KR102459659B1 - 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 MAO-B 저해제 및 AChE 억제제로서 유용한 신규 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 본 발명에 따른 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물은 MAO-B 및 AChE를 저해하는 효과가 우수하므로, 퇴행성 뇌신경 질환의 예방, 경감 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 MAO-B 저해제 및 AChE 억제제로서 유용한 신규 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
우리나라는 지난 50년간 산업화, 도시화, 서구화, 핵가족화, 고학력화, 고령화, 및 정보화의 과정을 단기간에 동시다발적으로 겪으면서 전 세계적으로 그 유례를 찾아보기 어려울 정도로 급격한 발전이 이루어졌다. 이러한 급격한 발전은 경제적으로 고도의 성장을 야기시켰으나, 고령화, 과도한 빈부격차, 가족해체, 소외감, 치열한 경쟁에서 오는 심리적 스트레스에 의한 알츠하이머(Alzheimer)병, 파키슨(Parkinson)병, 치매(dementia) 등의 신경질환, 정신 분열증, 우울증, 불안장애 등의 신경정신장애(neuropsychiatric disorder)가 증가하고 있다.
알츠하이머병(AD)은 나이와 관련된 진행성의 비가역적 신경퇴행장애로서 치매의 주요인이다(Jiang XW et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 17(8):608-617, 2018). AD의 2가지 주요한 신경병리적 특징은 세포내 신경세포매듭 (neurofibrillary tangle, NFTs), 및 노인반(senile plaque, SPs)이다. NFTs는 변질된 과인산분해 타우 단백질로 구성된 쌍을 이루는 나선형 필라멘트인 반면, SPs는 40-43 아미노산 Aβ-펩티드 응집체로 형성되는 아밀로이드 피브릴(amyloid fibrile)이다(Singh A et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 17(8):571-589, 2018). 산화성 스트레스의 증가와 바이오메탈 (예컨대, 철, 구리 및 아연)의 항상성 이상(dyshomeostasis) 및 저수준의 아세틸콜린(Ach) 또한 AD 발병의 원인인 것으로 여겨진다(Neelakandan AR et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 17(1):6-8, 2018). 이러한 생화학적 작용은 반응성 산소종(ROS)의 과생산을 중재하며 그 결과로서 신경세포 기능장애를 초래한다(Ayton S et. al., Free Radic Biol Med, 62:76-89, 2013). AD 진행은 기억상실, 언어장애, 방향감각상실, 기분변화, 우울, 판단 및 결정력 저하 등을 특징으로 한다(Beg T et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 17(6):421-429, 2018).
생체내(in vivo) 부위 특이적 표적에 단일약물 분자를 사용하는 전통적인 개념은 AD의 복잡한 병인론에 기인하여 다중표적화보다 효율이 떨어지는 것으로 나타났으며, 이는 최근의 임상실패의 주된 원인으로 여겨진다(Medina-Franco JL et. al., Drug Discov Today, 18(9-10):495-501, 2013). 한편, 다중표적-지향 리간드 (MTDLs)는 최근에 제안된 것으로서 AD 치료를 위한 새로운 치료전략으로 사용된다(Catto M et. al., Methods in Pharmacology and Toxicology, 93-105, 2019). 통상적으로 이용하는 설계전략은 1개의 스캐폴드에 다양한 치유제의 약물작용발색단(pharmacophore)을 부착하여 AD 치료에 있어 친화성과 효능이 개선된 하이브리드 분자를 제조하는 것을 수반한다(Cavalli A et. al., J Med Chem, 51(3):347-372, 2008). 축적된 증거에 따르면, 모노아민옥시다제(MAOs)와 콜린에스테라제(ChEs) 같은 다수의 효소가 AD의 진행과 증후군에 밀접한 관련이 있는 것으로 해석이 되며(Knez D et. al., Future Med Chem, 9(8):811-832, 2017), 따라서, 여러 연구자들은 이러한 효소들의 다중표적 억제제 개발을 위한 설계전략을 사용하는 것이 문제의 AD에 대한 약물의 개발에 더욱 효과적임을 제안하였다(Pisani L et. al., Eur J Pharm Sci, 109:381-388, 2017).
최근에 MAOs 및 ChEs는 AD의 발병에서 이들의 주요 역할 때문에 큰 주목을 받고 있다. MAOs는 플라빈 아데닌 디누클레오티드(FAD)를 함유하는 효소로서 MAO-A와 MAO-B라는 2가지 상이한 동형체(isoform)가 있으며, 이 동형체는 신경전달체 및 제노바이오틱 아민의 산화성 탈아민화에 관여한다. MAOs는 또한, 신경세포의 죽음을 야기할 수 있는 것으로 알려진 유리 라디칼을 생성함으로써, 산화성 스트레스를 야기한다(Mathew B et. al., Curr Enzym Inhib, 12:115-122, 2016). AD 뇌의 시냅스 기능은 반응성 성상세포의 생성과 함께 증가하는 MAO-B 활성의 영향을 크게 받는다(Dezsi L et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 16(4):425-439, 2017). MAO-B와 AChE 같은 다중표적 억제제의 개발에 관한 광범위한 연구는 금속 킬레이터, 항산화제에 의한 신경보호, β- 및 γ-세크레타제의 억제, 및 Aβ 펩티드 응집감소 등에 초점이 맞추어졌다(Zhang X et. al., Bioorg Chem, 80:86-93, 2018). 이러한 연구 노력의 결과, AChE도 억제할 수 있는 MAO 억제제가 항-AD 작용제를 위한 새로운 개발 전략으로 부상했다(Pisani L et. al., Curr Med Chem, 18(30):4568-4587, 2011).
칼콘(chalcone)은 다수의 치유활성 후보자를 생성하는데 사용했던 생물활성(bioactive) 스캐폴드로서 흥미로운 대상으로 고려된다(Mathew B et. al., Biomed Prev Nut, 4:451-458, 2014). 다수의 합성법을 이용하여 다양한 헤테로사이클의 도입 및 칼콘의 방향성 핵에 대한 약물작용발생단의 도입을 수행할 수 있었다(Mahapatra DK et. al., Eur J Med Chem, 92:839-865, 2015). 칼콘의 비평면적 기하구조 및 말단 방향족계 상으로 각종 기능의 도입은 다양한 생물활성, 예컨대 MAOs 및 ChEs의 억제를 포함한 다양한 생물활성을 부여케 한다(Liu HR et. al., Bioorg Med Chem, 22(21):6124-6133, 2014). 수많은 연구에서, 칼콘은 MAO-A 보다 MAO-B에 대해 더욱 우수한 억제성을 가지며, 2개의 방향족 고리의 파라(para)-위치에 있는 전자 공여기(예컨대, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기 및 메톡시기)의 존재가 선택성을 촉진한다는 것이 밝혀졌다(Mathew B et. al., Cent Nerv Syst Agents Med Chem, 16(2):120-136, 2016). 또한, 칼콘에 대한 불소나 브롬의 혼입은 MAO를 억제하는데 있어서 염소보다 더 큰 영향력을 갖는다(Mathew B et. al., Chem Med Chem, 11(24):2649-2655, 2016). 칼콘 유도체의 구조-활성관계 (SARs)를 MAO 및 AChE 억제 연구로 확장하기 위해, 최근 본 발명자들이 합성한 에틸 아세토히드록사메이트기가 포함된 새로운 종류의 칼콘을 연구 조사하였다(Reeta et. al, Bioorg Chem, 86:631-640, 2019).
그 결과, 본 발명자들은 알츠하이머병 등의 퇴행성 뇌신경 질환을 치료하는데 있어, 종래 단일 표적 약물 분자를 사용한 치료 전략의 단점을 극복하고, 장기적인 사용에도 그 효과를 유지시킬 수 있는 다중표적 약물 분자를 개발하고자 연구를 지속한 결과, MAO-B에 대해 선택적이고 가역적이며 경쟁적인 저해 활성을 가질 뿐 아니라 AChE에 대해서도 저해 활성을 가지는 신규한 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다.
Jiang XW et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 17(8):608-617, 2018
Singh A et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 17(8):571-589, 2018
Neelakandan AR et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 17(1):6-8, 2018
Ayton S et. al., Free Radic Biol Med, 62:76-89, 2013
Beg T et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 17(6):421-429, 2018
Medina-Franco JL et. al., Drug Discov Today, 18(9-10):495-501, 2013
Catto M et. al., Methods in Pharmacology and Toxicology, 93-105, 2019
Cavalli A et. al., J Med Chem, 51(3):347-372, 2008
Knez D et. al., Future Med Chem, 9(8):811-832, 2017
Pisani L et. al., Eur J Pharm Sci, 109:381-388, 2017
Mathew B et. al., Curr Enzym Inhib, 12:115-122, 2016
Dezsi L et. al., CNS Neurol Disord Drug Targets, 16(4):425-439, 2017
Zhang X et. al., Bioorg Chem, 80:86-93, 2018
Pisani L et. al., Curr Med Chem, 18(30):4568-4587, 2011
Mathew B et. al., Biomed Prev Nut, 4:451-458, 2014
Mahapatra DK et. al., Eur J Med Chem, 92:839-865, 2015
Liu HR et. al., Bioorg Med Chem, 22(21):6124-6133, 2014
Mathew B et. al., Cent Nerv Syst Agents Med Chem, 16(2):120-136, 2016
Mathew B et. al., Chem Med Chem, 11(24):2649-2655, 2016
Reeta et. al., Bioorg Chem, 86:631-640, 2019
본 발명의 목적은 MAO-B(monoamine oxidase-B)에 대해 선택적이며 가역적인 저해 활성을 가질 뿐 아니라 AChE(acetylcholinesterase)에 대해서도 저해 활성을 가지는 신규의 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규의 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규의 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 F 또는 CH3이다.
본 발명에 있어서, 상기 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물은 하기 [화합물번호 3] 또는 [화합물번호 4]인, 화합물을 제공한다:
[화합물번호 3]
[화합물번호 4}
본 발명에서 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
본 발명에서 용어 "입체 이성질체(stereoisomer)"는 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 화합물을 말한다. 상기 입체 이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer) 일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체 이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 [화학식 1]의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 활성성분으로서 [화학식 1]로 표시되는 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, "퇴행성 뇌신경 질환"이란 중추신경계의 신경세포에 퇴행성 변화가 나타나면서 여러 가지 증상을 유발하는 질환을 의미하며, 인지 기능, 학습 또는 기억력이 손상되거나, 신경염증 반응을 동반하는 뇌신경 질환을 포함한다. 본 발명에 따른 대표적인 퇴행성 뇌신경 질환에는 치매(dementia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD), 뇌졸중(Stroke), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 학습 장애, 기억력 손상 등이 있다.
상기 퇴행성 뇌신경 질환은 뇌 조직 중에 베타아밀로이드(β-amyloid; Aβ)가 포함된 아밀로이드 플라크(plaque) 및 신경섬유 엉킴의 형성과 함께 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine)의 양이 감소됨으로써 기억력 및 인지기능의 감퇴증상이 나타나는 것으로 보고되고 있다. 이에 따라, 아세틸콜린에스테라제(AChE)와 같은 아세틸콜린 분해제에 대한 저해를 유도하여 알츠하이머병 등의 퇴행성 뇌신경 질환을 치료하고자 하는 연구가 시도되고 있다.
또한, 퇴행성 뇌신경 질환은 도파민, 세로토닌, 아드레날린, 노르아드레날린 등 신경전달물질과 비생체성분성 아민 등을 산화적 탈아민화 반응을 시키는 효소인 'MAO-B' 활성의 증가로 인한 과산화수소에 의한 산화성 스트레스(oxidative stress)에 의해 유발되고, MAO-B 저해제는 산소 라디칼 형성을 감소시키고 뇌 안에 유용한 모노아민의 양을 증가시킬 수 있다. 뇌신경 질환 및 뇌 손상에서 MAO-B는 반응성 성상교세포 내에서 푸트레신 대사 과정을 촉진하여 과량의 GABA가 생산되도록 한다. 따라서 MAO-B 저해제는 성상교세포에 의한 GABA 생성 억제제로 작용하여 신경 신호 전달과 뇌 기능을 회복시키는 효과를 갖는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 MAO-B(monoamine oxidase-B) 및 AChE(acetylcholinesterase)를 저해하는 활성이 우수하다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 MAO-B 및 AChE를 저해하는 활성이 우수하므로, 퇴행성 뇌신경 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 MAO-B의 저해는 MAO-B 활성의 저해 또는 MAO-B의 생합성의 저해일 수 있다. MAO-B 활성의 저해는 가역적 저해일 수 있으며, MAO-A보다 MAO-B에 대해 수배 이상, 예를 들어 400배 이상의 선택성을 갖는 것일 수 있다. 바람직하게는, [화학식 1]로 표시되는 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 입체 이성질체가 MAO-B 활성을 가역적, 선택적 및 경쟁적으로 저해할 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, MAO-B 및 AChE의 활성을 저해하는 억제제로서 디자인한 신규 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물의 MAO-B 및 AChE에 대한 저해 활성을 평가해 본 결과, MAO-A에 대한 현저한 저해 활성은 나타내지 않으면서 MAO-B에 대해서는 선택적으로 우수한 저해 효능을 보일 뿐 아니라 AChE에 대해서도 우수한 저해 효능을 보임을 확인하였다 (실시예 2).
이와 같이, 본 발명에 따른 신규한 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물은 선택적인 MAO-B의 활성 억제제로서 MAO-B 효소에 대한 높은 억제 활성을 갖고 있을 뿐 아니라 AChE에 대해서도 높은 억제 활성을 갖고 있어, 퇴행성 뇌신경 질환의 치료용 조성물로 사용할 수 있음을 입증하였다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 사용양태 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 [화학식 1]로 표시되는 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은, 퇴행성 뇌신경 질환을 치료하기 위한 다른 MAO-B 억제제 또는 AChE 억제제와 함께 병용 투여함으로써 MAO-B 선택적 억제제 및 AChE 억제제의 치료 효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 퇴행성 뇌신경 질환의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 MAO-B 억제제 또는 AChE 억제제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용될 수 있는 다른 MAO-B 억제제는 예를 들어, 셀레길린(selegiline), 라사길린(rasagiline), 사피나마이드(safinamide), 라자베마이드(lazabemide), 파르길린(pargyline)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 다른 AChE 억제제는 예를 들어, 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥, 근육 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용 방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSPENSIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 상기 [화학식 1]로 표시되는 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 "치료학적 유효량"은 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은 AChE를 저해할 뿐 아니라 MAO-B를 가역적으로, 선택적으로 그리고 경쟁적으로 저해함으로써 알츠하이머병 등의 퇴행성 뇌신경 질환을 효율적이고 부작용이 적게 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 활성성분으로서 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 기능성 식품, 건강기능식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용 가능하다.
상기 건강기능식품은 식품의 생체 조절 기능을 강조한 식품으로 물리적, 생화학적, 생물공학적인 방법을 이용하여 특정 목적에 작용 및 발현하도록 부가가치를 부여한 식품이다. 이러한 건강기능식품의 성분은 생체 방어와 신체 리듬의 조절, 질환의 방지 및 회복에 관계하는 신체 조절 기능을 생체에 대하여 충분히 발휘하도록 설계하여 가공하게 되며, 식품으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제, 감미료 또는 기능성 원료를 함유할 수 있다.
본 발명의 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 건강기능식품(또는 건강기능 음료 첨가물)으로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용하고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 화합물의 혼합량은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 개선, 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 점증제, pH 조절제, 안정화제, 보존제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강기능식품은 과일 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량당 0.001 내지 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 화합물을 첨가할 수 있는 식품은 소세지, 육류, 빵, 초콜릿류, 스넥류, 캔디류, 과자류, 라면, 피자, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 음료수로 제형화할 경우에 신규한 유산균 이외에 첨가되는 액체 성분으로는 이에 한정되지는 않으나, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예, 말토오스, 수크로오스 등) 및 폴리사카라이드(예, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당), 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당 알코올일 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 에틸 아세토히드록사메이트 함유 칼콘 유도체 화합물은, 뇌에서의 도파민 물질대사에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 뇌신경세포 손상을 억제시킨다고 알려져 있는 MAO-B를 저해하는 효과가 우수할 뿐 아니라 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine) 분해를 저해하는 효과, 즉 AChE의 활성 저해 효과 또한 우수하므로, 퇴행성 뇌신경 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 A) MAO-A, B) MAO-B, 및 C) AChE의 동족 리간드의 상위값 포즈 및 결정구조의 중첩을 나타낸 도이다. 표현하기 쉽도록, FAD 및 물 분자에 속하는 극성 수소만 도시한다. 여기에서, 동족 리간드는 황색 (MAO-A의 상위값 포즈), 녹색 (MAO-A의 결정구조 포즈), 시안 (MAO-B의 상위값 포즈), 마젠타 (MAO-B의 결정구조 포즈), 오렌지 (AChE의 상위값 포즈) 및 회색 (AChE의 결정구조 포즈) 선들로 표시한다.
도 2는 본 발명에 따른 (A) 화합물번호 3(L3) 또는 (B) 화합물번호 4(L4)에 의한 MAO-B 억제의 가역성을 나타낸 도이다. MAO-B는 약 2 × IC50의 (A) 화합물번호 3(L3) 또는 (B) 화합물번호 4(L4)에서 억제되었으며, 그 뒤 활성은 투석실험에 의해 회복되었다. 억제제 및 사용된 참조물질의 농도는 화합물번호 3(L3), 0.030 μM; 화합물번호 4(L4), 0.040 μM; 라자베미드, 0.065 μM; 및 파르길린, 0.20 μM.
도 3은 본 발명에 따른 (A) 화합물번호 3(L3) 및 (C) 화합물번호 4(L4)에 의한 MAO-B 억제에 관한 라인위버-버크 그래프, 및 경사도 대 억제제 농도의 2차 그래프 ((B) 화합물번호 3(L3) 및 (D) 화합물번호 4(L4))를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 (A) 화합물번호 3(L3) 및 (C) 화합물번호 11(L11)에 의한 AChE 억제에 관한 라인위버-버크 그래프, 및 경사도 대 억제제 농도의 2차 그래프 ((B) 화합물번호 3(L3) 및 (D) 화합물번호 11(L11))를 나타낸 도이다.
도 5는 MAO-A (각각 A 및 D); MAO-B (각각 B 및 E) 및 AChE (각각 C 및 F)에서의 화합물번호 3(L3) 및 화합물번호 4(L4)의 상위값 도킹 포즈를 나타낸 도이다. 여기에서, 단백질을 카툰 스타일로 표현하고, 화합물번호 3(L3), 화합물번호 4(L4) 및 중요한 잔기는 막대 형태로 표현한다. 보다 명확히 나타내기 위해, 극성 수소원자만 도시한다. 불량 접촉점, 파이-파이 상호작용 및 소수성 상호작용은 각각 황색, 오렌지색 및 청색 점선으로 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 (A) 화합물번호 3(L3) 또는 (B) 화합물번호 4(L4)에 의한 MAO-B 억제의 가역성을 나타낸 도이다. MAO-B는 약 2 × IC50의 (A) 화합물번호 3(L3) 또는 (B) 화합물번호 4(L4)에서 억제되었으며, 그 뒤 활성은 투석실험에 의해 회복되었다. 억제제 및 사용된 참조물질의 농도는 화합물번호 3(L3), 0.030 μM; 화합물번호 4(L4), 0.040 μM; 라자베미드, 0.065 μM; 및 파르길린, 0.20 μM.
도 3은 본 발명에 따른 (A) 화합물번호 3(L3) 및 (C) 화합물번호 4(L4)에 의한 MAO-B 억제에 관한 라인위버-버크 그래프, 및 경사도 대 억제제 농도의 2차 그래프 ((B) 화합물번호 3(L3) 및 (D) 화합물번호 4(L4))를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 (A) 화합물번호 3(L3) 및 (C) 화합물번호 11(L11)에 의한 AChE 억제에 관한 라인위버-버크 그래프, 및 경사도 대 억제제 농도의 2차 그래프 ((B) 화합물번호 3(L3) 및 (D) 화합물번호 11(L11))를 나타낸 도이다.
도 5는 MAO-A (각각 A 및 D); MAO-B (각각 B 및 E) 및 AChE (각각 C 및 F)에서의 화합물번호 3(L3) 및 화합물번호 4(L4)의 상위값 도킹 포즈를 나타낸 도이다. 여기에서, 단백질을 카툰 스타일로 표현하고, 화합물번호 3(L3), 화합물번호 4(L4) 및 중요한 잔기는 막대 형태로 표현한다. 보다 명확히 나타내기 위해, 극성 수소원자만 도시한다. 불량 접촉점, 파이-파이 상호작용 및 소수성 상호작용은 각각 황색, 오렌지색 및 청색 점선으로 도시한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
제조예 1: 브로모-칼콘과 에틸 아세토히드록사메이트의 Pd-촉매화 C-O 교차결합 반응에 의한 신규 칼콘의 합성
하기 [반응식 1]에 나타낸 바와 같이 에틸 아세토히드록사메이트-칼콘의 합성은 Pd-촉매화된 C-O 교차결합 반응에 의해 수행되었다.
[반응식 1]
실시예 1: 실험 재료 및 실험 방법
실시예 1-1: 효소분석
MAO 활성을 Mathew B et. al., MedChemComm., 9(11):1871-1881 (2018)에 기술된 바와 같은 재조합 인간 MAO 효소를 이용하여 동일한 조건에서 분석했다. 키누라민 (kynuramine, 0.06 mM)을 MAO-A용 기질로, 그리고 벤질아민 (benzylamine, 0.3 mM)을 MAO-B용 기질로 각각 사용했으며, 이들 기질의 Km 값은 각각 0.041 mM 및 0.12 mM이었다.
실시예 1-2: MAO 억제 및 효소 반응속도의 분석
MAO-A 및 MAO-B에 대한 본 발명에 따른 신규 칼콘 유도체 22가지 화합물(하기 표 1 참조)의 억제활성을 먼저 10 μM의 농도에서 관측했으며, 이어서 IC50 값을 이용하여 억제능을 측정했다. 시간-의존적 MAO-B 억제, 가역성 및 반응속도 연구를 Lee HW et. al., Bioorg Med Chem Lett, 26(19):4714-4719 (2016)에 기술된 바와 같이 가장 우수한 능력의 MAO-B 억제제(L3 및 L4)를 이용하여 수행했다.
실시예 1-3: 억제제 가역성의 분석
본 발명에 따른 신규 칼콘 유도체 L3 및 L4의 가역성은 Baek SC et. al., Bioorg Med Chem Lett, 28(4):584-588 (2018)에 기재된 절차에 따른 투석법을 이용하여 분석했다. MAO-B와 억제제를 30분간 미리 인큐베이션(preincubation)한 후에 실험을 실시했다. 칼콘 및 사용된 참조화합물의 농도는 각각 L3이 0.030 μM, L4는 0.040 μM, 라자베미드 (lazabemide; 가역성 MAO-B 참조억제제)가 0.065 μM, 및 파르길린 (parglyline; 비가역성 MAO-B 참조억제제)이 0.20 μM 이었다. 투석되지 않은 시료와 투석된 시료의 상대활성도 (각각 AU및 AD)를 서로 비교하여 가역성 패턴을 결정했다.
실시예 1-4: 아세틸콜린에스테라제 억제 및 효소 반응속도의 분석
AChE 활성은 Ellman et. al. (AChE Type VI-SL3 from Electrophorus electricus (Sigma))이 개발한 문헌상의 방법을 이용하여 측정했으며, 5,5-디티오비스(2-니트로벤조산) (DTNB [5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoic acid)], 0.5 mM)과 요오드화 아세틸티오콜린 (ACTI [acetylthiocholine iodide], 0.5 mM)을 반응혼합물에 첨가했다. AChE 및 억제제를 15분간 미리 인큐베이션한 후 억제활성을 측정했다. AChE에 대한 억제활성을 먼저 10 μM의 농도에서 측정했다. 5개의 ACCTI (기질) 농도 및 MAO-B 반응역학에 개시(Ellman GL et. al., Biochem Pharmacol, 7:88-95 (1961); Baek SC et. al., Bioorg Chem, 83:317-325 (2019))된 바와 같은 3개의 억제제 농도에서 반응속도를 분석했다.
실시예 1-5: 전산적 연구
MAO-A, MAO-B 및 AChE의 3차원 X-선 구조 (각각 PDB ID: 2Z5X, PDB ID: 2V5Z, PDB ID: 4EY7)를 단백질 데이터뱅크에서 구했다(Son SY et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 105(15):5739-5744 (2008); Binda C et. al., J Med Chem, 50(23):5848-5852 (2007)). 이들 구조를 슈뢰딩거 슈트의 단백질 조제모듈을 이용하여 사전처리했다(Cheung J et. al., J Med Chem.., 55(22):10282-10286 (2012)). 그 결과, 유실된 수소원자가 부가되고 유실된 잔기가 최적화 되었다. 또한, 물분자를 제거하고 히스티딘 잔기를 위한 최적의 양성자 부가상태를 결정했다. 중요한 점은, MAO-A 및 MAO-B에 각각 9개 및 8개의 물분자가 있다고 간주한 것이다. 이에 따라 획득한 단백질 구조를 슈뢰딩거 슈트 2018에 개시된 글라이드의 초정밀 [XP] 프로토콜을 이용하여 정확한 도킹(docking) 시뮬레이션을 수행하는데 이용했다(Cheung J et. al., J Med Chem, 55(22):10282-10286 (2012)). 이를 위해, 도킹 시뮬레이션에서 수용체 단백질을 고정하고 리간드는 충분한 형태유연성을 가질 수 있게 했다. 내부 및 외부박스에서 각각 12Å 및 25.0Å의 엣지를 가진 동족 리간드의 질량중심을 중심으로 한 등축정계 그리드(cubic grid)를 이용했다. 또한, 결합된 리간드의 형태공간을 적절히 샘플링 하기 위하여, 리간드 당 20,000개의 포즈를 초기의 도킹 단계에서 고려했으며, 후속의 에너지 최소화에서 2,000개의 포즈가 유지되었다 (Cheung J et. al., J Med Chem, 55(22):10282-10652 (2012)). 마지막으로, 후-도킹 최소화는 리간드당 100개의 포즈에서 수행했다. 이 프로토콜의 결과로서, 공동-결정화 리간드의 결합형태는 만족할만한 수준으로 중첩되었다 (도 1). 7-메톡시-1-메틸-9h-베타-카르볼린 (7-methoxy-1-methyl-9h-beta-carboline; PDB 코드 2Z5X), (S)-(+)-2-[4-(플루오로벤질옥시-벤질아미노)프로피온아미드] ((S)-(+)-2-[4-(fluorobenzyloxy-benzylamino)propionamide]; PDB 코드 2V5Z) 및 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)-메틸]피페리딘 (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl)-methyl]piperidine; PDB 코드 4EY7)의 실험적 및 상위값(top-scored) 도킹 포즈를 MAO-A, MAO-B 및 AChE의 그것과 연계시켜 0,34Å, 0.46Å 및 0.78Å의 RMSD 값을 수득했다.
리간드와 결합부위 잔기 간의 불량한 접촉가능성을 고려하여 상기 수득한 도킹 포즈를 분석했다. 이에 관하여, 하기 [수학식 1]과 같이 정의한 C 값에 따라 접촉점을 "불량"으로 표시했다:
[수학식 1]
C = D12/(R1 + R2)
여기서 D12는 원자 1과 원자 2 간의 거리이고, R1과 R2는 원자 1과 2의 반데르발스 반경이다. C의 값이 0.75 내지 0.89인 것을 불량 접촉점으로 정의한다.
실시예 1-6: MM-GBSA 계산
단백질과 리간드 간의 결합 자유에너지 (ΔG)를, 슈뢰딩거 소프트웨어 2018-2에서 응용하는 분자역학/전산표면적 (MM-BGSA)으로 전산처리 했다. 하기 [수학식 2]를 결합 자유에너지를 구하는데 응용했다(Genheden S et. al., Expert Opin Drug Discov, 10(5):449-461 (2015)).
[수학식 2]
여기서, ΔE MN , ΔG solv 및 ΔG SA 는 최소화된 에너지, 용매화 에너지 및 표면적 에너지 각각에 있어서 리간드-단백질의 복합적인 기여도와 리간드 및 단백질 각각의 기여도의 합 간의 차이를 나타낸다. 획득한 도킹 포즈는 프라임(prime)을 이용하여 최소화했다. 산출된 결합에너지의 정확성을 향상하기 위해, 모든 원자들은 3Å의 리간드 거리 내에서 유연성을 갖도록 했다.
실시예 1-7: ADME 특성의 예측
약학적 성질이 있는 그룹 (예를 들어, 옥타놀/물 및 물/기체 log Ps, log S, log BB, 총 CNS 활성, Caco-2 및 MDCK 세포삼투성, 인간 혈청알부민 결합에 관련된 log Khsa, 및 HERG K+-채널 차단에 관한 log IC50 단백질)을 QiK-프로프 베이스 (Prop Base) 신속, 정확, 사용하기 용이한 흡수, 분배, 대사 및 배출법 (quick, accurate, easy-to-use Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion: ADME)을 이용하여 계산했다(Announcing Schrodinger Software Release 2019-1. Available form: https://www.schrodinger.com/news/announcing-schr%C3%B6dinger-software-release-2019-1).
실시예 1-8: 단백질 약물표적의 예측
다중-지문 유사성 검색 알고리즘 (Multi-fingerprint Similarity Search aLgorithm, MuSSel)은 새로 고안된 소분자의 예측 단백질 약물표적을 발견하거나 기존의 생화학 화합물을 목적으로 하는 예측 툴이다(Montaruli M et. al., Molecules, 24(12):2233 (2019); Nicolotti O et. al., J Chem Inf Model, 47(6):2439-2448 (2007)). 최근 공개되고 2019년 3월 갱신된 ChEMBLdb로부터 선택된 3357가지 약물표적을 커버하는 고품질의 실험적 생활성 데이터를 가진 611333개의 소분자들로 이루어진 대형집단을 스크리닝함으로써 예측이 자동으로 이루어진다(Alberga D et. al., J Chem Inf Model, 59(1):586-596 (2019)). MuSSel은 http://193.204.179.243:5000에서 무료사용허가를 신청하면 공적 사용이 가능하다(Gaulton A et. al., Nucleic Acids Res, 45(D1):D945-954 (2017)).
실시예 2: MAO 효소와 AChE에 대한 억제활성
칼콘 유도체의 다중표적 생물학적 평가는, 톨록사톤, 라자베미드, 클로르길린 및 파르길린 약물분자를 참조하여 효소원인 재조합 인간 MAO-A 및 MAO-B에 대하여 수행했다. 모든 칼콘 유도체는 MAO-B에 대한 억제활성능을 나타냈으며, 10 μM 화합물은 < 41%의 잔류활성을 나타냈다. 그러나, MAO-A에 대해서는 9개의 화합물만이 10 μM일 때 < 50% 정도의 잔류활성을 나타냈다 (표 1). 다음, 화합물의 50% 억제활성을 측정했다. 화합물 L3, L4 및 L21은 IC50값이 각각 0.028 ± 0.0016 μM, 0.036 ± 0.0011 μM 및 0.038 ± 0.0021 μM 으로서 탁월한 억제활성을 나타냈다. 또한 L1, L2, L8 및 L12 역시 IC50값이 < 0.1 μM 으로서 MAO-B의 억제에 유의미한 가능성을 갖는다. 그외 다른 모든 화합물들도 IC50값이 0.14 내지 0.66 μM의 범위로서 MAO-B에 대하여 양호한 억제효과를 나타냈으나, 1 μM 초과의 억제효과를 갖는 L13, L15, L16 및 L20은 여기서 제외된다. 다른 한편, 유일하게 화합물 L13은 MAO-A에 대한 억제효과를 나타냈으며 이의 IC50값은 0.51 ± 0.051 μM 이었다. 또한 화합물 L9는 IC50값이 1.85 ± 0.045 μM 으로서 유의미한 억제효과를 나타냈다. 화합물 L8, L15, L5, L10, L6 및 L14 역시 IC50값이 4.74 내지 7.67 μM 으로서 MAO-A에 대한 억제효과를 나타냈다. 다른 12개의 화합물들은 IC50값이 > 10 μM 으로서 효과가 떨어지는 것으로 확인되었다. 이러한 결과로, 고리 A의 p-위치에 불소원자를 가진 화합물 L3은 라자베미드 (0.037 μM), 파르길린 및 클로르길린보다 각각 1.3배, 4배 및 60배 강한 MAO-B 억제효과능을 나타냈다. 대부분의 칼콘류는 MAO-A보다 MAO-B에 대한 선택성이 더 높았으며, 이는 치명적인 고혈압 반응가능성을 피할 수 있다는 점에서 AD 치료에 더 유리한 주요인일 수 있다. 칼콘 L3 및 L4는 MAO-B에 대해 최고의 선택성을 나타냈으며 선택지수(SI)가 각각 621.4 및 416.7 이었다 (표 1). 다른 칼콘류인 L1, L2, L12 및 L21 역시 높은 SI값 > 100을 나타냈다. L3에서 페닐 고리 A의 p-위치에 불소원자가 존재할 경우, 이에 상응하는 모계화합물 L2와 비교시, MAO-B 억제활성이 3.1배 증가한 것으로 나타났다. IC50값이 < 0.1 μM 인 하위군 화합물 (L1 내지 L9)의 효능은 다음과 같은 순서였다: 4-F (L3) > 4-CH3 (L4) > 4-OCH3 (L1) > 4-H (L2) (표 1). 고리 B의 치환체 하위군 (L10 내지 L22)에서, 푸란에 산소 (L20) 대신 황원자 (L21)가 존재하는 경우 MAO-B 억제활성이 46.6배로 현저히 증가했다. 주목할 것은, MAO-B에 관한 L3 및 L4의 능력이 각각 가역성 및 비가역성 FDA 허가 MAO-B 억제제인 라자베미드 (IC50 = 0.037 μM) 및 파르길린 (IC50 = 0.11 μM) 보다 높았다는 점이다.
또한, 상기 화합물들을 FDA 허가약물인 타크린을 참조하여 AChE 억제에 관하여 평가했다. 대부분의 칼콘은 AChE에 대해 억제활성능을 보였으며 IC50값은 마이크로몰 범위로 낮았다. 칼콘 L11, L9, L12, L3 및 L4는 각각 IC50값이 0.30, 0.39, 0.45, 0.67 및 0.85 μM 으로서 양호한 억제효과를 나타냈다 (표 1). L20을 제외한 모든 화합물들이 AChE를 효과적으로 억제했으며 IC50값이 1.05 내지 6.91 μM의 범위였다. L11의 IC50값 (0.30 μM)은 AChE 참조억제제인 타크린 (0.22 μM)과 유사했다. 고리 B (L11)의 치환기 -OCH3과 고리 A (L9)의 치환기 3-OH는 억제활성에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. 흥미로운 것은, 칼콘 L3, L4, L9 및 L12가 AChE와 MAO-B 양측에 대해 모두 우수한 억제효과를 나타냈고 (AChE/MAO-B의 IC50값: 0.67/0.028, 0.85/0.036, 0.39/0.14 및 0.45/0.083 μM), 또한 L3은 상기 두 효소를 위한 잠재능이 있는 분자로 고려된다는 점이다. 표적성이 있는 이들 신규의 칼콘 (L3)은 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료를 위한 잠재적인 약학 작용제로서 고려할 수 있다.
a결과는 2회 중복(duplicate) 실험의 평균값 ± 표준편차로 표현했다.
bhMAO-B 선택지수는 IC50(hMAO-A) 대 IC50(hMAO-B) 상대비로 표현했다.
참조 화합물에 있어서 억제활성은 효소로 30분간 미리 인큐베이션한 후에 측정했다.
실시예 3: MAO 억제의 SAR 연구
본 발명에 포함된 대부분의 칼콘은 MAO-A보다 MAO-B를 선택적으로 억제했으며 또한 양호한 AChE 억제 프로파일을 갖는다. 칼콘 (L2) 내의 고리 B의 p-위치에 있는 에틸 아세토히드록사메이트기(EAH) 및 고리 A (L12: 모계화합물)의 동일한 작용기가 MAO-B에 대해 거의 유사한 억제효과를 나타냈으며 IC50값이 각각 0.086 및 0.083 μM이었다; 이는 칼콘의 양쪽 중 어느 고리에 EAH가 치환되어도 MAO-B 억제효과에는 영향을 미치지 않는다는 것을 증명한다. 다른 한편, 모계 칼콘 L2 및 L12의 AChE 억제효과는 각각의 IC50값이 1.10 및 0.45 μM 으로서 뚜렷한 차이를 갖는다. 따라서 EAH기의 위치가 양쪽 중 어느 고리인지는 AChE에 대한 억제효과에 중요한 역할을 한다. 또한, 작용기 예컨대 불소, 메틸 혹은 메톡시 등을 모계 칼콘(L2)의 페닐 고리 A의 p-위치에 부가시 (각각 L3, L4 및 L1), 모계 칼콘보다 MAO-B에 대한 억제효과가 증대했다. 메틸기 및 메톡시기의 위치를 o-위치로 변경할 경우 (각각 L6 및 L5), MAO-B 억제효과가 급격히 감소했으며 감소 수준이 상기 p-치환기의 수배에 달했다. 이 결과는 작용기의 위치가 MAO-B의 억제에 중요하다는 것을 증명한다. 디메톡시 치환 칼콘 (L17: IC50 = 0.633 μM)은 4- 및 2-메톡시 치환 칼콘 L1 및 L5 (IC50 = 0.051, 및 0.59 내지 0.641 μM)에 부가적인 효과를 나타냈다. 모계 칼콘 L12의 고리 B 상의 치환기 효과 (Me 및 OMe)는 위치 (L10, L11, L16 내지 L18) 및 다중치환기 (L13 내지 L15)와 무관하게 MAO-B에 대한 억제효과를 저하시키는 것으로 나타났다. 그 결과, 모계 칼콘 L2의 고리 A에 있는 치환기는 모계 칼콘 L12의 고리 B에서보다 더 양호한 MAO-B 억제효과를 나타냈다. di-EAH 치환 칼콘 L22는 이에 상응하는 단일치환 칼콘 L2 (IC50 = 0.086 μM) 및 L12 (IC50 = 0.083 μM)와 비교시 MAO-B에 대한 억제효과가 현저히 저하하는 것으로 나타났으며, 이는 다른 치환기들 역시 MAO-B 억제에 중요하다는 것을 증명한다.
실시예 4: 가역성 연구
MAO-B 억제에 관한 칼콘 L3 및 L4의 가역성 연구를 수행했다. 이 실험에서, L3 혹은 L4에 의한 MAO-B 억제율은 25.7% (AU값)에서 83.9% (AD값)로, 또한 30.5% 에서 80.4%로 각각 회복되었으며, 이러한 회복은 가역성 참조화합물인 라자베미드의 경우와 유사했다 (도 2). 반면에, 비가역성 억제제인 파르길린에 의한 MAO-B 억제율은 회복되지 않았다. 이 실험으로부터 L3 혹은 L4에 의한 MAO-B 억제율은 가역성 참조수준으로 회복되었음을 확인했으며 이는 양쪽 칼콘이 모두 가역성 억제제임을 시사한다.
실시예 5: MAO-B 및 AChE 억제의 반응속도
L3 및 L4를 이용한 MAO-B 억제에 대한 반응속도를 연구했다. 라인위버-버크 (Lineweaver-Burk) 그래프와 2차 그래프에서 양측 화합물이 MAO-B를 경쟁적으로 억제하고 Ki값이 각각 0.0030 ± 0.0002 및 0.0046 ± 0.0005 μM 인 것을 확인했으며 (도 3), 이는 L3 및 L4가 잠재적, 선택적, 가역적 및 경쟁적으로 MAO-B를 억제했다는 것을 가리킨다. AChE 억제의 반응속도 연구는 L3 및 L11을 이용하여 수행했으며 이들은 각각 MAO-B 및 AChE를 억제하는 능력이 가장 컸다. L3 및 L11에 의한 억제는 경쟁적 (L3) 및 복합적 (L11)이었으며 각각의 Ki값은 0.30 ± 0.044 및 0.14 ± 0.0054 μM 이었고 (도 4), 이는 L3은 유리된 AChE의 활성부위에 결합하는 반면 L11은 유리된 AChE의 활성부위 및 AChE-치환 착염의 다른자리입체(allosteric) 부위에 결합한다는 것을 시사한다.
실시예 6: 전산적 연구
실시예 6-1: 분자 도킹 시뮬레이션 및 MM-GBSA 계산
칼콘 유도체 및 이들의 AChE 억제에 의해 나타난 높은 MAO-B 선택성의 원인이 되는 분자간 상호작용을 고찰하기 위해, MAO-A 결합부위 (PDB ID: 2Z5X), MAO-B (POB ID: 2V5Z) 및 AChE (PDB ID: 4EY7)에서 분자 도킹 시뮬레이션을 수행했다. 구체적으로는, 도 5에서 보는 바와 같이 상위값(top-score) 포즈를 제공한 가장 우수한 잠재능력의 칼콘 L3 및 L4를 이용하여 상기 결합부위에서 도킹 시뮬레이션을 실행했다. 예상한 바와 같이, MAO-A와 MAO-B 간의 결합에서 주요 차이점은 근본적으로 소수성 상호반응에 기인하는 것으로 확인되었다. 중요한 것은, L3의 MAO-B 도킹값 (-11.254 kcal/mol)과 L4의 MAO-B 도킹값 (-10.597 kcal/mol)이 X-선 동족 리간드의 경우와 근사했다는 점으로서 (-11.930 kcal/mol), 예측된 결합모드의 신뢰도 측면에서 신뢰성이 높아졌다. 다른 한편, 실험 데이터와 일치하는 방식에 따르면, 동일한 조건에서 MAO-A를 이용했을 때 더 낮은 도킹값을 얻었다 (L3의 경우 -5.152 kcal/mol 및 L4의 경우 -4.681 kcal/mol). MAO-A 도킹값과 MAO-B 도킹값 간의 이러한 에너지 차이는 MM-GBSA 접근법 (Son SY et.al., Proc Natl Acad Sci USA, 105(15):5739-44, 2008)을 이용하여 계산한 결합 자유에너지(ΔG)가 뒷받침했으며 이러한 결과를 하기의 표 2에 요약한다.
수득한 상위값 도킹 포즈의 육안검사 결과는, 에틸 아세토히드록사메이트의 자유 말단이 MAO-B에서 FAD, Y435 및 Y398의 방향족 케이지와 소수성 상호작용함으로써 MAO-B 선택성을 개선하는데 중요한 역할을 하는 것을 시사했다 (도 5B 및 5E). 그러나 FAD를 수용하는 공동(cavity)의 상이한 형태 때문에, 에틸 아세토히드록사메이트 치환기가 FAD의 반대측에 있을 경우, L3 및 L4가 서로 다른 포즈를 나타낼 때 MAO-A 공동내에서 결합은 불가능하다. 이러한 상이한 포즈 탓에 불량 접촉점 (입체적 충돌) 특히 C323 및 L97을 수반하는 접촉점이 존재하더라도 (도 5A 및 5D), 위와 같은 상호작용은, MAO-B와 비교시, MAO-A의 더 낮은 도킹값 및 결합에너지를 설명한다. 도 5C 및 5F는 AChE에서 L3 및 L4에 대해 얻은 상위값 도킹 포즈를 나타낸다. 양쪽 경우에서, 친화성은 W286과의 소수성 상호작용 및 파이-파이 상호작용에 크게 기인했다. 실험결과와 마찬가지로, 이들 양쪽 경우에서 양호한 결합에너지를 얻었다 (표 2).
| 화합물번호 | 화합물 | MAO-A | MAO-B | AChE |
| 3 |
|
-52.566 | -73.026 | -73.951 |
| 4 |
|
-50.355 | -71.324 | -72.966 |
* 단위는 kcal/mol임
실시예 7: ADME 및 단백질 표적 예측
마지막으로, 화합물 L3 및 L4에 대하여 인실리코(in silico: 컴퓨터 가상환경내) 조사를 수행했다. 먼저, 윌리엄 L. 요르겐센 교수가 고안한 QiKProp 베이스, 신속, 정확, 사용하기 용이한 흡수, 분배, 대사 및 배출(ADME) 예측 프로그램을 이용하여 약학적으로 관련된 성질들의 방대한 목록을 계산했다. 이 분석결과를 바탕으로, L3 및 L4가 모두 공지약물의 95%가 경험한 물리화학적 성질을 마찬가지로 답습했다는 사실을 관측했다. 예를 들어, 예측된 뇌/혈액 분배계수는 L3 및 L4 각각에 대해 -0.967 및 -0.826 이었는데 실제로 혈액-뇌장벽을 통과하는 경구전달 약물에서 권장되는 범위는 -3.00 내지 1.2이다. 완전한 결과를 위해, 예측된 모든 성질들에 관한 종합적인 스펙트럼을 (지원정보로 이용하는) 파일에 수록했다.
다음, MAO-B가 1차 표적인지 소급적으로 입증하기 위한 시도 및, 더 중요하게는, 다른 예상외의 생물학적 표적도 마찬가지의 성향이 있는지를 평가하기 위한 시도에서, L3 및 L4를 단백질 약물표적의 확인을 위한 쿼리(query)로 사용했다. 최근에 개발된 MuSSel 플랫폼을 사용하여, L3 및 L4에 대해 다수의 확률성 단백질 약물표적을 프로파일링 했다. 흥미로운 것은, MuSSeel이 L3을 쿼리로 사용시 모노아민옥시다제 B 호모사피엔스 (id CHEMBL2039)를 우수한 신뢰도 및 30.788%의 값을 갖는 상위 1개의 단백질 약물표적으로 귀환시켰다는 점이다. 또한, 다수의 다른 12개의 확률성 낮은 단백질 약물표적도 L3에 대해 (아세틸콜린에스테라제 호모사피엔스, id CHEMBL220을 포함하여) 예측되었다. MuSSel은 화합물 L4를 쿼리로 사용하여 모노아민옥시다제 B 호모사피엔스 (id CHEMBL2039)를 20.345%에 상당하는 낮은 값을 갖는 상위 3개의 단백질 약물표적으로 귀환시켰다. 해당파일 (지원정보)에 포함된 것으로서 MuSSel에 의해 생성된 모든 데이터를 관련 판독기를 이용하여 확인할 수 있다.
상기 일련의 결과를 종합하면 하기와 같다.
본 발명의 신규 합성 에틸 아세토히드록사메이트-칼콘 (화합물번호 1(L1) 내지 화합물번호 22(L22))은 알츠하이머병(AD) 등의 퇴행성 뇌신경 질환의 치료를 위한 다중표적 지향 리간드로서, 인간 재조합 모노아민옥시다제 A 및 B (각각 hMAO-A 및 hMAO-B) 및 아세틸콜린에스테라제 (AChE)에 대한 이의 억제활성에 대한 연구를 수행해 본 결과, L3의 경우 IC50 값이 0.028 ± 0.0016 μM 으로서 가장 높은 hMAO-B 억제능을 가지며, 다른 화합물들 즉 L1, L2, L4, L8 및 L12는 IC50값이 각각 0.051 ± 0.0014, 0.086 ± 0.0035, 0.036 ± 0.0011, 0.096 ± 0.0061, 0.083 ± 0.0016 및 0.038 ± 0.0021 μM 으로서 역시 유의미한 수준의 hMAO-B 억제능을 나타냈다. 다른 한편, 시험한 화합물들 중에서 화합물 L13은 IC50 값이 0.51 ± 0.051 μM 으로서 최고 hMAO-A 억제능을 나타냈고 화합물 L9는 유의미한 값인 1.85 ± 0.045 μM을 나타냈다. 그러나, 화합물 L3 및 L4만이 유일하게 hMAO-B에 대한 고선택성을 나타냈으며 각각의 선택지수(SI) 값이 621.4 및 416.7이었다. 에틸 아세토히드록사메이트-칼콘(L1-L9)의 고리 A에 있는 치환기 중에서, p-위치의 F 원자(L3)는 hMAO-B에 대해 최고의 억제효과를 나타냈다. 이 결과는 불소의 특이성 및 독특한 특성을 뒷받침한다. 또한, 칼콘(L3, L4, L9, L11 및 L12)은 각각의 IC50 값이 0.67, 0.85, 0.39, 0.30 및 0.45 μM 으로서 잠재적인 AChE 억제효과를 나타냈다. L3 또는 L4에 의한 hMAO-B 억제는 가역성 참조물질 (라자베미드)의 수준으로 회복되었으며, 각각의 Ki값이 0.0030 ± 0.0002 및 0.0046 ± 0.0005 μM으로서 서로 경쟁적이었다. L3 및 L11에 의한 AChE 억제는 각각의 Ki값이 0.30 ± 0.0044 및 0.014 ± 0.0054 μM으로서 서로 경쟁적이고 복합적이었다.
따라서, 본 발명은 L3 및 L4가 hMAO-B에 대해 잠재성, 선택성, 및 가역성이 있는 경쟁적 억제제인 동시에 높은 AChE 억제효능을 갖는 다중표적 약물 분자로서 기대되는 점을 제시했다.
결론
일련의 에틸 아세토히드록사메이트-칼콘 (L1 내지 L22)에 대해 MAO와 AChE에 대한 억제활성을 평가했다. 대부분의 칼콘은 MAO-B에 대해 선택적 및 잠재적 억제효과를 나타냈으며, 또한 대부분은 AChE에 대하여 효능이 있었다. 가역성과 반응속도의 연구결과, 불소 치환기를 가진 대표화합물 L3은 MAO-B에 대해 잠재적, 선택적, 가역적 및 경쟁적 억제효과가 있고, AChE 억제활성능을 갖기 때문에, 신규의 이중표적 기능을 제공하는 것이 증명되었다. 흥미로운 것은, 칼콘 스캐폴드에 EAH를 도입시 MAO-B 선택성을 향상시키고 AChE 결합에도 관여했다는 점이다. 고리상의 치환기 및 이의 위치는 MAO-B 및 AChE 양쪽 모두에서 억제효과에 중요한 역할을 한다. 다수의 칼콘은 효소 MAO-B 및 AChE를 유의미한 수준으로 억제했다. 따라서 에틸 아세토히드록사메이트-칼콘은, 이의 다중표적 결합성이 알츠하이머병 등의 퇴행성 뇌신경 질환의 치료에 유용할 수 있다는 점에서, 약학자들에게 있어서 새로운 장을 연 것이다. 이와 같이 고무적인 초기 연구결과를 기반으로, 고리 A 및 B 상에서의 SAR 연구 (치환기 및 이의 위치 효과)를 추후 수행함으로써 더욱 선도적인 분자들을 발견하는 것이 앞으로의 관심사이다.
Claims (9)
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- 하기 [화합물번호 3] 및 [화합물번호 4]로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화합물번호 3]
[화합물번호 4]
- 제3항에 있어서, 상기 화합물은 MAO-B(monoamine oxidase-B) 및 AChE(acetylcholinesterase)를 저해하는 것인, 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌신경 질환은 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 루게릭병, 크로이츠펠트 야콥병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 학습 장애, 및 기억력 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 것인, 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물은 MAO-A보다 MAO-B에 대해 400배 이상의 선택성을 갖는 것인, 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 [화합물번호 3] 및 [화합물번호 4]로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
[화합물번호 3]
[화합물번호 4]
- 제7항에 있어서, 상기 화합물은 MAO-B(monoamine oxidase-B) 및 AChE(acetylcholinesterase)를 저해하는 것인, 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌신경 질환은 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 루게릭병, 크로이츠펠트 야콥병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 학습 장애, 및 기억력 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 것인, 퇴행성 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR20240118946A (ko) | 2023-01-27 | 2024-08-06 | 마이오텍사이언스 주식회사 | 칼콘 유도체를 포함하는 탈모 치료용 조성물 |
| KR20240118945A (ko) | 2023-01-27 | 2024-08-06 | 마이오텍사이언스 주식회사 | 칼콘 유도체를 포함하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2020
- 2020-05-07 KR KR1020200054743A patent/KR102459659B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Bioorganic Chemistry, 2019, vol.86, pp.631-640* |
| New J. Chem., 2020.01.06., vol.44, pp.1326-1336* |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240118946A (ko) | 2023-01-27 | 2024-08-06 | 마이오텍사이언스 주식회사 | 칼콘 유도체를 포함하는 탈모 치료용 조성물 |
| KR20240118945A (ko) | 2023-01-27 | 2024-08-06 | 마이오텍사이언스 주식회사 | 칼콘 유도체를 포함하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210136464A (ko) | 2021-11-17 |
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