KR20020027652A

KR20020027652A - 아민 유도체

Info

Publication number: KR20020027652A
Application number: KR1020027003415A
Authority: KR
Inventors: 아이어만폴커; 요나스로쿠스
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1999-09-17
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2002-04-13
Also published as: CZ2002817A3; PL353319A1; CA2387520A1; NO20021310L; DE19944604A1; WO2001021620A2; JP2003509511A; WO2001021620A3; BR0014052A; EP1212329A2; AU7412700A; NO20021310D0

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물:

[화학식 Ⅰ]

(상기 식에서, R¹, R², R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Q, X, Y, Z, r, 고리 A 및 고리 C는 청구항 1에 나타낸 의미를 가진다)

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명의 유도체는 포스포디에스테라제 V 저해제 효과에 특징이 있고, 심혈관계 질환을 치료하고 성기능 장애를 치료하는데 사용된다.

Description

아민 유도체{AMINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 :

(단 상기 식에서,

R¹, R²는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA, OH, Hal, SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂,NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA 또는 COOH이고,

R¹과 R²는 또한 함께 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O- 이고,

X는 R⁴, R⁵또는 R⁶이고,

Y는 C 또는 N이고,

Z은 CH 또는 N이고,

Q는 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬이고,

R⁴는 탄소수 1 내지 10이고, R⁷으로 일치환되며, 1, 2 또는 3개의 CH₂기가 -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,

R⁵는 - (CH₂)_n-R¹²-(CH₂)_m-R⁷이고,

R⁶는이고,

R⁷은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂, CN, 테트라졸-5-일, SO₂NH₂,

또는이고,

R⁸은 H 또는 A 이고,

R⁹, R¹⁰, R¹¹는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA, OH, Hal, SH, SA, SOA, SO₂A,NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA 또는 COOH이고,

A는 탄소수 1 내지 10인 알킬로서, 1 내지 7개의 수소 원자를 F 및/또는 Cl로 치환할 수 있으며,

Ac는 탄소수 1 내지 10인 아실이고,

R¹²는 탄소수 4 내지 7인 시클로알킬렌으로, 하나 또는 두 개의 CH₂기를 N, O, 및/또는 S로 치환할 수 있으며,

Hal는 F, Cl, Br 또는 I 이고,

n, m, o, p는 각기 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고

r은 0, 1 또는 2이고,

고리 A에 있는 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 N으로 치환할 수 있으며,

고리 B는 불포화 5- 또는 6-원 고리로서 하나 또는 두 개의 탄소 원자를 N, O 및/또는 S로 치환할 수 있으며, 그 중 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자는 A, OA, Hal, NO₂및/또는 CN으로 치환할 수 있고,

고리 C는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 고리로서 하나 또는 두 개의 탄소 원자를 N, O 및/또는 S로 치환치환할 수 있고, 그 중 하나, 둘 또는 세 개의 수소원자는 A, OA, Hal, NO₂및/또는 CN으로 치환할 수 있다)

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 용매화합물에 관한 것이다.

피리미딘 유도체는 예를 들면 EP 201 188 또는 WO 93/06104에 공지되어 있다.

본 발명은 유용한 특성 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 특성을 가진 신규 화합물을 발견하는 목적에 기초했다.

화학식 Ⅰ의 화합물과 이의 염이 매우 유용한 약리학적 성질과 우수한 내성을 아울러 가진다는 것이 밝혀졌다.

특히, 이들은 cGMP 포스포디에스테라제(cGMP phosphodiesterase, PDE V)를 특이적으로 저해한다.

cGMP 포스포디에스테라제 저해 활성을 가진 퀴나졸린은 예를 들면, 문헌( J. Med. Chem. 36, 3765 (1993)과 ibid. 37, 2106 (1994))에 기재되어 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들면, WO 93/06104에서 개시된 방법대로 확인할 수 있다. cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라제에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 그것들의 Ic₅₀값(효소 활성의 50% 저해를 얻기 위해 요구되는 저해제의 농도)을 결정함으로써 측정한다.

공지된 방법(예를 들면, W.J Thompson er al.,Biochem. 1971, 10, 311)으로 분리한 효소를 사용하여 측정을 시행한다. 실험은 톰슨(W.J Thompson)과 애플맨(M.M. Appleman)의 변형 배치 방법(Biochem. 1979, 18, 5228)을 사용하여 유도한다.

따라서 화합물은 심혈관계의 장애, 특히 심부전을 치료하는데 적합하고 손상된 성기능(발기부전)의 치료에 적합하다.

성불능증 치료를 위한 치환된 피라졸로피리미디논의 용도는 예를 들면, WO 94/28902에 개시되어 있다.

상기 화합물은 토끼의 해면체 표본에서 페닐에프린-유도 수축의 저해제로서 효과적이다. 이 생물학적 활성은 문헌( F. Holmquist et al. in J. Uorl., 150, 1310-1315 (1993))에 기술된 방법으로 확인할 수 있다. 수축의 저해는 손상된 성기능의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효능을 나타낸다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 사람과 동물약품에서 약제학적 활성물질로서 사용될수 있다. 더욱이 이들은 다른 약제학적 활성물질을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수도 있다.

따라서 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및

a) 화학식 Ⅱ의 화합물:

(상기 식에서, X, Y, Z, R⁹, R¹⁰, R¹¹, r 및 고리 A은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 에스테르화된 반응성 OH기이다)

을 화학식 Ⅲ의 화합물:

(상기 식에서, R¹, R², R⁸, Q 및 고리 C는 청구항 1에서 정의된 바와 같다)

과 반응시키거나,

b) 화학식 Ⅰ의 화합물에서 하나의 라디칼 X를 예를 들면 에스테르기를 COOH 기로 가수분해시키거나 COOH기를 아미드 혹은 시아노기로 전환시킴으로써 다른 하나의 라디칼 X로 전환시키고,

및 /또는 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 염중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는,

청구항 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염과 용매화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 및 하기에서, 만일 달리 명백하게 언급된 바 없다면 라디칼 R¹, R², R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, r, Q, X, Y, Z 및 L 및 고리 A와 C는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있고 따라서 둘 이상의 입체이성질 형태를 가질 수 있다. 이들 형태 (예를 들면, D 및 L 형) 및 이의 혼합물 (예를 들면, DL 형) 모두 화학식 Ⅰ에 포함된다.

또한 소위 프로드러그 유도체, 즉 예를 들면, 체내에서 쉽게 분해되어 본 발명의 활성화합물을 생성하는 알킬 또는 아실기, 당, 올리고펩타이드로 변형된 화학식 Ⅰ의 화합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.

A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 알킬이다. 상기 식들에서 알킬은 분지쇄가 아닌 것이 바람직하며 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 가지며, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 더 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 또는 3차 부틸뿐 아니라 n- 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다. 또한 A는 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 -CCl₂-CF₃이다.

Ac는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 아실이며, 예를 들어 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 그리고 또한 벤조일이 바람직하다.

R⁴는 탄소수가 1 내지 10이고, R⁷에 의해 일치환되며, 하나, 둘 또는 세 개의 CH₂기가 -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이다. 본 명세서에서 알킬렌은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼이고, 알킬렌 라디칼은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3- 메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌인 것이 바람직하다.

알킬렌은 또한 예를 들면, 부트-2-에닐렌 또는 헥스-3-에닐렌이다. 에닐렌, 프로필렌 또는 부틸렌이 특히 바람직하다.

Q는 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼인 것이 바람직하며, 알킬렌 라디칼은 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌이 바람직하다.

에틸렌, 플로필렌 또는 부틸렌이 특히 바람직하다.

R⁵는 탄소수 4 내지 7인 시클로알킬렌이고, 예를 들어, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌이 바람직하다. 그중 하나 또는 두 개의 CH₂기는 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있다. 따라서 또한 R⁵는 예를 들어 1,4- 피페리딜 또는 1,4-피페라진일이다.

Hal은 F, Cl, Br뿐 아니라 I인 것이 바람직하다.

라디칼 R¹과 R²는 동일하거나 다를 수 있고 페닐 고리의 3 또는 4위치에 있는 것이 바람직하다. 예를 들어 이들은 각기 상호독립적으로 H, A, OA, OH, Hal,SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA 또는 COOH이다.

고리 A는 이종원자를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그러나 1 또는 2개의 탄소원자는 질소로 대체될 수 있다.

고리 B는 A, OA, Hal 및/또는 CN으로 일 또는 이치환된 1,4-페닐렌인 것이 바람직하다. 고리 B는 또한, 예를 들어, 티오펜-2,5-디일 또는 피리미딘-2,4-디일 또는 피리미딘 2,6-디일과 같은 불포화 이종고리이다.

고리 C는 한 개 또는 두 개의 탄소원자가 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있고 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자가 A, OA, Hal, NO₂및/또는 CN으로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 고리이다.

고리 C가 불포화되고 상기된 하나이상의 이종원소를 함유한다면, 그것은 예를 들어 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3- 티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딜인 것이 바람직하고 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피란일, 3- 또는 4-피리다진일 또는 피라진일도 더 바람직하다.

고리 C가 포화되고 상기된 하나 이상의 이종원자를 함유한다면 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-퓨릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리딜, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5- 피리미딜, 1-, 2- 또는 3-피페라진일인 것이 바람직하다. 고리 C는 페닐인 것이 특히 바람직하다.

R¹²는 탄소수 4, 5, 6 또는 7이고, 하나 또는 두 개의 CH₂기가 N, O 및/또는 S로 치환할 수 있는 시클로알킬렌이다. R¹²는 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌이 바람직하고, 또한 예를 들면, 1,2-, 2,3- 또는 1,3-피롤리딘일, 1,2-, 2,4-, 4,5- 또는 1,5-이미다졸리딘일, 1,2-, 2,3- 또는 1,3-피라졸리딘일, 2,3-, 3,4-, 4,5- 또는 2,5-옥사졸리딘일, 1,2-, 2,3-, 3,4- 또는 1,4-이속사졸리딘일, 2,3-, 3,4-, 4,5- 또는 2,5-티아졸리딘일, 2,3-, 3,4-, 4,5- 또는 2,5-이소티아졸리딘일, 1,2-, 2,3-, 3,4- 또는 1,4-피페리딜, 1,4- 또는 1,2-피페라진일이 바람직하며, 1,2,3-테트라히드로트리아졸-1,2- 또는 -1,4-일, 1,2,4-테트라히드로트리아졸-1,2- 또는 3,5-일, 1,2- 또는 2,5-테트라히드로테트라졸릴, 1,2,3-테트라히드로옥사디아졸-2,3-, -3,4-, -4,5- 또는 -1,5-일, 1,2,4-테트라히드로옥사디아졸-2,3-, -3,4- 또는 -4,5-일, 1,3,4-테트라히드로티아디아졸-2,3-, -3,4-, -4,5- 또는 -1,5-일, 1,2,4-테트라히드로티아디아졸-2,3-, -3,4-, -4,5- 또는 -1,5-일, 1,2,3-티아디아졸-2,3-, -3,4-, -4,5- 또는 -1,5-일, 2,3- 또는 3,4-모르폴린일, 2,3-, 3,4- 또는 2,4-티오모르폴린일인 것이 더 바람직하다.

전체 발명에서 한 번 이상 나오는 모든 라디칼들은 동일하거나 다를 수 있고, 즉 상호 독립적이다.

따라서 특히 본 발명은 특정된 라디칼 중 하나 이상이 상기 언급된 바람직한 정의중의 하나를 가지는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 화합물의 일부 바람직한 그룹은 하기 화학식 Ia 내지 Ip로 표현될 수 있으며, 이들은 화학식 Ⅰ에 부합하며 보다 자세히 명시되지는 않은 라디칼은 화학식 Ⅰ에서 언급된 정의를 갖지만

Ia)에서

Z는 N이고,

Y는 C이고;

Ib)에서

Z는 CH이고,

Y는 N이고;

Ic)에서

R⁸은 A이고;

Id)에서

R⁷은 테트라졸-5-일, SO₂NH ,

또는이고,

Ie)에서

R¹, R²는 각기 상호독립적으로 SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA 또는 COOH이고,

If)에서

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 H이고,

r은 0이고,

Z은 N이고,

Y은 N이고,

R⁸은 H이고,

Q는 CH₂이고,

Ig)에서

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 H이고,

r은 0이고,

n, m은 0이고,

Z은 N이고,

Y는 N이고,

R⁸은 H이고,

Q는 CH₂이고,

R⁷은 테트라졸-5-일, SO₂NH₂,

또는이고,

Ih)에서

R¹, R²는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 H이고,

r은 0이고,

X는 R⁶이고,

Z은 N이고,

Y는 N이고,

R⁸은 H이고,

Q는 CH₂이고,

o, p는 각기 상호독립적으로 1, 2 또는 3이고,

고리 B는 불포화된 5- 또는 6-원 고리이고 하나 또는 두 개의 탄소원자가 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있고, 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자가 A, OA, Hal, NO₂및/또는 CN으로 치환될수 있고,

Ii)에서

R¹, R²는 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 H이고,

r은 0이고,

Z은 N이고,

Y는 N이고,

X은 R⁵이고,

R⁸은 H이고,

Q는 CH₂이고,

n, m는 각기 상호 독립적으로 1, 2 또는 3이고,

R¹²는 하나 또는 두 개의 CH₂기가 N, O 및/또는 S로 치환된 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌이고,

Ik)에서

R¹, R²는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 H이고,

r은 0이고,

Z은 N이고,

Y는 N이고,

X은 R⁵이고,

R⁸은 H이고,

Q는 CH₂이고,

R⁷은 테트라졸-5-일, SO₂NH_{2 ,}

또는이고,

R⁸은 H이고,

고리 C는 페닐이고;

Il)에서

R¹, R²는 각기 상호 독립적으로 SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA 또는 COOH이고,

X은 R⁵이고,

고리 C는 페닐이고;

Im)에서

R⁹, R¹⁰, R¹¹는 H이고,

r은 0이고,

Z은 N이고,

Y는 N이고,

R⁸은 H이고,

R¹²는 H이고,

Q는 CH₂이고,

X은 R⁵이고,

고리 C는 페닐이고;

In)에서

R⁹, R¹⁰, R¹¹는 H이고,

r은 0이고,

Z은 N이고,

Y는 N이고,

R⁸은 H이고,

Q는 CH₂이고,

R⁷은 테트라졸-5-일, SO₂NH₂,

또는이고,

X는 R⁵또는 R⁶이고,

n는 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1 또는 2이고,

o는 0, 1 또는 2이고,

p는 0, 1 또는 2이고,

R¹²는 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌이고,

고리 B는 1,4-페닐렌이고 고리 C는 페닐이고;

Io)에서

R¹, R²는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,

R⁹, R¹⁰, R¹¹는 H이고,

r은 0이고,

X는 R⁵또는 R⁶이고,

Z은 N이고,

Y는 N이고,

R⁸은 H이고,

Q는 CH₂이고,

o, p는 각기 상호 독립적으로 1, 2 또는 3이고,

고리 B는 불포화된 5- 또는 6-원 고리이고 하나의 탄소원자가 N, O 또는 S로 치환되며 하나, 둘 또는 세개의 수소 원자가 A, OA, Hal, NO₂및/또는 CN으로 치환될 수 있으며

고리 C는 페닐이고;

Ip)에서

R¹, R²는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 H이고,

r은 0이고,

Z은 N이고,

Y는 N이고,

X는 R⁵또는 R⁶이고,

R⁸은 H이고,

Q는 CH₂이고,

n, m은 각기 상호독립적으로 1, 2 또는 3이고,

고리 B는 불포화된 5- 또는 6-원 고리이고 하나의 탄소원자가 N, O 또는 S로 치환되며 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자가 A, OA, Hal, NO₂및/또는 CN으로 치환될 수 있으며

고리 C는 페닐이다.

이와 달리 화학식 Ⅰ의 화합물과 이의 제조를 위한 출발 물질은 문헌 (예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에서 기재된 바와 같은, 즉 특정반응에 적합하며 공지된 반응 조건 하에서 그 자체로 공지된 방법으로 제조된다. 그 자체로 공지되고 본 명세서에서 더 자세히 언급하지 않은 변형법의 경우도 또한 사용가능하다.

화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물에서 X, Y, Z, R⁹, R¹⁰, R¹¹, r 및 고리 A, R¹, R², R⁸, Q 및 고리 C는 상기된 정의, 특히 상기된 바람직한 정의를 갖는다.

L이 에스테르화된 반응성 OH기라면, 이는 탄소수 1 내지 6인 알킬술포닐옥 시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p- 톨릴술 포닐옥시, 및 또한 2-나프탈렌술포닐옥시)가 바람직하다.

바람직하게는 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.

원한다면, 출발물질은 그 자리에서 형성시킴으로써 반응혼합물로부터 분리시키지 않고 즉시 더 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성할 수도 있다.

또한 단계별로 반응을 실시하는 것 또한 가능하다.

일반적으로 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 출발 화합물은 공지되어 있다. 이들이 공지되지 않은 경우 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물은 티오펜 유도체와 CN-치환 알킬렌카복실릭 에스테르로부터 합성된 대응하는 히드록시피리미딘으로부터 POCl₃과의 반응을 통해 얻을 수 있다(Eur. J. Med. Chem. 23,453 (1988)).

히드록시피리미딘은 대응하는 테트라히드로벤조티에노피리미딘 화합물을 탈수소화시키거나 피리미딘 유도체를 제조하기 위한 통상적인 고리화, 즉 알데히드류 또는 니트릴류와의 2-아미노벤조티오펜-3-카복실산 유도체의 고리화를 통해 제조된다(예를 들어 Houben Weyl E9b/2).

특히, 화학식 Ⅱ의 화합물와 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응은 약 -20℃ 내지 약 150℃의 온도에서 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도에서 불활성용매의 존재 또는 부재중에서 일어난다.

바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘과 같은, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 약산의 다른 염의 산결합제를 첨가하거나 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기 또는 과량의 아민 성분을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.

적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌글리콜 모노메틸 또는 모노에틸에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 또는 상기된 용매의 혼합물을 들 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물에서 하나의 라디칼 X를, 예를 들어 에스테르 또는 시아노기를 COOH기로 가수분해시킴으로써 다른 라디칼 X로 전환하는 것 또한 가능하다.

예를 들어, 에스테르 기는 0 내지 100℃의 온도에서 물중의 NaOH 또는 KOH, 물-THF 또는 물-디옥산을 사용해 가수분해시킬 수 있다.

예를 들어, 카복실산은 티오닐 클로라이드를 사용하여 대응하는 카보닐 클로라이드로 전환시킬 수 있고, 이들은 카복사미드로 전환가능하다. 카본니트릴류는 이들 카복사미드를 공지된 방법으로 탈수하여 얻을 수 있다.

화학식 Ⅰ의 산은 염기를 사용해, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매에서 동량의 산과 염기를 반응시킨 후 증발농축시켜 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 특히 이 반응을 위한 적절한 염기는 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 것들이다.

예를 들어, 화학식 Ⅰ의 산은 염기(수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 또는 대응하는 암모늄 염으로 전환될 수 있다.

이 반응에서 적합한 염기에는 또한, 특히 예를 들어 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 유기 염기가 포함된다.

이와 달리, 화학식 Ⅰ의 염기는 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매에서 동량의 염기와 산을 반응시키고, 이어 증발농축을 함으로써, 산을 사용해 관련 산 부가염기로 전환될 수 있다. 이 반응에 특히 적합한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 것들이다. 무기 산으로는 예를 들어, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산을 사용할 수 있고, 유기 산 특히 지방족, 지환족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로고리 단일- 또는 다염기 카복실산, 술폰산 또는 황산으로는 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌-모노- 및 디술폰산, 및 라우릴 황산을 사용할 수 있다. 생리학적으로 허용불가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트도 화학식Ⅰ의 화합물을 분리 및/또는 정제하는데 사용할 수 있다.

추가적으로 본 발명은 약제학적 제제를 생산하기 위한, 특히 비-화학적 경로를 통해 약제학적 제제를 생산하기 위한 화학식 Ⅰ화합물 및/ 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 이런 경우 이들은 하나이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제 및 적절하다면 하나이상의 다른 활성물질과 함께 적합한 제형으로 만들 수 있다.

본 발명은 또한 포스포디에스테라제 V 저해제로서의 화학식 Ⅰ의 약물과 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명은 또한 하나이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나로 이루어지는 약제학적 제제를 제공한다.

이들 제제는 사람 또는 동물약품에서 약제로 사용가능하다. 적합한 부형제에는 신규 화합물과 반응하지 않고 장내(예를 들어 경구), 비경구적 또는 국부적 적용에 적합한 유기 또는 무기 물질이 포함되며, 그러한 부형제의 예로는 물, 식물성 오일, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄화수소, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이 있다. 특히 정제, 환제, 제피정, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제, 쥬스제 또는 드롭제가 경구 투여에 사용되고; 좌약은 직장 투여에 사용되며; 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제, 및 또한 현탁액, 에멀젼 또는 이식제는 비경구적 투여에 사용되고 ; 연고제, 크림제, 산제가 국부적 투여에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물질, 착색제, 향미제 및/또는 하나 이상의 다른 활성 화합물(예를 들면 1종 이상의 비타민)과 같은 보조제를 함유할 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물과 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 cGMP(cyclic guanosine monophosphate) 의 수준이 증가하여 염증의 억제 또는 방지와 근육이완을 일으키는 질병을 억제하는데 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 앙기나(angina), 고혈압, 고폐압, 충혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관을 통한 감소한 순환상태, 말초혈관 질환, 졸증, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전증, 간경변의 치료, 및 남녀 성불능증을 치료하기 위한 약제 생산을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물과 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.

이들 징후에서, 상기물질은 일반적으로 투여 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 일투여량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10mg이 바람직하다. 그러나 각 환자에 대한 특정 투여량은 광범위한 요인, 예를 들어 사용된 특정화합물의 효능, 나이, 체중, 건강의 일반적 상태, 성별,제한식, 투여 시간과 경로 및 배설율, 약물조합 및 치료되는 각 질환의 경중에 따라 결정된다. 경구투여가 바람직하다.

상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 제제의 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 및/또는 결정화하여 정제하는 것이다.

질량 분광분석(MS):

EI(전자 충돌 이온화)M⁺

FAB(가속 원자 충격) (M+H)⁺

실시예 1

N-메틸피롤리돈 중의 메틸 3-(4-클로로벤조티오에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-프로피오네이트[메틸 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로벤조티오펜-3-카복실레이트를 메틸 3-시아노프로피오네이트로 고리화하고 생성물을 황으로 탈수소화하고 상기 생성물을 인 옥시클로라이드/디메틸아민으로 염소화함으로써 얻어짐]와 4-(3-아미노-1-메틸프로필)벤젠술폰아미드를 110℃에서 5시간동안 교반한다. 용매는 제거하고 남은 생성물은 통상적인 반응마무리를 한다. 메틸 3-{4-[3-(4-술파모일페닐)부틸아미노]벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}프로피오네이트가 얻어진다.

실시예 2

메틸 3-{4-[3-(4-술파모일페닐)부틸아미노]벤조-[4,5]티에노[2,3-d]피리

미딘-2-일}프로피오네이트를 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르에 용해시킨 후 32% NaOH를 첨가하고, 용액을 110℃에서 5시간동안 교반한다. 20% HCl을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 석유 에테르를 첨가하여 3-{4-[3-(4-술파모일페닐)-부틸아미노]벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로피온산을 얻는다.

침전된 결정을 이소프로판올에 용해시키고 에탄올아민을 첨가한다. 결정화하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민염을 얻는다.

이와 유사하게 하기 화합물들을 얻는다:

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-2-일]프로피온산;

3-{1-[(벤조[1,3]디옥소-5-일메틸)아미노]벤조[4,5]-티에노[3,2-c]피리딘-3-일}프로피온산;

3-{4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)메틸아미노]벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}프로피온산;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노-[2,3-b]피리딘-2-일]시클로헥산술폰아미드;

3-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-b]피리딘-2-일]시클로헥실}-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;

{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]페닐}아세트산;

3-{6-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피리딘-2-일}프로피온산;

3-{1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페리딘-4-일}-프로피온산;

(3-클로로-4-메톡시벤질)-[2-(2-{4-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-4-일]아민;

3-(4-{2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-9-티아-1,3,7-트리아자플루오렌-2-일]에틸}시클로헥실)프로피온산;

메틸 4-{3-[2-(4-카복시시클로헥실)-9-티아-1,3,7-트리아자플루오렌-4-일아미노]-1-메틸프로필}벤조에이트.

하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.

실시예 A: 주사용 바이알

화학식 I의 활성 화합물 100g과 제2인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 무균 밀봉한다. 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.

실시예 B: 좌제

화학식 I의 활성 화합물 20g을 대두 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.

실시예 C: 액제

화학식 I의 활성 화합물 1g, NaH₂PO₄·2H₂O 9.38g, Na₂HPO₄·12H₂O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 용해시켜 액제를 제조한다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하여 액제를 제조한다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고제

화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조한다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조한다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조한다.

실시예 G: 캅셀제

화학식 I의 활성 화합물 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.

실시예 H: 앰플

화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉한다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.

실시예 I: 흡입 스프레이

화학식 I의 활성 화합물 14g을 등장 NaCl 용액 10ℓ중에 용해시킨 용액을 펌프 메카니즘을 갖는 통상적으로 이용가능한 스프레이 용기에 충전한다. 이 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 1회 스프레이(약 0.1ml)는 약 0.14mg 투여에 해당한다.

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물 :

[화학식Ⅰ]

(단 상기 식에서,

R¹, R²는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA, OH, Hal, SH, SA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, NO₂,NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA 또는 COOH이고,

R¹과 R²는 또한 함께 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O- 이고,

X는 R⁴, R⁵또는 R⁶이고,

Y는 C 또는 N이고,

Z은 CH 또는 N이고,

Q는 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬이고,

R⁴는 R⁴는 탄소수가 1 내지 10이고, R⁷에 의해 일치환되며, 하나, 둘 또는 세 개의 CH₂기가 -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,

R⁵는 - (CH₂)_n-R¹²-(CH₂)_m-R⁷이고,

R⁶는이고,

R⁷은 COOH,COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂, CN, 테트라졸-5-일, SO₂NH₂,

또는이고,

R⁸은 H 또는 A 이고,

R⁹, R¹⁰, R¹¹는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA, OH, Hal, SH, SA, SOA, SO₂A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, NHAc, CN, COOA 또는 COOH이고,

A는 탄소수 1 내지 10인 알킬로서, 1 내지 7의 수소 원자를 F 및/또는 Cl로 치환할 수 있으며,

Ac는 탄소수 1 내지 10인 아실이고,

R¹²는 탄소수 4 내지 7인 시클로알킬렌으로, 하나 또는 두 개의 CH₂기를 N, O, 및/또는 S로 치환할 수 있으며,

Hal는 F, Cl, Br 또는 I 이고,

n, m, o, p는 각기 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고

r은 0, 1 또는 2이고,

고리 A에 있는 하나 또는 두 개의 탄소 원자를 N으로 치환할 수 있으며,

고리 B는 불포화 5- 또는 6-원 고리로서 하나 또는 두 개의 탄소 원자를 N, O 및/또는 S로 치환할 수 있으며, 그 중 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자는 A, OA, Hal, NO₂및/또는 CN으로 치환할 수 있고,

고리 C는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 고리로서 하나 또는 두 개의 탄소 원자를 N, O 및/또는 S로 치환할 수 있고, 그 중 하나, 둘 또는 세 개의 수소원자는 A, OA, Hal, NO₂및/또는 CN으로 치환할 수 있다 )

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물:

(a) 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-2-일]프로피온산;

(b) 3-{1-[(벤조[1,3]디옥소-5-일메틸)아미노]벤조[4,5]-티에노[3,2-c]피리딘-3-일}프로피온산;

(c) 3-{4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)메틸아미노]벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}프로피온산;

(d) 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노-[2,3-b]피리딘-2-일]시클로헥산술폰아마이드;

(e) 3-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-b]피리딘-2-일]시클로헥실}-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;

(f) {4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]페닐}아세트산;

(g) 3-{6-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피리딘-2-일}프로피온산;

(h) 3-{1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페리딘-4-일}-프로피온산;

(i) (3-클로로-4-메톡시벤질)-[2-(2-{4-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]피페라 진-1-일}에틸)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-4-일]아민;

(j) 3-(4-{2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-9-티아-1,3,7-트리아자플루오렌-2-일]에틸}시클로헥실)프로피온산;

(k) 메틸 4-{3-[2-(4-카복시시클로헥실)-9-티아-1,3,7-트리아자플루오렌-4-일아미노]-1-메틸프로필}벤조에이트;

및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
a) 화학식 Ⅱ의 화합물;

[화학식 Ⅱ]

(상기 식에서, X, Y, Z, R⁹, R¹⁰, R¹¹, r 및 고리 A은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 에스테르화된 반응성 OH기이다)

을 화학식 Ⅲ의 화합물:

[화학식 Ⅲ]

(상기 식에서, R¹, R², R⁸, Q 및 고리 C는 제 1항에서 정의된 바와 같다)

과 반응시키거나,

b) 화학식 Ⅰ의 화합물에서 하나의 라디칼 X를 예를 들면 에스테르기를 COOH 기로 가수분해시키거나 COOH기를 아미드 혹은 시아노기로 전환시킴으로써 다른 하나의 라디칼 X로 전환시키고,

및 /또는 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염과 용매화합물의 제조 방법.
제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 하나이상의 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 제형이 되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조방법.
제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
심혈관계의 질환을 억제하고 손상된 성기능의 치료를 위한 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
포스포디에스테라제 V 저해제로서의 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 약제 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
약제 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
앙기나(angina), 고혈압, 고폐압, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관을 통한 감소된 순환 상태, 말초혈관 질환, 졸증, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전증, 간경변의 치료 및 남녀 성불능증을 치료하기 위한 약제 생산을 위한 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.