DE69133042T2

DE69133042T2 - Lyophilisierte zubereitung sowie deren herstellung

Info

Publication number: DE69133042T2
Application number: DE69133042T
Authority: DE
Inventors: Junzo Seki; Yutaka Takahashi; Kouichi Ushimaru; Hirofumi Yamamoto; Shuji Yamane
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-11-05
Publication date: 2003-01-30
Anticipated expiration: 2011-11-06
Also published as: DE69133042D1; EP0556394B1; HU9301323D0; EP0556394A1; KR0154343B1; US5635491A; AU8766791A; HUT64864A; ES2177522T3; HU217808B; AU665931B2; KR930701972A; ATE219356T1; EP0556394A4; CA2095627C; CA2095627A1; WO1992007552A1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine lyophilisierte Zubereitung, die durch Lyophilisierung einer fettigen Emulsion bestehend aus Emulsionsteilchen, deren mittlere Teilchengröße 10 nm bis 100 nm ist, hergestellt wird.

STAND DER TECHNIK

Fettige Emulsionen, die aus Emulsionsteilchen zusammengesetzt sind, deren mittlere Teilchengröße 10 nm bis 100 mm beträgt, sind dafür bekannt, Wirkungen wie die Verbesserung der Verteilung von Arzneimitteln im Blut und deren Transport von ihrem Anwendungsort zu den Gewebeläsionen zu haben, und sie haben somit hervorragende Eigenschaften, die bisher unbekannt waren (Japanische Patentanmeldung, Offenlegungsschrift HEI-2-203).
Es ist im allgemeinen zweckmäßig, dass fettige Emulsionen in einer Form aufbewahrt werden, die sich unmittelbar vor ihrer Verwendung leicht als Emulsion zubereiten läßt.
Wenn man die Möglichkeit berücksichtigt, dass sich die Teilchengröße der fettigen Emulsion mit der Zeit verändert, sind fettige Emulsionen als lyophilisierte Zubereitungen zu bevorzugen.
Es wird von Arzneimitteln ohne weiteres erwartet, dass sie bei niedrigen Temperaturen und in trockenem Zustand stabil sind, was ein weiterer Grund für das Bevorzugen von lyophilisierten Zubereitungen ist.
Hinsichtlich der Techniken für das Lyophilisieren von Emulsionen sind seit langem Studien durchgeführt worden. Zum Beispiel sind aus der Umwandlung der PCT- Anmeldung hervorgegangen japanischen Patentanmeldungs-Offenlegungsschrift SHO 62-501631 Liposomen bekannt, die sich von den fettigen Emulsionen der vorliegenden Patentanmeldung unterscheiden, während lyophilisierte Zubereitungen bestehend aus Öl-in-Wasser Emulsionstypen in der japanischen Patentanmeldungs- Offenlegungsschrift SHO-60-224617 bzw. SHO 60-239417 offenbart werden. Lyophilisierungstechniken für fettige Emulsionen mit einer Teilchengröße von 0,2 um wurden unter verschiedenen Gesichtspunkten untersucht und es wurde eine bemerkenswerte Zunahme der Teilchengröße beim erneuten Auflösen nach dem Trocknen beobachtet. Darüber hinaus wurde die Zugabe eines oberflächenaktiven Wirkstoffes, dessen klinische Sicherheit nicht garantiert ist, ohne befriedigende Wirkung ausprobiert.
Fettige Emulsionen sind Zusammensetzungen aus niedermolekularen Verbindungen in Wasser, und deren Lyophilisierung unter Aufrechterhaltung der Struktur der Zusammensetzung war schwierig.
Es wurden lyophilisierte Zubereitungen von fettigen Emulsionen untersucht, die mit Emulsionsteilchen einer mittleren Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm hergestellt waren, aber es ergaben sich in solchen lyophilisierten Zubereitungen schwerwiegende Probleme, zum Beispiel sind die getrockneten Kuchen nicht einheitlich, sind breiartig und klebrig und leiden an Sprüngen, Kerben, Schrumpfung und so weiter. Zusätzliche schwere Defekte waren, dass eine Zunahme der Teilchengröße nach Wiederauflösen beobachtet wurde und viele Emulsionsteilchen gefunden wurden, die 100 nm an Teilchengröße überschritten.
Zur Herstellung von lyophilisierten Zubereitungen fettiger Emulsionen wurde allgemein die Verwendung eines Lyophilisierungshilfsmittel erprobt. Ein solches Hilfsmitttel umfasst ein Monosaccharid wie Glucose, ein Disaccharid wie Trehalose, andere Saccharide wie Sorbit, Stärke, eine Aminosäure wie Glycin, Dextran, Glycol oder ein Derivat davon (zum Beispiel, Japanische Patentanmeldungs- Offenlegungsschrift SHO 62-29513).
Jedoch sogar unter Verwendung dieser Hilfsmittel konnten lyophilisierte Zubereitungen von fettigen Emulsionen bestehend aus Emulsionsteilchen, die eine mittlere Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm oder den Wert, der vor Lyophilisierung beobachtet wurde, beibehielten, nicht erhalten werden.
Aus WPI/Derwent AN-85 041 562 und PAJ entsprechend JP-A-60001123 ist eine gefriergetrocknete Öl-in-Wasser Emulsion bekannt, die einen Wirkstoff zur Hautbehandlung enthält. Als eines der Bindemittel ist Maltose erwähnt. Die Emulsion sollte über einen langen Zeitraum stabil aufbewahrbar sein.
Die FR-A-2 494 992 offenbart fettige Emulsionen, die Maltose enthalten, worin die Tröpfchen eine Dimension im Bereich von 0,01 bis 0,3 mm haben, worin Maltose als Stabilisator der Emulsion selbst, als isotones Agens und als Nahrungsquelle verwendet werden sollte.
Aus der EP-A-0 211 258 sind Microemulsionszusammensetzungen bekannt, die im wesentlichen aus einer diskontinuierlichen Tröpfchen-Phase bestehen, die ein pharmazeutisch akzeptables Lipid und/oder ein lipophiles Arzneimittel umfasst und zwischen etwa 0,6 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Emulgators als einzigen Emulgator der Zusammensetzung enthält. Maltose ist als eines der nützlichen Kohlenhydrate bei der Formulierung der Zusammensetzung erwähnt.
Aus PHARM. ACTA HELV. 64, Nr. 2 (1989), Seiten 40 bis 44, ist die "Gefriertrocknung von Emulsionen - Einfluss von Gerinnung auf Granulometrie, Forschung über ein kryoprotektives Mittel" bekannt, gemäß der Sorbit, Maltose, Lactose und Glucose einen Schutzeffekt auf die Teilchengröße vor einer inneren Zunahme während des Lyophilisierungsprozesses haben. Jedoch wird dieser Effekt nur bei Emulsionen mit größeren Teilchengrößen, höchstens 300 nm, gesehen und die offenbarten Gefrierschutzmittel sind fast gleich in ihrem Effekt.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Gemäß der Erfindung wird eine lyophilisierte Zubereitung einer fettigen Emulsion zur Injektion, die im Zustand einer wässerigen Lösung verwendet wird, zur Verfügung gestellt, deren fettige, bei Verwendung rekonstituierte Emulsion eine mittlere Emulsionsteilchengröße von 10 bis 100 nm ohne Zunahme der Teilchengröße im Zeitraum vor dem Lyophilisieren und nach dem Wiederauflösen in Wasser hat, worin die fettige Emulsion Maltose als Lyophilisierungshilfe für die rekonstitituierte Emulsion enthält, um die vor Lyophilisierung beobachtete mittlere Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm beizubehalten.
Ernsthafte Versuche wurden wiederholt, um eine lyophilisierte Zubereitung einer fettigen Emulsion herzustellen, die aus Emulsionsteilchen zusammengesetzt ist, die eine mittlere Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Als Ergebnis wurde zufällig gefunden, dass der Einschluss von Maltose während der Herstellung einer fettigen Emulsion das oben erwähnte Problem auf einen Streich löst, und so wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Entsprechend besteht der Kern der vorliegenden Erfindung im Einschluss von Maltose während der Herstellung lyophilisierter Zubereitungen von aus Emulsionsteilchen zusammengesetzten fettigen Emulsionen, die eine mittlere Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben, und deshalb betrifft die vorliegende Erfindung diese beiden Punkte: Herstellungsverfahren und durch das Verfahren hergestellte lyophilisierte Zubereitungen.
Saccharide werden gewöhnlich als Hilfsmittel für die Lyophilisierung verwendet und andere Lyophilisierungshilfsmittel des Stands der Technik umfassen zum Beispiel Aminosäuren, aber die Effekte der vorliegenden Erfindungen können dann nicht beim Lyophilisieren von fettigen Emulsionen mit Emulsionsteilchen, die eine mittlere Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben, erzielt werden, wenn ein anderer Zucker als Maltose oder irgendein anderes Hilfsmittel zur Lyophilisierung verwendet wird. Bei Glucose, Trehalose wird davon ausgegangen, dass sie einigermaßen befriedigende Effekte produzieren, wenn die Emulsion unmittelbar nach dem Lyophilisieren wieder gelöst wird, aber derartige Effekte gehen verloren, wenn das Lyophilisierungsprodukt einer schnellen Erhitzung unterworfen wird. Nur Maltose zeigt jedoch einen offensichtlichen Widerstandseffekt gegen eine solche schnelle Erhitzung. Diese Tatsache wurde im Rahmen dieser Erfindung zuerst entdeckt.
Lyophilisierte Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung unterliegen nur einer geringen Zunahme in der Teilchengröße der Emulsionsteilchen beim Wiederauflösen.
Lyophilisierte Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden aus getrockneten Kuchen in einem absolut identischen Zustand wie direkt nach dem Lyophilisieren hergestellt und deren Rekonstitution durch Zugabe von Wasser oder dergleichen bewirkt keinerlei Änderung in der Teilchengröße der Emulsionsteilchen. Lyophilisierte Zubereitungen der vorliegenden Erfindung bewahren ihre ganz ausgezeichnete Stabilität trotz schnellen Erhitzens.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Maltose bei jedem Schritt während der Herstellung einer fettigen Emulsion gemäß der vorliegenden Erfindung vor dem Lyophilisieren zugegeben werden. Sie kann mit einem Lipid vor der Emulgation gemischt oder vorab in Wasser gelöst zur Emulgation zugegeben werden. Sie kann auch während des Emulgationsvorgangs zugegeben werden. Maltose kann auch unmittelbar vor deren Lyophilisieren den fettigen Emulsionen zugegeben werden.
Die Menge an zugegebener Maltose gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders begrenzt. Vorzugsweise ist sie 1 bis 30 (w/v) und insbesondere ist sie 3 bis 15% (w/v).
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Maltose sehr sicher in der medizinischen Behandlung ohne jede Toxizität, z. B. bei intravenöser Verabreichung, eingesetzt werden.
Die Temperatur und das Ausmaß der Druckreduktion für das Lyophilisierungsverfahren können solche wie bei herkömmlichen Verfahren angewendete sein. Es ist wünschenswert, diese hinsichtlich der besonderen Eigenschaften des in der Emulsion enthaltenen Arzneimittels oder dessen Lipidkomponente zu kontrollieren. Die lyophilisierte fettige Emulsion der vorliegenden Erfindung kann umgehend nach Zugabe einer gewünschten, geeigneten Lösung wieder gelöst werden. Im allgemeinen umfasst eine solche Lösung Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösung und genauso können andere Infusionslösungen für den allgemeinen Gebrauch verwendet werden. Die Menge der Lösung sollte vorzugsweise das mehr als 0,5-fache der Zubereitung vor dem Lyophilisieren sein.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist absolut keine Zugabe von Tensiden, Lösungsvermittlern oder Erhitzen beim Wiederauflösen erforderlich.
Dies ist ein zusätzlicher ausgezeichneter Effekt der vorliegenden Erfindung.
Die lyophilisierten Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind sehr stabil und können sogar während der Lagerung bei Raumtemperatur in einem stabilen Zustand vorliegen, wobei ihr Erscheinungsbild sogar nach Lagerung bei Raumtemperatur für mehr als ein Jahr fast unverändert bleibt und die Löslichkeit und die Teilchengröße der Emulsionsteilchen wird nach Zugabe von Wasser oder dergleichen nicht beeinflusst.
Wie oben erwähnt können die Emulsionsteilchen, die mit einer mittleren Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm die fettige Emulsion der vorliegenden Erfindung bilden, vom Einschluss in das retikuloendotheliale System (RES) ausgeschlossen werden. Diese sehr feinen Emulsionsteilchen behalten eine höhere Blutkonzentration bei als fettige Emulsionen, deren Teilchendurchmesser etwa 0,2 um ist, und sind in der Lage, ohne Schwierigkeiten aus Blutgefäßen zu Stellen mit erhöhter vaskulärer Permeabilität strömen.
Von Blutgefäßen wird gesagt, dass sie verschiedene Stellen, die Porensysteme genannt werden (Porensysteme: es gibt kleine Porensysteme mit einem Durchmesser von bis zu 9 nm und es gibt große Porensysteme mit einem Durchmesser von 25 nm bis 70 nm, wobei bekannt ist, dass die Permeabilität an verschiedenen Läsionsstellen, einschließlich der Tumorneovaskularität, zunimmt) und andere interzelluläre Zwischenräume enthalten, und die vaskuläre Permeabilität nimmt an verschiedenen Läsionsstellen, die an Entzündungen, Tumoren, Atheromen leiden, zu, wobei an diesen Stellen viele sehr feine Emulsionsteilchen selektiv aus Blutgefäßen durch das oben erwähnte Porensystem ausströmen und innerhalb des Läsionsgewebes wandern. Gleichzeitig wandert auch das in diesen Teilchen eingeschlossene Arzneimittel in die Läsionsstellen. So bewegt sich das Arzneimittel leicht und selektiv zu den Läsionsstellen, wodurch an diesen Stellen die Konzentration des Arzneimittels zunimmt und dadurch dessen Wirkungen vervielfacht werden. Auf der anderen Seite ist die Permeabilität von Teilchen von 10 nm oder kleiner für normale Zellen schlecht aufgrund des Vorhandenseins des oben erwähnten Porensystems, welches die Bewegung so feiner Teilchen von Blutgefäßen zu normalen Zellen verhindert. Unter Berücksichtigung des oben Erwähnten ist es offensichtlich, dass fettige Emulsionen mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 10 nm bis 70 nm und unter ganz besonderer Berücksichtigung der annehmbaren Porengröße des Porensystems und des Teilchenverteilungsmusters einer fettigen Emulsion, sind fettige Emulsionen mit einer Teilchengröße von etwa 10 nm bis 100 nm am besten zur Verbesserung der Arzneimittelmigration (siehe japanische Patentanmeldungs-Offenlegungsschrift HEI 2-203).
Die gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in fettigen Emulsionen verfügbaren Lipide umfassen einfache Lipide aus natürlichen Tieren, Pflanzen oder Mineralien, abgeleitete Lipide, Verbindungslipide oder Mischungen davon. Insbesondere umfassen sie sowohl die in den Beispielen aufgelisteten Lipide als auch zum Beispiel verschiedene Lipide, die in der japanischen Patentanmeldungs- Offenlegungsschrift HEI-2-203 beschrieben wurden.
Sogar Arzneimittel, die aufgrund ihrer Instabilität im Körper zur Verabreichung ungeeignet gewesen sind, können bei Verwendung lyophilisierter Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung leicht verabreicht werden. Die Arzneimittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, liegen in einem von der Umgebung abgeschirmten Zustand in Lipid-Öltropfen vor, so dass ihre enzymatische und nicht-enzymatische Zersetzung verhindert werden kann.
Die Arzneimittel, auf die eine lyophilisierte Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung angewandt werden kann, ist nicht besonders beschränkt. Es kann zum Beispiel ein entzündungshemmendes Mittel, ein Schmerzmittel, ein Antiallergikum, ein Antibiotikum, ein Chemotherapeutikum, ein Antitumormittel, ein antivirales Mittel, ein Antiarteriosklerosemittel, ein Hypolipidämiemittel, ein Antiulcerum, ein Immunmodulator, ein Impfstoff, ein Radikalfänger, ein Bronchodilator, ein Schlafmittel, ein Beruhigungsmittel, ein Lokalanästhetikum, ein fettlösliches Vitamin, ein diagnostisches Reagenz etc. sein.
Beispiele davon umfassen zum Beispiel: Mitomycin C, deren Derivate wie Ancitabin, Fluoruracil, Mitomycin C, Mitomycin C-Farnesylamid, Nonyloxycarbonylmitomycin C, Cholestearyloxyglycylmitomycin C, Mitomycin C-Farnesylacetamid, Cytarabinderivate wie Carmofur, Futrafulpalmitat, 5-Fluoruracilmyristat, Adriamycin, Daunomycin, Aclarubicinhydrochlorid, Maclarubicin, Vinblastin, Vincristin, Fettsäureester von Cytarabin, Antitumormittel wie Mitotan, Estramustin, antivirale Mittel wie Dichlorflaban, Steroide zum Beispiel Dexamethasonpalmitat, Hydrocortisonpalmitat, Prednisolonpalmitat, Dexamethasonstearat, Methylprednisolon, Paramethason, Fluocinolonacetonid, Betamethasonpropionat, Fettsäureester von Hydrocortison, Aldosteron, Spironolacton und Nicht-Steroide zum Beispiel Ibuprofen, Flufenaminsäure, Ketoprofen, Phenacetin, Antipyrin, Aminopyrin, Phenylbutazonindolacetat, Biphenylylpropionsäurederivate, Indomethacin, Ethoxycarbonylmethylester von Indomethacin, Stearylester von Indomethacin, Goldcetylthiomalat, Diclofenac, Acetylsalicylsäure und deren Derivate. Auch antiallergische Mittel wie Tranilast, Ketotifen, Azelastin können verwendet werden. Die zur Verfügung stehenden Antibiotika und Chemotherapeutika umfassen Tetracyclin, Erythromycin, Midecamycin, Amphotericin B und verwandte Verbindungen, Minocyclin, Miconazol, Beispiele von Prostaglandinen umfassen PGE1, PGA1, Alkylester von PGA1, Alkylester von PGE1, PGE1 -Derivate, PGI2-Derivate, PGD-Derivate. Antihistaminika wie Diphenhydramin, Orphenadirin, Chlorphenoxamin, Chlorphenilamin, Promethazin, Meclizin, Cyproheptadin, Roxatidinacetat können erwähnt werden. Auch Lokalanästhetika wie Lidocain, Benzocain, Dantrolen, Cocain, Tetracain, Piperocain, Mepivacain oder ihre Derivate können erwähnt werden. Hepatotherapeutika zum Beispiel Malotilat, Glycyrrhetininsäure, Ethylacetylglycyrrhetinat, Methylglycyrrhetinat oder Antiulcera zum Beispiel Farnesol, Geraniol, Gefarnat, Teprenon, Plaunotol, Sofalcon können erwähnt werden. ZNS wirksame Mittel zum Beispiel Phenobarbital, Methaqualon, Heroin, Diazepam, Medazepam, Prazepam, Clotiazepam, Etizolam, Meclizin, Buclizin, Adiphenin, Metamphetamin, Imipramin, Chlorimipramin, Amitriptylin, Mianserin, Trimethadion, Phensuximid, Tetrabenzamid, Benzquinamid, Kampfer, Dimorphoramin, Strychnin, Chlorpromazin, Promethazin, Prochlorperazin, Mequitazin, Triflupromazin, Levomepromazin, Difenidol oder ihre Derivate können erwähnt werden.
Als Bronchodilatoren können Bestphylin und andere Theophyllinderivate, Methylephedrin etc. erwähnt werden. Auch Anticholinergika werden erwähnt, zum Beispiel Benztropin, Physostigmin, Atropin, Scopolamin; Anticholinergika zum Beispiel Oxyphencyclimin, Pirenzepin, Etomidolin; Calciumhemmer zum Beispiel Diltiazem, Nifedipin, Verapamil; Hemmer zum Beispiel Dibenzamin, Phenoxybenzamin, Antitussiva, zum Beispiel Noscapin, Dextromethorphan, Pentoxyverin, Benproperin; Prostatahyperplasie-Therapeutika zum Beispiel 6astron, Oxendolon; Glaukomtherapeutika, zum Beispiel Pilocarpin; auf glatte Muskulatur wirkende Arzneimittel, zum Beispiel Spartein, Papaverin; Hyperlipidämietherapeutika, zum Beispiel Clofibrat, Simfibrat, Probucol. Zusätzliche Beispiele davon umfassen zum Beispiel Aminosäuren, Vitamine, Dilazephydrochlorid, Ubidecarenon, Flavoxat, Cyclosporin A, Impfstoffe wie Grippeimpfstoff, Dibenzthion, Diphenylpyralin, Phenovalin, Methadion, Toffsopam, Limonen. Die fettlöslichen Vitamine umfassen Vitamin A und dessen Derivate, Vitamin E und dessen Derivate, K-Vitamine und dessen Derivate, D-Vitamine und dessen Derivate.
Zusätzliche Ausführungen umfassen Guajazulen und ätherische Öle aus Roharzneimitteln wie zum Beispiel auch Aprikosenkernöl, Fenchelöl, Thymiannöl, Terpentinöl, Eukalyptusöl, Palmöl, Mohnöl, Kamellienöl.
Die diagnostischen Reagentien umfassen zum Beispiel Verbindungen, die mit Radioisotopen markiert sind, radioaktive Arzneien, iodierte Mohnölfettsäureester oder iodierte Röntgenkonstrastmittel.
Die Arzneimittel, auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, sind nicht besonders beschränkt, obwohl solche Arzneimittel im allgemeinen im Lichte der Eigenschaften der fettigen Emulsionen, die zurückzuführen sind auf die Teilchengröße der fettigen Emulsion, gegen Entzündungen oder Tumore oder im Zusammenhang mit Blutgefäßen oder dem Immunsystem begehrt sind.
Die Arzneimittelkonzentration der Emulsion gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf der Grundlage der biologischen Aktivität des Arzneimittels geeignet eingestellt werden. Zusätzlich können geeignete Einstellungen wie gewünscht bei den Konzentrationen der Emulsionsbestandteile bei der Herstellung der Emulsion gemäß der vorliegenden Erfindung und des Arzneimittels vorgenommen werden.
Für die Herstellung einer lyophilisierten Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung können verschiedene Herstellungsverfahren nach dem Stand der Technik zur Herstellung von fettigen Emulsionen verwendet werden, um fettige Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen. Zum Beispiel können sie durch ein Herstellungsverfahren produziert werden, bei dem alle Bestandteile einschließlich des Arzneimittels mit einem Manton-Gauline-Homogenisator, Mikroverflüssiger, Ultraschallhomogenisator oder dergleichen emulgiert werden oder durch ein Herstellungsverfahren, bei dem die Bestandteile durch ein Tensid (z. B. Gallensäure) ein wasserlösliches Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Polyethylenglycol) oder dergleichen löslich gemacht und dann das Tensid oder das wasserlösliche Lösungsmittel durch Dialyse oder Gelfiltration entfernt werden. Hier kann eine Fettsäure oder deren Derivat als Emulgationshilfe zugesetzt werden. Und sie kann auch durch Zugabe des Arzneimittels zur fettigen Emulsion, die wie zuvor oben beschrieben zubereitet wurde, hergestellt werden.
Die Zustandsform und Teilchengröße der fettigen Emulsion der vorliegenden Erfindung kann leicht durch Elektronenmikroskopie, Streulichtteilchengrößenanalysator oder Membranfilter bestätigt werden.
Die fettigen Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung können wenn gewünscht Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten, die im allgemeinen in Injektionen verwendet werden. Zum Beispiel umfassen Beispiele hiervon Antioxidantien, Antiseptica, Stabilisatoren, isotonische Mittel oder Puffer. Die erforderlichen und optimalen Mengen dieser Substanzen können in Abhängigkeit vom Objekt variiert werden.
Die allgemeinen Verfahren, die bereits öffentlich bekannt sind, können bei der Lyophilisierung der fettigen Emulsionen der vorliegenden Erfindung, die Maltose enthält, anwendbar sein. Als ein Beispiel kann die fettige Emulsion in 20 ml- Glasgefäße eingefüllt werden (Höhe der Lösung im Gefäß: ca. 15 mm). Diese werden gemäß einem Programm für die Temperaturzunahme von -40ºC bis 30ºC über einen Zeitraum von etwa 15 Stunden (Grad des Vakuums: etwa 2,67 Pa (0,02 torr)) lyophilisiert. Der Inhalt der Gefäße wird durch Stickstoffschutzgas ersetzt und die Gefäße werden zur Vervollständigung der Herstellung der lyophilisierten Zubereitung mit Deckeln versehen.

BESTE ASUFÜHRUNGSFORM ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Eine detailliertere Erklärung in Hinblick auf die vorliegende Erfindung mit Bezug auf die Beispiele und Testergebnisse bezüglich der Herstellung der lyophilisierten Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend angegeben.

Beispiel 1

3 g Dexamethasonpalmitat, 50 g raffiniertes Sojabohnenöl und 20 g raffiniertes Eidotterlecithin wurden während des Erwärmen auf etwa 60ºC gemischt, danach wurden 500 ml einer wässrigen Maltoselösung, die 10% Maltose enthält, als Lyophilisierungshilfsmittel zu der Mischung gegeben, die mit einem Homomixer gerührt wurde, um eine Emulsionsrohlösung zuzubereiten. Die Emulsionsrohlösung wurde einer Emulgation unter Druck mit einem Manton-Gauline-Homogenisator unterworfen, um eine Emulsion zuzubereiten, die Emulsionsteilchen enthält, die eine Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Diese wurde auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Der Zustand des getrockneten Kuchens war sehr günstig, ohne das Kerben und Schrumpfung beobachtet wurden. Und nach Zugabe von Wasser zu Injektionszwecken zum Wiederauflösen, wurde die vollständige Auflösung sehr rasch erreicht, ohne dass eine Änderung bezüglich der Teilchengröße der Emulsionsteilchen nach Auflösen gefunden wurde, was zu einer vollständigen Rekonstitution führte.

Beispiel 2:

30 mg Nifedipin, 0,6 g raffiniertes Sojabohnenöl und 0,5 g raffiniertes Eidotterlecithin wurden gemischt und in 100 ml einer Mischlösung aus Choroform/Methanol (1/l, v/v) gelöst, wonach das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck vollständig entfernt wurde. Zu der Mischung wurden 8 ml einer 5%-igen wässrigen Maltoselösung gegeben, gefolgt von Rühren mit dem Homogenisator, um ein Emulsionsrohlösung herzustellen. Dann wurde eine zusätzliche Menge der 5%-igen wässrigen Maltoselösung bis zu einem konstanten Volumen von 10 ml zugegeben, wonach die Mischung einer Emulgation für 60 Minuten im Ultraschallhomogenisator (Branson Modell 185) unter Abkühlung auf Eis unterworfen wurde, um eine Emulsion zuzubereiten, die Emulsionsteilchen enthält, die eine Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Diese wurde auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Der Zustand des getrockneten Kuchens war sehr günstig, ohne dass Kerben oder Schrumpfung beobachtet wurden. Und nach Zugabe von Wasser zu Injektionszwecken zum Wiederauflösen, wurde die vollständige Auflösung sehr rasch erreicht ohne das Änderungen in der Teilchengröße der Emulsionsteilchen nach Auflösen gefunden wurden, was somit zu einer vollständigen Rekonstitution führte.

Beispiel 3:

30 mg Amphotericin B, 5 g raffiniertes Sojabohnenöl und 5 g raffiniertes Eidotterlecithin wurden zur Homogenisation unter Verwendung eines Mörsers geknetet, gefolgt von der Zugabe von 10 g Maltose zum weiteren Kneten. Zu der Lösung wurden 80 ml Wasser für Injektionszwecke gegeben und die Mischung mit einem Polytron-Homogenisator zur Zubereitung einer Emulsionsrohlösung gerührt. Dann wurde eine zusätzliche Menge an Wasser für Injektionszwecke bis zu einem konstanten Volumen von 100 ml zugegeben, wonach die währenddessen auf Eis gekühlte Mischung im Multiverflüssiger einer Emulgation unterworfen wurde, um eine Emulsion zuzubereiten, die Emulsionsteilchen enthält, die eine Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Diese wurde auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Der Zustand des getrockneten Kuchens war sehr günstig, ohne dass anormale Sprünge, Kerben oder Schrumpfung beobachtet wurden. Und nach Zugabe von Wasser zu Injektionszwecken zum Wiederauflösen, erfolgte das vollständige Auflösen sehr rasch, ohne das eine Veränderung in der Teilchengröße der Emulsionsteilchen nach Auflösen gefunden wurde, was somit zu einer vollständigen Rekonstitution führte.

Beispiel 4

2 g Miconazol, 20 g raffiniertes Sojabohnenöl und 30 g raffiniertes Eidotterlecithin wurden zur Durchmischung auf 60ºC erwärmt, wonach eine 20%-ige wässrige Maltoselösung bis zu einem konstanten Volumen von 100 ml dazu gegeben wurde, wonach die Mischung in einem Homogenisator der Emulgation unterworfen wurde, um eine Emulsionsrohlösung zuzubereiten. Diese Emulsionsrohlösung wurde in einem Mikroverflüssiger unter Druck emulgiert, um eine Emulsion zuzubereiten, die Emulsionsteilchen enthält, die eine Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Diese wurde auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Der Zustand des getrockneten Kuchens war sehr günstig, ohne dass Kerben oder Schrumpfung beobachtet wurden. Und nach Zugabe von Wasser für Injektionszwecke zum Wiederauflösen, erfolgte die vollständige Auflösung sehr rasch, ohne das Änderungen in der Teilchengröße der Emulsionsteilchen nach Auflösen gefunden wurden, was somit zu einer vollständigen Rekonstitution führte.

Beispiel 5

1 mg Cyclosporin A, 0,5 g Cholesteryloleat und 0,5 g raffiniertes Eidotterlecithin wurden gemischt und in 10 ml einer Mischlösung aus Chloroform/Methanol (1/l, v/v) gelöst, wonach das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt wurde. Zu der Mischung wurden 8 ml einer 5%-igen wässrigen Maltoselösung gegeben, gefolgt von Rühren mit einem Homogenisator, um eine Emulsionsrohlösung zuzubereiten. Dann wurde eine zusätzliche Menge 5%-iger wässriger Maltoselösung bis zu einem konstanten Volumen von 100 ml zugegeben, wonach die Mischung für 60 Minuten einer Emulgation mit einem Ultraschallhomogenisator (Branson Modell 185) unterworfen wurde, um eine Emulsion zuzubereiten, die aus Emulsionsteilchen besteht, die eine Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Diese wurde auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Der Zustand des getrockneten Kuchens war günstig, ohne dass Kerben und Schrumpfung beobachtet wurden. Und nach Zugabe von Wasser zu Injektionszwecken zum Wiederauflösen, wurde das vollständige Auflösen sehr rasch erreicht, ohne das Veränderungen in der Teilchengröße der Emulsionsteilchen nach Auflösen gefunden wurden, was somit zu einer vollständigen Rekonstitution führte.

Beispiel 6

3 mg Amphotericin B, 0,5 g raffiniertes Sojabohnenöl, 0,4 g raffiniertes Eidotterlecithin und 0,1 g Dimyristoylphosphatidylglycerin wurden gemischt und in 100 ml einer Mischlösung von Chloroform/Methanol (1/l, v/v) gelöst, wonach das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck vollständig entfernt wurde. Zu der Mischung wurden 8 ml einer 0,1%-igen Kochsalzlösung gegeben, gefolgt von Rühren im Homogenisator, um eine Emulsionsrohlösung zuzubereiten, die aus Emulsionsteilchen besteht, die eine Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Diese wurde auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Dazu wurde 1 g Maltose zum Auflösen gegeben und dann wurde Wasser bis zu einem konstanten Volumen von 10 ml zugegeben. Der Zustand des getrockneten Kuchens war sehr günstig, ohne dass Sprünge, Kerben oder Schrumpfung beobachtet wurden. Und nach Zugabe von Wasser zu Injektionszwecken zum Wiederauflösen, wurde das vollständige Auflösen sehr rasch erreicht, ohne dass nach Auflösen Änderungen in der Teilchengröße der Emulsionsteilchen beobachtet wurden, was somit zu einer vollständigen Rekonstitution führte.

Beispiel 7

3 mg Nonyloxycarbonylmitomycin C, 0,5 g raffiniertes Sojabohnenöl, 0,4 g hydriertes Eidotterlecithin und 0,1 g Cholesterin wurden gemischt und in 100 ml einer Mischlösung aus Chloroform/Methanol (1/l, v/v) gelöst, wonach das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck vollständig entfernt wurde. Zu der Mischung wurden 5 ml einer 20%-igen wässrigen Maltoselösung gegeben, gefolgt von Rühren mit einem Homogenisator, um eine Emulsionsrohlösung zuzubereiten. Dann wurde eine zusätzliche Menge der 20%-igen wässrigen Maltoselösung bis zu einem konstanten Volumen von 10 ml zugegeben, wonach die Mischung für 60 Minuten einer Emulgation mit einem Ultraschallhomogenisator (Branson Modell 185) unterworfen wurde, um eine Emulsion zuzubereiten, die Emulsionsteilchen enthält, die eine Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Diese wurde auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Der Zustand des getrockneten Kuchens war sehr günstig, ohne dass Kerben oder Schrumpfung beobachtet wurden. Und nach Zugabe von Wasser zu Injektionszwecken zum Wiederauflösen, wurde die vollständige Auflösung sehr rasch erreicht, ohne dass eine Veränderung in der Teilchengröße der Emulsionsteilchen nach Auflösen gefunden wurde, was somit zu einer vollständigen Rekonstitution führte.

Beispiel 8

3 g Dexamethasonpalmitat und 20 g raffiniertes Eidotterlecithin wurden gemischt und geknetet, wonach 500 ml einer wässrigen Maltoselösung, die 10% Maltose enthält, als Lyophilisierungshilfe der Mischung zugegeben wurde, die zur Zubereitung einer Emulsionsrohlösung mit einem Homomixer gerührt wurde. Die Emulsionsrohlösung wurde unter Druck einer Emulgation mit einem Manton-Gauline- Homogenisator unterworfen, um eine Emulsion zuzubereiten, die Emulsionsteilchen enthält, die eine Teilchengröße von 10 nm bis 100 nm haben. Diese wurde auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Der Zustand des getrockneten Kuchens war sehr günstig, ohne dass Kerben oder Schrumpfung beobachtet wurden. Und nach Zugabe von Wasser zu Injektionszwecken zum Wiederauflösen, wurde die vollständige Auflösung rasch erreicht, ohne dass nach Auflösen eine Veränderung der Teilchengröße der Emulsionsteilchen gefunden wurde, was somit zu einer vollständigen Rekonstitution führte.

Testergebnisse

Fettige Emulsionen mit einer mittleren Teilchengrößen von 35 nm, die unter Verwendung von Wasser für Injektionszwecke hergestellt wurden und 5% raffiniertes Sojabohnenöl und 5% raffiniertes Eidotterlecithin enthielten, wurden durch Zugabe verschiedener unten aufgelisteter Zusatzstoffe vollständig aufgelöst und dann auf herkömmliche Weise lyophilisiert. Nachfolgend wurde der Zustand der lyophilisierten Kuchen unmittelbar nach Herstellung und nachdem sie schnellem Erhitzen oder Lagerung bei 40ºC für einen Monat unterworfen wurden, die nach Zugabe von Wasser zu Injektionszwecken beobachtete Löslichkeit und das Messergebnis der Teilchengröße vermerkt.
Maltose 10% (unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Sehr gut. Keine Sprünge, keine Kerben, keine Schrumpfung, Verkleben oder unlösliche Klumpen.
Löslichkeit: Vollständig gelöst (rekonstituiert) nach Schütteln von Hand für einige Sekunden.
Mittlere Teilchengröße: 35 nm (keine Veränderung).
(Nach schnellem Erhitzen) Erscheinungsbild: Sehr gut. Kein(e) Sprünge, Kerben, Schrumpfung, Verkleben oder unlösliche Klumpen.
Löslichkeit: Vollständig gelöst (rekonstituiert) nach Schütteln von Hand für einige Sekunden.
Mittlere Teilchengröße: 35 nm (keine Veränderung).
Saccharose (10%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und es wurde kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen beobachtet.
Löslichkeit Vollständig gelöst (rekonstituiert) durch Schütteln von Hand für 20 bis 30 Sekunden.
Mittlere Teilchengröße: 40 nm (keine signifikante Änderung).
(Nach schnellem Erhitzen) Erscheinungsbild: Eine leichte Schrumpfung.
Löslichkeit: Schlecht. Die Lösung war trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
Trehalose (10%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und es wurde kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen beobachtet.
Löslichkeit: Vollständig gelöst (rekonstituiert) nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Sekunden.
Mittlere Teilchengröße: 38 nm (keine signifikante Änderung).
(Nach schnellem Erhitzen) Erscheinungsbild: Eine leichte Schrumpfung.
Löslichkeit: Nicht besonders gut. Gelöst nach Schütteln von Hand für mehrere Minuten. Die Lösung war trüb.
Mittlere Teilchengröße; 160 bis 180 nm.
Lactose (10%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und es wurde kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen beobachtet.
Löslichkeit: Selbst nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
Glucose (5%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und es wurden kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen beobachtet.
Löslichkeit: Vollständig gelöst (rekonstituiert) durch Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten.
Mittlere Teilchengröße: 42 nm (keine signifikante Änderung) (Nach schnellem Erhitzen)
Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung und Verkleben.
Löslichkeit: Gelöst nach Schütteln von Hand für einige Minuten. Die Lösung war trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
Mannit (5%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Schrumpfung und Sprünge wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
Fructose (5%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Schrumpfung und Sprünge wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 oder 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
Sorbit (5%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung, Sprünge und Verkleben wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme).
L-Arginin (2%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut, und es wurden kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
L-Prolin (2%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Schrumpfung und Sprünge wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
Glycin (2%): (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung, Sprünge und Verkleben wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
DL-Valin (2%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
DL-Alanin (2%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
DL-Asparagin (2%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht unter 200 nm.
Niedermolekulares Dextran (0,5%) (Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Vergrößerung). Hochmolekulares Dextran (0,5%)
(Unmittelbar nach Herstellung) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme).
Polyethylenglycol 6000 (1%) Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung, Sprünge und Verkleben wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme).
Stärke(1%): Erscheinungsbild: Annehmbar gut und kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme). Hydroxypropylcellulose (1%)
Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung, Sprünge und Verkleben wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme). Polyvinylpyrrolidon (1%)
Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung, Sprünge und Verkleben wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme).
Albumin (1%): Erscheinungsbild: Annehmbar gut und kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Vergrößerung).
Hydroxypropylmethylcellulose (1%) Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung, Sprünge und Verkleben wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme). Methylcellulose (1%)
Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung, Sprünge und Verkleben wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme).
Carboxymethylcellulose-Natrium (1%) Erscheinungsbild: Annehmbar gut und kein(e) Schrumpfung, Verkleben oder dergleichen wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme). Polyvinylalkohol (1%)
Erscheinungsbild: Deutliche(s) Schrumpfung, Sprünge und Verkleben wurden beobachtet.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme). Glycerin (0,24 M)
Erscheinungsbild: Deutliche Schrumpfung, breiartig.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme).
Natriumchlorid (0,15 M) Erscheinungsbild: Deutliche Schrumpfung, breiartig.
Löslichkeit: Sogar nach Schütteln von Hand für 20 bis 30 Minuten nicht vollständig gelöst. Die Lösung war deutlich trüb.
Mittlere Teilchengröße: Nicht messbar (bemerkenswerte Zunahme).

Claims

1. Lyophilisierte Zubereitung einer fettigen Emulsion zur Injektion, die im Zustand einer wässrigen Lösung verwendet wird, erhältlich durch Lyophilisierung einer fettigen Emulsion mit einer mittleren Teilchengröße von 10 bis 100 nm in Gegenwart von Maltose, deren fettige, bei Verwendung rekonstituierte Emulsion eine mittlere Emulsionsteilchengröße von 10 bis 100 nm ohne Zunahme der Teilchengröße vor der Lyophilisierung und nach Wiederauflösen in Wasser hat, worin die fettige Emulsion Maltose als Lyophilisierungshilfe für die rekonstituierte Emulsion enthält, um die vor Lyophilisierung beobachtete mittlere Teilchengröße von 10 bis 100 nm beizubehalten.

2. Lyophilisierte Zubereitung nach Anspruch 1, die zusätzlich eine aus der Gruppe bestehend aus einem entzündungshemmenden Mittel, einem Schmerzmittel, einem Antiallergikum, einem Antibiotikum, einem Antiarteriesklerosemittel, einem Hypolipidämiemittel, einem Antiulcerum, einem Immunmodulator, einem Impfstoff, einem Radikalfänger, einem Bronchodilator, einem Schlafmittel, einem Beruhigungsmittel, einem Lokalanästhetikum, einem Prostaglandin, einem Antihistaminikum, einem Lebertherapeutikum, einem ZNS-Mittel, einem cholinergen Hemmstoff, einem Calciumhemmer, einem α-Blocker, einem Antihustenmittel, einem Prostatahyperplasie-Therapeutikum, einem Glaukom-Therapeutikum, einem auf glatte Muskulatur wirkenden Arzneimittel, einer Aminosäure, einem Vitamin, Guajazulen, einem essentiellen Öl aus einem Roharzneimittel und einem diagnostischen Mittel ausgewähltes Arzneimittel enthält.