DE68920109T2 - Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption. - Google Patents
Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption.Info
- Publication number
- DE68920109T2 DE68920109T2 DE68920109T DE68920109T DE68920109T2 DE 68920109 T2 DE68920109 T2 DE 68920109T2 DE 68920109 T DE68920109 T DE 68920109T DE 68920109 T DE68920109 T DE 68920109T DE 68920109 T2 DE68920109 T2 DE 68920109T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- estradiol
- adhesive
- preparation according
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 75
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 title claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 25
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 99
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 63
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 61
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 54
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 32
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 29
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 22
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 17
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 13
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAPGBCWOQLHKKZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylprop-2-enoyloxy)hexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCOC(=O)C(C)=C SAPGBCWOQLHKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKWPKUUDNSNPN-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane triacrylate Chemical compound C=CC(=O)OCC(CC)(COC(=O)C=C)COC(=O)C=C DAKWPKUUDNSNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940074117 estraderm Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116335 lauramide Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003808 methanol extraction Methods 0.000 description 2
- SKDZEPBJPGSFHS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO SKDZEPBJPGSFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 description 1
- YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N Lauroyl peroxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCCCC YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXSMBBFBXPQHI-UHFFFAOYSA-N N-(dodecanoyl)ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCO QZXSMBBFBXPQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N N-methylaminoacetic acid Natural products C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920012485 Plasticized Polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000004840 adhesive resin Substances 0.000 description 1
- 229920006223 adhesive resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229950004783 cipionate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N decyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005001 laminate film Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000551 menstrual abnormality Toxicity 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N palmitoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M potassium lactate Chemical compound [K+].CC(O)C([O-])=O PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001521 potassium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011085 potassium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001304 potassium lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine perkutane pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Haftstreifens bzw. Pflasters, die Estradiol und/oder die Ester davon als wirksame Bestandteile enthält und eine Verabreichung der Wirkstoffe mittels perkutaner Absorption erlaubt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine perkutane pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Haftstreifens, die sowohl für die Freisetzung als auch für die Übertragung der Bestandteile über die Haut hervorragend geeignet ist und anhaltend stabile Konzentrationen der Wirkstoffe im Blut liefert.
- Estradiol und seine Ester sind als weibliche Hormonvertreter bekannt, die in der pharmakologischen Behandlung von gynäkologischen Störungen wie Klimakterium-Störungen und Menstruationsanomalien wirksam sind. Aufgrund der hohen Lebermetabolisierungsrate führt die orale Verabreichung dieser Wirkstoffe jedoch zu einer ernstlichen Belastung der Leber, wobei aufgrund einer Metabolisierung die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes deutlich vermindert wird. Deshalb wird dieser Wirkstoff gewöhnlich mittels Injektion verabreicht. Obwohl eine Injektion zu einem vorübergehenden Anstieg der Wirkstoffkonzentration im Blut führt, ist diese Konzentration über einen längeren Zeitraum nicht beständig, weshalb eine wiederholte Verabreichung notwendig ist. Daher ist die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung erwünscht, z.B. wird für diese Aufgabe eine Zubereitung zur perkutanen Verabreichung als geeignet betrachtet. Da die Haut jedoch eine Schutzfunktion ausübt, um das Eindringen von Substanzen in den Körper zu verhindern, ist die Verabreichung ausreichender Wirkstoffmengen über den perkutanen Applikationsweg allgemein schwierig. Zur Überwindung solcher Schwierigkeiten wurde die Streifenfläche vergrößert oder verschiedene Mittel, die die perkutane Absorption beschleunigen, in die Zubereitung eingeschlossen. Trotzdem ist die Wirkstoffreisetzungsfähigkeit von solchen Zusammensetzungen nicht ausreichend.
- In der japanischen offengelegten Patentschrift Nr. 57- 154122 oder in der GB-A-209 3694 ist eine mehrschichtige pharmazeutische Zubereitung zur Erreichung einer wirksamen perkutanen Verabreichung von Estradiol oder seiner Ester vorgeschlagen worden. Diese Zubereitung besteht aus einem Träger, auf den nacheinanderfolgend eine Schicht, die einen Wirkstoff enthält, eine Diffusionsmembran und eine druckempfindliche Klebstoffschicht aufgebracht wurde. Die Wirkstoff enthaltende Schicht besteht aus einem Arzneimittelgel, das Estradiol dispergiert in einem Gel, gebildet durch Gelatinieren von Hydroxypropylcellulose, etc., mit Ethanol, enthält. Der Wirkstoff durchdringt zusammen mit dem Ethanol die Diffusionsmembran sowie die druckempfindliche Klebstoffschicht und wird dann durch die Haut absorbiert. Ethanol durchdringt die Haut mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 100 - 800 mcg/h/cm², weshalb die perkutane Absorption des in dem Ethanol gelösten Wirkstoffbestandteils gesteigert wird. Die Freisetzung des Wirkstoffbestandteils kann folglich durch die Einstellung der Menge an verwendeten Ethanols, usw. gesteuert werden. Das Herstellungsverfahren für diese Zubereitung ist jedoch komplex, da diese Ausführung eine mehrschichtige Zubereitung ist und darüberhinaus das Berühren mit der Haut ein unangenehmes Gefühl aufgrund der Dicke des Pflasters hervorruft. Außerdem ändert sich die Fähigkeit zur Freisetzung des Wirkstoffes während der Lagerung oder nach Aufbringung der Zubereitung infolge der Flüchtigkeit des verwendeten Ethanols, so daß die Fähigkeit zur Freisetzung nach Aufbringung der Zubereitung mit der Zeit abnimmt. Außerdem, da Ethanol die Haut reizt, kann eine solche Zubereitung leicht dermale Symptome wie Hautrötung, usw. verursachen. Darüberhinaus ist eine vergleichsweise große Fläche der Zubereitung notwendig, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erhalten, da aufgrund der Zwischenlage der Diffusonsmembran, die als Kontrollmembran fungiert, die Freisetzung von Ethanol und des Wirkstoffbestandteils unzureichend ist.
- Die japanische offengelegte Patentschrift Nr. 61-155321 offenbart eine perkutane pharmazeutische Zubereitung, in der eine Estradiol enthaltende Klebstoffschicht auf einem Träger gebildet wird, worin die hauptsächlichen Bestandteile des Klebstoffgrundmaterials in der Klebstoffschicht Gummi, ein Klebstoffharzmaterial und ein Polymer wie Galactomanan, das in Wasser quellt, sind. Diese Art der Zubereitung ist nicht übermäßig voluminös wie die oben erwähnte mehrschichtige Zubereitung und kann eine relativ stabile Zuführung des Wirkstoffs über einen vorgeschriebenen Zeitraum gewährleisten. Trotzdem kann insgesamt die Fähigkeit dieser Zubereitung zur Arzneimittelfreisetzung als unzureichend betrachtet werden.
- Ferner wird in der EP-A-0 181 970 eine transdermale pharmazeutische Zubereitung in Form eines Trägers beschrieben, der ISDN als einen Wirkstoffbestandteil und ein Copolymer aus 2-Ethylhexylacrylat und N-vinyl-2-pyrrolidon umfaßt.
- Die erfindungsgemäße perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die die oben diskutierten und zahlreichen anderen Nachteile und Mängel des Standes der Technik überwindet, umfaßt eine perkutane pharmazeutische Zubereitung, die einen für einen Wirkstoffbestandteil nicht durchlässigen elastischen Träger und eine auf dem elastischen Träger gebildete Klebstoffschicht umfaßt. Diese Klebstoffschicht umfaßt als Grundmaterial einen Klebstoff und einen mit dem Klebstoffgrundmaterial verträglichen Wirkstoff, worin das Klebstoffgrundmaterial im wesentlichen aus einem Copolymer besteht, das 2-Ethylhexylacrylat in einer Konzentration von 45 bis 80 Mol% und N-Vinyl- 2-pyrrolidon in einer Konzentration von 20 bis 55 Mol% enthält und der Wirkstoff Estradiol und/oder Ester davon ist und in einer Konzentration von 6 bis 25 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge des Klebstoffgrundmaterials und des Wirkstoffes enthalten ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Copolymer 2-Ethylhexylacrylat in einer Konzentration von 55 bis 70 Mol% und N-Vinyl-2-pyrrolidon in einer Konzentration von 30 bis 45 Mol%.
- In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Klebstoffschicht ein die perkutane Absorption beschleunigendes Mittel.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel einen Fettsäureester einer höheren Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen mit einem Alkohol mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel eine Verbindung, die mindestens eine Amidbindung enthält.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel einen Milchsäureester, der aus Milchsäure und einem Alkohol mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten wird.
- In einer bevorzugten Ausführüngsform umfaßt das Beschleunigungsmittel Milchsäure und/oder die Salze davon.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel eine Dicarbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder die Salze davon.
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dicarbonsäure Fumarsäure.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel Zitronensäure und/oder die Salze davon.
- In einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet das Beschleunigungsmittel O-Alkyl-(polyoxyethyl)phosphat und/oder die Salze davon.
- Im Nachfolgenden werden die zu lösenden Aufgaben beschrieben:
- (1) Zur Verfügungstellung einer perkutanen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Haftstreifens bzw. Pflasters, die Estradiol und/oder die Ester davon als einen Wirkstoffbestandteil enthält, wobei die kutane Permeation dieser Wirkstoffe hoch ist und die Zuführung ausreichender Dosen selbst mit einer geringen Pflasterfläche möglich ist;
- (2) Zur Verfügungstellung einer perkutanen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Haftstreifens mit den oben aufgeführten überlegenen charakteristischen Eigenschaften und ohne eine dermale Reizung zu verursachen;
- (3) Zur Verfügungstellung einer perkutanen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Haftstreifens von einfacher Struktur, welche das Herstellungsverfahren vereinfacht; und
- (4) Zur Verfügungstellung einer perkutanen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Haftstreifens, die keiner Veränderung in der Zusammensetzung unterliegt und ihre spezifische Eigenschaft während der Lagerung behält.
- Diese Erfindung sowie ihre zahlreichen Aufgaben und Vorteile wird durch die nachfolgende Bezugnahme auf die anhängigen Zeichnungen verdeutlicht:
- Figur 1 ist eine perspektivische Ansicht der Diffusionszelle, die zum Testen der kutanen Penetration des Wirkstoffbestandteils, der in verschiedenen perkutanen pharmazeutischen Haftstreifenzubereitungen enthalten ist, verwendet wird.
- Die Figuren 2 bis 7 sind graphische Darstellungen, welche die perkutane Estradiol-Permeationsgeschwindigkeit von erfindungsgemäßen Zubereitungen und von anderen Zubereitungen zeigen.
- Die in der Herstellung der Erfindung verwendete Hauptkomponente des Klebstoffgrundmaterials der Klebstoffschicht ist ein Copolymer, das 2-Ethylhexylacrylat (EHA) und N-Vinyl-2-pyrrolidon (VP) als Polymerkomponenten enthält. Der EHA-Gehalt in diesem Copolymer beträgt 45 bis 80 Mol% und vorzugsweise 55 bis 70 Mol%, währenddessen der Gehalt an VP 20 bis 55 Mol% und vorzugsweise 30 bis 45 Mol% beträgt. Die Löslichkeit des Estradiols und/oder der Ester davon steigt an, wenn der Anteil von EHA übermäßig hoch und der Anteil von VP übermäßig niedrig ist. Umgekehrt nimmt die Klebkraft ab und die Zubereitung läßt sich nicht mehr sicher auf der Haut aufbringen, wenn der Anteil von VP übermäßig hoch und der Anteil von EHA übermäßig niedrig ist. Gemäß den verschiedenen Anforderungen können außerdem Acrylate und/oder Methacrylate, andere als 2-Ethylhexylacrylat, als Bestandteile in dem Copolymer eingeschlossen sein. Diese (Metha)acrylate enthalten vorzugsweise 6 bis 16 Kohlenstoffatome, Beispiele davon schließen Propyl(meth)acrylat, Butyl(meth)acrylat, Hexyl(meth)acrylat, 2-Ethylbutyl(meth)acrylat, Heptyl(meth)acrylat, Octyl(meth)acrylat, Nonyl(meth)acrylat, Decyl(meth)acrylat und Lauryl(meth)acrylat ein. Der Gehalt an (Meth)acrylaten sollte 35 Mol% oder weniger und besonders bevorzugt 15 Mol% oder weniger betragen. In der Klebstoffschicht, kann keine hohe Konzentration von Estradiol und seiner Ester in einem gelösten Zustand vorliegen, wenn ein übermäßiger Anteil (Meth)acrylat vorliegt. Außerdem wird, um die inneren kohäsiven Eigenschaften des Copolymers zu verbessern, vorzugsweise ein mehrfunktionelles Monomer in einem Anteil von 0,005 bis 0,5 Gew%, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomerbestandteile des Copolymers, eingeschlossen. Die verwendbaren mehrfunktionellen Monomere schließen (Meth)acrylate, Tri(meth)acrylate und Tetra(meth)-acrylate, z.B. Hexamethylenglykoldimethacrylat, Trimethylolpropantriacrylat, usw. ein.
- Der Wirkstoffbestandteil in der perkutanen pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist Estradiol und/oder die Ester davon. Estradiolester schließen Benzoat, Valerat, Cipionat und Propionat, usw. ein. Der Wirkstoffanteil am Gesamtgewicht der Klebstoffschicht sollte wie nachfolgend beschrieben (d.h. Gesamtgewicht des Klebstoffgrundmaterials, Wirkstoffbestandteil und, wenn erforderlich, Mittel zur Steigerung der perkutanen Absorption, usw.) von 6 bis 25 Gew%, vorzugsweise 8 bis 20 Gew% und besonders bevorzugt 10 bis 14 Gew% sein. Wenn dieser Anteil übermäßig niedrig ist, ist die Wirkung des Wirkstoffes unzureichend und wenn der Anteil übermäßig hoch ist, kann der Wirkstoff innerhalb des Klebstoffgrundmaterials kristallisieren und wird nicht ausreichend freigesetzt.
- Falls erforderlich, kann ein Mittel zur Beschleunigung der perkutanen Absorption dem Klebstoffgrundmaterial zusätzlich hinzugefügt werden. Als Mittel zur Beschleunigung der perkutanen Absorption ist zumindest eines ausgewählt aus der folgenden Gruppe von Verbindungen insbesondere verwendbar; Verbindungen, die zumindest eine Amidbindung enthalten, Milchsäureester, Milchsäure, Salze der Milchsäure, Dicarboxylsäuren, Salze von Dicarboxylsäuren, Zitronensäure, Salze der Zitronensäure, O-Alkyl(polyoxyethyl)phosphate und Ester von höheren Fettsäuren.
- Neben den oben erwähnten, sind Verbindungen, die zumindest eine Amidbindung enthalten und erfindungsgemäß verwendet werden können, N-Acylsarkasin, Fettsäureethanolamide, usw. Die Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe des N-Acylsarkosin sollte vorzugsweise 6 bis 18 sein. Zum Beispiel ist N- Lauroylsarkosin für die vorliegende Aufgabe geeignet. Als oben erwähnte Fettsäureethanolamide können beide Mono- oder Diethanolamide eingesetzt werden. Außerdem können die Alkylen- Oxid Adukte von diesen Verbindungen verwendet werden. Die Fettsäurekomponenten der oben erwähnten Fettsäureethanolamide sollten vorzugsweise 12 bis 16 Kohlenstoffatome enthalten. Die Zusammensetzungen, die zumindest eine Amidbindung enthalten, schließen, N-(2-Hydroxyethyl)lauramid, N-(2-Hydroxyethyl)palmitamid, N,N-Di(2-hydroxyethyl)myristamid, eine Mischung von N,N-Di(2-hydroxyethyl)lauramid und N,N-Di(2-hydroxyethyl)myristamid, Kokosnußölfettsäuremonoethanolamid, N-(Polyoxyethylenethanol)lauramid, Polyoxyethylenaddukte von Kokosnußölfettsäuremonoethanolamid, N,N-Di(2-Hydroxyethyl)lauramid, Kokosnußölfettsäurediethanolamid, N,N-Di(polyoxyethylenethanol)lauramid und Polyoxyethylenaddukte von Kokosnußölfettsäurediethanolamid ein. Die geeignete Molzahl von Polyoxyethylen in den oben erwähnten Polyoxyethylen Addukten ist 1 bis 40. Die Molzahl 1 zeigt hier an, daß in dem Fall von Monoethanolamiden ein Molekül Alkylenoxid und in den Fällen von Diethanolamiden zwei Moleküle Alkylenoxid für jedes Molekülethanolamid hinzugefügt werden. Es sollten 30 Gewichtsteile oder weniger dieser Verbindungen mit Amidbindungen und besonders bevorzugt 0,05 bis 30 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt werden.
- Von den zuvor erwähnten, die perkutane Absorption beschleunigende Mittel, werden die Ester der Milchsäure aus Milchsäure und einem Alkohol mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten. Solche Ester schließen Myristyllactat, Cetyllactat usw. ein.
- Es werden 30 oder weniger Gewichtsteile Milchsäureester, vorzugsweise 0,5 bis 30 Gewichtsteile und besonders bevorzugt 1 bis 10 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt.
- Geeignete Milchsäuresalze schließen zum Beispiel Natriumlactat, Kaliumlactat, Calziumlactat usw. ein. Es werden 30 oder weniger Gewichtsteile der Milchsäure und/oder der Milchsäuresalze, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gewichtsteile und besonders bevorzugt 3 bis 7 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt.
- Die Dicarboxylsäuren, die als Beschleunigungsmittel zur perkutanen Absorption verwendet werden können, sollten 2 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Salze dieser Dicarboxylsäuren können gleichwertig gut verwendet werden. Die Dicarboxylsäuren schließen Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure sowie Terephthalsäure usw. ein. Die geeigneten Salze dieser Säuren schließen Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium sowie Aluminiumsalze usw. ein. Besonders geeignet sind Fumarsäure und/oder deren Salze. Es werden 30 oder weniger Gewichtsteile der Dicarboxylsäure und/oder deren Salze, bevorzugt 0,1 bis 30 Gewichtsteile und besonders bevorzugt 3 bis 7 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt.
- Die O-Alkyl(polyoxyethyl)phosphate, die als Beschleunigungsmittel zur perkutanen Absorption verwendet werden können, werden durch Veresterung von Polyoxyethylenalkylether mittels Phosphorsäure erhalten, wobei der Polyoxyethylenalkylether durch Addition von Ethylenoxid an Alkohole erhalten wird. Die zugegebene Menge an Ethylenoxid sollte 2 bis 10 Moleküle je Alkoholmolekül sein. Die geeignete Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe des Polyoxyethylenalkylethers (d.h. die Alkylgruppe des vorher erwähnten Alkohols) ist 1 bis 20. Die Alkylgruppe schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Lauryl, Stearyl, Palmityl, Myristyl, Isopropyl, Cetyl, t-Butyl usw. ein. Besonders geeignet sind O-Lauryl(tetraoxyethyl)phosphat und/oder Salze davon. Geeignete Salze dieser Verbindungen schließen Natrium, Kalium, Magnesium, Calciumsalz und dergleichen ein. Es werden 30 Gew.% oder weniger der zuvor erwähnten O-Alkyl(polyoxyethyl)phosphate (einschließlich deren Salze), vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.% und besonders bevorzugt 1 bis 20 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Klebstoffmaterials, hinzugefügt.
- Die höheren Fettsäureester, die als Beschleunigungsmittel zur perkutanen Absorption verwendet werden können, werden aus höheren Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen mit Alkoholen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten. Insbesondere wird die, die perkutane Absorption beschleunigende Wirkung gesteigert, wenn die Verbindung in Kombination mit zumindest einem der vorhergehend erwähnten Mitteln zur Beschleunigung der perkutanen Absorption verwendet wird. Geeignete höhere Fettsäureester für die vorliegende Aufgabe schließen Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, usw., wobei Isopropylmyristat besonders erwünscht ist, ein. Es werden 80 Gewichtsteile oder weniger des höheren Fettsäureesters und bevorzugt 1 bis 80 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt.
- Wenn der Anteil dieser, die Absorption beschleunigenden Mittel übermäßig groß ist, führt das zu einer schlechten Haftfähigkeit, da dadurch die die Absorption beschleunigenden Mittel in dem Klebstoffgrundmaterial nicht in einem gelösten Zustand vorliegen können.
- Bezüglich der Zubereitung des Trägers können für die vorliegende Erfindung Trägerarten verwendet werden, die gewöhnlich für medizinische Pflaster eingesetzt werden und für das Arzneimittel undurchlässig sind. Die für diese Träger geeigneten Rohmaterialien schließen Celluloseacetat, Ethylcellulose, Polyethylenterephthalat, Vinylacetat-Vinylchlorid Copolymere, Nylon, Ethylen-Vinylacetat Copolymere, Weich-Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyethylen, Polyvinylidenchlorid und Aluminium, usw. ein. Diese Materialien können entweder in Form einer Einzel-Schichtfolie (Film) oder in Form eines Laminats von zwei oder mehr Schichten verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße perkutane pharmazeutische Zubereitung wird durch die Bildung einer Klebstoffschicht auf der Oberfläche von dem zuvor erwähnten Träger erhalten, wobei die Klebstoffschicht aus einer Mischung des Klebstoffgrundmaterials plus Estradiol und/oder der Ester davon und gegebenenfalls einem, die perkutane Absorption beschleunigenden Mittel und/oder anderen Zusatzstoffen besteht. Zahlreiche Beschichtungsverfahren sind für die Bildung der Klebstoffschicht, einschließlich der Lösemittelbeschichtungsverfahren, Heißschmelzbeschichtungsverfahren, usw. eingesetzt worden; unter diesen ist insbesondere die Lösemittelbeschichtungsmethode für die vorliegende Aufgabe geeignet. Um die Klebstoffschicht nach dem Lösemittelbeschichtungsverfahren auszubilden wird zum Beispiel das Klebstoffgrundmaterial mit einem geeigneten Lösemittel verdünnt, und dann der vorhergehend erwähnte Wirkstoff und gegebenenfalls ein die Absorption beschleunigendes Mittel und/oder andere Zusatzstoffe hinzugefügt. Diese Bestandteile werden gleichmäßig vermischt und die resultierende Lösung wird auf den Träger aufgebracht und getrocknet. Alternativ, eher als daß die Lösung direkt auf die Oberfläche des Trägers aufgebracht wird, wird die Lösung erst auf ein mit Silikonharz vorbeschichtetes Trennpapier aufgetragen und nach dem Trocknen wird das beschichtete Trennpapier an dem Träger befestigt. Die Dicke der Klebstoffschicht ist nicht begrenzt, gewöhnlich beträgt die Dicke aber 30 bis 200 um.
- Das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Klebstoffgrundmaterial ist zur Lösung von Estradiol und/oder der Ester davon in einer hohen Konzentration geeignet. Folglich ist die Menge an freigesetztem Wirkstoff je Flächeneinheit und Zeiteinheit, sowie die Übertragungsrate des Wirkstoffs durch die Haut und in das subdermale Gewebe extrem hoch. Außerdem wird eine ausgezeichnete Regulation erhalten, wenn die Zubereitung auf der Haut angelegt wird, d.h., die in der Zubereitung enthaltenen Wirkstoffbestandteile werden über eine ausgedehnte Zeitperiode zu vorgeschriebenen Raten freigesetzt. Folglich liefert die erfindungsgemäße Zubereitung, verglichen mit früheren Zubereitungsarten für die Verabreichung von Estradiol, für einen gegebenen Bereich größere Wirkdosen oder gleichbedeutend, die Zubereitung dieser Erfindung kann dieselbe verabreichte Arzneimittelwirkung mit einer kleineren Fläche als frühere Ausführungsarten liefern.
- Wenn in der Klebstoffschicht außerdem ein Mittel zur Beschleunigung der perkutanen Absorption enthalten ist, wird die Übertragungsrate des Arzneimittels in die subdermale Zone sogar höher (d.h., Arzneimittelfreisetzung wird weiter verbessert). Dieses ist auf eine Änderung der physikalischen Eigenschaften des Klebstoffgrundmaterials oder der Haut durch das vorhergehend erwähnte, die Absorption beschleunigende Mittel zurückzuführen, wodurch eine Änderung des Verteilungskoeffizienten des Wirkstoffes zwischen der Klebstoffschicht und dem Hautgewebe, oder eine Änderung in der Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffbestandteils verursacht wird. Folglich wird durch Zugabe von einem die Absorption beschleunigenden Mittel eine perkutane pharmazeutische Zubereitung in Form eines Haftstreifens erhalten, womit eine hohe Konzentration des Wirkstoffbestandteils im Blut mit einer kleinen Fläche über einen ausgedehnten Zeitraum erhalten werden kann. Im Gegensatz dazu, wenn herkömmliche Klebstoffgrundmaterialien mit geringer Arzneimittellöslichkeit verwendet werden, wachsen makroskopisch sichtbare Kristalle des Wirkstoffbestandteils in der Klebstoffschicht und wenn das Arzneimittel bei der Herstellung der Zubereitung in einem übergesättigten Zustand vorliegt, führt das zu einem Wachstum von Wirkstoffkristallen während der Lagerung. Im Falle der Kristallisation des Arzneimittels wird sogar die Diffusion von gelöstem Wirkstoff behindert, so daß folglich die Rate und Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes vermindert wird. Darüberhinaus wird das Arzneimittel nicht mit der vorgeschriebenen Rate freigesetzt und nachdem die Zubereitung auf die Haut aufgebracht wurde, sinkt die Freisetzungsrate mit ablaufender Zeit.
- Darüberhinaus ist das für die vorliegende Erfindung verwendete Klebstoffgrundmaterial hoch hydrophil und enthält keine Säuremonomere wie (Meth)acrylsäure, und folglich wird durch die vorliegenden Zubereitungsarten die Hautreizung beträchtlich reduziert. Zusätzlich, wie oben dargestellt, weil eine gleiche Dosis des Wirkstoffes mit einer kleinen Fläche erhalten wird, läßt sich eine Hautrötung selbst bei Individuen vermeiden, die eine besondere Hautreizungsempfindlichkeit aufweisen. Da darüberhinaus die erforderliche Fläche der Zubereitung klein ist, ist die Handhabung zur Aufbringung einfach und das unangenehme Gefühl, verursacht durch die Verabreichung der Zubereitung, wird vermindert. Aufgrund der monolaminaren und einfachen Struktur der Klebstoffschicht wird die Herstellung der Zubereitung vereinfacht, so daß die Zubereitung in einer sehr dünnen Form hergestellt werden kann. Darüberhinaus enthält die erfindungsgemäße Zubereitung keine flüchtigen Bestandteile, wie Ethanol, welche, wie in der vorhergehenden Beschreibung des Standes der Technik ausgeführt, in den vorherigen vorhandenen Zubereitungsarten enthalten sind. Deshalb vermindert sich die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Zubereitung nicht während der Lagerung und die vorgeschriebene Eigenschaft der Zubereitung bleibt über einen ausgedehnten Zeitraum erhalten.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele beschrieben.
- Zuerst wurden 302,0 g (65 mol%) 2-Ethylhexylacrylat (EHA), 98,0 g (35 mol%) Vinylpyrrolidon (VP) und 40,0 mg (0,01 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomere) Hexamethylenglykoldimethacrylat in einen separaten Kolben gegeben und 70,6 g Ethylacetat wurden, um eine Lösung mit einer monomeren Konzentration von 85 Gew.% zu erhalten, hinzugefügt. Dann wurde diese Lösung bei 60ºC unter Stickstoffatmosphäre erhitzt, Lauroylperoxid (als ein Polymerisationsinitiator) und Ethylacetat wurden in kleinen Portionen hinzugegeben und die Polymerisationsreaktion wurde für 32 Stunden durchgeführt, wobei eine Ethylacetatlösung von einem Polymer (d.h., ein Klebstoffmaterial) mit einem Feststoffgehalt von 35% erhalten wurde. Es wurde eine 17 β-Estradioltetrahydrofuran-Lösung zu der oben erhaltenen Polymerlösung zugefügt, so daß der Feststoffgehalt (d.h., die Summe aus den Gewichten des Polymers und des Estradiols) 22 Gew.% betrug, und die Estradiolkonzentration innerhalb des Feststoffs 10,5 Gew.% war. Diese Bestandteile wurden dann in einem Löser einheitlich vermischt. Zusätzliche Lösungen wurden auf ähnliche Weise so hergestellt, daß die Estradiolkonzentrationen 12 und 15 Gew.% betrugen (in dieser Reihenfolge). Jede dieser Lösungen wurde dann auf Trennpapier mit einer Dicke von 38 um bestehend aus Polyethylenterephthalat (PET) Film, behandelt mit Silikontrennbeschichtung, (in dieser Reihenfolge) aufgebracht, so daß die Dicke jeder Beschichtung nach dem Trocknen etwa 40 um betragen. Dann wurde jede dieser Beschichtungen getrocknet und die gewünschte perkutane pharmazeutische Zubereitung wurde durch Aufbringung eines PET- Filmträgers mit einer Dicke von 38 um auf die getrocknete Beschichtung erhalten. Die Komponenten, die die in diesem Beispiel erhaltene Klebstoffschicht der perkutanen Zubereitung bilden, sowie die im Beispiel 2-14 erhaltenen Zubereitungen und Vergleichsbeispiele 1-3, wie unten beschrieben, sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Durch Einsetzung von 215,2 g (45 mol%) EHA, 129,7 g (45 mol%) VP, 55,1 g (10 mol%) Decylmethacrylat und 40,0 mg (0,01 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des Monomers) Trimethylolpropantriacrylat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 eine Polymerlösung erhalten. Das selbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde, mit der Ausnahme, daß die oben erwähnte Polymerlösung anstelle der in Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung eingesetzt wurde, wiederholt.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol und Isopropylmyristat so hinzugefügt, daß der Feststoffanteil in der Lösung (d.h., die Summe der vorher erwähnten Bestandteile und des Polymers) 25 Gew.% betragen und der 17 β-Estradiolanteil 10,5 Gew.% und der von Isoprpylmyristat 5,0 Gew.% vom Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Die Mischung wurde in einem Löser einheitlich gerührt und die perkutane Zubereitung wurde dann durch das selbe Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der im Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol, N-Lauroylsarkosin und Isopropylmyristat so zugegeben, daß der Feststoffanteil in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 25 Gew.% ausmacht und daß der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von N-lauroylsarkosin 3,0 Gew.% sowie der von Isopropylmyristat 3,0 Gew.% vom Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung wurden 17 β-Estradiol und Myristyllactat so zugegeben, daß der Feststoffanteil in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von Myristyllactat 5,0 Gew.% am Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung), erhalten nach Beispiel 1, wurden 17 β-Estradiol, Myristyllactat und Isopropylmyristat so zugefügt, daß der Anteil der Feststoffe in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und von Myristyllactat 3,0 Gew.% sowie der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% am Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Mischer einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., Klebstoffmateriallösung) wurde 17 β-Estradiol und Milchsäure so zugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von Milchsäure 5,0 Gew.% am Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol, Milchsäure und Isopropylmyristat so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 25 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von Milchsäure 5,0 Gew.% sowie der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% von dem Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Die Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol und Fumarsäure so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β- Estradiol 10,5 Gew.% und der von Fumarsäure 5,0 Gew.% innerhalb des Gesamtfeststoffgehalts ausmacht. Die Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol, Fumarsäure und Isopropylmyristat hinzugefügt, so daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 25 Gew.% ausmacht, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.%, der von Fumarsäure 5,0 Gew.% und der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% innerhalb des Gesamtfeststoffgehalts ausmacht. Die Mischung wurde einheitlich in einem Löser verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol und Zitronensäure so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β- Estradiol 10,5 Gew.% und der von Zitronensäure 5,0 Gew.% innerhalb des Gesamtfeststoffgehalts ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewanft, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol, Zitronensäure und Isopropylmyristat so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.%, der von Zitronensäure 5,0 Gew.% und der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% innerhalb des gesamten Feststoffgehalts ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol und O-Laury(tetraoxyethyl)natriumphosphat so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von O-Lauryl(tetraoxyethyl)natriumphosphat 5,0 Gew.% innerhalb des gesamten Feststoffgehalts ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 (β-Estradiol, O-Lauryl (tetraoxyethyl)natriumphosphat zusammen mit Isopropylmyristat so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von O-Lauryl(tetraoxyethyl)natriumphosphat 5,0 Gew.% sowie der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% innerhalb des gesamten Feststoffgehalts ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Durch Verwendung von 188,7 g (35 mol%) EHA und 211,3 g (65 mol%) VP wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 angegeben ein Polymer erzeugt und danach wurden vier perkutane Zubereitungen nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß der Anteil von 17 β-Estradiol in den Zubereitungen auf 16, 18, 20 und 22 Gew.% eingestellt wurde (in dieser Reihenfolge), hergestellt.
- Durch Verwendung von 377,5 g (85 mol%) EHA und 40,1 g (15 mol%) VP wurde ein Polymer in der selben Weise wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt, und danach wurden vier perkutane Zubereitungen nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, hergestellt, mit der Ausnahme, daß der Anteil von 17 β-Estradiol in der Zubereitung auf 4, 6, 8 und 10,5 Gew.% (in dieser Reihenfolge) eingestellt wurde.
- Durch Verwendung von 306,4 g (80 Mol%) EHA, 41,2 g (10 mol%) 2-Ethylhexylmethacrylat (EHMA), 52,5 g (10 mol%) Dodecylmethacrylat und 80 mg (0,02 mol%) 1,6-Hexanglykoldimethacrylat wurde in der selben Weise wie in Beispiel 1 angegeben eine Polymerisation durchgeführt. Durch Verwendung des so erhaltenen Polymers wurden vier perkutane Zubereitungsvarianten erhalten, worin der Estradiolanteil an den Feststoffbestandteilen auf 0,01, 0,3, 4,0 und 10,5 Gew% (in dieser Reihenfolge) eingestellt wurde. Tabelle 1 Absorption beschleunigendes Mittel (Gew%) EHA (mol%) VP (mol%) 17 β-Estradiol (Gew%¹) Mittel Isopropylmyristat Beispiel N-Lauroylsarcosin Myristyllactat Milchsäure Fumarsäure Zitronensäure Beispiel Vergleichsbeispiel Zitronensäure O-Lauryl (tetraoxyethyl)natriumphosphat Gewichtsprozent bezogen auf das Klebstoffgrundmaterial
- Durch Einsatz der in den vorhergehend erwähnten Beispielen 1 und 2 und Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen wurde die Sättigungslöslichkeit von 17 β-Estradiol in den Klebstoffschichten der Zubereitungen berechnet.
- Die Berechnung der Sättigungslöslichkeit wurde auf die folgende Weise durchgeführt. Ein Teil des Trennpapiers auf der Zubereitung wurde abgelöst und fein pulverisiertes 17 β-Estradiol wurde auf der Klebstoffoberfläche der Zubereitung plaziert. Das abgelöste Trennpapier wurde auf die Oberfläche zurückgelegt und dann wurde die Zubereitung in eine aus einem Aluminiumlaminatfilm hergestellte Tasche eingeschlossen; diese wurde bei Raumtemperatur für einen Monat gelagert und dann wurde die Sättigungslöslichkeit durch Betrachtung des Kristallwachstums mit einem optischen Mikroskop bei einer 200-fachen Vergrößerung berechnet.
- Die Klebstoffeigenschaften der Zubereitungen wurden mittels der perkutanen pharmazeutischen Zubereitung, die in den vorhergehenden Beispielen 1 und 2 und Vergleichsbeispielen 1-3 erhalten wurde, berechnet.
- Die Klebstoffeigenschaften wurden durch Messung des Kugelhaftwerts gemäß dem JIS-Z0237 spezifizierten Testverfahren für Klebstoffstreifen und Klebstoffolien bei Raumtemperatur unverzüglich nach der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung berechnet.
- Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 2 gezeigt. In der das Kristallwachstum angebenden Spalte zeigen die Kreise an, daß kein Kristallwachstum beobachtet wurde, Dreiecke geben an, daß ein Kristallwachstum unsicher ist und die Kreuze geben an, daß ein Kristallwachstum deutlich beobachtet wurde. In der Spalte, die die Klebstoffeigenschaften angibt, kennzeichnen die Kreise gute Klebstoffeigenschaften während die Kreuze eine unzureichende Haftfähigkeit kennzeichnen. Tabelle 2 Estradiol (Gew%) Kristallwachstum Klebstoffeigenschaften Beispiel Vergleichsbeispiel
- Tabelle 2 zeigt, daß die erfindungsgemäße perkutane pharmazeutische Zubereitung vergleichsweise eine hohe Estradiol-Konzentration in einem gelösten Zustand für eine ausgedehnte Zeitperiode beibehält und ausgezeichnete Klebstoffeigenschaften besitzt. Im Gegensatz dazu enthält die perkutane pharmazeutische Zubereitung des Vergleichsbeispiels 1 einen hohen VP Anteil in dem Klebstoffgrundmaterial und schlechte Klebstoffeigenschaften. Auf der anderen Seite hat die Zubereitung des Vergleichsbeispiels 2, die einen hohen EHA Anteil in dem Klebstoffgrundmaterial enthält (und einen geringen VP Anteil), sowie die Zubereitung im Vergleichsbeispiel 3, bei der ein Klebstoffgrundmaterial verwendet wird, das nur aus Acrylatmonomeren synthetisiert ist, eine schlechte Estradiollöslichkeit.
- In diesem Versuch werden pharmazeutische Zubereitungen, erhalten aus den Beispielen 1-14 und Vergleichsbeispiel 2 und 3, mit einem 17 β-Estradiolgehalt von 10,5 Gew% verwendet. Der 17 β-Estradiolgehalt in jeder dieser Zubereitungen war 4 mg/10 cm². Als Vergleichsbeispiel 4 wurde die im Handel erhältliche Estradiolzubereitung Estraderm 0,05 verwendet (Hersteller Ciba-Geigy, Schweiz; weist die selbe Struktur wie die in dem japanischen offengelegten Patent Nr. 57-154122 offenbarte Zubereitung auf).
- Die perkutanen pharmazeutischen Zubereitungen, erhalten in den oben beschriebenen Beispielen der Erfindung und Vergleichsbeispielen, sowie das oben erwähnte Estraderm (nach Öffnung der verschlossenen Aluminiumverpackung der letztgenannten) wurden unter Luftaussetzung für 30 Tage gelagert. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Kristallwachstum von 17 β- Estradiol mit einem optischen Mikroskop mit einer 200-fachen Vergrößerung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Kristallbildung Beispiel Vergleichsbeispiel keine Beobachtung beobachtet
- Als nächstes wurde der Hautpenetrationsgrad des Wirkstoffes, bei Verwendung dieser Zubereitungen, bestimmt. Es wurde eine Diffusionszelle 10 mit der in Figur 1 gezeigten Struktur beschafft. Diese Diffusionszelle 10 besitzt ein zylinderförmiges Rezeptorgefäß 1 mit einem Boden und ein zylinderförmiges Donatorgefäß 2, das einen Boden mit einer Öffnung 21 aufweist. Das Donatorgefäß 2 ist über dem Rezeptorgefäß angeordnet, wobei die beiden Gefäße miteinander luftdicht und in konzentrischer Form mittels eines Paars von O-Ringen 31 und 32 gesichert sind. Das Rezeptorgefäß 1 weist einen Probenkanal 11 auf, der seitlich aus der Gefäßwand herausragt. Die in dem Test verwendete Hautprobe 4 wurde zwischen den O-Ringen 31 und 32 angeordnet, wobei die Öffnung 21 des Donatorgefäßes 2 vollständig bedeckt wurde.
- Eine haarlose Maus (männlich, 6 Wochen alt) wurde durch Luxation des Halswirbels geopfert, die Haut wurde abgelöst, das Unterhautfettgewebe entfernt, so daß man folglich Hautproben in einer Größe von ungefähr 5 cm x 5 cm erhielt. Eine der vorhergehend erwähnten Zubereitungen (10 cm²) wurde auf die Probe 41 aufgebracht und diese wurde dann zwischen den zwei O- Ringen 31 und 32 in der vorhergehend beschriebenen Diffusionszelle angeordnet. Das Rezeptorgefäß 1 wurde mit der unten beschriebenen Rezeptorlösung gefüllt und diese Rezeptorlösung wurde mit einer Rührvorrichtung 12 gerührt.
- Es wurde eine Pufferlösung, bestehend aus 5 x 10&supmin;&sup4; M NaH&sub2;PO&sub4;, 2 x 10&supmin;&sup4; M Na&sub2;HPO&sub4;, 1,5 x 10&supmin;¹ M NaCl und 10 ppm Gentamicin, in destilliertem Wasser auf pH 7,2 mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Rezeptorlösung wurde durch Zusatz von Polyethylenglykol 400 und zwar so, daß die Konzentration des Polyethylenglykols 20 Gew% beträgt, erhalten.
- Die Diffusionszelle 10 wurde in einem auf 37ºC gehaltenen Temperaturbad plaziert, und ein 1 ml Aliquot der Rezeptorlösung wurde durch den Probenkanal zu vorher bestimmten Zeiten entnommen und diese Probenlösung wurde durch 1 ml frische Rezeptorlösung ersetzt. Die Arzneimittelkonzentration von jeder Gruppe Rezeptorlösung wurde gemessen und die Menge an penetriertem Arzneimittel wurde bestimmt. Dieser Test wurde für 3 Proben jedes Zubereitungstyps durchgeführt und der Mittelwert der so erhaltenen Werte wurde bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in den Figuren 2 bis 7 gezeigt.
- Die Figuren 2 bis 7 zeigen auf, daß die erfindungsgemäßen perkutanen pharmazeutischen Zubereitungen denen von jedem Vergleichsbeispiel bezüglich der perkutanen Permeationsrate von 17 β-Estradiol überlegen sind. Darüberhinaus behalten die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ihre ausgezeichneten Eigenschaften während der Lagerung selbst ohne besondere Bedingungen wie hermetisches Versiegeln, usw. bei.
- Es wurde eine perkutane pharmazeutische Zubereitung (10 cm²), von dem selben Typ wie die in dem Vergleichsbeispiel 2 verwendet, auf die Arme von drei menschlichen Subjekten gebracht (gesunde Männer), und nach 72 Stunden abgelöst und rückgeführt. Die rückgeführten Zubereitungen wurden einer Methanolextraktion ausgesetzt und die Konzentrationen von 17 β- Estradiol wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. In dem Fall des Vergleichsbeispiels 4, nach Ablösung, wurde die Zubereitung in kleine Fragmente vor der Methanolextraktion geschnitten. Nach Ablösung wurde die Menge an zurückgebliebenem Arzneimittel in der Zubereitung durch die gemessenen Estradiolkonzentrationen berechnet und die Differenz zwischen der gemessenen Menge und des anfänglichen Estradiolgehalts der Zubereitung wurde als die perkutan übertragene Menge an Estradiol angegeben. Für jede Zubereitung ist die Menge an perkutan übertragenem Estradiol in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 perkutan übertragene Estradiolmenge (ug/Tag) Beispiel 1 Vergleichsbeispiel
- Tabelle 4 zeigt, daß für einen gegebenen Bereich und eine gegebene Zeit die Menge perkutan übertragenen Arzneimittels von den erfindungsgemäßen Zubereitungen wesentlich größer ist als die entsprechende Menge des Vergleichsbeispiels.
Claims (12)
1. Perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die einen für
einen Wirkstoff nichtdurchlässigen elastischen Träger und
eine auf dein elastischen Träger gebildete
Klebstoffschicht umfaßt; wobei die Klebstoffschicht als
Grundmaterial einen Klebstoff und einen mit dem
Klebstoffgrundmaterial kompatiblen Wirkstoff umfaßt, worin das
Klebstoffgrundmaterial im wesentlichen aus einem Copolymer
besteht, welches 2-Ethylhexylacrylat in einer
Konzentration von 45 bis 80 Mol% und N-Vinyl-2-Pyrrolidon in einer
Konzentration von 20 bis 55 Mol% enthält und der
Wirkstoff Estradiol, und/oder Ester davon ist und in einer
Konzentration von 6 bis 25 Gew.-% bezogen auf die
Gesamtmenge des Klebstoffgrundmaterials und des Wirkstoffs,
enthalten ist.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, worin das
Copolymer 2-Ethylhexylacrylat in einer Konzentration von
55 bis 70 Mol% und N-Vinyl-2-pyrrolidon in einer
Konzentration von 30 bis 45 Mol% enthält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin
die Klebstoffschicht ein die perkutane Absorption
beschleunigendes Mittel enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel einen Fettsäureester einer höheren
Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen mit einem
Alkohol mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen umfaßt.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel eine Verbindung mit mindestens
einer Amidbindung enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel einen Milchsäureester, erhalten aus
Milchsäure und einem Alkohol mit 1 bis 20
Kohlenstoffatomen, umfaßt.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel Milchsäure und/oder die Salze davon
umfaßt.
8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel eine Dicarbonsäure mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen und/oder die Salze davon umfaßt.
9. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 8, worin die
Dicarbonsäure Fumarsäure ist.
10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel Zitronensäure und/oder die Salze
davon umfaßt.
11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel O-Alkyl-(polyoxyethyl)-phosphat
und/oder die Salze davon umfaßt.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welches ein
Beschichten einer Lösung, aus dem Klebstoffgrundmaterial
und dem Estradiol und/oder Estern davon, auf den Träger
oder auf das mit Silikonharz vorbeschichtete
Trennpapier, Trocknen der Beschichtungslösung und, wenn die
Beschichtung auf dem Trennpapier erfolgt, Befestigen des
beschichteten Tremipapiers an dem Träger, umfaßt.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63256379A JP2552716B2 (ja) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | 経皮吸収貼付剤 |
| JP1016622A JPH02196714A (ja) | 1989-01-26 | 1989-01-26 | 経皮吸収貼付剤 |
| JP5477989A JPH0780772B2 (ja) | 1989-03-07 | 1989-03-07 | 経皮吸収製剤 |
| JP1150986A JPH0317018A (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | 経皮吸収製剤 |
| JP1178538A JP2507068B2 (ja) | 1989-07-10 | 1989-07-10 | 経皮吸収製剤 |
| JP1178537A JPH0344326A (ja) | 1989-07-10 | 1989-07-10 | 経皮吸収製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68920109D1 DE68920109D1 (de) | 1995-02-02 |
| DE68920109T2 true DE68920109T2 (de) | 1995-05-11 |
Family
ID=27548670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE68920109T Expired - Lifetime DE68920109T2 (de) | 1988-10-11 | 1989-10-10 | Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5200190A (de) |
| EP (1) | EP0364211B1 (de) |
| KR (1) | KR970007900B1 (de) |
| CA (1) | CA2000401C (de) |
| DE (1) | DE68920109T2 (de) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232703A (en) * | 1989-07-21 | 1993-08-03 | Izhak Blank | Estradiol compositions and methods for topical application |
| DE69007886T2 (de) * | 1989-07-21 | 1994-11-17 | Izhak Blank | Östradiol enthaltende Mittel und Verfahren zur topischen Anwendung. |
| JP3273430B2 (ja) * | 1989-12-28 | 2002-04-08 | 日東電工株式会社 | エストロゲン含有ゲル製剤 |
| JP2820306B2 (ja) * | 1990-02-27 | 1998-11-05 | 積水化学工業株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
| NZ277552A (en) * | 1993-12-27 | 1998-01-26 | Akzo Nobel Nv | Steroid preparation which is percutaneously absorbable |
| DE4400770C1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-02-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| EP0781122B1 (de) * | 1994-09-14 | 2000-07-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Matrix für transdermale wirkstofffreisetzung |
| US5573778A (en) * | 1995-03-17 | 1996-11-12 | Adhesives Research, Inc. | Drug flux enhancer-tolerant pressure sensitive adhesive composition |
| DE19629468A1 (de) * | 1996-07-11 | 1998-01-15 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme |
| US5783208A (en) * | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6495229B1 (en) * | 1999-09-17 | 2002-12-17 | Avery Dennison Corporation | Pattern coated adhesive article |
| AU1262501A (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-30 | Pharmaderm Laboratories, Ltd. | Compositions for transdermal and transmucosal administration of therapeutic agents |
| USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| BR0207955A (pt) * | 2001-03-07 | 2004-02-25 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Agente de emplastro |
| US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
| US8206738B2 (en) | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
| US8541021B2 (en) | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
| RU2276998C2 (ru) | 2001-05-01 | 2006-05-27 | Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук | Гидрогелевые композиции |
| US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
| US20050215727A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
| ES2587187T3 (es) | 2001-05-01 | 2016-10-21 | A. V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Composición bioadhesiva absorbente de agua bifásica |
| JP4271028B2 (ja) * | 2001-08-10 | 2009-06-03 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| JP3884433B2 (ja) * | 2001-11-10 | 2007-02-21 | キム、デシック | 表面プラスモン光学装置及びフォトリソグラフィー用光放出表面プラスモンソース |
| FR2848112B1 (fr) * | 2002-12-10 | 2007-02-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations |
| AU2003296810A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-07-09 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition for transdermal or transmucous administration comprising a progestin or an estrogen, method for preparing same and uses thereof |
| FR2851470B1 (fr) | 2003-02-20 | 2007-11-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse |
| JP4422430B2 (ja) * | 2003-05-14 | 2010-02-24 | 帝國製薬株式会社 | エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 |
| US8658201B2 (en) | 2004-01-30 | 2014-02-25 | Corium International, Inc. | Rapidly dissolving film for delivery of an active agent |
| KR100791574B1 (ko) * | 2004-05-10 | 2008-01-03 | 막스-보른 인스티튜트 푸트 니히트리네아데 옵틱 운트 쿠르짜이트쉬펙트로시코피 | 표면 플라즈몬 광학장치 및 포토리소그라피용 빛방출표면플라즈몬 소스 |
| ES2526700T3 (es) | 2004-08-05 | 2015-01-14 | Corium International, Inc. | Composición de adhesivo |
| WO2006036899A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Corium International, Inc. | Transdermal systems for the delivery of estrogens and progestins |
| DK1937276T3 (da) | 2005-10-12 | 2013-02-11 | Besins Healthcare Luxembourg | Forbedret testosterongel og fremgangsmåde til anvendelse deraf |
| CA2751884C (en) | 2009-01-14 | 2018-09-25 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
| US10080760B2 (en) | 2009-10-27 | 2018-09-25 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents |
| KR102208466B1 (ko) | 2019-06-18 | 2021-01-26 | 김종만 | 다양한 성형이 가능한 자동 벽돌 제조 장치 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| GB2156215B (en) * | 1984-03-05 | 1988-03-02 | Nitto Electric Ind Co | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation |
| AU563054B2 (en) * | 1984-10-24 | 1987-06-25 | Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Percutaneous tape of isdn |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| US4818540A (en) * | 1985-02-25 | 1989-04-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal fertility control system and process |
| US4751087A (en) * | 1985-04-19 | 1988-06-14 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal nitroglycerin delivery system |
| EP0402407B1 (de) * | 1988-02-26 | 1994-08-03 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermales estradiol als therapeutisches sytem |
-
1989
- 1989-10-10 US US07/419,356 patent/US5200190A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 DE DE68920109T patent/DE68920109T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 EP EP89310350A patent/EP0364211B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 CA CA002000401A patent/CA2000401C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 KR KR1019890014533A patent/KR970007900B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970007900B1 (ko) | 1997-05-17 |
| US5200190A (en) | 1993-04-06 |
| EP0364211B1 (de) | 1994-12-21 |
| AU628866B2 (en) | 1992-09-24 |
| EP0364211A1 (de) | 1990-04-18 |
| CA2000401C (en) | 1996-05-28 |
| AU4268089A (en) | 1990-04-26 |
| DE68920109D1 (de) | 1995-02-02 |
| CA2000401A1 (en) | 1990-04-11 |
| KR900005968A (ko) | 1990-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68920109T2 (de) | Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption. | |
| DE69130232T2 (de) | Transdermale verhütungsmittelformulierung, verfahren und vorrichtung | |
| DE69326848T2 (de) | Oxybutynin zur transdermalen Verabreichung | |
| DE69715049T2 (de) | Tranilast enthaltendes externum und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE69320096T2 (de) | Verabreichungssystem für Östradiol | |
| DE3503279C2 (de) | ||
| DE68926122T2 (de) | Transdermale estrogen/progestin-dosiereinheit und system. | |
| EP0186019B1 (de) | Wirkstoffpflaster | |
| DE69007886T2 (de) | Östradiol enthaltende Mittel und Verfahren zur topischen Anwendung. | |
| DE69430917T2 (de) | 3-l-MENTHOXY-PROPANE-1, 2-DIOL ALS LÖSUNGSVERMITTLER UND EXTERNE ZUBEREITUNG, DIE DIESEN ENTHÄLT | |
| DE3685545T2 (de) | System zur transdermalen abgabe von nitroglycerin. | |
| DE69919594T2 (de) | Topische zusammensetzungen zur prostaglandin e1 abgabe | |
| DE69020875T2 (de) | Oestrogenhaltiges Gelpräparat. | |
| DE69218932T2 (de) | Transdermale therapeutische Formulierung | |
| EP0813865B1 (de) | Wirkstoffpflaster | |
| DE69506157T2 (de) | Transdermales Matrixsystem auf Basis eines Styrol-Isopren-Styrol Copolymers zur Verabreichung eines Östrogens und/oder Gestagens | |
| DE69514178T2 (de) | Isosorbiddinitrat enthaltendes Präparat zur perkutanen Resorption | |
| DE68907406T2 (de) | Deprenyl zur systemischen transdermalen anwendung. | |
| DE69326461T2 (de) | Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung | |
| DE60315939T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein androgen | |
| DE3131610A1 (de) | "auflage mit einem gehalt an mikroverkapseltem nitroglyzerin, die zur perkutanten verabreichung von nitroglyzerin geeignet ist" | |
| DE69508342T2 (de) | Zusammensetzung zur perkutan Absorption | |
| WO1990004397A1 (de) | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden | |
| EP0305726B1 (de) | Transdermales therapeutisches System | |
| DE69815263T2 (de) | Stabile zubereitung auf basis von acetylsalicylsäure zur äusseren anwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |