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KR20060058716A - 유사분열 키네신 억제제 - Google Patents

유사분열 키네신 억제제 Download PDF

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KR20060058716A
KR20060058716A KR1020067003087A KR20067003087A KR20060058716A KR 20060058716 A KR20060058716 A KR 20060058716A KR 1020067003087 A KR1020067003087 A KR 1020067003087A KR 20067003087 A KR20067003087 A KR 20067003087A KR 20060058716 A KR20060058716 A KR 20060058716A
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KR
South Korea
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alkyl
compound
methyl
phenyl
aryl
Prior art date
Application number
KR1020067003087A
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English (en)
Inventor
폴 제이 콜만
크리스토퍼 디 콕스
로버트 엠 가바치오
조지 디 하트만
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 filed Critical 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 세포 증식성 질환의 치료, KSP 키네신 활성과 관련된 장애의 치료 및 KSP 키네신의 억제에 유용한 화학식 I의 디하이드로피롤 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는 조성물 및 포유동물에서의 암 치료에 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006010751150-PCT00069
세포 증식성 질환, 유사분열, KSP 키네신, 디하이드로피롤 유도체

Description

유사분열 키네신 억제제{Mitotic kinesin inhibitors}
본 발명은 유사분열 키네신, 특히 유사분열 키네신 KSP의 억제제이고 세포 증식 질환, 예를 들면, 암, 증식증, 재협착증, 심장비대증, 면역장애 및 염증의 치료에 유용한 2,2-이치환된 2,5-디하이드로피롤 유도체에 관한 것이다.
암 치료에 사용되는 치료학적 제제 중에 탁산 및 빈카 알칼로이드가 있다. 탄산 및 빈카 알칼로이드는 다양한 세포 구조에 존재하는 미세관에 작용한다. 미세관은 유사분열 방추의 중요한 구조적 요소이다. 유사분열 방추는 두 개의 딸 세포 각각에 유전체의 복제된 사본을 분배하여 세포 분열을 야기하는 역할을 한다. 이들 약물이 유사분열 방추를 방해함으로써 암 세포 분열을 억제하고 암 세포의 사멸을 유도하는 것이 인정된다. 그러나, 미세관은 신경 돌기에서의 세포내 이동을 위한 경로를 포함하는 다른 타입의 세포 구조물을 형성한다. 이들 제제가 특이적으로 유사분열 방추를 표적화하지 않기 때문에, 이들은 유용성이 제한되는 부작용을 갖게 된다.
암 치료에 사용되는 제제의 특이성의 개선은 이들 제제의 투여과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있는 경우 현실화되는 치료학적 이익 때문에 상당한 흥미를 유발한다. 전통적으로, 암 치료의 극적인 개선은 신규한 메카니즘으로 작용하는 치 료학적 제제의 확인과 관련된다. 이의 예는 탁산 뿐만 아니라 토포이소머라제 I 억제제의 캄토테신계도 포함한다. 이들 두 예상으로부터, 유사분열 키네신은 신규한 항암제를 위한 매력적인 표적이 된다.
유사분열 키네신은 유사분열 방추 뿐만 아니라 다른 미세관 구조, 예를 들면, 신경 돌기의 일반적인 부분의 조립 및 기능을 위해 필수적인 효소이다. 유사분열 키네신은 유사분열의 모든 단계에 걸쳐 필수적인 역할을 한다. 이들 효소는 ATP를 가수분해함으로써 방출되는 에너지를 미세관을 따르는 지시된 세포 기관의 움직임을 추진하는 기계학적 힘으로 변형시키는 "분자 모터"이다. 이러한 일에 충분한 촉매적 도메인은 약 340개의 아미노산의 조밀한 구조이다. 유사분열 동안, 키네신은 미세관을 유사분열 방추인 양극 구조로 구성한다. 키네신은 방추 미세관을 따르는 염색체의 움직임 뿐만 아니라 유사분열의 특정한 단계와 관련된 유사분열 방추에서의 구조적 변화를 매개한다. 유사분열 키네신 기능의 실험적 혼돈은 유사분열 방추의 기형 또는 기능장애를 유발하고 종종 세포 주기의 정지 또는 세포 죽음을 야기한다.
확인된 유사분열 키네신 중에 KSP가 있다. KSP는 역평행 호모다이머(homodimer)로 구성된 양극성 호모테트라머(homotetramer)로 조립되는 플러스 엔드(plus end)-지시된 미세관 모터의 진화적으로 보존된 키네신 서브패밀리에 속한다. 유사분열 동안 KSP는 유사분열 방추의 미세관과 연합한다. 사람 세포에 대한 항 KSP 지시된 항체 미세주사는 전기 중 방추 극 분리를 막고, 단극성 방추를 증가시키고 유사분열 정지 및 예정된 세포의 사멸(programmed cell death)을 야기한다. 사람이 아닌 다른 유기체에서의 KSP 및 관련 키네신은 역평행 미세관을 다발짓고 이들을 서로 상대적으로 밀어내서 두 방추의 극이 서로 떨어지도록 한다. KSP는 또한 후기 B에서 방추를 연장시키고 미세관을 방추 극에 집중시키는 일을 매개할 수 있다.
사람 KSP(또한 HsEg5라고 불리움)는 문헌[참조: Blangy, et al., Cell, 83 : 1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39: 1635-42 (1996); Galgio et al., J. Cell Biol., 135: 339-414 (1996); Blangy, et al., J. Biol. Chem., 272: 19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40: 174-82 (1998); Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 111: 2551-61 (1998); Kaiser, et al., JBC 274: 18925-31 (1999); GenBank accession numbers: X85137, NM004523 and U37426]에 기재되어 있고, KSP 유전자(TRIP5) 단편은 문헌[참조: Lee, et al., Mol. Endocrinol., 9: 243-54 (1995); GenBank accession number L40372]에 기재되어 있다. 제노푸스(Xenopus) KSP 동족체(Eg5) 뿐만 아니라 드로소필라(Drosophila) K-LP61 F/KRP 130가 공지되어 있다.
특정 퀴나졸리논이 KSP 억제제로서 최근 기재되었다[참조: 국제특허공개공보 제WO 01/30768호, 2001년 5월 3일].
유사분열 키네신은 신규한 유사분열 화학요법제의 발견 및 개발에 매력적인 표적이다. 따라서, 본 발명의 목적은 유사분열 키네신 KSP의 억제에 유용한 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 세포 증식성 질환의 치료, KSP 키네신 활성과 관련된 장애의 치료 및 KSP 키네신의 억제에 유용한 디하이드로피롤 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I로서 도시될 수 있다:
Figure 112006010751150-PCT00001
도 1은 화합물 2-5의 ORTEP 도면이다.
도 2는 화합물 3-1의 ORTEP 도면이고, 도면의 단순화를 위해 수소 원자를 표시하지 않았다.
본 발명의 화합물은 유사분열 키네신 억제에 유용하고, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체로서 도시된다:
화학식 I
Figure 112006010751150-PCT00002
위의 화학식 I에서,
a는 0 또는 1이고;
b는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은
1) 수소,
2) C1-C10 알킬,
3) C1-C10 알킬-O-Rd,
4) C2-C10 알케닐-O-Rd,
5) C2-C10 알키닐-O-Rd,
6) (C1-C6-알킬렌)nC3-C8 사이클로알킬-O-Rd,
7) C1-C10 알킬-(C=O)bNRcRc',
8) C2-C10 알케닐-(C=O)bNRcRc',
9) C2-C10 알키닐-(C=O)bNRcRc',
10) (C1-C6-알킬렌)nC3-C8 사이클로알킬-(C=O)bNRcRc',
11) C1-C10 알킬-S(O)m-Rd,
12) C2-C10 알케닐-S(O)m-Rd,
13) C2-C10 알키닐-S(O)m-Rd 및
14) (C1-C6-알킬렌)nC3-C8 사이클로알킬-S(O)m-Rd로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 R6으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로
1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C02H,
4) 할로,
5) CN,
6) OH,
7) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
8) Oa(C=O)bNR8R9,
9) S(O)mRa 및
10) S(O)2NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R5는
1) 수소,
2) (C=O)aObC1-C10 알킬,
3) (C=O)aOb아릴,
4) C02H,
5) 할로,
6) CN,
7) OH,
8) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
9) Oa(C=O)bNR8R9,
10) S(O)mRa,
11) S(O)2NR8R9 및
12) -OPO(OH)2로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 독립적으로
1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10 알케닐,
4) C2-C10 알키닐,
5) (C=O)aOb 헤테로사이클릴,
6) C02H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR8R9,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR8R9,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R8R9,
17) (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬 및
18) -OPO(OH)2로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은
1) (C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) 옥소,
4) OH,
5) 할로,
6) CN,
7) (C2-C10)알케닐,
8) (C2-C10)알키닐,
9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
13) C(O)Ra,
14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
15) C(O)H,
16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
17) (C=O)rN(Rb)2,
18) S(O)mRa,
19) S(O)2N(Rb)2 및
20) -OPO(OH)2로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, C02H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소, NO2 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10 알킬,
3) (C=O)ObC3-C8 사이클로알킬,
4) (C=O)Ob아릴,
5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
6) C1-C10 알킬,
7) 아릴,
8) C2-C10 알케닐,
9) C2-C10 알키닐,
10) 헤테로사이클릴,
11) C3-C8 사이클로알킬,
12) S02Ra 및
13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
R8 및 R9는 이들에 결합된 질소와 함께, 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R10은 F 및 -CH2F로부터 선택되고;
R13은 H 및 -CH2F로부터 선택되고, 단 t가 1인 경우 R13은 H이고;
Rox는 존재하지 않거나 옥소이고;
Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rb는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬, (C=O)아릴, (C=O)헤테로사이클릴, (C=O)NReRe' 또는 S(O)2Ra로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rc'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, NH2, OH, ORa, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬, (C=O)아릴, (C=O)헤테로사이클릴, (C=O)NReRe', S(O)2Ra 및 -(C1-C6)알킬-N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서 알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
Rc 및 Rc'는 이들에 결합된 질소와 함께, 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rd는 H, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알킬-N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서 알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Re 및 Re'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
Re 및 Re'는 이들에 결합된 질소와 함께, 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체로서 도시된다:
Figure 112006010751150-PCT00003
위의 화학식 II에서,
a, b, m, r, s, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Re 및 Re'는 상기 화학식 I의 화합물에서 기재된 바와 같고,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로
1) 할로,
2) OH 및
3) ObC1-C6 퍼플루오로알킬로부터 선택되고;
R5는
1) 수소,
2) 할로,
3) OH 및
4) ObC1-C6 퍼플루오로알킬로부터 선택되고;
R7은
1) (C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) 옥소,
4) OH,
5) 할로,
6) CN,
7) (C2-C10)알케닐,
8) (C2-C10)알키닐,
9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
13) C(O)Ra,
14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
15) C(O)H,
16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
17) C(O)N(Rb)2,
18) S(O)mRa 및
19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, C02H, CN, O (C=O)C1-C6 알킬, 옥소, N02 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체로서 도시된다:
Figure 112006010751150-PCT00004
위의 화학식 III에서,
Rl 및 R2는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체로서 도시된다:
Figure 112006010751150-PCT00005
위의 화학식 IV에서,
Rl 및 R2는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 특정한 예는
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]- N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2R,4R)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2S,4S)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸-1-옥시도피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드 및
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 특정한 예는
Figure 112006010751150-PCT00006
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
Figure 112006010751150-PCT00007
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
Figure 112006010751150-PCT00008
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
Figure 112006010751150-PCT00009
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2R,4R)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 또는
Figure 112006010751150-PCT00010
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 면[참조: E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compouds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190]을 갖을 수 있고, 광학 이성체를 포함한 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물과 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머로서 존재할 수 있고, 이러한 모든 입체이성체는 본 발명에 포함된다. 또한, 본원에 공지된 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있고, 하나의 토오토머 구조만 기재되어 있더라도 두 가지 토오토머 형태가 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
임의의 변수(예, R4, R7 등)가 어떠한 구성원에서 1회 이상 발생하는 경우, 각 발생에서의 정의는 모든 다른 발생과 독립적이다. 또한, 치환체 및 변수의 배합은 오직 이러한 배합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 치환체에서 환 시스템으로 그어진 선은 임의의 치환가능한 환 원자에 결합될 수 있는 결합 을 나타낸다. 환 시스템이 다환식인 경우, 결합은 오직 근접한 환 상의 적합한 임의의 탄소원자에 결합되는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물 상의 치환체 및 치환체 패턴은 화학적으로 안정한 화합물을 제공하는 당해 분야의 숙련자에 의해 선택될 수 있고 당해 분야의 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 기재된 방법으로 시중에서 쉽게 구입할 수 있는 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다. 치환체 자신이 하나 이상의 그룹으로 치환되는 경우, 이들 다중 그룹은 안정한 구조를 야기하는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있다. "하나 이상의 치환체로 임의로 치환된"은 "적어도 하나의 치환체로 임의로 치환된"과 동일하고 각 경우 바람직한 양태는 0 내지 3개의 치환체를 갖을 것이다.
본원에서, "알킬"은 특정한 수의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 그룹을 모두 포함한다. 예를 들면, "C1-C10 알킬"의 C1-C10는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소를 직쇄 또는 측쇄 배열로 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면,"C1-C10 알킬"은 특정하게 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 특정한 수의 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들면,"사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 용어 "사이클로알킬"은 바로 위 에 기재된 그룹을 포함하고 추가로 모노사이클릭 불포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 예를 들면, 본 양태에 정의된 바와 같은 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로부테닐 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 특정한 수의 탄소원자를 갖는 탄화수소 다이라디칼(diradical) 그룹을 의미한다. 예를 들면, "알킬렌"은 -CH2-, -CH2CH2- 등을 포함한다.
구 "C1-C6 아르알킬" 및 "C1-C6 헤테로아르알킬"에서 사용되는 경우 용어 "C1-C6"은 잔기의 알킬 부분을 의미하고 잔기의 아릴 및 헤테로아릴의 원자수를 의미하지 않는다.
"알콕시"는 지시된 수의 탄소원자가 산소 브릿지를 통해 결합된 환식 또는 비환식 알킬 그룹을 의미한다. 따라서, "알콕시"는 상기 알킬 및 사이클로알킬의 정의에 포함된다.
탄소원자의 수가 특정화되어 있지 않는 경우, 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소원자와 하나 이상의 탄소 탄소 2중결합을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 환식 비-방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 하나의 탄소 탄소 2중결합이 존재하고, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 2중결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함 한다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 환식 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알케닐 그룹이 지시되는 경우 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 탄소 3중결합을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 3개 이하의 탄소-탄소 3중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3-메틸부티닐 등을 포함한다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 환식 부분은 3중 결합을 포함할 수 있고, 치환된 알키닐 그룹이 지시되는 경우 치환될 수 있다.
특정 예에서, 치환체는 (C0-C6)알킬렌-아릴처럼 0을 포함하는 탄소수의 범위로 정의될 수 있다. 아릴이 페닐을 취하는 경우, 이 정의는 페닐 자신 뿐만 아니라 -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph 등을 포함한다.
본원에서, "아릴"은 각 환의 원자수가 7 이하이고 하나 이상의 환이 방향족인 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 환을 의미한다. 이러한 아릴 원소의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 바이페닐을 포함한다. 아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나 이상의 환이 비-방향족인 경우, 결합은 방향족 환을 경유한다.
본원에서, 용어 "헤테로아릴"은 각 환의 원자수가 7 이하이고 하나 이상의 환이 방향족이고 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 환을 의미한다. 이 러한 본 정의의 범위에서 헤테로아릴 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함한다. 하기 헤테로사이클의 정의와 같이 "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함한다. 헤테로아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나의 환이 비방향성이거나 헤테로원자를 포함하지 않는 경우, 결합은 각각 방향족 환 또는 헤테로원자를 함유하는 환을 경유한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하고 바이사이클릭 그룹을 포함한다. 따라서, "헤테로사이클릴"은 상기 기재된 헤테로아릴 뿐만 아니라 이의 디하이드로 및 테트라하이드로 동족체를 포함한다. "헤테로사이클릴"의 추가의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도o피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라 졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-온일, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 티아졸릴, 디하이드록사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐, 및 이의 N-옥사이드를 포함한다. 헤테로사이클릴 치환체의 결합은 탄소원자 또는 헤테로원자를 경유하여 발생한다.
바람직하게는, 헤테로사이클은 2-아제피논, 벤즈이미다졸릴, 2-디아자피논, 이미다졸릴, 2-이미다졸리디논, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 2-피페리디논, 2-피리미디논, 2-피롤리디논, 퀴놀리닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 티에닐로부터 선택된다.
당해 분야의 숙련자들에 의해 인식되는 바와 같이, 본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 달리 특정하게 기재되지 않는 한 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예 를 들면, (C1-C6)알킬은 OH, 옥소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노 또는 헤테로사이클릴, 예를 들면, 모르폴리닐, 피페리디닐 등으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 하나의 치환체가 옥소이고 다른 치환체가 OH인 경우, 정의로 -(C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O) 등이 포함된다.
특정한 예에서, R8 및 R9; Rc 및 Rc'; 및 Rf 및 Rf'는 이들에 결합된 질소와 함께, 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 임의로 R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다고 정의된다. 따라서, 헤테로사이클의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 다음 화합물을 포함하고, 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 치환체 하나 이상(양태에서는, 1, 2 또는 3개)으로 임의로 치환될 수 있음을 유념한다:
Figure 112006010751150-PCT00011
특정한 예에서, Rd 및 Rd'는 이들에 결합된 인과 함께, 질소 이외에 NRe, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 따라서, 헤테로사이클의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 다음 화합물을 포함하고, 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 치환체 하나 이상(양태에서는, 1 또는 2개)으로 임의로 치환될 수 있음을 유념한다:
Figure 112006010751150-PCT00012
하나의 양태에서, R1은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R3은 C1-C10 알킬-O-Rg 및 -C1-C10 알킬-NRfRf'로부터 선택되고, R10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R4는 독립적으로 할로겐 및 OH로부터 선택된다. 추가의 양태에서, n은 2이고, R4는 독립적으로 할로겐으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R5는 독립적으로 H, 할로겐 및 OH로부터 선택된다.
하나의 양태에서, t는 1이고, R10은 플루오로이고, R13은 H이다.
또다른 양태에서, t는 0이고, R13은 플루오로메틸이다.
하나의 양태에서, Rox는 존재하지 않는다.
화학식 I의 화합물의 유리 형태 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체가 포함된다. 본원에 예시된 일부 특정한 화합물은 아민 화합물의 양자를 얻은 염이다. 용어 "유리 형태"는 염이 아닌 형태의 아민 화합물을 의미한다. 포함되는 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 특정한 화합물의 예로서 예시된 예 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 모든 일반적인 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 기재된 특정한 염 화합물의 유리 형태는 당해 분야의 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들면, 유리 형태는 적합한 희석 수성 염기 용액, 예를 들면, 희석 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨으로 염을 처리함으로써 발생시킬 수 있다. 유리 형태는 이들 각각의 염이 특정한 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용매에서의 용해도에서 다소 상이할 수 있지만, 다른 점에서 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 이들의 각각의 유리 형태와 약 제학적으로 동일하다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로 염기성 화합물의 염은 이온교환크로마토그래피, 또는 유리 염기와 화학량 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기 산의 적합한 용매 또는 다양한 용매의 조합 중 반응에 의해 제조된다. 유사하게 산성 화합물의 염은 적절한 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 형성된다.
따라서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 염기성 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시킴으로써 형성되는 본 발명의 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 예를 들면, 통상적인 비독성 염은 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것들 뿐만 아니라 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 트리플루오로아세트산 등으로 부터 제조된 염들을 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간 염, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포 함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 발생한 치환을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인 카페인, 콜린, N,Nl-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메트아민 등의 염을 포함한다.
상기 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 일반적인 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 문헌[참조: Berg et al.,"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19]에 보다 완전히 기재되어 있다.
또한, 생리학적 조건하에 화합물 중의 양자를 잃은 산성 잔기, 예를 들면, 카복실 그룹이 음이온일 수 있고, 이 전기적 전하는 내부적으로 양자를 얻거나 알킬화된 염기성 잔기, 예를 들면, 4급 질소 원자의 양이온 전하에 대해 내부적으로 균형을 잃을 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 잠재적인 내부 염 또는 양쪽성이온임을 주의한다.
반응식 및 실시예에서 사용된 약칭을 하기 기재한다:
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
CSP HPLC 키랄 정지상 고성능 액체크로마토그래피
DAST (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
IPAC 이소프로필 아세테이트
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MsCI 메탄설포닐클로라이드
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라지드
NOE 핵 오버하우저 효과
PTC 상 전이 촉매
TBSC1 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나 실험 방법에서 예시된 다른 표준 조작 이외에 하기 반응식에서 나타나는 바와 같은 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 하기 도시된 반응식은 도시된 목적을 위해 열거된 화합물 또는 사용된 특정한 치환체로써 제한되지 않는다. 반응식에 나타난 치환체의 수는 청구항에 사용된 것과 필수적으로 연관되지 않으며, 종종 명쾌함을 위하여 상기 화학식 I의 정의하에 다중 치환체가 허용되는 화합물에 단일 치환체가 결합되는 것으로 나타난다.
반응식
반응식 A에서 나타나는 바와 같이, 키 2,2-이치환된 디하이드로피롤 중간체 A-8은 쉽게 구입할 수 있는 적합하게 치환된 α-페닐글리신으로부터 수득할 수 있다. 문헌[참조: Van Betsbrugge et. al., Tetrahedron, 1997, 53, 9233-9240]에 기재된 방법에 따라 α-알릴-α-페닐글리신 A-3을 제조한다. 에스테르의 환원 및 카보닐디이미다졸의 환형화가 A-4를 제공한다. 알릴계 올레핀의 루테늄 산화 후, 에스테르 형성 및 질소의 알킬화는 중간체 A-5를 제공한다. 환형화 및 탈카복실화는 중간체 A-6를 야기한다. 그 후, 환 카보닐을 적합하게 치환된 페닐 잔기를 포함하는데 사용된다. 후차적인 비누화 및 산소 보호가 보호된 중간체 A-8을 야기한다. A-8의 에난티오머는 종종 키랄 크로마토그래피 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 그 후, 환 질소를 트리포스젠과 반응시켜 활성화된 카보닐 클로라이드 A-9를 제조한다.
반응식 B는 N-보호된 피페리돈으로 출발하는, 플루오르화된 아미노피페리딘 B-5의 제조를 도시한다. 시스 및 트랜스 디아스테레오머 쌍은 종종 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 에난티오머는 종종 키랄 크로마토그래피 기술을 사용하여 분리될 수 있다.
반응식 C에 도시된 바와 같이, 그 후, 플루오르화된 아미노피페리딘은 디하이드로피롤 중간체 A-9와 반응하여 본 발명의 화합물 C-1을 제공한다.
반응식 D는 2-플루오로메틸-4-아미노피페리딘 화합물의 제조 및 이들 그룹의 본 발명의 화합물로의 포함을 도시한다. 중간체 D-3의 측쇄 하이드록실의 플루오르 교체는 종종 목적하는 중간체 D-4 및 환 동족 화합물 D-5를 모두 야기함을 참고한다. 이들 중간체 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
반응식 E은 7원 환 이성체가 제조되지 않는, 2-플루오로메틸-3-아미노피페리딘 화합물의 대안적인 제조를 도시한다.
반응식 F 및 G에 도시된 바와 같이, A-9의 하이드로일 잔기는 다양한 시약을 사용하는 알킬화를 겪을 수 있다.
반응식 H에 도시된 바와 같이 화합물 C-1의 하이드록실 잔기를 적합하게 치환된 아민으로 교체하는 것은 상응하는 알데히드 H-1를 통해 수행되고 환원적인 알킬화는 본 발명의 화합물 H-2를 야기한다.
반응식 I은 본 발명의 2-일치환된 디하이드로피롤 화합물의 합성을 도시한다. 중간체 I-7의 메틸이미다졸릴 잔기의 제조 및 아미노피페리딘의 교체는 본 발명의 화합물 I-8을 제공한다.
반응식 J는 본 발명의 화합물 J-3 및 J-4를 제공하는 2-알킬 측쇄의 동일화를 도시한다.
반응식 K 내지 M은 중간체 알데히드 H-1로 출발하는 C-2 알킬 측쇄의 추가적인 개질을 도시한다. 따라서, 반응식 K에서, 알데히드 H-1는 그리냐드 시약, 예를 들면, 알킬 그리냐드로 처리되어 하이드록시 화합물 K-1를 제공한다.
반응식 L은 C-2 측쇄의 동일화를 도시한다. 알데히드 H-1를 포스포노아세테이트로 처리한 후, 컨쥬게이티드 이중결합을 환원하여 에스테르 L-1을 제공한다. 후차적인 에스테르의 환원 및 알코올의 산화는 알데히드 L-3을 제공하고, 이를 적합하게 치환된 아민으로 환원적으로 알킬화하여 본 발명의 화합물 L-4를 제공할 수 있다. L-4의 추가의 알킬화가 또한 도시된다.
반응식 M은 C-2 측쇄의 플루오르화 및 상응하는 트리플레이트와 나트륨 아지드의 교체를 통한 하이드록실 잔기의 아민으로의 후차적인 변환을 도시한다. 반응식 N은 디플루오로메틸 잔기의 C-2 측쇄로의 포함을 도시한다.
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용도
본 발명의 화합물은 다양한 분야에 응용된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 유사분열은 다양한 방식으로 변형될 수 있는데, 즉, 유사분열 경로 중의 성분 활성을 증가시키거나 감소시킴에 의해 유사 분열에 영향을 줄 수 있다. 다르게 언 급하면, 평형 상태를 방해하거나 특정 성분을 억제하거나 활성화시킴에 의해 유사분열은 영향받을 수 있다(예를 들어, 붕괴). 유사한 방법을 사용하여 유사분열을 변화시킬 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 유사분열 방추사 형성을 조절함에 따라서 유사분열에서 세포 주기를 정지시켜 연장시키는데 사용된다. 본원에서, "조절한다"함은 방추사 형성을 증가시키고 감소시킴을 포함하는, 유사분열 방추사 형성을 변화시킴을 의미한다. 본원에서, "유사분열 방추사 형성"은 유사분열 키네신에 의해 미세관이 양극 구조로 구성됨을 의미한다. 본원에서, "유사분열 방추사 기능부전"이라 함은 유사분열 정지 및 단일 극성 방추사 형성을 의미한다.
본 발명의 화합물은 유사분열 키네신에 결합하고/하거나 키네신의 활성을 조절하는데 유용하다. 바람직한 양태에서, 유사분열 키네신은 유사분열 키네신 bimC 아부류의 구성원이다[문헌참조: 미국 특허 제6,284,480호(칼럼 5)]. 추가의 바람직한 양태에서, 유사분열 키네신은 사람 KSP이지만 다른 유기체 기원의 유사분열 키네신의 활성은 또한 본 발명의 화합물에 의해 조절될 수 있다. 본원에서, 조절이란 극방추사 분리를 증가시키거나 감소시켜 유사분열 극방추사의 기형, 즉 탈구시키거나 유사분열 방추사를 형태적으로 변화시킴을 의미한다. 또한, 이들 목적을 위해 KSP의 변형체 및/또는 단편이 KSP의 정의내에 포함된다. 추가로, 기타 유사분열 키네신은 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 세포 증식 질환을 치료한다. 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환 상태는 암(추가로 하기에서 논의됨), 자가 면역 질환, 관절염, 이식 거부, 장염 질환, 의료 행위(수술, 혈관성형술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)후 유도된 증식을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 몇몇 경우에, 세포는 과증식 또는 저증식 상태(비정상적인 상태)로 존재하지 않을 수 있지만 여전히 치료가 요구되는 것으로 평가된다. 예를 들어, 상처 치유동안에, 세포는 정상적으로 증식할 수 있지만 증식이 요구될 수 있다. 유사하게, 상기 논의된 바와 같이 농업 분야에서 세포는 정상적인 상태로 존재할 수 있지만 농작물의 증식을 직접 증진시키거나 농작물에 역효과를 발생시키는 식물 또는 유기체의 증식을 억제함에 의해 농작물을 증대시키기 위한 증식 조절이 요구될 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본원 발명은 이들 장애 또는 상태중 어느 하나를 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 세포 또는 개체에 적용함을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 특히 피부, 유방, 뇌, 경부암, 고환암 등과 같은 고형 종양을 포함하는 암의 치료에 유용한 것으로 사료된다. 보다 특히, 암본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 하기의 암들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 심장: 육종(혈관 육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암(편평 세포, 미분화된 소형 세포, 미분화된 대형 세포, 선암종), 치조(세기관지)암, 세기관지 선종, 육종, 임파종, 연골 과오종, 중피종; 위장관: 식도(편평 세포암, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 장펩티드 종), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 위장관: 신장(선암종, 윌름 종양[콩팥모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 전이 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 장 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선모양 종양, 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 에윙 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다중 골수종, 악성 대형 세포 종양 척삭종, 골크론종(연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모종, 연골근섬유종, 유골골종 및 대형 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종[송과체종], 아교모세포종 다형태, 핍지교종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과진: 자궁(자궁속 암종), 자궁목(자궁목 암종, 전구 종양 자궁목 형성이상), 난소(난소암[장액낭선암종, 점액낭선암종, 미분류 암종], 과립막 힘줄 세포 종양, 버팀 세포 종양, 난소생식세포종, 악성 기형종), 음문(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질내(청명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도 육종(배아 횡문근육종), 자궁관(암종); 혈액: 혈액(골수형 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다중 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨 질환, 비호지킨 림프종[악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 형성이상 nevi, 지방종, 혈관종, 피 부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신선: 신경모종. 따라서, 본원에 제공된 바와 같은 용어 " 암세포"는 당해 동정된 증상중 하나를 앓는 세포를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 미국 특허 제6,284,480호에 기재된 바와 같이 bimC 키네신 아그룹의 진균류 구성원의 활성을 조절함에 의해 항진균 제제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 약제 관행에 따라 단독 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 약제학적 조성물중에 배합하여 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있다. 당해 화합물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하내, 직장내 및 국소 투여경로를 포함하는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 입제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀젤 또는 시럽 또는 엘릭시르제일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 있어서 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 당해 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 정교하고 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 입제 및 붕해제; 예를 들어, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 제피되지 않을 수 있거나 이들은 약물의 불쾌한 맛을 차단하고 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간동안 작용을 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 제피될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 수용성 맛 차단 물질 또는 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 경질 젤라틴 캅셀제(여기서, 활성 성분은 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고형 희석제와 혼합된다)로서 또는 연질 젤라틴 캅셀제(여기서, 활성 성분은 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 또는 유성 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 수용성 담체와 혼합된다)로서 제공될 수 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 당해 부형제는 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁화제이고 분산제 또는 습윤제는 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들어, 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르와 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 슈크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁제는 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시켜 제형화할 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 제시된 바와 같은 감미제 및 방향제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 당해 조성물은 부틸화된 하이드록시아니졸 또는 알파-토코페롤과 같은 산화방지제를 첨가하여 방부 처리될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁제의 제조에 적합한 분산성 산제 및 입제는 분산제 또는 습윤화제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기 언급된 것들로서 예시되었다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 방향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 당해 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 방부 처리될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유제 형태로 존재할 수 있다. 유상은 식물성유, 예를 들어, 올리브유 또는 아카리스 오일 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 및 당해 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제, 방향제, 방부제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로스와 제형화될 수 있다. 당해 제제는 또한 진통제, 방부제, 방향제 및 착색제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
당해 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수용액 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.
멸균 주사용 제제는 또한 활성 성분이 오일상에 용해되는 멸균 주사용 수중유 미세유제일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두 오일 및 레시틴의 혼합물에 용해될 수 있다. 이어서 유액을 물과 글리세롤 혼합물에 도입하고 미세유제를 형성하도록 가공한다.
주사 용액 또는 미세유제는 국부 협측 주사에 의해 환자의 혈류로 도입될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 일정한 혈류 농도를 유지하는 방식으로 용액 또는 미세유제를 투여하는 것이 이로울 수 있다. 당해 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다. 당해 장치의 예는 Deltec CaDD- PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프이다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 주사용 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제 형태로 존재할 수 있다. 당해 현탁제는 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄 디올중의 용액으로서 멸균 주사용 용액 또는 현탁제일 수 있다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위해, 임의의 브랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있고 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함한다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 온도에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장내에서 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극 부형제와 약물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 당해 물질은 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
국부적인 사용을 위해, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용제 또는 현탁제등이 사용된다. 이러한 응용을 위해, 국부 적용은 구강 세척제 및 치약을 포함한다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국부 사용을 통해 또는 당업자에게 널리 공지된 경피 피부 패취 형태를 사용한 경피 경로를 통해 비 강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는 투여 섭생 전반에 걸쳐서 간헐적 투여 보다는 연속 투여이어야만 한다.
본 발명에 따른 화합물이 사람 대상체에 투여되는 경우, 하루 투여량은 일반적으로 담당 의사에 의해 결정되고 일반적으로 투여량은 연령, 체중, 성별 및 환자 각각의 반응 뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 다양하다.
하나의 예시적인 응용에서, 적합한 양의 화합물은 암 치료를 받고 있는 포유동물에게 투여된다. 투여량은 하루 약 0.1mg/kg 체중 내지 약 60mg/kg 체중, 바람직하게는 하루 0.5mg/kg 체중 내지 약 40mg/kg 체중이다.
공지된 치료제 및 항암제와 배합된 본 발명의 화합물이 또한 유용하다. 예를 들어, 공지된 치료제 및 항암제와 배합된 본 발명의 화합물이 유용하다. 기타 항암제 또는 화학치료제와 현재 기재된 화합물의 배합은 본 발명의 범위내에 있다. 당해 제제의 예는 문헌[참조: Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에 기재되어 있다. 당업자는 약물 및 관련된 암의 특성을 기준으로 제제의 배합물이 유용할 수 있을지를 식별할 수 있다. 당해 항암제는 하기의 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 에스트로겐 수용체 조절제. 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포성장억제제, 증식 억제제, 페닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-Coa 리덕타제 억제제 및 기타 혈관형성 억제제, 세포 증식 및 생존 시그날 전달 억제제 및 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제. 본 발명의 화합물은 특히 방사선 치료와 함께 투 여되는 경우 유용하다.
"세포독성제/세포성장억제제"는 주로 직접 세포의 기능을 방해하거나 세포 유사분열을 방해하거나 억제함에 의해 세포사를 유도하거나 세포 증식을 억제하는 화합물을 언급하고 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 저산소증 활성화 화합물, 미세관 억제제/미세관 안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 유사분열 진행과 관련된 키나제의 억제제, 항대사물질, 생물학적 반응개질제; 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테오좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 포함한다.
세포 독성제의 예는 세르테네프, 카섹틴, 이포스파미드, 티소네르민, 로니다민, 카보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모듈시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-mu-(헥산-1,6-디아민)-mu-[디아민-플라티늄(II)]비스[디아민(클로로)플라티늄 (II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스퍼민, 아르세닉 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신[참조: 제WO 00/50032호]을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물에 대한 용어 "투여" 및 이의 변형체(예를 들어, 화합물을 "투여하는")는 당해 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 동물계에 도입함을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 기타 활성 제제(예를 들어, 세포 독성제 등)와 배합되어 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형체는 각각 화합물 또는 이의 프로드럭 및 기타 제제의 동시 및 연속 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분을 배합하여 직간접적으로 배합된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "암을 치료하는" 또는 "암의 치료"는 암 증상이 있는 포유동물에게 투여함을 언급하고 암 세포를 사멸시킴에 의해 암 증상을 약화시키는 효과를 언급하고 또한 암의 성장 및/또는 전이를 억제시키는 효과를 언급한다.
한 양태에서, 제2 화합물로서 사용될 혈관형성 억제제는 티로신 키나제 억제제, 상피 유래 성장 인자의 억제제, 섬유아세포 유래 성장 인자의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP(매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단 제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나제 억제제, 카복시아미도트리아졸, 콤브레스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸카보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1 또는 VEGF에 대한 항체로부터 선택된다.
방사선 치료와 배합하고/하거나 하기의 화합물로부터 선택되는 화합물과 배합된 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 암의 치료 방법이 청구의 범위에 포함된다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포성장억제제, 증식 억제제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관형성 억제제, PPAR-γ효능제, PPAR-δ효능제, 고유 다중약물 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 제제, 호중성백혈구감소증의 치료에 유용한 제제, 면역학적 증진 약물, 세포 증식 및 생존 시그날 전달의 억제제, 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제 및 아폽토시스(apoptosis) 유도제.
본 발명의 또 다른 양태는 파클리탁셀 또는 트라스투주마브과 배합된 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 암 치료 방법이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하기의 화합물로부터 선택되는 화합물을 포함하는 암 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물을 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포성장 억제제, 증식 억제제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관 형성 억제제, PPAR-γ효능제, PPAR-δ효능제, 세포 증식 및 생존 시그날 전달의 억제제, 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제 및 아폽토시스 유도제.
본 발명의 당해 측면 및 기타 측면은 본원에 포함된 교시로부터 명백할 것이다.
분석
본원 실시예에 기재된 본 발명의 화합물은 하기에 기재된 분석법으로 시험하여 키네신 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 기타 분석법은 문헌에 공지되어 있고 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
I. 키네신 ATPase 시험관내 분석
사람 폴리 히스티딘 태그된 KSP 모터 도메인(KSP(367H))의 클로닝 및 발현
사람 KSP 모터 도메인 작제물의 발현용 플라스미드는 주형으로서 pBluescript 전장 사람 KSP 작제물을 사용하여 PCR에 의해 클로닝하였다(문헌참조: Blangy et al., Cell, vol. 83, pp1159-1169, 1995). N-말단 프라이머 5'-GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (서열 1) 및 C-말단 프라이머 5'-GCAACGCTCGAGTCAGTGAT GATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT (서열 2)을 사용하여 모터 도메인 및 넥 링커 영역을 증폭시켰다. PCR 생성물을 AseI 및 XhoI로 분해하고 pRSETa(Invitrogen)의 NdeI/XhoI 분해 생성물에 연결하고 이. 콜리 BL21(DE3)을 형질전환시켰다.
세포를 37℃에서 OD600이 0.5가 될때까지 성장시켰다. 배양물을 실온으로 냉 각시킨 후 100μM의 IPTG을 사용하여 KSP의 발현을 유도하였고 밤새 배양을 계속하였다. 세포를 원심분리하여 펠렛화하고 빙냉 PBS로 1회 세척하였다. 펠렛을 신속 동결시키고 -60℃에서 저장하였다.
단백질 정제
세포 펠렛을 빙상에서 해동시키고 용해 완충액(50mM K-HEPES, pH 8.0, 250mM KCl, 0.1% 트윈, 10mM 이미다졸, 0.5mM Mg-ATP, 1mM PMSF, 2mM 벤즈이미딘, 1x 완전한 프로테아제 억제제 칵테일(Roche))속에 현탁시켰다. 세포 현탁액을 10분 동안 빙상에서 1mg/ml의 리소자임 및 5mM b-머캅토에탄올로 10분 동안 항온처리한 후 초음파(3x 30초)처리하였다. 모든 후속 과정을 4℃에서 수행하였다. 용해물을 40분 동안 40,000x g에서 원심분리하였다. 상등액을 희석하고 완충액 A (50mM K-HEPES, pH 6.8, 1mM MgCl2, 1mM EGTA, 10mM Mg-ATP, 1mM DTT)의 SP 세파로스 칼럼(Phamacia, 5ml 카트릿지)로 로딩하고 완충액 A의 0 내지 750mM KCl 농도구배로 용출시켰다. KSP를 함유하는 분획물을 모으고 1시간 동안 Ni-NTA 수지(Qiagen)로 항온처리하였다. 수지를 완충액 B(PMSF 및 프로테아제 억제제 칵테일을 제외한 용해 완충액)으로 3회 세척함에 이어서 3회 15분 동안 항온처리하고 완충액 B로 세척하였다. 최종적으로, 수지를 항온처리하고 15분 동안 3회 완충액 C(pH 6.0인 것을 제외하고는 완충액 B와 동일함)으로 세척하고 칼럼에 충전시켰다. KSP를 용출 완충액(150mM의 KCl 및 250mM의 이미다졸을 제외하고는 완충액 B와 동일함)으로 용출시켰다. KSP 함유 분획물을 모으고 슈크로스중에 10%로 만들었고 -80℃에서 저장하였다.
소 뇌로부터 분리된 튜블린으로부터 미세관을 제조하였다. 정제된 튜블린(> 97% MAP 부재)을 1mg/ml에서 BRB80 완충액(80mM K-PIPES, 1mM EGTA, 1mM MgCl2, pH 6.8) 중의 10μM 파클리탁셀, 1mM DTT, 1mM GTP의 존재하에 37℃에서 중합시켰다. 수득한 미세관을 초원심분리하여 상등액을 제거함에 의해 비중합 튜블린으로부터 분리하였다. 미세관을 함유하는 펠렛을 BRB80 중의 10μM 파클리탁셀, 1mM DTT, 50㎍/ml 앰피실린 및 5㎍/ml의 클로람페니콜에서 약하게 현탁시켰다.
키네신 모터 도메인을 80mM K-HEPES (pH 7.0), 1mM EGTA, 1mM DTT, 1mM MgCl2 , 및 50mM KCl을 함유하는 완충액 중에서 23℃에서 미세관, 1mM ATP(1:1 MgCl2:Na-ATP) 및 화합물로 항온처리한다. 반응을 80mM HEPES 및 50mM EDTA의 최종 완충액으로 2 내지 10배로 희석하여 종료시킨다. ATP 가수분해 반응으로부터 유리된 포스페이트를, 켄치 A: 켄치 B가 2:1인 켄치 C 150㎕를 첨가하여 퀴날딘 레드/몰리브덴산암모늄 분석을 통해 측정한다. 켄치 A는 0.1mg/ml의 퀴날딘 레드 및 0.14%의 폴리비닐 알콜을 함유하고 켄치 B는 1.15M 황산 중의 12.3mM의 몰리브덴산암모늄 4수화물을 함유한다. 당해 반응물을 23℃에서 10분 동안 항온처리하고 포스포몰리브데이트 착물의 흡광도를 540nm에서 측정한다.
실시예에서 화합물 3-1, 4-2, 5-3, 5-4, 7-1, 7-2, 7-3, 8-6a/8-6b, 9-1, 10-2, 11-1, 12-1, 12-2 및 12-3을 당해 분석법에서 시험하여 IC50이 50μM 이하임을 밝혔다.
II. 세포 증식 분석
세포를 96웰 조직 배양 접시에 24, 28 및 72시간 동안 대수 증식을 허용하는 밀도로 분주하고 부착하도록 밤새 방치하였다. 다음 날, 화합물을 모든 플레이트에 10-포인트 절반 로그 적정으로 첨가한다. 각각의 적정을 3회 연속 수행하고 분석 전반에 걸쳐 DMSO 농도를 0.1%로 일정하게 유지시킨다. 단독의 0.1%의 DMSO 대조군을 또한 포함시켰다. 각각의 연속 화합물 희석물을 무혈청 배지로 만들었다. 분석물 중의 혈청의 최종 농도는 200μℓ 용적의 배지에서 5%이다. 20㎕의 알라마르 블루 염색 시약을 24, 48 또는 72시간째에 적정 플레이트상의 각각의 샘플 및 대조군 웰에 가한 후, 약물을 첨가하고 37℃에서 항온처리한다. 알라마르 블루 형광을, 530 내지 560 nm 파장 여기, 590nm 발광을 사용하여 CytoFluor II 플레이트 판독기상에서 6 내지 12시간 후에 분석한다.
X 축에 대해 화합물 농도를 플롯팅하고 Y 축 상에 각각의 적정점에 대한 세포 성장의 평균 % 억제를 플롯팅하여 세포독성 EC50을 유도한다. 단독의 비히클로 처리된 대조군 웰에서의 세포 성장은 분석물에 대해 100% 성장으로서 정의하고 화합물로 처리된 세포 성장은 당해 수치와 비교한다. 가정용 소프트웨어를 사용하고 대수 4-파라미터 곡선 적정을 사용하여 % 세포독성 값 및 굴곡점을 계산한다. % 세포독성은 다음과 같이 정의한다: % 세포독성:(형광대조군)-(형광샘플) x 100x(형광 대조군)-1. 굴곡점은 세포독성 EC50으로서 보고한다.
III. FACS에 의한 유사분열 억제 및 아폽토시스의 평가
FACS 분석을 사용하여 처리된 세포 집단에서 DNA 함량을 측정하여 세포의 유 사분열을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 화합물의 능력을 평가한다. 세포를 6cm2 조직 배양 접시당 1.4 x 106의 세포 밀도로 분주하고 밤새 부착하도록 방치한다. 이어서 세포를 비히클(0.1% DMSO) 또는 적정된 일련의 화합물로 8 내지 16시간 동안 처리한다. 처리후 세포를 지적된 시간에서 트립신 처리하여 수거하고 원심분리하여 펠렛화한다. 세포 펠렛을 PBS로 세정하고 70% 에탄올로 고정시키고 밤새 또는 그 이상동안 4℃에서 저장한다.
FACS 분석에 대해, 500,000개 이상의 고정된 세포를 펠렛화하고 흡입에 의해 70% 에탄올을 제거한다. 이어서 세포를 RNase A(50Kunitz 유니트/mℓ) 및 프로피듐 요오다이드(50㎍/mℓ)로 4℃에서 30분 동안 항온처리하고 벡톤 디킨슨 FACSCaliber를 사용하여 분석한다. 데이타(10,000개의 세포로부터)는 모드핏 세포 사이클 분석 모델링 소프트웨어(Verity Inc)를 사용하여 분석한다.
유사분열 억제에 대한 EC50은 x-축상에 화합물 농도를 플롯팅하고 y-축상에 각각의 적정점(프로피듐 요오다이드 형광에 의해 측정된 바와 같음)에 대한 세포 주기의 G2/M 상의 세포 비율을 플롯팅함에 의해 유도한다. 데이타 분석은 논리적 4-파라미터 곡선 피팅을 사용한 굴곡점을 계산하기 위해 시그마플롯 프로그램을 사용하여 수행한다. 굴곡점은 유사분열 억제에 대한 EC50으로서 나타낸다. 유사한 방법을 사용하여 아폽토시스에 대한 EC50을 측정한다. 여기서, 각각의 적정점(프로피듐 요오다이드 형광에 의해 측정된 바와 같음)에서 아폽토시스 세포의 %는 y-축 상에 플롯팅하고 상기된 바와 같이 유사한 분석을 수행한다.
VI. 단극 방추사를 검출하기 위한 면역형광 현미경
DNA, 튜블린 및 페리센트린을 면역형광 염색시키는 방법은 근본적으로 문헌[참조: Kapoor et al. (2000) J. Cell Biol. 150: 975-988]에 기재되어 있다. 세포 배양 연구를 위해, 세포는 조직 배양 처리된 유리 챔버 슬라이드상에 분주하고 부착하도록 밤새 방치한다. 이어서 세포를 4 내지 16시간 동안 목적하는 화합물로 항온처리한다. 항온처리가 완결된 후, 배지 및 약물을 흡입제거하고 챔버 및 개스킷을 유리 슬라이드로부터 제거한다. 이어서 세포를 표준 프로토콜에 따라 침투성이되도록 하고 고정화하고 세척하고 비특이적 항체로 차단한다. 파라핀 침지된 종양 부분의 파라핀을 크실렌으로 제거하고 차단하기 전에 에탄올 연속물을 통해 재수화시킨다. 슬라이드를 1차 항체(1:500으로 희석된 시그마로부터 구입된 마우스 모노클로날 항-α-튜블린 항체, 클론 DM1A; 1:2000으로 희석된 코방스로부터 구입한 래빗 폴리클로날 항-페리센트린 항체)로 4℃에서 밤새 항온처리한다. 세척 후, 슬라이드를 15㎍/ml로 희석된 접합된 제2 항체(튜블린에 대한 FITC 접합된 당나귀 항-마우스 IgG; 페리센트린에 대한 텍사스 레드-접합된 당나귀 항-래빗 IgG)로 실온에서 1시간 동안 항온처리한다. 이어서, 슬라이드를 세척하고 훽스트 33342를 사용하여 대비염색시켜 DNA를 가시화한다. 면역염색된 샘플을 Metamorph 탈나선 및 영상 소프트웨어를 사용하는 니콘 형광 현미경사에서 100x 오일 침지 대상과 함께 영상화한다.
하기에 제공된 실시예는 본 발명을 추가로 이해하는데 도움을 주고자 하는 것이다. 사용된 특정 재료, 종 및 조건은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 이의 정당한 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
Figure 112006010751150-PCT00029
단계 1: 4-알릴-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(1-4)
디에틸 에테르 600㎖ 중의 LAH 분말 15.8g(416mmol) 현탁액에 디에틸 에테르 75㎖ 중의 α-알릴-α-페닐글리신 에틸 에스테르(1-3)[문헌(참조: Van Betsbrugge et al., Tetrahedron, 1997, 53, 9233-9240)에 따라 제조] 18.3g(90mmol)을 부드럽게 환류시키면서 가하였다. 밤새 실온에서 교반 후, 반응을 물 27㎖, 15% NaOH 27㎖ 및 최종적으로 물 82㎖로 켄칭시켰다. 정량의 Na2SO4를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 고체를 여과하고 용액을 농축시켰다. 잔여물을 CH2C12 300㎖에 용해시키고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시켜 아미노 알코올을 무색 오일로서 수득하였다. 아미노 알코올(4.5g, 25mmol)을 CH2C12 50㎖에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그 후, 트리에틸아민 5.4㎖(53mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 4.5g(28mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 분리 깔대기에 붓고, 1M HCl, 물로 2회 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시켜 옥사졸리딘온(1-4)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물(1-4) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7.2(m, 5H), 6.6(s, 1H), 5.6-5.5(m, 1H), 5.2(m, 2H), 4.5(d, IH), 4.35(d, 1H), 28(m, 1H), 26(m, 1H) ppm.
단계 2: 디에스테르(1-5)
CH2Cl2 500㎖ 중의 화합물(1-4) 68g(334.6mmol) 용액을 -78℃로 냉각하고 오존을 담청색이 관찰될 때까지 발포하였다. 그 후, O2를 15분 동안 용액을 통해 발 포시킨 후, N2를 30분 동안 통과시켰다. 이 때, 디메틸 설파이드 491㎖(6.7mole)를 가하고, 용액을 실온으로 천천히 높이면서 밤새 교반한다. 휘발성물질을 회전 증말로 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 이 물질을 tBuOH 1ℓ에 현탁시키고 2-메틸-2-부텐 200㎖(1.9mole)를 가하였다. 그 후, 이 용액에 H2O 800㎖ 중의 NaH2P04 160g(1.33mole) 및 NaC102 70g(774mmol) 혼합물을 적가하였다. 첨가가가 완료된 후, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 층 분리 후, 유기물을 회전 증발로 농축시키고, 잔여물을 EtOAc에 용해시키고 반응물로부터의 수성 상과 분리 깔대기에 위치시켰다. 분리 후, 수성 상을 3회 EtOAc로 추출하고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시켜 90g 이하의 황색 고무를 수득하였다. 이 잔여물을 MeOH 500㎖에 현탁시키고, HCl 기체를 거의 환류될 때까지 발표시켰다. 그 후, 플라스크 뚜껑을 닫고 실온으로 냉각되도록 하면서 밤새 교반하였다. 휘발성물질을 회전 증발로 제거하고, 잔여물을 CH2C12 중의 실리카 겔 컬럼에 충전하고, EtOAc/헥산으로 용리시켜 메틸 에스테르를 담오렌지색 고무로서 수득하였다. 이 잔여물을 THF 500㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 3급-부틸 브로모아세테이트 32.6㎖(220.5mmol)를 가한 후, NaH 10.6g(60% 현탁액 264.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc으로 2회 추출하였다. 그 후, 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)으로 정제하여 화합물(1-5)을 진한 담황색 고무로서 수득하였다.
화합물(1-5) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7.3(m, 5H), 4.65(d, 1H), 4.55(d, 1H), 3.9(d, 1H), 3.65(s, 3H), 3.5(d, 1H), 3.35(d, 1H), 3.2(d, 1H), 1.4(s, 9H) ppm. Cl8H23NO6에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + Na : 372.1423. 실측치: 372.1412.
단계 3: 7a-페닐디하이드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3,6(5H)-디온(1-6)
-78℃에서 THF 150㎖ 중의 화합물(1-5) 18.6g(53mmol) 용액에 THF 중의 LiHMDS 1M 용액 58.6㎖(58.6mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc으로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 포름산 60㎖에 용해시키고 100℃ 에서 24시간 동안 가열하였다. 휘발성물질을 진공하에 제거하고 잔여물을 CH2Cl2/헥산/Et20로 분쇄하여 화합물(1-6)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
화합물(1-6) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.5-7.3(m, 5H), 4.7(d, 1H), 4.3(d, 1H), 4.2(d, 1H), 3.5(d, 1H), 3.1(d, 1H), 2.95(d, 1H), 2.9(d, 1H) ppm.
단계 4: 6-(2,5-디플루오로페닐)-7a-페닐-5,7a-디하이드로-lH-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온(1-7)
-78℃에서 THF 150㎖ 중의 화합물(1-7) 2.2g(10mmol) 현탁액에 THF 중의 NaHMDS 1M 용액 12.2㎖(12.2mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 용액을 0℃로 가온하고 1시간 동안 정치시켰다. 그 후, 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고 THF 10㎖ 중의 N-페닐비스(트리플루오로-메탄설폰이미드) 4.35g(12.2mmol) 용액을 가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc으로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 DME 75㎖ 및 물 18㎖에 용해시켰다. 이 혼합물에 LiCl 1.29g(30mmol), Na2CO3 3.2g(30mmol) 및 2,5-디플루오로페닐붕소산 4.8g(30mmol)을 가하였다. 그 후, 용액의 기체를 N2로 1분 동안 제거한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 630mg(0.5mmol)을 가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc으로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산)로 정제하여 화합물(1-7)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(1-7) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.5-7.3(m, 5H), 7.1-6. 9(m, 3H), 6.8(s, 1H), 4.9(d, 1H), 4.75(d, 1H), 4.5(d, 1H), 4.25(d, 1H) ppm. Cl8Hl3F2NO2에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 314.0987. 실측치: 314.0993.
단계 5: 2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤(1-8)
EtOH 15㎖ 및 3M NaOH 10㎖ 중의 화합물(1-7) 1.75g(5.6mmol) 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 EtOAc 및 염수와 함께 분리 깔대기에 넣었다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc으로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 염수로 2회 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 수득하였다. 이 플라스크에 CH2Cl2 30㎖, 이미다졸 1.5g(22.3mmol) 및 TBSCI 1.76g(11.7mmol)을 가하고, 수득된 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)으로 정제하여 화합물(1-8)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(1-8) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.6-7.3(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.75(s, 1H), 4.25(d, 1H), 4.1(d, 1H), 3.95(d, 1H), 3.75(d, 1H), 0.9 (s, 9H), 0.1(s, 3H), 0.05(s ; 3H) ppm.
단계 6: 중간체(1-8)의 에난티오머 분할
에난티오머의 분할을 키랄팩 ADⓒ5 10 x 50cm 컬럼[헥산(0.1% 디에틸아민 함유) 중 1% 이소프로판올, 150㎖/분]을 사용하는 크로마토그래피로서 수행하였다. 분석용 HPLC 분석[용리: 4 x 250mm 키랄팩 AD® 컬럼(헥산(0.1% 디에틸아민 함유) 중 1% 이소프로판올), 1㎖/분]은 제1 용리된 활성 에난티오머는 Rt=5.5분, 제2 에난티오머는 Rt=6.9분으로 나타내었다.
단계 7 :(2S)-2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카보닐 클로라이드(1-9)
0℃에서 THF 25㎖ 중의 트리포스젠 1.95g(6.6mmol) 용액에 THF 10㎖ 중의 화합물(1-8)의 제1 용리된 에난티오머 1.31g(3.3mmol) 및 트리에틸아민 915㎕(6.6mmol) 용액을 가하였다. 빙욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 및 EtOAc로 분리하고, 유기 용액을 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시켜 화합물(1-9)을 갈색 오일로서 수득하였다.
화합물(1-9) 데이타: C24H28ClF2NO2Si에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 464.1619. 실측치: 464.1625.
Figure 112006010751150-PCT00030
디에스테르(1-5)의 대안적인 합성
화합물(1-4) 14.8g(73mmol), 및 CH2Cl2 110㎖, CH3CN 110㎖ 및 물 320㎖의 2상 혼합물에 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트 약 200mg을 가하였다. 그 후, 나트륨 페리오데이트(85.6g, 400mmol)을 빠른 교반하에 1시간 동안 부분적으로 나누어서 가하였따. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 추가의 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 500㎖ 및 EtOAc 1.5ℓ로 희석하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과물을 분리 깔대기에 넣고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc으로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 농축시킨 후, 암갈색 고체를 MeOH 250㎖에 용해시키고 및 HCl(g)을 용액 온도가 35℃ 이상으로 증가하지 않는 속도로 용액을 천천히 통과시켰다. 5분 후, 반응물의 뚜껑을 닫고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 휘발성물질을 회전 증발기에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)으로 정제하여 메틸 에스테르 13.6g(58mmol)을 점성이 있는 오일로서 수득하였다. 그 후, 이 잔여물을 THF 200㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 3급-부틸 브로모아세테이트 10.3㎖(70mmol) 를 가한 후, NaH(60% 현탁액 70mmol) 2.8g을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 밤새 교반하고, 이를 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc으로 2회 추출하였다. 그 후, 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)으로 정제하여 화합물(1-5)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006010751150-PCT00031
단계 1: 메틸 4-메틸렌-2-페닐프롤리네이트(1B-2)
페닐 글리신 메틸 에스테르-HCl(100g) 수성 용액(300㎖)을 1ON NaOH를 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 수성 용액을 EtOAc(3 X 200㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물(56.7g, 344mmol)을 트리메틸오르토포르메이트(100㎖)에 용해시키고 벤즈알데히드(34.9㎖, 36.4g, 344mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응물을 Et20(200㎖)로 희 석하고, 물(3 X 50㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 MgS04 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이민 잔여물(26.8g, 100mmol) 1부를 디클로로메탄(240㎖)에 용해시키고 1ON NaOH 160㎖로 처리하고, 메트알릴 디클로라이드(50.0g, 400mmol) 및 Bu4NHS04(3.59g)로 희석하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 유기 용액 분리하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Et20/lN HCl(200㎖/200㎖)에 재용해시키고 2시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고 1ON NaOH를 사용하여 중화시켰다(pH 8). 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 x 200㎖). 배합된 유기 용액을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고 중화시켰다(pH 8). 이 혼합물을 EtOAc로 추출(3회)한 후, MgS04 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물(1B-2)을 수득하였다. 이 잔여물을 플래시 크로마토그래피(Si02 ; 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 화합물(1B-2)을 수득하였다.
화합물(1B-2) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.51(m, 2H), 7.42(m, 3H), 5.03(s, 1H), 4.95(s, 1H), 3.71(m, 5H), 3.41(m, 1H), 2.80(m, 1H) ppm.
단계 2: 7a-페닐디하이드로-lH-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3,6(5H)-디온(1-6)
THF(500㎖) 중의 LiAlH4(7.14g, 188mmol)를 0℃로 냉각하고 THF(50㎖) 중의 에스테르 화합물(1B-2)(10.2g, 47mmol) 용액으로 20분 동안 처리하였다. 30분 동 안 0℃에서 교반 후, 반응물을 조심스럽게 물(7.1㎖), 15% 수성 NaOH(7.1㎖) 및 H20(21.3㎖)를 가해 켄칭시켰다. 고체 Na2SO4를 가하고 혼합물 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔여물(8.2g, 43.3mmol)을 디클로로메탄(300㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(9.0㎖, 6.5g, 65.0mmol) 및 카보닐디이미다졸(9.14g, 56.4mmol)으로 처리하였다. 48시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고 추가로 정제하지 않았다. 디클로로메탄(200㎖) 중의 잔여물(1B-3)(9.2g, 42.8mmol) 용액을 -78℃로 냉각하고 오존을 청색이 관찰될 때까지 용액에 통과시켰다. 용액을 정화하고 디메틸설파이드(35㎖)로 처리하였다. 밤새 실온으로 점진적으로 가온한 후, 용액을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 Et2O로 분쇄하여 순수한 화합물(1-6)을 수득하였다.
화합물(1-6) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.5-7.3(m, 5H), 4.7(d, 1H), 4. 3(d, 1H), 4.2(d, 1H), 3.5(d, 1H), 3.1(d, 1H), 2.95(d, 1H), 2.9(d, 1H) ppm.
Figure 112006010751150-PCT00032
단계 1:(2R)-[(에톡시카보닐)아미노](페닐)아세트산(1C-2)
0℃의 THF 및 5N NaOH(10.6ℓ) 중의 (R)-(-)-2-페닐글리신(1C-1, 4kg)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트를 1시간에 걸쳐 내부 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 15분 동안 0 내지 10℃에서 에이징시키고 완료 여부를 분석하였다. 반응물을 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 37% HCl(pH=1이 될때까지, 2.3ℓ)로 켄칭시켰다. 톨루엔(20ℓ)을 가하고 교반/침전시키고 수성 층을 잘라내었다. 유기 층의 수율을 분석하고 용매를 톨루엔으로 교체하였다. 화합물(1C-2)의 슬러리를 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다.
(2R)-[(에톡시카보닐)아미노]-(페닐)아세트산: mp 154-156℃; ¹H NMR(CDCl3, 400 MHz)은 로타머의 1:1:1 혼합물을 나타내었다: δ=12.12(bs, 2H), 7.99(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45-7.32(m, 10H), 5.78(d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.41(d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.25(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12(m, 2H), 4.05(m, 2H), 1.24(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06(t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): δ=175. 1,173. 6, 157.3, 155.8, 137.4, 136.1, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 127.2, 127.1, 62.1, 61.5, 58.3, 57.7, 14.4, 14.1 ; MS m/z 224([M + H]+, C11Hl4NO4, 이론치 224.09).
단계 2: 에틸(2S,4R)-5-옥소-2,4-디페닐-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1C-3)
85℃의 톨루엔 중의 화합물(1C-2) 및 PhSO3H(42.7gm) 용액애 감압하에(350torr) 톨루엔(5㎖/g) 중의 벤즈알데히드 디메틸 아세탈(3ℓ) 용액을 1 내지 2시간에 걸쳐 가하였다. 톨루엔/MeOH를 반응 과정을 통해 증류시켰다. 반응 완료 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 균질해질 때까지 THF(36ℓ)로 희석하였다. 유기 용액을 10% NaHSO3(7.5ℓ)로 세척한 후, 포화된 NaHC03(9ℓ)로 세척하였다. 그 후, 용매를 톨루엔으로 변경하고 총 부피(대 분석 수율) 7.5㎖/g으로 톨루엔으로 완료 후 희석하였다. 슬러리를 75℃로 가열하고 균질해질 때까지 에이징시켰다. 차갑 게 냉각시키면서 화합물(1C-3)을 결정화시켰다. 슬러리가 40℃에 도달했을 때, 헵탄(2.5㎖/g)을 가하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 1:1 톨루엔/헵탄(5㎖/g)으로 세척하고 질소 스트림하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 에틸(2S,4R)-5-옥소-2,4-디페닐-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트: mp 197-199℃; ¹H NMR(CDCl3, 400 Hz) δ=7. 46-7.37(m, 10H), 6.77(bs, 1H), 5.45(bs, 1H), 3.96(m, 2H), 3.86(m, 2H), 0.84(t, J = 7. 1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): δ=130.2, 129.1, 129.0, 218.8, 126.7, 90.3, 61.9, 60.3, 13.8; MS m/z 312([M + H]+, Cl8H18NO4, 이론치 312.12).
단계 3: 에틸(2S,4S)-4-알릴-5-옥소-2,4-디페닐-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(IC-4)
THF(40ℓ) 중의 -10℃의 화합물(1C-3) 및 알릴-Br(1.67ℓ) 용액에 THF(7ℓ) 중의 2M 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 용액을 1시간 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 가하였다. 5분 후, 반응 완료 여부를 분석하였다. 반응을 1N HCl(22.5ℓ)로 켄칭시키고 헵탄(20ℓ)으로 희석하였다. 수성 층을 잘라내고 유기 층을 포화 염수(12ℓ)로 세척하였다. 용매를 MeOH로 변경하고 물을 아제오트로브적으로 KF < 900ppm가 달성될 때까지 제거하였다. 1C-4 용액을 다음 반응에서 직접 사용하였다. 에틸(2S,4S)-4-알릴-5-옥소-2,4-디페닐-1,3-옥사졸리딘-3-카복실 레이트: ¹H NMR(CDCl3, 400 Hz) δ=7.60-7.52(m, 2H), 7.39-7.33(m, 8H), 6.55(m, 1H), 5.84(m, 1H), 5.38(m, 2H), 4.16(m, 2H), 3.72-3.12(m, 2H), 1.17(t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): δ=172.5, 164.0, 137.5, 131.0, 130.5, 129.7, 128.3, 128.1, 127.4, 126.2, 122.0, 89.5, 62.0, 42.2, 40.4, 14.2; MS m/z 352([M + H]+, C2lH22NO4, 이론치 352.15).
단계 4: 메틸(2S)-2-[(에톡시카보닐)아미노]-2-페닐펜트-4-에노에이트(1C-5)
MeOH(20ℓ) 중의 23℃의 화합물(1C-4) 용액에 MeOH(535㎖) 중의 30% NaOMe를 0.25시간에 걸쳐 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 가하였다. 4시간 후, 반응 완료 여부를 분석하였다. 반응을 5% NaHSO3(40ℓ)로 켄칭시키고 IPAc(20ℓ)로 희석하였다. 수성 층을 잘라내고 유기 층을 10% KH2P04(12ℓ)로 세척하였다. 용매를 MeCN으로 변경하고 다음 반응에서 직접 사용하였다. 메틸(2S)-2-[(에톡시카보닐)아미노]-2-페닐펜트-4-에노에이트: ¹H NMR(CDCl3, 400 Hz) δ=7. 46-7.43(m, 2H), 7. 39-7.27(m, 3H), 6.23(bs, 1H), 5.76-5.66(m, 1H), 5.20-5.14(m, 2H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.53(bs, 1H), 3.20(dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H) 1.27-1.15(m, 3H) ; 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) : δ=172.6, 154.3, 139.8, 132.3, 128.4, 127.8, 125.9, 119.4, 65.0, 60.6, 53.1, 37.8, 14.4 ; MS m/z 300([M + Na]+, Cl5Hl9NNaO4, 이론치 300.12).
단계 5: 메틸 4-[(에톡시카보닐)옥시]-2-페닐-D-프롤리네이트(1C-6)
23℃의 MeCN(42ℓ) 중의 화합물(1C-5) 용액에 물(12ℓ)을 가한 후, I2(8kg)를 가하였다. 6시간 후, 반응 완료 여부를 분석하였다. 반응물을 10% Na2SO3(35ℓ)로 켄칭시키고, 50중량% NaOH(4ℓ)로 염기성화시키고 IPAC(35ℓ)로 추출하였다. 수성 층을 잘라내고 제거하고 유기 층을 6N HCl(35ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 제거하였다. 수성 층을 -10℃로 냉각시키고, IPAc(35ℓ)를 가하고, 1ON NaOH 22ℓ로 천천히 중화시켰다. 수성 층을 잘라내고 제거하고 화합물(1C-6) 용액을 저장하였다. 메틸 4-[(에톡시카보닐)옥시]-2-페닐-D-프롤리네이트; ¹H NMR(CDCl3, 400 Hz)는 디아스테레오머 2:1 혼합물을 나타냄: δ=7.55-7.47(m, 5H), 7.34-7.22(m, 5H), 5.18-5.11(m, 2H), 4.22-4.11(m, 4H), 3.68(s, 6H), 3.33-3.24(m, 4H), 3.10(d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.05(b, 2H), 2.34(dd J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 2.22(dd J = 14.3, 4.1 Hz, 1H), 1.31-1.23(m, 6H) ; 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) : δ=175.2, 175.1, 154.7, 154.4, 142.0, 141.5, 128.3, 128.2, 127.5, 127.4, 126.0, 125.7, 78.5, 77.6, 71.7, 71.0, 63.8, 52.9, 52.8, 52.7, 52.0, 51.8, 43.2, 42.9, 14.1, 14.0; MS m/z 294([M + H]+, Cl5H20NO5, 이론치 294.13).
단계 6: (5S)-5-(하이드록시메틸)-5-페닐피롤리딘-3-올(1C-7)
-50℃에서 THF(50㎖) 중의 카보네이트 화합물(1C-6)(5. 0g, 17. 0mmol) 용액에 톨루엔(17.0㎖, 59.7mmol, 3.5mole) 중의 Red-Al 3.5M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 에이징시켰다. 반응을 0℃에서 2.0M 로셀 염 용액(45㎖, Red-Al에 대한 약 1.5moleq)으로 켄칭시키고 실온에서 5시간 동안 힘차게 에이징시켰다. 수성 상을 분리한 후, 혼합된 유기 용액을 아제트로프 증류를 사용하여 감압하에(약 20torr, 60℃) n-BuOAc로 변경하였다. n-BuOAc 200㎖를 가한 후, THF, 톨루엔 및 메트옥시 에탄올을 GC에서 0.1% 미만으로 검출되었고, KF는 0.11%를 나타내었다. MS m/z 194([M + H]+, C11H15NO2, 이론치 193.11).
단계 7: (7aS)-6-하이드록시-7a-페닐테트라하이드로-lH-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온(1C-8)
단계 6에 기재된 n-BuOAc 용액에 CDI(3.46g, 21.3mmol, 1.25moleq.)를 나누어 가하고 1시간 동안 실온에서 에이징시켰다. 2N HCl 용액 30㎖를 반응 혼합물에 가하고 l시간 동안 에이징시켰다. 수성 상을 분리하고 n-BuOAc 30㎖로 추출한 후, NaCl 6.0g를 가하였다. 배합된 유기 층에 활성 탄소[다르코(Darco) KB]150mg을 가하고 혼합물을 밤새 에이징시켰다. 탄소를 솔카-플록(Solka-Floc) 패드를 통해 여과하였다.
데이타: ¹H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.47-7.28(m, 7H), 4.65(d, J=8. 3 Hz, 1H), 4.64-4.59(m, 0. 4H), 4.57-4.51(m, 1H), 4.51(d, J=8. 8 Hz, 0.4H), 4.33(d, J=8. 3 Hz, 1H), 4.28(dd, J=13. 1,6. 7 Hz, 0. 4H), 4.15(d, J=8. 8 Hz, 0. 4H), 3.92(d, J=12. 7 Hz, 1H), 3.28(dd, J=12. 7,3. 9 Hz, 1H), 3.18(dd, J=13. 1,2. 7 Hz, 0. 4H), 2.63(d, J=13. 6 Hz, 0.4H), 2.50(dd, J=13. 7,5. 1 Hz, 1H), 2.40(brd, J=13. 7 Hz, 1H), 2.25(dd, J=13. 6,6. 8 Hz, 0. 4H).
단계 8: (7aS)-7a-페닐디하이드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3,6(5H)-디온(1C-9)
n-BuOAc 중의 화합물(1C-8)(조악함, 상기 용액 1부 1.40g 분석, 6.38mmol)을 감압하에 농축시키고 MeCN 14㎖를 조악한 결정에 가하였다. 용매 비는 GC 중에서 n-BuOAc:MeCN = 8:92이었다. 이 용액에 AcOH(l.lOmℓ, 19.2mmol, 3.0mole.)를 가하고, TPAP(33.6mg, 0.095mmol, 1. 5mol%) 및 NaOCl(9.5㎖, 19.2mmol, 3.0mole.) 2.0M 용액을 30분 동안 실온에서 적가하였다. (약 5%의 염화된 생성물이 HPLC에서 관찰되었다.) 30분 후, 반응 혼합물을 AcOEt 12㎖으로 희석하고 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 Na2S203 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용매를 MTBE로 변경하고, 수득된 침전물을 여과하고 MTBE로 세척하였다. 수득된 케톤 1C-9; 78%(1.08g, 4.97mmol, 99.4면적%, 97.0w/w%, 염화된 생성물의 0.5면적%).
반응식 1D
(2S)-2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카보닐 클로라이드(1-9)
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 질소/진공 입구가 장착된 플라스크를 S-TBS 피롤린 고체(1-8)(180gms)로 충전하고 IPAC(1.26ℓ)를 가하였다. 용액이 균질해질 때까지 약 30분 동안 교반을 유지하였다.
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 질소/진공 입구가 장착된 분리된 플라스크에 IPAC(1.26ℓ)를 가하고, 용액을 -5℃로 냉각하였다. 트리포스젠(67gms)을 가한 후, 루티딘(173㎖)을 천천히 가하였다. 그 후, S-TBS 피롤린 용액을 이 용액에 천천히 가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하고 HPLC(200nm)에서 아민의 생성물 전환율이 99A%를 초과할 때 완료된 것으로 간주하였다. 반응을 10중량% 수성 시트르산 1.8ℓ를 반응 혼합물에 가해 켄칭시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 물로 2회 세척하였다(240㎖). 그 후, 유기 층을 900㎖(물 함량; 105ug/㎖)로 농축시키고 커플링 반응에서 직접 사용하였다. HPLC 분석은 카바밀 클로라이드로의 99.96% 전환율을 나타내었다.
반응식 1E
2-({[3급-부틸(디메틸)실릴옥시메틸)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤(l-8)
단계 1: 6-(2,5-디플루오로페닐)-7a-페닐-57a-디하이드로-lH-피롤로[1,2- c][1,3]옥사졸-3-온(1-7)
20ℓ들이 자켓티드 반응기(jacketed reactor)에서 THF 11ℓ 중의 화합물(1-6) 231g(1.06mole) 현탁액을 1시간 동안 힘차게 교반한 후, -70℃로 냉각하였다. 이 현탁액에 THF 중의 NaHMDS 1M 용액 1.28ℓ(1.28mole)를 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 고체 N-페닐비스(트리플루오로-메탄설폰이미드) 478.9g(1.28mole)을 가하고, 추가 1.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4C1 용액 2ℓ를 가하여 켄칭시켰다. 용액이 실온에 도달한 후, 물 2ℓ 및 EtOAc 2ℓ를 가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 2ℓ로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 20ℓ들이 자켓티드 반응기에서 DME 6ℓ 및 물 1.2ℓ에 용해시키고, 용액의 기체를 1시간 동안 강한 N2 흐름으로 제거하였다. 그 후, 반응기에 2,5-디플루오로페닐붕소산 201.6g(1.28mole), LiCl 134g(3.19mole), Na2C03 338g(3.19mole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 24.6g(21mmol)를 가하고, 및 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간이 지난 후, DME 약 4.5ℓ를 증류시키고 잔여 용액을 실온으로 냉각하고, 물 6ℓ 및 CH2C12 8ℓ에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2C12 2ℓ로 추출하고 유기 층을 배합하고, 물 4ℓ로 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고 회전 증발로 농축시켜 암적색 고체 덩어리를 수득하였다. 이 잔여물을 CHCl3 500㎖로 스위싱하고, 여과하여 황갈색 고체를 수득하였다. 여과물을 ~300㎖로 농축시키고 두번째 수득되는 고체 를 수집하고, 먼저 수득된 고체와 배합하고, 배합된 물질을 EtOAc 500㎖로 밤새 스위시하였다. 이 현탁액을 여과하여 회백색 고체를 수득하고, 여과물을 ~250㎖로 농축시키고 두번째 생성물을 수집하고, 첫번째 생성물과 배합하고 배합된 물질(~205g)을 EtOAc 1.6ℓ로부터 재결정화시켜 화합물(1-7)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(1-7) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.5-7.3(m, SH), 7.1-6.9(m, 3H), 6.8(s, 1H), 4.9(d, 1H), 4.75(d, 1H), 4.5(d, 1H), 4.25(d, 1H) ppm.
Cl8Hl3F2NO2에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 314.0987. 실측치: 314.0993.
단계 2: 2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(2,5-디플루오로페닐) -2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤(1-8)
10ℓ들이 둥근 바닥에서 EtOH 2.2ℓ 및 10M NaOH 105㎖(1.05mole) 중의 화합물(1-7) 109.4g(349mmol)을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 밤새 에이징시켰다. 이 혼합물에 농축 HCl 90.2㎖(1.08mole)를 가하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔여물을 아세토니트릴 2ℓ에 현탁시키고 다시 회전 증발기로 건조시켰다. 고체를 CH2C12 3.8ℓ 및 DMF 200㎖에 현탁시키고, 이미다졸 118.7g(1.75mole)을 가한 후, TBSCI 110.5(733mmol)를 가하였다. 부드러운 N2 스트림하에 15시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 4ℓ 및 CH2C127 2ℓ에 붓고, 층을 분리 하고, 수성 층을 CH2Cl2 2ℓ로 추출하였다. 그 후, 배합된 유기 추출물을 물로 세척하고(4 x 4ℓ), Na2S04 상에 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 MeOH 500㎖ 및 MeOH 중의 2M MeNH2 500㎖ 에 용해시키고, 4시간 동안 교반한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 일정한 중량이 수득될 때까지 높은 진공하에 두고, 물질을 분쇄기로 분쇄하고 짓이겨 화합물(1-8)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
화합물(1-8) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.6-7.3(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.75(s, 1H), 4.25(d, 1H), 4.1(d, 1H), 3.95(d, 1H), 3.75(d, 1H), 0.9(s, 9H), 0.1(s, 3H), 0.05(s, 3H) ppm.
Figure 112006010751150-PCT00033
단계 1 : 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2-2)
DMF 25㎖ 중의 벤질-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트 10.Og(43mmol) 용액에 트리에틸아민 14.3㎖(103mmol)을 가한 후, TMSCl 6.53㎖(52mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 헥산과 분리 깔대기에 넣었다. 혼합물을 포화 수성 NaHC03으로 분할하고, 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 CH3CN 500㎖에 용해시키고 셀렉트플루오르(Selectfluor) 16.7g(47mmol)으로 처리하였다. 90분 후, 반응물을 원 래 용적의 약 반으로 농축시키고, EtOAc 및 염수로 분할하고, 분리하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 충전하고 EtOAc/헥산으로 용리시켜 화합물(2-2)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 3-플루오로-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(2-2a)
1,2-디클로로에탄 150㎖ 중의 화합물(2-2) 9.4g(37.5mmol) 용액에 THF 중의 2M 메틸아민 용액 37.5㎖(74.9mmol) 및 Na(OAc)3BH 11.9g(56.2mmol)을 가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응을 포화 수성 K2CO3로 켄칭시키고, EtOAc로 분할하고, 분리하고, 수성 상 추출하였다(3 x EtOAc). 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 충전시키고 80:10:10 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리시켜 화합물(2-2a)의 시스 및 트랜스 이성체 둘 다를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물(2-2a)의 트랜스 이성체, 제1 용리(NOE 분석으로 확인) 데이타: ¹H NMR(600 MHz, CD2Cl2) δ7.4-7.3(m, 5H), 5.1(m, 2H), 4.4-4.1(m, 2H), 3.9(m, 1H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.4(s, 3H), 2.0(m, 1H), 1.25(m, 1H) ppm.
화합물(2-2a)의 시스 이성체, 제2 용리(NOE 분석으로 확인) 데이타: ¹H NMR(600 MHz, CD2C12) δ7.4-7.2(m, 5H), 5.1(m, 2H), 4.9-4.7(m 1H), 4.4(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.1-2.9(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.4(s, 3H), 1.8(m, 1H), 1.6(m, 1H) ppm. Cl4H19FlN202에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 267.1504. 실측치: 267.1500.
단계 3: 벤질(3R,4S)-4-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(2-3)
CH2C12 150㎖ 중의 시스-화합물(2-2a) 7.67g(28.8mmol) 용액에 트리에틸아민 12.1㎖(86.5mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 9.44g(43.3mmol)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 CH2C12 및 H20로 분할하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 충전시키고 EtOAc/헥산으로 용리시켜 라세미체 시스 2-3을 백색 고체로서 수득하였다. 에난티오머의 분할을 키랄팩 ADⓒ 10 x 50cm 컬럼[헥산(0.1% 디에틸아민 함유) 중의 20% 이소프로판올, 150㎖/분]을 사용하여 크로마토그래피로 수행하였다. 4 x 250mm 키랄팩 ADⓒ 컬럼[헥산(0.1% 디에틸아민 함유) 중의 20% 이소프로판올, 1㎖/분]으로 용리되는 분석용 HPLC 분석은 제1 용리된 에난티오머(2-3)의 에난티오머)는 Rt=5.90분, 제2 에난티오머(2-3)는 Rt=6.74분을 나타내었다.
화합물(2-3)에 대한 자료: C19H27FlN204에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + Na: 389.1847. 실측치: 389.1852.
단계 4: 3급-부틸[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]메틸카바메이트 (2-4)
EtOH 150㎖ 중의 제2 용리된 에난티오머(2-3) 4.6g(12.6mmol) 용액에 1,4-사이클로헥사디엔 29.7㎖(314mmol) 및 탄소 상 10% Pd의 촉매량을 가하였다. 밤새 교반 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 MeOH 75㎖에 용해시키고, AcOH 2㎖ 및 37% 수성 포름알데히드 3.l㎖(38mmol)를 가하고, 혼합물을 l시간 동안 교반하였다. 이 때, MeOH lO㎖ 중의 NaCNBH3 1.58g(25.1mmol)을 가하고 반응물을 2시간 이상 에이징시키고, 포화 수성 NaHC03로 부었다. CH2C12로 3회 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 화합물(2-4)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물(2-4) 데이타: C12H23FN202에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 247.1817. 실측치: 247.1810.
단계 5: (3R,4S)-3-플루오로-N,l-디메틸피페리딘-4-아민(2-5)
EtOAc 100㎖ 중의 화합물(2-4) 3.Og(12.2mmol) 용액에 HCl 기체를 용액이 만져서 따뜻해질 때까지 발포시켰다. 그 후, 플라스크 뚜껑을 받고 4시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 회전 증발로 제거하고, 잔여물을 Et2O로 분쇄하고 높은 진공하에 위치시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 15% 수성 Na2CO3 25㎖와 혼합하고 2:1 CHCl3/EtOH(5 x 50㎖)로 추출하였다. 유기물을 회전 증발로 매우 가볍게 가 열하면서 농축시키고 잔여물을 CHCl3 200㎖에 용해시키고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시켜 화합물(2-5)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물(2-5) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ4.8(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.2-2.0(m, 2H), 1.9-1.7(m, 2H) ppm. C7H15FN2에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 147.1292. 실측치: 147.1300.
반응식 2A
단계 1: 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2-2)
기계학적 교반기가 있는 22ℓ들이 둥근 바닥 플라스크를 Cbz-케톤(2-1)(2.5kg, 10.7mol), 디메틸아세트아미드 5.0ℓ, 트리에틸아민(3.0ℓ, 21.5mol)로 충진하였다. 트리메틸실릴클로라이드(2.0ℓ, 15.7mol)를 가하였다. 혼합물 60℃로 가열하고, 4시간 동안 에이징시켰다. 10℃로 냉각 후, 20℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 5% 중탄산나트륨 10ℓ 및 n-헵탄 10ℓ로 켄칭시켰다. 유기 층을 2.5% 중탄산나트륨 10ℓ로 2회 세척하였다. 최종 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 감압하에 용매를 MeCN 10ℓ로 변경하였다.
50ℓ들이 자켓티드 용기를 MeCN 7.5ℓ 및 셀렉트플루오르(4.1kg, 11.5mol)로 충진하였다. 슬러리를 10℃로 냉각시키고 탄산칼륨(0.37kg, 2.68mol)을 가하였다. MeCN 중의 실릴 에테르 용액을 내부 온도를 10 내지 15℃로 유지하면서 나누어 이동시켰다. 최종 슬러리를 10 내지 15℃에서 2시간 동안 에이징시켰다. 반응을 2N 염산 20ℓ 및 에틸 아세테이트 30ℓ를 함유하는 추출물 100ℓ로 켄칭시켰다. 유기 층을 2N 염산 20ℓ, 20 중량% 나트륨 클로라이드 10ℓ로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고 감압하에 무수 EtOAc로 KF가 16000g/㎖가 되도록 플러시한 후 용매를 감압하에 THF 10ℓ로 변경하였다.
단계 2: 벤질 3-플루오로-4-(메틸아미노) 피페리딘-1-카복실레이트(2-2a)
둥근 바닥 플라스크에서, Cbz 플루오로케톤(10.3mol)을 테트라하이드로푸란(30ℓ)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 2M 메틸아민(2.00당량; 20.6mole; 10.3ℓ)을 가하고 혼합물 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아세트산(20.6mole; 1.17ℓ; 1.236kg)을 가한 후, 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(12.36mole; 2.62kg)를 용액에 15분 동안 나누어 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 HPLC 분석으로 완료가 판단될 때까지 에지징시켰다.
반응 혼합물을 물(30.9mole, 2.575ℓ) 중 12M, 물(30ℓ) 및 톨루엔(140mol, 15ℓ)을 함유하는 100ℓ들이 실린더 추출기에 천천히 이동시켰다. 15분 동안 천천히 교반한 후, 층을 분리하고 톨루엔 층을 추가로 물로 세척하였다(1Oℓ). 배합된 수성 층을 다시 추출기로 옮겼다. 물 중 10M 수산화나트륨(82.4mole, 8.24ℓ)을 가하고 혼합물을 IPAC(30ℓ)로 1회 추출하였다.
유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고(3kg) 농축시켰다. 잔여물을 8:2(용적:용적)의 에탄올:물(에탄올 23kg을 물 7.2kg과 혼합)에 용해시키고, 85% 인산 (9.83mol, 952g, 667㎖)을 용액에 가하고 결정 시드를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 결정 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 에탄올:물 8:2로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 2.1kg 고체로서 수득하였다.
고체를 EtOH 36ℓ 및 물 4ℓ 혼합물에 현탁시키고 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 70 내지 80℃로 가열하였다. 가열원을 제거하고 투명한 용액에 시스 이성체 혼합물(2-2a)의 시드를 가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 결정 고체를 침전시키고 여과로 수집하였다. 고체 생성물을 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 벤질(3R,4S)-4-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(2-3)
50ℓ 추출기를 물 20ℓ 및 Na2CO3 1.06kg로 충진하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. IPAC(20ℓ) 및 CBZ 아민(2-2a) 포스페이트(1.85kg, 5.3mol)를 가하였다. 층을 혼합 후 잘라내었다. 수성 층을 또다른 5ℓ IPAC로 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후 제제를 여과하고, 배치를 72ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에 충진하고, Boc2O 용액(1.0M, 4.8ℓ)을 가하였다. 45분 후 HPLC 분석은 98% 전환을 나타내었다. 추가의 Boc20 용액(50㎖)을 가하였다. 배치를 추가의 15시간 동안 에이징시킨 후, 이를 진공하에 최소 용적으로 농축시키고 MeOH(lO 내지 15ℓ)로 플러시하였다. 배치를 총 용량이 약 14.3kg가 되도록 메탄올로 희석하였다. HPLC 분석은 목적하는 생성물 약 1.9kg을 나타내었다.
플루오로피페리딘을 20미크론 키랄팩 AD(Diacel Chemical Industries, Ltd.) 키랄 정지상 컬럼(30ID x 25cm)을 사용하여 크로마토그래피 분리로 용해시켰다. 주입 당 라세미체 54g의 양이 메탄올로 용리되었다. 가장 낮은 체류 시간의 에난티오머를 수집하여 목적하는(3R,4S) 에난티오머를 98% ee로 45g(85% 회수)을 수득하였다. 이 분리 과정을 반복하고 상이한 주입으로부터의 목적하는 분획을 배합하고 농축시켰다.
단계 4: 3급-부틸 [(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]메틸카바메이트(2-4)
키랄 분리 단계로부터의 농축된 용액(4ℓ)은 Cbz-Boc-디아민 2-3을 489.5g(1.3mol) 함유하는 것으로 나타났다. 이 용액에, 포름알데히드(물 중 37%, 430㎖, 5.3mol)를 가하고 혼합물을 5% Pd/C(183g) 상에서 4시간 동안 수소하에 압력을 가하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 EtOAc 8ℓ 및 0.5 M 중탄산나트륨 8ℓ로 분할하였다. 유기 층을 0.5 M 중탄산나트륨 8ℓ으로 세척하였다. 배합된 수성 층을 다시 EtOAc 8ℓ로 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고 여과하였다. 여과물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: (3R,4S)-3-플루오로-N,1-디메틸피페리딘-4-아민(2-5)
28℃에서 Boc 보호된 디아민 2-4(HPLC 분석에 의하면 327g)를 함유하는 에틸 아세테이트 용액을 12ℓ들이 플라스크에 농축하면서 충진하였다. 배치의 총 용적이 1.5ℓ인 경우, 배치의 용매를 일정한 용적으로 증류시키면서 에탄올 8ℓ를 충진함으로써 에탄올로 변경하였다.
상이한 12ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(200프루프, punctilious) 1.5ℓ를 가하였다. 그 후, 아세틸 클로라이드 436㎖를 워터배쓰를 사용하여 온도를 35℃이하로 유지시키면서 에탄올에 가하였다. 용액을 l시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 Boc 보호된 디아민(2-4) 302g을 함유하는 에탄올 용액을 HCl에 천천히 가하였다. 첨가의 ¾이 완료된 시점에서 고체가 용액으로부터 결정화되기 시작하였다. 반응물을 GC로 모니터링하고 슬러리를 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 분리하고 케이크를 85% 에탄올 및 15% 에틸 아세테이트 2ℓ로 세척하였다. 그 후, 여과 케이크를 진공하에 밤새 N2 스트림으로 건조시켜 목적하는 생성물(2-5) 243g을 비스 HCl 염으로서 수득하였다. GC 분석은 배치가 99.3% ee임을 나타내었다.
2-5(플루오로피페리딘 2 HCl) 약 200mg을 바이알에 가하고 메탄올(<500㎕)에 현탁하였다. 샘플을 히트 건으로 가열해 용융시켰다. 2시간 후, 큰 3차원 결정이 관찰되었다. 용매를 제거하여 결정을 분리해냈다.
단일 결정을 브루커 스마트 아펙스 시스템(Bruker Smart Apex system)에서의 단결정 X선 데이타 수집을 위해 선택하였다. 결정을 0.24mm x 0.22mm x 0.14 mm의 무색 플레이트에 두었다. 단위 셀을 5초 스캔 속도로 수집하고, 자동 인덱싱 (indexing)이 단사정계가 되는 셀 셋팅을 주었다. 5초 스캔 속도를 사용하는 4분원 데이타 수집 후 구조를 단사정계 P 21 스페이스 그룹으로 해석하였다. 해석된 구조듸 최종적인 특징에 속한 표로 만들어진 정보인 표 1 내지 5를 참고한다. 2-5 구조의 컴퓨터 도면이 도 1에 도시하였다.
표 1. 화합물(2-5)의 결정 데이타 및 구조 정제
실험식 C8H21Cl2FN20
식량 251.17
온도 298(2)K
파장 0.71073Å
결정 시스템, 스페이스 그룹 단사정계, P2(1)
단위 셀 직경 a=7.286(2)Å 알파=90deg. b=7.637(2)Å 베타=105.295(5)deg. c=12.378(4)Å 감마=90deg.
용적 664.3(4)Å3
Z, 계산된 밀도 2, 1.256Mg/m3
흡수율 0.477mm-1
F(000) 268
결정 크기 0.24 x 0.22 x 0.14 mm
데이타 수집의 세타 범위 1.71 내지 26.35deg.
제한 지수 -9<=h<=9,-9<=k<=9,-15<=1<=15
수집된 반사/유니크 5309/2674 [R(int) = 0.0227]
세타에 대한 완전함=26.35 99.7%
흡수 보정 없음
정제 방법 F2 상의 풀-매트릭스 리스트-스퀘어(Full-matrix least-squares)
데이타/억제/변수 2674/1/135
F2에 대한 적합도 1.055
최종 R 지수[I>2시그마(I)] R1=0.0383, wR2=0.0939
R 지수(총 데이타) R1=0.0409, wR2=0.0959
흡수 구조 변수 0.02(6)
가장 큰 디프(diff.) 피크 및 홀 0.310 및 -0.135e.Å-3
표 2. 화합물(2-5)의 원자 배위(x 104) 및 당량 등방성 변위 변수(Å2 x 103)
U(eq)는 직교된 Uij 텐서의 자취의 3분의 1로서 정의된다.
Figure 112006010751150-PCT00034
표 3. 화합물(2-5)의 결합 길이[Å] 및 각도[deg]
Figure 112006010751150-PCT00035
Figure 112006010751150-PCT00036
표 4. 화합물(2-5)의 이방성 변위 변수(Å2 x 103)
이방성 변위 인자 누승지수: -2pi2[h2a*2Ull +... +2hka*b*U12]
Figure 112006010751150-PCT00037
표 5. 화합물(2-5)의 수소 배위(x 104) 및 당량 등방성 변위 변수(Å2 x 103)
Figure 112006010751150-PCT00038
Figure 112006010751150-PCT00039
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(3-1)
THF 25㎖ 중의 카바모일 클로라이드 화합물(1-9) 1.6g(3.45mmol) 용액에 아민(2-5) 630mg(4.31mmol), 트리에틸아민 1.44㎖(10.3mmol) 및 DMAP의 촉매량을 가하였다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHC03로 분할하고, 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)으로 정제하여 담황색 타피(taffy) ~1.7g을 수득하였다. 이를 CH3CN 75㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 3㎖를 가하고 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 3㎖를 가하고 반응물을 37℃에서 추가 24시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 포화 수성 NaHC03에 붓고, EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc - 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O)로 정제하여 화합물(3-1)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(3-1) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7. 2(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.3(s, 1H), 5.25(m, 1H), 4.9(d, 1H), 4.8(d, 1H), 4.6(d, 1H), 4.45(m, 1H), 4. 1-4.0(m, 2H), 3.2-3.1(m, 1H), 3.1(s, 3H), 3.0(m, 1H), 2.4-2.3(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.3-2.2(m, 2H), 1.7(m, 1H) ppm. C25H28F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 460.2207. 실측치: 460.2213.
반응식 3A
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(3-1)
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 질소/진공 입구가 장착된 플라스크를 IPAC(0.9ℓ) 중의 카바밀 클로라이드 화합물(1-9)로 충진하였다. 이 용액에 DMF 0.9ℓ, 플루오로디아민(2-5) 111gms 및 디이소프로필에틸아민 540㎖를 가하였다. 용액을 60℃에서 15시간 동안 가온하고, 카바밀 클로라이드의 생성물로의 전환을 분석하였다. 카바밀 클로라이드의 생성물로의 전환이 HPLC에 의해 200nm에서 >98A%일 때 반응이 완료된 것으로 간주한다. 반응물을 5℃로 냉각시키고 6N HCl 450㎖를 가하였다. 용액을 탈실릴화가 완료(200nm에서 >99A%)될 때까지, 약 2시간 동안 에이징시켰다.
그 후, 이소프로필아세테이트(3ℓ) 및 수성 중탄산나트륨 8중량%(2ℓ)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 15 내지 20℃로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고 수성 층을 IPAC 3ℓ로 1회 추출하였다. 배합된 유기 층을 물 1ℓ로 2회 세척하였다. 세척된 유기 용액을 5리터로 농축시키고 35 내지 40℃에서 1㎛ 폴리프로필렌 필터를 통해 또다른 플라스크로 옮겼다. 1ℓ의 용적이 수득될 때까지 증류시킨 후, 반응물을 실온으로 2시간 동안 냉각시켰다. 그 후, 헵탄(1ℓ)을 2시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 수득된 슬러리를 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고 결정 생성물을 교체 세척으로서 2:1 헵탄:이소프로필아세테이트 500ml로 2회 세척하였다. 고체(3-1)를 밤새 질소 스윕으로 건조시켰다. 이 고체에 대한 ¹H NMR 및 HRMS 데이타는 반응식 3으로부터 수득된 생성물의 데이타와 상응하였다.
상기 제조물로부터의 단일 결정을 브루커 스마트 아펙스 시스템에서의 단결정 X선 데이타 수집을 위해 선택하였다. 결정을 0.14mm x 0.13mm x 0.13 mm의 무색 폴리헤드론에 두었다. 단위 셀을 30초 스캔 속도로 수집하고, 자동 인덱싱이 사방정계가 되는 셀 셋팅을 주었다. 30초 스캔 속도를 사용하는 4분원 데이타 수집 후 구조를 사방정계 P 21 21 21 스페이스 그룹으로 해석하였다. 해석된 구조듸 최종적인 특징에 속한 표로 만들어진 정보인 표 6 내지 10를 참고한다. 화합물(3-1) 구조의 컴퓨터 도면이 도 2에 도시하였다.
표 6. 화합물(3-1)의 결정 데이타 및 구조 정제
실험식 C25H28F3N3O2
식량 459.50
온도 298(2)K
파장 0.71073Å
결정 시스템, 스페이스 그룹 사방정계, P2(1)2(1)2(1)
단위 셀 직경 a=11.3916(14)Å 알파=90deg. b=11.4808(14)Å 베타=90deg. c=17.718(2)Å 감마=90deg.
용적 2317.3(5)Å3
Z, 계산된 밀도 4, 1.317Mg/m3
흡수율 0.101mm-1
F(000) 968
결정 크기 0.14mm x 0.13mm x 0.13mm
데이타 수집의 세타 범위 2.11 내지 26.43deg.
제한 지수 -14<=h<=14,-14<=k<=14,-22<=1<=22
수집된 반사/유니크 22539/2698 [R(int) = 0.0405]
세타에 대한 완전함=26.43 99.8%
흡수 보정 없음
정제 방법 F2 상의 풀-매트릭스 리스트-스퀘어
데이타/억제/변수 2698/0/301
F2에 대한 적합도 1.157
최종 R 지수[I>2시그마(I)] R1=0.0429, wR2=0.0993
R 지수(총 데이타) R1=0.0550, wR2=0.1047
흡수 구조 변수 0(10)
가장 큰 디프(diff.) 피크 및 홀 0.165 및 -0.120e.Å-3
표 7. 화합물(3-1)의 원자 배위(x 104) 및 당량 등방성 변위 변수(Å2 x 103)
U(eq)는 직교된 Uij 텐서의 자취의 3분의 1로서 정의된다.
Figure 112006010751150-PCT00040
Figure 112006010751150-PCT00041
표 8. 화합물(3-1)의 결합 길이[Å] 및 각도[deg]
Figure 112006010751150-PCT00042
Figure 112006010751150-PCT00043
Figure 112006010751150-PCT00044
Figure 112006010751150-PCT00045
표 9. 화합물(3-1)의 이방성 변위 변수(Å2 x 103)
이방성 변위 인자 누승지수: -2pi2[h2a*2Ull +... +2hka*b*U12]
Figure 112006010751150-PCT00046
Figure 112006010751150-PCT00047
표 10. 화합물(3-1)의 수소 배위(x 104) 및 당량 등방성 변위 변수(Å2 x 103)
Figure 112006010751150-PCT00048
Figure 112006010751150-PCT00049
Figure 112006010751150-PCT00050
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(4-2)
반응식 2, 단계 3에 기재된 키랄 컬럼으로부터 수득한 화합물(2-3)의 제1 용리된 에난티오머의 포함을 제외하고, 이 화합물을 화합물(3-1)의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
화합물(4-2) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7.2(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.3(s, 1H), 5.4(bs, 1H), 5.2(d, 1H), 4.9(m, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.8(m, 1H), 3.2(s, 3H), 3.0(m, 1H), 2.5-2.2(m, 3H), 2.4(s, 3H), 1.8-1.6(m, 2H) ppm. C25H28F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 460.2207. 실측치: 460.2229.
Figure 112006010751150-PCT00051
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(5-3)
화합물(2-2a)의 트랜스 이성체를 합성에 포함시키는 것을 제외하고, 이 화합물을 화합물(3-1)의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. "트랜스-화합물(2-3)"의 에난티오머의 분할을 키랄팩 AD® 10 x 50cm 컬럼[헥산(0.1 % 디에틸아민 함유) 중의 15% EtOH, 150㎖/분]을 사용하여 크로마토그래피로서 수행하였다. 4 x 250mm 키랄팩 AD® 컬럼[헥산(0.1 % 디에틸아민 함유) 중의 15% EtOH, 1㎖/분]에서 용리되는 분석용 HPLC 분석은 제1 용리된 에난티오머는 Rt = 7.30분이고, 제2 에난티오머는 Rt = 11.59분임을 나타내었다. 제1 용리된 에난티오머(절대 입체화학이 확인되지 않음)를 추가로 진행시켜 반응식 2에 설명된 바와 동일한 경로를 따르는 화합물(5-3)의 합성에 포함되는 트랜스-아민(5-1)을 수득하였다.
화합물(5-3) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7.2(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.3(s, 1H), 5.0-4.7(m, 4H), 4.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.8(m, 1H), 3.3(m, 1H), 2.9(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.2-1.9(m, 3H), 1.7(m, 1H) ppm. C25H28F3N3O2에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 460.2207. 실측치: 460. 2231. 화합물 5-3 및 5-4의 피페리딘에 대한 절대 입체화학은 측정되지 않았고, 입체화학은 임시로 지정되었다.
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4S]-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(5-4)
키랄 컬럼으로부터 수득된 트랜스-화합물(2-3)의 제2 용리된 이성체의 포함 을 제외하고, 이 화합물을 화합물(5-3)의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
화합물(5-4) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7.2(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.3(s, 1H), 5.4(m, 1H), 4.9-4.6(m, 3H), 4.4(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.0(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.2-1.9(m, 4H) ppm. C25H28F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 460.2207. 실측치: 460.2229.
Figure 112006010751150-PCT00052
단계 1: (2S,4S)-3급-부틸4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(6-2)
교반기가 장착된 플레임 건조되는 플라스크에 3급-부틸(2S,4S)-4-{[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시}-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트[6-1, (5)-(-)-4-클로로-3-하이드록시부티로노트릴로부터 문헌(참조: Maeda, et al., Synlett 2001,1808-1810)의 방법으로 제조됨, 7.8g, 20.7mmol] 및 무수 아세토니트릴(20.0㎖)을 가하였다. 수득된 용액을 N2하에 교반하면서 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(10.1㎖, 62.0mmol)로 처리하였다. 반응물을 12시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고 5% 수성 NaHC03에 부었다. 기체 방출 중단 후, 유기 층을 5% 수성 NaHC03으로 3회 추가 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 재결정화를 EtOAc/헥산로부터 수행하여 (2S,4S)-3급-부틸 4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(6-2)를 백색 결정 고체로서 수득하였다.
¹H NMR (300 MHz, CDCl3) 로토머 δ7.38-7.18(m, SH), 4.90(m, 1H), 4.42(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.56(dd, J= 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.60(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.50 및 1.20(br s, 9H) ; MS 208.0 실측치, 208.1(M-C(CH3)3) 요구됨.
단계 2: (2S)-3급-부틸 4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(6-3)
교반기가 장착된 플레임 건조되는 플라스크에 -78℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 150㎖를 가하였다. 옥살릴 클로라이드(3.8㎖, 44mmol) 및 DMSO(4.8㎖, 61mmol)를 순차적으로 가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 10㎖ 중의 (2S,4S)-3급-부틸 4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(6-2, 2.28g, 8.73mmol)를 적가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(12㎖, 87mmol)을 가하고 반응물을 0℃로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 완료 후, 반응물을 5% NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4 상에 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 조악한 (2S)-3급-부틸-4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(6-3)를 수득하였다. 재결정화를 EtOAc/헥산로 수행하였다.
¹H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.35(m, 3H), 7.17(m, 2H), 5.38(m, 1H), 4.08(d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.90(d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.13(dd, J = 18.8, 9.8 Hz, 1H), 2.58(dd, J = 18.6, 2.4 Hz, 1H), 1.40(br s, 9H) ; MS 206.0 실측치, 206.1(M-C(CH3)3) 요구됨.
단계 3: (2S)-3급-부틸 2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복실레이트(6-4)
교반기가 장착된 플레임 건조되는 교반기에 케톤(2S)-3급-부틸 4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(6-3, 0.16g, 0.62mmol) 및 무수 THF(2㎖)를 가하였다. 수득된 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 헥사메틸디실릴아미드(LHMDS, 0.68㎖, THF 중의 1M, 0.68mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]메탄설폰아미드(0.27g, 068mmol)를 물을 섞지 않고 한번에 가하였다. 반응물을 0℃로 가온되도록 하고 총 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O로 희석하고(lOm ℓ) 및 H2O(lOmℓ) 및 염수(10㎖)로 지속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산 구배, 15분) 정제하여 (2S)-3급-부틸 2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸) 설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복실레이트(6-4)를 수득하였다.
¹H NMR(300 MHz, CDCl3) 주요 로토머: δ 7.30(m, 5H), 5.72(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.42(m, 2H), 1.18(s, 9H) ; MS 379.0 실측치 379.1(M-CH3) 요구됨.
단계 4: (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-lH-피롤-1- 카복스아미드(6-5)
교반기가 장착된 플레임 건조되는 교반기에 (2S)-3급-부틸 2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복실레이트(6-4, 0.250g, 0.636mmol), 2,5-디플루오로페닐 붕소산(0.251g, 1.59mmol), Na2C03(0.202g, 1.91mmol) 및 LiCl(0.081g, 1.91mmol)를 가하였다. 고체를 4:1 DME/H2O 20㎖에 용해시키고 질소로 기체를 제거하였다. Pd(PPh3)4(0.037g, 0.032mmol)를 가하고 반응물을 질소하에 밀봉하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응물을 5% 수성 NaHC03 및 EtOAc(3 x 50㎖)로 분할하고, 배합된 유기 층을 MgSO4 상에 건조시켰다. 여과 후, 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 (2S)-3급-부틸 4-(2,5- 디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복실레이트(6-5)를 수득하였다.
단계 5: 1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-일]카보닐}-3-메틸-lH-이미다졸-3-이움(6-6)
교반기가 장착된 플레임 건조되는 교반기에 질소하에 화합물(6-5)(0.63g, 1.75mmol) 및 무수 CH2Cl2(10㎖)를 충진하였다. 수득된 용액을 트리플루오로아세트산(5㎖)으로 처리하고 1.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응물을 농축시키고, CH2C12(50㎖)에 흡입시키고 5% NaHC03(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 유리-아민을 무수 THF(10㎖)에 용해시키고 카보닐 디이미다졸(0.31g, 1.93mmol)로 처리하였다. 수득된 용액을 완료될 때까지 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc(50㎖)에 흡입시키고 H2O 및 염수로 세척하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 조악한 아실 이미다졸을 무수 CH3CN에 용해시키고 MeI(2.2㎖, 36mmol)로 처리하였다. 수득된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응물을 농축시켜 화합물(6-6)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: LRMS m/z(M+H) 365.9 실측치, 366.1 요구됨.
Figure 112006010751150-PCT00053
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(7-1)
THF 1㎖ 중의 화합물(6-6) 75mg(0.15mmol) 용액에 아민(2-5) 비스-HCl 염 40mg(0.18mmol) 및 트리에틸아민 106㎕를 가하였다. 72시간 동안 실온에서 교반 후, 반응물을 CH2C12 및 포화 수성 NaHC03로 분할하고 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(80:10:10 CHCl3/EtOAc/MeOH)로 정제하여 화합물(7-1)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(7-1) 데이타: C24H26F3N3O에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 430.2101. 실측치: 430. 2116.
Figure 112006010751150-PCT00054
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(7-2)
이 화합물을 출발 물질로서 화합물(4-1)을 치환하여 화합물(7-1)과 동일한 방법으로 제조하였다.
화합물(7-2) 데이타: C24H26F3N3O에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 430.2101. 실측치: 430.2119.
Figure 112006010751150-PCT00055
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(7-3)
이 화합물을 출발 물질로서 화합물(5-1)을 치환하여 화합물(7-1)과 동일한 방법으로 제조하였다.
화합물(7-3) 데이타: C24H26F3N3O에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 430.2101. 실측치: 430.2115. 화합물 7-3의 피페리딘의 절대 입체화학은 측정되지 않았고 입체 화학은 임시로 지정되었다.
실시예 8
벤질 4-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(8-2)
CH2C12 100㎖ 중의 화합물(8-1)[참조: S. J. Hayes, T. C. Maloen, G. Johnson J. Org. Chem. 1991, 56, 4084-4086] 2.0g(6.8mmol) 용액에 트리에틸아민 3.33㎖(23.9mmol)을 가한 후, DMSO 50㎖ 중의 SO3-피리딘 2.44g(15.4mmol)을 적가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반 후, 혼합물을 CH2C12 및 H2O로 분할하고, 상을 분리하고, 1M HCl(2회), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 게척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 농축시켜 케톤을 수득하였다. 이 케톤 2.lg(7.2mmol)을 MeOH 35㎖에 용해시키고 AcOH 1㎖ 및 MeOH 중의 MeNH2 2M 용액 14.4㎖(28.9mmol)를 가하였다. 1시간 동안 교반 후 MeOH 5㎖ 중의 NaCNBH3 910mg(14.4mmol)을 가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4C1로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고 NaHC03, H20, 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 농축시켜 아민 2.0g(7.2mmol)을 수득하였다. 이 물질을 CH2C12 25㎖에 용해시키고, 디-3급-부틸 디카보네이트 1.78g(8.2mmol) 및 트리에틸아민 1.8㎖(12.9mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3으로 분할하고, 분리하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)으로 정제하여 디아스테레오머 혼합물 1.85g(4.6mmol)을 수득하였다. 이를 THF 20㎖ 및 MeOH 1㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, LiBH4 496mg(22.8mmol)을 가하였다. 실온으로 가온한 후, 밤새 교반하고, 반응물을 포화 수성 NH4C1로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 농축시켜 화합물(8-2)을 무색 고무로서 수득하였다.
화합물(8-2) 데이타: C20H30N205에 대한 LRMS(ES) 이론치 M + H: 379. 실측치: 379.
3급-부틸 [2-(하이드록시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]메틸카바메이트(8-3)
EtOH 30㎖ 중의 화합물(8-2) 1.08g(2.9mmol)에 1,4-사이클로헥사디엔 7㎖(74mmol) 및 탄소 상 10% Pd의 촉매량을 가하였다. 밤새 교반 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 회전 증발로 농축시키고, MeOH 25㎖에 용해시켰다. 이에 AcOH 2㎖, 37% 수성 포름알데히드 700㎕(8.6mmol)를 가하였다. 밤새 교반 후, MeOH 5㎖ 중의 NaCNBH3 540mg(8.6mmol)을 가하고 반응물을 1시간 추가로 교반하였 다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔여물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3으로 분할하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 in CH2Cl2에 흡입시키고, 여과하고 농축시켜 화합물(8-3)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물(8-3) 데이타: C13H26N203에 대한 LRMS(ES) 이론치 M + H: 259. 실측치: 259.
3급-부틸[2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]메틸카바메이트(8-4) 및 3급-부틸(6-플루오로-1-메틸아제판-4-일)메틸카바메이트(8-5)
-78℃에서 CH2Cl2 15㎖ 중의 (디에틸아미노) 설퍼 트리플루오라이드(DAST) 350㎕(2.6mmol) 용액에 CH2Cl2 5㎖ 중의 화합물(8-3) 520mg(2.0mmol)을 가하였다. 반응물을 천천히 밤새 교반하면서 실온으로 가온한 후 빙수로 켄칭시켰다. 혼합물을 추가의 CH2Cl2 및 소량의 3M KOH로 분할하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 충전시키고 EtOAc(20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O)로 용리시켰다. 제1 용리된 생성물은 환 확장된 생성물 화합물(8-5)을 무색 오일로서 수득하고, 제2 용리는 화합물(8-4)을 무색 오일로서 수득하였다. 화합물(8-5) 및 화합물(8-4) 둘 다 트랜드 디아스테레오머의 에난티오머 혼합물로서 분리하였다. 구조는 광대한 1D 및 2D NMR 분광기로서 확인하였다.
화합물(8-5) 데이타: ¹H NMR(600 MHz, CD2C12) δ4.75(m, 1H), 4.1-3.9(m, lH), 2.9-2.7(m, 3H), 2.75(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.1-1.7(m, 4H), 1.4(s, 9H) ppm.
화합물(8-4) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ4.8-4.5(m, 2H), 4.1-4.0(m, 1H), 3.2(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.7(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.9-1.5(m, 4H), 1.45(s, 9H) ppm.
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2R,4R)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(8-6a) 및 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2S,4S)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(8-6b)
EtOAc 30㎖ 중의 화합물(8-4) 80mg(0.31mmol) 용액을 HCl 기체로 포화시키고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 회전 증발로 농축시키고 수득된 백색 고체를 THF 1㎖에 현탁시켰다. 이에 화합물(1-9) 156mg(0.34mmol), 디이소프로필에틸아민 268㎕(1.54mmol) 및 DMAP 촉매량을 가하였다. 50℃에서 밤새 가열한 후, 트리플루오로아세트산 500㎕를 가하고 추가 1시간 동안 실온에서 계속 교반한 후 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2C12로 분할하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬 럼에 충전시키고 CHCl3(80:10:10 CHCl3/EtOAc/MeOH)으로 용리시켜 화합물(8-6a) 및 화합물(8-6b)을 분리할 수 없는 혼합물인 무색 고무로서 수득하였다.
화합물(8-6a/8-6b) 데이타: C26H30F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 474.2363. 실측치: 474.2374.
실시예 9
Figure 112006010751150-PCT00056
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸-1-옥시도피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(9-1)
CH2Cl2 1㎖ 중의 0℃에서 화합물(3-1) 20mg(0.044mmol) 용액에 mCPBA 11mg(~0.048mmol)을 가하였다. 빙욕을 제거하고 및 반응물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3로 분할하고 분리하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 충전시키고 EtOAc(20:1:1 EtOHOH40H/H20)로 용리시켜 화합물(9-1)을 백색 발포 체로서 수득하였다.
화합물(9-1) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7.2(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.25(s, 1H), 5.0-4.9(m, 2H), 4.7(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.3-4.2(m, 1H), 4.0(m, 2H), 3.7(m, 1H), 3.4-3.3(m, 2H), 3.3(s, 3H), 3.2(s, 3H), 2.5-1.9(bs, 2H), 1.8(m, 1H) ppm. C25H28F3N3O3에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 476.2156. 실측치: 476.2165.
실시예 10
Figure 112006010751150-PCT00057
단계 1: 벤질(3R,4S)-4-[{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(10-1)
0℃에서 EtOAc 12㎖ 중의 화합물(2-3) 885mg(2.4mmol) 용액에 디옥산 중의 4M HCl 용액 12㎖(48mmol)를 가하였다. 빙욕을 제거하고, 2시간 동안 교반한 후, then 휘발성물질을 회전 증발로 제거하였다. 잔여물을 EtOAc 및 1M NaOH 5㎖와 포화 수성 NaHC03으로 분할하고, 분리하고, 수성 상 추출하였다(2 x EtOAc). 배합된 유기 추출물을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시켜 아민 590mg(2.2mmol)을 수득하였다. THF 5㎖ 중의 이 물질 215mg(0.81mmol)에 1-9 340mg(0.73mmol), 트리에틸아민 306㎕(2.2mmol) 및 DMAP 촉매량을 가하였다. 밤새 교반 후, 반응물이 40% 완료되었다고 LC/MS로 판단되었을 때, DMAP 추가 분을 가하고 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 분리하고, 유기 상을 NaHC03, H20, 염수로 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)으로 정제하여 화합물(10-1)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물(10-1) 데이타: C38H46F3N3O4Si에 대한 LRMS(ES) 이론치 M + H: 694.4. 실측치: 694.3.
단계 2: (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(10-2)
EtOH 4㎖ 중의 화합물(10-1) 405mg(0.58mmol) 용액에 1,4-사이클로헥사디엔 1.38㎖(14.6mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 100mg을 가한 후, 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 CH2C12 3㎖에 용해시켰다. 이에 트리플루오로아세트산 3㎖를 가하고, 1시간 동안 교반을 유지한 후, 혼합물을 EtOAc 및 5% 수성 Na2C03 25㎖를 더한 포화 수성 NaHC03으로 분할하고, 유기 상을 다시 NaHC03으로 세척하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 충전시키고 EtOAc(20:1:1 EtOH/NH40H/H20)로 용리시켜 화합물(10-2)을 백색 고체로서 수득하였다. 그 후, ~5%의 불순물을 역상 크로마토그래피[95:5 내지 5:95 H2O/CH3CN(모두 0.1% TFA 함유)]로 제거하였다. 분획을 NaHC03로 염기성화시켜 순수한 화합물(10-2)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물(10-2) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7.2(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.3(s, 1H), 5.2(bs, 1H), 4.9(m, 1H), 4.8-4.6(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.2-4.1(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.3-3.2(m, 2H), 3.1(s, 3H), 2.85-2.7(m, 2H), 2.1(m, 1H), 1.7(m, 2H) ppm. C24H26F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 446.2050. 실측치: 446.2059.
실시예 11
Figure 112006010751150-PCT00058
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(11-1)
1,2-디클로로에탄 1㎖ 중의 화합물(10-2) 38mg(0.085mmol) 용액에 아세트산 20㎕(0.34mmol), 아세톤 25㎕(0.34mmol) 및 Na(OAc)3BH 27mg(0.13mmol)을 가하였다. 밤새 교반 후, 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 분할하고, 유기 상을 다시 NaHC03으로 세척하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피[95:5 내지 5:95 H2O/CH3CN(모두 0.1% TFA 함유)]로 정제하였다. 분획을 NaHC03으로 염기성화시켜 화합물(11-1)을 무색 필름으로서 수득하였다.
화합물(11-1) 데이타: ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.4-7.2(m, 5H), 7.1-6.9(m, 3H), 6.3(s, 1H), 5.3(m, 1H), 4.95-4.8(m, 2H), 4.6(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4. 1-4. 0(m, 2H), 3.2(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.45-2.25(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.1-1.0(m, 6H) ppm. C27H32F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 488.2519. 실측치: 488.2517.
실시예 12
Figure 112006010751150-PCT00059
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(12-1)
화합물(2-3)의 에난티오머의 포함을 제외하고, 이 화합물을 화합물(10-2)의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
화합물(12-1) 데이타: C24H26F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 446.2050. 실측치: 446.2069.
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-IH-피롤-1-카복스아미드(12-2)
화합물(2-2a)의 트랜스 이성체를 합성에 포함하는 것을 제외하고, 이 화합물을 화합물(10-2)의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. "트랜스-화합물(2-3)"의 에난티오머의 분할을 키랄팩 AD® 10 x 50cm 컬럼[헥산(0.1 % 디에틸아민 함유) 중의 15% EtOH, 150㎖/분]을 사용하여 크로마토그래피로서 수행하였다. 4 x 250mm 키랄팩 AD® 컬럼[헥산(0.1 % 디에틸아민 함유) 중의 15% EtOH, 1㎖/분]에서 용리되는 분석용 HPLC 분석은 제1 용리된 에난티오머는 Rt = 7.30분이고, 제2 에난티오머는 Rt = 11.59분임을 나타내었다. 제1 용리된 에난티오머(절대 입체화학이 확인되지 않음)를 추가로 진행시켜 실시예 10에 설명된 바와 동일한 경로를 따르는 화합물(12-2)의 합성에 포함되는 트랜스 아민을 수득하였다.
화합물(12-2) 데이타: C24H26F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 446.2050. 실측치: 446.2069. 화합물(12-2) 및 (12-3)의 피페리딘의 절대 입체화학은 측정되지 않았고 입체 화학은 임시로 지정되었다.
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2*5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드(12-3)
키랄 컬럼으로부터의 "트랜스-화합물(2-3)"의 제2 용리된 이성체의 포함을 제외하고, 이 화합물을 화합물(10-2)의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
화합물(12-3) 데이타: C24H26F3N302에 대한 HRMS(ES) 이론치 M + H: 446.2050. 실측치: 446.2068.
<110> MERCK & CO., INC. <120> Mitotic kinesin inhibitors <130> 21481YS <150> US 60/495,637 <151> 2003-08-15 <150> US 60/512,680 <151> 2003-10-20 <150> US 60/563,586 <151> 2004-04-19 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Completely Synthetic Nucleotide Sequence <400> 1 gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag 42 <210> 2 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Completely Synthetic Nucleotide Sequence <400> 2 gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat 60

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체.
    화학식 I
    Figure 112006010751150-PCT00060
    위의 화학식 I에서,
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 1이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이 클로알킬로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3은
    1) 수소,
    2) C1-C10 알킬,
    3) C1-C10 알킬-O-Rd,
    4) C2-C10 알케닐-O-Rd,
    5) C2-C10 알키닐-O-Rd,
    6) (C1-C6-알킬렌)nC3-C8 사이클로알킬-O-Rd,
    7) C1-C10 알킬-(C=O)bNRcRc',
    8) C2-C10 알케닐-(C=O)bNRcRc',
    9) C2-C10 알키닐-(C=O)bNRcRc',
    10) (C1-C6-알킬렌)nC3-C8 사이클로알킬-(C=O)bNRcRc',
    11) C1-C10 알킬-S(O)m-Rd,
    12) C2-C10 알케닐-S(O)m-Rd,
    13) C2-C10 알키닐-S(O)m-Rd 및
    14) (C1-C6-알킬렌)nC3-C8 사이클로알킬-S(O)m-Rd로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 R6으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 독립적으로
    1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C02H,
    4) 할로,
    5) CN,
    6) OH,
    7) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
    8) Oa(C=O)bNR8R9,
    9) S(O)mRa 및
    10) S(O)2NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R5는
    1) 수소,
    2) (C=O)aObC1-C10 알킬,
    3) (C=O)aOb아릴,
    4) C02H,
    5) 할로,
    6) CN,
    7) OH,
    8) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
    9) Oa(C=O)bNR8R9,
    10) S(O)mRa,
    11) S(O)2NR8R9 및
    12) -OPO(OH)2로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R6은 독립적으로
    1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10 알케닐,
    4) C2-C10 알키닐,
    5) (C=O)aOb 헤테로사이클릴,
    6) C02H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR8R9,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR8R9,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R8R9,
    17) (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬 및
    18) -OPO(OH)2로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R7은
    1) (C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) 옥소,
    4) OH,
    5) 할로,
    6) CN,
    7) (C2-C10)알케닐,
    8) (C2-C10)알키닐,
    9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    13) C(O)Ra,
    14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    15) C(O)H,
    16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    17) (C=O)rN(Rb)2,
    18) S(O)mRa,
    19) S(O)2N(Rb)2 및
    20) -OPO(OH)2로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, C02H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소, NO2 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 독립적으로
    1) H,
    2) (C=O)ObC1-C10 알킬,
    3) (C=O)ObC3-C8 사이클로알킬,
    4) (C=O)Ob아릴,
    5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
    6) C1-C10 알킬,
    7) 아릴,
    8) C2-C10 알케닐,
    9) C2-C10 알키닐,
    10) 헤테로사이클릴,
    11) C3-C8 사이클로알킬,
    12) S02Ra 및
    13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
    R8 및 R9는 이들에 결합된 질소와 함께, 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R10은 F 및 -CH2F로부터 선택되고;
    R13은 H 및 -CH2F로부터 선택되고, 단 t가 1인 경우 R13은 H이고;
    Rox는 존재하지 않거나 옥소이고;
    Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rb는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬, (C=O)아릴, (C=O)헤테로사이클릴, (C=O)NReRe' 또는 S(O)2Ra로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rc'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, NH2, OH, ORa, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬, (C=O)아릴, (C=O)헤테로사이클릴, (C=O)NReRe', S(O)2Ra 및 -(C1-C6)알킬-N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서 알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
    Rc 및 Rc'는 이들에 결합된 질소와 함께, 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rd는 H, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬 및 -(C1- C6)알킬-N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서 알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Re 및 Re'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
    Re 및 Re'는 이들에 결합된 질소와 함께, 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체.
    화학식 II
    Figure 112006010751150-PCT00061
    위의 화학식 II에서,
    a, b, m, r, s, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Re 및 Re'는 제1항의 화학식 I의 화합물에서 기재된 바와 같고,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고, R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 독립적으로
    1) 할로,
    2) OH 및
    3) ObC1-C6 퍼플루오로알킬로부터 선택되고;
    R5는
    1) 수소,
    2) 할로,
    3) OH 및
    4) ObC1-C6 퍼플루오로알킬로부터 선택되고;
    R7은
    1) (C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) 옥소,
    4) OH,
    5) 할로,
    6) CN,
    7) (C2-C10)알케닐,
    8) (C2-C10)알키닐,
    9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    13) C(O)Ra,
    14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    15) C(O)H,
    16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    17) C(O)N(Rb)2,
    18) S(O)mRa 및
    19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, C02H, CN, O (C=O)C1-C6 알킬, 옥소, N02 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체.
    화학식 III
    Figure 112006010751150-PCT00062
    위의 화학식 III에서,
    Rl 및 R2는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체.
    화학식 IV
    Figure 112006010751150-PCT00063
    위의 화학식 IV에서,
    Rl 및 R2는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
  5. (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2R,4R)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2S,4S)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘- 4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸-1-옥시도피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드,
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드 및
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드인 하기 화학식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112006010751150-PCT00064
  7. (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드인 하기 화학식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112006010751150-PCT00065
  8. (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드인 하기 화학식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112006010751150-PCT00066
  9. (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2R,4R)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(하이드록시메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드인 하기 화학식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112006010751150-PCT00067
  10. (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-lH-피롤-1-카복스아미드인 하기 화학식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112006010751150-PCT00068
  11. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 포유동물의 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 암이 뇌암, 비뇨생식기암, 림프계 암, 위암, 후두암 및 폐암으로부터 선택되는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 암이 조직구 림프종, 폐 선암종, 소형 세포 폐암, 췌장암, 교아세포종 및 유방암으로부터 선택되는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  15. 방사선 치료와 병행하여 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는 암의 치료 방법.
  16. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 유사분열 방추사 형성을 조절하는 방법.
  17. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 유사분열 키네신 KSP를 억제하는 방법.
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