KR20020026011A - 티에노피리미딘의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 티에노피리미딘:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서,
R1, R2및 X는 특허청구범위 제 1항의 의미를 가진다.)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 상기 티에노피리미딘은 안기나(angina), 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 아테로마성 동맥경화증, 심혈관의 개방 감소 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전, 간경변의 치료, 및 여성 성불능증 치료용 약제를 제조하기 위하여 사용된다.
Description
다른 PDE V 억제제의 용도가 예를 들어 WO 94/28902에 개시되어 있다. 피리미딘 유도체가 예를 들어 DE 19819023호, EP 201 188호 또는 WO 93/06104호에 공지되어 있다.
본 발명은, 안기나(angina), 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 아테로마성 동맥경화증, 심혈관을 통한 순환 감소 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전 및 간경변의 치료, 및 여성 성불능증 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2는 각각 상호 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,
R1및 R2는 함께 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
X는 R7로 일치환된 R4, R5또는 R6이고,
R4는 한 개 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
R5는 탄소수 5 내지 12인 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬렌이고,
R6는 페닐 또는 페닐메틸이고,
R7은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,
A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 성질을 갖는 신규 화합물, 특히 약제 제조에 사용할 수 있는 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
밝혀진 바에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 우수한 약리학적 성질 및 우수한 내성을 갖는다.
특히, 이들은 특히 cGMP 포스포디에스테라아제(PDE V)의 특이적 억제 작용을 나타낸다.
cGMP 포스포디에스테라아제 억제제 활성을 갖는 퀴나졸린이 예를 들어 문헌[J. Med. Chem.36, 3765(1993) 및 ibid.37, 2106(1994)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들어 WO 93/06104 또는 WO 94/28902에 개시된 것과 같은 방법으로 측정할 수 있다. cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라아제에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는, 이들의 IC50값(효소 활성을 50% 억제하기 위하여 요구되는 억제제의 농도)을 측정함으로써 판단한다.
공지된 방법(예를 들어, W.J. Thompson et al., Biochem. 1971,10, 311)으로 분리된 효소를 사용하여 측정한다. 문헌{W.J. Thompson and M.M. Appleman(Biochem. 1979,18, 5228)}의 변형된 "배치"법을 사용하여 실험할 수 있다.
여성 성불능증을 치료하기 위한 치환된 피라졸로피리미디논의 용도가 예를 들어 WO 94/28902에 개시되어 있다.
이 화합물은 토끼의 해면-체 표본의 페닐에프린-유도 수축 억제제로서 효과적이다. 이 생물학적 활성은, 예를 들어 문헌의 방법{F.Holmguist et al., J. Urol.,150, 1310-1315(1993)}을 통하여 확인할 수 있다. 수축 억제는 손상된 생식능력 치료를 위한 본 발명의 화합물의 활성을 나타낸다.
본 발명은, 안기나(angina), 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 아테로마성 동맥경화증, 심혈관을 통한 순환 감소 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전 및 간경변의 치료, 및 여성 성불능증 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 사람 또는 동물 의약의 약제 활성 주성분으로 사용될 수 있다. 또한, 이들은 다른 약제 활성 주성분을 제조하기 위한 중간물질로 사용될 수 있다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 L은, 달리 언급이 없는 한 화학식 I, II 및 III에서 주어진 의미를 갖는다.
A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이다. 상기 화학식에서, 알킬은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며 분지쇄가 아니고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다.
X는 R7로 일치환된 라디칼 R4, R5또는 R6이다.
R4는 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼이고, 바람직하게는 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌과 같은 알킬렌 라디칼이다. R5는 또한, 예를 들어 부트-2-에닐렌 또는 헥스-3-에닐렌이다. 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이 특히 바람직하다.
R5는 탄소수 5 내지 12인 시클로알킬알킬렌이며, 바람직하게는 예를 들어 시클로펜틸메틸렌, 시클로헥실메틸렌, 시클로헥실에틸렌, 시클로헥실프로필렌 또는 시클로헥실부틸렌이다.
R5는 또한 바람직하게는 탄소수 5 내지 7인 시클로알킬이다. 시클로알킬은 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이며, 또한 I이다.
라디칼 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 페닐 고리의 3 또는 4 위치에 있는 것이 바람직하다. 이들은 예를 들어, 각기 상호 독립적으로 H, 알킬, F, Cl, Br 또는 I이거나, 함께 예를 들어 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌과 같은 알킬렌 및 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 이들은 각기 또한, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시와 같은 알콕시 및 히드록시가 바람직하다.
라디칼 R7은 예를 들어 COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3또는 CN이 바람직하다.
수회 언급되는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다(즉, 상호 독립적이다)는 것은 전체 발명에 적용된다.
따라서, 본 발명은 특히, 특정 라디칼 중 하나 이상이 상기된 바람직한 의미 중 하나인 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직한 화합물 그룹 중 몇가지를, 화학식 I에 상응하며, 더욱 상세히 언급되지 않은 라디칼은 화학식 I에 주어진 의미를 갖는 하기 화학식 Ia 내지 Id로 나타낼 수 있다. 이 때,
Ia에서,
X는 COOH-, COOA-, CONH2-, CONA2-, CONHA- 또는 CN-치환된 R4, 페닐 또는 페닐메틸이고;
Ib에서,
R1및 R2는 함께 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
X는 COOH-, COOA-, CONH2-, CONA2-, CONHA- 또는 CN-치환된 R4, 페닐 또는 페닐메틸이고;
Ic에서,
R1, R2는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,
R1및 R2는 함께 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
X는 COOH-, COOA-, CONH2-, CONA2-, CONHA- 또는 CN-치환된 R4, 페닐 또는 페닐메틸이고;
Id에서,
R1, R2는 각기 상호 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,
R1및 R2는 함께 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
X는 R7로 일치환된 탄소수 2 내지 5인 알킬렌이거나, 시클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고,
R7은 COOH 또는 COOA이고,
A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
화학식 I의 화합물 및 이를 제조하기 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로, 즉 반응에 적합한 공지된 반응조건 하에서 제조한다. 또한, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.
화학식 II 또는 III의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, X 및 n은 상기된 정의, 특히 바람직한 정의를 갖는다.
L은 에스테르화된 반응성 OH기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6인 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시 및 2-나프탈렌술포닐옥시)이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
X는 상기된 바와 같고,
L은 Cl, Br, OH, SCH3또는 에스테르화된 반응성 OH기이다)을 하기 화학식 III의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1및 R2는 상기된 바와 같다)과 반응시켜 얻는 것이 바람직하다.
필요한 경우, 출발 물질을 반응 혼합물에서 분리하지 않고 즉시 계속 반응시키도록 동일 반응계에서 형성하여 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다. 이와 달리, 반응을 단계적으로 실시할 수도 있다.
일반적으로, 화학식 II 및 III의 출발 화합물은 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 경우, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 티오펜 유도체 및 CN-치환된 알킬렌 카르복실 에스테르로부터 합성되는, 대응하는 히드록시피리미딘으로부터 POCl3와 반응시켜 얻을 수 있다(Eur. J. Med. Chem.23, 453(1988)).
히드록시피리미딘은, 대응하는 테트라히드로벤조티에노피리미딘 화합물을 탈수소화하거나, 피리미딘 유도체를 제조하는데 통상적인, 2-아미노벤조티오펜-3-카르복실산 유도체를 알데히드 또는 니트릴(예를 들어, Houbrn Weyl E9b/2)과 고리화하여 제조한다.
특히, 약 -20 내지 약 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응이 일어난다.
바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중산탄염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 약산의 다른 염과 같은 산-결합제를 첨가하거나, 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기, 또는 과량의 아민 성분을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
적당한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.
예를 들어, 에스테르 또는 시아노기를 COOH기로 가수분해함으로써 화학식 I의 화합물의 한 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시키는 것도 가능하다.
예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서 물 중의 NaOH 또는 KOH, 물-THF 또는 물-디옥산을 사용하여 에스테르기를 가수분해할 수 있다.
예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용하여, 카르복실산을 대응하는 카르보닐 클로라이드로 전환시킬 수 있으며, 이러한 클로라이드는 차례로 카르복사미드로 전환될 수 있다. 이러한 카르복사미드로부터, 탈수를 통하여 공지된 방법으로 카르보니트릴을 얻는다.
화학식 I의 산은 염기를 사용하여, 예를 들면 동량의 산과 염기를 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발 농축시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 염기가 적당하다.
예를 들어, 화학식 I의 산은 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 수산화물 또는 탄산염)를 사용하여 대응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염 또는 상응하는 암모늄염으로 전환될 수 있다.
이러한 반응에 적당한 염기는 특히, 예를 들어 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있는 유기 염기가 포함된다.
이와 달리, 화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 동량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산이 적당하다. 예를 들면, 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 또한 특히 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌-모노- 및 -디술폰산 또는 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산의 염을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 아테로마성 동맥경화증, 심혈관을 통한 순환 감소 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전, 및 간경변의 치료, 및 여성 성불능증 치료를 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및/또는 용매화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제를 제공한다.
이러한 제제들은 사람 또는 동물 의약의 약제에 사용할 수 있다. 적당한 부형제로는, 신규 화합물과 반응하지 않고, 장(예를 들면, 경구), 비경구 투여 또는 국부 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 야채기름, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린이 있다.정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 사용되며; 좌약은 직장투여에; 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되며; 연고제, 크림제 또는 산제가 국부적용에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 화합물(예를 들면 1종 이상의 비타민)과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 사용하여 질병을 제어할 수 있는데, 이 때 cGMP(시클릭 구아노신 모노포스페이트) 수준을 증가시켜 염증을 억제 또는 방지하고 근육을 이완시킨다. 본 발명의 화합물의 특정 용도는, 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 아테로마성 동맥경화증, 심혈관을 통한 순환 감소 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전 및 간경변의 치료, 및 여성 성불능증의 치료이다.
이 물질은 일반적으로 바람직하게는, 투여 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg 의 투여량으로 투여할 수 있다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10 mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 약제학적 병용 약물 및 치료할 특정 질병의경중에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 유기상을 분리하여, 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 및/또는 결정화하여 정제하는 것이다.
질량 분광분석(MS):
EI(전자 충돌 이온화)M+
FAB(가속 원자 충격) (M+H)+
본 발명은 특히, 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 아테로마성 동맥경화증, 심혈관을 통한 순환 감소 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전 및 간경변의 치료, 및 여성 성불능증의 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 실시예에서 설명하는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도를 제공한다.
실시예 1
메틸 3-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트[메틸 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로벤조티오펜-3-카르복실레이트를 메틸 3-시아노프로피오네이트로 고리화하고, 이 생성물을 황으로 탈수소화한 후, 생성물을 인 옥시클로라이드/디메틸아민으로 염소화하여 수득] 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민("A")을 N-메틸피롤리돈 중에 110°에서 5시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 생성물을 통상의 반응 마무리한다. 무색 오일로서의 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻는다.
유사하게 "A"를 메틸 2-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세테이트와 반응시켜,
메틸 2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세테이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 3-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜,
메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻는다.
유사하게 "A"를 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜,
메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻는다.
유사하게 "A"를 메틸 5-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜,
메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 5-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜,
메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻는다.
유사하게 "A"를 메틸 7-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜,
메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 7-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜,
메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻는다.
유사하게 "A"를 메틸 2-[4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)시클로헥스-1-일]아세테이트와 반응시켜,
메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥스-1-일}아세테이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 2-[4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)시클로헥스-1-일]아세테이트와 반응시켜,
메틸 2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥스-1-일}아세테이트를 얻는다.
유사하게 벤젠아민을 메틸 3-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜,
메틸 3-(4-벤질아미노벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트;
메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜,
메틸 4-(4-벤질아미노벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트;
메틸 5-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜,
메틸 5-(4-벤질아미노벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻는다.
유사하게 "A"를 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)클로로헥산카르복실레이트와 반응시켜,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 얻고,
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민과 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 얻는다.
실시예 2
메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트를 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르에 용해시키고, 이어서 32% NaOH를 첨가하고, 이 용액을 110°에서 5시간동안 교반한다. 20% HCl을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 석유 에테르를 첨가하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, m.p. 218°를 얻는다.
침전된 결정을 이소프로판올에 용해시키고, 에탄올아민을 첨가한다. 결정화를 통하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민염을 얻는다.
유사하게 하기 화합물을 얻는다.
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, m.p. 225°; 에탄올아민염, m.p. 150°;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, m.p. 210°; 에탄올아민염, m.p. 141°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 염산염, m.p. 245°.
유사하게 실시예 1에서 설명한 에스테르로부터 하기 카르복실산을 얻는다:
2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산,
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,
2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실-1-일}아세트산,
2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실-1-일}아세트산,
3-(4-벤질아미노벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피온산,
4-(4-벤질아미노벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티르산,
5-(4-벤질아미노벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르산,
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실산, 에탄올아민염, m.p. 167°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실산, 에탄올염, m.p. 143°.
실시예 3
20ml의 N-메틸피롤리돈 중의 1.5g의 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐카르복실레이트("B") (대응하는5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘 화합물을 황으로 탈수소화하고, 이 생성물을 인 옥시클로라이드/디메틸아민으로 염소화하여 제조) 및 1.5g의 3-클로로-4-메톡시벤질아민의 혼합물을 110°에서 4시간동안 가열한다. 냉각 후, 통상의 반응마무리한다. 2.6g의 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조에이트, m.p. 203-204°를 얻는다.
실시예 2와 유사하게, 1.2g의 에스테르로 1.0g의 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, 에탄올아민염, m.p. 189-190°를 얻는다.
실시예 1과 유사하게, "B" 및 3,4-메틸렌디옥시벤질아민으로 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조에이트를 얻고, 이의 에스테르 가수분해에 의해 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, 나트륨염, m.p.>260°를 얻는다.
유사한 반응으로 하기 화합물:
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산, 에탄올아민염, m.p. 130°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산, 에탄올아민염, m.p. 202°를 얻는다.
실시예 4
1 당량의 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산 및 1.2 당량의 티오닐 클로라이드를 디클로로메탄에서 2 시간동안 교반한다. 용매를 제거하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오닐 클로라이드를 얻는다.
이를 수성 암모니아에 옮겨, 1시간동안 혼합물을 교반하고, 통상의 반응 마무리하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드를 얻는다.
실시예 5
1 당량의 DMF 및 1 당량의 옥살릴 클로라이드를 아세토니트릴에 0°에서 용해시킨다. 이어서, 1 당량의 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드를 첨가한다. 이어서, 이 혼합물을 1시간동안 교반한다. 통상의 반응 마무리하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오니트릴를 얻는다.
실시예 6
실시예 1, 2 및 3과 유사하게, 대응하는 클로로피리미딘 유도체를 3,4-에틸렌디옥시벤질아민과 반응시켜 하기 카르복실산을 얻는다.
4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,
3-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,
5-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,
7-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,
2-{4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실-1-일}아세트산,
4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실산,
4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, 분해 220-230°;
4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, 에탄올아민염 m.p. 252°;
4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산.
유사하게 3,4-디클로로벤질아민과 반응시켜 하기 화합물을 얻는다:
4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,
3-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,
5-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 160°;
7-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,
2-{4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-시클로헥실-1-일 아세트산,
4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실산,
4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산,
4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산.
유사하게 3-클로로-4-에톡시벤질아민과 반응시켜 하기 화합물을 얻는다:
4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,
3-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,
5-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,
7-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,
2-{4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-시클로헥실-1-일 아세트산,
4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실산,
4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, m.p. 185-187°;
4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산.
유사하게 3-클로로-4-이소프로폭시벤질-아민과 반응시켜 하기 화합물을 얻는다:
4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,
3-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,
5-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 130°;
7-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,
2-{4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-시클로헥실-1-일 아세트산,
4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실산,
4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, m.p. 240-241°;
4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산.
하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 화합물 100g과 제2인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 무균 밀봉한다. 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g을 대두 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 용해시켜 액제를 제조한다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하여 액제를 제조한다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조한다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 화합물 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉한다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.
실시예 I: 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 화합물 14g을 등장 NaCl 용액 10ℓ중에 용해시킨 용액을 펌프 메카니즘을 갖는 통상적으로 이용가능한 스프레이 용기에 충전한다. 이 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 1회 스프레이(약 0.1ml)는 약 0.14mg 투여에 해당한다.
Claims (2)
- 안기나(angina), 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 아테로마성 동맥경화증, 심혈관을 통한 순환 감소 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전 및 간경변의 치료, 및 여성 성불능증 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물:[화학식 I](단, 상기 식에서,R1, R2는 각각 상호 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,R1및 R2는 함께 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,X는 R7로 일치환된 R4, R5또는 R6이고,R4는 한 개 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,R5는 탄소수 5 내지 12인 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬렌이고,R6는 페닐 또는 페닐메틸이고,R7은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도.
- 제 1항에 있어서,안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 아테로마성 동맥경화증, 심혈관을 통한 순환 감소 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성 장 증후군, 종양, 신부전 및 간경변의 치료, 및 여성 성불능증 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기와 같은 화학식 I의 화합물:(a) 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;(b) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;(c) 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;(d) 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;(e) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;(f) 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실-1-일}아세트산;(g) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥산카르복실산;(h) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산;(i) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산;(k) 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실-1-일}시클로헥산카르복실산;및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도.
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