Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20030064747A - 저성선기능증을 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법 - Google Patents

저성선기능증을 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030064747A
KR20030064747A KR10-2003-7003029A KR20037003029A KR20030064747A KR 20030064747 A KR20030064747 A KR 20030064747A KR 20037003029 A KR20037003029 A KR 20037003029A KR 20030064747 A KR20030064747 A KR 20030064747A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
testosterone
day
days
androgel
gel
Prior art date
Application number
KR10-2003-7003029A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100866715B1 (ko
Inventor
로버트 이. 두들리
에스. 조지 코타이일
올리버 팔랏치
Original Assignee
유니메드 파마슈티칼스, 인크.
래보러토리스 베신스 이스코베스코
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24614189&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20030064747(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 유니메드 파마슈티칼스, 인크., 래보러토리스 베신스 이스코베스코 filed Critical 유니메드 파마슈티칼스, 인크.
Publication of KR20030064747A publication Critical patent/KR20030064747A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100866715B1 publication Critical patent/KR100866715B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

저성선기능증을 치료하는 데 유용한 제약 조성물을 개시한다. 이 조성물은 안드로겐 스테로이드 또는 동화 스테로이드, C1-C4 알코올, 침투 촉진제(예: 이소프로필 미리스테이트), 및 물을 포함한다. 상기 조성물을 이용하여 저성선기능증을 치료하는 방법도 개시한다.

Description

저성선기능증을 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING HYPOGONADISM}
A. 남성의 테스토스테론 대사
테스토스테론은 남성의 주요 순환 안드로겐이다. 1일 당 생성되는 테스토스테론 6-7mg의 95% 이상은 고환의 대략 5억개의 라이디히(Leydig) 세포에 의해 분비된다. 뇌하수체에서 생산되는 두 개의 호르몬, 황체화호르몬(LH) 및 난포자극호르몬(FSH)이 고환기능의 발달 및 유지에 필요하다.
레이디히 세포 수 및 기능의 조절을 위한 가장 중요한 호르몬은 LH이다. 성선양호(eugonadal) 남성에서, 뇌하수체로부터의 LH 분비는 시상하부에 의한 성장호르몬분비 호르몬(GRH)의 분비의 억제를 통해 테스토테론의 농도의 증가에 의해 네가티브 피드백 경로를 통해 억제된다. FSH는 정자발생을 촉진시키고, 정자의 정상적인 성숙에 필수적이다. 뇌하수체로부터의 FSH 분비는 증가된 테스토스테론 농도에 의해 네가티브 피드백 경로를 통해 억제된다.
테스토스테론은 주로 남성의 이차 성징의 발달 및 유지를 책임진다. 신체에서 순환하는 테스토스테론은 2개의 다른 경로를 통해 다양한 17-케토 스테로이드로 대사시킨다. 테스토스테론은 효소 5α- 환원효소에 의해 디히드로테스토스테론 (DHT)로 대사될 수 있다. 신체에는 5α-환원효소의 두가지 형태가 있다: 한가지 형태는 간 및 성기외 피부에서 지배적으로 발견되는 반면, 다른 유형은 남성의 비뇨생식 기관 및 남성, 여성 모두의 성기 피부에서 발견된다. 테스토테론은 간, 지방 및 고환에서 발견되는 아로마타아제(aromatase) 효소복합체에 의해 에스트라디올(estradiol)(E2)로 대사될 수 있다.
테스토스테론은 단백질에 98% 결합되어 혈액에서 순환한다. 남성에서 대략 40%는 고친화성 성호르몬 결합 글로불린(SHBG)에 결합한다. 나머지 60%는 알부민에 약하게 결합한다. 따라서, 다수의 테스토스테론에 대한 측정은 임상 실험으로부터 가능하다. 본원에서 이용된 "유리" 테스토스테론이라는 용어는 단백질에 결합되지 않은 혈액중의 테스토스테론 부분을 말한다. 본원에서 이용된 "전체 테스토스테론" 또는 "테스토스테론"이라는 용어는 유리 테스토스테론과 단백질 결합 테스토스테론을 합친 것을 의미한다. 본원에서 이용된 "생체이용가능한 테스토스테론"이라는 용어는 SHBG 결합되지 않은 테스토스테론을 말하고, 알부민에 약하게 결합된 것을 포함한다.
테스토스테론이 DHT로의 전환은 많은 면에서 중요하다. 예를 들어, DHT는 테스토스테론 보다 훨씬 높은 친화도로 SHBG에 결합한다. 또한, 많은 조직에서, 테스토스테론의 활성이 시토솔 수용체 단백질에 결합한 DHT로의 환원을 결정한다.스테로이드 수용체 복합체는 이어서 전사 및 안드로겐 작용과 관련된 세포 변화가 시작되는 핵으로 이동된다. 또한, DHT는 전립선 부피를 줄이고 전립선에서 종양 발생을 억제하는 것을 생각된다. 따라서, 정상 신체 기능에서 DHT 및 테스토스테론의 중요성 때문에, 연구자들은 빈번히 전체 안드로겐(DHT+T) 또는 DHT 대 테스토스테론의 비(DHT/T 비)로서 환자의 안드로겐 농도를 평가하고 보고한다.
하기 표(UCLA-하버 메디칼 센터 제공)에서는 정상 성인 남성 범위에서 호르몬 농도를 요약한다.
정상 남성에서의 호르몬 수준
호르몬 정상 범위
테스토스테론 298 내지 1043 ng/dL
유리 테스토스테론 3.5 내지 17.9 ng/dL
DHT 31 내지 193 ng/dL
DHT/T 비 0.052 내지 0.33
DHT+T 372 내지 1349 ng/dL
SHBG 10.8 내지 46.6 nmol/L
FSH 1.0 내지 6.9 mlU/mL
LH 1.0 내지 8.1 mlU/mlL
E2 17.1 내지 46.1 pg/mL
문헌에 보고된 테스토스테론의 반감기에는 10 내지 100 분의 범위로 상당한 변동이 있다. 그러나 연구자들은 순환하는 테스토스테론이 정상 젊은 남성에서 일주기 변동을 갖는데 동의한다. 대략 오전 6:00 내지 오전 8:00에서 최대 수준이 나타나고, 주간에는 수준이 감소된다. 특징적 프로파일은 720 ng/dL의 최대 테스토스테론 수준 및 430 ng/dL 최소 수준을 갖는다. 그러나, 이 일주기의 생리학적인 중요성은 있다고 하더라도 명확하지 않다.
B. 저성선기능증 남성 및 저성선기능증의 현행 치료.
남성 저성선기능증은 테스토스테론 농도가 정상 범위 미만으로 감소되는 다양한 병적-생리학적 상태를 초래한다. 저성선기능증 상태는 가끔 다수의 생리학적 변화, 예를 들어 성적 흥미의 감소, 발기부전, 제지방체중의 감소, 골밀도 감소, 무드의 저하 및 에너지 수준과 관련이 있다.
연구자들은 일반적으로 저성선기능증을 세가지 종류 중의 하나로 분류한다. 1차 저성선기능증은 선천성 또는 후천성 무고환으로 인한 고환 부전, XYY 증후군, XX 남성, 누난(Noonan) 증후군, 생식선 발생장애, 레이디히 세포 종양, 말디센드(maldescend) 고환, 정계정맥류, 세톨리-셀-온니(Sertoli-Cell-Only) 증후군, 잠복고환, 양측염전, 고환소퇴증후군, 고환적출술, 클라인펠터 증후군, 화학요법, 알콜 또는 중금속으로 인한 독성 손상, 및 일반적인 질병(신부전, 간경변, 당뇨병, 근이양증성 근긴장)을 포함한다. 1차 저성선기능증을 갖는 환자는 낮은 혈청 테스토스테론 농도가 높은 FSH 및 LH 농도와 관련되어 있다는 점에서 온전한 피드백 메카니즘을 나타낸다. 그러나, 고환 또는 그외의 부전 때문에, 높은 LH 농도는 테스토스테론 생산의 자극에 효과가 없다.
2차 저성선기능증은 특발성 성선자극호르몬 또는 LH-분비 호르몬 결핍과 관련된 것이다. 이러한 유형의 저성선기능증은 칼만(kallman) 증후군, 프라더-라브하트-윌리(Prader-Labhart-Willi) 증후군, 로렌스-문-비에들 증후군, 뇌하수체 부전/선종, 파스콸리니 증후군, 혈색소증, 고황체자극호르몬혈증, 또는 종양, 외상, 방사능 또는 비만으로 인한 뇌하수체 시상하부 손상을 포함한다. 2차 저성선기능증 환자는 온전한 피드백 경로를 나타내지 못하기 때문에 낮은 테스토스테론 농도는 증가된 LH 또는 FSH 수준과 관련되어 있지 않다. 따라서, 이 환자들은 낮은 테스토스테론 혈청 수준을 갖지만, 정상 내지 낮은 범위의 성선자극호르몬을 갖는다.
3차 저성선기능증은 연령관련일 수 있다. 남성은 대략 20 내지 30대 이후 평균 혈청 테스토스테론의 천천히, 그러나, 계속되는 감소를 경험한다. 연구자는 감소가 1년 당 약 1-2%라고 추정한다. 남성의 전계층의 연구는 80대의 평균 테스토스테론 수치가 30대의 대략 75%라고 밝혔다. SHBG의 혈청 농도는 인간 연령에 따라 증가하기 때문에, 생체 이용가능하고 유리 테스토스테론에서의 감소가 전체 테스토스테론의 감소보다 훨씬 크다. 연구자들은 50 내지 70대의 건강한 남성의 대략 50%가 정상 하한 미만의 생체이용가능한 테스토스테론의 수준을 갖는다고 추정했다. 게다가, 인간의 나이에 따라, 테스토스테론 농도의 일주기성의 리듬은 자주 약해지고, 줄어들거나 완전히 상실된다. 노화의 주요 문제는 뇌하수체 시상하부내에서 나타난다. 예를 들어, 연구자들은 LH 수준은 노화됨에 따라 낮은 테스토스테론 수준에도 불구하고 증가하지 않는다는 것을 발견했다. 이유에 관계 없이, 노년기 남성의 이들 치료되지 않은 테스토스테론 결핍은 성기능 장애, 리비도의 감소, 근육 무게의 감소, 골밀도의 감소, 우울한 무드 및 인지기능의 감소를 포함한 다수의 생리적 변화를 유도할 수 있다. 순 결과는 노인성 저성선기능증이거나, 또는 통상적으로 "남성 폐경기"라 말해지는 것이다.
오늘날, 저성선기능증은 1000 명 당 5명 정도로 남성의 가장 통상적인 호르몬 결핍이다. 현재 저성선기능증을 갖고 있는 대략 4 내지 5백만으로 추산되는 모든 연령의 미국 남성의 단지 5%만이 테스토스테론 대체 요법을 받고 있다고 추정된다. 따라서, 연구자들은 테스토스테론을 남성에게 전달하는 방법을 연구해왔다. 이들 방법은 근육내 주사(43%), 경구 대체(24%), 펠렛 임플란트(23%) 및 경피 패치(10%)를 포함한다. 이들 방법의 요약은 하기 표 2에 나타낸다.
다양한 테스토스테론 제제의 사용 방법 및 사용량
제제 사용 경로 전체 대체 사용량
임상적인 사용 중
테스토스테론 에란테이트 근육내 주사 매 2-3주마다 200-25.0g
테스토스테론 시아피오네이트 근육내 주사 매 2 주 마다 200mg
테스토스테론 운데카노에이트 경구 1일당 40mg의 2-4 캡슐
경피 테스토스테론 패치 음낭 피부 1일당 1 장
경피 테스토스테론 패치 음낭외 피부 1일당 1 또는 2개의 시스템
테스토스테론 임플란트 배 피부 하로 삽입 6달 마다 200mg의 3-6 임플란트
연구중
테스토스테론 시클로덱스트린 설하 1일 2회 2.5-5.0 mg
테스토스테론 운데카노에이트 근육내 주사 8-10주 마다 1000mg
테스토스테론 부시클레이트 근육내 주사 12-16주 마다 1000mg
테스토스테론 마이크로스피어 근육내 주사 11주 마다 315mg
퇴행
17α-메틸테스토스테론 경구 1일당 25-5.0g
플루옥시메스테론 설하경구 1일당 10-25mg1일당 10-20mg
하기에서 논의되는 바와 같이, 현재 사용되는 모든 테스토스테론 대체 방법은 1 개 이상의 단점, 예를 들어, 바람직하지 않은 약동학적 프로파일 또는 피부 자극을 초래한다. 따라서, 효과적인 테스토스테론 대체 방법에 대한 필요가 수십년간 존재했음에도 불구하고 이들 문제를 극복하는 별법의 대체 요법이 개발되지 않았었다. 본 발명은 현행 테스토스테론 대체 방법과 관련된 문제를 극복한 1% 테스토스테론 히드로알콜성 겔에 관한 것이다.
1. 피하 펠렛 임플란트
피하 임플란트는 1940년대 이후 테스토스테론 대체 방법으로서 사용되어 왔다. 임플란트는 결정형 테스토스테론을 녹여서 실린더형으로 생산된다. 오늘날, 펠렛 임플란트는 테스토스테론 100mg(길이 6mm, 표면적 117mm2) 또는 200mg(길이 12mm, 202mm2)을 포함하도록 제조된다. 환자들은 개별적인 필요에 따라 100 내지 1200mg 범위의 사용량을 받는다. 임플란트는 트로카(trocar) 및 캐뉼라를 이용하여 또는 상대적으로 움직임이 적은 부위로의 개방수술에 의해 피하로 삽입된다. 빈번히, 임플란트는 복벽 또는 엉덩이내에 삽입 한다. 삽입은 국소 마취하에서 이루어지고, 상처는 유착성 드레싱 또는 미세 봉합으로 봉합한다.
임플란트는 몇가지의 주요 단점을 갖는다. 첫째, 임플란트는 많은 저성선기능증 남성이 단지 참고 싶어하지 않는 수술 과정을 요구한다. 두번째 임플란트 요법은 돌출(8.5%), 출혈(2.3%) 또는 감염(0.6%)의 위험을 포함한다. 흉터도 또한 위험 중의 하나이다. 아마 가장 중요한 단점은 테스토스테론 펠렛 임플란트 요법의 약동학적 프로파일은 남성에게 적당한 지속적인 테스토스테론 수준을 제공하지 못한다는 것이다. 일반적으로, 피하 테스토스테론 임플란트는 생리적 초과의 높은 혈청 테스토스테론 수준을 제공하고 천천히 감소하여 다음 주입전에 정상 미만의 낮은 테스토스테론의 수준에 도달하게 된다. 예를 들어, 최근 한 약동학 연구에서는 6개의 임플란트(1200mg의 테스토스테론)을 시술받은 저성선기능증 환자가 적용 후 처음 2일 안에 테스토스테론의 초기 단기적인 폭발적인 분비를 나타내었다. 이어서, 안정한 편평부가 다음 두달에 걸쳐 유지 되었다(일 2: 1,015 ng/dL; 일 63: 990 ng/dL). 그 후, 테스토스테론 수준은 제 300일까지 기준선으로 감소했다. DHT 혈청 농도는 또한 기준선 이상으로 현저하게 상승해서, 이식 후 약 63일에 피크를 보이고, 정상 범위의 상한을 훨씬 초과했다. 제 21일 부터 제 189일까지 DHT/T 비는 현저하게 증가했다. 이 연구에서 테스토스테론, DHT 및 DHT/T 비에 대한 약동학적 프로파일을 도 1에 나타냈다. 문헌[Jockenhovel 등, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Subcutaneous Testosterone Implants in Hypogonadal Men, 45 CLINICAL ENDOCRINOLOGY 61-71(1996)]을 참고. 임플란트에 관한 다른 연구도 유사한 바람직하지 않은 약동학적 프로파일을 보고했다.
2. 테스토스테론 에스테르의 주사
1950년대 이후, 연구자들은 저성선기능증 남성들의 테스토스테론 혈청 수준을 증가시키기 위해 테스토스테론 에스테르(예를 들어, 에난테이트, 시피오네이트)의 근육내 데포(depot) 주사를 이용하여 실험하였다. 더 최근의 연구들은 유제기반의 비히클중의 테스토스테론 부시클레이트 또는 테스토스테론 운데카노에이트의 주입에 관련된 것이다. 다른 연구자들은 테스토스테론 마이크로캡슐 제제를 주입하였다.
테스토스테론 에스테르 주사 치료는 많은 문제점을 가지고 있다. 주사 요법을 받은 환자들은 전달 메카니즘이 고통스럽고, 국소 피부 반응을 일으킨다고 종종 불평한다. 또한, 테스토스테론 마이크로캡슐 처리는 상대적으로 큰 부피의 두개의 동시 근육내 주사를 요구하고, 이는 용액의 높은 점도 및 주사 바늘을 막는 경향때문에 투여가 어려울 수 있다. 그외에 환자들은 주사는 보통 환자가 2 내지 3주 마다 의사를 방문하는 것이 필요하기 때문에 테스토스테론 주사 요법은 일반적으로 불편하다고 한다.
마찬가지로 중요한 점은, 주사 기초의 테스토스테론 대체 치료는 바람직하지 않은 약동학적 프로파일을 나타낸다는 것이다. 일반적으로 프로파일은 처음 24 내지 48 시간 동안 생리적 초과의 테스토스테론 농도를 나타내고, 이어서 다음 몇주간에 걸쳐 -종종 생리적 미만의 수준으로- 점차적으로 감소한다. E2의 증가와 병행한 이들 높은 혈청 테스토스테론 수준은 또한 일부의 환자들에게서 발생되는 여드름 및 여성형 유방의 원인 및 주사가능 테스토스테론 에스테르를 이용하는 특히 나이 든 환자들에게서 종종 문제되는 다혈구증의 원인으로 생각된다. 테스토스테론 부시클레이트 주사의 경우, 치료는 정상 안드로겐 혈청 수준을 간신히 제공하고, 기준선을 넘는 혈청 테스토스테론의 최대 증가는 평균 172ng/dL(6nmol/dL)을 초과하지 않는다. 리비도, 성교능력, 무드 및 에너지는 혈청 테스토스테론 수준과 함께 변동한다고 생각되지 때문에, 테스토스테론 주사는 이들 변수에 끼치는 영향에 있어 주로 성공적이지 못했다. 따라서, 테스토스테론 주사는 바람직하지 않은 테스토스테론 대체 치료 방법이다.
3. 안드로겐의 경구/설하/볼쪽 제제
1970년대에는, 연구자들은 테스토스테론 대체의 방법으로서 안드로겐의 경구, 설하 또는 볼쪽 제제(예를 들어, 플루옥시메스테론, 17α-메틸-테스토스테론또는 테스토스테론 운데카노에이트)를 이용하기 시작하였다. 더 최근에는, 연구자들은 테스토스테론-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 포함 복합제의 설하 투여를 이용하여 실험하였다. 예측가능하듯이, 플루옥시메스테론 및 메틸테스토스테론은 둘다 17-알킬화되어, 간 독성과 관련된다. 이들 물질은 먼저 간을 통과해야만 하기 때문에, 이들은 또한 혈청 리피드 프로파일, LDL의 증가 및 HDL의 감소, 및 카르보히드레이트 대사에 바람직하지 않은 영향을 끼친다. 테스토스테론 운데카노에이트가 장내 림프계를 통해 우선적으로 흡수되는 반면, 그것은 미국에서 승인되지 않았다.
환자들의 생리적 초과의 테스토스테론 수준이 기준선으로 빨리 복귀되기 때문에 경구, 설하 및 볼쪽 전달 메카니즘에 대한 약동학적 프로파일은 바람직하지 않다. 예를 들어, 볼쪽 제제의 한 최근 시험은 투여 후 30분내에 평균 혈청 테스토스테론 농도 2688+/- 147 ng/dL를 갖는 혈청 호르몬 수준의 피크을 보이고, 4 내지 6시간 안에 기준선으로 복귀 됨을 보여주었다. 문헌[Dobs 등, Pharmacokinetic Characteristics, Efficacy and Safety of Buccal Testosterone in Hypogonadal Males: A Pilot Study, 83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 33-39(1998)] 참조. 오늘날까지, 생리학적 변수들(예를 들어, 근육 중량, 근육 세기, 골 흡수, 뇨칼슘 배설 또는 골형성)을 변경하는 이들 테스토스테론 전달 메카니즘의 능력은 결론이 나지 않았다. 유사하게, 연구자들은 테스토스테론의 생리적 초과 수준이 분노, 신경질 및 흥분 같은 무드 인자에 부차적인 이로운 영향을 끼치지 못한다고 주장해왔다.
4. 테스토스테론 경피 패치
가장 최근의 테스토스테론 전달 시스템은 경피 패치에 관련된 것이다. 현재 세가지의 패치가 시판되고 있다: 테스토덤(TESTODERM)(등록상표), 테스토덤(등록상표) TTS 및 안드로덤(ANDRODERM)(등록상표).
a. 테스토덤(등록상표)
테스토덤(등록상표)(미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 알자 파마슈티컬즈(Alza Pharmaceuticals) 공급)은 첫번째 개발된 테스토스테론-포함 패치이다. 테스토덤(등록상표) 패치는 두개의 사이즈로 시판된다(40 또는 60cm2). 패치는 테스토스테론 10 또는 15 mg을 포함하고, 1 일 당 테스토스테론 4.0mg 또는 6.0mg을 전달한다. 테스토덤(등록상표)는 헤어드라이어에 의한 수초간의 가열을 이용하여 면도한 음낭 피부에 부착한다.
도 2는 40 cm2및 60 cm2패치 모두에 대한 전형적인 약동학적 프로파일 테스토스테론 프로파일을 나타낸다. 또한, 연구는 계속되는 매일 사용의 2 내지 4 주 후, DHT 및 DHT/T 평균 플라스마 농도가 4 내지 5회 정상 이상으로 증가한 것을 나타내었다. 높은 혈청 DHT 수준은 음낭 피부에서 5α-환원효소의 증가된 대사를 초래한다고 추측된다.
테스토덤(등록상표) 패치와 관련된 몇가지 문제점이 있다. 당연히, 다수의 남성들이 최대의 접촉을 위한 음낭모의 건조면도의 불쾌한 경험을 좋아하지 않는다. 또한, 환자들은 치료기간 동안 밀착되는 속옷을 입을 수 없을 수 있다. 남성들은 빈번히 보통 운동 또는 고온으로 인한 패치의 이탈을 경험한다. 많은 경우에, 남성들은 음낭 부위에 가려움 및(또는) 종창을 경험한다. 결국, 다수의 환자들이 적절한 혈청 호르몬 수준에 도달하는 것이 불가능하게 된다.
b. 테스토덤(등록상표) TTS
가장 최근 개발된 비음낭 패치는 테스토덤(등록상표) TTS(미국 캘리포니아주 마운틴뷰 알자 파마슈티컬 공급)이다. 팔, 등 또는 상부엉덩이에 하루에 한번 적용하는 폐색성 패치이다. 시스템은 투명한 폴리에스테르/에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 필름의 유연한 지지체, 테스토스테론의 약물 저장고 및 폴리소부틸렌 점착성 제제의 층으로 코팅된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 막을 포함한다. 실리콘 코팅된 폴리에스테르의 보호 라이너는 점착성 표면을 보호한다.
적용시, 혈청 테스토스테론 농도는 2 내지 4 시간에 최대치로 상승하고, 시스템 제거후 2시간안에 기준선으로 복귀한다. 그러나, 다수의 사람들이 정상 범위내의 테스토스테론 수준을 얻고(얻거나) 유지하는 것이 불가능하다. 테스토스테론농도에 대한 약동학적 인자들은 다음과 같이 나타난다.
테스토덤(등록상표) TTS 테스토스테론 인자
인자 제1일 제5일
Cmax(ng/dL) 482±149 473±148
Tmax(h) 3.9 3.0
Cmin(ng/dL) 164±104 189±86
Tmin(h) 0 0
테스토덤(등록상표) TTS 패치로 얻어진 통상적인 24 시간 정상상태 테스토스테론 농도를 도 3에 나타냈다.
테스토덤(등록상표) 패치는 음낭 피부에 사용되는 반면 테스토덤(등록상표) TTS 패치는 음낭외의 피부에 사용되기 때문에, 두개의 패치는 두개의 주요 테스토스테론 대사물, DHT 및 E2의 상이한 정상 상태 농도를 제공한다.
테스토덤(등록상표) 및 테스토덤(등록상표) TTS를 사용한 호르몬 수준
호르몬 플라시보 테스토덤(등록상표) 테스토덤(등록상표) TTS
DHT(ng/dL) 11 134 38
E2(pg/ml) 3.8 10 21.4
유사하게, 음낭 패치와 대조적으로, 테스토덤(등록상표) TTS 치료는 플라시보 치료한 경우와 다르지 않은 DHT/T 비를 제공한다. 그러나, 두 시스템은 모두 유사한 문제를 가지고 있다. 임상적인 연구에서, 테스토덤(등록상표) TTS는 환자의 12%에서 일시적인 가려움, 환자의 3%에서 홍반, 환자의 2%에서 푸리투스(puritus)가 나타나게 한다. 또한, 14일의 연구동안, 환자의 42%가 3개 이상의 탈착을 보고했고, 이들 중 33%는 운동 중에 일어난 것이다.
c. 안드로덤(등록상표)
안드로덤(등록상표)(미국 캘리포니아주 코로나 왓슨 래보라토리즈(Watson Laboratories), 인크 공급)은 음낭외의 피부에 사용된 테스토스테론 포함 패치이다. 원형 패치는 전체 표면적이 37cm2이다. 패치는 테스토스테론 12.2mg을 포함하는 액체 저장소, 에탄올, 물, 모노글리세리드, 지방산 에스테르 및 겔화제를 포함하는 침투강화 비히클로 구성된다. 등, 배, 상부 팔, 또는 넓적다리상에 회전하는 방식으로 매일 밤 사용하는 두 개의 패치의 제안되는 사용량은 테스토스테론 4.1 내지 6.8mg을 전달하는 것이다.
안드로덤을 포함하는 임상 연구의 정상상태 약동학적 프로파일은 도 4에 나타나 있다. 일반적으로 안드로덤(등록상표) 패치의 반복되는 사용시, 혈청 테스토스테론 수준은 도포후 8시간 동안 점차적으로 증가하고, 이어서, 감소 전에 다시 8시간 동안 이 평편부 수준이 유지되었다.
임상 시험에서는, 안드로덤(등록상표)는 환자의 약 3분의 1에서 피부 자극을 일으켰고, 서브젝트의 10 내지 15%는 만성 피부 자극 때문에 치료를 중단했다고 보고되었다. 안드로덤(등록상표)의 사용 부위에 코르티코스테로이드 크림의 예방적용은 피부 자극의 발생 및 정도를 감소시켜 주는 것으로 보고되었다. 그러나, 최근의 한 연구는 치료를 방해하기에 충분할 정도로 유독한 피부 반응이 52% 정도 발생하는 것을 밝혔다. 문헌[Parker 등, Experience with Transdermal Testosterone Replacement in Hypogonodal Men, 50 CLINICAL ENDOCRINOLOGY(OXF) 57-62(1999)] 참고. 연구에서는 "응답자의 3분의 2는 앤드로 패치가 불만족스럽다고 밝혔다. 패치는 소음, 시각적으로 구별안됨, 당황, 사용 및 제거시의 불쾌감로서 다양하게 설명되었고, 일반적으로 사회적으로 용인될 수 없다고 설명했다. 패치들은 수영장및 샤워장에서 떨어졌고, 운동 상대방으로부터 야한 코멘트를 유발했고, 몸통 및 팔다리에 민둥한 붉은 표시를 남겼다. 개, 아내 및 자식들은 신체를 움직이는 경우 패치의 소음으로 혼란스러워 했다. 서투른 움직임 또는 손의 민첩함을 가진 이들은(몇몇은 70세 이상의 연령이었음) 사용 패치를 등으로 패키징을 제거하는데 어려움을 밝혔다."고 보고되었다.
d. 경피 패치 요약
요약하면, 경피 패치는 일반적으로 현재 사용되는 다른 테스토스테론 메카니즘과 비교하여 개선된 약동학적 프로파일을 제공한다. 그러나, 상기 논의된 바와 같이, 임상적 및 설문 데이타는 이들 모든 패치가 상당한 단점, 예를 들어, 부리투스(buritus), 화상같은 수포 및 홍반을 일으킨다고 나타낸다. 또한, 최근의 한 연구는 경피 패치 시스템이 갖는 부작용은 임상적인 시험에서 보고된 것 보다 "실질적으로 높다"고 결론지었다. 문헌[Parker 상동] 참조. 따라서, 경피 패치는 여전히 대부분의 사람들에게 적당하지 않은 테스토스테론 대체 치료 대체법이다.
5. DHT 겔
연구자들은 최근 경피 겔 중의 DHT의 피부에의 사용을 연구하기 시작했다. 그러나, DHT-겔의 약동학은 테스토스테론 겔의 약동학과 현저하게 다르다. DHT-겔의 사용은 혈청 테스토스테론, E2, LH 및 FSH 수준의 감소를 초래했다. 따라서, DHT 겔은 저성선기능증 남성의 테스토스테론 수준을 증가시키는 효과는 없었다.
따라서, 최대 및 예견가능한 약동학적 프로파일을 안정하고 효과적으로 제공하는 테스토스테론 제제에 대한 명백한 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 상기 문제점들을 해결하고, 기술적인 진보를 성취했다. 본 발명은 일반적으로 테스토스테론 겔을 포함한다. 저성선기능증 남성에서 겔의 매일 경피 사용은 테스토스테론의 유일한 약동학적 정상상태 프로파일을 제공한다. 장기 치료는 골 무기질 밀도, 강화된 리비도, 강화된 발기빈도 및 만족, 증가된 포지티브 무드, 증가된 근육 세기 및 현저한 피부 자극 없는 개선된 신체 구성을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 겔 성분과 상용가능한 폴리에틸렌 라이너를 갖는 패킷을 사용하는 테스토스테론 겔을 투여하는 유일한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 겔 제형의 테스토스테론을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용방법에 관한 것이다.
도 1은 이식 후 300일 동안의 피하의 테스토스테론 펠렛 임플란트로 치료 받은 환자에 대한 테스토스테론 농도, DHT 농도 및 DHT/T 비의 그래프이다.
도 2는 40 cm2또는 60 cm2테스토덤(등록상표) 패치를 치료받은 환자에 대한 24 시간 테스토스테론 약동학적 프로파일이다.
도 3은 테스토덤(등록상표) TTS 패치를 치료받은 환자에 대한 24 시간 테스토스테론 약동학적 프로파일이다.
도 4는 안드로덤(등록상표) 패치를 치료받은 환자에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일이다.
도 5(a)는 안드로겔(AndroGel)(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표)10.0g/일 또는 테스토스테론 패치를 받기 전의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 5(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료한 제 1일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 5(c)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료한 제 30일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 5(d)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료된 제 90일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 5(e)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료된 제 180일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(최종 치료 그룹).
도 5(f)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일로 치료된 제 0일, 1일, 30일, 90일 및 180일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 5(g)는 안드로겔(등록상표) 10.0g/일로 치료된 제 0일, 1일, 30일, 90일 및 180일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 5(h)는 테스토스테론 패치로 치료된 제 0일, 1일, 30일, 90일 및 180일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료된 제 1일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 유리 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 6(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료된 제 30일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 유리 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 6(c)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료된 제 90일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 유리 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 6(d)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료된 제 180일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 유리 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다(최종 치료 그룹).
도 6(e)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일로 치료된 제 0일, 1일, 30일, 90일 및 180일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 유리 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6(f)는 안드로겔(등록상표) 10.0g/일로 치료된 제 0일, 1일, 30일, 90일 및 180일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 유리 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6(g)는 테스토스테론 패치로 치료된 제 0일, 1일, 30일, 90일 및 180일의 저성선기능증 남성에 대한 24시간 유리 테스토스테론 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7은 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치를 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 DHT 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 8은 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 DHT/T 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 9은 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 안드로겐 전체 농도(DHT+T) 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 10은 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 E2농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 11은 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 SHBG 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 12(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 1차 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 FSH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 12(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 2차 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 FSH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 12(c)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 연령관련 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 FSH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 12(d)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 원인불명 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 FSH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 13(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 1차 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 LH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 13(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 2차 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 LH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 13(c)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 연령관련 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 LH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 13(d)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 원인불명 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 LH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 14(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료 180일 후의 저성선기능증 남성에 대한 엉덩이 BMD의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 14(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료 180일 후의 저성선기능증 남성에 대한 척추 BMD의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 PTH 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 16는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 SALP 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 17는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 오스테오칼신 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 18는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 유형 I 프로콜라겐 농도를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 19는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 N-텔로펩티드/Cr 비를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 20은 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 Ca/Cr 비를 나타내는 그래프이다(초기 치료 그룹).
도 21(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 성적 동기 수치를 나타내는 그래프이다.
도 21(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 전체 성욕 수치를 나타내는 그래프이다.
도 21(c)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 (상대방과의) 성적 쾌감 수치를 나타내는 그래프이다.
도 22(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에대한 제 0 내지 180일 동안의 성적 수행 수치를 나타내는 그래프이다.
도 22(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 발기만족 수행 수치를 나타내는 그래프이다.
도 22(c)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 퍼센트 발기 수치를 나타내는 그래프이다.
도 23(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 포지티브 무드 수치를 나타내는 그래프이다.
도 23(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 0 내지 180일 동안의 네가티브 무드 수치를 나타내는 그래프이다.
도 24(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 90일 및 제 180일의 다리 세기의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 24(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 90일 및 제 180일의 팔 세기의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 25(a)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 90일 및 제 180일의 전체 체중의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 25(b)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 90일 및 제 180일의 제지방 체중의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 25(c)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 90일 및 제 180일의 지방 체중의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 25(d)는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일, 안드로겔(등록상표) 7.5g/일, 안드로겔(등록상표) 10.0g/일 또는 테스토스테론 패치로 치료받은 저성선기능증 남성에 대한 제 90일 및 제 180일의 퍼센트 체지방의 변화를 나타내는 막대 그래프이다
본 발명은 많은 다른 형태로 실시될 수 있지만, 본원에서는 몇몇 특정 실시태양이 논의되며, 본 개시가 본 발명의 원리의 예시로서만 고려될 수 있고, 본 발명을 예시된 실시태양에 한정하고자 하는 것이 아니라는 것을 염두에 두어야 한다.
본 발명은 1 이상의 제약 활성 성분 (예를 들면, 테스토스테론)을 히드로알콜 겔 중에 포함하는 경피 투여용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 넓은 측면에서, 조성물에 사용되는 활성 성분은 단백동화 스테로이드, 예를 들면, 안드로이속사졸, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸에스트레놀, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 난드롤론, 옥시메스테론, 퀸볼론, 스텐볼론, 트렌볼론; 안드로겐 스테로이드, 예를 들면 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 17 α-메틸-테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스타노졸롤, 디히드로테스토스테론, 테스토스테론; 및 프로게스토겐, 예를 들면 아나게스톤, 클로르마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데메게스톤, 디메티스테론, 디히드로게스테론, 에티닐에스트레놀, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 게스토덴, 게스토노론, 카프로에이트, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 β-히드록시프로게스테론, 17 α-히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 19-노르프로게스테론, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스트론, 및 트렌게스톤; 및 이 화합물들의 모든 거울상이성질체, 이성질체 및 유도체를 포함할 수 있다 (문헌 [The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J.(1998)]에 기재된 목록에 근거함).
활성 성분 이외에, 겔은 1 이상의 저급 알콜, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올; 침투 촉진제; 증점제; 및 물을 포함한다. 또한, 본 발명은 임의로 염, 완화제, 안정제, 항균제, 향료 및 추진제를 포함할 수 있다.
"침투 촉진제"는 피부를 통해 약물의 운반을 촉진하는 것으로 알려진 약제이다. 이 약제는 또한 가속제, 보조제, 및 흡수 촉진제로 언급되고, 총체적으로 본원에서는 "촉진제"로 언급한다. 이 부류의 약제는 약물의 용해도 및 확산도를 향상시키는 기능을 갖는 것, 및 각질층이 수분을 보유하는 능력을 변화시키거나, 피부를 연화시키거나, 피부의 침투성을 향상시키거나, 침투 보조제, 모낭 개방제로서 작용하거나 경계층과 같은 피부의 상태를 변화시킴으로써 경피 흡수를 향상시키는 것을 포함하는 다양한 작용기전을 갖는 것을 포함한다.
본 발명의 침투 촉진제는 지방산의 기능적 유도체이고, 이는 지방산의 등입체성 변형체 또는 지방산의 카르복실산 작용기의 비-산 유도체 또는 그의 등입체성 변형체를 포함한다. 한 실시태양에서, 지방산의 기능적 유도체는 -COOH 기가 그의 작용기 유도체, 예를 들면 알콜, 폴리올, 아미드 및 그의 치환된 유도체로 치환된 불포화 알칸산이다. "지방산"이라는 용어는 4 내지 24 개의 탄소 원자를 갖는 지방산을 의미한다. 침투 촉진제의 비제한적 예는 C8-C22 지방산, 예를 들면 이소스테아르산, 옥탄산, 및 올레산; C8-C22 지방알콜, 예를 들면 올레일 알콜 및 라우릴 알콜; C8-C22 지방산의 저급 알킬 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 및 메틸 라우레이트; C6-C8 디산의 디(저급)알킬 에스테르, 예를 들면 디이소프로필 아디페이트; C8-C22 지방산의 모노글리세리드, 예를 들면 글리세릴 모노라우레이트; 테트라히드로펄푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드의 알킬아릴 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 디메틸 에테르; 디메틸 설폭시드; 글리세롤; 에틸 아세테이트; 아세토아세트산 에스테르; N-알킬피롤리돈; 및 테르펜을 포함한다.
본원에 사용된 증점제는 음이온성 중합체, 예를 들면 폴리아크릴산 (오하이오, 클리블랜드 (Ohio, Cleveland)의 비.에프. 굳리치 스페셜티 폴리머스 앤드 케미컬스 디비전 (B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division)에서 공급되는 카르보폴 (CARBOPOL)(등록상표)), 카르복시메틸셀룰로스 등을 포함할 수 있다. 추가적 증점제, 촉진제 및 보조제는 일반적으로 문헌 [United States Pharmacopeia/National Formulary (2000); Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co.]에서 찾을 수 있다.
조성물에 혼입되는 약물의 양은 특정 약물, 원하는 치료 효과, 및 겔이 치료 효과를 제공하려는 시간에 의존하여 변한다. 조성물은 "약물학적 유효량"으로 사용된다. 이는 조성물 중의 약물의 농도가 겔이 사용되는 기간에 결쳐 송달된 약물의 치료 수준에 도달할 수 있게 하는 정도를 의미한다. 이러한 송달은 약물, 약물의 형태, 개별 용량 단위가 사용된 시간, 겔로부터의 약물의 유출 속도, 적용 부위의 표면적 등을 포함하는 다수의 변수에 의존한다. 필요한 약물의 양은 촉진제의 존재 및 부존재 하에서 사용될 때 겔 및 피부로부터 약물의 유출 속도에 기초하여 실험적으로 결정될 수 있다.
이러한 테스토스테론 겔은 최근에서야 미국에서 본 출원의 양수인 중 하나인 미국 일리노이주 디어필드 소재의 유니메드 파마슈티컬스, 인크 (Unimed Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 시판되는 안드로겔 (AndroGel)(등록상표)이라는 상표로 입수할 수 있게 되었다. 한 실시태양에서, 겔은 대략 하기 양의 하기 성분으로 이루어진다.
안드로겔(등록상표)의 조성
물질 겔 100 g 당 양 (w/w)
테스토스테론 1.0 g
카르보폴 980 0.90 g
이소프로필 미리스테이트 0.50 g
0.1 N NaOH 4.72 g
에탄올 (95% w/w) 72.5 g*
정제수 (qsf) 100 g
* 67 g의 에탄올에 해당함
당업자는 이 제제의 구성성분이 본 발명의 취지 및 범위 내의 양으로 변경될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 예를 들면, 조성물은 약 0.1 내지 약 10.0 g의 테스토스테론, 약 0.1 내지 약 5.0 g의 카르보폴, 약 0.1 내지 약 5.0 g의 이소프로필 미리스테이트, 및 약 30.0 g 내지 약 98.0 g의 에탄올을 포함할 수 있다.
사용자는 겔의 치료적 유효량을 피부의 일정 면적에 문지른다. 히드로알콜 겔과 친지성 테스토스테론의 조합은 테스토스테론이 피부의 외부층으로 들어가는 것을 돕고, 테스토스테론은 거기서 흡수된 후 혈류로 서서히 방출된다. 본원에 기재된 데이터에 의해 입증되는 바와 같이 본 발명의 겔의 투여는 지속적 효과를 갖는다.
활성 성분의 독성 및 치료적 효능은 예를 들면 LD50(집단의 50% 치사량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 유효한 양)을 측정하기 위한 표준 제약학적 방법에의해 결정할 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율이 치료 지수이고 LD50/ED50의 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있는데, 이러한 화합물을 작용 조직의 위치로 표적화하는 송달 시스템을 고안하는데 주의하여 감염되지 않은 세포에 미치는 잠재적 손상을 최소화함으로써 부작용을 줄이도록 해야 한다.
본원에 사용된 "치료"라는 용어는 모든 인간 질환 또는 질병의 치료를 의미하고 (1) 질병에 걸리기 쉬우나 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 대상에게서 질병 또는 질환의 발생을 예방하는 것, (2) 질병 또는 질환을 억제, 즉 그 전개를 정지시키는 것, (3) 질병 또는 질환을 완화, 즉 질환을 퇴행시키는 것, (4) 질병에 의해 야기된 상태를 완화, 즉 질병의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.
본 발명의 실시예는 저성선기능증의 남성과 관련된 장애의 치료를 포함하지만, 본 발명의 조성물 및 방법은 사람 및 모든 종류의 동물, 예를 들면 개, 돼지, 양, 말, 소, 고양이, 동물원의 동물, 및 상업적으로 키워지는 사육 동물의 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 설명되는데, 이는 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 이 출원 전체에서 모든 인용 문헌의 내용은 본원에 인용함으로써 명백히 삽입된다. 본 발명의 실시에는 달리 언급이 없다면 통상의 약물학 및 약제학 기술이 사용될 것이고, 이는 당해 기술 분야의 기술 범위 이내이다.
실시예 1: 남성 환자의 저성선기능증의 치료
본 발명의 한 실시태양은 남성 저성선기능증의 치료 방법으로서 안드로겔(등록상표)의 경피 투여를 포함한다. 하기에서 입증되는 바와 같이, 겔의 투여에 의해 테스토스테론에 대한 독특한 약동학적 프로파일 및 몇몇 다른 성 호르몬의 부수적 조절이 얻어진다. 또한 저성선기능증 남성 환자에게 테스토스테론 겔을 투여함으로써 (1) 골 무기질 밀도의 증가, (2) 성욕의 증가, (3) 발기 능력 및 만족도의 증가, (4) 포지티브 무드 (positive mood)의 증가 (5) 근육 강도의 증가, 및 (6) 신체 조성의 개선, 예를 들면 총 제지방체중의 증가 및 총 지방체중의 감소를 일으킬 수 있다. 또한, 겔은 현저한 피부 자극과 관련이 없다.
방법
이 실시예에서, 미국의 16 개 기관에서 저성선기능증 남성을 모집하고 연구하였다. 환자는 19 내지 68 세였고, 300 ng/dL (10.4 nmol/L) 이하의 단일 아침 혈청 테스토스테론 수준을 가졌다. 총 227명의 환자가 참가하였다: 73, 78 및 76명의 환자를 무작위로 선발하여 각각 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) (50 mg/일의 테스토스테론을 피부에 송달하고 이중 10% 또는 50 mg이 흡수됨), 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) (100 mg/일의 테스토스테론을 피부에 송달하고 이중 약 10% 또는 10 mg이 흡수됨), 또는 안드로덤 (ANDRODERM)(등록상표) 테스토스테론 패치 ("T 패치") (50 mg/일의 테스토스테론을 송달함)을 투여하였다.
하기 표에서 보는 바와 같이, 기준선에서 환자의 특성의 그룹-관련된 현저한차이가 없었다.
저성선기능증 남성의 기준선 특성
치료 그룹 T 패치 안드로겔(등록상표)(5.0 g/일) 안드로겔(등록상표)(10.0 g/일)
참가한 환자의 수 76 73 78
연령 (세) 51.1 51.3 51.0
연령 범위 (세) 28-67 23-67 19-68
키 (cm) 179.3±0.9 175.8±0.8 178.6±0.8
체중 (kg) 92.7±1.6 90.5±1.8 91.6±1.5
혈청 테스토스테론 (nmol/L) 6.40±0.41 6.44±0.39 6.49±0.37
저성선기능증의 원인
일차 저성선기능증클라인펠터 증후군고환절제 후/무고환일차성 고환 부전 349223 265120 348323
이차 저성선기능증칼맨 증후군시상하부 뇌하수체 장애뇌하수체 종양 15267 17269 12039
노화 6 13 6
분류되지 않음 21 17 26
진단된 년수 5.8±1.1 4.4±0.9 5.7±1.24
이전에 테스토스테론 치료를 받은 환자 수 50 (65.8%) 38 (52.1%) 46 (59.0%)
전의 호르몬 치료의 유형근육내 주사경피 패치그외 모두 261212 20711 28810
치료 기간 (년) 5.8±1.0 5.4±0.8 4.6±0.7
41 퍼센트 (93/227)의 환자는 전에 테스토스테론 대체 요법을 받지 않았다. 이전에 치료된 저성선기능증 남성은 스크리닝 방문 전에 6 주 이상 동안 테스토스테론 에스테르 주사 또는 4 주 동안 경구 또는 경피 안드로겐 투여를 하지 않았다. 저성선기능증 이외에, 환자는 의료력, 육체적 검사, 전혈구계산치, 요분석, 및 혈청 생화학 검사에 의해 입증된 바와 같이 건강상태가 양호하였다. 환자가 지질저하제 또는 신경안정제를 복용 중이라면, 참가 전 3 달 이상 동안 용량을 안정화시켰다. 5% 미만의 환자가 연구 중 보충 칼슘 또는 비타민 D를 복용하고 있었다. 환자들은 만성 질병, 알콜 또는 약물 남용의 경력이 없었다. 이들은 정상 직장 검사, 4 ng/mL 미만의 PSA 수준, 및 12 mL/s 이상의 요 유속을 가졌다. 테스토스테론 흡수에 영향을 미칠 수 있는 전신성 피부 질병이 있거나 이전에 안드로덤(등록상표) 패치에 피부 자극성의 경력이 있었던 환자는 제외하였다. 또한 자신의 이상 체중의 80% 미만 또는 140% 초과의 체중을 갖는 환자도 제외하였다.
무작위, 다기관 (multi-center), 병행 연구에 의해 안드로덤(등록상표) 테스토스테론 패치와 2 가지 용량의 안드로겔(등록상표)을 비교하였다. 연구는 안드로겔(등록상표) 용량에 대해서는 이중-맹검으로, 테스토스테론 패치 그룹에 대해서는 개방형 (open-labeled)으로 수행하였다. 연구의 첫번째 3 개월 동안 (제1일 내지 제90일), 무작위로 환자에게 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 또는 두 개의 비-음낭 패치를 투여하였다. 그 다음의 3 개월에는 (제91일 내지 제180일) 환자에게 하기 중의 한 가지를 투여하였다: 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표), 또는 두개의 비-음낭 패치. 안드로겔(등록상표)를 투여한 환자는 제60일에 측정된 단일, 투여전 혈청 테스토스테론을 가지고, 그 수준이 300 내지 1,000 ng/dL (10.4 내지 34.7 nmol/L)의 정상 범위 이내라면, 이들은 원래의 용량대로 유지하였다. 테스토스테론 수준이 300 ng/dL 미만이고 원래 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하기로 정해진 환자 및 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)을 투여한 테스토스테론 수준이 1,000 ng/dL 초과인 환자를 제91일 내지 제180일 동안 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)을 투여하도록 재조정하였다.
따라서, 제90일에, 제60일의 미리 투여된 혈청 테스토스테론 수준에 근거하여 안드로겔(등록상표) 그룹을 용량 조정하였다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹의 20 명의 환자는 7.5 g/일까지 용량을 증가시켰다. 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹의 20 명의 환자는 7.5 g/일로 감소된 안드로겔(등록상표) 용량을 투여하였다. 패치 불내성으로 인하여 테스토스테론 패치 그룹의 3 명의 환자를 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)로 변화시켰다. 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 환자 중의 한명을 5.0 g/일로 조정하였고, 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 환자를 2.5 g/일로 용량 조정하였다. 연구의 제91일 내지 제180일에 참여한 환자의 수는 따라서 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 51 명, 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 40 명, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 52 명, 및 안드로덤(등록상표) 패치를 계속 투여하는 52 명이었다. 따라서 이 실시예에서 치료 그룹은 "초기" 또는 "최종" 치료 그룹의 두 가지 방법으로 특징지울 수 있다.
환자들은 제0, 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에 임상 검사, 피부 자극 및 부작용 발생을 평가하기 위하여 연구 기관으로 돌아왔다. 칼슘, 무기 인, 부갑상선 호르몬 ("PTH"), 오스테오칼신, 타입 I 프로콜라겐, 및 골격 특이성 알칼리 포스페이트 ("SALP")에 대한 공복시 혈액 표본을 제0, 30, 90, 120 및 180일에 채취하였다. 또한, 제0, 30, 90, 120 및 180일에 크레아티닌, 칼슘, 및 타입 I 콜라겐 가교 N-텔로펩티드 ("N-텔로펩티드")를 위하여 공복시 두시간 간격으로 채뇨하였다. 다른 시험은 다음과 같이 수행하였다:
(1) 혈액학적 시험: 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구 계수, 혈소판, 백혈구 계수와 함께 다른 분석 (호중구, 림프구, 단구, 호산구, 및 호염기구);
(2) 화학적 시험: 알칼리 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제 ("ALT/SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/혈청 글루타민 옥살아세트산 트랜스아미나제 ("AST/SGOT"), 총 빌리루빈, 크레아티닌, 글루코스, 및 전해질 (나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘 및 무기 인);
(3) 지질: 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백 ("HDL"), 저밀도 지단백 ("LDL"), 및 트리글리세리드;
(4) 요분석: 색, 외관, 비중, pH, 단백질, 글루코스, 케톤체, 혈, 빌리루빈, 및 아질산염; 및
(5) 기타: 전해질, 글루코스, 신 및 간 기능 검사 및 지질 프로파일을 포함하여 PSA (스크리닝 90-180일), 프롤락틴 (스크리닝), 및 테스토스테론 (스크리닝) 검사를 모든 의원 방문시에 수행하였다. 골 무기질 밀도 ("BMD")를 제0일 및 제180일에 분석하였다.
A. 안드로겔(등록상표) 및 안드로덤(등록상표) 패치
대략 250 g의 안드로겔(등록상표)를 펌프의 작동시마다 2.25 g의 겔이 송달되는 다회투약 유리병에 포장하였다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 테스토스테론을 적용하기로 된 환자에게 안드로겔(등록상표) 한 병과 위약 겔 (테스토스테론없이 비히클만 포함) 한 병을 주고, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)을 투여하기로 한 환자에게는 활성 안드로겔(등록상표) 두병을 주었다. 그 후, 환자에게 오른쪽 및 왼쪽 상완/어깨 및 복부의 오른쪽 및 왼쪽에 번갈아 병의 내용물을 도포하라고 지시하였다. 예를 들면, 연구의 제1일에, 환자는 한 병으로부터 각각 왼쪽 및 오른쪽 상완/어깨에 한번씩 총 두번 펌핑한 양을 도포하고, 두번째 병으로부터 각각 왼쪽 및 오른쪽 복부에 한번씩 총 두번 펌핑한 양을 도포하였다. 투여 다음 날, 도포를 반복하였다. 연구 중 계속 교대 도포 부위를 유지하였다. 피부에 겔의 도포 후, 겔은 수 분 내에 건조되었다. 환자는 겔 도포 후 즉시 손을 비누 및 물로 완전히 씻었다.
7.5 g/일 안드로겔(등록상표) 군은 개방형으로 약을 투여하였다. 90 일 후, 안드로겔(등록상표) 7.5 g/일 용량으로 조정된 환자에게 세 개의 병을 주었는데, 하나는 위약, 나머지 두개는 안드로겔(등록상표)이었다. 환자에게 위약 병으로부터 한번의 펌핑 양 및 안드로겔(등록상표) 병으로부터 세번의 펌핑 양을 상기와 같이 신체의 네 가지 다른 부위에 도포하도록 지시하였다. 상기한 바와 동일한 순서로 매일마다 부위를 순환시켰다.
각각 2.5 mg/일의 테스토스테론을 송달하는 안드로덤(등록상표) 테스토스테론 패치를 연구의 약 3분의 1의 환자에게 제공하였다. 이 환자들은 하루에 한 번 등, 복부, 상완, 또는 대퇴부 피부의 깨끗하고 건조한 부위에 2 개의 테스토스테론 패치를 도포하도록 지시받았다. 도포 부위는 동일 부위에 약 7 일 간격으로 도포되도록 순환시켰다.
환자가 평가된 연구일에, 겔/패치를 전-용량 평가 후 투여하였다. 남은 일 동안에 테스토스테론 겔 또는 패치를 대략 오전 8 시에 180 일 동안 투여하였다.
B. 연구 방법 및 결과
1. 호르몬 약동학
제0, 1, 30, 90 및 180일에, 환자에게서 테스토스테론에 대한 다중 혈액 샘플을 채취하고 안드로겔(등록상표) 또는 패치 도포 전 30, 15 및 0 분 및 도포 후 2, 4, 8, 12, 16 및 24 시간에 유리 테스토스테론을 측정하였다. 또한, 제60, 120, 및 150일에 겔 또는 패치 투여 전의 단일 채혈을 위하여 환자가 내원하였다. 제0, 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에 겔 도포 전에 채취된 샘플에 대하여 혈청 DHT, E2, FSH, LH 및 SHBG를 측정하였다. 모든 호르몬을 위한 혈청은 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관되었다. 가능한 경우 언제나 동일한 분석에서 환자의 모든 샘플을 각 호르몬에 대해 측정하였다. 호르몬 분석은 UCLA-하버 메디컬 센터의 엔도크린 리서치 래보러토리 (Endocrine Research Laboratory)에서 측정하였다.
하기 표에 각 환자에 대해 측정된 약동학적 변수를 요약한다.
AUC0-24 선형 사다리꼴 법칙을 사용한 0 내지 24 시간의 곡선하면적
Cbase또는 C0 기준선 농도
Cavg AUC0-24/24에 의해 측정된 24 시간 투약 간격에 걸친 시간-평균 농도
Cmax 24 시간 투약 간격 동안의 최대 농도
Cmin 24 시간 투약 간격 동안의 최소 농도
Tmax Cmax가 발생한 시간
Tmin Cmin이 발생한 시간
변동 지수 Cmax-Cmin/Cavg로 계산된 하루 중 혈청 농도의 변화 정도
축적 비율 제1일의 AUC에 대한 특정 일의 정상(steady) AUC의 비율 (예를 들면, AUCday 30/AUCday 1)로서 계산된, 연속된 투약시 1 일 약물 노출의 증가
순 AUC0-24 제30, 90, 180일의 AUC0-24- 제0일의 AUC0-24
a. 테스토스테론 약동학
(1) 방법
에틸아세테이트 및 헥산으로 추출한 후 ICN (Costa Mesa, CA)에서 판매하는 시약을 사용하여 특정 방사면역측정법 ("RIA")에 의해 혈청 테스토스테론 수준을 측정하였다. 테스토스테론 RIA에 사용된 항혈청의 교차 활성은 DHT에 대해서는 2.0%, 안드로스텐디온에 대해서는 2.3%, 3-β-안드로스탄디올에 대해서는 0.8%, 에티오콜라놀론에 대해서는 0.6%, 및 시험한 모든 다른 스테로이드에 대해서는 0.01% 미만이었다. 이 분석법으로 측정된 혈청 테스토스테론에 대한 정량의 하한 ("LLQ")은 25 ng/dL (0.87 nmol/L)였다. 스테로이드가 없는 혈청에 다양한 양의 테스토스테론 (0.9 nmol/L 내지 52 nmol/L)을 첨가함으로써 결정한 테스토스테론 분석의 평균 정확도는 104%였고 92% 내지 117%의 범위였다. 테스토스테론 분석의 분석간 및 분석내 계수는 정상 성인 남성 범위에서 각각 7.3 및 11.1%였다. 정상 성인 남성에서, 테스토스테론 농도는 UCLA-하버 메디칼 센터에서 측정시 298 내지 1,043 ng/dL (10.33 내지 36.17 nmol/L)의 범위였다.
(2) 기준선 농도
표 8 및 도 5(a)에서 보는 바와 같이, 기준선에서 24 시간에 걸친 평균 혈청 테스토스테론 농도 (Cavg)는 그룹간에 유사했고 성인의 정상 범위 미만이었다. 또한 하루 중 혈청 농도의 변화 (24 시간 동안의 최고 및 최저 농도, 각각 Cmax및 Cmin에 기초한)도 세 그룹에서 유사했다. 도 5(a)는 평균 테스토스테론 수준이 오전 8시 내지 10시 사이에 (즉, 0 내지 2 시간에) 최고 수준이고, 8 내지 12 시간 후 최저임을 나타내며, 이는 혈청 테스토스테론의 약한 주간 변화가 있음을 입증한다. 각 그룹에서 약 3분의 1의 환자는 제0일에 정상 성인 남성 범위 내의 Cavg를 나타냈다 (5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹에 있어서는 24/73, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹에 있어서는 26/78, 및 테스토스테론 패치 그룹에 있어서는 25/76). 세명을 제외한 모든 환자가 시험에 들어갈 때 300 ng/dL (10.4 nmol/L) 미만의 혈청 테스토스테론의 참가 기준을 만족하였다.
초기 치료 그룹에 의한 기준선 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 (T-겔) T-패치
N 73 78 76
Cavg(ng/dL) 237±130 248±140 237±139
Cmax(ng/dL) 328±178 333±194 314±179
Tmax* (hr) 4.0 (0.0-24.5) 7.9 (0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3)
Cmin(ng/dL) 175±104 188±112 181±112
Tmin*(hr) 8.01 (0.0-24.1) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9)
변동 지수 (비율) 0.627±0.479 0.556±0.384 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
최종 치료 그룹에 의한 기준선 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
N 53 20 20 58 76
Cavg(ng/dL) 247±137 212±109 282±157 236±133 237±140
Cmax(ng/dL) 333±180 313±174 408±241 307±170 314±179
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.5) 4.0(0.0-24.0) 19.7(0.0-24.3) 4.0(0.0-24.7) 4.0(0.0-24.3)
Cmin(ng/dL) 185±111 150±80 206±130 182±106 181±112
Tmin*(hr) 8.0(0.0-24.1) 11.9(0.0-24.0) 8.0(0.0-23.3) 8.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-23.9)
변동 지수 (비율) 0.600±0.471 0.699±0.503 0.678±0.580 0.514±0.284 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
(3) 제1일
도 5(b) 및 표 8(c)-(d)는 경피 테스토스테론의 첫번째 도포 후의 모든 세 초기 치료 그룹에 대한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 일반적으로, 안드로겔(등록상표) 및 테스토스테론 패치를 이용한 치료는 테스토스테론 농도를 충분히 크게 증가시켜서 단 몇 시간 후에 환자를 정상 범위가 되도록 하였다. 그러나, 제1일에도, 안드로겔(등록상표) 및 패치 그룹 간에 약동학적 프로파일이 현저히 차이가 났다. 혈청 테스토스테론은 테스토스테론 패치 그룹에서 가장 급격히 증가하였고 약 12 시간 (Tmax)에 최고 농도 (Cmax)에 도달하였다. 반면, 안드로겔(등록상표) 도포 후 혈청 테스토스테론은 정상 범위로 꾸준히 상승하였고, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 각각 22 및 16 시간에 Cmax수준에 도달되었다.
최초 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 (T-겔) T-패치
N 73 76 74
Cavg(ng/dL) 398±156 514±227 482±204
Cmax(ng/dL) 560±269 748±349 645±280
Tmax* (hr) 22.1(0.0-25.3) 16.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0)
Cmin(ng/dL) 228±122 250±143 232±132
Tmin*(hr) 1.9(0.0-24.0) 0.0(0.0-24.2) 1.5(0.0-24.0)
* 중앙값 (범위)
최종 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
N 53 20 19 57 74
Cavg(ng/dL) 411±160 363±143 554±243 500±223 482±204
Cmax(ng/dL) 573±285 525±223 819±359 724±346 645±280
Tmax*(hr) 22.1(0.0-25.3) 19.5(1.8-24.3) 15.7(3.9-24.0) 23.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0)
Cmin(ng/dL) 237±125 204±112 265±154 245±140 232±132
Tmin*(hr) 1.8(0.0-24.0) 3.5(0.0-24.0) 1.9(0.0-24.2) 0.0(0.0-23.8) 1.5(0.0-24.0)
변동 지수 (비율) 0.600±0.471 0.699±0.503 0.678±0.580 0.514±0.284 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
4) 제30, 90 및 180일
도 5(c) 및 5(d)는 제30일 및 제90일에 안드로겔(등록상표)로 치료한 환자의독특한 24 시간 약동학 프로파일을 나타낸다. 안드로겔(등록상표) 그룹에서, 혈청 테스토스테론 수준은 투약 직후에 약간의, 변동적 변화를 나타냈다. 그 후 이 수준은 상대적으로 일정한 수준으로 돌아왔다. 대조적으로, 테스토스테론 패치 그룹에서는, 환자는 첫번째 8 내지 12 시간에 걸쳐 상승을 보였고, 그 후 8 시간 동안 일정한 값을 보이다가 그 후 전날의 기준선으로 감소했다. 또한, 겔 도포 후 제30일 및 제90일 모두에서 10.0g/일 안드로겔(등록상표) 그룹의 Cavg는 5.0g/일 안드로겔(등록상표) 그룹보다 1.4 배 높았고, 테스토스테론 패치 그룹보다는 1.9 배 높았다. 또한 테스토스테론 패치 그룹도 실질적으로 정상 범위의 하한 미만의 Cmin을 나타냈다. 제30일에 테스토스테론 패치 그룹에 대한 축적 비율은 0.94였고, 축적을 나타내지 않았다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 각각 1.54 및 1.93의 축적비율은 현저히 높은 것이었다. 그룹 간의 축적 비율의 차이는 제90일까지 지속되었다. 이 데이터는 안드로겔(등록상표) 제제가 테스토스테론 패치보다 더 긴 유효 반감기를 갖는다는 것을 나타낸다.
도 5(e)는 제180일의 치료 그룹에 대한 24 시간 약동학적 프로파일을 나타낸다. 일반적으로, 표 8(e)에서 보는 바와 같이, 도달된 혈청 테스토스테론 농도 및 약동학적 파라미터는 초기 무작위 치료 그룹에 계속 있던 환자의 제 30일 및 제90일의 데이터와 유사하였다. 표 8(f)는 7.5 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹으로 조정된 환자가 균일하지 않았음을 나타낸다. 이전에 10.0 g/일 그룹에 속해 있던 환자들은 전에 5.0 g/일을 투약받던 환자보다 더 높은 혈청 테스토스테론 수준을 나타내는 경향이 있다. 제90일에 7.5 g/일로 전환된 10.0 g/일 그룹에 속하는 환자의 Cavg는 제180일에 744 ng/dL였고, 이는 5.0 g/일에서 7.5 g/일로 전환된 환자의 Cavg인 450 ng/dL보다 1.7 배 높은 것이다. 5.0에서 7.5 g/일로 전환시킨 그룹에서는 2.5 g/일만큼 용량을 조정하였음에도 불구하고, Cavg는 5.0 g/일에 남아있던 환자의 데이터에 비해 여전히 낮았다. 10.0에서 7.5 g/일로 전환시킨 그룹에서는, Cavg는 용량 조정 없이 10.0 g/일에 남아있는 환자에 의해 도달된 수준과 유사했다. 이 결과는 다수의 불충분한 반응자들이 실제로는 복약지도에 잘 순응하지 않는 환자일 수 있다는 것을 제시한다. 예를 들면, 환자가 적절히 안드로겔(등록상표)을 도포하지 않는다면 (예를 들면, 위약을 더 자주 사용한다던지 목욕 직전에 사용함), 용량의 증가에 의해 추가적 효과가 제공되지 못할 것이다.
도 5(f)-(h)는 각각 제0, 1, 30, 90 및 180일에 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 테스토스테론 패치 그룹에 대한 약동학적 프로파일을 비교한 것이다. 일반적으로, 테스토스테론 패치 그룹에서 평균 혈청 테스토스테론 수준은 전체 치료 기간 동안 정상 수준의 하한에 머물렀다. 대조적으로, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 대해서는 평균 혈청 테스토스테론 수준이 약 490-570 ng/dL, 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 그룹에 대해서는 약 630-860 ng/dL에 머물렀다.
최초 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 T-겔 T-패치
제30일 N = 66 N = 74 N = 70
Cavg(ng/dL) 566±262 792±294 419±163
Cmax(ng/dL) 876±466 1200±482 576±223
Tmax* (hr) 7.9(0.0-24.0) 7.8(0.0-24.3) 11.3(0.0-24.0)
Cmin(ng/dL) 361±149 505±233 235±122
Tmin* (hr) 8.0(0.0-24.1) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.2)
변동 지수 (비율) 0.857±0.331 0.859±0.434 0.823±0.289
축적 비율 (비율) 1.529±0.726 1.911±1.588 0.937±0.354
제90일 N = 65 N = 73 N = 64
Cavg(ng/dL) 553±247 792±276 417±157
Cmax(ng/dL) 846±444 1204±570 597±242
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.1) 7.9(0.0-25.2) 8.1(0.0-25.0)
Cmin(ng/dL) 354±147 501±193 213±105
Tmin* (hr) 4.0(0.0-25.3) 8.0(0.0-24.8) 2.0(0.0-24.0)
변동 지수 (비율) 0.851±0.402 0.859±0.399 0.937±0.442
축적 비율 (비율) 1.615±0.859 1.927±1.310 0.917±0.453
제180일 N = 63 N = 68 N = 45
Cavg(ng/dL) 520±227 722±242 403±163
Cmax(ng/dL) 779±359 1091±437 580±240
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) 10.0(0.0-24.0)
Cmin(ng/dL) 348±164 485±184 223±114
Tmin* (hr) 11.9(0.0-24.0) 11.8(0.0-27.4) 2.0(0.0-25.7)
변동 지수 (비율) 0.845±0.379 0.829±0.392 0.891±0.319
축적 비율 (비율) 1.523±1.024 1.897±2.123 0.954±0.4105
*중앙값 (범위)
최종 치료 그룹에 의한 제30, 90, 180일의 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
제30일 N = 47 N = 19 N = 19 N = 55 N = 70
Cavg(ng/dL) 604±288 472±148 946±399 739±230 419±163
Cmax(ng/dL) 941±509 716±294 1409±556 1128±436 576±223
Tmax* (hr) 7.9(0.0-24.0) 8.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-24.3) 7.8(0.0-24.3) 11.3(0.0-24.0)
Cmin(ng/dL) 387±159 296±97 600±339 471±175 235±122
Tmin* (hr) 8.1(0.0-24.1) 1.7(0.0-24.1) 11.4(0.0-24.1) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.2)
변동 지수(비율) 0.861±0.341 0.846±0.315 0.927±0.409 0.884±0.445 0.823±0.289
축적 비율(비율) 1.543±0.747 1.494±0.691 2.053±1.393 1.864±1.657 0.937±0.354
제90일 N = 45 N = 20 N = 18 N = 55 N = 64
Cavg(ng/dL) 596±266 455±164 859±298 771±268 417±157
Cmax(ng/dL) 931±455 654±359 1398±733 1141±498 597±242
Tmax* (hr) 3.8(0.0-24.1) 7.7(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) 7.9(0.0-25.2) 8.1(0.0-25.0)
Cmin(ng/dL) 384±147 286±125 532±181 492±197 213±105
Tmin* (hr) 7.9(0.0-25.3) 0.0(0.0-24.0) 12.0(0.0-24.1) 4.0(0.0-24.8) 2.0(0.0-24.0)
변동 지수(비율) 0.886±0.391 0.771±0.425 0.959±0.490 0.826±0.363 0.937±0.442
축적 비율(비율) 1.593±0.813 1.737±1.145 1.752±0.700 1.952±1.380 0.917±0.453
제180일 N = 44 N = 18 N = 19 N = 48 N = 41
Cavg(ng/dL) 555±225 450±219 744±320 713±209 408±165
Cmax(ng/dL) 803±347 680±369 1110±468 1083±434 578±245
Tmax* (hr) 5.8(0.0-24.0) 2.0(0.0-24.0) 7.8(0.0-24.0) 7.7(0.0-24.0) 10.6(0.0-24.0)
Cmin(ng/dL) 371±165 302±150 505±233 485±156 222±116
Tmin* (hr) 11.9(0.0-24.0) 9.9(0.0-24.0) 12.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-27.4) 2.0(0.0-25.7)
변동 지수(비율) 0.853±0.402 0.833±0.335 0.824±0.298 0.818±0.421 0.866±0.311
축적 비율(비율) 1.541±0.917 NA NA 2.061±2.445 0.969±0.415
*중앙값 (범위)
(5) 안드로겔(등록상표)에 대한 용량 비례성
표 8(g)는 제30, 90 및 180일에 치료전 기준선으로부터 AUC0-24의 증가 (순AUC0-24)를 나타낸다. 용량-비례성을 평가하기 위하여, "치료"를 유일한 인자로서 사용하여 로그-변환된 AUC 상에서 생물학적 동등성 평가를 수행하였다. AUC는 테스토스테론의 내인성 분비 (제0일의 AUC)로부터의 AUC 기여분을 빼고, 투여 용량의 2 배 차이에 대해 조정하여 비교하였다. 제30일의 AUC 비율은 0.95 (90% C.I.: 0.75-1.19)였고, 제90일에는 0.92였다 (90% C.I.: 0.73-1.17). 제30일 및 제90일 데이터를 합치면, AUC 비율은 0.93이었다 (90% C.I.: 0.79-1.10).
상기 데이터는 안드로겔(등록상표) 치료에 대한 용량 비례성을 나타낸다. 제1일에서 제30일 또는 제90일로의 AUC0-24증가의 기하 평균은 5.0 g/일 그룹에 비하여 10.0 g/일 그룹에서 두 배 컸다. 각 2.5 g/일의 안드로겔(등록상표)에 의하여 혈청 테스토스테론 Cavg수준의 125 ng/dL의 평균 증가가 발생했다. 즉, 상기 데이터는 0.1 g/일의 안드로겔(등록상표)에 의하여 평균적으로 5 ng/dL의 혈청 테스토스테론 농도의 증가가 얻어진다는 것을 나타낸다. 이러한 용량 비례성은 의사가 용량을 조정하는데 도움을 준다. 안드로겔(등록상표)은 2.5 g 패킷 (25 mg의 테스토스테론 함유)으로 제공되므로, 각 2.5 g 패킷은 평균적으로 혈청 총 테스토스테론에 있어서 125 ng/dL의 Cavg증가를 일으킬 것이다.
경피 테스토스테론 도포 후 제30, 90 및 180일의 순 AUC0-24(nmol*h/L)
T 패치 T 겔 5.0 g/일 T 겔 10.0 g/일
제30일 154±18 268±28 446±30
제90일 157±20 263±29 461±28
제180일 160±25 250±32 401±27
10.0 g/일 및 5.0 g/일 그룹에서 얻어진 이전의 치료 기준선으로부터 AUC0-24의 증가는 테스토스테론 패치의 도포로부터 얻어진 결과에 비하여 대략 2.7 및 1.7 배 더 높았다.
b. 혈청 유리 테스토스테론 농도의 약동학
(1) 방법
테스토스테론 분석에서와 동일한 RIA 시약을 사용하여, 혈청 유리 테스토스테론을 밤새 평형 투석 후 투석물의 RIA에 의해 측정하였다. 평형 투석 방법을 사용한 혈청 유리 테스토스테론의 LLQ는 22 pmol/L로 측정되었다. 성인 남성의 범위로 테스토스테론의 증가 용량을 스테로이드가 없는 혈청에 첨가하면, 유리 테스토스테론의 증가 용량이 11.0-18.5% 범위에 걸친 변동 계수를 갖도록 회복되었다. 유리 테스토스테론의 분석간 및 분석내 계수는 성인 정상 남성치에 대하여 각각 15% 및 16.8%였다. UCLA-하버 메디칼 센터에 의해 측정된 대로, 유리 테스토스테론 농도는 정상 성인 남성에게서 3.48-17.9 ng/dL (121-620 pmol/L)였다.
(2) 약동학 결과
일반적으로, 표 9에서 보는 바와 같이, 혈청 유리 테스토스테론의 약동학적 파라미터는 상기한 바와 같은 혈청 총 테스토스테론의 파라미터를 반영하였다. 기준선 (제0일)에서, 평균 혈청 유리 테스토스테론 농도 (Cavg)는 모든 세 그룹에서 유사하였고, 성인 남성 범위의 하한에 있었다. 최대 혈청 유리 테스토스테론 농도는오전 8시 및 10시 사이에 발생하였고, 최소는 약 8 내지 16 시간 후에 발생하였다. 이 데이터는 혈청 테스토스테론의 약한 주간 변화와 일치한다.
도 6(a)는 제1일에 세 치료 그룹에 대한 24-시간 약동학 프로파일을 나타낸다. 테스토스테론 패치의 도포 후, 혈청 유리 테스토스테론 수준은 안드로겔(등록상표) 그룹에 의해 달성된 것 보다 약 4 시간 빨리 12 시간에서 최고에 도달했다. 이 후, 테스토스테론 패치 그룹에서는 혈청 유리 테스토스테론 수준이 감소했으나, 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 혈청 유리 테스토스테론 수준이 계속 증가했다.
도 6(b) 및 도 6(c)는 안드로겔(등록상표) 치료 그룹에서의 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일이 제30일 및 제90일의 독특한 테스토스테론 프로파일과 유사함을 나타낸다. 안드로겔(등록상표) 도포 후, 세 그룹에서의 평균 혈청 유리 테스토스테론 수준은 정상 범위 이내였다. 총 테스토스테론 결과와 유사하게, 10.0 g/일 그룹에서 얻어진 유리 테스토스테론 Cavg는 5.0 g/일 그룹에 비하여 1.4 배 더 높았고, 테스토스테론 패치 그룹에 비하여 1.7 배 더 높았다. 또한, 테스토스테론 패치에 대한 축적 비율은 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 비하여 현저히 낮았다.
도 6(d)는 제180일에 최종 치료 그룹에서의 유리 테스토스테론 농도를 나타낸다. 일반적으로, 유리 테스토스테론 농도는 혈청 테스토스테론과 유사한 패턴을 나타내었다. 24-시간 약동학적 파라미터는 원래의 세 무작위 그룹에 남아있는 환자에게서의 제30일 및 제90일의 파라미터와 유사하였다. 또한, 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여받도록 조정된 환자에 있어서, 그룹이 균일하지 않았다. 5.0에서 7.5 g/일로 상향 조정된 용량을 투여한 환자의 유리 테스토스테론 Cavg는 5.0 g/일 그룹에 남아있는 환자의 Cavg에 비하여 29% 낮았다. 10.0에서 7.5 g/일로 용량이 감소된 환자의 유리 테스토스테론 Cavg는 10.0 g/일 그룹에 남아있는 환자에 비하여 11% 더 높았다.
도 6(e)-(g)는 180일 치료 기간 전체 동안 세 그룹의 환자의 유리 테스토스테론 농도를 나타낸다. 유리 테스토스테론 수준도 테스토스테론의 수준과 유사했다. 모든 세 그룹에서의 평균 유리 테스토스테론 수준은 정상 범위 이내였고 10.0 g/일 그룹은 5.0 g/일 및 테스토스테론 패치 그룹 모두에서 보다 더 높은 유리테스토스테론 수준을 유지하였다.
C. 혈청 DHT 농도
샘플의 과망강산칼륨 처리에 이어 추출한 후 RIA에 의하여 혈청 DHT를 측정하였다. DHT 분석의 방법 및 시약은 DSL (Webster, TX)에서 제공하였다. RIA에서사용된 항혈청의 DHT에 대한 교차 반응성은 3-β-안드로스탄디올에 대하여는 6.5%, 3-α-안드로스탄디올에 대하여는 1.2%, 3-α-안드로스탄디올 글루쿠로니드에 대하여는 0.4%, 및 테스토스테론에 대하여는 0.4%였고 (과망간산 칼륨 처리 및 추출 후), 시험된 다른 스테로이드에 대하여는 0.01% 미만이었다. 이러한 테스토스테론에 대한 낮은 교차 반응성은 스테로이드가 없는 혈청에 35 nmol/L (1,000 pg/dL)의 테스토스테론을 첨가하고 이 샘플로 DHT 분석을 수행함으로써 추가적으로 확인하였다. 35 nmol/L 초과의 테스토스테론을 첨가하였을 때에도 DHT가 0.1 nmol/L 미만으로 측정되었다. 이 분석에서 혈청 DHT의 LLQ는 0.43 nmol/L였다. 스테로이드가 없는 혈청에 0.43 nmol/L 내지 9 nmol/L의 다양한 양의 DHT를 첨가함으로써 측정한 DHT 분석의 평균 정확도 (회수율)는 101%였고 83 내지 114%의 범위였다. DHT 분석에 대한 분석간 및 분석내 변동 계수는 정상 성인 남성 범위에 대하여 각각 7.8 및 16.6%였다. DHT의 정상 성인 남성 범위는 UCLA-하버 메디컬 센터에 의해 측정된 바와 같이 30.7-193.2 ng/dL (1.06 내지 6.66 nmol/L)였다.
표 10에서 보인것 처럼, 치료전 평균 혈청 DHT농도는 36 내지 42 ng/dL이었고, 이것은 초기 세 치료 그룹의 정상 범위의 하한에 근접한 것이다. 비록 거의 절반(103명의 환자)가 하한 미만의 농도를 가졌지만, 치료전에 정상 범위의 상한을 초과하는 DHT농도를 갖는 환자는 없었다.
도 7은 안드로겔(등록상표)를 받은 환자들이 패치를 사용한 환자보다 더 높은 평균 DHT 농도를 갖고, 평균 혈청 DHT 농도에서 투여량 의존성을 보여주는 것으로부터, 치료 후 다른 치료 그룹과 연관된 평균 DHT 농도의 차이가 통계학적으로중요하다는 것을 보여준다. 구체적으로, 테스토스테론 패치 사용후, 평균 혈청 DHT 수준은 기준선의 약 1.3배까지 증가했다. 이에 비해 5.0g/일 및 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 사용한 후에는 혈청 DHT가 각각 기준선의 약 3.6 및 4.8배까지 증가했다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 DHT의 농도(ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7336.0±19.9 N = 69117.6 ±74.9 N = 70122.4 ±99.4 N = 67130.1 ±99.2 N = 65121.8 ±89.2 N = 63144.7 ±110.5 N = 65143.7 ±105.9
10.0 g/일T-겔 N = 7842.0 ±29.4 N = 78200.4 ±127.8 N = 74222.0 ±126.6 N = 75207.7 ±111.0 N = 68187.3 ±97.3 N = 67189.1 ±102.4 N = 71206.1 ±105.9
T-패치 N = 7637.4 ±21.4 N = 7350.8 ±34.6 N = 6849.3 ±27.2 N = 6643.6 ±26.9 N = 4953.0 ±52.8 N = 4654.0 ±42.5 N = 4952.1 ±34.3
교차RX 0.6041 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001
DHT 농도의 증가는 피부의 5α-환원효소(reductase)의 위치 및 농도에 기인하는 것같다. 예를 들면, 음낭 피부에 있는 많은 양의 5α-환원효소는 아마도 테스토덤(TESTODERM(등록상표))패치에서 DHT 농도 증가를 일으킨다. 이에 비해서, 안드로덤(ANDRODERM(등록상표)) 및 테스토덤 TTS(등록상표) 패치는 패치의 표면적이 작고, 5α-환원효소가 비음낭(nonscrotal) 피부에 거의 위치하지 않기 때문에 DTH 수준에 거의 변화를 일으키지 않는다. 안드로겔(등록상표)는 겔이 상대적으로 넓은 피부면적에 사용되고, 따라서, 테스토스테론을 더 많은 양의 효소에 노출시키기 때문에 DHT 수준의 증가를 아마도 일으킬 것이다.
최근까지, 증가된 DHT 수준이 임상적 부작용을 갖는다고 보고되지 않았다. 더구나, 증가된 DHT 수준이 전립선 암을 억제할 수 있음을 나타내는 일부 증거가 있다.
d. DHT/T 비
유씨엘에이 하버 메티칼 센터(UCLA-Harber Medical Center)는 DHT/T 비율이 정상 성인 남자의 경우 0.052-0.327라고 보고했다. 본 실시예에서, 0일에 모든 세 치료그룹의 평균 비율은 정상 범위내였다. 도 8 및 표 11에서 보여진 것처럼 180일의 기간에 치료 및 농도 의존성 증가가 관찰되었다. 구체적으로 안드로겔(등록상표) 치료 그룹은 DHT/T 비의 가장 큰 상승을 보였다. 그러나, 모든 치료 그룹의 평균 비는 모든 관찰일에서 정상 범위내로 유지되었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 DHT/T 비(평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 730.198 ±0.137 N = 680.230 ±0.104 N = 700.256 ±0.132 N = 670.248 ±0.121 N = 650.266 ±0.119 N = 620.290 ±0.145 N = 640.273 ±0.160
10.0 g/일T-겔 N = 780.206 ±0.163 N = 770.266 ±0.124 N = 740.313 ±0.160 N = 740.300 ±0.131 N = 680.308 ±0.145 N = 670.325 ±0.142 N = 710.291 ±0.124
T-패치 N = 760.204 ±0.135 N = 730.192 ±0.182 N = 680.175 ±0.102 N = 650.175 ±0.092 N = 490.186 ±0.134 N = 460.223 ±0.147 N = 460.212 ±0.160
교차 RX 0.7922 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0002
e. 총 안드로겐 (DHT + T)
유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 총 안드로겐 농도가 372 내지 1,350ng/dL라고 결정했다. 도 9 및 표 12에서 보여진 것처럼, 모든 세 치료그룹에 있어서 평균 투여전 총 안드로겐 농도는 치료전 0일의 정상 범위의 하한 미만이었다. 안드로겔(등록상표) 그룹 두개 모두의 총 안드로겐 농도는 모든 치료 관찰일에서 정상 범위내였다. 이에 비해서, 테스토스페론 패치를 받은 환자의 평균 농도는 60일 및 120일에는 겨우 정상 범위내였으나, 30, 90, 150 및 180일에는 정상 하한 미만이었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 총 안드로겐(DHT+T) (ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 73281 ±150 N = 68659 ±398 N = 70617 ±429 N = 67690 ±431 N = 65574 ±331 N = 62631 ±384 N = 64694 ±412
10.0 g/일T-겔 N = 78307 ±180 N = 77974 ±532 N = 741052 ±806 N = 74921 ±420 N = 68827 ±361 N = 67805 ±383 N = 71944 ±432
T-패치 N = 76282 ±159 N = 73369 ±206 N = 68392 ±229 N = 65330 ±173 N = 49378 ±250 N = 46364 ±220 N = 46355 ±202
교차 RX 0.7395 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001
f. E2농도
혈청 E2농도를 ICN (Costa Mesa, CA)의 시약으로 추출없이 직접 분석으로 측정했다. E2의 분석간 및 분석내 변화계수는 각각 6.5 및 7.5%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 성인 남성의 경우 평균 E2농도가 7.1 내지 46.1 pg/mL (63 내지 169 pmol/L)의 범위라고 보고했다. E2의 LLQ는 18 pmol/L였다. E2항체의 교차 반응성(cross-reactivity)는 에스토론에 대해 6.9%, 에퀼레닌에 대해 0.4% 및실험한 다른 모든 스테로이드에 대해서는 0.01 % 미만이었다. E2분석의 정확도는 E2의 양을 증가시키며(18 내지 275 pmol/L) 스파이킹 스테로이드(spiking steroid)가 없는 혈청으로 분석했다. 첨가된 양에 대한 E2의 평균 회복은 99.1% 였고, 95 내지 101% 범위였다.
도 10은 180일 연구에 걸친 E2농도를 나타낸다. 모든 세개의 치료 그룹에 대해 치료전 평균 E2농도는 23-24 pg/mL였다. 본 연구중에, 치료 기간동안 E2수준이 테스토스테론 패치 그룹에서는 평균 9.2%, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 30.9%, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 45.5%가 상승되었다. 모든 평균 농도는 정상 범위내에 들었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 안드로겐 농도(pg/mL) (ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7323.0 ±9.2 N = 6929.2 ±11.0 N = 6828.1 ±10.0 N = 6731.4 ±11.9 N = 6428.8 ±9.9 N = 6530.8 ±12.5 N = 6532.3 ±13.8
10.0 g/일T-겔 N = 7824.5 ±9.5 N = 7833.7 ±11.5 N = 7436.5 ±13.5 N = 7537.8 ±13.3 N = 7134.6 ±10.4 N = 6635.0 ±11.1 N = 7136.3 ±13.9
T-패치 N = 7623.8 ±8.2 N = 7225.8 ±9.8 N = 6824.8 ±8.0 N = 6625.7 ±9.8 N = 5025.7 ±9.4 N = 4927.0 ±9.2 N = 4926.9 ±9.5
교차RX 0.6259 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0009 0.0006
E2는 정상적인 뼈의 유지에 중요한 것으로 믿어진다. 게다가, E2는 혈청 지질 프로파일에 긍정적인 영향을 준다.
g. 혈청 SHBG 농도
혈청 SHBG 수준을 델피아(Delfia) (Wallac, Gaithersberg, MD)로부터 얻은 FIA (fluoroimmunometeric assay)법으로 측정했다. 분석간 및 분석내 계수는 각각 5% 및 12% 였다. LLQ는 0.5 nmol/L 였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 SHBG 분석에 대한 정상 성인 남성의 범위는 0.8 내지 46.6 nmol/L로 측정했다.
도 11 및 표 11에서 보였듯이, 혈청 SHBG 수준은 기준선에서 세개의 실험 그룹의 정상 성인 남성 범위내에 들어간다. 어느 치료 그룹도 모든 치료 방문일의 기준선으로부터 주요한 변화를 보이지 않았다. 테스토스테론 치환 후, 혈청 SHBG 수준은 3개의 모든 그룹에서 약간 감소함을 보였다. 가장 뚜렸한 변화는 10.0 g/일 안드로겔(Androgel) 그룹에서 나타났다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 SHBG 농도(nmol/L) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7326.2 ±14.9 N = 6924.9 ±14.0 N = 6925.9 ±14.4 N = 6725.5 ±14.7 N = 6625.2 ±14.1 N = 6524.9 ±12.9 N = 6524.2 ±13.6
10.0 g/일T-겔 N = 7826.6 ±17.8 N = 7824.8 ±14.5 N = 7525.2 ±15.5 N = 7523.6 ±14.7 N = 7225.5 ±16.5 N = 6823.8 ±12.5 N = 7124.0 ±14.5
T-패치 N = 7630.2 ±22.6 N = 7228.4 ±21.3 N = 6828.2 ±23.8 N = 6628.0 ±23.6 N = 5026.7 ±16.0 N = 4926.7 ±16.4 N = 4925.8 ±15.1
교차RX 0.3565 0.3434 0.5933 0.3459 0.8578 0.5280 0.7668
h. 고나도트로핀스(Gonadotropins)
혈청 FSH 및 LH를 델피아(Delfia) (Wallac, Gaithersburg, MD)에서 제공받은시약을 가지고 고 민감성 및 특이적 고체상 FIA 분석으로 측정했다. LH 및 FSH FIA에 대한 변화의 분석간 변화계수는 각각 4.3 및 5.2 %이고, LH 및 FSH 에 대한 분석내 변화계수는 각각 11.0% 및 12.0%였다. LH 및 FSH 분석 모두에 대해서, LLQ는 0.2 IU/L로 측정되었다. 동일한 피험자로부터 얻은 동일한 시료를 동일한 분석으로 측정하였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 성인 정상 남성의 LH의 범위는 1.0-8.1 U/L 이고, FSH의 범위는 1.0-6.9 U/L이라고 보고했다.
(1) FSH
표 15 (a)-(d)는 저성선기능증의 원인((1) 1차, (2) 2차, (3) 연령 관련, 또는 (4) 원인불명)에 따라 180일의 치료 동안의 FSH의 농도를 보여준다.
상기에서 논의된 것처럼, 1차 저성선기능증 환자는 완전한 피드백 억제 경로를 갖지만, 고환은 테스토스테론을 분비하지 않는다. 그 결과로서, 증가된 혈청 테스토스테론 수준은 혈청 FSH 농도를 감소시키게 된다. 본 실시예에서, 총 94명의 환자가 1차 저성선기능증을 갖는 것으로 확인되었다. 이 환자들의 경우, 세 치료 그룹에서의 0일째 평균 FSH 농도는 21-26 mlU/mL로 정상 범위의 상한을 초과했다. 도 12(a) 및 표 15(a)에서 보여진 것처럼, 3개의 모든 치료 영역에서 치료동안 평균 FSH 농도는 감소했다. 그러나, 오직 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹만이 치료 초기 90일 동안 평균 농도를 정상 범위내로 감소시켰다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표)로 치료한 그룹은 정상 상태(steady state)까지 도달하는 데 약 120일이 필요했다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 사용한 환자의 평균 FSH 농도는 초기에 감소하며, 이것은 30일째에 끝나고, 120일째의 다른 감소상이 치료 끝까지 계속되는 것을 보였다. 테스토스테론 패치를 받은 평균 FSH농도는 30일 후에 정상 상태에 도달한 것으로 보였지만, 정상 범위보다 매우 높았다.
초기 치료 그룹의 1차 저성선기능증을 갖는 환자의 각 관찰일에서의 FSH 농도(mlU/mL) (평균±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 26 21.6±21.0 33 20.9±15.9 34 25.5±25.5
30일 23 10.6±15.0 34 10.6±14.1 31 21.4±24.6
60일 24 10.8±16.9 32 7.2±12.6 31 21.7±23.4
90일 24 10.4±19.7 31 5.7±10.1 30 19.5±20.0
120일 24 8.1±15.2 28 4.6±10.2 21 25.3±28.4
150일 22 6.7±15.0 29 5.3±11.0 22 18.6±24.0
180일 24 6.6±11.3 28 5.3±11.2 22 24.5±27.4
2차 저성선기능증을 갖는 환자들은 불충분한 테스토스테론 네가티브 피드백 시스템을 갖는다. 도 12(b)에서 보였듯이, 2차 저성선기능증을 갖는 것으로 확인된 44명의 환자의 평균 FSH 농도는, 비록 시간에 대한 감소가 테스토스테론 패치에 비해 통계적으로 심하지는 않았지만, 치료 중 감소했다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 속한 환자는 30일까지 약 35%의 평균 FSH 농도의 감소를 보였고, 60일까지 더 이상 감소하는 증거는 없었다. 90일을 넘어서는 환자들의 평균 FSH농도가 서서히 치료전 값까지 회복되는 것으로 나타났다. 30일까지 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹의 전원이 하한 미만의 FSH 농도를 가졌다.
초기 치료 그룹의 2차 저성선기능증을 갖는 환자의 각 관찰일에서의 FSH 농도(mlU/mL) (평균±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 4.2±6.6 12 2.1±1.9 15 5.1±9.0
30일 16 2.8±5.9 12 0.2±0.1 14 4.2±8.0
60일 17 2.8±6.1 12 0.2±0.1 13 4.2±7.4
90일 15 2.9±5.6 12 0.2±0.1 14 4.9±9.0
120일 14 3.0±6.1 12 0.1±0.1 12 6.1±10.7
150일 14 3.5±7.5 12 0.2±0.2 11 4.6±6.5
180일 14 3.7±8.6 12 0.1±0.1 12 4.9±7.4
25명의 환자가 연령 관련 저성선기능증으로 진단되었다. 도 12(c)에서 보여진 것처럼, 5.0 g/일 안드로겔(AndroGel)(등록상표)그룹은 정상 범위를 초과하는 평균 치료전 FSH농도를 가졌다. 이 그룹의 평균 농도는 30일에는 정상 범위내였고, 90일 및 180일에는 50%이상으로 감소했다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서의 FSH 평균 농도의 감소는 더욱 빠른 응답을 보였다. 모든 6명의 환자에서의 농도는 30일째 정상 하한 범위 미만까지 감소하고 본 연구동안 그대로 유지되었다. 테스토스테론 패치를 받은 6명의 환자는 평균 FSH수준에서 일관된 패턴을 보이지 않았지만, 그러나, 계속된 치료에 따라 FHS수준이 낮아지는 전체적인 경향이 있었다.
초기 치료 그룹의 연령 관련 저성선기능증을 갖는 환자에 대한 각 관찰 일에 따른 FSH 농도(mlU/mL) (평균 ±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 13 8.0±9.1 6 5.2±1.9 6 4.7±1.7
30일 12 4.6±7.4 6 0.4±0.3 6 3.7±2.0
60일 12 3.9±6.6 6 0.3±0.3 4 4.3±3.3
90일 11 3.8±7.0 6 0.4±0.7 4 3.5±1.9
120일 11 4.2±8.3 6 0.4±0.7 4 4.2±3.3
150일 11 4.3±8.1 5 0.2±0.2 4 3.4±2.7
180일 11 4.0±7.2 6 0.2±0.2 4 2.7±2.1
본 연구에서 64명의 환자가 미분류된 저성선기능증으로 고통받고 있다. 도 12(d)에서 보여진 것처럼, 모든 세 그룹에서 환자들은 놀랍고, 비교적 빠른 FSH 농도 감소를 보였고, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 가장 큰 감소를 보였다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹은 30일째 평균 FSH 농도에서 거의 90% 감소를 보였고, 그 효과가 180일째까지 유지되었다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹은 30일째 평균 FSH농도에서 약 75% 감소를 보였고, 나머지 치료동안 그 수준에서 유지했다. 테스토스테론 패치를 받은 21명의 환자는 30일째 평균 FSH농도에서 50% 감소를 보였고, 농도가 그 치료전 값의 약 1/3일 때, 90일까지 그 경향이 계속되었다.
초기 치료 그룹의 원인불명 저성선기능증을 갖는 환자에 대한 각 관찰 일에 따른 FSH 농도(mlU/mL) (평균 ±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 4.0±1.8 26 4.1±1.6 21 3.7±1.4
30일 17 1.1±1.0 26 0.5±0.5 21 1.8±0.8
60일 16 1.1±1.1 26 0.3±0.3 18 1.6±1.0
90일 17 1.1±1.1 25 0.4±0.7 18 1.2±0.9
120일 16 1.2±1.4 26 0.4±0.6 12 1.4±1.0
150일 17 1.4±1.4 23 0.3±0.5 13 1.4±1.2
180일 16 1.0±0.9 24 0.4±0.4 11 1.3±0.9
이 데이타는 모든 4개의 부집단에서 어느 정도 작용된 FSH 분비의 피드백 억제를 보여준다. 1차 저성선기능증 집단은 FSH 수준의 감소 정도 및 감소율 모두에서 투여량 의존성을 보였다. 피드백 과정의 감도는, 최고의 테스토스테론 투여량 만이 FSH분비에 중요하고 연장된 영향을 주는, 2차 및 연령 관련 그룹에서 감소되는 것으로 보인다. 이에 비해, 미분류된 그룹의 환자에서 피드백 억제 경로는 심지어 외인성 테스토스테론의 최하 투여량에서도 꽤 민감하다.
(2) LH
또한 테스토스테론에 대한 LH의 응답을 4개의 동일한 부집단에 대해 분리하여 조사했다. 표 16(a)-(d)는 치료기간동안의 LH농도를 보여준다.
도 13(a) 및 표 16(a)에서 보여진 것처럼, 1차 저성선기능증 환자의 경우 치료 이전의 LH농도는 정상 범위 상한의 약 175%이다. 모든 그룹에서 치료중 평균 LH농도는 감소했다. 그러나, 오직 안드로겔(등록상표) 그룹만이 평균 LH농도가 정상 범위내로 충분히 감소했다. FSH에서처럼, 안드로겔(등록상표)를 받은 1차 저성선기능증 남자들은 LH응답의 정도 및 응답률 모두에서 투여량 의존성을 보였다.
1차 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 26 12.2±12.1 33 13.9±14.9 33 13.3±14.7
30일 23 5.6±7.6 34 5.9±8.1 31 10.9±12.9
60일 24 6.8±9.0 32 4.8±10.0 31 10.8±11.8
90일 24 5.9±9.5 31 4.2±11.0 30 10.0±11.7
120일 24 6.4±11.9 28 3.8±10.4 21 11.5±11.5
150일 22 4.4±8.5 29 4.0±11.3 21 7.4±6.0
180일 24 4.8±6.8 28 4.0±11.9 22 11.2±10.5
2차 저성선기능증 남자들은 외인성 테스토스테론에 대해 덜 민감했다. 2차 저성선기능증을 가진 것으로 밝혀진 44명의 환자의 경우, 치료전 평균 농도는 모두 정상 범위의 하한 내에 있었다. 평균 LH 농도는 도 13(b) 및 표 16(b)에 보여진것처럼, 모든 세 요법에서 치료에 따라 감소했다.
2차 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 1.8±2.6 12 1.4±1.8 15 1.6±3.1
30일 16 1.1±2.2 12 0.2±0.2 14 0.4±0.4
60일 17 1.4±3.8 12 0.2±0.2 13 0.6±0.5
90일 15 1.2±2.4 12 0.2±0.2 14 0.7±1.0
120일 14 1.6±4.0 12 0.2±0.2 12 0.8±0.8
150일 14 1.6±3.5 12 0.2±0.2 11 1.2±2.0
180일 14 1.5±3.7 12 0.2±0.2 12 1.4±2.1
연령 관련 저성선기능증으로 고통받는 25명의 환자중 어느 누구도 도 13(c) 및 표 16(c)에 보여진 정상 범위를 벗어난 치료전 LH 농도를 갖지 않았다. 안드로겔(등록상표)를 사용한 환자들은 전체 시간 및 치료 효과가 상당했지만, 테스토스테론 패치를 사용한 환자들은 그렇지 않았다.
연령 관련 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 13 3.2±1.1 6 2.4±1.8 6 2.9±0.6
30일 12 1.1±1.0 6 0.1±0.0 6 1.8±1.1
60일 12 0.8±0.7 6 0.2±0.3 5 3.4±2.8
90일 11 0.9±1.2 6 0.1±0.0 4 2.3±1.4
120일 11 1.0±1.4 6 0.1±0.0 4 2.2±1.4
150일 11 1.3±1.5 5 0.1±0.0 4 1.9±1.2
180일 11 1.8±2.1 6 0.1±0.0 4 1.4±1.0
비분류된 저성선기능증으로 고통받는 64명의 환자 중, 상한을 초과하는 치료전 LH농도를 갖는 환자는 없었다. 그러나, 15%는 정상 한계 미만의 치료전 농도를 가졌다. 도 13(d) 및 표 16(d)에서 볼 수 있듯이, 비분류된 환자들은 모든 치료 그룹에서 비교적 빠른 LH농도 감소를 보였다.
원인불명 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 1.8±1.2 26 2.5±1.5 21 2.5±1.5
30일 17 0.3±0.3 26 0.3±0.3 21 1.3±1.3
60일 17 0.4±0.5 26 0.3±0.3 18 1.2±1.4
90일 17 0.5±0.5 26 0.3±0.4 18 1.0±1.4
120일 17 0.4±0.4 26 0.4±0.5 12 1.2±1.1
150일 17 0.8±1.1 23 0.3±0.4 13 1.1±1.1
180일 15 0.3±0.4 25 0.4±0.4 11 1.5±1.3
(3) 요약 : LH 및 FSH
안드로겔(등록상표) 또는 테스토스페론 패치를 받은 환자들은 장기간 치료후에만 "호르몬 정상 상태(hormonal steady state)"를 이뤘다. 구체적으로, FSH 및 LH를 포함하는 데이타는 이 호르몬들이 치료후 수주일 후까지 정상상태를 달성하지 않음을 보여준다. 테스토스테론 농도는 FSH 및 LG에 의해 네가티브하게 억제되기 때문에, 테스토스테론 수준은 이러한 다른 호르몬들이 역시 정상상태를 이룰 때까지 진정한 정상상태를 이룰 수 없다. 그러나, 이러한 호르몬들이 손상되지 않은 피드백 기전(저성선기능증의 원인에 따라 존재하지 않을 수 있음)중에서 오직 내생적인 테스토스테론(저성선기능증 남자에서는 초기부터 적음)만을 조절하기 때문에,FSH 및(또는) LH의 수준은 달성된 실제 테스토스테론 수준에 거의 영향을 주지 않을 수 있다. 순(net) 결과는 비록 테스토스테론에 대한 Cavg, Cmin및 Cmax가 치료의 수 일 후까지 상대적으로 일정하게 유지하더라도, 환자들이 테스토스테론에 대해 "호르몬 전상 상태"를 달성할 수 없다는 것이다.
2. 골광물밀도("BMD"; Bone Mineral Density) 및 유사한 마커(Marker)
a. BMD
허리 척추 및 왼쪽 엉덩이 영역에서 0일 및 180일에 BMD를 홀로직(Hologic) QDR 2000 또는 4500 A (Hologic, Waltham, MA)를 사용한 듀얼 에너지 X-선 흡수측정기("DEXA")로 평가했다. 척추의 BMD는 L1 내지 L4에서 BMD의 평균으로 계산했다. 워드의 삼각부(Ward's triangle)을 포함하는 왼쪽 엉덩이의 BMD는 목, 돌기(trochanter), 및 돌기사이(intertrochanter)영역에서의 BMD 평균에 의해 계산했다. 홀로직(Hologic)에서 스캔을 중심적으로 분석하고 가공했다. 일부 장소에서 구체적인 DEXA장치가 부족했기 때문에, BMD 평가는 16개의 센터중 13개에서 (227명의 피험자 중 206명) 실시했다.
표 17 및 도 14(a)-14(b)는 치료전에 엉덩이 또는 척추의 BMD가 세 치료 그룹간에 다르지 않다는 것을 보여준다. BMD에서의 중요한 증가는 오직 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 그룹 및 안드로겔(등록상표) 10.0 에서 7.5g/일 그룹으로 변경시킨 피험자에서만 발생했다. 안드로겔(등록상표)를 5.0 g/일 받은 경우에서 엉덩이에서 약 1%, 척추에서 2%의 BMD의 증가가 나타냈으나, 테스토스테론 패치 그룹에서는 이러한 증가가 관찰되지 않았다.
0일 및 180일에서의 최종치료그룹의 BMD 농도 (평균±SD)
최종치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화(%)
엉덩이5.0g/일 T-겔5.0내지 7.5g/일 T-겔10.0 내지 7.5g/일 T-겔10.0g/d일 T-겔T-패치 5016205367 1.026±0.1451.007±0.2331.002±0.1350.991±0.1150.982±0.166 4115194437 1.022±0.1451.011±0.2261.026±0.1310.995±0.1300.992±0.149 4115194437 0.7±2.11.0±4.91.3±2.41.1±1.9-0.2±2.9
척추5.0g/일 T-겔5.0내지 7.5g/일 T-겔10.0 내지 7.5g/일 T-겔10.0g/d일 T-겔T-패치 5016195367 1.066±0.2031.060±0.2291.049±0.1751.037±0.1261.058±0.199 4115194436 1.072±0.2121.077±0.2171.067±0.1751.044±0.1241.064±0.205 4115184436 1.0±2.90.4±5.51.4±3.22.2±3.1-0.2±3.4
비고: 0일 및 180일은 산술평균이고, 변화%는 기하평균임
180일의 기준선 엉덩이 및 척추 BMD 및 BMD의 변화는 0일의 평균 혈청 테스토스테론 농도와 심하게 상관있지는 않다. 테스토스테론 대체 후 엉덩이 및 척추에서의 BMD의 변화가 피험자에서 1차, 2차, 연령 관련 및 원인 불명에 따른 저성선기능증에 따라 매우 다른 것은 아니며, 이전에 경험이 없는 피험자와 전에 테스토스테론 대체를 받은 피험자간에도 다르지 않았다. 척추의 BMD의 변화는 기준선 BMD 값과 네가티브하게 연관되어있어, 최저 초기 BMD를 갖는 피험자에서 BMD의 최대 증가가 발생하는 것을 나타낸다. 테스토스테론 치료 후 엉덩이에서 (척추에서는 아님) BMD의 증가는 혈청 테스토스테론 수준의 변화와 상관이 있었다.
b. 골 형성 활성 마커(Bone Osteoblastic Activity Marker)
상기에 기술한 결과는 많은 골 형성 혈청 및 요 마커(urine marker)의 측정으로 지지될 수 있다. 구체적으로, 모든 치료 그룹에서 혈청 마커(PTH, SALP, 오스테오칼신, 제1형 프로콜라겐)의 평균 농도는 치료 중 일반적으로 증가한다. 게다가, 골 형성의 두 요 마커의 비율들은 (N-텔로펩티드/크레아티닌비 및 칼슘/크레아티닌 비) 골흡수시 감소를 암시하고 있다.
(1) PTH (파라티로이드 또는 칼시오트로픽 호르몬)
혈청 완전 PTH는 니콜 연구소(Nichol's Institute, San Juan Capristrano, CA)의 두 위치 IRMA (immunoradiometric assay) 키트로 측정했다. PTH 분석에 대한 LLC는 12.5 ng/L이었다. 분석간 및 분석내 변화계수는 각각 6.9 및 9.6% 였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 성인 남성의 PTH는 6.8 내지 66.4 ng/L이라고 과거에 보고했었다.
표 18은 180일의 연구에서의 PTH 농도를 제공한다. 도 15는 기준선에서 모든 치료 그룹의 평균 혈청 PTH 수준이 정상 남성 범위내에 들어간다는 것을 보여준다. 통계적으로 혈청 PTH에서의 중요한 증가는 90일에 그룹간의 차이 없이 하나의 그룹으로서 모든 피험자에서 관찰되었다. 혈청 PTH에서의 이러한 증가는 180일에 모든 세 그룹에서 유지되었다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 PTH 농도 (평균±SD)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
0일 53 16.31±8.81 20 17.70±9.66 20 18.02±8.18 58 14.99±6.11 75 15.60±6.57
30일 49 17.91±10.36 20 18.33±8.02 20 17.45±5.67 58 18.04±8.95 72 18.33±10.92
90일 47 21.32±11.47 20 21.25±10.96 19 17.10±6.04 54 20.01±9.77 66 21.45±13.71
120일 46 21.19±11.42 19 21.42±13.20 20 19.62±9.96 50 22.93±12.57 46 21.07±11.44
180일 46 22.85±12.89 19 21.34±11.08 19 21.02±10.66 51 25.57±15.59 46 25.45±16.54
(2) SALP
SALP는 히브리텍(Hybritech, San Diego, CA)에서 공급된 시약을 이용하여 IRMA로 정량화했다. SALP분석에 대한 LLQ는 3.8 ㎍/L 였고, 분석간 및 분석내 정밀 계수(precision coefficient)는 각각 2.9 및 6.5%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 성인 정상 남성의 SALP농도는 2.4 내지 16.6 ㎍/L의 범위라고 보고했다.
치료전 SALP 농도는 정상 범위내였다. 도 16 및 표 19는 최초 90일에서 테스토스테론 치료로 SALP 수준이 증가하고, 테스토스테론 패치 그룹에서 통계학적인 차이에 도달하는 것을 보여준다. 그 이후에 혈청 SALP는 모든 치료 그룹에서 안정기를 이룬다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 SALP 농도 (평균±SD)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
0일 53 9.96±5.61 20 12.36±4.62 20 10.48±3.68 58 9.80±3.57 76 10.44±3.777
30일 49 10.20±6.77 20 11.38±4.09 20 11.83±4.32 58 9.93±3.88 71 10.86±3.75
90일 47 11.64±7.98 20 11.97±5.03 19 10.97±3.18 55 9.56±3.12 65 11.99±9.36
120일 46 11.71±7.85 19 12.12±5.25 20 11.61±2.58 48 9.63±3.58 45 11.63±4.72
180일 45 11.12±7.58 19 11.67±5.35 19 11.22±3.44 51 9.19±2.42 46 11.47±3.77
(3) 오스테오칼신
혈청 오스테오칼신을 임뮤토픽스(Immutopics, San Clemente, CA)의 IRMA로 측정했다. LLQ는 0.45㎍/L였다. 분석간 및 분석내 계수는 각각 5.6 및 4.4%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 오스테오칼신 분석에서 성인 정상 남성 범위는 2.9 내지 12.7㎍/L라고 보고했다.
도 17 및 표 20에서 보였듯이, 기준선 평균 혈청 오스테오칼신 수준은 모든 치료그룹에서 정상 범위내에 들었다. 최초 90일의 치료동안, 평균 혈청 오스테오칼신은 그룹간에 심한 차이없이 하나의 그룹으로서 모든 피험자에서 테스토스테론 대체에 의해 증가했다. 계속된 치료로 혈청 오스테오칼신은 안정기를 이루거나 180일까지 감소를 보였다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 SALP 농도 (평균±SD)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
0일 53 4.62±1.55 20 5.01±2.03 20 4.30±1.28 58 4.58±1.92 76 4.53±1.54
30일 49 4.63±1.65 20 5.35±2.06 20 4.48±1.72 58 4.91±2.08 72 5.17±1.61
90일 47 4.91±2.15 20 5.29±1.87 19 4.76±1.50 55 4.83±2.13 66 5.18±1.61
120일 46 4.95±1.97 18 4.97±1.60 20 4.71±1.39 49 4.61±2.01 47 4.98±1.87
180일 45 4.79±1.82 19 4.89±1.54 19 4.47±1.49 51 3.76±1.60 46 5.15±2.18
(4) 제1형 프로콜라겐
혈청 제1형 프로콜라겐을 인크스타 코프(Incstar Corp, Stillwater, MN)의 RIA 키트를 사용하여 측정했다. 프로콜라겐 분석의 LLQ는 5㎍/L였고, 인트라 및 인터 분석 정밀은 각각 6.6 및 3.6%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 성인 남성의 제1형 프로콜라겐의 농도는 2.9 내지 12.7㎍/L의 범위라고 보고했다.
도 18 및 표 21은 혈청 프로콜라겐이 일반적으로 혈청 오스테오칼신과 동일한 패턴을 따른다는 것을 보여준다. 기준선에서 평균 수준은 모든 치료 그룹에서 유사하고, 정상 범위내에 든다. 경피치료에 의해 혈청 프로콜라겐은 그룹간에 심한 차이없이 하나의 그룹으로서 모든 피험자에서 매우 증가했다. 프로콜라겐의 증가는 30일에 최고이고, 그런 다음 120일까지 안정기를 이뤘다. 180일까지, 혈청 프로콜라겐 수준은 기준선 수준까지 돌아갔다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 프로콜라겐 농도 (평균±SD)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
0일 53 115.94±43.68 20 109.27±32.70 20 120.93±28.16 58 125.33±57.57 76 122.08±51.74
30일 49 141.09±64.02 20 141.41±77.35 20 147.25±49.85 58 149.37±60.61 71 139.26±59.12
90일 47 137.68±68.51 20 129.02±60.20 29 144.60±58.20 55 135.59±51.54 66 130.87±49.91
120일 46 140.07±81.48 19 133.61±54.09 20 139.00±64.96 50 128.48±45.56 46 130.39±42.22
180일 45 119.78±49.02 19 108.78±35.29 19 123.51±3930 51 108.52±38.98 45 120.74±56.10
c. 뇨 골 전환 마커(Urine Bone Turnover Marker): N-텔로펩티드/Cr 및 Ca/Cr 비율
뇨 칼슘 및 크레아티닌은 유씨엘에이-하버 병리학 실험실에 의해 조작된 자동분석기에 의해 표준 임상 화학 과정을 사용하여 추정했다. 그 과정은 로체 디아그노스틱스 시스템스(Roche Diagnostics Systems)가 제조한 COBAS MIRA 자동화 화학분석 시스템을 사용하여 실시되었다. 크레아티닌의 분석 감도는 8.9 mg/dL이고, LLQ는 8.9 mg/dL이었다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터에 따르면, 정상 성인 남성의 크레아틴 수준의 범위는 2.1 mM 내지 45.1 mM이라고 보고했다. 뇨 칼슘에 대한 분석의 감도는 0.7 mg/dL이고, LLQ는 0.7 mg/dL이었다. 뇨 칼슘의 정상 범위는 0.21 mM 내지 7.91 mM이다.
N-텔로펩티드는 오스텍(Ostex, Seattle, WA)의 ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay)로 측정했다. N-텔로펩티드 분석에 대한 LLQ는 5 nM BCE (bone colagen equivalent)였다. 분석간 및 분석내의 정밀도는 각각 4.6 및 8.9%였다. N-텔로펩티드 분석의 정상 범위는 48-2529 nM BCE였다. 모든 시료가 허용될 수 있는 정밀도 및 정확도내에서 분석되는 것을 확실히 하도록 하기 위해 저 또는 고 혈청/뇨 골 마커 수준을 포함하는 시료를 시료 부피를 조절하거나 희석한 후 모든 시료가 재분석했다.
정상 성인 남성의 N-텔로펩티드/Cr 비율의 범위는 13 내지 119 nM BCE/nM Cr이다. 도 19 및 표 22에 보여진 것 처럼, 뇨 N-텔로펩티드/Cr 비율는 기준선에서 모든 3개의 그룹이 유사했지만, 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 그룹에서 심한 감소를 했고, 안드로겔(등록상표) 5.0 g/일 또는 테스토스테론 패치그룹에서는 치료 최초 90일동안 감소하지 않았다. 뇨 N-텔로펩티드/Cr 비율이 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일의 기준선보다 낮게 남도록 감소가 유지되었고, 그 피험자들은 180일에 10.0 g/일 그룹에서 7.5 g/일로 조정되었다. 테스토스테론 패치 치료 그룹에서 이 비율은 또한 180일까지 감소했다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 N-텔로펩티드/Cr 비율 (평균±SD)
초기치료그룹 N 5.0g/일T-겔 N 10.0g/일T-겔 N T-패치 그룹간 p-값
0일 71 90.3±170.3 75 98.0±128.2 75 78.5±82.5 0.6986
30일 65 74.6±79.3 73 58.4±66.4 66 91.6±183.6 0.3273
90일 62 70.4±92.6 73 55.2±49.1 63 75.0±113.5 0.5348
120일 35 78.8±88.2 36 46.6±36.4 21 71.2±108.8 0.2866
180일 64 68.2±81.1 70 46.9±43.1 47 49.4±40.8 0.2285
Ca/Cr 비율의 정상 범위는 0.022 내지 0.745 mM/mM이다. 도 20에서 세 그룹은 기준선 뇨 Ca/Cr 비율에서 심한 차이를 보이지 않았다. 경피적인 테스토스테론 대체 요법으로, 모든 치료그룹은 90일에 뇨 Ca/Cr비율의 심한 감소를 보이지 않았다. 180일까지 계속된 테스토스테론 대체로, 뇨 Ca/Cr은 모든 치료그룹에서 심한 변화없이 뚜렸한 변동을 보였다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 Ca/Cr 비율 (평균±SD)
초기치료그룹 N 5.0g/일T-겔 N 10.0g/일T-겔 N T-패치 그룹간 p-값
0일 71 0.150±0.113 75 0.174±0.222 75 0.158±0.137 0.6925
30일 65 0.153±0.182 73 0.128±0.104 66 0.152±0.098 0.3384
90일 63 0.136±0.122 73 0.113±0.075 63 0.146±0.099 0.2531
120일 36 0.108±0.073 36 0.117±0.090 21 0.220±0.194 0.0518
180일 64 0.114±0.088 70 0.144±0.113 47 0.173±0.108 0.0398
흥미롭게도, 90일에 기준선으로부터의 Ca/Cr 비율의 변화는 기준선 Ca/Cr비율에 대해 역으로 관련있었다. 유사하게, 뇨 N-텔로펩티드/Cr 비율중 변화 역시 기준선 N-텔로텝티드/Cr 비율에 역으로 비례했다 (r=-0.80, p=0.0001). 따라서, 기준선에서 최고의 골흡수 마커를 갖는 피험자는 경피적인 테스토스테론 대체동안 이 마커에서 최고의 감소를 보였다. 뇨 골 흡수 마커의 감소는 최고의 기준값을 갖는 피험자에서 가장 현저했고, 가장 심각한 신진대사성 골 질환을 갖는 저성선기능증의 피험자들이 테스토스테론 대체 요법에 가장 반응한다는 것을 나타낸다.
d. 혈청 칼슘
혈청 칼슘은 기준선에서 심한 그룹간 차이를 보이지 않았고, 테스토스테론 대체 후 역시 심한 차이를 보이지 않았다. 혈청 칼슘 수준은 테스토스테론 대체 중 중요하지 않은 변화를 보였다.
3. 리비도(Libido), 성적 수행(Sexual Performance), 및 무드(Mood)
환자들이 0일 및 겔 및 패치를 사용한 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에, 병원 방문전 연속된 7일에 대하여 매일 대답한 설문에 의해 성기능 및 무드를 평가했다. 피험자는 그들이 7일동안 각각 성적인 공상, 섹스에 대한 기대, 플리어팅(flirting), 성적인 상호작용 (즉, 성적 동기 인자) 및 오르가즘, 발기, 자위, 사정, 성교 (즉, 성적 수행 인자)를 가졌는지 여부를 기록했다. 값은 분석을 위해 0 (없음) 또는 1(몇회든지 있었음)로 기록했고, 피험자가 인자를 기록한 날의 수를 7일간의 기간동안 합산했다. 4개의 성적 동기 인자의 평균을 성적 동기 수치로 하고, 5개의 성적 동기 인자의 평균을 성적 동기 평균 수치 (0 내지 7)로 했다. 피험자들은 또한 7포인드 리커트(Likert) 타입 스케일 (0 내지 7)을 사용하여 그들의 성욕, 성적 쾌감, 및 발기 만족의 수준을 평가하고, 완전 발기의 비율을 0 내지 100%로 평가했다. 피험자들은 그들의 무드를 0 내지 7의 수치로 등급을 매겼다. 평가된 인자들은 포지티브 무드 응답(경고, 친밀함, 활력 충만, 매우 좋은/좋은 감정) 및 네가티브 무드 응답(화, 자극적임, 슬픔, 피곤함, 신경적임)을 포함한다. 매주의 평균 수치를 계산했다. 이 서문의 세부 내용은 이전에 기술되었고, 문헌으로 완전히 포함한다. 왕(Wang)등의 문헌[Testosterone Replacement Theapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. Clinical Endocrinology & Metabolism 3578-3583 (1996)]을 참고.
a. 리비도
도 21(a)에 나타낸 것처럼, 기준선에서, 성적 동기는 모든 치료 그룹에서 동일했다. 경피 테스토스테론 대체 후, 총 성적 동기가 매우 향상된 것이 나타났다.그러나, 기준선으로부터의 합계 수치의 변화는 세 치료 그룹사이에 차이가 없었다.
리비도를 (1) 총 성욕, (2) 상대방없는 성적 활동의 쾌감, 및 (3) 상대방있는 성적 활동의 쾌감의 직선상 스케일에서의 응답으로 평가했다. 도 21(b) 및 표 24에서 보였듯이, 그룹간 차이없이 하나의 그룹으로서 총 성욕은 경피 테스토스테론 치료 후 증가했다. 상대방이 있는 및 상대방이 없는 성적 쾌감(도 21(c) 및 표 25 및 26) 또한 하나의 그룹으로서 증가했다.
유사하게, 성적 수행 수치는 모든 피험자에서 하나의 그룹으로서 매우 향상되었다. 기준선으로부터의 성적 수행 값의 향상은 경피 제제간에 차이가 없었다.
초기치료그룹의 0일 에서 180일까지의 총 성욕 변화 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 69 2.1±1.6 63 3.5±1.6 60 1.4±1.9 0.0001
10.0g/일T-겔 77 2.0±1.4 68 3.6±1.6 67 1.5±1.9 0.0001
T-패치 72 2.0±1.6 47 3.1±1.9 45 1.6±2.1 0.0001
그룹간 p_값 0.8955 0.2247 0.8579
초기치료그룹의 0일 에서 180일까지의 상대방없는 성적 쾌감의 수준 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 60 1.5±1.9 51 1.9±1.9 44 0.8±1.4 0.0051
10.0g/일T-겔 63 1.2±1.4 53 2.2±1.9 48 1.1±1.6 0.0001
T-패치 66 1.4±1.8 44 2.2±2.3 40 1.0±1.9 0.0026
그룹간 p_값 0.6506 0.7461 0.6126
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 상대방있는 성적 쾌감의 수준 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 64 2.1±2.1 55 2.6±2.2 48 0.4±2.2 0.0148
10.0g/일T-겔 66 1.8±1.7 58 3.0±2.2 52 1.0±2.3 0.0053
T-패치 61 1.5±1.7 40 2.2±2.4 35 0.7±2.3 0.1170
그룹간 p_값 0.2914 0.1738 0.3911
b. 성적 수행
도 22(a)는 모든 치료 그룹이 동일한 성적 수행 등급 기준선을 갖고, 모든 그룹에서 경피 테스토스테론 치료로 그 등급이 향상되는 것을 보여준다. 게다가, 하나의 그룹으로서, 피험자의 발기 만족 (도 22(b) 및 표 27) 및 완전 발기의 비율 (도 22(c) 및 표 28)에 대한 자기 평가 역시 그룹간에 심한 차이없이 테스토스테론 대체에 따라 증가했다.
성 기능의 향상은 테스토스테론의 투여량 또는 전달 방법에 관련이 없다. 그 향상은 다양한 테스토스테론 제제에 의해 달성된 혈청 테스토스테론 수준과 관련 없다. 그 데이타는 일단 문턱값(아마도 정상 하한에서의 혈청 테스토스테론 수준)이 달성되면, 성적 기능의 표준화가 일어난다는 것을 나타낸다. 정상 상한 범위를 넘는 혈청 테스토스테론 수준의 증가는 성적 동기 또는 수행을 더욱 향상시키지 않는다.
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 발기 도중 만족 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 55 2.5±2.1 57 4.3±1.8 44 1.9±2.0 0.0001
10.0g/일T-겔 64 2.9±1.9 58 4.5±1.7 53 1.5±2.0 0.0001
T-패치 45 3.4±2.1 34 4.5±2.0 20 1.3±2.1 0.0524
그룹간 p_값 0.1117 0.7093 0.5090
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 완전 발기의 비율 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 53 53.1±24.1 57 67.4±22.5 43 18.7±22.1 0.0001
10.0g/일T-겔 62 59.6±22.1 59 72.0±20.2 52 10.4±23.4 0.0001
T-패치 47 56.5±24.7 33 66.7±26.7 19 12.7±20.3 0.0064
그룹간 p_값 0.3360 0.4360 0.1947
c. 무드
테스토스테론 대체 요법에 대한 포지티브 및 네가티브 무드 합계는 도 23(a) 및 23(b)에 나타냈다. 모든 세 치료 그룹은 기준선에서 유사한 수치를 가지고, 모든 피험자는 하나의 그룹으로서 포지티브 무드에서 향상을 보여주었다. 유사하게, 네가티브 무드의 합계 수치는 기준선에서 세 그룹 모두 유사하고, 경피적인 테스토스테론 사용에 대해서는 하나의 그룹으로서 그룹간에 차이를 보이지 않고 매우 감소했다. 구체적으로, 포지티브 무드 인자인, 예를 들면, 매우 좋고, 활력있는 감정은 증가하고, 네가티브 무드 인자인, 예를 들면 슬픔 및 자극적임은 감소했다. 무드에서의 증가는 30일에 관찰되었고, 계속적인 치료로 유지되었다. 무드 인자의 향상은 혈청 테스토스테론 수준의 향상 정도에 의존하지 않는다. 일단 혈청 테스토스테론이 정상 하한 범위 이상으로 증가하면, 무드 인자에서 최대 향상이 일어났다. 따라서, 저성선기능증 남성에서의 테스토스테론 요법에 대한 무드 및 성기능의 응답은 정상 하한 범위에서 혈청 테스토스테론의 문턱값에 도달한 것에 의존하는 것으로 보였다.
4. 근육 세기
0, 90 및 180일에 근육 세기를 평가했다. 벤치 프레스 및 좌식 레그 프레스 운동기구(seated leg press excercises)에서 근육 중량을 측정하는데 "1-RM" (one-repetitive maximum) 기법을 사용했다. 시험된 근육 그룹은 엉덩이, 다리, 어깨, 팔 및 가슴 근육을 포함한다. 1-RM 기법은 시험을 실시하는 데 사용한 근육의 최대 힘 생성 용량(maximal force generating capacity)을 평가한다. 5-10분의 걷기 및 스트레칭 기간 후에, 환자의 최대 세기를 나타낼 것으로 믿어지는 무게로 시작했다. 환자가 허용가능한 형태로 추가적인 무게를 들어올릴 수 없을 때까지, 약 2-10 파운드씩 증가시켜가면서 시험을 반복했다. 근육 세기는 227명의 환자중 167명에서 평가했다. 16개 센터중 4개는 요구되는 장비가 부족해서 근육 세기시험에 참가하지 않았다.
근육 세기 시험의 응답은 팔/가슴 및 다리 프레스 시험은 도 24(a) 및 24(b) 및 표 29에 나타냈다. 기준선에서 세 그룹간에 팔/가슴 또는 다리 근육 세기에는 통계적으로 큰 차이는 없었다. 일반적으로 90 및 180일에 세개의 모든 치료 그룹에서 그룹간 차이없이 팔 및 다리 모두 근육 세기가 증가했고, 팔 보다는 다리에서 치료 그룹 사이에 차이도 없었고, 평가일에 따른 차이도 없었다. 90일째의 투여량의 조절은 경피적인 테스토스테론 제제에 따른 근육 세기에 큰 영향을 주지 않았다.
최종 치료 그룹의 0일에서 90일 및 0일에서 180일까지의 0, 90, 및 180일의 근육 세기 수준 및 변화 (lbs.)
최종치료그룹 연구 기간 좌식레그프레스 팔/가슴 (벤치프레스)
N 평균±SD(lbs.) N 평균±SD(lbs.)
5.0g/일 T-겔 090□0-90180□0-180 3730303131 356.8±170.0396.4±194.325.8±49.2393.4±196.619.9±62.4 3731313131 100.5±37.4101.2±30.74.0±10.099.7±31.41.3±13.0
7.5g/일 T-겔(5.0g/일로부터) 090□0-90180□0-180 1615151414 302.8±206.5299.8±193.917.0±88.4300.6±203.0-0.1±110.2 1615151414 102.8±48.9109.5±47.65.0±21.3108.5±49.35.6±30.4
7.5g/일 T-겔(10.0g/일로부터) 090□0-90180□0-180 1414141212 363.4±173.8401.6±176.638.2±42.9409.9±180.233.9±67.3 1414141414 123.3±54.7134.6±57.511.3±10.5132.3±61.59.0±18.7
10.0g/일 T-겔 090□0-90180□0-180 4543433636 345.9±186.9373.5±194.827.6±45.1364.4±189.132.2±72.3 4341413434 114.7±55.1119.8±54.24.6±12.8112.0±45.51.9±14.8
T-패치 090□0-90180□0-180 5546463636 310.4±169.7344.9±183.925.4±37.0324.8±199.015.2±54.7 5446463535 99.2±43.1106.2±44.03.2±12.0104.8±44.82.3±15.7
5. 체 조성물
0일, 90일 및 180일에 체 조성물을 Hologic 2000 또는 4500A 시리즈로 DEXA에 의해 측정하였다. Hologic DEXA 장치가 16개의 연구 센터 중 3 군데에는 없었기 때문에 227개 대상 중 168개에서만 이들 평가를 실시하였다. 모든 체 조성물 측정은 Hologic(Waltham, MA)에 의해 중심적으로 분석 및 처리되었다.
기저선에서, 3개의 처리군의 총 체중("TBM"), 총 제지방 체중("TLN"), 지방 백분율("PFT"), 및 총 체지방 질량("TFT")에 유의한 차이가 없었다. 도 25(a) 및 표 30에 나타낸 바와 같이, 모든 처리군에서 TBM의 전반적인 증가가 일어났다.TBM의 증가는 주로 TLN의 증가에 기인한 것이었다. 도 25(b) 및 표 30은 테스토스테론의 치환 후 90일에 10.0 g/일 AndroGel군의 TLN 증가가 다른 2개의 군보다 훨씬 더 컸다는 것을 보여준다. 180일에, TLN의 증가가 모든 AndroGel군 뿐만 아니라 테스토스테론 패치 군에서도 더 커지거나 유지되었다.
도 25(c) 및 (d)는 TFT 및 PFT가 모든 경피 AndroGel치료군에서 감소하였음을 보여준다. 치료 90일에, 5.0 g/일 및 10.0 g/일 AndroGel군의 TFT가 상당히 감소하였지만, 테스토스테론 패치 군에서는 변하지 않았다. 이러한 감소는 180일에 유지되었다. 따라서, 90일 및 180일에, PFT의 감소가 모든 AndroGel처리군에서는 상당히 낮았지만, 테스토스테론 패치 군에서는 그다지 크게 감소하지 않았다.
테스토스테론 치환 치료와 관련된 TLN의 증가 및 TFT의 감소는 테스토스테론 패치 및 상이한 투여량의 AndroGel에 의해 얻어지는 혈청 테스토스테론 수준과 상당한 상관관계가 있음을 보여준다. 10.0 g/일로 투여된 테스토스테론 겔은 테스토스테론 패치 및 5.0 g/일 AndroGel군보다 많은 제지방 체중의 증가를 나타내었다. 치료 후 90일에 변화가 분명하였고 180일에 유지 또는 증가되었다. 6주 동안의 이전 테스토스테론 치료에서 환자를 뺏음에도 체 조성물의 그러한 변화는 상당하였다. TFT 및 PFT의 감소는 달성된 혈청 테스토스테론에도 관련되었고 처리군마다 상이하였다. 테스토스테론 패치 군은 치료 180일 후에 PFT 또는 TFT의 감소를 나타내지 않았다. 90일 동안 AndroGel(50 내지 10.0 g/일)로 치료하여 PFT및 TFT가 감소하였다. 이러한 감소는 180일에 5.0 및 7.5 g/일 군에서 유지되었지만, 보다 높은 투여량의 AndroGel로 계속 치료하면 더욱 낮아졌다.
최종 처리군에 의한 기저선부터 90일까지 및 기저선부터 180일까지의 체 조성물 파라미터(DEXA)의 평균 변화
최종 처리군 0일-90일의 평균 변화
N TFT (g) TLN (g) TBM (g) PFT
5.0 g/일 T-겔 43 -782 ±2105 1218 ±2114 447 ±1971 -1.0 ±2.2
7.5 g/일 (5.0 g/일부터) 12 -1342 ±3212 1562 ±3321 241 ±3545 -1.0 ±3.1
7.5 g/일 (10.0 g/일부터) 16 -1183 ±1323 3359 ±2425 2176 ±2213 -2.0 ±1.5
10.0 g/일 T-겔 45 -999 ±1849 2517 ±2042 1519 ±2320 -1.7 ±1.8
T-패치 52 11 ±1769 1205 ±1913 1222 ±2290 -0.4 ±1.6
최종 처리군 0일-180일의 평균 변화
N TFT (g) TLN (g) TBM (g) PFT
5.0 g/일 T-겔 38 -972 ±3191 1670 ±2469 725 ±2357 -1.3 ±3.1
7.5 g/일 (5.0 g/일부터) 13 -1467 ±3851 2761 ±3513 1303 ±3202 -1.5 ±3.9
7.5 g/일 (10.0 g/일부터) 16 -1333 ±1954 3503 ±1726 2167 ±1997 -2.2 ±1.7
10.0 g/일 T-겔 42 -2293 ±2509 3048 ±2284 771 ±3141 -2.9 ±2.1
T-패치 34 293 ±2695 997 ±2224 1294 ±2764 -0.3 ±2.2
6. 지질 프로필 및 혈액 화학
기저선에서의 혈청 총, HDL 및 LDL 콜레스테롤 수준은 모든 처리군에서 크게 다르지 않았다. 경피 테스토스테론 치환의 경우, 전반적인 치료 효과도 없었고, 총, HDL- 및 LDL-콜레스테롤(도 5(d)) 및 트리글리세리드(데이타는 나타내지 않음)의 혈청 농도의 군 간 차이도 없었다. 시간에 따라 군으로서 혈청 총 콜레스테롤 농도에 상당한 변화가 있었고, 30일, 90일 및 180일의 농도는 0일보다 훨씬 낮았다.
환자의 약 70 내지 95%는 테스토스테론 치환 치료 동안 혈청 지질 프로필에 큰 변화가 없었다. 처음에 높았던 총 콜레스테롤 수준은, 테스토스테론 패치, AndroGel5.0 g/일 및 AndroGel10.0 g/일 각각에 대하여, 환자의 17.2, 20.4 및 12.2%에서 180일에 (각 센터의 실험실의) 정상 범위 안으로 낮아졌다. 혈청 HDL-콜레스테롤 수준(처음엔 정상)은, 테스토스테론 패치, AndroGel5.0, 7.5 및 10.0 g/일 군 각각에 대하여, 환자의 9.8, 4.0, 9.1 및 12.5%에서 180일에 (각 센터의 실험실의) 정상 범위 밑으로 감소하였다. 모든 처리군에서 신장 또는 간 기능 시험에서는 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
7. 피부 자극
피부 자극 평가는 모든 임상 방문에서 다음의 스케일을 이용하여 수행하였다: 0 = 홍반 없음; 1 = 최소 홍반; 2 = 뚜렷한 경계가 있는 약간의 홍반; 3 = 심한 홍반 부종; 및 4 = 부종 및 물집/진무름을 동반한 심한 홍반.
시험 투여량에서 AndroGel의 일일 투여의 내성은 침투도가 증강된 테스토스테론 패치에서보다 훨씬 더 좋았다. 투여 지점에서의 최소 피부 자극(홍반)이 AndroGel5.0 g/일 군의 환자 3명(5.7%) 및 AndroGel10.0 g/일 군의 또다른 3명(5.3%)에서 발견되었다. 최소 내지 중증의 강도(약간의 홍반 내지 물집을 동반한 심한 부종)를 갖는 피부 자극이 패치 군의 환자 중 65.8%에서 일어났다. 테스토스테론 패치에 의한 피부 자극 때문에, 16명의 환자가 실험을 중단하였다; 이들 중 14명은 치료 지점에서 보통 내지 심한 피부 반응이 일어났다. AndroGel치료를 받은 환자들 중에는 피부 부작용 때문에 실험을 중단한 환자가 없었다. AndroGel제제의 개방 시스템 및 낮은 알코올 농도로 인해 피부 자극이 크게 감소하여, 테스토스테론 치환 치료에 대한 내성 및 지속 속도가 더 좋았다.
또한, 투여 및 회수된 AndroGel병의 중량 차이에 따르면, 평균 순응도는 1-90일 중 5.0 g/일 및 10.0 g/일 AndroGel군에 대하여 각각 93.1% 및 96.0%이었다. 3개의 AndroGel군에 대한 순응도는 91-180일에 93% 이상으로 유지되었다. 반면, 환자들이 돌려준 패치의 갯수에 따르면, 테스토스테론 패치 순응도는 1-90일 중 65%, 91-180일 중 74%이었다. 환자들의 기록으로 볼 때, 테스토스테론 패치 군의 낮은 순응도는 주로 피부 반응 때문이었다.
피부와 관련된 역효과의 발생: 초기 처리에서 남은 환자들의 1일 내지 180일
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 T-겔 T-패치
총합 16 (30.2%) 18 (31.6%) 50 (68.5%)
투여 지점 반응좌창발진피부 질병피부 건조발한반응 평가불능낭종 3 (5.7%)1 (1.9%)4 (7.5%)2 (3.8%)2 (3.8%)0 (0.0%)2 (3.6%)0 (0.0%) 3 (5.3%)7 (12.3%)4 (7.0%)1 (1.8%)0 (0.0%)2 (3.5%)1 (1.7%)0 (0.0%) 48 (65.8%)3 (4.1%)2 (2.7%)1 (1.4%)1 (1.4%)0 (0.0%)0 (0.0%)2 (2.7%)
실시예 2: 겔 송달 제형 및 장치
본 발명은 또한 겔의 투여 및 포장 방법에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 본 발명은 매 액츄에이션 마다 테스토스테론 겔 약 2.5 g을 송달할 수 있는 손으로잡은 펌프를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 겔은 폴리에틸렌 라이너를 포함하는 호일 패킷에 포장된다. 각 패킷은 약 2.5의 테스토스테론 겔을 포함한다. 환자는 단순히 구멍이 뚫린 가장자리를 따라 패킷을 찢으면 겔을 제거할 수 있다. 하지만, 이소프로필 미리스테이트가 폴리에틸렌 라이너에 붙기 때문에, 이러한 송달 실시태양을 이용하는 경우 겔에 추가의 이소프로필 미리스테이트를 가하여 약학적으로 유효한 겔을 얻는다. 구체적으로, 호일 패킷을 통해 겔을 투여하는 경우, 추가의 이소프로필 미리스테이트 약 41%를 겔 조성물에 사용하여(즉, 표 5에서 약 0.5 g이 아니고 약 0.705 g), 이러한 현상을 보상한다.
용기 내에 조성물의 큰 호일 패킷이 들어 있는 고형 다중 투여 용기(예를 들면, 핸드 펌프가 달린 것)로 조성물을 투여할 수도 있다. 그런 보다 큰 패킷은 상기한 바와 같은 폴리에틸렌 라이너를 포함하기도 한다.
두 실시태양의 경우 모두 환자가 정확하면서도 증가하는 양의 겔(예를 들면, 2.5 g, 5.0 g, 7.5 g 등)을 체내에 송달시킬 수 있다. 따라서, 이러한 송달 메커니즘에 의하면 환자의 특정 요구 및 특성에 따른 단위 제형으로 겔을 투여할 수 있다.
구체적인 실시태양 및 실시예에 대하여 본 발명을 설명하였지만, 본 발명의 개념을 이용하는 다른 실시태양도 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 특허청구범위, 및 진정한 발명 사상 및 내재하는 원리의 범위 내에 드는 모든 변형, 변화, 또는 등가물들에 의해 정의된다.

Claims (36)

  1. (a) C1-C4 알코올;
    (b) 침투 촉진제;
    (c) 활성 제약 성분; 및
    (d) 물
    을 포함하는, 상기 활성 제약 성분의 경피 송달에 유용한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 침투 촉진제가 C8-C22 지방산을 1종 이상 포함하는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 지방산이 탄소 원자 12개 이상의 알킬 사슬 길이를 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 저급 알코올이 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올 및 이들의 혼합물 중 1종 이상을 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 활성 제약 성분이 테스토스테론이고, 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 테스토스테론 약 1.0 g w/w을 포함하는 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 이소프로필 미리스테이트 약 0.5 g w/w을 포함하는 조성물.
  8. 테스토스테론 약 0.5 g 내지 약 5.0 g, 카르보폴(Carbopol) 약 0.10 g 내지 약 2 g, 이소프로필 미리스테이트 약 0.1 g 내지 약 2 g, 및 에탄올 약 40.0 g 내지 약 90 g을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 물을 더 포함하는 조성물.
  10. 남자 환자의 피부에 히드로알코올성 겔을 투여하는 것을 포함하는, 상기 남자 환자에게 테스토스테론을 경피 송달하는 방법.
  11. 남자 환자의 피부에 테스토스테론을 함유하는 히드로알코올성 겔을 투여하는 것을 포함하는, 상기 남자 환자의 저성선기능증을 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 7일 이상의 기간 동안 상기 투여를 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 기간이 30일 이상인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 기간이 180일 이상인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 겔의 투여가 투여량 비례성을 나타내는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 치료가 약 2 시간 동안의 투여시 작은 증가를 보인 후 테스토스테론 농도가 감소하여 투여일의 나머지 시간 동안 비교적 일정하게 유지되는 정상 상태(steady-state) 테스토스테론 24 시간 약동학적 프로필을 나타내는 방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 치료가 도 1(c)에 나타낸 프로필에 근접하는 정상 상태 테스토스테론 24 시간 약동학적 프로필을 나타내는 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 상대적으로 일정한 테스토스테론 농도가 약 300 ng/dL 내지 약 1,000 ng/dL인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 상기 투여가 상기 저성선기능증 남자의 평균 DHT 농도를 증가시키는 방법.
  20. 제11항에 있어서, 상기 투여가 상기 저성선기능증 남자의 뼈 미네랄 밀도를 증가시키는 방법.
  21. 제11항에 있어서, 상기 뼈 미네랄 밀도의 증가가 척주 및(또는) 히프에서 일어나는 방법.
  22. 제11항에 있어서, 상기 투여가 남자의 성욕을 증가시키는 방법.
  23. 제11항에 있어서, 상기 투여가 남자의 성기능을 향상시키는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 향상된 성기능이 남자의 완전 발기 비율의 증가를 포함하는 방법.
  25. 제11항에 있어서, 상기 투여가 남자의 기분을 향상시키는 방법.
  26. 제11항에 있어서, 상기 투여가 남자의 근육 강도를 증가시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 증가된 근육 강도가 남자의 다리에서 일어나는 방법.
  28. 제11항에 있어서, 상기 투여가 남자의 체 조성물을 향상시키는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 향상된 체 조성물이 남자의 지방 비율 감소를 포함하는 방법.
  30. 제11항에 있어서, 상기 투여가 피부 자극을 거의 일으키지 않는 방법.
  31. 제11항에 있어서, 테스토스테론 Cmax및 Cmin이 성선양호(eugonadal) 남자의 정상 범위 이내인 방법.
  32. 경피 테스토스테론 겔을 제공하는 단계;
    경피 테스토스테론 히드로알코올성 겔을 함유하는, 폴리에틸렌 라이너가 있는 호일 패킷을 제공하는 단계;
    상기 패킷으로부터 상기 겔을 제거하는 단계; 및
    상기 겔을 저성선기능증 남자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 단위 투여량의 경피 테스토스테론 겔을 상기 저성선기능증 남자에게 투여하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 패킷이 약 2.5 g의 겔을 포함하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 패킷이 약 25 mg의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  35. (a) 외측면 및 내측면이 있는 호일 외부 용기;
    (b) 상기 호일 내측면에 부착된 폴리에틸렌 층; 및
    (c) 활성 제약 성분을 포함하는 제약 조성물
    을 포함하는 단위 투여 패킷.
  36. 제35항에 있어서, 조성물이 테스토스테론 및 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 패킷.
KR1020037003029A 2000-08-30 2001-08-29 저성선기능증을 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법 KR100866715B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/651,777 2000-08-30
US09/651,777 US6503894B1 (en) 2000-08-30 2000-08-30 Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
PCT/US2001/027202 WO2002017926A1 (en) 2000-08-30 2001-08-29 Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030064747A true KR20030064747A (ko) 2003-08-02
KR100866715B1 KR100866715B1 (ko) 2008-11-03

Family

ID=24614189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037003029A KR100866715B1 (ko) 2000-08-30 2001-08-29 저성선기능증을 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법

Country Status (24)

Country Link
US (13) US6503894B1 (ko)
EP (3) EP2281553B1 (ko)
KR (1) KR100866715B1 (ko)
CN (3) CN1527714A (ko)
AT (1) ATE429920T1 (ko)
AU (2) AU9059801A (ko)
BR (1) BRPI0113670B8 (ko)
CY (1) CY1110907T1 (ko)
DE (1) DE60138553D1 (ko)
DK (1) DK1313482T3 (ko)
EA (1) EA009815B1 (ko)
ES (1) ES2326621T3 (ko)
HU (1) HU230401B1 (ko)
IL (2) IL154668A0 (ko)
MA (1) MA27127A1 (ko)
NO (1) NO335506B1 (ko)
NZ (1) NZ524473A (ko)
OA (1) OA12386A (ko)
PL (1) PL205875B1 (ko)
PT (1) PT1313482E (ko)
SI (1) SI1313482T1 (ko)
UA (1) UA76958C2 (ko)
WO (1) WO2002017926A1 (ko)
ZA (3) ZA200301705B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100871531B1 (ko) * 2007-01-16 2008-12-05 익수제약 주식회사 테스토스테론 외용제

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
TR200100063T2 (tr) * 1998-06-11 2001-05-21 Endorecherche, Inc Androst-5-en-3ß,17ß-diol için farmasötik kompozisyonlar ve kullanımlar
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
ATE485837T1 (de) * 2000-08-03 2010-11-15 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
ES2283446T3 (es) * 2000-12-22 2007-11-01 DR. AUGUST WOLFF GMBH & CO. KG ARZNEIMITTEL Composicion de gel basada en alcohol para el tratamiento del hipogonadismo por administracion transescrotal.
US7737185B2 (en) * 2001-07-09 2010-06-15 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene
PL211339B1 (pl) 2001-07-09 2012-05-31 Zonagen Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków
WO2003053292A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Femmepharma, Inc. Vaginal delivery of drugs
AU2003228314C1 (en) * 2002-03-15 2009-03-26 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
OA12856A (en) * 2002-03-15 2006-09-15 Unimed Pharmaceuticals Inc Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression.
MY139721A (en) 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
AU2003240301B2 (en) 2002-06-25 2008-02-14 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
ATE324880T1 (de) * 2002-12-18 2006-06-15 Besins Int Lab Behandlung von mastalgie mit4-hydroxy-tamoxifen
EP1572171B1 (en) * 2002-12-18 2009-04-22 Laboratoires Besins International Reduction of breast density with 4-hydroxy tamoxifen
US9173836B2 (en) 2003-01-02 2015-11-03 FemmeParma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
US7812010B2 (en) 2003-01-02 2010-10-12 Femmepharma, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
CA2519980C (en) * 2003-04-01 2012-04-10 Laboratoires Besins International Prevention and treatment of breast cancer with 4-hydroxy tamoxifen
US7879357B2 (en) * 2003-04-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
ES2304610T3 (es) * 2003-06-09 2008-10-16 Ascend Therapeutics, Inc. Tratamiento y prevencion de cicatrizacion excesiva con 4-hidroxi-tamoxifeno.
US8883769B2 (en) * 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040259852A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
BRPI0414551B8 (pt) * 2003-10-10 2021-05-25 Antares Pharma Ipl Ag formulação farmacêutica transdérmica ou transmucosa e método de protelação ou inibição da cristalização de um agente ativo
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US7968532B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
PL1694319T3 (pl) * 2003-12-15 2009-01-30 Besins Healthcare Lu Sarl Zastosowanie 4-hydroksytamoksyfenu do wytwarzania leku do leczenia ginekomastii
EP1550440A1 (en) * 2003-12-15 2005-07-06 Laboratoires Besins International Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia
US20050143362A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Mclane Michael W. Danazol for treatment of hypogonadism in the adult male
US20050271597A1 (en) * 2004-02-13 2005-12-08 Keith Alec D Prostate hypertrophy treatment composition and method
EP1579857A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-28 Laboratoires Besins International Chemically stable compositions of 4-hydroxy tamoxifen
US7507769B2 (en) * 2004-03-22 2009-03-24 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
US20050244502A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
WO2006019916A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol
EP1634583A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
EP1848416A4 (en) * 2005-02-04 2008-09-24 Repros Therapeutics Inc METHOD AND MATERIALS USING TRANS-CLOMIPHES FOR TREATING MALE INACCURIBILITY
EP2392322A3 (en) * 2005-03-22 2012-02-22 Repros Therapeutics Inc. Dosing regimes for trans-clomiphene
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
WO2006110777A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis
WO2006113242A2 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
ES2607454T3 (es) 2005-06-03 2017-03-31 Acrux Dds Pty Ltd Método y composición para el suministro transdérmico de testosterona
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug
EP2450041B1 (en) * 2005-10-12 2018-09-26 Unimed Pharmaceuticals, LLC Improved testosterone gel for use in the treatment of hypogonadism
US7641675B2 (en) * 2006-03-08 2010-01-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Flexible bone plates and methods for dynamic spinal stabilization
TW200815045A (en) * 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
EP2046310B1 (en) * 2006-07-31 2011-11-02 Besins Healthcare Luxembourg SARL Treatment and prevention of excessive scarring
EP1891945A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-27 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of excessive scarring
US8206390B2 (en) * 2006-11-02 2012-06-26 Warsaw Orthopedic, Inc. Uni-directional ratcheting bone plate assembly
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
CA2674078C (en) * 2006-12-26 2012-03-20 Femmepharma Holding Company, Inc. Topical administration of danazol
IN2009KN02397A (ko) 2007-01-11 2015-08-07 Acrux Dds Pty Ltd
JP2010521519A (ja) * 2007-03-23 2010-06-24 ユニメッド・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 小児性腺機能低下症の治療用組成物及び治療方法
US20080261937A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-23 Dudley Robert E Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism
JP5558358B2 (ja) 2007-10-16 2014-07-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン
CA2718416C (en) * 2008-03-13 2018-01-02 Mallinckrodt Inc. Multi-function, foot-activated controller for imaging system
BRPI0921685A2 (pt) * 2008-10-31 2016-02-16 Moberg Derma Ab composição tópica compreendendo uma combinação de pelo menos dois agentes que melhoram a penetração.
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20140288039A1 (en) * 2009-01-08 2014-09-25 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone prodrugs for oral delivery
US10080760B2 (en) * 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
EP2640398A4 (en) 2010-11-18 2014-05-14 White Mountain Pharma Inc METHODS FOR TREATING CHRONIC OR REFRACTORY PAIN AND / OR INCREASING PAIN THRESHOLD IN A SUBJECT, AND ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JO3755B1 (ar) * 2011-01-26 2021-01-31 Ferring Bv تركيبات تستوستيرون
AR086400A1 (es) 2011-05-13 2013-12-11 Trimel Pharmaceuticals Corp Formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia y uso de las mismas para el tratamiento de la anorgasmia o el trastorno de deseo sexual hipoactivo
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
CN110613679A (zh) * 2011-05-15 2019-12-27 埃瑟尔斯生物医药有限公司 控释鼻腔睾酮凝胶、用于经鼻给药的方法和预充式多剂量施药器系统
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
CN104994877A (zh) 2012-11-02 2015-10-21 利普生物药剂公司 用于癌症治疗的反式-克罗米芬
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
US10201549B2 (en) 2013-06-14 2019-02-12 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Testosterone combined with anastrozole injection solutions
USD749225S1 (en) 2013-11-26 2016-02-09 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
USD750788S1 (en) 2013-11-26 2016-03-01 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
US11439668B2 (en) 2014-05-23 2022-09-13 JangoBio, LLC Methods to differentiate stem cells into hormone-producing cells
US11253549B2 (en) * 2014-05-23 2022-02-22 JangoBio, LLC Methods to rebalance the hypothalamic-pituitary-gonadal axis
US20160051498A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Transdermal Pharmaceutical Compositions Including Testosterone and a C-SERM
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US20170014417A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Lipp Life Sciences Llc Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil
US9824976B1 (en) * 2016-08-16 2017-11-21 Infineon Technologies Americas Corp. Single-sided power device package
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
WO2019140087A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone transdermal spray with film

Family Cites Families (369)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US568112A (en) * 1896-09-22 Vehicle-wheel
US2155658A (en) 1936-01-08 1939-04-25 Chemische Forschungs Gmbh Surgical and medical preparations
BE565269A (ko) 1957-03-27
GB916778A (en) 1959-10-15 1963-01-30 Vismara Francesco Spa Oral compositions containing 3-substituted 17-ª--methyl testosterones
US3121042A (en) * 1959-05-04 1964-02-11 Ercoli Alberto Oral compositions containing 3-enolethers of methyltestosterone
GB941634A (en) 1960-11-16 1963-11-13 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3218283A (en) 1962-07-26 1965-11-16 Monsanto Co Novel solutions of poly-(acrylic anhydride) and poly-(methacrylic anhydride) polymers
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
GB1158283A (en) 1965-10-21 1969-07-16 Foster Milburn Company Composition to be Applied to Skin and Process for Preparing Same.
US3888995A (en) 1968-07-19 1975-06-10 Syntex Corp Fatty alcohol-propylene glycol vehicle
US3887699A (en) 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3913789A (en) * 1974-02-13 1975-10-21 United States Banknote Corp Fluid container of the flexible wall capsule type
US4009254A (en) 1974-05-06 1977-02-22 Colgate-Palmolive Company Topical compositions
US3939111A (en) 1974-07-01 1976-02-17 The B. F. Goodrich Company Stable polyurethane solutions
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4197316A (en) * 1975-07-23 1980-04-08 Scott Eugene J Van Treatment of dry skin
NL7510104A (nl) 1975-08-27 1977-03-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam farmaceutisch preparaat.
US4078060A (en) * 1976-05-10 1978-03-07 Richardson-Merrell Inc. Method of inducing an estrogenic response
CH625702A5 (ko) 1977-01-18 1981-10-15 Delalande Sa
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
US4954487A (en) 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4299826A (en) 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
CA1165240A (en) 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4346709A (en) 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
US4442094A (en) 1980-12-23 1984-04-10 Merck & Co., Inc. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
US4440777A (en) * 1981-07-07 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents
US4447562A (en) 1981-07-15 1984-05-08 Ivani Edward J Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions
FR2515041A1 (fr) 1981-10-26 1983-04-29 Besins Jean Medicament a base de progesterone pour le traitement des affections mammaires
FR2518879A1 (fr) 1981-12-30 1983-07-01 Besins Jean Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique
FR2519252A1 (fr) 1982-01-07 1983-07-08 Besins Jean Medicament a base de dihydrotestosterone pour le traitement des deficits des secretions androgeniques testiculaires
JPH0782147B2 (ja) 1982-10-21 1995-09-06 キヤノン株式会社 ズームレンズのフォーカシング方法
US4496556A (en) 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
DE3315654A1 (de) * 1983-04-29 1984-10-31 Bosch Gmbh Robert Polarographischer messfuehler fuer die bestimmung des sauerstoff-gehaltes in gasen
NL8301550A (nl) 1983-05-03 1984-12-03 Gist Brocades Nv Imidazolethanol esters.
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4557934A (en) 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
US4631188A (en) 1983-08-31 1986-12-23 S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) Injectable physiologically-acceptable polymeric composition
DE3333240A1 (de) 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4690775A (en) 1983-09-30 1987-09-01 Research Corporation Emulsion-based gel and process for preparing same
EP0501523B1 (en) 1983-11-14 1997-04-09 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive compositions
US4670254A (en) 1983-12-09 1987-06-02 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
FR2558373B1 (fr) * 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
GB8508404D0 (en) 1985-03-30 1985-05-09 Baylor College Medicine Therapeutic compositions
CA1248450A (en) 1984-04-05 1989-01-10 Kazuo Kigasawa Soft patch
GB8416234D0 (en) 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US4704282A (en) 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4725439A (en) 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4791099A (en) 1984-10-29 1988-12-13 Chaovanee Aroonsakul Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease
GB2167408B (en) 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0189861A3 (en) 1985-01-26 1988-02-17 Showa Denko Kabushiki Kaisha Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine
EP0196769B1 (en) 1985-02-25 1992-07-08 Rutgers, The State University of New Jersey A novel transdermal pharmaceutical absorption dosage unit
US4663157A (en) * 1985-02-28 1987-05-05 The Proctor & Gamble Company Sunscreen compositions
US4767627A (en) 1985-05-29 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
JPS6211675U (ko) 1985-07-04 1987-01-24
US4994265A (en) 1985-09-06 1991-02-19 Aloe Scientific Labs Shaving composition
US4683242A (en) 1985-10-28 1987-07-28 A. H. Robins Company, Incorporated Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters
EP0222385B1 (en) 1985-11-13 1993-02-03 Research Development Corporation of Japan Sex hormones for the treatment of immunodeficiency diseases
US5731303A (en) * 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
WO1987003473A1 (en) 1985-12-04 1987-06-18 Dean Hsieh Transdermal delivery of drugs
US4699779A (en) 1986-02-18 1987-10-13 Victor Palinczar Waterproof sunscreen compositions
US4820724A (en) * 1986-03-31 1989-04-11 University Of Southern California Dual phase solvent carrier system
US4780320A (en) 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
US4863911A (en) 1986-08-04 1989-09-05 University Of Florida Method for treating male sexual dysfunction
MY102980A (en) 1986-10-31 1993-03-31 Pfizer Transdermal flux enhancing compositions
US4863970A (en) 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US4861764A (en) * 1986-11-17 1989-08-29 Macro Chem. Corp. Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use
US5326790A (en) 1986-11-19 1994-07-05 Dermatologic Research Corporation Administration of skin medications by use of dicarboxylic acids and derivatives
AU601528B2 (en) 1986-12-22 1990-09-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers
US4981696A (en) 1986-12-22 1991-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polylactide compositions
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4788062A (en) 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
BE1000381A4 (fr) 1987-03-13 1988-11-16 Pharlyse Sa Preparation pharmaceutique a base d'indometacine.
US4855305A (en) 1987-03-23 1989-08-08 Applied Medical Research Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin
JPS6479103A (en) 1987-06-09 1989-03-24 Lion Corp External preparation
US5013553A (en) 1987-06-30 1991-05-07 Vipont Pharmaceutical, Inc. Drug delivery devices
US5256652A (en) 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
JPH0798935B2 (ja) 1987-11-25 1995-10-25 有限会社野々川商事 品質劣化防止剤
US4920203A (en) 1987-12-17 1990-04-24 Allied-Signal Inc. Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units
US5223261A (en) * 1988-02-26 1993-06-29 Riker Laboratories, Inc. Transdermal estradiol delivery system
US5234957A (en) 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5719197A (en) 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
IE62871B1 (en) 1988-03-08 1995-03-08 Warner Lambert Co Compositions with enhanced penetration
US5231087A (en) 1988-03-16 1993-07-27 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids
US5641504A (en) 1988-06-09 1997-06-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate
DE68920109T2 (de) 1988-10-11 1995-05-11 Shire Holdings Ltd Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption.
DE3836862A1 (de) 1988-10-27 1990-05-03 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen
ATE132751T1 (de) * 1988-10-27 1996-01-15 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
US5238944A (en) * 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5332577A (en) 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
EP0386960A3 (en) 1989-03-07 1991-10-23 American Cyanamid Company Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings
NZ244499A (en) * 1989-03-10 1999-05-28 Endorecherche Inc Treating breast or endometrial cancer with antiestrogen plus one of an androgen, a progestin and an inhibitor of sex steroid formation or secretion of prolactin, growth hormone or acth
US4917882A (en) 1989-03-16 1990-04-17 Amway Corporation Gel-type sunscreen composition
US5053227A (en) 1989-03-22 1991-10-01 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
ATE107517T1 (de) 1989-05-25 1994-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Transdermales therapeutisches mittel.
US5059603A (en) 1989-06-12 1991-10-22 Centuries Laboratories, Inc. Method and composition for treating impotence
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
EP0595796B1 (en) 1989-07-07 2003-01-15 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5232703A (en) * 1989-07-21 1993-08-03 Izhak Blank Estradiol compositions and methods for topical application
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
US5324521A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
JP2893803B2 (ja) 1990-02-27 1999-05-24 日本電気株式会社 プラズマディスプレイの駆動方法
ES2180690T3 (es) 1990-06-01 2003-02-16 Population Council Inc Preparacion de composiciones que comprenden st1435 para aplicacion topica.
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
NZ240358A (en) 1990-10-29 1994-09-27 Alza Corp Transdermal contraceptive device comprising (as active agents) an estrogen and a gestodene together with a skin permeation enhancer
WO1992007586A1 (en) 1990-10-31 1992-05-14 Beecham Group Plc Topical composition with retinoid penetration enhancer
US5202125A (en) 1990-12-10 1993-04-13 Theratech, Inc. Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes
US5152997A (en) 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
EP0491076A1 (en) 1990-12-19 1992-06-24 Theratech, Inc. Penetration enhancement with multi-component system of N-aliphatic pyrrolidones with lower alcohols
JPH04261119A (ja) 1991-02-13 1992-09-17 Lintec Corp 経皮吸収型貼付剤
US5211952A (en) 1991-04-12 1993-05-18 University Of Southern California Contraceptive methods and formulations for use therein
US5340585A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5326566A (en) 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
TW218849B (ko) 1991-05-17 1994-01-11 Bristol Myers Squibb Co
US5208013A (en) * 1991-06-03 1993-05-04 Olympus International, Inc. Composition for skin care and protection
US5252338A (en) 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5487898A (en) * 1991-08-26 1996-01-30 Abbott Laboratories Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents
US5238933A (en) 1991-10-28 1993-08-24 Sri International Skin permeation enhancer compositions
US5676968A (en) 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
JP3202777B2 (ja) * 1992-01-24 2001-08-27 リンテック株式会社 経皮吸収促進剤及びテープ製剤
US5629019A (en) 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
TW224048B (ko) 1992-03-30 1994-05-21 Hoechst Roussel Pharma
JP2960832B2 (ja) 1992-05-08 1999-10-12 ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト エストラジオールの投与システム
US5605929A (en) 1992-05-27 1997-02-25 Arch Development Corp. Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity
ATE184473T1 (de) * 1992-06-11 1999-10-15 Theratech Inc Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US5446025A (en) 1992-06-12 1995-08-29 Abbott Laboratories Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide
EP0644764B1 (en) 1992-06-19 2000-05-17 The Regents of the University of California Lipids for epidermal moisturization and repair of barrier function
DE4223004A1 (de) 1992-07-13 1994-01-20 Liedtke Pharmed Gmbh Einzeldosierte halbfeste topische Arzneiform zur Transdermaltherapie
CN1076972C (zh) 1992-07-23 2002-01-02 久光制药株式会社 经皮肤给药的基剂组合物及其药剂组合物
JP3276406B2 (ja) 1992-07-24 2002-04-22 富士通株式会社 プラズマディスプレイの駆動方法
EP0581587A3 (en) 1992-07-31 1995-05-17 Tanabe Seiyaku Co Base material for transdermal administration.
DE4227989A1 (de) 1992-08-21 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel
AU5445994A (en) 1992-10-20 1994-05-09 Btg Pharmaceuticals Corp. A method for ameliorating muscle weakness/wasting in a patient infected with human immunodeficiency virus-type 1
AU5449194A (en) 1992-10-26 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics
US5883115A (en) 1992-11-09 1999-03-16 Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug
US5639743A (en) 1992-11-13 1997-06-17 University Of Georgia Research Foundation Compositions and methods for treating exocrine gland atrophy
WO1994013257A1 (en) 1992-12-16 1994-06-23 Creative Products Resource Associates, Ltd. Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder
US5776923A (en) 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
ES2261836T3 (es) 1993-01-19 2006-11-16 Endorecherche Inc. Usos terapeuticos de dehidroepiandrosterona para tratamiento de libido disminuida y osteoporosis.
US5881926A (en) * 1993-03-11 1999-03-16 Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof
US5885565A (en) 1993-03-19 1999-03-23 Cellegy Pharmaceuticals Inc. Methods for inducing phase separation of epithelial lipid bilayers
IL109036A (en) 1993-03-19 1998-12-27 Cellegy Pharamaceuticals Inc Preparations for detachment of the epithelial barrier function and use of means for the preparation of such preparations
IL109037A (en) 1993-03-19 1999-01-26 Cellegy Pharma Inc Preparations for causing phase separation of lipid layers and preparation of the above preparations
DE69429768T2 (de) * 1993-04-05 2002-09-19 Competitive Technologies, Inc. Diagnose und behandlung von erektilen funktionsstörungen
IT1271352B (it) 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
WO1994026309A1 (en) * 1993-05-19 1994-11-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Solubilizing agent and external preparation containing the same
FR2705572B1 (fr) 1993-05-25 1995-08-11 Besins Iscovesco Laboratoires Dihydrotestostérone pour androgénothérapie.
US5648350A (en) 1993-05-25 1997-07-15 Laboratoires Besins Iscovesco Dihydrotestosterone for use in androgenotherapy
US5698589A (en) * 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5460820B1 (en) 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
CN1135716A (zh) 1993-12-27 1996-11-13 阿克佐诺贝尔公司 经皮吸收的药用制剂
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
CN1106259A (zh) 1994-02-05 1995-08-09 日东制药株式会社 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂
FR2718372B1 (fr) 1994-04-08 1996-06-28 Sofab Dispensateur de produits fluides.
DK0978282T3 (da) 1994-04-22 2006-04-10 Pentech Pharmaceuticals Inc Sublingualt præparat indeholdende apomorphin til diagnosticering af funktionel impotens
US6395744B1 (en) 1994-04-22 2002-05-28 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
EP0781122B1 (en) * 1994-09-14 2000-07-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Matrix for transdermal drug delivery
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2208132A1 (en) 1994-12-21 1996-06-27 Theratech, Inc. Transdermal delivery system with adhesive overlay and peel seal disc
US5807568A (en) 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
IL116539A (en) 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
US6024974A (en) * 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
US5629021A (en) 1995-01-31 1997-05-13 Novavax, Inc. Micellar nanoparticles
AT408067B (de) * 1995-03-17 2001-08-27 Gebro Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung
US5844103A (en) 1995-03-24 1998-12-01 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Anionic glycasuccinamide sufactants and a process for their manufacture
US5654337A (en) 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
FR2732223B1 (fr) 1995-03-30 1997-06-13 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration transdermique
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
DE19517145C2 (de) 1995-05-10 2000-02-24 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
EP0827405A2 (en) 1995-05-15 1998-03-11 Beth Israel Hospital Use of dihydrotestosterone compounds for treating male sexual dysfunction
US5882676A (en) * 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US5785991A (en) 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US5693335A (en) 1995-06-07 1997-12-02 Cygnus, Inc. Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids
US5876746A (en) 1995-06-07 1999-03-02 Cygnus, Inc. Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
GB9512670D0 (en) 1995-06-21 1995-08-23 Sod Conseils Rech Applic Camptothecin analogues
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5902603A (en) 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6036977A (en) * 1995-09-29 2000-03-14 L.A.M. Pharmaceutical Corp. Drug preparations for treating sexual dysfunction
JP4036496B2 (ja) 1995-10-24 2008-01-23 リンテック株式会社 ゲル製剤の製造方法
US5849729A (en) 1995-12-26 1998-12-15 Hershey Foods Corporation Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption
AU1429697A (en) 1995-12-29 1997-07-28 Cygnus, Inc. Systems and methods for the transdermal administration of androgenic agents
US5643587A (en) 1996-02-15 1997-07-01 Avon Products, Inc. Composition and method for under-eye skin lightening
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US5898038A (en) 1996-03-19 1999-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US5762956A (en) 1996-04-24 1998-06-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal contraceptive delivery system and process
AU2746397A (en) 1996-04-30 1997-11-19 Theratech, Inc. Transdermal administration of steroid hormones using diethanolamides of c12-c18 fatty acids as permeation enhancers
DE19619045C1 (de) 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
WO1997041865A1 (de) 1996-05-02 1997-11-13 Azupharma Gmbh Topische penile androgen-applikation zur behandlung der erektilen dysfunktion
AU3136897A (en) 1996-05-22 1997-12-09 Diversified Pharmaceuticals, Inc. Compositions, methods and devices for the transdermal delivery of drugs
IT1283102B1 (it) 1996-06-06 1998-04-07 Permatec Nv Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele
US5730987A (en) * 1996-06-10 1998-03-24 Omar; Lotfy Ismail Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba
US5708038A (en) 1996-06-13 1998-01-13 Univera Pharmaceuticals, Inc. Method of using aloe vera as a biological vehicle
US6007837A (en) * 1996-07-03 1999-12-28 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US5770226A (en) 1996-07-10 1998-06-23 Wake Forest University Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive
US6139873A (en) 1996-07-10 2000-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin
US6228852B1 (en) 1996-07-12 2001-05-08 Carolyn V. Shaak Transdermal application of naturally occurring steroid hormones
RU2122396C1 (ru) 1996-07-12 1998-11-27 Валентина Александровна Андрюшина Биологически-активная добавка в косметические изделия
US5783208A (en) 1996-07-19 1998-07-21 Theratech, Inc. Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid
US5837289A (en) 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
GB9616700D0 (en) 1996-08-09 1996-09-25 Carey Beverly J Hormone supplement
WO1998008547A1 (fr) 1996-08-29 1998-03-05 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Preparation absorbable par voie percutanee contenant du stanozolol
US5863560A (en) * 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
JPH1087488A (ja) 1996-09-13 1998-04-07 Sekisui Chem Co Ltd 皮膚疾患治療用外用剤
US6225299B1 (en) 1996-09-16 2001-05-01 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Hormonal agent for skin treatment
US5760096A (en) 1996-10-18 1998-06-02 Thornfeldt; Carl R. Potent penetration enhancers
ES2367562T3 (es) 1996-10-24 2011-11-04 Covidien Ag Apósito de hidrogel para heridas y método de fabricación y uso del mismo.
BR9713492A (pt) * 1996-10-30 2000-02-29 Theratech Inc ésteres de ácido graxo de ácido glicólico e seus sais como realçadores de permeação
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US6019988A (en) * 1996-11-18 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage
WO1998024451A1 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Bio-Technology General Corp. Uses of oxandrolone
US5855920A (en) * 1996-12-13 1999-01-05 Chein; Edmund Y. M. Total hormone replacement therapy
US5807957A (en) 1996-12-23 1998-09-15 Macrochem Corporation Cationic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agents delivery system and method of delivering agents to the skin
WO1998030198A1 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Conrex Pharmaceutical Corporation Composition for enhancing skin or hair
US5908619A (en) 1997-01-09 1999-06-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Hydroalcoholic compositions thickened using surfactant/polymer complexes
US6019997A (en) 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
DE19701949A1 (de) 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
GB9700878D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
KR100215027B1 (ko) 1997-01-27 1999-08-16 성재갑 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형
US20010023261A1 (en) 1997-01-27 2001-09-20 Lg Chemical Limited. Novel composition for the transdermal administration of drugs
AU6265998A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Theratech, Inc. Composition and method for supplementing testosterone in women with symptoms of testosterone deficiency
ATE293960T1 (de) 1997-02-28 2005-05-15 Minnesota Mining & Mfg Transdermale vorrichtung zur verabreichungvon von testosteron
AU6694298A (en) 1997-03-10 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen anta gonists
PT981327E (pt) 1997-05-07 2003-02-28 Galen Chemicals Ltd Dispositivos intravaginais de libertacao de farmacos para a administracao de testosterona e percursores da testosterona
GB2325855B (en) 1997-06-04 2001-08-29 Healthscene Ltd Preparation for topical application to the male sexual organ
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
US20020012694A1 (en) 1997-09-17 2002-01-31 Alfred J. Moo-Young Transdermal administration of ment
US6342250B1 (en) * 1997-09-25 2002-01-29 Gel-Del Technologies, Inc. Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices
US5968919A (en) 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
US6156753A (en) 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
EP1027057A4 (en) 1997-10-28 2003-01-02 Vivus Inc TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US6037346A (en) 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
WO1999021558A2 (en) 1997-10-28 1999-05-06 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6127363A (en) 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6696484B2 (en) 1997-10-31 2004-02-24 University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
ATE418988T1 (de) 1997-11-10 2009-01-15 Strakan Int Ltd Penetrationsfördernde und irritationsvermindernde systeme mit testosteron
AU747807B2 (en) * 1997-11-24 2002-05-23 Apollo Biopharmaceutics Inc. Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons
GB9726916D0 (en) 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
WO1999032153A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
AU1689999A (en) 1997-12-25 1999-07-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for percutaneous administration
US5935949A (en) 1998-03-20 1999-08-10 Trustees Of Dartmouth College Use of androgen therapy in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
EP2002839A1 (en) * 1998-04-17 2008-12-17 Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
FR2777784B1 (fr) 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6124461A (en) 1998-05-26 2000-09-26 Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction
US5847128A (en) 1998-05-29 1998-12-08 Virginia Commonwealth University Water soluble derivatives of cannabinoids
US6277884B1 (en) 1998-06-01 2001-08-21 Nitromed, Inc. Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19825856A1 (de) * 1998-06-10 1999-12-16 Labtec Gmbh Topische Arzneimittelzubereitung
US5942545A (en) * 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
WO1999065563A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Genetronics, Inc. Electrically assisted transdermal method and apparatus for the treatment of erectile dysfunction
JP2002518435A (ja) 1998-06-22 2002-06-25 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン 女性の性機能不全の治療または改善のための方法および組成物
CA2335736A1 (en) 1998-06-25 1999-12-29 Lavipharm Laboratories, Inc. A device and method for the treatment of erectile dysfunction
US6200591B1 (en) * 1998-06-25 2001-03-13 Anwar A. Hussain Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction
WO2000001351A1 (en) 1998-07-07 2000-01-13 Transdermal Technologies, Inc. Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof
US5880117A (en) * 1998-07-13 1999-03-09 Arnold; Patrick Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans
US6207694B1 (en) * 1998-07-27 2001-03-27 Howard Murad Pharmaceutical compositions and methods for managing scalp conditions
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US6436950B1 (en) 1998-08-14 2002-08-20 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine
ATE264861T1 (de) 1998-09-04 2004-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 5-heterozyklyl-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen
US6509005B1 (en) 1998-10-27 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler
US6323242B1 (en) 1998-12-02 2001-11-27 Peter Sterling Mueller Treatment of disorders secondary to organic impairments
EP1005831A3 (en) 1998-12-04 2001-05-30 Eisai Co., Ltd. A method for measurement of a penile diameter
WO2000040230A2 (en) 1999-01-06 2000-07-13 Cedars-Sinai Medical Center Hormone replacement for breast cancer patients
US6224573B1 (en) 1999-01-15 2001-05-01 Nexmed Holdings, Inc. Medicament dispenser
JP2000212080A (ja) 1999-01-26 2000-08-02 Hiroshi Azuma 勃起機能不全改善剤
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
DE19903087A1 (de) * 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
RO121628B1 (ro) 1999-02-05 2008-01-30 Cipla Limited Compoziţie medicinală, topică, pulverizabilă,dozator care o conţine, procedeu de realizare a dozatorului şi utilizarea compoziţiei menţionate
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6087362A (en) 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
DE29907720U1 (de) 1999-04-30 1999-08-12 H. H. Heim und Haus Holding GmbH, 47169 Duisburg Rolladenanordnung für horizontal zweigeteilte Fenster
AU4825200A (en) 1999-05-07 2000-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Oral steroidal hormone compositions and methods of use
WO2000074684A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 The General Hospital Corporation Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use
IL147010A0 (en) 1999-06-11 2002-08-14 Watson Pharmaceuticals Inc Administration of non-oral androgenic steroids to women
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
EP1206937B1 (en) 1999-07-16 2008-01-23 Shoei Co., Ltd. Nitroimidazole external preparations for the treatment of atopic dermatitis
US6187750B1 (en) * 1999-08-25 2001-02-13 Everyoung Technologies, Inc. Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis
US6075028A (en) 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
US6980566B2 (en) 2000-03-10 2005-12-27 Lightwaves Systems, Inc. Method for routing data packets using an IP address based in GEO position
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6586000B2 (en) 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6562370B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6562369B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
AU778475B2 (en) 1999-12-16 2004-12-09 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6323241B1 (en) 2000-01-10 2001-11-27 Nexmed (Holdings) Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
AU3104301A (en) 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
WO2001054699A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
DE10009423A1 (de) 2000-02-28 2001-09-06 Henkel Kgaa Kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen
EP1259204B1 (en) 2000-02-28 2007-04-18 Radiant Medical, Inc. Disposable cassette for intravascular heat exchange catheter
WO2001072307A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating cognitive decline disease conditions with androgens
DE10015783C2 (de) * 2000-03-30 2003-12-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung
DE10019171A1 (de) 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
WO2001076602A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Tap Pharmaceutical Products Inc. Apomorphine derivatives and methods for their use
ATE485837T1 (de) * 2000-08-03 2010-11-15 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert
US20040198706A1 (en) 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
IL154692A0 (en) * 2000-08-30 2003-09-17 Unimed Pharmaceuticals Inc Method of treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
PT1322336E (pt) 2000-08-30 2013-08-05 Unimed Pharmaceuticals Llc Método de aumentar as concentrações de testosterona e esteróides relacionados em mulheres
JP5039252B2 (ja) 2000-08-31 2012-10-03 ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
AU2002245104B2 (en) 2000-12-11 2006-08-17 Testocreme, Llc Topical testosterone formulations and associated methods
ES2283446T3 (es) * 2000-12-22 2007-11-01 DR. AUGUST WOLFF GMBH & CO. KG ARZNEIMITTEL Composicion de gel basada en alcohol para el tratamiento del hipogonadismo por administracion transescrotal.
JP2002212105A (ja) 2001-01-22 2002-07-31 Lion Corp 水性皮膚外用剤組成物
WO2002092070A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Elan Corporation, Plc Isostearic acid salts as permeation enhancers
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
AU2002340120A1 (en) 2001-10-04 2003-04-14 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment
US20040072810A1 (en) * 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
ES2330188T3 (es) 2001-12-07 2009-12-07 Besins Manufacturing Belgium Composicion farmaceutica en forma de gel o de solucion a base de dihidrotestoterona, su procedimiento de preparacion y sus utilizaciones.
US20060088579A1 (en) * 2002-02-07 2006-04-27 Shastri Venkatram P Transdermal drug delivery systems
OA12856A (en) * 2002-03-15 2006-09-15 Unimed Pharmaceuticals Inc Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression.
MY139721A (en) 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
CN1470239A (zh) 2002-07-28 2004-01-28 王怀秀 睾酮经皮缓释制剂
FR2848112B1 (fr) * 2002-12-10 2007-02-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations
FR2851470B1 (fr) 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US7968532B2 (en) 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
US7138389B2 (en) 2004-02-09 2006-11-21 University Of Washington Oral androgen therapy using modulators of testosterone bioavailability
US20050222106A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Stefan Bracht Drospirenone-containing preparations for transdermal use
RU2275930C2 (ru) * 2004-04-26 2006-05-10 ООО "РусГен" Композиция для коррекции возрастных изменений эндокринной системы человека (варианты) и способ получения фармацевтической формы на основе такой композиции
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
US20070189977A1 (en) 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs
US20070190124A1 (en) 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196453A1 (en) 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196323A1 (en) 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
GB2434189B (en) 2004-08-18 2009-04-01 Waters Investments Ltd Defined leak path for high pressure seal
EP1634583A1 (en) 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
EP1647271A1 (en) 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoires Besins International 4-Hydroxy tamoxifen gel formulations
US20070082039A1 (en) * 2004-10-18 2007-04-12 Jones Gerald S Jr Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
WO2006110777A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis
WO2006113242A2 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
WO2006113227A2 (en) 2005-04-13 2006-10-26 Massachusetts Institute Of Technology Compositions facilitating drug penetration and drug retention in skin
DK2985026T3 (da) 2005-04-15 2022-10-31 Clarus Therapeutics Inc Farmaceutiske leveringssystemer til hydrofobe lægemidler og sammensætninger dermed
ES2607454T3 (es) 2005-06-03 2017-03-31 Acrux Dds Pty Ltd Método y composición para el suministro transdérmico de testosterona
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug
DE102005044008B4 (de) * 2005-09-14 2007-07-12 Krohne Ag Verfahren zur Prüfung eines Massendurchflußmeßgeräts
EP2450041B1 (en) * 2005-10-12 2018-09-26 Unimed Pharmaceuticals, LLC Improved testosterone gel for use in the treatment of hypogonadism
US20070254036A1 (en) 2006-04-13 2007-11-01 Besins Healthcare Sa Treatment of menopause associated symptoms
US20080220068A1 (en) 2006-07-31 2008-09-11 Laboratories Besins International Treatment and prevention of excessive scarring
WO2008032718A1 (fr) 2006-09-11 2008-03-20 Sekisui Chemical Co., Ltd. Préparation adhésive
US20080261937A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-23 Dudley Robert E Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism
EP2148158B1 (en) * 2008-07-23 2011-11-02 Telstar Technologies, S.L. Method for monitoring the secondary drying in a freeze-drying process

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100871531B1 (ko) * 2007-01-16 2008-12-05 익수제약 주식회사 테스토스테론 외용제

Also Published As

Publication number Publication date
US20050142173A1 (en) 2005-06-30
HUP0302921A3 (en) 2006-07-28
US20030232072A1 (en) 2003-12-18
US20030050292A1 (en) 2003-03-13
ZA200301687B (en) 2004-09-13
BR0113670A (pt) 2004-11-09
EA200300313A1 (ru) 2004-08-26
UA76958C2 (en) 2006-10-16
HU230401B1 (hu) 2016-04-28
PT1313482E (pt) 2009-07-29
CN101081203A (zh) 2007-12-05
EA009815B1 (ru) 2008-04-28
US20130261097A1 (en) 2013-10-03
EP2281553B1 (en) 2020-12-02
US20050113353A1 (en) 2005-05-26
CN101081203B (zh) 2010-09-29
US20140011788A1 (en) 2014-01-09
NZ524473A (en) 2006-09-29
US20150313914A1 (en) 2015-11-05
NO20030961D0 (no) 2003-02-28
PL205875B1 (pl) 2010-06-30
US20050112181A1 (en) 2005-05-26
US20130303501A1 (en) 2013-11-14
EP1313482B1 (en) 2009-04-29
DE60138553D1 (de) 2009-06-10
NO335506B1 (no) 2014-12-22
IL154668A0 (en) 2003-09-17
HUP0302921A2 (hu) 2004-01-28
PL366117A1 (en) 2005-01-24
WO2002017926A1 (en) 2002-03-07
EP2070517A3 (en) 2009-07-29
EP1313482A1 (en) 2003-05-28
US20110172196A1 (en) 2011-07-14
ZA200301686B (en) 2004-04-19
CN101077350A (zh) 2007-11-28
ZA200301705B (en) 2004-07-08
US20020183296A1 (en) 2002-12-05
EP2281553A2 (en) 2011-02-09
OA12386A (en) 2006-04-17
DK1313482T3 (da) 2009-08-17
CN101077350B (zh) 2012-06-27
IL154668A (en) 2007-12-03
MA27127A1 (fr) 2005-01-03
EP2070517A2 (en) 2009-06-17
US9125816B2 (en) 2015-09-08
US9132089B2 (en) 2015-09-15
BRPI0113670B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0113670B1 (pt) 2018-02-14
ATE429920T1 (de) 2009-05-15
US6503894B1 (en) 2003-01-07
SI1313482T1 (sl) 2009-10-31
CY1110907T1 (el) 2015-06-10
NO20030961L (no) 2003-04-25
US20110201586A1 (en) 2011-08-18
CN1527714A (zh) 2004-09-08
EP2281553A3 (en) 2012-11-14
KR100866715B1 (ko) 2008-11-03
AU9059801A (en) 2002-03-13
AU2001290598B2 (en) 2006-07-13
ES2326621T3 (es) 2009-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100866715B1 (ko) 저성선기능증을 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법
AU2001290598A1 (en) Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
CA2419573C (en) Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20050152956A1 (en) Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20150250801A1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
AU2006235453A1 (en) Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis
IL215944A (en) Use of a testosterone-containing preparation for the treatment of a testosterone deficiency
EP1865990A1 (en) Method of treating or preventing type-2 diabetes
JP5039252B2 (ja) 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法
KR20050074896A (ko) 우울증 치료용 안드로겐 제약 조성물 및 방법
RU2286787C2 (ru) Способ повышения концентрации тестостерона и родственных стероидов у женщин

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121010

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131011

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140917

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151019

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161018

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171011

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181012

Year of fee payment: 11