KR20070063023A - 탁소이드와 기타의 불용성 약물을 전달하기 위한, 오일함량이 적은 에멀젼 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 탁소이드 약물 또는 기타의 수불용성 약물의 주사용 수중유 에멀젼을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기한 수중유 에멀젼을 제조하고 사용하기 위한 방법을 제공한다.

탁소이드, 파클리탁셀, 수중유 에멀젼, 중쇄 트리글리세라이드, 장성 개질제

Description

탁소이드와 기타의 불용성 약물을 전달하기 위한, 오일 함량이 적은 에멀젼 조성물{Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs}

본 발명은 탁소이드 약물 또는 다른 불용성 약물의 비경구 투여에 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 오일 함량이 적고, 액적 크기가 작고, 안정하고, 즉시 사용 가능(ready-to-use)함을 특징으로 하는 탁소이드 약물 또는 기타의 수불용성 약물의 주사용 수중유 에멀젼에 관한 것이다.

탁소이드 약물은 암 화학요법에서 널리 사용되고 있다. 탁소이드 약물은 매우 독성인 경향이 있으므로, 이들은 이의 혈중 농도를 보다 잘 조절하기 위해 거의 대부분 액체 용액의 주사 또는 주입을 통해 투여한다. 그러나, 탁소이드 약물의 매우 높은 수준의 불용성으로 인해, 이러한 약물의 정맥 주사 또는 주입은 심각한 문제점을 일으키고 약제학자 및 의사에게 문제시되고 환자에게 심각한 부작용을 유발한다. 주사용 제형 속에 불용성 약물을 유화시키키거나 현탁시키거나 캡슐화시키기 위한 다양한 방법들이 오랫동안 사용되어 왔지만, 이러한 시도들 중의 어떠한 것도 탁소이드 약물에 대해 매우 성공적이지 않았으며, 파클리탁셀 및 독세탁셀 약물의 "최선의 이용 가능한" 제형은 심각한 문제점, 위험 및 단점을 일으킨다. 이러한 문제점은, 예를 들면, 빠른 속도의 알러지 및/또는 면역 반응, 주사 부위에서의 심각함 동통, 주사 부위 또는 이 근처에서의 혈관에서 심각하고 잠재적으로 영구적인 손상을 포함한다.

모든 부작용들 중에서, 알러지 및/또는 면역 반응은 가장 심각하고 때때로 치명적인 위험이고, 이러한 이유로, FDA는 파클리탁셀 및 독세탁셀의 제조업자게에 당해 제품에 대해 "블랙 박스(black box)" 경구 라벨을 부착할 것을 지시하였다. 예를 들면, 파클리탁셀[탁솔(TAXOL)™]에 대한 "블랙 박스" 경고는 다음과 같다.

"치료를 요하는 호흡곤란 및 저혈압으로 특징지어지는 아나필락시스 및 심각한 과민반응, 혈관부종 및 일반적인 두드러기가 임상 시험에서 탁솔™을 투여받는 환자의 2 내지 4%에서 발생했다. 전투약에도 불구하고 환자에서 치명적인 반응이 발생했다. 모든 환자는 코티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 H2 길항제로 예비 치료받아야 한다."

독세탁셀[탁소테레(TAXOTERE)™]에 대한 "블랙 박스" 경고는 다음과 같다.

"저혈압 및/또는 기관지연축 또는 일반적인 발진/홍반으로 특징지어지는 심각한 과민반응이 권장되는 3일 덱사메타손 전투약을 투여받은 환자의 2.2%(2/92)에서 발생했다. 탁소테레™ 주입의 중단이 요구되는 과민반응이 전투약을 투여받지 않은 5명의 환자에서 보고되었다. 이러한 반응은 적절한 치료제의 주입 및 투여의 중단 후에 해결되었다. 탁소테레™는 탁소테레™ 또는 폴리소르베이트 80으로 제 제화된 다른 약물에 심각한 과민반응의 병력이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다."

이러한 2개의 중요한 약물의 심각한 부작용은 약물 그 자체에 의한 것이 아니고, 이들 제형에서 사용되는 불활성 성분에 의한 것이다. 탁솔™의 경우, 아나필락시스 및 심각한 과민증은 크레모퍼(Cremophor)^® EL(폴리옥시에틸화된 피마자유)에 의해 유발되고, 탁소테레™의 경우, 폴리소르베이트 80에 의해 유발된다.

따라서, 불용성 탁소이드 약물 및 다른 형태의 매우 불용성인 약물을 주사하기 위한 당해 분야의 최신 기술에서 심각한 제한 및 단점이 존재한다는 것이 명확하다.

본 발명의 요지

본 발명은 탁소이드 약물 또는 기타의 수불용성 약물을 전달하기 위한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 및 이의 사용방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 현재 시판되는 파클리탁솔 제제(예: 탁솔™)와 비교하여 하기의 성질들 중의 하나 이상을 갖는다: (1) 주사용이다. (2) 수중유 에멀젼 형태이다. (3) 적절한 저장 조건하에 안정하다. (4) 약제학적 유효량의 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물을 함유한다. (5) 여과에 의해 무균화시킬 수 있다. (6) 규제 기관(예: FDA)에 허용되는 성분을 함유한다. (7) 오일 함량이 적어서 고지혈증을 유발하지 않는다. (8) 정맥에 비자극성이다. (9) 과알러지성이 아니다. (10) 용혈을 유발하지 않는다. (11) 독성이 덜하다(즉, 부작용이 거의 없거나 덜 심각한 부작용을 갖는다).

하나의 측면에 있어서, 본 발명은 약제학적 유효량의 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물(a), 약 6중량% 이하의 오일 성분(b), 약 1.2 내지 5중량%의 인지질 성분(c)(예: 대두 레시틴 또는 난황 레시틴) 및 물(d)을 포함하거나 필수적으로 이들로 이루어진 주사용 수중유 에멀젼을 제공한다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 탁소이드를 적어도 약 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1중량%의 농도로 함유한다.

몇몇 양태에 있어서, 탁소이드 약물은 파클리탁셀 또는 독세탁셀이다.

몇몇 양태에 있어서, 오일 성분은 식물성 오일을 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 오일 성분은 식물성 오일 및 중쇄 트리글리세롤을 포함한다. 몇몇 양태에 있어서, 중쇄 트리글리세롤에 대한 식물성 오일의 중량비는 약 9:1 내지 약 1:1이다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 안정제, 예를 들면, 글리신(예: 농도 약 0.1중량% 내지 약 2.5중량%) 및/또는 EDTA(예: 농도 약 0.001중량% 내지 약 0.01중량%)를 추가로 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 장성(tonicity) 개질제, 예를 들면, 글리세롤(예: 농도 약 0.5중량% 내지 약 2.5중량%)을 추가로 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼에서 오일 액적의 평균 직경은 약 500㎚, 400㎚, 300㎚, 200㎚, 150㎚ 또는 100㎚ 미만이다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 희석액의 필요없이 직접 주사하거나 주사 전에 물, 덱스트로즈 용액, 식염수 희석제 또는 또 다른 정맥 희석제 속에 희석시켜 주사할 수 있다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 탁소이드 약물(a) 약 0.03중량% 이상, 중쇄 트리글리세라이드(b)(예: 미글리올(Miglyol) 812) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 식물성 오일(c)(예: 대두유) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 인지질(d)(예: 대두 레시틴 또는 난황 레시틴) 약 1중량% 내지 약 5중량% 및 물(e)을 포함하거나 필수적으로 이들로 이루어진 주사용 수중유 에멀젼을 제공한다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 글리신 약 0.5% 내지 약 1%, 장성 개질제(예: 글리세롤) 약 1.5 내지 2.5% 및/또는 EDTA 약 0.005%를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물(a), 오일 성분(b), 유화제(c) 및 물(d)을 포함하거나 필수적으로 이들로 이루어지고 에멀젼이 6개월 이상 안정한 주사용 수중유 에멀젼을 제공한다.

몇몇 양태에 있어서, 유화제는 인지질이다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 희석액 필요없이 직접 주사할 수 있다.

몇몇 양태에 있어서, 탁소이드 약물 또는 수불용성 약물 이외의 에멀젼의 각각의 성분의 몇몇 또는 모두는 일반적으로 약물 규제 기관에 의해 정맥 주사로 사용하기에 안전한 것으로 고려된다.

몇몇 양태에 있어서, 주사용 에멀젼은 과알러지성이 아니거나 정맥 자극성이지 않다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼에서 오일 액적의 평균 직경은 6개월 이상 동안 약 2 내지 8℃에서의 저장 후 25%를 초과하여 증가하지 않는다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼에서 탁소이드 약물의 농도는 6개월 동안 약 2 내지 8℃에서의 저장 후 10%를 초과하여 감소하지 않는다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 동결건조 동안 에멀젼의 오일 액적을 안정화시키기에 충분한 양(예: 재수화된 에멀젼의 평균 액적 크기가 동결건조 전의 에멀젼의 평균 액적 크기의 약 200% 미만이 되게 하는 충분한 양)으로 냉동보호제를 포함하지 않는다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 동결건조되지 않는다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 결정질 약물 입자 또는 소포성 약물 입자를 포함하지 않는다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 지방족 또는 방향족 산, 아민, 단백질, 폴리에틸렌 글리콜-연결 지질, n-메틸 피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜-개질된 포스파티딜에탄올아민, 사이클로덱스트린, 토코페롤, 토코트리엔올, 및 토코페롤 및 토코트리엔올의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 성분 또는 모든 성분을 포함하지 않는다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료용량이 500㎎ 이하인 수불용성 약물(a) 약 0.03중량% 이상, 중쇄 트리글리세라이드(b) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 대두유(c) 약 1중량% 내지 약 3중량% 및 대두 레시틴 또는 난황 레시틴(d) 약 1중량% 내지 약 5중량%를 포함하는 주사용 수중유 에멀젼을 제공한다.

몇몇 양태에 있어서, 상기 언급한 에멀젼은 글리신(e) 약 0.5 내지 1중량%, 글리세롤(f) 약 1.5 내지 2.5중량%, 임의로 EDTA(g) 약 0.005중량% 및 물(h)을 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물을 약제학적 유효량으로 포함하는 주사용 수중유 에멀젼을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 당해 방법은 적절한 양의 탁소이드 약물(i), 오일 성분(ii)(예: 식물성 오일 또는 식물성 오일과 중쇄 트리글리세라이드와의 배합물) 및 인지질(iii)을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계(a) 및 수중유 에멀젼을 단계(a)의 혼합물 및 수용액으로 형성하는 단계(b)를 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 탁소이드 약물은 독세탁셀 또는 파클리탁셀이다.

몇몇 양태에 있어서, 당해 방법은 에멀젼의 pH를 독세탁셀에 대해 약 3.4 내지 약 7.0으로 조정하거나, 파클리탁셀에 대해 약 6 내지 약 7로 조정하는 단계(c)를 추가로 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 단계(a)는 탁소이드 약물 또는 기타의 수불용성 약물을 용액(예: 에탄올) 속에 용해시키고 용해된 탁소이드 약물 또는 용해된 수불용성 약물을 오일 성분과 인지질을 포함하는 조성물과 혼합함으로써 수행할 수 있다.

몇몇 양태에 있어서, 단계(b)는 수용액을 기계적 균질화를 통해 단계(a)의 혼합물에 첨가함으로써 수행할 수 있다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 추가로 단계(b)의 에멀젼을 고전단으로 균질화시켜 평균 액적 직경이 약 200㎚ 미만인 에멀젼을 제공함을 포함한다. 몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 수득된 에멀젼을 여과에 의해 무균화시킴을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 탁소이드 약물을 포함하는 본원에 기재된 주사용 수중유 에멀젼을 약제학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

몇몇 양태에 있어서, 투여는 정맥내, 근육내, 동맥내, 수액강내, 안구내, 피하, 관절내 및 복강내 투여일 수 있다.

도 1은 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼을 투여받은 후 래빗 귀 정맥 조직을 보여준다.

도 2는 탁솔™ 및 오일 함량이 적은 에멀젼 제형 속의 파클리탁셀을 투여받은 후 수컷 마우스의 생존율을 보여준다.

도 3은 탁솔™ 및 오일 함량이 적은 에멀젼 제형 속의 파클리탁셀을 투여받은 후 암컷 마우스의 생존율을 보여준다.

도 4는 탁솔™ 및 오일 함량이 적은 에멀젼 제형 속의 파클리탁셀을 투여받은 후 수컷 마우스의 체중을 보여준다.

도 5는 탁솔™ 및 오일 함량이 적은 에멀젼 제형 속의 파클리탁셀을 투여받은 후 암컷 마우스의 체중을 보여준다.

하나의 측면에 있어서, 본 발명은 탁소이드 약물 및 다른 수불용성 약물을 전달하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물, 오일 성분, 유화제(예: 인지질 성분) 및 물을 포함하는 수중유 에멀젼이다. 임의로, 이러한 조성물은 안정제 또는 장성 개질제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 현재 시판되는 파클리탁솔 제제(예: 탁솔™)와 비교하여 하기의 성질들 중의 하나 이상을 갖는다: (1) 주사용이다. (2) 수중유 에멀젼 형태이다. (3) 적절한 저장 조건하에 안정하다. (4) 약제학적 유효량의 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물을 함유한다. (5) 여과에 의해 무균화시킬 수 있다. (6) 규제 기관(예: FDA)에 허용되는 성분을 함유한다. (7) 오일 함량이 적어서 고지혈증을 유발하지 않는다. (8) 정맥에 비자극성이다. (9) 과알러지성이 아니다. (10) 용혈을 유발하지 않는다. (11) 독성이 덜하다(즉, 부작용이 거의 없거나 덜 심각한 부작용을 갖는다). 본 발명의 조성물은 적어도 이의 오일 농도에서 약물을 비경구로 전달하기 위한 선행 기술에 공지된 에멀젼과는 상이하다. 보다 구체적으로, 선행 기술의 거의 모든 에멀젼은 오일을 높은 농도로, 통상적으로 10%, 15%로 또는 몇몇 경우에 20%로 함유한다. 이러한 에멀젼은 본원에서 "오일 함량이 높은 에멀젼"으로 호칭된다. 오일 함량이 높은 에멀젼은 하기의 주요한 문제점 및 단점을 가질 수 있다.

(1) 액적 응집으로 인한 에멀젼이 불안정하다. 높은 오일 함량은 높은 액적 밀도(즉, 용적 단위당 액적 수)를 갖는 에멀젼을 생성시킨다. 높은 액적 밀도는 액적이 상호 충돌할 가능성을 증가시켜 응집 가능성을 증가시킬 수 있다.

(2) 액적 크기가 크다. 오일 함량이 높은 에멀젼은 크기가 큰 액적(직경이 200㎚ 이상)을 갖는 경향이 있다. 대부분의 상업용 비경구 에멀젼 제품(영양 지방 에멀젼)은 평균 직경이 약 300㎚ 내지 약 400㎚인 액적을 포함하고 0.2㎛ 필터를 통해 여과되지 않는다. 그러나, 몇몇 감열성 약물, 예를 들면, 탁소이드 약물은 0.2㎛ 막을 통해 여과시킴으로써 무균화시켜야 한다.

(3) 고지혈증은 오일 함량이 높은 에멀젼으로부터 오일이 과도하게 유입되도록 할 수 있다.

약물 전달 시스템으로서 선행 기술에서 통상적으로 사용되는 오일 함량이 높은 에멀젼과 비교하여, 본 발명의 에멀젼에서의 낮은 오일 함량은 몇몇 추가의 이점을 제공한다. 우선, 이는 액적 크기가 작은 에멀젼(예: 200㎚ 이하)이 제조되도록 하여, 결과적으로 에멀젼이 0.2㎜ 필터를 통해 여과되도록 하고, 에멀젼이 투여될 동물 또는 인체에서 순환이 보다 자유롭도록 한다. 둘째, 낮은 오일 함량은 에멀젼의 안정성을 향상시킨다. 어느 특정한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 낮은 오일 함량은 오일 액적이 서로 합체되고 응집될 가능성을 감소시키는 것으로 믿어진다. 셋째, 낮은 오일 함량은 수득된 에멀젼이 오일 함량이 높은 에멀젼보다 점성이 덜 하므로 에멀젼의 제조를 촉진한다.

"수중유 에멀젼"은 액체 오일이 수성 매질(연속 상, "수성 상"으로도 호칭됨) 속에서 작은 액적(불연속 상, "오일 상"으로도 호칭됨) 속에 분산된 콜로이드 분산액 시스템을 의미한다.

몇몇 양태에 있어서, 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물의 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상이 오일 상 속에 존재한다.

"탁신(Taxine)"은 항암 화합물의 종류를 의미하고, 이의 몇몇은 암 화학요법에서 널리 사용된다. 주요한 예로는 파클리탁셀로 호칭되는 함암 화합물을 포함하는 주사용 제형인 상표명 탁솔™로 공지되어 있다. 또 다른 탁소이드 약물은 상표명 탁소테레™로 독세탁셀이다.

파클리탁셀은 일반적으로 탁서스 박카타(Taxus baccata)로부터 반합성 공정을 통해 수득된다. 파클리탁셀의 화학명은 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린을 갖는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르이다. 파클리탁셀은 화학식

의 구조를 갖는다.

파클리탁셀은 매우 친지질성이고 물 속에서 불용성이다.

독세탁셀은 주목 식물의 재생 가능한 침형 바이오매스(biomass)로부터 추출한 전구체로 시작하여 반합성하여 제조한다. 독세탁셀에 대한 화학명은 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 3수화물을 갖는 (2R,3S)-N-카복시-3-페닐이소세린,N-3급-부틸 에스테르, 13-에스테르이다. 독세탁셀은 화학식

의 구조를 갖는다.

독세탁셀도 매우 친지질성이고 물 속에서 불용성이다.

합성 화학자 및 다른 연구자가 탁신 화합물의 다양한 동족체 및 유도체를 개발하고 있고, 특정한 동족체 또는 유도체가 "탁신" 화합물의 공식적인 정의에 해당하는지의 여부가 항상 명확한 것이 아니므로, 용어 "탁소이드 약물"는 본원에서 탁신과 유사한 분자 구조를 갖는 탁신 및 탁신의 이성체, 동족체 및 유도체를 포함하는 것에 사용된다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "탁소이드 약물"에 포함되기 위해, 탁신 약물 또는 탁신 약물의 이성체, 동족체 또는 유도체는 약리학적으로 허용되어야 하고 주사용 제형에서 치료학적으로 의학적 유용성을 가져야 한다. 상업적으로 사용되거나 함암 활성을 갖는 것으로 과학 문헌에 보고된 수불용성 탁소이드의 예로는 파클리탁셀; 독세탁셀; 탁산; 스피카틴; 윤낙솔; 아세톤 또는 아세테이트를 갖는 탁산-2,13-디온,5β,9β,10β-트리하이드록시-사이클릭-9,10-아세탈; 아세톤 또는 아세테이트을 갖는 탁산-2,13-디온,5.β,9β,10β-트리하이드록시-사이클릭-9,10-아세탈; 아세톤 또는 아세테이트를 갖는 탁산-2β,15β,9β,10β-테트롤-사이클릭-9,10-아세탈; N-데벤조일파클리탁셀; 세팔로만닌; 세팔로만닌-7-자일로사이드; 7-에피-10-데아세틸-세팔로만닌; 10-데아세틸-세팔로만닌; 바카틴; 바카틴 디아세테이트; 바카틴 I 내지 VI; 7-에피-바카틴 III; 바카틴; 7-(4-아지도-벤조일)-바카틴 III; O-아세틸바카틴 IV; 7-(트리에틸실릴)-바카틴 III; 7,10-디-O-[(2,2,2-트리클로로에톡시)-탄소-일]-바카틴 III; 13-(2',3'-디하이드록시-3'-페닐프로피오닐)-바카틴 III; 바카틴 III 13-O-아세테이트; 파클리탁셀 B; 에피파클리탁셀; 10-데아세틸-7-에피파클리탁셀; 10-데아세틸파클리탁셀; 10-데아세틸파클리탁셀 B 또는 C; 7-자일로실-10-데아세틸파클리탁셀; 및 10-데아세틸파클리탁셀-7-자일로사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "불용성"은 수용액(예: 물, 생리학적 식염수, 주사용 덱스트로즈 용액 등) 속에서 탁소이드 또는 또 다른 약물의 용해도가 부족하다는 것을 의미한다. USP/NF에서는 일반적으로 특정 온도에서 약물 1g을 용해시키는 데 필요한 용매의 용적(예: 25℃에서 300ml H₂O, 5ml 에탄올 속에 아스피린 1g)의 면에서 용해도를 표현한다. 다른 참조는, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]로부터 표 1에 기재된 바와 같이 용해도를 설명하기 위해 보다 주관적인 용어로 사용될 수 있다.

기재상의 용어	용질 1부에 필요한 용매(부)
매우 잘 용해되는	〈 1
잘 용해되는	1 내지 10
용해되는	10 내지 30
불충분하게 용해되는	30 내지 100
약간만 용해되는	100 내지 1000
매우 약간만 용해되는	1,000 내지 10,000
불용성이거나 실질적으로 불용성인	〉10,000

따라서, 본 발명의 "수불용성 약물"은 물을 용매로서 사용할 때 다음의 4가지 용해도 분류, 즉, "불충분하게 용해되는", "약간만 용해되는", "매우 약간만 용해되는" 및 "불용성이거나 실질적으로 불용성인" 약물을 포함한다.

용어 "불용성"은 소수성, 친지질성, 친유성 및 유사한 용어로 상호 교환적으로 사용할 수 있다. 파클리탁셀 및 독세탁셀 둘 다는 불용성 약물이다.

상기 언급한 바대로, 본원은 또한 탁소이드 약물 이외의 수불용성 약물을 전달하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 상기한 약물은 약제학적 활성제, 진단제, 영양제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 수불용성 약물의 예로는 하기를 포함한다.

진통제/해열제(예: 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 프로폭시펜 하이드로클로라이드, 프로폭시펜 나프실레이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디하이드로코데인 비타르트레이트, 펜타조신 하이드로클로라이드, 하이드로코돈 비타르트레이트, 레보파놀 타르트레이트, 디플루니살, 트롤라민 살리실레이트, 날부핀 하이드로클로라이드, 메페남산, 부토르파놀 타르트레이트, 콜린 살리실레이트, 부탈비탈, 페닐톨록사민 시트레이트, 디펜하이드라민 시트레이트, 메토트리메프라진, 신나메드린 하이드로클로라이드, 메프로바메이트 등);

마취제(예: 사이클로프로판, 엔플루란, 할로탄, 이소플루란, 메톡시플루란, 일산화질소, 프로포폴 등);

항천식제(예: 아젤라스틴, 케토티펜, 트락사녹스 등);

항생제(예: 네오마이신, 스트렙토마이신, 클로르암페니콜, 세팔로스포린, 암피실린, 페니실린, 테트라사이클린 등);

항우울제(예: 네포팜, 옥시페르틴, 독세핀 하이드로클로라이드, 아목사핀, 트라조돈 하이드로클로라이드, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 마프로틸린 하이드로클로라이드, 페넬진 설페이트, 데시프라민 하이드로클로라이드, 노르트립틸린 하이드로클로라이드, 트라닐시프로마인 설페이트, 플루오젝틴 하이드로클로라이드, 독세핀 하이드로클로라이드, 이미프라민 하이드로클로라이드, 이미프라민 파모에이트, 노르트립틸린, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 이소카복사지드, 데시프라민 하이드로클로라이드, 트리미프라민 말레이트, 프로트립틸린 하이드로클로라이드 등);

항당뇨제(예: 비구아나이드, 호르몬, 설포닐우레아 유도체 등);

항진균제(예: 그리설풀빈, 켈로코나졸, 암포테리신 B, 나이스타틴, 칸디시딘 등);

항고혈압제(예: 프로판올롤, 프로파페논, 옥시프레놀롤, 니페디핀, 레세르핀, 트리메타판 캄실레이트, 펜옥시벤즈아민 하이드로클로라이드, 파르길린 하이드로클로라이드, 데세르피딘, 디아족사이드, 구아네티딘 모노설페이트, 미녹시딜, 레스신나민, 나트륨 니트로프루시드, 인도사목, 알세록시론, 펜톨라민 메실레이트, 레세르핀 등);

소염제(예: (비스테로이드성) 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 라미페나존, 피록시캄, (스테로이드성) 코티손, 덱사메타손, 플루아자코르트, 하이드로코티손, 프레드니솔론, 프레드니솔론 등);

항신생물제(예: 아드리아마이신, 사이클로포스파미드, 악티노마이신, 블레오마이신, 두아노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카보플라틴, 카르무스틴(BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포사이드, 인터페론, 캄프토테신 및 이들의 유도체, 펜에스테린, 탁산 및 이들의 유도체(예: 파클리탁셀 및 이의 유도체, 탁소테레 및 이의 유도체 등), 빈플라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 피포술판 등);

항불안제(예: 로라제팜, 부스피론 하이드로클로라이드, 프라제판, 클로르디아제폭사이드 하이드로클로라이드, 옥사제팜, 클로라제파이트 디칼륨, 디아제팜, 하이드록시진 파모에이트, 하이드록시진 하이드로클로라이드, 알프라졸람, 드로페리돌, 하랄제팜, 클로르메자논, 단트롤렌 등);

면역억제제(예: 사이클로스포린, 아자티오프린, 미조리빈, FK506(타크롤리무스) 등);

편두통약(예: 에르고타민 타르트레이트, 프로판올롤 하이드로클로라이드, 이소메테프텐 무케이트, 디클로랄펜아존 등);

진정제/수면제(예: 바비투레이트(예: 펜토바르비탈, 펜토바르비탈 나트륨, 세코바르비탈 나트륨 등), 벤조디아자핀(예: 플루라제팜 하이드로클로라이드, 트리아졸람, 토마제팜, 미다졸람 하이드로클로라이드 등) 등);

항협심증제(예: 베타-아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제(예: 니페디핀, 딜티아젬 하이드로클로라이드 등), 니트레이트(예: 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리쓰리톨 테트라니트레이트, 에리쓰리틸 테트라니트레이트 등) 등);

항정신병제(예: 할로페리돌, 록사핀 숙시네이트, 록사핀 하이드로클로라이드, 티오리다진, 티오리다진 하이드로클로라이드, 티오틱센, 플루페나진 하이드로클로라이드, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 퍼페나진, 리튬 시트레이트, 프로클로르페라진 등);

항조증제(예: 리튬 카보네이트 등);

항부정맥제(예: 브레틸륨 토실레이트, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 베라파밀 하이드로클로라이드, 아미오다론, 엔카이니드 하이드로클로라이드, 디곡신, 디지톡신, 메실레틴 하이드로클로라이드, 디소피라미드 포스페이트, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 퀴니딘 설페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 퀴니딘 폴리갈락투로네이트, 플레카이니드 아세테이트, 토카이니드 하이드로클로라이드, 리도카인 하이드로클로라이드 등);

항관절염제(예: 페닐부타존, 설핀닥, 페니실린아민, 살살레이트, 피록시캄, 아자티오프린, 인도메타신, 메클로페나메이트 나트륨, 금 나트륨 티오말레이트, 케토프로펜, 아우라노핀, 아우로티오글루코즈, 톨메틴 나트륨 등);

통풍치료제(예: 콜치신, 알로푸리놀 등);

항응고제(예: 헤파린, 헤파린 나트륨, 와파린 나트륨 등);

혈전용해제(예: 우로키나제, 스트렙토키나제, 알토플레이즈 등);

항섬유소용해제(예: 아미노카프로산 등);

혈류제(예: 펜톡시필린 등);

항혈소판제(예: 아스피린, 엠피린, 아스크립틴 등);

항경련제(예: 발프로산, 디발프로에이트 나트륨, 페니토인, 페니토인 나트륨, 클로나제팜, 프리미돈, 페노바비톨, 페노바비톨 나트륨, 카바마제핀, 아모바르비탈 나트륨, 메트석시마이드, 메타르비탈, 메포바르비탈, 메페니토인, 펜석시마이드, 파라메타디온, 에토토인, 페나세마이드, 세코바비톨 나트륨, 클로라제파이트 디칼륨, 트리메타디온 등);

항파키슨제(예: 에토석시마이드 등);

항히스타민제/항소양제(예: 하이드록시진 하이드로클로라이드, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말레이트, 브롬페니라민 말레이트, 시프로헵타딘 하이드로클로라이드, 테르페나딘, 클레마스틴 푸마레이트, 트리프로리딘 하이드로클로라이드, 카르비녹사민 말레이트, 디페닐프랄린 하이드로클로라이드, 펜인다민 타르트레이트, 아자타딘 말레이트, 트리펠레나민 하이드로클로라이드, 덱스클로르페니라민 말레이트, 메트딜라진 하이드로클로라이드, 트림프라진 타르트레이트 등);

칼슘 조절에 유용한 제제(예: 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 등);

항균제(예: 아미카신 설페이트, 아즈트레오남, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 클로르암페니콜 나트륨 숙시네이트, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 클린다마이신 하이드로클로라이드, 클린다마이신 팔미테이트, 클린다마이신 포스페이트, 메트로니다졸, 메트로니다졸 하이드로클로라이드, 겐타마이신 설페이트, 린코마이신 하이드로클로라이드, 토브라마이신 설페이트, 반코마이신 하이드로클로라이드, 폴리믹신 B 설페이트, 콜리스티메테이트 나트륨, 콜리스틴 설페이트 등);

항바이러스제(예: 인터페론 감마, 지도부딘, 아만타딘 하이드로클로라이드, 리바비린, 아시클로버 등);

항균제(예: 세팔로스포린(예: 세파졸린 나트륨, 세프라딘, 세파클러, 세팔피린 나트륨, 세프티족심 나트륨, 세포페라존 나트륨, 셀테탄 디나트륨, 세푸톡심 아조틸, 셀탁심 나트륨, 세파드록시 1수화물, 세프타지디메, 세팔렉신, 세팔로틴 나트륨, 세팔렉신 하이드로클로라이드 1수화물, 세파만돌 나페이트, 세폭시틴 나트륨, 셀포니시드 나트륨, 셀포라나이드, 세프트리악손 나트륨, 세프타지디메, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심 나트륨 등), 페니실린(예: 암피실린, 아목시실린, 페니실린 G 벤자틴, 시클라실린, 암피실린 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 V 칼륨, 피페라실린 나트륨, 옥사실린 나트륨, 베캄피실린 하이드로클로라이드, 클록사실린 나트륨, 티카실린 디나트륨, 아즈로실린 나트륨, 카베니실린 인다닐 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 메티실린 나트륨, 나프실린 나트륨 등), 에리쓰로마이신(예: 에리쓰로마이신 에틸숙시네이트, 에리쓰로마이신, 에리쓰로마이신 에스톨레이트, 에리쓰로마이신 락토비오네이트, 에리쓰로마이신 시에아레이트, 에리쓰로마이신 에틸숙시네이트 등), 테트라사이클린(예: 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 독시사이클린 하이클레이트, 미노사이클린 하이드로클로라이드 등) 등);

기관지 확장제(예: 교감신경흥분제(예: 에피네프린 하이드로클로라이드, 메타프로테레놀 설페이트, 네르부탈린 설페이트, 이소에타린, 이소에타린 메실레이트, 이소에타린 하이드로클로라이드, 알부테롤 설페이트, 알부테롤, 비톨테롤, 메실레이트 이소프로테레놀 하이드로클로라이드, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린 비타르트레이트, 메타프로테레놀 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 비타르트레이트 등), 항콜린제(예: 이프라트로피움 브로마이드 등), 크산틴(예: 아미노필린, 디필린, 메타프로테레놀 설페이트, 아미노필린 등), 거대 세포 안정제(예: 크로몰린 나트륨 등), 흡입성 코티코스테로이드(예: 플루이소리데베클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 1수화물 등), 살부타몰, 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 이프라트로피움 브로마이드, 부데소니드, 케토티펜, 살메테롤, 자이나포에이트, 테르부탈린 설페이트, 트리암시놀론, 테오필린, 네도크로밀 나트륨, 메타프로테레놀 설페이트, 알부테롤, 플루니솔린 등);

호르몬(예: 안드로겐(예: 다나졸, 테스토스테론 시피오네이트, 플루옥심에스테론, 에틸토스토스테론, 테스토스테론 에나니헤이트, 메틸테스토스테론, 플루옥심에스테론, 테스토스테론 시피오네이트 등), 에스트로겐(예: 에스트라디올, 에스트로피페이트, 공액된 에스트로겐 등), 프로게스틴(예: 메톡시프로게스테론 아세테이트, 노르에틴드론 아세테이트 등), 코티코스테로이드(예: 트리암시놀론, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트 현탁액, 트리암시놀론 아세토니드, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 하이드로코티손 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 트리암시놀론 헥사카토나이드, 하이드로코티손, 하이드로코티손 시피오네이트, 프레드니솔론, 플루오로코티손 아세테이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론 테불레이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 하이드로코티손 나트륨 숙시네이트 등), 갑상선 호르몬(예: 레보티록신 나트륨 등) 등;

혈당강하제(예: 인간 인슐린, 정제된 소 인슐린, 정제된 돼지 인슐린, 글리부라이드, 클로르프로프아미드, 글리피자이드, 톨부타마이드, 톨라자마이드 등);

지질감소제(예: 클로피브레이트, 덱스트로티록신 나트륨, 프로부콜, 로바스타틴, 니아신 등);

적혈구생성 자극에 유용한 제제(예: 에리쓰로포이에틴 등);

항궤양제/항환류제(예: 파모티딘, 시메티딘, 라니티딘 하이드로클로라이드 등);

항구토제/진토제(예: 메클리진 하이드로클로라이드, 나빌론, 프로클로르페라진, 디멘하이드리네이트, 프로메타진 하이드로클로라이드, 티에틸페라진, 스코폴라민 등);

지용성 비타민(예: 비타민, D, E, K 등);

및 다른 약물, 예를 들면, 미토탄, 비사딘, 할로니트로소우레아즈, 안트로사이클린, 엘립티신 등.

약제학적 활성제의 추가의 예로는 실질적으로 수불용성이고 머크 인덱스(Merck Index)(12th Ed'n, 1996)의 "Therapeutic Category and Biological Activity Index"(이의 전체 관련 내용은 본원에 참조문헌으로 인용되어 있다)에 기재되어 있는 화합물을 포함한다.

본 발명의 실시에 사용하기 위해 고려되는 진단제의 예로는 초음파 조영제, 방사성 조영제(예: 요오도-옥탄, 할로탄소, 레노그라핀 등), 자기 조영제(예: 불화탄소, 지질 가용성 상자성 화합물 등) 및 이의 실질적인 수불용성 성질을 조절하기 위해 몇몇 물리적 및/또는 화학적 변형없이 용이하게 전달될 수 없는 다른 진단제를 포함한다.

본 발명의 실시에 사용하기 위해 고려되는 영양제의 예로는 아미노산, 설탕, 단백질, 탄수화물, 지용성 비타민(예: 비타민, D, E, K 등) 또는 지방 또는 상기한 2개 이상의 배합물을 포함한다.

"치료학적 유효량"("약제학적 유효량"와 상호 교환적으로 사용됨)은 모든 의학적 치료에 이용 가능한 합당한 이익/위험 비에서 질환 또는 장애(예: 암)를 치료하는 데 효과적인 약물(예: 파클리탁셀)의 농도를 의미한다. 탁소이드 약물의 예시적인 치료학적 유효량은 약 0.1㎎/ml 내지 약 0.5㎎/ml(또는 약 0.01% 내지 약 0.05%)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 "농도(%중량)"는, 달리 기재되어 있지 않는 한, 조성물의 총 중량에 대한 조성물(예: 오일 함량이 적은 에멀젼)의 성분(예: 탁소이드 약물)의 중량의 비(백분율)를 의미한다.

용어 "오일"은 본원에서 일반적으로 의미상 신체 온도, 예를 들면, 약 37℃에서 액체이고, 주사용 제형 속에서 약리학적으로 허용되는 탄화수소 유도체, 탄수화물 유도체 또는 유사한 유기 화합물을 의미하는 것으로 사용된다. 이는 글리세라이드 또는 비글리세라이드를 포함한다.

용어 "오일 성분" 또는 "오일 상"은 한 가지 오일 또는 여러 오일들의 배합물을 의미한다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 오일 성분은 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에 있어서, 오일 성분은 글리세롤 이외에 1개 이상의 지방산과 알코올 사이에 형성된 에스테르를 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 오일은 "식물성 오일"을 의미한다. 식물성 오일은 식물 종자 또는 열매로부터 유도된 오일을 의미한다. 예시적인 식물성 오일은 아몬드유, 보리지유(borage oil), 까막까치밥 나무 종자유(black currant seed oil), 피마자유, 옥수수유, 해바라기씨유, 대두유, 참깨유, 면실유, 땅콩유, 올리브유, 채종유, 코코넛유, 팜유, 카놀라유 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 식물성 오일은 통상적으로 3개의 지방산(일반적으로 탄소수가 약 14 내지 약 22이고, 불포화 결합은 오일 공급원에 따라 수 및 위치가 변화된다)이 글리세롤상 3개의 하이드록실 그룹과 에스테르 결합을 형성할 때 형성된 "장쇄 트리글리세라이드"이다. 몇몇 양태에 있어서, 고도로 정제된 등급의 식물성 오일("초정제된"으로도 호칭됨)은 일반적으로 수중유 에멀젼의 안전성 및 안정성을 확보하기 위해 사용된다. 몇몇 양태에 있어서, 수소화된 식물성 오일(식물성 오일의 제어된 수소화에 의해 제조된다)을 본 발명에서 사용할 수 있다.

몇몇 양태에 있어서, 오일은 "중쇄 트리글리세라이드"를 의미한다. 중쇄 트리글리세라이드(MCT)는 천연 또는 합성 기원일 수 있는 또 다른 종류의 트리글리세라이드 오일이다. MCT는 일반적으로 탄소수 약 8 내지 약 12의 지방산으로부터 제조된다. 식물성 오일과 같이, MCT는 비경구 영양을 필요로 하는 환자에서 칼로리 공급원으로서 주사용으로 설계된 에멀젼에서 광범위하게 사용되고 있다. 이러한 오일은 미글리올 210 및 미글리올 812[공급원: SASOL GmbH(사솔 게엠베하), 독일 소재], 크로다몰(Crodamol) GTCC-PN[공급원: 크로다 인코포레이티드(Croda Inc.), 미국 뉴 저지주 파시파니 소재] 또는 네오비즈(Neobees) M-5 오일[제조원: 피비오 인터내셔날 인코포레이티드(PVO International, Inc.), 미국 뉴 저지주 보스톤 소재]로서 상업적으로 구입 가능하다. 다른 저용점 중쇄 오일을 본 발명에서 사용할 수도 있다.

"동물 지방"은 동물 공급원으로부터 유도된 오일을 의미한다. 이는 또한 3개의 지방산 쇄에 있어서, 식물성 오일과 비교하여 길이 및 불포화 결합이 상이한 트리글리세라이드를 포함한다. 실온에서 고체인 공급원으로부터의 동물 지방(예: 탤로우, 라드 등)은 이들을 목적하는 경우 액체로 만들기 위해 가공할 수 있다. 실온에서 원래 액체인 다른 종류의 동물 지방은 다양한 어유(fish oil) 등을 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 식물성 오일과 MCT 오일과의 배합물을 본 발명에서 사용한다. 이러한 배합물은 일반적으로 주사용 에멀젼 속의 배합물로 안전한 사용에 대해 오랫동안 보고되어 왔고, 콜로이드 분산액 또는 본 발명의 건조 고체에 대해 보다 우수한 안정성을 제공한다. 사용되는 특정한 형태의 식물성 오일(즉, 대두콩 오일, 옥수수유 또는 해바라기씨유 등)은 안전하고, 내약성이 우수하고, 약제학적으로 허용되고, 화학적으로 안정한 한 중요하지 않고, 목적하는 크기 범위의 분산액 액적을 제공한다.

본 발명의 에멀젼에서 총 오일 성분의 함량은 약 1중량% 내지 약 6중량%일 수 있다. 몇몇 양태에 있어서, 오일 성분의 총 농도는 약 2 내지 약 4%이다. 몇몇 양태에 있어서, 오일 성분의 총 농도는 약 1중량%, 2중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량% 또는 6중량% 또는 그 이하이다. 몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 개체에 투여할 때 고지혈증을 유발하지 않는 양으로 오일을 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 에멀젼에서 MCT 오일에 대한 식물성 오일의 중량비는 약 9:1 내지 약 1:5이다. 몇몇 양태에 있어서, MCT 오일에 대한 식물성 오일의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 몇몇 양태에 있어서, MCT 오일에 대한 식물성 오일의 중량비는 약 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5이다.

본 발명에서 호칭되는 비글리세라이드는 주로 콜레스테롤이다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 제형의 오일 성분은 대두유 및 MCT를 포함한다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼에서 오일 성분(예: 트리글리세라이드)에 대한 탁소이드 약물(또는 또 다른 불용성 약물)의 중량비는 약 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100 또는 1:120이다.

"유화제"는 주사용 에멀젼이 각각의 오일 상과 수성 상으로 분리되는 것을 방지하는 화합물을 의미한다. 본 발명에서 유용한 유화제는 일반적으로 (1) 본 발명의 수중유 에멀젼의 다른 성분과 상용성이고, (2) 에멀젼에서 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물의 안정성 또는 효능을 방해하지 않고, (3) 제조시 안정하고 품질 손상되지 않고, (4) 비독성이다.

적합한 유화제는 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜 디지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체, 지방 알코올 설페이트의 염, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌-글리콜 글리세롤 에테르의 에스테르, 유화제를 기본으로 하는 오일 및 왁스, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세린 소르비탄 지방산 에스테르 및 인지질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

"인지질 성분"은 순수한 인지질 또는 2개 이상의 인지질들의 배합물 또는 혼합물을 의미한다.

"인지질"은 2개의 지방산과 하나의 포스페이트 이온을 갖는 글리세롤의 트리에스테르를 의미한다. 본 발명에서 유용한 예시적인 인지질은 탄소수 4 내지 약 22, 보다 일반적으로 탄소수 약 10 내지 약 18이고 포화도가 가변적인 포스파티딜 클로린, 레시틴(포스포릴화 디아실글리세라이드의 콜린 에스테르의 혼합물), 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딘산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 약물 전달 조성물의 인지질 성분은 단일의 인지질 또는 몇몇 인지질들의 혼합물일 수 있다. 인지질은 선택된 투여방법에 대해 허용되어야 한다.

본 발명에서 유용한 인지질은 천연물일 수 있다. 천연 인지질은 대두 레시틴, 난황 레시틴, 수소화된 대두 레시틴, 수소화된 난황 레시틴, 스핑고신, 강글리오사이드 및 피토스핑고신, 및 이들의 배합물을 포함한다.

천연 레시틴은 인산의 콜린 에스테르에 연결된, 스테아르산, 팔미트산 및 올레산의 디글리세라이드의 혼합물(통상적으로 소위 포스파티딜콜린으로 호칭됨)이고, 다양한 공급원, 예를 들면, 달걀 및 대두로부터 수득할 수 있다. 대두 레시틴 및 난황 레시틴(상기 화합물들의 수소화된 물질 포함)은 안전성의 역사가 오래되고, 합한 유화 및 가용화 성질을 보유하고, 대부분의 합성 계면활성제보다 빨리 무해한 물질로 분해되는 경향이 있다. 상업적으로 구입 가능한 소야 인지질은 센트로페이즈(Centrophase) 및 센트로렉스(Centrolex) 제품[판매원: 센트럴 소야 포스포리폰(Central Soya, Phospholipon), 제조원: 포스포리피드 게엠베하(Phospholipid GmbH), 독일 소재]; 리포이드(Lipoid)[제조원: 피로이드 게엠베하(Lipoid GmbH), 독일 소재]; 및 에피쿠론(EPIKURON)[제조원: 데구사(Degussa)]이 시판되고 제조되고 있다.

수소화된 레시틴은 레시틴의 조절된 수소화에 의한 생성물이다. 이는 본 발명에서 사용할 수도 있다.

미국 약전(USP)에 따르면, 레시틴은 아세톤-불용성 인지질의 복합 혼합물을 칭하는 일반명이고, 이는 주로 다양한 양의 다른 물질, 예를 들면, 트리글리세라이드, 지방산 및 탄수화물과 배합된 포스포티딜콜린, 포스포티딜에탄올아민, 포스포티딜세린 및 포스포티딜이노시톨로 구성된다.

약제학적으로, 레시틴은 주로 분산제, 유화제 및 안정제로서 사용되고 근육내 및 정맥내 주사, 비경구 영양 제형 및 국소 제품에 포함된다. 또한, 레시틴은 흡입, IM 및 IV 주사, 경구 캡슐제, 현탁액 및 정제, 직장 투여용, 국소 투여용 및 질 투여용 제제에서의 사용에 대한 FDA 불활성 성분 가이드(FDA Inactive Ingredients Guide)에 등재되어 있다.

인지질을 합성할 수도 있고 통상의 합성 인지질은 하기 기재되어 있다.

디아실글리세롤

1,2-디라우로일-sn-글리세롤(DLG)

1,2-디미리스토일-sn-글리세롤(DMG)

1,2-디팔미토일-sn-글리세롤(DPG)

1,2-디스테아로일-sn-글리세롤(DSG)

포스파티드산

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염(DMPA,Na)

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염(DPPA,Na)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염(DSPA,Na)

포스포콜린

1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC)

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC)

포스포에탄올아민

1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DLPE)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DMPE)

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE)

포스포글리세롤

1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DLPG)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DMPG)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 암모늄염(DMP-sn-1-G,NH4)

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DPPG,Na)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DSPG,Na)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 암모늄염(DMP-sn-1-G,Na)

포스포세린

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린, 나트륨염(DPPS,Na)

혼합된 쇄 포스포리피드

1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC)

1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(POPG,Na)

1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 암모늄염(POPG,NN4)

리소포스포리피드

1-팔미토일-2-리소-sn-글리세로-3-포스포콜린(P-리소-PC)

1-스테아로일-2-리소-sn-글리세로-3-포스포콜린(S-리소-PC)

페길화된 포스포리피드

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-MPEG-2000-DPPE

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000)-MPEG-5000-DSPE

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000)-MPEG-5000-DPPE

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 750)-MPEG-750-DSPE

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-MPEG-200-DSPE

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

본 발명의 에멀젼에서 인지질의 양은 약 0.5중량% 내지 약 6중량%일 수 있다. 몇몇 양태에 있어서, 인지질의 양은 약 1중량% 내지 약 5중량% 또는 약 2중량% 내지 약 4중량%일 수 있다. 몇몇 양태에 있어서, 인지질의 양은 약 0.5중량%, 1중량%, 2중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량% 또는 6중량%이다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼에서 인지질에 대한 오일 성분의 비는 약 5:1 내지 약 1:1(w/w)이다. 몇몇 양태에 있어서, 중량비는 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1이다.

본 발명의 조성물은 임의로 첨가제, 예를 들면, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 킬레이트화제, 착화제 및 가용화제, 항산화제 및 항균성 보존제, 현탁제 및/또는 점도 개질제, 장성 개질제 및 다른 생분해성 물질 또는 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 에멀젼의 수성 상 속에 존재한다. 몇몇 양태에 있어서, 이러한 첨가제는 에멀젼 또는 에멀젼 속의 약물의 안정화를 보조하고 본 발명의 제제가 생분해성이 되도록 보조한다.

수성 상의 삼투질 농도는 일반적으로 대략 300mOsm이고, 칼륨 또는 염화나트륨, 트레할로즈, 수크로즈, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 알부민, 아미노산 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에 있어서, 점도를 또한 증가시키는 제제, 예를 들면, 소르비톨 또는 수크로즈로 250mOsm 이상의 장성을 성취한다. 본 발명의 에멀젼의 삼투질 농도를 개질시키는 데 유용한 화합물은 "장성 개질제" 또는 "삼투 농도 개질제"로 호칭된다.

본 발명에서 사용되는 "항산화제"는 주로 주사용 제품에서 사용하기에 안전한 금속 이온 킬레이트화제 및/또는 환원제를 의미한다. 금속 이온 킬레이트화제는 금속 이온에 결합함으로써 약물, 오일 또는 인지질 성분의 산화 반응에서 금속 이온의 촉매 효과를 감소시키는 항산화제로서 기능한다. 본 발명에서 유용한 금속 킬레이터는 EDTA, 글리세린 및 시트르산 산 또는 이들의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼에서 디나트륨 에데테이트의 농도는 약 0.0001%w/v 내지 약 1%w/v일 수 있다. 몇몇 양태에 있어서, 농도는 약 0.001 내지 약 0.1%w/v 또는 약 0.001%w/v 내지 약 0.005%w/v이다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼에서 평균 액적은 약 50 내지 약 250㎚이다. 몇몇 양태에 있어서, 오일 액적의 평균 직경은 약 50㎚ 내지 약 200㎚ 또는 약 75㎚ 내지 약 150㎚일 수 있다. 몇몇 양태에 있어서, 평균 액적 직경은 약 70㎚, 80㎚, 90㎚, 100㎚, 110㎚, 120㎚, 130㎚, 140㎚, 150㎚, 160㎚, 170㎚, 180㎚, 190㎚ 또는 200㎚이다. 몇몇 양태에 있어서, 에멀젼은 0.2㎛ 필터를 통해 무균화될 수 있다.

몇몇 양태에 있어서, 수중유 에멀젼(예: 오일 성분, 유화제, 안정제 및 장성 개질제) 속의 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물 이외의 몇몇 또는 모든 성분은 안정하고, 내약성이 우수하고, 정맥 주사에 대해 FDA에 의해 승인 가능하다.

수중유 에멀젼의 성분은 환자에서 목적하지 않은 전신 또는 국소 반응(예: 아나필락시 쇼크)을 일으키지 않는다면 "안전한" 것으로 고려된다.

수중유 에멀젼의 성분은 주사 부위에서의 부작용, 예를 들면, 정맥염, 정맥 염증 또는 정맥 자극을 실질적으로 유발하지 않는다면 "내약성이 우수한" 것으로 고려된다.

수중유 에멀젼의 성분은, 본원의 출원일을 현재 시점으로 하여, FDA에 의해 승인된 정맥 주사 제품에 사용되고 있고, FDA 승인 제품에서 사용되는 성분들에 필적하는 농도로 사용된다면, "FDA에 의해 승인 가능한" 것으로 간주된다.

몇몇 양태에 있어서, 수중유 에멀젼(예: 오일 성분, 유화제, 안정제 및 장성 개질제) 속의 탁소이드 약물 또는 또 다른 수불용성 약물 이외의 몇몇 또는 모든 성분은 일반적으로 약물 규제 기관에 의해 정맥 주사로 사용하기에 안전한 것으로 간주된다.

수중유 에멀젼의 성분은, 본원의 출원일을 현재 시점으로 하여, FDA 또는 유럽의 약물 규제 기관에 의해 승인된 정맥 주사 제품으로 사용되고 있고, 미국 FDA 또는 유럽의 약물 규제 기관에 의해 승인된 제품에 사용되는 성분들에 필적하는 농도로 사용된다면, "일반적으로 약물 규제 기관에 의해 정맥 주사에 사용하기에 안전한 것으로 간주된다".

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 수중유 에멀젼은 정맥 비자극성이다. "정맥 비자극성"은 정맥내 투여시, 예를 들면, 두꺼워진 피부, 괴사성 피부, 국소 발적, 국소 부종, 혈액 응고 형성을 동반한 정맥 확장 또는 피하 염증을 동반한 정맥 색전증에 의해 증명되는 주사 부위에서의 실질적인 자극을 유발하지 않는 화합물 또는 조성물의 성질을 말하는 것이다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 화학적으로 및 물리적으로 둘 다 안정하다. 조성물 속의 탁소이드 약물(또는 또 다른 불용성 약물)이 1달 이상 동안 적절한 조건하에 저장 후 실질적으로 화학적으로 붕괴되지 않으면 당해 조성물은 "화학적으로 안정하다". 몇몇 양태에 있어서, 조성물 속의 온전한 탁소이드 약물(또는 또 다른 불용성 약물)의 농도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24달 이상 동안 적절한 저장 조건(예: 2-8℃ 또는 실온에서)하에 약 1%, 3%, 5%, 8% 또는 10% 미만으로 감소된다.

에멀젼 조성물이 적절한 조건하에 1달 이상 동안 이의 평균 액적 크기가 100% 이상 증가되지 않게 저장되거나, 상 분리, 크림화 또는 입자 응집의 증거 없이 저장될 수 있다면, 당해 조성물은 "물리적으로 안정하다". 몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 조성물의 입자의 평균 직경은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24달 이상 동안 적절한 저장 조건(예: 2-8℃ 또는 실온)하에 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 75% 또는 100% 이상 증가하지 않는다.

보다 또 다른 측면에서, 본 발명은 정맥 주사/주입을 위한 즉시 사용 가능한 에멀젼에 관한 것이다. 용어 "즉시 사용 가능한"은 약제학적 조성물을 사용 전에 이의 조성물의 추가의 희석, 혼합 또는 다른 변경의 필요없이 그대로 사용할 수 있다는 것을 의미한다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼은 검체에 비경구로 투여할 수 있다. "비경구"는 소화관을 통해 지나지 않는 모든 투여방법을 포함하지만, 피부 패취와 같은 막관통 전달을 배제한다. 비경구 투여는 대부분 통상적으로 혈관으로의 주사 또는 주입을 의미한다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼의 투여방법은 정맥내, 동맥내, 수액강내, 복강내, 안구내, 관절내, 근육내 또는 피하 주사이다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 수중유 에멀젼은 동결건조된 제형으로부터 재구성된 에멀젼을 함유하지 않는다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼은 1개 이상의 냉동보호제를 포함하지 않거나 동결건조 동안 에멀젼의 오일 액적을 안정화시키기 위해 충분한 양(예: 재수화된 에멀젼의 평균 액적 크기가 동결건조 전의 에멀젼의 평균 액적 크기의 약 200% 미만이 되게 하는 충분한 양)의 냉동보호제(들)를 포함하지 않는다. 몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼은 재수화된 에멀젼의 평균 액적 크기가 동결건조 전의 에멀젼의 평균 액적 크기의 약 150% 또는 약 125% 미만이 되게 하기에 충분한 양으로 냉동보호제(들)을 포함하지 않는다.

"동결 건조 조제" 또는 "동결 건조 벌크제"로도 공지된 "냉동보호제"는 동결 건조 공정 동안 에멀젼의 분리된 서브마이크론 크기의 액적들을 유지시키고, 에멀젼의 물의 제거시, 액적에 대한 고체 매트릭스를 제공하여 고체 속 오일(oil-in-solid) 분산액 시스템을 형성하기 위해 첨가되는 성분을 의미한다. 예시적인 냉동보호제는 폴리올, 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 아미노산, 펩타이드, 단백질 및 친수성 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 에멀젼의 오일 액적을 안정화시키는 데 충분한 냉동보호제의 농도는 통상적으로 약 5 내지 20중량%이다. 본 발명에서 사용되는 안정제(예: 글리세린) 및 장성 개질제(예: 글리세롤)는, 오일 함량이 적은 에멀젼에, 임의의 냉동보호제 효과를 발휘하기에, 즉, 오일 액적이 동결 건조 동안 응집되는 것을 막기에 충분히 높은 농도 수준으로는 사용되지 않으며, 따라서 이들 성분은 냉동보호제로서 간주되지 않는다.

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼은 하기의 화합물들 중의 하나 또는 모두를 포함하지 않는다: 지방족 또는 방향족 산, 아민, 단백질, 폴리에틸렌 글리콜-연결 지질, 프로필렌 글리콜, n-메틸-피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜-개질된 포스파티딜에탄올아민, 사이클로덱스트린, 토코페롤, 토코트리엔올 및, 토코페롤 및 토코트리엔올의 유도체[참조: 미국 특허공보 제5,478,860호, 미국 특허공보 제4,816,247호, 미국 특허공보 제5,750,142호, 미국 특허공보 제5,977,172호, 미국 특허공보 제6,245,349호, 미국 특허공보 제6,348,491호 및 미국 특허공보 제6,458,373호, PCT 국제 공개공보 제99/04787호].

몇몇 양태에 있어서, 본 발명의 에멀젼은 결정질 약물 입자 또는 소포성 약물 입자를 포함하지 않는다.

예시적인 수중유 에멀젼은 탁소이드 약물(a) 약 0.03중량% 이상, 중쇄 트리글리세라이드(b) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 대두유(c) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 대두 레시틴 또는 난황 레시틴(d) 약 1중량% 내지 약 5중량%, 글리신(e) 약 0.5 내지 1중량%, 글리세롤(f) 약 1.5 내지 2.5중량%, 임의로 EDTA(g) 약 0.005중량% 및 물(h)을 포함할 수 있다.

다른 예시적인 수중유 에멀젼은 독세탁셀(a) 약 0.05중량%, 중쇄 트리글리세라이드(b) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 대두유(c) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 대두 레시틴 또는 난황 레시틴(d) 약 1중량% 내지 약 5중량%, 글리신(e) 약 0.5 내지 1중량%, 글리세롤(f) 약 1.5 내지 2.5중량%, 임의로 EDTA(g) 약 0.005중량%, pH를 약 3.5 내지 7.0으로 조정하기 위한 염화나트륨 및/또는 염산(h) 및 물(i)을 포함할 수 있다.

다른 예시적인 수중유 에멀젼은 파클리탁셀(a) 약 0.05중량%, 중쇄 트리글리세라이드(b) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 대두유(c) 약 1중량% 내지 약 3중량%, 대두 레시틴 또는 난황 레시틴(d) 약 1중량% 내지 약 5중량%, 글리신(e) 약 0.5 내지 1중량%, 글리세롤(f) 약 1.5 내지 2.5중량%, 임의로 EDTA(g) 약 0.005중량%, pH를 약 6 내지 7로 조정하기 위한 염화나트륨 및/또는 염산(h) 및 물(i)을 포함할 수 있다.

다른 예시적인 수중유 에멀젼은 독세탁셀(a) 약 0.05중량%, 대두유(b) 약 1중량% 내지 약 6중량%, 대두 레시틴 또는 난황 레시틴(c) 약 1중량% 내지 약 5중량%, 글리신(d) 약 0.5 내지 1중량%, 글리세롤(e) 약 1.5 내지 2.5중량%, 임의로 EDTA(f) 약 0.005중량%, pH를 약 3.5 내지 7.0으로 조정하기 위한 염화나트륨 및/또는 염산(g) 및 물(h)을 포함할 수 있다.

다른 예시적인 수중유 에멀젼은 파클리탁셀(a) 약 0.05중량%, 대두유(b) 약 1중량% 내지 약 6중량%, 대두 레시틴 또는 난황 레시틴(c) 약 1중량% 내지 약 5중량%, 글리신(d) 약 0.5 내지 1중량%, 글리세롤(e) 약 1.5 내지 2.5중량%, 임의로 EDTA(f) 약 0.005중량%, pH를 약 6 내지 7로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산(g) 및 물(h)을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 본원에 기재된 바대로 탁소이드 약물 및 다른 수불용성 약물을 전달하기 위한 수중유 에멀젼을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 상기한 에멀젼은 적절한 양의 탁소이드 약물(또는 또 다른 수불용성 약물)(i), 오일 성분(ii)(예: 식물성 오일 또는 식물성 오일과 중쇄 트리글리세라이드와의 배합물) 및 인지질(iii)을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계(a) 및 단계(a)의 혼합물 및 수용액을 포함하는 수중유 에멀젼을 형성하는 단계(b)로 제조할 수 있다. 당해 방법은 추가로 에멀젼의 pH를 목적하는 범위로 조정하는 단계(A), 에멀젼을 고전단으로 균질화시켜 평균 액적 직경이 약 200㎚ 미만인 에멀젼을 제공하는 단계(B) 및 에멀젼을 0.2㎛ 필터를 사용하여 여과시킴으로써 무균화시키는 단계(C)들 중의 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.

몇몇 양태에 있어서, 단계(a)는 탁소이드 약물을 에탄올로 용해시키는 단계(i), 용해된 탁소이드 약물을 식물성 오일(1), 임의로 중쇄 트리글리세라이드(2) 및 인지질(3)을 포함하는 조성물과 혼합하는 단계(ii) 및 에탄올을 잔량이 탁소이드 약물, 식물성 오일, 중쇄 트리글리세라이드와 인지질을 합한 중량의 10% 미만으로 되도록 제거하는 단계(iii)에 의해 수행한다.

본 발명의 에멀젼을 제조하기 위한 예시적인 방법은 하기의 단계들 중의 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.

충분한 양의 휘발물 용매, 예를 들면, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 이소프로판올, 메탄올, 3급-부틸알코올 등 속의 약물, 오일 및 유화제를 용해시켜 투명한 용액을 형성하는 단계(1).

진공에 의해 또는 용액의 질소 또는 공기 스트림에 의한 취입에 의해 용매를 독성학적으로 허용되는 잔류하는 수준으로 제거하여 오일 상을 형성하는 단계(2).

물 속의 장성 개질제, 보존제 냉동보호제(들) 및/또는 다른 불활성 성분을 용해시켜 수성 상을 형성하는 단계(3).

임의로 오일 상 및/또는 수성 상을 분리하여 여과시켜 입자를 제거하는 단계(4).

수성 상을 오일 상에 첨가하고, 잘 혼합하여 조악한 수중유 에멀젼을 형성하는 단계(5).

조악한 에멀젼의 pH를 목적하는 pH 범위로 조정하는 단계(6).

조악한 에멀젼을, 에멀젼 액적이 목적하는 평균 직경 범위에 도달하고 에멀젼이 직경이 5㎛를 초과하는 액적을 포함하지 않을 때까지, 2 내지 10회 통과 동안 대략 18,000 내지 23,000psi 압력에서 작동하는 에멀젼 상호작용 챔버가 설치된 고압 균질기, 예를 들면, 유화기[예: 모델 110F(제조원: 마이크로플루이딕스 코포레이티드(Microfluidic Corp, 미국 마이애미 주 소재)]를 통해 통과시키는 단계(7).

에멀젼을 무균 0.2㎛ 등급의 막 필터를 통해 무균적으로 통과시켜 에멀젼을 무균화시키는 단계(8).

여과된 에멀젼을 적절한 무균 콘테이너로 무균적으로 충전하고 콘테이너를 적절한 무균 스톱퍼로 밀봉하는 단계(9).

최종 에멀젼에 대해 요구되는 시험들을 수행하는 단계(10).

또한, 본 발명은 본원에 기재된 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 본원에 기재된 바대로 불용성 항종양 약물(예: 파클리탁셀 또는 독세탁셀)을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 치료방법을 제공한다. 몇몇 양태에 있어서, 투여는 정맥내, 근육내, 동맥내, 수액강내, 안구내, 피하, 관절내 및 복강내 투여일 수 있다.

하기의 실시예들은 이의 실행을 제한함이 없이 본 발명을 예시할 목적으로 기재되어 있다.

실시예 1

오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼(오일 함량: 3.1%, 표 1A)을 하기한 바대로 제조하였다.

성분	%(w/w)
파클리탁셀	0.050
대두유	1.550
중쇄 트리글리세라이드	1.550
난황 레시틴	3.10
글리세린	2.25
글리신	0.5
수산화나트륨 또는 염산 (우측 칼럼 수치의 pH로 조정하기 위해 사용)	6 내지 7
주사용수	총합이 100이 되게 첨가

파클리탁셀, 대두유, 중쇄 트리글리세라이드, 난황 레시틴 및 충분한 양의 에탄올을 배합하고 혼합하여 투명한 황색 용액을 형성함으로써 3.1% 오일 에멀젼을 제조하였다. 잔류하는 에탄올 함량이 다른 성분들의 합한 중량의 2% 미만이 될 때까지, 상기 용액을 회전 증발기를 사용하여 진공하에 건조시켜 진한 황색 액체(즉, 오일 상)를 수득하였다. 글리세린 및 글리신을 계량하고 적절한 양의 물 속에 용해시켜 수성 상을 형성하였다. 수성 상을 오일 상에 첨가하고, 혼합물을 고전단 혼합기[예: 울트라 투락스(Ultra Turrax), 제조원: 테크마르 컴퍼니(Tekmar Company)]를 사용하여 교반하여 조악한 에멀젼을 수득하였다. 조악한 에멀젼의 pH를 1N NaOH 또는 1N HCl 용액을 사용하여 6.5 ±0.2로 조정하였다. pH 조정된 조악한 에멀젼을 18,000 내지 23,000psi의 작동 압력에서 에멀젼 상호작용 챔버가 장착된 유화기[모델 110F, 제조원: 마이크로플루이딕스]를 통해 5회 통과시켰다. 수득된 에멀젼을 무균 0.2㎛ 필터를 통해 여과시킨 후, 여과된 에멀젼을 유리 바이알에 충전하고, 이어서 이를 고무 마개로 밀봉하였다. 최종적인 오일 함량이 적은 에멀젼은 반투명의 엷은 황색 액체이다.

당해 3.1% 오일 에멀젼 속의 파클리탁셀의 안정성(화학적 안정성) 및 에멀젼 그 자체의 안정성(물리적 안정성)을 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 시간에 따른 에멀젼 속의 파클리탁셀의 농도를 기본으로 하여 화학적 안정성을 결정하였다. 에멀젼 속의 파클리탁셀 농도는 역상 고압 액체 크로마토그래피[휴렛 팩커드(Hewlett Parkard) 모델 1050 HPLC]로 결정하였다. 평균 오일 액적 직경 및 큰 (5㎛ 초과) 액적의 수를 기본으로 하여 물리적 안정성을 평가하였다. 레이저 광 산란 분광계[모델 370 서브마이크론 파티클 사이저(Model 370 Submicron Particle Sizer), 제조원: 파티클 사이징 시스템(Particle Sizing System), 미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재]를 사용하여 평균 오일 액적 직경을 측정하였다; 혈구계산기[브라이트-라인(Bright-Line), 제조원: 하우저 사이언티픽(Hausser Scientific), 미국 필라델피아주 소재]를 갖는 광학 현미경하에 큰 액적을 계수하였다. 당해 에멀젼의 물리적 안정성 데이타가 표 1B에 기재되어 있다.

저장	기간	평균 액적 직경(nm)	큰 (〉5㎛) 액적의 계수
	초기	100	부재
-20℃	3주	-	-
	10주	〉300	다수
5℃	3주	110	부재
	10주	110	부재
25℃	3주	101	부재
	10주	115	부재
40℃	3주	123	부재
	10주	210	부재

화학적 안정성 데이타는 표 1C에 기재되어 있다.

저장	기간	파클리탁셀 농도(mg/ml) [초기 값의 회복율(%)]
	초기	0.465(100)
-20℃	3주	-
	10주	0.469(101)
5℃	3주	-
	10주	0.465(100)
25℃	3주	-
	10주	0.470(101)
40℃	3주	0.450(97)
	10주	0.448(96)

표 1B 및 표 1C에서의 데이타는 새로 제조된 3.1% 오일 에멀젼이 매우 작은 평균 액적 크기(100㎚)를 갖고 큰 (5㎛ 초과) 액적이 없다는 것을 보여준다. 일반 저장 조건(5℃ 및 25℃)하에, 에멀젼은 큰 (5㎛ 초과) 액적의 형성없이 장기간(10주) 동안 아주 작은 액적 크기를 유지하였다. 또한, 파클리탁셀은 에멀젼 속에서 안정하였다; 5℃ 또는 25℃에서 10주 후 약물의 측정 가능한 손실이 관찰되지 않았다. 결국, 당해 오일 함량이 적은 에멀젼은 매우 작은 액적 크기로 훌륭한 안정성을 나타냈다.

실시예 2

오일 함량이 적은 3개의 다른 에멀젼을 유사한 제조방법을 사용하여 제조하고 실시예 1에 기재된 바와 동일한 시험 방법을 사용하여 상대적인 안정성을 평가하였다. 잔량(〈2%)의 에탄올 및 프로필렌 글리콜은 제형 속에 함유되어 있었다.

1.85% 오일 에멀젼

성분	%w/w
파클리탁셀	0.03
중쇄 트리글리세라이드	1.85
대두 레시틴	1.85
에탄올	0.80
글리세롤	2.63
프로필렌 글리콜	0.38
수산화나트륨 또는 염산 (우측 칼럼 수치의 pH로 조정하기 위해 사용)	6 내지 7
주사용수	총합이 100이 되게 첨가

2,47% 오일 에멀젼

성분	%w/w
파클리탁셀	0.04
중쇄 트리글리세라이드	2.47
대두 레시틴	2.47
에탄올	1.06
글리세롤	3.50
프로필렌 글리콜	0.50
수산화나트륨 또는 염산 (우측 칼럼 수치의 pH로 조정하기 위해 사용)	6 내지 7
주사용수	총합이 100이 되게 첨가

3.09% 오일 에멀젼

성분	%w/w
파클리탁셀	0.05
중쇄 트리글리세라이드	3.09
대두 레시틴	3.09
에탄올	1.33
글리세롤	4.39
프로필렌 글리콜	0.63
수산화나트륨 또는 염산 (우측 칼럼 수치의 pH로 조정하기 위해 사용)	6 내지 7
주사용수	총합이 100이 되게 첨가

에멀젼 액적 크기 측정으로부터의 물리적 안정성 데이타는 표 2D에 기재되어 있고 화학적 안정성 데이타는 표 2E에 기재되어 있다.

저장	기간	평균 액적 직경(nm), 큰 (〉5㎛) 액적의 계수
		1.85% 오일 에멀젼	2.47% 오일 에멀젼	3.09% 오일 에멀젼
	0	149.5 (부재)	163.7 (부재)	166.8 (부재)
25℃	6일	150.0 (부재)	159.1 (부재)	167.2 (부재)
	14일	154.1 (부재)	163.0 (부재)	175.4 (부재)
	21일	174.3 (부재)	168.3 (부재)	188.1 (부재)
	28일	161.1 (부재)	182.2 (부재)	196.2 (부재)
5℃	9개월	145.4 (부재)	160.6 (부재)	168.1 (부재)

저장	기간	파클리탁셀 농도(mg/ml)			pH
		1.85% 오일 에멀젼	2.47% 오일 에멀젼	3.09% 오일 에멀젼	1.85% 오일 에멀젼	2.47% 오일 에멀젼	3.09% 오일 에멀젼
	초기	0.331	0.434	0.504	-	-	-
5℃	2주	0.324	0.475	0.493	-	-	-
	4주	0.360	0.450	0.510	6.92	7.08	7.19
	10주	0.339	0.467	0.524	6.99	6.28	7.00
	16주	0.360	0.448	0.506	-	-	-
	9개월	0.337	0.420	0.473	-	-	-
25℃	2주	0.331	0.459	0.508	-	-	-
	4주	0.345	0.473	0.520	6.96	7.17	6.66
	10주	0.362	0.472	0.516	6.32	6.48	6.56
	16주	0.359	0.431	0.414	-	-	-
40℃	2주	0.357	0.477	0.501	-	-	-
	4주	0.323	0.491	0.485	5.83	6.35	6.33
	10주	0.244	0.436	0.351	3.75	3.84	3.49
	16주	0.040	0.098	0.058	-	-	-

결과적으로, 당해 실시예에 기재된 오일 함량이 적은 3개의 다른 에멀젼(1.85%, 2.47% 및 3.09% 총 오일 함량)은 실시예 1에 기재된 제형에 필적하는 우수한 안정성을 나타냈다.

실시예 3

오일 함량이 높은 에멀젼(즉, 총 오일 함량이 10% 초과인 에멀젼)과 비교하여 오일 함량이 적은 에멀젼의 보다 우수한 안정성을 비교하기 위해, 실시예 1의 오일 상을 상이한 비로 수성 상과 혼합하여 표 3A에 기재된 바대로 오일 31%, 15.5% 및 10.3%를 함유하는 최종 에멀젼을 수득하였다. 제조방법은 실시예 1에 기재된 바와 동일하였다.

오일 함량이 높은 에멀젼

	31% 오일 에멀젼	15.5% 오일 에멀젼	10.3% 오일 에멀젼
성분	%(w/w)	%(w/w)	%(w/w)
파클리탁셀	0.50	0.25	0.17
대두유	15.5	7.75	5.16
중쇄 트리글리세라이드	15.5	7.75	5.16
난황 레시틴	31.0	15.5	10.3
글리세린	2.5	2.5	2.5
글리신	0.5	0.5	0.5
수산화나트륨 또는 염산 (우측 칼럼 수치의 pH로 조정하기 위해 사용)	6 내지 7	6 내지 7	6 내지 7
주사용수	총합이 100이 되게 첨가	총합이 100이 되게 첨가	총합이 100이 되게 첨가

표 3A에 따라 제조된 최종 에멀젼은 매우 농후하고, 크림성이고 다수의 큰 액적/입자를 함유하였다. 이러한 크림성 에멀젼은 0.2㎛ 필터를 통해 여과되지 않고 주사 가능하지 않았다. 비례적으로 오일 함량을 10% 이상으로 증가시킴으로써, 형성된 에멀젼은 더 이상 안전한 비경구 약물 전달 비히클로서 허용되지 않았다. 당해 실시예는 적은 오일 농도가 액적 크기가 작고 안정성이 우수한 에멀젼을 갖는 데 필수적이라는 것을 보여준다.

실시예 4

독세탁셀의 오일(3.1%) 함량이 적은 에멀젼을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 표 4A에 따라 제조하였다. 독세탁셀은 산성 pH에서 보다 안정하므로, 에멀젼의 pH를 pH 4 내지 7.0으로 조정하였다. 액적 크기 및 독세탁셀 안정성 데이타는 실시예 1에서 보고된 바와 유사하였다.

독세탁셀의 3.1% 오일 에멀젼

성분	%(w/w)
독세탁셀	0.050
대두유	1.550
중쇄 트리글리세라이드	1.550
난황 레시틴	3.10
글리세린	1.75
글리신	0.5
수산화나트륨 또는 염산 (우측 칼럼 수치의 pH로 조정하기 위해 사용)	4 내지 4.5
주사용수	총합이 100이 되게 첨가

실시예 5

오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼에 대한 장기간 안정성 및 예상되는 유효기간

파클리탁셀의 오일 함량이 적은 (3.1%) 에멀젼의 뱃치(롯트번호: 제20031219F12호)를 실시예 1에 따라 제조하고 표준 저장 조건하에(즉, ICH 안정성 가이드라인에 따라) 장기간 안정성에 대해 연구하였다. 물리적 및 화학적 시험의 패널에 파클리탁셀 농도, 에멀젼 액적 크기 및 에멀젼 성상을 함유하도록 적용시켰다. 데이타는 하기에 기재되어 있다.

오일 함량이 적은 에멀젼 속의 파클리탁셀의 장기간 화학적 안정성

저장 조건	파클리탁셀 농도(mg/ml)
	초기	1개월	2개월	3개월	6개월	9개월	12개월	18개월
-20℃	0.465	NA	0.469	0.476	0.457	0.448	0.467	0.453
2 내지 8℃		NA	0.465	0.477	0.456	0.476	0.468	0.444
25℃/ 60% 상대습도		NA	0.470	0.471	0.449	0.481	0.437	0.429
40℃/ 75% 상대습도		0.450	0.448	0.426	NA	NA	NA	NA

저장 조건	초기 농도에 대한 파클리탁셀의 회수율(%)
	초기	1개월	2개월	3개월	6개월	9개월	12개월	18개월
-20℃	100	NA	100.9	102.4	98.3	96.4	100.5	97.4
2 내지 8℃		NA	100.0	102.5	98.1	102.3	100.6	95.5
25℃/ 60% 상대습도		NA	101.1	101.2	96.7	103.5	93.9	92.3
40℃/ 75% 상대습도		96.8	96.3	91.5	NA	NA	NA	NA

저장 조건	평균 액적 직경(㎚)
	초기	1개월	2개월	3개월	6개월	9개월	12개월	18개월
-20℃	100	NA	〉400	〉400	290	296.6	302.7	201.1
2 내지 8℃		110	110	100	125	101.5	102.9	207.3
25℃/ 60% 상대습도		101	115	121	135	125.0	131.4	186.0
40℃/ 75% 상대습도		123	210	210	NA	NA	NA	NA

저장 조건	성상
	초기	1개월	2개월	3개월	6개월	9개월	12개월	18개월
-20℃	미백색, 반투명, 균일한 에멀젼	미백색, 반투명, 균일한 에멀젼	미백색, 반투명, 균일한 에멀젼	미백색, 반투명, 균일한 에멀젼	미백색, 반투명, 균일한 에멀젼	미백색, 반투명, 균일한 에멀젼	미백색, 반투명, 균일한 에멀젼	미백색, 반투명, 균일한 에멀젼
2 내지 8℃
25℃/ 60% 상대습도
40℃/ 75% 상대습도				상 분리	상 분리	상 분리	상 분리	상 분리

결론: 파클리탁셀의 오일 함량이 적은 에멀젼은 2 내지 8℃(냉장보관)의 저장 온도에서 안정하였다. 유효기간은 18개월 이상인 것으로 추정된다.

실시예 6

기니아 피그(Guinea Pig)에서 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼의 과민증 연구

요약

목표: 당해 연구는 파클리탁셀을 함유하는 오일 함량이 적은 에멀젼에 의해 기니아 피그에서 과민반응의 잠재성을 평가한다. 방법: 실시예 1에서 제조된 파클리탁셀의 오일 함량이 적은 에멀젼을 2개의 용량 그룹(0.5㎎/ml 및 0.25㎎/ml)으로 매 2일마다 3회 0.5ml를 복강내 투여한다. 이어서, 각각의 용량 그룹을 2개의 하위그룹(각각의 하위그룹에서 동물 3마리)으로 나눈다. 우선 복강내 투여한 후, 기니아 피그에 14일(제1 하위그룹)에 또는 21일(제2 하위그룹)에 파클리탁셀 에멀젼 1.0ml를 정맥내 투여하고 과민반응에 대해 관찰한다. 결과: 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼은 기니아 피그에 정맥 주사 후에 어떠한 용량 수준에서도 15분 내에 여타의 과민반응을 유발하지 않았다. 동일한 조건하에, 탁솔™ 또는 이의 제너릭 제품은 심각한 과민반응과 시험 동물에서 사망을 유발하는 것으로 보고되었다[참조: 탁솔™에 대한 "블랙 박스" 경고 라벨]

동물: 기니아 피그(체중 300 ±50g)는 실험 동물 기관으로부터 제공된다. 이들을 22 ±2℃에서의 냉방된 실온에서 감금하고 시험 전 1주일 동안 표준 시험 식이 및 물을 자유롭게 섭취하도록 한다.

화학물질 및 약물: 실시예 1(롯트번호: 제8-2-22호)에서 제조된 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼을 당해 시험에서 사용한다. 에멀젼은 파클리탁셀 0.5㎎/ml를 함유한다. 주사용 0.9% NaCl 용액(500ml: 4.5g, 롯트번호: 제03042881호)을 희석제로서 사용한다. 계란 난백 단백질은 시그마 케미칼(SIGMA Chemical)로부터 구입하고 주사용 0.9% 식염수 용액으로 0.4% 용액으로 희석한다.

과민증 연구: 투여일에, 파클리탁셀 에멀젼을 0.9% 주사용 NaCl 용액으로 농도 0.25㎎/ml로 희석한다. 18마리의 기니아 피그(체중 300 ±50g, 수컷 9마리 및 암컷 9마리)를 랜덤하게 3개의 그룹(그룹당 6마리의 기니아 피그)으로 배정한다. 각각의 그룹에 0.5㎎/ml, 0.25㎎/ml 또는 0.4% 계란 난백 단백질 용액에서 0.5ml 파클리탁셀 에멀젼으로 매 2일마다 3회 복강내(IP)로 투여한다. 이어서, 각각의 그룹에서 기니아 피그를 2개의 하위그룹(하위그룹당 3마리의 기니아 피그)으로 나누고 우선 0.5㎎/ml IP를 투여받는 그룹에 대해 0.5㎎/ml 농도에서, 0.25㎎/ml IP를 투여받는 그룹에 대해 0.25㎎/ml 농도에서, 계란 난백 단백질 용액 IP를 투여받는 그룹에 대해 0.4% 계란 난백 단백질 용액에서 1.0ml 파클리탁셀 에멀젼으로 복강내 주사한 후, 정맥 주사(IV)로 14일(제1 하위그룹)에 또는 21일(제2 하위그룹)에 투여한다.

기니아 피그에서 과민반응을 IV 주사 후 15분 이내에 관찰한다. 털 직립, 호흡 곤란, 재채기, 구토, 기침, 경련, 실신 및 사망을 포함하는 2개 이상의 알러지성 증상이 관찰되면 과민반응이 양성인 것으로 결정한다.

결과

0.5㎎/ml 또는 0.25㎎/ml에서 파클리탁셀 에멀젼의 1ml IV 주사를 투여받은 기니아 피그의 그룹에서 먼저 IP 주사 후 14일 또는 21일에 과민증 증상이 관찰되지 않은 반면, 계란 난백 단백질 주사를 투여받는 대조 그룹에서는, 모든 동물에서 호흡 곤란, 경련, 아나필락시 쇼크 및 사망을 포함하는 알러지 반응이 나타났다.

결론

이러한 과민증 연구는 본원에 기재된 파클리탁셀을 포함하는 오일 함량이 적은 에멀젼이 알러지성이 아니고 희석되지 않은 에멀젼(0.5㎎/ml 파클리탁셀) 또는 희석된 에멀젼(0.25㎎/ml 파클리탁셀)이 정맥내 투여된 기니아 피그에서 과민반응을 유발하지 않는다는 것을 나타낸다.

실시예 7

래빗에서 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼의 정맥 자극 잠재성의 연구

요약

실시예 1에서 제조된 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼의 정맥 자극 잠재성은 생체내 래빗 변연 귀 정맥 모델에서 사용하여 평가한다. 일본 화이트 래빗(Japanese white rabbit)에 2개의 용량 수준(0.5㎎/ml 및 0.25㎎/ml)에서 1ml/분의 주입 속도 속도 및 8.0ml/kg의 용적 속도에서 파클리탁셀 에멀젼을 변연 귀 정맥으로 주입한다. 7일 동안 1일 2회 주입한다. 7일째 주입 4시간 및 24시간 후, 래빗을 치료된 귀에서의 외관 변화를 육안으로 평가한 후, 해부학 절단 및 전자 현미경을 사용하여 정맥 조직을 조직 병리학적으로 검사한다. 결과는 0.5㎎/ml 또는 0.25㎎/ml에서 파클리탁셀 에멀젼의 정맥 투여에 의해 혈관 또는 조직 자극이 없는 것으로 나타난 반면, 탁솔™은 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-myers Squibb)에서의 탁솔™ 제품 정보에 따라 13%의 환자에서 정맥 자극을 유발하는 것으로 보고되었다.

물질 및 방법

동물: 일본 화이트 래빗(체중 2.3 내지 2.9kg, 인증 번호 제syxk2004-0034)은 약제 제품의 통제기관[Institute of Controlled Pharmaceutical Products]에 의해 제공된다.

화학 및 약물: 실시예 1에서 제조된 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼(0.5㎎/ml 파클리탁셀, 롯트번호: 제03042881호)을 사용한다. 주사용 0.9% NaCl 용액을 희석제로서 사용한다.

자극 연구: 12마리의 래빗(6M/6F)을 3개의 그룹(그룹당 4마리의 래빗, 2마리 수컷/2마리 암컷)으로 랜덤하게 배정한다. 7일 동안 1일 2회, 각각의 래빗의 오른쪽 귀에 시험 물품을 변연 정맥의 원위점에서 주사하고 왼쪽 귀는 처치하지 않는다. 제1 그룹(고용량)은 0.5㎎/ml에서 파클리탁셀 에멀젼을 투여받고, 제2 그룹(저용량)은 0.25㎎/ml에서 파클리탁셀 에멀젼을 투여받고, 제3 그룹(대조 그룹)은 0.9% 염화나트륨 용액을 투여받는다. 투여일에, 파클리탁셀 에멀젼을 0.9% NaCl로 농도 0.25㎎/ml로 희석한다. 정맥 주입 속도는 약 1ml/분이고, 용량 용적은 8.0ml/kg이다. 대조 그룹은 다른 2개의 그룹으로서 동일한 용적의 0.9% NaCl을 투여받는다.

7일에 주입 대략 4시간 후, 각각의 그룹의 2마리의 래빗을 우선 육안으로 검사하고 정맥 및 처리된 귀의 주변 조직을 측면 귀 및 대조군과 비교한다. 이어서, 래빗을 살생한다; 혈관 조직의 샘플을 주사 부위로부터 1 내지 2cm 아래에서 채취한다. 혈관 조직을 즉시 10% 포르말린 용액에 위치시키고, 해부학 절개 및 전자 현미경을 사용하여 정맥의 병리학적 평가를 수행한다. 다른 2마리의 래빗을 24시간 주입 후에 동일한 방법으로 처리한다.

결과

투여 마지막 일에 주입 4시간 또는 24시간 후, 치료 및 대조 그룹에서 귀에서 자극의 뚜렷한 표시가 나타나지 않았다. 그룹들 간에 육안상 차이가 관찰되지 않았다.

대표적인 조직 결과는 도 1에 도시되어 있고 관찰 결과는 하기에 기재되어 있다: 대조 그룹 샘플은 일반 귀 모세혈관, 명확하고 경계가 확실한 정맥 내피를 나타내었고, 부종을 나타내지 않았다. 모세혈관 동맥 내피 및 내부 탄성 막을 확인할 수 있었다. 혈관을 둘러싸는 조직에서 부종 또는 염증성 세포의 침투가 없었다. 7일째 주입 4시간 또는 24시간 후, 저용량 그룹 샘플은 모세혈관에서 비정상적인 성장, 정맥 또는 동맥의 명확히 인식 가능한 층, 내피의 부종 및 혈관을 둘러싸는 조직에서 염증성 세포의 침투가 관찰되지 않았다. 고용량 그룹 샘플은 7일째 주입 4시간 또는 24시간 후, 모세혈관에서 비정상적인 성장, 내피의 부종, 혈관을 둘러싸는 조직에서 부종 및 만성적 염증성 세포의 침투가 나타내지 않았다.

결론

7일 동안 1일 2회 0.5㎎/ml, 0.25㎎/ml의 농도에서 8.0ml/kg에서 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼을 투여받는 래빗의 그룹에서, 7일째 주입 4시간 또는 24시간 후, 외관 및 조직학 검사는 래빗 귀에서 정맥 자극을 나타내지 않는다.

실시예 8

용혈 평가

요약

당해 연구의 목적은 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼이 실험실내에서 래빗 적혈구의 용혈을 유발하지는지 여부를 조사하는 것이다. 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼은 0.9% NaCl로 농도 0.5㎎/ml 및 0.25㎎/ml로 희석한 후, 래빗 적혈구와 혼합한다. 적혈구의 용혈 및 응집에 대해 관찰한다. 결과는 파클리탁셀 에멀젼이 0.5㎎/ml 또는 0.25㎎/ml의 시험 농도에서 용혈 또는 응집을 유발하지 않는 것으로 나타났다.

물질 및 방법

동물: 일본 화이트 래빗(체중 2.3 내지 2.9kg, 인증 번호 제syxk2004-0034) 은 약제 제품의 통제기관[Institute of Controlled Pharmaceutical Products]에 의해 제공된다.

화학물질 및 약물: 실시예 1(롯트번호 제03042881호)에 따라 제조된 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼을 사용한다. 주사용 0.9% NaCl 용액을 희석제로서 사용한다.

1. 2% 적혈구 현탁액의 제조

30ml 혈액 샘플을 2.7kg가 나가는 래빗의 심장으로부터 수득하고, 혈액 샘플을 유리 비드를 함유하는 얼렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크에서 수집하고 10분 동안 교반하여 피브리노겐을 제거한다. 잔류하는 샘플을 0.9% NaCl로 10배 희석하고, 적혈구를 원심분리로 수집한다. 적혈구를 0.9% NaCl로 세척하고 상청 층이 더 이상 붉게 되기 전까지 4회 원심분리한다. 수집된 적혈구를 2%(v/v) 농도로 0.9% NaCl 속에 현탁시킨다.

2. 약물 시험 샘플의 제조

파클리탁셀 에멀젼을 0.9% NaCl로 농도 0.25㎎/ml로 희석한다.

3. 용혈 시험

하기 표 8A 및 표 8B에 따라, 2% 적혈구 현탁액을 7개의 튜브(각각 2.5ml)에 첨가한다. 현탁액을 0.9% NaCl의 용적을 변화시키면서 희석하고, 혼합물을 반시간 동안 37℃에서 배양한다. 0.5㎎/ml 또는 0.25㎎/ml에서 파클리탁셀 에멀젼을 처음 5개의 튜브에 첨가한다. 6번째의 튜브에 2.5ml 0.9% NaCl을 음성 대조군으로서 첨가하고, 7번째의 튜브에 2.5ml 증류수를 양성 대조군으로서 첨가한다. 혼합한 후, 모든 튜브를 37℃에서 배양하고 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간 및 4시간에 용혈 및 응집의 증거를 관찰한다.

현탁액이 적색이 되고 투명하게 될 때, 약물 유도된 용혈을 기록한다. 현탁액 속에 적갈색의 응결 침전이 형성될 때, 적혈구의 응집이 관찰된다.

(1) 응결 침전물이 교반시 균일하게 재분산되거나, 유리 마이크로슬라이드(microslide)에 위치시키고 현미경하에 관찰할 때, 0.9% NaCl 2점적을 커버 유리의 테두리에 첨가시 응결 침전물이 재분산된다면, 응집을 음성(가 응집)으로 기록한다.

결과

0.5㎎/ml 농도의 파클리탁셀 에멀젼이 수용된 시험 튜브

시험 튜브 번호	1	2	3	4	5	6	7
2% 적혈구 현탁액(ml)	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
0.9% NaCl(ml)	2.0	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5	0
파클리탁셀 에멀젼(ml)	0.5	0.4	0.3	0.2	0.1	0	0
증류수(ml)	0	0	0	0	0	0	2.5

0.25㎎/ml 농도의 파클리탁셀 에멀젼이 수용된 시험 튜브

시험 튜브 번호	1	2	3	4	5	6	7
2% 적혈구 현탁액(ml)	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
0.9% NaCl(ml)	2.0	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5	0
파클리탁셀 에멀젼(ml)	0.5	0.4	0.3	0.2	0.1	0	0
증류수(ml)	0	0	0	0	0	0	2.5

0.5㎎/ml 농도의 파클리탁셀 에멀젼이 수용된 시험 튜브 속에서의 용혈 관찰

시간	튜브
	1	2	3	4	5	6	7
15분	-	-	-	-	-	-	+
30분	-	-	-	-	-	-	+
45분	-	-	-	-	-	-	+
1시간	-	-	-	-	-	-	+
2시간	-	-	-	-	-	-	+
3시간	-	-	-	-	-	-	+
4시간	-	-	-	-	-	-	+

0.25㎎/ml 농도의 파클리탁셀 에멀젼이 수용된 시험 튜브에 속에서의 용혈 관찰

시간	튜브
	1	2	3	4	5	6	7
15분	-	-	-	-	-	-	+
30분	-	-	-	-	-	-	+
45분	-	-	-	-	-	-	+
1시간	-	-	-	-	-	-	+
2시간	-	-	-	-	-	-	+
3시간	-	-	-	-	-	-	+
4시간	-	-	-	-	-	-	+

주의: (+)는 용혈 또는 적혈구 응집을 의미한다.

(-)는 용혈 또는 적혈구 응집이 없다는 것을 의미한다.

관찰

튜브 제7호: 적색 및 투명한 용액, 용혈 관찰.

튜브 제6호: 4시간 후 용혈/응집 징후 무.

튜브 제1호 내지 제5호: 용혈의 징후가 관찰되지 않음, 적색 또는 적갈색의 응결이 없음, 튜브 제6호와 상당한 차이가 없음.

상기 기재된 방법에 따르는 연구를 다시 반복하고 동일한 결과가 관찰되었다.

결론

오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼이 0.5㎎/ml 또는 0.25㎎/ml의 시험 농도에서 용혈 또는 응집을 유발하지 않는다는 결과를 보여준다.

실시예 9

반복 투여 후 독성

요약

당해 연구는 매일 반복되는 투여 후 마우스에서 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼의 내약성을 측정하기 위해 수행한다. 측정된 건강 효과는 사망률, 체중 및 식이(음식 및 물 소비)를 포함한다. 비교용으로서, 탁솔™ 제형[베드포드 랩스(Bedford Labs)에 의해 제조된 제너릭 탁솔™ 제품] 속의 파클리탁셀 제품을 또한 동일한 용량 요법으로 사용한다. 당해 연구는 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼이 탁솔™ 제형보다 독성이 상당히 덜하다는 것을 나타낸다.

물질 및 방법

동물: 5 내지 6주령의 BALB/c 마우스를 사용한다.

시험 물질: 실시예 1에서 제조된 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼을 사용한다. 모든 치료 그룹이 동일한 용적의 주사를 투여받는 농도로 에멀젼 및 제너릭 탁솔™을 일반 식염수로 희석한다. 일반 식염수 용액을 음성 대조군으로서 사용한다.

치료: 5 내지 6주령의 BALB/c 형태의 50마리의 마우스를 각각의 그룹이 5마리의 수컷 및 5마리의 암컷를 갖는 5개의 그룹으로 나누고 하기의 치료를 투여한다.

그룹 1: 식염수 주사

그룹 2: 제너릭 탁솔™, 20㎎/kg

그룹 3: 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼, 20㎎/kg

그룹 4: 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼, 26㎎/kg

그룹 5: 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼, 35㎎/kg

7일 동안 1일 1회 꼬리 정맥을 통해 치료를 투여한다. 2주 동안 주 2회 체중, 음식 및 물 소비를 측정한다. 동물은 적어도 1일 1회 관찰한다.

결과

수컷 마우스에서, 탁솔™ 제형 속의 20㎎/kg 파클리탁셀은 40% 사망률(도 2)을 유발하는 반면, 연구 종료시 오일 함량이 적은 파클리탁셀 에멀젼의 20 또는 26㎎/kg은 사망률은 유발하지 않았고, 이는 에멀젼 제형이 탁솔™보다 독성이 상당히 덜하다는 것을 나타낸다. 암컷 마우스에서, 20㎎/kg 탁솔™ 제형 또는 26㎎/kg 파클리탁셀 에멀젼에서 사망률이 관찰되지 않았다(도 3). 이는 파클리탁셀이 수컷 마우스에서보다 암컷 마우스에서 독성이 덜하다는 것을 제시하는 것처럼 보인다.

다른 세포독성 약물과 같이, 반복된 용법 후, 파클리탁셀은 마우스에서 체중 손실을 유발한다. 제형 둘 다는 유사한 경향의 체중 손실을 유발한다(도 4 및 도 5). 그러나, 탁솔™ 제형에서 20㎎/kg 파클리탁셀에 의한 체중 손실은 수컷 마우스(도 4) 및 암컷 마우스(도 5) 둘 다에서 26㎎/kg 에멀젼에 의한 것보다 상당하다. 체중 변화는 동물의 음식 및 물 소비에서의 감소에 상응한다.

사망률 및 체중 변화를 기본으로 하여, 파클리탁셀의 반복 투여 후, 최대 허용용량(MTD; maximum tolerable dose)은 에멀젼 제형에서 26㎎/kg이고 탁솔™ 제형에서 20㎎/kg인 것으로 추정된다.

또한, 파클리탁셀은 CNS에 독성이고 반복 투여 요법 후 임상학적으로 심각한 신경병증 증상이 발전되는 것으로 공지되어 있다. 당해 연구에서, 제2 그룹(탁솔™ 20mg/kg)에서 마우스는 8일째 뒷다리에서 제어되지 않은 움직임 및 균형 손실이 나타나고 11일째 뒷다리가 완전히 마비되는 것으로 관찰되었다. 반대로, 뒷다리에서 오직 매우 미약한 증상의 제어되지 않은 움직임이 제3 그룹(에멀젼 20㎎/kg) 및 제4 그룹(에멀젼 26㎎/kg)에서 14일째 관찰되었다. 제5 그룹(에멀젼 35㎎/kg)에서, 뒷다리에서 완전한 마비는 8일째에 나타났다. 이러한 관찰은 에멀젼 제형이 파클리탁셀의 신경독성을 감소시킬 수 있다는 것을 제시하는 것으로 보인다.

결론

본 발명의 파클리탁셀의 오일 함량이 적은 에멀젼은 탁솔™ 제형보다 독성이 상당히 덜하다. 에멀젼 제형을 사용함으로써, 독성의 증가없이 파클리탁셀을 30% 이상 투여할 수 있다. 초과 용량에 대한 이러한 허용은 암 환자에게 감소된 신경독성의 가능성 이외에 상당한 효능 이점을 부여할 수 있다.

상기한 미국 특허들 중에서, 당해 명세서에 언급되고/되거나 출원인 데이타 시트에 기재된 미국 공개특허공보, 미국 특허공보, 해외 특허, 해외 특허출원 및 비특허 공보는 전문으로서 참조문헌으로 본원에 기재되어 있다.

전술한 내용으로부터, 본 발명의 특정한 양태가 예시의 목적으로 본원에 기재되어 있더라도, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의한 경우를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (45)

1. 탁소이드 약물(a) 약 0.03중량% 이상,

   식물성 오일을 포함하는 오일 성분(b) 약 6중량% 이하,

   인지질 성분(c) 약 1.2중량% 내지 약 5중량% 및

   물(d)을 포함하는,

   주사용 수중유 에멀젼.
2. 제1항에 있어서, (i) 오일 성분이 중쇄 트리글리세라이드를 추가로 포함하고, (ii) 식물성 오일 대 중쇄 트리글리세라이드의 중량비가 약 9:1 내지 약 1:1인, 중쇄 트리글리세라이드를 추가로 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼.
3. 제1항에 있어서, 탁소이드 약물이 화학식

   

   의 독세탁셀 또는 화학식

   

   의 파클리탁셀인, 주사용 수중유 에멀젼.
4. 제1항에 있어서, 탁소이드 약물을 약 0.05중량% 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼.
5. 제1항에 있어서, 식물성 오일이 대두유, 아몬드유, 보리지유(borage oil), 까막까치밥 나무 종자유(black currant seed oil), 피마자유, 옥수수유, 해바라기씨유, 참깨유, 면실유, 땅콩유, 올리브유, 채종유, 코코넛유, 팜유 또는 카놀라유인, 주사용 수중유 에멀젼.
6. 제2항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드가 미글리올(Miglyol) 210, 미글리올 812, 크로다몰(Crodamol) GTCC-PN 또는 네오비즈(Neobees) M-5 오일인, 주사용 수중유 에멀젼.
7. 제1항에 있어서, 인지질 성분이 대두 레시틴 또는 난황 레시틴을 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼.
8. 제1항에 있어서, 안정제를 추가로 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼.
9. 제8항에 있어서, 안정제가 글리신이고 글리신의 농도가 약 0.1중량% 내지 약 2.5중량%인, 주사용 수중유 에멀젼.
10. 제8항에 있어서, 안정제가 에틸렌 디아민-테트라아세트산(EDTA)이고 EDTA의 농도가 약 0.001중량% 내지 약 0.01중량%인, 주사용 수중유 에멀젼.
11. 제1항에 있어서, 장성(tonicity) 개질제를 추가로 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼.
12. 제11항에 있어서, 장성 개질제가 글리세롤이고 글리세롤의 농도가 약 0.5중량% 내지 약 2.5중량%인, 주사용 수중유 에멀젼.
13. 제1항에 있어서, 에멀젼에서 오일 액적의 평균 직경이 약 200㎚ 미만인, 주사용 수중유 에멀젼.
14. 제1항에 있어서, 에멀젼 속의 오일 액적의 평균 직경이 6개월 동안 약 2 내지 8℃에서의 저장 후 25%를 초과하여 증가하지 않는, 주사용 수중유 에멀젼.
15. 제1항에 있어서, 탁소이드 약물이 파클리탁셀이고 에멀젼 속의 파클리탁셀의 농도가 6개월 동안 약 2 내지 8℃에서의 저장 후 10%를 초과하여 감소하지 않는, 주사용 수중유 에멀젼.
16. 탁소이드 약물(a) 약 0.03중량% 이상,

    중쇄 트리글리세라이드(b) 약 1중량% 내지 약 3중량%,

    대두유(c) 약 1중량% 내지 약 3중량%,

    대두 레시틴 또는 난황 레시틴(d) 약 1중량% 내지 약 5중량%,

    글리신(e) 약 0.5 내지 1중량%,

    글리세롤(f) 약 1.5 내지 2.5중량%,

    임의로 EDTA(g) 약 0.005중량% 및

    물(h)을 포함하는,

    주사용 수중유 에멀젼.
17. 독세탁셀(a) 약 0.05중량%,

    중쇄 트리글리세라이드(b) 약 1중량% 내지 약 3중량%,

    대두유(c) 약 1중량% 내지 약 3중량%,

    대두 레시틴 또는 난황 레시틴(d) 약 1중량% 내지 약 5중량%,

    글리신(e) 약 0.5 내지 1중량%,

    글리세롤(f) 약 1.5 내지 2.5중량%,

    임의로 EDTA(g) 약 0.005중량%,

    pH를 약 3.5 내지 7.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산(h) 및

    물(i)을 포함하는,

    주사용 수중유 에멀젼.
18. 파클리탁셀(a) 약 0.05중량%,

    중쇄 트리글리세라이드(b) 약 1중량% 내지 약 3중량%,

    대두유(c) 약 1중량% 내지 약 3중량%,

    대두 레시틴 또는 난황 레시틴(d) 약 1중량% 내지 약 5중량%,

    글리신(e) 약 0.5 내지 1중량%,

    글리세롤(f) 약 1.5 내지 2.5중량%,

    임의로 EDTA(g) 약 0.005중량%,

    pH를 약 6 내지 7로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산(h) 및

    물(i)을 포함하는,

    주사용 수중유 에멀젼.
19. 독세탁셀(a) 약 0.05중량%,

    대두유(b) 약 1중량% 내지 약 6중량%,

    대두 레시틴 또는 난황 레시틴(c) 약 1중량% 내지 약 5중량%,

    글리신(d) 약 0.5 내지 1중량%,

    글리세롤(e) 약 1.5 내지 2.5중량%,

    임의로 EDTA(f) 약 0.005중량%,

    pH를 약 3.5 내지 7.0으로 조정하기 위한(g) 수산화나트륨 및/또는 염산 및

    물(h)을 포함하는,

    주사용 수중유 에멀젼.
20. 파클리탁셀(a) 약 0.05중량%,

    대두유(b) 약 1중량% 내지 약 6중량%,

    대두 레시틴 또는 난황 레시틴(c) 약 1중량% 내지 약 5중량%,

    글리신(d) 약 0.5 내지 1중량%,

    글리세롤(e) 약 1.5 내지 2.5중량%,

    임의로 EDTA(f) 약 0.005중량%,

    pH를 약 6 내지 7로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산(g) 및

    물(h)을 포함하는,

    주사용 수중유 에멀젼.
21. 치료용량이 500㎎ 이하인 수불용성 약물(a) 약 0.03중량% 이상,

    중쇄 트리글리세라이드(b) 약 1중량% 내지 약 3중량%,

    대두유(c) 약 1중량% 내지 약 3중량%,

    대두 레시틴 또는 난황 레시틴(d) 약 1중량% 내지 약 5중량%,

    글리신(e) 약 0.5 내지 1중량%,

    글리세롤(f) 약 1.5 내지 2.5중량%,

    임의로 EDTA(g) 약 0.005중량% 및

    물(h)을 포함하는,

    주사용 수중유 에멀젼.
22. 제1항에 있어서, 에멀젼을 희석액의 필요없이 직접 주사하거나, 주사 전에 물, 덱스트로즈 용액, 식염수 희석제 또는 또 다른 정맥내 희석제로 희석시켜 주사할 수 있는, 주사용 수중유 에멀젼.
23. 제1항에 있어서, 약물 이외의 에멀젼의 모든 각각의 성분이 일반적으로 약물 규제 기관에 의해 정맥내 주사로 사용하기에 안전한 것으로 간주되는, 주사용 수중유 에멀젼.
24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 에멀젼이 동결건조 동안 에멀젼의 오일 액적을 안정화시키기에 충분한 양의 냉동보호제를 포함하지 않고 동결건조되지 않는, 주사용 수중유 에멀젼.
25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 에멀젼이 지방족 또는 방향족 산, 아민, 단백질, 폴리에틸렌 글리콜-연결 지질, 프로필렌 글리콜, n-메틸-피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜-개질된 포스파티딜에탄올아민, 사이클로덱스트린, 토코페롤, 토코트리엔올, 및 토코페롤 및 토코트리엔올의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 성분 또는 모든 성분을 포함하지 않는, 주사용 수중유 에멀젼.
26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 에멀젼이 결정질 약물 입자 또는 소포성 약물 입자를 포함하지 않는, 주사용 수중유 에멀젼.
27. 탁소이드 약물(i), 식물성 오일(ii), 임의로 중쇄 트리글리세라이드(iii) 및 인지질(iv)을 적절한 양으로 포함하는 혼합물을 형성하는 단계(a) 및

    단계(a)의 혼합물 및 수용액을 포함하는 수중유 에멀젼을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
28. 제29항에 있어서, 탁소이드 약물이 독세탁셀 또는 파클리탁셀인, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
29. 제30항에 있어서, 에멀젼의 pH를, 독세탁셀의 경우, 약 3.4 내지 약 7.0으로 조정하거나, 파클리탁셀의 경우, 약 6 내지 약 7로 조정함을 추가로 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
30. 제28항에 있어서, 주사용 에멀젼 속의 탁소이드 약물의 농도가 약 0.05중량%인, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
31. 제27항에 있어서, 단계(b)의 에멀젼을 고전단으로 균질화시켜 평균 액적 직경이 약 200㎚ 미만인 에멀젼을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
32. 제31항에 있어서, 여과에 의해 평균 액적 직경이 약 200㎚ 미만인 에멀젼을 무균화시키는 단계를 추가로 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
33. 제27항에 있어서, 에멀젼이 중쇄 트리글리세라이드를 포함하고 식물성 오일 대 중쇄 트리글리세라이드의 비가 약 9:1 내지 약 1:1인, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
34. 제27항에 있어서, 수용액이 안정제를 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
35. 제34항에 있어서, 안정제가 글리신인, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
36. 제35항에 있어서, 안정제가 EDTA인, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
37. 제27항에 있어서, 수용액이 장성 개질제를 포함하는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
38. 제37항에 있어서, 장성 개질제가 글리세롤인, 주사용 수중유 에멀젼의 제조 방법.
39. 제27항에 있어서, 주사용 에멀젼이 과알러지성 또는 정맥 자극성이 아닌, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
40. 제27항에 있어서, 에멀젼 속의 오일 액적의 평균 직경이 6개월 이상 동안 약 2 내지 8℃에서의 저장 후 25%를 초과하여 증가하지 않는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
41. 제27항에 있어서, 에멀젼 속의 탁소이드 약물의 농도가 6개월 동안 약 2 내지 8℃에서의 저장 후 10%를 초과하여 감소하지 않는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
42. 제27항에 있어서, 단계(a)가

    탁소이드 약물을 에탄올로 용해시키는 단계(i),

    용해된 탁소이드 약물을 식물성 오일(1), 임의로 중쇄 트리글리세라이드(2) 및 인지질(3)을 포함하는 조성물과 혼합하는 단계(ii) 및

    에탄올을 잔량이 탁소이드 약물, 식물성 오일, 중쇄 트리글리세라이드와 인지질을 합한 중량의 10% 미만으로 되도록 제거하는 단계(iii)에 의해 수행되는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
43. 제27항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)의 혼합물에 수용액을 기계적 균질화를 통해 첨가함으로써 수행되는, 주사용 수중유 에멀젼의 제조방법.
44. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 에멀젼을 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 암의 치료방법.
45. 제44항에 있어서, 수중유 에멀젼이 정맥내로 투여되는, 암의 치료방법.

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