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KR20240118945A - 칼콘 유도체를 포함하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

칼콘 유도체를 포함하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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KR20240118945A
KR20240118945A KR1020230010764A KR20230010764A KR20240118945A KR 20240118945 A KR20240118945 A KR 20240118945A KR 1020230010764 A KR1020230010764 A KR 1020230010764A KR 20230010764 A KR20230010764 A KR 20230010764A KR 20240118945 A KR20240118945 A KR 20240118945A
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KR
South Korea
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acid
hydrogen
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promoter
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KR1020230010764A
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김현수
심재호
김정현
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마이오텍사이언스 주식회사
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Abstract

디스트로핀 프로모터 및 우트로핀 프로모터를 활성시켜 근이영양증의 치료 효과를 나타내는 칼콘 유도체가 개시된다.

Description

칼콘 유도체를 포함하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물{Composition for Preventing or Treating Muscular Diseases Containing Chalcone Derivative}
본 발명은 칼콘 유도체를 포함하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
근육질환은 선천적인 유전이나 환경적인 원인에 의해서 발생되며, 최근 고령화 사회 및 수명 연장의 흐름에 따라 근 감소와 관련된 질환이 증가하고 있다. 근위축증으로 통칭되는 일반적인 근병증의 근본 원인은 디스트로핀의 결핍이라고 밝혀져 있다. 근육은 섬유(세포)의 묶음으로 이루어져 있으며 각 섬유를 둘러싸고 있는 막의 상호 의존적인 단백질 그룹은 근육 세포가 제대로 작동하도록 돕는다. 이 단백질 중 하나인 디스트로핀이 불량하거나 부적절 할 근육의 강직성을 감소시키고, 근막 변형성을 증가시키며, 늑골의 기계적 안정성과 근섬유와의 연결을 손상시킨다.
하지만, 근육질환은 그 원인이 다른 질환에 비해 다양하기 때문에 정확한 진단이 쉽지 않고, 그 종류에 따라 증상 및 질환의 강도도 다양하며, 희귀 질환의 형태로 정확한 메커니즘이 밝혀지지 못한 경우가 많다. 근육질환은 그 증상이 급격하게 진행되지만 근본적인 관련 질환에 대한 치료제들은 거의 없는 실정이다.
대한민국 등록공보 제10-2459659호 (2022.10.24)
일 구체예는 디스트로핀 또는 우트로핀 활성을 높임으로서 근육질환을 치료할 수 있는 칼콘 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
일 양상은 상기 화학식 1의 화합물로서, 상기 화학식 1에서 X와 Y는 탄소로서 이중결합 또는 에폭시화된 것이고, Ra1, Ra2, Ra3는 카보닐기에 대해 오쏘 또는 메타 위치이고, 수소, 하이드록시기, 알콕시기, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 것이고, Rb1은 수소, 하이드록시기, 알콕시기, 니트로기, 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 것이고, Rb2는 수소, 하이드록시기, 또는 알콕시기이고, 상기 Rb1이 Y에 대해 파라 위치이면, 상기 Rb2는 Y에 대해 메타 위치일 수 있다.
상기 Rb1이 Y에 대해 오쏘 또는 메타 위치이면, 상기 Rb2는 수소일 수 있다.
상기 Ra1이 알킬 또는 할로겐이면, Ra2 및 Ra3는 수소일 수 있고, 상기 Ra1이 하이드록시기이면, Ra2 및 Ra3는 수소 또는 하이드록시기일 수 있다.
상기 Rb1이 하이드록시기이면, Rb2는 하이드록시기일 수 있다.
상기 Rb1이 니트로 또는 할로겐이면, Rb2는 수소일 수 있고, 상기 Rb1이 알콕시이면, Rb2는 수소 또는 알콕시일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 X와 Y는 탄소로서 이중결합 또는 에폭시화된 것이고, Ra1은 수소, 하이드록시기, 알콕시기, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 것이고, Ra2는 수소 또는 하이드록시기이고, Ra3는 수소, 하이드록시기, 또는 알콕시기이고, Rb1은 수소, 하이드록시기, 알콕시기, 니트로기, 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 것이고, Rb2는 수소, 히드록시기, 또는 알콕시기이고, Rb2는 Y에 대해 오쏘 또는 메타 위치이다.
상기 화합물은 하기 화학식 3의 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, A고리의 하이드록시기 위치는 오쏘 또는 파라일 수 있고, Rb1 및 Rb2는 수소 또는 알콕시기일 수 있다.
상기 화합물은 하기 표 1의 DZ5, DZ6, 및 DZ10 내지 DZ19 중 어느 하나의 화합물일 수 있다.
1) DZ5
2) DZ6
3) DZ10
4) DZ11
5) DZ12
6) DZ13
7) DZ14
8) DZ15
9) DZ16
10) DZ17
11) DZ18
12) DZ19
다른 양상은, 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 근육질환은 근경직증, 근긴장저하, 근디스트로피, 근위축, 근육긴장저하, 근육질환, 근육퇴행위축, 근이영양증, 근질환, 염증성 근병변, 염증성 근병증, 염증성 근염, 염증성 근질환 중 하나일 수 있다.
상기 근육질환은 디스트로핀 이상으로 인한 근이영양증일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 포함할 수 있다. 상기 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 사용될 수 있다. 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예컨대 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 수혼화성 유기 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴)로 침전시켜 제조할 수 있다. 또한, 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예컨대, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나 석출된 염을 흡인 여과할 수 있다. 상기 유리산은 유기산 및 무기산이 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 또는 인산일 수 있으며, 상기 유기산은 구연산(Citric acid), 초산, 젖산, 주석산(Tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(Fumaric acid), 포름산, 프로피온산(Propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄 설폰산, 글리콜산, 숙신산(Succinic acid), 4-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 니코틴산, 이소니코틴산, 피콜린산, 글루탐산 또는 아스파르트산일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 약학 조성물의 제조에 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화 하여 사용할 수 있다. 상기 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물과 적어도 하나 이상의 부형제, 예컨대, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 또는 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 상기 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
상기 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있으며, 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 사용될 수 있다. 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르가 사용될 수 있다. 상기 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴이 사용될 수 있다.
또 다른 양상은, 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환 개선용 식품을 제공한다.
상기 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강기능식품 및 식품 첨가제(food additives) 등 모든 형태의 식품 조성물을 포함할 수 있다. 상기 유형의 식품 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 식품 조성물은 건강기능식품 형태로 제공될 수 있다. 상기 건강기능식품은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, 상기 기능성은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 의미한다.
상기 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 식품 첨가물은 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 적합성 여부를 판단할 수 있다. 상기 식품 첨가물 공전에 기재된 품목은 예컨대 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연 첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류를 들 수 있다.
상기 식품 조성물은 알레르기성 질환 예방 또는 개선을 위한 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있으며, 예컨대, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 보조 식품, 식품 첨가제 등에 사용될 수 있다.
일 구체예에 따른 칼콘 유도체는 디스트로핀 프로모터 또는 우트로핀 프로모터를 활성화시켜 근육질환을 치료할 수 있다.
도 1은 pGL4.15 벡터에 삽입된 디스트로핀 프로모터 및 인핸서의 모식도이다.
도 2는 디스트로핀 또는 우트로핀 프로모터를 도입하기 위한 pGL4.15 벡터를 나타낸 것이다.
도 3은 디스트로핀 프로모터 리포터 세포에 칼콘 유도체를 장시간(20hr) 접촉시키고 루시퍼라아제의 발현정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 디스트로핀 프로모터 리포터 세포에 칼콘 유도체를 단시간(3hr) 접촉시키고 루시퍼라아제의 발현정도를 확인한 결과이다.
도 5는 pGL4.15 벡터에 삽입된 우트로핀 프로모터의 모식도이다.
도 6은 우트로핀 유전자 엑손1 서열 일부를 포함하는 우트로핀 프로모터 지역 DNA 단편을 나타낸 것이다. 빨간 사각형은 프로모터에 해당하는 구역이고 검은 사각형이 우트로핀 엑손 1에 해당하는 구역이다. PCR로 증폭시킨 DNA 단편에 제한효소 Kpn1/Nhe1를 처리하여 pGL4.15 벡터 내 Kpn1/Nhe1 제한효소 자리에 삽입할 수 있는 우트로핀 프로모터 DNA 절편을 얻었다.
도 7은 우트로핀 프로모터 리포터 세포에 칼콘 유도체를 장시간(20hr) 접촉시키고 루시퍼라아제 발현 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 우트로핀 프로모터 리포터 세포에 칼콘 유도체를 단시간(3hr) 접촉시키고 루시퍼라아제의 발현정도를 확인한 결과이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 디스트로핀 프로모터 발현 세포주 제작
1-1. 벡터 제작
디스트로핀 유전자는 X 염색체의 Xp21.2에 위치한다. 디스트로핀 인핸서 서열은 195bp이고 디스트로핀 인핸서 서열을 포함하도록 PCR로 증폭시킨 단편의 크기는 314bp이다. 디스트로핀 프로모터 서열은 1.96kb이고 해당 서열 내부에 275bp에 해당하는 엑손1 서열을 포함하여 총 2.24kb이다. 이 디스트로핀 프로모터 서열을 포함하도록 PCR로 중합한 단편의 크기는 2.3kb이다.
pGL4.15 루시페라아제 벡터 시스템은 Promega에서 구입하였다. 상기 벡터 시스템에 인핸서 및 디스트로핀 프로모터를 삽입하였다. 상기 디스트로핀 인핸서를 포함하는 절편(314bp)은 벡터 시스템의 Kpn1 자리에 삽입하였다. 디스트로핀 엑손1과 프로모터 서열을 포함하는 절편(2.3kb)은 벡터 시스템의 Kpn1/xho1 자리에 삽입하였다. (도 1 및 표 1 참고)
Name Sequence
Dystrophin promoter gDNA sequence -//~//: Dystrophin promoter region-Italic: exon1 region
-Lined: forward/reverse primer region
-Forward primer: gg ggtacc GCTTTAGACATTACCCAGG (Kpn1)
-Reverse primer: cc ctcgag GATATACAAACTATCTCACAGC (Xho1)

//GCTTTAGACATTACCCAGGACACATCTTTGTTACATTTAGAACCACGGTTGTTTTTAGAAACATACACTTTAGGGTTTCTCAAAGTTGACCATGCATTAGAATCACCGGTAAAACACAGAGTGCTGTGTCCCAACCCCAGAATTTCTGACTTTTGAGGTCTCGTGTCAACTTGCATTTCTCAGAAGTTCCCACGTGATATTGATGTTGGTTTGGGACCGACAAGTTGTATTCACGCCTTGGCCTAAACAAGGGTTTATGTTTGTAGAAAACTCACAGTGCAAGATACAAAGGGCACTTATACTCTGGGCAATATTGTACCTCACAGCATAGAGGGACACTGATGCTAACATGCAGACTTAGAGCCAAATCAGCCCCAAAACAATTTTTTCATTTTTTCTATGTTGTTTTATGAAAATTTTGCTTATATGCATATTTAGACAACCACACTGAGAGGAAAGGAGGTGACCTAGGGAAAAGAATGTTTTAAATTAAAATTAGGCCTTATGTTTTATCTCATACACCTTTTGCTGGGGAAAATAGCAATGTTATGACAATAATATTCTAAAACACAAAATGTACAATTAACTATTAAGGTAAACATCACAGTCTGACTCAATATTTTTTTAATTTTTATCTATTACTCATTGCAGTCGCAAGCAGTTGAATGTTTGACATAGAAAAATGAGTCTGTCACTTTAACAAATGGTACAATAAAAACACTCAAACAAAAATTTTAGTAGGGATTATTATAACTATAAAAAGAATATCTTTCTTTAAAAAATGTTTCCAATGTTTTCTATCAATTTTGGGCTCGCCTGTTGCATAAAAGTAATAAGGAACAAGATGAAGAAGCTTTCTATTGGCAAAGAATGATTTACATGCTGAATGACATAATACAACTGTATTCACTTAATACAGAAAACAAGCCTCTATTCAGAACCATTAAATGATCATTAACTCAATGTCTAAAAAAATGGTGTTTTAAGAATTGGCACCAGAGAAATGGAAGAAAGAATAATTTGTTAGTAAAGAAGTTTTAGCATAATTCACAACTGAAATTTAGGATTTGAGAAAAATTTCTTTCCTGCATTATAAGAGTATTCTTTATTTTAGCAGGAAAACATGTCCCATGAGACCTATACACACACACATTCTGCCTTCAGAATTCAGCTGCTGCATTCTGCTGCTGCTTCTCTTATTCAGACTGTTGGCATCATCAATACATAACTTTTGATTGAATCCCAAGGGGAAAAAATAACTTTGGTAGACAGTGGATACATAACAAATGCATGGATTATTCTGGGCATTCCTTTTTATTTGGTAGAGTGAAATTTTTGGTGTTGTTGAGAGGATAAAAAAGGCATTTAAAAGTCAATTTTGAATCCGGATTTTCTGCTCTGTTAATAAATTCACATGAAAGTTACAGAAAGTATTGTTATGCTTTTGTACTGAATAGTTTTTGTGTTTAGAAGGCTTTAAAAGCAAGTACTATGTCCACTGTGCTATTCTGGTTTGGATATTAATCAGAACACAGTTGAGCATTGTTTGAATTCACAGAGCTTGCCATGCTGGAAGCACAACCTTATATGTAGTGACCATGGACAGTCCTATTATGGGAAACCAACTTGAGAGAGAAGGCGGGTCACTTGCTTGTGCGCAGGTCCTGGAATTTGAAATATCCGGGGGCCTCTACAGAATCCTGGCATCAGTTACTGTGTTGACTCACTCAGTGTTGGGATCACTCACTTTCCCCCTACAGGACTCAGATCTGGGAGGCAATTACCTTCGGAGAAAAACGAATAGGAAAAACTGAAGTGTTACTTTTTTTAAAGCTGCTGAAGTTTGTTGGTTTCTCATTGTTTTTAAGCCTACTGGAGCAATAAAGTTTGAAGAACTTTTACCAGGTTTTTTTTATCGCTGCCTTGATATACACTTTTCAAAATGCTTTGGTGGGAAGAAGTAGAGGACTGTTGTAAGTACAAAGTAACTAAAAATATATTTTACTGTGGCATAACGTTTAGTTTGTGACAAGCTCACTAATTAGGTAGATTGATTTTAAATTATCACAGTAGTTTGCAAAGAAGCATAAATGTTATATATACTGCATATATATATGTATTTATTCAGGAATATATATTTTTCATTGGGAAAACTTTTCAACAGAAATGGAGTGTAAAAGTTTTTCTTTGCGATAGAACTAAACACATGATTTCTTGATTAACAAACCACTGCAG//TAATAGAATATGCAGAATGTCATTTGACTATAACAGATTTATTTTGATTGCTGTGAGATAGTTTGTATATC
Dystrophin enhancer gDNA sequence -Italic: Dystrophin enhancer region
-Lined: forward/reverse primer region
-Forward primer: gg ggtacc TGTTGGTGCTTAAGAACG (Kpn1)
-Reverse primer: cg ggatcc CCTCTAGCTCTTCAGCAGC (Kpn1)

TGTTGGTGCTTAAGAACGATGTATTAGAAATAAATTGGTGACTAAGTGAACAAAATATTAATAAACTAGTTGAGTAAGTGAAAAAATAATAATCTGTAAAAATGATGAATCCCAATGACTCACATGTTGCAAAATAACTAGGAAGCAAAAGGGAAATTAGACTTTAAAGAGCGTAATCAGATGCAAGAAATGTTGGCTTGTAGGTGGTTAACTAAAATCGCTTACGGGAAGCTCAGACAGCTGGGGAATCCTGATTTAGTAGACGCTGAAGGGCAGGGCATGAGCCATGTGAACAGCTGCTGAAGAGCTAGAGG
1-2. 디스트로핀 프로모터 리포터 세포주 제작
mouse muscle myoblast(C2C12) 세포주에 디스프로핀 프로모터 리포터 시스템을 도입하고, hygromycin B 50㎍/ml을 처리하여 형질전환 세포주를 선별하였다.
이에 대한 구체적인 과정은 다음과 같다. 50ug의 벡터 DNA(1㎍/㎕)에 BamH1 제한효소 (Promega)와 10x buffer E (Promega)를 37도 항온수조에서 2시간 동안 처리하여 벡터를 선형화(linerization)하였다. C2C12 세포는 1.5 x 105 viable cell을 35mm dish에 깔고 5% CO2, 37도 배양기에서 24시간 배양하였다. 세포는 trasfection 1시간 전에 세포 배지를 reduced serum medium인 Opti-MEM 배지(gibco)로 교체하였다. Opti-MEM 배지 100㎕와 1mg/ml 농도의 Lipofectamine2000 reagent (invitrogen) 2㎕를 섞어서 상온에서 5분간 두었다. 동시에 Opti-MEM 배지 100㎕와 선형화한 벡터 DNA 1㎍을 섞어서 상온에 5분간 두었다. 5분 뒤 Lipofectamine 시약과 DNA가 각각 들어간 배지를 파이펫팅으로 잘 섞은 후 상온에 20분간 두었다. 20분 뒤, C2C12 세포에 Lipofectamine과 DNA가 혼합된 배지를 처리하고 5% CO2, 37도 배양기에서 4시간 배양하였다. 4시간 뒤 배지를 제거하고 DMEM 배지로 교체하여 24시간 배양하였다. 다음날 트립신을 처리하여 세포를 떼어내어 100mm dish로 옮기고 세포가 부착된 이후부터 hygromycin B (Roche)를 희석한 DMEM 배지로 배양하면서 형질전환 세포주를 선별하였다. Hygromycin B 항생제는 50mg/ml 원액을 희석하여 500㎍/ml로 처리하였다. 형질 전환된 세포 군집(colony)은 일정 이상 수로 분열 했을 때 트립신으로 떼어내어 분리한 다음 개별 culutre dish에서 배양하여 형질전환 세포주를 얻었다.
실시예 2: 후보물질 스크리닝
2-1. 장시간 배양 - 20hr
상기 실시예 1-2에서 제작한 디스트로핀 프로모터 리포터 세포주에 디스트로핀 및 후보물질(10μM dissolved in DMEM)을 처리하고 20시간 인큐베이팅하였다. 후보물질의 stock 농도는 모두 10mM였으며, DMEM으로 0.001배 희석하여 처리하였다. 동량의 용매만을 포함한 대조군(DMSO control)은 0.1%(v/v)의 DMSO를 배지에 희석하여 처리하였다.
2-2. 장시간 배양 실험결과
도 3 및 표 2에 따르면, 장시간 배양시 DZ6, DZ10, DZ13은 control(0.1% DMSO)에 비해 상대적으로 낮은 디스트로핀 프로모터 활성을 나타냈다. DZ15의 디스트로핀 프로모터 활성은 DZ5보다 높았다.
Dst/long time
1 DZ15 2.58
2 DZ5 2.43
3 DZ12 2.36
4 DZ17 1.98
5 DZ18 1.86
6 DZ14 1.57
7 DZ16 1.42
8 DZ11 1.18
9 DZ19 1.15
10 DMSO con 1.00
11 DZ13 0.73
12 DZ6 0.59
13 DZ10 0.48
2-3. 단시간 배양 - 3hr
인큐베이팅 시간을 3시간으로 한 것을 제외하고 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 실험하였다. 실험은 2회 진행하였다.
2-4. 단시간 배양 실험결과
단시간 배양 1차 실험결과 및 2차 실험결과를 종합하면, 모든 후보물질들은 control(0.1% DMSO)보다 디스트로핀 프로모터 활성화 효과가 높았고, 그 중에서 DZ14와 DZ17이 가장 높은 효과를 나타냈다. (도 4, 표 3 내지 표 4 참고)
Dstn/short time-1st Luciferase 활성 Dstn/short time-2nd Luciferase 활성
DMSO con 1 DMSO con 1
DZ5 1.5593341 DZ5 1.7882364
DZ6 1.4126096 DZ6 1.7018429
DZ10 1.0826316 DZ10 1.1543033
DZ11 1.4332825 DZ11 1.721158
DZ12 1.29431 DZ12 1.8612325
DZ13 1.5225759 DZ13 1.6930772
DZ14 1.7027078 DZ14 1.9184423
DZ15 1.5415789 DZ15 1.827231
DZ16 1.7897546 DZ16 1.6649364
DZ17 1.6432105 DZ17 1.9267388
DZ18 1.5902902 DZ18 1.5980905
DZ19 1.1534434 DZ19 0.8486744
순위 후보물질 평균 Luciferase 활성 STDEV(n=2)
1 DZ14 1.81 0.15
2 DZ17 1.78 0.20
3 DZ16 1.73 0.09
4 DZ15 1.68 0.20
5 DZ5 1.67 0.16
6 DZ13 1.61 0.12
7 DZ18 1.59 0.01
8 DZ12 1.58 0.40
9 DZ11 1.58 0.20
10 DZ6 1.56 0.20
11 DZ10 1.12 0.05
12 DZ19 1.00 0.22
13 DMSO con 1.00 0.00
실시예 3 : 우트로핀 프로모터 발현 세포주 제작
3-1. 벡터 제작
우트로핀 유전자는 6번 염색체의 6q24.2에 위치한다. PCR로 증폭시킨 우트로핀 프로모터 서열을 포함하는 절편의 크기는 1.43kb로, 690bp의 프로모터 서열과 361bp의 exon 1 서열을 포함한다. 1.43kb의 절편을 pGL4.15 벡터 내 제한효소 자리 가운데 Kpn1/Nhe1 자리에 도입하였다. (표 5 참고)
Name Sequence
Utrophin promoter gDNA sequence -Italic: Utrophin promoter region-//~//: exon1
-Lined: forward/reverse primer region
-Forward primer: gg ggtacc AGAATCACAGGAACACACGAG (Kpn1)
-Reverse primer: gg gctagc GCTCCTCTAGGAGTTTGACAC (Nhe1)

AGAATCACAGGAACACACGAGCAATGAAATGTGTAAATAAGAAAAATGCACACACATCACGAGCTCATTTCTTCCCAGATATTTTTTGGTCAACCTCTCAAGCTTGGAACAGGCTCTATAACAGATGTGCGTTTGTGTGTGCATATTGGAAAACAGAAAAATAAGGTCAGCGCAAACACTACTTGTAATACAAACTAATGTAAGAGAAAACTTCTTTTTCAATATTAACAACGACACTAGAGAAATAATGTAAAATAAATATACGGTTGGAACTAGGGGTAAAAAAAAAATCAGCAACGTCAGCAAACTGAGATGGGGTGAGTTGGAAGGCAGATTGGAATTTATCTCTTAAAAAAATATCACCCTAACTAGAGACCTGTTTTGCCTAAGGGGACGTGACTCACATTTTCGGATAATCTGAATAAGGGGAATTGTGTCTGCTCGAGGCATCCATTCTGGTTCGGTCTCCGGACTCCCGGCTCCCGGCACGCACGGTTCACTCTGGAGCGCGCGCCCCAGGCCAGCCAAGCGCCGAGCCGGGCTGCTGCGGGCTGGGAGGGCGCGCAGGGCCGGCGCTGATTGACGGGGCGCGCAGTCAGGTGACTTGGGGCGCCAAGTTCCCGACGCGGTGGCCGCGGTGACCGCCGAGGCCCGGCAGACGCTGACCCGGGAACGTAGTGGGGCTGATCTTCCGGAACAAAGTTGCTGGGCCGGCGGCGGCGGGGCGAGAGCGCCGAGGGGGAGCCGGAGCGCTGCAGAGGCGCGGGCCGGAGGGCTGGCGCTGATCTGCACCCTTCTCATCTGGAGAGCGGACCCCTGGCTGCCCGGAGGCGAGCCCCTTCCCGGGGGGTGGGGGCGGCAACGCGCGACCCAGCGGTCCTGCGCCCCACCCTCCCTCCTCCGCCTCCAGCGCTCGGCTCCAACAAAGGGGCAGGCCCGCAGCGGGGAGGAGGAGGAGGAGCCGCCGAAGGAGCGAGCCTCTCTCGCGCACAAAGTTGTGGAGTCGTTTTTCCTCGGAGCAGGGAAGCGGGCAGCAGCAGCCGGCCGCGGGCTTTCTCCCGCCGAGGGGCGAGGAGGAGCCTCTGGCTCCAGAAGCCGATTGGGGAATCACGGGGAGCGGCGCCCCCCTTC//TTTTGGGTCATTTCTGCAAACGGAAAACTCTGTAGCGTTTGGCAAAGTTGGTGCCTGCGCGCCCCTTCCAGGTTTGCGCTTTGACTGTTTTGTTTTTGGCGGAACTACCAGGCAGGAAGATTGCACAAGTAAGGGGCGTTTTCAGTCGGGTGTCAATTTCTCTTTCTTTCTTTCTTTTTTTAAAATTTCGGTTCGTGTCTGCTTCTCCAAGCTTTATTTTTTTTTTTAAATACATCGCACCACCAAACTAACACTCGCACACACCCCCGCGGTTACTCCGTGTCAAACTCCTAGAGGAGC//
3-2. 형질전환 세포 제작
상기 실시예 3-1의 벡터를 도입한 것을 제외하고 실시예 1-2와 동일한 방법으로 형질전환 세포를 제작하였다.
실시예 4: 후보물질 스크리닝
4-1. 장시간 배양 - 20hr
상기 실시예 3-2에서 제작한 우트로핀 프로모터 리포터 세포주에 우트로핀 및 후보물질을 처리하고 20시간 인큐베이팅하였다. 우트로핀 세포주에 처리한 모든 후보물질(DZ5, DZ6, DZ10 내지 DZ19)은 10μM의 working 농도로 처리하였다. 후보물질들의 stock 농도는 모두 10mM로, DMEM 배지로 0.001배 희석하였다. 동량의 용매만을 포함한 대조군 (DMSO control)은 0.1%(v/v)의 DMSO를 배지에 희석하여 처리하였다.
4-2. 장시간 배양 실험결과 - 20hr
도 7 및 표 6에 따르면, 장시간 배양시 DZ6, DZ10은 control(0.1% DMSO)에 비해 상대적으로 낮은 우트로핀 프로모터 활성화를 나타냈다. DZ5의 우트로핀 프로모터 활성화 효과가 가장 높았다.
Utrn/long time
1 DZ5 2.25
2 DZ12 2.17
3 DZ14 2.16
4 DZ15 2.13
5 DZ17 1.84
6 DZ18 1.54
7 DZ19 1.70
8 DZ16 1.30
9 DZ13 1.24
10 DZ11 1.19
11 DMSO con 1.00
12 DZ10 0.91
13 DZ6 0.69
4-3. 단시간 배양 - 3hr
인큐베이팅 시간을 3시간으로 한 것을 제외하고 상기 실시예 4-1과 동일한 방법으로 실험하였다. 실험은 2회 진행하였다.
4-4. 단시간 배양 실험결과
단시간 배양 1차 실험결과 및 2차 실험결과에 따르면, 모든 후보물질들은 control(0.1% DMSO)보다 우트로핀 프로모터 활성화 효과가 높았다. 특히 DZ14 및 DZ17의 효과가 상대적으로 우수한 것으로 확인되었다. (도 8, 표 7 내지 표 8 참고)
Utrn/short time-1st Lucerferase 활성 Utrn/short time-2nd Lucerferase 활성
DMSO con 1 DMSO con 1
DZ5 1.4564576 DZ5 1.4847751
DZ6 1.1338757 DZ6 1.3482454
DZ10 1.1590267 DZ10 1.1295802
DZ11 1.468196 DZ11 1.3404662
DZ12 1.0989458 DZ12 1.4981906
DZ13 1.4849285 DZ13 1.2895311
DZ14 1.5402846 DZ14 1.5473365
DZ15 1.3312075 DZ15 1.4049424
DZ16 1.4076283 DZ16 1.3311991
DZ17 1.4924477 DZ17 1.4540005
DZ18 1.1943328 DZ18 1.4836304
DZ19 1.0755814 DZ19 0.9995545
후보물질 평균 STDEV(n=2)
1 DZ14 1.54 0.00
2 DZ17 1.47 0.03
3 DZ5 1.47 0.02
4 DZ11 1.40 0.09
5 DZ13 1.39 0.14
6 DZ16 1.37 0.05
7 DZ15 1.37 0.05
8 DZ18 1.34 0.20
9 DZ12 1.30 0.28
10 DZ6 1.24 0.15
11 DZ10 1.14 0.02
12 DZ19 1.04 0.05
13 DMSO con 1.00 0.00
실험결과를 종합하면, DZ14 및 DZ17은 디스트로핀 프로모터 및 우트로핀 프로모터를 활성화시킴으로써 우수한 근이영양증 치료효과를 나타낼 것으로 예상된다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    <화학식 1>

    상기 화학식 1에서
    X와 Y는 탄소로서 이중결합 또는 에폭시화된 것이고,
    Ra1, Ra2, Ra3는 카보닐기에 대해 오쏘 또는 메타 위치이고,
    수소, 하이드록시기, 알콕시기, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 것이고,
    Rb1은 수소, 하이드록시기, 알콕시기, 니트로기, 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 것이고,
    Rb2는 수소, 하이드록시기, 또는 알콕시기이고,
    Rb2는 H이거나, Rb1이 비닐기에 대해 메타 위치이면 Rb2는 비닐기에 대해 파라위치이고 하이드록시 또는 알콕시기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Ra1이 알킬 또는 할로겐이면, Ra2 및 Ra3는 수소이고,
    상기 Ra1이 하이드록시기이면, Ra2 및 Ra3는 수소 또는 하이드록시기인,
    화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 Rb1이 하이드록시기이면, Rb2는 하이드록시기이고,
    상기 Rb1이 니트로 또는 할로겐이면, Rb2는 수소이고,
    상기 Rb1이 알콕시이면, Rb2는 수소 또는 알콕시인,
    화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 중 하나인,
    화합물.
    1)
    2)
    3)
    4)
    5)
    6)
    7)
    8)
    9)
    10)
    11)
    12)
  5. 제 1 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 1 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환 개선용 건강기능식품.

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