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KR20190077003A - 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 그의 용도 - Google Patents

벤조산나트륨의 다형체 형태 및 그의 용도 Download PDF

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KR20190077003A
KR20190077003A KR1020197014543A KR20197014543A KR20190077003A KR 20190077003 A KR20190077003 A KR 20190077003A KR 1020197014543 A KR1020197014543 A KR 1020197014543A KR 20197014543 A KR20197014543 A KR 20197014543A KR 20190077003 A KR20190077003 A KR 20190077003A
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궈촨 에밀 차이
층-청 왕
티엔-란 셰
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신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션
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Abstract

대략 5.9, 30.2 및 31.2도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 회절 패턴; 또는 대략 3.7, 5.9 및 26.6도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 벤조산나트륨의 다형체 형태가 개시된다. 또한, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법 및 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 있어서의 그의 용도가 본원에 개시된다.

Description

벤조산나트륨의 다형체 형태 및 그의 용도
관련 출원
본 출원은 2017년 3월 7일에 출원된 미국 출원 번호 15/452,137 및 2016년 10월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 62/412,160을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
중추 신경계 (CNS)는 뇌 및 척수를 포함한다. CNS는 유전, 외상, 감염, 변성, 구조적 결함 및/또는 손상, 종양, 혈류 파괴 및 자가면역 장애를 포함한 다양한 인자에 의해 유발될 수 있는 다양한 장애에 취약하다. CNS 장애의 증상은 수반된 신경계 영역 및 장애의 원인에 좌우될 것이다.
CNS 장애에 대한 효과적인 요법의 개발은 이러한 장애의 복잡성 및 혈액-뇌 장벽을 통해 치료제를 전달하기 위한 효율적인 기술의 결여로 인해 다른 치료 영역보다 뒤쳐졌다. 이에 따라, CNS 장애에 대한 새로운 치료 접근법을 개발하는 것은 큰 관심사이다.
벤조산나트륨의 신규 다형체 형태, 그를 포함하는 조성물 및 키트, 그의 제조 방법, 및 신경정신 장애 (예를 들어, 정신분열증, 정신병적 장애, 통증 또는 알츠하이머병)를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 벤조산나트륨의 다형체 형태의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 벤조산나트륨 화합물 및 클로자핀을 포함하는 제약 조성물; 및 이러한 제약 조성물을 투여함으로써 신경정신 장애를 예방하고/거나, 치료하고/거나, 그의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 대략 5.9, 30.2 및 31.2도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 X선 분말 회절 패턴은 대략 3.6, 7.2, 7.5, 14.9, 15.9, 16.6, 17.6, 18.8, 20.4, 22.9, 23.7, 25.1, 25.8, 26.6, 28.1, 29.1, 29.4, 29.7, 31.5, 32.9, 34.2 및 35.7도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 X선 분말 회절 패턴은 대략 3.7, 6.8, 7.5, 11.3, 11.6, 17.6, 22.7, 23.5, 26.2, 27.6, 28.3, 29.3, 32.2, 32.9, 34.0 및 35.7도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 X선 분말 회절 패턴은 대략 3.7, 6.3, 6.8, 7.5, 11.7, 17.7, 23.6, 24.5, 26.5, 27.0, 27.7, 28.4, 29.0, 31.0, 32.3, 34.2 및 35.9도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 X선 분말 회절 패턴은 대략 4.3, 7.1, 8.6, 10.1, 10.7, 12.9, 13.8, 14.4, 17.2, 17.7, 18.5, 21.5, 22.0, 22.6, 23.7, 25.1, 25.9, 26.2, 26.9, 27.9, 28.2, 28.8, 29.1, 29.7, 33.2, 34.9, 35.8, 36.1 및 39.3도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대략 3.7, 5.9 및 26.6도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 X선 분말 회절 패턴은 대략 5.5, 6.7, 7.4, 12.5, 14.7, 16.5, 17.7, 22.0, 23.6, 24.6, 25.8, 27.6, 28.4, 30.2, 31.1, 32.3, 34.3 및 35.9도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 X선 분말 회절 패턴은 대략 6.6, 7.4, 9.4, 11.2, 12.5, 22.8, 25.1, 26.3, 28.2, 29.5, 30.2, 31.1, 31.2, 33.0 및 34.0도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (i) 유효량의 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 중 1종 이상 및 (ii) 담체, 부형제, 희석제, 결합제, 첨가제, 충전제, 윤활제 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 건강 식품 또는 의료용 식품)을 제공한다. 본원에 기재된 유효량은 치료 유효량 또는 예방 유효량일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 신경정신 장애 (예를 들어, 정신분열증, 정신병적 장애, 우울증, 통증, 알츠하이머병 또는 치매)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 임의의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
표적 신경정신 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 치매, 전두측두엽 치매, 경도 인지 장애, 양성 건망, 폐쇄성 두부 손상, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 자살 관념, 자살 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 통증, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨 장애, 헌팅톤 장애, 다발성 경화증 또는 근위축성 측삭 경화증을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 임의의 치료 방법에서, 치료될 대상체는 포유동물 (예를 들어, 인간 또는 비-인간 포유동물)일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 표적 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 인간 환자일 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 벤조산나트륨의 다형체 형태 또는 그의 조성물이 배치되는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본원에 기재된 키트는 다형체 또는 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 키트는 본 개시내용의 방법에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 다형체 또는 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 표적 신경정신 장애를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 벤조산나트륨의 다형체 형태 중 1종 이상의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 벤조산나트륨의 신규 다형체 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, (i) 과량의 벤조산나트륨을 주위 압력 및 온도에서 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 포화 용액을 형성하는 단계, (ii) 포화 용액을 여과하여 불용성 성분을 제거하는 단계; (iii) (ii)에서 수득한 포화 용액을 주위 압력 또는 감압 하에 및 대략 40-110℃의 승온에서 증발시켜 벤조산나트륨의 다형체 형태를 형성하는 단계; 및 (vi) (iii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
다른 실시양태에서, (i) 벤조산나트륨을 약 50-110℃ 범위의 온도에서 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (ii) 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각시키는 단계; (iii) 냉각된 용액을 주위 온도에서 배치하여 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되도록 하는 단계; 및 (iv) (iii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, (i) 벤조산나트륨을 약 90% 초과의 상대 습도 (RH)에서 약 1 내지 10일 동안 배치하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 단계; 및 (ii) (i)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
대안적으로, 본원에 기재된 벤조산나트륨의 1종 이상의 다형체 형태는 (i) 단일 또는 혼합 용매 중 벤조산나트륨의 슬러리를 제조하는 단계; (ii) 슬러리를 6시간 내지 10일 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 단계; 및 (iii) (ii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
다른 예에서, 이러한 방법은 (i) 벤조산나트륨을 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (ii) 역용매를 (i)에서 수득한 용액과 혼합하여 슬러리를 형성하며, 여기서 역용매와 (i)에서의 용액 사이의 부피비는 약 4:1 내지 15:1인 단계; (iii) 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2-10일 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 단계; 및 (iv) (iii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 제조 방법은 (i) 약 2-10%의 물의 존재 하에 단일 또는 혼합 용매 중 본원에 기재된 바와 같은 벤조산나트륨의 임의의 적합한 다형체 형태의 슬러리를 제조하는 단계; (ii) 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2 내지 10일 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 단계; 및 (iii) (ii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 고체 투여 형태, 예를 들어 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 분말 또는 과립의, 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨 화합물 및 25 내지 300 mg의 클로자핀을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 필름 코팅을 추가로 포함할 수 있다.
상기 언급된 벤조산나트륨 화합물은 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 둘 다일 수 있다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨 화합물은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 임의의 다형체 형태를 포함한다 (예를 들어, 다형체 #4).
본원에 기재된 임의의 제약 조성물은 붕산, 알긴산나트륨, 시트르산나트륨, 히알루론산나트륨, 키토산, 스테아르산마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 탄닌산 또는 그의 조합일 수 있는 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨, 25-300 mg의 클로자핀, 50-500 mg의 알긴산나트륨, 50-400 mg의 시트르산나트륨, 5-100 mg의 스테아르산마그네슘 및 80-200 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 신경정신 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 임의의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 표적 신경정신 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 치매, 전두측두엽 치매, 경도 인지 장애, 양성 건망, 폐쇄성 두부 손상, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 통증, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨 장애, 헌팅톤 장애, 다발성 경화증 또는 근위축성 측삭 경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 신경정신 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나 또는 그의 위험이 있는 인간 환자일 수 있다. 제약 조성물은 대상체에게 전신 경로, 예를 들어 경장 투여 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 1일 4회 내지 2개월 1회의 빈도로 제약 조성물이 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 대상체는 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 1종 이상의 추가의 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 치료된다.
또한, 신경정신 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 및 표적 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도가 본 개시내용 내에 있다.
본 개시내용의 1개 이상의 실시양태의 세부사항이 본원에 제시된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] (표지 안면)에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 그에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 치환기의 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로도 제한되도록 의도되지 않는다.
"벤조산나트륨"은 화학식
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의 화합물을 지칭한다.
용어 "클로자핀"은 3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-벤조[b][1,4]벤조디아제핀의 IAPUC 명칭을 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨"은 무정형 형태일 수 있거나, 공지된 단일 다형체 형태를 포함할 수 있거나, 무정형 및/또는 1종 이상의 다형체 형태의 혼합물을 포함할 수 있는 상업적 공급원으로부터 입수가능한 벤조산나트륨을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 그러한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 버지 등(Berge et al.)은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 함께 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 통상적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물을 포함하고, 추가로 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "결정질" 또는 "결정질 형태"는 실질적으로 3차원 순서를 나타내는 고체 형태를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 고체의 결정질 형태는 실질적으로 무정형이 아닌 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 1개 이상의 뚜렷하게 정의된 피크를 포함한다.
용어 "무정형" 또는 "무정형 형태"는 실질적으로 3차원 순서가 결여되어 있는 고체의 형태 ("고체 형태")를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 고체의 무정형 형태는 실질적으로 결정질이 아닌 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여, 예를 들어 20 내지 70˚의 2θ에서의 피크를 갖는 넓은 산란 대역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태의 XRPD 패턴은 결정질 구조에 기인한 1개 이상의 피크를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 20 내지 70˚의 2θ에서 관찰된 결정질 구조에 기인한 1개 이상의 피크 중 어느 1개의 최대 강도는 넓은 산란 대역의 최대 강도의 300배 이하, 100배 이하, 30배 이하, 10배 이하, 또는 3배 이하이다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태의 XRPD 패턴은 결정질 구조에 기인한 피크를 포함하지 않는다.
용어 "다형체" 또는 "다형체 형태"는 화합물 (또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체 형태는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자는 1종의 결정 형태를 우세하게 할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체 형태는 상이한 조건 하의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "억제", "억제하는", "억제하다" 또는 "억제제"는 다형체 형태가 비히클에 비해 세포 내의 특정한 생물학적 과정의 활성을 감소, 둔화, 중지 또는 방지하는 능력을 지칭한다.
다형체 형태, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트가 제1 단백질에 "선택적으로", "특이적으로" 또는 "경쟁적으로" 결합하는 것으로 언급되는 경우에, 다형체 형태는 제1 단백질과 상이한 제2 단백질에 결합하는 것보다 더 높은 결합 친화도 (예를 들어, 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 30배 이상, 약 100배 이상, 약 1,000배 이상 또는 약 10,000배 이상)로 제1 단백질에 결합한다. 다형체 형태가 제1 단백질의 활성을 "선택적으로", "특이적으로" 또는 "경쟁적으로" 조정 (예를 들어, 증가 또는 억제)하는 것으로 언급되는 경우에, 다형체 형태는 제1 단백질과 상이한 적어도 1종의 단백질의 활성보다 더 큰 정도 (예를 들어, 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 30배 이상, 약 100배 이상, 약 1,000배 이상 또는 약 10,000배 이상)로 제1 단백질의 활성을 조정한다.
용어 "이상 활성"은 정상 활성에서 벗어나는 활성을 지칭한다. 용어 "증가된 활성"은 정상 활성보다 더 높은 활성을 지칭한다.
용어 "조성물" 및 "제제"는 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "용매" 및 "역용매"는 물, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄올, 디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소부탄올, 이소프로판올, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 메틸-1-부탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 톨루엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 또는 비-통상적인 용매를 지칭한다. 용어 "용매"는 용질 (또 다른 물질 (예를 들어, 고체))을 용해시켜 용액을 형성하기 위해 첨가되는 물질 (예를 들어, 액체)을 지칭한다. 용어 "역용매"는 용질이 덜 가용성인 용매를 지칭한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아 또는 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 또는 비-인간 동물을 지칭한다. "환자"는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다. 예를 들어, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 표적 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 그의 위험이 있는 인간 환자일 수 있다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 병원체에 대한 노출을 고려하여) 증상의 발병 전에 감수성 대상체에게 투여되어 질환 발생을 지연 또는 예방할 수 있다. 또한, 예를 들어 증상이 해소된 후에 치료를 계속하여 재발을 지연 또는 예방할 수 있다.
용어 "상태", "질환" 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 임의의 활성 성분 (예를 들어, 임의의 벤조산나트륨 화합물 및/또는 클로자핀)의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에, 즉, 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 본원에 기재된 임의의 활성 성분의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 다형체 형태의 약동학, 치료될 상태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 단일 용량으로의 본원에 기재된 임의의 활성 성분의 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 다중 용량으로의 본원에 기재된 활성 성분의 합한 양이다.
본원에 기재된 임의의 활성 성분의 "치료 유효량"은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 임의의 활성 성분의 치료 유효량은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키고/거나, 상태의 증상, 징후 또는 원인을 감소 또는 피하고/거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 활성 성분의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 임의의 활성 성분의 예방 유효량은 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값에 대한 허용 오차 범위 이내를 의미하며, 이는 부분적으로 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지, 즉, 측정 시스템의 제한에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "대략"은 주어진 값의 ±10% 미만, 바람직하게는 ±5% 미만, 보다 바람직하게는 ±1% 미만, 보다 바람직하게는 ±0.5% 미만의 범위를 의미할 수 있다. 특정한 값이 본 출원 및 청구범위에 기재되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"이 내포되며, 이러한 맥락에서 특정한 값에 대한 허용 오차 범위 이내를 의미한다.
용어 "신경계 질환"은 중추 신경계 (뇌, 뇌간, 척수 및 소뇌), 말초 신경계 (두개 신경을 포함함) 및 자율 신경계 (이의 부분은 중추 및 말초 신경계 둘 다에 위치함)에 관련된 질환을 포함한, 신경계의 임의의 질환을 지칭한다. 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 타우병증 (전두측두엽 치매를 포함함), 다계통 위축 및 헌팅톤병을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 신경 세포의 상실을 특징으로 하는 신경계 질환의 유형을 지칭한다. 신경계 질환의 예는 두통, 혼미 및 혼수, 치매, 발작, 수면 장애, 외상, 감염, 신생물, 신경-안병증, 운동 장애, 탈수초성 질환, 척수 장애, 및 말초 신경, 근육 및 신경근 접합부의 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 중독, 및 양극성 장애, 우을증 및 정신분열증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 정신병이 또한 CNS 질환의 정의에 포함된다. 신경계 질환의 추가의 예는 후천성 간질양 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 뇌량의 무발생증; 실인증; 에카르디 증후군; 알렉산더병; 알퍼병; 교대 편마비; 알츠하이머병; 근위축성 측삭 경화증; 무뇌증; 안젤만 증후근; 혈관종증; 무산소증; 실어증; 실행증; 거미막 낭; 지주막염; 아놀드-키아리 기형; 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군; 모세혈관확장성 운동실조; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 자폐증; 자율신경성 기능장애; 요통; 배튼병; 베체트병; 벨 마비; 양성 본태성 안검연축; 양성 초점성 근위축; 양성 두개내 고혈압; 빈스방거병; 안검연축; 블로흐 슐츠베르거 증후군; 상완 신경총 손상; 뇌 농양; 뇌 손상; 뇌 종양 (다형성 교모세포종을 포함함); 척수 종양; 브라운-세카르 증후군; 카나반병; 손목 터널 증후군 (CTS); 작열통; 중추성 통증 증후군; 중심 뇌교 수초용해; 두부 장애; 뇌 동맥류; 뇌 동맥경화증; 뇌 위축; 뇌 거대증; 뇌성 마비; 샤르코-마리-투스병; 화학요법-유발 신경병증 및 신경병증성 통증; 키아리 기형; 무도병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP); 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; 코핀 로우리 증후군; 지속성 식물 상태를 포함한 혼수; 선천성 안면 양측마비; 피질기저 변성; 두개 동맥염; 두개골유합증; 크로이츠펠트-야콥병; 누적 외상 장애; 쿠싱 증후군; 거대세포 봉입체 질환 (CIBD); 시토메갈로바이러스 감염; 춤추는 눈-춤추는 발 증후군; 댄디-워커 증후군; 도슨병; 드 모르시어 증후군; 데제린-클룸프케 마비; 치매; 피부근염; 당뇨병성 신경병증; 미만성 경화증; 자율신경실조증; 쓰기장애; 난독증; 이상긴장증; 조기 영아 간질성 뇌병증; 빈 안장 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 뇌삼차신경 혈관종증; 간질; 에르브 마비; 본태성 진전; 파브리병; 파르 증후군; 기절; 가족성 경직성 마비; 열성 발작; 피셔 증후군; 프리드라이히 운동실조; 전두측두엽 치매 및 다른 "타우병증"; 고셔병; 게르스트만 증후군; 거대 세포 동맥염; 거대 세포 봉입체 질환; 구상 세포 백질이영양증; 길랑-바레 증후군; HTLV-1 연관 척수병증; 할러보르덴-스파츠병; 두부 손상; 두통; 편측안면 연축; 유전성 경직성 하반신마비; 유전성 다발신경염성 실조; 이성 대상 포진; 대상 포진; 히라야마 증후군; HIV-연관 치매 및 신경병증 (또한 AIDS의 신경계 징후 참조); 완전전뇌증; 헌팅톤병 및 다른 폴리글루타민 반복 질환; 무뇌수두증; 수두증; 고코르티솔증; 저산소증; 면역-매개 뇌척수염; 봉입체 근염; 색소실조증; 영아 피탄산 축적 질환; 영아 레프숨병; 영아 연축; 염증성 근병증; 두개내 낭; 두개내 고혈압; 주버트 증후군; 컨스-세이어 증후군; 케네디병; 킨스번 증후군; 클리펠 파일 증후군; 크라베병; 쿠겔베르그-벨란더병; 쿠루병; 라포라병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 란다우-클레프너 증후군; 외측 연수 (발렌버그) 증후군; 학습 불능; 라이병; 레녹스-가스타우트 증후군; 레쉬-니한 증후군; 백질이영양증; 루이 소체 치매; 활택뇌증; 잠금 증후군; 루게릭병 (일명 운동 뉴런 질환 또는 근위축성 측삭 경화증); 요추 디스크 질환; 라임병-신경계 후유증; 마차도-요셉병; 대뇌증; 거대뇌증; 멜커슨-로젠탈 증후군; 메니에르병; 수막염; 멘케스병; 이염성 백질이영양증; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군; 미니-졸중; 미토콘드리아 심근병증; 뫼비우스 증후군; 단일사지 근위축; 운동 뉴런 질환; 모야모야병; 뮤코폴리사카라이드증; 다발경색 치매; 다초점성 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 장애; 체위성 저혈압을 동반한 다계통 위축; 근육 이영양증; 중증 근무력증; 수초탈락성 미만성 경화증; 영아의 근간대성 뇌병증; 근간대성경련; 근병증; 선천성 근긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 신경이완제 악성 증후군; AIDS의 신경계 징후; 루푸스의 신경계 후유증; 신경근긴장증; 신경 세로이드 리포푸신증; 뉴런 이동 장애; 니만-픽병; 오설리번-맥레오드 증후군; 후두 신경통; 잠재성 척수 유합부전 순서; 오타하라 증후군; 올리브교뇌소뇌 위축; 안진전 근간대성경련; 시신경염; 기립성 저혈압; 과사용 증후군; 감각이상; 파킨슨병; 선천성 이상근긴장증; 부신생물성 질환; 발작성 공격; 패리 롬버그 증후군; 펠리제우스-메르츠바허병; 주기성 마비; 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속성 식물 상태; 전반적 발달 장애; 광 재채기 반사; 피탄산 축적 질환; 픽병; 신경 조임; 뇌하수체 종양; 다발근염; 공뇌증; 소아마비후 증후군; 포진후 신경통 (PHN); 감염후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프라더-윌리 증후군; 원발성 측삭 경화증; 프리온 질환; 진행성 편측안면 위축; 진행성 다초점성 백질뇌병증; 진행성 경화성 회백질위축증; 진행성 핵상 마비; 가성 뇌종양; 람세이-헌트 증후군 (제I형 및 제II형); 라스무센 뇌염; 반사 교감신경 이영양증 증후군; 레프숨병; 반복 운동 장애; 반복 스트레스 손상; 하지 불안 증후군; 레트로바이러스-연관 척수병증; 레트 증후군; 라이 증후군; 세인트 비투스 댄스; 샌드호프병; 쉴더병; 분열뇌증; 중격-시신경 이형성증; 흔들린 아기 증후군; 대상포진; 샤이-드래거 증후군; 쇼그렌 증후군; 수면 무호흡; 소토스 증후군; 경직; 이분 척추; 척수 손상; 척수 종양; 척수성 근육 위축; 강직-인간 증후군; 졸중; 스터지-웨버 증후군; 아급성 경화성 범뇌염; 지주막하 출혈; 피질하 동맥경화성 뇌병증; 시데남 무도병; 실신; 척수공동증; 지연성 이상운동증; 테이-삭스병; 측두 동맥염; 테더링 척수 증후군; 톰센병; 흉곽 출구 증후군; 동통성 틱; 토드 마비; 투렛 증후군; 일과성 허혈 발작; 전염성 해면상 뇌병증; 횡단성 척수염; 외상성 뇌 손상; 진전; 삼차 신경통; 열대성 경직성 하반신부전마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매 (다발경색 치매); 측두 동맥염을 포함한 혈관염; 폰 히펠-린다우병 (VHL); 발렌버그 증후군; 베르드니히-호프만병; 웨스트 증후군; 편타증; 윌리암스 증후군; 윌슨병; 및 젤베거 증후군을 포함한다.
용어 "정신 장애"는 정신의 장애를 지칭하고, 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition and Fifth Edition (DSM-IV, DSM-V), published by the American Psychiatric Association, Washington D. C. (1994, 2013)]에 열거된 질환 및 장애를 포함한다. 정신 장애는 불안 장애 (예를 들어, 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 및 특정 공포증), 소아기 장애 (예를 들어, 주의력-결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 적대적 반항 장애), 섭식 장애 (예를 들어, 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증), 기분 장애 (예를 들어, 우울증, 제I형 및 제II형 양극성 장애, 순환기질성 장애, 기분저하 장애, 및 주요 우울 장애), 인격 장애 (예를 들어, 반사회적 인격 장애, 회피성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 강박 인격 장애, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 및 분열형 인격 장애), 정신병적 장애 (예를 들어, 단기 정신병적 장애, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 정신분열증, 및 공유 정신병적 장애), 물질-관련 장애 (예를 들어, 알콜 의존 또는 남용, 암페타민 의존 또는 남용, 칸나비스 의존 또는 남용, 코카인 의존 또는 남용, 환각제 의존 또는 남용, 흡입제 의존 또는 남용, 니코틴 의존 또는 남용, 오피오이드 의존 또는 남용, 펜시클리딘 의존 또는 남용, 및 진정제 의존 또는 남용), 적응 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 섬망, 치매, 다발경색 치매, 학습 및 기억 장애 (예를 들어, 기억상실 및 연령-관련 기억 상실), 틱 장애 및 투렛 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "인격 장애"는 많은 맥락에서 나타나며 개인의 문화가 수용하는 것으로부터 현저하게 벗어난 행동, 인지 및 내적 경험에 있어서의 지속적인 부적응 패턴을 특징으로 하는 정신 장애를 지칭한다. 이들 패턴은 조기에 발생하고, 융통성이 없으며, 상당한 고통 또는 장애와 연관된다. 예를 들어, 인격 장애는 편집성, 분열성, 분열형, 반사회적, 경계선, 히스테릭성, 자기애성, 회피성, 의존성 및 강박성 인격 장애를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
신경계 질환 또는 정신 장애 또는 중추 신경계 장애 (CNS 장애)를 포함한 용어 "신경정신 장애"는 기질적 중추 신경계 장애에 의해 유발된 정신 증상 또는 증후군을 수반하는 장애를 지칭한다. 신경정신 증상의 주요 특징은 다양한 정신 증상, 인지 장애, 신경계 증상의 발생 또는 초기 뇌 발달 증상의 가능성을 포함한다.
용어 "건강 식품" 또는 "건강 식제품"은 인간 및 동물에게 영양을 공급하거나, 기초 행동 기능, 과잉행동, 기분, 불안, 우울증, 감각 인지, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능, 체중을 개선시키거나, 또는 본원에 언급된 임의의 표적 질환의 치료를 용이하게 하기 위해 사용되는 임의의 종류의 액체 및 고체/반-고체 물질을 지칭한다. 용어 "기능식품 조성물"은 식품 공급원으로부터의 성분을 함유하고 식품에서 발견된 기초 영양가 이외에 추가의 건강 이익을 부여하는 조성물을 지칭한다.
용어 "의료용 식제품"은 본원에 기재된 것과 같은 표적 질환의 특정 식이 관리를 위해 의사의 감독 하에 통상적으로 사용되는 식제품을 포함한, 경장으로 소모 또는 투여되도록 제제화되는 식제품을 지칭한다. "의료용 식제품" 조성물은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 질병을 앓고 있거나 또는 특정 식이 관리를 통해 질환 또는 상태를 완화시키기 위해 주요 활성제로서 그러한 제품의 사용이 요구되는 인간 환자)를 위해 (자연 상태로 사용되는 자연 발생 식품과 대조적으로) 특별히 제제화되고 가공되는 조성물을 지칭할 수 있다.
도 1은 3.6, 5.9, 7.2, 7.5, 14.9, 15.9, 16.6, 17.6, 18.8, 20.4, 22.9, 23.7, 25.1, 25.8, 26.6, 28.1, 29.1, 29.4, 29.7, 30.2, 31.2, 31.5, 32.9, 34.2 및 35.7 (˚)의 피크를 갖는, 실시예 1로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #1의 X선 분말 회절 (XRPD)을 보여준다.
도 2는 실시예 1로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #1의 열중량측정 분석 (TGA)을 보여준다.
도 3은 실시예 1로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #1의 시차 주사 열량측정 방법 (DSC)에 의해 결정된 프로파일을 보여준다.
도 4는 3.7, 5.9, 6.8, 7.5, 11.3, 11.6, 17.6, 22.7, 23.5, 26.2, 27.6, 28.3, 29.3; 30.2, 31.2, 32.2, 32.9, 34.0 및 35.7 (˚)의 피크를 갖는, 실시예 2로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #2의 X선 분말 회절 (XRPD)을 보여준다.
도 5는 실시예 2로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #2의 열중량측정 분석 (TGA)을 보여준다.
도 6은 실시예 2로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #2의 시차 주사 열량측정 방법 (DSC)에 의해 결정된 프로파일을 보여준다.
도 7은 3.7, 5.9, 6.3, 6.8, 7.5, 11.7, 17.7, 23.6, 24.5, 26.5, 27.0, 27.7, 28.4, 29.0, 30.2; 31.0, 31.2, 32.3, 34.2 및 35.9 (˚)의 피크를 갖는, 실시예 3으로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #3의 X선 분말 회절 (XRPD)을 보여준다.
도 8은 실시예 3으로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #3의 열중량측정 분석 (TGA)을 보여준다.
도 9는 실시예 3으로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #3의 시차 주사 열량측정 방법 (DSC)에 의해 결정된 프로파일을 보여준다.
도 10은 4.3, 5.9, 7.1, 8.6, 10.1, 10.7, 12.9, 13.8, 14.4, 17.2, 17.7, 18.5, 21.5, 22.0, 22.6, 23.7, 25.1, 25.9, 26.2, 26.9, 27.9, 28.2, 28.8, 29.1, 29.7, 30.2, 31.2, 33.2, 34.9, 35.8, 36.1 및 39.3 (˚)의 피크를 갖는, 실시예 4로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4의 X선 분말 회절 (XRPD)을 보여준다.
도 11은 실시예 4로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4의 열중량측정 분석 (TGA)을 보여준다.
도 12는 실시예 4로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4의 시차 주사 열량측정 방법 (DSC)에 의해 결정된 프로파일을 보여준다.
도 13은 3.7, 5.5, 5.9, 6.7, 7.4, 12.5, 14.7, 16.5, 17.7, 22.0, 23.6, 24.6, 25.8, 26.6, 27.6, 28.4, 30.2, 31.1, 32.3, 34.3 및 35.9 (˚)의 피크를 갖는, 실시예 5로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #5의 X선 분말 회절 (XRPD)을 보여준다.
도 14는 실시예 5로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #5의 열중량측정 분석 (TGA)을 보여준다.
도 15는 실시예 5로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #5의, 시차 주사 열량측정 방법 (DSC)에 의해 결정된 융점을 보여준다.
도 16은 3.7, 5.9, 6.6, 7.4, 9.4, 11.2, 12.5, 22.8, 25.1, 26.3, 28.2, 29.5, 30.2, 31.1, 31.2, 33.0 및 34.0 (˚)의 피크를 갖는, 실시예 6으로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #6의 X선 분말 회절 (XRPD)을 보여준다.
도 17은 실시예 6으로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #6의 열중량측정 분석 (TGA)을 보여준다.
도 18은 실시예 6으로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #6의, 시차 주사 열량측정 방법 (DSC)에 의해 결정된 융점을 보여준다.
도 19는 90% 초과의 상대 습도의 고습 조건 하에 5일 동안 머크(Merck), 포르모사 래보러토리즈(Formosa Laboratories)로부터의 벤조산나트륨 (NaBen) 및 새로운 다형체 형태 #4의 X선 분말 회절 (XRPD)을 보여준다. 머크 및 포르모사 래보러토리즈로부터의 벤조산나트륨의 XRPD는 이들 고습 조건 하에 XRPD의 변화를 나타내지만, 실시예 7로부터의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4의 XRPD는 이러한 XRPD의 변화를 나타내지 않는다.
도 20은 고습 조건 (90% 초과의 상대 습도) 하에 5일 동안 클로자핀 (300 mg)과 조합된 머크로부터의 벤조산나트륨 (NaBen)의 X선 분말 회절 (XRPD)의 변화를 보여준다.
도 21은 고습 조건 (90% 초과의 상대 습도) 하에 5일 동안 클로자핀 (300 mg)과 조합된 새로운 다형체 형태 #4의 X선 분말 회절 (XRPD)의 변화의 부재를 보여준다.
도 22는 새로운 다형체 형태 #4, 머크로부터의 벤조산나트륨 (NaBen) 및 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터의 벤조산나트륨 (NaBen)의 X선 분말 회절 (XRPD)을 보여준다.
도 23은 고습 조건 (>90%RH, 실온) 하에 8일 동안 클로자핀 (100 mg)과 조합된 머크로부터의 벤조산나트륨 (NaBen)의 X선 분말 회절 (XRPD)의 변화를 보여준다.
도 24는 고습 조건 (>90%RH, 실온) 하에 8일 동안 클로자핀 (100 mg)과 조합된 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4의 X선 분말 회절 (XRPD)의 변화의 부재를 보여준다.
본 개시내용은 벤조산나트륨의 신규 다형체 형태를 제공한다. 다형체 형태는 무정형 및 공지된 다형체 형태보다 더 안정하고, 대상체에서의 신경정신 장애를 포함한 다양한 질환 및 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 다형체 형태를 제조하는 방법, 조성물, 키트, 및 본원에 기재된 임의의 표적 질환을 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위해 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
추가로, 본 개시내용은 유효량의 벤조산나트륨 화합물 및 유효량의 클로자핀을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 결정질 벤조산나트륨 (즉, 벤조산나트륨의 다형체 형태)은 벤조산나트륨의 무정형 및 다른 공지된 다형체 형태 또는 그의 조합보다 더 안정하다. 추가적으로, 본원에 기재된 제약 조성물에 포함된 부형제는 벤조산나트륨 화합물 및 클로자핀의 조합의 안정성을 개선시킨다. 본원에 기재된 제약 조성물은 대상체에서 신경정신 장애를 포함한 다양한 질환 및 장애를 예방하고/거나, 치료하고/거나, 그의 위험을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 본원에 기재된 제약 조성물을 투여함으로써 본원에 기재된 임의의 표적 질환을 예방하고/거나, 치료하고/거나, 그의 위험을 감소시키는 방법이 또한 본원에 제공된다.
벤조산나트륨의 신규 다형체 형태
본 개시내용의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 벤조산나트륨의 다형체 형태에 관한 것이다. 이들 다형체 형태는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 유용하다.
한 측면에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 대략 5.9, 30.2 및 31.2도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 대략 3.6, 7.2, 7.5, 14.9, 15.9, 16.6, 17.6, 18.8, 20.4, 22.9, 23.7, 25.1, 25.8, 26.6, 28.1, 29.1, 29.4, 29.7, 31.5, 32.9, 34.2 및 35.7도에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 반사각 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 TGA 패턴, 및 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 대략 3.7, 6.8, 7.5, 11.3, 11.6, 17.6, 22.7, 23.5, 26.2, 27.6, 28.3, 29.3, 32.2, 32.9, 34.0 및 35.7도에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 반사각 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 TGA 패턴, 및 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 대략 3.7, 6.3, 6.8, 7.5, 11.7, 17.7, 23.6, 24.5, 26.5, 27.0, 27.7, 28.4, 29.0, 30.2, 31.0, 31.2, 32.3, 34.2 및 35.9도에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 반사각 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 TGA 패턴, 및 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 대략 4.3, 7.1, 8.6, 10.1, 10.7, 12.9, 13.8, 14.4, 17.2, 17.7, 18.5, 21.5, 22.0, 22.6, 23.7, 25.1, 25.9, 26.2, 26.9, 27.9, 28.2, 28.8, 29.1, 29.7, 33.2, 34.9, 35.8, 36.1 및 39.3도에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 반사각 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 TGA 패턴, 및 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
또 다른 측면에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 대략 3.7, 5.9 및 26.6도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 대략 5.5, 6.7, 7.4, 12.5, 14.7, 16.5, 17.7, 22.0, 23.6, 24.6, 25.8, 27.6, 28.4, 30.2, 31.1, 32.3, 34.3 및 35.9도에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 반사각 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 TGA 패턴, 및 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 대략 6.6, 7.4, 9.4, 11.2, 12.5, 22.8, 25.1, 26.3, 28.2, 29.5, 30.2, 31.1, 31.2, 33.0 및 34.0도에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 반사각 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 TGA 패턴, 및 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
본원에 기재된 벤조산나트륨의 임의의 다형체 형태는 약 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 그 초과의 화학적 순도를 가지며, 이는 통상적인 방법, 예를 들어 HPLC 또는 1H 핵 자기 공명 (1H-NMR) 분광분석법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태는 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 0.1% 미만의 다른 다형체 또는 무정형 형태의 벤조산나트륨을 함유한다 (XRPD 또는 DSC에 의해 측정됨).
조성물
본 개시내용은 유효량의 벤조산나트륨 화합물 및 유효량의 클로자핀을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨 화합물 (예를 들어, 100 내지 800 mg, 200 내지 600 mg, 또는 300 내지 500 mg) 및 25 내지 300 mg의 클로자핀 (예를 들어, 50 내지 250 mg, 100 내지 200 mg, 또는 150 내지 300 mg)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 500 mg의 벤조산나트륨 화합물 및 200 내지 300 mg의 클로자핀을 포함한다.
일부 실시양태에서, 벤조산나트륨 화합물 (예를 들어, 벤조산나트륨)은 무정형 형태 또는 1종 이상의 다형체 형태일 수 있다. 일부 예에서, 벤조산나트륨은 무정형 형태 및 1종 이상의 다형체 형태의 혼합물일 수 있다. 한 예에서, 벤조산나트륨 화합물은 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨일 수 있고, 이는 벤조산나트륨의 무정형 및 다양한 다형체 형태 (예를 들어, 머크, 포르모사, 시그마 알드리치 등로부터 구입), 및 본 발명의 벤조산나트륨의 정제된 다형체 형태를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 벤조산나트륨의 다형체 형태를 포함한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태, 및 담체, 부형제, 희석제, 결합제, 첨가제, 충전제 및 윤활제 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 희석제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 결합제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 첨가제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 충전제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 윤활제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨 화합물, 25 내지 300 mg의 클로자핀 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 500 mg의 벤조산나트륨 화합물, 200 내지 300 mg의 클로자핀 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 벤조산나트륨 화합물 대 클로자핀의 비는 중량 기준 약 1:10 내지 약 1000:1, 약 1:10 내지 약 900:1, 약 1:10 내지 약 800:1, 약 1:10 내지 약 600:1, 약 1:10 내지 약 500:1, 약 1:10 내지 약 400:1, 약 1:10 내지 약 200:1, 약 1:10 내지 약 100:1, 약 1:10 내지 약 75:1, 약 1:10 내지 약 50:1, 약 1:10 내지 약 25:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:10 내지 약 5:1, 약 1:10 내지 약 1:2, 약 1:10 내지 약 1:5, 또는 약 1:10 내지 약 1:8이다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨 화합물 대 클로자핀의 비는 중량 기준 약 20:1, 약 5:1, 약 2.5:1, 또는 약 1.67:1이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 벤조산나트륨 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 클로자핀은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량 (예를 들어, 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 효과적인 양)이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량 (예를 들어, 신경정신 장애의 예방을 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 예방하는데 효과적인 양)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨 (예를 들어, 100 내지 800 mg, 200 내지 600 mg, 또는 300 내지 500 mg), 25-300 mg의 클로자핀 (예를 들어, 50 내지 200 mg, 100 내지 150 mg, 또는 150 내지 300 mg), 50-500 mg의 알긴산나트륨 (예를 들어, 100 내지 400 mg, 200 내지 300 mg, 또는 250 내지 400 mg), 50-400 mg의 시트르산나트륨 (예를 들어, 100-300 mg, 150-250 mg, 또는 200-300 mg), 5-100 mg의 스테아르산마그네슘 (예를 들어, 10-80 mg, 25-70 mg, 40-60 mg, 또는 50-100 mg), 및 80-200 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (예를 들어, 100-150 mg)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 125 내지 500 mg의 벤조산나트륨, 25-300 mg의 클로자핀, 50-500 mg의 알긴산나트륨, 50-400 mg의 시트르산나트륨, 5-100 mg의 스테아르산마그네슘, 및 80-200 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨, 25-300 mg의 클로자핀, 50-200 mg의 알긴산나트륨, 50-400 mg의 시트르산나트륨, 5-100 mg의 스테아르산마그네슘, 및 80-200 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 125 내지 500 mg의 벤조산나트륨, 25-300 mg의 클로자핀, 50-200 mg의 알긴산나트륨, 50-400 mg의 시트르산나트륨, 5-100 mg의 스테아르산마그네슘, 및 80-200 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨, 25-300 mg의 클로자핀, 50-70 mg의 알긴산나트륨, 50-70 mg의 시트르산나트륨, 5-15 mg의 스테아르산마그네슘, 및 80-100 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 125 내지 500 mg의 벤조산나트륨, 25-300 mg의 클로자핀, 50-70 mg의 알긴산나트륨, 50-70 mg의 시트르산나트륨, 5-15 mg의 스테아르산마그네슘, 및 80-100 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 신경약제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 신경약제는 부티로페논, 페노티아진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 티오크산텐, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미술프리드, 아세나핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸, 카리프라진, 브렉스피프라졸, 라모트리진, 테트라베나진, 칸나비디올, LY2140023, 드로페리돌, 피모지드, 부타페라진, 카르페나진, 레목시프리드, 피페라세타진, 술피리드, 아캄프로세이트, 테트라베나진, 빌라조돈, 레보밀나시프란 및 보르티옥세틴, 플루옥세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민, 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴, 미르타자핀, 미안세린, 레복세틴, 부프로피온, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이소카르복스아지드, 트라닐시프로민, 트라조돈, 네파조돈, 라마트로진, 리튬, 토피라메이트, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 발프로에이트, 마프로틸린, 미르타자핀, 브로파로민, 게피론, 모클로베미드, 이소니아지드, 이프로니아지드, 페넬진, 셀레길린, 스타틴, 암페타민, 모다피닐, 데속신, 메트암페타민, 코카인, 아레콜린, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메틸페니데이트, 리스덱스암페타민 디메실레이트, 혼합 염 암페타민, 아토목세틴, 클로니딘 히드로클로라이드, 구안파신 히드로클로라이드, 아레콜린, 페몰린, 도네페질, 타크린, 리바스티그민, 메만틴, 피소스티그민, 리튬 염, 니코틴, 아레콜린, 후페르진 알파, 릴루졸, 사르코신, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 탄닌산 및 징코 빌로바 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 조성물은 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태 대 신경약제의 비는 중량 기준 약 1:10 내지 약 1000:1, 약 1:10 내지 약 900:1, 약 1:10 내지 약 800:1, 약 1:10 내지 약 600:1, 약 1:10 내지 약 500:1, 약 1:10 내지 약 400:1, 약 1:10 내지 약 200:1, 약 1:10 내지 약 100:1, 약 1:10 내지 약 75:1, 약 1:10 내지 약 50:1, 약 1:10 내지 약 25:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:10 내지 약 5:1, 약 1:10 내지 약 1:2, 약 1:10 내지 약 1:5, 또는 약 1:10 내지 약 1:8이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 기능식품 조성물이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 건강 식품이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 인간 및 동물에게 영양을 공급하거나, 기초 행동 기능, 과잉행동, 기분, 불안, 우울증, 인지, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시키거나, 또는 본원에 언급된 임의의 표적 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 것을 포함한 신경정신 장애)의 치료를 용이하게 하기 위해 사용되는 임의의 종류의 액체 및 고체/반-고체 물질일 수 있는 건강 식품 또는 건강 식제품일 수 있다. 건강 식제품은 식제품 (예를 들어, 차-기반 음료, 주스, 청량 음료, 커피, 우유, 젤리, 쿠키, 시리얼, 초콜릿, 스낵 바, 허브 추출물, 유제품 (예를 들어, 아이스크림 및 요구르트)), 식품/식이성 보충제, 또는 기능식품 제제일 수 있다.
본원에 기재된 건강 식제품은 본원에 기재된 바와 같은 제품에 대해 1종 이상의 이익을 부여하는 1종 이상의 식용 담체를 포함할 수 있다. 식용 담체의 예는 전분, 시클로덱스트린, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 카르보메톡시 셀룰로스, 크산탄 검, 및 그의 수용액을 포함한다. 다른 예는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이와 유사한 물질 및 그의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 본원에 기재된 건강 식제품은 추가로 신경보호 식품, 예컨대 어유, 아마씨 오일 및/또는 벤조에이트를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 건강 식제품은 식품 공급원으로부터의 성분을 함유하고 식품에서 발견된 기초 영양가 이외에 추가의 건강 이익을 부여하는 조성물을 지칭하는 기능식품 조성물이다. 본원에 기재된 바와 같은 기능식품 조성물은 본원에 기재된 다형체 형태 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 벤조산나트륨 화합물 및 다형체 형태), 및 우수한 건강을 촉진하고/거나 다형체 형태의 안정성 및 생물활성을 증진시키는 추가의 성분 및 보충체를 포함한다.
기능식품 조성물의 작용은 신속 또는/및 단기일 수 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같은 장기 건강 목적을 달성하는 것을 도울 수 있으며, 예를 들어 신경정신 장애를 갖거나 그의 위험이 있는 인간 대상체에서, 예를 들어 기초 행동 기능, 과잉행동, 기분, 불안, 우울증, 인지, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시킬 수 있다. 기능식품 조성물은 식용 물질에, 예를 들어 식이성 보충제 또는 제약 제제로서 함유될 수 있다. 식이성 보충제로서, 추가의 영양소, 예컨대 비타민, 미네랄 또는 아미노산이 포함될 수 있다. 조성물은 또한 음료 또는 식제품, 예를 들어 차, 청량 음료, 주스, 우유, 커피, 쿠키, 시리얼, 초콜릿 및 스낵 바일 수 있다. 원하는 경우에, 조성물은 감미제, 예컨대 소르비톨, 말티톨, 수소화된 글루코스 시럽 및 수소화된 전분 가수분해물, 고과당 옥수수 시럽, 사탕수수 당, 사탕무 당, 펙틴 또는 수크랄로스를 첨가하는 것에 의해 감미될 수 있다.
본원에 개시된 기능식품 조성물은 용액 형태일 수 있다. 예를 들어, 기능식품 제제는 매질, 예컨대 완충제, 용매, 희석제, 불활성 담체, 오일 또는 크림 중에 제공될 수 있다. 일부 예에서, 제제는 비-수성 공-용매, 예컨대 알콜을 임의로 함유하는 수용액 중에 존재한다. 기능식품 조성물은 또한 분말, 페이스트, 젤리, 캡슐 또는 정제 형태일 수 있다. 락토스 및 옥수수 전분은 통상적으로 캡슐용 희석제 및 정제용 담체로서 사용된다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘은 정제를 형성하기 위해 전형적으로 첨가된다.
건강 식제품은 적합한 투여 경로, 예를 들어 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있고, 이는 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된다. 정제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 또한, 바 및 다른 저작성 제제가 포함된다.
일부 예에서, 건강 식제품은 액체 형태일 수 있고, 1종 이상의 식용 담체는 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 지질 (예를 들어, 트리글리세리드, 식물성 오일, 리포솜) 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해; 담체, 예컨대, 예를 들어 액체 폴리올 또는 지질 중 분산에 의한 요구되는 입자 크기의 유지에 의해; 계면활성제, 예컨대, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스의 사용에 의해; 또는 그의 조합에 의해 유지될 수 있다. 다수의 경우에서, 등장화제, 예컨대, 예를 들어 당, 염화나트륨 또는 그의 조합을 포함시키는 것이 권고될 수 있을 것이다.
경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 구성을 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 액체 제제는 과일 주스에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트, 벤조에이트 또는 소르베이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 의료용 식품이다. 의료용 식제품은 경장으로 소모 또는 투여되도록 제제화되는 식제품이다. 이러한 식제품은 본원에 기재된 것과 같은 표적 질환의 특정 식이 관리를 위해 의사의 감독 하에 통상적으로 사용된다. 일부 경우에, 이러한 의료용 식품 조성물은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 질병을 앓고 있거나 또는 특정 식이 관리를 통해 질환 또는 상태를 완화시키기 위해 주요 활성제로서 그러한 제품의 사용이 요구되는 인간 환자)를 위해 (자연 상태로 사용되는 자연 발생 식품과 대조적으로) 특별히 제제화되고 가공된다. 일부 예에서, 본원에 기재된 의료용 식품 조성물은 단순히 증상을 관리하거나 질환 또는 상태의 위험을 감소시키기 위해 전체 식이의 일부로서 의사에 의해 권장될 것들 중 하나는 아니다.
벤조산나트륨의 다형체 형태 및 적어도 1종의 담체 (예를 들어, 본원에 기재된 것)를 포함하는 본원에 기재된 임의의 의료용 식품 조성물은 하기 상술된 바와 같이, 액체 용액; 분말, 바, 웨이퍼, 적절한 액체 중 현탁액 또는 적합한 에멀젼의 형태일 수 있다. 자연-발생 또는 합성 (비-자연 발생)일 수 있는 적어도 1종의 담체는 조성물 중 벤조산나트륨 및 공-형성제에 대해 1종 이상의 이익, 예를 들어 안정성, 생체이용률 및/또는 생물활성을 부여할 것이다. 본원에 기재된 임의의 담체는 의료용 식품 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 의료용 식품 조성물은 천연 향미제, 인공 향미제, 주요 미량 및 초-미량 미네랄, 미네랄, 비타민, 귀리, 너트, 향신료, 우유, 계란, 염, 가루, 레시틴, 크산탄 검 및/또는 감미제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 의료용 식품 조성물은 적합한 용기 내에 배치될 수 있으며, 이는 적어도 본원에 기재된 것과 같은 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체는 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량 (예를 들어, 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 효과적인 양)이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 신경계 장애, 예를 들어 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량 (예를 들어, 신경정신 장애의 예방을 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 예방하는데 효과적인 양)이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 (즉, "활성 성분")를 담체 또는 부형제, 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합하도록 한 다음, 필요한 경우에 및/또는 바람직한 경우에, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 활성 성분의 미리 결정된 양을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본원에 기재된 제약 조성물 내 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체는 가용화제, 예컨대 크레모포르(Cremophor)®, 알콜, 오일, 변형된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체, 및 그의 혼합물과 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P., 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 함습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 소듐 스타치 글리콜레이트 (SSG), 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제, 예컨대 시트르산나트륨 및 키토산을 포함할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 제약상 허용되는 부형제는 탄닌산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단일 종 또는 다중 종의 혼합물일 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약리학 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)을 유일하게 또는 우선적으로 소화관의 특정 부분에서, 임의로는 지연된 방식으로 방출시키는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)을 유일하게 또는 우선적으로 소화관의 특정 부분에서, 임의로는 지연된 방식으로 방출시키는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다. 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 다형체 형태는 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적인 치료상 유효한 용량 수준은 치료될 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 활성 성분의 배출 속도; 치료의 지속기간; 사용되는 특정 활성 성분과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
또한, 본 개시내용은 키트 (예를 들어, 제약 팩)를 포괄한다. 제공된 키트는 본원에 기재된 제약 조성물 또는 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배기 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로 본원에 기재된 제약 조성물 또는 벤조산나트륨의 다형체 형태의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본원에 기재된 제약 조성물 또는 벤조산나트륨의 다형체 형태는 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 다형체 형태 또는 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트에 포함된 다형체 형태 또는 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 요구되는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는 것을 제공한다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 개별 조성물로서 포함할 수 있다.
합성 방법
본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하기 위한 수많은 예시적인 방법이 본원에 기재된다.
일반적 방법 1: 포화 용액에서의 증발을 통한 결정화
결정화를 포화 용액에서의 증발에 의해 수행하였다. 과량의 벤조산나트륨을 용매 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 벤조산나트륨의 새로운 다형체 형태를 수득하였다.
한 측면에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 과량의 벤조산나트륨을 적합한 주위 압력 및 온도에서 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 포화 용액을 형성하는 제1 단계를 포함한다. 이어서, 포화 용액을 5 내지 100 μm 범위의 세공 크기를 갖는 필터를 사용하여 여과하여 불용성 성분을 제거할 수 있다. 이와 같이 수득한 용액을 적합한 조건 하에 적합한 기간 동안 증발시켜 벤조산나트륨의 다형체 형태 (예를 들어, 하기 실시예 1에 기재된 바와 같은 다형체 형태 번호 1)가 형성되도록 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용액을 주위 압력 또는 감압에서 및/또는 승온에서, 예를 들어 대략 40-110℃에서 증발시킨다. 특정 실시양태에서, 승온은 대략 40-90℃, 대략 40-80℃, 대략 40-70℃, 또는 대략 40-60℃일 수 있다. 이어서, 증발된 용액으로부터 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집할 수 있다.
본원에 기재된 합성 방법에 사용하기 위한 적합한 용매는 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 물, 또는 그의 혼합물이다.
일반적 방법 2: 포화 용액에서의 냉각을 통한 결정화
벤조산나트륨에 단일 또는 혼합 용매를 승온 (50-110℃)에서 교반하면서 첨가하였다. 용액이 투명해졌을 때 즉시 용매의 첨가를 중지하였다. 교반하면서 용액이 냉각되도록 하였다. 현탁액을 여과하고, 결정을 수거하여 벤조산나트륨의 새로운 다형체 형태를 수득하였다.
예를 들어, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 벤조산나트륨을 약 50-110℃ 범위의 온도에서 적합한 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 제1 단계를 포함한다. 본원에 기재된 합성 방법에 사용하기 위한 적합한 용매는 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 물 또는 그의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 벤조산나트륨을 50-110℃, 50-100℃, 50-90℃, 50-80℃, 50-70℃ 또는 60-70℃의 온도에서 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 제1 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 벤조산나트륨을 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃ 또는 110℃의 온도에서 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 제1 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 용해된 벤조산나트륨의 가열된 용액을 교반하면서 주위 온도 (예를 들어, 약 20 내지 25℃)로 냉각시킨다. 특정 실시양태에서, 냉각된 용액을 이어서 주위 온도에 배치하여 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되도록 한다. 특정 실시양태에서, 제3 단계에서 주위 온도에서의 배치에 의해 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집한다. 특정 실시양태에서, 주위 온도에서의 배치에 의해 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 5 내지 100 μm 범위의 세공 크기를 갖는 필터를 사용한 여과에 의해 수집한다.
일반적 방법 3: 고습 조건에서의 변환
벤조산나트륨을 90% 초과의 RH (상대 습도)를 갖는 조건에서 저장하여 벤조산나트륨의 새로운 다형체 형태를 수득하였다.
예를 들어, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 벤조산나트륨을 약 90% 초과의 상대 습도 (RH)에서 약 1 내지 10일 동안 배치하여, 그 동안 벤조에이트 형태의 다형체 형태가 형성되는 것인 제1 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 단계는 벤조산나트륨을 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100%의 RH에서 배치하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 단계는 벤조산나트륨을 약 90% 초과의 상대 습도 (RH)에서 약 1 내지 10일, 약 1 내지 9일, 약 1 내지 8일, 약 1 내지 7일, 약 1 내지 6일, 약 1 내지 5일, 약 1 내지 4일, 약 1 내지 3일, 또는 약 1 내지 2일 동안 배치하는 것을 포함한다. 이어서 제1 단계에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집할 수 있다.
일반적 방법 4: 슬러리 용액에서의 변환
용매 중 벤조산나트륨의 슬러리 용액을 특정 기간 동안 혼합하여 벤조산나트륨의 새로운 다형체 형태를 수득하였다.
예를 들어, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 단일 또는 혼합 용매 중 벤조산나트륨의 제1 다형체 형태의 슬러리를 제조하는 제1 단계를 포함한다. 본원에 기재된 합성 방법에 사용하기 위한 적합한 용매는 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 메틸-1-부탄올 또는 물), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디옥산, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 물, 또는 그의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 슬러리를 6시간 내지 10일, 6시간 내지 9일, 6시간 내지 8일, 6시간 내지 7일, 6시간 내지 6일, 6시간 내지 5일, 6시간 내지 4일, 6시간 내지 3일, 6시간 내지 2일, 6시간 내지 1일, 6시간 내지 20시간, 6시간 내지 15시간, 6시간 내지 10시간, 또는 6시간 내지 8시간 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 제2 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 단계에서, 슬러리를 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 12시간, 14시간, 15시간, 18시간, 20시간, 22시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일 또는 9일 동안 교반한다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 제2 단계에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 제3 단계를 포함한다. 벤조산나트륨의 다형체 형태는 5 내지 100 μm 범위의 세공 크기를 갖는 필터를 사용한 여과에 의해 수집할 수 있다.
일반적 방법 5: 역용매에 의한 침전을 통한 결정화
벤조산나트륨을 용매 중에 완전히 용해시키고, 이어서 역용매를 점진적으로 첨가하였다. 슬러리를 특정 기간 동안 교반하고, 결정을 수거하여 벤조산나트륨의 새로운 다형체 형태를 수득하였다.
예를 들어, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 벤조산나트륨을 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 제1 단계를 포함한다. 본원에 기재된 합성 방법에 사용하기 위한 적합한 용매는 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 물, 또는 그의 혼합물이다. 이어서, 용해된 벤조산나트륨의 용액을 역용매와 혼합하여 슬러리를 형성할 수 있으며, 여기서 역용매와 제1 단계에서의 용액 사이의 부피비는 약 4:1 내지 15:1이다. 본원에 기재된 합성 방법에 사용하기 위한 적합한 용매는 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 물), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메틸 에틸 케톤), 비극성 용매 (톨루엔, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 역용매는 아세톤, 아세토니트릴, 부탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디옥산, 에틸 아세테이트, 이소부탄올, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤, 메틸-1-부탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 또는 그의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 용해된 벤조산나트륨 용액을 역용매와 혼합하여 슬러리를 형성하는 제2 단계에서, 역용매와 제1 단계에서의 용액 사이의 부피비는 약 4:1 내지 15:1, 약 4:1 내지 13:1, 약 4:1 내지 11:1, 약 4:1 내지 9:1, 약 4:1 내지 7:1, 또는 약 4:1 내지 5:1이다. 특정 실시양태에서, 제2 단계에서, 역용매와 제1 단계에서의 용액 사이의 부피비는 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 또는 약 10:1이다.
특정 실시양태에서, 슬러리를 이어서 주위 압력 및 온도에서 약 2-10일 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2-8일, 약 2-7일, 약 2-6일, 약 2-5일, 약 2-4일, 또는 약 2-3일 동안 교반한다. 특정 실시양태에서, 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 또는 약 10일 동안 교반한다. 이어서 벤조산나트륨 용액의 슬러리를 교반함으로써 제3 단계에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집한다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 5 내지 100 μm 범위의 세공 크기를 갖는 필터를 사용한 여과에 의해 수집한다.
대안적으로, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 부피 기준 약 2-10%의 물의 존재 하에 단일 또는 혼합 용매 중 벤조산나트륨의 다형체 형태의 슬러리를 제조하는 제1 단계를 포함한다. 본원에 기재된 합성 방법에 사용하기 위한 적합한 용매는 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디옥산, 메틸 에틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 또는 그의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 제1 단계는 벤조산나트륨의 다형체 형태의 슬러리를 부피 기준 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만의 물의 존재 하에 제조하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2 내지 10일 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 제2 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 단계는 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2 내지 10일, 약 2-8일, 약 2-7일, 약 2-6일, 약 2-5일, 약 2-4일, 또는 약 2-3일 동안 교반하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 단계는 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 또는 약 10일 동안 교반하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태의 합성은 벤조산나트륨의 슬러리를 교반함으로써 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 제3 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벤조산나트륨의 다형체 형태는 5 내지 100 μm 범위의 세공 크기를 갖는 필터를 사용한 여과에 의해 수집한다.
본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 예시적인 방법은 하기 실시예에 제공된다.
치료 방법
본 개시내용은 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량 (예를 들어, 치료 유효량)의 본원에 기재된 다형체 또는 임의의 조성물 (예를 들어, 벤조산나트륨의 다형체 또는 벤조산나트륨 및 클로자핀의 조합을 포함하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 신경정신 장애의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량 (예를 들어, 예방 유효량)의 본원에 기재된 다형체 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경정신 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 다형체 형태 및 조성물은 신경정신 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 정신분열증이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 정신병적 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 전두측두엽 치매를 포함한 치매이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 경도 인지 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 양성 건망이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 폐쇄성 두부 손상이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 아스퍼거 장애를 포함한 자폐 스펙트럼 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 주의력 결핍 과잉행동 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 강박 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 틱 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 소아기 학습 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 월경전 증후군이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 기분저하증 및 애도를 포함한 우울증이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 제I형 및 제II형 양극성 장애를 포함한 양극성 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 공황 및 공포증 장애를 포함한 불안 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 외상후 스트레스 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 만성 통증이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 폭식증 및 식욕부진을 포함한 섭식 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 물질 의존 또는 오용을 포함한 중독 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 인격 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 파킨슨 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 헌팅톤 장애이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 다발성 경화증이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 근위축성 측삭 경화증이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 추가의 제약 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 생물학적 샘플을 추가의 제약 작용제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 조직을 추가의 제약 작용제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 세포를 추가의 제약 작용제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
본원에 제공된 다형체 형태 및 조성물은 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 뇌실내, 경피, 피내, 피하, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 점적제에 의해서와 같이)를 포함한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 이환 부위로의 직접 투여이다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 성질 (예를 들어, 위장관 환경에서의 그의 안정성) 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 용인할 수 있는지 여부)를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
유효량을 달성하기 위해 요구되는 다형체 형태의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 다형체의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 유효량은 단일 용량 (예를 들어, 단일 경구 용량) 또는 다중 용량 (예를 들어, 다중 경구 용량)에 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량 중 임의의 2회 용량은 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태의 상이한 양 또는 실질적으로 동일한 양을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일 3회 용량, 1일 2회 용량, 1일 1회 용량, 격일 1회 용량, 3일마다 1회 용량, 매주 1회 용량, 격주 1회 용량, 매월 1회 용량 또는 격월 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 2회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량의 제1 용량과 마지막 용량 사이의 지속기간은 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년, 20년, 또는 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 제1 용량과 마지막 용량 사이의 지속기간은 3개월, 6개월 또는 1년이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 제1 용량과 마지막 용량 사이의 지속기간은 대상체, 생물학적 샘플, 조직, 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 (예를 들어, 단일 용량, 또는 다중 용량 중 임의의 용량)은 독립적으로 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 1,000 mg, 또는 1 g 내지 10 g을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 3 mg 내지 10 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 10 mg 내지 30 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 30 mg 내지 100 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 다형체 형태 100 mg 내지 300 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 300 mg 내지 1000 mg을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 성인에 대한 제공되는 제약 조성물의 투여 지침을 제공한다. 예를 들어, 유아 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 것보다 더 적거나 그와 동일할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 다형체 형태 또는 조성물은 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 유용한 1종 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합되어 투여될 수 있다. 다형체 형태 또는 조성물은 그의 활성 (예를 들어, 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 있어서의 활성 (예를 들어, 효력 및/또는 효능))을 개선시키고/거나, 생체이용률을 개선시키고/거나, 안전성을 개선시키고/거나, 약물 내성을 감소시키고/거나, 대사를 감소 및/또는 변형시키고/거나, 배출을 억제하고/거나, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서의 분포를 변형시키는 추가의 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 또한, 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/거나, 상이한 효과를 달성할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 추가의 제약 작용제를 포함한 본원에 기재된 제약 조성물은, 다형체 및 추가의 제약 작용제 중 하나를 포함하나 둘 다를 포함하는 것은 아닌 제약 조성물에서 부재하는 상승작용적 효과를 나타낸다.
다형체 또는 조성물은 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데, 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 또는 그의 다형체 형태 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 수의학적 사용을 위해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 항체, 항체와 같은 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 유용한 제약 작용제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 것으로 규제 기관 (예를 들어, 미국 FDA, EMA, 중국 FDA)에 의해 승인된 제약 작용제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 카리프라진, 브렉스피프라졸, 일로페리돈, 피마반세린, 루라시돈, 부티로페논, 페노티아진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 티오크산텐, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미술프리드, 아세나핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸, 라모트리진, 테트라베나진, 칸나비디올, LY2140023, 드로페리돌, 피모지드, 부타페라진, 카르페나진, 레목시프리드, 피페라세타진, 술피리드, 아캄프로세이트, 테트라베나진, 빌라조돈, 레보밀나시프란, 보르티옥세틴 플루옥세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민, 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴, 미르타자핀, 미안세린, 레복세틴, 부프로피온, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이소카르복스아지드, 트라닐시프로민, 셀레길린, 트라조돈, 네파조돈, 페넬진, 라마트로진, 리튬, 토피라메이트, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 발프로에이트, 마프로틸린, 미르타자핀, 브로파로민, 게피론, 모클로베미드, 이소니아지드, 이프로니아지드, 스타틴, 암페타민, 모다피닐, 데속신, 메트암페타민, 코카인, 아레콜린, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메틸페니데이트, 리스덱스암페타민 디메실레이트, 혼합 염 암페타민, 아토목세틴, 클로니딘 히드로클로라이드, 구안파신 히드로클로라이드, 아레콜린, 페몰린, 도네페질, 타크린, 리바스티그민, 메만틴, 피소스티그민, 리튬 염, 니코틴, 아레콜린, 후페르진 알파, 릴루졸, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 탄닌산 및 징코 빌로바 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 신경약제이다.
각각의 추가의 제약 작용제는 그 제약 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 다형체 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 개별적으로 상이한 용량으로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합은 본원에 기재된 다형체와 추가의 제약 작용제(들)와의 상용성 및/또는 달성하려는 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제(들)는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준에서 조합되어 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 경우보다 더 낮을 것이다.
특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 작용제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 벤조산나트륨의 다형체 형태 또는 제약 조성물은 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 요법과 조합되어 투여될 수 있다.
추가의 상술 없이도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 그의 최대 범위까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 구체적 실시양태는 단지 예시적이며 어떠한 방식으로도 나머지의 본 개시내용을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 인용된 모든 공개물은 본원에 언급된 목적 또는 주제를 위하여 참조로 포함된다.
실시예
본 개시내용이 보다 완전히 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 다형체 형태, 화합물, 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 벤조산나트륨의 다형체 형태 #1의 제조
199.93 mg의 벤조산나트륨을 플라스크에 넣고, 4 mL의 메탄올을 첨가하여 벤조산나트륨을 용해시켰다. 달리 나타내지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨은 머크, 포르모사 래보러토리즈 인크. 또는 시그마 알드리치로부터 구입하였고, 용매는 판매업체, 예컨대 아크로스(Acros), 머크 및 시그마 알드리치로부터 구입하였다. 이와 같이 형성된 용액을 10분 동안 계속 교반한 다음, 여과하여 임의의 불용성 성분을 제거하였다. 여과물을 회전 증발에 의해 증발시켜 다형체 형태의 고체 벤조산나트륨을 형성하였다. 수득된 고체를 하기 기재된 바와 같이 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 분석하였다.
- 열중량측정 분석 (TGA).
TA 인스트루먼트 TGA 모델 Q500 상에서 총 중량 손실을 얻었다. 개방된 알루미늄 팬에서 최종 온도까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하였다.
- 시차 주사 열량측정법.
TA 인스트루먼트 DSC 모델 Q200을 사용하여 열 분석을 수행하였다. 알루미늄 팬에서 최종 온도까지 50 mL/분 질소 퍼지 하에 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하였다.
- X선 분말 회절측정법.
고체 샘플을 링아이(LynxEye) 검출기가 장착된 X선 분말 회절계 (브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 advance))에 의해 측정하였다. 기기 파라미터는 하기에 열거하였다. 스캔: 3˚ (2θ) 내지 40˚ (2θ); 증분: 0.02˚ (2θ); 스캔 속도: 0.1~0.3 초/단계; 전압: 40 KV; 전류: 40 mA; 회전: 온; 샘플 보유: 제로-백그라운드 샘플 홀더.
TGA, DSC 및 X선 분말 회절측정법 검정으로부터 얻은 결과를 도 1-3에 제공한다.
실시예 2: 다형체 형태 #2의 제조
2.005 mg의 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이어서 150 mL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 이와 같이 형성된 현탁액을 2일 동안 계속 교반하고, 여과하여 이와 같이 형성된 고체 벤조산나트륨을 수집하였다. 다형체 형태의 고체 벤조산나트륨을 또한 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 분석하였으며, 결과를 도 4-6에 제시한다.
실시예 3: 다형체 형태 #3의 제조
2.006 g의 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 150 mL의 이소부탄올을 첨가하였다. 이와 같이 형성된 현탁액을 6일 동안 계속 교반하고, 그 후 여과하였다. 이와 같이 형성된 고체 벤조산나트륨을 수집하고, XRPD, TGA 및 DSC에 의해 분석하였다. 결과를 도 7-9에 제시한다.
실시예 4: 다형체 형태 #4의 제조
2.182 g의 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이어서 4 mL의 물을 첨가하였다. 이어서 20 mL의 이소프로필 알콜을 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 3일 동안 계속 교반하고, 여과하여 이와 같이 형성된 고체를 수집하였다. 수집된 고체를 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 분석하였다. 결과를 도 10-12에 제시한다.
실시예 5: 다형체 형태 #5의 제조
106.6 mg의 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 에탄올 및 에틸 아세테이트 (1:1)를 함유하는 혼합 용매 70 mL를 70℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 계속 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 교반하여 다형체 형태의 고체 벤조산나트륨이 형성되도록 하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, XRPD, TGA 및 DSC에 의해 분석하였다. 결과를 도 13-15에 제시한다.
실시예 6: 다형체 형태 #6의 제조
2.006 g의 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 40 mL의 메탄올을 첨가하여 벤조산나트륨을 용해시켰다. 120 mL의 아세토니트릴을 서서히 첨가하고, 이와 같이 형성된 현탁액을 계속 교반하였다. 2일 후, 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 분석하였다. 결과를 도 16-18에 제시한다.
실시예 7: 다형체 형태 #4의 대안적 제조
본원에 개시된 새로운 다형체 형태 #1-3, 5 또는 6 중 하나 1-2 mg을 대략 6%의 물을 함유하는 아세토니트릴 0.5 mL 중에 슬러리화하여 새로운 다형체 형태 #4가 형성되도록 하였다. 따라서 수득된 모든 새로운 다형체 형태 중에서 다형체 형태 #4가 열역학적으로 가장 안정하다는 것이 입증되었다.
실시예 8: 다형체 형태 #4의 스케일-업 제조
50 g의 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨 (머크로부터 구입)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이어서 92 mL의 물을 첨가하였다. 688 mL의 이소프로필 알콜을 천천히 첨가하고, 생성된 현탁액을 오버헤드 교반기로 4일 동안 계속 교반하고, 여과하여 22.3 g의 고체를 수집하였다.
실시예 9: 고습 조건 하에서의 다형체 형태 #4의 안정성 시험
머크 및 포르모사 래보러토리즈로부터의 벤조산나트륨 및 다형체 형태 #4 각각 500 mg을 고습 조건 (>90% RH) 하에 5일 동안 저장하고, XRPD에 의해 분석하였다. 결과는, 5일 후에 머크 및 포르모사 래보러토리즈로부터의 벤조산나트륨의, 대략 6.2, 16.5 및 24.5도의 반사각 2θ에서의 피크를 갖고 22.9도에서의 새로운 피크가 출현한 XRPD 패턴에 대한 유의한 변화가 존재하였으며, 반면에 새로운 다형체 형태 #4의 XRPD 패턴에 대한 변화는 관찰되지 않았다는 것을 나타냈다. 결과를 도 19에 제시한다. 따라서 다형체 #4가 시험된 상업적 벤조산나트륨 제품보다 고습 조건 하에 더 안정하다는 것이 밝혀졌다.
실시예 10: 고습 조건 하에 클로자핀과 조합된 다형체 형태 #4의 안정성 시험
300 mg의 클로자핀과 조합된, 머크로부터의 벤조산나트륨 및 새로운 다형체 형태 #4 각각 500 mg을 고습 조건 (>90% RH) 하에 5일 동안 저장하고, XRPD에 의해 분석하였다. 결과는, 5일 후에 클로자핀과 조합된 머크로부터의 벤조산나트륨의, 대략 6.2, 14.9, 15.9, 16.5, 20.5, 22.6 및 25.1도의 반사각 2θ에서의 피크를 갖고 22.9도에서의 새로운 피크가 출현한 XRPD 패턴에 대한 유의한 변화가 존재하였다는 것을 드러냈다. 클로자핀과 조합된 새로운 다형체 형태 #4의 XRPD 패턴에 대한 변화는 관찰되지 않았다. 결과를 도 20-21에 제시한다. 따라서, 제2 치료제와 조합되는 경우에, 다형체 형태 #4의 사용이 시험된 상업적 벤조산나트륨 제품보다 더 적합하다는 것이 설명되었다.
실시예 11: 다형체 형태 #4와 머크 및 시그마 알드리치로부터의 벤조산나트륨과의 추가 비교
새로운 다형체 형태 #4, 머크로부터의 벤조산나트륨 및 시그마 알드리치로부터의 벤조산나트륨을 XRPD에 의해 분석 및 비교하였다. 결과는, 도 22에 제시된 바와 같이, 머크 및 시그마 알드리치로부터의 이들 2종의 상업적 벤조산나트륨 샘플의 XRPD 패턴이 서로 많이 중첩되었음을 나타냈다. 새로운 다형체 형태 #4는 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨 (머크, 포르모사 래보러토리즈 및 시그마 알드리치)의 열역학적으로 덜 안정한 다형체 형태와 비교하여 벤조산나트륨의 열역학적으로 가장 안정한 다형체 형태인 것으로 밝혀졌다.
실시예 12: 물 중 다형체 형태 #4의 용해도
바이알 내의 새로운 다형체 형태 #4, 머크로부터의 벤조산나트륨 및 시그마 알드리치로부터의 벤조산나트륨 각각 약 1 g에 물을 최대 용해도에 도달할 때까지 첨가하였다. 결과는 새로운 다형체 형태 #4의 최대 수용해도 (666 mg/ml)가 머크로부터의 벤조산나트륨의 것 (500 mg/ml) 및 시그마 알드리치로부터의 벤조산나트륨의 것 (454 mg/ml)보다 더 높다는 것을 제시하였다. 따라서, 본 발명의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4의 용해도는 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨 제품의 경우보다 약 1.3 내지 1.5배 더 높다.
실시예 13: 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨 및 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4의 안정성 시험
1. 고습 조건 하에서의 응력 시험
고습 조건 (>90% RH) 하에 실온에서 8일 동안 저장된, 독립적으로 100 mg의 클로자핀과 조합된, 500 mg의 머크로부터의 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨 또는 본 발명의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4로 또 다른 안정성 시험을 수행하였다. 제8일에, 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨 및 클로자핀의 조합의 XRPD 패턴은 도 23-24에서 화살표로 나타낸 바와 같이 11˚에서의 추가의 새로운 피크를 나타냈다. 그러나, 본 발명의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4 및 클로자핀의 조합의 XRPD 패턴에서는 11˚에서의 추가의 피크가 발견되지 않았다. 하기 실험에서, 11˚에서의 피크의 출현은 클로자핀 및 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨의 조합에서 클로자핀 다형체의 열화로 간주되었다.
2. 본 발명의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4 및 클로자핀 및 다른 부형제의 조합의 안정성
습도는 벤조산나트륨 화합물 및 클로자핀의 조합에 대한 안정성 문제이기 때문에, 여러 부형제를 고습 조건 (>90% RH, 실온) 하에서의 안정성에 대한 그의 영향을 시험하기 위해 선택하였다. 결과를 표 1 및 2에 제시한다.
붕산과 비교하여, 알긴산나트륨은 벤조산나트륨 (머크로부터 구입) 및 클로자핀의 조합을 안정화시키는데 더 우수한 효과를 갖는다 (표 1 참조). 추가로, 벤조산나트륨 (머크로부터 구입) 및 클로자핀의 조합의 열화를 나타내는 11˚ 피크는 고용량의 키토산 (60 mg) 또는 시트르산나트륨 (60 mg)을 조성물에 추가로 첨가하는 때인 제30일까지 출현하지 않았다 (표 2 참조).
표 1: 상이한 부형제와 혼합된 벤조산나트륨 및 클로자핀의 고습 조건 (>90% RH, 실온) 하에서의 안정성 시험 결과
Figure pct00002
표 2: 상이한 부형제와 혼합된 벤조산나트륨 및 클로자핀의 고습 조건 (>90% RH, 실온) 하에서의 안정성 시험 결과
Figure pct00003
실시예 14: 벤조산나트륨 화합물 및 클로자핀을 포함하는 정제의 제조
1. 습식 과립화
활성 성분 (예를 들어 임의의 벤조산나트륨 화합물 및 클로자핀) 및 부형제를 분쇄하고, 40-메쉬 스크린에 의해 별도로 체질하였다. 분쇄 및 체질된 분말을 막자사발에서 혼합하였다. 결합제 용액으로서 사용된 75% 에탄올을 막자사발에 천천히 첨가하여 습식 과립화를 수행하였다. 수득된 습윤 덩어리를 조대 스크리닝을 위해 20-메쉬 스크린에 의해 스크리닝하였다. 이어서 습윤 과립을 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 건조된 과립을 2회 추가로 체질하였다: (1) 40-메쉬 스크린에 의해 체질하여 40-메쉬 보다 더 큰 과립을 보관하고; (2) 20-메쉬 스크린에 의해 체질하여 스크린을 통과한 과립을 보관하였다. 40- 및 20-메쉬 스크린으로 체질한 후, 20 내지 40 메쉬의 크기를 갖는 과립을 수득하였다. 이어서 생성된 과립을 윤활제로서의 스테아르산마그네슘과 대략 3분 동안 블렌딩하고, 블렌드를 ZP01 단일 펀치 정제 프레스 (타이조우 리밍 파마슈티칼 머쉬너리 캄파니, 리미티드(Taizhou Liming Pharmaceutical Machinery Co., Ltd.))에 의해 정제로 압축하였다. 수득한 정제를 칭량하고, 그의 경도, 마손도, 붕해 시간 및 용해 방출 시간을 시험하였다.
2. 경도 시험
수득한 정제를 경도 시험에 적용하고, 시험된 정제를 파괴하는데 필요한 힘 (kg)을 기록하였다. 정제의 경도를 5 내지 10 kg으로 제어하였다.
3. 마손도 시험
10개의 정제를 정제 마손도 장치에 넣고, 25±1 rpm으로 100회 순환으로 회전시켰다. 시험된 정제 중 임의의 것이 파괴되었을 때 시험을 실패한 것으로 결정하였다. 정제가 파괴되지 않았을 때, 이들을 칭량하여 그의 중량 손실 (%)을 계산할 것이다. 중량 손실 (%)은 1% 미만이어야 한다.
4. 붕해 시험
6개의 정제를 37±2℃의 물에 넣었다. 이들 정제가 30분 이내에 붕해되지 않은 경우에 시험을 실패한 것으로 결정하였다. 이들 정제의 붕해 시간 (분)을 기록하였다.
5. 용해 시험
클로자핀의 용해에 대해 USP 방법에 기초하여 용해 시험을 수행하였다. 6개의 정제를 용해 매질 (아세테이트 완충제, pH 4.0) 중에 첨가하고, 용해 시험에 적용하였다. 용해 매질의 부피는 500 mL였고, 회전 속도는 100 rpm이었다. 이들 정제가 30분 이내에 용해되지 않은 경우에 시험을 실패한 것으로 결정하였다. 이들 정제의 용해 시간 (분)을 기록하였다.
표 3에 제시된 바와 같이, 알긴산나트륨 및 시트르산나트륨 둘 다는 즉시 방출 효과를 증진시키지만, 알긴산나트륨 및 시트르산나트륨을 포함하는 정제 제제 1-2는 용해 시험 동안 박편화되었고, 붕해제로서의 소듐 스타치 글리콜레이트 (SSG)의 첨가는 이러한 결함을 개선시켰다.
표 3: 정제 제제
Figure pct00004
이어서, 표 4 및 5에 제시된 바와 같이, 클로자핀 및 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨 (머크로부터 구입) 또는 실시예 4로부터 수득한 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4의 조합을 포함하는 정제 제제를 조사하였다. 결과는 본 발명의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4를 포함하는 정제가 보다 짧은 붕해 시간 및 용해 방출 시간을 가졌다는 것을 나타냈으며, 이는 약물의 즉시 방출 투여 형태의 제조에 유익하였다.
표 4: 상업적으로 입수가능한 벤조산나트륨 및 클로자핀을 포함하는 정제 제제
Figure pct00005
표 5: 본 발명의 벤조산나트륨의 다형체 형태 #4 및 클로자핀을 포함하는 정제 제제
Figure pct00006
등가물 및 범주
청구범위에서, 단수 용어는 달리 나타내지 않거나 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 1개 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않거나 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.
추가로, 본 발명은 열거된 청구항 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점들이 포함된다. 추가로, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 참조하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 어느 것과 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 1개 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (37)

  1. 대략 5.9, 30.2 및 31.2도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 벤조산나트륨의 다형체 형태.
  2. 제1항에 있어서, X선 회절 패턴이 대략 3.6, 7.2, 7.5, 14.9, 15.9, 16.6, 17.6, 18.8, 20.4, 22.9, 23.7, 25.1, 25.8, 26.6, 28.1, 29.1, 29.4, 29.7, 31.5, 32.9, 34.2 및 35.7도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인 벤조산나트륨의 다형체 형태.
  3. 제1항에 있어서, X선 회절 패턴이 대략 3.7, 6.8, 7.5, 11.3, 11.6, 17.6, 22.7, 23.5, 26.2, 27.6, 28.3, 29.3, 32.2, 32.9, 34.0 및 35.7도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인 벤조산나트륨의 다형체 형태.
  4. 제1항에 있어서, X선 회절 패턴이 대략 3.7, 6.3, 6.8, 7.5, 11.7, 17.7, 23.6, 24.5, 26.5, 27.0, 27.7, 28.4, 29.0, 31.0, 32.3, 34.2 및 35.9도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인 벤조산나트륨의 다형체 형태.
  5. 제1항에 있어서, X선 회절 패턴이 대략 4.3, 7.1, 8.6, 10.1, 10.7, 12.9, 13.8, 14.4, 17.2, 17.7, 18.5, 21.5, 22.0, 22.6, 23.7, 25.1, 25.9, 26.2, 26.9, 27.9, 28.2, 28.8, 29.1, 29.7, 33.2, 34.9, 35.8, 36.1 및 39.3도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인 벤조산나트륨의 다형체 형태.
  6. 대략 3.7, 5.9 및 26.6도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 벤조산나트륨의 다형체 형태.
  7. 제6항에 있어서, X선 회절 패턴이 대략 5.5, 6.7, 7.4, 12.5, 14.7, 16.5, 17.7, 22.0, 23.6, 24.6, 25.8, 27.6, 28.4, 30.2, 31.1, 32.3, 34.3 및 35.9도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인 벤조산나트륨의 다형체 형태.
  8. 제6항에 있어서, X선 회절 패턴이 대략 6.6, 7.4, 9.4, 11.2, 12.5, 22.8, 25.1, 26.3, 28.2, 29.5, 30.2, 31.1, 31.2, 33.0 및 34.0도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인 벤조산나트륨의 다형체 형태.
  9. (i) 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 (ii) 제약상 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 결합제, 첨가제, 충전제 및 윤활제 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 신경약제를 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 신경약제가 카리프라진, 브렉스피프라졸, 일로페리돈, 피마반세린, 루라시돈, 부티로페논, 페노티아진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 티오크산텐, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미술프리드, 아세나핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸, 라모트리진, 테트라베나진, 칸나비디올, LY2140023, 드로페리돌, 피모지드, 부타페라진, 카르페나진, 레목시프리드, 피페라세타진, 술피리드, 아캄프로세이트, 테트라베나진, 빌라조돈, 레보밀나시프란, 보르티옥세틴, 플루옥세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민, 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴, 미르타자핀, 미안세린, 레복세틴, 부프로피온, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이소카르복스아지드, 트라닐시프로민, 셀레길린, 트라조돈, 네파조돈, 페넬진, 라마트로진, 리튬, 토피라메이트, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 발프로에이트, 마프로틸린, 미르타자핀, 브로파로민, 게피론, 모클로베미드, 이소니아지드, 이프로니아지드, 스타틴, 암페타민, 모다피닐, 데속신, 메트암페타민, 코카인, 아레콜린, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메틸페니데이트, 리스덱스암페타민 디메실레이트, 혼합 염 암페타민, 아토목세틴, 클로니딘 히드로클로라이드, 구안파신 히드로클로라이드, 아레콜린, 페몰린, 도네페질, 타크린, 리바스티그민, 메만틴, 피소스티그민, 리튬 염, 니코틴, 아레콜린, 후페르진 알파, 셀레길린, 릴루졸, 사르코신, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 탄닌산 및 징코 빌로바 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 벤조산나트륨의 다형체 형태 및 신경약제가 중량 기준 1:1 내지 100:1의 비인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 신경약제가 클로자핀, 도네페질, 사르코신 또는 탄닌산인 조성물.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 건강 식품 또는 의료용 식품인 조성물.
  15. 신경정신 장애의 치료 또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 벤조산나트륨의 다형체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경정신 장애를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 신경정신 장애가 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 치매, 전두측두엽 치매, 경도 인지 장애, 양성 건망, 폐쇄성 두부 손상, 자폐 스펙트럼 장애 (아스퍼거 장애 포함), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 자살 관념, 자살 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 통증, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨 장애, 헌팅톤 장애, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. (i) 과량의 벤조산나트륨을 주위 압력 및 온도에서 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 포화 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 포화 용액을 여과하여 불용성 성분을 제거하는 단계;
    (iii) (ii)에서 수득한 포화 용액을 주위 압력 또는 감압 하에 및 대략 40-110℃의 승온에서 증발시켜 벤조산나트륨의 다형체 형태를 형성하는 단계; 및
    (iv) (iii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계
    를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법.
  18. (i) 벤조산나트륨을 약 50-110℃ 범위의 온도에서 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각시키는 단계;
    (iii) 냉각된 용액을 주위 온도에서 배치하여 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되도록 하는 단계; 및
    (iv) (iii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계
    를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법.
  19. (i) 벤조산나트륨을 약 90% 초과의 상대 습도 (RH)에서 약 1 내지 10일 동안 배치하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 단계; 및
    (ii) (i)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계
    를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법.
  20. (i) 단일 또는 혼합 용매 중 벤조산나트륨의 슬러리를 제조하는 단계;
    (ii) 슬러리를 6시간 내지 10일 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 단계; 및
    (iii) (ii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계
    를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법.
  21. (i) 벤조산나트륨을 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 역용매를 (i)에서 수득한 용액과 혼합하여 슬러리를 형성하며, 여기서 역용매와 (i)에서의 용액 사이의 부피비는 약 4:1 내지 15:1인 단계;
    (iii) 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2-10일 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 단계; 및
    (iv) (iii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계
    를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법.
  22. (i) 약 2-10%의 물의 존재 하에 단일 또는 혼합 용매 중 제2항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 벤조산나트륨의 다형체 형태의 슬러리를 제조하는 단계;
    (ii) 슬러리를 주위 압력 및 온도에서 약 2 내지 10일 동안 교반하여, 그 동안 벤조산나트륨의 다형체 형태가 형성되는 것인 단계; 및
    (iii) (iii)에서 형성된 벤조산나트륨의 다형체 형태를 수집하는 단계
    를 포함하는, 벤조산나트륨의 다형체 형태를 제조하는 방법.
  23. 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨 화합물, 25 내지 300 mg의 클로자핀 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 고체 투여 형태인 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 벤조산나트륨 화합물이 무정형 형태, 다형체 형태 또는 그의 조합인 제약 조성물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 벤조산나트륨 화합물이 약 5.9, 30.2 및 31.2도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 벤조산나트륨의 다형체 형태를 포함하는 것인 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 벤조산나트륨의 다형체 형태가 약 4.3, 7.1, 8.6, 10.1, 10.7, 12.9, 13.8, 14.4, 17.2, 17.7, 18.5, 21.5, 22.0, 22.6, 23.7, 25.1, 25.9, 26.2, 26.9, 27.9, 28.2, 28.8, 29.1, 29.7, 33.2, 34.9, 35.8, 36.1, 39.3도의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 붕산, 알긴산나트륨, 시트르산나트륨, 히알루론산나트륨, 키토산, 스테아르산마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈 및 탄닌산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  28. 제23항에 있어서, 50 내지 1000 mg의 벤조산나트륨, 25-300 mg의 클로자핀, 50-500 mg의 알긴산나트륨, 50-400 mg의 시트르산나트륨, 5-100 mg의 스테아르산마그네슘 및 80-200 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하는 제약 조성물.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 분말 및 과립으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 고체 투여 형태가 필름 코팅을 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  31. 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 신경정신 장애가 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 치매, 전두측두엽 치매, 경도 인지 장애, 양성 건망, 폐쇄성 두부 손상, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 통증, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨 장애, 헌팅톤 장애, 다발성 경화증 또는 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택된 것인 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 대상체가 신경정신 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나 또는 그의 위험이 있는 인간 환자인 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 전신 경로에 의해 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 전신 경로가 경장 투여 또는 비경구 투여인 방법.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 1일 4회 내지 2개월 1회의 빈도로 제약 조성물이 투여되는 것인 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 1종 이상의 추가의 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 치료되는 것인 방법.
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