KR102660336B1 - 절단된 nkg2d 키메라 수용체 및 자연 살해 세포 면역요법에서의 그의 용도 - Google Patents
절단된 nkg2d 키메라 수용체 및 자연 살해 세포 면역요법에서의 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102660336B1 KR102660336B1 KR1020197031584A KR20197031584A KR102660336B1 KR 102660336 B1 KR102660336 B1 KR 102660336B1 KR 1020197031584 A KR1020197031584 A KR 1020197031584A KR 20197031584 A KR20197031584 A KR 20197031584A KR 102660336 B1 KR102660336 B1 KR 102660336B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- seq
- delete delete
- nkg2d
- domain
- chimeric receptor
- Prior art date
Links
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 605
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 316
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 title abstract 2
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 title abstract 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 189
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 105
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 221
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 172
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 171
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 170
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 150
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 135
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 135
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 135
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 108
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 42
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 42
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 32
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 30
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 26
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000000812 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Human genes 0.000 claims description 6
- 108010001657 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Proteins 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 116
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 105
- 230000011664 signaling Effects 0.000 abstract description 105
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 199
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 198
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 94
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 90
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 88
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 88
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 88
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 86
- 230000006870 function Effects 0.000 description 71
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 68
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 68
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 66
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 59
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 54
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 53
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 53
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 40
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 40
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 38
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 32
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 32
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 32
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 30
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 30
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 28
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 26
- 101000589307 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Proteins 0.000 description 25
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 25
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 25
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 25
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 24
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 24
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 24
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 24
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 23
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 22
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 22
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 22
- AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 21
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 21
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 21
- NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 21
- SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N Cys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 21
- HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N Cys-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 21
- VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 21
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 21
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 21
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 21
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 21
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 21
- ZDJICAUBMUKVEJ-CIUDSAMLSA-N Met-Ser-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O ZDJICAUBMUKVEJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 21
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 21
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 21
- NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 21
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 21
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 21
- CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Cys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 20
- PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N Cys-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 20
- MRNRMSDVVSKPGM-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MRNRMSDVVSKPGM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 20
- AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 20
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 20
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 20
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 20
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 20
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 20
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 20
- PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 19
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 19
- DGKCOYGQLNWNCJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGKCOYGQLNWNCJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 19
- QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N Cys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 19
- FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 19
- BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N His-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 19
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 19
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 19
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 19
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 19
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 19
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 19
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 19
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 19
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 19
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 19
- NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 18
- UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N Asn-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 18
- LLUXQOVDMQZMPJ-KKUMJFAQSA-N Cys-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)CC1=CC=C(O)C=C1 LLUXQOVDMQZMPJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 18
- NKSGKPWXSWBRRX-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NKSGKPWXSWBRRX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 18
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 18
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 18
- SWTSERYNZQMPBI-WDSOQIARSA-N His-Trp-Met Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C1=CN=CN1 SWTSERYNZQMPBI-WDSOQIARSA-N 0.000 description 18
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 18
- 108010004220 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 2 Proteins 0.000 description 18
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 18
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 18
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 18
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 17
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 17
- SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N Gln-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 17
- TVSPLSZTKTUYLV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Glu-Met Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O TVSPLSZTKTUYLV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 17
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 17
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 17
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 17
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 17
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 17
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 16
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 16
- JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N Lys-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 16
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 16
- LJCLHMPCYYXVPR-VJBMBRPKSA-N Trp-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N LJCLHMPCYYXVPR-VJBMBRPKSA-N 0.000 description 16
- ZRPLVTZTKPPSBT-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZRPLVTZTKPPSBT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 16
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 16
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 16
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 16
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 15
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 15
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 14
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 11
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 9
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 9
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 9
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 9
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 8
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 8
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N Leu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 8
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 8
- NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N Val-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 8
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 8
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N Met-Arg-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 7
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N Pro-Phe-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 7
- VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- VHVVPYOJIIQCKS-QEJZJMRPSA-N Ala-Leu-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VHVVPYOJIIQCKS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 6
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N Cys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 6
- UGPCUUWZXRMCIJ-KKUMJFAQSA-N Cys-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CS)N UGPCUUWZXRMCIJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N Gln-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N 0.000 description 6
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 6
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 6
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 6
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 6
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- DITJVHONFRJKJW-BPUTZDHNSA-N Gln-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DITJVHONFRJKJW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 5
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 5
- REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N Ile-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N 0.000 description 5
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 5
- MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N Lys-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 5
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 5
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 5
- IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N Thr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 5
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 description 5
- AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 5
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 5
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 5
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N Ala-Val-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- -1 CD3zeta Proteins 0.000 description 4
- KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- QCTLGOYODITHPQ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QCTLGOYODITHPQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 4
- 101100101727 Homo sapiens RAET1L gene Proteins 0.000 description 4
- 101001132524 Homo sapiens Retinoic acid early transcript 1E Proteins 0.000 description 4
- 101000607316 Homo sapiens UL-16 binding protein 5 Proteins 0.000 description 4
- 101000607306 Homo sapiens UL16-binding protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000607320 Homo sapiens UL16-binding protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000607318 Homo sapiens UL16-binding protein 3 Proteins 0.000 description 4
- OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Pro Natural products CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 4
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 4
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 4
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 4
- MJAYDXWQQUOURZ-JYJNAYRXSA-N Phe-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MJAYDXWQQUOURZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 102100033964 Retinoic acid early transcript 1E Human genes 0.000 description 4
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 4
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 4
- RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- 102100040010 UL-16 binding protein 5 Human genes 0.000 description 4
- 102100040012 UL16-binding protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100039989 UL16-binding protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100040011 UL16-binding protein 3 Human genes 0.000 description 4
- 102100040013 UL16-binding protein 6 Human genes 0.000 description 4
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 4
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVEUWSJUXREOBK-DKWTVANSSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical group NCC(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O ZVEUWSJUXREOBK-DKWTVANSSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N Ala-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- SBYVDRJAXWSXQL-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SBYVDRJAXWSXQL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XNOWYPDMSLSRKP-GUBZILKMSA-N Glu-Met-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XNOWYPDMSLSRKP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- YABRDIBSPZONIY-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YABRDIBSPZONIY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N Leu-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- RYOLKFYZBHMYFW-WDSOQIARSA-N Lys-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 RYOLKFYZBHMYFW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- HXPNJVLVHKABMJ-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O HXPNJVLVHKABMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- BONYBFXWMXBAND-GQGQLFGLSA-N Trp-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BONYBFXWMXBAND-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 3
- RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N Trp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 3
- ILTXFANLDMJWPR-SIUGBPQLSA-N Tyr-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N ILTXFANLDMJWPR-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 3
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CPTQYHDSVGVGDZ-UKJIMTQDSA-N Val-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N CPTQYHDSVGVGDZ-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 3
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 3
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 3
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- CSAHOYQKNHGDHX-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CSAHOYQKNHGDHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- ASQYTJJWAMDISW-BPUTZDHNSA-N Arg-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N ASQYTJJWAMDISW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N Asn-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WCRQQIPFSXFIRN-LPEHRKFASA-N Asn-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WCRQQIPFSXFIRN-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FIRWLDUOFOULCA-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N FIRWLDUOFOULCA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Glu Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N Gln-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N Glu-Asp-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JJSVALISDCNFCU-SZMVWBNQSA-N Glu-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O JJSVALISDCNFCU-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N Glu-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N Glu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N His-Asp-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 2
- NKRWVZQTPXPNRZ-SRVKXCTJSA-N His-Met-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NKRWVZQTPXPNRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- OVPYIUNCVSOVNF-KQXIARHKSA-N Ile-Gln-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OVPYIUNCVSOVNF-KQXIARHKSA-N 0.000 description 2
- LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N Leu-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- IBQMEXQYZMVIFU-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IBQMEXQYZMVIFU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- PWPBGAJJYJJVPI-PJODQICGSA-N Met-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 PWPBGAJJYJJVPI-PJODQICGSA-N 0.000 description 2
- YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N Met-Lys-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N Phe-Asp-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N Phe-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PZSCUPVOJGKHEP-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PZSCUPVOJGKHEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- QFBNNYNWKYKVJO-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N QFBNNYNWKYKVJO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 2
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N Thr-Leu-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 2
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- MYNYCUXMIIWUNW-IEGACIPQSA-N Thr-Trp-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MYNYCUXMIIWUNW-IEGACIPQSA-N 0.000 description 2
- BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- CRCHQCUINSOGFD-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N CRCHQCUINSOGFD-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N Tyr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N Tyr-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N Val-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N 0.000 description 2
- 108010031014 alanyl-histidyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010018691 arginyl-threonyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 108010079892 phosphoglycerol kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010056030 retronectin Proteins 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- OZRFYUJEXYKQDV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-amino-3-carboxypropanoyl)amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O OZRFYUJEXYKQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IMIZPWSVYADSCN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[[4-methyl-2-[[4-methyl-2-(pyrrolidine-2-carbonylamino)pentanoyl]amino]pentanoyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1CCCN1 IMIZPWSVYADSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036211 5-HT-moduline Proteins 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- LZRNYBIJOSKKRJ-XVYDVKMFSA-N Ala-Asp-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LZRNYBIJOSKKRJ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NKJBKNVQHBZUIX-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKJBKNVQHBZUIX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N Ala-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)N)O SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N Ala-Gly-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N Ala-His-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N Ala-Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N Ala-Tyr-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N Arg-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N Arg-Asp-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QIWYWCYNUMJBTC-CIUDSAMLSA-N Arg-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QIWYWCYNUMJBTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QAODJPUKWNNNRP-DCAQKATOSA-N Arg-Glu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QAODJPUKWNNNRP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VRZDJJWOFXMFRO-ZFWWWQNUSA-N Arg-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O VRZDJJWOFXMFRO-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010051330 Arg-Pro-Gly-Pro Proteins 0.000 description 1
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- AIFHRTPABBBHKU-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AIFHRTPABBBHKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- TWXZVVXRRRRSLT-IMJSIDKUSA-N Asn-Cys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TWXZVVXRRRRSLT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- NNMUHYLAYUSTTN-FXQIFTODSA-N Asn-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NNMUHYLAYUSTTN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QEQVUHQQYDZUEN-GUBZILKMSA-N Asn-His-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QEQVUHQQYDZUEN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N Asn-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N Asp-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N Asp-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- JGLWFWXGOINXEA-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGLWFWXGOINXEA-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091028732 Concatemer Proteins 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- LHLSSZYQFUNWRZ-NAKRPEOUSA-N Cys-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LHLSSZYQFUNWRZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZHCCYSDALWJITB-SRVKXCTJSA-N Cys-Phe-Cys Chemical compound N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHCCYSDALWJITB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022265 DnaJ homolog subfamily C member 21 Human genes 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N Gln-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZQPOVSJFBBETHQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZQPOVSJFBBETHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N Gln-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PBYFVIQRFLNQCO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PBYFVIQRFLNQCO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MFORDNZDKAVNSR-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MFORDNZDKAVNSR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LGWNISYVKDNJRP-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGWNISYVKDNJRP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N Gln-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- OUBUHIODTNUUTC-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OUBUHIODTNUUTC-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- RONJIBWTGKVKFY-HTUGSXCWSA-N Gln-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O RONJIBWTGKVKFY-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N Gln-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N Glu-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VFZIDQZAEBORGY-GLLZPBPUSA-N Glu-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VFZIDQZAEBORGY-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WDTAKCUOIKHCTB-NKIYYHGXSA-N Glu-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O WDTAKCUOIKHCTB-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N Glu-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NPSWCZIRBAYNSB-JHEQGTHGSA-N Gly-Gln-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NPSWCZIRBAYNSB-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VLIJYPMATZSOLL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN VLIJYPMATZSOLL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N Gly-Thr-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 101150090209 HCST gene Proteins 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N His-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- BQFGKVYHKCNEMF-DCAQKATOSA-N His-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BQFGKVYHKCNEMF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N His-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N His-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N His-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VXZZUXWAOMWWJH-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VXZZUXWAOMWWJH-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- MUENHEQLLUDKSC-PMVMPFDFSA-N His-Tyr-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 MUENHEQLLUDKSC-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- IPYVXYDYLHVWHU-GMOBBJLQSA-N Ile-Asn-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N IPYVXYDYLHVWHU-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- SRGRINJFBHKHAC-NAKRPEOUSA-N Ile-Cys-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N SRGRINJFBHKHAC-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- SJLVSMMIFYTSGY-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SJLVSMMIFYTSGY-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N Ile-Leu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N Ile-Trp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 1
- XDVKZSJODLMNLJ-GGQYPGDFSA-N Ile-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 XDVKZSJODLMNLJ-GGQYPGDFSA-N 0.000 description 1
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- DLEBSGAVWRPTIX-PEDHHIEDSA-N Ile-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC DLEBSGAVWRPTIX-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N Leu-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N Leu-Asp-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PIHFVNPEAHFNLN-KKUMJFAQSA-N Leu-Cys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N PIHFVNPEAHFNLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N Leu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N Leu-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N Leu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DKTNGXVSCZULPO-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DKTNGXVSCZULPO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZASPELYMPSACER-HOCLYGCPSA-N Lys-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ZASPELYMPSACER-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DNWBUCHHMRQWCZ-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DNWBUCHHMRQWCZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N Lys-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HLYIDXAXQIJYIG-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HLYIDXAXQIJYIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NCVJJAJVWILAGI-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NCVJJAJVWILAGI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N Met-Gly-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RVYDCISQIGHAFC-ZPFDUUQYSA-N Met-Ile-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RVYDCISQIGHAFC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- HZVXPUHLTZRQEL-UWVGGRQHSA-N Met-Leu-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O HZVXPUHLTZRQEL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RATXDYWHIYNZLE-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RATXDYWHIYNZLE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HLZORBMOISUNIV-DCAQKATOSA-N Met-Ser-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HLZORBMOISUNIV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000713883 Myeloproliferative sarcoma virus Species 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- GNUCSNWOCQFMMC-UFYCRDLUSA-N Phe-Arg-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNUCSNWOCQFMMC-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N Phe-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N Phe-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SZZBUDVXWZZPDH-BQBZGAKWSA-N Pro-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SZZBUDVXWZZPDH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N Pro-Ser-Phe Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010003581 Ribulose-bisphosphate carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N Ser-Ala-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N Ser-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N Ser-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FOOZNBRFRWGBNU-DCAQKATOSA-N Ser-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N FOOZNBRFRWGBNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N Ser-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 108010011033 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Associated Protein Proteins 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108700015968 Slam family Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 101150069237 TYROBP gene Proteins 0.000 description 1
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- NLSNVZAREYQMGR-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NLSNVZAREYQMGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=CC=C1 VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- GQPQJNMVELPZNQ-GBALPHGKSA-N Thr-Ser-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O GQPQJNMVELPZNQ-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N Thr-Val-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N Trp-Arg-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- BEWOXKJJMBKRQL-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BEWOXKJJMBKRQL-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- KRCPXGSWDOGHAM-XIRDDKMYSA-N Trp-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KRCPXGSWDOGHAM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- GFUOTIPYXKAPAH-BVSLBCMMSA-N Trp-Pro-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GFUOTIPYXKAPAH-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- YCQKQFKXBPJXRY-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YCQKQFKXBPJXRY-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710165434 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- FBVGQXJIXFZKSQ-GMVOTWDCSA-N Tyr-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N FBVGQXJIXFZKSQ-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 1
- DXYWRYQRKPIGGU-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DXYWRYQRKPIGGU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N Tyr-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FXYOYUMPUJONGW-FHWLQOOXSA-N Tyr-Gln-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FXYOYUMPUJONGW-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N Tyr-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- AVFGBGGRZOKSFS-KJEVXHAQSA-N Tyr-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O AVFGBGGRZOKSFS-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- VXFXIBCCVLJCJT-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Pro Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXFXIBCCVLJCJT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- DJSYPCWZPNHQQE-FHWLQOOXSA-N Tyr-Tyr-Gln Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 DJSYPCWZPNHQQE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- FXVDGDZRYLFQKY-WPRPVWTQSA-N Val-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C FXVDGDZRYLFQKY-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N Val-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- YTUABZMPYKCWCQ-XQQFMLRXSA-N Val-His-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N YTUABZMPYKCWCQ-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YQMILNREHKTFBS-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YQMILNREHKTFBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- HVRRJRMULCPNRO-BZSNNMDCSA-N Val-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 HVRRJRMULCPNRO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KJFBXCFOPAKPTM-BZSNNMDCSA-N Val-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KJFBXCFOPAKPTM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N Val-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- UYRDHEJRPVSJFM-VSWVFQEASA-N [(1s,3r)-3-hydroxy-4-[(3e,5e,7e,9e,11z)-11-[4-[(e)-2-[(1r,3s,6s)-3-hydroxy-1,5,5-trimethyl-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-6-yl]ethenyl]-5-oxofuran-2-ylidene]-3,10-dimethylundeca-1,3,5,7,9-pentaenylidene]-3,5,5-trimethylcyclohexyl] acetate Chemical compound C[C@@]1(O)C[C@@H](OC(=O)C)CC(C)(C)C1=C=C\C(C)=C\C=C\C=C\C=C(/C)\C=C/1C=C(\C=C\[C@]23[C@@](O2)(C)C[C@@H](O)CC3(C)C)C(=O)O\1 UYRDHEJRPVSJFM-VSWVFQEASA-N 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108010058731 nopaline synthase Proteins 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- UTIQDNPUHSAVDN-UHFFFAOYSA-N peridinin Natural products CC(=O)OC1CC(C)(C)C(=C=CC(=CC=CC=CC=C2/OC(=O)C(=C2)C=CC34OC3(C)CC(O)CC4(C)C)C)C(C)(O)C1 UTIQDNPUHSAVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 108010072637 phenylalanyl-arginyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010003885 valyl-prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4613—Natural-killer cells [NK or NK-T]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464429—Molecules with a "CD" designation not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/7056—Lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
- C12N15/625—DNA sequences coding for fusion proteins containing a sequence coding for a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
본원에 개시된 몇몇의 구현예는 키메라 수용체를 발현하는 엔지니어링된 자연 살해(NK) 세포를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 키메라 수용체는 특정 세포, 예컨대 암 세포 또는 감염성 질환에 의해 이환된 세포를 표적화하기 위한 향상된 능력을 NK 세포에 부여한다. 몇몇의 구현예는 NKG2D의 천연 리간드를 발현하는 세포를 표적화하는 NK 세포에 관한 것이며, NK 세포는 NK 세포가 표적 세포에 결합하는 경우 세포독성 및/또는 세포용해 효과를 야기하는 막횡단 및/또는 신호전달 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 질환을 치료하기 위한 NK 세포 조성물의 용도도 또한 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2017년 3월 27일자 출원된 미국 가출원 제62/477,335호 및 2018년 2월 9일자 출원된 미국 가출원 제62/628,774호의 이익을 주장한다. 상기 열거된 출원의 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
ASCII 텍스트 파일 자료의 참조에 의한 포함
본 출원은 본원과 동시에 제출되는 하기 ASCII 텍스트 파일에 함유된 서열 목록을 참조에 의해 포함한다:
a) 파일명: 44591144002SequenceListing.txt; 2018년 3월 27일 생성됨, 186 KB 크기.
많은 질환의 출현 및 지속은 악성 및 바이러스 감염 세포를 포함하는 비정상 세포에 대한 불충분한 면역 반응을 특징으로 한다. 면역요법은 다양한 질환의 치료를 위한 환자의 면역계의 이용 및 조작이다.
면역요법은 질환의 치료에서 새로운 기술적 진전을 제시하며, 면역 세포는 이환되거나 손상된 세포를 특이적으로 식별하고 이에 반응하는 특정 표적화 및/또는 이펙터 분자를 발현하도록 엔지니어링된다. 이것은 적어도 부분적으로 모든 세포가 영향을 받는 화학요법과 같은 더욱 전통적인 접근법과 대조적으로, 이환되거나 손상된 세포를 특이적으로 표적화할 가능성으로 인해 유망한 진전을 나타내며, 원하는 결과는 환자가 생존하게 하기에 충분한 건강한 세포가 생존하는 것이다. 한 가지의 면역요법 접근법은 관심 비정상 세포의 표적화된 인식 및 파괴를 달성하기 위한 면역 세포에서의 키메라 수용체의 재조합 발현이다.
이환된 세포 또는 감염 세포를 특이적으로 표적화하고 파괴하거나, 불능화시키거나, 다르게는 비활성이 되게 하기 위한 이러한 요구를 처리하기 위하여, 세포, 예컨대 자연 살해 세포에 향상된 표적화 및 세포독성을 부여하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 아미노산 및 벡터가 본원에 제공된다. 또한, 이환되거나 손상된 세포를 표적화하고 파괴하기 위한 세포의 생성 방법, 및 세포의 이용 방법이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 단편이다.
몇몇의 구현예에서, (a) 세포외 수용체 도메인 및 (b) 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 단편이며, 예를 들어, NKG2D의 단편은 SEQ ID NO. 2를 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다. 본원에 개시된 바와 같이, 구현예에 따라, 추가의 NKG2D 단편도 또한 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3제타를 포함한다. 일 구현예에서, CD3제타는 SEQ ID NO. 13을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되지만, 본원에 개시된 바와 같이, CD3제타와 상이하지만, 유사한 기능을 공유하는 서열도 또한 구현예에 따라 사용될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인의 막횡단 영역은 CD8a 막횡단 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 이펙터 도메인의 막횡단 영역은 CD8a 힌지 영역을 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, CD8a 힌지 영역은 SEQ ID NO: 5를 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 4-1BB를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 4-1BB는 SEQ ID NO. 12를 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되지만, 본원에 개시된 바와 같이, 4-1BB와 상이하지만, 유사한 기능을 공유하는 서열도 또한 구현예에 따라 사용될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a, 4-1BB 및 CD3z에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 18의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 추가의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 108의 핵산 서열에 의해 인코딩되지만, 본원에 개시된 바와 같이 SEQ ID NO. 108과 상이하지만 유사한 기능을 공유하는 서열도 또한 구현예에 따라 사용될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 19의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 키메라 수용체 중 임의의 것은 또한 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)와 동시-발현될 수 있다. 일부 구현예에서, mbIL15는 SEQ ID NO. 16을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, mbIL15는 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함한다. 구현예에 따라, mbIL15에 대한 다른 서열도 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, mbIL15는 키메라 수용체와 동일한 폴리뉴클레오티드 상에 비시스트론적으로(bicistronically) 발현된다. 다른 구현예에서, mbIL15는 개별 작제물 상에 동시-발현된다. 몇몇의 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 그의 발현을 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)의 발현과 커플링시킴으로써 추가로 향상된다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 OX-40 도메인을 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, OX-40 도메인은 mbIL15 대신에 또는 이에 더하여 존재한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, OX-40 도메인 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 작제물은 mbIL15를 비시스트론적으로 동시-발현하도록 구성된다. 일부 이러한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 작제물은 예를 들어, 시토졸 프로테아제에 의해 인식되고 절단되는 하나 이상의 절단 부위(예를 들어, T2A, P2A, E2A 및/또는 F2A 절단 부위(들))를 포함한다. 일부 구현예에서, mbIL15는 시토졸 프로테아제 절단 부위에 의해 키메라 수용체에 커플링된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 시토졸 프로테아제 절단 부위에 의해 SEQ ID NO. 16에 의해 인코딩되는 mbIL15에 커플링되는 SEQ ID NO: 90의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 시토졸 프로테아제 절단 부위에 의해 SEQ ID NO. 16에 의해 인코딩되는 mbIL15에 커플링된 SEQ ID NO: 109의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하며, SEQ ID NO. 17의 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15와 동시-발현된다. 본원에 개시된 바와 같이, 구현예에 따라, SEQ ID NO: 90, 91, 109, 16 및/또는 16과 상이하지만, 유사한 기능을 공유하는 서열도 또한 사용될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 IgG4 힌지, CD8a 막횡단 도메인, OX-40 도메인 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 작제물은 mbIL15를 키메라 수용체와 비시스트론적으로 동시-발현하도록 구성된다. 일부 이러한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 작제물은 시토졸 프로테아제에 의해 인식되고 절단되는 하나 이상의 절단 부위(예를 들어, T2A, P2A, E2A 및/또는 F2A 절단 부위(들))를 포함한다. 일부 구현예에서, mbIL15는 시토졸 프로테아제 절단 부위에 의해 키메라 수용체에 커플링된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 시토졸 프로테아제 절단 부위에 의해 SEQ ID NO. 16에 의해 인코딩되는 mbIL15에 커플링되는 SEQ ID NO: 100의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열을 포함하며, SEQ ID NO. 17의 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15와 동시-발현된다. 본원에 개시된 바와 같이, 구현예에 따라, SEQ ID NO: 100, 101 및/또는 16과 상이하지만, 유사한 기능을 공유하는 서열도 또한 사용될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 상기 또는 본원의 다른 곳에 기재된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 수용체를 발현하는 자연 살해(NK) 세포를 포함하는 조성물을 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법이 제공된다.
일 구현예에서, NK 세포는 암 또는 감염성 질환을 갖는 환자로부터 단리된 자가 세포이다. 추가의 구현예에서, NK 세포는 공여자로부터 단리된 동종이계 세포이다.
또한, NK 세포 세포독성의 향상을 필요로 하는 포유동물에서 NK 세포 세포독성을 향상시키기 위한 약제의 제조에서의 상기 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 용도가 본원에 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 상기 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 용도가 제공된다.
몇몇의 구현예에 따라, 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 키메라 수용체는 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함한다. 본원에 더욱 상세히 논의된 바와 같이, 세포외 수용체 도메인은 표적 세포 상의 리간드를 인식하고, 이에 결합하는 역할을 한다. 이펙터 도메인은 (세포외 도메인에 의한 표적 세포의 결합 시에) 표적 세포에 대하여 세포독성 활성을 야기하는 신호 캐스케이드를 움직이게 하는 신호를 전달하는 역할을 한다. 몇몇의 구현예에 따라, 폴리뉴클레오티드는 비-엔지니어링된 NK 세포에 비하여 예기치 못하게 증가된 세포독성을 제공하는 키메라 수용체를 인코딩한다.
몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함한다. 몇몇의 구현예에 따라, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 기능적 단편(예를 들어, 전장 NKG2D의 절단물, 단편 또는 부분)이다. 본원에 사용되는 용어 "단편", "절단물" 및 "부분"에는 그들의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 또한 서로 상호교환 가능하여야 한다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 단편은 SEQ ID NO: 1의 서열의 단편을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 단편은 SEQ ID NO: 2의 서열을 포함하는 한편, 추가의 구현예에서, NKG2D를 인코딩하는 단편은 코돈 최적화되며, 예를 들어, SEQ ID NO: 3의 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, NKG2D를 인코딩하는 단편은 코돈 최적화되며, 예를 들어, SEQ ID NO: 68의 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 CD16, NCR1, NCR2, NCR3, 4-1BB, NKp80, CD3제타 및 2B4 중 하나 이상을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이들 이펙터 도메인은 CD8 알파에 커플링된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD16에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 커플링된은 그의 일상적인 의미가 제공될 것이며, 또한 예를 들어, 시험관 내 전사/번역 시스템, 숙주 세포(예를 들어, 시험관 내 및/또는 생체 내)에서 뉴클레오티드 서열의 발현을 가능하게 하는 방식으로의 뉴클레오티드 서열의 직접적인(예를 들어, 제1 뉴클레오티드 바로 다음에 제2 뉴클레오티드) 또는 간접적인(예를 들어, 서열이 서로 프레임 내에 존재하지만, 개재 뉴클레오티드에 의해 분리됨) 연결을 지칭할 것이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "연결된" 및 "커플링된"은 상호교환 가능하게 사용된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D/CD16 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 23의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D/CD16 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 NCR1에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 27의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 논의된 바와 같이, 몇몇의 구현예에서, NKG2D 단편은 NCR2에 커플링되며, 생성된 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열의 적어도 일부를 포함한다. 몇몇의 구현예는 NCR3에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하는 키메라 수용체를 제공한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 29의 핵산 서열에 의해 인코딩되며, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 30의 아미노산 서열을 포함한다.
하기에 더욱 상세히 논의된 바와 같이, 막횡단 및 세포내 도메인의 조합이 몇몇의 구현예에서 사용되며, 키메라 수용체의 성분 간의 상승적 상호작용을 제공하며, 향상된 세포독성 효과를 제공한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 25의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 생성된 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, NCR1은 NKG2D 단편과 함께 사용된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D 단편은 단독의 NCR1에 연결된다. 추가의 구현예에서, 키메라 수용체는 NCR1 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 20의 NCR1 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a, 4-1BB 및 CD3z에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 NKG2D/CD8a/4-1bb/CD3z 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 18의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 19의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, NCR3은 키메라 수용체에 포함된다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서 NKG2D/NCR3 작제물이 제공된다. 그에 의해 생성된 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 22의 NCR3 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 NKG2D/NCR2/4-1BB 작제물 또는 NKG2D/NCR3/4-1BB 작제물을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 링커, 힌지 또는 다른 "이격" 요소가 키메라 수용체 작제물에서 제공된다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 링커를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 작제물의 부분 사이에서, 예컨대 4-1BB, CD16, NCR1, NCR3, 2B4 또는 NKp80 중 임의의 것 사이에서 GS 링커를 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 GS 링커가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역을 포함하는 키메라 수용체가 제공된다. 특정 작제물 내의 위치에 따라, 힌지 영역은 링커 영역과 동의어일 수 있으며, 그 역도 그러하다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 요망되는 길이로 절단될 수 있으며, 이에 따라, SEQ ID NO: 5의 핵산 서열의 단편에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 글리신-세린 모티프는 힌지로서 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 (GGGGS)n(SEQ ID NO: 31)의 아미노산 서열을 갖는 글리신-세린 반복 모티프를 포함하며, n은 반복부의 수이다. 몇몇의 구현예에서, 9개의 반복부가 사용되어, SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 영역이 초래된다. 몇몇의 구현예에서, 3개의 반복부가 사용되어, SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 영역이 초래된다.
몇몇의 구현예에서, 2개의 개별 분자, 예컨대 SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열(CD8a/GS3)이 힌지 또는 링커로서 사용될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 베타 아드레날린성 수용체의 부분은 힌지 또는 링커로서 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 베타-2 아드레날린성 수용체의 부분이 사용된다. 일 구현예에서, 베타-2 아드레날린성 수용체의 세포외 도메인이 사용되며, 이는 SEQ ID NO: 40의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 베타-2 아드레날린성 수용체의 제1 막횡단 나선이 사용되며, 이는 SEQ ID NO: 42의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 구현예에 따라, 이들 2개의 베타-2 아드레날린성 수용체 부분이 키메라 수용체에서 함께 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD8a 신호 펩티드를 추가로 포함하며, 신호 펩티드는 SEQ ID NO. 4의 핵산 서열을 포함한다. 구현예에 따라, 다른 신호 펩티드가 선택적으로 사용된다. 일부 구현예에 따라, 신호 펩티드가 다량체 포맷으로 사용될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 하나 이상의 헤미-ITAM 서열을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 헤미-ITAM은 아미노산 모티프 DGYXXL(여기서, X는 임의의 아미노산임; SEQ ID NO: 14)을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중의 헤미-ITAM이 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 헤미-ITAM은 NKp80을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 하나 이상의 ITSM 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, ITSM 서열은 헤미-ITAM 모티프와 함께 사용된다. 몇몇의 구현예에서, ITSM은 아미노산 모티프 S/TXYXXL/I(여기서, X는 임의의 아미노산임; SEQ ID NO. 15)를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터는 2B4 도메인을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 2B4에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 베타-아드레날린성 세포외 도메인, 베타-아드레날린성 막횡단 도메인, 4-1BB 및 2B4에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, 2B4, GS3 링커 및 NKp80에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, GS3 링커 및 NKp80에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, 베타-아드레날린성 세포외 도메인, 베타-아드레날린성 막횡단 도메인, 4-1BB, 추가의 GS3 링커 및 NKp80에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, 상기 단편은 코돈 최적화된 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, 추가의 GS3 링커 및 NKp80에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인, 4-1BB 및 2B4에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인, 4-1BB, GS3 링커 및 NKp80에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터는 4-1BB를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 이펙터는 선택적으로 NKp80, 2B4, CD3제타, Dap10, Dap12, CD28 또는 본원에 제공되는 다른 신호전달 도메인 중 하나 이상과 함께 4-1BB를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 CD3제타를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 2B4의 세포내 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 DAP10의 세포내 도메인을 추가로 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, 2B4 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 58의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 59의 아미노산 서열을 포함한다.
또한, 본원에 개시된 키메라 수용체 중 임의의 것은 또한 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)와 동시-발현될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서 세포외 수용체 도메인으로서, 세포외 수용체 도메인이 NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드가 NKG2D의 단편인 세포외 수용체 도메인, 막횡단 영역, 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 폴리뉴클레오티드는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 인코딩하는 추가의 작제물과 동시-발현된다. 몇몇의 구현예에서, 본원에 논의된 바와 같은 키메라 수용체는 mbIL-15와 동시-발현된다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB 및 CD3 제타를 포함하며, 막횡단 영역은 CD8a를 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 그들이 DNAX-활성화 단백질 10(DAP10)을 포함하지 않도록 엔지니어링된다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 그들이 ITAM 모티프를 포함하지 않도록 엔지니어링된다.
몇몇의 구현예에서, (a) NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, (b) 막횡단 영역으로서, 막횡단 영역이 CD8a를 포함하는 막횡단 영역, 및 (c) 이펙터 도메인으로서, 이펙터 도메인이 4-1BB, 및 2B4 또는 DAP10의 세포내 도메인을 포함하는 이펙터 도메인 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 2B4에 이어서 4-1BB를 포함한다. 추가의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB에 이어서 2B4를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 DAP10에 이어서 4-1BB를 포함한다. 추가의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB에 이어서 DAP10을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 DAP10에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 60의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 61의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, 2B4 및 DAP10에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB에 이어서 DAP10에 이어서 2B4를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 62의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 63의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB에 이어서 2B4에 이어서 DAP10을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 64의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 65의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 세포내 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 코돈-최적화된 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 다수의 NKG2D의 단편이 사용되며, 예를 들어, (선택적으로 코돈 최적화된) 추가의 NKG2D 단편이 예를 들어, GS3 링커에 의해 제1 단편에 커플링된다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 CD3제타를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 66의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 67의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 인코딩하는 추가의 작제물과 동시-발현된다.
몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하며, SEQ ID NO: 1의 단편에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, CD3제타 막횡단 영역을 포함하는 막횡단 영역, 및 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하며, SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, CD3제타 막횡단 영역을 포함하는 막횡단 영역, 및 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하며, SEQ ID NO. 3에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, CD3제타 막횡단 영역을 포함하는 막횡단 영역, 및 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하며, SEQ ID NO. 68에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, CD3제타 막횡단 영역을 포함하는 막횡단 영역, 및 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, SEQ ID NO. 2, 3 또는 68 중 임의의 것에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편도 또한 사용될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 영역은 SEQ ID NO: 69의 아미노산 서열을 포함한다. SEQ ID NO: 69의 서열의 단편도 또한 사용되며, 몇몇의 구현예에서, 단편은 고유 CD3 제타 서브유닛(이량체 포함)의 신호 전달의 적어도 약 65%, 약 75%, 약 85% 또는 약 95%를 전달하는 능력을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD3제타 막횡단 영역에 인접한 추가의 잔기를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 추가의 아미노산은 고유 CD3제타 서열의 세포외 잔기이다. 다른 구현예에서, 추가의 아미노산은 무작위로 선택된다. 몇몇의 구현예에서, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 15 또는 20개의 추가의 아미노산이 존재한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체 도메인은 힌지 영역을 포함하며, 이는 몇몇의 구현예에서, SEQ ID NO: 5의 핵산 서열에 의해 인코딩되는 CD8a 힌지이다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열의 단편에 의해 인코딩되는 CD8a 힌지이다. 구현예에 따라, 단편은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열의 길이의 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%이다. 구현예에 따라, 단편은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열과 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 98% 또는 약 99% 상동성이다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD8a 신호 펩티드를 추가로 포함하며, 이는 구현예에 따라, SEQ ID NO. 4의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 CD16 세포내 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB 및 CD16(어느 하나의 모이어티는 작제물에서 "제1" 대 "제2"임)을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 4-1BB 및/또는 CD16 중 하나 이상의 반복부가 사용된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 코돈 최적화되고, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 78의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 79의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16에 이어서 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 71의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 70의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 코돈 최적화되고, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB에 이어서 CD16을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링되는 NKG2D의 단편을 포함하며, 선택적으로 GS3 링커에 의해 커플링된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 84의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 코돈 최적화되고, GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16 및 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 72의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 73의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 NKp80을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 NKp80이다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16, 4-1BB 및 NKp80을 포함하고, 선택적으로 GS3 링커를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링되는 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 74의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 75의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 코돈 최적화되고, GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편(선택적으로 코돈 최적화됨), CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16, 4-1BB 및 NKp80을 포함하고, 선택적으로 GS3 링커를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링되는 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 76의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 코돈 최적화되고, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 NKp80을 포함하고, 선택적으로 GS3 링커를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링되는 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 82의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 83의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 CD3제타를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 코돈 최적화되고, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 CD3제타를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링되는 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 80의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 81의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 FcRγ를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 FcRγ를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 86의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 CD28을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD28 및 CD3제타를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 102의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 103의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 GS 링커를 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)와 동시-발현된다.
몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합할 수 있으며, SEQ ID NO: 1의, SEQ ID NO. 2의, SEQ ID NO. 3의 또는 SEQ ID NO. 68의 서열 중 임의의 것의 단편에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합할 수 있으며, (i) SEQ ID NO: 1의 서열의 단편, (ii) SEQ ID NO. 2의 서열, (iii) SEQ ID NO. 3의 서열, 또는 (iv) SEQ ID NO. 68의 서열에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합할 수 있으며, SEQ ID NO. 2의 서열에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합할 수 있으며, SEQ ID NO. 3의 서열에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합할 수 있으며, SEQ ID NO. 68의 서열의 단편에 의해 인코딩되는 NKG2D의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 힌지 영역을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열 또는 선택적으로 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열의 단편(예를 들어, SEQ ID NO: 5와 약 75%, 약 85%, 약 95% 상동성을 갖는 단편)에 의해 인코딩되는 CD8a 힌지이다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 104의 핵산 서열에 의해 인코딩되는 면역글로불린 G4(IgG4) 힌지이다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 104의 핵산 서열의 단편(예를 들어, SEQ ID NO: 104와 약 75%, 약 85%, 약 95% 상동성을 갖는 단편)에 의해 인코딩되는 면역글로불린 G4(IgG4) 힌지이다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD8a 신호 펩티드를 추가로 포함하며, 신호 펩티드는 SEQ ID NO. 4의 핵산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 OX40(CD134), CD3제타, 4-1BB, CD28 및 DAP12로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 CD3z에 커플링된 NKG2D의 단편에 (선택적으로 GS3 링커에 의해) 연결된 IL-15를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 88의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 89의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 IgG4 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 96의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 OX40을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, OX40 및 CD3z에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 90의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 109의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 IgG4 힌지, CD8a 막횡단 도메인, OX40 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 100의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD28 막횡단/세포내 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 92의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인, 4-1BB 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 94의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 IgG4 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 98의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 99의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 GS 링커를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드는 (동일한 폴리뉴클레오티드 또는 또 다른 폴리뉴클레오티드 상에서) 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)와 동시-발현되도록 구성된다.
키메라 수용체 중 임의의 것은 NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 제2 펩티드를 포함하는 세포외 수용체 도메인을 선택적으로 포함할 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 제2 펩티드는 NKG2D와 상동성인 한편, 다른 구현예에서, 제2 펩티드는 NKG2D에 대하여 이종이다. 키메라 수용체가 이량체화 세포외 수용체 도메인을 포함하든지, 세포외 수용체 도메인은 적어도 하기의 NKG2D의 고유 리간드를 인식할 수 있다: MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5 또는 ULBP6.
하기에 더욱 상세히 논의된 바와 같이, 몇몇의 구현예에서 NKG2D 리간드 결합 도메인의 기능적 변이체가 사용된다. 예를 들어, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 몇몇의 구현예에서 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 또는 SEQ ID NO: 68과 적어도 80% 상동성을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 또는 SEQ ID NO: 68과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 갖는다.
또한, 몇몇의 구현예에서 키메라 수용체를 발현하는 벡터가 본원에 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 본원에 제공되는 폴리뉴클레오티드는 mRNA이며, 키메라 수용체의 발현을 위하여 적어도 하나의 조절 요소로의 작동 가능한 연결을 포함할 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 벡터는 레트로바이러스이다.
몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 키메라 수용체 작제물 중 임의의 것을 발현하는 엔지니어링된 자연 살해 세포도 또한 제공되며, 엔지니어링된 NK 세포는 표적 세포에 대하여 향상된 세포독성 효과를 나타낸다. 향상된 세포독성 효과는 정상(예를 들어, 비-암성) 세포에 비하여 표적(예를 들어, 암성) 세포에 대하여 더 큰 친화성, 표적 세포에 대하여 유도되는 더 큰 사멸 효과, 감소된 표적-외 효과, 증가된 세포독성 효과의 기간, 더욱 효율적인 세포독성 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 이러한 향상된 효과는 다양한 시험관 내 세포독성 검정(예를 들어, 사이토카인 생성의 측정 등)의 이용, 표적 세포사의 측정을 통해 또는 다양한 임상적 결과(예를 들어, 종양 크기의 감소)를 통해 확인될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 엔지니어링된 NK 세포는 환자로부터 단리된 자가 세포이다. 추가의 구현예에서, 엔지니어링된 NK 세포는 공여자로부터 단리된 동종이계 세포로부터 생성된다. 본원에 개시된 바와 같은 이러한 엔지니어링된 NK 세포는 몇몇의 구현예에서, NK 세포를 투여함으로써 NK 세포 세포독성의 향상을 필요로 하는 포유동물에서 NK 세포 세포독성을 향상시키기 위하여 사용된다. 이들 엔지니어링된 NK 세포는 몇몇의 구현예에서, 포유동물에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 예방하기 위하여 사용된다. 또한, 본원에 개시된 다양한 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 이를 보유하는 벡터, 및 이를 발현하는 NK 세포는 몇몇의 구현예에서 NK 세포 세포독성을 향상시키기 위한(예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 예방하기 위한) 약제의 제조에서 사용될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 키메라 수용체 작제물은 정상 세포에 대한 엔지니어링된 NK 세포의 세포독성을 유의미하게 증가시키지 않으며, 본원에 기재된 바와 같이, 비-엔지니어링된 NK 세포에 비하여 유리하게 개선된다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인, 막횡단 영역 및 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 단편이다. 몇몇의 구현예는 (a) 세포외 수용체 도메인으로서, 상기 세포외 수용체 도메인이 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드가 NKG2D의 단편이며, NKG2D의 단편이 (i) SEQ ID NO: 1의 서열의 단편, (ii) SEQ ID NO. 2의 서열, (iii) SEQ ID NO. 3의 서열, 또는 (iv) SEQ ID NO. 68의 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 세포외 수용체 도메인, (b) 막횡단 영역 및 (c) 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다.
몇몇의 구현예에서, (a) 세포외 수용체 도메인으로서, 상기 세포외 수용체 도메인이 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드가 NKG2D의 단편이며, NKG2D의 단편이 (i) SEQ ID NO: 1의 서열의 단편, (ii) SEQ ID NO. 2의 서열, (iii) SEQ ID NO. 3의 서열, (iv) 또는 SEQ ID NO. 68의 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 세포외 수용체 도메인, (b) 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
몇몇의 구현예에서, 막횡단 영역은 CD3제타 막횡단 영역을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 영역은 SEQ ID NO: 69의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 막횡단 영역은 CD8a를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB, 2B4의 세포내 도메인, NKp80, CD16 세포내 도메인, 자연 세포독성 촉발 수용체 1(NCR1), 자연 세포독성 촉발 수용체 2(NCR2), 자연 세포독성 촉발 수용체 3(NCR3) 및/또는 DAP10의 세포내 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB 및 CD16을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB 및 CD3 제타를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB, 및 2B4 또는 DAP10의 세포내 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 2B4에 이어서 4-1BB를 포함하는 한편, 다른 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB에 이어서 2B4를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 DAP10에 이어서 4-1BB를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB에 이어서 DAP10을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 CD3제타를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 OX40(CD134), CD3제타, 4-1BB, CD28 및 DAP12로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 하나 이상의 헤미-ITAM 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 헤미-ITAM은 SEQ ID NO. 14의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 헤미-ITAM은 SEQ ID NO. 37의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 하나 이상의 ITSM 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, ITSM은 SEQ ID NO. 15의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO. 35의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, 2B4 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 58의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 59의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 DAP10에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 60의 핵산 서열에 의해 인코딩되며, SEQ ID NO: 61의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, 2B4 및 DAP10에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB에 이어서 DAP10에 이어서 2B4를 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 62의 핵산 서열에 의해 인코딩되며, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 63의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 4-1BB에 이어서 2B4에 이어서 DAP10을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 64의 핵산 서열에 의해 인코딩되며, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 65의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 CD3제타에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 66의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 67의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 78의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 79의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16에 이어서 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 70의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 71의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB에 이어서 GS3 링커 및 CD16을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 84의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16 및 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 72의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 73의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편에 GS3 링커에 의해 연결된 IL-15를 포함하며, SEQ ID NO: 88의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 89의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 IgG4 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 96의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, OX40 및 CD3z에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 90의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 IgG4 힌지, CD8a 막횡단 도메인, OX40 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 100의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 92의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인, 4-1BB 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 94의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 IgG4 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인 및 CD3제타에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 98의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 99의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16, 4-1BB, GS3 링커 및 NKp80을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 74의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 75의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16, 4-1BB, GS3 링커 및 NKp80을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 76의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB, GS3 링커 및 NKp80을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 82의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 83의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 CD3제타를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 80의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 81의 아미노산 서열을 포함한다.
구현예에 따라, 이펙터 도메인은 또한 FcRγ를 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 FcRγ를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 86의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함한다.
구현예에 따라, 이펙터 도메인은 또한 CD28을 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD28 및 CD3제타를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 102의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 103의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 GS 링커를 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD8a 신호 펩티드를 추가로 포함하며, 신호 펩티드는 SEQ ID NO. 4의 핵산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD3제타 막횡단 영역에 바로 인접한 CD3제타의 2개의 세포외 잔기를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD8a 신호 펩티드를 포함하며, 신호 펩티드는 SEQ ID NO. 4의 핵산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 하나 이상의 GS3 링커를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체 도메인은 힌지 영역을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열에 의해 인코딩되는 한편, 일부 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열의 단편에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 CD8a 힌지이다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 갖는 글리신-세린 반복 모티프를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하며, 일부 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 34의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 베타-아드레날린성 수용체의 일부를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 40의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 추가의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 42의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 104의 핵산 서열에 의해 인코딩되는 면역글로불린 G4(IgG4) 힌지이다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 104의 핵산 서열의 단편에 의해 인코딩되는 면역글로불린 G4(IgG4) 힌지이다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다.
일 구현예에서, 키메라 수용체는 CD16에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 23의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 NCR1에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 27의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열의 적어도 일부를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 NCR3에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, 몇몇의 구현예에서, SEQ ID NO. 29의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO. 30의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 25의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 NCR1 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 20의 NCR1 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a, 4-1BB 및 CD3z에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO. 18의 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 SEQ ID NO. 19의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 NCR3 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, NCR3은 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 20의 NCR1 막횡단/세포내 도메인 또는 SEQ ID NO: 22의 NCR3 막횡단/세포내 도메인 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 43의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 44의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 45의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB 및 2B4에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 46의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 베타-아드레날린성 세포외 도메인, 베타-아드레날린성 막횡단 도메인, 4-1BB 및 2B4에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 47의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, 2B4, GS3 링커 및 NKp80에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 48의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, GS3 링커 및 NKp80에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 49의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, 베타-아드레날린성 세포외 도메인, 베타-아드레날린성 막횡단 도메인, 4-1BB, 추가의 GS3 링커 및 NKp80에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 50의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 4-1BB, 추가의 GS3 링커 및 NKp80에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 51의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인 및 4-1BB에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 52의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인, 4-1BB 및 2B4에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 53의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD16 막횡단/세포내 도메인, 4-1BB, GS3 링커 및 NKp80에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하며, SEQ ID NO: 54의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체 작제물은 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되며, 세포외 수용체 도메인은 NKG2D의 고유 리간드(예를 들어, MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5 또는 ULBP6 중 하나 이상)에 결합하는 제2 펩티드를 포함한다. 구현예에 따라, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO. 3과 적어도 80% 상동성을 갖는다.
몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 인코딩하는 추가의 작제물과 동시-발현된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 18의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다.
몇몇의 구현예에 따라, 키메라 수용체는 DNAX-활성화 단백질 10(DAP10)을 포함하지 않고/않거나 키메라 수용체는 면역수용체 티로신-기반 활성화(ITAM) 모티프를 인코딩하지 않는다.
몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드는 mRNA이다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드는 키메라 수용체의 발현을 위하여 적어도 하나의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된다.
또한, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 본원에 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 키메라 수용체의 발현을 위하여 적어도 하나의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된다. 몇몇의 구현예에서, 벡터는 레트로바이러스이다.
또한, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드 중 임의의 하나 이상을 포함하는 유전학적으로 엔지니어링된 자연 살해 세포가 본원에 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 자연 살해 세포는 자가 이용을 위한 것인 한편, 일부 구현예에서, 그들은 동종이계 이용을 위한 것이다.
또한, NK 세포를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 NK 세포 세포독성의 향상을 필요로 하는 포유동물에서의 NK 세포 세포독성의 향상 방법이 본원에 제공되며, 상기 NK 세포는 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 수용체를 발현한다.
또한, 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서의 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 NK 세포를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 NK 세포는 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 수용체를 발현한다. 상기 개시된 바와 같이, NK 세포는 동종이계 또는 자가일 수 있다.
NK 세포 세포독성의 향상을 필요로 하는 포유동물에서 NK 세포 세포독성을 향상시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 용도가 제공된다. 추가로, 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 폴리뉴클레오티드의 용도가 제공된다.
또한, NK 세포 세포독성의 향상을 필요로 하는 포유동물에서 NK 세포 세포독성을 향상시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터의 용도가 제공된다. 또한, 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터의 용도가 제공된다.
또한, NK 세포 세포독성의 향상을 필요로 하는 포유동물에서 NK 세포 세포독성을 향상시키기 위한 본원에 개시된 바와 같은 키메라 수용체를 발현하는 단리된 유전학적으로 엔지니어링된 자연 살해 세포의 용도가 제공된다. 또한, 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 키메라 수용체를 발현하는 단리된 유전학적으로 엔지니어링된 자연 살해 세포의 용도가 제공된다.
상기 요약되고, 하기에 더욱 상세히 기재된 조성물 및 관련 방법은 실행자가 취하는 특정 행동을 기술하지만; 그들이 또 다른 관계자에 의한 이러한 행동의 지시를 또한 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, "키메라 수용체를 발현하는 NK 세포의 집단을 투여하는 것"과 같은 행동은 "키메라 수용체를 발현하는 NK 세포의 집단의 투여를 지시하는 것"을 포함한다.
하기의 도면의 설명은 본원에 개시된 본 발명의 비-제한적인 구현예를 나타내는 실험 및 결과에 관한 것이다.
도 1a 내지 도 1c는 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따른 키메라 수용체의 개략도를 도시한 것이다. 도 1a는 내인성 NKG2D를 도시한 것이며, 도 1b는 NKG2D-DAP10-CD3ζ를 도시한 것이며, 도 1c는 NKG2D-41BB-CD3ζ를 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따른 키메라 수용체의 개략도를 도시한 것이다. 도 2a는 NKG2D-CD16을 도시한 것이며, 도 2b는 NKG2D-CD16-41BB를 도시한 것이다.
도 3a 및 도 3b는 몇몇의 구현예에 따른 특정 작제물의 플라스미드 내로의 삽입점을 예시한 플라스미드 맵을 도시한 것이며, 예시된 것은 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV) 플라스미드이다. 도 3a는 벡터 내의 IRES-GFP 서열의 제거와 함께, EcoRI 및 NotI 제한 부위 내로 삽입된 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-41BB-CD3ζ에 대한 유전자 작제물을 보여준다. 도 3b는 다중 클로닝 부위(MCS)에 위치한 EcoRI 및 XhoI 제한 부위 내로 삽입된 NKG2D-CD16 및 NKG2D-CD16-41BB에 대한 플라스미드를 도시한 것이다. 벡터 내의 IRES-GFP 서열은 형질도입 효율의 추적을 가능하게 한다.
도 4a 내지 도 4c는 NK 세포에서의 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-41BB-CD3ζ의 발현에 관한 데이터를 도시한 것이다. 도 4a는 형질도입 후의 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 예시한 유세포분석 데이터를 보여준다. 도 4b는 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 요약한 점 플롯을 보여준다. 도 4c는 형질도입 후의 상이한 NK 세포의 군에서의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다.
도 5A 내지 도 5C는 배양된 REH 세포에 대한, 공여자 1, 공여자 2 및 공여자 3(각각 도 5A, 도 5B 및 도 5C)으로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 6A 내지 도 6C는 배양된 U-2 OS 세포에 대한, 공여자 1, 공여자 2 및 공여자 3(각각 도 6A, 도 6B 및 도 6C)으로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 7a 및 도 7b는 REH 세포로의 자극의 존재 및 부재 하에서 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 NK 세포에 의한 인터페론-감마의 생성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 7a는 REH 세포에 의한 자극과 함께 또는 이것 없이, 상이한 NK 세포의 군에서의 상대적인 IFNγ의 양을 도시한 것이다. 도 7b는 자극 이후의 상이한 NK 세포의 군 간의 IFNγ의 수준을 도시한 것이다(중간값이 나타나 있음).
도 8a 내지 도 8c는 NK 세포에서의 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-CD16의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 8a는 형질도입 후의 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 예시한 유세포분석 데이터를 보여준다. 도 8b는 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 요약한 점 플롯을 보여준다. 도 8c는 형질도입 후의 상이한 NK 세포의 군에서의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다.
도 9A 내지 도 9C는 배양된 REH 세포에 대한, 3명의 공여자(각각 도 9A, 도 9B 및 도 9C)로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 10A 내지 도 10C는 배양된 U-2 OS 세포에 대한, 3명의 공여자(각각 도 10A, 도 10B 및 도 10C)로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 11은 REH 세포로의 자극의 존재 및 부재 하에서 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 NK 세포에 의한 인터페론-감마의 생성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 12a 및 도 12b는 NK 세포에서의 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-CD16-41BB의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 12a는 형질도입 후의 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 예시하는 유세포분석 데이터를 보여준다. 도 12b는 NK 세포 상의 다양한 작제물의 표면 발현의 상대적인 양과 관련된 히스토그램을 보여준다.
도 13A 및 도 13B는 다양한 NKG2d 작제물의 세포독성의 정도와 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 13A는 배양된 REH 세포에 대한 세포독성의 정도를 도시한 것이다. 도 13B는 배양된 U2OS 세포에 대한 세포독성의 정도를 도시한 것이다.
도 14는 본원에 개시된 일부 구현예에 따른 몇몇의 NKG2D 작제물의 작제물 맵을 개략적으로 도시한 것이다.
도 15는 본원에 개시된 일부 구현예에 따른 추가의 NKG2D 작제물의 작제물 맵을 개략적으로 도시한 것이다.
도 16a 내지 도 16c는 NK 세포에서의 다양한 NKG2D 작제물의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 16a는 NK 세포에서의 다양한 NKG2D 작제물의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다. 도 16b는 2명의 공여자(505 및 870)의 NK 세포 내로의 다양한 NKG2D 작제물의 형질도입 후의 NKG2D-양성 및 CD56-양성 NK 세포의 백분율을 예시한 유세포분석 데이터를 보여준다. 도 16c는 형질도입 7일 후의 2명의 공여자로부터의 NK 세포에서의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다.
도 17은 1:1 E:T 비에서 NK 세포 내로의 형질도입 14일 후의 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 18a 및 도 18b는 NK 세포 내로의 형질도입 후의 다양한 NKG2D 작제물의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 18a는 형질도입 7일 후의 NK 세포에서의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다. 도 18b는 모의-형질도입된 NK 세포에 비한 다양한 NKG2D 작제물의 MFI의 배수-변화와 관련된 데이터를 보여준다.
도 19a 및 도 19b는 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 19a는 1:1 E:T 비에서 NK 세포 내로 형질도입된 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 보여준다. 도 19b는 모의-형질도입된 NK 세포에 비한 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성의 변화 백분율과 관련된 데이터를 보여준다.
도 20은 1:1 E:T 비에서 NK 세포 내로의 형질도입 14일 후의 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 분석 이전에, NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 21은 2시간 동안 1:1 및 1:2 E:T 비에서 공여자 238 NK 세포(2일마다 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서의 4일의 배양) 내로의 형질도입 10일 후의 다양한 NKG2D 작제물의, 배양된 REH 세포에 대한 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 22는 본원에 개시된 구현예에 따른 추가의 NKG2D 작제물의 작제물 맵을 개략적으로 도시한 것이다.
도 23a 내지 도 23b는 2명의 상이한 공여자(각각 도 23a 및 도 23b에서 공여자 61 및 공여자 103)로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 NKG2D 작제물의 지속성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 24는 다양한 NKG2D 작제물의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. NK 세포를 4명의 건강한 공여자(224, 225, 362 및 363)의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 증량시키고, 표기된 작제물의 발현을 지시하는 바이러스로 형질도입하였다. 형질도입 3일 후에, NK 세포를 형광 표지된 항-NKG2D 항체로 염색하고, 유세포분석을 사용하여 분석하였다. 상대적 NKG2D 발현을 표지된 세포의 평균 형광 세기(MFI)에 의해 평가하였다.
도 25a 및 도 25b는 다양한 NKG2D 작제물로 형질도입된 NK 세포의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. NK 세포를 4명의 공여자의 PBMC로부터 증량시키고; 형질도입 8일 후에, 배양된 REH 및 HL60 세포(각각 도 25a 및 도 25b)에 대한 NK 세포독성을 1:1 E:T 비에서 측정하였다. 분석 전에 NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 26a 내지 도 26c는 REH 종양 세포로의 하룻밤 자극 이후의 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 NK 세포에 의한 인터페론-감마(IFNγ), 종양 괴사 인자-알파(TNFα) 및 과립구-대식구 콜로니-자극 인자(GM-CSF)의 생성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 표기된 작제물로의 형질도입 8일 후에, 1 x 105개의 NK 세포를 96-웰 둥근 바닥 플레이트의 개별 웰에서 1 x 105개의 REH 세포로 자극하였으며; 하룻밤 인큐베이션 후에, 상층액을 수거하고, 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) 디바이스를 사용하여 관련 표준물질에 대하여 사이토카인 수준을 측정하였다. 도 26a는 IFNγ의 누적된 수준을 도시한 것이며, 도 26b는 TNFα의 수준을 도시한 것이며, 도 26c는 자극 후의 상이한 NK 세포의 군에서의 GM-CSF의 수준을 도시한 것이다. 분석 이전에, NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 27a 및 도 27b는 형질도입 7, 14 및 21일 후의 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 2명의 공여자(각각 도 27a 및 도 27b에서 공여자 224 및 225)로부터의 NK 세포의 지속성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 분석 이전에, NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 28a 및 도 28b는 표기된 NKG2D 작제물이 형질도입된 NK 세포의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 적색 형광 단백질을 발현하도록 안정적으로 형질도입된 U2OS 세포에 대하여 NK 세포독성을 측정하였으며; U2OS 세포를 1:4 및 1:2 E:T 비(각각 도 28a 및 도 28b)로 NK 세포와 함께 배양하였다. 살아 있는 U2OS 세포를 인큐사이트(Incucyte) S3 생-세포 분석 시스템을 사용하여 72시간 동안 60분마다 계수하였다. 분석 이전에, NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 1a 내지 도 1c는 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따른 키메라 수용체의 개략도를 도시한 것이다. 도 1a는 내인성 NKG2D를 도시한 것이며, 도 1b는 NKG2D-DAP10-CD3ζ를 도시한 것이며, 도 1c는 NKG2D-41BB-CD3ζ를 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따른 키메라 수용체의 개략도를 도시한 것이다. 도 2a는 NKG2D-CD16을 도시한 것이며, 도 2b는 NKG2D-CD16-41BB를 도시한 것이다.
도 3a 및 도 3b는 몇몇의 구현예에 따른 특정 작제물의 플라스미드 내로의 삽입점을 예시한 플라스미드 맵을 도시한 것이며, 예시된 것은 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV) 플라스미드이다. 도 3a는 벡터 내의 IRES-GFP 서열의 제거와 함께, EcoRI 및 NotI 제한 부위 내로 삽입된 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-41BB-CD3ζ에 대한 유전자 작제물을 보여준다. 도 3b는 다중 클로닝 부위(MCS)에 위치한 EcoRI 및 XhoI 제한 부위 내로 삽입된 NKG2D-CD16 및 NKG2D-CD16-41BB에 대한 플라스미드를 도시한 것이다. 벡터 내의 IRES-GFP 서열은 형질도입 효율의 추적을 가능하게 한다.
도 4a 내지 도 4c는 NK 세포에서의 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-41BB-CD3ζ의 발현에 관한 데이터를 도시한 것이다. 도 4a는 형질도입 후의 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 예시한 유세포분석 데이터를 보여준다. 도 4b는 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 요약한 점 플롯을 보여준다. 도 4c는 형질도입 후의 상이한 NK 세포의 군에서의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다.
도 5A 내지 도 5C는 배양된 REH 세포에 대한, 공여자 1, 공여자 2 및 공여자 3(각각 도 5A, 도 5B 및 도 5C)으로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 6A 내지 도 6C는 배양된 U-2 OS 세포에 대한, 공여자 1, 공여자 2 및 공여자 3(각각 도 6A, 도 6B 및 도 6C)으로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 7a 및 도 7b는 REH 세포로의 자극의 존재 및 부재 하에서 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 NK 세포에 의한 인터페론-감마의 생성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 7a는 REH 세포에 의한 자극과 함께 또는 이것 없이, 상이한 NK 세포의 군에서의 상대적인 IFNγ의 양을 도시한 것이다. 도 7b는 자극 이후의 상이한 NK 세포의 군 간의 IFNγ의 수준을 도시한 것이다(중간값이 나타나 있음).
도 8a 내지 도 8c는 NK 세포에서의 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-CD16의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 8a는 형질도입 후의 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 예시한 유세포분석 데이터를 보여준다. 도 8b는 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 요약한 점 플롯을 보여준다. 도 8c는 형질도입 후의 상이한 NK 세포의 군에서의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다.
도 9A 내지 도 9C는 배양된 REH 세포에 대한, 3명의 공여자(각각 도 9A, 도 9B 및 도 9C)로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 10A 내지 도 10C는 배양된 U-2 OS 세포에 대한, 3명의 공여자(각각 도 10A, 도 10B 및 도 10C)로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 11은 REH 세포로의 자극의 존재 및 부재 하에서 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 NK 세포에 의한 인터페론-감마의 생성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 12a 및 도 12b는 NK 세포에서의 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-CD16-41BB의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 12a는 형질도입 후의 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율을 예시하는 유세포분석 데이터를 보여준다. 도 12b는 NK 세포 상의 다양한 작제물의 표면 발현의 상대적인 양과 관련된 히스토그램을 보여준다.
도 13A 및 도 13B는 다양한 NKG2d 작제물의 세포독성의 정도와 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 13A는 배양된 REH 세포에 대한 세포독성의 정도를 도시한 것이다. 도 13B는 배양된 U2OS 세포에 대한 세포독성의 정도를 도시한 것이다.
도 14는 본원에 개시된 일부 구현예에 따른 몇몇의 NKG2D 작제물의 작제물 맵을 개략적으로 도시한 것이다.
도 15는 본원에 개시된 일부 구현예에 따른 추가의 NKG2D 작제물의 작제물 맵을 개략적으로 도시한 것이다.
도 16a 내지 도 16c는 NK 세포에서의 다양한 NKG2D 작제물의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 16a는 NK 세포에서의 다양한 NKG2D 작제물의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다. 도 16b는 2명의 공여자(505 및 870)의 NK 세포 내로의 다양한 NKG2D 작제물의 형질도입 후의 NKG2D-양성 및 CD56-양성 NK 세포의 백분율을 예시한 유세포분석 데이터를 보여준다. 도 16c는 형질도입 7일 후의 2명의 공여자로부터의 NK 세포에서의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다.
도 17은 1:1 E:T 비에서 NK 세포 내로의 형질도입 14일 후의 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 18a 및 도 18b는 NK 세포 내로의 형질도입 후의 다양한 NKG2D 작제물의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 18a는 형질도입 7일 후의 NK 세포에서의 평균 형광 세기(MFI)와 관련된 데이터를 보여준다. 도 18b는 모의-형질도입된 NK 세포에 비한 다양한 NKG2D 작제물의 MFI의 배수-변화와 관련된 데이터를 보여준다.
도 19a 및 도 19b는 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 도 19a는 1:1 E:T 비에서 NK 세포 내로 형질도입된 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 보여준다. 도 19b는 모의-형질도입된 NK 세포에 비한 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성의 변화 백분율과 관련된 데이터를 보여준다.
도 20은 1:1 E:T 비에서 NK 세포 내로의 형질도입 14일 후의 다양한 NKG2D 작제물의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 분석 이전에, NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 21은 2시간 동안 1:1 및 1:2 E:T 비에서 공여자 238 NK 세포(2일마다 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서의 4일의 배양) 내로의 형질도입 10일 후의 다양한 NKG2D 작제물의, 배양된 REH 세포에 대한 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다.
도 22는 본원에 개시된 구현예에 따른 추가의 NKG2D 작제물의 작제물 맵을 개략적으로 도시한 것이다.
도 23a 내지 도 23b는 2명의 상이한 공여자(각각 도 23a 및 도 23b에서 공여자 61 및 공여자 103)로부터의 NK 세포로부터 생성된 다양한 NKG2D 작제물의 지속성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 24는 다양한 NKG2D 작제물의 발현과 관련된 데이터를 도시한 것이다. NK 세포를 4명의 건강한 공여자(224, 225, 362 및 363)의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 증량시키고, 표기된 작제물의 발현을 지시하는 바이러스로 형질도입하였다. 형질도입 3일 후에, NK 세포를 형광 표지된 항-NKG2D 항체로 염색하고, 유세포분석을 사용하여 분석하였다. 상대적 NKG2D 발현을 표지된 세포의 평균 형광 세기(MFI)에 의해 평가하였다.
도 25a 및 도 25b는 다양한 NKG2D 작제물로 형질도입된 NK 세포의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. NK 세포를 4명의 공여자의 PBMC로부터 증량시키고; 형질도입 8일 후에, 배양된 REH 및 HL60 세포(각각 도 25a 및 도 25b)에 대한 NK 세포독성을 1:1 E:T 비에서 측정하였다. 분석 전에 NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 26a 내지 도 26c는 REH 종양 세포로의 하룻밤 자극 이후의 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 NK 세포에 의한 인터페론-감마(IFNγ), 종양 괴사 인자-알파(TNFα) 및 과립구-대식구 콜로니-자극 인자(GM-CSF)의 생성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 표기된 작제물로의 형질도입 8일 후에, 1 x 105개의 NK 세포를 96-웰 둥근 바닥 플레이트의 개별 웰에서 1 x 105개의 REH 세포로 자극하였으며; 하룻밤 인큐베이션 후에, 상층액을 수거하고, 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) 디바이스를 사용하여 관련 표준물질에 대하여 사이토카인 수준을 측정하였다. 도 26a는 IFNγ의 누적된 수준을 도시한 것이며, 도 26b는 TNFα의 수준을 도시한 것이며, 도 26c는 자극 후의 상이한 NK 세포의 군에서의 GM-CSF의 수준을 도시한 것이다. 분석 이전에, NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 27a 및 도 27b는 형질도입 7, 14 및 21일 후의 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 2명의 공여자(각각 도 27a 및 도 27b에서 공여자 224 및 225)로부터의 NK 세포의 지속성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 분석 이전에, NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
도 28a 및 도 28b는 표기된 NKG2D 작제물이 형질도입된 NK 세포의 세포독성과 관련된 데이터를 도시한 것이다. 적색 형광 단백질을 발현하도록 안정적으로 형질도입된 U2OS 세포에 대하여 NK 세포독성을 측정하였으며; U2OS 세포를 1:4 및 1:2 E:T 비(각각 도 28a 및 도 28b)로 NK 세포와 함께 배양하였다. 살아 있는 U2OS 세포를 인큐사이트(Incucyte) S3 생-세포 분석 시스템을 사용하여 72시간 동안 60분마다 계수하였다. 분석 이전에, NK 세포를 40 IU의 IL-2/㎖이 보충된 배지에서 배양하였다.
일반
많은 질환의 기초가 되는 비정상 세포(바이러스 감염 및 악성 세포 포함)의 출현 및 지속은 상기 비정상 세포에 대한 불충분한 면역 반응에 의해 가능하게 된다. 면역요법의 목표는 환자의 면역계의 반응을 개시하거나 보강하는 것, 예를 들어, 손상되거나 이환된 세포를 손상시키거나, 사멸시키거나 또는 다르게는 억제하기 위한 면역 세포, 예컨대 자연 살해(NK) 세포의 능력을 증가시키는 것이다. 하나의 면역요법 접근법은 비정상 세포의 표적화된 인식 및 파괴를 위한 면역 세포에서의 키메라 수용체의 재조합 발현이다. 일반적으로, 키메라 수용체는 표적 세포 상의 리간드를 인식하는 세포외 수용체 도메인, 앵커링(anchoring) 막횡단 도메인 및 리간드 결합 시에 활성화 신호를 전달하는 이펙터 도메인을 포함한다. 본원에 개시된 일부 구현예는 상기 일반적인 구조를 갖거나 또는 상기 일반적인 구조의 변형을 갖는 키메라 수용체를 사용한다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인 및 이펙터 도메인은 함께 융합된 개별 펩티드이다. 몇몇의 다른 구현예에서, 막횡단 및 이펙터 도메인은 동일한 펩티드로부터 유래된다. 일부 이러한 구현예에서, 막횡단 및 이펙터 도메인은 단일의 펩티드(예를 들어, 막을 통과하고 신호전달 캐스케이드를 개시하도록 구성되는 하나의 펩티드)를 포함한다. 하기에 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 절단, 돌연변이, 추가의 링커/스페이서 요소, 이량체 등은 면역 세포(예를 들어, NK 세포)에서 원하는 발현 정도를 나타내며, 비-표적 세포에 대한 유해 효과를 회피하는 표적 결합력의 정도와 균형을 이루는, NK 세포로부터 세포독성 활성을 유도하는 키메라 수용체 작제물을 생성하는데 사용된다. 면역 세포의 표면 상의 본원에 개시된 바와 같은 키메라 수용체의 재조합 발현은 관심 비정상 세포로의 면역 세포의 표적화를 재유도할 뿐 아니라, 결합 시에 면역 활성화를 증가시킬 수 있다.
면역요법을 위한 NK 세포
하나의 면역요법 접근법은 키메라 수용체를 발현하도록 엔지니어링된 T 세포를 환자에게 투여하여, 양성 면역 반응을 유도하는 것을 수반한다. 그러나, 이러한 접근법의 단점은 그것이 환자에서 이식편대숙주병의 유도를 예방하기 위하여 자가 세포의 이용을 필요로 한다는 점이다. 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 제공되는 바와 같이, 엔지니어링된 NK 세포를 포함하는 조성물은 몇몇의 이점을 지닌다. 예를 들어, 자가 또는 공여자-유래 동종이계 세포 중 어느 하나가 NK 세포 접근법에서 사용될 수 있다. 또한, 몇몇의 구현예에 따라, 본원에 제공된 바와 같은 엔지니어링된 NK 세포는 정상 세포에 대하여 세포독성을 유의미하게 증가시키지 않는다. 또한, NK 세포는 일단 활성화되면, 유의미한 세포독성 효과를 갖는다. 이를 고려하여, 본원에 제공되는 바와 같은 엔지니어링된 NK 세포가 상기 세포독성 효과를 추가로 증진시켜, 이환된 표적 세포를 선택적으로 사멸시키는 훨씬 더 효율적인 수단을 제공하는 것은 예상치 못한 것이다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, 본원에 기재된 키메라 수용체를 발현하는, 치료적 유효량의 NK 세포를 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 투여되는 NK 세포는 자가 세포이다. 추가의 구현예에서, NK 세포는 공여자-유래(동종이계) 세포이다.
몇몇의 구현예에서, (예를 들어, 표적 세포 상의 리간드로의 결합에 의한) 키메라 수용체를 발현하는 재조합 NK 세포의 결합 및 활성화는 세포용해에 의하여 스트레스 및/또는 비정상 세포(예를 들어, 종양 세포, 바이러스-감염 세포 등)의 직접적인 사멸을 야기한다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, 본원에 기재된 키메라 수용체를 발현하도록 엔지니어링된 NK 세포를 투여하는 단계를 포함하는 NK 세포 세포독성의 향상 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 투여되는 NK 세포는 자가 세포이다. 추가의 구현예에서, NK 세포는 공여자-유래(동종이계) 세포이다. 몇몇의 구현예에서, 엔지니어링된 NK 세포는 스트레스 및/또는 비정상 세포(예를 들어, 종양 세포, 바이러스-감염 세포 등)의 간접적인 파괴 또는 억제를 야기한다.
리간드 결합 도메인
상기 언급된 바와 같이, 몇몇의 구현예에서 NK 세포는 종양 세포 및 바이러스-감염 세포를 포함하는 비정상 세포를 인식하고 파괴한다. 이들 선천 면역 세포의 세포독성 활성은 각각 세포 표면 상에 존재하는 억제 및 활성화 수용체로부터의 신호전달의 균형에 의해 조절된다. 전자는 건강한 세포의 표면 상에 발현되는 자가-분자에 결합하는 한편, 후자는 비정상 세포 상에 발현되는 리간드에 결합한다. 억제 수용체에 비하여 증가된 활성화 수용체의 결합은 NK 세포 활성화 및 표적 세포 용해를 야기한다. 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)는 스트레스 및 비정상 세포 상에 발현되는 다수의 리간드를 인식하는 중요한 NK 세포 활성화 수용체이다. 다양한 NKG2D 리간드의 표면 발현은 건강한 세포에서는 일반적으로 낮지만, 악성 변환 또는 바이러스 감염 시에 상향조절된다. NKG2D에 의해 인식되는 리간드의 비-제한적인 예는 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5 및 ULBP6, 및 NK 세포의 세포용해 또는 세포독성 기능을 제어하는 표적 세포 상에 발현되는 다른 분자를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
세포 스트레스 및 감염의 복수의 표면 마커를 인식하는 NKG2D의 능력은 그것을 키메라 수용체-기반의 면역요법 접근법의 잠재적으로 유용한 성분으로 만든다. 그러나, 키메라 수용체로서의 NKG2D의 이용을 복잡하게 하는 것은 파트너 DAP10과 그의 관계이다. NKG2D는 동종이량체를 형성하는 II형 막횡단 당단백질이며, DNAX-활성화 단백질 10(DAP10)의 2개의 동종이량체와 어셈블되어, 막 표면 상에 육량체 복합체를 제공한다. 이러한 NKG2D-DAP10 회합은 내인성 NKG2D의 표면막 발현 및 리간드 결합 시의 활성화 신호의 전달 둘 모두에 필요하다. 몇몇의 구현예에서, 전장 NKG2D가 사용된다. 일 구현예에서, 전장 NKG2D는 SEQ ID NO. 1의 핵산 서열을 갖는다. 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따라, 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 세포외 수용체 도메인은 그의 고유 막횡단 또는 세포내 도메인이 결여되지만, 유리하게 NKG2D의 고유 리간드에 결합할 뿐 아니라, 리간드 결합시에 활성화 신호를 전달하는 그의 능력을 유지하는 NKG2D의 단편이다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 폴리펩티드에 의해 인코딩되는 키메라 수용체는 DAP10을 포함하지 않는다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D 단편은 SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 단편은 전장 야생형 NKG2D와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성이다. 몇몇의 구현예에서, 단편은 SEQ ID NO. 2로부터 하나 이상의 추가의 돌연변이를 가질 수 있지만, 리간드-결합 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 리간드-결합 기능을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D 단편은 이량체, 삼량체 또는 다른 연쇄체 형식으로서 제공되며, 이러한 구현예는 향상된 리간드-결합 활성을 제공한다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D 단편을 인코딩하는 서열은 선택적으로 완전히 또는 부분적으로 코돈 최적화된다. 일 구현예에서, 코돈 최적화된 NKG2D 단편을 인코딩하는 서열은 SEQ ID NO. 3의 서열을 포함한다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 신호 펩티드가 사용된다. 신호 펩티드의 종 또는 서열은 작제물에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 몇몇의 구현예에서, CD8로부터 유래된 신호 펩티드가 사용된다. 일 구현예에서, 신호 펩티드는 CD8a 유래이며, SEQ ID NO. 4의 서열을 갖는다. 일 구현예에서, 코돈 최적화된 NKG2D 단편을 인코딩하는 서열은 SEQ ID NO. 68의 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 단편은 SEQ ID NO. 68로부터 하나 이상의 추가의 돌연변이를 가질 수 있지만, 리간드-결합 기능을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 단편은 SEQ ID NO. 68로부터 하나 이상의 추가의 돌연변이를 가질 수 있지만, 개선된 리간드-결합 기능을 갖는다.
막횡단, 신호전달 및 조합 도메인
상기 언급된 바와 같이, 일반적인 키메라 항원 수용체 구조는 리간드 결합 도메인을 신호전달 도메인(들)에 연결하는 적어도 하나의 막횡단 도메인을 포함한다. 그러나, 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 신호전달 기능을 제공하는 역할을 할 수도 있다.
몇몇의 구현예에서, NKG2D 단편은 그의 정상의 막횡단 도메인의 적어도 일부를 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 T 세포 및 NK 세포 둘 모두 상에서 정상적으로 발현되는 막횡단 당단백질인 CD8의 적어도 일부를 포함한다. 몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 CD8α를 포함하는 한편, 일부 구현예에서, CD8β가 사용된다. 몇몇의 구현예에서, CD8α의 "힌지"는 SEQ ID NO. 5의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, CD8α는 그것이 SEQ ID NO. 5의 서열을 갖는 CD8α와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD8β는 SEQ ID NO. 6의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, CD8β는 그것이 SEQ ID NO. 6의 서열을 갖는 CD8β와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD8α 및 CD8β의 이량체가 사용된다.
몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 신호전달 도메인으로서도 역할을 하는 CD16을 포함한다. CD16은 2개의 아이소폼, a 및 b(각각 Fc 감마 수용체 IIIa 및 IIIb로도 알려져 있음)로 존재한다. 이들 수용체는 보통 IgG 항체의 Fc 부분에 결합하며, 이는 차례로 NK 세포를 활성화시킨다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 CD16a를 포함하는 한편, 일부 구현예에서, CD16b가 사용된다. 몇몇의 구현예에서, CD16a는 SEQ ID NO. 7의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, CD16a는 그것이 SEQ ID NO. 7의 서열을 갖는 CD16a와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD16b는 SEQ ID NO. 8의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, CD16b는 그것이 SEQ ID NO. 8의 서열을 갖는 CD16b와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD16a 및 CD16b의 이량체가 사용된다. 몇몇의 구현예에서, CD16 막횡단 도메인에 대한 변형은 도메인의 길이를 증가시키기 위한 추가의 핵산 잔기를 포함한다. 대안적으로, CD16은 단축될 수 있다. CD16의 길이에 대한 변형은 유리하게 향상된 리간드-수용체 상호작용을 용이하게 할 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 신호전달 도메인으로서도 역할을 하는 자연 살해 수용체 2B4 도메인(본원에서 "2B4"로도 지칭되며, CD244로도 알려져 있음)을 포함한다. 2B4는 NK 세포 상에 발현되며, 이러한 수용체와 표적 세포 상의 그의 리간드 간의 상호작용을 통하여 비-주요 조직적합성 복합체(MHC) 제한된 사멸을 조절한다. 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 2B4를 포함하는 한편, 몇몇의 구현예에서 2B4 도메인은 세포내 신호전달 도메인이다. 몇몇의 구현예에서, 2B4는 SEQ ID NO. 9의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, 2B4는 그것이 SEQ ID NO. 9의 서열을 갖는 2B4와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 2B4는 작제물에서 단독의 막횡단/신호전달 도메인으로서 사용되지만, 몇몇의 구현예에서, 2B4는 하나 이상의 다른 도메인과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CD16, 4-1BB 및/또는 2B4의 조합이 이용된다.
일부 구현예에서, 신호전달은 상기 언급된 바와 같이 DAP10을 통해 달성된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 단편은 DAP10과 회합되어, 세포독성-유발(pro-cytotoxic) 신호를 NK 세포에 제공한다. 몇몇의 구현예에서, DAP10의 이량체가 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 DAP10을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, DAP10은 SEQ ID NO. 10의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, DAP10은 그것이 SEQ ID NO. 10의 서열을 갖는 DAP10과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에서, DAP12가 또한 이러한 신호를 전달할 수 있기 때문에, DAP12가 사용될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, DAP12는 SEQ ID NO. 11의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, DAP12는 그것이 SEQ ID NO. 11의 서열을 갖는 DAP12와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, DAP10 및 DAP12의 이종이량체가 사용된다.
몇몇의 구현예에서, 신호전달은 4-1BB(CD137 및 종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 9(TNFRSF 9)로도 알려져 있음)를 통해 제공된다. 4-1BB는 전형적으로 활성화된 T 세포를 위한 자극 분자로서 기능하는 동시-자극 면역 체크포인트 분자이다(예를 들어, 4-1BB의 교차결합은 T 세포 증식 및 세포용해 활성을 향상시킨다). 그러나, 몇몇의 구현예에서, 4-1BB의 기능은 유리하게 NK 세포와 함께 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 4-1BB는 SEQ ID NO. 12의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, 4-1BB는 그것이 SEQ ID NO. 12의 서열을 갖는 4-1BB와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 4-1BB는 단독의 신호전달 도메인이지만, 상기 논의된 바와 같이, 몇몇의 구현예에서, 4-1BB는 예상치 못하게 본원에 개시된 다른 막횡단/신호전달 도메인 중 하나 이상과 조합하여 잘 기능한다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 4-1BB와 함께 CD16은 상승적 자극 효과를 제공하여, 특히 효율적인(예를 들어, 세포독성) NK 세포를 초래한다. 몇몇의 구현예에서, 4-1BB와 함께 DAP10은 상승적 자극 효과를 제공하여, 특히 효율적인(예를 들어, 세포독성) NK 세포를 초래한다. 몇몇의 구현예에서, 4-1BB 및/또는 2B4와 함께 DAP10은 상승적 자극 효과를 제공하여, 특히 효율적인(예를 들어, 세포독성) NK 세포를 초래한다. 몇몇의 구현예에서, 다른 개선된 특징 결과, 예컨대 개선된 발현, 개선된 지속성 등.
몇몇의 구현예에서, 신호전달 도메인은 CD3 T 세포 수용체 복합체의 적어도 일부를 포함한다. T 세포 수용체 복합체는 제타, 알파, 베타, 감마, 델타 및 엡실론 서브유닛을 포함하는 다수의 서브유닛을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따라 엔지니어링된 NK 세포는 이들 서브유닛(또는 그의 단편) 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 신호전달 도메인은 CD3 제타 서브유닛을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, CD3 제타는 SEQ ID NO. 13의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, CD3 제타는 그것이 SEQ ID NO. 13의 서열을 갖는 CD3 제타와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD3 제타는 도메인이 더 이상 정규 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 또는 ITAM 모티프와 일치하지 않도록 돌연변이된다(예를 들어, 아미노산 돌연변이, 삽입 또는 결실). 따라서, 몇몇의 구현예에서, NK 세포는 ITAM 모티프를 함유하지 않는 엔지니어링된 수용체를 포함한다. 일부 구현예에서, 생성된 엔지니어링된 NK 세포는 제한된 또는 감소된 유해한 부작용과 함께, 표적 세포에 대하여 특히 향상된 세포독성을 나타낸다. 몇몇의 구현예에서, 이는 주어진 구현예에서 사용되는 키메라 수용체의 다양한 부분의 상승적 상호작용으로부터 초래된다. 몇몇의 구현예에서, 4-1BB와 함께 CD3제타는 상승적 자극 효과를 제공하여, 특히 효율적인(예를 들어, 세포독성) NK 세포를 초래한다. 몇몇의 구현예에서, 2B4와 함께 CD3제타는 상승적 자극 효과를 제공하여, 특히 효율적인(예를 들어, 세포독성) NK 세포를 초래한다. 몇몇의 구현예에서, 2B4 및 4-1BB와 함께 CD3제타는 상승적 자극 효과를 제공하여, 특히 효율적인(예를 들어, 세포독성) NK 세포를 초래한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 그의 막횡단 도메인을 통하여 CD3제타의 이량체화를 이용한다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 CD3제타 막횡단 도메인(또는 그의 단편)을 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 세포외 CD3제타 잔기("막-근위 부분")는 CD3제타 막횡단 도메인에 바로 인접해 있다. 일부 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인은 SEQ ID NO. 69의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인은 그것이 SEQ ID NO. 69의 서열을 갖는 CD3제타 막횡단 도메인과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인에 대한 변형은 도메인의 길이를 증가시키기 위하여 추가의 핵산 잔기를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인 및 CD3제타 막-근위 부분은 전장 CD3제타 분자를 시냅스에 동원한다. 몇몇의 구현예에서, (CD3제타 막횡단 도메인이 없는 수용체에 비하여) 엔지니어링된 수용체로의 고유 CD3제타의 동원은 구현예에 따라, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 이상 증가된다. 몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인은 CD16, NCR1, NCR2, NCR3, 4-1BB, NKp80, FcRγ, CD3제타 및 2B4 중 하나 이상을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD28 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 CD28을 포함하는 한편, 몇몇의 구현예에서, CD28 도메인은 세포내 신호전달 도메인 도메인인 한편, 몇몇의 구현예에서, CD28 도메인은 막횡단/세포내 신호전달 도메인이다. 몇몇의 구현예에서, CD28 막횡단 도메인은 SEQ ID NO. 105의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, CD28 막횡단 도메인은 그것이 SEQ ID NO. 105의 서열을 갖는 CD28과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD28 세포내 신호전달 도메인은 SEQ ID NO. 106의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, CD28 세포내 신호전달 도메인은 그것이 SEQ ID NO. 106의 서열을 갖는 CD28과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, CD28은 작제물에서 단독의 막횡단/신호전달 도메인으로서 사용되지만, 몇몇의 구현예에서, CD28은 하나 이상의 다른 도메인과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 CD28, OX40, 4-1BB 및/또는 CD3제타의 조합이 사용된다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 OX40 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, OX40 도메인은 세포내 신호전달 도메인이다. 몇몇의 구현예에서, OX40 세포내 신호전달 도메인은 SEQ ID NO. 107의 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, OX40 세포내 신호전달 도메인은 그것이 SEQ ID NO. 107의 서열을 갖는 OX40과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, OX40은 작제물에서 단독의 막횡단/신호전달 도메인으로서 사용되지만, 몇몇의 구현예에서, OX40은 하나 이상의 다른 도메인과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 CD28, OX40, 4-1BB 및/또는 CD3제타의 조합이 사용된다.
추가의 구현예에서, 키메라 수용체의 신호전달 부분은 ITAM의 일부, 예를 들어, 헤미-tam을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이들 부분은 정규 ITAM 서열을 구성하지 않고, 오히려 여전히 NK 세포 세포독성에 필요한 신호를 전달할 수 있는 부분을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 헤미-tam은 SEQ ID NO. 14의 서열을 갖는다(X는 임의의 잔기일 수 있음). 몇몇의 구현예에서, 헤미-tam은 그것이 SEQ ID NO. 14의 서열을 갖는 헤미-tam과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체 작제물은 SEQ ID NO. 14의 헤미-tam을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 다수의 헤미-tam이 예를 들어, 헤드 투 테일(head to tail), 테일 투 헤드(tail to head), 헤드 투 헤드(head to head) 또는 테일 투 테일(tail to tail) 배열로 사용될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 적어도 하나의 헤미-tam의 존재는 적어도 하나의 헤미-tam을 사용하는 키메라 수용체를 포함하는 NK 세포에 향상된 신호전달 및 세포독성을 부여한다. 하기에 더욱 상세히 논의된 바와 같이, 몇몇에서, 키메라 수용체는 헤미-tam의 하나의 비-제한적인 예인 NKp80을 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 예를 들어, 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM) 과의 수용체로부터 유래된 신호전달 영역을 포함하는 추가의 신호전달 영역이 사용된다. 이들 수용체는 2B4(상기 논의됨)를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. SLAM 과의 수용체는 그들의 세포질 테일 내에 티로신-기반인 컨센서스 모티프를 공유한다. 상기 모티프는 S/TxYxxL/I이며, 이는 면역수용체 티로신-기반의 스위치 모티프(ITSM)(SEQ ID NO. 15)로 지칭된다. 이들 수용체는 티로신 키나제 Fyn을 동원하는 SLAM-회합 단백질(SAP, 유전자 SH2D1A에 의해 인코딩)을 통해 활성화 신호를 전달한다. 따라서, 몇몇의 구현예에 따라, 신호전달 영역은 ITSM 모티프를 포함하는 폴리펩티드 서열(또는 이를 인코딩하는 핵산)을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, ITSM 모티프는 완전히 인코딩될 필요는 없지만, 신호전달 영역은 SAP(또는 또 다른 유사한 경로)를 통해 활성화 신호를 전달할 수 있다. 몇몇의 구현예에서, ITSM 모티프는 SEQ ID NO. 15의 서열(X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있음)을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, ITSM 모티프는 그것이 SEQ ID NO. 15의 서열을 갖는 ITSM 모티프와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, ITSM 모티프는 SEQ ID NO. 15의 서열을 포함한다.
NKG2D 수용체, 막횡단 도메인 및 신호전달 도메인(및 조합 막횡단/신호전달 도메인) 내의 이들 변형에 더하여, 몇몇의 구현예에서 추가의 동시-활성화 분자가 제공될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, NK 세포는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 발현하도록 엔지니어링된다. 이러한 구현예에서, NK 세포 상의 mbIL15의 존재는 NK 세포의 증식 및 지속성을 상승적으로 향상시킴으로써 NK 세포의 세포독성 효과를 추가로 향상시키는 기능을 한다. 몇몇의 구현예에서, mbIL15는 SEQ ID NO. 16의 핵산 서열을 갖는다. 몇몇의 구현예에서, mbIL15는 그것이 SEQ ID NO. 16의 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 상동성이도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, mbIL15는 SEQ ID NO. 17의 아미노산 서열을 갖는다. 본원에 개시된 키메라 수용체와 함께, 이러한 구현예는 특정 표적 세포를 표적화하고 파괴하기에 특히 효율적인 NK 세포 조성물을 제공한다.
키메라 수용체 작제물
본원에 제공된 개시내용을 고려하여, NK 세포에서 생성되고 발현되어 특정 표적 세포, 예컨대 이환 또는 암 세포를 표적화하고 파괴할 수 있는 다양한 키메라 수용체가 존재한다. 이러한 키메라 수용체의 비-제한적인 예는 하기에 더욱 상세히 논의되어 있다.
상기 논의된 바와 같이, T 세포 수용체 복합체의 부분, 특히 CD3제타는 면역 신호전달 캐스케이드의 강력한 활성화제로서 역할을 한다. 이와 같이, 수용체 4-1BB, 종양 괴사 인자 상과 구성원은 리간드 결합 시에 NK 세포를 활성화시킨다. 몇몇의 구현예에서, 이들 2개의 신호전달 성분은 상승적인 방식으로 작용하여, 키메라 수용체로의 리간드의 결합 시에 NK 세포를 활성화시킨다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 CD3제타의 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/CD8a/4-1BB/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 18의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 108의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 또 다른 구현예에서, NKG2D-CD8a-4-1BB-CD3제타 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 NK 세포가 mbIL15를 동시 발현하고, mbIL15가 NK 세포의 활성화 및 세포독성 성질에 관하여 추가의 상승 효과를 제공하는 경우에 특히 유효하다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 18(예컨대 SEQ ID NO: 108)과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 18과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 18(예컨대 SEQ ID NO: 108)과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다.
수용체 2B4는 몇몇의 면역수용체 티로신-기반의 스위치 모티프(ITSM)를 보유하며, 활성화 신호를 전달하는 잠재력을 갖는다. 이와 같이, 수용체 4-1BB, 종양 괴사 인자 상과 구성원을 통한 신호전달은 또한, 리간드 결합 시에 NK 세포를 활성화시킨다. 따라서, 이들 신호전달 분자가 협력하여 예기치 않게 효과적으로 세포독성 NK 세포를 생성하는 능력을 이용하여, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8a 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 2B4의 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/CD8a/2B4/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 2B4와 CD3제타의 조합을 NK 세포와 사용하여, 표적 세포에 대하여 향상된 세포독성을 생성한다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8a 막횡단 영역, 및 CD3제타 및 2B4의 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/CD8a/2B4/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, CD3제타 및 2B4와 같이, 4-1BB는 면역 신호전달 캐스케이드의 강력한 활성화제로서 기능할 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 이들 3개의 신호전달 성분은 상승적 방식으로 작용하여, 키메라 수용체로의 리간드의 결합 시에 NK 세포를 활성화시킨다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8 막횡단 영역, 및 4-1BB, 2B4 및 CD3제타의 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/CD8a/4-1BB/2B4/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 58의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 또 다른 구현예에서, NKG2D-CD8a-4-1BB-CD3제타 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 59의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 NK 세포가 mbIL15를 동시 발현하고, mbIL15가 NK 세포의 활성화 및/또는 세포독성 성질에 관하여 추가의 상승 효과를 제공하는 경우에 특히 유효하다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 58과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 58과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 58과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다.
몇몇의 대안적인 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8a 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 DAP10의 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/CD8a/DAP10/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 60의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 또 다른 구현예에서, NKG2D-CD8a-4-1BB-DAP10 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 61의 아미노산 서열을 포함한다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 NK 세포가 mbIL15를 동시 발현하고, mbIL15가 NK 세포의 활성화 및 세포독성 성질에 관하여 추가의 상승 효과를 제공하는 경우에 특히 유효하다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 60과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 60과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 60과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 상기 논의된 바와 같이, DAP10 및 4-1BB와 같이, 2B4는 면역 신호전달 캐스케이드의 강력한 활성화제이다. 몇몇의 구현예에서, 이들 3개의 신호전달 성분은 상승적 방식으로 작용하여, 키메라 수용체로의 리간드의 결합 시에 NK 세포를 활성화시킨다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8 막횡단 영역, 및 4-1BB, 2B4 및 DAP10의 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하며, 4-1BB에 이어서 DAP10이 존재하며, DAP10에 이어서 2B4가 존재하는 NKG2D/CD8a/4-1BB/DAP10/2B4 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 62의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 또 다른 구현예에서, NKG2D-CD8a-4-1BB-CD3제타 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 63의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 NK 세포가 mbIL15를 동시 발현하고, mbIL15가 NK 세포의 활성화 및 세포독성 성질에 관하여 추가의 상승 효과를 제공하는 경우에 특히 유효하다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 62와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 62와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 62와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 몇몇의 다른 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8 막횡단 영역, 및 4-1BB, 2B4 및 DAP10의 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하며, 4-1BB에 이어서 2B4가 존재하며, 2B4에 이어서 DAP10이 존재하는 NKG2D/CD8a/4-1BB/2B4/DAP10 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 64의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 또 다른 구현예에서, NKG2D-CD8a-4-1BB-CD3제타 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 65의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 NK 세포가 mbIL15를 동시 발현하고, mbIL15가 NK 세포의 활성화 및 세포독성 성질에 관하여 추가의 상승 효과를 제공하는 경우에 특히 유효하다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 64와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 64와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 64와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다.
몇몇의 추가의 구현예에서, 키메라 수용체의 막횡단 및 이펙터 도메인(및 관련 기능)은 동일한 펩티드로부터 유래된다. CD16은 NK 세포의 표면 상에 발현되는 강력한 활성화 수용체이다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 이펙터 도메인 둘 모두를 포함하는 CD16 펩티드를 포함하는 NKG2D/CD16 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 23의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 23과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 23과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 23과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 추가의 구현예에서, NKG2D/CD16/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 4-1BB의 신호전달 도메인은 이펙터 도메인에서 활성화 신호의 제2 전달자로서 작용한다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
CD3제타는 그의 막횡단 도메인을 통하여 이량체화한다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인이 전장 CD3제타 분자를 시냅스에 동원하는 키메라 수용체가 제공된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 도메인에 바로 인접한 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 세포외 CD3제타 잔기("막-근위 부분"), 및 CD16, NCR1, NCR2, NCR3, 4-1BB, NKp80, FcRγ, CD3제타 및 2B4 중 하나 이상을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하든 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인이 4-1BB 및 CD16 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링되는 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역 및 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하는 NKG2D/CD3제타TM/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 78의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 79의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 78과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 78과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 78과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16에 이어서 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하는 NKG2D/CD3제타TM/CD16/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 70의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 71의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 70과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 70과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 70과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 또한, 몇몇의 구현예에서, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB에 이어서 CD16을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하는 NKG2D/CD3제타TM/4-1BB/CD16 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 구현예에서, 이펙터 도메인은 GS3 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, GS3 링커는 4-1BB와 CD16 사이에 배치된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 84의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 84와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 84와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 84와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 또한, 몇몇의 구현예에서, GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16 및 4-1BB를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하는 NKG2Dx2/CD3제타TM/CD16/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 72의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 73의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 72와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 72와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 72와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인이 NKp80을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D/CD3제타TM/CD16/4-1BB/NKp80 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 키메라 수용체는 CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16, 4-1BB 및 NKp80을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 이펙터 도메인은 GS3 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, GS3 링커는 4-1BB와 NKp80 사이에 배치된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 74의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 75의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 74와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 74와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 74와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 또한, 몇몇의 구현예에서, GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD16, 4-1BB 및 NKp80을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하는 2xNKG2D/CD3제타TM/ CD16/4-1BB/NKp80 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 구현예에서, 이펙터 도메인은 GS3 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, GS3 링커는 4-1BB와 NKp80 사이에 배치된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 76의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 76과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 76과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 76과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 또한, 몇몇의 구현예에서, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 NKp80을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하는 NKG2D/CD3제타TM/4-1BB/NKp80 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 구현예에서, 이펙터 도메인은 GS3 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, GS3 링커는 4-1BB와 NKp80 사이에 배치된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 82의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 83의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 82와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 82와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 82와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인이 CD3제타를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 CD3제타를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함하는 NKG2D/CD3제타TM/4-1BB/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 80의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 81의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 80과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 80과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 80과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인이 FcRγ를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 4-1BB 및 FcRγ를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하는 NKG2D/CD3제타TM/4-1BB/FcRγ 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 86의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 86과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 86과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 86과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, CD3제타 막횡단 도메인이 CD28을 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8a 힌지, CD3제타 막횡단 영역, 및 CD28 및 CD3제타를 포함하는 세포내 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/CD3제타TM/CD28/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 102의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 103의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 102와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 102와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 102와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 세포외 도메인이 IL15에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하는 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, IL-15에 연결된 NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 및 4-1BB 및 CD3z를 포함하는 세포내 이펙터 도메인을 포함하는 IL15/NKG2D/CD8a/4-1BB/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 구현예에서, 세포외 도메인은 GS3 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, GS3 링커는 IL15와 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인 사이에 배치된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 88의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 89의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 88과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 88과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 88과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다.
몇몇의 구현예에서, 세포외 도메인이 IgG4 짧은 힌지에 커플링된 NKG2D의 단편을 포함하는 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, IgG4 짧은 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 및 4-1BB 및 CD3제타를 포함하는 세포내 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/IgG4/CD8a/4-1BB/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 96의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 96과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 96과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 96과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인이 OX40을 포함하는 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 및 OX40 및 CD3z를 포함하는 세포내 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/CD8a/OX40/CD3z 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 90의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 90과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 90과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 90과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, IgG4 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 및 OX40 및 CD3제타를 포함하는 세포내 이펙터 도메인을 포함하는 NKG2D/IgG4/CD8a/OX40/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 100의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 100과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 100과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 100과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 막횡단 영역 및 세포내 이펙터 도메인 둘 모두를 포함하는 CD28 펩티드를 포함하는 키메라 수용체가 제공된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8a 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인 및 CD3제타를 포함하는 NKG2D/CD28/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 92의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 92와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 92와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 92와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 추가의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, CD8a 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인, 및 4-1BB 및 CD3제타를 포함하는 NKG2D/CD28/CD3제타/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 94의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 94와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 94와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 94와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다. 추가의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, IgG4 힌지, CD28 막횡단/세포내 도메인 및 CD3제타를 포함하는 NKG2D/IgG4/CD28/CD3제타 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 98의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 99의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 98과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 98과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 98과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
NCR1(NKp46), NCR2(NKp44) 및 NCR3(NKp30)은 리간드 결합 시에 활성화 신호를 전달하는 NK 세포 상의 수용체이다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 이펙터 도메인 둘 모두를 포함하는 NCR1 펩티드를 포함하는 NKG2D/NCR1 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 27의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 30과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 27과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 27과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 추가의 구현예에서, NKG2D/NCR1/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 4-1BB의 신호전달 도메인은 이펙터 도메인에서 활성화 신호의 제2 전달자로서 작용하여, 상승적으로 향상된 NK 세포 활성화 및 세포독성을 야기한다. 몇몇의 추가의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 이펙터 도메인 둘 모두를 포함하는 NCR2 펩티드를 포함하는 NKG2D/NCR2 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. NCR1에서와 같이, 몇몇의 구현예에서, 이들 작제물은 그들의 상대적으로 작은 크기 및 서열의 단순성으로 인하여, 키메라 수용체를 발현하는 NK 세포를 생성하는데 사용하기에 특히 적합하다. 그러나, 그들은 몇몇의 구현예에서, 작제물의 명백한 단순성에도 불구하고, 매우 효과적인 NK 세포를 제공하는 능력을 보유한다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이들 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 추가의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 NKG2D 단편 세포외 수용체 도메인, 및 막횡단 영역 및 세포내 이펙터 도메인 둘 모두를 포함하는 NCR3 펩티드를 포함하는 NKG2D/NCR3 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. NCR1 및/또는 NCR2에서와 같이, 몇몇의 구현예에서, 이들 작제물은 그들의 상대적으로 작은 크기 및 서열의 단순성으로 인하여, 키메라 수용체를 발현하는 NK 세포를 생성하는데 사용하기에 특히 적합하다. 그러나, 그들은 몇몇의 구현예에서, 작제물의 명백한 단순성에도 불구하고, 매우 효과적인 NK 세포를 제공하는 능력을 보유한다. 일 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 29의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 SEQ ID NO. 29와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 29와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 29와 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 추가의 구현예에서, NKG2D/NCR2/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 4-1BB의 신호전달 도메인은 이펙터 도메인에서 활성화 신호의 제2 전달자로서 작용하여, 신호전달 도메인 간의 상승 효과, 및 예기치 않게 효율적으로 세포독성인 NK 세포를 야기한다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
몇몇의 추가의 구현예에서, NKG2D/NCR3/4-1BB 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 4-1BB의 신호전달 도메인은 이펙터 도메인에서 활성화 신호의 제2 전달자로서 작용하여, 신호전달 도메인 간의 상승 효과, 및 예기치 않게 효율적으로 세포독성인 NK 세포를 야기한다. 또한, 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 선택적으로 mbIL15와 동시-발현될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 키메라 수용체의 표면 발현 및 효능은 몇몇의 구현예에서, NKG2D 단편과 막횡단 도메인 사이의 세포외 도메인에 위치한 스페이서 영역(힌지)의 변이에 의해 향상된다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 키메라 수용체의 다른 부분 사이(예를 들어, 세포내와 막횡단 도메인 사이 또는 다중의 세포내 도메인 사이)에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 특정 목적을 제공하는 도메인은 추가의 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, CD8a는 (몇몇의 구현예에서, SEQ ID NO: 5의 핵산 서열에 의해 인코딩되는) 힌지 영역으로서 제공하도록 용도 변경된다. 또 다른 구현예에서, 힌지 영역은 CD8a의 N-말단 절단형 및/또는 CD8a의 C-말단 절단형을 포함한다. 구현예에 따라, 이들 절단물은 SEQ ID NO. 5에 의해 인코딩되는 힌지와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90% 상동성일 수 있다. 몇몇의 추가의 구현예에서, 힌지는 글리신 및 세린 잔기의 스팬(본원에 "GS 링커"로 명명됨)을 포함하며, GSn은 서열 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(SEQ ID NO. 42)을 나타낸다. 일 구현예에서, 힌지는 CD8a 및 GS3 둘 모두를 포함하며, SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열에 의해 인코딩되며, 예를 들어, n=3이다. 추가의 구현예에서, n의 값은 구현예에 따라 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 이상일 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 힌지는 또한, GSn/CD8a로서 구조화될 수 있다. 대안적으로, GS 링커는 전체 힌지 영역을 포함할 수 있다. 이러한 일 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 33의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 또 다른 이러한 구현예에서, 힌지 영역은 SEQ ID NO: 34의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, IgG4는 (몇몇의 구현예에서, SEQ ID NO: 104의 핵산 서열에 의해 인코딩되는) 힌지 영역으로서 용도 변경된다. 또 다른 구현예에서, 힌지 영역은 IgG4의 N-말단 절단형 및/또는 IgG4의 C-말단 절단형을 포함한다. 구현예에 따라, 이들 절단물은 SEQ ID NO. 104에 의해 인코딩되는 힌지와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90% 상동성일 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체 작제물은 2B4 세포내 신호전달 도메인을 사용한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 도메인은 SEQ ID NO. 35의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 2B4 도메인은 SEQ ID NO. 36의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체에서 사용되는 2B4 세포내 도메인의 서열은 SEQ ID NO. 36과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 36과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체의 신호전달 도메인이 SEQ ID NO. 36과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다. 이와 같이, 몇몇의 구현예에서, NKp80 세포내 도메인이 몇몇의 구현예에서 사용된다. 일부 구현예에서, NKp80 도메인은 단독의 세포내 신호전달 도메인이지만, 일부 구현예에서, 상기 도메인은 하나 이상의 추가의 도메인과 함께 사용된다. 몇몇의 구현예에서, NKp80은 SEQ ID NO. 37의 아미노산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, NKp80 도메인은 SEQ ID NO. 38의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체에 사용되는 NKp80 세포내 도메인의 서열은 SEQ ID NO. 38과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 38과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체의 신호전달 도메인이 SEQ ID NO. 38과 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 유지하거나, 일부 구현예에서, 향상된 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 갖는다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 베타-아드레날린성 수용체의 부분을 막횡단 도메인으로서 사용한다. 몇몇의 구현예에서, 상기 부분은 베타-아드레날린성 세포외 도메인의 부분을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 상기 부분은 베타-아드레날린성 수용체 막횡단 도메인의 부분이다. 몇몇의 구현예에서, 베타 아드레날린성 수용체의 세포외 도메인 및 막횡단 도메인의 조합이 사용된다. 구현예에 따라, 상기 부분은 베타-1 및/또는 베타-2 아드레날린성 수용체로부터의 것이다. 몇몇의 구현예에서, 베타-2 아드레날린성 수용체의 N-말단 세포외 영역의 부분이 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 상기 부분은 SEQ ID NO. 39의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 세포외 베타-2 아드레날린성 도메인은 SEQ ID NO. 40의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체에 사용되는 세포외 베타-2 아드레날린성 도메인의 서열은 SEQ ID NO. 39와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 39와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 베타-2 아드레날린성 수용체의 제1 막횡단 나선은 선택적으로 세포외 베타-2 아드레날린성 도메인과 함께 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 베타-2 아드레날린성 수용체의 제1 막횡단 나선은 SEQ ID NO. 41의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 베타-2 아드레날린성 수용체의 제1 막횡단 나선은 SEQ ID NO. 42의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체에 사용되는 베타-2 아드레날린성 수용체의 제1 막횡단 나선의 서열은 SEQ ID NO. 41과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 41과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다.
일 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8, 절단된 NKG2D, CD8a, 막횡단 도메인, CD16 세포내 도메인 및 4-1BB를 동시자극 분자로서 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 SEQ ID NO. 25에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 25와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 25와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, CD8 주변의 힌지 영역은 비-제한적인 예에 의해 GS 링커(본원에 개시됨), 예컨대 GS3의 첨가에 의해 증가된다. 이러한 구현예에서, 작제물은 SEQ ID NO. 43의 핵산에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 43과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 43과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, CD8 주변의 힌지 영역은 더 긴 GS 링커, 예컨대 GS12 또는 다른 링커의 첨가에 의해 증가된다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 CD8의 절단에 의해 감소된다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, CD8a의 N-말단 영역은 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% 절단된다. 몇몇의 구현예에서, CD8 힌지는 GS 링커로 대체된다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 GS3 링커를 포함하여, 그에 의해 작제물은 NKG2D-GS3-CD16-4-1BB를 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 작제물은 SEQ ID NO. 44의 핵산에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 44와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 44와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, CD8 또는 GSn 중 어느 것도 사용되지 않는다. 일 구현예에서, 이러한 작제물은 SEQ ID NO. 45의 핵산에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 45와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 45와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다.
상기 논의된 바와 같이, 몇몇의 구현예에서, 코돈 최적화된 서열이 사용된다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 코돈 최적화(완전 또는 부분)는 키메라 수용체의 NKG2D 도메인에서 수행된다. 그러나, 몇몇의 구현예에서, 코돈 최적화는 수행되지 않는다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 4-1BB 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 막횡단 도메인, 및 4-1BB 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 막횡단 도메인, 4-1BB 신호전달 도메인 및 2B4 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 SEQ ID NO. 46의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 46과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 46과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다.
몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, 베타-아드레날린성 유래 막횡단 도메인 및 4-1BB 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, 베타-2 아드레날린성 수용체의 세포외 영역 및 베타-2 아드레날린성 수용체의 제1 막횡단 나선으로 구성된 베타-아드레날린성 유래 막횡단 도메인 및 4-1BB 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, 베타-2 아드레날린성 수용체의 세포외 영역 및 베타-2 아드레날린성 수용체의 제1 막횡단 나선으로 구성된 베타-아드레날린성 유래 막횡단 도메인, 4-1BB 신호전달 도메인 및 2B4 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 SEQ ID NO. 47의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 47과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 47과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다.
몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 2B4 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 막횡단 도메인, 및 2B4 및 4-1BB 신호전달 도메인 둘 모두가 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 막횡단 도메인, 4-1BB 신호전달 도메인 및 2B4 신호전달 도메인, 및 NKp80 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, GS 링커, 예컨대 GS3 링커는 2B4 및 NKp80 도메인을 연결시킨다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 SEQ ID NO. 48의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 48과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 48과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다.
몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 NKp80 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 막횡단 도메인, 및 NKp80 신호전달 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 최적화되지 않은 NKG2D 세포외 도메인, CD8a 힌지 및 막횡단 도메인, 4-1BB 신호전달 도메인 및 NKp80 도메인이 있는 키메라 수용체 작제물이 제공된다. 몇몇의 구현예에서, GS 링커, 예컨대 GS3 링커는 4-1BB와 NKp80 도메인을 연결시킨다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 SEQ ID NO. 49의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 49와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 49와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다.
몇몇의 구현예에서, CD8 막횡단 도메인은 2B4 세포내 도메인과 커플링된다. 몇몇의 구현예에서, CD8 막횡단 도메인은 막횡단 및 세포내인 2B4 도메인으로 대체된다. 몇몇의 구현예에서, CD8 막횡단 도메인은 2B4로 대체되며, 4-1BB는 근위 배치로 발현된다.
몇몇의 구현예에서, CD16 세포내 신호전달 도메인은 외인적으로 본원에 기재된 키메라 수용체에 트랜스로 발현되는 CD3제타 또는 감마 서브유닛과 커플링된다. 상기 논의된 바와 같이, 이러한 작제물은 예기치 않게 향상된 신호 전달 및 이에 따른 NK 세포의 세포독성 효과의 예기치 않은 증가를 초래할 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 본원에 추가로 상세히 논의된 바와 같이, 이량체화하도록 구성된다. 몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따른 절단된 NKG2D 수용체는 선택적으로 이량체화된다. 이량체화는 구현예에 따라 동종이량체 또는 이종이량체를 포함할 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 이량체화는 유해한 독성 효과의 감소(또는 결여)의 동등한 균형과 함께, 더 나은 리간드 인식으로의 키메라 수용체(및 이에 따라, 수용체를 발현하는 NK 세포)의 결합력의 변화를 초래한다. 추가의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD8a 신호 펩티드를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 내부 이량체 또는 하나 이상의 성분 서브유닛의 반복을 사용한다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 제2 NKG2D 세포외 도메인 및 막횡단/신호전달 영역(또는 개별 신호전달 영역과 함께 개별 막횡단 영역)에 커플링된 NKG2D 세포외 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D 세포외 도메인 중 하나 이상은 코돈 최적화된다. 몇몇의 구현예에서, 2개의 NKG2D 세포외 도메인은 링커, 예를 들어, GSn 링커에 의해 분리된다. 일 구현예에서, GS3 링커가 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인은 베타-아드레날린성 수용체의 세포외 영역을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 막횡단 도메인 막횡단 도메인은 베타-2 아드레날린성 수용체의 세포외 영역을 포함하며, 베타-2 아드레날린성 수용체의 제1 막횡단 도메인을 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 신호전달 영역은 4-1BB를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 신호전달 영역은 NKp80을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 신호전달 영역은 CD16 막횡단-세포내 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 신호전달 영역은 NKp80 또는 CD16 막횡단-세포내 도메인과 함께 4-1BB를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 50의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 50과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 50과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 51의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 51과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 51과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 52의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 52와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 52와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 힌지 영역을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, CD8a는 (몇몇의 구현예에서, SEQ ID NO: 5의 핵산 서열에 의해 인코딩되는) 힌지 영역으로서 제공하도록 용도 변경된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 CD8a 막횡단 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 신호전달 영역은 2B4 및 CD3제타와 함께 4-1BB를 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 GS3 링커, 추가의 NKG2D 단편, CD8a 힌지, CD8a 막횡단 도메인, 및 4-1BB 및 CD3제타를 포함하는 이펙터 도메인에 커플링된, 코돈 최적화된 NKG2D의 단편을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 66의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 66과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 50과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 67의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 66과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 50과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 본원에 추가로 상세히 논의된 바와 같이, 이중특이적이도록 구성된다. 몇몇의 구현예에서, 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따른 절단된 NKG2D 수용체는 예를 들어, 비-NKG2D 리간드에 결합하는 제2 펩티드로 인하여 이중특이적이다. 몇몇의 구현예에서, 이중-특이성은 유해한 독성 효과의 감소(또는 결여)의 동등한 균형과 함께, 더 나은 표적 세포 인식으로의 키메라 수용체(및 이에 따라, 수용체를 발현하는 NK 세포)의 표적화의 변화를 초래한다. 추가의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD8a 신호 펩티드를 추가로 포함한다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 다른(비-NKG2D) 리간드에 결합하는 제2 세포외 도메인 및 막횡단/신호전달 영역(또는 개별 신호전달 영역과 함께 개별 막횡단 영역)에 커플링된 NKG2D 세포외 도메인을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 2개의 세포외 도메인은 링커, 예를 들어, GSn 링커에 의해 분리된다. 일 구현예에서, GS3 링커가 사용된다.
본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따라, 코돈 최적화된 NKG2D 도메인을 사용하는 추가의 키메라 수용체가 제공된다(선택적으로, 이들 작제물은 또한 비-최적화된 또는 부분 최적화된 도메인으로 반복될 수 있다). 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, 코돈 최적화된 세포외 도메인은 힌지 및 적어도 2개의 막횡단/신호전달 도메인과 커플링된다. 몇몇의 구현예에서, 다수의 신호전달 도메인은 다수의 비-중복 신호 캐스케이드가 시행되기 때문에, NK 세포의 향상된 세포독성 효능을 제공한다. 일부 구현예에서, 이들 다수의 경로가 단일의 신호전달 분자(예를 들어, IFNγ)에 집중될 수 있지만, 전체 세포독성 효과는 세포독성 종점을 유도하는 전체 신호전달 분자의 크기 때문에, 예기치 않게 증가된다. 비-제한적인 예로서, 몇몇의 구현예에서, NKG2D는 CD8a 힌지에 이어서 CD16 막횡단-세포내 신호전달 도메인 및 4-1BB 신호전달 도메인에 커플링된다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 2B4 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 53의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 53과 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 53과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다. 추가의 구현예에서, NKG2D-CD8a-CD16IC/TM 작제물은 NKp80 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 작제물은 4-1BB와 NKp80 도메인 사이에 GS3 링커를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 54의 핵산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체는 SEQ ID NO. 54와 달라질 수 있지만, 구현예에 따라, SEQ ID NO. 54와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상동성을 유지한다.
추가의 구현예에서, 키메라 수용체의 특정 성분은 향상된 효능(예를 들어, NK 세포의 활성화 또는 세포독성)을 야기하는 하나 이상의 추가의 서브유닛으로 대체될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, CD16 세포내 신호전달 도메인은 DAP10의 4중-반복(예를 들어, 4xDAP10)으로 대체될 수 있다. 추가의 구현예에서, CD16 세포내 신호전달 도메인은 Zap70 서브유닛으로 대체될 수 있다. 이러한 특정 구현예는 예기치 않게 향상된 NK 세포 세포독성을 야기한다.
몇몇의 추가의 구현예에서, 이펙터 도메인은 리간드 결합 시에 활성화 신호전달의 전달을 향상시키도록 하나 이상의 컨센서스 헤미-ITAM 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 4-1BB, CD16, NCR1, NCR2 및/또는 NCR3의 신호전달 도메인 사이의 GS 링커의 포함은 신호 전달을 향상시킨다. 또한, 몇몇의 구현예에서, CD3ζ 및 FcRγ 중 하나 또는 둘 모두는 추가로 (동일한 또는 개별 작제물 상에서) 본원에 기재된 키메라 수용체와 함께 발현되며, 이는 예기치 않게 향상된 신호 전달 및 이에 따른 예기치 않은 NK 세포의 세포독성 효과의 증가를 초래한다. 구현예에 따라, CD3ζ 및 FcRγ 중 하나 이상의 엔지니어링된 발현은 NK 세포에 의한 이들 분자의 내인성 발현을 보충하여, 그에 의해, NK 세포의 신호전달 및 궁극적인 세포독성 효력을 추가로 향상시킨다.
선택적으로, 구현예에 따라, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드 중 임의의 것은 또한 키메라 수용체의 구성 서브유닛 중 하나 이상의 절단물 및/또는 변이체를 인코딩할 수 있지만, NK 세포를 표적 세포에 지향시키는 그들의 능력을 유지하고, 몇몇의 구현예에서 결합 시에 세포독성을 예기치 않게 향상시킨다. 또한, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드 중 임의의 것은 선택적으로 키메라 수용체의 다양한 구성 서브유닛을 인코딩하는 코돈-최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수도 있다. 본원에 사용되는 용어 "단편" 및 "절단된"에는 그들의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 또한, 단백질의 N- 및 C-말단 결실 변이체를 포함하여야 한다.
본원에 기재된 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 벡터 내로 삽입하여, NK 세포에서 재조합 단백질 발현을 달성할 수 있다. 일 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 키메라 수용체의 발현을 위하여 적어도 하나의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 펩티드에 대하여 이종인 전사 조절 요소, 예컨대 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 또는 인핸서 요소를 사용하여 키메라 수용체의 전사를 유도한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 시토졸 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 부위는 시토졸 프로테아제에 의해 인식되고 절단된다. 일부 구현예에서, 이러한 절단 부위는 T2A 절단 부위, P2A 절단 부위, E2A 절단 부위 및 F2A 절단 부위를 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에 따라, 키메라 수용체의 다양한 구성 부분이 단일의 벡터에서, 또는 대안적으로 다수의 벡터에서 NK 세포에 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체 작제물은 단일의 벡터에서 전달되는 한편, 키메라 수용체의 효능을 향상시키는 또 다른 인자, 예컨대 mbIL15는 개별 벡터에서 전달된다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체 및 키메라 수용체의 효능을 향상시키는 인자(예를 들어, mbIL15)는 단일의 벡터에서 전달된다. 사용되는 벡터의 수와 관계 없이, 임의의 폴리뉴클레오티드는 선택적으로 tag 서열을 포함하여, 작제물을 발현하는 NK 세포의 존재의 확인을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구현예에서, FLAG 태그(DYKDDDDK, SEQ ID NO. 55)가 사용된다. 또한, 다른 tag 서열, 예컨대 폴리히스티딘 태그(His-태그)(HHHHHH, SEQ ID NO. 56), HA-태그 또는 myc-태그(EQKLISEEDL; SEQ ID NO: 57)가 이용 가능하다. 대안적으로, 녹색 형광 단백질 또는 다른 형광 모이어티가 사용된다. 태그 유형의 조합을 사용하여, 키메라 수용체의 하위-성분을 개별적으로 인식할 수도 있다.
몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 전기천공법에 의해 NK 세포 내로 도입될 수 있는 mRNA이다. 또 다른 구현예에서, 벡터는 바이러스, 바람직하게는 레트로바이러스이며, 이는 형질도입에 의해 NK 세포 내로 도입될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 벡터는 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV)이다. 추가의 구현예에서, 다른 벡터가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 등이 사용될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 비-HIV-유래 레트로바이러스가 사용된다. 선택된 벡터는 제한 없이 전사 조절 요소의 세기 및 단백질을 발현하기 위해 사용될 세포를 포함하는 다수의 인자에 좌우될 것이다. 벡터는 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 바이러스 벡터, 파지, 인공 염색체 등일 수 있다. 추가의 구현예에서, 벡터는 에피솜, 비-상동성 또는 상동성 통합 벡터일 수 있으며, 이는 그들을 형질전환시키기 위한 임의의 적합한 수단(형질전환, 트랜스펙션, 컨쥬게이션, 원형질체 융합, 전기천공법, 인산칼슘-침전법, 직접 미세주입 등)에 의해 적절한 세포 내로 도입될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 예를 들어, SV40 초기 프로모터 영역, 라우스 육종 바이러스의 3' 긴 말단 반복부 내에 함유된 프로모터, 헤르페스 티미딘 키나제 프로모터, 메탈로티오닌 유전자의 조절 서열, 아데노바이러스(ADV) 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, 소 유두종 바이러스(BPV) 프로모터, 파르보바이러스 B19p6 프로모터, 베타-락타마제 프로모터, tac 프로모터, 노팔린 합성효소 프로모터 영역 또는 콜리플라워 모자이크(cauliflower mosaic) 바이러스 35S RNA 프로모터, 리불로스 비포스페이트 카복실라제의 프로모터, Gal 4 프로모터, ADC(알코올 데하이드로게나제) 프로모터, PGK(포스포글리세롤 키나제) 프로모터, 골수증식 육종 바이러스 인핸서와 함께 변형된 MoMuLV LTR의 U3 영역을 함유하는 합성 MND 프로모터 및 알칼리성 포스파타제 프로모터를 포함하는 NK 세포에서 키메라 수용체의 발현을 유도하기 위한 다른 접근법이 사용된다.
자연 살해 세포는 본원에 개시된 키메라 수용체를 발현하도록 엔지니어링될 수 있다. 키메라 수용체 발현 작제물은 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 기법 중 임의의 것을 사용하여 NK 세포 내로 도입될 수 있다. 일 구현예에서, 키메라 수용체는 NK 세포에서 일시적으로 발현된다. 또 다른 구현예에서, 키메라 수용체는 NK 세포에서 안정하게 발현된다. 추가의 구현예에서, NK 세포는 자가 세포이다. 또 다른 구현예에서, NK 세포는 공여자-유래(동종이계) 세포이다.
본원에 개시된 바와 같은 키메라 수용체를 발현하도록 엔지니어링된 NK 세포를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 키메라 수용체가 손상되거나 이환된 세포 또는 조직 상에서 차등적으로 발현되는(예를 들어, 정상 세포 또는 조직에 비하여 상이한 정도로 발현되는) 마커 또는 리간드를 표적화하도록 설계된 단계를 포함하는 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체의 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다. 본원에 사용되는 용어 "발현한다", "발현되는" 및 "발현"에는 그들의 일상적인 의미가 제공되며, 유전자 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 정보가 나타나게 하거나, 이것이 나타나게 야기하는, 예를 들어, 상응하는 유전자 또는 DNA 서열의 전사 및 번역에 수반되는 세포 기능을 활성화시킴으로써 단백질을 생성하는 것을 지칭하여야 한다. 발현 생성물 그 자체, 예를 들어, 생성되는 단백질은 또한, 세포에 의해 "발현된다"고 할 수 있다. 발현 생성물은 세포내, 세포외 또는 막횡단으로 특성화될 수 있다. 용어 "세포내"에는 그의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 세포 내측을 지칭하여야 한다. 용어 "새포외"에는 그의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 세포 외측을 지칭하여야 한다. 용어 "막횡단"에는 그의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 세포막에 매립된 폴리펩티드의 적어도 일부를 지칭하여야 한다. 용어 "세포질"에는 그의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 세포막 내측, 핵 외측에 존재하는 것을 지칭하여야 한다. 대상체로의 요법제의 투여의 맥락에서 본원에 사용되는 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"에는 그들의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 대상체가 치료법으로부터 얻는 유리한 효과를 지칭하여야 한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 유전학적으로 엔지니어링된 세포(들)로의 대상체의 치료는 예를 들어, 하기를 포함하는 하기의 효과 중 1, 2, 3, 4개 이상을 달성한다: (i) 질환 또는 그와 연관된 증상의 중증도의 감소 또는 개선; (ii) 질환과 연관된 증상의 기간의 감소; (iii) 질환 또는 그와 연관된 증상의 진행에 대한 보호; (iv) 질환 또는 그와 연관된 증상의 퇴행; (v) 질환과 연관된 증상의 발생 또는 시작에 대한 보호; (vi) 질환과 연관된 증상의 재발에 대한 보호; (vii) 대상체의 입원의 감소; (viii) 입원 기간의 감소; (ix) 질환이 있는 대상체의 생존의 증가; (x) 질환과 연관된 증상의 수의 감소; (xi) 또 다른 치료법의 예방적 또는 치료적 효과(들)의 향상, 개선, 보충, 보완 또는 증가. 투여는 제한 없이 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 간내, 복강내 및/또는 이환 조직으로의 국소 전달을 포함하는 다양한 경로에 의해 이루어질 수 있다. NK 세포의 용량은 그들의 체중, 질환 유형 및 상태, 및 요망되는 치료 침해력에 기초하여 주어진 대상체에 대하여 용이하게 결정될 수 있지만, 구현예에 따라, ㎏당 약 105개의 세포 내지 ㎏당 약 1012개의 세포의 범위(예를 들어, 105 내지 107, 107 내지 1010, 1010 내지 1012 및 그 안의 중복 범위)일 수 있다. 일 구현예에서, 용량 증량 섭생법이 사용된다. 몇몇의 구현예에서, 소정의 범위, 예를 들어, 약 1 x 106개 세포/㎏ 내지 약 1 x 108개 세포/㎏의 NK 세포가 투여된다. 구현예에 따라, 다양한 유형의 암 또는 감염 질환이 치료될 수 있다. 본원에 제공되는 다양한 구현예는 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 카포시 육종, 림프종, 위장암, 충수암, 중추신경계 암, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌 종양(성상세포종, 척수 종양, 뇌간 교종, 두개인두종, 상의모세포종, 상의세포종, 수모세포종, 수질상피종을 포함하나 이들에 한정되지 않음), 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 결장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 도관 암종, 자궁내막암, 식도암, 위암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 백혈병, 신장 세포 암, 백혈병, 구강암, 비인두암, 간암, 폐암(비-소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암을 포함하나 이들에 한정되지 않음), 췌장암, 장암, 림프종, 흑색종, 안암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 뇌하수체암, 자궁암 및 질암을 포함하나 이들에 한정되지 않는 하기의 비-제한적인 예의 암의 치료 또는 예방을 포함한다.
또한, 본원에 제공되는 다양한 구현예는 예를 들어, 하기의 속 중 하나 이상으로부터의 박테리아로의 감염을 포함할 수 있는 박테리아 기원의 감염을 포함하나 이들에 한정되지 않는 하기의 비-제한적인 예의 감염성 질환의 치료 또는 예방을 포함한다: 보르데텔라(Bordetella), 보렐리아(Borrelia), 브루셀라(Brucella), 캄필로박터(Campylobacter), 클라미디아(Chlamydia) 및 클라미도필라(Chlamydophila), 클로스트리듐(Clostridium), 코리네박테리움(Corynebacterium), 엔테로코커스(Enterococcus), 에스케리키아(Escherichia), 프란시셀라(Francisella), 해모필루스(Haemophilus), 헬리코박터(Helicobacter), 레지오넬라(Legionella), 렙토스피라(Leptospira), 리스테리아(Listeria), 마이코박테리아(Mycobacterium), 마이코플라스마(Mycoplasma), 나이세리아(Neisseria), 슈도모나스(Pseudomonas), 리켓시아(Rickettsia), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 트레포네마(Treponema), 비브리오(Vibrio) 및 예르시니아(Yersinia), 및 그의 돌연변이체 또는 조합. 몇몇의 구현예에서, 다양한 바이러스 감염, 예컨대 하나 이상의 바이러스, 예컨대 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 엡스테인-바 바이러스, a형 간염 바이러스, b형 간염 바이러스, c형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 1형, 단순 포진 바이러스, 2형, 사이토메갈로바이러스, 에볼라 바이러스, 인간 헤르페스바이러스, 8형, HIV, 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 인간 파필로마바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 공수병 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두-대상포진 바이러스에 의해 야기되는 것들을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 또한, SEQ ID NO. 1 내지 68의 각각의 핵산 또는 아미노산 서열과 비교하여 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%(및 그 안의 범위)의 상동성을 가지며, 또한, 각각의 SEQ ID NO. 1 내지 68과 비교하여 하기를 포함하나 이들에 한정되지 않는 기능 중 하나 이상을 나타내는 핵산 및 아미노산 서열이 본원에 제공된다: (i) 향상된 증식, (ii) 향상된 활성화, (iii) 핵산 및 아미노산 서열에 의해 인코딩되는 수용체를 갖는 NK 세포가 결합하는 리간드를 제시하는 세포에 대한 향상된 세포독성 활성, (iv) 종양 또는 감염 부위로의 향상된 귀소, (v) 감소된 표적외 세포독성 효과, (vi) 면역자극 사이토카인 및 케모카인(IFNg, TNFa, IL-22, CCL3, CCL4 및 CCL5를 포함하나 이들에 한정되지 않음)의 향상된 분비, (vii) 추가의 선천 및 적응 면역 반응을 자극하기 위한 향상된 능력, 및 (viii) 그의 조합.
또한, 몇몇의 구현예에서, 핵산 코드의 축퇴성을 고려하면서, 본원에 개시된 핵산 중 임의의 것에 상응하는 아미노산 서열이 제공된다. 또한, 본원에 명시적으로 개시된 것들과 달라지지만, 기능적 유사성 또는 등가성을 갖는 서열(핵산이든 아미노산이든)도 또한 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 전술한 것은 돌연변이, 절단, 치환 또는 다른 유형의 변형을 포함한다.
몇몇의 구현예에 따라, 세포외 수용체 도메인으로서, 세포외 수용체 도메인이 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드가 NKG2D의 단편인 세포외 수용체 도메인, 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본원에 제공된다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 단편은 SEQ ID NO. 2 또는 3 또는 68의 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 기능적 등가물에 의해 인코딩된다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 CD16을 포함하는 이펙터 도메인을 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 NCR1을 포함하는 이펙터 도메인을 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 NCR2를 포함하는 이펙터 도메인을 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 NCR3을 포함하는 이펙터 도메인을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 4-1BB를 포함하는 추가의 이펙터 도메인 부분을 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 NKG2D 및 CD16으로 구성된 키메라 수용체를 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 NKG2D 및 NCR1로 구성된 키메라 수용체를 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 NKG2D 및 NCR2로 구성된 키메라 수용체를 인코딩한다. 추가의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 CD16 및 선택적으로 4-1BB에 커플링된 NKG2D로 구성된 키메라 수용체를 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, CD16은 구현예에 따라, NCR1에 의해, 일부 구현예에서, NCR2 또는 심지어 NCR3에 의해 대체된다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 예를 들어, 4-1BB와 CD16, NCR1, NCR2 또는 NCR3 중 하나 사이에 GS 링커를 추가로 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 힌지 영역을 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 힌지 영역은 CD8a를 포함한다. 그러나, 추가의 구현예에서, 힌지 영역은 일부 구현예에서, GS9, CD8a/GS3, 절단된 CD8a, GS3 등을 포함하는 하나 이상의 링커를 추가로 포함한다.
몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인은 CD8a 신호 펩티드를 추가로 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 이펙터 도메인은 하나 이상의 헤미-ITAM 서열을 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 DNAX-활성화 단백질 10(DAP10)을 포함하지 않는다. 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체는 ITAM 모티프를 포함하지 않고, 오히려 대안적인 신호전달 영역, 예컨대 ITSM, 헤미-tam 또는 다른 동시-자극 영역을 사용한다.
일 구현예에서, 세포외 수용체 도메인으로서, 세포외 수용체 도메인이 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드가 NKG2D의 단편인 세포외 수용체 도메인, 막횡단 영역으로서, 상기 막횡단 영역이 CD8a를 포함하는 막횡단 영역, 및 이펙터 도메인으로서, 상기 이펙터 도메인이 4-1BB 및 CD3 제타를 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 폴리뉴클레오티드는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 인코딩하는 추가의 작제물과 동시-발현된다.
또한, 몇몇의 구현예에서, 세포외 수용체 도메인으로서, 세포외 수용체 도메인이 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드가 NKG2D의 단편인 세포외 수용체 도메인, 막횡단 영역으로서, 상기 막횡단 영역이 CD8a를 포함하는 막횡단 영역, 및 이펙터 도메인으로서, 상기 이펙터 도메인이 4-1BB 및 2B4 또는 DAP10의 세포내 도메인을 포함하는 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 제2 펩티드를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드는 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5 또는 ULBP6을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 몇몇의 구현예에서, NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 키메라 수용체의 부분은 SEQ ID NO: 1, 2, 3 또는 68과 적어도 80% 상동성을 갖는다.
몇몇의 구현예에서, 제공되는 폴리뉴클레오티드는 mRNA이다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 키메라 수용체의 발현을 위하여 적어도 하나의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된다. 본원에 사용되는 용어 "핵산", "뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"에는 그들의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 데옥시리보뉴클레오티드, 데옥시리보핵산, 리보뉴클레오티드 및 리보핵산 및 그의 폴리머 형태를 포함하여야 하며, 단일- 또는 이중-가닥 형태를 포함한다. 핵산은 자연 발생 핵산, 예컨대 데옥시리보핵산("DNA") 및 리보핵산("RNA"), 및 핵산 유사체를 포함한다. 핵산 유사체는 비-천연 발생 염기, 천연 발생 포스포디에스테르 결합 이외의 다른 뉴클레오티드와의 연결에 참여하는 뉴클레오티드, 또는 포스포디에스테르 결합 이외의 연결을 통해 부착되는 염기를 포함하는 것들을 포함한다. 따라서, 핵산 유사체는 예를 들어, 제한 없이, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로트리에스테르, 포스포르아미데이트, 보라노포스페이트, 메틸포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산(PNA), 잠금-핵산(locked-nucleic acid; LNA) 등을 포함한다. 예를 들어, 이종 핵산 서열에 "작동 가능하게 연결된" 조절 핵산 서열의 맥락에서 본원에 사용되는 용어 "작동 가능하게 연결된"에는 그의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 조절 핵산 서열이 이종 핵산 서열과 기능적 관계 내로 배치되는 것을 의미하여야 한다. IRES의 맥락에서, "에 작동 가능하게 연결된"은 이종 코딩 서열의 번역을 초래하는 mRNA 서열의 중간에서의 내부 리보솜 진입 부위를 함유하는 핵산 서열과 이종 코딩 서열 개시 간의 기능적 연결을 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "벡터"에는 그의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, DNA 또는 RNA 서열(예를 들어, 외래 유전자)이 유전학적으로 엔지니어링된 세포 내로 도입되어, 유전학적으로 엔지니어링된 세포를 형질전환시키고, 도입된 서열의 발현(예를 들어, 전사 및/또는 번역)을 촉진시킬 수 있는 비히클을 지칭하여야 한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 파지 등을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "키메라 수용체"에는 그의 일상적인 의미가 제공되어야 하며, 천연적으로 단일의 단백질 상에서 함께 관찰되지 않는 적어도 2개의 폴리펩티드 도메인을 포함하는 세포-표면 수용체를 지칭하여야 한다. 본원에 사용되는 용어 "키메라 수용체 복합체"는 천연적으로 단일의 단백질 상에서 함께 관찰되지 않는 조합으로, 적어도 2개의 폴리펩티드 도메인을 포함할 수 있는 제1 폴리펩티드를 지칭하며, 제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드, 예를 들어, 어댑터 폴리펩티드, 신호전달 분자 또는 자극 분자와 회합된다. 본원에 개시된 키메라 수용체의 생성 및 이용과 관련된 추가의 용어는 해당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해되며, 또한, 국제 공개 제WO 2014/117121호 및 미국 특허 제7,994,298호에서 찾을 수 있으며, 이의 각각은 본원에 그들 전문이 참조로 포함된다.
또한, 몇몇의 구현예에 따라, 본원에 제공되는 폴리뉴클레오티드 중 임의의 것을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공되며, 폴리뉴클레오티드는 키메라 수용체의 발현을 위하여 적어도 하나의 조절 요소에 선택적으로 작동 가능하게 연결된다. 몇몇의 구현예에서, 벡터는 레트로바이러스이다.
본원에 개시된 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 키메라 수용체를 포함하는 엔지니어링된 자연 살해 세포가 본원에 추가로 제공된다. 몇몇의 구현예에서, 이들 NK 세포는 질환, 예컨대 암 및/또는 감염성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기에 적합하다.
실시예
방법
하기의 실험 방법 및 재료를 하기에 개시된 비-제한적인 실험예에서 사용하였다.
세포주 및 배양 조건
인간 급성 림프모구성 백혈병 세포주 REH, 인간 골육종 세포주 U-2 OS 및 인간 배아 신장 섬유모세포 293T(HEK 293T) 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(ATCC; 미국 버지니아주 머내서스 소재)으로부터 수득하였다. REH 세포를 10% 우태아혈청(FBS; 하이클론(Hyclone), 미국 유타주 로건 소재) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트 시리즈(Roswell Park Memorial Institute series) 1640(RPMI-1640; 집코(Gibco), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)에서 유지하고, 성장시켰다. HEK 293T 및 U-2 OS 세포 둘 모두를 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 둘베코의 변형된 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagles Medium)(DMEM; 하이클론(Hyclone))에서 유지하고 성장시켰다. 모든 포유동물 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션시켰다.
DNA 플라스미드
키메라 수용체 NKG2D-DAP10-CD3ζ를 함유하는 DNA 플라스미드를 이전에 기재된 바와 같이(문헌[Chang et al. Cancer Research, Vol. 73(6): 2013] 참조) 제조하였다. 중첩 연장 중합효소 연쇄 반응에 의한 스플라이싱(SOE-PCR)을 사용하여 개별 도메인을 융합시켜, NKG2D-41BB-CD3ζ 작제물을 형성하였다. 이어서, 상기 작제물을 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV) 레트로바이러스 벡터 내로 삽입하였다(도 3a). NKG2D-CD16 및 NKG2D-CD16-41BB에 대한 작제물을 코돈 최적화시키고, 진스크립트(GenScript)(중국 난징 소재)에 의해 MSCV 벡터(도 3b) 내로 삽입하였다. 작제물의 서열을 DNA 시퀀싱에 의해 확인하였다.
인간 NK 세포의 증량
인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 건강한 성인 공여자로부터의 혈액 시료의 피콜(Ficoll) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. NK 세포를 증량시키기 위하여, PBMC를 막 결합된 IL-15 및 4-1BB 리간드로 유전학적으로 변형된 K562(K562-mb15-41BBL)와 함께 배양하였다. 세포를 2일마다 40IU의 IL-2/㎖를 보충하는 줄기 세포 성장 배지(SCGM; 셀 제닉스(Cell Genix), 독일 프라이부르크 소재)에서 배양하였다.
7일의 배양 후에, NK 세포를 항-CD3 다이나비즈(Dynabeads)(인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)를 사용하여 T-세포 고갈시켰다. 이어서, NK 세포를 2일마다 40 내지 200 IU의 IL-2/㎖을 보충하는 SCGM에서 배양하였다.
레트로바이러스의 생성 및 NK 세포의 형질도입
HEK 293T 세포를 레트로바이러스 패키징 플라스미드로 일시적으로 트랜스펙션시킴으로써 레트로바이러스의 생성을 수행하였다. HEK 293T 세포를 먼저 트랜스펙션 18시간 전에 12 ㎖의 DMEM 중에 2.5Х106개 세포의 농도로 씨딩하였다. 이어서, 세포를 각각의 NKG2D 키메라 수용체를 함유하는 3.5 ㎍의 MSCV 벡터(비-제한적인 작제물이 도 1b, 도 1c, 도 2a 및 도 2b에 개략적으로 예시되어 있음), 3.5 ㎍의 pEQ-PAM3, 및 3.0 ㎍의 pRDF로 트랜스펙션시켰다. 대조군을 위하여, GFP를 함유하는 빈 MSCV 벡터를 사용하였다. X-tremeGENE 9 DNA 트랜스펙션 시약(로슈(Roche), 스위스 바젤 소재)을 트랜스펙션을 위해 사용하였다. DMEM을 트랜스펙션 24시간 후에 조정된 RPMI-1640으로 대체하였다.
NK 세포로의 NKG2D 키메라 수용체 트랜스유전자의 형질도입을 배지의 교환 18시간 후에 행하였다. NK 세포를 먼저 2 ㎖의 조정된 RPMI-1640 중에 0.25Х106개의 세포의 농도로 현탁화시켰다. 이후에, 세포를 레트로넥틴(RetroNectin)(다카라(TaKaRa), 일본 오츠 소재) 코팅된 튜브 내로 씨딩하였다. 레트로바이러스를 함유하는 RPMI-1640(바이러스 상층액)을 HEK 293T 세포 배양물로부터 수거하고, 신선한 조정 배지를 다시 배양물에 첨가하였다. 바이러스 상층액에 200 IU의 IL-2/㎖을 보충하고, 3 ㎖의 바이러스 상층액을 각각의 레트로넥틴 코팅된 튜브(씨딩된 NK 세포 함유) 내로 분배하였다. NK 세포의 생성의 특정 구현예에 따라, 씨딩된 NK 세포를 6회, 신선한 바이러스 배지를 사용하여 12시간마다 1회 형질도입하였다. 이어서, 형질도입된 NK 세포를 마지막 형질도입 48시간 후에 수거하고, 2일마다 200 IU의 IL-2/㎖을 첨가하여, SCGM 중에 배양하였다. 형질도입된 NK 세포를 증량 14 내지 28일 후에 실험을 위해 사용하였다.
유세포분석에 의한 키메라 수용체 발현의 검출
형질도입된 NK 세포를 알부민을 함유하는 인산염-완충 염수로 1회 세척하고, 2 ㎕의 토끼 혈청을 첨가하였다. 이어서, 세포를 암 중에 10분 동안 페리디닌 클로로필(PerCP)-컨쥬게이트된 항-인간 NKG2D 항체(클론 149810; 알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미국 미니애폴리스 소재)로 염색하였다. 대조군에 있어서, 형질도입된 NK 세포를 각각의 PerCP-컨쥬게이트된 IgG 아이소타입 항체로 염색하였다. 모든 NK 세포를 다시 세척하고, 300 ㎕의 0.5% 포름알데히드로 고정한 후, 아큐리(Accuri) C6 유세포분석기(BD, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재)를 사용하여 분석하였다. 데이터를 대응 t-검정을 사용하여 분석하였다.
세포독성 검정
REH 세포를 칼세인 AM 레드-오렌지(red-orange)(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 미국 매사추세츠주 월섬 소재)로 염색하였다. REH 세포를 96-웰 둥근 바닥 플레이트(코스타(CoStar), 미국 뉴욕주 코닝 소재) 내로 씨딩하였다. 이어서, 형질도입된 NK 세포를 다양한 이펙터:표적(E:T) 비로 첨가하였다. 세포 배양물을 37℃에서 CO2 5%로 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 염색된 생존 가능한 표적 세포를 아큐리 C6 유세포분석기를 사용하여 계수하였다. U-2 OS 세포를 96-웰 평편 바닥 백색 플레이트(코스타) 내로 씨딩하고, 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 형질도입된 NK 세포를 상이한 E:T 비에 따라 첨가하였다. 이어서, 세포 배양물을 또 다른 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 분석 이전에, 브라이트-글로(Bright-Glo) 기질(프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 세포에 첨가하였다. 생존 가능한 표적 세포로부터의 발광의 세기를 FLx800 형광 판독기(바이오 테크(Bio Tek), 미국 버몬트주 위누스키 소재)를 사용하여 측정하였다. 발광의 세기와 대조군 간의 차이를 세포독성 백분율로 전환시켰다.
인터페론 감마(IFNγ) 생성 검정
NK 세포에 의해 생성되는 IFNγ의 양을 결정하기 위하여, 이펙터 및 표적 세포를 먼저 96-웰 둥근 바닥 플레이트에서 REH와 함께(1:1의 E:T) 또는 이것 없이, 배양하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 골지플러그(GolgiPlug)(브레펠딘(brefeldin) A; 비디 바이오사이언스즈(BD Biosciences))를 첨가하였다. 또 다시 5시간의 배양 후에, 세포를 피코에리트린(PE)-컨쥬게이트된 항-인간 CD56 항체(클론 MY31, 비디 바이오사이언스즈)로 표지하였다. 세포를 전매 투과화 시약을 사용하여 투과화시키고, 암 중에 40분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 전매 세척 완충제로 세척하였다. 세포내 IFNγ를 45분 동안 알로피코시아닌(APC)-컨쥬게이트된 IFNγ 항체(클론 25723.11; 비디 바이오사이언스즈)로 검출하였다. 이어서, 세포를 고정하고, 아큐리 C6 유세포분석기를 사용하여 분석하였다.
실시예 1 - CD3-제타 함유 NKG2D 작제물
본원에 개시된 바와 같이, 다양한 막횡단 및/또는 신호전달 도메인과 커플링된 NKG2D 및/또는 NKG2D 변이체를 포함하는 다양한 작제물이 제공된다. 본 실험을 행하여, CD3-제타 신호전달 도메인을 포함하는 작제물의 발현 및 세포독성 활성을 평가하였다. 2개의 CD3-제타 작제물을 제조하고, 상기 기재된 방법 및 재료에 따라 시험하였다. 작제물에 따라, 사용되는 방법은 작제물을 생성하고, 발현시키고, 시험하기 위해 필요한 변화를 고려하기 위하여 용이하게 조정될 수 있다. 2개의 작제물은 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 NKG2D-41BB-CD3ζ였다. 참조를 위하여, 도 1a는 내인성 NKG2D를 개략적으로 도시한 것이다. NK 세포에서, NKG2D의 막횡단 영역 사이의 이온성 상호작용은 그의 어댑터 단백질 DAP10과의 회합을 가능하게 한다(문헌[Wu et al., 1999]). 리간드 결합 시에, NKG2D 신호는 DAP10 상에서 관찰되는 신호전달 모티프, YxNM을 통해 전달된다. CD3ζ는 그의 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프(ITAM; 문헌[Lanier, 2008])를 통해 신호를 전달한다. 2개의 실험적 작제물은 도 1b 및 도 1c에 각각 개략적으로 예시되어 있다. 도 1b는 NKG2D-DAP10-CD3ζ를 보여주며, 신호전달은 YxNM 및 ITAM 모티프 둘 모두를 통하여 발생한다. 도 1c는 NKG2D-41BB-CD3ζ 작제물을 보여주며, 이는 CD8a 힌지 영역을 막횡단 도메인으로서, 그리고 4-1BB 및 CD3ζ를 신호전달 도메인으로서 사용한다.
이들 작제물을 효율적으로 발현하는 NK 세포의 능력을 먼저 평가하였다. 건강한 성인 공여자의 PBMC로부터 증량된 NK 세포를 2개의 키메라 수용체 중 하나로 형질도입하였다. 모의-형질도입된 NK 세포를 대조군으로서 사용하였다(GFP만을 함유하는 빈 MSCV 벡터로 형질도입). 키메라 수용체의 존재 및 상대 존재비를 Per-CP 컨쥬게이트된 항-NKG2D 항체로의 NK 세포의 염색을 통해 결정하였다. 도 4a는 모의(좌측 패널), NKG2D-DAP10-CD3ζ(중앙 패널) 또는 NKG2D-41BB-CD3ζ(우측 패널) 작제물로의 형질도입 후의 NKG2D-양성 NK 세포의 백분율과 관련된 대표적인 유세포분석법 데이터를 도시한 것이다. 모의 형질도입된 NK 세포는 사용되는 항체로 NKG2D 발현을 보이지 않은 한편(활성화된 NK 세포 상에서의 천연적으로 높은 NKG2D 발현에도 불구하고, 아이소타입-일치된 비-반응성 항체를 초과하는 염색을 보이지 않음), NKG2D-DAP10-CD3ζ 작제물로 형질도입된 세포의 60% 미만, 및 NKG2D-41BB-CD3ζ로 형질도입된 NK 세포의 80% 초과가 아이소타입-일치된 비-반응성 항체 대조군을 초과하는 NKG2D 발현을 나타내었다. 모든 공여자로부터의 NKG2D 양성 NK 세포의 백분율에 대한 풀링된 데이터는 도 4b에 나타나 있다. 둘 모두의 엔지니어링된 NKG2D 작제물은 모의에 비하여, NKG2D 발현의 상당한 증가를 초래하지만, 2개의 작제물의 발현 백분율 간에는 유의미한 차이가 존재하지 않는다. 도 4c는 NKG2D 작제물을 발현하는 집단 내에서, 세포가 작제물을 발현하는 정도를 나타내는 평균 형광 세기(MFI)에 기초한 발현 데이터를 도시한 것이다(예를 들어, 세포당 다수의 카피의 작제물은 더 큰 MFI를 제공할 것이다). 이러한 척도에 의해, NKG2D-41BB-CD3ζ의 발현은 NKG2D-DAP10-CD3ζ 작제물의 발현보다 유의미하게 더 크다.
종합하여, 이들 데이터는 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따라, 엔지니어링된 작제물이 NK 세포 상에서 성공적으로 발현될 수 있음을 입증한다. 몇몇의 구현예에서, 향상된 작제물의 발현은 특정 작제물로의 NK 세포의 반복된 형질도입에 의해 달성될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 작제물의 성분은 단일의 벡터에서, 또는 대안적으로, 다수의 벡터를 사용하여 세포로 전달될 수 있다. 구현예에 따라, 작제물 그 자체는 향상된 발현을 야기할 수 있으며, 예를 들어, 선형 또는 헤드 투 테일 작제물은 다수의 서브유닛 작제물이 필요로 하는 더 적은 정도의 세포-내 어셈블리 때문에, 증가된 발현을 제공할 수 있다.
또한, NK 세포 상에서 NKG2D 작제물을 성공적으로 발현시키기 위해, NK 세포의 효과적인 신호전달이 표적 세포에서 작용하는 것이 요구된다. 형질도입된 NK 세포의 두 집단의 효력을 평가하기 위해, NK 세포 활성에 민감성인 세포주, REH(현탁 세포) 및 U-2 OS(부착 세포)를 사용하여 세포독성 검정을 수행하였다. 2가지의 E:T 비에서, 독립적인 공여자에 걸친, REH 세포에 대한 상이한 군의 NK 세포의 세포독성 백분율을 요약한 데이터는 도 5A 내지 도 5C에 나타나 있다(오차 막대는 표준 편차를 나타내며; 모든 실험을 3벌로 행한다; n = 3(P <0.001)). 도 5A 내지 도 5C에 도시된 바와 같이, 어느 하나의 NKG2D 키메라 수용체((a) 표지된 화살표로 나타낸 NKG2D-DAP10-CD3ζ 및 (b) 표지된 화살표로 나타낸 NKG2D-41BB-CD3ζ)를 발현하는 NK 세포는 모든 3명의 공여자에 있어서, 모의 NK 세포((c) 표지된 화살표로 나타냄)에 비해 REH에 대하여 유의미하게 더 높은 세포독성을 가졌다. NKG2D-DAP10-CD3ζ-발현 NK 세포의 평균 세포독성 백분율은 91.8% ± 5.8%(1:1 E:T 비) 및 83.9% ± 5.6%(1:2 E:T 비)였다. NKG2D-41BB-CD3ζ로 형질도입된 그들 NK 세포는 유사한 효력을 보였다 - 1:1 E:T 비에서 87.4% ± 6.1% 및 1:2 E:T 비에서 76.2% ± 4.8%. 키메라 수용체-발현 NK 세포는 또한 모의-형질도입된 NK 세포와 비교하는 경우 U-2 OS에 대하여 증가된 세포독성을 보였다(도 6A 내지 도 6C 참조, 도 6A는 (a) 표지된 화살표로 나타낸 NKG2D-DAP10-CD3ζ를 도시한 것이며, 도 6B는 (b) 표지된 화살표로 나타낸 NKG2D-41BB-CD3ζ를 도시한 것이며, 도 6C는 (c) 표지된 화살표로 나타낸 모의 NK 세포를 도시한 것이다).
이들 데이터는 NK 세포가 키메라 수용체 작제물을 발현하도록 엔지니어링될 수 있을 뿐 아니라, 키메라 수용체를 발현하는 그들 세포가 활성화되고, 표적 세포에 대하여 향상된 세포독성 효과를 성공적으로 생성할 수 있다는 증거를 제공한다. 중요한 것은, 이들 데이터가 또한 더 많은 수의 표적 세포(이 실험에서 배가됨)가 존재하는 경우에, 세포 효력의 오직 약간의 감소만이 존재하는 것을 보여준다는 것이다. 이는 임상적 이용의 경우일 것과 같이, 심지어 NK 세포가 표적 세포에 비하여 더 작은 수로 존재하는 경우에도 엔지니어링된 NK 세포의 요망되는 세포독성 효과가 여전히 실현될 수 있는 것을 뒷받침한다. 또한, 이들 데이터는 일부 구현예에 따라, 주어진 NK 세포 상에서의 키메라 수용체 발현의 더 적은 밀도 또는 정도가 반드시 대등하게 감소된 세포독성 효과를 초래하지 않으며, 그들의 더 적은 작제물 발현을 고려하여, NK 세포의 예기치 않은 효능과 연관될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 이들 데이터는 몇몇의 구현예에 따라 달성되는 예기치 않게 향상된 세포독성을 구현한다. 비-엔지니어링된 NK 세포가 세포독성이며, 활성화 시에 유의미한 양의 NKG2D를 발현하지만, 본원에 개시된 엔지니어링된 세포가 세포독성 효과를 이미 상승된 상한으로 고려될 수 있는 것(예를 들어, 고유 NK 세포 세포독성)을 유의미하게 넘어서게 할 수 있는 것은 예기치 못한 것이다.
세포독성 데이터에 추가하여, 다양한 NKG2D 작제물을 발현하는 NK 세포에 의한 인터페론-감마(IFNγ)의 생성을 평가함으로써 NK 세포가 이들 효과를 발휘하는 메커니즘을 시험하였다. IFNγ는 NK 세포에 의해 생성되고 방출되는 주요 사이토카인이며, 이는 대식구를 동원하며, 면역자극 효과를 갖는다. 도 7a는 REH 세포에 의한 자극과 함께 또는 이것 없이, 모의(좌측 패널), NKG2D-DAP10-CD3ζ-발현 NK 세포(중앙 패널) 및 NKG2D-41BB-CD3ζ-발현 NK 세포(우측 패널)에서의 상대적인 IFNγ의 생성량(MFI에 의해 측정)을 보여준다. NK 세포를 세포내 IFNγ에 대한 APC-컨쥬게이트된 항-IFNγ 항체에 의해 염색하였다. 데이터를 대응 t 검정에 의해 분석하였다. 이들 데이터는 3개의 NK 세포의 군의 각각이 자극 없이 유사한 수준의 IFNγ 생성을 갖는 것으로 관찰되며, REH 세포에 의한 자극 후에 증가가 관찰되는 것을 보여준다. 몇몇의 구현예에 대하여 제공되는 바와 같이, NKG2D 작제물을 발현하는 엔지니어링된 NK 세포는 강력한 사이토카인 생성을 야기할 수 있다. 엔지니어링된 NK 세포가 반응하는 표적 세포(본원에서 REH 세포)의 존재는 생화학적 캐스케이드를 진행시키며, 이는 IFNγ 생성 및 궁극적으로 세포독성 효과를 야기한다. 도 7a에 나타낸 바와 같이, NKG2D-41BB-CD3ζ-발현 NK 세포는 자극성 REH 세포의 존재 하에 강력한 IFNγ의 생성을 보여준다. 흥미롭게도, NKG2D-DAP10-CD3ζ-발현 NK 세포는 유사한 정도의 반응을 보이지 못하였다. 이는 REH 세포로의 자극 후에 상이한 군의 NK 세포 간의 IFNγ의 수준을 평가한 도 7b(중간값이 나타나 있으며; 데이터를 비-대응 t 검정에 의해 분석하였음)에서 추가로 입증된다. 모든 IFNγ 실험을 3명의 독립적인 공여자, n = 9를 사용하여 3벌로 행하였다. 도 7b는 NKG2D-DAP10-CD3ζ-발현 NK 세포에 의한 IFNγ 생성이 모의-형질도입된 NK 세포와 유의미하게 상이하지 않았음을 보여준다. 대조적으로, NKG2D-41BB-CD3ζ-발현 NK 세포는 모의-형질도입된 NK 세포에 비하여, IFNγ 생성의 유의미한 증가를 보인다. 그들이 본원에 논의된 바와 같이, 리간드 결합에 반응하는 키메라 수용체에 의한 신호전달이 관심 표적 세포에 대한 세포독성 효과를 생성하는데 필수적인 단계임을 나타내기 때문에, 이들 데이터는 흥미로운 것이다. 그러나, 2개의 상이한 키메라 수용체로 형질도입된 NK 세포 둘 모두가 상대적으로 유사한 세포독성을 나타내지만 반영하는 IFNγ 생성 수준이 존재하지 않기 때문에, 다양한 작제물이 신호전달하는 단일의 경로는 존재하지 않는다. 따라서, 일부 구현예에 따라, 정상적인 NK 세포에 비하여, IFNγ 또는 다른 면역자극 사이토카인의 상승된 생성을 통하여 세포독성 효과를 달성하는 작제물이 제공된다. 그러나, 몇몇의 구현예에서, 증가된 IFNγ의 생성은 반드시 달성되거나 검출되지 않고, 오히려, 주어진 키메라 작제물에 의하여 또 다른 면역자극 경로가 이용되어, 상승된 세포독성 효과를 달성할 수 있다.
실시예 2 - CD16 및 CD16-4-1BB 함유 NKG2D 작제물
발현, 세포독성 및 사이토카인 생성을 평가하기 위하여 추가의 작제물을 생성하였다. 본원에 제공된 바와 같이, 몇몇의 구현예는 CD16 막횡단 및/또는 신호전달 도메인을 사용하는, 절단된 NKG2D(일부 구현예에서, 코돈 최적화됨)를 포함하는 작제물에 관한 것이다. 이러한 실험에서의 평가를 위하여 생성된 작제물은 도 2a 및 도 2b에 개략적으로 나타나 있으며, 이는 a) NKG2D-CD16 및 b) NKG2D-CD16-41BB 키메라 수용체의 구조를 보여준다. 두 키메라 수용체 모두는 CD3ζ 또는 FcRγ 중 어느 하나와 회합하기 위하여 CD16의 막횡단 영역에 의존한다. 이들 작제물을 생성하기 위해 사용되는 플라스미드는 도 3b에 나타나 있다. 상기 논의된 바와 같이, 몇몇의 구현예에서, 사용되는 작제물은 CD3ζ 또는 FcRγ의 내인성 발현에 의존하지만, 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체를 인코딩하는 플라스미드(또는 개별 플라스미드)는 NK 세포에 의한 CD3ζ 및/또는 FcRγ의 발현을 상승시켜, 그에 의해, 세포의 효력을 향상시키도록 구성된다.
상기와 같이, 작제물의 발현 수준을 평가하였다. 도 8a는 모의(좌측 패널), NKG2D-DAP10-CD3ζ-발현 NK 세포(중앙 패널) 및 NKG2D-CD16-발현 NK 세포에 대한 대표적인 유세포분석법 데이터를 도시한 것이다(상이한 기호로 나타낸 3명의 독립적인 공여자로부터의 세포를 사용하여 실험을 행하였다. 데이터를 대응 t 검정에 의해 분석하였다). 도 8b는 NKG2D(및 이에 따라 작제물)를 발현하는 세포의 백분율에 관한 요약 데이터를 보여준다. 예상되는 바와 같이, 모의-트랜스펙션된 NK 세포는 사용되는 항체와 함께, 낮은 수준의 NKG2D 발현을 보인다. 대조적으로, 엔지니어링된 작제물 둘 모두는 유의미하게 향상된 발현을 나타내었으며, NKG2D-CD16-형질도입된 NK 세포는 모의-형질도입된 NK 세포에 비하여 35.8% ± 6.9% 더 큰 발현을 발현하였다. 또한, MFI에 의해 평가되는 바와 같이(도 8c), NKG2D-CD16-형질도입된 NK 세포는 또한, 증가된 작제물의 발현을 나타내었다. 이들 데이터는 작제물이 NK 세포 내로 효율적으로 도입될 수 있으며 발현되는 것을 입증하는데 중요하다.
작제물의 발현이 확립되면, 세포독성 효과를 나타내는 그들의 능력을 평가하였다. 상기 논의된 바와 같이, 3명의 공여자로부터의 NK 세포를 각각 3가지의 E:T 비에서, REH 세포 및 U-2 OS 세포에 대한 세포독성 효과에 대하여 시험하였다(모든 실험을 3벌로 행하였다, n=3). 흥미롭게도, 모의 NK 세포에 비하여 향상된 NKG2D-CD16 작제물의 발현은 증가된 세포독성을 초래하지 않았다(도 9A 내지 도 9C 참조, 오차 막대는 표준 편차를 나타냄). 이전의 실시예에서와 같이, NKG2D-DAP10-CD3ζ-발현 NK 세포((a) 표지된 화살표로 나타냄)는 증가된 세포독성을 나타내지 않았다. U-2 OS 세포에 대한 세포독성에 관하여, NKG2D-CD16((b) 표지된 화살표로 나타냄)은 모의 NK 세포((c) 표지된 화살표로 나타냄)에 비하여 증가된 세포독성을 나타내지 않았다(도 10A 내지 도 10C 참조). 이들 데이터는 특정한 주어진 표적 세포 유형에 대한 세포독성 영향의 정도가 사용되는 NK 작제물과 함께 달라질 수 있는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 특정 작제물은 유효하지 않을 수 있지만, 몇몇의 구현예에서, NK 세포의 집단의 조합이 사용될 수 있으며, 상승적 효과를 나타낸다. 다시 말하면, 일부가 NKG2D-CD16을 발현하며, 일부가 NKG2D-DAP10-CD3ζ를 발현하는 NK 세포의 집단(또는 본원에 개시된 작제물 중 임의의 것의 다른 조합)은 단독의 어느 하나의 하위-집단에 비하여 예기치 않게 향상된 세포독성을 나타낼 수 있다.
다음으로, 인터페론-γ 생성을 측정하여, 트랜스펙션된 NK 세포의 작용 메커니즘을 확인하였다. 다양한 작제물을 발현하는 NK 세포를 REH 세포에 의해 자극하거나, 자극하지 않았으며, IFNγ의 생성을 측정하였다. 이들 데이터는 도 11에 나타나 있다(데이터를 대응 t 검정에 의해 분석하였다). 모든 NK 세포의 군은 자극 없이 유사한 수준의 IFNγ를 가졌으며, REH 세포와의 인큐베이션 후에 증가되었다. NKG2D-CD16-발현 NK 세포는 634 ± 211 MFI의 IFNγ 생성의 증가를 나타내었으며, 이는 모의-형질도입된 NK 세포에 의해 나타나는 증가(423 ± 70 MFI)보다 더 컸다. 그러나, 상기 증가는 2041 ± 411 MFI 증가된 NKG2D-DAP10-CD3ζ-발현 NK 세포에 대하여 관찰되는 증가보다 더 낮았다. 데이터와 일치하게, 몇몇의 구현예에 따라, IFNγ의 생성은 특정 작제물을 발현하는 NK 세포가 나타내는 세포독성 효과와 연관된다.
본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따라, 다수의 신호전달 영역이 사용될 수 있다. 추가의 실험을 행하여, 증량된 NK 세포에서 NKG2D-CD16-41BB의 발현을 평가하였다(실험을 1명의 공여자로부터의 세포를 사용하여 행하였다). 발현 데이터는 도 12a 및 도 12b에 나타나 있다. 도 12a는 4-1BB 신호전달 영역의 첨가가 NKG2D-CD16 작제물에 비하여, NK 세포에 의한 작제물의 발현을 유의미하게 손상시키지 않는 것을 입증하는 유세포분석법 미가공 데이터를 보여준다. 이것은 또한, 시험되는 NK 세포 군의 각각의 표면 상에서의 상대적인 NKG2D 수용체의 양을 보여주는 도 12b의 요약 히스토그램에 반영된다. NKG2D-CD16-41BB는 NKG2D-CD16에 비하여 약간 감소된 MFI를 보이지만, 두 작제물 모두는 모의에 비하여 상승된 발현을 보인다.
세포독성 효과를 표적으로서 REH 및 U-2 OS 세포 둘 모두를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 평가하였다. 도 13A 및 도 13B는 생성된 데이터를 도시한 것이다(오차 막대는 표준 편차를 나타내며; 모든 실험을 3벌로 행하였다, n = 3). 도 13A는 REH 세포에 대한 작제물의 세포독성 효과를 보여준다. 상기 실험과 유사하게, (b) 표지된 화살표로 나타낸 NKG2D-CD16-발현 세포는 (a) 표지된 화살표로 나타낸 모의 NK 세포에 비하여 유의미하게 상승된 세포독성 효과를 보이지 않았다. 대조적으로, ((c) 표지된 화살표로 나타낸) NKG2D-CD16-41BB를 발현하는 NK 세포는 REH 세포에 대하여 향상된 세포독성을 보였다. U-2 OS 세포에 대한 효능에 관하여, NKG2D-CD16 및 NKG2D-CD16-41BB 발현 세포는 둘 모두 향상된 세포독성을 보였으며, NKG2D-CD16-41BB 발현 세포는 더욱 강력한 세포독성 효과를 나타내었다. 이는 몇몇의 구현예에 따라, 신호전달 도메인의 조합의 이용이 형질도입된 NK 세포의 효능의 예기치 않은 향상을 초래할 수 있음을 보여준다. 따라서, 상기 기재된 바와 같이, 몇몇의 구현예는 함께 상승적으로 작용하는 2개 이상의 막횡단/신호전달 도메인을 사용하여, 표적 세포에 대하여 향상된 세포독성을 제공한다.
실시예 3 - 추가의 NKG2D 작제물
다양한 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 이펙터 도메인이 있는 추가의 작제물을 생성하여, 그들의 발현 및 세포독성을 평가하였다. 이러한 실험에서의 평가를 위해 생성된 12개의 작제물은 도 14에 개략적으로 나타나 있다. 이들 변이체 키메라 수용체의 일부는 CD3ζ 또는 FcRγ 중 어느 하나와 회합하기 위하여 CD16 막횡단 영역에 의존한다. 상기 논의된 바와 같이, 몇몇의 구현예에서, 사용되는 작제물은 CD3ζ 또는 FcRγ의 내인성 발현에 의존하지만, 몇몇의 구현예에서, 키메라 수용체를 인코딩하는 플라스미드(또는 개별 플라스미드)는 NK 세포에 의한 CD3ζ 및/또는 FcRγ의 발현을 상승시켜, 그에 의해 세포의 효력을 향상시키도록 구성된다. 상기와 같이, 작제물의 발현 수준을 평가하였다. 모의-트랜스펙션된 NK 세포는 MFI에 의해 평가시 낮은 수준의 NKG2D 발현을 보여준다(도 16a). 대조적으로, 상기 기재된 변이체 NKG2D 작제물로 형질도입된 NK 세포는 다양한 수준의 NKG2D의 발현을 보였으며, 엔지니어링된 변이체 작제물 4 및 9는 NK 세포에서 유의미하게 향상된 발현을 나타내었다. 도 16b는 2명의 공여자의 NK 세포로의 형질도입 후의 변이체 NKG2D 작제물 1, 4, 8, 9에 대한 대표적인 유세포분석법 데이터를 도시한 것이다. 모의-형질도입된 NK 세포에 비하여, 변이체 8- 및 9-형질도입된 NK 세포는 특히 강력한 키메라 수용체의 발현을 보였다. 변이체 작제물 발현은 형질도입 7일 후에, 2명의 공여자의 NK 세포에서 지속되었으며, 변이체 8 및 9는 MFI에 의해 평가시 특히 향상된 수준을 보여준다(도 16c). 이들 데이터는 작제물이 NK 세포 내로 효율적으로 도입될 수 있고, 발현되는 것을 입증하는데 중요하다. 작제물의 발현이 확립되면, 형질도입된 NK 세포에서 세포독성 효과를 전달하는 그들의 능력도 또한 평가하였다. NKG2D 변이체 작제물 4, 8 및 9의 세포독성을 1:1 E:T 비에서의 NK 세포 내로의 형질도입 14일 후에 평가하였다(도 17).
추가의 변이체 작제물을 생성하고, 도 15에 개략적으로 나타내었으며, 이는 다양한 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 이펙터 도메인을 포함하는 키메라 수용체의 구조를 보여준다. 이들 변이체 키메라 수용체의 일부는 리간드 결합 시에 신호전달을 전달하기 위하여 CD3제타 및/또는 또 다른 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인에 의존하지만, 다른 변이체 키메라 수용체는 이량체화를 통하여 전장 CD3제타 분자를 시냅스에 동원하는 CD3제타 막횡단 도메인을 포함한다. 상기와 같이, 작제물의 발현 수준을 평가하였다. MFI에 의해 평가되는 바와 같이(도 18a 및 도 18b), 엔지니어링된 작제물로 형질도입된 NK 세포는 모의 형질도입된 세포에 비하여 증가된 키메라 수용체의 발현을 나타내었다. 1:1의 이펙터:표적 비를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 세포독성 효과를 평가하였다. 도 19a 및 도 19b에 도시된 바와 같이, 엔지니어링된 작제물(특히 변이체 18)로 형질도입된 NK 세포는 모의 대조군에 비하여 향상된 세포독성을 갖는다.
변이체 18이 향상된 세포독성 효과를 동반하는 NK 세포에서 강력한 발현을 나타내기 때문에, CD3제타 막횡단 도메인을 포함하는 일련의 변이체 NKG2D 작제물을 생성하였다. 이들 변이체는 "NK39"로 명명되어 있고, 도 15에 개략적으로 나타나 있다. (낮은 IL-2 조건에서의 4일의 배양과 함께) 공여자 NK 세포로의 트랜스펙션 14일 후에, 형질도입된 NK 세포의 세포독성을 평가하였다. 도 21은 1:1 및 1:2 E:T 비에서, 배양된 REH 세포에 대한 작제물의 세포독성 효과를 보여준다. 엔지니어링된 NK39 작제물을 발현하는 모든 NK 세포는 1:1 E:T 비에서 대조군 NK 세포에 비하여 유의미하게 상승된 세포독성 효과를 나타내었다. 1:2 E:T 비에서 평가되는 경우, 키메라 작제물 16-7, 39-1, 39-2, 39-3 및 39-5는 각각 모의 대조군에 비하여 그들의 각각의 형질도입된 NK 세포의 세포독성 효과를 향상시켰다. 활성화 수용체의 외인성 발현이 NK 세포 아네르기 및 세포사를 야기할 수 있기 때문에, 엔지니어링된 작제물을 2개의 공여자 NK 세포 내로 형질도입하였으며, 21일 후에 생존을 평가하였다. 도 23a 및 도 23b에 도시된 바와 같이, NK39-5 및 NK39-10 형질도입된 세포는 2명의 시험된 공여자에서 NK16보다 더 나은 생존을 보인다.
실시예 4 - NK45 NKG2D 작제물의 평가
본원에 개시된 구현예에 따른 다양한 세포외 도메인, 힌지, 막횡단 도메인 및 세포내 이펙터 도메인을 갖는 추가의 작제물은 도 22에 개략적으로 나타나 있다. 이들 7가지의 작제물에 의해 매개되는 발현, 세포독성, 지속성 및 사이토카인 생성을 실시예 3에 기재된 NK39 작제물 중 3가지(NK39-5, NK39-6, NK39-10) 및 막-결합된 인터류킨 15를 비시스트론적으로 발현하는 NK16의 버전(NK26-8)과 비교하여 이러한 실시예에서 평가하였다. 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따라, 다수의 신호전달 영역이 사용될 수 있다. 이들 변이체 키메라 수용체의 일부는 리간드 결합 시에 신호전달을 전달하기 위하여 CD3제타 및/또는 또 다른 신호전달 도메인(예를 들어, OX40, CD28 및/또는 4-1BB 동시자극 도메인)을 포함하는 이펙터 도메인에 의존하는 한편, 다른 변이체 키메라 수용체는 이량체화를 통하여 전장 CD3제타 분자를 시냅스에 동원하는 CD3제타 막횡단 도메인을 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, 이들 작제물은 추가로 막-결합된 IL15를 동시-발현하도록 구성된다.
상기와 같이, 이들 작제물을 효율적으로 발현하는 NK 세포의 능력을 먼저 평가하였다. 4명의 공여자의 PBMC로부터 증량된 NK 세포를 변이체 작제물(또는 GFP만을 함유하는 빈 MSCV 대조군 벡터)로 형질도입하였으며, NKG2D 발현을 3일 후에 MFI에 의해 평가하였다. 도 24에 도시된 바와 같이, 모의-트랜스펙션된 NK 세포는 상대적으로 낮은 수준의 NKG2D 발현을 보여준다. 대조적으로, 엔지니어링된 변이체 작제물은 유의미하게 향상된 발현을 나타내었으며, NK45-4(NKG2D-OX40-CD3ζ)는 모든 공여자에서 놀랍게도 강력한 발현을 보여준다. OX40는 활성화된 NK 세포에서 발현되지만, 그의 역할은 널리-확립되어 있지 않다. CD28 동시자극 도메인을 함유하는 이펙터 도메인이 있는 변이체 키메라 수용체(NK45-2; NKG2D-CD28-CD3ζ)는 또한, 형질도입 3일 후에 강력한 발현을 보여주었다.
변이체 작제물의 발현이 확립되면, 표적으로서 REH 및 HL60 세포를 사용하여, 상기와 같이 세포독성 효과를 발휘하는 그들의 능력을 평가하였다. 형질도입 14일 후에, 1:1 E:T 비에서 REH 세포(도 25a) 및 HL60 세포(도 25b)에 대하여 4명의 공여자로부터의 NK 세포의 효력을 시험하였다. 도 25a 및 도 25b에 도시된 바와 같이, 엔지니어링된 작제물은 모의 NK 세포에 비하여, 4명의 공여자 모두에서 REH 및 HL60 세포 둘 모두에 대하여 향상된 세포독성을 발휘하였다. 그의 두드러진 발현 프로파일에 더하여, NK45-4를 발현하는 세포(NKG2D-OX40-CD3ζ)는 또한, 모의 대조군 및 시험되는 다른 작제물에 비하여 놀랍게도 상승된 세포독성을 나타내었다. NK45-1 및 NK45-2를 발현하는 NK 세포는 또한, 이들 검정에서 두드러진 세포독성을 보였다. 이들 데이터는 몇몇의 구현예에 따라, 신호전달 도메인의 조합(특히 OX40 동시자극 도메인)의 이용이 형질도입된 NK 세포의 효능의 예기치 않은 향상을 초래할 수 있음을 보여준다. 도 28a 및 도 28b는 다양한 E:T 비(1:2 및 1:4)에서 몇몇의 변이체 작제물로 형질도입되고, 더욱 연장된 기간에 걸쳐 평가되는 NK 세포의 U2OS 세포에 대한 세포독성 활성을 도시한 것이다. 놀랍게도, 45-4 작제물로 형질도입된 NK 세포는 시간 경과를 통하여 세포독성 활성을 유지하는 것으로 보인다. 유리하게는, 이들 실험은 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따라, NKG2D 변이체 작제물이 구현예에 따라, 2 내지 3일, 3 내지 5일, 5 내지 7일, 7 내지 8일, 8 내지 10일, 10 내지 14일, 14 내지 21일 또는 21 내지 50일의 범위(및 종점을 포함하는 열거된 것들 사이의 임의의 범위)일 수 있는 연장된 기간에 걸쳐 예기치 않게 향상된 세포독성을 제공하는 것을 나타낸다. 몇몇의 구현예에서, 훨씬 더 긴 세포독성 효과의 기간이 달성된다.
세포독성 데이터에 추가로, REH 세포로의 자극 후에 그들의 IFNγ, TNFα 및 GM-CSF의 생성을 평가함으로써 NK 세포가 이들 효과를 발휘하는 메커니즘을 시험하였다. 도 26a 내지 도 26c에 도시된 바와 같이, 변이체 작제물의 각각의 발현은 GFP-발현 대조군 NK 세포에 의해 나타나는 IFNγ, TNFα 및 GM-CSF의 생성에 비하여 향상된 사이토카인 분비를 제공하였다. 키메라 수용체 NK45-1은 지속적으로 높은 사이토카인 생성을 매개하였으며, 이러한 작제물이 NK26-8(그것은 힌지 영역에 관해서만 상이함)보다 실질적으로 더 낮은 수준으로 발현하기 때문에 이는 놀라운 것이다. 따라서, 이들 데이터는 자극에 반응하여 강력한 사이토카인 생성을 매개하기 위한, 본원에 개시된 힌지 영역의 예기치 않은 중요성을 보여준다. 또한, NKG2D-OX40-CD3ζ-발현 NK 세포는 또한 IFNγ, TNFα 및 GM-CSF의 상승된 생성을 보여주었다.
활성화 수용체의 외인성 발현이 NK 세포 아네르기 및 세포사를 야기할 수 있기 때문에, 엔지니어링된 작제물을 2명의 공여자 NK 세포 내로 형질도입하였으며, 총 세포 계수를 형질도입 후 7, 14 및 21일에 평가하였다. 놀랍게도, 총 세포 계수가 GFP-발현 대조군 세포와 유사한 수준으로 유지되기 때문에, NK45-4의 예기치 않게 강력한 발현은 배양 중인 감소된 NK 세포 지속성을 희생시키지 않는다(도 27a 및 도 27b). 마찬가지로, 변이체 작제물을 높은 수준으로 발현하는 다른 NK 세포는 형질도입 후 적어도 3주 동안 2명의 공여자에서 계속 증식하였다. 종합하여, 이들 데이터는 본원에 개시된 몇몇의 구현예에 따라, 엔지니어링된 작제물이 NK 세포에서 높은 수준으로 성공적으로 발현되고, 세포독성 효과를 매개할 수 있으며, 추가로 이러한 향상된 발현이 감소된 NK 세포 증식 및/또는 생존을 손상시키지 않는 것을 보여준다.
상기 개시된 구현예의 특정 특징 및 양태의 다양한 조합 또는 하위조합이 이루어질 수 있고, 여전히 본 발명 중 하나 이상에 속하는 것으로 생각된다. 더욱이, 일 구현예와 연관되는 임의의 특정 특징, 양태, 방법, 성질, 특성, 품질, 속성, 요소 등의 본원의 개시내용은 본원에 제시된 모든 다른 구현예에서 사용될 수 있다. 따라서, 개시된 구현예의 다양한 특징 및 양태는 다양한 방식의 개시된 발명을 형성하기 위해 서로 조합되거나 치환될 수 있음을 이해하여야 한다. 이에 따라, 본원에 개시된 본 발명의 범위는 상기 기재된 특정 개시된 구현예에 의해 한정되지 않아야 하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본 발명이 다양한 수정 및 대안의 형태에 영향을 받기 쉽지만, 그 특정 예가 도면에 도시되고 본원에 상세히 기재되어 있다. 그러나, 본 발명은 개시된 특정 형태 또는 방법으로 한정되는 것이 아니라, 반대로, 본 발명은 기재된 다양한 구현예 및 첨부된 청구범위의 취지 및 범위 내에 속하는 모든 수정, 균등물 및 대안을 망라하는 것임을 이해하여야 한다. 본원에 개시된 임의의 방법은 나열된 순서로 수행될 필요는 없다. 본원에 개시된 방법은 실행자가 취하는 특정 행동을 포함하지만; 그들은 명시적으로 또는 암시에 의해 그들 행동의 임의의 제3자의 지시를 포함할 수 있다. 예를 들어, "증량된 NK 세포의 집단을 투여하는 것"과 같은 행동은 "증량된 NK 세포의 집단의 투여를 지시하는 것"을 포함한다. 또한, 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 그룹에 관하여 기재되는 경우, 해당 분야의 숙련자는 본 개시내용이 또한 그에 의해 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 그의 구성원의 하위그룹에 관하여 기재되는 것을 인식할 것이다.
본원에 개시된 범위는 또한 임의의 및 모든 중첩, 하위-범위, 및 그의 조합을 포함한다. "까지", "적어도", "초과", "미만", "사이" 등과 같은 언어는 나열된 수를 포함한다. "약" 또는 "대략"과 같은 용어가 선행하는 수는 나열된 수를 포함한다. 예를 들어, "약 90%"는 "90%"를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 95% 상동성은 참조 서열에 대한 96%, 97%, 98%, 99% 및 100% 상동성을 포함한다. 또한, 서열이 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 "포함하는" 것으로 개시되는 경우, 이러한 참조서열은 다르게 나타내지 않는 한, 서열이 언급된 서열을 "포함하거나", "이로 이루어지거나", 또는 "본질적으로 이로 이루어지는" 것을 포함하여야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> National University of Singapore; Nkarta, Inc
<120> TRUNCATED NKG2D CHIMERIC RECEPTORS AND USES THEREOF IN NATURAL
KILLER CELL IMMUNOTHERAPY
<130> 4459.1144002
<150> 62/477335
<151> 2017-03-27
<150> 62/628774
<151> 2018-02-09
<160> 109
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 645
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Full length NKG2D
<400> 1
gggtggattc gtggtcggag gtctcgacac agctgggaga tgagtgaatt tcataattat 60
aacttggatc tgaagaagag tgatttttca acacgatggc aaaagcaaag atgtccagta 120
gtcaaaagca aatgtagaga aaatgcatct ccattttttt tctgctgctt catcgctgta 180
gccatgggaa tccgtttcat tattatggta acaatatgga gtgctgtatt cctaaactca 240
ttattcaacc aagaagttca aattcccttg accgaaagtt actgtggccc atgtcctaaa 300
aactggatat gttacaaaaa taactgctac caattttttg atgagagtaa aaactggtat 360
gagagccagg cttcttgtat gtctcaaaat gccagccttc tgaaagtata cagcaaagag 420
gaccaggatt tacttaaact ggtgaagtca tatcattgga tgggactagt acacattcca 480
acaaatggat cttggcagtg ggaagatggc tccattctct cacccaacct actaacaata 540
attgaaatgc agaagggaga ctgtgcactc tatgcctcga gctttaaagg ctatatagaa 600
aactgttcaa ctccaaatac gtacatctgc atgcaaagga ctgtg 645
<210> 2
<211> 405
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Truncated NKG2D
<400> 2
ttattcaacc aagaagttca aattcccttg accgaaagtt actgtggccc atgtcctaaa 60
aactggatat gttacaaaaa taactgctac caattttttg atgagagtaa aaactggtat 120
gagagccagg cttcttgtat gtctcaaaat gccagccttc tgaaagtata cagcaaagag 180
gaccaggatt tacttaaact ggtgaagtca tatcattgga tgggactagt acacattcca 240
acaaatggat cttggcagtg ggaagatggc tccattctct cacccaacct actaacaata 300
attgaaatgc agaagggaga ctgtgcactc tatgcctcga gctttaaagg ctatatagaa 360
aactgttcaa ctccaaatac gtacatctgc atgcaaagga ctgtg 405
<210> 3
<211> 405
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Codon Optimized Truncated NKG2D
<400> 3
ctgttcaatc aggaagtcca gatccccctg acagagtctt actgcggccc atgtcccaag 60
aactggatct gctacaagaa caattgttat cagttctttg acgagagcaa gaactggtat 120
gagtcccagg cctcttgcat gagccagaat gcctctctgc tgaaggtgta cagcaaggag 180
gaccaggatc tgctgaagct ggtgaagtcc tatcactgga tgggcctggt gcacatccct 240
acaaacggct cttggcagtg ggaggacggc tccatcctgt ctccaaatct gctgaccatc 300
atcgagatgc agaagggcga ttgcgccctg tacgccagct ccttcaaggg ctatatcgag 360
aactgctcca cacccaatac ctacatctgt atgcagagga ccgtg 405
<210> 4
<211> 63
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> CD8 Signaling Sequence
<400> 4
atggctctgc ccgtcaccgc actgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcacga 60
cca 63
<210> 5
<211> 135
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> CD8 alpha hinge
<400> 5
accacaaccc ctgcaccacg cccccctaca ccagcaccta ccatcgcaag ccagcctctg 60
tccctgcggc cagaggcatg tagaccagca gcaggaggag cagtgcacac aagaggcctg 120
gacttcgcct gcgat 135
<210> 6
<211> 1722
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> CD8 beta
<220>
<221> misc_feature
<222> (674)..(773)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (859)..(958)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 6
atctaggtct tgctgcaccc gcacaaccta caaacagcgt cggggccttc tctgcacctc 60
cagttcccag ctcacctccc tcagtgtcac agccggttac ctttccttcc tccctggggg 120
agggcaagac ttggggcttg ctgactccag gcccagccca gcccggggca cccaggagcc 180
cctcaattgc tactcaaaca gacaagaagc ggcccgagtt agtggccagc tccaccatgc 240
actacacatc ctgacctctc tgagcctcta ctgtcactcg gggtcacaac cctttcctga 300
gcacctcccg gggcaggggg cgatgacaca catgcagctg cctgggggag gccggcggtg 360
tcccctcctt tctggaacgc ggagggtcct ggtgggctct ggaaacgcag cccagacctt 420
tgcaatgcta ggaggatgag ggcggagacc tcgcggtccc caacaccaga ctcccgcagc 480
caccgcgccc ggtcccgccc tccccactgc ccccccagct ccccgaccca ggcgccccgc 540
ccggccagct cctcacccac cccagccgcg actgtctccg ccgagccccc ggggccaggt 600
gtcccgggcg cgccacgatg cggccgcggc tgtggctcct cctggccgcg cagctgacag 660
gtaaggcggc ggcnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 720
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnttgcttt 780
cctcttccag gccggcggag gagagcccgg cttcgtttca tgaaacagta agtgtataac 840
ctgggtgtgg ccttgggann nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 900
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnct 960
tgctgttgtt ttcagatttt acaaatgagc agagaatacg gttttggtgt cctgctacaa 1020
aaagacatcg gtcagtaacg agcacgatgt ggaaaaatga gagaagggac acattcaacc 1080
ctggagagtt caatggctgc tgaagctgcc tgcttttcac tgctgcaagg cctttctgtg 1140
tgtgacgtgc atgggagcaa cttgttcgtg ggtcatcggg aatactaggg agaaggtttc 1200
attgccccca gggcacttca cagagtgtgc tggaggactg agtaagaaat gctgcccatg 1260
ccaccgcttc cggctcctgt gctttccctg aactgggacc tttagtggtg gccatttagc 1320
caccatcttt gcaggttgct ttgccctggt agggcagtaa cattgggtcc tgggtctttc 1380
atggggtgat gctgggctgg ctccctgttg gtcttcccag gctggggctg accttcctcg 1440
cagagaggcc aggtgcaggt tgggaatgag gcttgctgag aggggctgtc cagttcccag 1500
aaggcatatc agtctctgag ggcttccttt ggggccggga acttgcgggt ttgaggatag 1560
gagttcactt catcttctca gctcccattt ctactcttaa gtttctcagc tcccatttct 1620
actctcccat ggcttaatgc ttctttcatt ttctgtttgt tttatacaaa tgtcttagtt 1680
gtaaaaataa agtcccaggt taaagataac aaacgggtcc tg 1722
<210> 7
<211> 2415
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> CD16 alpha
<400> 7
attcttggtg ctgggtggat ccaaatccag gagatggggc aagcatcctg ggatggctga 60
gggcacactc tggcagattc tgtgtgtgtc ctcagatgct cagccacaga cctttgaggg 120
agtaaagggg gcagacccac ccaccttgcc tccaggctct ttccttcctg gtcctgttct 180
atggtggggc tcccttgcca gacttcagac tgagaagtca gatgaagttt caagaaaagg 240
aaattggtgg gtgacagaga tgggtggagg ggctggggaa aggctgttta cttcctcctg 300
tctagtcggt ttggtccctt tagggctccg gatatctttg gtgacttgtc cactccagtg 360
tggcatcatg tggcagctgc tcctcccaac tgctctgcta cttctagttt cagctggcat 420
gcggactgaa gatctcccaa aggctgtggt gttcctggag cctcaatggt acagggtgct 480
cgagaaggac agtgtgactc tgaagtgcca gggagcctac tcccctgagg acaattccac 540
acagtggttt cacaatgaga gcctcatctc aagccaggcc tcgagctact tcattgacgc 600
tgccacagtc gacgacagtg gagagtacag gtgccagaca aacctctcca ccctcagtga 660
cccggtgcag ctagaagtcc atatcggctg gctgttgctc caggcccctc ggtgggtgtt 720
caaggaggaa gaccctattc acctgaggtg tcacagctgg aagaacactg ctctgcataa 780
ggtcacatat ttacagaatg gcaaaggcag gaagtatttt catcataatt ctgacttcta 840
cattccaaaa gccacactca aagacagcgg ctcctacttc tgcagggggc tttttgggag 900
taaaaatgtg tcttcagaga ctgtgaacat caccatcact caaggtttgg cagtgtcaac 960
catctcatca ttctttccac ctgggtacca agtctctttc tgcttggtga tggtactcct 1020
ttttgcagtg gacacaggac tatatttctc tgtgaagaca aacattcgaa gctcaacaag 1080
agactggaag gaccataaat ttaaatggag aaaggaccct caagacaaat gacccccatc 1140
ccatgggggt aataagagca gtagcagcag catctctgaa catttctctg gatttgcaac 1200
cccatcatcc tcaggcctct ctacaagcag caggaaacat agaactcaga gccagatccc 1260
ttatccaact ctcgactttt ccttggtctc cagtggaagg gaaaagccca tgatcttcaa 1320
gcagggaagc cccagtgagt agctgcattc ctagaaattg aagtttcaga gctacacaaa 1380
cactttttct gtcccaaccg ttccctcaca gcaaagcaac aatacaggct agggatggta 1440
atcctttaaa catacaaaaa ttgctcgtgt tataaattac ccagtttaga ggggaaaaaa 1500
aaacaattat tcctaaataa atggataagt agaattaatg gttgaggcag gaccatacag 1560
agtgtgggaa ctgctgggga tctagggaat tcagtgggac caatgaaagc atggctgaga 1620
aatagcaggt agtccaggat agtctaaggg aggtgttccc atctgagccc agagataagg 1680
gtgtcttcct agaacattag ccgtagtgga attaacagga aatcatgagg gtgacgtaga 1740
attgagtctt ccaggggact ctatcagaac tggaccatct ccaagtatat aacgatgagt 1800
cctcttaatg ctaggagtag aaaatggtcc taggaagggg actgaggatt gcggtggggg 1860
gtggggtgga aaagaaagta cagaacaaac cctgtgtcac tgtcccaagt tgctaagtga 1920
acagaactat ctcagcatca gaatgagaaa gcctgagaag aaagaaccaa ccacaagcac 1980
acaggaagga aagcgcagga ggtgaaaatg ctttcttggc cagggtagta agaattagag 2040
gttaatgcag ggactgtaaa accacctttt ctgcttcaat atctaattcc tgtgtagctt 2100
tgttcattgc atttattaaa caaatgttgt ataaccaata ctaaatgtac tactgagctt 2160
cgctgagtta agttatgaaa ctttcaaatc cttcatcatg tcagttccaa tgaggtgggg 2220
atggagaaga caattgttgc ttatgaaaga aagctttagc tgtctctgtt ttgtaagctt 2280
taagcgcaac atttcttggt tccaataaag cattttacaa gatcttgcat gctactctta 2340
gatagaagat gggaaaacca tggtaataaa atatgaatga taaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2400
aaaaaaaaaa aaaaa 2415
<210> 8
<211> 2473
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> CD16 beta
<220>
<221> misc_feature
<222> (211)..(310)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (537)..(636)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (968)..(1067)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 8
aaagatgggt ggagggactg gggaaaggct gtttactccc tcctgtctag tcggcttggt 60
ccctttaggg gtccggatat ctttggtgac ttgtccactc cagtgtggca tcatgtggca 120
gctgctcctc ccaactgctc tgctacttct aggtaagtag gatctccctg gttgagggag 180
aagtttgaga tgccttgggt tcagcagaga nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300
nnnnnnnnnn aagaggcatg aacagtggaa gaccagagag caggtagcaa ggtttccacc 360
agaaacatcc tgattcttgg gaaaattggg ctcctggggc agaggagggc aggggagttt 420
taaactcact ctatgttcta atcactctga tctctgcccc tactcaatat ttgatttact 480
cttttttctt gcagtttcag ctggcatgcg gactggtgag tcagcttcat ggtcttnnnn 540
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 600
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnncact gagagctgag ctcccgggcc 660
tggggtgtct ctgtgtcttt caggctggct gttgctccag gcccctcggt gggtgttcaa 720
ggaggaagac cctattcacc tgaggtgtca cagctggaag aacactgctc tgcataaggt 780
cacatattta cagaatggca aagacaggaa gtattttcat cataattctg acttccacat 840
tccaaaagcc acactcaaag atagcggctc ctacttctgc agggggcttg ttgggagtaa 900
aaatgtgtct tcagagactg tgaacatcac catcactcaa ggtgagacat gtgccaccct 960
ggaatgcnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 1020
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnttt ttcatctctc 1080
cacttctcct aataggtttg gcagtgtcaa ccatctcatc attctctcca cctgggtacc 1140
aagtctcttt ctgcttggtg atggtactcc tttttgcagt ggacacagga ctatatttct 1200
ctgtgaagac aaacatttga agctcaacaa gagactggaa ggaccataaa cttaaatgga 1260
gaaaggaccc tcaagacaaa tgacccccat cccatgggag taataagagc agtggcagca 1320
gcatctctga acatttctct ggatttgcaa ccccatcatc ctcaggcctc tctacaagca 1380
gcaggaaaca tagaactcag agccagatcc tttatccaac tctcgatttt tccttggtct 1440
ccagtggaag ggaaaagccc atgatcttca agcagggaag ccccagtgag tagctgcatt 1500
cctagaaatt gaagtttcag agctacacaa acactttttc tgtcccaacc attccctcac 1560
agtaaaacaa caatacaggc tagggatggt aatcctttaa acatacaaaa attgctcgta 1620
ttataaatta cccagtttag accggaaaaa agaaaataat tattcctaaa caaatggata 1680
agtagaatta atgattgagg caggacccta cagagtgtgg gaactgctgg ggatctagag 1740
aattcagtgg gaccaatgaa agcatggctg agaaatagca gggtagtcca ggagagtcta 1800
agggaggtgt tcccatctga gcccagagat aagggtgtct tcctagaaca ttagccgtag 1860
tggaattaac aggaaatcat gagggtgacg tagaattgag tcttccaggg gactctatca 1920
gaactggacc atttccaagt atataacgat gagccctcta atgctaggag tagcaaatgg 1980
tcctaggaag gggactgagg attggggtgg gggtggggtg gaaaagaaag tacagaacaa 2040
accctgtgtc actgtcccaa gttaagctaa gtgaacagaa ctatctcagc atcagaatga 2100
gaaagcctga gaagaaagaa ccaaccacaa gcacacagga aggaaagcgc aggaggtgaa 2160
aatgctttct tggccagggt agtaagaatt agaggttaat gcagggactg taaaaccacc 2220
ttttctgctt caatgtctag ttcctgtata gctttgttca ttgcatttat taaacaaatg 2280
ttgtataacc aatactaaat gtactactga gcttcactga gttacgctgt gaaactttca 2340
aatccttctt catgtcagtt ccaatgaggt ggggatggag aagacaattg ttgcttatga 2400
aaaaaagctt tagctgtctc tgttttgtaa gctttcagtg caacatttct tggttccaat 2460
aaagcatttt aca 2473
<210> 9
<211> 370
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 2B4
<400> 9
Met Leu Gly Gln Val Val Thr Leu Ile Leu Leu Leu Leu Leu Lys Val
1 5 10 15
Tyr Gln Gly Lys Gly Cys Gln Gly Ser Ala Asp His Val Val Ser Ile
20 25 30
Ser Gly Val Pro Leu Gln Leu Gln Pro Asn Ser Ile Gln Thr Lys Val
35 40 45
Asp Ser Ile Ala Trp Lys Lys Leu Leu Pro Ser Gln Asn Gly Phe His
50 55 60
His Ile Leu Lys Trp Glu Asn Gly Ser Leu Pro Ser Asn Thr Ser Asn
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Phe Ile Val Lys Asn Leu Ser Leu Leu Ile Lys Ala
85 90 95
Ala Gln Gln Gln Asp Ser Gly Leu Tyr Cys Leu Glu Val Thr Ser Ile
100 105 110
Ser Gly Lys Val Gln Thr Ala Thr Phe Gln Val Phe Val Phe Glu Ser
115 120 125
Leu Leu Pro Asp Lys Val Glu Lys Pro Arg Leu Gln Gly Gln Gly Lys
130 135 140
Ile Leu Asp Arg Gly Arg Cys Gln Val Ala Leu Ser Cys Leu Val Ser
145 150 155 160
Arg Asp Gly Asn Val Ser Tyr Ala Trp Tyr Arg Gly Ser Lys Leu Ile
165 170 175
Gln Thr Ala Gly Asn Leu Thr Tyr Leu Asp Glu Glu Val Asp Ile Asn
180 185 190
Gly Thr His Thr Tyr Thr Cys Asn Val Ser Asn Pro Val Ser Trp Glu
195 200 205
Ser His Thr Leu Asn Leu Thr Gln Asp Cys Gln Asn Ala His Gln Glu
210 215 220
Phe Arg Phe Trp Pro Phe Leu Val Ile Ile Val Ile Leu Ser Ala Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Thr Leu Ala Cys Phe Cys Val Trp Arg Arg Lys Arg Lys
245 250 255
Glu Lys Gln Ser Glu Thr Ser Pro Lys Glu Phe Leu Thr Ile Tyr Glu
260 265 270
Asp Val Lys Asp Leu Lys Thr Arg Arg Asn His Glu Gln Glu Gln Thr
275 280 285
Phe Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Ser Met Ile Gln Ser Gln Ser
290 295 300
Ser Ala Pro Thr Ser Gln Glu Pro Ala Tyr Thr Leu Tyr Ser Leu Ile
305 310 315 320
Gln Pro Ser Arg Lys Ser Gly Ser Arg Lys Arg Asn His Ser Pro Ser
325 330 335
Phe Asn Ser Thr Ile Tyr Glu Val Ile Gly Lys Ser Gln Pro Lys Ala
340 345 350
Gln Asn Pro Ala Arg Leu Ser Arg Lys Glu Leu Glu Asn Phe Asp Val
355 360 365
Tyr Ser
370
<210> 10
<211> 279
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DAP10
<400> 10
atgatccatc tgggtcacat cctcttcctg cttttgctcc cagtggctgc agctcagacg 60
actccaggag agagatcatc actccctgcc ttttaccctg gcacttcagg ctcttgttcc 120
ggatgtgggt ccctctctct gccgctcctg gcaggcctcg tggctgctga tgcggtggca 180
tcgctgctca tcgtgggggc ggtgttcctg tgcgcacgcc cacgccgcag ccccgcccaa 240
gatggcaaag tctacatcaa catgccaggc aggggctga 279
<210> 11
<211> 575
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DAP12
<400> 11
agacttcctc cttcacttgc ctggacgctg cgccacatcc caccggccct tacactgtgg 60
tgtccagcag catccggctt catgggggga cttgaaccct gcagcaggct cctgctcctg 120
cctctcctgc tggctgtaag tgattgcagt tgctctacgg tgagcccggg cgtgctggca 180
gggatcgtga tgggagacct ggtgctgaca gtgctcattg ccctggccgt gtacttcctg 240
ggccggctgg tccctcgggg gcgaggggct gcggaggcag cgacccggaa acagcgtatc 300
actgagaccg agtcgcctta tcaggagctc cagggtcaga ggtcggatgt ctacagcgac 360
ctcaacacac agaggccgta ttacaaatga gcccgaatca tgacagtcag caacatgata 420
cctggatcca gccattcctg aagcccaccc tgcacctcat tccaactcct accgcgatac 480
agacccacag agtgccatcc ctgagagacc agaccgctcc ccaatactct cctaaaataa 540
acatgaagca caaaaacaaa aaaaaaaaaa aaaaa 575
<210> 12
<211> 126
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> 4-1BB
<400> 12
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120
gaactg 126
<210> 13
<211> 339
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> CD3-zeta
<400> 13
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgctaa 339
<210> 14
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Canonical hemi-tam
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(5)
<223> X = any amino acid
<400> 14
Asp Gly Tyr Xaa Xaa Leu
1 5
<210> 15
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> ITSM Motif
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N = S or T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> x = any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(5)
<223> x = any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> N = L or I
<400> 15
Asn Xaa Tyr Xaa Xaa Asn
1 5
<210> 16
<211> 614
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Membrane-bound IL15
<400> 16
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgaactggg tgaatgtaat aagtgatttg aaaaaaattg aagatcttat tcaatctatg 120
catattgatg ctactttata tacggaaagt gatgttcacc ccagttgcaa agtaacagca 180
atgaagtgct ttctcttgga gttacaagtt atttcacttg agtccggaga tgcaagtatt 240
catgatacag tagaaaatct gatcatccta gcaaacaaca gtttgtcttc taatgggaat 300
gtaacagaat ctggatgcaa agaatgtgag gaactggagg aaaaaaatat taaagaattt 360
ttgcagagtt ttgtacatat tgtccaaatg ttcatcaaca cttctaccac gacgccagcg 420
ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gcgtcgcagc ccctgtccct gcgcccagag 480
gcgtgccggc cagcggcggg gggcgcagtg cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat 540
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggtatca 600
ccctttactg ctaa 614
<210> 17
<211> 204
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Membrane-bound IL15
<400> 17
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys
20 25 30
Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr
35 40 45
Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe
50 55 60
Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile
65 70 75 80
His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser
85 90 95
Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu
100 105 110
Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val
115 120 125
Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
130 135 140
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
145 150 155 160
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
165 170 175
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
180 185 190
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
195 200
<210> 18
<211> 1140
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NKG2D/CD8a/4-1BB/CD3z
<220>
<221> misc_feature
<223> NKG2D/CD8a/4-1BB/CD3z (aka NK16)
<400> 18
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacatacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt 660
atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag aaactcctgt atatattcaa acaaccattt 720
atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa 780
gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac 840
cagcagggcc agaaccagct ctataacgag ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat 900
gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac 960
cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag 1020
attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc aaggggcacg atggccttta ccagggtctc 1080
agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc cttcacatgc aggccctgcc ccctcgctaa 1140
<210> 19
<211> 379
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino acid sequence of NKG2D/CD8a/4-1BB/CD3z
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino acid sequence of NKG2D/CD8a/4-1BB/CD3z (aka NK16)
<400> 19
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
195 200 205
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
210 215 220
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
225 230 235 240
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
245 250 255
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
260 265 270
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
275 280 285
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
290 295 300
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
305 310 315 320
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
325 330 335
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
340 345 350
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
355 360 365
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
370 375
<210> 20
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino acid for NCR1 TM/IC
<400> 20
Met Gly Leu Ala Phe Leu Val Leu Val Ala Leu Val Trp Phe Leu Val
1 5 10 15
Glu Asp Trp Leu Ser Arg Lys Arg Thr Arg Glu Arg Ala Ser Arg Ala
20 25 30
Ser Thr Trp Glu Gly Arg Arg Arg Leu Asn Thr Gln Thr Leu
35 40 45
<210> 21
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Full length NCR2
<400> 21
Met Ala Trp Arg Ala Leu His Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Gly Ser Gln Ala Gln Ser Lys Ala Gln Val Leu Gln Ser Val Ala
20 25 30
Gly Gln Thr Leu Thr Val Arg Cys Gln Tyr Pro Pro Thr Gly Ser Leu
35 40 45
Tyr Glu Lys Lys Gly Trp Cys Lys Glu Ala Ser Ala Leu Val Cys Ile
50 55 60
Arg Leu Val Thr Ser Ser Lys Pro Arg Thr Met Ala Trp Thr Ser Arg
65 70 75 80
Phe Thr Ile Trp Asp Asp Pro Asp Ala Gly Phe Phe Thr Val Thr Met
85 90 95
Thr Asp Leu Arg Glu Glu Asp Ser Gly His Tyr Trp Cys Arg Ile Tyr
100 105 110
Arg Pro Ser Asp Asn Ser Val Ser Lys Ser Val Arg Phe Tyr Leu Val
115 120 125
Val Ser Pro Ala Ser Ala Ser Thr Gln Thr Ser Trp Thr Pro Arg Asp
130 135 140
Leu Val Ser Ser Gln Thr Gln Thr Gln Ser Cys Val Pro Pro Thr Ala
145 150 155 160
Gly Ala Arg Gln Ala Pro Glu Ser Pro Ser Thr Ile Pro Val Pro Ser
165 170 175
Gln Pro Gln Asn Ser Thr Leu Arg Pro Gly Pro Ala Ala Pro Ile Ala
180 185 190
Leu Val Pro Val Phe Cys Gly Leu Leu Val Ala Lys Ser Leu Val Leu
195 200 205
Ser Ala Leu Leu Val Trp Trp Gly Asp Ile Trp Trp Lys Thr Met Met
210 215 220
Glu Leu Arg Ser Leu Asp Thr Gln Lys Ala Thr Cys His Leu Gln Gln
225 230 235 240
Val Thr Asp Leu Pro Trp Thr Ser Val Ser Ser Pro Val Glu Arg Glu
245 250 255
Ile Leu Tyr His Thr Val Ala Arg Thr Lys Ile Ser Asp Asp Asp Asp
260 265 270
Glu His Thr Leu
275
<210> 22
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> NCR3 TM/IC domains
<400> 22
Ala Gly Thr Val Leu Leu Leu Arg Ala Gly Phe Tyr Ala Val Ser Phe
1 5 10 15
Leu Ser Val Ala Val Gly Ser Thr Val Tyr Tyr Gln Gly Lys Cys Leu
20 25 30
Thr Trp Lys Gly Pro Arg Arg Gln Leu Pro Ala Val Val Pro Ala Pro
35 40 45
Leu Pro Pro Pro Cys Gly Ser Ser Ala His Leu Leu Pro Pro Val Pro
50 55 60
Gly Gly
65
<210> 23
<211> 741
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NKG2D/CD16
<400> 23
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgcccgc 60
cccctgttca accaggaagt gcagatcccc ctgaccgagt cctattgtgg cccttgccct 120
aagaattgga tttgctataa aaacaactgc taccagttct ttgacgagtc taagaattgg 180
tatgagtccc aggcctcttg tatgagccag aacgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cccacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctccatcc tgtctcctaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgca gcacacccaa tacctacatc tgtatgcagc ggacagtgac cacaacccca 480
gcacccaggc cccctacacc tgcaccaacc atcgcaagcc agccactgtc cctgaggcct 540
gaggcatgta ggccagcagc aggaggagca gtgcacacac ggggcctgga cttcgcctgc 600
gatgtgagct tttgtctggt catggtgctg ctgttcgccg tggataccgg cctgtatttt 660
tccgtgaaga caaatatccg gtctagcacc agagactgga aggatcacaa gttcaaatgg 720
aggaaggacc cacaggacaa g 741
<210> 24
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> NKG2D/CD16
<400> 24
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Val Ser Phe Cys Leu Val Met
195 200 205
Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr
210 215 220
Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp Lys Asp His Lys Phe Lys Trp
225 230 235 240
Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys
245
<210> 25
<211> 870
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> CD8/NKG2DOpt/CD8a/CD16 TM/IC/4-1BB
<400> 25
atggctctgc ccgtcaccgc actgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcacga 60
ccactgttca atcaggaagt ccagatcccc ctgacagagt cttactgcgg cccatgtccc 120
aagaactgga tctgctacaa gaacaattgt tatcagttct ttgacgagag caagaactgg 180
tatgagtccc aggcctcttg catgagccag aatgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cctacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctccatcc tgtctccaaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgct ccacacccaa tacctacatc tgtatgcaga ggaccgtgac cacaacccct 480
gcaccacgcc cccctacacc agcacctacc atcgcaagcc agcctctgtc cctgcggcca 540
gaggcatgta gaccagcagc aggaggagca gtgcacacaa gaggcctgga cttcgcctgc 600
gatgtgagct tttgtctggt catggtgctg ctgttcgccg tggataccgg cctgtacttt 660
tccgtgaaga caaatatcag gtctagcacc cgcgactgga aggatcacaa gtttaagtgg 720
cggaaggacc ctcaggataa gaagcggggc agaaagaagc tgctgtatat cttcaagcag 780
cccttcatgc ggcccgtgca gacaacccag gaggaagacg gctgctcatg tagatttcct 840
gaagaagaag aagggggctg tgaactgtaa 870
<210> 26
<211> 289
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> CD8/NKG2DOpt/CD8a/CD16 TM/IC/4-1BB
<400> 26
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Val Ser Phe Cys Leu Val Met
195 200 205
Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr
210 215 220
Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp Lys Asp His Lys Phe Lys Trp
225 230 235 240
Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr
245 250 255
Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu
260 265 270
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
275 280 285
Leu
<210> 27
<211> 741
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NKG2D/NCR1
<400> 27
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgcccgc 60
cctctgttca accaggaagt gcagatccct ctgaccgaaa gctattgcgg accttgccct 120
aagaattgga tttgctataa aaacaactgc taccagttct ttgacgagtc taagaattgg 180
tatgagtctc aggccagctg tatgtcccag aacgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cccacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctctatcc tgagccctaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgca gcacacccaa tacctacatc tgtatgcaga ggacagtgac cacaacccca 480
gcaccccgcc cccctacacc tgcaccaacc atcgcaagcc agccactgtc cctgcggcct 540
gaggcctgca gaccagcagc aggaggagca gtgcacaccc ggggcctgga cttcgcctgt 600
gatatgggcc tggcctttct ggtgctggtg gccctggtgt ggtttctggt ggaggattgg 660
ctgtcccgga agagaacaag ggagagggcc tcccgggcct ctacctggga aggaagaagg 720
agactgaaca cccagacact g 741
<210> 28
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> NKG2D/NCR1
<400> 28
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Met Gly Leu Ala Phe Leu Val
195 200 205
Leu Val Ala Leu Val Trp Phe Leu Val Glu Asp Trp Leu Ser Arg Lys
210 215 220
Arg Thr Arg Glu Arg Ala Ser Arg Ala Ser Thr Trp Glu Gly Arg Arg
225 230 235 240
Arg Leu Asn Thr Gln Thr Leu
245
<210> 29
<211> 801
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NKG2D/NCR3
<400> 29
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccaga 60
cccctgttca accaggaggt gcagattccc ctgacagaaa gctattgtgg cccttgccct 120
aaaaattgga tttgctataa aaacaactgc taccagttct ttgacgagtc taagaattgg 180
tatgagtctc aggccagctg tatgtcccag aacgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cctacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctctatcc tgagcccaaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgca gcacacccaa tacctacatc tgtatgcagc ggacagtgac cacaacccca 480
gcacccagac cccctacacc tgcaccaacc atcgccagcc agccactgtc cctgaggccc 540
gaggcatgca ggcctgcagc aggaggcgcc gtgcacacaa ggggcctgga ctttgcctgt 600
gatgcaggaa ccgtgctgct gctgagagca ggcttctatg ccgtgtcctt tctgtctgtg 660
gccgtgggct ccacagtgta ctatcagggc aagtgcctga cctggaaggg cccacggaga 720
cagctgcccg ccgtggtgcc cgcccctctg ccaccccctt gtggcagtag cgcccacctg 780
ctgccacccg tgcccggagg a 801
<210> 30
<211> 267
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> NKG2D/NCR3
<400> 30
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ala Gly Thr Val Leu Leu Leu
195 200 205
Arg Ala Gly Phe Tyr Ala Val Ser Phe Leu Ser Val Ala Val Gly Ser
210 215 220
Thr Val Tyr Tyr Gln Gly Lys Cys Leu Thr Trp Lys Gly Pro Arg Arg
225 230 235 240
Gln Leu Pro Ala Val Val Pro Ala Pro Leu Pro Pro Pro Cys Gly Ser
245 250 255
Ser Ala His Leu Leu Pro Pro Val Pro Gly Gly
260 265
<210> 31
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> N is an integer indicating the number of GGGGS repeated
<400> 31
Gly Gly Gly Gly Ser Asn
1 5
<210> 32
<211> 60
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> GS3/CD8a
<400> 32
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr
1 5 10 15
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
20 25 30
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
35 40 45
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
50 55 60
<210> 33
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> GS9
<400> 33
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> GS3
<400> 34
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 35
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 2B4 ICR
<400> 35
Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Lys Gln Ser Glu Thr Ser Pro Lys Glu
1 5 10 15
Phe Leu Thr Ile Tyr Glu Asp Val Lys Asp Leu Lys Thr Arg Arg Asn
20 25 30
His Glu Gln Glu Gln Thr Phe Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Ser
35 40 45
Met Ile Gln Ser Gln Ser Ser Ala Pro Thr Ser Gln Glu Pro Ala Tyr
50 55 60
Thr Leu Tyr Ser Leu Ile Gln Pro Ser Arg Lys Ser Gly Ser Arg Lys
65 70 75 80
Arg Asn His Ser Pro Ser Phe Asn Ser Thr Ile Tyr Glu Val Ile Gly
85 90 95
Lys Ser Gln Pro Lys Ala Gln Asn Pro Ala Arg Leu Ser Arg Lys Glu
100 105 110
Leu Glu Asn Phe Asp Val Tyr Ser
115 120
<210> 36
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> 2B4 ICR
<400> 36
tggaggagga aaaggaagga gaaacagagc gagacctccc ctaaggagtt cctgaccatc 60
tacgaggacg tgaaggacct gaagaccagg aggaaccacg agcaggaaca gacctttcct 120
ggcggaggca gcaccatcta cagcatgatc cagagccaga gcagcgcccc taccagccaa 180
gagcctgcct acaccctgta cagcctgatc cagcccagca ggaaaagcgg ctccaggaag 240
aggaaccaca gccccagctt caacagcacc atctatgagg tgatcggcaa gagccagccc 300
aaggcccaga accctgccag gctgtccagg aaggagctgg agaacttcga cgtgtacagc 360
<210> 37
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> NKp80 ICR
<400> 37
Met Gln Asp Glu Asp Gly Tyr Met Thr Leu Asn Val Gln Ser Lys Lys
1 5 10 15
Arg Ser Ser Ala Gln Thr Ser Gln Leu Thr Phe Lys Asp Tyr Ser Val
20 25 30
Thr Leu His Trp Tyr Lys
35
<210> 38
<211> 114
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NKp80 ICR
<400> 38
atgcaggatg aggacggcta tatgaccctg aacgtccagt ccaagaagag gtccagcgct 60
cagaccagcc agctgacctt caaggactac tccgtgaccc tgcactggta caag 114
<210> 39
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> B2Ad N-term ECD
<400> 39
Met Gly Gln Pro Gly Asn Gly Ser Ala Phe Leu Leu Ala Pro Asn Arg
1 5 10 15
Ser His Ala Pro Asp His Asp Val Thr Gln Gln Arg Asp Glu
20 25 30
<210> 40
<211> 90
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> B2 AdR N-term ECD
<400> 40
atggggcaac ccgggaacgg cagcgccttc ttgctggcac ccaatagaag ccatgcgccg 60
gaccacgacg tcacgcagca aagggacgag 90
<210> 41
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> B2 AdR TM helix
<400> 41
Val Trp Val Val Gly Met Gly Ile Val Met Ser Leu Ile Val Leu Ala
1 5 10 15
Ile Val Phe Gly Asn Val Leu Val Ile Thr Ala Ile Ala Lys Phe Glu
20 25 30
Arg
<210> 42
<211> 99
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> B2AdR TM helix
<400> 42
gtgtgggtgg tgggcatggg catcgtcatg tctctcatcg tcctggccat cgtgtttggc 60
aatgtgctgg tcatcacagc cattgccaag ttcgagcgt 99
<210> 43
<211> 924
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_1
<400> 43
gccgccacca tggctctgcc cgtcaccgca ctgctgctgc ctctggctct gctgctgcac 60
gccgcacgac cactgttcaa tcaggaagtc cagatccccc tgacagagtc ttactgcggc 120
ccatgtccca agaactggat ctgctacaag aacaattgtt atcagttctt tgacgagagc 180
aagaactggt atgagtccca ggcctcttgc atgagccaga atgcctctct gctgaaggtg 240
tacagcaagg aggaccagga tctgctgaag ctggtgaagt cctatcactg gatgggcctg 300
gtgcacatcc ctacaaacgg ctcttggcag tgggaggacg gctccatcct gtctccaaat 360
ctgctgacca tcatcgagat gcagaagggc gattgcgccc tgtacgccag ctccttcaag 420
ggctatatcg agaactgctc cacacccaat acctacatct gtatgcagag gaccgtgggt 480
ggcggtggct cgggcggtgg tgggtcgggt ggcggcggat ctaccacaac ccctgcacca 540
cgccccccta caccagcacc taccatcgca agccagcctc tgtccctgcg gccagaggca 600
tgtagaccag cagcaggagg agcagtgcac acaagaggcc tggacttcgc ctgcgatgtg 660
agcttttgtc tggtcatggt gctgctgttc gccgtggata ccggcctgta cttttccgtg 720
aagacaaata tcaggtctag cacccgcgac tggaaggatc acaagtttaa gtggcggaag 780
gaccctcagg ataagaagcg gggcagaaag aagctgctgt atatcttcaa gcagcccttc 840
atgcggcccg tgcagacaac ccaggaggaa gacggctgct catgtagatt tcctgaagaa 900
gaagaagggg gctgtgaact gtaa 924
<210> 44
<211> 789
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_2
<400> 44
gccgccacca tggctctgcc cgtcaccgca ctgctgctgc ctctggctct gctgctgcac 60
gccgcacgac cactgttcaa tcaggaagtc cagatccccc tgacagagtc ttactgcggc 120
ccatgtccca agaactggat ctgctacaag aacaattgtt atcagttctt tgacgagagc 180
aagaactggt atgagtccca ggcctcttgc atgagccaga atgcctctct gctgaaggtg 240
tacagcaagg aggaccagga tctgctgaag ctggtgaagt cctatcactg gatgggcctg 300
gtgcacatcc ctacaaacgg ctcttggcag tgggaggacg gctccatcct gtctccaaat 360
ctgctgacca tcatcgagat gcagaagggc gattgcgccc tgtacgccag ctccttcaag 420
ggctatatcg agaactgctc cacacccaat acctacatct gtatgcagag gaccgtgggt 480
ggcggtggct cgggcggtgg tgggtcgggt ggcggcggat ctgtgagctt ttgtctggtc 540
atggtgctgc tgttcgccgt ggataccggc ctgtactttt ccgtgaagac aaatatcagg 600
tctagcaccc gcgactggaa ggatcacaag tttaagtggc ggaaggaccc tcaggataag 660
aagcggggca gaaagaagct gctgtatatc ttcaagcagc ccttcatgcg gcccgtgcag 720
acaacccagg aggaagacgg ctgctcatgt agatttcctg aagaagaaga agggggctgt 780
gaactgtaa 789
<210> 45
<211> 744
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_3
<400> 45
gccgccacca tggctctgcc cgtcaccgca ctgctgctgc ctctggctct gctgctgcac 60
gccgcacgac cactgttcaa tcaggaagtc cagatccccc tgacagagtc ttactgcggc 120
ccatgtccca agaactggat ctgctacaag aacaattgtt atcagttctt tgacgagagc 180
aagaactggt atgagtccca ggcctcttgc atgagccaga atgcctctct gctgaaggtg 240
tacagcaagg aggaccagga tctgctgaag ctggtgaagt cctatcactg gatgggcctg 300
gtgcacatcc ctacaaacgg ctcttggcag tgggaggacg gctccatcct gtctccaaat 360
ctgctgacca tcatcgagat gcagaagggc gattgcgccc tgtacgccag ctccttcaag 420
ggctatatcg agaactgctc cacacccaat acctacatct gtatgcagag gaccgtggtg 480
agcttttgtc tggtcatggt gctgctgttc gccgtggata ccggcctgta cttttccgtg 540
aagacaaata tcaggtctag cacccgcgac tggaaggatc acaagtttaa gtggcggaag 600
gaccctcagg ataagaagcg gggcagaaag aagctgctgt atatcttcaa gcagcccttc 660
atgcggcccg tgcagacaac ccaggaggaa gacggctgct catgtagatt tcctgaagaa 720
gaagaagggg gctgtgaact gtaa 744
<210> 46
<211> 1164
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_4
<400> 46
gccgccacca tggccctgcc tgtgacagcc ctgctgctgc ctctggctct gctgctgcac 60
gctgccagac ccttattcaa ccaagaagtt caaattccct tgaccgaaag ttactgtggc 120
ccatgtccta aaaactggat atgttacaaa aataactgct accaattttt tgatgagagt 180
aaaaactggt atgagagcca ggcttcttgt atgtctcaaa atgccagcct tctgaaagta 240
tacagcaaag aggaccagga tttacttaaa ctggtgaagt catatcattg gatgggacta 300
gtacacattc caacaaatgg atcttggcag tgggaagatg gctccattct ctcacccaac 360
ctactaacaa taattgaaat gcagaaggga gactgtgcac tctatgcctc gagctttaaa 420
ggctatatag aaaactgttc aactccaaat acgtacatct gcatgcaaag gactgtgacc 480
acaacccccg ctcccagacc tcctacccct gcccctacaa tcgccagcca gcccctgagc 540
ctgagacccg aagcctgtag acctgctgcc ggaggcgctg tgcacacaag aggcctggac 600
ttcgcctgcg atatctatat ctgggcccct ctggctggaa cctgtggcgt gctgctgctg 660
agcctggtga ttaccaagag gggcaggaag aagctgctgt acatcttcaa gcagcctttc 720
atgaggcccg tgcaaaccac ccaggaggag gacggctgca gctgcagatt ccctgaggag 780
gaggagggcg gatgcgagct gtggaggagg aaaaggaagg agaaacagag cgagacctcc 840
cctaaggagt tcctgaccat ctacgaggac gtgaaggacc tgaagaccag gaggaaccac 900
gagcaggaac agacctttcc tggcggaggc agcaccatct acagcatgat ccagagccag 960
agcagcgccc ctaccagcca agagcctgcc tacaccctgt acagcctgat ccagcccagc 1020
aggaaaagcg gctccaggaa gaggaaccac agccccagct tcaacagcac catctatgag 1080
gtgatcggca agagccagcc caaggcccag aaccctgcca ggctgtccag gaaggagctg 1140
gagaacttcg acgtgtacag ctga 1164
<210> 47
<211> 1155
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_5
<400> 47
gccgccacca tggccctgcc tgtgacagcc ctgctgctgc ctctggctct gctgctgcac 60
gctgccagac ccttattcaa ccaagaagtt caaattccct tgaccgaaag ttactgtggc 120
ccatgtccta aaaactggat atgttacaaa aataactgct accaattttt tgatgagagt 180
aaaaactggt atgagagcca ggcttcttgt atgtctcaaa atgccagcct tctgaaagta 240
tacagcaaag aggaccagga tttacttaaa ctggtgaagt catatcattg gatgggacta 300
gtacacattc caacaaatgg atcttggcag tgggaagatg gctccattct ctcacccaac 360
ctactaacaa taattgaaat gcagaaggga gactgtgcac tctatgcctc gagctttaaa 420
ggctatatag aaaactgttc aactccaaat acgtacatct gcatgcaaag gactgtgatg 480
ggacagcctg gaaacggcag cgccttcctg ctggccccta acagaagcca cgcccccgat 540
cacgatgtga cccagcagag ggacgaggtg tgggtggtgg gcatgggcat cgtgatgagc 600
ctgatcgtgc tggctatcgt gttcggcaac gtgctggtga tcaccgccat cgccaagttc 660
gagaggaaga ggggcaggaa aaagctgctc tacatcttca agcagccctt catgaggccc 720
gtgcagacca cccaggaaga ggatggctgc tcctgtaggt ttcccgagga ggaggagggc 780
ggctgtgagc tgtggaggag aaaaaggaag gagaagcaga gcgagaccag ccccaaggag 840
ttcctgacca tctacgagga cgtgaaggac ctgaagacca ggaggaacca cgagcaggaa 900
cagaccttcc ccggcggagg cagcaccatc tacagcatga tccagagcca gtccagcgcc 960
cccacaagcc aggaacccgc ctacacactg tatagcctga tccagccctc caggaagagc 1020
ggcagcagga agaggaacca cagccccagc ttcaacagca ccatttacga ggtgatcgga 1080
aagagccagc ccaaggctca gaaccccgcc aggctgagca ggaaggagct cgaaaacttc 1140
gacgtgtaca gctga 1155
<210> 48
<211> 1349
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_6
<400> 48
ggatccgaat tcgccgccac catggccctg cctgtgacag ccctgctgct gcctctggct 60
ctgctgctgc acgctgccag acccttattc aaccaagaag ttcaaattcc cttgaccgaa 120
agttactgtg gcccatgtcc taaaaactgg atatgttaca aaaataactg ctaccaattt 180
tttgatgaga gtaaaaactg gtatgagagc caggcttctt gtatgtctca aaatgccagc 240
cttctgaaag tatacagcaa agaggaccag gatttactta aactggtgaa gtcatatcat 300
tggatgggac tagtacacat tccaacaaat ggatcttggc agtgggaaga tggctccatt 360
ctctcaccca acctactaac aataattgaa atgcagaagg gagactgtgc actctatgcc 420
tcgagcttta aaggctatat agaaaactgt tcaactccaa atacgtacat ctgcatgcaa 480
aggactgtga ccacaacccc tgctcccaga cctcccacac ccgcccctac aatcgcctcc 540
cagcctctga gcctgagacc cgaagcctgt agacctgccg ccggcggagc tgtgcataca 600
agaggcctgg acttcgcctg cgacatctac atctgggccc ctctggctgg cacatgcgga 660
gtcctgctgc tgagcctggt gatcaccaag aggggcagga agaagctgct gtacatcttc 720
aagcagccct tcatgaggcc tgtgcagacc acacaggagg aggacggctg ctcctgcagg 780
ttccctgagg aggaggaggg aggctgcgag ctgtggagga ggaagagaaa ggagaagcag 840
tccgagacct cccccaagga gttcctcacc atttacgagg acgtgaagga cctgaagacc 900
aggagaaacc acgagcagga acaaaccttc cccggcggcg gcagcaccat ctacagcatg 960
atccagagcc agtcctccgc ccctacaagc caggagcctg cctacaccct gtacagcctg 1020
atccagccta gcaggaagag cggctccagg aagaggaacc actcccccag cttcaacagc 1080
accatttatg aggtgatcgg caagtcccag cccaaggccc agaaccctgc cagactgtcc 1140
aggaaggagc tggagaactt cgacgtctac tccggcggcg gcggcagcgg cggaggaggc 1200
tccggaggag gcggcagcat gcaggatgag gacggctata tgaccctgaa cgtccagtcc 1260
aagaagaggt ccagcgctca gaccagccag ctgaccttca aggactactc cgtgaccctg 1320
cactggtaca agtgagcggc cgcgtcgac 1349
<210> 49
<211> 989
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_7
<400> 49
ggatccgaat tcgccgccac catggccctg cctgtgacag ccctgctgct gcctctggct 60
ctgctgctgc atgccgccag acccttattc aaccaagaag ttcaaattcc cttgaccgaa 120
agttactgtg gcccatgtcc taaaaactgg atatgttaca aaaataactg ctaccaattt 180
tttgatgaga gtaaaaactg gtatgagagc caggcttctt gtatgtctca aaatgccagc 240
cttctgaaag tatacagcaa agaggaccag gatttactta aactggtgaa gtcatatcat 300
tggatgggac tagtacacat tccaacaaat ggatcttggc agtgggaaga tggctccatt 360
ctctcaccca acctactaac aataattgaa atgcagaagg gagactgtgc actctatgcc 420
tcgagcttta aaggctatat agaaaactgt tcaactccaa atacgtacat ctgcatgcaa 480
aggactgtga ccaccacccc tgctcccaga ccccctacac ctgcccctac aatcgccagc 540
cagcccctga gcctgagacc tgaggcctgc agacctgctg ctggaggcgc tgtgcacaca 600
aggggcctcg acttcgcctg cgacatctac atctgggccc ctctggccgg cacatgtgga 660
gtgctgctgc tgtccctggt gatcaccaag aggggcagga agaagctgct gtacatcttc 720
aagcagccct tcatgaggcc cgtgcagacc acccaggagg aggacggctg ctcctgcaga 780
ttccccgagg aggaggaggg cggatgtgaa ctgggcggag gaggcagcgg cggcggcggc 840
agcggcggcg gcggcagcat gcaggatgag gacggctaca tgaccctgaa cgtgcagagc 900
aagaagagga gcagcgccca gaccagccag ctgaccttca aggactacag cgtgaccctg 960
cactggtaca agtgagcggc cgcgtcgac 989
<210> 50
<211> 1430
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_8
<400> 50
ggatccgaat tcgccgccac catggccctg cccgtgacag ctctgctgct gcctctggcc 60
ctgctgctgc atgccgctag acccctgttc aaccaggagg tgcagatccc cctgaccgaa 120
agctactgcg gcccctgccc caagaactgg atctgttaca agaacaactg ctatcagttc 180
ttcgacgaga gcaagaactg gtacgagagc caggccagct gtatgagcca gaacgccagc 240
ctgctgaaag tgtatagcaa ggaggaccag gacctgctga agctggtgaa gagctaccac 300
tggatgggcc tggtgcacat ccccaccaac ggaagctggc agtgggagga cggcagcatc 360
ctgagcccca acctgctgac catcatcgag atgcagaagg gcgactgcgc cctgtatgcc 420
agcagcttca agggctacat cgagaactgt agcaccccca acacctacat ctgcatgcag 480
aggaccgtgg gcggcggcgg cagcggcgga ggcggctccg gcggcggcgg cagcttattc 540
aaccaagaag ttcaaattcc cttgaccgaa agttactgtg gcccatgtcc taaaaactgg 600
atatgttaca aaaataactg ctaccaattt tttgatgaga gtaaaaactg gtatgagagc 660
caggcttctt gtatgtctca aaatgccagc cttctgaaag tatacagcaa agaggaccag 720
gatttactta aactggtgaa gtcatatcat tggatgggac tagtacacat tccaacaaat 780
ggatcttggc agtgggaaga tggctccatt ctctcaccca acctactaac aataattgaa 840
atgcagaagg gagactgtgc actctatgcc tcgagcttta aaggctatat agaaaactgt 900
tcaactccaa atacgtacat ctgcatgcaa aggactgtga tgggccagcc tggcaacggc 960
agcgcctttc tgctggcccc caacaggagc catgcccctg accacgacgt gacccagcag 1020
agggacgagg tgtgggtggt gggcatgggc atcgtgatga gcctgatcgt gctggccatc 1080
gtgttcggca acgtgctggt gatcaccgcc atcgccaagt tcgagaggaa gaggggcagg 1140
aagaagctgc tgtacatctt caagcagccc ttcatgagac ccgtgcaaac cacccaggag 1200
gaggacggct gcagctgcag gtttcccgag gaggaggagg gcggatgcga actgggaggc 1260
ggaggaagcg gaggaggagg atccggagga ggcggaagca tgcaggacga ggacggctac 1320
atgaccctga acgtccagag caagaagagg agcagcgccc agacctccca gctgaccttc 1380
aaggactact ccgtgaccct gcactggtac aagtgagcgg ccgcgtcgac 1430
<210> 51
<211> 1439
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_9
<400> 51
ggatccgaat tcgccgccac catggccctg cccgtgacag ctctgctgct gcctctggcc 60
ctgctgctgc atgccgctag acccctgttc aaccaggagg tgcagatccc cctgaccgaa 120
agctactgcg gcccctgccc caagaactgg atctgttaca agaacaactg ctatcagttc 180
ttcgacgaga gcaagaactg gtacgagagc caggccagct gtatgagcca gaacgccagc 240
ctgctgaaag tgtatagcaa ggaggaccag gacctgctga agctggtgaa gagctaccac 300
tggatgggcc tggtgcacat ccccaccaac ggaagctggc agtgggagga cggcagcatc 360
ctgagcccca acctgctgac catcatcgag atgcagaagg gcgactgcgc cctgtatgcc 420
agcagcttca agggctacat cgagaactgt agcaccccca acacctacat ctgcatgcag 480
aggaccgtgg gcggcggcgg cagcggcgga ggcggctccg gcggcggcgg cagcttattc 540
aaccaagaag ttcaaattcc cttgaccgaa agttactgtg gcccatgtcc taaaaactgg 600
atatgttaca aaaataactg ctaccaattt tttgatgaga gtaaaaactg gtatgagagc 660
caggcttctt gtatgtctca aaatgccagc cttctgaaag tatacagcaa agaggaccag 720
gatttactta aactggtgaa gtcatatcat tggatgggac tagtacacat tccaacaaat 780
ggatcttggc agtgggaaga tggctccatt ctctcaccca acctactaac aataattgaa 840
atgcagaagg gagactgtgc actctatgcc tcgagcttta aaggctatat agaaaactgt 900
tcaactccaa atacgtacat ctgcatgcaa aggactgtga ccaccacccc tgctcccaga 960
ccccctacac ctgcccctac aatcgccagc cagcccctga gcctgagacc tgaggcctgc 1020
agacctgctg ctggaggcgc tgtgcacaca aggggcctcg acttcgcctg cgacatctac 1080
atctgggccc ctctggccgg cacatgtgga gtgctgctgc tgtccctggt gatcaccaag 1140
aggggcagga agaagctgct gtacatcttc aagcagccct tcatgaggcc cgtgcagacc 1200
acccaggagg aggacggctg ctcctgcaga ttccccgagg aggaggaggg cggatgtgaa 1260
ctgggcggag gaggcagcgg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcat gcaggatgag 1320
gacggctaca tgaccctgaa cgtgcagagc aagaagagga gcagcgccca gaccagccag 1380
ctgaccttca aggactacag cgtgaccctg cactggtaca agtgagcggc cgcgtcgac 1439
<210> 52
<211> 1329
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_10
<400> 52
gccgccacaa tggccctgcc tgtgacagcc ctgctgctgc ctctggccct gctgctgcat 60
gctgccaggc ctctgttcaa ccaggaggtg cagatccctc tgaccgagag ctactgcggc 120
ccctgcccca agaactggat ctgctacaag aacaactgct accagttctt cgacgagagc 180
aagaactggt acgagagcca ggccagctgc atgtcccaga acgctagcct gctgaaggtg 240
tatagcaagg aggaccagga cctgctgaag ctggtgaaga gctaccactg gatgggcctg 300
gtgcacatcc ccaccaacgg ctcctggcag tgggaggacg gcagcatcct gagccctaac 360
ctgctgacca tcatcgagat gcagaaggga gactgcgccc tgtacgccag ctcctttaag 420
ggctacatcg agaactgcag cacccccaac acctacatct gtatgcagag gaccgtggga 480
ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggca gcttattcaa ccaagaagtt 540
caaattccct tgaccgaaag ttactgtggc ccatgtccta aaaactggat atgttacaaa 600
aataactgct accaattttt tgatgagagt aaaaactggt atgagagcca ggcttcttgt 660
atgtctcaaa atgccagcct tctgaaagta tacagcaaag aggaccagga tttacttaaa 720
ctggtgaagt catatcattg gatgggacta gtacacattc caacaaatgg atcttggcag 780
tgggaagatg gctccattct ctcacccaac ctactaacaa taattgaaat gcagaaggga 840
gactgtgcac tctatgcctc gagctttaaa ggctatatag aaaactgttc aactccaaat 900
acgtacatct gcatgcaaag gactgtgacc accacccctg cccctagacc ccctacacct 960
gcccctacca tcgccagcca gcctctgagc ctgagacccg aggcctgtag acctgctgcc 1020
ggaggagccg tgcacacaag aggcctggac ttcgcctgcg acgtgagctt ctgcctggtg 1080
atggtgctgc tgttcgccgt ggacaccggc ctgtacttca gcgtgaagac caacatcagg 1140
agcagcacca gggactggaa ggaccacaaa ttcaagtgga ggaaggaccc ccaggacaag 1200
aagaggggca ggaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc ccttcatgag gcctgtgcag 1260
accacccagg aggaggacgg ctgcagctgc aggttccctg aggaggaaga gggcggctgc 1320
gagctgtga 1329
<210> 53
<211> 1239
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_11
<400> 53
gccgccacca tggctctgcc cgtcaccgca ctgctgctgc ctctggctct gctgctgcac 60
gccgcacgac cactgttcaa tcaggaagtc cagatccccc tgacagagtc ttactgcggc 120
ccatgtccca agaactggat ctgctacaag aacaattgtt atcagttctt tgacgagagc 180
aagaactggt atgagtccca ggcctcttgc atgagccaga atgcctctct gctgaaggtg 240
tacagcaagg aggaccagga tctgctgaag ctggtgaagt cctatcactg gatgggcctg 300
gtgcacatcc ctacaaacgg ctcttggcag tgggaggacg gctccatcct gtctccaaat 360
ctgctgacca tcatcgagat gcagaagggc gattgcgccc tgtacgccag ctccttcaag 420
ggctatatcg agaactgctc cacacccaat acctacatct gtatgcagag gaccgtgacc 480
acaacccctg caccacgccc ccctacacca gcacctacca tcgcaagcca gcctctgtcc 540
ctgcggccag aggcatgtag accagcagca ggaggagcag tgcacacaag aggcctggac 600
ttcgcctgcg atgtgagctt ttgtctggtc atggtgctgc tgttcgccgt ggataccggc 660
ctgtactttt ccgtgaagac aaatatcagg tctagcaccc gcgactggaa ggatcacaag 720
tttaagtggc ggaaggaccc tcaggataag aagcggggca gaaagaagct gctgtatatc 780
ttcaagcagc ccttcatgcg gcccgtgcag acaacccagg aggaagacgg ctgctcatgt 840
agatttcctg aagaagaaga agggggctgt gaactgtgga ggaggaaaag gaaggagaaa 900
cagagcgaga cctcccctaa ggagttcctg accatctacg aggacgtgaa ggacctgaag 960
accaggagga accacgagca ggaacagacc tttcctggcg gaggcagcac catctacagc 1020
atgatccaga gccagagcag cgcccctacc agccaagagc ctgcctacac cctgtacagc 1080
ctgatccagc ccagcaggaa aagcggctcc aggaagagga accacagccc cagcttcaac 1140
agcaccatct atgaggtgat cggcaagagc cagcccaagg cccagaaccc tgccaggctg 1200
tccaggaagg agctggagaa cttcgacgtg tacagctga 1239
<210> 54
<211> 1064
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NK15_12
<400> 54
ggatccgaat tcgccgccac catggctctg cccgtcaccg cactgctgct gcctctggct 60
ctgctgctgc acgccgcacg accactgttc aatcaggaag tccagatccc cctgacagag 120
tcttactgcg gcccatgtcc caagaactgg atctgctaca agaacaattg ttatcagttc 180
tttgacgaga gcaagaactg gtatgagtcc caggcctctt gcatgagcca gaatgcctct 240
ctgctgaagg tgtacagcaa ggaggaccag gatctgctga agctggtgaa gtcctatcac 300
tggatgggcc tggtgcacat ccctacaaac ggctcttggc agtgggagga cggctccatc 360
ctgtctccaa atctgctgac catcatcgag atgcagaagg gcgattgcgc cctgtacgcc 420
agctccttca agggctatat cgagaactgc tccacaccca atacctacat ctgtatgcag 480
aggaccgtga ccacaacccc tgcaccacgc ccccctacac cagcacctac catcgcaagc 540
cagcctctgt ccctgcggcc agaggcatgt agaccagcag caggaggagc agtgcacaca 600
agaggcctgg acttcgcctg cgatgtgagc ttttgtctgg tcatggtgct gctgttcgcc 660
gtggataccg gcctgtactt ttccgtgaag acaaatatca ggtctagcac ccgcgactgg 720
aaggatcaca agtttaagtg gcggaaggac cctcaggata agaagcgggg cagaaagaag 780
ctgctgtata tcttcaagca gcccttcatg cggcccgtgc agacaaccca ggaggaagac 840
ggctgctcat gtagatttcc tgaagaagaa gaagggggct gtgaactggg cggaggaggc 900
agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc agcatgcagg atgaggacgg ctacatgacc 960
ctgaacgtgc agagcaagaa gaggagcagc gcccagacca gccagctgac cttcaaggac 1020
tacagcgtga ccctgcactg gtacaagtga gcggccgcgt cgac 1064
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> FLAG tag
<400> 55
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 56
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> His tag
<400> 56
His His His His His His
1 5
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Myc tag
<400> 57
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10
<210> 58
<211> 1499
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence for Variant 13
<400> 58
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt 660
atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag aaactcctgt atatattcaa acaaccattt 720
atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa 780
gaagaaggag gatgtgaact gtggaggagg aaaaggaagg agaaacagag cgagacctcc 840
cctaaggagt tcctgaccat ctacgaggac gtgaaggacc tgaagaccag gaggaaccac 900
gagcaggaac agacctttcc tggcggaggc agcaccatct acagcatgat ccagagccag 960
agcagcgccc ctaccagcca agagcctgcc tacaccctgt acagcctgat ccagcccagc 1020
aggaaaagcg gctccaggaa gaggaaccac agccccagct tcaacagcac catctatgag 1080
gtgatcggca agagccagcc caaggcccag aaccctgcca ggctgtccag gaaggagctg 1140
gagaacttcg acgtgtacag cagagtgaag ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac 1200
cagcagggcc agaaccagct ctataacgag ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat 1260
gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac 1320
cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag 1380
attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc aaggggcacg atggccttta ccagggtctc 1440
agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc cttcacatgc aggccctgcc ccctcgcta 1499
<210> 59
<211> 499
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence for Variant 13
<400> 59
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
195 200 205
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
210 215 220
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
225 230 235 240
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
245 250 255
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Trp Arg Arg Lys Arg
260 265 270
Lys Glu Lys Gln Ser Glu Thr Ser Pro Lys Glu Phe Leu Thr Ile Tyr
275 280 285
Glu Asp Val Lys Asp Leu Lys Thr Arg Arg Asn His Glu Gln Glu Gln
290 295 300
Thr Phe Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Ser Met Ile Gln Ser Gln
305 310 315 320
Ser Ser Ala Pro Thr Ser Gln Glu Pro Ala Tyr Thr Leu Tyr Ser Leu
325 330 335
Ile Gln Pro Ser Arg Lys Ser Gly Ser Arg Lys Arg Asn His Ser Pro
340 345 350
Ser Phe Asn Ser Thr Ile Tyr Glu Val Ile Gly Lys Ser Gln Pro Lys
355 360 365
Ala Gln Asn Pro Ala Arg Leu Ser Arg Lys Glu Leu Glu Asn Phe Asp
370 375 380
Val Tyr Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
385 390 395 400
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
405 410 415
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
420 425 430
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
435 440 445
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
450 455 460
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
465 470 475 480
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
485 490 495
Pro Pro Arg
<210> 60
<211> 870
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence Variant 14
<400> 60
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt 660
atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag aaactcctgt atatattcaa acaaccattt 720
atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa 780
gaagaaggag gatgtgaact gctgtgcgca cgcccacgcc gcagccccgc ccaagatggc 840
aaagtctaca tcaacatgcc aggcaggggc 870
<210> 61
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence Variant 14
<400> 61
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
195 200 205
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
210 215 220
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
225 230 235 240
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
245 250 255
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Leu Cys Ala Arg Pro
260 265 270
Arg Arg Ser Pro Ala Gln Asp Gly Lys Val Tyr Ile Asn Met Pro Gly
275 280 285
Arg Gly
290
<210> 62
<211> 1230
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence Variant 15
<400> 62
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt 660
atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag aaactcctgt atatattcaa acaaccattt 720
atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa 780
gaagaaggag gatgtgaact gctgtgcgca cgcccacgcc gcagccccgc ccaagatggc 840
aaagtctaca tcaacatgcc aggcaggggc tggaggagga aaaggaagga gaaacagagc 900
gagacctccc ctaaggagtt cctgaccatc tacgaggacg tgaaggacct gaagaccagg 960
aggaaccacg agcaggaaca gacctttcct ggcggaggca gcaccatcta cagcatgatc 1020
cagagccaga gcagcgcccc taccagccaa gagcctgcct acaccctgta cagcctgatc 1080
cagcccagca ggaaaagcgg ctccaggaag aggaaccaca gccccagctt caacagcacc 1140
atctatgagg tgatcggcaa gagccagccc aaggcccaga accctgccag gctgtccagg 1200
aaggagctgg agaacttcga cgtgtacagc 1230
<210> 63
<211> 410
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence Variant 15
<400> 63
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
195 200 205
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
210 215 220
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
225 230 235 240
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
245 250 255
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Leu Cys Ala Arg Pro
260 265 270
Arg Arg Ser Pro Ala Gln Asp Gly Lys Val Tyr Ile Asn Met Pro Gly
275 280 285
Arg Gly Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Lys Gln Ser Glu Thr Ser Pro
290 295 300
Lys Glu Phe Leu Thr Ile Tyr Glu Asp Val Lys Asp Leu Lys Thr Arg
305 310 315 320
Arg Asn His Glu Gln Glu Gln Thr Phe Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ile
325 330 335
Tyr Ser Met Ile Gln Ser Gln Ser Ser Ala Pro Thr Ser Gln Glu Pro
340 345 350
Ala Tyr Thr Leu Tyr Ser Leu Ile Gln Pro Ser Arg Lys Ser Gly Ser
355 360 365
Arg Lys Arg Asn His Ser Pro Ser Phe Asn Ser Thr Ile Tyr Glu Val
370 375 380
Ile Gly Lys Ser Gln Pro Lys Ala Gln Asn Pro Ala Arg Leu Ser Arg
385 390 395 400
Lys Glu Leu Glu Asn Phe Asp Val Tyr Ser
405 410
<210> 64
<211> 1232
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence Variant 16
<400> 64
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt 660
atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag aaactcctgt atatattcaa acaaccattt 720
atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa 780
gaagaaggag gatgtgaact gtggaggagg aaaaggaagg agaaacagag cgagacctcc 840
cctaaggagt tcctgaccat ctacgaggac gtgaaggacc tgaagaccag gaggaaccac 900
gagcaggaac agacctttcc tggcggaggc agcaccatct acagcatgat ccagagccag 960
agcagcgccc ctaccagcca agagcctgcc tacaccctgt acagcctgat ccagcccagc 1020
aggaaaagcg gctccaggaa gaggaaccac agccccagct tcaacagcac catctatgag 1080
gtgatcggca agagccagcc caaggcccag aaccctgcca ggctgtccag gaaggagctg 1140
gagaacttcg acgtgtacag cctgtgcgca cgcccacgcc gcagccccgc ccaagatggc 1200
aaagtctaca tcaacatgcc aggcaggggc tg 1232
<210> 65
<211> 410
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence Variant 16
<400> 65
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
195 200 205
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
210 215 220
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
225 230 235 240
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
245 250 255
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Trp Arg Arg Lys Arg
260 265 270
Lys Glu Lys Gln Ser Glu Thr Ser Pro Lys Glu Phe Leu Thr Ile Tyr
275 280 285
Glu Asp Val Lys Asp Leu Lys Thr Arg Arg Asn His Glu Gln Glu Gln
290 295 300
Thr Phe Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Ser Met Ile Gln Ser Gln
305 310 315 320
Ser Ser Ala Pro Thr Ser Gln Glu Pro Ala Tyr Thr Leu Tyr Ser Leu
325 330 335
Ile Gln Pro Ser Arg Lys Ser Gly Ser Arg Lys Arg Asn His Ser Pro
340 345 350
Ser Phe Asn Ser Thr Ile Tyr Glu Val Ile Gly Lys Ser Gln Pro Lys
355 360 365
Ala Gln Asn Pro Ala Arg Leu Ser Arg Lys Glu Leu Glu Asn Phe Asp
370 375 380
Val Tyr Ser Leu Cys Ala Arg Pro Arg Arg Ser Pro Ala Gln Asp Gly
385 390 395 400
Lys Val Tyr Ile Asn Met Pro Gly Arg Gly
405 410
<210> 66
<211> 1587
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence Variant 17
<400> 66
atggccctgc ccgtgacagc tctgctgctg cctctggccc tgctgctgca tgccgctaga 60
cccctgttca accaggaggt gcagatcccc ctgaccgaaa gctactgcgg cccctgcccc 120
aagaactgga tctgttacaa gaacaactgc tatcagttct tcgacgagag caagaactgg 180
tacgagagcc aggccagctg tatgagccag aacgccagcc tgctgaaagt gtatagcaag 240
gaggaccagg acctgctgaa gctggtgaag agctaccact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cccaccaacg gaagctggca gtgggaggac ggcagcatcc tgagccccaa cctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgactgcgcc ctgtatgcca gcagcttcaa gggctacatc 420
gagaactgta gcacccccaa cacctacatc tgcatgcaga ggaccgtggg cggcggcggc 480
agcggcggag gcggctccgg cggcggcggc agcttattca accaagaagt tcaaattccc 540
ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc 600
taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa 660
aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa gaggaccagg atttacttaa actggtgaag 720
tcatatcatt ggatgggact agtacacatt ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat 780
ggctccattc tctcacccaa cctactaaca ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca 840
ctctatgcct cgagctttaa aggctatata gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc 900
tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc 960
atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca 1020
gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg 1080
acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag 1140
aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 1200
gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag 1260
ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac cagcagggcc agaaccagct ctataacgag 1320
ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 1380
gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 1440
aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc 1500
aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 1560
cttcacatgc aggccctgcc ccctcgc 1587
<210> 67
<211> 529
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence Variant 17
<400> 67
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Phe Asn Gln Glu
165 170 175
Val Gln Ile Pro Leu Thr Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn
180 185 190
Trp Ile Cys Tyr Lys Asn Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys
195 200 205
Asn Trp Tyr Glu Ser Gln Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu
210 215 220
Leu Lys Val Tyr Ser Lys Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr His Trp Met Gly Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp
245 250 255
Gln Trp Glu Asp Gly Ser Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile
260 265 270
Glu Met Gln Lys Gly Asp Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly
275 280 285
Tyr Ile Glu Asn Cys Ser Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg
290 295 300
Thr Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
305 310 315 320
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
325 330 335
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile
340 345 350
Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser
355 360 365
Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr
370 375 380
Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu
385 390 395 400
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
405 410 415
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln
420 425 430
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
435 440 445
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
450 455 460
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
465 470 475 480
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
485 490 495
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
500 505 510
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
515 520 525
Arg
<210> 68
<211> 405
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence for alternative NKG2D codon-optimized extracellular
domain
<400> 68
ctgttcaacc aggaggtgca gatccccctg accgaaagct actgcggccc ctgccccaag 60
aactggatct gttacaagaa caactgctat cagttcttcg acgagagcaa gaactggtac 120
gagagccagg ccagctgtat gagccagaac gccagcctgc tgaaagtgta tagcaaggag 180
gaccaggacc tgctgaagct ggtgaagagc taccactgga tgggcctggt gcacatcccc 240
accaacggaa gctggcagtg ggaggacggc agcatcctga gccccaacct gctgaccatc 300
atcgagatgc agaagggcga ctgcgccctg tatgccagca gcttcaaggg ctacatcgag 360
aactgtagca cccccaacac ctacatctgc atgcagagga ccgtg 405
<210> 69
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence CD3zeta transmembrane
<400> 69
Leu Cys Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu
1 5 10 15
Thr Ala Leu Phe Leu
20
<210> 70
<211> 876
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence Variant 18 (NK39)
<400> 70
atggctctgc ccgtcaccgc actgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcacga 60
ccactgttca atcaggaagt ccagatcccc ctgacagagt cttactgcgg cccatgtccc 120
aagaactgga tctgctacaa gaacaattgt tatcagttct ttgacgagag caagaactgg 180
tatgagtccc aggcctcttg catgagccag aatgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cctacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctccatcc tgtctccaaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgct ccacacccaa tacctacatc tgtatgcaga ggaccgtgac cacaacccct 480
gcaccacgcc cccctacacc agcacctacc atcgcaagcc agcctctgtc cctgcggcca 540
gaggcatgta gaccagcagc aggaggagca gtgcacacaa gaggcctgga cttcgcctgc 600
gatcccaaac tctgctacct gctggatgga atcctcttca tctatggtgt cattctcact 660
gccttgttcc tgaagacaaa tatcaggtct agcacccgcg actggaagga tcacaagttt 720
aagtggcgga aggaccctca ggataagaag cggggcagaa agaagctgct gtatatcttc 780
aagcagccct tcatgcggcc cgtgcagaca acccaggagg aagacggctg ctcatgtaga 840
tttcctgaag aagaagaagg gggctgtgaa ctgtaa 876
<210> 71
<211> 291
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence Variant 18 (NK39)
<400> 71
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu
195 200 205
Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu
210 215 220
Lys Thr Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp Lys Asp His Lys Phe
225 230 235 240
Lys Trp Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
245 250 255
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
260 265 270
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
275 280 285
Cys Glu Leu
290
<210> 72
<211> 1323
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_1
<400> 72
atggccctgc ccgtgacagc tctgctgctg cctctggccc tgctgctgca tgccgctaga 60
cccctgttca accaggaggt gcagatcccc ctgaccgaaa gctactgcgg cccctgcccc 120
aagaactgga tctgttacaa gaacaactgc tatcagttct tcgacgagag caagaactgg 180
tacgagagcc aggccagctg tatgagccag aacgccagcc tgctgaaagt gtatagcaag 240
gaggaccagg acctgctgaa gctggtgaag agctaccact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cccaccaacg gaagctggca gtgggaggac ggcagcatcc tgagccccaa cctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgactgcgcc ctgtatgcca gcagcttcaa gggctacatc 420
gagaactgta gcacccccaa cacctacatc tgcatgcaga ggaccgtggg cggcggcggc 480
agcggcggag gcggctccgg cggcggcggc agcttattca accaagaagt tcaaattccc 540
ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc 600
taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa 660
aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa gaggaccagg atttacttaa actggtgaag 720
tcatatcatt ggatgggact agtacacatt ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat 780
ggctccattc tctcacccaa cctactaaca ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca 840
ctctatgcct cgagctttaa aggctatata gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc 900
tgcatgcaaa ggactgtgac caccacccct gctcccagac cccctacacc tgcccctaca 960
atcgccagcc agcccctgag cctgagacct gaggcctgca gacctgctgc tggaggcgct 1020
gtgcacacaa ggggcctcga cttcgcctgc gaccccaaac tctgctacct gctggatgga 1080
atcctcttca tctatggtgt cattctcact gccttgttcc tgaagacaaa tatcaggtct 1140
agcacccgcg actggaagga tcacaagttt aagtggcgga aggaccctca ggataagaag 1200
cggggcagaa agaagctgct gtatatcttc aagcagccct tcatgcggcc cgtgcagaca 1260
acccaggagg aagacggctg ctcatgtaga tttcctgaag aagaagaagg gggctgtgaa 1320
ctg 1323
<210> 73
<211> 441
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_1
<400> 73
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Phe Asn Gln Glu
165 170 175
Val Gln Ile Pro Leu Thr Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn
180 185 190
Trp Ile Cys Tyr Lys Asn Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys
195 200 205
Asn Trp Tyr Glu Ser Gln Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu
210 215 220
Leu Lys Val Tyr Ser Lys Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr His Trp Met Gly Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp
245 250 255
Gln Trp Glu Asp Gly Ser Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile
260 265 270
Glu Met Gln Lys Gly Asp Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly
275 280 285
Tyr Ile Glu Asn Cys Ser Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg
290 295 300
Thr Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
305 310 315 320
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
325 330 335
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro
340 345 350
Lys Leu Cys Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile
355 360 365
Leu Thr Ala Leu Phe Leu Lys Thr Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp
370 375 380
Trp Lys Asp His Lys Phe Lys Trp Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys Lys
385 390 395 400
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg
405 410 415
Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro
420 425 430
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
435 440
<210> 74
<211> 1032
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_2
<400> 74
atggccctgc ccgtgacagc tctgctgctg cctctggccc tgctgctgca tgccgctaga 60
cccttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac caccacccct 480
gctcccagac cccctacacc tgcccctaca atcgccagcc agcccctgag cctgagacct 540
gaggcctgca gacctgctgc tggaggcgct gtgcacacaa ggggcctcga cttcgcctgc 600
gaccccaaac tctgctacct gctggatgga atcctcttca tctatggtgt cattctcact 660
gccttgttcc tgaagacaaa tatcaggtct agcacccgcg actggaagga tcacaagttt 720
aagtggcgga aggaccctca ggataagaag cggggcagaa agaagctgct gtatatcttc 780
aagcagccct tcatgcggcc cgtgcagaca acccaggagg aagacggctg ctcatgtaga 840
tttcctgaag aagaagaagg gggctgtgaa ctgggcggag gaggcagcgg cggcggcggc 900
agcggcggcg gcggcagcat gcaggatgag gacggctaca tgaccctgaa cgtgcagagc 960
aagaagagga gcagcgccca gaccagccag ctgaccttca aggactacag cgtgaccctg 1020
cactggtaca ag 1032
<210> 75
<211> 344
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_2
<400> 75
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu
195 200 205
Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu
210 215 220
Lys Thr Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp Lys Asp His Lys Phe
225 230 235 240
Lys Trp Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
245 250 255
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
260 265 270
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
275 280 285
Cys Glu Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
290 295 300
Gly Ser Met Gln Asp Glu Asp Gly Tyr Met Thr Leu Asn Val Gln Ser
305 310 315 320
Lys Lys Arg Ser Ser Ala Gln Thr Ser Gln Leu Thr Phe Lys Asp Tyr
325 330 335
Ser Val Thr Leu His Trp Tyr Lys
340
<210> 76
<211> 1416
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_3
<400> 76
atggccctgc ccgtgacagc tctgctgctg cctctggccc tgctgctgca tgccgctaga 60
cccctgttca accaggaggt gcagatcccc ctgaccgaaa gctactgcgg cccctgcccc 120
aagaactgga tctgttacaa gaacaactgc tatcagttct tcgacgagag caagaactgg 180
tacgagagcc aggccagctg tatgagccag aacgccagcc tgctgaaagt gtatagcaag 240
gaggaccagg acctgctgaa gctggtgaag agctaccact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cccaccaacg gaagctggca gtgggaggac ggcagcatcc tgagccccaa cctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgactgcgcc ctgtatgcca gcagcttcaa gggctacatc 420
gagaactgta gcacccccaa cacctacatc tgcatgcaga ggaccgtggg cggcggcggc 480
agcggcggag gcggctccgg cggcggcggc agcttattca accaagaagt tcaaattccc 540
ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc 600
taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa 660
aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa gaggaccagg atttacttaa actggtgaag 720
tcatatcatt ggatgggact agtacacatt ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat 780
ggctccattc tctcacccaa cctactaaca ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca 840
ctctatgcct cgagctttaa aggctatata gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc 900
tgcatgcaaa ggactgtgac caccacccct gctcccagac cccctacacc tgcccctaca 960
atcgccagcc agcccctgag cctgagacct gaggcctgca gacctgctgc tggaggcgct 1020
gtgcacacaa ggggcctcga cttcgcctgc gaccccaaac tctgctacct gctggatgga 1080
atcctcttca tctatggtgt cattctcact gccttgttcc tgctttactg caagcggggc 1140
agaaagaagc tgctgtatat cttcaagcag cccttcatgc ggcccgtgca gacaacccag 1200
gaggaagacg gctgctcatg tagatttcct gaagaagaag aagggggctg tgaactgggc 1260
ggaggaggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggca gcatgcagga tgaggacggc 1320
tacatgaccc tgaacgtgca gagcaagaag aggagcagcg cccagaccag ccagctgacc 1380
ttcaaggact acagcgtgac cctgcactgg tacaag 1416
<210> 77
<211> 472
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_3
<400> 77
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Phe Asn Gln Glu
165 170 175
Val Gln Ile Pro Leu Thr Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn
180 185 190
Trp Ile Cys Tyr Lys Asn Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys
195 200 205
Asn Trp Tyr Glu Ser Gln Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu
210 215 220
Leu Lys Val Tyr Ser Lys Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr His Trp Met Gly Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp
245 250 255
Gln Trp Glu Asp Gly Ser Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile
260 265 270
Glu Met Gln Lys Gly Asp Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly
275 280 285
Tyr Ile Glu Asn Cys Ser Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg
290 295 300
Thr Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
305 310 315 320
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
325 330 335
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro
340 345 350
Lys Leu Cys Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile
355 360 365
Leu Thr Ala Leu Phe Leu Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
370 375 380
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
385 390 395 400
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
405 410 415
Cys Glu Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
420 425 430
Gly Ser Met Gln Asp Glu Asp Gly Tyr Met Thr Leu Asn Val Gln Ser
435 440 445
Lys Lys Arg Ser Ser Ala Gln Thr Ser Gln Leu Thr Phe Lys Asp Tyr
450 455 460
Ser Val Thr Leu His Trp Tyr Lys
465 470
<210> 78
<211> 807
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_4
<400> 78
atggctctgc ccgtcaccgc actgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcacga 60
ccactgttca atcaggaagt ccagatcccc ctgacagagt cttactgcgg cccatgtccc 120
aagaactgga tctgctacaa gaacaattgt tatcagttct ttgacgagag caagaactgg 180
tatgagtccc aggcctcttg catgagccag aatgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cctacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctccatcc tgtctccaaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgct ccacacccaa tacctacatc tgtatgcaga ggaccgtgac cacaacccct 480
gcaccacgcc cccctacacc agcacctacc atcgcaagcc agcctctgtc cctgcggcca 540
gaggcatgta gaccagcagc aggaggagca gtgcacacaa gaggcctgga cttcgcctgc 600
gatcccaaac tctgctacct gctggatgga atcctcttca tctatggtgt cattctcact 660
gccttgttcc tgctttactg caagcggggc agaaagaagc tgctgtatat cttcaagcag 720
cccttcatgc ggcccgtgca gacaacccag gaggaagacg gctgctcatg tagatttcct 780
gaagaagaag aagggggctg tgaactg 807
<210> 79
<211> 269
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_4
<400> 79
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu
195 200 205
Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu
210 215 220
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
225 230 235 240
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
245 250 255
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
260 265
<210> 80
<211> 1143
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_5
<400> 80
atggctctgc ccgtcaccgc actgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcacga 60
ccactgttca atcaggaagt ccagatcccc ctgacagagt cttactgcgg cccatgtccc 120
aagaactgga tctgctacaa gaacaattgt tatcagttct ttgacgagag caagaactgg 180
tatgagtccc aggcctcttg catgagccag aatgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cctacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctccatcc tgtctccaaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgct ccacacccaa tacctacatc tgtatgcaga ggaccgtgac cacaacccct 480
gcaccacgcc cccctacacc agcacctacc atcgcaagcc agcctctgtc cctgcggcca 540
gaggcatgta gaccagcagc aggaggagca gtgcacacaa gaggcctgga cttcgcctgc 600
gatcccaaac tctgctacct gctggatgga atcctcttca tctatggtgt cattctcact 660
gccttgttcc tgctttactg caagcggggc agaaagaagc tgctgtatat cttcaagcag 720
cccttcatgc ggcccgtgca gacaacccag gaggaagacg gctgctcatg tagatttcct 780
gaagaagaag aagggggctg tgaactgaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc 840
gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag 900
tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg 960
aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac 1020
agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag 1080
ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct 1140
cgc 1143
<210> 81
<211> 381
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_5
<400> 81
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu
195 200 205
Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu
210 215 220
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
225 230 235 240
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
245 250 255
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys
260 265 270
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln
275 280 285
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
290 295 300
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
305 310 315 320
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
325 330 335
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
340 345 350
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
355 360 365
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
370 375 380
<210> 82
<211> 965
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_6
<400> 82
atggctctgc ccgtcaccgc actgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcacga 60
ccactgttca atcaggaagt ccagatcccc ctgacagagt cttactgcgg cccatgtccc 120
aagaactgga tctgctacaa gaacaattgt tatcagttct ttgacgagag caagaactgg 180
tatgagtccc aggcctcttg catgagccag aatgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cctacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctccatcc tgtctccaaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgct ccacacccaa tacctacatc tgtatgcaga ggaccgtgac cacaacccct 480
gcaccacgcc cccctacacc agcacctacc atcgcaagcc agcctctgtc cctgcggcca 540
gaggcatgta gaccagcagc aggaggagca gtgcacacaa gaggcctgga cttcgcctgc 600
gatcccaaac tctgctacct gctggatgga atcctcttca tctatggtgt cattctcact 660
gccttgttcc tgctttactg caagcggggc agaaagaagc tgctgtatat cttcaagcag 720
cccttcatgc ggcccgtgca gacaacccag gaggaagacg gctgctcatg tagatttcct 780
gaagaagaag aagggggctg tgaactgggc ggaggaggca gcggcggcgg cggcagcggc 840
ggcggcggca gcatgcagga tgaggacggc tacatgaccc tgaacgtgca gagcaagaag 900
aggagcagcg cccagaccag ccagctgacc ttcaaggact acagcgtgac cctgcactgg 960
tacaa 965
<210> 83
<211> 322
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_6
<400> 83
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu
195 200 205
Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu
210 215 220
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
225 230 235 240
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
245 250 255
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Gln Asp Glu
275 280 285
Asp Gly Tyr Met Thr Leu Asn Val Gln Ser Lys Lys Arg Ser Ser Ala
290 295 300
Gln Thr Ser Gln Leu Thr Phe Lys Asp Tyr Ser Val Thr Leu His Trp
305 310 315 320
Tyr Lys
<210> 84
<211> 927
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_7
<400> 84
atggctctgc ccgtcaccgc actgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcacga 60
ccactgttca atcaggaagt ccagatcccc ctgacagagt cttactgcgg cccatgtccc 120
aagaactgga tctgctacaa gaacaattgt tatcagttct ttgacgagag caagaactgg 180
tatgagtccc aggcctcttg catgagccag aatgcctctc tgctgaaggt gtacagcaag 240
gaggaccagg atctgctgaa gctggtgaag tcctatcact ggatgggcct ggtgcacatc 300
cctacaaacg gctcttggca gtgggaggac ggctccatcc tgtctccaaa tctgctgacc 360
atcatcgaga tgcagaaggg cgattgcgcc ctgtacgcca gctccttcaa gggctatatc 420
gagaactgct ccacacccaa tacctacatc tgtatgcaga ggaccgtgac cacaacccct 480
gcaccacgcc cccctacacc agcacctacc atcgcaagcc agcctctgtc cctgcggcca 540
gaggcatgta gaccagcagc aggaggagca gtgcacacaa gaggcctgga cttcgcctgc 600
gatcccaaac tctgctacct gctggatgga atcctcttca tctatggtgt cattctcact 660
gccttgttcc tgctttactg caagcggggc agaaagaagc tgctgtatat cttcaagcag 720
cccttcatgc ggcccgtgca gacaacccag gaggaagacg gctgctcatg tagatttcct 780
gaagaagaag aagggggctg tgaactgggc ggaggaggca gcggcggcgg cggcagcggc 840
ggcggcggca gcaagacaaa tatcaggtct agcacccgcg actggaagga tcacaagttt 900
aagtggcgga aggaccctca ggataag 927
<210> 85
<211> 309
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_7
<400> 85
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu
195 200 205
Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu
210 215 220
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
225 230 235 240
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
245 250 255
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr Asn Ile
275 280 285
Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp Lys Asp His Lys Phe Lys Trp Arg Lys
290 295 300
Asp Pro Gln Asp Lys
305
<210> 86
<211> 933
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_8
<400> 86
atggccctgc ccgtgacagc tctgctgctg cctctggccc tgctgctgca tgccgctaga 60
cccttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac caccacccct 480
gctcccagac cccctacacc tgcccctaca atcgccagcc agcccctgag cctgagacct 540
gaggcctgca gacctgctgc tggaggcgct gtgcacacaa ggggcctcga cttcgcctgc 600
gaccccaaac tctgctacct gctggatgga atcctcttca tctatggtgt cattctcact 660
gccttgttcc tgctttactg caagcggggc agaaagaagc tgctgtatat cttcaagcag 720
cccttcatgc ggcccgtgca gacaacccag gaggaagacg gctgctcatg tagatttcct 780
gaagaagaag aagggggctg tgaactgcga ctgaagatcc aagtgcgaaa ggcagctata 840
accagctatg agaaatcaga tggtgtttac acgggcctga gcaccaggaa ccaggagact 900
tacgagactc tgaagcatga gaaaccacca cag 933
<210> 87
<211> 311
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_8
<400> 87
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu
195 200 205
Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu
210 215 220
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
225 230 235 240
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
245 250 255
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Leu Lys
260 265 270
Ile Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly
275 280 285
Val Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu
290 295 300
Lys His Glu Lys Pro Pro Gln
305 310
<210> 88
<211> 1605
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NK39_9
<400> 88
atgagaattt cgaaaccaca tttgagaagt atttccatcc agtgctactt gtgtttactt 60
ctaaacagtc attttctaac tgaagctggc attcatgtct tcattttggg ctgtttcagt 120
gcagggcttc ctaaaacaga agccaactgg gtcaacgtga ttagcgattt gaagaaaatc 180
gaggacctta tacagtctat gcatattgac gctacactgt atactgagag tgatgtacac 240
ccgtcctgta aggtaacggc catgaaatgc tttcttctgg agctccaggt catcagcttg 300
gagtctgggg acgcaagcat ccacgatacg gttgaaaacc tcatcatcct tgcgaacaac 360
tctctctcat ctaatggaaa cgttacagag agtgggtgta aggagtgcga agagttggaa 420
gaaaaaaaca tcaaagaatt tcttcaatcc ttcgttcaca tagtgcaaat gttcattaac 480
acgtccggcg gaggaggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cttattcaac 540
caagaagttc aaattccctt gaccgaaagt tactgtggcc catgtcctaa aaactggata 600
tgttacaaaa ataactgcta ccaatttttt gatgagagta aaaactggta tgagagccag 660
gcttcttgta tgtctcaaaa tgccagcctt ctgaaagtat acagcaaaga ggaccaggat 720
ttacttaaac tggtgaagtc atatcattgg atgggactag tacacattcc aacaaatgga 780
tcttggcagt gggaagatgg ctccattctc tcacccaacc tactaacaat aattgaaatg 840
cagaagggag actgtgcact ctatgcctcg agctttaaag gctatataga aaactgttca 900
actccaaata cgtacatctg catgcaaagg actgtgacca cgacgccagc gccgcgacca 960
ccaacaccgg cgcccaccat cgcgtcgcag cccctgtccc tgcgcccaga ggcgtgccgg 1020
ccagcggcgg ggggcgcagt gcacacgagg gggctggact tcgcctgtga tatctacatc 1080
tgggcgccct tggccgggac ttgtggggtc cttctcctgt cactggttat caccctttac 1140
tgcaaacggg gcagaaagaa actcctgtat atattcaaac aaccatttat gagaccagta 1200
caaactactc aagaggaaga tggctgtagc tgccgatttc cagaagaaga agaaggagga 1260
tgtgaactga gagtgaagtt cagcaggagc gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag 1320
aaccagctct ataacgagct caatctagga cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag 1380
agacgtggcc gggaccctga gatgggggga aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc 1440
ctgtacaatg aactgcagaa agataagatg gcggaggcct acagtgagat tgggatgaaa 1500
ggcgagcgcc ggaggggcaa ggggcacgat ggcctttacc agggtctcag tacagccacc 1560
aaggacacct acgacgccct tcacatgcag gccctgcccc ctcgc 1605
<210> 89
<211> 535
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NK39_9
<400> 89
Met Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr
1 5 10 15
Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His
20 25 30
Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala
35 40 45
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
50 55 60
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
65 70 75 80
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
85 90 95
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu
100 105 110
Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
115 120 125
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
130 135 140
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
145 150 155 160
Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
165 170 175
Ser Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr Glu Ser Tyr Cys
180 185 190
Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn Asn Cys Tyr Gln
195 200 205
Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln Ala Ser Cys Met
210 215 220
Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys Glu Asp Gln Asp
225 230 235 240
Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly Leu Val His Ile
245 250 255
Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser Ile Leu Ser Pro
260 265 270
Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp Cys Ala Leu Tyr
275 280 285
Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser Thr Pro Asn Thr
290 295 300
Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
305 310 315 320
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
325 330 335
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
340 345 350
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
355 360 365
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
370 375 380
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
385 390 395 400
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
405 410 415
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
420 425 430
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
435 440 445
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
450 455 460
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
465 470 475 480
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
485 490 495
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
500 505 510
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
515 520 525
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
530 535
<210> 90
<211> 1122
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NKG2D-Ox40-CD3z
<400> 90
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt 660
atcacccttt actgccggag ggaccagagg ctgccccccg atgcccacaa gccccctggg 720
ggaggcagtt tccggacccc catccaagag gagcaggccg acgcccactc caccctggcc 780
aagatcagag tgaagttcag caggagcgca gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac 840
cagctctata acgagctcaa tctaggacga agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga 900
cgtggccggg accctgagat ggggggaaag ccgagaagga agaaccctca ggaaggcctg 960
tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc 1020
gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag 1080
gacacctacg acgcccttca catgcaggcc ctgccccctc gc 1122
<210> 91
<211> 341
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NKG2D-OX40-CD3z
<400> 91
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Glu Ser Lys Tyr
145 150 155 160
Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
165 170 175
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
180 185 190
Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly
195 200 205
Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser
210 215 220
Thr Leu Ala Lys Ile Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
225 230 235 240
Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
245 250 255
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
260 265 270
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
275 280 285
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
290 295 300
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
305 310 315 320
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
325 330 335
Ala Leu Pro Pro Arg
340
<210> 92
<211> 1143
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NKG2D-CD28 - CD3z
<400> 92
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatttttggg tgctggtggt ggttggtgga gtcctggctt gctatagctt gctagtaaca 660
gtggccttta ttattttctg ggtgaggagt aagaggagca ggctcctgca cagtgactac 720
atgaacatga ctccccgccg ccccgggccc acccgcaagc attaccagcc ctatgcccca 780
ccacgcgact tcgcagccta tcgctccaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc 840
gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag 900
tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg 960
aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac 1020
agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag 1080
ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct 1140
cgc 1143
<210> 93
<211> 381
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NKG2D-CD28 - CD3z
<400> 93
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val
195 200 205
Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile
210 215 220
Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr
225 230 235 240
Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln
245 250 255
Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys
260 265 270
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln
275 280 285
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
290 295 300
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
305 310 315 320
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
325 330 335
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
340 345 350
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
355 360 365
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
370 375 380
<210> 94
<211> 1269
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NKG2D - CD28 - 41BB - CD3z
<400> 94
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatttttggg tgctggtggt ggttggtgga gtcctggctt gctatagctt gctagtaaca 660
gtggccttta ttattttctg ggtgaggagt aagaggagca ggctcctgca cagtgactac 720
atgaacatga ctccccgccg ccccgggccc acccgcaagc attaccagcc ctatgcccca 780
ccacgcgact tcgcagccta tcgctccaaa cggggcagaa agaaactcct gtatatattc 840
aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact actcaagagg aagatggctg tagctgccga 900
tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac 960
gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 1020
gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg 1080
agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag 1140
gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt 1200
taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggccctg 1260
ccccctcgc 1269
<210> 95
<211> 423
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NKG2D - CD28 - 41BB - CD3z
<400> 95
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val
195 200 205
Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile
210 215 220
Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr
225 230 235 240
Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln
245 250 255
Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly
260 265 270
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
275 280 285
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
290 295 300
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
305 310 315 320
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
325 330 335
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
340 345 350
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
355 360 365
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
370 375 380
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
385 390 395 400
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
405 410 415
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
420
<210> 96
<211> 1038
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NKG2D(short hinge) - 41BB - CD3z
<400> 96
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgga gtccaaatat 480
ggtcccccat gcccatcatg cccaatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg 540
gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg 600
tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt 660
agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 720
agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta 780
ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 840
ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 900
atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 960
gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1020
caggccctgc cccctcgc 1038
<210> 97
<211> 346
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NKG2D(short hinge) - 41BB - CD3z
<400> 97
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Glu Ser Lys Tyr
145 150 155 160
Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
165 170 175
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
180 185 190
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
195 200 205
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
210 215 220
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
225 230 235 240
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
245 250 255
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
260 265 270
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
275 280 285
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
290 295 300
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
305 310 315 320
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
325 330 335
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
340 345
<210> 98
<211> 1044
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NKG2D (SH)-CD28 - CD3z
<400> 98
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgga gtccaaatat 480
ggtcccccat gcccatcatg cccattttgg gtgctggtgg tggttggtgg agtcctggct 540
tgctatagct tgctagtaac agtggccttt attattttct gggtgaggag taagaggagc 600
aggctcctgc acagtgacta catgaacatg actccccgcc gccccgggcc cacccgcaag 660
cattaccagc cctatgcccc accacgcgac ttcgcagcct atcgctccag agtgaagttc 720
agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc 780
aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag 840
atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa 900
gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag 960
gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt 1020
cacatgcagg ccctgccccc tcgc 1044
<210> 99
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NKG2D (SH)-CD28 - CD3z
<400> 99
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Glu Ser Lys Tyr
145 150 155 160
Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
165 170 175
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
180 185 190
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
195 200 205
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
210 215 220
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe
225 230 235 240
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
245 250 255
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
260 265 270
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
275 280 285
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
290 295 300
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
305 310 315 320
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
325 330 335
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
340 345
<210> 100
<211> 1023
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NKG2D (SH) - OX40 - CD3z
<400> 100
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgga gtccaaatat 480
ggtcccccat gcccatcatg cccaatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg 540
gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgccgga gggaccagag gctgcccccc 600
gatgcccaca agccccctgg gggaggcagt ttccggaccc ccatccaaga ggagcaggcc 660
gacgcccact ccaccctggc caagatcaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc 720
gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag 780
tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg 840
aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac 900
agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag 960
ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct 1020
cgc 1023
<210> 101
<211> 346
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Seqeunce NKG2D (SH) - OX40 - CD3z
<400> 101
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Glu Ser Lys Tyr
145 150 155 160
Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
165 170 175
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
180 185 190
Phe Trp Val Arg Ser Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His
195 200 205
Lys Pro Pro Gly Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln
210 215 220
Ala Asp Ala His Ser Thr Leu Ala Lys Ile Arg Val Lys Phe Ser Arg
225 230 235 240
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
245 250 255
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
260 265 270
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
275 280 285
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
290 295 300
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
305 310 315 320
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
325 330 335
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
340 345
<210> 102
<211> 1125
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence NKG2D-CD3TM -CD28 - CD3z
<400> 102
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatcccaaac tctgctacct gctggatgga atcctcttca tctatggtgt cattctcact 660
gccttgttcc tgaagaggag caggctcctg cacagtgact acatgaacat gactccccgc 720
cgccccgggc ccacccgcaa gcattaccag ccctatgccc caccacgcga cttcgcagcc 780
tatcgctcca gagtgaagtt cagcaggagc gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag 840
aaccagctct ataacgagct caatctagga cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag 900
agacgtggcc gggaccctga gatgggggga aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc 960
ctgtacaatg aactgcagaa agataagatg gcggaggcct acagtgagat tgggatgaaa 1020
ggcgagcgcc ggaggggcaa ggggcacgat ggcctttacc agggtctcag tacagccacc 1080
aaggacacct acgacgccct tcacatgcag gccctgcccc ctcgc 1125
<210> 103
<211> 375
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence NKG2D-CD3TM -CD28 - CD3z
<400> 103
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu
195 200 205
Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu
210 215 220
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg
225 230 235 240
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg
245 250 255
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
260 265 270
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
275 280 285
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
290 295 300
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
305 310 315 320
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
325 330 335
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
340 345 350
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
355 360 365
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
370 375
<210> 104
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> DNA Sequence IgG 4 hinge
<400> 104
gagtccaaat atggtccccc atgcccatca tgccca 36
<210> 105
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence CD28 Transmembrane domain
<400> 105
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser
20 25
<210> 106
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence CD28 IC domain
<400> 106
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg
1 5 10 15
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg
20 25 30
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35
<210> 107
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Amino Acid Sequence OX40 IC Domain
<400> 107
Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser
20 25 30
Thr Leu Ala Lys Ile
35
<210> 108
<211> 1140
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> NKG2D-P-frag/CD8a/4-1BB/CD3z
<400> 108
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt 660
atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag aaactcctgt atatattcaa acaaccattt 720
atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa 780
gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac 840
cagcagggcc agaaccagct ctataacgag ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat 900
gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac 960
cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag 1020
attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc aaggggcacg atggccttta ccagggtctc 1080
agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc cttcacatgc aggccctgcc ccctcgctaa 1140
<210> 109
<211> 374
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> NKG2D-V2-OX40-CD3z
<400> 109
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
195 200 205
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
210 215 220
Cys Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly
225 230 235 240
Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His
245 250 255
Ser Thr Leu Ala Lys Ile Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
260 265 270
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
275 280 285
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
290 295 300
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
305 310 315 320
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
325 330 335
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
340 345 350
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
355 360 365
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
370
Claims (132)
- (a) 세포외 수용체 도메인, 및
(b) 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인
을 포함하는, 세포에 의해 발현되는 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서,
여기서 상기 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며,
NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 단편이며,
NKG2D의 단편은 SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하며,
막횡단 영역은 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인을 포함하며,
세포내 신호전달 도메인은 OX-40 도메인 및 CD3제타를 포함하며,
CD3제타는 SEQ ID NO. 13에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하며,
폴리뉴클레오티드는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 추가로 인코딩하는 것인, 폴리뉴클레오티드. - 제1항에 있어서, CD8a 힌지 영역이 SEQ ID NO: 5에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서, mbIL15가 SEQ ID NO. 16에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서, mbIL15가 키메라 수용체와 동일한 폴리뉴클레오티드 상에서 비시스트론적으로(bicistronically) 발현되는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서, mbIL15가 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서, OX-40 도메인이 SEQ ID NO. 107의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 16의 mbIL15를 인코딩하는 핵산 서열에 커플링된 SEQ ID NO: 90의 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 17의 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15에 커플링된 SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 16에 의해 인코딩되는 mbIL15에 커플링된 SEQ ID NO: 100의 핵산 서열에 의해 인코딩되거나; 또는 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 17의 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15에 커플링된 SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터로서, 여기서 벡터는 바이러스 벡터인, 벡터.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 면역 세포.
- (a) 세포외 수용체 도메인, 및
(b) 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인
을 포함하는 키메라 수용체로서,
여기서 상기 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며,
NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 NKG2D의 단편이며,
막횡단 영역은 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인을 포함하며,
이펙터 도메인은 OX-40 도메인을 포함하며,
세포내 신호전달 도메인은 CD3제타를 포함하는 것인,
키메라 수용체. - 제12항에 있어서, OX-40 도메인이 SEQ ID NO. 107의 아미노산 서열을 포함하며, CD3제타 도메인이 SEQ ID NO: 13에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것인 키메라 수용체.
- 제12항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 109의 아미노산 서열을 포함하는 것인 키메라 수용체.
- 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 리간드를 표적화하는 키메라 수용체를 발현하는 단리된 면역 세포로서, 키메라 수용체는
NKG2D 수용체의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인, 및
막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인
을 포함하며,
여기서 NKG2D의 단편은 SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하며,
막횡단 영역은 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인을 포함하며,
세포내 신호전달 도메인은 OX-40 도메인 및 SEQ ID NO. 13에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 CD3제타를 포함하며,
세포는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 발현하는 것인,
단리된 면역 세포. - 제15항에 있어서, CD8a 힌지 영역이 SEQ ID NO: 5에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 면역 세포.
- 제15항에 있어서, mbIL15가 SEQ ID NO. 16에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 면역 세포.
- 제15항에 있어서, mbIL15가 키메라 수용체와 동일한 폴리뉴클레오티드 상에서 비시스트론적으로(bicistronically) 발현되는 것인 단리된 면역 세포.
- 제15항에 있어서, mbIL15가 SEQ ID NO. 17의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 면역 세포.
- 제15항에 있어서, OX-40 도메인이 SEQ ID NO. 107의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 면역 세포.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 16의 mbIL15를 인코딩하는 핵산 서열에 커플링된 SEQ ID NO. 90의 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 단리된 면역 세포.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 17의 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15에 커플링된 SEQ ID NO. 109의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 면역 세포.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 16에 의해 인코딩되는 mbIL15에 커플링된 SEQ ID NO. 100의 핵산 서열에 의해 인코딩되거나, 또는 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 17의 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15에 커플링된 SEQ ID NO. 101의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 면역 세포.
- 제15항에 있어서, 자연 살해(NK) 세포인 단리된 면역 세포.
- 제15항에 있어서, T 세포인 단리된 면역 세포.
- 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 리간드를 표적화하는 키메라 수용체를 발현하는 단리된 면역 세포로서, 키메라 수용체는
SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 NKG2D 수용체의 단편을 포함하는 세포외 수용체 도메인; 및
막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인
을 포함하며,
여기서 막횡단 영역은 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인을 포함하며,
세포내 신호전달 도메인은 SEQ ID NO. 107의 아미노산 서열을 포함하는 OX-40 도메인 및 SEQ ID NO. 13에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 CD3제타를 포함하며,
세포는 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 발현하는 것인,
단리된 면역 세포. - 암의 치료를 위해 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포의 집단을 생성하는 시험관 내 방법으로서, 방법은
키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 면역 세포의 집단에 전달하는 단계, 및
이에 의해 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포의 집단을 생성하는 단계
를 포함하며, 키메라 수용체는
세포외 수용체 도메인, 및
막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인
을 포함하며,
여기서 상기 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며,
NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 단편이며,
NKG2D의 단편은 SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하며,
막횡단 영역은 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인을 포함하며,
세포내 신호전달 도메인은 OX-40 도메인 및 SEQ ID NO. 13에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 CD3제타를 포함하는 것인,
시험관 내 방법. - 제27항에 있어서, 벡터가 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것이거나, 또는 mbIL15를 인코딩하는 추가의 벡터를 면역 세포의 집단에 전달하는 단계를 추가로 포함하는, 시험관 내 방법.
- 제28항에 있어서, mbIL15가 SEQ ID NO. 16에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것인 시험관 내 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 90의 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 시험관 내 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO. 109의 아미노산 서열을 포함하는 것인 시험관 내 방법.
- 제31항에 있어서, 면역 세포의 집단이 자연 살해 세포를 포함하며, 자연 살해 세포가 암을 갖는 대상체에 대하여 동종이계인 시험관 내 방법.
- 키메라 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 암의 치료를 위한 약제로서, 키메라 수용체는
(a) 세포외 수용체 도메인, 및
(b) 막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인
을 포함하며,
여기서 상기 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며,
NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 단편이며,
NKG2D의 단편은 SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하며,
막횡단 영역은 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인을 포함하며,
세포내 신호전달 도메인은 OX-40 도메인 및 SEQ ID NO. 13에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 CD3제타를 포함하는 것인,
약제. - 키메라 수용체를 포함하는, 암의 치료를 위한 약제로서, 키메라 수용체는
세포외 수용체 도메인, 및
막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인
을 포함하며,
여기서 상기 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며,
NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 단편이며,
NKG2D의 단편은 SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하며,
막횡단 영역은 CD8a 힌지 및 CD8a 막횡단 도메인을 포함하며,
세포내 신호전달 도메인은 OX-40 도메인 및 SEQ ID NO. 13에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 CD3제타를 포함하는 것인,
약제. - 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포의 집단을 포함하는, 암의 치료를 위한 약제로서, 키메라 수용체는
세포외 수용체 도메인, 및
막횡단 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 이펙터 도메인
을 포함하며,
여기서 상기 세포외 수용체 도메인은 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D)의 고유 리간드에 결합하는 펩티드를 포함하며,
NKG2D의 고유 리간드에 결합하는 펩티드는 NKG2D의 단편이며,
NKG2D의 단편은 SEQ ID NO. 2에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하며,
세포내 신호전달 도메인은 CD3제타 하위도메인 및 OX-40 하위도메인을 포함하는 것인,
약제. - 제33항 또는 제35항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 추가로 인코딩하거나, 또는 면역 세포가 mbIL15를 발현하며, mbIL15가 SEQ ID NO: 16에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것인 약제.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 수용체가 SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열을 포함하는 것인 약제.
- 제37항에 있어서, 암이 백혈병인 약제.
- 제37항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병인 약제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020247013105A KR20240057444A (ko) | 2017-03-27 | 2018-03-27 | 절단된 nkg2d 키메라 수용체 및 자연 살해 세포 면역요법에서의 그의 용도 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762477335P | 2017-03-27 | 2017-03-27 | |
US62/477,335 | 2017-03-27 | ||
US201862628774P | 2018-02-09 | 2018-02-09 | |
US62/628,774 | 2018-02-09 | ||
PCT/US2018/024650 WO2018183385A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-03-27 | Truncated nkg2d chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020247013105A Division KR20240057444A (ko) | 2017-03-27 | 2018-03-27 | 절단된 nkg2d 키메라 수용체 및 자연 살해 세포 면역요법에서의 그의 용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200006046A KR20200006046A (ko) | 2020-01-17 |
KR102660336B1 true KR102660336B1 (ko) | 2024-04-26 |
Family
ID=63678226
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197031584A KR102660336B1 (ko) | 2017-03-27 | 2018-03-27 | 절단된 nkg2d 키메라 수용체 및 자연 살해 세포 면역요법에서의 그의 용도 |
KR1020247013105A KR20240057444A (ko) | 2017-03-27 | 2018-03-27 | 절단된 nkg2d 키메라 수용체 및 자연 살해 세포 면역요법에서의 그의 용도 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020247013105A KR20240057444A (ko) | 2017-03-27 | 2018-03-27 | 절단된 nkg2d 키메라 수용체 및 자연 살해 세포 면역요법에서의 그의 용도 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11365236B2 (ko) |
EP (1) | EP3600356A4 (ko) |
JP (2) | JP7256749B2 (ko) |
KR (2) | KR102660336B1 (ko) |
CN (3) | CN110636851B (ko) |
AU (2) | AU2018246235B2 (ko) |
BR (1) | BR112019019917A2 (ko) |
CA (1) | CA3056439A1 (ko) |
IL (1) | IL269553A (ko) |
MX (3) | MX2019011514A (ko) |
RU (1) | RU2019133793A (ko) |
SG (1) | SG11201908492PA (ko) |
WO (1) | WO2018183385A1 (ko) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015174928A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | National University Of Singapore | Modified natural killer cells and uses thereof |
US11629340B2 (en) | 2017-03-03 | 2023-04-18 | Obsidian Therapeutics, Inc. | DHFR tunable protein regulation |
SG11201908337VA (en) | 2017-03-27 | 2019-10-30 | Nat Univ Singapore | Stimulatory cell lines for ex vivo expansion and activation of natural killer cells |
CN110636851B (zh) | 2017-03-27 | 2023-11-03 | 新加坡国立大学 | 截短的nkg2d嵌合受体及其在自然杀伤细胞免疫疗法中的用途 |
WO2019127215A1 (en) * | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific chimeric receptors comprising an nkg2d domain and methods of use thereof |
CN110028589B (zh) * | 2018-02-07 | 2023-07-21 | 阿思科力(苏州)生物科技有限公司 | 嵌合抗原受体、表达该嵌合抗原受体的nkg2d car-nk细胞及其制备方法和应用 |
CA3089167A1 (en) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | National University Of Singapore | Adhesion receptor constructs and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
CN110343712B (zh) * | 2018-04-04 | 2023-12-26 | 达仁生物科技有限公司 | 嵌合抗原受体和其治疗肺癌的方法 |
US20210338727A1 (en) * | 2018-09-13 | 2021-11-04 | Nkarta, Inc. | Natural killer cell compositions and immunotherapy methods for treating tumors |
BR112021008617A2 (pt) * | 2018-11-05 | 2021-08-10 | Xyphos Biosciences Inc. | receptores de nkg2d não naturais que não sinalizam diretamente as células às quais eles estão ligados |
CN109777784B (zh) * | 2019-02-22 | 2021-12-31 | 上海尚泰生物技术有限公司 | 一种增强向肿瘤部位迁移的嵌合抗原受体载体构建方法与应用 |
EP3773918A4 (en) | 2019-03-05 | 2022-01-05 | Nkarta, Inc. | CD19 DIRECTED CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AND THEIR USES IN IMMUNOTHERAPY |
WO2020247392A1 (en) * | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Nkarta, Inc. | Combinations of engineered natural killer cells and engineered t cells for immunotherapy |
SG10201907378QA (en) * | 2019-08-08 | 2021-03-30 | Nat Univ Singapore | Genetically modified nk cells and uses thereof |
MX2022002747A (es) | 2019-09-10 | 2022-04-06 | Obsidian Therapeutics Inc | Proteinas de fusion de ca2-il15 para regulacion ajustable. |
WO2021068108A1 (zh) * | 2019-10-08 | 2021-04-15 | 成都盛世君联生物技术有限公司 | Nkg2d car-t细胞及其制备和应用 |
CN110981973B (zh) * | 2019-12-25 | 2023-03-31 | 新乡医学院 | 靶向人膜结合型和可溶性nkg2d配体的嵌合受体、核酸分子、免疫效应细胞及其应用 |
WO2021146147A1 (en) * | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Nkarta, Inc. | Bcma-directed cellular immunotherapy compositions and methods |
MX2022015586A (es) | 2020-06-12 | 2023-03-15 | Nkarta Inc | Linfocitos citolíticos naturales modificados genéticamente para inmunoterapia de cáncer dirigida a cd70. |
KR102594083B1 (ko) | 2020-07-07 | 2023-10-25 | 칸큐어 엘엘씨 | Mic 항체 및 결합제 및 이의 사용 방법 |
KR20230148845A (ko) * | 2021-02-24 | 2023-10-25 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 제어되고 특정한 car t 세포 활성을 위한 키메라 항원 수용체(car) 신호전달 분자 |
JP2024519335A (ja) * | 2021-05-13 | 2024-05-10 | ンカルタ・インコーポレイテッド | がん免疫療法のための投薬レジメン |
CN117677633A (zh) * | 2021-05-24 | 2024-03-08 | 凯德药业股份有限公司 | 基于nkg2d的嵌合抗原受体 |
CN113621073A (zh) * | 2021-07-14 | 2021-11-09 | 上海易慕峰生物科技有限公司 | 一种新型嵌合受体组合物、重组载体、细胞及其应用 |
WO2024099265A1 (zh) * | 2022-11-07 | 2024-05-16 | 上海先博生物科技有限公司 | 工程化嵌合抗原受体免疫细胞及其应用 |
WO2024158800A2 (en) * | 2023-01-24 | 2024-08-02 | Ginkgo Bioworks, Inc. | Immune cell stimulatory sequences |
CN117924518A (zh) * | 2024-01-05 | 2024-04-26 | 苏州艾凯利元生物科技有限公司 | 用于nk细胞的嵌合抗原受体及工程化的nk细胞 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016139487A1 (en) * | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor (car) comprising a cd19-binding domain |
WO2017024131A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Avidbiotics Corp. | Insertable variable fragments of antibodies and modified a1-a2 domains of nkg2d ligands, and non-natural nkg2d ligands that bind non-natural nkg2d receptors |
Family Cites Families (196)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4650764A (en) | 1983-04-12 | 1987-03-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Helper cell |
US4690915A (en) | 1985-08-08 | 1987-09-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans |
US4844893A (en) | 1986-10-07 | 1989-07-04 | Scripps Clinic And Research Foundation | EX vivo effector cell activation for target cell killing |
US4980289A (en) | 1987-04-27 | 1990-12-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Promoter deficient retroviral vector |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US6355476B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-12 | Advanced Research And Technologyinc | Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine |
US5124263A (en) | 1989-01-12 | 1992-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Recombination resistant retroviral helper cell and products produced thereby |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
ES2096749T3 (es) | 1990-12-14 | 1997-03-16 | Cell Genesys Inc | Cadenas quimericas para vias de transduccion de señal asociada a un receptor. |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
EP0585257A4 (en) | 1991-03-28 | 1995-02-22 | Univ Minnesota | DNA AND AMINO ACID SEQUENCE SPECIFIC TO NATURAL K KILLER CELLS. |
WO1994026290A1 (en) | 1993-05-07 | 1994-11-24 | Immunex Corporation | Cytokine designated 4-1bb ligand and human receptor that binds thereto |
US5906928A (en) | 1993-07-30 | 1999-05-25 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Efficient gene transfer into primary murine lymphocytes obviating the need for drug selection |
US5653977A (en) | 1993-09-09 | 1997-08-05 | Uab Research Foundation | Anti-idiotypic antibody that mimics the GD2 antigen |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
US6103521A (en) | 1995-02-06 | 2000-08-15 | Cell Genesys, Inc. | Multispecific chimeric receptors |
DE19520729A1 (de) | 1995-06-07 | 1996-12-12 | Orpegen Pharma Gmbh | Testsystem zur Erfassung der Aktivität von NK-Zellen |
GB9526131D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
US7070771B1 (en) | 1996-12-09 | 2006-07-04 | Regents Of The University Of California | Methods of expressing chimeric mouse and human CD40 ligand in human CD40+ cells |
US20020018783A1 (en) | 1997-03-20 | 2002-02-14 | Michel Sadelain | Fusion proteins of a single chain antibody and cd28 and uses thereof |
GB9713473D0 (en) | 1997-06-25 | 1997-09-03 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
EP1798287A3 (en) | 1997-08-01 | 2007-11-14 | Schering Corporation | Mammalian cell membrane proteins and related reagents |
GB9725764D0 (en) | 1997-12-04 | 1998-02-04 | Isis Innovation | HLA-E binding |
ES2218994T3 (es) | 1998-02-02 | 2004-11-16 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Linea celular inmunomoduladora universal que expresa citocinas y composiciones relacionadas y procedimientos de fabricacion y uso. |
DE19813759C1 (de) | 1998-03-27 | 1999-07-15 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Induktion einer durch NK-Zellen vermittelten Immunantwort |
GB9809658D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
WO2000014257A1 (en) | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Fusion receptors specific for prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
US6410319B1 (en) | 1998-10-20 | 2002-06-25 | City Of Hope | CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies |
WO2000063374A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Celltech Therapeutics Limited | Synthetic transmembrane components |
AU7954500A (en) | 1999-10-21 | 2001-04-30 | Yuji Ohkubo | Method of in vitro culture of lymphocytes and gene therapy compositions |
JP3619853B2 (ja) | 1999-11-26 | 2005-02-16 | 独立行政法人理化学研究所 | ナチュラルキラー細胞の増殖方法 |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
JP2002045174A (ja) | 2000-07-31 | 2002-02-12 | Inst Of Physical & Chemical Res | ナチュラルキラー細胞増殖法 |
GB0025307D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
EP1334188B1 (en) | 2000-11-07 | 2006-08-30 | City of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
AU2003202908A1 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of t-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US7771718B2 (en) | 2002-04-22 | 2010-08-10 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Soluble MIC polypeptides as markers for diagnosis, prognosis and treatment of cancer and autoimmune diseases or conditions |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
WO2004027036A2 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Cancer immunotherapy with a viral antigen-defined, immunomodulator-secreting cell vaccine |
GB0225279D0 (en) | 2002-10-30 | 2002-12-11 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US9068234B2 (en) | 2003-01-21 | 2015-06-30 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods and agents for screening for compounds capable of modulating gene expression |
US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
US20130266551A1 (en) | 2003-11-05 | 2013-10-10 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain |
US20050113564A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
EP1765988B1 (en) | 2004-05-27 | 2017-09-20 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses therefor |
EP1771471B1 (en) | 2004-07-10 | 2009-09-16 | Fox Chase Cancer Center | Genetically modified human natural killer cell lines |
WO2006036445A2 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric nk receptor and methods for treating cancer |
GB0426903D0 (en) | 2004-12-08 | 2005-01-12 | Alexis Biotech Ltd | Complexes and methods |
EP1777294A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | IL-15Ralpha sushi domain as a selective and potent enhancer of IL-15 action through IL-15Rbeta/gamma, and hyperagonist (IL15Ralpha sushi -IL15) fusion proteins |
US20070160578A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-07-12 | The Gov. Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dep. Of Health And Human Services | Expansion of natural killer and CD8 T-cells with IL-15R/ligand activator complexes |
DK2856876T3 (en) | 2007-03-30 | 2018-04-03 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Constitutive expression of co-stimulatory ligands on adoptively transmitted T lymphocytes |
WO2009117566A1 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Chemokine gene-modified cells for cancer immunotherapy |
PL3006459T3 (pl) * | 2008-08-26 | 2022-01-17 | City Of Hope | Sposób i kompozycje dla wzmocnionego działania efektorowego komórek t przeciw guzowi nowotworowemu |
CN101684456A (zh) | 2008-09-28 | 2010-03-31 | 江门罗森生物制药有限公司 | 一种体外培养条件下扩增人nk细胞的方法 |
WO2010071836A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Inserm | Il-15 mediated nk and t cell maturation |
JP2012521215A (ja) | 2009-03-26 | 2012-09-13 | アヴァリス・アクチエボラーグ | Nk細胞の増殖 |
US8871191B2 (en) | 2009-08-14 | 2014-10-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of IL-15 preparations to treat lymphopenia |
US20130052158A1 (en) | 2009-10-30 | 2013-02-28 | University Of Arkansas For Medical Science | Use of autologous effector cells for treatment of multiple myeloma |
EP2493486A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | University Of Arkansas For Medical Science | Use of autologous effector cells and antibodies for treatment of multiple myeloma |
JP6251477B2 (ja) | 2009-12-02 | 2017-12-20 | イマジナブ・インコーポレーテッド | ヒト前立腺特異的膜抗原(psma)をターゲッティングするj591ミニボディおよびcysダイアボディならびにこれらを使用するための方法 |
CA2785627C (en) | 2009-12-29 | 2020-02-18 | Gamida-Cell Ltd. | Methods for enhancing natural killer cell proliferation and activity |
WO2011150976A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | bioMérieux | Method and kit for the prognosis of colorectal cancer |
CA2804750C (en) | 2010-07-13 | 2022-05-10 | Anthrogenesis Corporation | Methods of generating natural killer cells |
EP2614151B1 (en) | 2010-09-08 | 2019-07-24 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Interleukin 15 as selectable marker for gene transfer in lymphocytes |
ES2754394T3 (es) | 2010-09-08 | 2020-04-17 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg Speyer Haus | Receptores de antígenos quiméricos con una región bisagra optimizada |
KR102070098B1 (ko) | 2010-09-21 | 2020-01-28 | 알토 바이오사이언스 코포레이션 | 다량체성 아이엘 15 용해성 융합 분자 및 그의 제조 및 사용 방법 |
AR083957A1 (es) | 2010-11-22 | 2013-04-10 | Innate Pharma Sa | Tratamiento para modular las celulas nk y metodos para tratar malignidad hematologica |
CN103492406B (zh) | 2010-12-09 | 2022-07-26 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体-修饰的t细胞治疗癌症的用途 |
US20120321666A1 (en) | 2011-05-23 | 2012-12-20 | Cooper Laurence J N | T cell therapy for b cell lymphoma |
DK2755487T3 (en) | 2011-09-16 | 2019-04-08 | Baylor College Medicine | TARGETATION OF THE TUMORMICROMY ENVIRONMENT USING MANIPULATED NKT CELLS |
EA201490636A1 (ru) | 2011-09-16 | 2014-08-29 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Сконструированные с помощью рнк t-клетки для лечения злокачественных новообразований |
ITMO20110270A1 (it) | 2011-10-25 | 2013-04-26 | Sara Caldrer | Una cellula effettrice modificata per il trattamento di neoplasie esprimenti il disialonganglioside gd2 |
CN103294374A (zh) | 2012-02-23 | 2013-09-11 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种触摸屏解锁方法及装置 |
CN104750498B (zh) | 2012-02-24 | 2018-12-18 | 青岛海信电器股份有限公司 | 一种控制鼠标模块的方法及电子设备 |
SG11201408697QA (en) | 2012-06-28 | 2015-02-27 | Univ Central Florida Res Found | Methods and compositions for natural killer cells |
EP2872617A4 (en) | 2012-07-13 | 2015-12-09 | Univ Pennsylvania | EXTENSION OF EPITOPES IN RELATION TO T CAR LYMPHOCYTES |
US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
WO2014022826A2 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Biomarker associated with risk of melanoma reoccurrence |
WO2014055442A2 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
CN104853766A (zh) | 2012-10-02 | 2015-08-19 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于免疫疗法的组合物和方法 |
WO2014055413A2 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Bloodcenter Research Foundation | A method of providing cellular therapy using modified natural killer cells or t lymphocytes |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
WO2014099671A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Bluebird Bio, Inc. | Chimeric antigen receptors and immune cells targeting b cell malignancies |
US9511092B2 (en) * | 2013-01-28 | 2016-12-06 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric receptor with NKG2D specificity for use in cell therapy against cancer and infectious disease |
CN110423282B (zh) | 2013-02-15 | 2023-09-08 | 加利福尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体及其使用方法 |
CN113699114A (zh) | 2013-02-26 | 2021-11-26 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于免疫疗法的组合物和方法 |
US20160017048A1 (en) | 2013-03-07 | 2016-01-21 | Baylor College Of Medicine | Targeting cd138 in cancer |
WO2014164554A1 (en) | 2013-03-10 | 2014-10-09 | Baylor College Of Medicine | Chemotherapy-resistant immune cells |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
EP4098275A1 (en) | 2013-03-15 | 2022-12-07 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Compositions and methods for immunotherapy |
EP3623380A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-03-18 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
EP3470423B1 (en) | 2013-04-17 | 2021-10-06 | Baylor College of Medicine | Immunosuppressive tgf-beta signal converter |
US9629877B2 (en) | 2013-05-14 | 2017-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Human application of engineered chimeric antigen receptor (CAR) T-cells |
KR20230005422A (ko) | 2013-06-10 | 2023-01-09 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
WO2015058018A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | National University Of Singapore | Chimeric receptor that triggers antibody-dependent cell cytotoxicity against multiple tumors |
US10144770B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-12-04 | National University Of Singapore | Chimeric receptors and uses thereof in immune therapy |
WO2015066551A2 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Modified hematopoietic stem/progenitor and non-t effector cells, and uses thereof |
BR112016011459A2 (pt) | 2013-11-21 | 2017-09-26 | Ucl Business Plc | célula |
EP3083691A2 (en) | 2013-12-20 | 2016-10-26 | Cellectis | Method of engineering multi-input signal sensitive t cell for immunotherapy |
HUE052573T2 (hu) | 2013-12-20 | 2021-05-28 | Hutchinson Fred Cancer Res | Jelölt kiméra effektormolekulák és receptoraik |
AU2014376328A1 (en) | 2014-01-13 | 2016-07-21 | Christine E. BROWN | Chimeric antigen receptors (CARs) having mutations in the Fc spacer region and methods for their use |
WO2015120421A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Nvigen, Inc. | Cell modulation nanocomposition, and methods of use |
CA3190002A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptors and methods of making |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
GB201405845D0 (en) | 2014-04-01 | 2014-05-14 | Ucl Business Plc | Signalling system |
WO2015154012A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Clonogenic natural killer (nk) cell populations and methods of producing and using such populations |
PL3689899T3 (pl) | 2014-04-25 | 2022-01-31 | 2Seventy Bio, Inc. | Chimeryczne receptory antygenowe promotora mnd |
WO2015174928A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | National University Of Singapore | Modified natural killer cells and uses thereof |
SI3151672T1 (sl) | 2014-06-06 | 2021-03-31 | Bluebird Bio, Inc. | Izboljšani T-celični sestavki |
AU2015276136A1 (en) | 2014-06-18 | 2016-12-22 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Car-expressing NK-92 cells as cell therapeutic agents |
US10738278B2 (en) | 2014-07-15 | 2020-08-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered cells for adoptive cell therapy |
WO2016025880A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
US20170260261A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-09-14 | Bioatla, Llc | Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells |
GB201415347D0 (en) | 2014-08-29 | 2014-10-15 | Ucl Business Plc | Signalling system |
JP6998763B2 (ja) | 2014-09-04 | 2022-02-04 | ステムセル テクノロジーズ インコーポレーティッド | T細胞またはnk細胞を活性化および増加させるための、可溶性抗体複合体 |
JP2017527310A (ja) | 2014-09-09 | 2017-09-21 | ユーナム・セラピューティクスUnum Therapeutics | キメラ受容体および免疫療法におけるその使用 |
EP4159752A1 (en) | 2014-09-15 | 2023-04-05 | MolMed SpA | Chimeric antigen receptors |
WO2016042041A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Fundacion Publica Andaluza Progreso Y Salud | USE OF CORD BLOOD PLASMA TO TREAT NK CELL-MEDIATED DISEASES AND IFN-γ MEDIATED DISEASES |
MA41538A (fr) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Baylor College Medicine | Cellules immunitaires bipartites et tripartites de signalisation |
IL294395A (en) | 2014-10-27 | 2022-08-01 | Univ Central Florida Res Found Inc | Methods and compositions for natural killer cells |
ES2806126T3 (es) | 2014-11-05 | 2021-02-16 | Univ Texas | Receptores de antígenos quiméricos (CAR) dirigidos de forma selectiva a complejos proteicos |
IL252126B (en) | 2014-11-05 | 2022-06-01 | Juno Therapeutics Inc | Transduction methods and cellular processing |
EP3536707A1 (en) | 2014-11-05 | 2019-09-11 | Board of Regents, The University of Texas System | Gene modified immune effector cells and engineered cells for expansion of immune effector cells |
WO2016075612A1 (en) | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
IL302660A (en) | 2014-12-19 | 2023-07-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Chimeric antigen receptors and methods of using them |
CA2972806A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Anthrogenesis Corporation | Methods of treating hematological disorders, solid tumors, or infectious diseases using natural killer cells |
BR112017014269A2 (pt) | 2014-12-31 | 2018-03-27 | Anthrogenesis Corp | células exterminadoras naturais e usos das mesmas |
US11459390B2 (en) | 2015-01-16 | 2022-10-04 | Novartis Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (PGK) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
MA41433A (fr) | 2015-01-26 | 2017-12-05 | Baylor College Medicine | Cellules immunitaires universelles pour l'immunothérapie anticancéreuse |
EP3674315A1 (en) | 2015-01-29 | 2020-07-01 | Regents of the University of Minnesota | Chimeric antigen receptors, compositions, and methods |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
GB201501936D0 (en) | 2015-02-05 | 2015-03-25 | Ucl Business Plc | Signalling system |
EP3253866A1 (en) | 2015-02-06 | 2017-12-13 | Cellectis | Primary hematopoietic cells genetically engineered by slow release of nucleic acids using nanoparticles |
CN115029362A (zh) | 2015-02-06 | 2022-09-09 | 新加坡国立大学 | 核酸、包含其的工程免疫细胞及其生产方法和用途 |
EP4406604A3 (en) | 2015-03-05 | 2024-10-23 | Fred Hutchinson Cancer Center | Immunomodulatory fusion proteins and uses thereof |
EP3064507A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Fusion proteins comprising a binding protein and an interleukin-15 polypeptide having a reduced affinity for IL15ra and therapeutic uses thereof |
EP3270936A4 (en) | 2015-03-17 | 2018-08-08 | Chimera Bioengineering Inc. | Smart car devices, de car polypeptides, side cars and uses thereof |
WO2016154055A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Bluebird Bio, Inc. | Vector formulations |
GB201504840D0 (en) | 2015-03-23 | 2015-05-06 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
WO2016154585A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Charles Sentman | Anti-mica antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
US20180092968A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-04-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions to disrupt protein kinase a anchoring and uses thereof |
GB201507115D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic Acid Construct |
GB201507111D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
GB201507119D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic Acid Construct |
GB201507108D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
GB201507104D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
GB201507368D0 (en) | 2015-04-30 | 2015-06-17 | Ucl Business Plc | Cell |
WO2016174652A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | Technion Research & Development Foundation Limited | Chimeric antigen receptors and methods of their use |
US11534460B2 (en) | 2015-05-11 | 2022-12-27 | University Health Network | Method for expansion of double negative regulatory T cells |
SG10201913620QA (en) | 2015-05-28 | 2020-03-30 | Kite Pharma Inc | Diagnostic methods for t cell therapy |
CA2986755A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Armo Biosciences, Inc. | Pegylated interleukin-10 for use in treating cancer |
MX2017015239A (es) | 2015-05-29 | 2018-02-19 | Juno Therapeutics Inc | Composicion y metodos para regular interacciones inhibitorias en celulas geneticamente modificadas. |
US11154572B2 (en) | 2015-06-05 | 2021-10-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment with natural killer cells matched for killer immunoglobulin receptor type |
EP4424326A3 (en) | 2015-06-10 | 2024-11-13 | ImmunityBio, Inc. | Modified nk-92 cells for treating cancer |
CA2990177A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (cars), compositions and methods thereof |
CA2991040A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | The Johns Hopkins University | Immune checkpoint chimeric receptors therapy |
MA42895A (fr) | 2015-07-15 | 2018-05-23 | Juno Therapeutics Inc | Cellules modifiées pour thérapie cellulaire adoptive |
GB201513540D0 (en) | 2015-07-31 | 2015-09-16 | King S College London | Therapeutic agents |
CA2994412A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Antigen-binding proteins targeting cd56 and uses thereof |
EP4137158A1 (en) | 2015-08-07 | 2023-02-22 | Imaginab, Inc. | Antigen binding constructs to target molecules |
GB201514874D0 (en) | 2015-08-20 | 2015-10-07 | Autolus Ltd | Cell |
CA2995632C (en) | 2015-08-24 | 2023-02-07 | Cellectis | Chimeric antigen receptors with integrated controllable functions |
EP3138905A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-08 | Miltenyi Biotec GmbH | Method for natural killer cell expansion |
US11365391B2 (en) | 2015-09-28 | 2022-06-21 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric antigen receptor anti-inflammatory cells and methods of use |
WO2017058753A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric antigen receptor, regulatory cells and methods of use |
WO2017079694A2 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Priceman Saul J | Chimeric antigen receptors targeting her2 |
MA44314A (fr) | 2015-11-05 | 2018-09-12 | Juno Therapeutics Inc | Récepteurs chimériques contenant des domaines induisant traf, et compositions et méthodes associées |
CN107109363A (zh) | 2015-11-09 | 2017-08-29 | 张明杰 | 增强对异常细胞杀伤力的方法和药物组合物 |
CA3007262A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Lucas James Thompson | Modified chimeric receptors and related compositions and methods |
JP6853514B2 (ja) | 2015-12-27 | 2021-03-31 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 炎症性サイトカインの産生が抑制されるキメラ抗原受容体遺伝子改変リンパ球 |
CN116376826A (zh) | 2016-01-20 | 2023-07-04 | 菲特治疗公司 | 用来在过继性免疫疗法中进行免疫细胞调节的组合物和方法 |
EP3436070A4 (en) | 2016-03-29 | 2019-11-27 | University of Southern California | CHIMERIC ANTIGENIC RECEPTORS TARGETING CANCER |
CN110358736B (zh) | 2016-05-20 | 2023-07-07 | 杭州朔溪生物医药有限公司 | 一种修饰的k562细胞、其制备方法及nk细胞培养组合物 |
EP3468994A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | Intrexon Corporation | Cd33 specific chimeric antigen receptors |
CN105985931A (zh) | 2016-06-21 | 2016-10-05 | 黑龙江天晴干细胞股份有限公司 | 一种nk细胞体外扩增组合物及nk细胞扩增方法 |
CA2937157A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-01-25 | Ucl Business Plc | Protein-based t-cell receptor knockdown |
JP7086928B2 (ja) | 2016-07-25 | 2022-06-20 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 改変されたナチュラルキラー細胞を生成する方法および使用方法 |
CN108148862B (zh) | 2016-12-05 | 2019-03-08 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 一种封闭pdl1的用于抑制免疫逃脱的car-t转基因载体及其构建方法和应用 |
AU2017384900B2 (en) | 2016-12-28 | 2020-12-10 | GC Cell Corporation | Chimeric antigen receptor and natural killer cells expressing same |
CN110636851B (zh) | 2017-03-27 | 2023-11-03 | 新加坡国立大学 | 截短的nkg2d嵌合受体及其在自然杀伤细胞免疫疗法中的用途 |
SG11201908337VA (en) | 2017-03-27 | 2019-10-30 | Nat Univ Singapore | Stimulatory cell lines for ex vivo expansion and activation of natural killer cells |
CN111247241A (zh) | 2017-08-10 | 2020-06-05 | 新加坡国立大学 | T细胞受体缺陷型嵌合抗原受体t细胞和其使用方法 |
CN109554348A (zh) | 2017-09-27 | 2019-04-02 | 亘喜生物科技(上海)有限公司 | 可诱导分泌抗cd47抗体的工程化免疫细胞 |
CA3079076A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Methods and compounds for improved immune cell therapy |
CN107827990B (zh) | 2017-10-30 | 2020-07-10 | 河北森朗生物科技有限公司 | 一种多肽、编码其的核酸、其修饰的t淋巴细胞及其应用 |
CN109971712B (zh) | 2017-12-28 | 2023-06-20 | 上海细胞治疗研究院 | 特异性靶向cd19抗原且高水平稳定表达pd-1抗体的car-t细胞及用途 |
CA3089167A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | National University Of Singapore | Adhesion receptor constructs and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
SG11202007156QA (en) | 2018-02-09 | 2020-08-28 | Nat Univ Singapore | Activating chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
WO2019193476A1 (en) | 2018-04-02 | 2019-10-10 | National University Of Singapore | Neutralization of human cytokines with membrane-bound anti-cytokine non-signaling binders expressed in immune cells |
JP7560882B2 (ja) | 2018-08-29 | 2024-10-03 | ナショナル ユニヴァーシティー オブ シンガポール | 遺伝子修飾免疫細胞の生存及び増加を特異的に刺激するための方法 |
CN111088231A (zh) | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 艾生命序公司 | Pd-l1抗体分泌的抗间皮素car-t细胞肿瘤免疫治疗 |
CA3146987A1 (en) | 2019-07-17 | 2021-01-21 | National University Of Singapore | Functional binders synthesized and secreted by immune cells |
-
2018
- 2018-03-27 CN CN201880029848.3A patent/CN110636851B/zh active Active
- 2018-03-27 KR KR1020197031584A patent/KR102660336B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-27 SG SG11201908492P patent/SG11201908492PA/en unknown
- 2018-03-27 RU RU2019133793A patent/RU2019133793A/ru unknown
- 2018-03-27 US US16/497,678 patent/US11365236B2/en active Active
- 2018-03-27 BR BR112019019917A patent/BR112019019917A2/pt unknown
- 2018-03-27 CN CN202311334332.9A patent/CN117363636A/zh active Pending
- 2018-03-27 WO PCT/US2018/024650 patent/WO2018183385A1/en unknown
- 2018-03-27 CA CA3056439A patent/CA3056439A1/en active Pending
- 2018-03-27 MX MX2019011514A patent/MX2019011514A/es unknown
- 2018-03-27 JP JP2019553975A patent/JP7256749B2/ja active Active
- 2018-03-27 CN CN202311338552.9A patent/CN117384929A/zh active Pending
- 2018-03-27 KR KR1020247013105A patent/KR20240057444A/ko active Application Filing
- 2018-03-27 AU AU2018246235A patent/AU2018246235B2/en active Active
- 2018-03-27 EP EP18777227.2A patent/EP3600356A4/en active Pending
-
2019
- 2019-09-23 IL IL26955319A patent/IL269553A/en unknown
- 2019-09-26 MX MX2024002644A patent/MX2024002644A/es unknown
- 2019-09-26 MX MX2024002657A patent/MX2024002657A/es unknown
-
2022
- 2022-11-15 JP JP2022182803A patent/JP2023015296A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-07 AU AU2023263434A patent/AU2023263434A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016139487A1 (en) * | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor (car) comprising a cd19-binding domain |
WO2017024131A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Avidbiotics Corp. | Insertable variable fragments of antibodies and modified a1-a2 domains of nkg2d ligands, and non-natural nkg2d ligands that bind non-natural nkg2d receptors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3600356A4 (en) | 2020-12-23 |
JP2023015296A (ja) | 2023-01-31 |
WO2018183385A1 (en) | 2018-10-04 |
US11365236B2 (en) | 2022-06-21 |
CA3056439A1 (en) | 2018-10-04 |
MX2024002657A (es) | 2024-03-19 |
SG11201908492PA (en) | 2019-10-30 |
MX2024002644A (es) | 2024-03-19 |
CN117384929A (zh) | 2024-01-12 |
CN110636851B (zh) | 2023-11-03 |
AU2023263434A1 (en) | 2023-12-14 |
JP7256749B2 (ja) | 2023-04-12 |
JP2020512005A (ja) | 2020-04-23 |
EP3600356A1 (en) | 2020-02-05 |
KR20200006046A (ko) | 2020-01-17 |
MX2019011514A (es) | 2020-01-27 |
US20200131244A1 (en) | 2020-04-30 |
RU2019133793A3 (ko) | 2021-09-06 |
CN117363636A (zh) | 2024-01-09 |
BR112019019917A2 (pt) | 2020-04-22 |
KR20240057444A (ko) | 2024-05-02 |
CN110636851A (zh) | 2019-12-31 |
AU2018246235A2 (en) | 2021-04-08 |
IL269553A (en) | 2019-11-28 |
AU2018246235A1 (en) | 2019-10-17 |
AU2018246235B2 (en) | 2023-12-21 |
RU2019133793A (ru) | 2021-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102660336B1 (ko) | 절단된 nkg2d 키메라 수용체 및 자연 살해 세포 면역요법에서의 그의 용도 | |
CN114026116A (zh) | Ras新抗原特异性结合蛋白及其用途 | |
JP7360174B2 (ja) | ナチュラルキラー細胞免疫療法における活性化キメラ受容体及びその使用 | |
KR20180057723A (ko) | 항-cd30 키메라성 항원 수용체 | |
JP6762485B2 (ja) | 抗グリピカン−1−免疫抗原受容体 | |
CN109789164B (zh) | 具有gitr胞内结构域作为共刺激结构域的嵌合抗原受体 | |
US20230002471A1 (en) | Truncated nkg2d chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy | |
JP6842688B2 (ja) | キメラ抗原受容体 | |
CA3174812A1 (en) | Cell | |
JP7054181B2 (ja) | キメラ抗原受容体 | |
CN116867501A (zh) | 自极化免疫细胞 | |
WO2021188454A1 (en) | Engineered cell compositions and methods of use thereof | |
CN117529505A (zh) | 设计为减少逆转录病毒重组的双顺反子嵌合抗原受体及其用途 | |
KR20190141511A (ko) | 신규 펩티드, 이를 포함하는 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역 세포 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |