CN101396354B - 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种液体组合物，所述组合物为溶解有塔三烷类衍生物的表面活性剂溶液，其特征在于，该溶液的pH值在5以下，优选pH值为3-5。本发明的液体组合物特别适合用作注射制剂，并在存放过程中不易降解，更安全有效。本发明还提供了液体组合物的制备方法及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种液体组合物，特别是涉及一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
塔三烷类衍生物是可用于药物领域的双萜化合物，已用作卵巢癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤的治疗剂。以多西他赛为例(docetaxel/Taxotere)，多西他赛是目前临床应用效果较好的药物，也是由法国Rhone-Poulenc Rorer公司开发的半合成抗肿瘤药物，在1995年首次上市，可促使微管装配，阻止微管分拆，抑制肿瘤细胞分化，最终导致肿瘤细胞死亡，表现出对多种常见肿瘤可靠的疗效，目前已成为临床应用最广阔的抗肿瘤药物。多西他赛等塔三烷类衍生物一般以浓缩输注用液体剂型用于临床。例如，多西他赛的常规推荐剂量方案是1次/3周，1小时静脉输注75mg/m2。
针对塔三烷类衍生物(例如多西他赛)的静脉给药剂型研究已有很多。此类药物的水溶性较差，一般将其制成溶解于表面活性剂和乙醇水溶液的浓溶液，临床使用时再将其溶解于输液中使用。Rowinsky，Lorraine，Cazenave和Donehower等在1990年8月1日(《国立癌症研究所杂志》，82卷，15期：1247-1259)公开了如下配制方法，人们先制备命名为“母液”的一种溶液，所述“母液”为50％体积的乙醇和50％体积的聚氧乙烯蓖麻油组成的混合溶液，混合溶液中含有约6mg/ml的紫杉醇，注射时，此溶液用含氯化钠或葡萄糖的灌注液混合。
中国专利申请93119653.1和02147245.9中描述了一种含有塔三烷类衍生物的可注射组合物，所述组合物将塔三烷类化合物多西他赛溶解于吐温80等表面活性剂中，再添加乙醇等稀释剂溶液，所述稀释剂溶液可与表面活性剂溶液分离放置或混合，二者混合后的液体作为配制临床输注使用时的药物溶液。
美国专利US 5403858A的实施例1具体公开了制备多西他赛母液的方法，将多西他赛溶解在无水乙醇中，随后加入吐温80，再将乙醇除去，得到母液，母液用5％的葡萄糖灌注液稀释到浓度为0.1、0.3和0.5mg/ml时，观察所得稀释溶液的稳定性。本发明的申请人在此基础上，对其进行了研究，惊奇地发现，通过调整母液的生产工艺，大大提高了母液的稳定性，有效成分的降解或有关物质显著降低，明显提高药物的安全性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种具有较高稳定性的塔三烷类衍生物液体组合物。本发明的液体组合物特别适用于制备塔三烷类衍生物的注射剂，如多西他赛的液体组合物或注射制剂(又称注射剂)，且在存放过程中不易降解，更安全有效。
目前，制备多西他赛等塔三烷类的注射剂时，均将药物溶解于表面活性剂中，以制得其表面活性剂溶液(又称“母液”)，且不须用酸或碱调节母液的PH值，待母液被稀释剂(如葡萄糖溶液或氯化钠溶液)稀释后，所得注射液的pH值适合生理需要。由于该产品本身符合生理需要，因此，根据一般制剂的制备方法，技术人员不需要也不会调整其酸碱性。
本发明的申请人通过对制剂的各个因素进行考察后，意外的发现，当在母液的表面活性溶液中添加一定量的酸性试剂(又称酸性调节剂)，使其成为弱酸性后，母液的稳定性大大提高。根据US5403858A的实施例1(下称原处方工艺)方法，该发明人制得含有表面活性剂的母液，未加入酸性调节剂调整其酸碱性时，其pH值为6.0～8.0。而本发明人经试验研究发现，若在本品溶液加入酸性调节剂，将其调整呈弱酸性时，药液更稳定。采用原处方工艺制备其母液，在40℃条件下，放置10天，测得其有关物质的含量为11.7％。按照本发明的处方工艺制备其母液，在40℃条件下，放置10天，测得其有关物质的含量为0.84％。由此可见，原处方工艺制得产品的运输、贮存条件更为苛刻，而本发明的产品可在常温条件下长时间放置，有利于产品的运输和贮存。上述结果出乎本领域技术人员的预料。特别是母液pH值为3.0～5.0时，所得母液不仅提高了稳定性，而且被稀释剂(如葡萄糖溶液或氯化钠溶液)稀释后，所得注射液的pH值仍然适合生理需要。换而言之，母液中是否添加酸性调节剂，经稀释剂稀释后所得注射液，均为临床上可接受的生理pH，如pH4-4.5左右。
因此，本发明的目的在于提供一种液体组合物，该组合物为溶解有塔三烷类衍生物的表面活性剂溶液，其特征在于，表面活性剂溶液的pH值在5以下，优选pH值为3-5，更优选为3.5-4.5。
本文所述的塔三烷类衍生物优选为下式化合物或其药学上可接受的酯：
其中R表示氢原子或乙酰基，R1表示叔-丁氧基羰基氨或苯甲酰氨基，优选为多西他赛或其酯。
为了使液体组合物具有所需弱酸性，可在组合物中添加酸性调节剂，应用于临床最为合适的组合物可仅由塔三烷衍生物、表面活性剂和酸性调节剂组成，而不含其他物质，优选塔三烷类衍生物为多西他赛或其酯。
酸性调节剂可以是本领域常规的调节酸性的有机酸、无机酸的任一种或其组合。为了方便操作，使用的酸性调节剂优选是溶液状态，对于固体有机酸或无机酸可将其制备成合适溶液使用，优选使用乙醇制备酸性调节剂。所使用的有机酸、无机酸可为本领域常用的酸，例如枸橼酸、富马酸、马来酸、苹果酸、盐酸、硫酸、酒石酸等，优选为枸橼酸，更优选为枸橼酸的乙醇溶液。酸性调节剂在组合物中的含量一般为0.01-20mg/ml，优选为0.05-10mg/ml，更优选为0.1-5mg/ml，最优选为0.1-2.8mg/ml。
本发明用于溶解药物的表面活性剂为本领域常规使用的表面活性剂，特别是现有技术中用于塔三烷类药物的表面活性剂，如多氧乙基醚、氧化乙烯酯、甘油酯、氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、蓖麻油的任一种或其组合，优选为多氧乙基醚，特别是吐温80。
已有研究发现，塔三烷类化合物的注射用液体，其表面活性剂溶液中的乙醇含量应尽量地减少，以利于塔三烷类化合物溶液的稳定性。因此，液体组合物中乙醇的含量最好不超过10％，优选不超过5％，更优选不超过3％，特别优选不超过1.5％。
可根据使用的需要和塔三烷类衍生物在表面活性剂中的溶解度选择其在表面活性剂中的浓度。目前，用于临床的注射制剂的浓度一般为每100ml表面活性剂溶液含1-10g药物，多西他赛注射剂的常用浓度为4g/100ml。
本发明具体提供了一种液体组合物，特别是用于注射的液体组合物，该组合物由多西他赛、枸橼酸和吐温80组成，其中乙醇含量≤1.5％，多西他赛的含量可为4g/100ml。
另一方面，本发明提供了上述液体组合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种制备塔三烷类化合物注射制剂的方法，特别是制备多西他赛注射制剂的方法。制备本发明的注射制剂时，根据常规方法制备得到塔三烷类化合物的表面活性剂溶液，在表面活性剂溶液中添加酸性调节剂，调节其pH至3-5，优选塔三烷类衍生物为多西他赛或其酯。
本发明具体提供了一种制备多西他赛注射液的方法，多西他赛加无水乙醇溶解，再加入吐温80，搅拌均匀，用枸橼酸无水乙醇溶液调pH值至3-5，除去乙醇，至乙醇含量≤1.5％。
制备塔三烷类化合物的表面活性剂溶液的方法可采用现有技术中公开的方法。例如：
1)制备乙醇含量较低的溶液，先将塔三烷衍生物溶解于乙醇中，然后加入表面活性剂，可在水性介质稀释后形成表面活性剂包裹塔三烷衍生物的胶束，通过真空干燥法或其他适当方法除去溶液中的乙醇，至少是部分除去；
2)将塔三烷衍生物直接溶解于表面活性剂中，优选的方法是先制备含有1-2％乙醇的表面活性剂溶液，然后不断添加塔三烷衍生物，并使用螺旋搅拌机或离心粉碎机不断搅拌。
本文所称“母液”是指溶解有塔三烷类化合物的表面活性剂溶液。测定母液pH值的方法为：取药液适量，加入13％(V/V) 醇溶液，将其稀释至约10mg/ml的塔三烷类化合物溶液后，测定其pH值，优选塔三烷类衍生物为多西他赛或其酯。
除非另有说明，本发明所述百分含量均为重量百分含量。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1 多西他赛母液的制备
多西他赛 20g
吐温80 500ml
制备方法：按照US5403858A的实施例1公开的方法制备多西他赛母液。
实施例2 多西他赛母液的制备
多西他赛 20g
枸橼酸乙醇溶液 适量
吐温80 500ml
制备方法：称取多西他赛20g，加无水乙醇1000ml，搅拌溶解，再加入处方量吐温-80(聚山梨酯-80)，搅拌均匀，用枸橼酸(用无水乙醇配制)适量，调pH值，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，真空减压除去乙醇，测定乙醇含量≤1.5％时，加塞并轧外盖，即得。
实施例3-10 pH值影响多西他赛制剂稳定性的研究
按照实施例1和2的制备方法，分别制得含有酸性调节剂(实施例3-9)和不含酸性调节剂(实施例10)的母液，分别于30℃和2～8℃放置30天，测定有关考核项目。实施例10未加枸橼酸溶液调整母液pH值，其pH值为6.0～8.0，结果见表1：
表1 pH值影响多西他赛制剂稳定性的研究
| 实施例 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| 枸橼酸用量(mg/ml) | 14 | 8 | 4.8 | 3.6 | 3 | 2 | 1 | 0 | |
| 测定pH值 | 起始 | 3.01 | 3.50 | 3.96 | 4.26 | 4.56 | 4.88 | 5.67 | 6.26 |
| 30℃30天 | 3.05 | 3.52 | 4.00 | 4.21 | 4.60 | 4.90 | 5.66 | 6.20 | |
| 2～8℃30天 | 3.00 | 3.48 | 3.95 | 4.22 | 4.62 | 4.86 | 5.67 | 6.26 | |
| 有关物质％ | 起始 | 0.51 | 0.53 | 0.56 | 0.52 | 0.52 | 0.54 | 0.53 | 0.52 |
| 30℃30天 | 0.53 | 0.56 | 0.55 | 0.58 | 0.61 | 0.76 | 0.83 | 1.22 | |
| 2～8℃30天 | 0.52 | 0.53 | 0.52 | 0.55 | 0.53 | 0.53 | 0.53 | 0.64 | |
| 含量％ | 起始 | 100.5 | 99.8 | 101.0 | 100.1 | 99.4 | 99.8 | 100.2 | 100.7 |
| 30℃30天 | 99.5 | 99.2 | 100.4 | 100.5 | 100.4 | 100.2 | 99.7 | 99.4 | |
| 2～8℃30天 | 100.1 | 100.3 | 99.9 | 99.7 | 100.0 | 100.7 | 99.5 | 99.7 | |
| 外观性状 | 起始 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 |
| 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | ||
| 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | ||
| 30℃30天 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | |
| 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | ||
| 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | ||
| 2～8℃30天 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | 淡黄 | |
| 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | 色粘 | ||
| 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 | 稠液 |
结果表明：当母液的pH值小于5.0时，在30℃条件下放置一个月，其有关物质的含量明显小于pH值大于5.0的母液；pH值为3.5～4.5时，在30℃条件下放置一个月，有关物质的含量基本一致。实施例10中未加枸橼酸调节pH值，测定pH值为6.26，在30℃条件下放置一个月，其有关物质明显高于pH值小于5.0的母液。由此得出，母液pH值偏弱酸性时，药液更稳定，尤其当pH值为3.0～5.0时。
实施例11 本发明液体组合物稳定性的研究
在高温条件下(40℃、60℃、光照4500lux)，放置10天，进行本发明液体组合物和实施例1稳定性试验，分别于0、5、10天取样，采用高效液相色谱法测定有关物质和含量，结果见表2、3。
表2本发明液体组合物的稳定性试验结果
表3实施例1的稳定性试验结果
由此得出，本发明的液体组合物含有酸性调节剂，较现有技术已知的塔三烷类衍生物母液更为稳定，可在常温下长时间放置，利于运输和贮存。
Claims (21)
1.一种液体组合物，所述组合物为溶解有塔三烷类衍生物的表面活性剂溶液，其特征在于，表面活性剂溶液的pH值在3以上且小于3.5，组合物含有酸性调节剂，所述酸性调节剂是无机酸，所述塔三烷类衍生物为下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中R表示氢原子或乙酰基，R1表示叔-丁氧基羰基氨或苯甲酰氨基。
2.根据权利要求1所述的液体组合物，所述塔三烷类衍生物为多西他赛或其盐。
3.根据权利要求2所述的液体组合物，所述pH值的测定方法为，在表面活性剂溶液中加入13％乙醇水溶液，将其稀释成10mg/ml塔三烷类衍生物溶液时的测定值。
4.根据权利要求1所述的液体组合物，所述组合物由塔三烷衍生物、表面活性剂和酸性调节剂组成。
5.根据权利要求1所述的液体组合物，所述酸性调节剂的溶液为乙醇溶液。
6.根据权利要求1-5任一项所述的液体组合物，所述表面活性剂选自多氧乙基醚、氧化乙烯酯、甘油酯、氢化蓖麻油、蓖麻油的任一种或其组合。
7.根据权利要求6所述的液体组合物，所述表面活性剂为多氧乙基醚。
8.根据权利要求7所述的液体组合物，所述表面活性剂为吐温80。
9.根据权利要求1所述的液体组合物，所述组合物中无机酸的含量为0.01-10mg/ml。
10.根据权利要求9所述的液体组合物，所述无机酸的含量为0.05-5mg/ml。
11.根据权利要求10所述的液体组合物，所述无机酸的含量为0.1-5mg/ml。
12.根据权利要求11所述的液体组合物，所述无机酸的含量为0.1-2.8mg/ml。
13.根据权利要求1-5任一项所述的液体组合物，其中乙醇的含量不超过10％。
14.根据权利要求13所述的液体组合物，其中乙醇的含量不超过5％。
15.根据权利要求14所述的液体组合物，其中乙醇的含量不超过3％。
16.根据权利要求15所述的液体组合物，其中乙醇的含量不超过1.5％。
17.根据权利要求1所述的液体组合物，其中塔三烷类衍生物的浓度为1-10g/100ml。
18.根据权利要求17所述的液体组合物，其中塔三烷类衍生物的浓度为4g/100ml。
19.根据权利要求1所述的液体组合物，该液体组合物为注射剂。
20.权利要求1一19任一项所述的液体组合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
21.权利要求1-19任一项所述的液体组合物的制备方法，其特征在于，在制得的塔三烷衍生物的表面活性剂溶液中添加无机酸酸性调节剂，调节其pH值在3以上且小于3.5。
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