제조
Figure 112009026219766-PCT00228
4-(피라진-2-일옥시)-벤질아민 하이드로클로라이드(439mg, 1.85mmol)를 CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 산 클로라이드(600mg, 1.54mmol) 및 Et3N(535㎕, 3.85mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/(메탄올 중 7M NH3), 95/5)에 의해 정제하였다. 수율: 468mg, 55%
실시예 195: 2-((1-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐설포닐 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-N-(3-(피라진-2- 일옥시 )벤질) 아세트아미드의 제조
Figure 112009026219766-PCT00229
EDCl(387mg, 2.0mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 산(500mg, 1.35mmol), (3-(피라진-2-일옥시)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(320mg, 1.35mmol), HOAt(27.5mg, 0.20mmol) 및 DIPEA(705㎕, 4.1mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 상기 용매를 제거한 후, 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/(메탄올 중 7M NH3), 99/1-95/5)에 의해 정제하였다. 수율: 412mg, 55%
실시예 193: N-(4-(4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)벤질)-2-((1-(4- 메톡시 -2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일) 메톡시 )-N- 메틸아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009026219766-PCT00230
메틸아민(350ml의 40% 수성 용액, 4.06mol)을 EtOH(500㎖) 중의 4-(브로모메틸)벤조니트릴(51.3g, 262mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, CH2Cl2(500㎖) 및 포화 NaHCO3 수용액(400㎖)을 첨가하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고 Na2SO4 상에서 NaCl 포화 수용액(250㎖)으로 추출하며, 상기 용매를 진공에서 여과 후 제거하였다. 상기 잔사를 Et2O(300㎖) 중의 1M HCl에 취하고 30분 동안 교반한 다음, 여과 제거하고, Et2O로 세척하였다. 상기 잔사를 H2O(500㎖)에 취하고, 수성 6M NaOH를 사용하여 염기성이 되게 한 후, CH2Cl2(500㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 제거하며, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 수율: 31.17g, 81%
Figure 112009026219766-PCT00231
Et3N(35.96ml, 256mmol)을 CH2Cl2(150㎖) 중의 아민(31.17g, 213mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, CH2Cl2(50㎖) 중의 벤질 클로로포르메이트(36.37ml, 256mmol)를 0℃의 온도에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 0.1M HCl(150㎖) 및 H2O(150㎖)로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고 여과 제거하며, 상기 용매를 진공에서 제거하였다.
Figure 112009026219766-PCT00232
황(3.41g, 107mmol)을 상기 카바메이트(62.1g, 최대 213mmol) 및 에틸렌디아민(192ml, 2.87 mol)의 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O(250㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×250㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(250㎖)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 상기 용매를 진공에서 여과 후 제거하였다. 수율: 67.6g, 98%
Figure 112009026219766-PCT00233
CH2Cl2(500㎖) 중의 (Boc)2O(50.2g, 230mmol)의 용액을 CH2Cl2(500㎖) 중의 이미다졸린(67.6g, 209mmol) 및 DMAP(28.1g, 230mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 0.5M HCl(300㎖) 및 H2O(300㎖)을 첨가하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH, 98:2)에 의해 정제하였다. 수율: 50.7g, 57%
Figure 112009026219766-PCT00234
상기 Boc-보호된 이미다졸린(3.03g, 7.15mmol)을 무수 EtOH(60㎖)에 용해시키고 질소하에 10분 동안 Pd/C(10%, 381mg, 0.36mmol)를 사용하여 수소화시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 키젤구르 상에서 여과한 다음, EtOH로 세척하였다. 진공에서 상기 용매를 제거한 후, 상기 생성물을 추가의 후처리 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112009026219766-PCT00235
CH2Cl2(100㎖) 중의 카복실산(683mg, 1.84mmol), 아민(2.10g, 1.93mmol), DIPEA(608㎕, 3.68mmol) 및 HOAt(38mg, 0.28mmol)의 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, EDCI(388mg, 2.02mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. NaCl 포화 수용액(25㎖)을 첨가한 후, 상기 수성 상을 분리 제거하고 CH2Cl2(25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH, 95:5)에 의해 정제하였다. 수율: 750mg, 63%
Figure 112009026219766-PCT00236
TFA(4.3ml, 58mmol)를 CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 Boc-보호된 유도체(750mg, 1.16mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(25㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 분리 제거하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과 후, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH/Et3N, 95:5)에 의해 정제하였다. 상기 유리 아민을 Et2O(10㎖) 중의 1M HCl 중에서 1시간 동안 교반하고, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 염산염 형태로 641mg, 95%의 수율로 수득하였다.
약제학적 연구
브래디키닌 수용체 1(B1R)에 대한 기능성 연구
물질의 효능 또는 길항작용을 하기 검정을 사용하여 사람 및 래트 종의 브래디키닌 수용체 1(B1R)에 대해 측정할 수 있다. 이러한 검정에 따라, 상기 채널을 통한 Ca2 + 유입은 형광성 이미징 플레이트 판독기(FLIPR)(제조원: Molecular Devices, 미국 서니베일 소재)를 사용하는 Ca2 +-민감성 염료(Fluo-4 타입)(제조원: Molecular Probes Europe BV, 네덜란드 라이덴 소재)의 도움으로 정량화된다.
방법:
사람 B1R 유전자(hB1R 세포, 제조원: Euroscreen s.a., 벨기에 고쎌리 소재) 또는 래트 B1R 유전자(rB1R 세포, 제조원: Axxam, 이탈리아 밀란 소재)로 안정적으로 형질감염시킨 중국 햄스터 난소 세포(CHO K1 세포)를 사용한다. 기능성 연구를 위해 상기 세포를 20,000 내지 25,000세포/웰의 밀도에서 투명한 바닥(제조원: BD Biosciences, 독일 하이델베르그 소재)을 갖는 흑색 96웰 플레이트 상에 펼쳐 놓는 다. 상기 세포를 배양 배지 중 5% CO2(hB1R 세포: 영양소 혼합물 햄의 F12, 제조원: Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈르헤 소재 / rB1R 세포: D-MEM/F12, 제조원: Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈르헤 소재), 10용적 FBS(태아 보빈 혈청, 제조원: Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈르헤 소재)를 사용하여 37℃에서 밤새 항온배양한다. 다음날, 상기 세포를 2.5M 프로벤산(제조원: Sigma-Aldrich, 독일 타우프키르헨 소재) 및 10mM HEPES(제조원: Sigma-Aldrich, 독일 타우프키르헨 소재)을 갖는 HBSS 완충제(행크 완충 염수 용액, 제조원: Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈루헤 소재) 중에서 2.13μM Fluo-4(제조원: Molecular Probes Europe BV, 네덜란드 라이덴 소재)로 37℃에서 60분 동안 가한다. 이어서, 상기 플레이트를 HBSS 완충제로 2회 세척하고, 0.1% BSA(보빈 혈청 알부민; Sigma-Aldrich, 독일 타우프키르헨 소재), 5.6mM 글루코즈 및 0.05% 젤라틴(Merck KGaA, 독일 다름슈타트)을 추가로 함유하는 HBSS 완충제를 상기 플레이트에 첨가한다. 실온에서 추가로 20분 동안 항온배양한 후, 상기 플레이트를 Ca2 + 측정용 FLIPR 속에 삽인한다. 상기 Ca2 +-의존성 형광은 물질의 첨가 전후에 측정된다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량화는 시간 경과에 따라 최고 형광성 세기(FC, 형광성 카운트)를 측정하여 수행한다.
FLIPR 검정:
상기 FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 이루어진다. 시험 물질(10μM)을 우선 상기 세포 위에 피펫팅하고, 상기 Ca2 + 유입량을 대조용(hB1R: Lys-Des-Arg9-브래디키닌 0.5nM / rB1R: Des-Arg9-브래디키닌 100nM)과 비교한다. 이는, Lys-Des-Arg9-브래디키닌(0.5nM) 또는 Des-Arg9-브래디키닌(100 nM) 첨가 후 Ca2 + 신호를 기준으로 하는 활성도(%)를 제공한다.
10분 동안 항온배양 후, 0.5nM Lys-Des-Arg9-브래디키닌(hB1R) 또는 100nM Des-Arg9-브래디키닌(rB1R)을 도포하고, Ca2 + 유입량도 마찬가지로 측정한다.
길항제는 Ca2 + 유입 억제를 유도한다. 최대 달성 가능한 억제율과 비교한 억제율%을 계산한다. 상기 화합물은 사람 및 래트 수용체에 대해 우수한 활성을 나타낸다.
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Figure 112009026219766-PCT00238
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B1R 길항제로서의 본 발명에 따르는 물질에 의한 섬유아세포에서의 브래디키닌 수용체 1(B1R)- 매개된 IL -6 형성의 억제
염증촉진성 사이토킨 TNFα(또는 IL-1)은, 예를 들면, 섬유 아세포와 같은 각종 세포 타입에서 활성화를 유도하며, 이는 특히 B1R의 발현 개선을 일으킨다. 이들 세포를 B1R 효능제로 후속적으로 자극하면, 예를 들면, IL-6과 같은 추가의 염증촉진성 사이토킨이 형성된다. 이로써, 염증의 만성화가 촉진된다. B1R 효능제를 사용한 치료는 B1R 효능제-유도된 IL-6 형성의 억제를 유도해야 한다. 예를 들면, FLIPR 검정에서 확인된 B1R 길항제는 이러한 점에 대해서 시험된다.
방법:
사람 섬유아세포 세포주 IMR-90(ATCC, CCL-186)를 80㎠ 보틀(Nunc;178905)(비:1:2 내지 1:6; 3 내지 4일마다 매체 대체) 상의 배양 배지(햄의 F12 영양소 혼합물, Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈루헤 소재, 10% FBS 함유; 태아 보빈 혈청, Gibco, Invitrogen GmbH, 독일 칼슈루헤 소재; 0.1mM 비필수 아미노산, Gibco, 11140-035, 1mM 나트륨 피루베이트, Euro Clone, ECM0542D; 1.5g/ℓ 중탄산나트륨, Euro Clone, ECM0980D)에 계대배양하고, 웰 1개당 1×105 세포를 갖 는 96-웰 플레이트(Greiner bio-one; No. 655180) 상에 실험을 위해 펼쳐 놓는다. 상기 세포를 37℃에서 5% CO2에서 밤새 항온배양하였다.
TNFα(사람, 재조합체, 대장균에서 발현, SIGMA-ALDRICH T6674, 10ng/㎖) 단독을 사용하거나 사람 B1R 효능제 Lys-Des-Arg9-브래디키닌(Lys-Des-Arg9-BK)와 조합된 TNFα를 사용하는 활성화를 위해, IMR-90 섬유아세포는 37℃에서 배양 배지 중의 5% CO2에서 밤새 항온배양하였다. Lys-Des-Arg9-BK의 최종 농도는 1000nM 또는 10nM이다. 일부 IMR-90 자극 뱃치는 실시예 8의 B1R 길항제를 최종 농도 10μM로 함유한다. 각각의 경우 활성화한지 24시간 후, 150ml의 배양 배지를 모든 상이한 자극 뱃치로부터 제거하고 새로운 플레이트에 옮기고 동결시켰다. 상청액의 해동 후, IL-6 함량을 시판중인 IL-6 Elisa에 의해 측정하였다.
Elisa 검정(과정, 제조업자의 사양에 따라 개질됨 ):
Elisa 키트: 제조원: BIOSOURCE; CytoSets™, Art. No.: CHC 1264
물질: 96-웰 마이크로플레이트: NUNC 브랜드 시스템, Art. No.: 442404A
과정:
피복: 1차 항체 용액의 도포: 50㎕/웰
항온처리: 실온에서 밤새 플레이트를 덮은 후, 플레이트를 두드림
블록킹: 블록킹 완충제 도포: 300㎕/웰; 실온에서 2시간 동안 플레이트를 항온처리
세척: 3×300㎕의 세척 용액/웰
표준; 샘플; 2차 항체: 도포 표준, 50㎕당 샘플/웰
2차 항체 용액의 즉시 첨가: 도포 25㎕/웰
항온처리: 실온에서 2시간 동안 덮은 플레이트를 흔든다.
세척: 3×300㎕의 세척 용액/웰로 세척
스트렙타비딘: 스트렙타비딘 용액의 도포: 100㎕/웰
배양: 실온에서 피복된 플레이트 30분
세척: 3×300㎕의 세척 용액/웰
기판: 기판 용액의 도포: 100㎕/웰
항온처리: 교반하면서 어둠 속 실온에서 약 20분 동안 플레이트를 항온처리(컬러 반응에 의존)
종결: 1.8N H2SO4의 첨가: 50㎕/웰
측정(30분 이내):
ELISA 판독기: 제조원 Mikrotek; MPP 4008
평가 소프트웨어: 제조원 Mikrotek; MikroWin 3.0
측정 필터: 450nm
기준 필터: 620nm
상술한 공정은 예시 화합물 8로 수행된다. 결과는 하기 표에 나타낸다.
IMR -90 섬유아세포에 의한 IL -6의 생성량( pg /㎖)
TNFα 단독 TNFα + Lys-Des-Arg9-BK (1000nM) TNFα + Lys-Des-Arg9-BK (10nM)
길항제 비함유 149pg/㎖ 2155pg/㎖ 2462pg/㎖
실시예 8 136pg/㎖ 483pg/㎖ 119pg/㎖
TNFα 또는 Lys-Des-Arg9-BK 단독으로 자극된 IMR-90 섬유아세포는 소량의 IL-6(각각 149pg/㎖ 및 34pg/㎖)만을 생성한다. Lys-Des-Arg9-BK와 조합한 TNFα로의 자극은 IL-6 합성에서 약 10 내지 20배 증가된다. IL-6 형성의 활성화는 투여량 의존 방식으로 실시예 8의 B1R 길항제에 의해 억제된다. 비교적 적은 양의 효능제 Lys-Des-Arg9-BK(10nM)의 작용은 거의 완전히 제거되는 반면, 비교적 많은 양의 Lys-Des-Arg9-BK(1000nM)는 여전히 부분적으로 억제된다. 실시예 8의 억제 작용은 B1R-특이적인데, TNFα의 활성화 효과는 고려되지 않는다.
마우스에서의 포르말린 시험
포르말린 시험(참조: Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161-174)은 급성 통증과 만성 통증 둘 다에 대한 모델을 나타낸다. 뒷발의 뒷쪽으로의 단일 포르말린 주입에 의해, 2상 통각 반응이 자유 이동 시험 동물에 유도된다; 상기 반응은 서로 명백하게 구분 가능한 3개의 행동 패턴을 관찰하여 검측한다. 상기 반응은 다음과 같은 2개 상이다: 제 1상 = 즉각 반응(10분 이하의 기간, 발을 흔들고, 핥음), 제 2상 = 지연 반응(휴지 상 후; 마찬가지로 발을 흔들고 핥음; 60 분 이하의 기간). 제1 상은 높은 척수 통각 입력(급성 통증 상)을 갖는 말초 노시센서(nocisensor)의 직접 자극을 반영하고, 제2 상은 척수 및 말초 저감작화(만성 통증 상)를 반영한다. 본원에 기술된 연구에서, 상기 만성 통증 성분(제 2상)이 평가되었다.
마우스에서의 포르말린 시험:
20㎕ 용적 및 1% 농도의 포르말린을 각각의 동물의 우측 뒷발의 뒷쪽으로 ㄱ경피 투여한다. 상기 발의 들기, 흔들기 또는 핥기와 같은 특정한 행동 변화(스코어 3)(참조: Dubuisson & Dennis, 1977)를 포르말린 주입 후 21 내지 24분의 관찰 기간 동안 관찰하고 기록하였다. 상기 물질의 투여후 동물의 행동(n = 물질 투여량당 10)을 비이클을 수용한 대조용 그룹(n = 10)과 비교하였다.
통증 행동의 정량화를 토대로, 포르말린 시험에서 물질의 작용은 대조용과 비교한% 변화로서 검측하였다. ED50 계산(ED50 = 평균 유효 투여량)을 리치필드(Litchfield)와 윌콕슨(Wilcoxon)의 방법에 따른 회귀 분석에 의해 수행하였다(참조: Litchfield, J.T., Wilcoxon, J.J., 1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113). 포르말린 주입 후 투여 시간은 본 발명에 따르는 화합물의 투여 방식에 따라 선택된다(정맥내: 5분).
일부 실시에의 ED50 값을 하기 표에 나타낸다.
실시예 투여형태 ED50 값 [mg/kg]
8 정맥내 12.8
97 정맥내 13.3
98 정맥내 13.6
193 정맥내 2.59
본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체의 비경구용 용액
실시예 1의 경우 본 발명에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체 중의 하나 38g을 실온에서 주입용 물 1ℓ에 용해시킨 다음, 주입용으로 무수 글루코즈를 첨가하여 등장 조건으로 조절한다.

Claims (19)

  1. 라세미체 형태, 에난티오머들의 형태, 부분입체이성체들의 형태, 상기 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 이들의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태인 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체.
    화학식 I
    Figure 112009026219766-PCT00254
    위의 화학식 I에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2a -c, R3 및 R4는 H이거나; 인접한 라디칼 R2a -c, R3 또는 R4와 함께, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환될 수 있으며 그룹 N 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    R5 및 R6은 함께, 포화 또는 불포화될 수 있지만 방향족은 아닌 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 4원 내지 8원 환은 방향족, 포화 또는 불포화 4원 내지 10원 환에 융합될 수 있고, 상기 4원 내지 8원 환 및/또는 상기 융합된 4원 내지 10원 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나 염기성 라디칼에 융합되며, 추가의 염기성 라디칼 또는 그룹 C1 -6-알킬, C1 -3-알콕시, C3 -8-사이클로알킬, =O, 아르알킬 및 아릴로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 형성하거나,
    R5 및 R6은 함께, 그룹 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하고 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 치환될 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 염기성 또는 비염기성 치환체가 추가의 헤테로 원자 N을 통해 상기 4원 내지 8원 환에 결합되지 않는 경우, 상기 추가의 헤테로 원자 N은 C1 -6-알킬 그룹, 아릴 또는 아르알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 형성하거나,
    R5는 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R6은 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬이거나, R6은 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 아릴 라디칼 또는 C3 -8-사이클로알킬(여기서, 상기 아릴 라디칼 및 C3 -8-사이클로알킬 환은 임의로 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 10원 포화 또는 불포화 환에 융합될 수 있으며, 상기 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나, 필요한 경우, 염기성 라디칼에 의한 치환이 브릿징 C1 -3-알킬 쇄에서 발생한다)이거나,
    R5는 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R6은 C4 -8-헤테로사이클릴이거나, R6은 C1 -4-알킬 쇄를 통해 연결된 C4 -8-헤테로사이클릴 라디칼(여기서, 상기 헤테로사이클릴 환은 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 1개 또는 2개의 환 원(ring member) 상에서 치환될 수 있다)이거나,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, 아르알킬, 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 분지되거나 분지되지 않고 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 라디칼이거나(여기서, R5 및 R6은 둘 다 H는 아니다),
    R5는 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, R6은 C1 -4-알킬 그룹을 통해 임의로 연결되고 일치환 또는 다치환될 수 있는 염기성 헤테로아릴 라디칼(여기서, 상기 C1 -4-알킬 쇄는 염기성 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이고;
    여기서, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 언급한 라디칼 C1 -6-알킬, C1 -3-알콕시, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고, 상기 라디칼 C3 -8-사이클로알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0, 1, 2 또는 3이고;
    m이 1 또는 2이고;
    R1이 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2a -c, R3 및 R4가 H이거나; 인접한 라디칼 R2a -c, R3 또는 R4와 함께, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환될 수 있으며 그룹 N 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    R5 및 R6이 함께, 포화 또는 불포화될 수 있지만 방향족은 아닌 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 4원 내지 8원 환은 방향족, 포화 또는 불포화 4원 내지 10원 환에 융합될 수 있고, 상기 4원 내지 8원 환 및/또는 상기 융합된 4원 내지 10원 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나 염기성 라디칼에 융합되며, 추가의 염기성 라디칼 또는 그룹 C1 -6-알킬, C1 -3-알콕시, C3 -8-사이클로알킬, =O, 아르알킬 및 아릴로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 형성하거나,
    R5 및 R6이 함께, 그룹 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하고 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 치환될 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 염기성 또는 비염기성 치환체가 추가의 헤테로 원자 N을 통해 상기 4원 내지 8원 환에 결합되지 않는 경우, 상기 추가의 헤테로 원자 N은 C1 -6-알킬 그룹, 아릴 또는 아르알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 형성하거나,
    R5가 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R6이 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬이거나, R6이 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 아릴 라디칼 또는 C3 -8-사이클로알킬(여기서, 상기 아릴 라디칼 및 C3 -8-사이클로알킬 환은 임의로 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 10원 포화 또는 불포화 환에 융합될 수 있으며, 상기 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나, 필요한 경우, 염기성 라디칼에 의한 치환이 브릿징 C1 -3-알킬 쇄에서 발생한다)이거나,
    R5가 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R6이 C4 -8-헤테로사이클릴이거나, R6이 C1 -4-알킬 쇄를 통해 연결된 C4 -8-헤테로사이클릴 라디칼(여기서, 상기 헤테로사이클릴 환은 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 1개 또는 2개의 환 원 상에서 치환될 수 있다)이거나,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 H, 아르알킬, 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 분지되거나 분지되지 않고 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 라디칼이거나(여기서, R5 및 R6은 둘 다 H는 아니다),
    R5가 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, R6이 C1 -4-알 킬 그룹을 통해 임의로 연결되고 일치환 또는 다치환될 수 있는 염기성 헤테로아릴 라디칼(여기서, 상기 C1 -4-알킬 쇄는 염기성 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이고;
    여기서, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 언급한 라디칼 C1 -6-알킬, C1 -3-알콕시, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 상기 라디칼 C3 -8-사이클로알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있으며,
    여기서, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1 -6-알킬-OH, N(C1 -6-알킬)2, N(C1 -6-알킬-OH)2, NH아릴, N(아릴)2, NC(C1-6-알킬)아릴, NO2, SH, S-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CH2SO2-페닐, CO2-C1 -6-알킬, OCF3, CF3,
    Figure 112009026219766-PCT00255
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00256
    , C1 -6-알킬, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 벤질옥시, 페녹시, 페닐, 피리딜, 알킬아릴, 특히 벤질, 티에닐 또는 푸릴에 의해 일치환 또는 다치환되며,
    치환된 사이클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼이 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1 -6-알킬-OH, C1 -6-알킬, N(C1 -6-알킬)2, N(C1 -6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, S-벤질, O-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬-OH, =O, O-벤질, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1 -6-알킬 또는 벤질에 의해 치환되고,
    염기성 라디칼이, 하나 이상의 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유하는 임의로 융합된 헤테로사이클{여기서, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 환 원 상에서 C1-6-알킬, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, -NH(아릴), -N(C1 -3-알킬)(아릴)(여기서, 상기 아릴 라디칼은 F, Cl, Br, CF3, CN, OH 또는 OMe에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다), O-C1 -6-알킬, 헤테로사이클릴 또는 OH에 의해 임의로 일치환될 수 있다}; N(C1 -6-알킬)2, NHC1 -6-알킬, N(C1 -6-알킬)2-치환된 아릴 라디칼; 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서, 모든 상술한 염기성 라디칼은 브릿징 -O-, -NH-, -NH[(CH2)p-] 그룹, -N(C1 -3-알킬)[-(CH2)p-] 그룹, -O-[(CH2)p-] 그룹, -O-[-(CH2)p-O-] 그룹(각각의 경우, p는 1, 2 또는 3이다) 또는 C1 -3-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있고, 상기 브릿징 -(CH2)p- 그룹 또는 C1 -3-알킬 쇄는 =O, F, Cl, Br, I, -CN, 페닐 또는 피리디닐에 의해 임의로 치환될 수 있고, 나머지 라디칼은 자체적으로 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있고; 모든 상술한 염기성 라디칼은 또한 C1 -6-알킬N(C1 -6-알킬)2 또는 C1 -6-알킬NH(C1 -6-알킬)을 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 상기 염기성 라디칼이 R5 및 R6으로부터 형성된 헤테로사이클에 융합된 경우, 상기 염기성 라디칼은 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이며,
    비염기성 라디칼이, -CN; 메톡시 또는 C1 -3-알콕시에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬; 또는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 하나 이상의 산소 또는 황 원자를 함유하는 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클(피란, 티오펜);치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환된 C3 -8-사이클로알킬{이는, -O-, -O-[(CH2)q-] 그룹, -O-[-(CH2)q-O-] 그룹 또는 브릿징 C1 -3-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 상기 -(CH2)q- 쇄 또는 상기 알킬 쇄는 각각 =O에 의해 치환될 수 있다(여기서, q는 1, 2 또는 3이다)}이고, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클 및 C3 -8-사이클로알킬의 치환체는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, 아르알킬, SH, S-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CH2SO2-페닐, CO2-C1 -6-알킬, OCF3, CF3,
    Figure 112009026219766-PCT00257
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00258
    , C1 -6-알킬로부터 선택되며,
    R6과 관련하여, C4 -8-헤테로사이클릴이, 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 1, 2, 3, 4 또는 5개 함유할 수 있으며 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 사이클릭 라디칼이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 라디칼의 화학식 I의 기본 구조에 대한 결합 및 염기성 또는 비염기성 그룹에 의한 임의의 치환이 임의의 바람직한 환 원 상에 존재할 수 있으며,
    R6과 관련하여, 염기성 헤테로아릴 라디칼이, 하나 이상의 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유하는 5원 내지 10원 융합 또는 비융합 헤테로 원자 함유 라디칼을 나타내며, 여기서, 상기 헤테로아릴 라디칼의 화학식 I의 기본 구조에 대한 결합 또는 상기 헤테로아릴 라디칼의 브릿징 C1 -4-알킬 그룹에 대한 결합 및 임의의 치환이 상기 헤테로아릴 라디칼의 임의의 바람직한 환 원 상에 존재할 수 있고,
    R6과 관련하여, 아릴 그룹에 융합되고 임의로 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 또는 불포화 환이
    Figure 112009026219766-PCT00259
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00260
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00261
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00262
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00263
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00264
    및
    Figure 112009026219766-PCT00265
    (여기서, R7은 H 또는 C1 -6-알킬이다)로부터 선택되고,
    R6과 관련하여, C3 -8-사이클로알킬 환에 융합되고 임의로 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 10원 포화 또는 불포화 환이, 페닐, 피리디닐, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5 및 R6에 의해 형성된 4원 내지 8원 환에 융합된 방향족, 불포화 또는 포화 4원 내지 10원 환이, C4 -10-사이클로알칸, C4 -10-사이클로알켄 및 C6 -10-방향족 화합물 및 6원 헤테로방향족 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된,
    화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조티아졸릴, 카바졸릴, 디벤조푸라닐 및 디벤조티오페닐, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 벤조옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 이미다조티아졸릴 및 디벤조푸라닐, 특히 바람직하게는 페닐, 나프틸 및 벤조티오페닐이고, 이들은 치환되지 않거나, 바람직하게는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -3-알콕시, C1 -6-알킬, Br, Cl, F, I, CF3, OCF3, OH, SH, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 일치환 또는 다치환된, 치환된 설폰아미드 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 메톡시, CF3-, Cl, Br 및/또는 F에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 나프틸인, 치환된 설폰아미드 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2a -c, R3 및 R4가 H이거나; 인 접한 라디칼 R2a -c, R3 또는 R4와 함께, 바람직하게는 메틸, 메톡시, CF3-, Cl, Br 및/또는 F에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 방향족 환, 바람직하게는 벤젠 그룹을 형성하는, 치환된 설폰아미드 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 (CR2a -c)n에서, n이 1 또는 2, 바람직하게는 2인, 치환된 설폰아미드 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 1인, 치환된 설폰아미드 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a) 화학식 I에서 그룹 NR5R6이 화학식 a1, a2, a3 또는 a4에 따르는 사이클릭 그룹을 형성하거나,
    b) 화학식 I에서 그룹 NR5R6이 화학식 b1 및 b2 중의 하나에 따르는 사이클릭 그룹이거나,
    c) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5가 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 - 6-알킬 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R6이 화학식 c1의 그룹 및 화학식 c2의 그룹으로부터 선택되거나,
    d) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5가 H, 임의로 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, 임의로 하나 이상의 환 원 상에서 일치환된 C3 -8-사이클로알킬이고, R6이 화학식 d1의 그룹으로부터 선택되거나,
    e) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5 및 R6이 서로 독립적으로 H; C1 -6-알킬; 아르알킬; 및 -(CH2)r-NR28R29(여기서, r은 1 내지 6이고, R28 및 R29는 서로 독립적으로 H 및 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    f) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5가 H, C1 -6-알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R6이 -(C1 - 4알킬)s-X 타입의 그룹(여기서, s는 0 또는 1이고; 그룹 X는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하고 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴 그룹이고; 상기 C1 - 4알킬 그룹에서 수소 원자는, 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하고 N 이외에도 헤테로 원자로서 O 및/또는 S를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릴 그룹에 의해 대체될 수 있다)인, 치환된 설폰아미드 유도체.
    화학식 a1
    Figure 112009026219766-PCT00266
    화학식 a2
    Figure 112009026219766-PCT00267
    화학식 a3
    Figure 112009026219766-PCT00268
    화학식 a4
    Figure 112009026219766-PCT00269
    위의 화학식 a1 내지 a4에서,
    k는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2이고;
    w, x, y 및 z는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고, 단, 그룹 w, x, y 및 z 중의 2개 이상이 동시에 N은 아니며, 화학식 a4에 따르는 사이클릭 그룹에서 w, x, y 및 z 중의 하나 이상의 그룹이 N이고;
    B는 -NR8R9(여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬일 수 있다) 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기성 라디칼 및 화학식 aa1을 갖는 라디칼이다.
    화학식 aa1
    Figure 112009026219766-PCT00270
    위의 화학식 aa1에서,
    a, b 및 c는 서로 독립적으로 0 또는 1일 수 있고, 단 b가 0인 경우, a 및 c는 동시에 1이 아니고;
    브릿징 C1 -3-알킬은 =O에 의해 일치환될 수 있으며;
    R10은 1, 2, 3 또는 4개의 N 헤테로 원자를 함유할 수 있고 임의로 O 및/또는 S를 추가의 헤테로 원자로서 함유할 수 있는 4원 내지 10원 방향족, 불포화 또는 포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 그룹(여기서, 상기 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환된다)이거나; R10은 하나 이상의 그룹 -NR11R12에 의해 치환된 아릴 그룹, 또는 1개 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 N-함유 방향족, 포화 또는 불포화 헤테로사이클(여기서, 상기 R11 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이고, 상기 아릴 그룹은 임의로 추가의 치환체를 가질 수 있다)이거나; R10은 화학식 aa2의 그룹이다.
    화학식 aa2
    Figure 112009026219766-PCT00271
    위의 화학식 aa2에서,
    d는 1, 2 또는 3이고;
    R13은 H 또는 C1 -3-알킬일 수 있고;
    R14는, 각각의 쇄 원 d에 대해 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 아릴 또는 N-헤테로아릴 그룹, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 피리디닐일 수 있으며, 상기 R14는 d에 의해 정의된 상기 알킬 쇄 내에서 단 한 번만 H일 수 있고,
    R15는 하나 이상의 환 원 상에서 임의로 일치환되고 1개 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하며 O 또는 S를 추가의 헤테로 원자로서 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 그룹, 바람직하게는 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 4-메틸-피페라지닐이다.
    화학식 b1
    Figure 112009026219766-PCT00272
    화학식 b2
    Figure 112009026219766-PCT00273
    위의 화학식 b1 및 b2에서,
    k는 1 또는 2, 바람직하게는 2이고;
    l은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
    Z는 NR17 또는 O일 수 있고; 여기서, R17은 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    R16은 H 또는 화학식 bb1의 그룹이다.
    화학식 bb1
    Figure 112009026219766-PCT00274
    위의 화학식 bb1에서,
    a 및 c는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이며, 단 b가 0인 경우, a 및 c는 동시에 1은 아니고, b에 의해 정의되는 알킬 쇄에서 CH2 쇄 원은 C(=O)에 의해 대체될 수 있으며;
    R18은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 N 헤테로 원자, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 N 헤테로 원자를 함유하며, 추가의 헤테로 원자로서 O 및 S를 함유할 수 있다); 포 화 또는 불포화 5원 내지 7원 헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1개 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 일치환되거나 다수의 환 원 상에서 일치환될 수 있다); 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 -6-알킬; 임의로 일치환되거나 다수의 환 원 상에서 일치환된 C3 -8-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, i) c가 1이거나 ii) b와 c가 0이고 a가 1인 경우와는 별도로, R18은 -CN 및 NR19R20(여기서, R19 및 R20은 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬일 수 있지만 동시에 H를 나타내지는 않는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
    화학식 c1
    Figure 112009026219766-PCT00275
    위의 화학식 c1에서,
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R21은 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹, 바람직하게는 각각 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고;
    R22 및 R23은 서로 독립적으로 -H 또는 C1 -6-알킬이거나, 그룹 -NR22R23이 함께, 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하며 임의로 일치환되거나 다수의 환 원 상에서 일치환될 수 있는 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이다.
    화학식 c2
    Figure 112009026219766-PCT00276
    위의 화학식 c2에서,
    a는 0, 1, 2 또는 3이고;
    b는 0 또는 1이고, 단 b가 0인 경우 c도 0이고;
    c는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y는 임의로 치환된 (바람직하게는 N을 함유하는) 아릴 또는 헤테로아릴; C3 -8-사이클로알킬, 바람직하게는 C5 -6-사이클로알킬이고;
    Z는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하며 O 및/또는 S를 추가의 헤테로 원자로서 함유할 수 있는 포화, 불포화 또는 방향족, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹이거나, Z는 그룹 NR24R25이고, 여기서, R24 및 R25는 서로 독립적으로 H, C1 -6-알킬 또는 -C(=O)-(CH2)d-NR26R27(여기서, d는 1 또는 2이고, R26 및 R27은 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이거나, NR26R27은 5원, 6원 또는 7원, 바람직하게는 포화 헤테로사이클을 형성한다)이다.
    화학식 d1
    Figure 112009026219766-PCT00277
    위의 화학식 d1에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b는 0 또는 1이고, 단 b가 0인 경우 c도 0이고;
    c는 0, 1, 2 또는 3이고;
    J는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하며 바람직하게는 포화 또는 불포화되고 임의로 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있는 4원 내지 7원 헤테로사이클이고;
    K는 H 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
  9. 제8항에 있어서,
    a) 그룹 NR5R6에 의해 형성된 사이클릭 그룹은
    Figure 112009026219766-PCT00278
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00279
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00280
    및
    Figure 112009026219766-PCT00281
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 염기성 라디칼 B에 의해 4 위치에서 치환된 피페리딘이 바람직하고, 여기서, 상기 염기성 라디칼은 -N(C1 -6-알킬), 바람직하게는 -N(CH3)2, 및 화학식 aa1의 라디칼을 포함하는 그룹 으로부터 선택되며; 화학식 aa1에서, R10은
    Figure 112009026219766-PCT00282
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00283
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00284
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00285
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00286
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00287
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00288
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00289
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00290
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00291
    및
    Figure 112009026219766-PCT00292
    를 포함하는 그룹(이들 라디칼은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서, 바람직하게는 C1 -6-알킬에 의해, 특히 메틸 또는 에틸, F, Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다)으로부터 선택되거나; R10은 치환되지 않거나 바람직하게는 C1 -6-알킬(특히, 메틸 또는 에틸), F, Cl, Br, C1 -6-알콕시(특히, 메톡시) 또는 페닐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 화학식
    Figure 112009026219766-PCT00293
    의 그룹이거나; R10은 -N(C1 -3-알킬)2에 의해 치환된 페닐, 바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노에 의해 치환된 페닐이거나, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로이미다졸릴에 의해 치환된 페닐(여기서, 상기 연결은 페닐의 임의 환 원들과 임의의 치환체에서 발생할 수 있다)이거나; R10은 화학식 aa2의 그룹(여기서, d는 1 또는 2이고, R13은 H 또는 메틸이고, R14는 페닐 또는 피리디닐이고, R15는 모르폴리닐 또는 4-메틸-피페라지닐이다)이거나,
    b) 그룹 NR5R6에 의해 형성된 사이클릭 그룹은
    Figure 112009026219766-PCT00294
    및
    Figure 112009026219766-PCT00295
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R16은 화학식 bb1의 그룹이고, 화학식 bb1에서 (i) a가 0이고 b가 1, 2 또는 3이고 c가 0이거나 (ii) a가 0이고 b가 1, 2 또는 3이고 c가 0이고; R18은 바람직하게는
    Figure 112009026219766-PCT00296
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00297
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00298
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00299
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00300
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00301
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00302
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00303
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00304
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00305
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00306
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00307
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00308
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00309
    및
    Figure 112009026219766-PCT00310
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 바람직하게는 C1 -3-알킬, 특히 메틸 및/또는 에틸; C1 -3-알콕시, 특히 메톡시; F, Cl, Br, I, -CN, CF3, N(C1 -3-알킬)2, NH(C1 -3-알킬), N(C1 -3-알킬)(아릴), 특히 N(C1 -3-알킬)(페닐 또는 페네틸)(상기 페닐 또는 페네틸은 일치환 또는 다치환될 수 있다); 벤질 또는
    Figure 112009026219766-PCT00311
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00312
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00313
    에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 이들 모든 치환체 역시 바람직하게는 F, Cl, Br, -CN, -CF3, C1 -3-알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸-피페리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나; R18은
    Figure 112009026219766-PCT00314
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00315
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00316
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00317
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00318
    및
    Figure 112009026219766-PCT00319
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릴(이들 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다)일 수 있거나; R18은 사이클로펜틸, 하나 이상의 환 원 상에서 임의로 일치환된 사이클로헥실, 또는 임의로 일치환 또는 다치환된 C1 -3-알킬일 수 있거나,
    c) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, 및 임의로 일치환 또는 다치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고, R6은 화학식 c1에 따르는 그룹[여기서, R21은 일치환 또는 다치환될 수 있고 바람직하게는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, C1 -3-알킬에 의해, 바람직하게는 메틸 또는 에틸에 의해 치환되는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, R22 및 R23은 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이거나, 그룹 NR22R23은 함께
    Figure 112009026219766-PCT00320
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00321
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00322
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00323
    및
    Figure 112009026219766-PCT00324
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 N 헤테로사이클(이들 N-헤테로사이클은 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다)이 다]이거나, R6은 화학식 c2의 그룹[여기서, Y는 페닐, 나프틸, 벤조옥사디아졸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고 이들은 모두 임의로 하나 이상의 환 원 상에서 일치환되고; Z는 N(C1 -3-알킬)2;
    Figure 112009026219766-PCT00325
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00326
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00327
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00328
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00329
    및
    Figure 112009026219766-PCT00330
    로 이루어진 그룹(이들 라디칼은 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있고, R30, R31 및 R40은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필일 수 있고, 이들은 임의로 일치환 또는 다치환된다)으로부터 선택되거나; Z는
    Figure 112009026219766-PCT00331
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00332
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00333
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00334
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00335
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00336
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00337
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00338
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00339
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00340
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00341
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00342
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00343
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00344
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00345
    및
    Figure 112009026219766-PCT00346
    로 이루어진 그룹(여기서, R32, R33 및 R34는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고, 이들은 임의로 일치환 또는 다치환되며, 상기 N 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있다)으로부터 선택되거나; Z는 그룹 NR24R25(여기서, R24 및 R25는 서로 독립 적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다)이거나, Z는 그룹 -C(=O)-(CH2)d-NR26R27(여기서, d는 1 또는 2이고, NR26R27은 함께
    Figure 112009026219766-PCT00347
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00348
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00349
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00350
    및
    Figure 112009026219766-PCT00351
    로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 이들 라디칼의 환 원들은 하나 이상의 환 원 상에서 일치환될 수 있고, R35 및 R36은 임의로 일치환 또는 다치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다]이거나,
    d) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, 및 임의로 일치환 또는 다치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고; R6은 화학식 d1의 그룹(여기서, J는
    Figure 112009026219766-PCT00352
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00353
    및
    Figure 112009026219766-PCT00354
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, K는 H, 페닐, 나프틸, 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 모두 임의로 일치환 또는 다치환된다)이거나,
    e) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, C1 -3-알킬, 및 -(CH2)r-NR28R29로 이루어진 그룹(여기서, r은 1 내지 3이고, R28 및 R29는 C1 -3-알킬일 수 있다)으로부터 선택되고; R6은 -(CH2)r-NR28R29(여기서, r은 1 내지 3이고, R28 및 R29는 C1 -3-알킬 일 수 있다)이거나 R6은 N(C1 -3-알킬)(아릴) 그룹(여기서, 상기 아릴 그룹은 치환될 수 있으며 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다)에 의해 치환된 C1 -3-알킬 그룹이거나,
    f) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 또는 벤질이고; R6은 -(C1 - 3알킬)s-X 타입의 그룹[여기서, s는 0 또는 1이고, 상기 C1 - 3알킬 그룹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 라디칼 X는
    Figure 112009026219766-PCT00355
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00356
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00357
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00358
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00359
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00360
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00361
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00362
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00363
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00364
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00365
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00366
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00367
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00368
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00369
    및
    Figure 112009026219766-PCT00370
    (여기서, R41, R42 및 R43은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되며, 이들은 임의로 일치환 또는 다치환되며, 상기 N-헤테로아릴은 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인, 치환된 설폰아미드 유도체.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    a) 그룹 NR5R6에 의해 형성된 사이클릭 그룹이 화학식
    Figure 112009026219766-PCT00371
    의 그룹이고, 상기 염기성 라디칼 B는 i) a, b 및 c가 0이고, ii) a와 c가 0이고 b가 1이고, iii) a와 b가 0이고 c가 1 또는 iv) a와 b가 1이고 c가 0인 화학식 aa1의 그룹이거나, 상기 염기성 라디칼 B는 d는 1 또는 2, 바람직하게는 2이고 R14가 피리디닐, 바람직하게는 3-피리디닐이고 R15가 모르폴리닐인 화학식 aa2의 그룹이거나,
    b) 그룹 NR5R6에 의해 형성된 사이클릭 그룹은
    Figure 112009026219766-PCT00372
    이고{여기서, R16은 화학식 bb1에 따르는 그룹(여기서, a와 c가 0이고, b가 0, 1 또는 2이고, R18은
    Figure 112009026219766-PCT00373
    ,
    Figure 112009026219766-PCT00374
    및
    Figure 112009026219766-PCT00375
    로부터 선택되며, 상기 페닐 그룹은 치환될 수 있으며, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 특히 F에 의해 바람직하게는 4 위치에서 일치환될 수 있다)이다}이거나,
    c) 화학식 I로부터의 그룹 NR5R6에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸이고, R6은 a가 1 또는 2이고 b가 1이고 c가 0이고 Y가 페닐 또는 사이클로헥실이고 Z가 피롤리디닐 또는 디하이드로이미다졸릴인 화학식 c2에 따르는 그룹인, 치환된 설폰아미드 유도체.
  11. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 0, 1, 2 또는 3이고;
    m이 1 또는 2이고;
    R1이 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2a -c, R3 및 R4가 H이거나; 인접한 라디칼 R2a -c, R3 또는 R4와 함께, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환될 수 있으며 그룹 N 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    R5 및 R6이 함께, 포화 또는 불포화될 수 있지만 방향족은 아닌 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 4원 내지 8원 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나 염기성 라디칼에 융합되며, 추가의 염기성 라디칼 또는 그룹 C1 -6-알킬, C1 -3-알콕시, C3 -8-사이클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 형성하거나,
    R5 및 R6이 함께, 그룹 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하며 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 치환될 수 있는 4원 내지 8원 환을 형성하거나,
    R5가 H 또는 C1 -5-알킬이고, R6이 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬이거나, C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 아릴 라디칼(여기서, 상기 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나, 필요한 경우, 상기 염기성 치환이 브릿징 C1 -3-알킬 쇄에서 발생한다)이거나,
    R5가 H 또는 C1 -5-알킬이고, R6이 C4 -8-헤테로사이클릴이거나, C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 C4 -8-헤테로사이클릴 라디칼(여기서, 상기 헤테로사이클릴 환은 염기성 또는 비염기성 라디칼에 의해 치환된다)이거나,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 H, 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 분지되거나 분지되지 않은 C1 -10-알킬 라디칼이고, 단, R5 및 R6이 둘 다 H가 아닌,
    라세미체 형태, 에난티오머들의 형태, 부분입체이성체들의 형태, 상기 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 이들의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태인 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체.
  12. 제11항에 있어서,
    R5 및 R6이 함께 포화 또는 불포화될 수 있지만 방향족은 아니고 염기성 라 디칼로 치환된 4원 내지 8원 환을 형성하거나,
    R5 및 R6이 함께, 그룹 N 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 하나 이상 함유하며 염기성 라디칼에 의해 치환되거나 비염기성 라디칼{상기 라디칼은, 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬(이들은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, C1 -6-알킬에 의해 일치환 또는 다치환된다)에 의해 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이는 C1 -3-알킬 쇄를 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 쇄는 =O에 의해 치환될 수 있다); C1 -6-알킬; 또는 C3 -8-알콕시로부터 선택된다}에 의해 치환될 수 있는 4원 내지 8원 환을 형성하거나,
    R5가 H이고, R6이 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬이거나, R6이 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 아릴 라디칼(여기서, 상기 아릴 또는 C3 -8-사이클로알킬 환은 하나 이상의 염기성 라디칼에 의해 치환된다)이거나,
    R5가 H 또는 C1 -5-알킬이고, R6이 탄소 원자를 통해 화학식 I의 구조에 연결된 C4-8-헤테로사이클릴이거나, R6이 C1 -3-알킬 쇄를 통해 연결된 C4 -8-헤테로사이클릴 라디칼이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 환은 염기성 라디칼에 의해 치환되거나 비염기성 라디칼[상기 라디칼은, 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, C1 -6- 알킬, C3 -8-사이클로알킬(이들은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, C1 -6-알킬에 의해 일치환 또는 다치환된다)에 의해 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이는 C1 -3-알킬 쇄를 통해 화학식 I의 구조에 연결될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 쇄는 =O에 의해 치환될 수 있다), C1 -6-알킬, 또는 C3 -8-알콕시로부터 선택된다]에 의해 치환될 수 있으며,
    모든 경우에서, 상기 염기성 라디칼이 그룹
    Figure 112009026219766-PCT00376
    (위의 화학식에서, k는 0, 1 또는 2이고, L은 H 또는 C1 -6-알킬이고, K는 C1 - 6-알킬이고, M은 C1 -6-알킬 또는 N(CH3)2이고, J는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 페닐, 피페리딜 또는 C1 -6-알킬이다)으로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹
    Figure 112009026219766-PCT00377
    이
    Figure 112009026219766-PCT00378
    인, 치환된 설폰아미드 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-아세트아미드
    2 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-아세트아미드
    3 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-아세트아미드
    4 N-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    5 1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-[2-(2,4,6-트리메틸- 페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-에타논
    6 1-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-에타논
    7 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-아세트아미드
    8 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에타논
    9 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논
    10 N-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    11 N-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    12 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    13 N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    14 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-(4-피페리딘-1-일-벤질)-아세트아미드
    15 N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐 설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    16 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메톡시]-아세트아미드
    17 2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    18 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-아세트아미드
    19 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-에타논
    20 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페리딘-1-일)에타논
    21 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-(4-모르폴린-4-일-벤질)-아세트아미드
    22 1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
    23 2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일)에타논
    24 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-아세트아미드
    25 1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-2-[2-(2,4,6-트리메틸- 페닐-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-에타논
    26 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에타논
    27 1-(2-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
    28 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-에타논
    29 N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    30 N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    31 1-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
    32 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에타논
    33 N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
    34 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
    35 N-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포 닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    36 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페리딘-1-일)에타논
    37 N-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    38 2-((2-(3,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    39 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
    40 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-아세트아미드
    41 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
    42 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페라진-1-일)에타논
    43 2-[2-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-N,N-비스-(2-디에틸아미노-에틸)-아세트아미드
    44 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-에타논
    45 N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐 -설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    46 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-에타논
    47 N-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-1-페닐-에틸)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    48 N,N-비스-(2-디에틸아미노-에틸)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라-하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
    49 N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    50 N-(3-모르폴린-4-일-벤질)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라-하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
    51 2-[2-(2,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-1-(2-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에타논
    52 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페리딘-1-일)에타논
    53 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
    54 1-(4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-에타논
    55 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-(4- 모르폴린-4-일메틸-벤질)-아세트아미드
    56 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-에타논
    57 1-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-에타논
    58 1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-2-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
    59 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
    60 2-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-N-(4-피페리딘-1-일-벤질)-아세트아미드
    61 N-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
    62 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에타논
    63 1-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-아제판-1-일]-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
    64 2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-(2-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에타논
    65 2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린- 3-일)메톡시)-1-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)에타논
    66 1-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-[1-(나프틸-1-설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-에타논
    67 1-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-에타논
    68 1-(4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
    69 2-((2-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    70 N-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
    71 N-(4-피페리딘-1-일-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
    72 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페라진-1-일)에타논
    73 N-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    74 N-(4-피페리딘-1-일-벤질)-2-[1-(2,4,6-트리클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일-메톡시]-아세트아미드
    75 N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포 닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
    76 N-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    77 1-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-에타논
    78 N-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-[2-(2,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-N-메틸-아세트아미드
    79 1-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-2-[2-(2,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라-하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-에타논
    80 N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    81 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메톡시]-N-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-아세트아미드
    82 2-[2-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-1-(2-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에타논
    83 N-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-2-[2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일메톡시]-아세트아미드
    84 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
    85 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(3-디메 틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에타논
    86 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
    87 N-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐)-피페리딘-2-일메톡시]-아세트아미드
    88 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에타논
    89 2-[1-(3,4-디클로로-페닐설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-에타논
    90 2-(2-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)에톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)피페리딘-1-일)에타논
    91 2-(2-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)에톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
    92 3-((4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-아세틸)-피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
    93 3-((4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-아세틸)-피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
    94 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
    95 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4- (2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    96 1-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐-설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 하이드로클로라이드
    97 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    98 1-(4-(디하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    99 1-(4-디하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
    100 1-(4-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    101 3급-부틸 4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-카복실레이트
    102 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드
    103 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)에타논
    104 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)에타논
    105 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸사이클로헥실)피페라진-1-일)에타논
    106 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    107 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    108 2-((1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    109 2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    110 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    111 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    112 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
    113 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    114 2-((1-(4-클로로-2,5-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    115 2-((1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    116 1-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페리딘-4-온
    117 1-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    118 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    119 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리이소프로필페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    120 2-((1-(2,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    121 2-((1-(3-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    122 2-((1-(3-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    123 2-((1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    124 2-((1-(3-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    125 2-((1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    126 2-((1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    127 (S)-2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    128 2-((1-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    129 2-((1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    130 1-(4-플루오로-1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    131 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(3-(o-톨릴옥시)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    133 (S)-2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    134 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페라진-1-일)에타논
    135 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)아제티딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    136 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-모르폴린-2-(피리딘-3-일)에틸아미노)피페리딘-1-일)에타논
    137 2-((1-(벤조[b]티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    138 2-((1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    139 2-((1-(2-클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    140 (R)-2-((1-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    141 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    142 (S)-2-((2-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    143 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)아세트아미드
    144 1-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    145 1-(4-(5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    146 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)에타논
    147 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    148 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    149 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    150 2-((1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    151 2-((1-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    152 (R)-2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    153 2-((1-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    154 2-((1-(7-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    155 2-((1-(4-메틸나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    156 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,5-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
    157 2-((1-(2-메틸나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    158 2-((1-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    159 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(o-톨릴설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
    160 2-((1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    161 (S)-2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
    162 (S)-2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    163 (S)-2-((1-(2-클로로-6-메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    164 2-(2-(1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)에톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    165 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-1-일)에타논
    166 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일)에타논
    167 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    168 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)피페라진-1-일)에타논
    169 2-((1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    170 2-((1-(2,5-디클로로티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    171 2-((1-(벤조[b]티오펜-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    172 2-((1-(2,5-디메틸티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    173 2-((1-(2,3-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    174 2-((1-(4-메톡시나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    175 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(퀴놀린-8-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
    176 2-((1-(이소퀴놀린-5-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    177 (R)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    178 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((2-(나프탈렌-2-일설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
    179 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논 디하이드로클로라이드
    180 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    181 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
    182 (S)-2-((2-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    183 (S)-2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    184 (S)-2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
    185 (S)-2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
    186 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
    187 (S)-2-((2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    188 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((피리딘-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)에타논
    189 (S)-2-((2-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    190 (S)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드
    191 2-((1-(2-클로로나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 디하이드로클로라이드
    192 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    193 N-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
    194 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)에틸)아세트아미드
    195 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3- (피라진-2-일옥시)벤질)아세트아미드
    196 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피라진-2-일옥시)벤질)아세트아미드
    197 1-(4-((5-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    198 1-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    199 1-(4-((2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    200 1-(4-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    201 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)에타논
    202 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    203 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)에타논
    204 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    205 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2- (피라진-2-일옥시)벤질)아세트아미드
    206 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(1H-피롤[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)에타논
    207 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-3-일)모르폴린)에타논
    208 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    209 N-(2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
    210 2-((1-(6-메톡시나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    211 1-(4-(3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    212 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)에타논
    213 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)-N-(2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)에틸)-N-메틸아세트아미드
    214 1-(4-((2-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    215 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(6- (4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논
    216 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)에틸)아세트아미드
    217 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논
    218 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-N-메틸-2-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    219 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
    220 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-페네틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)에타논
    221 2-(2-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)에톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)에타논
    222 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에타논
    223 1-(2-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-((2-(메시틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논
    224 1-(2-(5-브로모피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    225 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡 시)에타논
    226 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    227 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에타논
    228 1-(2-((5-에틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    229 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논
    230 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    231 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    232 2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
    233 2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    234 1-(4-(4-벤질티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(메시틸설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    235 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2- 일)메톡시)에타논
    236 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에타논
    237 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논
    238 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)에타논
    239 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)아세트아미드
    240 1-(2-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    241 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
    242 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논
    243 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    244 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-메틸퀴놀린-4-일)아세트아미드
    245 1-(4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일)-2-((2-(메시틸설포닐)-1,2,3,4-테 트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논
    246 2-((2-(메시틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에타논
    247 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에타논
    248 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아세트아미드
    249 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-모르폴린-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
    250 N-(5-(디메틸아미노)펜틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    251 N-(2-(2-클로로페닐)-2-모르폴리노에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    252 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메톡시페닐)-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
    253 1-(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    254 1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    255 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-사이클로프로필-2-((1-(2,4,6-트리클로로 페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    256 N-(2-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    257 N-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    258 N-(이소퀴놀린-5-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    259 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    260 N-(3-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    261 N-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    262 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
    263 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에틸)아세트아미드
    264 N-(3-모르폴리노페닐)-2-((2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)아세트아미드
    265 2-((2-(2,4-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린- 3-일)메톡시)-N-(3-모르폴리노페닐)아세트아미드
    266 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피페리딘-1-일메틸)모르폴리노)에타논
    267 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    268 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    269 1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    270 1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    271 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에타논
    272 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논
    273 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)에타논
    274 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    275 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    276 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    277 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논
    278 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    279 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    280 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)에타논
    281 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)에타논
    282 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)에타논
    283 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    284 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논
    285 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸 피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    286 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    287 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)에타논
    288 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    289 1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    290 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    291 1-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    292 2-((2-(메시틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    293 2-((1-(3,4-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
    294 N-(4-(디메틸아미노)부틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    295 1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리 딘-2-일)메톡시)에타논
    296 1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    297 1-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    298 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    299 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아세트아미드
    300 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    301 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아세트아미드
    302 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
    303 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
    304 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-모르폴리노-1-페닐에틸)아세트아미드
    305 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4- (피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    306 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    307 1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    308 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    309 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    310 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
    311 1-(4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    312 2-(4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴
    313 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아세트아미드
    314 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    315 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리 딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
    316 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    317 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    318 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에타논
    319 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    320 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
    321 1-(4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    322 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아세트아미드
    323 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    324 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    325 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡 시페닐)피페라진-1-일)에타논
    326 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
    327 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    328 1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    329 1-(4-페네틸피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    330 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    331 1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    332 1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    333 1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    334 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-사이클로프로필-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    335 1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포 닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    336 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    337 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    338 N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    339 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    340 1-(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    341 1-(4-(2-(디이소프로필아미노)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    342 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-사이클로프로필-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    343 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
    344 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-모르폴리노프로필)아세트아미드
    345 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(피 리딘-3-일메틸)아세트아미드
    346 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    347 1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    348 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    349 1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    350 1-(4-(4-브로모벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    351 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
    352 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    353 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
    354 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    355 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3,4-디 메틸페닐)피페라진-1-일)에타논
    356 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    357 1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    358 1-(4-(4-브로모벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    359 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    360 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
    361 N-벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    362 1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    363 1-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    364 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
    365 N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페 리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    366 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    367 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-N-이소프로필-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    368 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-모르폴리노-1-페닐에틸)아세트아미드
    369 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    370 N-(이소퀴놀린-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    371 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아미드
    372 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드
    373 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논
    374 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-((S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    375 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4- 메틸-1,4-디아제판-1-일)에타논
    376 1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    377 N-벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    378 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    379 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
    380 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-에틸-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    381 1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    382 1-(4-(4-브로모벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    383 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
    384 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    385 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4- (4-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
    386 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)에타논
    387 1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    388 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)에타논
    389 1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    390 1-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    391 N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    392 N-메틸-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    393 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    394 N-(피리딘-4-일메틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    395 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2- 모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드
    396 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드
    397 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에타논
    398 1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)피롤리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    399 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피페리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    400 1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)아제판-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    401 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    402 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-페닐티아졸-2-일)피페라진-1-일)에타논
    403 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)에타논
    404 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    405 1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포 닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    406 1-(4-(4-브로모벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    407 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    408 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)에타논
    409 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)아세트아미드
    410 3-(4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)프로판니트릴
    411 N-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    412 N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    413 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)아세트아미드
    414 N-((1-벤질피롤리딘-3-일)메틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    415 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포 닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    416 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)아세트아미드
    417 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)페닐)아세트아미드
    418 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
    419 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
    420 N-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    421 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드
    422 N-((1-벤질피페리딘-3-일)메틸)-2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)인돌린-2-일)메톡시)아세트아미드
    423 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)인돌린-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
    424 N-(3-(에틸(페닐)아미노)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    425 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2- (피라진-2-일)에틸)아세트아미드
    426 N-(1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    427 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아세트아미드
    428 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피페리딘-1-일)벤질)아세트아미드
    429 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일)페닐)아세트아미드
    430 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일)벤질)아세트아미드
    431 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아세트아미드
    432 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
    433 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
    434 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
    435 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2- 모르폴리노벤질)아세트아미드
    436 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-모르폴리노페닐)아세트아미드
    437 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-모르폴리노벤질)아세트아미드
    438 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드
    439 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-모르폴리노벤질)아세트아미드
    440 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아세트아미드
    441 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(디메틸아미노)부틸)아세트아미드
    442 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)에타논
    443 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    444 1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    445 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4- 메틸-2-페닐피페라진-1-일)에타논
    446 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에틸)아세트아미드
    447 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    448 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    449 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)에타논
    450 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
    451 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)에타논
    452 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에타논
    453 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-일)에타논
    454 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)에타논
    455 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-2- 페닐피페라진-1-일)에타논
    456 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    457 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    458 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)에타논
    459 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    460 1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    461 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에타논
    462 1-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    463 N-벤질-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
    464 N-벤질-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
    465 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4- (3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에타논
    466 N-에틸-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
    467 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에타논
    468 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    469 1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    470 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)페닐)아세트아미드
    471 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드
    472 N-(4-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)페닐)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    473 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아세트아미드
    474 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에타논
    475 1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)아제판-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메 틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    476 1-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    477 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    478 1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-((1-(2,5-디클로로티오펜-3-일설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    479 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에타논
    480 1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    481 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에타논
    482 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-에틸-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
    483 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에타논
    484 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    485 1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2- ((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    486 N-벤질-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(피리딘-2-일)아세트아미드
    487 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에타논
    488 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    489 N-벤질-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드
    490 1-(2-((5-에틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    491 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    492 1-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    493 N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    494 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아미드
    495 N-(2-(디메틸아미노)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-((1-(4-메 톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    496 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(2-(피롤리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
    497 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에타논
    498 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논
    499 1-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    500 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(2-모르폴리노-1-페닐에틸)아세트아미드
    501 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아세트아미드
    502 N-(2-(2-클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    503 1-(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    504 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아미드
    505 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(1- 페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드
    506 3-(4-(2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)프로판니트릴
    507 N-벤질-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
    508 N-벤질-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
    509 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에타논
    510 N-에틸-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드
    511 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    512 1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    513 2-(4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴
    514 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로 메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    515 N-벤질-2-((1-(2,5-디클로로티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡 시)-N-(6-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
    516 1-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    517 1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    518 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    519 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)에타논
    520 1-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)에타논
    521 N-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    522 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)아세트아미드
    523 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(피롤리딘-1-일)부틸)아세트아미드
    524 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    525 N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸 페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    526 1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    527 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아세트아미드
    528 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)피롤리딘-1-일)에타논
    529 1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    530 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-N-이소프로필아세트아미드
    531 2-(4-(2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)-1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴
    532 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아세트아미드
    533 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    534 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-1-일)에타논
    535 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5- 메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
    536 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
    537 N-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    538 N-(4-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    539 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
    540 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
    541 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
    542 N-(5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    543 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
    544 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
    545 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3- 페닐-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
    546 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(퀴놀린-2-일)아세트아미드
    547 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)인돌린-2-일)메톡시)-1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논
    548 1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)인돌린-2-일)메톡시)에타논
    549 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(모르폴리노메틸)벤질)아세트아미드
    550 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에타논
    551 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    552 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에타논
    553 1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    554 1-(4-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    555 N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리 딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    556 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(7-모르폴리노벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아세트아미드
    557 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-(3-메틸-4-(2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)페닐)아세트아미드
    558 2-((1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(2-페녹시에틸)피페라진-1-일)에타논
    559 1-(4-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)피페라진-1-일)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    560 1-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)-2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)에타논
    561 N,N-비스(3-(디메틸아미노)프로필)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    562 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    563 2-((2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
    564 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)에타논
    565 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸 피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    566 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)에타논
    567 2-((1-(2,6-디클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    568 1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-((1-(4-클로로-2,5-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    569 2-((1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)에타논
    570 2-((1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
    571 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)에타논
    572 2-((1-(벤조[b]티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)에타논
    573 2-((1-(벤조[b]티오펜-3-일설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에타논
    574 N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
    575 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리 딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    576 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    577 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    578 N-(4-(디메틸아미노)벤질)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    579 2-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-(4-모르폴리노벤질)아세트아미드
    580 N-(4-모르폴리노벤질)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드
    581 N-(4-모르폴리노벤질)-2-((1-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐)피페리딘-2-일)메톡시)아세트아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    라세미체 형태, 에난티오머들의 형태, 부분입체이성체들의 형태, 상기 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 이들의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태인 화학식 I의 치환된 설폰아미드 유도체.
  15. 화학식 L의 카복실산을 탈수제(예: 황산나트륨, 황산마그네슘, 산화인) 또는 시약(예: CDI, DCC, TBTU, EDCI)의 존재하에 또는 HOAt 또는 HOBt 및 유기 염기 (예: DIPEA 또는 피리딘)의 존재하에 유기 용매(예: THF, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디옥산, DMF 또는 아세토니트릴) 중에서 화학식 M의 1급 또는 2급 아민과 아미드 형성 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체의 제조방법.
    Figure 112009026219766-PCT00379
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 치환된 설폰아미드 유도체, 임의의 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의의 추가의 활성 성분을 포함하는 약제.
  17. 통증, 특히 급성, 신경병성 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체의 용도.
  18. 통증 치료, 특히 급성, 내장성, 신경병성 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체의 용도.
  19. 편두통, 당뇨병, 호흡성 질환, 염증성 장 질환, 신경성 질환, 피부의 염증, 류마티스성 질환, 패혈성 쇼크, 재관류 증후군 및 비만 치료용 약제를 제조하기 위한, 및 혈관신생 억제제로서의, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 설폰아미드 유도체의 용도.
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