ES2230581T3

ES2230581T3 - Utilizacion de antagonistas no peptidicos de la bradiquinina en la preparacion de medicamentos para el tratamiento y prevencion de la enfermedad de alzheimer.

Info

Publication number: ES2230581T3
Application number: ES97117677T
Authority: ES
Inventors: Holger Dr. Heitsch; Klaus Dr. Wirth; Gabriele Prof. Dr. Wiemer
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1996-10-14
Filing date: 1997-10-13
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2017-10-13
Also published as: ATE284692T1; US5952346A; SI0835659T1; JP4189045B2; EP0835659A1; DK0835659T3; EP0835659B1; PT835659E; DE59712118D1; JPH10130144A

Abstract

LA INVENCION TRATA DEL EMPLEO DE ANTAGONISTAS NO PEPTIDICOS DE BRADIQUININA A FIN DE PRODUCIR MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DEL ALZHEIMER.

Description

Utilización de antagonistas no peptídicos de la bradiquinina para la preparación de medicamentos para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

La bradiquinina y los péptidos parecidos son potentes sustancias propias del cuerpo, vasoactivas, productoras de inflamaciones y dolor. De los documentos EP-A 622 361, US 5.212.182, US 5.216.165, US 5.438.064, WO 96 04251, WO 96 13485, así como de las solicitudes de patente alemanas aún no publicadas P 19610784.9 y P 19620508 se conocen heterobiciclos anillados, sustituidos y su utilización como antagonistas del receptor de bradiquinina, y su utilización como agentes para combatir estados que son promovidos, desencadenados o apoyados por bradiquinina.

Sorprendentemente se encontró, ahora, que los antagonistas no peptídicos de bradiquinina, de este tipo de estructura, son además agentes adecuados para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer. Esto afecta tanto a la intención de impedir un avance de la enfermedad, como también para tratar síntomas que ya han aparecido. Además de esto, los antagonistas de bradiquinina, antes indicados, en el caso de su administración preventiva son también adecuados para impedir la aparición de la enfermedad de Alzheimer, cuando por medidas diagnósticas fuera posible predecir en el futuro un posterior comienzo de la enfermedad.

Como compuestos son adecuados los antagonistas no peptídicos de bradiquinina, los cuales inhiben los efectos de la proteína de Alzheimer amiloida (\beta/A4) en células endoteliales aisladas.

Antagonistas no peptídicos de bradiquinina son, entre otros, los compuestos de la fórmula (I)

1

en la cual los símbolos tienen el siguiente significado:

D: 1. \hskip0.8cmun radical de la fórmula (II) o

2

\quad: 2. \hskip0.8cmun radical de la fórmula (III) a (VI):

3

E: 1. \hskip0.8cmun radical de la fórmula (VII) o

4

2.: hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}), pudiendo estar reemplazados en los 3 últimos radicales 1 o varios átomos de hidrógeno por flúor;

X^{1}: nitrógeno o C-R^{4};

X^{2}: nitrógeno o C-R^{5};

X^{3}: nitrógeno o C-R^{6};

X^{4}: independientemente entre sí oxígeno, azufre, nitrógeno o N-R^{7};

R^{1}, R^{2} son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4});

R^{3}: independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{12}), alquil(C_{1}-C_{3})-arilo(C_{6}-C_{12}), alquenilo(C_{3}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{4}) o CO_{2}R^{11};

R^{4}: hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino(C_{1}-C_{4}), dialquilamino(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), pudiendo estar sustituido eventualmente el radical alquilo de cada uno de los sustituyentes anteriores con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), amino y alquilamino(C_{1}-C_{4}), o arilo(C_{6}-C_{12}), eventualmente sustituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}) o CO_{2}R^{11};

R^{5}: 1. \hskip0.8cmhidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o

\quad: 2.

5

R^{6}: 1. \hskip0.8cmhidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino(C_{1}-C_{4}), dialquila- {}\hskip1.15cmmino-(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), pudiendo estar sustituido eventualmente el radical alquilo de cada uno {}\hskip1.15cmde los sustituyentes anteriores con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), amino y alquilamino(C_{1}-C_{4}), o arilo(C_{6}- {}\hskip1.15cmC_{12}), eventualmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{4}) o CO_{2}R^{11}; o

\quad: 2. \hskip0.8cmun radical de la fórmula (VIII):

6

R^{7}: igual o distinto es alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{12}) o alquil(C_{1}-C_{3})-arilo(C_{6}-C_{12});

R^{8}, R^{9} son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) y alcoxi(C_{1}-C_{3});

A: alcanodiilo(C_{1}-C_{3});

Q: O o NR^{11};

R^{10}: un radical de la fórmula (IX)

7

R^{11}, R^{14}, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

W: O o S;

G: O o H_{2};

R^{12}: representa hidrógeno en el caso de G = O, e hidrógeno o R^{16}CO en el caso de G = H_{2};

R^{13}: es alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{m}-CON(R^{11})_{2}, o

8

m, n, iguales o distintos, son un número de 0-6

AA: representa un aminoácido tal como metionina, alanina, fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenil-alanina, 4-fluorofenilalanina, tirosina, o-metiltirosina, \beta-(2-tienil)-alanina, glicina, ciclohexilalanina, leucina, isoleucina, valina, norleucina, fenilglicina, serina, cisteína, ácido aminopropiónico o ácido aminobutírico;

Y: 1. \hskip0.8cmalquenodiilo(C_{2}-C_{5}),

2.: alcanodiilo(C_{1}-C_{8}),

3.: cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{10}) o

4.: -(CH)_{p}-T_{o}-(CH_{2})_{q}-,

\quad: en donde 1. a 4. pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios radicales iguales o distintos tales como O-R^{18}, NO_{2}, CN, CO_{2}R^{11}, SO_{3}R^{18}, NR^{20}R^{21}, SO_{2}NR^{20}R^{21}, CONR^{20}R^{21};

T: O, NR^{21} o S;

o: es un número 0 o 1;

p, q: son iguales o distintos y significan un número de 0 a 6;

R^{15}: 1. \hskip0.8cmhidrógeno,

2.: alquilo(C_{1}-C_{5}),

3.: arilo(C_{6}-C_{10}) o

4.: heteroarilo(C_{1}-C_{9}),

\quad: en donde 3. y 4. pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios grupos iguales o distintos, tales como halógeno, CN, NO_{2},alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5}), pudiendo estar sustituidos los cuatro últimos radicales, eventualmente en parte o totalmente, con halógeno, alquiltio(C_{1}-C_{5}), NR^{20}R^{21}, CO_{2}R^{19}, SO_{3}R^{18}, SO_{2}NR^{20}R^{21}, SO_{2}R^{18}, O-R^{18}, NR^{20}CO-R^{15};

\newpage

R^{16}: es independientemente entre sí hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{12}), alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}) o perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{4});

R^{17}: es hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), per-fluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), NO_{2}, OH, NH_{2}, CON(R^{16})_{2} o NR^{16}CON(R^{16})_{2};

R^{18}, R^{19}, R^{20} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{3}-C_{5}), aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{3}), C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{5}) o C(O)-NH-alquilo
(C_{1}-C_{5});

R^{21}: independientemente entre sí, hidrógeno, C(O)-O-alquilo(C_{1}- -C_{5}) o C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{3})-arilo(C_{6}-C_{10});

Z: -N(R^{14})(R^{22});

R^{22}: representa

9

R^{23}: alquilo(C_{1}-C_{4}),

10

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Alquilo y alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Lo mismo vale para los radicales derivados de ellos tales como alcoxi.

Alquenilo representa radicales una o varias veces insaturados tales como 1,4-butadienilo, 8,11-heptadienilo,
8,11,14-heptatrienilo y butenilo. Lo mismo vale para cicloalquenilo.

Cicloalquilo representa radicales mono- o bi-cíclicos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclononilo. Lo mismo vale para cicloalquenilo.

Arilo(C_{6}-C_{12}) es, por ejemplo, fenilo, naftilo, o bifenililo, preferentemente fenilo. Lo mismo vale también para los radicales derivados de ellos tales como aralquilo.

Halógeno (Hal) representa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro o flúor.

Por heteroarilo(C_{1}-C_{9}) se entienden los radicales que se derivan del fenilo o naftilo, en los cuales uno o varios grupos CH están reemplazados por N, y/o en los cuales al menos dos grupos CH vecinos están reemplazados por S, NH o O (bajo la formación de un anillo aromático de cinco miembros). Además de esto, uno o los dos átomos del lugar de condensación de los radicales bicíclicos (como en el indolizinilo) pueden ser átomos de N.

Como heteroarilo valen especialmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, benzopiranonilo, cumarinilo, piranonilo, furanodionilo.

Por sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula (I) se entienden tanto sus sales orgánicas como también las inorgánicas, tales como las que se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (compilador A.R. Gennard, Mack Publishing Co. Easton PA, 17ª edición, página 1418 (1985)). En virtud de la estabilidad física y química y de la solubilidad son preferidos como grupos con carácter ácido, entre otros las sales de sodio, potasio, calcio y amonio; como grupos de carácter básico son preferidos, entre otros las sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.

El antagonista no peptídico de bradiquinina FR 173657, selectivo, que corresponde al Ejemplo 3, es conocido (véase Griesbacher et al.; "FR173657, a New Potent and Selective Nonpeptide Bradykinin Anmtagonists: In Vivo Studies"; Naunyn Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Springer, Berlin, DE; vol. 354; nº 4, supl. 1; página R06).

Antagonistas no peptídicos de bradiquinina, adecuados, y su síntesis se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente EP-A 622 361, US 5.212.182, US 5.216.165, US 5.438.064, WO 9604251, WO 9613485 así como en las solicitudes de patente alemana aún no publicadas P 19610784.9 y P 19620508.5.

En la solicitud de patente alemana aún no publicada P 19 610 784.9 se describen derivados heterocíclicos de flúoroalquilo y de flúoroalcoxi de la fórmula (IA)

11

en la cual los símbolos tienen el siguiente significado:

a): X_{1}'-X_{3}' \hskip0.8cmiguales o distintos son N o CR^{5};

b): R^{1'} y R^{2}' \hskip0.6cmiguales o distintos son

1.: H

2.: halógeno;

c): R^{3'} y R^{4'} \hskip0.6cmiguales o distintos

1.: H

2.: halógeno

3.: alquilo(C_{1}-C_{5})

4.: alquenilo(C_{2}-C_{5});

d): R^{5'} \hskip0.4cm1. \hskip0.6cmH

2.: halógeno

3.: alquilo(C_{1}-C_{6})

4.: O-R^{6'}

5.: S-R^{6'}

6.: NHR^{6'}

7.: arilo(C_{6}-C_{12})

8.: aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3})

9.: -C(O)-OR^{6'}

10.: -C(O)-H;

\quad: en donde 3., 7., 8. pueden estar sustituidos eventualmente con uno o más grupos tales como, por ejemplo, OR^{6'}, SR^{6'}, NO_{2}, CN, NHR^{6'}, halógeno;

e): R^{6'} y R^{8'} \hskip0.6cmiguales o distintos

1.: H

2.: alquilo(C_{1}-C_{5})

3.: alquenilo(C_{3}-C_{5})

4.: aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3});

f): R^{7'} \hskip0.4cm1. \hskip0.6cmalquilo(C_{1}-C_{5}), en donde hidrógeno está reemplazado parcial o totalmente por flúor o cloro

2.: alcoxi(C_{1}-C_{5}), en donde hidrógeno está reemplazado parcial o totalmente por flúor o cloro;

g): B' \hskip0.4cmun ácido aminocarboxílico, por ejemplo metionina, alanina, fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-cloro- {}\hskip0.9cmfenilalanina, 4-clorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, tirosi- {}\hskip0.9cmna, O-metiltirosina, \beta-(2-tienil)alanina, glicina, ciclohexilalanina, leucina, isoleucina, valina, norleucina {}\hskip0.9cmo fenilglicina, serina o cisteína, ácido aminopropiónico, ácido aminobutírico;

h): D' \hskip0.4cm1. \hskip0.6cmalquenodiilo(C_{2}-C_{5})

2.: alcanodiilo(C_{1}-C_{5})

3.: -(CH_{2})_{n'}-Y'_{p'}-(CH_{2})_{m'}-;

i): E' \hskip0.4cm1. \hskip0.6cmO

2.: S;

j): Y' \hskip0.38cm1. \hskip0.6cmO

2.: S

3.: NR^{8'};

k): n' y m', iguales o distintos, significan un número de 0-3;

l): o' \hskip0.4cmun número de 1 - 3;

m): p' \hskip0.4cmun número 0 o 1

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Los compuestos de la fórmula (IA) se preparan mediante un procedimiento, caracterizado porque

a): un compuesto de la fórmula (XII),

12

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en donde X'_{1}-X'_{3} y R^{3'} y R^{4}' se definen como anteriormente en la fórmula (IA), con Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en un disolvente inerte, preferentemente DMF o N-metilpirrolidina, se hace reaccionar desprotonizado y a la temperatura ambiente, con un compuesto de la fórmula (XIII)

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en donde R^{1'} y R^{2'} se definen como anteriormente en la fórmula (IA);

b): el compuesto, así obtenido, de la fórmula (XIV)

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en donde R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, X'_{1}, X'_{2} y X'_{3} se definen como anteriormente en la fórmula (IA), con ayuda de halogenuros de metales de transición, preferentemente SnCl_{2}, FeCl_{3}, se reduce a un compuesto de la fórmula (XV),

15

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en donde R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, X'_{1}, X'_{2} y X'_{3} se definen como anteriormente en la fórmula (IA);

c): un compuesto de la fórmula (XV) se hace reaccionar con derivados de ácidos aminocarboxílicos de B' (B'-Prot'), activados, adecuadamente protegidos, preferentemente los cloruros de ácido de los derivados de ácidos aminocarboxílicos de B', protegidos con ftaloilo, en disolventes inertes tales como, por ejemplo, NMP, eventualmente por adición de DMAP, obteniéndose así un compuesto de la fórmula (XVI),

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en donde B', R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, X'_{1}, X'_{2} y X'_{3} se definen como anteriormente en la fórmula (IA), y

\quad: Prot' representa un grupo aminoprotector tal como se describe en T.W. Greene "Protective Groups in organic Synthesis", editorial John Wiley, 2ª edición 1991, por ejemplo ftaloilo, bencilo o parametoxibencilo;

d): un compuesto de la fórmula (XVI), se hace reaccionar una vez que tuvo lugar la acción de hidruros alcalinos, carbonatos alcalinos o alcoholatos en disolventes inertes, preferentemente DMF o NMP, seguida de un tratamiento con R^{6'}X, en donde R^{6'} se define como anteriormente en la fórmula (IA) y X significa un grupo lábil tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, obteniéndose un compuesto de la fórmula (XVII),

17

\quad: en donde B', R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, R^{6'}, X'_{1}, X'_{2} y X'_{3} se definen como anteriormente en la fórmula (IA) y Prot, como anteriormente en la fórmula (XVI);

e): para separar el grupo protector (Prot) del compuesto de la fórmula (XVII), en el caso del grupo ftaloílo se hace reaccionar preferentemente con hidrazina en alcoholes como disolventes, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición, preferentemente a la temperatura ambiente, obteniéndose un compuesto de la fórmula (XVIII),

18

f_{1}): un compuesto de la fórmula (XVIII) se hace reaccionar con derivados activados de ácidos carboxílicos de la fórmula (XIX),

19

\quad: en donde R^{7'}, o' y D' se definen como anteriormente en la fórmula (IA), preferentemente con sus cloruros de ácido o ácidos carboxílicos de la fórmula (XIX), activados por reactivos como los que se utilizan en la síntesis de péptidos, o

f_{2}): un compuesto de la fórmula (XVIII) se hace reaccionar con una amina o un alcohol de la fórmula (XX)

20

\quad: en donde R^{7'}, o' y D' se definen como anteriormente en la fórmula (IA) y Z' significa OH o NH_{2}, para lo cual, sin embargo, primero se deja reaccionar el compuesto de la fórmula (XVIII) o (XX) con un compuesto de carbonilo doblemente activado para la formación del grupo urea o, respectivamente, uretano, por ejemplo con carbodiimidas, fosgeno o ésteres de ácidos clorocarbónicos, preferentemente fosgeno y carbonildiimidazol, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, en disolventes inertes, preferentemente diclorometano o dimetoxietano, o

f_{3)}: un compuesto de la fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un correspondiente isocianato o isotiocianato, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, en disolventes inertes, preferentemente diclorometano o dimetoxietano, y

g): el compuesto de la fórmula (IA), obtenido, se transforma eventualmente, según métodos conocidos, en sus sales fisiológicamente tolerables.

La conversión a compuesto bromometílico tiene lugar por reacción del respectivo derivado metílico con N-bromosuccinimida, dibromohidantoína o bromo en disolventes inertes, preferentemente bromobenceno o ciclohexano, a temperaturas de 60ºC hasta el punto de ebullición.

Como reactivo de acoplamiento se pueden utilizar todos los reactivos de activación posibles utilizados en la síntesis de proteínas, véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tomo 15/2, editorial Georg Thieme, Stuttgart 1974, pero especialmente carbodiimidas tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida o N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. El acoplamiento se puede llevar a cabo, en este caso, directamente por adición del derivado de ácido carboxílico con el reactivo de activación y, eventualmente, de un aditivo tal como, por ejemplo, 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) (W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) o 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzotriazina (HOObt) (W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970) o, sin embargo, la activación previa del derivado de ácido carboxílico como anhídrido simétrico o éster de HOBt o, respectivamente, éster de HOObt, puede tener lugar por separado, y añadir a la amina la solución de las especies activadas en un disolvente adecuado.

El acoplamiento o, respectivamente, activación de los derivados del aminoácido con uno de los reactivos de activación anteriormente citados se puede llevar a cabo en dimetilformamida, N-metilpirrolidona o cloruro de metileno o en una mezcla de los citados disolventes.

En lugar del grupo ftaloílo se pueden utilizar también grupos protectores que protejan los dos protones del grupo amino, por ejemplo 2 grupos bencilo.

En la solicitud de patente P 19620508.5, aún no publicada, se describen compuestos heterocíclicos que contienen azufre de la fórmula (IB)

21

en donde los símbolos tienen los siguientes significados:

a): uno de los radicales X''_{1}, X''_{2} o X''_{3} representa C-O-R^{2''}, y cada uno de los otros X''_{1}, X''_{2}, X''_{3} y X''_{4} son entonces igual o distintamente

1.: N

2.: CR^{1''};

b): R^{1''} y R^{3''} igual o distintamente

1.: H

2.: halógeno

3.: alquilo(C_{1}-C_{6})

4.: O-R^{6''}

5.: S-R^{6''}

6.: NHR^{6''}

7.: arilo(C_{6}-C_{12})

8.: aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3})

9.: -C(O)-OR^{6''}

10.: -C(O)-H

11.: alquenilo(C_{2}-C_{5})

12.: NO_{2}

13.: SO_{3}R^{7''}

14.: CN

15.: C(O)-NHR^{8''}

\quad: en donde 3., 7., 8., 11. pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios grupos tales como C(O)-(O)_{0''}-alquilo(C_{1}-C_{5}), OR^{6''}, SR^{7''}, NO_{2}, CN, NHR^{8''}, halógeno;

c): R^{2''} \hskip0.3cmsignifica un compuesto de la fórmula (XXII)

22

d): R^{4''} y R^{5''} igual o distintamente significan

1.: H

2.: halógeno

3.: OR^{6''}

4.: SR^{6''}

5.: CN

6.: alquilo(C_{1}-C_{5});

e): R^{6''}, R^{7''} y R^{8''} igual o distintamente

1.: H

2.: alquilo(C_{1}-C_{5})

3.: alquenilo(C_{3}-C_{5})

4.: aril(C_{6}-C_{12})- alquilo(C_{1}-C_{3});

5.: cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),

6.: cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{3}),

7.: C(O)-(O)_{0''}-alquilo(C_{1}-C_{5}),

8.: C(O)-(NH)_{0''}-alquilo(C_{1}-C_{5});

f): A'' \hskip0.3cmun ácido aminocarboxílico, por ejemplo metionina, alanina, fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-cloro- {}\hskip0.8cmfenilalanina, 4-clorofenilalanina, 2-flúorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, tirosi- {}\hskip0.8cmna, O-metiltirosina, \beta-(2-tienil)alanina, glicina, ciclohexilalanina, leucina, isoleucina, valina, norleucina, {}\hskip0.8cmfenilglicina, serina, cisteína, ácido aminopropiónico o ácido aminobutírico;

g): R^{9''}

1.: H

2.: C(O)-(O)_{0''}-alquilo(C_{1}-C_{5})

3.: C(O)-(O)_{0''}-alquil(C_{1}-C_{3})-arilo(C_{6}-C_{10});

h): R^{10''}

1.: -C(O)-D''-E''

2.: -C(S)-D''-E''

3.: -SO_{2}-D''-E''

4.: hidrógeno;

i): D''

1.: alquenodiilo(C_{2}-C_{5})

2.: alcanodiilo(C_{1}-C_{8})

3.: -(CH_{2})_{n''}-Y''_{o''}-(CH_{2})_{m''}-

4.: cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{10})

5.: cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alcanodiilo(C_{1}-C_{3})

6.: cicloalquenodiilo(C_{3}-C_{10})

7.: cicloalquenil(C_{3}-C_{10})-alcanodiilo(C_{1}-C_{3})

\quad: en donde 1.-7. puede estar sustituido eventualmente con uno o varios grupos tales como, por ejemplo, OR^{6}, NO_{2}, CN, CO_{2}R^{7''}, NR^{8''}R^{9''}, SO_{2}R^{6''}, SO_{2}NR^{8''}R^{9''}, SO_{3}R^{7''} o C(O)-NR^{8''}R^{9''};

j): E''

1.: H

2.: arilo(C_{6}-C_{10}),

3.: heteroarilo(C_{1}-C_{9}),

\quad: en donde 2.y 3. pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios grupos tales como, por ejemplo, NR^{8''}R^{9''}, CN, CO_{2}R^{6''}, SO_{2}R^{7''}, NO_{2}, SO_{2}NR^{8''}R^{9''}, SO_{2}R^{6''}, O-alquilo(C_{1}-C_{5}), S-alquilo(C_{1}-C_{5}), alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), en donde O-alquilo(C_{1}-C_{5}) y alquilo(C_{1}-C_{5}) eventualmente pueden estar sustituidos total o parcialmente con halógeno;

k): Y''

1.: O

2.: S

3.: NR^{8''};

l): n'' y m'' igual o distintamente un número de 0 - 6;

m): o' \hskip0.6cmigual o distintamente un número 0 o 1;

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Los compuestos de la fórmula (IB) se preparan por un procedimiento, el cual se caracteriza porque

a_{1}): 1. un compuesto de la fórmula (XXIII)

23

\quad: en donde R^{3''}, X''_{2}, X''_{3}, y X''_{4} se definen como anteriormente en la fórmula IB, se acila primeramente con derivados activados de ácidos carboxílicos, preferentemente sus cloruros de ácido, utilizando una base auxiliar, preferentemente trietilamina o diisopropiletilamina, a temperaturas comprendidas entre 0 - 20ºC,

\quad: 2. el compuestos de la fórmula (XXIV), así obtenido,

24

\quad: se calienta hasta la ebullición con reactivo de Laweson o, preferentemente, P_{2}S_{10} en acetato de butilo u otros disolventes inertes de elevado punto de ebullición, y se obtiene así un compuesto de la fórmula (XXV),

25

\quad: en donde R^{1''}, R^{3''}, X''_{2}, X''_{3}, y X''_{4} en las fórmulas (XXIV) y (XXV) se definen como anteriormente en la fórmula IB, con la condición de que en caso de X''_{2} o X''_{3} = C-O-R^{2''}, R^{2''} represente entonces H o alquilo(C_{1}-C_{5}), preferentemente metilo o etilo,

3.: el compuesto (XXV), así obtenido, se hace reaccionar por ciclación radical con reactivos creadores de radicales, preferentemente K_{3}Fe(CN)_{6} o Br_{2} en disolventes inertes, preferentemente H_{2}O_{2}, a temperaturas comprendidas entre 80 - 110ºC, obteniéndose en este caso un compuesto de la fórmula (XXVI)

26

\quad: en donde los radicales R^{1''}, R^{3''}, X''_{2}, X''_{3} y X''_{4} se definen como anteriormente en la fórmula IB, con la condición de que en caso de X''_{2} o X''_{3} = C-O-R^{2}, entonces R^{2''} representa H o alquilo(C_{1}-C_{5}), preferentemente metilo o etilo,

4.: un compuesto de la fórmula (XXVI), en donde X''_{2} o X''_{3} significa C-O-R^{2''}, y que se define como en 3., por medio de reactivos separadores de éter, preferentemente BBr_{3}, HY/fósforo rojo, HBr, HBr/CH_{3}CO_{2}H en disolventes inertes o sin disolventes, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición, se hace reaccionar para dar compuestos de la fórmula (XXVI), en donde X^{2''} o X^{3''} significa COR^{2''}, y R^{2''} = hidrógeno;

o

a_{2}): 1. un compuesto de la fórmula (XXVII),

27

\quad: en donde R^{3''}, X''_{3}, X''_{4} se definen como anteriormente en la fórmula IB, y M'' representa potasio, sodio o cesio, por sucesivo tratamiento con CO_{2} y, a continuación, NH_{3} bajo presión y temperaturas elevadas, preferentemente 100 atm y 200ºC, se transforma en un compuesto de la fórmula (XXVIII),

28

\quad: en donde R^{3''}, X''_{3}, X''_{4} se definen como anteriormente en la fórmula IB,

2.: un compuesto de la fórmula (XXVIII), por diazotación y subsiguiente tratamiento con HS-CHR^{1''}-CO_{2}H, se transforma en un compuesto de la fórmula (XXIX),

29

\quad: en donde R^{1''}, R^{3''}, X''_{3}, X''_{4} se definen como anteriormente en la fórmula IB,

3.: un compuesto de la fórmula (XXIX), por ciclación con simultánea descarboxilación y separación de agua en disolventes inertes, preferentemente H_{2}O, o sin disolventes, preferentemente a temperaturas de \sim 100ºC, se transforma en un compuesto de la fórmula (XXX),

30

\quad: en donde R^{1''}, R^{3''}, X''_{3}, X''_{4} se definen como anteriormente en la fórmula (IB);

b): un compuesto de la fórmula (XXVI) o (XXX)

31

\quad: en donde X''_{2}, X''_{3}, X''_{4}, R^{1''} y R^{3''} se definen como anteriormente en la fórmula (IB), en el caso de compuestos de la fórmula (XXVI) X''_{2} o X''_{3} = C-O-H, se desprotoniza con Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en un disolvente inerte, preferentemente DMF o N-metilpirrolidina y, a la temperatura ambiente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XXXI)

32

\quad: en donde R^{4''} y R^{5''} se definen como anteriormente en la fórmula (XXII);

c): los compuestos de las fórmulas (XXXII) o (XXXII'), así obtenidos,

33

\quad: en donde R^{1''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, X''_{2}, X''_{3}, X''_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (IB) y (XXII), se reducen con ayuda de halogenuros de metales de transición, preferentemente SnCl_{2}, FeCl_{3}, a un compuesto de la fórmula (XXXIII) o (XXXIII'),

34

\quad: en donde R^{1''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, X''_{2}, X''_{3} y X''_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (IB) y (XXII);

d): un compuesto de las fórmulas (XXXIII) o (XXXIII') se hace reaccionar con derivados activados de ácidos aminocarboxílicos de A'' (A''-Prot''), adecuadamente protegidos, preferentemente con los cloruros de ácido de los derivados de ácidos aminocarboxílicos de A'' protegidos con ftaloilo, en disolventes inertes tales como, por ejemplo, NMP, eventualmente por adición de DMAP, obteniéndose así un compuesto de las fórmulas (XXXIV) o (XXXIV'),

35

\quad: en donde A'', R^{1''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, X''_{2}, X''_{3} y X''_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (IB) y (XXII), y

\quad: Prot'' representa un grupo aminoprotector, tal como se describe en T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", editorial John Wiley, 2ª edición 1991, en el que los dos protones del grupo aminoprotector están protegidos, por ejemplo con bencilo, parametoxibencilo o ftaloilo;

e): un compuesto de las fórmulas (XXXIV) o (XXXIV'), una vez realizada la acción de los hidruros alcalinos, carbonatos alcalinos o alcoholatos en disolventes inertes, preferentemente DMF o NMP, seguido de un tratamiento con R^{6''}X'', en donde R^{6''} se define como anteriormente en la fórmula (IB), y X'' significa un grupo lábil, por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, se hace reaccionar obteniéndose un compuesto de las fórmulas (XXXV) o (XXXV'),

36

\quad: en donde A'', R^{1''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, R^{6''}, X''_{2}, X''_{3} y X''_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (IB) y (XXII), y Prot'' se define como anteriormente en la fórmula (XXXIV);

f): para la separación del grupo protector (Prot) del compuesto de las fórmulas (XXXV) o (XXXV'), en el caso del grupo ftaloilo se hace reaccionar preferentemente con hidrazina en alcoholes como disolvente, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición, preferentemente a la temperatura ambiente, obteniéndose un compuesto de las fórmulas (XXXVI) o (XXXVI'),

37

\quad: en donde A'', R^{1''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, R^{6''}, X''_{2}, X''_{3} y X''_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (IB) y (XXII), y Prot'' como anteriormente en la fórmula (XXXIV),

g_{1}): un compuesto de las fórmulas (XXXVI) o (XXXVI') se hace reaccionar con derivados de ácido, activados, de las fórmulas (XXXVII), (XXXVIII) o (XXXIX)

(XXXVII)E'' - D'' - C(O) - OH

(XXXVIII)E'' - D'' - C(S) - OH

(XXXIX)E'' - D'' - SO_{2} - OH

\quad: en donde D y E se definen como anteriormente en la fórmula (XXII), preferentemente con sus cloruros de ácido, anhídridos o ácidos carboxílicos de las fórmulas (XXXVII), (XXXVIII) o (XXXIX), activados por reactivos como los que se utilizan en la síntesis de péptidos, o

g_{2}): un compuesto de las fórmulas (XXXVI) o (XXXVI') se hace reaccionar con una amina o un alcohol de la fórmula (XL)

(XL)E'' - D'' - Z''

\quad: en donde E'' y D'' se definen como anteriormente, y Z'' significa OH o NH_{2}, pero dejando reaccionar primeramente los compuestos de las fórmulas (XXXV), (XXXV') o (XL) con un compuesto de carbonilo doblemente activado para la formación del grupo urea o, respectivamente, uretano, por ejemplo con carbodiimidas, fosgeno o ésteres de ácidos clorocarbónicos, preferentemente fosgeno y carbonildiimidazol, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, en disolventes inertes, preferentemente diclorometano o dimetoxietano, o

g_{3}): un compuesto de las fórmulas (XXXVI) o (XXXVI') se hace reaccionar con un correspondiente isocianato o isotiocianato, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, en disolventes inertes, preferentemente diclorometano o dimetoxietano, y

h): el compuesto de la fórmula (IB) obtenido se transforma eventualmente, según métodos conocidos en sus sales fisiológicamente tolerables.

El intercambio de cloro por alcoxi o el correspondiente S-alquileno tiene lugar por reacción con los respectivos alcoholatos o tiolatos, preferentemente con sus sales alcalinas o alcalinotérreas en disolventes inertes, preferentemente DMF, NMP o el correspondiente alcohol, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 60ºC, preferentemente entre 0ºC y la temperatura ambiente.

El reemplazamiento de cloro por ciano tiene lugar por la acción de cianuros, preferentemente cianuros de cobre, en disolventes inertes de elevado punto de ebullición tales como, por ejemplo, DMF o NMP en sus puntos de ebullición.

Para la conversión a compuesto bromometílico, los reactivos de acoplamiento y el acoplamiento como tal, así como para el grupo ftaloílo, vale lo expuesto en el caso de los compuestos de la fórmula Ia.

Particularmente adecuados son los compuestos de la fórmula I, en la cual significan:

D: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (Xa)

38

2.: un radical de la fórmula (Xb)

39

E: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (XI)

40

2.: hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) y alcoxi(C_{1}-C_{4});

R^{1}, R^{2} son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno y alquilo(C_{1}-C_{4});

R^{4}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo o metoxi;

R^{5}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o

\quad: 2.

41

R^{6}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o

2.: un radical de la fórmula (VIII):

42

A: es -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-;

R^{10}: representa un radical de la fórmula (IX):

43

R^{11}, R^{14} iguales o distintos son hidrógeno, metilo o etilo;

W: representa O o S;

G: representa O o H_{2};

R^{12}: representa hidrógeno en el caso de G igual O, e hidrógeno o R^{16}CO en el caso de G igual H_{2};

R^{13}: es alquilo(C_{1}-C_{4}), ciclopentilo, ciclohexilo, -(CH_{2})_{m}-CON(R^{11})_{2},

44

m, n iguales o distintos son un número de 0-2;

AA: representa el ácido aminocarboxílico glicina o alanina;

Y: 1. \hskip0.4cmalquenodiilo(C_{2}-C_{5}),

2.: alcanodiilo(C_{2}-C_{4}),

3.: cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{6}) o

4.: -(CH_{2})_{p}-T_{o}-(CH_{2})_{q}-,

T: representa O o S;

o: es un número 0 o 1;

p, q: son iguales o distintos y significan un número de 0 a 2;

R^{15}: 1. hidrógeno,

2.: alquilo(C_{1}-C_{5}),

3.: fenilo o

4.: heteroarilo(C_{5}-C_{9}),

\quad: en donde 3. y 4. pueden estar sustituidos eventualmente con uno, dos o tres grupos iguales o distintos tales como halógeno, NO_{2},alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3}), en los cuales los átomos de H del radical alquilo de cada uno de los sustituyentes antes citados, están reemplazados eventualmente, total o parcialmente, por halógeno, alquiltio(C_{1}-C_{3}), NR^{20}R^{21}, NR^{20}CO-alquilo(C_{1}-C_{5}) y NR^{20}CO-piridilo;

R^{16}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo;

R^{17}: es hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), NO_{2} o NH_{2};

R^{20}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo;

R^{21}: es hidrógeno o C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{5});

Z: es -N(R^{14})(R^{22});

R^{22}

45

R^{23}: alquilo(C_{1}-C_{4}),

46

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula (I), en la cual los símbolos tienen el siguiente significado:

D: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (Xa) o

47

2.: un radical de la fórmula (Xb)

48

E: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (XI)

49

R^{4}: hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

R^{5}: hidrógeno;

R^{6}: hidrógeno;

R^{8}, R^{9} son iguales o distintos y representan hidrógeno, cloro, metilo y metoxi;

A: -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-;

R^{10}: un radical de la fórmula (IX):

50

R^{14}: hidrógeno, metilo o etilo;

W: es O;

AA: representa el ácido aminocarboxílico glicina;

Y: 1. \hskip0.4cmalquenodiilo(C_{2}-C_{5}),

2.: alcanodiilo(C_{2}-C_{4}),

3.: cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{6}) o

4.: -(CH_{2})_{p}-T_{o}-(CH_{2})_{q}-,

T: representa O o S;

o: es un número 0 o 1;

p, q: son iguales o distintos y significan un número de 0 - 2;

R^{15}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno,

2.: alquilo(C_{1}-C_{3}),

3.: fenilo o

4.: heteroarilo(C_{5}-C_{9}),

\quad: en donde 3. y 4. pueden estar sustituidos eventualmente con uno, dos o tres grupos iguales o distintos tales como halógeno, NO_{2},alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3}), en los cuales los átomos de H del radical alquilo de cada uno de los sustituyentes antes citados están reemplazados eventualmente, total o parcialmente, con halógeno, NR^{20}R^{21}, NR^{20}CO-alquilo(C_{1}-C_{3}) y NR^{20}CO-piridilo;

R^{20}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo;

R^{21}: es hidrógeno o C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{5});

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Particularmente muy adecuados son los compuestos

N-[1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil-4-piperidinil]-8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]carbonil]
fenil-amino]-3-quinolincarboxilamida;

N-[1-[(3-clorofenil]metil-4-piperidinil]-8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]carbonil]fenil-ami-
no]-3-quinolincarboxilamida;

8-metoxi-N-[1-(fenil]metil-[4-piperidinil-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]carbonil]fenil-amino]-3-quinolincarboxilamida;

Trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]carbonil]fenil-amino]-3-quinolincarboxilamida;

N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]carbonil]fenil-amino]-3-
quinolincarboxilamida;

4-[[4-[[[3-ciclopentil-1-oxopropil)-[1-[6-(dietilamino)-6-oxo-hexil-4-piperidinilamino]-metilfenil]-amino]-8-
metoxi-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-quinolincarboxilamida;

4-[[4-[[(1-butil-4-piperidinilamino]metil]-fenilamino]-8-metoxi-N-[1-fenilmetil)-4-piperidinil]-3-quinolincar-
boxilamida;

N-(1-butil-4-piperidinil)-8-metoxi-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-fenil]-amino]-3-quinolin-
carboxilamida;

N-[1-[6-(dietilamino)-6-oxohexil-4-piperidinil-8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-
fenil]-amino]-3-quinolincarboxilamida;

4-[[4-[[(1-butil-4-piperidinil)-(1-oxobutil)-amino]-metil]-fenil]-amino-[8-metoxi-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-quinolincarboxilamida;

N-[1-[4-[(dietilamino)-carbonil]-fenil-4-piperidinil-8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]carbo-
nil]-fenil]-amino-3-quinolincarboxilamida;

N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]carbonil]-fenil]-amino]-3-
quinolincarboxilamida;

4-[[4-[[(1-butil-4-piperidinil)-amino]-carbonil]-fenil]-amino]-8-metoxi-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-quino-
lincarboxilamida;

8-metoxi-N-(1-metil-4-piperidinil)-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]-carbonil]-fenil]-amino]-3-quino-
lincarboxilamida;

N-[1-[(3-metoxifenil)-metil]-4-piperidinil-8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]-carbonil]-fenil]-amino-3-quinolincarboxilamida;

8-metoxi-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]-carbonil]-fenil]-amino]-1-[[3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-4-piperidinil]-3-quinolincarboxilamida; o

7-cloro-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-[[4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]-carbonil]-fenil]-amino]-3-
quinolincarboxilamida;

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Son preferidos de modo muy especial los siguientes compuestos de los Ejemplos 1 a 118, listados en las Tablas 1 a 10.

TABLA 1

51

52

53

54

55

56

TABLA 2

57

TABLA 3

58

TABLA 4

59

60

TABLA 5

61

62

TABLA 6

63

64

TABLA 7

65

TABLA 8

66

67

68

69

70

71

TABLA 9

72

TABLA 10

\vskip1.000000\baselineskip

73

\vskip1.000000\baselineskip

La administración puede tener lugar por vía enteral, parenteral - como, por ejemplo, subcutánea, i.m. o i.v.- nasal, rectal o por inhalación. La dosificación del principio activo depende del peso corporal, la edad y el tipo de administración.

Los preparados farmacéuticos del presente invento se preparan por procedimientos de disolución, mezcladura, granulación, formación de comprimidos o grageado, en sí conocidos.

Para la administración parenteral, los compuestos activos o sus sales fisiológicamente tolerables se llevan a solución, suspensión o emulsión, en caso deseado con los coadyuvantes farmacéuticos habituales, por ejemplo para la isotonización o ajuste del pH, así como con inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes.

Para los medicamentos descritos es también razonable el empleo de preparados retardados inyectables para su administración por vía subcutánea o intramuscular. Como medicamentos se pueden utilizar, por ejemplo, suspensiones cristalinas oleosas, microcápsulas, micropartículas, nanopartículas o implantes, estando constituidos estos últimos por polímeros tolerables por los tejidos, especialmente polímeros biodegradables, por ejemplo en base de copolímeros de poli(ácido láctico)-poli(ácido glicólico). Otros polímeros en los que cabe pensar son poliamidas, poliésters, poliacetatos o polisacáridos.

Para la forma de administración por vía oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos habituales para ello tales como sustancias de soporte, estabilizantes o diluyentes inertes y, por métodos habituales, se llevan a las formas de administración adecuadas tales como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables, suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes se pueden utilizar, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa, estearilflumarato de magnesio o almidón, especialmente almidón de maíz. En este caso, la preparación de formas medicamentosas sólidas puede tener lugar tanto en forma de granulado seco como granulado húmedo. Como soportes o disolventes oleosos entran en consideración, por ejemplo, aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol y aceite de hígado de
bacalao.

También cabe pensar en preparados orales retardados o preparados con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos. Los preparados retardados pueden estar constituidos en base a inclusiones de grasa, cera o polímero. En este caso son también posibles los comprimidos de varias capas o comprimidos con envolvente, o gránulos.

Para las sustancias medicamentosas descritas también es razonable una administración sobre las mucosas para alcanzar un nivel sistémico eficaz. Esto concierne a la posibilidad de la administración por vía intranasal, inhalativa y rectal.

Para la forma de administración por vía intranasal, los compuestos se mezclan con los aditivos habituales para ello tales como estabilizantes o diluyentes inertes y, por métodos habituales, se llevan a las formas de administración adecuadas tales como polvos, suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. A los preparados intranasales acuosos se les pueden añadir formadores de quelatos tales como ácido etilendiamin-N,N,N',N'-tetraacético y tampones tales como ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico y sus sales. Los envases para dosis múltiples contienen conservantes tales como cloruro de benzalconio, clorobutanol, clorohexidina, ácido sórbico, ácido benzoico, PHB-éster o compuestos orgánicos de mercurio.

La administración de las soluciones nasales se puede efectuar mediante pulverizadores de dosificación o como gotas nasales con aditivo para el incremento de la viscosidad o, respectivamente, geles nasales o cremas nasales. Para la administración inhalativa se pueden utilizar nebulizadores o envases de gas a presión utilizando gases de soporte inertes.

Para la administración de polvos para inhalación nasal o pulmonar son necesarios aplicadores especiales.

Ejecutando el método conforme al invento, se pueden aplicar los antagonistas no peptídicos de la bradiquinina, anteriormente descritos, en mamíferos tales como seres humanos, monos, perros, gatos, ratas, etc.

La dosis eficaz de los compuestos de la fórmula (I) es al menos 0,01 mg/kg/día, preferentemente al menos 0,1 mg/kg/día, como máximo 30 mg/kg/día, preferentemente 0,3 a 10 mg/kg de peso corporal/día en función de la gravedad de los síntomas, referido a un adulto con 75 kg de peso corporal.

Ejemplos

Efecto de los compuestos de la fórmula (I) sobre la producción de cGMP en cultivos de células endoteliales, estimulada por la proteína \beta/A4 de Alzheimer

Sistemas de ensayo

Cultivos de células endoteliales de aortas bovinas (BAECs = bovine aortic endothelial cells), cultivos de células endoteliales coronarias intravasculares de ratas (RMCECs = rat microvascular coronary entothelial cells) y cultivos de células endoteliales del cordón umbilical humano (HUVECs = human umbilical vein endothelial cells)

Método

Determinación de la influencia de los antagonistas de la bradiquinina de la fórmula (I) sobre la producción de cGMP, estimulada por la administración de 0,1 y 1 \mumol/l de la proteína \beta/A4 del Alzheimer, en cultivos de células endoteliales de distintas especies y órganos.

cGMP: monofosfato de guanosina cíclico

Ha quedado suficientemente demostrado, que las células endoteliales representan un adecuado sistema de ensayo para detectar un efecto y una liberación de bradiquinina (G. Wiemer et al., Hypertensión 1991; 18: 558-563). En células endoteliales la bradiquinina conduce al aumento de la producción de cGMP, el cual se determina mediante un ensayo radioinmunológico. El incremento de la formación de cGMP por bradiquinina es un indicador de la liberación de NO (monóxido de nitrógeno) a partir de células endoteliales.

Ensayo

Estimulación de la producción de cGMP por \betaA(1-40) y efecto inhibidor de los antagonistas de bradiquinina de los Ejemplos 3 y 7 (10^{-7} mol/l) en 3 tipos distintos de células endoteliales:

74

Resultado

La incubación simultánea de los cultivos celulares de distintas especies y órganos, antes indicados, con compuestos de los Ejemplos 3 y 7 como ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula (I) en una concentración de 0,1 \mumol/l impide la estimulación de la producción de cGMP, desencadenada por la proteína \beta/4A.

Evaluación

El ensayo llevado a cabo demuestra que el efecto de la proteína \beta/A4 del Alzheimer sobre la producción de cGMP se promueve a través de una unión de bradiquinina a sus receptores celulares.

Los cultivos de células endoteliales sirven aquí como indicadores de un efecto del \beta/A4, el cual se promueve a través de la bradiquinina. Sin embargo, las células endoteliales en este caso no sólo son el sistema indicador de un efecto a través de los receptores de bradiquinina, sino también el órgano efector en la enfermedad de Alzheimer. Las células endoteliales son partes constitutivas de los vasos sanguíneos y contribuyen a su formación. Los propios vasos sanguíneos, junto con el tejido neuronal, se encuentran fuertemente afectados por deposiciones de la proteína amiloida (\beta/A4) del Alzheimer. Las células endoteliales son responsables de un incremento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica, desencadenado por bradiquinina.

De forma creciente se va reconociendo el significado de una inflamación localizada para las modificaciones destructivas en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Las modificaciones inflamatorias conducen a la cronización y a la destrucción progresiva del cerebro y, con ello, a una grave demencia (J. Rogers, Inflammation as a pathogenic mechanism in Alzheimer's disease. Arzneimittelforschung 1995; 45 (3A), 439-442). Hasta ahora no se sabía que bradiquinina, un fuerte mediador periférico, podría jugar un papel en la enfermedad de Alzheimer. Esto hay que atribuirlo, a que no había explicaciones para la liberación de bradiquinina en el cerebro de pacientes de la enfermedad de Alzheimer. A saber, los precursores inactivos de elevado peso molecular, a partir de los cuales se libera bradiquinina, no pueden alcanzar sin más el cerebro (tejido neuronal) debido a la escasa permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

Las investigaciones de los autores del invento muestran que la proteína \beta/A4 de Alzheimer del endotelio de las paredes de los vasos pueden liberar bradiquinina. A la proteína \beta/A4 de Alzheimer se atribuyen las modificaciones patológicas esenciales de la enfermedad de Alzheimer (Joachim C.L. Selkoe, D.J., "The seminal role of beta-amyloid in the pathogenesis of Alzheimer disease", Alzheimer-Dis-ASSOC-Disord. 1992, Spring; 6(1): 7-34). Una vez demostrada la liberación de bradiquinina, de eficacia inflamatoria, por un mecanismo que es específico de la enfermedad de Alzheimer, la bradiquinina se convierte en el factor patológico de primer rango, a través del cual la proteína de Alzheimer puede promover su efecto destructor. Esto es válido sobre todo desde el punto de vista de la inflamación, cuyo significado para las modificaciones destructivas se va reconociendo progresivamente, puesto que bradiquinina es una de las sustancias propias del cuerpo de mayor eficacia inflamatoria. Junto al efecto inflamatorio, la bradiquinina posee además dos propiedades más, a través de las cuales puede contribuir a las modificaciones destructivas en la enfermedad de Alzheimer. Bradiquinina estimula las neuronas del ZNS (sistema nervioso central). En el caso de una fuerte estimulación, esto conduce a una sobrecarga de calcio de las células afectadas, con subsiguiente muerte celular. En el caso de una estimulación moderada, la bradiquinina sólo resulta un falso transmisor, el cual estimula inadecuadamente las neuronas. Una estimulación inadecuada de las neuronas, de este tipo, las cuales en realidad no deben ser irritadas, puede perturbar sensiblemente el proceso de elaboración de la información en el cerebro y contribuir a las perturbaciones del rendimiento cerebral, de modo que este último mecanismo, desencadenado por una estimulación moderada, resulta reversible.

Como mediador vasoactivo, la bradiquinina aumenta de manera conocida la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Esto conduce a que los precursores de la bradiquinina sólo pueden llegar al cerebro desde los vasos sanguíneos, para desplegar allí su efecto destructor.

Por consiguiente, los antagonistas no peptídicos de la bradiquinina de la fórmula (I) son adecuados para el tratamiento terapéutico y preventivo de la enfermedad de Alzheimer.

Claims

1. Utilización de un antagonista no peptídico de la bradiquinina de la fórmula (I)

75

en la cual los símbolos tienen el siguiente significado:

D: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (II) o

76

2.: un radical de la fórmula (III) a (VI):

77

E: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (VII) o

78

X^{1}: nitrógeno o C-R^{4};

X^{2}: nitrógeno o C-R^{5};

X^{3}: nitrógeno o C-R^{6};

X^{4}: independientemente entre sí, oxígeno, azufre, nitrógenoo N-R^{7};

R^{1}, R^{2} son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) y alcoxi(C_{1}-C_{4});

R^{5}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o

\quad: 2.

79

R^{6}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino(C_{1}-C_{4}), dialquilami- {}\hskip0.8cmno(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), pudiendo estar sustituido eventualmente el radical alquilo de cada uno de los {}\hskip0.8cmsustituyentes anteriores con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), amino y alquilamino(C_{1}-C_{4}), o arilo(C_{6}-C_{12}), even- {}\hskip0.8cmtualmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{4}) o CO_{2}R^{11}; o

2.: un radical de la fórmula (VIII):

80

A: alcanodiilo(C_{1}-C_{3});

Q: O o NR^{11};

R^{10}: un radical de la fórmula (IX)

81

R^{11}, R^{14} independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

W: O o S;

G: O o H_{2};

82

m, n iguales o distintos, son un número de 0-6

Y: 1. \hskip0.4cmalquenodiilo(C_{2}-C_{5}),

2.: alcanodiilo(C_{1}-C_{8}),

3.: cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{10}) o

4.: -(CH)_{p}-T_{o}-(CH_{2})_{q}-,

T: O, NR^{21} o S;

o: es un número 0 o 1;

p, q: son iguales o distintos y significan un número de 0 a 6;

R^{15}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno,

2.: alquilo(C_{1}-C_{5}),

3.: arilo(C_{6}-C_{10}) o

4.: heteroarilo(C_{1}-C_{9}),

\quad: en donde 3. y 4. pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios grupos iguales o distintos, tales como halógeno, CN, NO_{2},alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5}), pudiendo estar sustituidos los cuatro últimos radicales, eventualmente en parte o totalmente con halógeno, alquiltio(C_{1}-C_{5}), NR^{20}R^{21}, CO_{2}R^{19}, SO_{3}R^{18}, SO_{2}NR^{20}R^{21}, SO_{2}R^{18}, O-R^{18}, NR^{20}CO-R^{15};

R^{16}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{12}), alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}) o perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4});

R^{18}, R^{19}, R^{20} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{3}-C_{5}), aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{3}), C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{5}) o C(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{5});

R^{21}: independientemente entre sí, hidrógeno, C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{5}) o C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{3})-arilo(C_{6}-C_{10});

Z: -N(R^{14})(R^{22});

R^{22}: representa

83

R^{23}: alquilo(C_{1}-C_{4}),

\vskip1.000000\baselineskip

84

así como sus sales fisiológicamente tolerables para la preparación de medicamentos para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

2. Utilización según la reivindicación 1 de un antagonista no peptídico de bradiquinina de la fórmula (I), en donde los símbolos tienen el siguiente significado:

D: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (Xa)

\vskip1.000000\baselineskip

85

2.: un radical de la fórmula (Xb)

\vskip1.000000\baselineskip

86

E: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (XI)

\vskip1.000000\baselineskip

87

2.: hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) y alcoxi(C_{1}-C_{4});

R^{4}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo o metoxi;

\newpage

R^{5}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o

\quad: 2.

88

R^{6}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o

2.: un radical de la fórmula (VIII):

89

A: es -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-;

R^{10}: representa un radical de la fórmula (IX):

90

R^{11}, R^{14} iguales o distintos son hidrógeno, metilo o etilo;

W: representa O o S;

G: representa O o H_{2};

R^{13}: es alquilo(C_{1}-C_{4}), ciclopentilo, ciclohexilo, (CH_{2})_{m}-CON(R^{11})_{2},

91

m, n iguales o distintos son un número de 0-2;

AA: representa el ácido aminocarboxílico glicina o alanina;

Y: 1. \hskip0.4cmalquenodiilo(C_{2}-C_{5}),

2.: alcanodiilo(C_{2}-C_{4}),

3.: cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{6}) o

4.: -(CH_{2})_{p}-T_{o}-(CH_{2})_{q}-,

T: representa O o S;

o: es un número 0 o 1;

p, q: son iguales o distintos y significan un número de 0 a 2;

R^{15}: 1. \hskip0.4cmhidrógeno,

2.: alquilo(C_{1}-C_{5}),

3.: fenilo o

4.: heteroarilo(C_{5}-C_{9}),

R^{16}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo;

R^{17}: es hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), NO_{2} o NH_{2};

R^{20}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo;

R^{21}: es hidrógeno o C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{5});

Z: es -N(R^{14})(R^{22});

R^{22}

\vskip1.000000\baselineskip

92

\vskip1.000000\baselineskip

R^{23}: alquilo(C_{1}-C_{4}),

\vskip1.000000\baselineskip

93

\vskip1.000000\baselineskip

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

3. Utilización según la reivindicación 2 de un antagonista no peptídico de bradiquinina de la fórmula (I), en la cual los símbolos tienen el siguiente significado:

\newpage

D: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (Xa) o

94

2.: un radical de la fórmula (Xb)

95

E: 1. \hskip0.4cmun radical de la fórmula (XI)

96

R^{4}: hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

R^{5}: hidrógeno;

R^{6}: hidrógeno;

A: -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-;

R^{10}: un radical de la fórmula (IX):

\vskip1.000000\baselineskip

97

R^{14}: hidrógeno, metilo o etilo;

W: es O;

AA: representa el ácido aminocarboxílico glicina;

\newpage

Y: 1. \hskip0.4cmalquenodiilo(C_{2}-C_{5}),

2.: alcanodiilo(C_{2}-C_{4}),

3.: cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{6}) o

4.: -(CH_{2})_{p}-T_{o}-(CH_{2})_{q}-,

T: representa O o S;

o: es un número 0 o 1;

p, q: son iguales o distintos y significan un número de 0 - 2;

R^{15}: 1. hidrógeno,

2.: alquilo(C_{1}-C_{3}),

3.: fenilo o

4.: heteroarilo(C_{5}-C_{9}),

R^{20}: es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o bencilo;

R^{21}: es hidrógeno o C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{5});

así como sus sales fisiológicamente tolerables.