KR20030070149A

KR20030070149A - 피라졸로[４,３-ｄ]피리미딘 및 나이트레이트 또는티에노피리미딘 및 나이트레이트를 포함하여 이루어지는약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20030070149A
Application number: KR10-2003-7010043A
Authority: KR
Inventors: 에겐바일러한스-미카엘; 아이어만폴커; 쉘링피에르
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2003-08-27
Also published as: WO2002060449A2; BR0116849A; CN1499969A; PL362408A1; CZ20032339A3; SK10762003A3; AR035741A1; HUP0302987A2; WO2002060449A3; US20040077664A1; JP2004517940A; MXPA03006717A; CA2436209A1; EP1355649A2

Abstract

안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증 및 간경변의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 포스포디에스테라제 V 저해제 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 약제학적 제제.

Description

피라졸로[４,３-Ｄ]피리미딘 및 나이트레이트 또는 티에노피리미딘 및 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES AND NITRATES OR THIENOPYRIMIDINES AND NITRATES}

나이트레이트와 함께 다른 포스포디에스테라제 V (PDE V) 저해제로 구성된 약제학적 조성물은 WO 00/15228에 기재되어 있다.

발기 부전 징후에 PDE V 저해제와 함께 나이트레이트를 투여하는 것이 공지된 금기임이 예를 들어 WO 00/10542에 기재되어 있다. 그러나, 이와 동시에, 포스포디에스테라제 V 저해제를 발기부전의 치료에 사용하더라도, 나이트레이트를 항안기나제로 동시에 투여할 수 있다고 개시되어 있다.

이 명세서에는 또한, 각각의 다른 징후의 존재로 인해 발기부전의 치료 및/또는 심혈관 질환의 치료에 동시에 사용하기 위한 나이트레이트 및 포스포디에스테라제 저해제를 모두 포함하여 이루어지는 약제학적 제제가 기재되어 있다.

본 발명은 동일한 목적으로 사용가능한 공지된 약제보다 더 우수한 특성을 갖는 약제학적 제제 형태의 신규한 약제를 제공하는 목적에 근거하였다.

이 목적은 신규한 제제의 발견으로 달성되었다.

화학식 I, I-I 및 I-II의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수하다. 특히, 이들은 cGMP 포스포디에스테라제 (PDE V)의 특이적 저해를 나타낸다.

cGMP 포스포디에스테라제-저해 활성을 갖는 퀴나졸린은 예를 들어, 문헌{J. Med. Chem.36, 3765 (1993) and ibid.37, 2106 (1994)}에 기재되어 있다.

화학식 I, I-I 및 I-II의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들어, WO 93/06104에 기재된 바와 같은 방법으로 확인될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라제에 대한 친화도는 이의 IC₅₀값(효소 활성의 50% 저해를 달성하는데 필요한 상기 저해제의 농도)을 측정함으로써 확인된다. 공지된 방법에 의해 분리된 효소를 사용하여 확인할 수 있다(예를 들어, W.J. Thompson et al., Biochem. 1971,10, 311). 문헌{W.J. Thompson and M.M. Appleman (Biochem. 1979,18, 5228)}의 변형된 배치(batch)법을 사용하여 실험할 수 있다.

따라서, 본 화합물은 심혈관계 질환, 특히 심부전의 치료, 및 포텐시 질환(발기부전)의 치료 및/또는 처치에 적합하다.

임포텐스의 치료를 위한 치환된 피라졸로피리미디논의 용도가 예를 들어, WO 94/28902에 기재되어 있다.

상기 화합물은 래빗의 해면체 표본에서 페닐에프린-유도 수축의 저해제로서 효과적이다. 이러한 생물학적 작용은 예를 들어, 문헌{F. Holmquist et al. in J. Urol.,150, 1310-1315 (1993)}에 기재된 방법에 의해 입증될 수 있다. 수축의 저해는 본 발명에 따른 화합물의 포텐시의 치료 및/또는 처치에 대한 유효성을 입증한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능, 특히 폐고혈압에 대한 효능은문헌(E. Braunwald in Heart Disease 5^thedition, WB Saunders Company, 1997, Chapter 6: Cardiac Catheterisation, 177-200)에 기재된 바와 입증될 수 있다.

본 발명은 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증 및 간경변의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I의 포스포디에스테라제 V 저해제:

(상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A이고,

X는 각각 R⁸에 의해 일치환되는 R⁵, R⁶또는 R⁷이고,

R⁵는 하나 또는 두 개의 CH₂기가 -CH=CH-기, O, S 또는 SO에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,

R⁶는 탄소수 5 내지 12의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌이고,

R⁷은 페닐 또는 페닐메틸이고,

R⁸은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂또는 CN이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)

및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증 및 간경변의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I-I의 포스포디에스테라제 V 저해제:

(상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A 또는 Hal이고, 라디칼 R¹및 R²중 하나는 항상 H가 아니고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R³및 R⁴는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 R⁷에 의해 일치환되는 R⁵또는 R⁶이고,

R⁵는 하나 또는 두 개의 CH₂기가 -CH=CH-기로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 -C₆H₄-(CH₂)_m-이고,

R⁶는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬알킬렌이고,

R⁷은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂또는 CN이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1 또는 2이고,

n은 0, 1, 2 또는 3이다)

본 발명은 또한 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증 및 간경변의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I-II의 포스포디에스테라제 V 저해제:

(상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,

X는 각각 R⁷에 의해 일치환되는 R⁴, R⁵또는 R⁶이고,

R⁴는 하나 또는 두 개의 CH₂기가 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,

R⁵는 탄소수 5 내지 12의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌이고,

R⁶은 페닐 또는 페닐메틸이고,

R⁷은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂또는 CN이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)

화학식 I, I-I 및 I-II의 화합물은 인간 및 동물 의약의 약제 활성 성분으로 사용할 수 있다. 이들은 또한 다른 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로도 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물

특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은,

a) 화학식 Ⅱ의 화합물:

(상기 식에서,

R³, R⁴및 X는 상기 정의한 바와 같고,

L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 반응성 에스테르화 OH기이다)

을 화학식 Ⅲ의 화합물:

(상기 식에서,

R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같다)

과 반응시키거나,

b) 예를 들어, 에스테르기를 COOH기로 가수분해하거나 COOH기를 아미드 또는 시아노기로 전환함으로써, 화학식 I의 화합물에 있는 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시키거나,

및/또는 화학식 I의 화합물을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다.

화학식 I의 화합물의 용매화물이라는 용어는, 이의 서로 인력으로 인해 형성된 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 용매화물은 모노하이드레이트 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.

상기 및 하기에서, 달리 언급이 없을 경우, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X 및 L은 화학식 I, Ⅱ 및 Ⅲ에서 정의한 바와 같다.

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.

상기 화학식에서, 알킬은 바람직하게는 직쇄이며 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 가지며, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다.

X는 R⁷에 의해 일치환되는 R⁵, R⁶또는 R⁷라디칼이다.

R⁵는 알킬렌 라디칼이 바람직하게는, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌인, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이다. R⁵는 또한, 예를 들어, 부트-2-에닐렌 또는 헥스-3-에닐렌이다. R⁵에 있는 하나의 CH₂기는 바람직하게는 산소에 의해 대체될 수 있다. 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 CH₂-O-CH₂가 매우 특히 바람직하다.

R⁶는 탄소수 5 내지 12인 사이클로알킬알킬렌, 바람직하게는, 예를 들어, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실프로필렌 또는 사이클로헥실부틸렌이다.

R⁶는 선택적으로, 바람직하게는 탄소수 5 내지 7인 사이클로알킬이다. 사이클로알킬은 예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.

Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.

라디칼 R¹및 R²는 동일하거나 서로 다르며, 바람직하게는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 존재한다. 이들은 예를 들어, 각 경우에 서로 독립적으로, H, 알킬, OH, F, Cl, Br 또는 I이거나, 함께 예를 들어, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌과 같은 알킬렌, 또한 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 이들은 선택적으로 바람직하게는 각각 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시와 같은 알콕시이다.

라디칼 R⁸은 바람직하게, 예를 들어, COOH, 예를 들어, COOCH₃또는 COOC₂H₅와 같은 COOA , CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃또는 CN, 특히 COOH 또는 COOA이다.

전체 발명에 대해, 1회 이상 나오는 모든 라디칼은 동일하거나 서로 다를 수 있으며, 즉, 서로 독립적이다.

본 발명은 특히 나이트레이트 및 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화합물의 바람직한 기들은 하기의 부분화학식 Ia 내지 If로 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I과 일치하고, 보다 상세히 명시되지 않은 라디칼들은 화학식 I에서 정의한 바와 같지만,

Ia에서,

X는 각각 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN에 의해 치환되는 R⁵, 페닐 또는 페닐메틸이고;

Ib에서,

R¹및 R²는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O이고,

Ic에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

X는 각각 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환되는 R⁵, 페닐 또는 페닐메틸이고;

Id에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 R⁸에 의해 일치환되는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 사이클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고,

R³는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

R⁴는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

R⁸은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;

Ie에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R³는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

R⁴는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

X는 -(CH₂)_2-5-R⁸, 4-R⁸-사이클로헥실, 4-R⁸-페닐 또는 4-(R⁸-메틸)페닐이고;

If에서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R³는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

R⁴는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

X는 하나의 CH₂기가 O에 의해 대체될 수 있는 -(CH₂)_2-5-R⁸이거나, 4-R⁸-사이클로헥실, 4-R⁸-페닐 또는 4-(R⁸-메틸)페닐이고;

R⁸은 COOH 또는 COOA이다.

본 발명은 바람직하게는 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일-메톡시]아세트산 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 유리 산 뿐만 아니라, 에탄올아민 염도 바람직하다.

펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 트리나이트레이트, 디나이트레이트 및 모노나이트레이트, 이소소르바이드 모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 및 글리세롤 트리나이트레이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 나이트레이트가 바람직하다.

펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 이소소르바이드 모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 및 글리세롤 트리나이트레이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 나이트레이트가 특히 바람직하며, 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트가 매우 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물과 그의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.

화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물에서, R¹, R², R³, R⁴및 X는 제시된 의미, 특히 제시된 바람직한 의미를 가진다.

L이 반응성 에스테르화 OH기인 경우, 이는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시, 또한 2-나프탈렌술포닐옥시)이다.

화학식 I의 화합물은, 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시킴으로써 바람직하게는 얻어질 수 있다.

필요하다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 더 전환됨으로써 그 자리에서 형성될 수 있다. 반면에, 순차적 반응을 수행할 수도 있다.

화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않을 경우, 그 자체로 공지된 방법에 의해 이들을 제조할 수 있다. 화학식 Ⅱ의 화합물은, 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 니트릴을 사용하여 고리화하고 이어서 고리화 생성물을 옥시 염화인과 반응시킴으로써, 예를 들어, 4-아미노-3-알콕시카르보닐피라졸로부터 제조될 수 있다{문헌(Houben Weyl E9b/2)와 유사한 방법으로}.

상세하게는, 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에, 약 -20 내지 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킨다.

산-결합제, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 약산의 다른 염의 첨가, 또는 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린 또는 과량의 아민 화합물의 첨가가 유리할 수 있다.

적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.

또한 예를 들어, 에스테르 또는 시아노기를 가수분해하여 COOH기를 생성함으로써, 화학식 I의 화합물에 있는 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서, 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여, 에스테르기를 비누화할 수 있다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복실산을 대응하는 카르보닐 클로라이드로 전환할 수 있으며, 이를 카르복사미드로 전환시킬 수 있다. 공지된 방법으로 물을 제거하여 카르보니트릴을 얻는다.

예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 산과 염기를 반응시킨 후 증발시킴으로써, 염기를 사용하여 화학식 I의 산을 관련 산-부가염으로 전환할수 있다. 이 반응에 적합한 염기는, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 염기이다.

따라서, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여, 화학식 I의 산을 대응하는 금속염, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 또한 특히, 예를 들어, 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 유기 염기가 이 반응에 적합하다.

반면에, 화학식 I의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지고, 하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 약제학적 제제는 특히 비화학적 방법으로 제조되며, 상기 활성 성분은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 전환된다.

이러한 제제는 인간 또는 동물의 의약에서 약제로 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하며, 용액, 바람직하게는 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되고 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 추가 활성 성분과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비강 스프레이로 투여될 수 있다.

일반적으로, 본 물질은, 바람직하게는 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 특정한 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정질환의 심각도와 같은 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.

본 발명은 특히 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.

상기의 신규한 약제학적 제제의 구성성분은 바람직하게는 조합 투여된다. 그러나, 이들은 동시에 또는 연속적으로 개별 투여될 수도 있다.

본 발명은 또한

(a) 유효량의 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일메톡시]아세트산, 에탄올아민 염,

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트)에 관한 것이다.

본 발명은 특히 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료를 위한

(a) 유효량의 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산, 에탄올아민 염,

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트)에 관한 것이다.

상기 세트는, 박스, 개별 병, 상자, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어 각각 유효량의 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일메톡시]아세트산, 에탄올아민 염, 및 나이트레이트를 용해되거나 동결건조된 형태로 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다.

질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB(고속 원자 충격) (M+H)⁺

실시예 1

디메틸포름아미드(DMF) 50 ㎖ 중의 메틸 3-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트 3 g 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민("A") 1.9 g을 탄산칼륨의 존재 하에 60°에서 12시간 동안 교반한다. 여과 후, 용매를 제거하고, 생성물을 통상의 반응 마무리하여, 무색오일로서 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트 4.6 g을 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 2-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]아세테이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 3-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 5-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르에이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 5-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르에이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 7-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타노에이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 7-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타노에이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 2-[4-(7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-사이클로헥스-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 2-[4-(7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-사이클로헥스-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻는다.

유사하게, 벤질아민을

메틸 3-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를 얻고;

메틸 5-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르에이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실레이트와 반응시켜 메틸 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실레이트를 얻고, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 반응시켜 메틸 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실레이트를 얻는다.

실시예 2

메틸 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트 4.3 g을 테트라하이드로퓨란(THF) 30 ㎖에 용해시키고, 10% NaOH 10 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 60°에서 8시간 동안 교반한다. 10% HCl을 첨가한 후, 침전된 결정을 분리해내고 메탄올로부터 재결정화하여, 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산(m.p 178°) 3.7 g을 얻는다.

등량의 수산화칼륨 메탄올 용액을 사용하여 증발시켜 비정질 분말로서 상기 산의 칼륨 염을 얻는다.

실시예 1에 나열된 에스테르와의 유사한 반응으로, 화합물:

2-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]아세트산,

3-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,

4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 152°;

4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 172°;

5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, m.p. 159°;

5-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 160°;

7-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵탄산,

7-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵탄산,

2-{4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

2-{4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

3-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,

4-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산,

5-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, m.p. 185°;

4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실산

을 얻는다.

유사한 반응으로, 화합물:

5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 사이클로헥실아민 염, m.p. 148°;

4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 176°;

4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 187°;

4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 206°;

4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 177°;

4-[7-벤질아미노-1-메틸-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 208°;

4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 250°;

4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 225°;

4-[7-벤질아미노-1-메틸-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 201°;

5-[7-(4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, m.p. 160°;

5-[7-(3-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, m.p. 141°;

5-[7-(4-클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, m.p. 148°;

5-[7-(3-클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, m.p. 151°;

실시예 3

N-메틸피롤리돈 20 ㎖ 중의 메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐카르복실레이트("B") 1.8 g 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.5 g의 혼합물을 110°에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 통상의 반응마무리하여, 메틸 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조에이트 2.2 g을 얻는다.

실시예 2와 유사하게, 에스테르 1.2 g으로 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산, 에탄올아민 염, m.p. 139°, 1.0 g을 얻는다.

실시예 1과 유사하게, "B" 및 3,4-메틸렌디옥시벤질아민으로 메틸 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조에이트를 얻고, 이를 에스테르 가수분해하여 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산을 얻는다.

유사한 반응으로, 화합물:

4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산, 글루카민 염, m.p. 114°

및

4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산을 얻는다.

실시예 4

3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산 1 당량 및 티오닐 클로라이드 1.2 당량을 디클로로메탄 중에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여, 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오닐 클로라이드를 얻는다.

생성물을 암모니아 수용액 내로 옮기고, 상기 혼합물을 한 시간 동안 교반하고 통상의 반응 마무리하여, 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온아미드를 얻는다.

실시예 5

0°에서 DMF 1 당량 및 옥살일 클로라이드 1당량을 아세토니트릴에 용해시킨다. 그리고 나서 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온아미드 1당량을 첨가한다. 상기 혼합물을 추가로 한 시간 동안 교반한다. 통상의 반응 마무리 하여, 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오니트릴을 얻는다.

실시예 6

실시예 1, 2 및 3과 유사하게, 대응하는 클로로-피리미딘 유도체를 3,4-에틸렌디옥시벤질아민과 반응시켜, 하기의 카르복실산:

4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산,

3-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,

5-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산,

7-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵탄산,

2-{4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,

4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산을 얻는다.

유사하게, 3,4-디클로로벤질아민과 반응시켜, 하기의 화합물:

4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, m.p. 209°;

3-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,

5-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산,

7-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵탄산,

2-{4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,

4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산

을 얻는다.

유사하게, 3-클로로-4-에톡시벤질아민과 반응시켜, 하기의 화합물:

4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산,

3-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,

5-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산,

7-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵탄산,

2-{4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,

4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산

을 얻는다.

유사하게, 3-클로로-4-이소프로폭시벤질아민과 반응시켜, 하기의 화합물:

4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산,

3-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,

5-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산,

7-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵탄산,

2-{4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,

4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산

을 얻는다.

실시예 7

실시예 1 및 2와 유사한 반응으로 화합물 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산, 에탄올아민 염, m.p.138°을 얻는다.

하기의 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 100 g, 나이트레이트 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 옮겨, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.

실시예 B: 좌제

화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 20 g 및 나이트레이트 20 g의 혼합물을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.

실시예 C: 용액제

이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I의 활성 성분 1 g, 나이트레이트 1 g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38 g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고제

무균 조건하에서 화학식 I의 활성 성분 500 mg 및 나이트레이트 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성 성분 1 kg, 나이트레이트 1 g, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료로 코팅하여 피복시킨다.

실시예 G: 캅셀제

화학식 I의 활성 성분 2 kg 및 나이트레이트 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.

실시예 H: 앰플

이차증류수 60 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 1 kg 및 나이트레이트 1 kg의 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.

실시예 I: 흡입 스프레이

화학식 I의 활성 성분 14 g 및 나이트레이트 14 g을 NaCl 등장액 10 ℓ 중에 용해시키고 펌프 메카니즘을 갖는 시판 스프레이 용기 내로 상기 용액을 옮긴다.상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 1회 분무(약 0.1 ㎖)는 약 0.14 mg의 활성성분 투여량에 상응한다.

화학식 I-I의 화합물

화학식 I-I의 화합물 및 이의 염은,

a) 화학식 Ⅱ-I의 화합물:

(상기 식에서,

R¹, R²및 X는 상기 정의한 바와 같고,

L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 반응성 에스테르화 OH기이다)

을 화학식 Ⅲ의 화합물:

[화학식 Ⅲ]

(상기 식에서,

R³, R⁴는 및 n은 상기 정의한 바와 같다)

과 반응시키거나,

b) 예를 들어, 에스테르기를 COOH기로 가수분해하거나 COOH기를 아미드 또는 시아노기로 전환함으로써, 화학식 I-I의 화합물에 있는 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시키거나,

및/또는 화학식 I-I의 화합물을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다.

화학식 I-I의 화합물의 용매화물이라는 용어는, 이의 서로 인력으로 인해 형성된 화학식 I-I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 용매화물은 모노하이드레이트 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.

상기 및 하기에서, 달리 언급이 없을 경우, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, L 및 n은 화학식 I-I, Ⅱ-I 및 Ⅲ에서 정의한 바와 같다.

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.

X는 R⁷에 의해 일치환되는 R⁵또는 R⁶라디칼이다.

R⁵는 알킬렌 라디칼이 바람직하게는, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌인, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이다.

R⁵는 또한, 예를 들어, 부트-2-에닐렌 또는 헥스-3-에닐렌이다.

R⁶는 탄소수 6 내지 12인 사이클로알킬알킬렌, 바람직하게는, 예를 들어, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실프로필렌 또는 사이클로헥실부틸렌이다.

라디칼 R¹및 R²중 하나는 바람직하게는 H이고, 다른 것은 바람직하게는 프로필 또는 부틸, 특히 바람직하게는 에틸 또는 메틸이다. 또한, R¹및 R²는 함께 선택적으로 바람직하게는 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌이다.

Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 선택적으로 I이다.

R³및 R⁴는 동일하거나 서로 다르며, 바람직하게는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 존재한다. 이들은 예를 들어, 각 경우에 서로 독립적으로, H, OH, 알킬, F, Cl, Br 또는 I이거나, 함께 예를 들어, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌과 같은 알킬렌, 또한 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 이들은 선택적으로 바람직하게는 각각 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시와 같은 알콕시이다.

라디칼 R⁷은 바람직하게, 예를 들어, COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃또는 CN이다.

본 발명은 특히 나이트레이트 및 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 하나 이상의 화학식 I-I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화합물의 바람직한 기들은 하기의 부분화학식 Ia 내지 Ie로 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I-I과 일치하고, 보다 상세히 명시되지 않은 라디칼들은 화학식 I-I에서 정의한 바와 같지만,

Ia에서,

X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R⁵또는 R⁶이고;

Ib에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A 또는 Hal이고, 라디칼 R¹및 R²중 하나 이상은 항상 H가 아니고,

R³및 R⁴는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R⁵또는 R⁶이고;

Ic에서,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

X는 각각 COOH 또는 COOA로 치환되는 R⁵또는 R⁶이고;

n은 1 또는 2이고;

Id에서,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

R³및 R⁴는 함께 선택적으로 -O-CH₂-O-이고,

X는 R⁷에 의해 일치환되는 R⁵이고,

R⁵는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C₆H₄-CH₂-이고,

R⁷은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1이고,

n은 1 또는 2이고;

Ie에서,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R³및 R⁴는 함께 선택적으로 -O-CH₂-O-이고,

X는 R⁷에 의해 일치환되는 R⁵이고,

R⁷은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1이고,

n은 1 또는 2이다.

본 발명은 바람직하게는 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 유리 산 뿐만 아니라, 에탄올아민 염도 바람직하다.

펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 이소소르바이드 모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 및 글리세롤 트리나이트레이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 나이트레이트가 특히 바람직하며, 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트가매우 특히 바람직하다.

화학식 Ⅱ-I 또는 Ⅲ의 화합물에서, R¹, R², R³, R⁴, X 및 n은 제시된 의미, 특히 제시된 바람직한 의미를 가진다.

화학식 I-I의 화합물은, 화학식 Ⅱ-I의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 방법으로 바람직하게는 얻어질 수 있다.

화학식 Ⅱ-I 및 Ⅲ의 화합물의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않을 경우, 그 자체로 공지된 방법에 의해 이들을 제조할 수 있다. 화학식 Ⅱ-I의 화합물은, 예를 들어 티오펜 유도체 및 CN-치환된 알킬렌카르복실산 에스테르로부터 제조된 화합물과 POCl₃를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.(Eur. J. Med. Chem.23, 453(1988)).

상세하게는, 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에, 약 -20 내지 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서, 화학식 Ⅱ-I의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킨다.

또한 예를 들어, 에스테르 또는 시아노기를 가수분해하여 COOH기를 생성함으로써, 화학식 I-I의 화합물에 있는 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서, 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여, 에스테르기를 비누화할 수 있다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복실산을 대응하는 카르보닐 클로라이드로 전환할 수 있으며, 이를 카르복사미드로 전환시킬 수 있다. 공지된 방법으로 물을 제거하여 카르보니트릴을 얻는다.

예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 산과 염기를 반응시킨 후 증발시킴으로써, 염기를 사용하여 화학식 I-I의 산을 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 염기이다.

따라서, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여, 화학식 I-I의 산을 대응하는 금속염, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 또한 특히, 예를 들어, 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 유기 염기가 이 반응에 적합하다.

예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 산과 염기를 반응시킨후 증발시킴으로써, 염기를 사용하여 화학식 I-I의 산을 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 염기이다.

반면에, 화학식 I-I의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I-I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지고, 하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

이러한 제제는 인간 또는 동물의 의약에서 약제로 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하며, 용액, 바람직하게는 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되고 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 추가 활성 성분과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비강 스프레이로 투여될 수 있다.

본 발명은 또한

(a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,

및

(b) 유효량의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트)에 관한 것이다.

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트)에 관한 것이다.

상기 세트는, 박스, 개별 병, 상자, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어 각각 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, 및 나이트레이트를 용해되거나 동결건조된 형태로 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.

질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB(고속 원자 충격) (M+H)⁺

실시예 1

N-메틸피롤리돈 20 ㎖ 중의 메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트[메틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티오펜-3-카르복실레이트를 메틸 3-시아노-프로피오네이트를 사용하여 고리화한 후, 인 옥시클로라이드/디메틸아민을 사용하여 염소화함으로써 제조] 1.9g 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민("A") 2.3g을 110°에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 생성물을 통상의 반응 마무리하여, 무색오일로서 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트 2.6 g을 얻는다.

유사하게, "A"를

메틸 3-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 2-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세테이트와 반응시켜 메틸 2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세테이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을

메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;

메틸 3-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻는다.

유사하게, "A"를

메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4,6-클로로-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을

메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 4-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻는다.

유사하게, "A"를

메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을

메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 5-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻는다.

유사하게, "A"를

메틸 7-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을

메틸 7-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;

메틸 7-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻는다.

유사하게, "A"를

메틸 2-[4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)-사이클로헥실-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻고;

메틸 2-[4-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)-사이클로헥실-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻고;

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을

메틸 2-[4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)-사이클로헥실-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻는다.

유사하게, 벤질아민을

메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-벤질아미노-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-벤질아미노-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻는다.

실시예 2

메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트 2.2 g을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 20 ㎖에 용해시키고, 32% NaOH 10 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 110°에서 5시간 동안 교반한다. 20% HCl을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다.석유 에테르를 첨가하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산(m.p 229°) 2.0 g을 얻는다.

침전된 결정을 30㎖의 이소프로판올 중에 용해시키고, 에탄올아민 0.5g을 첨가한다. 결정화를 통해 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민 염(m.p 135°) 1.3g을 얻는다.

실시예 1에 나열된 에스테르와의 유사한 반응으로, 하기 카르복실산

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산, 에탄올아민 염, m.p. 126°;

3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 142°;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 170°;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 114°;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 170°;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, m.p. 165°; 에탄올아민 염, m.p. 112°;

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 156°;

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 156°;

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 167°;

5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산, 에탄올아민 염, m.p. 130°;

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산, 에탄올아민 염, m.p. 137°;

7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실}아세트산;

2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실}아세트산;

2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실}아세트산;

3-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민 염, m.p. 126°;

4-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 133°;

5-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 135°;

4-[4-벤질아미노-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 165°;

5-[4-벤질아미노-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 162°을 얻는다.

실시예 3

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산 1 당량 및 티오닐 클로라이드 1.2 당량을 디클로로메탄 중에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오닐 클로라이드를 얻는다.

생성물을 암모니아 수용액 내로 옮기고, 상기 혼합물을 한 시간 동안 교반하고 통상의 반응 마무리하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드를 얻는다.

실시예 4

0°에서 DMF 1 당량 및 옥살일 클로라이드 1당량을 아세토니트릴에 용해시킨다. 그리고 나서 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드 1당량을 첨가한다. 상기 혼합물을 추가로 한 시간 동안 교반한다. 통상의 반응 마무리 하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오니트릴을 얻는다.

실시예 5

실시예 1 및 2과 유사하게, 하기 화합물:

6-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헥산산, m.p.165°;

2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민 염, m.p.150°;

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]2,2-디메틸부티르산, 에탄올아민 염, m.p.130°;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]2,2-디메틸부티르산, 에탄올아민 염, m.p.126°;

5-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, m.p.179°;

5-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p.136°;

5-[4-(3-클로로-4-이소프로필옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p.118°;

2-[4-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐]아세트산, 에탄올아민 염, m.p.119°;

2-[4-(4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐]아세트산, m.p.214°을 얻는다.

하기의 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ 중의 화학식 I-I의 활성 성분 100 g, 나이트레이트 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 옮겨, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.

실시예 B: 좌제

화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 20 g 및 나이트레이트 20 g의 혼합물을 콩 레시틴100 g 및 코코아 버터 1400 g과 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.

실시예 C: 용액제

이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I-I의 활성 성분 1 g, 나이트레이트 1 g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38 g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고제

무균 조건하에서 화학식 I-I의 활성 성분 500 mg 및 나이트레이트 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.

실시예 E: 정제

화학식 I-I의 활성 성분 1 kg, 나이트레이트 1 g, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.

실시예 F: 제피정

실시예 G: 캅셀제

화학식 I-I의 활성 성분 2 kg 및 나이트레이트 2 kg을 각각의 캅셀이 활성성분 20 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.

실시예 H: 앰플

이차증류수 60 ℓ 중의 화학식 I-I의 활성 성분 1 kg 및 나이트레이트 1 kg의 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.

실시예 I: 흡입 스프레이

화학식 I-I의 활성 성분 14 g 및 나이트레이트 14 g을 NaCl 등장액 10 ℓ 중에 용해시키고 펌프 메카니즘을 갖는 시판 스프레이 용기 내로 상기 용액을 옮긴다. 상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 1회 분무(약 0.1 ㎖)는 약 0.14 mg의 활성성분 투여량에 상응한다.

화학식 I-Ⅱ의 화합물

특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I-Ⅱ의 화합물 및 이의 염은,

a) 화학식 Ⅱ-Ⅱ의 화합물:

(상기 식에서,

X는 상기 정의한 바와 같고,

L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 반응성 에스테르화 OH기이다)

을 화학식 Ⅲ의 화합물:

[화학식 Ⅲ]

(상기 식에서,

R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같다)

과 반응시키거나,

b) 예를 들어, 에스테르기를 COOH기로 가수분해하거나 COOH기를 아미드 또는 시아노기로 전환함으로써, 화학식 I-Ⅱ의 화합물에 있는 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시키거나,

및/또는 화학식 I-Ⅱ의 화합물을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다.

화학식 I-Ⅱ의 화합물의 용매화물이라는 용어는, 이의 서로 인력으로 인해 형성된 화학식 I-Ⅱ의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 용매화물은 모노하이드레이트 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.

상기 및 하기에서, 달리 언급이 없을 경우, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶,R⁷, X 및 L은 화학식 I-Ⅱ, Ⅱ-Ⅱ 및 Ⅲ에서 정의한 바와 같다.

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.

X는 R⁷에 의해 일치환되는 R⁴, R⁵또는 R⁶라디칼이다.

R⁴는 알킬렌 라디칼이 바람직하게는, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌인, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이다.

에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이 매우 특히 바람직하다.

R⁵는 탄소수 5 내지 12인 사이클로알킬알킬렌, 바람직하게는, 예를 들어, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실프로필렌 또는 사이클로헥실부틸렌이다.

R⁵는 선택적으로 바람직하게는 탄소수 5 내지 7인 사이클로알킬이다. 사이클로알킬은 예를 들어 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.

Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 선택적으로 I이다.

R¹및 R²는 동일하거나 서로 다르며, 바람직하게는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 존재한다. 이들은 예를 들어, 각 경우에 서로 독립적으로, H, 하이드록실, 알킬, F, Cl, Br 또는 I이거나, 함께 예를 들어, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌과 같은 알킬렌, 또한 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 이들은 선택적으로 바람직하게는 각각 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시와 같은 알콕시이다.

본 발명은 특히 나이트레이트 및 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 하나 이상의 화학식 I-Ⅱ의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화합물의 바람직한 기들은 하기의 부분화학식 Ia 내지 Ie로 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I-Ⅱ과 일치하고, 보다 상세히명시되지 않은 라디칼들은 화학식 I-Ⅱ에서 정의한 바와 같지만,

Ia에서,

X는 각각 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN에 의해 치환되는 R⁴, 페닐 또는 페닐메틸이고;

Ib에서,

Ic에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

Id에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 R⁷에 의해 일치환되는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 사이클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고,

R⁷은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;

Ie에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

R⁷은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.

본 발명은 바람직하게는 [4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산-카르복실산 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 유리 산 뿐만 아니라, 에탄올아민 염도 바람직하다.

화학식 I-Ⅱ의 화합물과 그의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.

화학식 Ⅱ-Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물에서, R¹, R², R³, R⁴, X 및 n은 제시된 의미, 특히 제시된 바람직한 의미를 가진다.

화학식 I-Ⅱ의 화합물은, 화학식 Ⅱ-Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 방법으로 바람직하게는 얻어질 수 있다.

필요하다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I-Ⅱ의 화합물로 즉시 더 전환됨으로써 그 자리에서 형성될 수 있다. 반면에, 순차적 반응을 수행할 수도 있다.

화학식 Ⅱ-Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않을 경우, 그 자체로 공지된 방법에 의해 이들을 제조할 수 있다. 화학식 Ⅱ-Ⅱ의 화합물은, 예를 들어 티오펜 유도체 및 CN-치환된 알킬렌카르복실산 에스테르로부터 제조된 대응하는 하이드록시피리미딘과 POCl₃를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.(Eur. J. Med. Chem.23, 453(1988)).

상기 하이드록시피리미딘은 대응하는 테트라하이드로벤조티에노피리미딘 화합물을 탈수소화하거나, 피리미딘 유도체의 제조를 위해 일반적인 알데하이드 또는 니트릴을 사용하여 2-아미노벤조티오펜-3-카르복실산 유도체를 고리화함으로써 제조된다(예를 들어 Houben Weyl E9b/2).

상세하게는, 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에, 약 -20 내지 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서, 화학식 Ⅱ-Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킨다.

또한 예를 들어, 에스테르 또는 시아노기를 가수분해하여 COOH기를 생성함으로써, 화학식 I-Ⅱ의 화합물에 있는 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시킬 수 있다.

예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서, 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여, 에스테르기를 비누화할 수 있다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복실산을 대응하는 카르보닐 클로라이드로 전환할 수 있으며, 이를 카르복사미드로 전환시킬 수 있다. 공지된 방법으로 물을 제거하여 카르보니트릴을 얻는다.

예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 산과 염기를 반응시킨 후 증발시킴으로써, 염기를 사용하여 화학식 I-Ⅱ의 산을 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 염기이다.

따라서, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여, 화학식 I-Ⅱ의 산을 대응하는 금속염, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 또한 특히, 예를 들어, 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 유기 염기가 이 반응에 적합하다.

반면에, 화학식 I-Ⅱ의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 산을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I-Ⅱ의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I-Ⅱ의 화합물, 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지고,하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일반적으로, 본 물질은, 바람직하게는 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg,특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 특정한 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정질환의 심각도와 같은 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.

본 발명은 또한 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 경구 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 포스포디에스테라제 V 저해제 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 약제학적 제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한

(a) 유효량의 [4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산, 에탄올아민 염,

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트)에 관한 것이다.

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트)에 관한 것이다.

상기 세트는, 박스, 개별 병, 상자, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어 각각 유효량의 [4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산, 에탄올아민 염, 및 나이트레이트를 용해되거나 동결건조된 형태로 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.

질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB(고속 원자 충격) (M+H)⁺

실시예 1

N-메틸피롤리돈 중의 메틸 3-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트[메틸 2-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로벤조티오펜-3-카르복실레이트를 메틸 3-시아노프로피오네이트를 사용하여 고리화하고, 황을 사용하여 탈수소화한 후, 인 옥시클로라이드/디메틸아민을 사용하여 염소화함으로써 제조] 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민("A")을 110°에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 혼합물을 통상의 반응 마무리하여, 무색오일로서 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 2-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)아세테이트와 반응시켜 메틸 2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]아세테이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 3-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 5-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 5-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르에이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 7-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 7-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻는다.

유사하게, "A"를 메틸 2-[4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-사이클로헥스-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻는다.

유사하게, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 메틸 2-[4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)-사이클로헥스-1-일]-아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻는다.

유사하게, 벤질아민을

메틸 3-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-(4-벤질아미노-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트를 얻고;

메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-(4-벤질아미노-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트를 얻고;

메틸 5-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레르에이트와 반응시켜 메틸 5-(4-벤질아미노-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트를 얻는다.

유사하게, "A"를

메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일)-사이클로헥산-카르복실레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실레이트를 얻고;

3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실레이트를 얻는다.

실시예 2

메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트를 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르에 용해시키고, 32% NaOH를 첨가하고, 상기 혼합물을 110°에서 5시간 동안 교반한다. 20% HCl을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 석유 에테르를 첨가하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산(m.p 218°)을 얻는다.

침전된 결정을 이소프로판올 중에 용해시키고, 에탄올아민을 첨가한다. 결정화를 통해 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민 염을 얻는다.

유사한 반응으로 하기 화합물:

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, m.p.225°, 에탄올아민 염 m.p.150°;

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, m.p.210°, 에탄올아민 염 m.p.141°;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 하이드로클로라이드 m.p.245°을 얻는다.

실시예 1에 나열된 에스테르를 유사하게 반응시켜 하기된 카르복실산

2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산;

3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,

5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

3-(4-벤질아미노-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피온산,

4-(4-벤질아미노-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티르산,

5-(4-벤질아미노-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르산,

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산, 에탄올아민 염, m.p. 167°;

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산, 에탄올아민 염, m.p. 143°을 얻는다.

실시예 3

N-메틸피롤리돈 20 ㎖ 중의 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐카르복실레이트("B")(황을 사용하여 대응하는 5,6,7,8-테트라하이드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘 화합물을 탈수소화한 후, 인 옥시클로라이드/디메틸아민을 사용하여 염소화함으로써 제조) 1.5 g 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.5 g을 110°에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 통상의 반응마무리하여, 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조에이트 2.6 g을 얻는다(m.p. 203-204°).

실시예 2와 유사하게, 에스테르 1.2 g으로 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]벤조산, 에탄올아민 염, m.p. 189-190°, 1.0 g을 얻는다.

실시예 1과 유사하게, "B" 및 3,4-메틸렌디옥시벤질아민으로 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]벤조에이트를 얻고, 이를 에스테르 가수분해하여 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]벤조산, 나트륨염, m.p.>260°을 얻는다.

유사한 반응으로, 화합물:

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]페닐아세트산, 에탄올아민 염, m.p. 130°;

및

4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]페닐아세트산, 에탄올아민 염, m.p.202°을 얻는다.

실시예 4

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산 1 당량 및 티오닐 클로라이드 1.2당량을 2시간동안 디클로로메탄 중에서 교반한다. 용매를 제거하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오닐 클로라이드를 얻는다.

생성물을 암모니아 수용액 내로 옮기고, 상기 혼합물을 한 시간 동안 교반하고 통상의 반응 마무리하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드를 얻는다.

실시예 5

0°에서 DMF 1 당량 및 옥살일 클로라이드 1당량을 아세토니트릴에 용해시킨다. 그리고 나서 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드 1당량을 첨가한다. 상기 혼합물을 추가로 한 시간 동안 교반한다. 통상의 반응 마무리 하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오니트릴을 얻는다.

실시예 6

실시예 1, 2 및 3과 유사하게, 대응하는 클로로-피리미딘 유도체를 3,4-에틸렌디옥시벤질아민과 반응시켜, 하기의 카르복실산

4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,

3-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,

5-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,

7-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, 분해. 220-230°;

4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, 에탄올아민 염, m.p.252°;

4-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산을 얻는다.

유사하게 3,4-디클로로벤질아민과 반응시켜 하기 화합물:

4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,

3-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,

5-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 160°;

7-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산,

4-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산을 얻는다.

유사하게 3-클로로-4-에톡시벤질아민과 반응시켜 하기 화합물:

4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,

3-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,

5-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,

7-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, m.p. 185-187°;

4-[4-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산을 얻는다.

유사하게 3-클로로-4-이소프로폭시벤질아민과 반응시켜 하기 화합물:

4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,

3-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,

5-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 130°;

7-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산,

4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산,

4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, m.p. 240-241°;

4-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산을 얻는다.

하기의 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ 중의 화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 100 g, 나이트레이트 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 옮겨, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.

실시예 B: 좌제

실시예 C: 용액제

이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 1 g, 나이트레이트 1 g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38 g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고제

무균 조건하에서 화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 500 mg 및 나이트레이트 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.

실시예 E: 정제

화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 1 kg, 나이트레이트 1 g, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.

실시예 F: 제피정

실시예 G: 캅셀제

화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 2 kg 및 나이트레이트 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.

실시예 H: 앰플

이차증류수 60 ℓ 중의 화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 1 kg 및 나이트레이트 1 kg의 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.

실시예 I: 흡입 스프레이

화학식 I-Ⅱ의 활성 성분 14 g 및 나이트레이트 14 g을 NaCl 등장액 10 ℓ 중에 용해시키고 펌프 메카니즘을 갖는 시판 스프레이 용기 내로 상기 용액을 옮긴다. 상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 1회 분무(약 0.1 ㎖)는 약 0.14 mg의 활성성분 투여량에 상응한다.

Claims

안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증 및 간경변의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A이고,

X는 각각 R⁸에 의해 일치환되는 R⁵, R⁶또는 R⁷이고,

R⁵는 하나 또는 두 개의 CH₂기가 -CH=CH-기, O, S 또는 SO에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,

R⁶는 탄소수 5 내지 12의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌이고,

R⁷은 페닐 또는 페닐메틸이고,

R⁸은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂또는 CN이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)

및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서,

X는 각각 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환되는 R⁵, 페닐 또는 페닐메틸인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서,

R¹및 R²는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환되는 R⁵, 페닐 또는 페닐메틸인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환되는 R⁵, 페닐 또는 페닐메틸인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 R⁸로 일치환되는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 사이클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고,

R³은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

R⁴는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

R⁸은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

R³은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

R⁴는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

X는 하나의 CH₂기가 O로 대체될 수 있는 -(CH₂)_2-5-R⁸이거나, 4-R⁸-사이클로헥실, 4-R⁸-페닐 또는 4-(R⁸-메틸)페닐이고,

R⁸은 COOH 또는 COOA인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서,

(a) 5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜탄산;

(b) 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산;

(c) 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산;

(d) 5-[7-(벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜탄산;

(e) [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산으로 구성되는 그룹에서 선택되는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물을 하나 이상 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적조성물.
제 1항에 있어서,

[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일메톡시]아세트산, 에탄올아민 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 트리나이트레이트, 디나이트레이트 및 모노나이트레이트, 이소소르바이드 모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 및 글리세롤 트리나이트레이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 9항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 이소소르바이드 모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 또는 글리세롤 트리나이트레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 10항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트인 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서,

하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서,

폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한 약제학적 조성물.
(a) 유효량의 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산, 에탄올아민 염,

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트).
폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료를 위한

(a) 유효량의 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산, 에탄올아민 염,

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트).
안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증 및 간경변의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I-I의 화합물:

[화학식 I-I]

(상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A 또는 Hal이고, 라디칼 R¹및 R²중 하나는 항상 H가 아니고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R³및 R⁴는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 R⁷에 의해 일치환되는 R⁵또는 R⁶이고,

R⁵는 하나 또는 두 개의 CH₂기가 -CH=CH-기로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 -C₆H₄-(CH₂)_m-이고,

R⁶는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬알킬렌이고,

R⁷은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂또는 CN이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1 또는 2이고,

n은 0, 1, 2 또는 3이다)

및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서,

X가 각각 COOH 또는 COOA로 치환되는 R⁵또는 R⁶인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 16항에 따른 화학식 I-I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A 또는 Hal이고, 라디칼 R¹및 R²중 하나는 항상 H가 아니고,

R³및 R⁴는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R⁵또는 R⁶인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 16항에 따른 화학식 I-I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A 또는 Hal이고, 라디칼 R¹및 R²중 하나 이상은 항상 H가 아니고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

R³및 R⁴는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R⁵또는 R⁶이고,

n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 16항에 따른 화학식 I-I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A 또는 Hal이고, 라디칼 R¹및 R²중 하나는 항상 H가 아니고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

R³및 R⁴는 함께 선택적으로 -O-CH₂-O-이고,

X는 R⁷에 의해 일치환되는 R⁵이고,

R⁵는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나, -C₆H₄-CH₂-이고,

R⁷은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1이고,

n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 16항에 따른 화학식 I-I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A 또는 Hal이고, 라디칼 R¹및 R²중 하나는 항상 H가 아니고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,

R³및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,

R³및 R⁴는 함께 선택적으로 -O-CH₂-O-이고,

X는 R⁷에 의해 일치환되는 R⁵이고,

R⁵는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나, -C₆H₄-CH₂-이고,

R⁷은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1이고,

n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 16항에 따른 화학식 I-I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서,

(a) 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

(b) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

(c) 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

(d) 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

(e) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

(f) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

(g) 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

(h) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;

(i) 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테르라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산;

(k) 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산으로 구성되는 그룹에서 선택되는, 하나 이상의 제 16항에 따른 화학식 I-I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서,

5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-5-일]발레르산, 에탄올아민 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 16항 내지 제 23항 중의 어느 한 항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 트리나이트레이트, 디나이트레이트 및 모노나이트레이트, 이소소르바이드 모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 및 글리세롤 트리나이트레이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 24항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 이소소르바이드모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 또는 글리세롤 트리나이트레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 25항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 있어서,

하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 16항 내지 제 27항 중의 어느 한 항에 있어서,

폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한 약제학적 조성물.
(a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트).
폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료를 위한

(a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,

및

(b) 유효량의 나이트레이트

의 개별 포장으로 구성되는 세트(키트).
안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증 및 간경변의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I-II의 화합물:

[화학식 I-II]

(상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 R⁷에 의해 일치환되는 R⁴, R⁵또는 R⁶이고,

R⁴는 하나 또는 두 개의 CH₂기가 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,

R⁵는 탄소수 5 내지 12의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌이고,

R⁶은 페닐 또는 페닐메틸이고,

R⁷은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂또는 CN이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)

및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 나이트레이트를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 31항에 있어서,

X는 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환되는 R⁴, 페닐 또는 페닐메틸인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 31항에 따른 화학식 I-Ⅱ의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 31항에 있어서,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환되는 R⁴, 페닐 또는 페닐메틸인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 31항에 따른 화학식 I-Ⅱ의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 31항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환되는 R⁴, 페닐 또는페닐메틸인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 31항에 따른 화학식 I-Ⅱ의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 31항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 R⁷로 일치환되는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 사이클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고,

R⁷은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 31항에 따른 화학식 I-Ⅱ의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 31항에 있어서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,

R¹및 R²는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- 또는 -O-CH₂-CH₂-O-이고,

X는 각각 R⁷로 일치환되는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 사이클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고,

R⁷은 COOH 또는 COOA이고,

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 31항에 따른 화학식 I-Ⅱ의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 31항에 있어서,

(a) 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;

(b) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;

(c) 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵탄산;

(d) 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵탄산;

(e) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;

(f) 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산;

(g) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산;

(h) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]벤조산;

(i) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)벤조[4,5]티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]페닐아세트산;

(j) 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산으로 구성되는 그룹에서 선택되는, 하나 이상의 제 31항에 따른 화학식 I-Ⅱ의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 31항에 있어서,

적어도 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥산카르복실산, 에탄올아민 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 31항 내지 제 38항 중의 어느 한 항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 트리나이트레이트, 디나이트레이트 및 모노나이트레이트, 이소소르바이드 모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 및 글리세롤 트리나이트레이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 39항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트, 이소소르바이드 모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트 또는 글리세롤 트리나이트레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 40항에 있어서,

상기 나이트레이트가 펜타에리스리틸 테트라나이트레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서,

하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 31항 내지 제 42항 중의 어느 한 항에 있어서,

폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한 약제학적 조성물.