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KR102392236B1 - 조절성 폴리뉴클레오티드 - Google Patents

조절성 폴리뉴클레오티드 Download PDF

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KR102392236B1
KR102392236B1 KR1020187033494A KR20187033494A KR102392236B1 KR 102392236 B1 KR102392236 B1 KR 102392236B1 KR 1020187033494 A KR1020187033494 A KR 1020187033494A KR 20187033494 A KR20187033494 A KR 20187033494A KR 102392236 B1 KR102392236 B1 KR 102392236B1
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KR
South Korea
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nucleic acid
acid sequence
sequence encoding
region
flanking region
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KR1020187033494A
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KR20190005886A (ko
Inventor
디나 웬-이 사
진쟈오 후
마티유 노넨마허
Original Assignee
보이저 테라퓨틱스, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 조절성 폴리뉴클레오티드의 제제, 제조 및 치료적 사용을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

조절성 폴리뉴클레오티드
관련된 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 5월 18일자에 출원된 조절성 폴리뉴클레오티드라는 제목의 미국 가특허 출원 제62/338,137호, 및 2017년 4월 13일자로 출원된 조절성 폴리뉴클레오티드라는 제목의 미국 가특허 출원 제62/485,050호에 대한 우선권을 주장하며, 각각의 내용 전체는 참조로써 본원에 포함된다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원서는 전자 포맷으로 된 서열목록과 함께 출원된다. 서열 목록은 2017년 5월 18일에 생성된 20571039PCT.txt라는 파일의 제목으로 제공되고, 그 크기는 4,301,289 바이트이다. 서열 목록의 전자 포맷으로 된 정보는 그 전체가 참조로써 본원에 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 조절성 폴리뉴클레오티드의 설계, 제제, 제조 및/또는 제형을 위한 조성물, 방법, 공정, 키트 및 장치에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 조절성 폴리뉴클레오티드는 재조합 아데노-관련 바이러스(AAV)에 의해 암호화되거나 이들 내에 존재할 수 있고, 인공 마이크로RNA, 인공 pre-마이크로RNA 및/또는 인공 pri-마이크로RNA일 수 있다.
발명의 배경
마이크로RNA(또는 miRNA 또는 miR)는 보통 길이가 19 내지 25 뉴클레오티드인, 작고 비암호화된 단일 가닥의 리보핵산 분자(RNA)이다. 포유류의 게놈에서 1000개가 넘는 마이크로RNA가 확인되었다. 성숙한 마이크로RNA는 표적 mRNA의 상보적인 서열과 부분적으로 또는 완전하게 짝을 지어 주로 표적 메신저 RAN(mRNA)의 3' 비번역 영역(3' UTR)에 결합하여 전사 후 수준에서 표적 mRNA의 분해를 촉진하고, 일부 경우에는 번역 개시를 저해한다. 마이크로RNA는 세포 주기 및 성장 조절, 사포자멸, 세포 증식 및 조직 발달과 같은 다수의 주요 생물학적 처리과정에서 중요한 역할을 한다.
miRNA 유전자는 일반적으로 miRNA의 긴 1차 전사물(즉, pri-miRNA)로서 전사된다. pri-miRNA는 절단되어 miRNA의 전구체(즉, pre-miRNA)가 되고, 이는 추가로 처리되어 성숙하고 기능적인 miRNA를 생산한다.
많은 발현 전략이 핵산에 기초한 방식을 사용하지만, 보다 높은 특이성 및 보다 적은 비표적화를 갖는 개선된 핵산 방식에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 인공 pri-, pre- 및 성숙한 마이크로RNA 작제물 형태의 개선된 방식 및 그 설계 방법을 제공한다. 이러한 신규한 작제물은 합성 가닥-단독의 분자일 수 있거나, 세포로의 전달을 위해 플라스미드 또는 발현 벡터에 암호화될 수 있다. 이러한 벡터는 비제한적으로 임의의 AAV 혈청형의 벡터 게놈 또는 렌티 바이러스와 같은 기타 바이러스 전달 비히클과 같은 아데노-관련된 바이러스 벡터를 포함한다.
발명의 요약
조절성 폴리뉴클레오티드의 설계, 제제, 제조 및/또는 제형을 위한 조성물, 방법, 공정, 키트 및 장치가 본원에 기술된다.
일부 구현예에서, 이러한 조절성 폴리뉴클레오티드는 플라스미드 또는 벡터 또는 재조합 아데노-관련 바이러스(AAV)에 의해 암호화되거나 이들 내에 함유될 수 있고, 인공 마이크로RNA, 인공 pre-마이크로RNA 및/또는 인공 pri-마이크로RNA를 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예의 세부사항이 아래의 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명, 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
전술한 목적 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부된 도면에서 도시된 바와 같이 특정 구현예에 대한 다음의 설명으로부터 명백해질 것이며, 동일한 참조 부호는 상이한 도면 전반에 걸쳐 동일한 부분을 지칭한다. 도면은 축척일 필요는 없으며, 대신에 본 발명의 다양한 구현예의 원리를 설명할 때 강조된다.
도 1은 본 발명에 따른 AAV 벡터에 포장된(packaged) 바이러스 게놈의 부분인 인공 pri-마이크로RNA를 나타낸 것이다. 도 1은 서열번호 943을 개시한다.
도 2는 ITR, 인트론(I) 및 폴리A(P)와 관련하여 조절성 폴리뉴클레오티드(MP)의 위치를 나타내는 도이다.
발명의 상세한 설명
I. 발명의 조성물
조절성 폴리뉴클레오티드
본 발명에 따르면, 인공 마이크로RNA로서 기능하는 조절성 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 본원에서 "조절성 폴리뉴클레오티드"는 표적 유전자의 수준 또는 양을 조절(증가 또는 감소)하는 기능을 하는 임의의 핵산 중합체이다. 조절성 폴리뉴클레오티드는 조절 전에 세포내에서 처리되는 전구체 분자를 포함한다. 조절성 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 처리된 형태는 세포로의 전달을 위해 플라스미드, 벡터, 게놈 또는 다른 핵산 발현 벡터에 암호화될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 siRNA 분자를 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 핵산은 1개 초과가 존재하는 경우, 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 9개 초과의 siRNA 분자를 암호화할 수 있다.
일부 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 세포내에서 처리되어 고도로 특이적인 인공 마이크로RNA를 생산하는 1차 마이크로RNA(pri-miR) 또는 전구체 마이크로RNA(pre-miR)로서 설계된다.
조절성 폴리뉴클레오티드, 특히 본 발명의 인공 마이크로RNA는 표준 또는 공지된 마이크로RNA, pri-마이크로RNA 또는 pre-마이크로RNA의 서열 또는 구조에 기초하여 설계될 수 있다. 이러한 서열은 미국공개특허 제US2005/0261218호 및 제US2005/0059005호(이들 각각의 내용이 참조로써 본원에 포함됨)에서 교시된 바와 같은 임의의 공지된 마이크로RNA 또는 이의 전구체에 해당할 수 있다.
마이크로RNA(또는 miRNA 또는 miR)는 19 내지 25 뉴클레오티드 길이의 비암호화 RNA이며, 핵산 분자의 3'UTR에 결합하여 핵산 분자의 안정성을 감소시키거나 번역을 저해함으로써 유전자 발현을 하향조절한다. 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 마이크로RNA 서열, 마이크로RNA 씨드 또는 인공 마이크로RNA, 예컨대 마이크로RNA로 가능하는 서열을 포함할 수 있다.
마이크로RNA 서열은 "씨드" 영역, 즉, 성숙한 마이크로RNA의 2 내지 9번 위치의 영역에 있는 서열이며, 이러한 서열은 miRNA 표적 서열에 대해 완벽한 왓슨-크릭 상보성을 갖는다. 마이크로RNA 씨드는 성숙한 마이크로RNA의 2 내지 8번 또는 2 내지 7번 또는 2 내지 9번 위치를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 마이크로RNA 씨드는 7 뉴클레오티드(예컨대, 성숙한 마이크로RNA의 2 내지 8 뉴클레오티드)를 포함할 수 있고, 해당하는 miRNA 표적에서의 씨드-상보적인 부위는 마이크로RNA의 1번 위치에 반대되는 아데닌(A)에 의해 측부에 위치한다. 일부 구현예에서, 마이크로RNA 씨드는 6 뉴클레오티드(예컨대, 성숙한 마이크로RNA의 2 내지 7 뉴클레오티드)를 포함할 수 있고, 해당하는 miRNA 표적에서의 씨드-상보적인 부위는 마이크로RNA의 1번 위치에 반대되는 아데닌(A)에 의해 측부에 위치한다. 예컨대, Grimson A, Farh KK, Johnston WK, Garrett-Engele P, Lim LP, Bartel DP; Mol Cell. 2007 Jul 6;27(1):91-105를 참조(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨). 자연발생의 마이크로RNA에서, 마이크로RNA 씨드의 염기는 표적 서열에 완벽한 상보성을 갖는다.
본원에 교시된 바와 같이, 제한된 비표적(off target) 효과를 갖는 우수한 표적 유전자 조절 특성을 갖는 설계 파라미터 또는 규칙이 확인되었고, 조절성 폴리뉴클레오티드(예컨대, 인공 마이크로RNA)를 고안하기 위해 적용된다.
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드의 분자 지지체는 목적하는 표적 유전자 조절 특성을 갖는 조절성 폴리뉴클레오티드를 생성하기 위해 설계되고 최적화될 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 제한된 비표적 효과를 갖는 우수한 표적 유전자 조절 특성을 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드, 예컨대 인공 miR은 고도로 특이적인 표적 인식 및 낮은 가이드/패신저 비를 야기하는 전술된 규칙에 따라 조립된 모듈 요소 또는 서열 모티프로 구성된다. 이러한 모듈 또는 서열 모티프는, 비제한적으로 이중 가닥 영역, 측부 영역, 루프, 최적화된 루프, UGUG 루프, GU 도메인, 스페이서(근부 및 원위 모티프 또는 모듈 간격을 제어하거나 구조적 요소, 예컨대 턴(turn), 루프 또는 벌지를 도입하기 위한 것임), CNNC 모티프, 및 루프, 벌지, 미스매치, 워블 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 열역학적 비대칭 영역을 포함한다. 인공 miR을 제작하는 경우 단독 또는 조합하여 적용될 수 있는 규칙의 비제한적인 예는 Seitz 등 Silence 2011, 2:4; Gu 등, Cell 151, 900-911, November 9, 2012; Schwartz 등, Cell, Vol. 115, 199-208, October 17, 2003; Park 등, Nature, Vol. 475, 101, 14 July 2011; Ketley 등, 2013, PLoS ONE 8(6); Liu 등, Nucleic Acids Research, 2008, Vol. 36, No. 9 2811-2824; Dow 등, 2013, Nat Protoc. ; 7(2): 374-393. doi:10.1038/nprot.2011.446; Auyeung 등, Cell 152, 844-858, February 14, 2013; Gu 등, Cell 2012 Nov 9, 151(4):900-11; Fellmann 등, Molecular Cell 41, 733-746, 2011; Han 등, Cell 125, 887-907, 2006; Betancur 등, Frontiers in Genetics, Vol. 3, Art. 127, 1-6 July 2012; Schwarz 등, Cell Vol 115, 199-208, 2003을 포함하며, 이들 각각의 내용의 전체가 참조로써 본원에 포함되어 있다.
하나의 구현예에서, 임의의 공지된 RNAi 작제물 또는 RNAi 제제가, 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드 또는 인공 마이크로RNA의 패신저 및/또는 가이드 가닥의 설계를 위한 출발 작제물로서 기능할 수 있다. 이들은 표준 siRNA, 작은 간섭 RNA(siRNA), 이중 가닥 RNA(dsRNA), 역위 반복, 짧은 머리핀 RNA(shRNA), 작은 일시적으로 조절된 RNA(stRNA), 군집 저해성 RNA(cRNA), 예컨대 라디칼 군집 저해성 RNA, 비대칭 군집 저해성 RNA, 선형 군집 저해성 RNA, 및 군집 저해성 RNA 복합체 또는 화합물, 다이서 기질, DNA-지시 RNAi(ddRNAi), 단일-가닥 RNAi(ssRNAi), 마이크로RNA(miRNA) 길항제,마이크로RNA 모방체, 마이크로RNA 작용제, blockmir(Xmir로도 알려짐), 마이크로RNA 모방체, 마이크로RNA 추가(addback), 슈퍼miR, 국제공개특허 제WO/2005/013901호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 개시된 올리고머 작제물, 미국공개특허 제20090131360호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 개시되어 있는 것들과 같은 3부(tripartite) RNAi 작제물, 국제공개특허 제WO/2010/011346호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 개시된 단독-rxRNA 작제물, 국제공개특허 제WO/2010/033247호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 개시된 sd-rxRNA 작제물, 국제공개특허 제WO/2010/002851호 및 제WO/2009/141146호(이들 내용의 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 개시된 바와 같이 RNA 수준을 감소시키고 면역 반응 또한 조절하는 이중 작용 RNAi 작제물, 및 국제공개특허 제WO/2006/130201호, 제WO/2007/086990호, 제WO/2009/046397호, 제WO/2009/149182호, 제WO/2009/086428 호(이들 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 개시된 바와 같이 설계된 표적의 발현을 증가시키는 항원 RNAs(agRNA) 또는 작은 활성화 RNA(saRNA)를 포함한다.
마찬가지로, 상기 나열된 마이크로RNA의 pri- 또는 pre-마이크로RNA 전구체는 또한 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드의 분자 지지체로서 작용할 수 있다.
하나의 구현예에서, 출발 작제물은 임의의 관련된 종, 예컨대 비제한적으로, 마우스, 랫트, 개, 원숭이 또는 인간으로부터 유래될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 프로모터, 예컨대 비제한적으로 CMV, U6, H1, CBA 또는 SV40 또는 인간 베타글로빈 인트론을 가진 CBA 프로모터의 발현 벡터 하류에 위치할 수 있다. 추가로, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25% 또는 20 내지 25%의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 추가로, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 프로모터, 예컨대 비제한적으로 CMV, U6, H1, CBA 또는 SV40 또는 인간 베타글로빈 인트론을 가진 CBA 프로모터의 하류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25% 또는 20 내지 25%의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 scAAV에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 ssAAV에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터의 플립(flip) ITR의 5' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터의 플립 ITR의 3' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터의 플랍(flop) ITR의 5' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터의 플랍 ITR의 3' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터의 플립 ITR의 5' 말단과 플랍 ITR의 3' 말단 사이에 위치할 수 있다. 하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 플립 ITR의 3' 말단과 플립 ITR의 5' 말단 사이(예컨대, 플립 ITR의 5' 말단과 플랍 ITR의 3' 말단 사이, 또는 플랍 ITR의 3' 말단과 플립 ITR의 5' 말단 사이의 중간 지점)에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 하류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 하류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 뉴클레오티드 이내의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 또는 20 내지 25%의 하류에 위치할 수 있다.
모듈 또는 서열 모티프 외에, 조절성 폴리뉴클레오티드는 패신저 및 가이드 가닥의 하나 이상 또는 둘 다를 포함한다. 패신저 및 가이드 가닥은 조절성 폴리뉴클레오티드의 줄기 루프 구조의 5' 갈래 또는 3' 갈래에 배치되거나 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드의 3' 줄기 갈래는, 5' 줄기 갈래에서 패신저 가닥의 5' 말단의 상류의 13 뉴클레오티드 중 11개에 상보성을 갖는 가이드 가닥의 3' 말단의 하류의 11 뉴클레오티드를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 조절성 폴리뉴클레오티드의 3' 줄기 갈래의 3' 말단의 하류의 6 뉴클레오티드인 시스테인을 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 가이드 가닥에 대한 miRNA 씨드 매치(seed match)를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 패신저 가닥에 대한 miRNA 씨드 매치를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 가이드 또는 패신저 가닥에 대한 씨드 매치를 전혀 포함하지 않는다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 가이드 가닥에 대한 현저한 전장(full-length) 비표적이 거의 없을 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 패신저 가닥에 대한 현저한 전장 비표적이 거의 없을 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 가이드 가닥 또는 패신저 가닥에 대한 현저한 전장 비표적이 거의 없을 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 시험관내에서 높은 활성을 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 시험관내에서 낮은 활성을 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 시험관내에서 높은 가이드 가닥 활성 및 낮은 패신저 가닥 활성을 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 시험관내에서 높은 가이드 가닥 활성 및 낮은 패신저 가닥 활성을 갖는다. 가이드 가닥에 의한 표적 넉-다운(KD)은 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 100%일 수 있다. 가이드 가닥에 의한 표적 넉-다운은 60 내지 65%, 60 내지 70%, 60 내지 75%, 60 내지 80%, 60 내지 85%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 99%, 60 내지 99.5%, 60 내지 100%, 65 내지 70%, 65 내지 75%, 65 내지 80%, 65 내지 85%, 65 내지 90%, 65 내지 95%, 65 내지 99%, 65 내지 99.5%, 65 내지 100%, 70 내지 75%, 70 내지 80%, 70 내지 85%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 99%, 70 내지 99.5%, 70 내지 100%, 75 내지 80%, 75 내지 85%, 75 내지 90%, 75 내지 95%, 75 내지 99%, 75 내지 99.5%, 75 내지 100%, 80 내지 85%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 99%, 80 내지 99.5%, 80 내지 100%, 85 내지 90%, 85 내지 95%, 85 내지 99%, 85 내지 99.5%, 85 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 99%, 90 내지 99.5%, 90 내지 100%, 95 내지 99%, 95 내지 99.5%, 95 내지 100%, 99 내지 99.5%, 99 내지 100% 또는 99.5 내지 100%일 수 있다. 비제한적인 예로서, 가이드 가닥에 의한 표적 넉-다운(KD)은 70% 초과이다.
하나의 구현예에서, 가장 가까운 비표적에 대한 패신저 가닥의 IC50은 표적에 대한 가이드 가닥의 IC50에 100을 곱한 것보다 크다. 비제한적인 예로서, 가장 가까운 비표적에 대한 패신저 가닥의 IC50이 표적에 대한 가이드 가닥의 IC50에 100을 곱한 것보다 큰 경우, 조절성 폴리뉴클레오티드는 시험관내에서 높은 가이드 가닥 활성 및 낮은 패신저 가닥 활성을 갖는다고 일컬어진다.
하나의 구현예에서, 시험관내 또는 생체내에서, 가이드 가닥의 5' 처리과정은 5' 말단에서 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 시간의 정확한 시작(n)을 갖는다. 비제한적인 예로서, 가이드 가닥의 5' 처리과정은 정확하며, 시험관내에서 5' 말단에서 99% 이상의 시간의 정확한 시작(n)을 갖는다. 비제한적인 예로서, 가이드 가닥의 5' 처리과정은 정확하며, 생체내에서 5' 말단에서 99% 이상의 시간의 정확한 시작(n)을 갖는다.
하나의 구현예에서, 시험관내 또는 생체내에서 가이드-대-패신저(G:P) 가닥의 비는 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1;1, 2:10, 2:9, 2:8, 2:7, 2:6, 2:5, 2:4, 2:3, 2:2, 2:1, 3:10, 3:9, 3:8, 3:7, 3:6, 3:5, 3:4, 3:3, 3:2, 3:1, 4:10, 4:9, 4:8, 4:7, 4:6, 4:5, 4:4, 4:3, 4:2, 4:1, 5:10, 5:9, 5:8, 5:7, 5:6, 5:5, 5:4, 5:3, 5:2, 5:1, 6:10, 6:9, 6:8, 6:7, 6:6, 6:5, 6:4, 6:3, 6:2, 6:1, 7:10, 7:9, 7:8, 7:7, 7:6, 7:5, 7:4, 7:3, 7:2, 7:1, 8:10, 8:9, 8:8, 8:7, 8:6, 8:5, 8:4, 8:3, 8:2, 8:1, 9:10, 9:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:10, 10:9, 10:8, 10:7, 10:6, 10:5, 10:4, 10:3, 10:2, 10:1, 1:99, 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5 또는 99:1이다.
가이드 대 패신저 비는 가이드 가닥의 제거(excision) 후 패신저 가닥에 대한 가이드 가닥의 비를 지칭한다. 예컨대, 80:20 가이드 대 패신저 비는 전구체에서 잘라낸 2 패신저 가닥마다 8 가이드 가닥을 갖는다. 비제한적인 예로서, 시험관내에서 가이드-대-패신저 가닥의 비는 8:2이다. 비제한적인 예로서, 생체내에서 가이드-대-패신저 가닥의 비는 8:2이다. 비제한적인 예로서, 시험관내에서 가이드-대-패신저 가닥의 비는 9:1이다. 비제한적인 예로서, 생체내에서 가이드-대-패신저 가닥의 비는 9:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 1 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 2 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 5 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 10 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 20 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 50 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 3:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 5:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 10:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 20:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 가이드 대 패신저(G:P)(안티센스 대 센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 50:1이다.
하나의 구현예에서, 시험관내 또는 생체내에서 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1;1, 2:10, 2:9, 2:8, 2:7, 2:6, 2:5, 2:4, 2:3, 2:2, 2:1, 3:10, 3:9, 3:8, 3:7, 3:6, 3:5, 3:4, 3:3, 3:2, 3:1, 4:10, 4:9, 4:8, 4:7, 4:6, 4:5, 4:4, 4:3, 4:2, 4:1, 5:10, 5:9, 5:8, 5:7, 5:6, 5:5, 5:4, 5:3, 5:2, 5:1, 6:10, 6:9, 6:8, 6:7, 6:6, 6:5, 6:4, 6:3, 6:2, 6:1, 7:10, 7:9, 7:8, 7:7, 7:6, 7:5, 7:4, 7:3, 7:2, 7:1, 8:10, 8:9, 8:8, 8:7, 8:6, 8:5, 8:4, 8:3, 8:2, 8:1, 9:10, 9:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:10, 10:9, 10:8, 10:7, 10:6, 10:5, 10:4, 10:3, 10:2, 10:1, 1:99, 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5, 또는 99:1이다. 패신저 대 가이드 비는 가이드 가닥의 제거 후 가이드 가닥에 대한 패신저 가닥의 비를 지칭한다. 예컨대, 80:20 패신저 대 가이드 비는 전구체에서 잘라낸 2 가이드 가닥마다 8 패신저 가닥을 갖는다. 비제한적인 예로서, 시험관내에서 패신저-대-가이드 가닥의 비는 80:20이다. 비제한적인 예로서, 생체내에서 패신저-대-가이드 가닥의 비는 80:20이다. 비제한적인 예로서, 시험관내에서 패신저-대-가이드 가닥의 비는 8:2이다. 비제한적인 예로서, 생체내에서 패신저-대-가이드 가닥의 비는 8:2이다. 비제한적인 예로서, 시험관내에서 패신저-대-가이드 가닥의 비는 9:1이다. 비제한적인 예로서, 생체내에서 패신저-대-가이드 가닥의 비는 9:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 1 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 2 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 5 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 10 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 20 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 50 초과이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 3:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 5:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 10:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 20:1이다.
하나의 구현예에서, 발현된 패신저 대 가이드(P:G)(센스 대 안티센스로도 일컬어짐) 가닥의 비는 적어도 50:1이다.
하나의 구현예에서, 그러나 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기술된 방법에서, 처리를 측정하였을 때 pri- 또는 pre-마이크로RNA가 2-배 초과의 가이드 대 패신저 가닥의 비를 나타내는 경우, 패신저-가이드 가닥 이중가닥(duplex)은 효과적인 것으로 고려된다. 비제한적인 예로서, pri- 또는 pre-마이크로RNA는 처리를 측정하였을 때 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 11-배, 12-배, 13-배, 14-배, 15-배, 또는 2 내지 5-배, 2 내지 10-배, 2 내지 15-배, 3 내지 5-배, 3 내지 10-배, 3 내지 15-배, 4 내지 5-배, 4 내지 10-배, 4 내지 15-배, 5 내지 10-배, 5 내지 15-배, 6 내지 10-배, 6 내지 15-배, 7 내지 10-배, 7 내지 15-배, 8 내지 10-배, 8 내지 15-배, 9 내지 10-배, 9 내지 15-배, 10 내지 15-배, 11 내지 15-배, 12 내지 15-배, 13 내지 15-배, 또는 14 내지 15-배 초과의 가이드 대 패신저 가닥의 비를 나타낸다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈의 완전성은 작제물의 전체 길이의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 99% 초과이다.
표적 핵산
본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드는 암호화 및 비암호화 유전자를 비롯한 임의의 유전자 또는 핵산 작제물에 표적화될 수 있다. 인간 또는 영장류 단백질을 암호화하고 있는 유전자(DNA 또는 mRNA)가 표적화될 수 있다. 추가로, 비암호화 유전자, 예컨대 긴 비암호화 RNA(lncRNA)가 또한 표적화 될 수 있다.
조절성 폴리뉴클레오티드에 의해 표적화되거나 암호화될 수 있는, 이러한 lncRNA 분자 및 이러한 lncRNA를 표적화하도록 설계된 RNAi 작제물의 예가 각각 국제특허공개 제 WO2012/018881 A2호에 교시되어 있고, 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 유전자를 표적화할 수 있다. 비제한적인 예로서, 유전자는 SOD1일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 유전자를 표적화할 수 있다. 비제한적인 예로서, 유전자는 Htt일 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 인간 게놈의 임의의 유전자 또는 mRNA, 예컨대 CNS 장애와 관련된 유전자, 예컨대 비제한적으로 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등을 표적화하도록 설계될 수 있다.
분자 지지체
일부 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드의 출발 분자 지지체는 공지되어 있거나 야생형의 pri- 또는 pre-마이크로RNA이다. 또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드의 분자 지지체는 처음부터 설계된다(Cullen, Gene Therapy (2006) 13, 503-508, miR30 연구; Chung 등, Nucleic Acids Research, 2006, Vol. 34, No. 7 miR-155 연구 참조; 이들 각 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨).
본원에 사용된 "분자 지지체"는 후속 분자를 설계 또는 제조하기 위해 서열 또는 구조적 기초를 형성하는 뼈대(framework) 또는 출발 분자이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드는 도시된 바와 같이 pri-miR로서 설계될 수 있다. 도면에 pri-miR 분자 지지체가 도시되어 있다. 탑재물(예컨대, siRNA, miRNA 또는 본원에 기술된 다른 RNAi 제제)을 포함하는 조절성 폴리뉴클레오티드는 임의의 길이일 수 있고, 야생형 마이크로RNA 서열로부터 전체 또는 부분적으로 유도될 수 있거나 완전히 인공적인 선도 5' 측부 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5' 측부 영역을 포함한다. 비제한적인 예로서, 5' 측부 영역은 임의의 길이일 수 있고 야생형 마이크로RNA 서열로부터 전체 또는 부분적으로 유도될 수 있거나 완전히 인공 서열일 수 있는 5' 측부 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 3' 측부 영역을 포함한다. 비제한적인 예로서, 3' 측부 영역은 임의의 길이일 수 있고 야생형 마이크로RNA 서열로부터 전체 또는 부분적으로 유도될 수 있거나 완전히 인공 서열일 수 있는 3' 측부 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 루프 모티프 영역을 포함한다. 비제한적인 예로서, 루프 모티프 영역은 임의의 길이일 수 있는 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 5' 측부 영역, 루프 모티프 영역 및/또는 3' 측부 영역을 포함한다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 탑재물(예컨대, siRNA, miRNA 또는 본원에 기술된 다른 RNAi 제제)는, 적어도 하나의 분자 지지체를 또한 포함할 수 있는 조절성 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화될 수 있다. 분자 지지체는, 임의의 길이일 수 있고 야생형 마이크로RNA 서열로부터 전체 또는 부분적으로 유도될 수 있거나 완전히 인공일 수 있는 5' 측부 서열 및/또는 3' 측부 서열을 포함할 수 있다. 3' 측부 서열은 크기 및 기원에서 5' 측부 서열을 반영할 수 있다. 측부 서열은 없을 수 있다. 3' 측부 서열은 선택적으로 하나 이상의 CNNC 모티프를 함유할 수 있으며, 이때, "N"은 임의의 뉴클레오티드를 나타낸다.
도시된 줄기 루프 구조의 줄기를 형성하는 것은 하나 이상의 탑재물 서열을 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드의 최소이다. 일부 구현예에서, 탑재물 서열은 표적 서열과 부분적으로 상보적이거나 혼성화될 하나 이상의 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 탑재물은 야생형 마이크로RNA이다. 일부 구현예에서, 탑재물은 siRNA 분자이거나 siRNA 분자의 단편이다. 일부 구현예에서, 탑재물은 하나 이상의 마이크로RNA, 인공 마이크로RNA 또는 siRNA를 포함할 수 있는 실질적으로 이중 가닥의 작제물이다.
일부 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드의 줄기 루프의 5' 갈래는 패신저 가닥을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 이러한 가닥은 표적과의 동일성을 반영한다는 점에서 센스 가닥으로도 알려져 있다. 패신저 가닥은 길이가 15 내지 30 뉴클레오티드일 수 있다. 이는 길이가 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 뉴클레오티드일 수 있다.
일부 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드의 줄기 루프의 3' 갈래는 가이드 가닥을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 이러한 가닥은 표적과의 상동성을 반영한다는 점에서 안티센스 가닥으로도 알려져 있다. 가이드 가닥은 길이가 15 내지 30 뉴클레오티드, 길이가 21 내지 25 뉴클레오티드 또는 22 뉴클레오티드일 수 있다. 이는 길이가 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 뉴클레오티드일 수 있다. 가이드 가닥은 일부 경우에 5' 가장 말단에 "G" 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 가이드 가닥이 마이크로RNA 또는 인공 마이크로RNA를 포함하는 경우, 가이드 가닥은 하나 이상의 마이크로RNA 씨드 서열을 포함할 수 있다. 씨드 서열은 가이드 가닥의 처음 5' 뉴클레오티드에 대하여, 또는 다이서(dicer) 절단 부위에 대하여 가이드 가닥의 2 내지 7번 위치, 2 내지 8번 위치 또는 2 내지 9번 위치에 위치할 수 있다.
다른 구현예에서, 패신저 가닥은 3' 갈래에 존해할 수 있는 반면, 가이드 가닥은 조절성 폴리뉴클레오티드의 줄기 루프 구조의 줄기의 5' 갈래에 존재할 수 있다.
패신저 및 가이드 가닥은 이들 길이의 상당한 부분에 걸쳐 완전히 상보적일 수 있다. 다른 구현예에서, 패신저 가닥 및 가이드 가닥은 가닥의 길이의 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95 또는 99 % 이상에 걸쳐 독립적으로 70, 80, 90, 95 또는 99% 이상 상보적일 수 있다.
패신저 가닥의 동일성도 가이드 가닥의 상보성도 표적 서열에 대해 100% 상보적일 필요는 없다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드의 줄기 루프 구조의 패신저와 가이드 가닥을 분리시키는 것은 루프 서열이다(루프 모티프 링커 또는 링커 모티프로도 알려져 있음). 루프 서열은 길이가 4 내지 30 뉴클레오티드, 4 내지 20 뉴클레오티드, 4 내지 15 뉴클레오티드, 5 내지 15 뉴클레오티드, 6 내지 12 뉴클레오티드, 6 뉴클레오티드, 7 뉴클레오티드, 8 뉴클레오티드, 9 뉴클레오티드, 10 뉴클레오티드, 11 뉴클레오티드, 12 뉴클레오티드, 13 뉴클레오티드, 14 뉴클레오티드, 및/또는 15 뉴클레오티드 중 임의의 길이일 수 있다.
일부 구현예에서, 루프 서열은 하나 이상의 UGUG 모티프를 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, UGUG 모티프를 암호화하는 핵산 서열은 루프 서열의 5' 말단에 위치한다.
하나의 구현예에서, 스페이서 영역은 조절성 폴리뉴클레오티드에 위치하여 하나 이상의 모듈(예를 들면, 5' 측부 영역, 루프 모티프 영역, 3' 측부 영역, 센스 서열, 안티센스 서열)를 서로 분리시킬 수 있다. 하나 이상의 이러한 스페이서 영역이 존재할 수 있다.
하나의 구현예에서, 8 내지 20, 즉, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 뉴클레오티드의 스페이서 영역은 패신저 가닥과 측부 영역 서열 사이에 존재할 수 있다.
하나의 구현예에서, 스페이서 영역의 길이는 13 뉴클레오티드이고 패신저 가닥의 5' 말단과 측부 서열의 3' 말단 사이에 위치한다. 하나의 구현예에서, 스페이서는 서열의 대략 하나의 나선형 턴(helical turn)을 형성하기에 충분한 길이이다.
하나의 구현예에서, 8 내지 20, 즉, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 뉴클레오티드의 스페이서 영역은 가이드 가닥과 측부 서열 사이에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 스페이서 서열은 10 내지 13, 즉, 10, 11, 12 또는 13 뉴클레오티드이고, 가이드 가닥의 3' 말단과 측부 서열의 5' 말단 사이에 위치한다. 하나의 구현예에서, 스페이서는 서열의 대략 하나의 나선형 턴을 형성하기에 충분한 길이이다.
하나의 구현예에서, 조절성 포리뉴클레오티드는 줄기의 염기에 하나 이상의 UG 모티프를 포함하며, 이에따라 G 뉴클레오티드는 쌍을 이루고, U 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않는다. 일부 구현예에서, 쌍을 이루지 않은 U 뉴클레오티드는 측부 서열에 위치한다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3' 방향으로, 5' 측부 서열, 5' 갈래, 루프 모티프, 3' 갈래 및 3' 측부 서열을 포함한다. 비제한적인 예로서, 5' 갈래는 패신저 가닥을 포함할 수 있고, 3' 갈래는 가이드 가닥을 포함한다. 또 다른 비제한적인 예에서, 5' 갈래는 가이드 가닥을 포함하고, 3' 갈래는 패신저 가닥을 포함한다.
하나의 구현예에서, 5' 갈래, 탑재물(예컨대, 패신저 및/또는 가이드 가닥), 루프, 모티프 및/또는 3' 갈래 서열은 변경될 수 있다(예컨대, 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 뉴클레오티드 부가 및/또는 뉴클레오티드 결실). 변경은 작제물의 기능에 있어 유익한 변화를 야기할 수 있다(예컨대, 표적 서열의 넉-다운 증가, 작제물 분해 감소, 비표적 효과 감소, 탑재물의 효율 증가, 및 탑재물 분해 감소).
하나의 구현예에서, 패신저 가닥 서열은 변경될 수 있다(예컨대, 하나 이상의 뉴클레오티드의 치환, 뉴클레오티드 부가 및/또는 뉴클레오티드 결실). 비제한적인 예로서, 패신저 가닥 서열은 서열의 마지막 4 뉴클레오티드 이내에 1 또는 2개의 치환을 포함할 수 있다(예컨대, G가 C로 치환됨). 또 다른 비제한적인 예로서, 패신저 가닥 서열은 서열의 5' 말단으로부터 7 내지 15 뉴클레오티드 이내에 1 또는 2개의 치환을 포함할 수 있다(예컨대, A가 U로 치환됨, 또는 G가 C로 치환됨).
하나의 구현예에서, 3' 갈래 가닥 서열은 변경될 수 있다(예컨대, 하나 이상의 뉴클레오티드의 치환, 뉴클레오티드 부가 및/또는 뉴클레오티드 결실). 비제한적인 예로서, 3' 갈래 서열은 서열의 처음 4 뉴클레오티드 이내에 1 또는 2개의 치환을 포함할 수 있다(예컨대, U가 A로 치환됨).
하나의 구현예에서 탑재형 작제물의 분자 지지체는 5' 측부 영역, 루프 모티프 및 3' 측부 영역을 포함할 수 있다. 5' 측부 영역과 루프 모티프 사이는 제1탑재물 영역일 수 있고, 루프 모티프와 3' 측부 영역 사이는 제2탑재물 영역일 수 있다. 제1 및 제2탑재물 영역은 siRNA, miRNA 또는 본원에 기술된 다른 RNAi 제제, 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 제1 및 제2탑재물 영역은 또한 서로 동일하거나 다르거나 상보적인 서열을 포함할 수 있다. 비제한적 예로서, 제1탑재물 영역 서열은 siRNA 작제물의 패신저 가닥일 수 있고, 제2탑재물 영역 서열은 siRNA 작제물의 가이드 가닥일 수 있다. 패신저 및 가이드 서열은 서로 실질적으로 상보적일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 제1탑재물 영역 서열은 siRNA 작제물의 가이드 가닥일 수 있고, 제2탑재물 영역 서열은 siRNA 작제물의 패신저 가닥일 수 있다. 패신저 및 가이드 서열은 서로 실질적으로 상보적일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드의 분자 지지체는 5' 측부 영역, 루프 모티프 영역 및 3' 측부 영역을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화될 수 있는 5' 측부 영역, 루프 모티프 영역 및 3' 측부 영역에 대한 서열의 비제한적인 예가 표 1 내지 표 3에 나타나있다.
Figure 112018115152996-pct00001
Figure 112018115152996-pct00002
Figure 112018115152996-pct00003
표 1 내지 표 3(여기서, U는 T이다)에 기술된 임의의 영역이 본원에 기술된 분자 지지체에 모듈로서 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 표 1에 나열된 하나 이상의 5' 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 5' 측부 영역은 5F1, 5F2, 5F3, 5F4, 5F5, 5F6, 5F7, 5F8 또는 5F9일 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F1 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F2 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F3 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F4 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F5 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F6 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F7 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F8 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 5F9 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 표 2에 나열된 하나 이상의 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 루프 모티프 영역은 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9 또는 L10을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 표3에 나열된 하나 이상의 3' 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 3' 측부 영역 3F1, 3F2, 3F3, 3F4, 3F5, 3F6, 3F7 또는 3F8을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 3F1 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 3F2 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 3F3 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 3F4 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 3F5 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 3F6 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 3F7 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 하나 이상의 3F8 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 표 1 및 표 2에 기술된 하나 이상의 5' 측부 영역 및 하나 이상의 루프 모티프 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 5' 측부 영역 및 루프 모티프 영역은 5F1 및 L1, 5F1 및 L2, 5F1 및 L3, 5F1 및 L4, 5F1 및 L5, 5F1 및 L6, 5F1 및 L7, 5F1 및 L8, 5F1 및 L9, 5F1 및 L10, 5F1 및 L11, 5F2 및 L1, 5F2 및 L2, 5F2 및 L3, 5F2 및 L4, 5F2 및 L5, 5F2 및 L6, 5F2 및 L7, 5F2 및 L8, 5F2 및 L9, 5F2 및 L10, 5F2 및 L11, 5F3 및 L1, 5F3 및 L2, 5F3 및 L3, 5F3 및 L4, 5F3 및 L5, 5F3 및 L6, 5F3 및 L7, 5F3 및 L8, 5F3 및 L9, 5F3 및 L10, 5F3 및 L11, 5F4 및 L1, 5F4 및 L2, 5F4 및 L3, 5F4 및 L4, 5F4 및 L5, 5F4 및 L6, 5F4 및 L7, 5F4 및 L8, 5F4 및 L9, 5F4 및 L10, 5F4 및 L11, 5F5 및 L1, 5F5 및 L2, 5F5 및 L3, 5F5 및 L4, 5F5 및 L5, 5F5 및 L6, 5F5 및 L7, 5F5 및 L8, 5F5 및 L9, 5F5 및 L10, 5F5 및 L11, 5F6 및 L1, 5F6 및 L2, 5F6 및 L3, 5F6 및 L4, 5F6 및 L5, 5F6 및 L6, 5F6 및 L7, 5F6 및 L8, 5F6 및 L9, 5F6 및 L10, 5F6 및 L11, 5F7 및 L1, 5F7 및 L2, 5F7 및 L3, 5F7 및 L4, 5F7 및 L5, 5F7 및 L6, 5F7 및 L7, 5F7 및 L8, 5F7 및 L9, 5F7 및 L10, 5F7 및 L11, 5F8 및 L1, 5F8 및 L2, 5F8 및 L3, 5F8 및 L4, 5F8 및 L5, 5F8 및 L6, 5F8 및 L7, 5F8 및 L8, 5F8 및 L9, 5F8 및 L10, 5F8 및 L11, 5F9 및 L1, 5F9 및 L2, 5F9 및 L3, 5F9 및 L4, 5F9 및 L5, 5F9 및 L6, 5F9 및 L7, 5F9 및 L8, 5F9 및 L9, 5F9 및 L10, 또는 5F9 및 L11일 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 표 2 및 표 3에 기술된 하나 이상의 3' 측부 영역 및 하나 이상의 루프 모티프 영역을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 3F1 및 L1, 3F1 및 L2, 3F1 및 L3, 3F1 및 L4, 3F1 및 L5, 3F1 및 L6, 3F1 및 L7, 3F1 및 L8, 3F1 및 L9, 3F1 및 L10, 3F1 및 L11, 3F2 및 L1, 3F2 및 L2, 3F2 및 L3, 3F2 및 L4, 3F2 및 L5, 3F2 및 L6, 3F2 및 L7, 3F2 및 L8, 3F2 및 L9, 3F2 및 L10, 3F2 및 L11, 3F3 및 L1, 3F3 및 L2, 3F3 및 L3, 3F3 및 L4, 3F3 및 L5, 3F3 및 L6, 3F3 및 L7, 3F3 및 L8, 3F3 및 L9, 3F3 및 L10, 3F3 및 L11, 3F4 및 L1, 3F4 및 L2, 3F4 및 L3, 3F4 및 L4, 3F4 및 L5, 3F4 및 L6, 3F4 및 L7, 3F4 및 L8, 3F4 및 L9, 3F4 및 L10, 3F4 및 L11, 3F5 및 L1, 3F5 및 L2, 3F5 및 L3, 3F5 및 L4, 3F5 및 L5, 3F5 및 L6, 3F5 및 L7, 3F5 및 L8, 3F5 및 L9, 3F5 및 L10, 3F5 및 L11, 3F6 및 L1, 3F6 및 L2, 3F6 및 L3, 3F6 및 L4, 3F6 및 L5, 3F6 및 L6, 3F6 및 L7, 3F6 및 L8, 3F6 및 L9, 3F6 및 L10, 3F6 및 L11, 3F7 및 L1, 3F7 및 L2, 3F7 및 L3, 3F7 및 L4, 3F7 및 L5, 3F7 및 L6, 3F7 및 L7, 3F7 및 L8, 3F7 및 L9, 3F7 및 L10, 3F7 및 L11, 3F8 및 L1, 3F8 및 L2, 3F8 및 L3, 3F8 및 L4, 3F8 및 L5, 3F8 및 L6, 3F8 및 L7, 3F8 및 L8, 3F8 및 L9, 3F8 및 L10, 또는 3F8 및 L11를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L6 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L7 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L8 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L9 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L10 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 L11 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 표 1 및 표 3에 기술된 하나 이상의 5' 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열 및 하나 이상의 3' 측부 영역을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 5F1 및 3F1, 5F1 및 3F2, 5F1 및 3F3, 5F1 및 3F4, 5F1 및 3F5, 5F1 및 3F6, 5F1 및 3F7, 5F1 및 3F8, 5F2 및 3F1, 5F2 및 3F2, 5F2 및 3F3, 5F2 및 3F4, 5F2 및 3F5, 5F2 및 3F6, 5F2 및 3F7, 5F2 및 3F8, 5F3 및 3F1, 5F3 및 3F2, 5F3 및 3F3, 5F3 및 3F4, 5F3 및 3F5, 5F3 및 3F6, 5F3 및 3F7, 5F3 및 3F8, 5F4 및 3F1, 5F4 및 3F2, 5F4 및 3F3, 5F4 및 3F4, 5F4 및 3F5, 5F4 및 3F6, 5F4 및 3F7, 5F4 및 3F8, 5F5 및 3F1, 5F5 및 3F2, 5F5 및 3F3, 5F5 및 3F4, 5F5 및 3F5, 5F5 및 3F6, 5F5 및 3F7, 5F5 및 3F8, 5F6 및 3F1, 5F6 및 3F2, 5F6 및 3F3, 5F6 및 3F4, 5F6 및 3F5, 5F6 및 3F6, 5F6 및 3F7, 5F6 및 3F8, 5F7 및 3F1, 5F7 및 3F2, 5F7 및 3F3, 5F7 및 3F4, 5F7 및 3F5, 5F7 및 3F6, 5F7 및 3F7, 5F7 및 3F8, 5F8 및 3F1, 5F8 및 3F2, 5F8 및 3F3, 5F8 및 3F4, 5F8 및 3F5, 5F8 및 3F6, 5F8 및 3F7, 5F8 및 3F8, 5F9 및 3F1, 5F9 및 3F2, 5F9 및 3F3, 5F9 및 3F4, 5F9 및 3F5, 5F9 및 3F6, 5F9 및 3F7, 또는 5F9 및 3F8을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5' 측부 영역, 적어도 하나의 루프 모티프 영역 및 적어도 하나의 3' 측부 영역을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 5F1, L1 및 3F1; 5F1, L1 및 3F2; 5F1, L1 및 3F3; 5F1, L1 및 3F4; 5F1, L1 및 3F5; 5F1, L1 및 3F6; 5F1, L1 및 3F7; 5F1, L1 및 3F8; 5F2, L1 및 3F1; 5F2, L1 및 3F2; 5F2, L1 및 3F3; 5F2, L1 및 3F4; 5F2, L1 및 3F5; 5F2, L1 및 3F6; 5F2, L1 및 3F7; 5F2, L1 및 3F8; 5F3, L1 및 3F1; 5F3, L1 및 3F2; 5F3, L1 및 3F3; 5F3, L1 및 3F4; 5F3, L1 및 3F5; 5F3, L1 및 3F6; 5F3, L1 및 3F7; 5F3, L1 및 3F8; 5F4, L1 및 3F1; 5F4, L1 및 3F2; 5F4, L1 및 3F3; 5F4, L1 및 3F4; 5F4, L1 및 3F5; 5F4, L1 및 3F6; 5F4, L1 및 3F7; 5F4, L1 및 3F8; 5F5, L1 및 3F1; 5F5, L1 및 3F2; 5F5, L1 및 3F3; 5F5, L1 및 3F4; 5F5, L1 및 3F5; 5F5, L1 및 3F6; 5F5, L1 및 3F7; 5F5, L1 및 3F8; 5F6, L1 및 3F1; 5F6, L1 및 3F2; 5F6, L1 및 3F3; 5F6, L1 및 3F4; 5F6, L1 및 3F5; 5F6, L1 및 3F6; 5F6, L1 및 3F7; 5F6, L1 및 3F8; 5F7, L1 및 3F1; 5F7, L1 및 3F2; 5F7, L1 및 3F3; 5F7, L1 및 3F4; 5F7, L1 및 3F5; 5F7, L1 및 3F6; 5F7, L1 및 3F7; 5F7, L1 및 3F8; 5F8, L1 및 3F1; 5F8, L1 및 3F2; 5F8, L1 및 3F3; 5F8, L1 및 3F4; 5F8, L1 및 3F5; 5F8, L1 및 3F6; 5F8, L1 및 3F7; 5F8, L1 및 3F8; 5F9, L1 및 3F1; 5F9, L1 및 3F2; 5F9, L1 및 3F3; 5F9, L1 및 3F4; 5F9, L1 및 3F5; 5F9, L1 및 3F6; 5F9, L1 및 3F7; 5F9, L1 및 3F8; 5F1, L2 및 3F1; 5F1, L2 및 3F2; 5F1, L2 및 3F3; 5F1, L2 및 3F4; 5F1, L2 및 3F5; 5F1, L2 및 3F6; 5F1, L2 및 3F7; 5F1, L2 및 3F8; 5F2, L2 및 3F1; 5F2, L2 및 3F2; 5F2, L2 및 3F3; 5F2, L2 및 3F4; 5F2, L2 및 3F5; 5F2, L2 및 3F6; 5F2, L2 및 3F7; 5F2, L2 및 3F8; 5F3, L2 및 3F1; 5F3, L2 및 3F2; 5F3, L2 및 3F3; 5F3, L2 및 3F4; 5F3, L2 및 3F5; 5F3, L2 및 3F6; 5F3, L2 및 3F7; 5F3, L2 및 3F8; 5F4, L2 및 3F1; 5F4, L2 및 3F2; 5F4, L2 및 3F3; 5F4, L2 및 3F4; 5F4, L2 및 3F5; 5F4, L2 및 3F6; 5F4, L2 및 3F7; 5F4, L2 및 3F8; 5F5, L2 및 3F1; 5F5, L2 및 3F2; 5F5, L2 및 3F3; 5F5, L2 및 3F4; 5F5, L2 및 3F5; 5F5, L2 및 3F6; 5F5, L2 및 3F7; 5F5, L2 및 3F8; 5F6, L2 및 3F1; 5F6, L2 및 3F2; 5F6, L2 및 3F3; 5F6, L2 및 3F4; 5F6, L2 및 3F5; 5F6, L2 및 3F6; 5F6, L2 및 3F7; 5F6, L2 및 3F8; 5F7, L2 및 3F1; 5F7, L2 및 3F2; 5F7, L2 및 3F3; 5F7, L2 및 3F4; 5F7, L2 및 3F5; 5F7, L2 및 3F6; 5F7, L2 및 3F7; 5F7, L2 및 3F8; 5F8, L2 및 3F1; 5F8, L2 및 3F2; 5F8, L2 및 3F3; 5F8, L2 및 3F4; 5F8, L2 및 3F5; 5F8, L2 및 3F6; 5F8, L2 및 3F7; 5F8, L2 및 3F8; 5F9, L2 및 3F1; 5F9, L2 및 3F2; 5F9, L2 및 3F3; 5F9, L2 및 3F4; 5F9, L2 및 3F5; 5F9, L2 및 3F6; 5F9, L2 및 3F7; 5F9, L2 및 3F8; 5F1, L3 및 3F1; 5F1, L3 및 3F2; 5F1, L3 및 3F3; 5F1, L3 및 3F4; 5F1, L3 및 3F5; 5F1, L3 및 3F6; 5F1, L3 및 3F7; 5F1, L3 및 3F8; 5F2, L3 및 3F1; 5F2, L3 및 3F2; 5F2, L3 및 3F3; 5F2, L3 및 3F4; 5F2, L3 및 3F5; 5F2, L3 및 3F6; 5F2, L3 및 3F7; 5F2, L3 및 3F8; 5F3, L3 및 3F1; 5F3, L3 및 3F2; 5F3, L3 및 3F3; 5F3, L3 및 3F4; 5F3, L3 및 3F5; 5F3, L3 및 3F6; 5F3, L3 및 3F7; 5F3, L3 및 3F8; 5F4, L3 및 3F1; 5F4, L3 및 3F2; 5F4, L3 및 3F3; 5F4, L3 및 3F4; 5F4, L3 및 3F5; 5F4, L3 및 3F6; 5F4, L3 및 3F7; 5F4, L3 및 3F8; 5F5, L3 및 3F1; 5F5, L3 및 3F2; 5F5, L3 및 3F3; 5F5, L3 및 3F4; 5F5, L3 및 3F5; 5F5, L3 및 3F6; 5F5, L3 및 3F7; 5F5, L3 및 3F8; 5F6, L3 및 3F1; 5F6, L3 및 3F2; 5F6, L3 및 3F3; 5F6, L3 및 3F4; 5F6, L3 및 3F5; 5F6, L3 및 3F6; 5F6, L3 및 3F7; 5F6, L3 및 3F8; 5F7, L3 및 3F1; 5F7, L3 및 3F2; 5F7, L3 및 3F3; 5F7, L3 및 3F4; 5F7, L3 및 3F5; 5F7, L3 및 3F6; 5F7, L3 및 3F7; 5F7, L3 및 3F8; 5F8, L3 및 3F1; 5F8, L3 및 3F2; 5F8, L3 및 3F3; 5F8, L3 및 3F4; 5F8, L3 및 3F5; 5F8, L3 및 3F6; 5F8, L3 및 3F7; 5F8, L3 및 3F8; 5F9, L3 및 3F1; 5F9, L3 및 3F2; 5F9, L3 및 3F3; 5F9, L3 및 3F4; 5F9, L3 및 3F5; 5F9, L3 및 3F6; 5F9, L3 및 3F7; 5F9, L3 및 3F8; 5F1, L4 및 3F1; 5F1, L4 및 3F2; 5F1, L4 및 3F3; 5F1, L4 및 3F4; 5F1, L4 및 3F5; 5F1, L4 및 3F6; 5F1, L4 및 3F7; 5F1, L4 및 3F8; 5F2, L4 및 3F1; 5F2, L4 및 3F2; 5F2, L4 및 3F3; 5F2, L4 및 3F4; 5F2, L4 및 3F5; 5F2, L4 및 3F6; 5F2, L4 및 3F7; 5F2, L4 및 3F8; 5F3, L4 및 3F1; 5F3, L4 및 3F2; 5F3, L4 및 3F3; 5F3, L4 및 3F4; 5F3, L4 및 3F5; 5F3, L4 및 3F6; 5F3, L4 및 3F7; 5F3, L4 및 3F8; 5F4, L4 및 3F1; 5F4, L4 및 3F2; 5F4, L4 및 3F3; 5F4, L4 및 3F4; 5F4, L4 및 3F5; 5F4, L4 및 3F6; 5F4, L4 및 3F7; 5F4, L4 및 3F8; 5F5, L4 및 3F1; 5F5, L4 및 3F2; 5F5, L4 및 3F3; 5F5, L4 및 3F4; 5F5, L4 및 3F5; 5F5, L4 및 3F6; 5F5, L4 및 3F7; 5F5, L4 및 3F8; 5F6, L4 및 3F1; 5F6, L4 및 3F2; 5F6, L4 및 3F3; 5F6, L4 및 3F4; 5F6, L4 및 3F5; 5F6, L4 및 3F6; 5F6, L4 및 3F7; 5F6, L4 및 3F8; 5F7, L4 및 3F1; 5F7, L4 및 3F2; 5F7, L4 및 3F3; 5F7, L4 및 3F4; 5F7, L4 및 3F5; 5F7, L4 및 3F6; 5F7, L4 및 3F7; 5F7, L4 및 3F8; 5F8, L4 및 3F1; 5F8, L4 및 3F2; 5F8, L4 및 3F3; 5F8, L4 및 3F4; 5F8, L4 및 3F5; 5F8, L4 및 3F6; 5F8, L4 및 3F7; 5F8, L4 및 3F8; 5F9, L4 및 3F1; 5F9, L4 및 3F2; 5F9, L4 및 3F3; 5F9, L4 및 3F4; 5F9, L4 및 3F5; 5F9, L4 및 3F6; 5F9, L4 및 3F7; 5F9, L4 및 3F8; 5F1, L5 및 3F1; 5F1, L5 및 3F2; 5F1, L5 및 3F3; 5F1, L5 및 3F4; 5F1, L5 및 3F5; 5F1, L5 및 3F6; 5F1, L5 및 3F7; 5F1, L5 및 3F8; 5F2, L5 및 3F1; 5F2, L5 및 3F2; 5F2, L5 및 3F3; 5F2, L5 및 3F4; 5F2, L5 및 3F5; 5F2, L5 및 3F6; 5F2, L5 및 3F7; 5F2, L5 및 3F8; 5F3, L5 및 3F1; 5F3, L5 및 3F2; 5F3, L5 및 3F3; 5F3, L5 및 3F4; 5F3, L5 및 3F5; 5F3, L5 및 3F6; 5F3, L5 및 3F7; 5F3, L5 및 3F8; 5F4, L5 및 3F1; 5F4, L5 및 3F2; 5F4, L5 및 3F3; 5F4, L5 및 3F4; 5F4, L5 및 3F5; 5F4, L5 및 3F6; 5F4, L5 및 3F7; 5F4, L5 및 3F8; 5F5, L5 및 3F1; 5F5, L5 및 3F2; 5F5, L5 및 3F3; 5F5, L5 및 3F4; 5F5, L5 및 3F5; 5F5, L5 및 3F6; 5F5, L5 및 3F7; 5F5, L5 및 3F8; 5F6, L5 및 3F1; 5F6, L5 및 3F2; 5F6, L5 및 3F3; 5F6, L5 및 3F4; 5F6, L5 및 3F5; 5F6, L5 및 3F6; 5F6, L5 및 3F7; 5F6, L5 및 3F8; 5F7, L5 및 3F1; 5F7, L5 및 3F2; 5F7, L5 및 3F3; 5F7, L5 및 3F4; 5F7, L5 및 3F5; 5F7, L5 및 3F6; 5F7, L5 및 3F7; 5F7, L5 및 3F8; 5F8, L5 및 3F1; 5F8, L5 및 3F2; 5F8, L5 및 3F3; 5F8, L5 및 3F4; 5F8, L5 및 3F5; 5F8, L5 및 3F6; 5F8, L5 및 3F7; 5F8, L5 및 3F8; 5F9, L5 및 3F1; 5F9, L5 및 3F2; 5F9, L5 및 3F3; 5F9, L5 및 3F4; 5F9, L5 및 3F5; 5F9, L5 및 3F6; 5F9, L5 및 3F7; 또는 5F9, L5 및 3F8을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L1 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L2 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L3 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L4 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F1 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F2 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F3 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F4 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F5 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F6 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F7 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F8 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F1 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F2 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F3 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F4 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F5 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F6 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F7 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 적어도 하나의 5F9 5' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 적어도 하나의 L5 루프 모티프 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 적어도 하나의 3F8 3' 측부 영역을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 당업계에 공지된 하나 이상의 연결제(linker)를 포함할 수 있다. 연결제는 영역 또는 하나 이상의 분자 지지체를 서로 분리시킬 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 폴리시스트론성일 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 다음의 특성을 사용하여 설계된다: 루프 변이체, 씨드 미스매치/벌지/워블 변이체, 줄기 미스매치, 루프 변이체 및 종속(vassal) 줄기 미스매치 변이체, 씨드 미스매치 및 기저 줄기 미스매치 변이체, 줄기 미스매치 및 기저 줄기 미스매치 변이체, 씨드 워블 및 기저 줄기 워블 변이체 또는 줄기 서열 변이체.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 발현 벡터의 2개의 ITR 사이에 위치할 수 있다. 비-제한적예로서, 분자 지지체는 도 2에 나타내어지는 6개의 상이한 위치들 중 하나 이상에서 발현 벡터에 삽입될 수 있다. 도 2에서, "ITR"은 역위 말단 반복(inverted terminal repeat)이고, "I"는 인트론을 나타내고, "P"는 폴리A이고 "MP"는 조절성 폴리뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 프로모터, 예컨대 비제한적으로 CMV, U6, H1, CBA 또는 SV40 또는 인간 베타글로빈 인트론을 가진 CBA 프로모터의 하류에 위치할 수 있다. 추가로, 분자 지지체는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 뉴클레오티드의 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 또는 20 내지 25%의 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 추가로, 분자 지지체는 프로모터, 예컨대 비제한적으로 CMV, U6, H1, CBA 또는 SV40 또는 사람 베타글로빈 인트론을 가진 CBA 프로모터의 하류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 프로모터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 뉴클레오티드의 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 또는 20 내지 25%의 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 scAAV에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 ssAAV에 위치할 수 있다.
하나의 구현예에서, 분자 지지체는 플립 ITR의 5' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 분자 지지체는 플립 ITR의 3' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 분자 지지체는 플랍 ITR의 5' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 분자 지지체는 플랍 ITR의 3' 말단 근처에 위치할 수 있다. 하나의 구현예에서, 분자 지지체는 플립 ITR의 5' 말단과 플랍 ITR의 3' 말단 사이에 위치할 수 있다. 하나의 구현예에서, 분자 지지체는 플립 ITR의 3' 말단과 플립 ITR의 5' 말단 사이(예컨대, 플립 ITR의 5' 말단과 플랍 ITR의 3' 말단 사이 또는 플랍 ITR의 3' 말단과 플립 ITR의 5' 말단 사이의 중간 지점)에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 하류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 하류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 이내의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 뉴클레오티드 이내의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 분자 지지체는 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25% 또는 20 내지 25% 하류에 위치할 수 있다.
벡터
일부 구현예에서, 본원에 기술된 siRNA 분자는 플라스미드 또는 바이러스 벡터와 같은 벡터에 의해 암호화될 수 있다. 하나의 구현예에서, siRNA 분자는 바이러스 벡터에 의해 암호화된다. 바이러스 벡터는, 비제한적으로, 헤르페스바이러스(HSV) 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 등일 수 있다. 일부 구체적 구현예에서, 바이러스 벡터는 AAV 벡터이다.
레트로바이러스 벡터
일부 구현예에서, SOD1 또는 HTT를 표적화하는 siRNA 이중가닥은 레트로바이러스 벡터에 의해 암호화될 수 있다(예컨대, 미국특허 제5,399,346호; 제5,124,263호; 제4,650,764호 및 제4,980,289호 참조; 이의 각 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨).
아데노바이러스 벡터
아데노바이러스는, 생체내에서 핵산을 다양한 세포 유형으로 효율적으로 전달하도록 변형될 수 있는 진핵세포 DNA 바이러스이며, 유전자를 신경 세포에 표적화하는 것을 포함하여, 유전자 치료 프로토콜에서 광범위하게 사용되고 있다. 다양한 복제 결함 아데노바이러스 및 최소 아데노바이러스 벡터가 핵산 치료제로 기술되어 왔다(예컨대, PCT 공개특허 제WO199426914호, 제WO 199502697호, 제WO199428152호, 제WO199412649호, 제WO199502697호 및 제WO199622378호 참조; 이의 각 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨). 이러한 아데노바이러스 벡터는 또한 본 발명의 siRNA 분자를 세포로 전달하는데에 사용될 수 있다.
아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터
아데노-관련 바이러스(AAV)는 (다른 파보바이러스와 마찬가지로) 의존성 파보바이러스이고, 약 5000개 길이의 뉴클레오티드인 게놈을 갖는 단일 가닥의 비-외피 DNA 바이러스이고, 복제(Rep) 담당 단백질 및 캡시드(Cap)의 구조적 단백질을 암호화하는 2개의 개방형 해독 틀을 함유한다. 개방형 해독 틀은 바이러스 게놈의 복제 기점으로 작용하는 2개의 역위 말단 반복(ITR) 서열의 측부에 위치한다(flanked). 추가로, AAV 게놈은 포장(packaging) 서열을 함유하여 바이러스 게놈을 AAV 캡시드 내로 포장할 수 있다. AAV 벡터는 감염된 세포에서 생산적인 감염을 겪기 위해 보조-헬퍼(co-helper)(예컨대, 아데노바이러스)를 필요로 한다. 이와 같은 헬퍼 기능의 부재시, AAV 비리온은 본질적으로 숙주 세포에 들어가지만 세포의 게놈에 통합되지 않는다.
AAV 벡터는 일부 독특한 특징에 기인하여 siRNA 전달에 대해 조사되어 왔다. 비제한적인 특징의 예는, (i) 분열 및 비-분열 세포 둘 다를 감염시키는 능력; (ii) 인간 세포를 비롯하여 감염성에 대한 광범위한 숙주 범위; (iii) 야생형 AAV는 임의의 질환과 관련되어 있지 않고, 감염된 세포에서 복제되지 않는 것으로 나타남; (iv) 벡터에 대한 세포-매개된 면역 반응 결여; 및 (v) 숙주 염색체에서의 비-통합적인 성질로 인해 장기적인 유전적 변경의 가능성 감소를 포함한다. 또한, AAV 벡터에 의한 감염은 세포 유전자 발현의 패턴 변화에 최소한의 영향을 미친다 (Stilwell and Samulski et al., Biotechniques, 2003, 34, 148).
전형적으로, siRNA 전달을 위한 AAV 벡터는 바이러스 게놈내에서 기능적인 Rep 및 Cap 단백질을 암호화하는 서열이 결여된 복제 결함인 재조합 바이러스 벡터일 수 있다. 일부 경우에서, 결함있는 AAV 벡터는 대부분 또는 모든 암호화 서열이 결여되어 있을 수 있으며, 본질적으로 단지 하나 또는 2개의 AAV ITR 서열 및 포장 서열만을 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 siRNA 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 AAV 벡터는 포유류 세포 내로 도입될 수 있다.
AAV 벡터는 전달 효율을 향상시키기 위해 변형될 수 있다. 본 발명의 siRNA 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는, 이와 같이 변형된 AAV 벡터는 효율적으로 포장될 수 있고, 고주파에서 최소의 독성으로 표적 세포를 성공적으로 감염시키는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 siRNA 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 AAV 벡터는 인간 혈청형 AAV 벡터일 수 있다. 이러한 인간 AAV 벡터는 임의의 공지된 혈청형으로부터, 예컨대 AAV1 내지 AAV11 중 임의의 하나의 혈청형으로부터 유도될 수 있다. 비제한적인 예로서, AAV 벡터는 AAV1-유도된 캡시드에 AAV1-유도된 게놈을 포함하는 벡터; AAV2-유도된 캡시드에 AAV2-유도된 게놈을 포함하는 벡터; AAV4 유도된 캡시드에 AAV4-유도된 게놈을 포함하는 벡터; AAV6 유도된 캡시드에 AAV6-유도된 게놈을 포함하는 벡터 또는 AAV9 유도된 캡시드에 AAV9-유도된 게놈을 포함하는 벡터일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 siRNA 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 AAV 벡터는, 2종 이상의 상이한 AAV 혈청형으로부터 유래한 서열 및/또는 구성요소를 함유하는 위형 혼성 또는 키메라 AAV 벡터일 수 있다. 위형 AAV 벡터는 하나의 AAV 혈청형으로부터 유도된 AAV 게놈 및 적어도 부분적으로 상이한 AAV 혈청형으로부터 유도된 캡시드 단백질을 포함하는 벡터일 수 있다. 비제한적인 예로서, 이러한 위형 AAV 벡터는, AAV1-유도된 캡시드에 AAV2-유도된 게놈을 포함하는 벡터; 또는 AAV6-유도된 캡시드에 AAV2-유도된 게놈을 포함하는 벡터; 또는 AAV4-유도된 캡시드에 AAV2-유도된 게놈을 포함하는 벡터; 또는 AAV9-유도된 캡시드에 AAV2-유도된 게놈을 포함하는 벡터일 수 있다. 이와 같은 방식으로, 본 발명은 임의의 혼성형 또는 키메라 AAV 벡터를 고려한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 siRNA 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 AAV 벡터는 siRNA 분자를 중추신경계에 전달하기 위해 사용될 수 있다(예컨대, 미국특허 제6,180,613호; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨).
일부 양태에서, 본 발명의 siRNA 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 AAV 벡터는 비-바이러스 기원의 펩티드를 포함하여 변형된 캡시드를 추가로 포함할 수 있다. 다른 양태에서, AAV 벡터는 CNS 특이적인 키메라 캡시드를 함유하여 암호화된 siRNA 이중가닥의 뇌 및 척수로의 전달을 용이하게 할 수 있다. 예컨대, 가변 영역(VR) 서열 및 구조를 확인하기 위해, CNS 향성(tropism)을 나타내는 AAV 변이체로부터 캡 뉴클레오티드 서열의 정렬을 작제할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 siRNA 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 AAV 벡터는 다시스트론성(polycistronic) 분자인 siRNA 분자를 암호화할 수 있다. siRNA 분자는 siRNA 분자 영역 사이에 하나 이상의 링커(linker)를 추가로 포함할 수 있다.
자기-상보적(self-complementary) 및 단일 가닥 벡터
하나의 구현예에서, 본 발명에 사용되는 AAV 벡터는 단일 가닥 벡터(ssAAV)이다.
또 다른 구현예에서, AAV 벡터는 자기-상보적 AAV 벡터(scAAV)일 수 있다. scAAV 벡터는 함께 어닐링(anneal)되어 이중 가닥의 DNA를 형성하는 두 DNA 가닥을 함유한다. 제2 가닥 합성을 생략함으로써, scAAV는 세포에서 신속한 발현을 가능케 한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 사용되는 AAV 벡터는 scAAV이다.
AAV 벡터의 제조 및/또는 변형 방법은 위형 AAV 벡터와 같이 당업계에 공개되어 있다(국제특허공개 제WO200028004호; 제WO200123001호; 제WO2004112727호; 제WO 2005005610호 및 제WO 2005072364호; 이의 각 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨).
AAV 혈청형
본 발명의 AAV 입자는 임의의 자연적 또는 재조합 AAV 혈청형을 포함하거나 이로부터 유도될 수 있다. 본 발명에 따르면, AAV 입자는 다음의 AAV1, AAV2, AAV2G9, AAV3, AAV3a, AAV3b, AAV3-3, AAV4, AAV4-4, AAV5, AAV6, AAV6.1, AAV6.2, AAV6.1.2, AAV7, AAV7.2, AAV8, AAV9, AAV9.11, AAV9.13, AAV9.16, AAV9.24, AAV9.45, AAV9.47, AAV9.61, AAV9.68, AAV9.84, AAV9.9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV16.3, AAV24.1, AAV27.3, AAV42.12, AAV42-1b, AAV42-2, AAV42-3a, AAV42-3b, AAV42-4, AAV42-5a, AAV42-5b, AAV42-6b, AAV42-8, AAV42-10, AAV42-11, AAV42-12, AAV42-13, AAV42-15, AAV42-aa, AAV43-1, AAV43-12, AAV43-20, AAV43-21, AAV43-23, AAV43-25, AAV43-5, AAV44.1, AAV44.2, AAV44.5, AAV223.1, AAV223.2, AAV223.4, AAV223.5, AAV223.6, AAV223.7, AAV1-7/rh.48, AAV1-8/rh.49, AAV2-15/rh.62, AAV2-3/rh.61, AAV2-4/rh.50, AAV2-5/rh.51, AAV3.1/hu.6, AAV3.1/hu.9, AAV3-9/rh.52, AAV3-11/rh.53, AAV4-8/r11.64, AAV4-9/rh.54, AAV4-19/rh.55, AAV5-3/rh.57, AAV5-22/rh.58, AAV7.3/hu.7, AAV16.8/hu.10, AAV16.12/hu.11, AAV29.3/bb.1, AAV29.5/bb.2, AAV106.1/hu.37, AAV114.3/hu.40, AAV127.2/hu.41, AAV127.5/hu.42, AAV128.3/hu.44, AAV130.4/hu.48, AAV145.1/hu.53, AAV145.5/hu.54, AAV145.6/hu.55, AAV161.10/hu.60, AAV161.6/hu.61, AAV33.12/hu.17, AAV33.4/hu.15, AAV33.8/hu.16, AAV52/hu.19, AAV52.1/hu.20, AAV58.2/hu.25, AAVA3.3, AAVA3.4, AAVA3.5, AAVA3.7, AAVC1, AAVC2, AAVC5, AAV-DJ, AAV-DJ8, AAVF3, AAVF5, AAVH2, AAVrh.72, AAVhu.8, AAVrh.68, AAVrh.70, AAVpi.1, AAVpi.3, AAVpi.2, AAVrh.60, AAVrh.44, AAVrh.65, AAVrh.55, AAVrh.47, AAVrh.69, AAVrh.45, AAVrh.59, AAVhu.12, AAVH6, AAVLK03, AAVH-1/hu.1, AAVH-5/hu.3, AAVLG-10/rh.40, AAVLG-4/rh.38, AAVLG-9/hu.39, AAVN721-8/rh.43, AAVCh.5, AAVCh.5R1, AAVcy.2, AAVcy.3, AAVcy.4, AAVcy.5, AAVCy.5R1, AAVCy.5R2, AAVCy.5R3, AAVCy.5R4, AAVcy.6, AAVhu.1, AAVhu.2, AAVhu.3, AAVhu.4, AAVhu.5, AAVhu.6, AAVhu.7, AAVhu.9, AAVhu.10, AAVhu.11, AAVhu.13, AAVhu.15, AAVhu.16, AAVhu.17, AAVhu.18, AAVhu.20, AAVhu.21, AAVhu.22, AAVhu.23.2, AAVhu.24, AAVhu.25, AAVhu.27, AAVhu.28, AAVhu.29, AAVhu.29R, AAVhu.31, AAVhu.32, AAVhu.34, AAVhu.35, AAVhu.37, AAVhu.39, AAVhu.40, AAVhu.41, AAVhu.42, AAVhu.43, AAVhu.44, AAVhu.44R1, AAVhu.44R2, AAVhu.44R3, AAVhu.45, AAVhu.46, AAVhu.47, AAVhu.48, AAVhu.48R1, AAVhu.48R2, AAVhu.48R3, AAVhu.49, AAVhu.51, AAVhu.52, AAVhu.54, AAVhu.55, AAVhu.56, AAVhu.57, AAVhu.58, AAVhu.60, AAVhu.61, AAVhu.63, AAVhu.64, AAVhu.66, AAVhu.67, AAVhu.14/9, AAVhu.t 19, AAVrh.2, AAVrh.2R, AAVrh.8, AAVrh.8R, AAVrh.10, AAVrh.12, AAVrh.13, AAVrh.13R, AAVrh.14, AAVrh.17, AAVrh.18, AAVrh.19, AAVrh.20, AAVrh.21, AAVrh.22, AAVrh.23, AAVrh.24, AAVrh.25, AAVrh.31, AAVrh.32, AAVrh.33, AAVrh.34, AAVrh.35, AAVrh.36, AAVrh.37, AAVrh.37R2, AAVrh.38, AAVrh.39, AAVrh.40, AAVrh.46, AAVrh.48, AAVrh.48.1, AAVrh.48.1.2, AAVrh.48.2, AAVrh.49, AAVrh.51, AAVrh.52, AAVrh.53, AAVrh.54, AAVrh.56, AAVrh.57, AAVrh.58, AAVrh.61, AAVrh.64, AAVrh.64R1, AAVrh.64R2, AAVrh.67, AAVrh.73, AAVrh.74, AAVrh8R, AAVrh8R A586R 돌연변이, AAVrh8R R533A 돌연변이, AAAV, BAAV, 염소(caprine) AAV, 소(bovine) AAV, AAVhE1.1, AAVhEr1.5, AAVhER1.14, AAVhEr1.8, AAVhEr1.16, AAVhEr1.18, AAVhEr1.35, AAVhEr1.7, AAVhEr1.36, AAVhEr2.29, AAVhEr2.4, AAVhEr2.16, AAVhEr2.30, AAVhEr2.31, AAVhEr2.36, AAVhER1.23, AAVhEr3.1, AAV2.5T, AAV-PAEC, AAV-LK01, AAV-LK02, AAV-LK03, AAV-LK04, AAV-LK05, AAV-LK06, AAV-LK07, AAV-LK08, AAV-LK09, AAV-LK10, AAV-LK11, AAV-LK12, AAV-LK13, AAV-LK14, AAV-LK15, AAV-LK16, AAV-LK17, AAV-LK18, AAV-LK19, AAV-PAEC2, AAV-PAEC4, AAV-PAEC6, AAV-PAEC7, AAV-PAEC8, AAV-PAEC11, AAV-PAEC12, AAV-2-pre-miRNA-101　, AAV-8h, AAV-8b, AAV-h, AAV-b, AAV SM 10-2　, AAV 셔플(Shuffle) 100-1　, AAV 셔플 100-3, AAV 셔플 100-7, AAV 셔플 10-2, AAV 셔플 10-6, AAV 셔플 10-8, AAV 셔플 100-2, AAV SM 10-1, AAV SM 10-8　, AAV SM 100-3, AAV SM 100-10, BNP61 AAV, BNP62 AAV, BNP63 AAV, AAVrh.50, AAVrh.43, AAVrh.62, AAVrh.48, AAVhu.19, AAVhu.11, AAVhu.53, AAV4-8/rh.64, AAVLG-9/hu.39, AAV54.5/hu.23, AAV54.2/hu.22, AAV54.7/hu.24, AAV54.1/hu.21, AAV54.4R/hu.27, AAV46.2/hu.28, AAV46.6/hu.29, AAV128.1/hu.43, 트루 타입 AAV(ttAAV), UPENN AAV 10, 재패니즈(Japanese) AAV 10 혈청형, AAV CBr-7.1, AAV CBr-7.10, AAV CBr-7.2, AAV CBr-7.3, AAV CBr-7.4, AAV CBr-7.5, AAV CBr-7.7, AAV CBr-7.8, AAV CBr-B7.3, AAV CBr-B7.4, AAV CBr-E1, AAV CBr-E2, AAV CBr-E3, AAV CBr-E4, AAV CBr-E5, AAV CBr-e5, AAV CBr-E6, AAV CBr-E7, AAV CBr-E8, AAV CHt-1, AAV CHt-2, AAV CHt-3, AAV CHt-6.1, AAV CHt-6.10, AAV CHt-6.5, AAV CHt-6.6, AAV CHt-6.7, AAV CHt-6.8, AAV CHt-P1, AAV CHt-P2, AAV CHt-P5, AAV CHt-P6, AAV CHt-P8, AAV CHt-P9, AAV CKd-1, AAV CKd-10, AAV CKd-2, AAV CKd-3, AAV CKd-4, AAV CKd-6, AAV CKd-7, AAV CKd-8, AAV CKd-B1, AAV CKd-B2, AAV CKd-B3, AAV CKd-B4, AAV CKd-B5, AAV CKd-B6, AAV CKd-B7, AAV CKd-B8, AAV CKd-H1, AAV CKd-H2, AAV CKd-H3, AAV CKd-H4, AAV CKd-H5, AAV CKd-H6, AAV CKd-N3, AAV CKd-N4, AAV CKd-N9, AAV CLg-F1, AAV CLg-F2, AAV CLg-F3, AAV CLg-F4, AAV CLg-F5, AAV CLg-F6, AAV CLg-F7, AAV CLg-F8, AAV CLv-1, AAV CLv1-1, AAV Clv1-10, AAV CLv1-2, AAV CLv-12, AAV CLv1-3, AAV CLv-13, AAV CLv1-4, AAV Clv1-7, AAV Clv1-8, AAV Clv1-9, AAV CLv-2, AAV CLv-3, AAV CLv-4, AAV CLv-6, AAV CLv-8, AAV CLv-D1, AAV CLv-D2, AAV CLv-D3, AAV CLv-D4, AAV CLv-D5, AAV CLv-D6, AAV CLv-D7, AAV CLv-D8, AAV CLv-E1, AAV CLv-K1, AAV CLv-K3, AAV CLv-K6, AAV CLv-L4, AAV CLv-L5, AAV CLv-L6, AAV CLv-M1, AAV CLv-M11, AAV CLv-M2, AAV CLv-M5, AAV CLv-M6, AAV CLv-M7, AAV CLv-M8, AAV CLv-M9, AAV CLv-R1, AAV CLv-R2, AAV CLv-R3, AAV CLv-R4, AAV CLv-R5, AAV CLv-R6, AAV CLv-R7, AAV CLv-R8, AAV CLv-R9, AAV CSp-1, AAV CSp-10, AAV CSp-11, AAV CSp-2, AAV CSp-3, AAV CSp-4, AAV CSp-6, AAV CSp-7, AAV CSp-8, AAV CSp-8.10, AAV CSp-8.2, AAV CSp-8.4, AAV CSp-8.5, AAV CSp-8.6, AAV CSp-8.7, AAV CSp-8.8, AAV CSp-8.9, AAV CSp-9, AAV.hu.48R3, AAV.VR-355, AAV3B, AAV4, AAV5, AAVF1/HSC1, AAVF11/HSC11, AAVF12/HSC12, AAVF13/HSC13, AAVF14/HSC14, AAVF15/HSC15, AAVF16/HSC16, AAVF17/HSC17, AAVF2/HSC2, AAVF3/HSC3, AAVF4/HSC4, AAVF5/HSC5, AAVF6/HSC6, AAVF7/HSC7, AAVF8/HSC8, AAVF9/HSC9, AAV-PHP.B(PHP.B), AAV-PHP.A(PHP.A), G2B-26, G2B-13, TH1.1-32 및/또는 TH1.1-35, 및 이들의 변이체 중 임의의 것으로부터 선택되는 혈청형을 이용하거나 이에 기초할 수 있다. 비제한적인 예로서, 재조합 AAV 바이러스의 캡시드는 AAV2이다. 비제한적인 예로서, 재조합 AAV 바이러스의 캡시드는 AAVrh10이다. 비제한적인 예로서, 재조합 AAV 바이러스의 캡시드는 AAV9(hu14)이다. 비제한적인 예로서, 재조합 AAV 바이러스의 캡시드는 AAV-DJ이다. 비제한적인 예로서, 재조합 AAV 바이러스의 캡시드는 AAV9.47이다. 비제한적인 예로서, 재조합 AAV 바이러스의 캡시드는 AAV-DJ8이다. 비제한적인 예로서, 재조합 AAV 바이러스의 캡시드는 AAV-PHP.B이다. 비제한적인 예로서, 재조합 AAV 바이러스의 캡시드는 AAV-PHP.A이다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV1(US20030138772의 서열번호 6 및 64), AAV2(US20030138772의 서열번호 7 및 70), AAV3(US20030138772의 서열번호 8 및 71), AAV4(US20030138772의 서열번호 63), AAV5(US20030138772의 서열번호 114), AAV6(US20030138772의 서열번호 65), AAV7(US20030138772의 서열번호 1-3), AAV8(US20030138772의 서열번호 4 및 95), AAV9(US20030138772의 서열번호 5 및 100), AAV10(US20030138772의 서열번호 117), AAV11(US20030138772의 서열번호 118), AAV12(US20030138772의 서열번호 119), AAVrh10(US20030138772의 서열번호 81의 아미노산 1 내지 738), AAV16.3(US20030138772 서열번호 10), AAV29.3/bb.1(US20030138772 서열번호 11), AAV29.4(US20030138772 서열번호 12), AAV29.5/bb.2(US20030138772 서열번호 13), AAV1.3(US20030138772 서열번호 14), AAV13.3(US20030138772 서열번호 15), AAV24.1(US20030138772 서열번호 16), AAV27.3(US20030138772 서열번호 17), AAV7.2(US20030138772 서열번호 18), AAVC1(US20030138772 서열번호 19), AAVC3(US20030138772 서열번호 20), AAVC5(US20030138772 서열번호 21), AAVF1(US20030138772 서열번호 22), AAVF3(US20030138772 서열번호 23), AAVF5(US20030138772 서열번호 24), AAVH6(US20030138772 서열번호 25), AAVH2(US20030138772 서열번호 26), AAV42-8(US20030138772 서열번호 27), AAV42-15(US20030138772 서열번호 28), AAV42-5b(US20030138772 서열번호 29), AAV42-1b(US20030138772 서열번호 30), AAV42-13(US20030138772 서열번호 31), AAV42-3a(US20030138772 서열번호 32), AAV42-4(US20030138772 서열번호 33), AAV42-5a(US20030138772 서열번호 34), AAV42-10(US20030138772 서열번호 35), AAV42-3b(US20030138772 서열번호 36), AAV42-11(US20030138772 서열번호 37), AAV42-6b(US20030138772 서열번호 38), AAV43-1(US20030138772 서열번호 39), AAV43-5(US20030138772 서열번호 40), AAV43-12(US20030138772 서열번호 41), AAV43-20(US20030138772 서열번호 42), AAV43-21(US20030138772 서열번호 43), AAV43-23(US20030138772 서열번호 44), AAV43-25(US20030138772 서열번호 45), AAV44.1(US20030138772 서열번호 46), AAV44.5(US20030138772 서열번호 47), AAV223.1(US20030138772 서열번호 48), AAV223.2(US20030138772 서열번호 49), AAV223.4(US20030138772 서열번호 50), AAV223.5(US20030138772 서열번호 51), AAV223.6(US20030138772 서열번호 52), AAV223.7(US20030138772 서열번호 53), AAVA3.4(US20030138772 서열번호 54), AAVA3.5(US20030138772 서열번호 55), AAVA3.7(US20030138772 서열번호 56), AAVA3.3(US20030138772 서열번호 57), AAV42.12(US20030138772 서열번호 58), AAV44.2(US20030138772 서열번호 59), AAV42-2(US20030138772 서열번호 9), 또는 이의 변이체와 같은, 미국공개특허 제US20030138772호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV2(US20150159173의 서열번호 7 및 23), rh20(US20150159173의 서열번호 1), rh32/33(US20150159173의 서열번호 2), rh39(US20150159173의 서열번호 3, 20 및 36), rh46(US20150159173의 서열번호 4 및 22), rh73(US20150159173의 서열번호 5), rh74(US20150159173의 서열번호 6), AAV6.1(US20150159173의 서열번호 29), rh.8(US20150159173의 서열번호 41), rh.48.1(US20150159173의 서열번호 44), hu.44(US20150159173의 서열번호 45), hu.29(US20150159173의 서열번호 42), hu.48(US20150159173의 서열번호 38), rh54(US20150159173의 서열번호 49), AAV2(US20150159173의 서열번호 7), cy.5(US20150159173의 서열번호 8 및 24), rh.10(US20150159173의 서열번호 9 및 25), rh.13(US20150159173의 서열번호 10 및 26), AAV1(US20150159173의 서열번호 11 및 27), AAV3(US20150159173의 서열번호 12 및 28), AAV6(US20150159173의 서열번호 13 및 29), AAV7(US20150159173의 서열번호 14 및 30), AAV8(US20150159173의 서열번호 15 및 31), hu.13(US20150159173의 서열번호 16 및 32), hu.26(US20150159173의 서열번호 17 및 33), hu.37(US20150159173의 서열번호 18 및 34), hu.53(US20150159173의 서열번호 19 및 35), rh.43(US20150159173의 서열번호 21 및 37), rh2(US20150159173의 서열번호 39), rh.37(US20150159173의 서열번호 40), rh.64(US20150159173의 서열번호 43), rh.48(US20150159173의 서열번호 44), ch.5(US20150159173의 서열번호 46), rh.67(US20150159173의 서열번호 47), rh.58(US20150159173의 서열번호 48), 또는 이의 변이체, 예컨대, 비제한적으로 Cy5R1, Cy5R2, Cy5R3, Cy5R4, rh.13R, rh.37R2, rh.2R, rh.8R, rh.48.1, rh.48.2, rh.48.1.2, hu.44R1, hu.44R2, hu.44R3, hu.29R, ch.5R1, rh64R1, rh64R2, AAV6.2, AAV6.1, AAV6.12, hu.48R1, hu.48R2, 및 hu.48R3와 같은, 미국공개특허 제US20150159173호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV9(US 7198951의 서열번호 1-3), AAV2(US 7198951의 서열번호 4), AAV1(US 7198951의 서열번호 5), AAV3(US 7198951의 서열번호 6), 및 AAV8(US 7198951의 서열번호 7)와 같은, 미국특허 제US 7198951호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV9.9, AAV9.11, AAV9.13, AAV9.16, AAV9.24, AAV9.45, AAV9.47, AAV9.61, AAV9.68, AAV9.84와 같은, N Pulicherla 등(Molecular Therapy 19(6):1070-1078 (2011), 이의 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 의해 기술된 AAV9 서열 중 돌연변이이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV3B(US 6156303의 서열번호 1 및 10), AAV6(US 6156303의 서열번호 2, 7 및 11), AAV2(US 6156303의 서열번호 3 및 8), AAV3A(US 6156303의 서열번호 4 및 9), 또는 이의 유도체와 같은, 미국특허 제US 6156303호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV8(US20140359799의 서열번호 1), AAVDJ(US20140359799의 서열번호 2 및 3), 또는 이의 변이체와 같은, 미국공개특허 제US20140359799호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 혈청형은, Grimm 등(Journal of Virology 82(12): 5887-5911 (2008), 이의 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 의해 기술된 AAVDJ8(또는 AAV-DJ8)와 같은, AAVDJ 또는 이의 변이체일 수 있다. AAVDJ8의 아미노산 서열은 헤파린 결합 도메인(HBD)을 제거하기 위해 2 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 미국특허 제7,588,772호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에서 서열번호 1으로 기술된 AAV-DJ 서열은, 두 돌연변이: (1) 아미노산 587에서 아르기닌(R; Arg)이 글루타민(Q; Gln)으로 변경된 R587Q 및 (2) 아미노산 590에서 아르기닌(R; Arg)이 트레오닌(T; Thr)으로 변경된 R590T를 포함할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 세 돌연변이: (1) 아미노산 406에서 리신(K; Lys)이 아르기닌(R; Arg)으로 변경된 K406R, (2) 아미노산 587에서 아르기닌(R; Arg)이 글루타민(Q; Gln)으로 변경된 R587Q 및 (3) 아미노산 590에서 아르기닌(R; Arg)이 트레오닌(T; Thr)으로 변경된 R590T를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV4(WO1998011244의 서열번호 1-20)와 같은, 국제특허공개 제WO1998011244호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 AAV4의 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 본원에 참조로써 전체가 포함된 국제특허공개 제WO2014144229호에 기술된 AAV2G9를 생성하는 AAV2 서열 중 돌연변이이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV3-3(WO2005033321의 서열번호 217), AAV1(WO2005033321의 서열번호 219 및 202), AAV106.1/hu.37(WO2005033321의 서열번호 10), AAV114.3/hu.40(WO2005033321의 서열번호 11), AAV127.2/hu.41(WO2005033321의 서열번호6 및 8), AAV128.3/hu.44(WO2005033321의 서열번호 81), AAV130.4/hu.48(WO2005033321의 서열번호 78), AAV145.1/hu.53(WO2005033321의 서열번호 176 및 177), AAV145.6/hu.56(WO2005033321의 서열번호 168 및 192), AAV16.12/hu.11(WO2005033321의 서열번호 153 및 57), AAV16.8/hu.10(WO2005033321의 서열번호 156 및 56), AAV161.10/hu.60(WO2005033321의 서열번호 170), AAV161.6/hu.61(WO2005033321의 서열번호 174), AAV1-7/rh.48(WO2005033321의 서열번호 32), AAV1-8/rh.49(WO2005033321의 서열번호 103 및 25), AAV2(WO2005033321의 서열번호 211 및 221), AAV2-15/rh.62(WO2005033321의 서열번호 33 및 114), AAV2-3/rh.61(WO2005033321의 서열번호 21), AAV2-4/rh.50(WO2005033321의 서열번호 23 및 108), AAV2-5/rh.51(WO2005033321의 서열번호 104 및 22), AAV3.1/hu.6(WO2005033321의 서열번호 5 및 84), AAV3.1/hu.9(WO2005033321의 서열번호 155 및 58), AAV3-11/rh.53(WO2005033321의 서열번호 186 및 176), AAV3-3(WO2005033321의 서열번호 200), AAV33.12/hu.17(WO2005033321의 서열번호4), AAV33.4/hu.15(WO2005033321의 서열번호 50), AAV33.8/hu.16(WO2005033321의 서열번호 51), AAV3-9/rh.52(WO2005033321의 서열번호 96 및 18), AAV4-19/rh.55(WO2005033321의 서열번호 117), AAV4-4(WO2005033321의 서열번호 201 및 218), AAV4-9/rh.54(WO2005033321의 서열번호 116), AAV5(WO2005033321의 서열번호 199 및 216), AAV52.1/hu.20(WO2005033321의 서열번호 63), AAV52/hu.19(WO2005033321의 서열번호 133), AAV5-22/rh.58(WO2005033321의 서열번호 27), AAV5-3/rh.57(WO2005033321의 서열번호 105), AAV5-3/rh.57(WO2005033321의 서열번호 26), AAV58.2/hu.25(WO2005033321의 서열번호 49), AAV6(WO2005033321의 서열번호 203 및 220), AAV7(WO2005033321의 서열번호 222 및 213), AAV7.3/hu.7(WO2005033321의 서열번호 55), AAV8(WO2005033321의 서열번호 223 및 214), AAVH-1/hu.1(WO2005033321의 서열번호 46), AAVH-5/hu.3(WO2005033321의 서열번호 44), AAVhu.1(WO2005033321의 서열번호 144), AAVhu.10(WO2005033321의 서열번호 156), AAVhu.11(WO2005033321의 서열번호 153), AAVhu.12(WO2005033321 서열번호 59), AAVhu.13(WO2005033321의 서열번호 129), AAVhu.14/AAV9(WO2005033321의 서열번호 123 및 3), AAVhu.15(WO2005033321의 서열번호 147), AAVhu.16(WO2005033321의 서열번호 148), AAVhu.17(WO2005033321의 서열번호 83), AAVhu.18(WO2005033321의 서열번호 149), AAVhu.19(WO2005033321의 서열번호 133), AAVhu.2(WO2005033321의 서열번호 143), AAVhu.20(WO2005033321의 서열번호 134), AAVhu.21(WO2005033321의 서열번호 135), AAVhu.22(WO2005033321의 서열번호 138), AAVhu.23.2(WO2005033321의 서열번호 137), AAVhu.24(WO2005033321의 서열번호 136), AAVhu.25(WO2005033321의 서열번호 146), AAVhu.27(WO2005033321의 서열번호 140), AAVhu.29(WO2005033321의 서열번호 132), AAVhu.3(WO2005033321의 서열번호 145), AAVhu.31(WO2005033321의 서열번호 121), AAVhu.32(WO2005033321의 서열번호 122), AAVhu.34(WO2005033321의 서열번호 125), AAVhu.35(WO2005033321의 서열번호 164), AAVhu.37(WO2005033321의 서열번호 88), AAVhu.39(WO2005033321의 서열번호 102), AAVhu.4(WO2005033321의 서열번호 141), AAVhu.40(WO2005033321의 서열번호 87), AAVhu.41(WO2005033321의 서열번호 91), AAVhu.42(WO2005033321의 서열번호 85), AAVhu.43(WO2005033321의 서열번호 160), AAVhu.44(WO2005033321의 서열번호 144), AAVhu.45(WO2005033321의 서열번호 127), AAVhu.46(WO2005033321의 서열번호 159), AAVhu.47(WO2005033321의 서열번호 128), AAVhu.48(WO2005033321의 서열번호 157), AAVhu.49(WO2005033321의 서열번호 189), AAVhu.51(WO2005033321의 서열번호 190), AAVhu.52(WO2005033321의 서열번호 191), AAVhu.53(WO2005033321의 서열번호 186), AAVhu.54(WO2005033321의 서열번호 188), AAVhu.55(WO2005033321의 서열번호 187), AAVhu.56(WO2005033321의 서열번호 192), AAVhu.57(WO2005033321의 서열번호 193), AAVhu.58(WO2005033321의 서열번호 194), AAVhu.6(WO2005033321의 서열번호 84), AAVhu.60(WO2005033321의 서열번호 184), AAVhu.61(WO2005033321의 서열번호 185), AAVhu.63(WO2005033321의 서열번호 195), AAVhu.64(WO2005033321의 서열번호 196), AAVhu.66(WO2005033321의 서열번호 197), AAVhu.67(WO2005033321의 서열번호 198), AAVhu.7(WO2005033321의 서열번호 150), AAVhu.8(WO2005033321 서열번호 12), AAVhu.9(WO2005033321의 서열번호 155), AAVLG-10/rh.40(WO2005033321의 서열번호 14), AAVLG-4/rh.38(WO2005033321의 서열번호 86), AAVLG-4/rh.38(WO2005033321의 서열번호 7), AAVN721-8/rh.43(WO2005033321의 서열번호 163), AAVN721-8/rh.43(WO2005033321의 서열번호 43), AAVpi.1(WO2005033321 서열번호 28), AAVpi.2(WO2005033321 서열번호 30), AAVpi.3(WO2005033321 서열번호 29), AAVrh.38(WO2005033321의 서열번호 86), AAVrh.40(WO2005033321의 서열번호 92), AAVrh.43(WO2005033321의 서열번호 163), AAVrh.44(WO2005033321 서열번호 34), AAVrh.45(WO2005033321 서열번호 41), AAVrh.47(WO2005033321 서열번호 38), AAVrh.48(WO2005033321의 서열번호 115), AAVrh.49(WO2005033321의 서열번호 103), AAVrh.50(WO2005033321의 서열번호 108), AAVrh.51(WO2005033321의 서열번호 104), AAVrh.52(WO2005033321의 서열번호 96), AAVrh.53(WO2005033321의 서열번호 97), AAVrh.55(WO2005033321 서열번호 37), AAVrh.56(WO2005033321의 서열번호 152), AAVrh.57(WO2005033321의 서열번호 105), AAVrh.58(WO2005033321의 서열번호 106), AAVrh.59(WO2005033321 서열번호 42), AAVrh.60(WO2005033321 서열번호 31), AAVrh.61(WO2005033321의 서열번호 107), AAVrh.62(WO2005033321의 서열번호 114), AAVrh.64(WO2005033321의 서열번호 99), AAVrh.65(WO2005033321 서열번호 35), AAVrh.68(WO2005033321 서열번호 16), AAVrh.69(WO2005033321 서열번호 39), AAVrh.70(WO2005033321 서열번호 20), AAVrh.72(WO2005033321 서열번호 9), 또는 이의 변이체, 예컨대, 비제한적으로, AAVcy.2, AAVcy.3, AAVcy.4, AAVcy.5, AAVcy.6, AAVrh.12, AAVrh.17, AAVrh.18, AAVrh.19, AAVrh.21, AAVrh.22, AAVrh.23, AAVrh.24, AAVrh.25, AAVrh.25/42 15, AAVrh.31, AAVrh.32, AAVrh.33, AAVrh.34, AAVrh.35, AAVrh.36, AAVrh.37, AAVrh14와 같은, 국제특허공개 제WO2005033321호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다. 변이체의 비제한적인 예는 WO2005033321(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)의 서열번호 13, 15, 17, 19, 24, 36, 40, 45, 47, 48, 51-54, 60-62, 64-77, 79, 80, 82, 89, 90, 93-95, 98, 100, 101, , 109-113, 118-120, 124, 126, 131, 139, 142, 151, 154, 158, 161, 162, 165-183, 202, 204-212, 215, 219, 224-236를 포함한다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAVrh8R(WO2015168666의 서열번호 9), AAVrh8R A586R 돌연변이(WO2015168666의 서열번호 10), AAVrh8R R533A 돌연변이(WO2015168666의 서열번호 11), 또는 이의 변이체와 같은, 국제특허공개 제WO2015168666호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAVhE1.1(US9233131의 서열번호44), AAVhEr1.5(US9233131의 서열번호45), AAVhER1.14(US9233131의 서열번호46), AAVhEr1.8(US9233131의 서열번호47), AAVhEr1.16(US9233131의 서열번호48), AAVhEr1.18(US9233131의 서열번호49), AAVhEr1.35(US9233131의 서열번호50), AAVhEr1.7(US9233131의 서열번호51), AAVhEr1.36(US9233131의 서열번호52), AAVhEr2.29(US9233131의 서열번호53), AAVhEr2.4(US9233131의 서열번호54), AAVhEr2.16(US9233131의 서열번호55), AAVhEr2.30(US9233131의 서열번호56), AAVhEr2.31(US9233131의 서열번호58), AAVhEr2.36(US9233131의 서열번호57), AAVhER1.23(US9233131의 서열번호53), AAVhEr3.1(US9233131의 서열번호59), AAV2.5T(US9233131의 서열번호42), 또는 이의 변이체와 같은, 미국특허 제US9233131호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV-PAEC(US20150376607의 서열번호1), AAV-LK01(US20150376607의 서열번호2), AAV-LK02(US20150376607의 서열번호3), AAV-LK03(US20150376607의 서열번호4), AAV-LK04(US20150376607의 서열번호5), AAV-LK05(US20150376607의 서열번호6), AAV-LK06(US20150376607의 서열번호7), AAV-LK07(US20150376607의 서열번호8), AAV-LK08(US20150376607의 서열번호9), AAV-LK09(US20150376607의 서열번호10), AAV-LK10(US20150376607의 서열번호11), AAV-LK11(US20150376607의 서열번호12), AAV-LK12(US20150376607의 서열번호13), AAV-LK13(US20150376607의 서열번호14), AAV-LK14(US20150376607의 서열번호15), AAV-LK15(US20150376607의 서열번호16), AAV-LK16(US20150376607의 서열번호17), AAV-LK17(US20150376607의 서열번호18), AAV-LK18(US20150376607의 서열번호19), AAV-LK19(US20150376607의 서열번호20), AAV-PAEC2(US20150376607의 서열번호21), AAV-PAEC4(US20150376607의 서열번호22), AAV-PAEC6(US20150376607의 서열번호23), AAV-PAEC7(US20150376607의 서열번호24), AAV-PAEC8(US20150376607의 서열번호25), AAV-PAEC11(US20150376607의 서열번호26), AAV-PAEC12(US20150376607의, 서열번호27), 또는 이의 변이체와 같은, 미국공개특허 제US20150376607호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV-2-pre-miRNA-101(US9163261의 서열번호 1), 또는 이의 변이체와 같은, 미국특허 제US9163261호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV-8h(US20150376240의 서열번호 6), AAV-8b(US20150376240의 서열번호 5), AAV-h(US20150376240의 서열번호 2), AAV-b(US20150376240의 서열번호 1), 또는 이의 변이체와 같은, 미국공개특허 제US20150376240호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV SM 10-2(US20160017295의 서열번호 22), AAV 셔플(Shuffle) 100-1　(US20160017295의 서열번호 23), AAV 셔플 100-3(US20160017295의 서열번호 24), AAV 셔플 100-7(US20160017295의 서열번호 25), AAV 셔플 10-2(US20160017295의 서열번호 34), AAV 셔플 10-6(US20160017295의 서열번호 35), AAV 셔플 10-8(US20160017295의 서열번호 36), AAV 셔플 100-2(US20160017295의 서열번호 37), AAV SM 10-1(US20160017295의 서열번호 38), AAV SM 10-8　(US20160017295의 서열번호 39), AAV SM 100-3(US20160017295의 서열번호 40), AAV SM 100-10(US20160017295의 서열번호 41), 또는 이의 변이체와 같은, 미국공개특허 제US20160017295호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, BNP61 AAV(US20150238550의 서열번호 1), BNP62 AAV(US20150238550의 서열번호 3), BNP63 AAV(US20150238550의 서열번호 4), 또는 이의 변이체와 같은, 미국공개특허 제US20150238550호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAVrh.50(US20150315612의 서열번호 108), AAVrh.43(US20150315612의 서열번호 163), AAVrh.62(US20150315612의 서열번호 114), AAVrh.48(US20150315612의 서열번호 115), AAVhu.19(US20150315612의 서열번호 133), AAVhu.11(US20150315612의 서열번호 153), AAVhu.53(US20150315612의 서열번호 186), AAV4-8/rh.64(US20150315612의 서열번호 15), AAVLG-9/hu.39(US20150315612의 서열번호 24), AAV54.5/hu.23(US20150315612의 서열번호 60), AAV54.2/hu.22(US20150315612의 서열번호 67), AAV54.7/hu.24(US20150315612의 서열번호 66), AAV54.1/hu.21(US20150315612의 서열번호 65), AAV54.4R/hu.27(US20150315612의 서열번호 64), AAV46.2/hu.28(US20150315612의 서열번호 68), AAV46.6/hu.29(US20150315612의 서열번호 69), AAV128.1/hu.43(US20150315612의 서열번호 80), 또는 이의 변이체와 같은, 미국공개특허 제US20150315612호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, 트루 타입 AAV(ttAAV)(WO2015121501의 서열번호 2), "UPenn AAV10"(WO2015121501의 서열번호 8), "재패니즈(Japanese) AAV10"(WO2015121501의 서열번호 9), 또는 이의 변이체와 같은, 국제특허공개 제WO2015121501호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, AAV 캡시드 혈청형 선택 또는 사용은 다양한 종으로부터 유래할 수 있다. 하나의 구현예에서, AAV는 조류 AAV(AAAV)일 수 있다. AAAV 혈청형은, 비제한적으로, AAAV(US 9,238,800의 서열번호 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 14), 또는 이의 변이체와 같은, 미국특허 제US 9238800호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV는 소 AAV(BAAV)일 수 있다. BAAV 혈청형은, 비제한적으로, BAAV(US 9193769의 서열번호 1 및 6), 또는 이의 변이체와 같은, 미국특허 제US 9,193,769호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다. BAAV 혈청형은, 비제한적으로, BAAV(US7427396의 서열번호 5 및 6), 또는 이의 변이체와 같은, 미국특허 제US7427396호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV는 염소 AAV일 수 있다. 염소 AAV 혈청형은, 비제한적으로, 염소 AAV(US7427396의 서열번호 3), 또는 이의 변이체와 같은, 미국특허 제US7427396호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, AAV는 2 이상의 모(parental) 혈청형으로부터 혼성형(hybrid) AAV로 조작될 수 있다. 하나의 구현예에서, AAV는 AAV2 및 AAV9로부터의 서열을 포함하는 AAV2G9일 수 있다. AAV2G9 AAV 혈청형은 미국공개특허 제US20160017005호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV는, Pulicherla 등(Molecular Therapy 19(6):1070-1078 (2011), 이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 의해 기술된 아미노산 390-627(VP1 넘버링)에서 돌연변이를 갖는 AAV9 캡시드 라이브러리에 의해 생성된 혈청형일 수 있다. 혈청형 및 상응하는 뉴클레오티드 및 아미노산 치환은, 비제한적으로, AAV9.1(G1594C; D532H), AAV6.2(T1418A 및 T1436X; V473D 및 I479K), AAV9.3(T1238A; F413Y), AAV9.4(T1250C 및 A1617T; F417S), AAV9.5(A1235G, A1314T, A1642G, C1760T; Q412R, T548A, A587V), AAV9.6(T1231A; F411I), AAV9.9(G1203A, G1785T; W595C), AAV9.10(A1500G, T1676C; M559T), AAV9.11(A1425T, A1702C, A1769T; T568P, Q590L), AAV9.13(A1369C, A1720T; N457H, T574S), AAV9.14(T1340A, T1362C, T1560C, G1713A; L447H), AAV9.16(A1775T; Q592L), AAV9.24(T1507C, T1521G; W503R), AAV9.26(A1337G, A1769C; Y446C, Q590P), AAV9.33(A1667C; D556A), AAV9.34(A1534G, C1794T; N512D), AAV9.35(A1289T, T1450A, C1494T, A1515T, C1794A, G1816A; Q430L, Y484N, N98K, V606I), AAV9.40(A1694T, E565V), AAV9.41(A1348T, T1362C; T450S), AAV9.44(A1684C, A1701T, A1737G; N562H, K567N), AAV9.45(A1492T, C1804T; N498Y, L602F), AAV9.46(G1441C, T1525C, T1549G; G481R, W509R, L517V), 9.47(G1241A, G1358A, A1669G, C1745T; S414N, G453D, K557E, T582I), AAV9.48(C1445T, A1736T; P482L, Q579L), AAV9.50(A1638T, C1683T, T1805A; Q546H, L602H), AAV9.53(G1301A, A1405C, C1664T, G1811T; R134Q, S469R, A555V, G604V), AAV9.54(C1531A, T1609A; L511I, L537M), AAV9.55(T1605A; F535L), AAV9.58(C1475T, C1579A; T492I, H527N), AAV.59(T1336C; Y446H), AAV9.61(A1493T; N498I), AAV9.64(C1531A, A1617T; L511I), AAV9.65(C1335T, T1530C, C1568A; A523D), AAV9.68(C1510A; P504T), AAV9.80(G1441A,;G481R), AAV9.83(C1402A, A1500T; P468T, E500D), AAV9.87(T1464C, T1468C; S490P), AAV9.90(A1196T; Y399F), AAV9.91(T1316G, A1583T, C1782G, T1806C; L439R, K528I), AAV9.93(A1273G, A1421G, A1638C, C1712T, G1732A, A1744T, A1832T; S425G, Q474R, Q546H, P571L, G578R, T582S, D611V), AAV9.94(A1675T; M559L) 및 AAV9.95(T1605A; F535L)일 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAVF1/HSC1(WO2016049230의 서열번호 2 및 20), AAVF2/HSC2(WO2016049230의 서열번호 3 및 21), AAVF3/HSC3(WO2016049230의 서열번호 5 및 22), AAVF4/HSC4(WO2016049230의 서열번호 6 및 23), AAVF5/HSC5(WO2016049230의 서열번호 11 및 25), AAVF6/HSC6(WO2016049230의 서열번호 7 및 24), AAVF7/HSC7(WO2016049230의 서열번호 8 및 27), AAVF8/HSC8(WO2016049230의 서열번호 9 및 28), AAVF9/HSC9(WO2016049230의 서열번호 10 및 29), AAVF11/HSC11(WO2016049230의 서열번호 4 및 26), AAVF12/HSC12(WO2016049230의 서열번호 12 및 30), AAVF13/HSC13(WO2016049230의 서열번호 14 및 31), AAVF14/HSC14(WO2016049230의 서열번호 15 및 32), AAVF15/HSC15(WO2016049230의 서열번호 16 및 33), AAVF16/HSC16(WO2016049230의 서열번호 17 및 34), AAVF17/HSC17(WO2016049230의 서열번호 13 및 35), 또는 이의 변이체 또는 유도체와 같은, 국제특허공개 제WO2016049230호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV CBr-E1(US8734809의 서열번호 13 및 87), AAV CBr-E2(US8734809의 서열번호 14 및 88), AAV CBr-E3(US8734809의 서열번호 15 및 89), AAV CBr-E4(US8734809의 서열번호 16 및 90), AAV CBr-E5(US8734809의 서열번호 17 및 91), AAV CBr-e5(US8734809의 서열번호 18 및 92), AAV CBr-E6(US8734809의 서열번호 19 및 93), AAV CBr-E7(US8734809의 서열번호 20 및 94), AAV CBr-E8(US8734809의 서열번호 21 및 95), AAV CLv-D1(US8734809의 서열번호 22 및 96), AAV CLv-D2(US8734809의 서열번호 23 및 97), AAV CLv-D3(US8734809의 서열번호 24 및 98), AAV CLv-D4(US8734809의 서열번호 25 및 99), AAV CLv-D5(US8734809의 서열번호 26 및 100), AAV CLv-D6(US8734809의 서열번호 27 및 101), AAV CLv-D7(US8734809의 서열번호 28 및 102), AAV CLv-D8(US8734809의 서열번호 29 및 103), AAV CLv-E1(US8734809의 서열번호 13 및 87), AAV CLv-R1(US8734809의 서열번호 30 및 104), AAV CLv-R2(US8734809의 서열번호 31 및 105), AAV CLv-R3(US8734809의 서열번호 32 및 106), AAV CLv-R4(US8734809의 서열번호 33 및 107), AAV CLv-R5(US8734809의 서열번호 34 및 108), AAV CLv-R6(US8734809의 서열번호 35 및 109), AAV CLv-R7(US8734809의 서열번호 36 및 110), AAV CLv-R8(US8734809의 서열번호 37 및 111), AAV CLv-R9(US8734809의 서열번호 38 및 112), AAV CLg-F1(US8734809의 서열번호 39 및 113), AAV CLg-F2(US8734809의 서열번호 40 및 114), AAV CLg-F3(US8734809의 서열번호 41 및 115), AAV CLg-F4(US8734809의 서열번호 42 및 116), AAV CLg-F5(US8734809의 서열번호 43 및 117), AAV CLg-F6(US8734809의 서열번호 43 및 117), AAV CLg-F7(US8734809의 서열번호 44 및 118), AAV CLg-F8(US8734809의 서열번호 43 및 117), AAV CSp-1(US8734809의 서열번호 45 및 119), AAV CSp-10(US8734809의 서열번호 46 및 120), AAV CSp-11(US8734809의 서열번호 47 및 121), AAV CSp-2(US8734809의 서열번호 48 및 122), AAV CSp-3(US8734809의 서열번호 49 및 123), AAV CSp-4(US8734809의 서열번호 50 및 124), AAV CSp-6(US8734809의 서열번호 51 및 125), AAV CSp-7(US8734809의 서열번호 52 및 126), AAV CSp-8(US8734809의 서열번호 53 및 127), AAV CSp-9(US8734809의 서열번호 54 및 128), AAV CHt-2(US8734809의 서열번호 55 및 129), AAV CHt-3(US8734809의 서열번호 56 및 130), AAV CKd-1(US8734809의 서열번호 57 및 131), AAV CKd-10(US8734809의 서열번호 58 및 132), AAV CKd-2(US8734809의 서열번호 59 및 133), AAV CKd-3(US8734809의 서열번호 60 및 134), AAV CKd-4(US8734809의 서열번호 61 및 135), AAV CKd-6(US8734809의 서열번호 62 및 136), AAV CKd-7(US8734809의 서열번호 63 및 137), AAV CKd-8(US8734809의 서열번호 64 및 138), AAV CLv-1(US8734809의 서열번호 35 및 139), AAV CLv-12(US8734809의 서열번호 66 및 140), AAV CLv-13(US8734809의 서열번호 67 및 141), AAV CLv-2(US8734809의 서열번호 68 및 142), AAV CLv-3(US8734809의 서열번호 69 및 143), AAV CLv-4(US8734809의 서열번호 70 및 144), AAV CLv-6(US8734809의 서열번호 71 및 145), AAV CLv-8(US8734809의 서열번호 72 및 146), AAV CKd-B1(US8734809의 서열번호 73 및 147), AAV CKd-B2(US8734809의 서열번호 74 및 148), AAV CKd-B3(US8734809의 서열번호 75 및 149), AAV CKd-B4(US8734809의 서열번호 76 및 150), AAV CKd-B5(US8734809의 서열번호 77 및 151), AAV CKd-B6(US8734809의 서열번호 78 및 152), AAV CKd-B7(US8734809의 서열번호 79 및 153), AAV CKd-B8(US8734809의 서열번호 80 및 154), AAV CKd-H1(US8734809의 서열번호 81 및 155), AAV CKd-H2(US8734809의 서열번호 82 및 156), AAV CKd-H3(US8734809의 서열번호 83 및 157), AAV CKd-H4(US8734809의 서열번호 84 및 158), AAV CKd-H5(US8734809의 서열번호 85 및 159), AAV CKd-H6(US8734809의 서열번호 77 및 151), AAV CHt-1(US8734809의 서열번호 86 및 160), AAV CLv1-1(US8734809의 서열번호 171), AAV CLv1-2(US8734809의 서열번호 172), AAV CLv1-3(US8734809의 서열번호 173), AAV CLv1-4(US8734809의 서열번호 174), AAV Clv1-7(US8734809의 서열번호 175), AAV Clv1-8(US8734809의 서열번호 176), AAV Clv1-9(US8734809의 서열번호 177), AAV Clv1-10(US8734809의 서열번호 178), AAV.VR-355(US8734809의 서열번호 181), AAV.hu.48R3(US8734809의 서열번호 183), 또는 이의 변이체 또는 유도체와 같은, 미국특허 제US 8734809호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV CHt-P2(WO2016065001의 서열번호 1 및 51), AAV CHt-P5(WO2016065001의 서열번호 2 및 52), AAV CHt-P9(WO2016065001의 서열번호 3 및 53), AAV CBr-7.1(WO2016065001의 서열번호 4 및 54), AAV CBr-7.2(WO2016065001의 서열번호 5 및 55), AAV CBr-7.3(WO2016065001의 서열번호 6 및 56), AAV CBr-7.4(WO2016065001의 서열번호 7 및 57), AAV CBr-7.5(WO2016065001의 서열번호 8 및 58), AAV CBr-7.7(WO2016065001의 서열번호 9 및 59), AAV CBr-7.8(WO2016065001의 서열번호 10 및 60), AAV CBr-7.10(WO2016065001의 서열번호 11 및 61), AAV CKd-N3(WO2016065001의 서열번호 12 및 62), AAV CKd-N4(WO2016065001의 서열번호 13 및 63), AAV CKd-N9(WO2016065001의 서열번호 14 및 64), AAV CLv-L4(WO2016065001의 서열번호 15 및 65), AAV CLv-L5(WO2016065001의 서열번호 16 및 66), AAV CLv-L6(WO2016065001의 서열번호 17 및 67), AAV CLv-K1(WO2016065001의 서열번호 18 및 68), AAV CLv-K3(WO2016065001의 서열번호 19 및 69), AAV CLv-K6(WO2016065001의 서열번호 20 및 70), AAV CLv-M1(WO2016065001의 서열번호 21 및 71), AAV CLv-M11(WO2016065001의 서열번호 22 및 72), AAV CLv-M2(WO2016065001의 서열번호 23 및 73), AAV CLv-M5(WO2016065001의 서열번호 24 및 74), AAV CLv-M6(WO2016065001의 서열번호 25 및 75), AAV CLv-M7(WO2016065001의 서열번호 26 및 76), AAV CLv-M8(WO2016065001의 서열번호 27 및 77), AAV CLv-M9(WO2016065001의 서열번호 28 및 78), AAV CHt-P1(WO2016065001의 서열번호 29 및 79), AAV CHt-P6(WO2016065001의 서열번호 30 및 80), AAV CHt-P8(WO2016065001의 서열번호 31 및 81), AAV CHt-6.1(WO2016065001의 서열번호 32 및 82), AAV CHt-6.10(WO2016065001의 서열번호 33 및 83), AAV CHt-6.5(WO2016065001의 서열번호 34 및 84), AAV CHt-6.6(WO2016065001의 서열번호 35 및 85), AAV CHt-6.7(WO2016065001의 서열번호 36 및 86), AAV CHt-6.8(WO2016065001의 서열번호 37 및 87), AAV CSp-8.10(WO2016065001의 서열번호 38 및 88), AAV CSp-8.2(WO2016065001의 서열번호 39 및 89), AAV CSp-8.4(WO2016065001의 서열번호 40 및 90), AAV CSp-8.5(WO2016065001의 서열번호 41 및 91), AAV CSp-8.6(WO2016065001의 서열번호 42 및 92), AAV CSp-8.7(WO2016065001의 서열번호 43 및 93), AAV CSp-8.8(WO2016065001의 서열번호 44 및 94), AAV CSp-8.9(WO2016065001의 서열번호 45 및 95), AAV CBr-B7.3(WO2016065001의 서열번호 46 및 96), AAV CBr-B7.4(WO2016065001의 서열번호 47 및 97), AAV3B(WO2016065001의 서열번호 48 및 98), AAV4(WO2016065001의 서열번호 49 및 99), AAV5(WO2016065001의 서열번호 50 및 100), 또는 이의 변이체 또는 유도체와 같은, 국제특허공개 제WO2016065001호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV는 적어도 하나의 AAV 캡시드 CD8+ T-세포 에피토프를 포함하는 혈청형일 수 있다. 비제한적인 예로서, 혈청형은 AAV1, AAV2 또는 AAV8일 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV는 표 4에서 찾아볼 수 있는 것들 중 임의의 것으로부터 선택되는 혈청형일 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV는 표 4에서의 서열들 중의, 이의 서열, 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV는 표 4에 기술된 서열, 단편 또는 변이체에 의해 암호화될 수 있다.
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Figure 112018115152996-pct00022
Figure 112018115152996-pct00023
표 4에 나열된 각각의 특허, 특허출원 및/또는 공개공보는 이의 전체가 본원에 참조로써 포함된다.
하나의 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, AAV9(WO2015038958의 서열번호 2 및 11 또는 본원에서 각각 서열번호 153 및 154), PHP.B(WO2015038958의 서열번호 8 및 9, 본원에서 서열번호 895 및 896), G2B-13(WO2015038958의 서열번호 12, 본원에서 서열번호 897), G2B-26(WO2015038958의 서열번호 13, 본원에서 서열번호 895 및 896), TH1.1-32(WO2015038958의 서열번호 14, 본원에서 서열번호 898), TH1.1-35(WO2015038958의 서열번호 15, 본원에서 서열번호 899), 또는 이의 변이체와 같은, 국제특허공개 제WO20151038958호(이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 서열이거나 이를 가질 수 있다. 추가로, WO2015038958에 기술된 임의의 표적화 펩티드 또는 아미노산 삽입체는, 비제한적으로, AAV9(DNA 서열을 위한 서열번호 153 및 아미노산 서열을 위한 서열번호 154)와 같은, 임의의 모(parent) AAV 혈청형에 삽입될 수 있다. 하나의 구현예에서, 아미노산 삽입체는 모 AAV(예컨대, AAV9)의 아미노산 586-592 사이에 삽입된다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 삽입체는 모 AAV 서열의 아미노산 588-589 사이에 삽입된다. 아미노산 삽입체는, 비제한적으로, 임의의 하기 아미노산 서열일 수 있다: TLAVPFK(WO2015038958의 서열번호 1; 본원에서 서열번호 900), KFPVALT(WO2015038958의 서열번호 3; 본원에서 서열번호 901), LAVPFK(WO2015038958의 서열번호 31; 본원에서 서열번호 902), AVPFK(WO2015038958의 서열번호 32; 본원에서 서열번호 903), VPFK(WO2015038958의 서열번호 33; 본원에서 서열번호 904), TLAVPF(WO2015038958의 서열번호 34; 본원에서 서열번호 905), TLAVP(WO2015038958의 서열번호 35; 본원에서 서열번호 906), TLAV(WO2015038958의 서열번호 36; 본원에서 서열번호 907), SVSKPFL(WO2015038958의 서열번호 28; 본원에서 서열번호 908), FTLTTPK(WO2015038958의 서열번호 29; 본원에서 서열번호 909), MNATKNV(WO2015038958의 서열번호 30; 본원에서 서열번호 910), QSSQTPR(WO2015038958의 서열번호 54; 본원에서 서열번호 911), ILGTGTS(WO2015038958의 서열번호 55; 본원에서 서열번호 912), TRTNPEA(WO2015038958의 서열번호 56; 본원에서 서열번호 913), NGGTSSS(WO2015038958의 서열번호 58; 본원에서 서열번호 914), 또는 YTLSQGW(WO2015038958의 서열번호 60; 본원에서 서열번호 915). 아미노산 삽입체를 암호화할 수 있는 뉴클레오티드 서열의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: AAGTTTCCTGTGGCGTTGACT(WO2015038958의 서열번호 3용; 본원에서 서열번호 916), ACTTTGGCGGTGCCTTTTAAG(WO2015038958의 서열번호 24 및 49; 본원에서 서열번호 917), AGTGTGAGTAAGCCTTTTTTG(WO2015038958의 서열번호 25; 본원에서 서열번호 918), TTTACGTTGACGACGCCTAAG(WO2015038958의 서열번호 26; 본원에서 서열번호 919), ATGAATGCTACGAAGAATGTG(WO2015038958의 서열번호 27; 본원에서 서열번호 920), CAGTCGTCGCAGACGCCTAGG(WO2015038958의 서열번호 48; 본원에서 서열번호 921), ATTCTGGGGACTGGTACTTCG(WO2015038958의 서열번호 50 및 52; 본원에서 서열번호 922), ACGCGGACTAATCCTGAGGCT(WO2015038958의 서열번호 51; 본원에서 서열번호 923), AATGGGGGGACTAGTAGTTCT(WO2015038958의 서열번호 53; 본원에서 서열번호 924), 또는 TATACTTTGTCGCAGGGTTGG(WO2015038958의 서열번호 59; 본원에서 서열번호 925).
하나의 구현예에서, AAV 혈청형은 적어도 하나의 AAV 캡시드 CD8+ T-세포 에피토프를 포함하도록 조작될 수 있다. Hui 등(Molecular Therapy - Methods & Clinical Development (2015) 2, 15029 doi:10.1038/mtm.2015.29; 이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)은 AAV1 및 AAV2를 위한 AAV 캡시드-특이적 CD8+ T-세포 에피토프를 확인하였다(예컨대, 문헌의 표 2 참조). 비제한적인 예로서, 캡시드-특이적 CD8+ T-세포 에피토프는 AAV2 혈청형을 위한 것일 수 있다. 비제한적인 예로서, 캡시드-특이적 CD8+ T-세포 에피토프는 AAV1 혈청형을 위한 것일 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, SADNNNSEY(서열번호 926), LIDQYLYYL(서열번호 927), VPQYGYLTL(서열번호 928), TTSTRTWAL(서열번호 929), YHLNGRDSL(서열번호 930), SQAVGRSSF(서열번호 931), VPANPSTTF(서열번호 932), FPQSGVLIF(서열번호 933), YFDFNRFHCHFSPRD(서열번호 934), VGNSSGNWHCDSTWM(서열번호 935), QFSQAGASDIRDQSR(서열번호 936), GASDIRQSRNWLP(서열번호 937) 및 GNRQAATADVNTQGV(서열번호 938)와 같은, AAV2를 위한 AAV 캡시드 CD8+ T-세포 에피토프를 적어도 하나 포함하도록 조작될 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV 혈청형은, 비제한적으로, LDRLMNPLI(서열번호 939), TTSTRTWAL(서열번호 929), 및 QPAKKRLNF(서열번호 940)와 같은, AAV1을 위한 AAV 캡시드 CD8+ T-세포 에피토프를 적어도 하나 포함하도록 조작될 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV 혈청형 내 포함을 위한 펩티드는, Hui 등(Molecular Therapy - Methods & Clinical Development (2015) 2, 15029 doi:10.1038/mtm.2015.29; 이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 의해 기술된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 비제한적인 예로서, 절차는, 인간 비장세포의 단리, AAV 캡시드 단백질의 아미노산 서열을 포괄하는 개별적 펩티드를 사용한 시험관내에서의 비장세포의 재자극(restimulating), 시험관내 재자극을 위해 사용된 개별적 펩티드와 함께 IFN-감마 ELISpot, IFN-감마 ELISpot에 의해 확인된 15-mers의 HLA 제한을 결정하기 위한 생물정보학 분석, 주어진 HLA 대립유전자(allele)를 위한 후보 반응성 9-mer 에피토프의 확인, 후보 9-mers 합성, 확인된 AAV 에피토프가 결합할 것으로 예측되는 HLA 대립유전자를 갖고 있는 대상체로부터의 비장세포의 제2 IFN-감마 ELISpot 스크리닝, AAV 캡시드-반응성 CD8+ T 세포 에피토프의 결정 및 주어진 AAV 에피토프에 반응하는 대상체의 빈도수 결정을 포함한다.
하나의 구현예에서, AAV는, Deverman 등(Nature Biotechnology 34(2):204-209 (2016), 이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 의해 기술된 Cre-재조합-기반 AAV 표적화된 진화(CREATE)에 의해 생성된 혈청형일 수 있다. 하나의 구현예에서, 이 방식으로 생성된 AAV 혈청형은, 다른 AAV 혈청형과 비교하여, 개선된 CNS 형질도입 및/또는 뉴런 및 성상세포 향성(tropism)을 갖는다. 비제한적인 예로서, AAV 혈청형은 PHP.B, PHP.B2, PHP.B3, PHP.A, G2A12, G2A15일 수 있다. 하나의 구현예에서, 이러한 AAV 혈청형은 아미노산 588-589 사이에 7-아미노산 삽입체를 갖는 AAV9(서열번호 153 및 154) 유도체일 수 있다. 이러한 7-아미노산 삽입체의 비제한적인 예는 TLAVPFK(서열번호 900), SVSKPFL(서열번호 908), FTLTTPK(서열번호 909), YTLSQGW(서열번호 915), QAVRTSL(서열번호 941) 및/또는 LAKERLS(서열번호 942)를 포함한다.
하나의 구현예에서, AAV 혈청형은 Jackson 등(Frontiers in Molecular Neuroscience 9:154 (2016), 이의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함됨)에 기술된 바와 같을 수 있다. 일부 구현예에서, AAV 혈청형은 PHP.B 또는 AAV9이다. 일부 구현예에서, AAV 혈청형은, 더 흔한(ubiquitous) 프로모터가 사용된 경우와 비교하여(즉, CBA 또는 CMV), 뉴런 형질도입을 향상시키기 위해 시냅신 프로모터와 쌍을 이룬다.
하나의 구현예에서, AAV 혈청형 내 포함을 위한 펩티드는, 인간 비장세포의 단리, AAV 캡시드 단백질의 아미노산 서열을 포괄하는 개별적 펩티드를 사용한 시험관내에서의 비장세포의 재자극, 시험관내 재자극을 위해 사용된 개별적 펩티드와 함께 IFN-감마 ELISpot, IFN-감마 ELISpot에 의해 확인된 15-mers의 주어진 대립유전자 제한을 결정하기 위한 생물정보학 분석, 주어진 대립유전자를 위한 후보 반응성 9-mer 에피토프의 확인, 후보 9-mers 합성, 확인된 AAV 에피토프가 결합할 것으로 예측되는 특정 대립유전자를 갖고 있는 대상체로부터의 비장세포의 제2 IFN-감마 ELISpot 스크리닝, AAV 캡시드-반응성 CD8+ T 세포 에피토프의 결정 및 주어진 AAV 에피토프에 반응하는 대상체의 빈도수 결정에 의해 확인될 수 있다.
siRNA 분자를 위한 아미노산 서열을 포함하는 AAV 벡터는, 비제한적으로, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV9.47, AAV9(hu14), AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAV-DJ8, AAV-DJ, AAV-PHP.A, 및/또는 AAV-PHP.B를 비롯한, AAV의 다양한 혈청형으로부터 제조되거나 유도될 수 있다. 일부 경우에서, 상이한 혈청형의 AAV가 함께 혼합되거나 다른 종류의 바이러스와 혼합되어 키메라 AAV 벡터를 생산할 수 있다. 비제한적인 예로서, AAV 벡터는 AAV9 혈청형으로부터 유도된다.
바이러스 게놈 성분: 역위 말단 반복(ITR)
본 발명의 AAV 입자는 적어도 하나의 ITR 영역 및 탑재물 영역을 갖는 바이러스 게놈을 포함한다. 하나의 구현예에서, 바이러스 게놈은 두 개의 ITR을 갖는다. 이들 두 ITR은 5' 및 3' 말단에서 탑재물 영역의 양 옆에 위치한다. ITR은 복제를 위한 인식 부위를 포함하는 복제 기점으로서 기능한다. ITR은 상보적이고 대칭적으로 배열될 수 있는 서열 영역을 포함한다. 본 발명의 바이러스 게놈에 통합된 ITR은 자연적으로 발생한 폴리뉴클레오티드 서열 또는 재조합으로 유도된 폴리뉴클레오티드 서열로 구성될 수 있다.
ITR은, 표 6에 나열된 혈청형 중 임의의 것으로부터 선택된, 캡시드와 동일한 혈청형 또는 이의 유도체로부터 유도될 수 있다. ITR은 캡시드와는 상이한 혈청형일 수 있다. 하나의 구현예에서, AAV 입자는 하나 이상의 ITR을 갖는다. 비제한적인 예로서, AAV 입자는 두 개의 ITR을 포함하는 바이러스 게놈을 갖는다. 하나의 구현예에서, ITR은 서로 동일한 혈청형이다. 또 다른 구현예에서, ITR은 상이한 혈청형이다. 비제한적인 예는 캡시드와 동일한 혈청형을 갖는 ITR을 0개, 1개 또는 2개 포함한다. 하나의 구현예에서, AAV 입자의 바이러스 게놈의 두 ITR은 AAV2 ITR이다.
독립적으로, 각 ITR은 길이가 약 100 내지 약 150 뉴클레오티드일 수 있다. ITR은 길이가 약 100-105 뉴클레오티드, 길이가 106-110 뉴클레오티드, 길이가 111-115 뉴클레오티드, 길이가 116-120 뉴클레오티드, 길이가 121-125 뉴클레오티드, 길이가 126-130 뉴클레오티드, 길이가 131-135 뉴클레오티드, 길이가 136-140 뉴클레오티드, 길이가 141-145 뉴클레오티드, 또는 길이가 146-150 뉴클레오티드일 수 있다. 하나의 구현예에서, ITR은 길이가 140-142 뉴클레오티드이다. ITR 길이의 비제한적인 예는 102, 140, 141, 142, 145 뉴클레오티드 길이이고, 이들은 적어도 95% 동일성을 갖는다.
하나의 구현예에서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터의 플립(flip) ITR의 5' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터의 플립 ITR의 3' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터의 플랍(flop) ITR의 5' 말단 근처에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터의 플랍 ITR의 3' 말단 근처에 위치할 수 있다. 하나의 구현예에서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터의 플립 ITR의 5' 말단과 플랍 ITR의 3' 말단 사이에 위치할 수 있다. 하나의 구현예에서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터의 플립 ITR의 3' 말단과 플립 ITR의 5' 말단 사이(예컨대, 플립 ITR의 5' 말단과 플랍 ITR의 3' 말단 사이, 또는 플랍 ITR의 3' 말단과 플립 ITR의 5' 말단 사이의 중간 지점)에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 하류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 하류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 뉴클레오티드 이내의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 ITR(예컨대, 플립 또는 플랍 ITR)의 5' 또는 3' 말단으로부터 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 또는 20 내지 25%의 하류에 위치할 수 있다.
바이러스 게놈 구성원: 프로모터
당업자는, 표적 세포가 비제한적으로 종 특이적, 유도성, 조직-특이적 또는 세포 주기-특이적인 프로모터를 포함하는 특이적 프로모터를 필요로 할 수 있음을 알 수 있다(Parr 등., Nat. Med.3:1145-9 (1997); 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨).
하나의 구현예에서, 프로모터는 조절성 폴리뉴클레오티드의 발현을 구동하는데 효율적이라고 여겨지는 프로모터이다.
하나의 구현예에서, 프로모터는 표적된 세포에 대한 향성(tropism)을 갖는 프로모터이다.
하나의 구현예에서, 프로모터는 표적화된 조직, 예컨대, 비제한적으로 신경계 조직에서 일정 기간 동안 탑재물, 예를 들면 조절성 폴리뉴클레오티드, 예를 들면 siRNA 또는 dsRNA의 발현을 제공하는 약한 프로모터이다. 발현은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 3주, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년 또는 10년 초과의 기간일 수 있다. 발현은 1 내지 5 시간, 1 내지 12 시간, 1 내지 2 일, 1 내지 5 일, 1 내지 2 주, 1 내지 3 주, 1 내지 4 주, 1 내지 2 개월, 1 내지 4 개월, 1 내지 6 개월, 2 내지 6 개월, 3 내지 6 개월, 3 내지 9 개월, 4 내지 8 개월, 6 내지 12 개월, 1 내지 2 년, 1 내지 5 년, 2 내지 5 년, 3 내지 6 년, 3 내지 8 년, 4 내지 8 년 또는 5 내지 10 년 동안일 수 있다. 비제한적인 예로서, 프로모터는, 신경계 조직에서 탑재물의 지속적인 발현을 위한 약한 프로모터이다.
하나의 구현예에서, 프로모터는 1 kb 미만의 프로모터일 수 있다. 프로모터는 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800 또는 800 초과의 길이를 가질 수 있다. 프로모터는 200 내지 300, 200 내지 400, 200 내지 500, 200 내지 600, 200 내지 700, 200 내지 800, 300 내지 400, 300 내지 500, 300 내지 600, 300 내지 700, 300 내지 800, 400 내지 500, 400 내지 600, 400 내지 700, 400 내지 800, 500 내지 600, 500 내지 700, 500 내지 800, 600 내지 700, 600 내지 800 또는 700 내지 800의 길이를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, 프로모터는 2개 이상의 구성요소, 예컨대 비제한적으로 CMV 및 CBA의 조합일 수 있다. 각 구성요소는 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800 또는 800 초과의 길이를 가질 수 있다. 각 구성요소는 200 내지 300, 200 내지 400, 200 내지 500, 200 내지 600, 200 내지 700, 200 내지 800, 300 내지 400, 300 내지 500, 300 내지 600, 300 내지 700, 300 내지 800, 400 내지 500, 400 내지 600, 400 내지 700, 400 내지 800, 500 내지 600, 500 내지 700, 500 내지 800, 600 내지 700, 600 내지 800 또는 700 내지 800의 길이를 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, 프로모터는 382 뉴클레오티드의 CMV-인핸서 서열 및 260 뉴클레오티드의 CBA-프로모터 서열의 조합이다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 표적 특이성 및 발현을 향상시키기 위한 하나 이상의 요소(예컨대, Powell 등, Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy, 2015; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨). 전이유전자의 표적 특이성 및 발현을 향상시키기 위한 요소의 비제한적인 예는, 프로모터, 내인성 miRNA, 전사 후 조절성 요소(RPE), 아데닐산중합반응(폴리 A) 신호 서열 및 상류 인핸서(USE), CMV 인핸서 및 인트론을 포함한다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 표적 특이성 및 발현을 향상시키기 위한 하나 이상의 요소(예컨대, Powell 등, Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy, 2015; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨) 예컨대, 프로모터를 포함한다.
대부분의 조직에서 발현을 촉진하는 프로모터는, 비제한적으로 인간 신장 인자 1α-서브유닛(EF1α), 전초기 사이토메갈로바이러스(CMV), 닭 β-액틴(CBA) 및 이의 유도체 CAG, β 글루쿠로니다제(GUSB), 또는 유비퀴틴 C(UBC)를 포함한다. 조직-특이적인 발현 요소는, 비제한적으로, 발현을 뉴런, 성상세포 또는 희돌기교세포로 제한하기 위해 사용될 수 있는 신경계 프로모터와 같이 발현을 특정 세포 유형으로 제한하기 위해 사용될 수 있다. 뉴런에 대한 조직-특이적인 발현 요소의 비제한적인 예는, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 혈소판-유래 성장 인자 B-쇄(PDGF-β), 시냅신(Syn), 메틸-CpG 결합 단백질 2(MeCP2), CaMKII, mGluR2, NFL, NFH, nβ2, PPE, Enk 및 EAAT2 프로모터를 포함한다. 성상세포에 대한 조직-특이적인 발현 요소의 비제한적인 예는, 신경교섬유질산성단백질(GFAP) 및 EAAT2 프로모터를 포함한다. 희돌기교세포에 대한 조직-특이적인 발현 요소의 비제한적인 예로는 수초염기성 단백질(MBP) 프로모터가 포함된다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 유비퀴틴성 프로모터를 포함한다. 유비퀴틴성 프로모터의 비제한적인 예는, H1, U6, CMV, CBA(유도체 CAG, CBh 등 포함), EF-1α, PGK, UBC, GUSB(hGBp), 및 UCOE(HNRPA2B1-CBX3 프로모터)를 포함한다. Yu 등(Molecular Pain 2011, 7:63; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)은, 랫트 DRG 세포 및 일차 DRG 세포에서 렌티바이러스 벡터를 사용하여 CAG, EFIα, PGK 및 UBC 프로모터 하에 eGFP의 발현을 평가하였고, UBC가 다른 3개의 프로모터에 비해 보다 약한 발현을 보임을 발견하였고, 모든 프로모터에서 단지 10 내지 12%의 신경교세포가 발현함을 발견하였다. Soderblom 등(E. Neuro 2015; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)은, CMV 및 UBC 프로모터를 가진 AAV8 및 운동 피질에서 주사 후 CMV 프로모터를 가진 AAV2에서의 eGFP의 발현을 평가하였다. UBC 또는 EFIα프로모터를 함유하는 플라스미드의 비강내 투여는, CMV 프로모터에 의한 발현에 비해 보다 큰 지속적인 기도 발현을 나타냈다(예컨대, Gill 등, Gene Therapy 2001, Vol. 8, 1539-1546; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨). Husain 등(Gene Therapy 2009; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)은, hGUSB 프로모터, HSV-1LAT 프로모터 및 NSE 프로모터를 가진 HβH 작제물을 평가하였고, 마우스 뇌에서 HβH 작제물이 NSE에 비해 보다 약한 발현을 보임을 발견하였다. Passini 및 Wolfe(J. Virol. 2001, 12382-12392, 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)은, 신생 마우스에 뇌실내 주사 후 HβH 벡터의 장기 효과를 평가하였고, 1년 이상 동안 지속적으로 발현함을 발견하였다. CMV-lacZ, CMV-luc, EF, GFAP, hENK, nAChR, PPE, PPE + wpre, NSE(0.3 kb), NSE(1.8 kb) 및 NSE(1.8 kb + wpre)와 비교하여 NF-L 및 NF-H 프로모터가 사용되었을 때, 모든 뇌 영역에서의 낮은 발현이 Xu 등(Gene Therapy 2001, 8, 1323-1332; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 의해 발견되었다. Xu 등은 프로모터 활성이 내림차순으로 NSE(1.8 kb), EF, NSE(0.3 kb), GFAP, CMV, hENK, PPE, NFL 및 NFH임을 발견하였다. NFL은 650 뉴클레오티드 프로모터이고, NFH는 920 뉴클레오티드 프로모터이고, 둘 모두는 간에는 없지만 NFH는 감각 자기수용(proprioceptive) 뉴런, 뇌 및 척수에 풍부하고, NFH는 심장에 존재한다. Scn8a는 470 뉴클레오티드 프로모터이고 이는 DRG, 척수 및 뇌를 통해 발현되고, 해마 뉴런 및 소뇌 푸르키네 세포, 피질, 시상 및 시상하부에서 특히 높은 발현을 보인다(예컨대 Drews 등. 2007 및 Raymond 등. 2004 참조; 각 내용의 전체가 참조로써 본원에 포함됨).
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 UBC 프로모터를 포함한다. UBC 프로모터는 300 내지 350 뉴클레오티드 크기를 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, UBC 프로모터는 332 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 GUSB 프로모터를 포함한다. GUSB 프로모터는 350 내지 400 뉴클레오티드 크기를 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, GUSB 프로모터는 378 뉴클레오티드이다. 비제한적인 예로서, 작제물은 AAV-프로모터-CMV/글로빈 인트론-조절성 폴리뉴클레오티드-RBG일 수 있으며, 이때, AAV는 자기-상보적일 수 있고, AAV는 DJ 혈청형일 수 있다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 NFL 프로모터를 포함한다. NFL 프로모터는 600 내지 700 뉴클레오티드 크기를 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, NFL 프로모터는 650 뉴클레오티드이다. 비제한적인 예로서, 작제물은 AAV-프로모터-CMV/글로빈 인트론-조절성 폴리뉴클레오티드-RBG일 수 있으며, 이때, AAV는 자기-상보적일 수 있고, AAV는 DJ 혈청형일 수 있다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 NFH 프로모터를 포함한다. NFH 프로모터는 900 내지 950 뉴클레오티드 크기를 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, NFH 프로모터는 920 뉴클레오티드이다. 비제한적인 예로서, 작제물은 AAV-프로모터-CMV/글로빈 인트론-조절성 폴리뉴클레오티드-RBG일 수 있으며, 이때, AAV는 자기-상보적일 수 있고, AAV는 DJ 혈청형일 수 있다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 scn8a 프로모터를 포함한다. scn8a 프로모터는 450 내지 500 뉴클레오티드 크기를 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, scn8a 프로모터는 470 뉴클레오티드이다. 비제한적인 예로서, 작제물은 AAV-프로모터-CMV/글로빈 인트론-조절성 폴리뉴클레오티드-RBG일 수 있으며, 이때, AAV는 자기-상보적일 수 있고, AAV는 DJ 혈청형일 수 있다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 FXN 프로모터를 포함한다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 PGK 프로모터를 포함한다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 CBA 프로모터를 포함한다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 CMV 프로모터를 포함한다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 H1 프로모터를 포함한다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 U6 프로모터를 포함한다.
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 간 또는 골격근 프로모터를 포함한다. 간 프로모터의 비제한적인 예는 hAAT 및 TBG를 포함한다. 골격근 프로모터의 비제한적인 예는 데스민(Desmin), MCK 및 C5-12를 포함한다.
하나의 구현예에서, AAV 벡터는 인핸서 요소, 프로모터 및/또는 5'UTR 인트론을 포함한다. 인핸서는 비제한적으로 CMV 인핸서일 수 있고, 프로모터는 비제한적으로 CMV, CBA, UBC, GUSB, NSE, 수냅신(Sunapsin), MeCP2, 및 GFAP 프로모터일 수 있고, 5' UTR/인트론은 비제한적으로 SV40, 및 CBA-MVM일 수 있다. 비제한적인 예로서, 조합되어 사용되는 인핸서, 프로모터 및/또는 인트론은: (1) CMV 인핸서, CMV 프로모터, SV40 5'UTR 인트론; (2) CMV 인핸서, CBA 프로모터, SV 40 5'UTR 인트론; (3) CMV 인핸서, CBA 프로모터, CBA-MVM 5'UTR 인트론; (4) UBC 프로모터; (5) GUSB 프로모터; (6) NSE 프로모터; (7) 시냅신 프로모터; (8) MeCP2 프로모터; (9) GFAP 프로모터; (10) H1 프로모터; 및 (11) U6 프로모터일 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV 벡터는 조작된 프로모터를 갖는다.
바이러스 게놈 구성원: 인트론
하나의 구현예에서, 벡터 게놈은 전이유전자 표적 특이성 및 발현을 향상시키기 위한 하나 이상의 요소(예컨대, Powell 등, Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy, 2015; 이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨) 예컨대, 인트론. 인트론의 비제한적인 예는, MVM(67 내지 97 bp), F.IX 절단된(truncated) 인트론 1(300 bp), β-글로빈 SD/면역글로빈 중쇄 스플라이스 수용자(250 bp), 아데노바이러스 스플라이스 공여자/면역글로빈 스플라이스 수용자(500 bp), SV40 후기 스플라이스 공여자/스플라이스 수용자(19S/16S)(180 bps) 및 혼성 아데노바이러스 스플라이스 공여자/IgG 스플라이스 수용자(230 bp)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 인트론은 길이가 100 내지 500 뉴클레오티드일 수 있다. 인트론은 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 또는 500 길이를 가질 수 있다. 프로모터는 80 내지 100, 80 내지 120, 80 내지 140, 80 내지 160, 80 내지 180, 80 내지 200, 80 내지 250, 80 내지 300, 80 내지 350, 80 내지 400, 80 내지 450, 80 내지 500, 200 내지 300, 200 내지 400, 200 내지 500, 300 내지 400, 300 내지 500, 또는 400 내지 500의 길이를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV 벡터는 SV40 인트론 또는 단편 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 프로모터는 CMV일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 프로모터는 CBA일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 프로모터는 H1일 수 있다.
하나의 구현예에서, AAV 벡터는 베타-글로빈 인트론 또는 단편 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 프로모터는 CMV일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 프로모터는 CBA일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 프로모터는 H1일 수 있다.
하나의 구현예에서, 암호화된 siRNA 분자는, 비제한적으로 SV40 인트론 또는 베타 글로빈 인트론 또는 당업계에 공지된 다른 것들과 같은 발현 벡터에서 인트론의 하류에 위치할 수 있다. 또한, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수도 있다. 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의, 인트론을 가진 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 인트론으로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 뉴클레오티드의 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 인트론으로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 서열의 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 또는 20 내지 25%의 인트론으로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다.
바이러스 게놈 구성 요소: 아데닐산중합반응 서열
하나의 구현예에서, 본 발명의 AAV 입자들의 바이러스 게놈은 적어도 하나의 아데닐산중합반응 서열을 포함한다. AAV 입자의 바이러스 게놈은 탑재물 암호화 서열의 3' 말단과 3'ITR의 5' 말단 사이의 아데닐산중합반응 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열 또는 "폴리A 서열"은 길이가 뉴클레오티드의 부재 내지 약 500 뉴클레오티드 범위일 수 있다. 아데닐산중합반응 서열은, 비제한적으로, 길이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 및 500 뉴클레오티드일 수 있다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 50 내지 100 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 50 내지 150 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 50 내지 160 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 50 내지 200 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 60 내지 100 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 60 내지 150 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 60 내지 160 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 60 내지 200 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 70 내지 100 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 70 내지 150 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 70 내지 160 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 70 내지 200 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 80 내지 100 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 80 내지 150 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 80 내지 160 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 80 내지 200 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 90 내지 100 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 90 내지 150 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 90 내지 160 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 아데닐산중합반응 서열은 길이가 90 내지 200 뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또한, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서, 비제한적으로 SV40 또는 인간 베타글로빈 인트론을 가진 CMV, U6, H1, CBA 또는 CBA 프로모터와 같은 프로모터의 하류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 30 초과의 뉴클레오티드 이내의 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20, 1 내지 25, 1 내지 30, 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 5 내지 30, 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 15 내지 20, 15 내지 25, 15 내지 30, 20 내지 25, 20 내지 30 또는 25 내지 30 뉴클레오티드 이내의 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 뉴클레오티드의 처음 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 25% 초과의 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 암호화된 siRNA 분자는 발현 벡터에서 처음 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 15%, 1 내지 20%, 1 내지 25%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 5 내지 25%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 또는 20 내지 25%의 프로모터로부터의 하류 및/또는 아데닐산중합반응 서열의 상류에 위치할 수 있다.
발현 벡터
하나의 구현예에서, 발현 벡터(예컨대, AAV 벡터)는 본원에 기술된 적어도 하나의 siRNA 서열 또는 이중가닥을 암호화하는 적어도 하나의 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 발현 벡터는 5'에서 3'으로 지칭되는 ITR에서 ITR까지, ITR, 프로모터, 인트론, 조절성 폴리뉴클레오티드, 폴리A 서열 및 ITR을 포함할 수 있다.
게놈 크기
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터 게놈은 단일 가닥 또는 이중 가닥의 벡터 게놈일 수 있다. 벡터 게놈의 크기는 작거나 중간이거나 크거나 최대 크기일 수 있다. 추가로, 벡터 게놈은 프로모터 및 폴리A 테일을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터 게놈은 작은 단일 가닥의 벡터 게놈일 수 있다. 작은 단일 가닥의 벡터 게놈은 크기가 2.7 내지 3.5 kb, 예컨대 크기가 약 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 및 3.5 kb일 수 있다. 비제한적인 예로서, 작은 단일 가닥의 벡터 게놈은 크기가 3.2 kb일 수 있다. 추가로, 벡터 게놈은 프로모터 및 폴리A 테일을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터 게놈은 작은 이중 가닥의 벡터 게놈일 수 있다. 작은 이중 가닥의 벡터 게놈은 크기가 1.3 내지 1.7 kb, 예컨대 크기가 약 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 및 1.7 kb일 수 있다. 비제한적인 예로서, 작은 이중 가닥의 벡터 게놈은 크기가 1.6 kb일 수 있다. 추가로, 벡터 게놈은 프로모터 및 폴리A 테일을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 핵산 서열, 예컨대 siRNA 또는 dsRNA를 포함하는 벡터 게놈은 중간 크기의 단일 가닥 벡터 게놈일 수 있다. 중간 크기의 단일 가닥의 벡터 게놈은 크기가 3.6 내지 4.3 kb, 예컨대 크기가 약 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2 및 4.3 kb일 수 있다. 비제한적인 예로서, 중간 크기의 단일 가닥의 벡터 게놈은 크기가 4.0 kb일 수 있다. 추가로, 벡터 게놈은 프로모터 및 폴리A 테일을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터 게놈은, 중간 크기의 이중 가닥의 벡터 게놈일 수 있다. 중간 크기의 이중 가닥의 벡터 게놈은 크기가 1.8 내지 2.1 kb, 예컨대 크기가 약 1.8, 1.9, 2.0, 및 2.1 kb일 수 있다. 비제한적인 예로서, 중간 크기의 이중 가닥의 벡터 게놈은 크기가 2.0 kb일 수 있다. 추가로, 벡터 게놈은 프로모터 및 폴리A 테일을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터 게놈은, 큰 크기의 단일 가닥의 벡터 게놈일 수 있다. 큰 크기의 단일 가닥의 벡터는 크기가 4.4 내지 6.0 kb, 예컨대 크기가 약 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 및 6.0 kb일 수 있다. 비제한적인 예로서, 큰 크기의 단일 가닥의 벡터 게놈은 크기가 4.7 kb일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 큰 크기의 단일 가닥의 벡터 게놈은 크기가 4.8 kb일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 큰 크기의 단일 가닥의 벡터 게놈은 크기가 6.0 kb일 수 있다. 추가로, 벡터 게놈은 프로모터 및 폴리A 테일을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터 게놈은, 큰 크기의 이중 가닥의 벡터 게놈일 수 있다. 큰 크기의 이중 가닥의 벡터 게놈은 크기가 2.2 내지 3.0 kb, 예컨대 크기가 약 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 및 3.0 kb일 수 있다. 비제한적인 예로서, 크기가 큰 이중 가닥의 벡터 게놈은 크기가 약 2.4 kb일 수 있다. 추가로, 벡터 게놈은 프로모터 및 폴리A 테일을 포함할 수 있다.
바이러스 제조
본 발명은 바이러스 복제 세포를 AAV 폴리뉴클레오티드 또는 AAV 게놈과 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 복제 세포에서의 바이러스 게놈 복제에 의해서 파보바이러스 입자, 예컨대 AAV 입자를 생성하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 1) 컴피턴트(competent) 박테리아 세포를 바크미드(bacmid) 벡터및, 바이러스 구조체 벡터 및/또는 AAV 탑재물 구조체 벡터 중 어느 하나로 공동-형질 감염시키는 단계, 2) 생성된 바이러스 구조체 발현 벡터 및 AAV 탑재물 구조체 발현 벡터를 단리시키고, 바이러스 복제 세포를 개별적으로 형질 감염시키는 단계, 3) 바이러스 구조체 발현 벡터 또는 AAV 탑재물 구조체 발현 벡터를 포함하는 생성된 탑재물 및 바이러스 구조체 입자를 단리시키고 정제하는 단계, 4) 바이러스 복제 세포를, 바이러스 구조체 발현 벡터 또는 AAV 탑재물 구조체 발현 벡터를 포함하는 AAV 탑재물 및 바이러스 구조체 입자 둘 다로 공동-감염시키는 단계, 5) 파보바이러스 게놈을 포함하는 바이러스 입자를 회수하고 정제하는 단계를 포함하는, 증대된(증가된, 개선된) 형질 도입 효율을 갖는 AAV 입자의 제조 방법을 제공한다.
　하나의 구현예에서, 본 발명은 1) 비제한적으로 HEK293 세포와 같은 포유류 세포를, 탑재물 영역, rep 유전자 및 cap 유전자를 발현시키는 구조체 및 헬퍼(helper) 구조체로 동시에 공동-형질 감염시키는 단계, 2) 바이러스 게놈을 포함하는 AAV 입자를 회수하고 정제하는 단계를 포함하는, AAV 입자의 제조 방법을 제공한다.
세포
본 발명은 AAV 폴리뉴클레오티드 및/또는 AAV 게놈을 포함하는 세포를 제공한다.
본원에 개시된 바이러스 제조는, 표적 세포에 접촉하여 탑재물 분자를 암호화하는 뉴클레오티드를 포함하는 탑재물 구조체, 예컨대 재조합 바이러스 구조체를 전달하는 AAV 입자를 제조하는 공정 및 방법을 기술한다.
하나의 구현예에서, AAV 입자는 곤충 세포를 포함하는 바이러스 복제 세포에서 제조될 수 있다.
배양 중 곤충 세포에 대한 성장 조건 및, 배양 중 곤충 세포에서의 이종 생성물의 생산은 당업계에 잘 알려져 있고, 미국 특허 제 6,204,059호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
파보바이러스의 복제를 허용하고 배양물에서 유지될 수 있는 임의의 곤충 세포가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 세포주는 비제한적으로 Sf9 또는 Sf21 세포주를 포함하는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda), 초파리 세포주, 또는 흰줄숲모기 유래 세포주와 같은 모기 세포주로부터 사용될 수 있다. 이종 단백질의 발현을 위한 곤충 세포의 사용은 벡터, 예컨대 곤충-세포 양립 가능한 벡터와 같은 핵산을 그러한 세포에 도입하는 방법 및, 배양 중 그러한 세포를 유지시키는 방법에 대해서 잘 기록되어 있다. 예를 들어, Methods in Molecular Biology, ed. Richard, Humana Press, NJ (1995); O'Reilly et al., Baculovirus Expression Vec내지rs, A Labora내지ry Manual, Oxford Univ. Press (1994); Samulski et al., J. Vir.63:3822-8 (1989); Kajigaya et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 88: 4646-50 (1991); Ruffing et al., J. Vir. 66:6922-30 (1992); Kimbauer et al., Vir.219:37-44 (1996); Zhao et al., Vir.272:382-93 (2000); 및 Samulski et al., U.S. Pat. No. 6,204,059에 개시되어 있고, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다.
바이러스 복제 세포는 원핵(예컨대, 박테리아)세포 및, 곤충 세포, 효모 세포 및 포유류 세포를 포함하는 진핵 세포를 포함하는 임의의 생물체로부터 선택될 수 있다. 바이러스 복제 세포는 포유류 세포, 예컨대 A549, WEH1, 3T3, 10T1/2, BHK, MDCK, COS 1, COS 7, BSC 1, BSC 40, BMT 10, VERO. W138, HeLa, HEK293, Saos, C2C12, L 세포, HT1080, HepG2 및 포유류 유래의 1차 섬유아세포, 간세포 및 근원세포를 포함할 수 있다. 바이러스 복제 세포는 비제한적으로 인간, 원숭이, 마우스, 랫트, 토끼 및 햄스터를 포함하는 포유류 종으로부터 유래된 세포 또는, 비제한적으로 섬유아세포, 간세포, 종양 세포, 세포주 형질변환 세포 등을 포함하는 세포형(cell type)을 포함한다.
AAV 입자의 소규모 생산
본원에 개시된 바이러스 생산은 표적 세포에 접촉하여, 탑재물을 암호화하는 뉴클레오티드를 포함하는 탑재물 구조체, 예컨대 재조합 바이러스 구조체를 전달하는 AAV 입자를 제조하는 공정 및 방법을 기술한다.
하나의 구현예에서, AAV 입자는 포유류 세포를 포함하는 바이러스 복제 세포에서 생산될 수 있다.
재조합 AAV 입자의 생산에 일반적으로 사용되는 바이러스 복제 세포는, 미국 특허 제6,156,303호, 제5,387,484호, 제5,741,683호, 제5,691,176호 및 제5,688,676호; 미국특허출원 제2002/0081721호, 국제공개특허 제WO 00/47757호, 제WO 00/24916호 및 제96/17947호에 기술된 293 세포, COS 세포, HeLa 세포, KB 세포 및 다른 포유류 세포주를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니고, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, AAV 입자는 포유류-세포에서 생산되고, 3종의 VP 단백질 모두가 1:1:10(VP1:VP2:VP3)에 근접한 화학량론으로 발현된다. 이러한 조절된 발현 수준을 허용하는 조절 메커니즘은 차별 접합(differential splicing)에 의해 생산되는 두 개의 mRNA, VP1을 위한 하나 및, VP2 및 VP3을 위한 다른 하나,의 생산을 포함한다.
다른 구현예에서, AAV 입자는 포유류 세포에서 탑재물 구조체, 파보바이러스 Rep 및 파보바이러스 Cap 및 헬퍼 구조체가 3개의 상이한 구조체 내에 포함되는 3중 형질 전환 방법(triple transfection method)을 이용하여 생산된다. AAV 입자 생산의 3가지 구성 요소의 3중 형질 전환 방법은 형질 도입 효율, 표적 조직(굴성(tropism)) 평가 및 안정성을 포함하는 검정을 위한 소 다수의(small lots of) 바이러스를 생산하는데 이용될 수 있다.
바큘로바이러스
본원에 개시된 입자의 생산은, 표적 세포에 접촉하여 탑재물을 암호화하는 뉴클레오티드를 포함하는 탑재물 구조체를 전달하는 AAV 입자를 생산하는 공정 및 방법을 기술한다.
간략하게, 바이러스 구조체 벡터 및 AAV 탑재물 구조체 벡터 각각은 통상의 기술자 의해 공지되고 수행되는 표준 분자 생물학 기술에 의해, 트랜스포슨 공여체/수용체 시스템(transposon donor/acceptor system)에 의해 바큘로바이러스 플라스미드로도 알려진 바크미드에 혼입된다. 별도의 바이러스 복제 세포 집단의 형질감염은 두 개의 바큘로바이러스를 생산하는데, 하나는 바이러스 구조체 발현 벡터를 포함하고, 다른 하나는 AAV 탑재물 구조체 발현 벡터를 포함한다. 두 개의 바큘로바이러스는 AAV 입자의 생산을 위한 단일 바이러스 복제 세포 집단을 감염시키는 데 사용될 수 있다.
비제한적으로 스포도프테라 프루기페르다(Sf9) 세포를 포함하는 곤충 세포에서 바이러스 입자를 생산하기 위한 바큘로바이러스 발현 벡터는, 높은 역가의 바이러스 입자 생성물을 제공한다. 바이러스 구조체 발현 벡터 및 AAV 탑재물 구조체 발현 벡터를 암호화하는 재조합 바큘로바이러스는 바이러스 복제 세포의 증식성 감염을 시작한다. 1차 감염으로부터 방출된 감염성 바큘로바이러스 입자는 배양물에서 추가의 세포를 2차적으로 감염시키고, 감염의 초기 다중도 함수인 다수의 감염 사이클에서 전체 세포 배양 집단을 기하급수적으로 감염시키며, Urabe, M. et al., J Virol. 2006 Feb; 80 (4):1874-85에 개시되어 있는 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
곤충 세포 시스템에서의 바큘로바이러스를 이용한 AAV 입자의 생산은 공지된 바큘로바이러스의 유전적 및 물리적 불안정성을 다룰 수 있다. 하나의 구현예에서, 생산 시스템은 역가 없는 감염-세포 보존과 스케일-업 시스템을 이용하여 다수의 계대를 거쳐 바큘로바이러스 불안정성을 다룬다. 바이러스 생산 세포의 소규모 종자 배양물은 바이러스 입자의 구조적, 비-구조적 구성 요소를 암호화하는 바이러스 발현 구조체로 형질감염된다. 바큘로바이러스-감염된 바이러스 생산 세포는 액체 질소 중에서 저온 보존될 수 있는 분액으로 회수되고; 분액은 대규모 바이러스 생산 세포 배양의 감염에 대한 생존력과 감염성을 보유하고 있으며, Wasilko DJ et al., Protein Expr Purif. 2009 Jun; 65(2):122-32에 개시되어 있는 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
유전적으로 안정한 바큘로바이러스는 무척추동물 세포에서 AAV 입자를 생산하기 위한 하나 이상의 구성 요소의 공급원을 생산하는데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 결함이 있는 바큘로바이러스 발현 벡터는 곤충 세포에서 에피솜으로(episomally) 유지될 수 있다. 이러한 구현예에서 바크미드 벡터는 비제한적으로 프로모터, 인핸서 및/또는 세포-주기 조절 복제 요소를 포함하는 복제 조절 요소로 조작된다.
하나의 구현예에서, 바큘로바이러스는 재조합을 위한 (비-) 선택 마커를 이용하여 키티나제/카텝신 유전자좌 내로 조작될 수 있다. 키티나제/v-카텝신 유전자좌는 조직 배양에서 바큘로바이러스를 번식시키는데 비-필수적이며, V-카텝신(EC 3.4.22.50)는 Arg-Arg 디펩티드 함유 기질에 가장 활성인 시스테인 엔도프로테아제이다. Agr-Agr 디펩티드는 덴소바이러스 및 파보바이러스 캡시드 구조 단백질에 존재하지만, 디펜도바이러스 VP1에서는 드물게 발생한다.
하나의 구현예에서, 바큘로바이러스 감염을 허용하는 안정한 바이러스 복제 세포는, 비제한적으로 전체 AAV 게놈, Rep 및 Cap 유전자, Rep 유전자, Cap 유전자, 별도의 전사 카세트로서의 각각의 Rep 단백질, 별도의 전사 카세트로서의 각각의 Vp 단백질, AAP(어셈블리 활성화 단백질)를 포함하는, AAV 복제 및 바이러스 입자 생산에 필요한 임의의 요소의 안정한 통합 카피(integrated copy)의 적어도 하나, 또는 야생형 또는 비-야생형 프로모터를 가진 바큘로바이러스 헬퍼 유전자의 적어도 하나로 조작된다.
대규모 생산
일부 구현예에서, AAV 입자 생산은 생산 규모를 증가시키도록 변형될 수 있다. 본 발명에 따른 대규모 바이러스 생산 방법은 미국 특허 제5,756,283호, 제6,258,595호, 제6,261,551호, 제6,270,996호, 제6,281,010호, 제6,365,394호, 제6,475,769호, 제6,482,634호, 제6,485,966호, 제6,943,019호, 제6,953,690호, 제7,022,519호, 제7,238,526호, 제7,291,498호 및 제7,491,508호 또는 국제공개특허 제WO1996039530호, 제WO1998010088호, 제WO1999014354호, 제WO1999015685호, 제WO1999047691호, 제WO2000055342호, 제WO2000075353호 및 제WO2001023597호에 교시된 임의의 것을 포함할 수 있고, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다. 바이러스 입자 생산 규모를 증가시키는 방법은 전형적으로 바이러스 복제 세포의 수를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 바이러스 복제 세포는 부착 세포를 포함한다. 부착성 바이러스 복제 세포에 의한 바이러스 입자 생산의 규모를 증가시키기 위하여, 더 큰 세포 배양 표면이 요구된다. 일부 경우에, 대규모 생산 방법은 세포 배양 표면을 증가시키기 위해 롤러 병의 사용을 포함한다. 증가된 표면적을 갖는 다른 세포 배양 기질은 당업계에 공지되어 있다. 증가된 표면적을 갖는 추가의 부착 세포 배양 생성물의 예는, 비제한적으로 CellTACK®, CellCube®　(Corning Corp., Corning, NY) 및 NuncTM Cell FactoryTM(Thermo Scientific, Waltham, MA.)를 포함한다. 일부 경우에, 대규모 부착 세포 표면은 약 1,000 cm2 내지 약 100,000 cm2을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대규모 부착 세포 배양물은 약 107 내지 약 109개의 세포, 약 108 내지 약 1010개의 세포, 약 109 내지 약 1012개의 세포 또는 적어도 1012개의 세포를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대규모 부착 배양물은 약 109 내지 약 1012개, 약 1010 내지 약 1013개, 약 1011 내지 약 1014개, 약 1012 내지 약 1015개 또는 적어도 1015개의 바이러스 입자를 생산할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 대규모 바이러스 생산 방법은 현탁 세포 배양물의 사용을 포함할 수 있다. 현탁 세포 배양물은 현저히 증가된 세포 수를 가능하게 한다. 전형적으로, 약 10 내지 50 cm2의 표면적에서 자랄 수 있는 부착 세포의 수는 약 1cm3 부피의 현탁액에서 성장할 수 있다.
대규모 배양 형태에서 복제 세포의 형질감염은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다. 대규모 부착 세포 배양을 위해, 형질감염 방법은 비제한적으로 무기 화합물(예컨대, 인산 칼슘), 유기 화합물[예컨대, 폴리에틸렌이민(PEI)]의 사용 또는 비-화학적 방법(예컨대, 전기 천공법)의 사용을 포함할 수 있다. 현탁액에서 자란 세포와 함께, 형질감염 방법은 비제한적으로 인산 칼슘의 사용 및 PEI의 사용을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대규모 현탁액 배양물의 형질감염은 Feng, L. et al., 2008. Biotechnol Appl. Biochem. 50:121-32에 "형질감염 절차(Transfection Procedure)"라는 제목으로 기재된 부분에 따라 수행될 수 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다. 이러한 구현예에 따르면, 형질전환될 플라스미드의 도입을 위해 PEI-DNA 복합체가 형성될 수 있다. 일부 경우에, PEI-DNA 복합체로 형질전환될 세포는 형질감염 이전에 "충격 받을" 수 있다. 이는 약 1시간의 기간 동안 세포 배양물의 온도를 4℃로 낮추는 것을 포함한다. 일부 경우에, 세포 배양물은 약 10분 내지 약 5시간의 기간 동안 충격 받을 수 있다. 일부 경우에, 세포 배양물은 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도에서 충격 받을 수 있다.
일부 경우에, 형질감염은 하나 이상의 AAV 탑재물 구조체로부터 핵산의 발현을 감소시키기 위해, RNA 작동체 분자의 발현을 위한 하나 이상의 벡터를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 탑재물 구조체를 발현할 때 낭비되는 세포 자원을 감소시킴으로써 바이러스 입자의 생산을 향상시킬 수 있다. 일부 경우에, 이러한 방법은 미국 공개번호 제US2014/0099666호에 교시된 바에 따라 수행될 수 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
생물 반응기
일부 구현예에서, 세포 배양 생물 반응기는 대규모 바이러스 생산에 사용될 수 있다. 일부 경우에, 생물 반응기는 교반 탱그 반응기를 포함한다. 이러한 반응기는 일반적으로 교반기(예컨대, 임펠러)를 갖는, 통상적으로 원통형 모양의 용기를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 생물 반응기 용기는 용기 온도를 제어하고/하거나 주변 온도 변화로 인한 효과를 최소화하기 위하여 물 재킷 내에 배치될 수 있다. 생물 반응기 용기의 부피는 약 500 ml 내지 약 2 L, 약 1 L 내지 약 5 L, 약 2.5 L 내지 약 20 L, 약 10 L 내지 약 50 L, 약 25 L 내지 약 100 L, 약 75 L 내지 약 500 L, 약 250 L 내지 약 2,000 L, 약 1,000 L 내지 약 10,000 L, 약 5,000 L 내지 약 50,000 L 또는 적어도 50,000 L 크기의 범위일 수 있다. 용기 바닥은 둥글거나 평평할 수 있다. 일부 경우에, 동물 세포 배양물은 둥근 바닥 용기를 가진 생물 반응기에서 유지될 수 있다.
일부 경우에, 생물 반응기 용기는 열 서큘레이터의 사용을 통해 데워질 수 있다. 열 서큘레이터는 가열된 물을 물 재킷 주위로 펌핑한다. 일부 경우에, 가열된 물은 생물 반응기 용기 내에 존재하는 파이프(예컨대, 코일형 파이프)를 통해 펌핑될 수 있다. 일부 경우에, 따뜻한 공기가 비제한적으로 배양 배지 바로 위의 공기 공간을 포함하여 생물 반응기 주위로 순환될 수 있다. 또한, 세포 생존력을 최적화하기 위하여 pH 및 이산화탄소 수준이 유지될 수 있다.
일부 경우에, 생물 반응기는 중공-섬유 반응기를 포함할 수 있다. 중공-섬유 반응기는 앵커리지 의존 세포 및 앵커리지 독립 세포 둘 다의 배양을 지지할 수 있다. 추가의 생물 반응기는 비제한적으로 충전층 또는 고정층 생물 반응기를 포함할 수 있다. 이러한 생물 반응기는 부착 세포의 부착을 위한 유리 비드를 갖는 용기를 포함할 수 있다. 또한 충전층 반응기는 세라믹 비드를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 바이러스 입자는 일회용 생물 반응기의 사용을 통해 생산된다. 일부 구현예에서, 이러한 생물 반응기는 WaveTM 일회용 생물 반응기를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 동물 세포 생물 반응기 배양물에서의 AAV 입자의 생산은 미국 특허 제5,064764호, 제6,194,191호, 제6,566,118호, 제8,137,948호 또는 미국 특허출원 제US2011/0229971호에 교시된 방법에 따라 수행될 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다.
세포 용해
비제한적으로 바이러스 생산 세포를 포함하는 본 발명의 세포는, 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 세포 용해될 수 있다. 세포 용해는 본 발명의 임의의 세포 내에 존재하는 하나 이상의 제제(예컨대, 바이러스 입자)를 수득하기 위해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 용해는 미국 특허 제7,326,555호, 제7,579,181호, 제7,048,920호, 제6,410,300호, 제6,436,394호, 제7,732,129호, 제7,510,875호, 제7,445,930호, 제6,726,907호, 제6,194,191호, 제7,125,706호, 제6,995,006호, 제6,676,935호, 제7,968,333호, 제5,756,283호, 제6,258,595호, 제6,261,551호, 제6,270,996호, 제6,281,010호, 제6,365,394호, 제6,475,769호, 제6,482,634호, 제6,485,966호, 제6,943,019호, 제6,953,690호, 제7,022,519호, 제7,238,526호, 제7,291,498호 및 제7,491,508호 또는 국제공개특허 제WO1996039530호, 제WO1998010088호, 제WO1999014354호, 제WO1999015685호, 제WO1999047691호, 제WO2000055342호, 제WO2000075353호 및 제WO2001023597호에 열거된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다. 세포 용해 방법은 화학적이거나 기계적일 수 있다. 화학적 세포 용해는 통상적으로 하나 이상의 세포를 하나 이상의 용해제에 접촉시키는 것을 포함한다. 기계적 용해는 통상적으로 하나 이상의 세포에 하나 이상의 용해 조건 및/또는 하나 이상의 용해력을 가하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학적 용해가 세포를 용해하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용해제"는 세포의 파괴를 돕는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 경우에, 용해제는 용해 용액 또는 용해 완충액으로 불리는 용액에 도입된다. 본원에 사용된 용어 "용해 용액"은 하나 이상의 용해제를 포함하는 용액(통상적으로 수성)을 의미한다. 용해제 뿐만 아니라, 용해 용액은 하나 이상의 완충제, 가용화제, 계면활성제, 방부제, 동결방지제, 효소, 효소저해제 및/또는 킬레이터를 포함할 수 있다. 용해 완충액은 하나 이상의 완충제를 포함하는 용해 용액이다. 용해 용액의 추가적인 성분은 하나 이상의 가용화제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "가용화제"는 용액의 하나 이상의 성분의 용해도 및/또는 용액이 적용되는 하나 이상의 성분의 용해도를 향상시키는 화합물을 의미한다. 일부 경우에, 가용화제는 단백질 용해도를 향상시킨다. 일부 경우에, 가용화제는 단백질 구조 및/또는 활성을 유지하면서 단백질 용해도를 향상시키는 능력에 기초하여 선택된다.
예시적인 용해제는 미국 특허 제8,685,734호, 제7,901,921호, 제7,732,129호, 제7,223,585호, 제7,125,706호, 제8,236,495호, 제8,110,351호, 제7,419,956호, 제7,300,797호, 제699,706호 및 제6,143,567호에 기술된 임의의 것을 포함할 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다. 일부 경우에, 용해제는 용해 염, 양쪽성 제제, 양이온성 제제, 이온성 세제 및 비-이온성 세제로부터 선택될 수 있다. 용해 염은 비제한적으로 염화나트륨(NaCl) 및 염화칼륨(KCl)을 포함할 수 있다. 추가의 용해 염은 미국 특허 제8,614,101호, 제7,326,555호, 제7,579,181호, 제7,048,920호, 제6,410,300호, 제6,436,394호, 제7,732,129호 제7,510,875호, 제7,445,930호, 제6,726,907호, 제6,194,191호, 제7,125,706호, 제6,995,006호, 제6,676,935 및 제7,968,333호에 기술된 임의의 것을 포함할 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다. 염의 농도는 세포막의 파열에 효과적인 농도를 얻기 위하여 증가되거나 감소될 수 있다. 본원에 언급되는 양쪽성 제제는 산 또는 염기로서 반응할 수 있는 화합물이다. 양쪽성 제제는 비제한적으로 리소포스파티딜콜린, 3-((3-콜아미도프로필) 디메틸암모늄)-1-프로판설포네이트(CHAPS), Zwittergent® 등을 포함할 수 있다. 양이온성 제제는 비제한적으로 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(C (16) TAB) 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 세제를 포함하는 용해제는 이온성 세제 또는 비-이온성 세제를 포함할 수 있다. 세제는 비제한적으로 세포막, 세포벽, 지질, 탄수화물, 지단백질 및 당단백질을 포함하는 세포 구조를 분해하거나 용해하는 작용을 할 수 있다. 예시적인 이온성 세제는 미국 특허 제7,625,570호 및 제6,593,123호 또는 미국공개특허 제US2014/0087361호에 교시된 임의의 것을 포함하며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다. 일부 이온성 세제는 비제한적으로 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 콜레이트 및 디옥시콜레이트를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이온성 세제는 가용화제로서 용해 용액에 포함될 수 있다. 비-이온성 세제는 비제한적으로 옥틸글루코사이드, 디기토닌, 루브롤(lubrol), C12E8, 트윈®-20, 트윈®-80, 트리톤 X-100 및 논아이오딧 P-40(Noniodet P-40)을 포함할 수 있다. 비이온성 세제는 전형적으로 약한 용해제이지만, 세포 및/또는 바이러스 단백질을 가용화하기 위한 가용화제로서 포함될 수 있다. 추가의 용해제는 효소 및 요소(urea)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 세포 용해 및 단백질 용해도 중 하나 이상을 향상시키기 위하여 하나 이상의 용해제가 용해 용액에 혼합될 수 있다. 일부 경우에, 세포막 파괴에 의해 유발될 수 있는 단백질 분해를 방지하기 위하여, 효소 저해제가 용해 용액에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 기계적 세포 용해가 수행된다. 기계적 세포 용해 방법은 하나 이상의 용해 조건 및/또는 하나 이상의 용해력의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용해 조건"은 세포 파괴를 촉진시키는 상태 또는 환경을 의미한다. 용해 조건은 특정 온도, 압력, 삼투성 순도, 염도 등을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 용해 조건은 증가되거나 감소된 온도를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 용해 조건은 세포 파괴를 촉진시키기 위한 온도 변화를 포함한다. 이러한 구현 예에 따라 수행되는 세포 용해는 동결-융해 용해(freeze-thaw lysis)를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동결-융해 용해"는 세포 용액이 하나 이상의 동결-융해 사이클을 거치는 세포 용해를 의미한다. 동결-융해 용해 방법에 따르면, 용액 중의 세포는 동결되어, 얼음 결정의 형성 및 팽창에 의해 유발되는 세포막의 기계적 파괴를 유도한다. 동결-융해 용해 방법에 사용되는 세포 용액은 하나 이상의 용해제, 가용화제, 완충제, 동결방지제, 계면활성제, 방부제, 효소, 효소저해제 및/또는 킬레이터를 추가로 포함할 수 있다. 일단 동결된 세포 용액이 융해되면, 이러한 성분들이 원하는 세포 생성물의 회수를 향상시킬 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 동결방지제가 동결-융해 용해되는 세포 용액에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "동결방지제"는 동결로 인한 손상으로부터 하나 이상의 물질을 보호하기 위해 사용되는 제제를 의미한다. 동결방지제는 미국 공개번호 제US2013/0323302호 또는 미국 특허 제6,503,888호, 제6,180,613호, 제7,888,096호, 제7,091,030호에 교시된 임의의 것을 포함할 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다. 일부 경우에, 동결방지제는 비제한적으로 디메틸 설폭사이드, 1,2-프로판디올, 2,3-부탄디올, 포름아미드, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 1,3-프로판디올 및 n-디메틸 포름아미드, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸 전분, 아가로스, 덱스트란, 이노시톨, 글루코오스, 히드록시에틸 전분, 락토오스, 소르비톨, 메틸 글루코오스, 수크로오스 및 요소를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 동결-융해 용해는 미국 특허 제7,704,721호에 기술된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "용해력"은 세포를 파괴하는데 사용되는 물리적 활동을 의미한다. 용해력은 비제한적으로 기계력, 음파력, 중력, 광학력, 전기력 등을 포함할 수 있다. 기계력에 의해 수행되는 세포 용해를 본원에서 "기계적 용해"라고 지칭한다. 기계적 용해에 따라 사용될 수 있는 기계력은 높은 유체 전단력을 포함할 수 있다. 이러한 기계적 용해 방법에 따르면, 미세유동화기(microfluidizer)가 사용될 수 있다. 미세유동화기는 전형적으로 세포 용액이 적용될 수 있는 입구 저장소를 포함한다. 이어서 세포 용액을 고속 및/또는 압력에서 펌프(예컨대, 고압 펌프)를 통해 상호작용 챔버 내로 펌핑하여 유체전단력을 생성시킬 수 있다. 이어서 결과 용해물을 하나 이상의 배출 저장소에서 수집할 수 있다. 펌프 속도 및/또는 압력은 세포 용해를 조절하고 생성물(예컨대, 바이러스 입자)의 회수를 향상시키기 위해 조절될 수 있다. 다른 기계적 용해 방법은 스크래핑에 의한 세포의 물리적 파괴를 포함할 수 있다.
세포 용해 방법은 용해될 세포의 세포 배양 형태에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 부착 세포 배양의 경우, 일부 화학적 및 기계적 용해 방법이 사용될 수 있다. 이러한 기계적 용해 방법은 동결-융해 용해 또는 스크래핑을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 부착 세포 배양물의 화학적 용해는 트리톤-X-100과 같은 계면활성제를 포함하는 용해 용액을 이용한 배양을 통해 수행될 수 있다. 일부 경우에, 부착 세포 배양물로부터 생성된 세포 용해물은, 해리된 DNA로 인한 용해물의 점도를 낮추기 위하여 하나 이상의 뉴클레아제로 처리될 수 있다.
하나의 구현예에서, 용해 없이 AAV 입자를 회수하는 방법이 효율적이고 확장 가능한 AAV 입자 생산을 위해 사용될 수 있다. 비제한적인 예에서, AAV 입자는, 미국 특허출원 제20090275107호에 기술되어 있듯이, 헤파린 결합 부위가 결여된 AAV 입자를 배양하여 AAV 입자를 세포 배양물에서 상등액으로 통과키고, 배양물로부터 상등액을 수집하고; AAV 입자를 상등액으로부터 단리시킴으로써 생산될 수 있고, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
정화
바이러스 입자를 포함하는 세포 용해물은 정화될 수 있다. 정화는 세포 용해물로부터 바이러스 입자를 정제하는 초기 단계를 의미한다. 정화는 더 큰 불용성 찌꺼기를 제거함으로써 추가의 정제를 위한 용해물을 준비하는 역할을 한다. 정화 단계는 비제한적으로 원심분리 및 여과를 포함할 수 있다. 정화 동안, 더 큰 찌꺼기만을 제거하기 위해 원심분리가 저속으로 수행될 수 있다. 유사하게, 여과는 더 큰 찌꺼기만을 제거하기 위하여 더 큰 기공 크기를 갖는 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 경우에, 정화 동안 접선 유동 여과가 사용될 수 있다. 바이러스 정화의 목적은 세포 용해물의 높은 처리량 및 궁극적인 바이러스 회수를 최적화하는 것을 포함한다. 정화 단계를 포함하는 것의 이점은 더 많은 양의 용해물을 처리하기 위한 확장성을 포함한다. 일부 구현예에서, 정화는 미국 특허 제8,524,446호, 제5,756,283호, 제6,258,595호, 제6,261,551호, 제6,270,996호, 제6,281,010호, 제6,365,394호, 제6,475,769호, 제6,482,634호, 제6,485,966호, 제6,943,019호, 제6,953,690호, 제7,022,519호, 제7,238,526호, 제7,291,498호, 제7,491,508호, 미국 공개번호 제US2013/0045186호, 제US2011/0263027호, 제US2011/0151434호, 제US2003/0138772호, 및 국제공개특허 제WO2002012455호, 제WO1996039530호, 제WO1998010088호, 제WO1999014354호, 제WO1999015685호, 제WO1999047691호, 제WO2000055342호, 제WO2000075353호 및 제WO2001023597호에 기술된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다.
여과에 의한 세포 용해물의 정화 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 비제한적으로 수동 여과 및 유동 여과를 포함하는 다양한 이용 가능한 방법에 따라 수행될 수 있다. 사용되는 필터는 다양한 재료 및 기공 크기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 용해물 필터는 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 0.5 μM 내지 약 2 μM, 약 0.1 μM 내지 약 1 μM, 약 0.05 μM 내지 약 0.05 μM 및 약 0.001 μM 내지 약 0.1 μM의 기공 크기를 포함할 수 있다. 세포 용해물 필터의 예시적인 기공 크기는 비제한적으로 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.95, 0.9, 0.85, 0.8, 0.75, 0.7, 0.65, 0.6, 0.55, 0.5, 0.45, 0.4, 0.35, 0.3, 0.25, 0.2, 0.15, 0.1, 0.05, 0.22, 0.21, 0.20, 0.19, 0.18, 0.17, 0.16, 0.15, 0.14, 0.13, 0.12, 0.11, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, 0.02, 0.019, 0.018, 0.017, 0.016, 0.015, 0.014, 0.013, 0.012, 0.011, 0.01, 0.009, 0.008, 0.007, 0.006, 0.005, 0.004, 0.003, 0.002, 0.001 및 0.001 μM을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 정화는 2.0 μM의 기공 크기를 가진 필터를 통한 여과로 큰 찌꺼기를 제거하고, 이어서 0.45 μM의 기공 크기를 가진 필터를 통과시켜 손상되지 않은 세포를 제거하는 것을 포함할 수 있다.
필터 재료는 다양한 재료들로 구성될 수 있다. 이러한 재료들은 비제한적으로 중합체 재료 및 금속 재료(예컨대, 소결 금속 및 다공성 알루미늄)를 포함할 수 있다. 예시적인 재료는 비제한적으로 셀룰로스 재료(예컨대, 셀룰로스 아세테이트), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 폴리에테르술폰, 폴리아미드, 폴리술폰, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 세포 용해물의 정화에 유용한 필터는 비제한적으로 얼티플리트 프로파일™ 필터(ULTIPLEAT PROFILE™ filters, Pall Corporation, Port Washington, NY), 슈퍼™ 멤브레인 필터(SUPOR™ membrane filters, Pall Corporation, Port Washington, NY)를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 여과 속도 및/또는 효과를 증가시키기 위하여 유동 여과가 수행될 수 있다. 일부 경우에, 유동 여과는 진공 여과를 포함할 수 있다. 이러한 방법에 따르면, 필터에서 여과될 세포 용해물의 반대쪽에 진공이 생성된다. 일부 경우에, 세포 용해물은 원심력에 의해 필터를 통과할 수 있다. 일부 경우에, 세포 용해물이 정화 필터를 통과하도록 하기 위해 펌프가 사용될 수 있다. 하나 이상의 필터를 통한 세포 용해물의 유속은 채널 크기 및/또는 유체 압력 중 하나를 조절함으로써 조절될 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 세포 용해물은 원심분리에 의해 정화될 수 있다. 원심분리는 용해물에서 불용성 입자를 펠렛화하는데 사용될 수 있다. 정화 동안, 원심분리 강도[표준 중력의 배수로 표현되는 중력 단위(g)로 표시]는 후속 정제 단계에서보다 낮을 수 있다. 일부 경우에, 원심분리는 약 200 g 내지 약 800 g, 약 500 g 내지 약 1500 g, 약 1000 g 내지 약 5000 g, 약 1200 g 내지 약 10000 g 또는 약 8000 g 내지 약 15000 g에서 세포 용해물에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 용해물 원심분리는 8000 g에서 15분간 수행된다. 일부 경우에, 침전 속도에 의해 세포 용해물 중의 미립자를 분리하기 위하여 밀도 구배 원심분리가 수행될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 사용된 구배는 비제한적으로 세슘 클로라이드 구배 및 이오딕사놀 단계 구배를 포함할 수 있다.
정제: 크로마토그래피
일부 경우에, AAV 입자가 정화된 세포 용해물로부터 하나 이상의 크로마토그래피 방법에 의해 정제될 수 있다. 크로마토그래피는 혼합물로부터 하나 이상의 성분을 분리하기 위해 당업계에 알려진 임의의 수의 방법을 의미한다. 이러한 방법은 비제한적으로 이온 교환 크로마토그래피(예컨대, 양이온 교환 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피), 면역친화성 크로마토그래피 및 크기배제 크로마토그래피를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 바이러스 크로마토그래피 방법은 미국 특허 제5,756,283호, 제6,258,595호, 제6,261,551호, 제6,270,996호, 제6,281,010호, 제6,365,394호, 제6,475,769호, 제6,482,634호, 제6,485,966호, 제6,943,019호, 제6,953,690호, 제7,022,519호, 제7,238,526호, 제7,291,498호 및 제7,491,508호 또는 국제공개특허 제WO1996039530호, 제WO1998010088호, 제WO1999014354호, 제WO1999015685호, 제WO1999047691호, 제WO2000055342호, 제WO2000075353호 및 제WO2001023597호에 교시된 임의의 것을 포함할 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다.
일부 구현예에서, 바이러스 입자를 단리시키기 위하여 이온 교환 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피는 캡시드 단백질과, 통상적으로 바이러스 제제(예컨대, 정제된 용해물)가 통과하는 컬럼인 고정상에 존재하는 하전된 부위 사이의 전하-전하 상호작용에 기초하여 바이러스 입자를 결합시키기 위해 사용된다. 바이러스 제제의 적용 후에, 결합된 바이러스 입자는 이후 전하-전하 상호작용을 파괴하기 위해 용출 용액을 가함으로써 용출될 수 있다. 용출 용액은 결합된 바이러스 입자의 회수를 향상시키기 위해 염 농도 및/또는 pH를 조절함으로써 최적화될 수 있다. 단리되는 바이러스 캡시드의 전하에 따라, 양이온 또는 음이온 교환 크로마토그래피 방법이 선택될 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피 방법은 비제한적으로 미국 특허 제7,419,817호, 제6,143,548호, 제7,094,604호, 제6,593,123호, 제7,015,026호 및 제8,137,948호에 교시된 임의의 것을 포함할 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다.
일부 구현예에서, 면역친화성 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 면역친화성 크로마토그래피는 바이러스 입자를 보유하기 위해 하나 이상의 면역 화합물(예컨대, 항체 또는 항체-관련 구조)을 이용하는 크로마토그래피의 한 형태이다. 면역 화합물은 비제한적으로 하나 이상의 바이러스 코팅 단백질을 포함하는 바이러스 입자 표면 상의 하나 이상의 구조에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 경우에, 면역 화합물은 특정 바이러스 변이체에 특이적일 수 있다. 일부 경우에, 면역 화합물은 여러 바이러스 변이체에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 화합물은 재결합 단일-사슬 항체를 포함할 수 있다. 이러한 재조합 단일 사슬 항체는 Smith, R.H. et al., 2009. Mol. Ther. 17(11):1888-96에 기술된 것을 포함할 수 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다. 이러한 면역 화합물은 비제한적으로 AAV1, AAV2, AAV6 및 AAV8을 포함하는 몇몇 AAV 캡시드 변이체에 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 크기배제 크로마토그래피(SEC)가 사용될 수 있다. SEC는 크기에 따라 입자를 분리하기 위해 겔의 사용을 포함할 수 있다. 바이러스 입자 정제에서, SEC 여과는 때때로 "폴리싱(polishing)"이라고도 지칭된다. 일부 경우에서, SEC는 거의 균질한 최종 생성물을 생성하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 최종 생성물은 일부 경우, 전-임상 연구 및/또는 임상 연구에 사용될 수 있다(Kotin, R.M. 2011. Human Molecular Genetics. 20(1):R2-R6, 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다). 일부 경우에, SEC는 미국 특허 제6,143,548호, 제7,015,026호, 제8,476,418호, 제6,410,300호, 제8,476,418호, 제7,419,817호, 제7,094,604호, 제6,593,123호 및 제8,137,948호에 교시된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 이들 내용 각각이 그 전체로 참조로써 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 AAV 입자를 포함하는 조성물은 미국 특허 제US 6146874호에 기술된 방법을 사용하여 단리되거나 정제될 수 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 AAV 입자를 포함하는 조성물은 미국 특허 제US 6660514호에 기술된 방법을 사용하여 단리되거나 정제될 수 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 AAV 입자를 포함하는 조성물은 미국 특허 제US 8283151호에 기술된 방법을 사용하여 단리되거나 정제될 수 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 AAV 입자를 포함하는 조성물은 미국 특허 제US 8524446호에 기술된 방법을 사용하여 단리되거나 정제될 수 있으며, 그 전체 내용이 참조로써 본원에 포함된다.
II. 제형 및 전달
약제학적 조성물 및 제형
약제학적 조성물, 예컨대, 전달될 탑재물을 포함하는 이러한 조절성 폴리뉴클레오티드(플라스미드 또는 발현 벡터, 예컨대 바이러스, 예컨대, AAV 암호화 포함)의 설명은 주로 본원에서 인간에 투여하기에 적절한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 임의의 다른 동물, 예컨대 비-인간 동물, 예컨대 비-인간 포유류에 투여하기에 적절하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 조성물을 다양한 동물에 투여하기에 적절하도록 하기 위해 인간에게 투여하기에 적절한 약제학적 조성물의 변형이 잘 알려져 있으며, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 단지 통상적인, 임의의 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상은, 비제한적으로 인간 및/또는 다른 영장류; 상업적으로 관련있는 포유류, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 개, 마우스, 및/또는 랫트를 포함하는 포유류; 및/또는 상업적으로 관련있는 조류, 예컨대 가금, 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조를 포함하는 조류를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 인간, 인간 환자 또는 대상에 투여된다. 본 발명의 이러한 목적을 위해, 어구 "활성 성분"은 탑재물을 지닌 바이러스 벡터 또는 본원에 기술된 바와 같은 바이러스 벡터에 의해 전달된 조절성 폴리뉴클레오티드 탑재물 분자를 지칭한다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 제형은 임의의 공지된 또는 후술의 약학분야에서 개발된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은, 활성 성분을 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시키는 단계, 및 이어서 필요한 및/또는 바람직한 경우, 제품을 목적하는 단일- 또는 다중-투여 단위로 분할, 성형 및/또는 포장하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물중의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은, 치료되는 대상의 개체, 크기 및/또는 상태, 및 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다.
조절성 폴리뉴클레오티드 또는 이를 암호화하는 바이러스 벡터는, (1) 안정성 증가; (2) 세포 형질감염 또는 형질도입 증가; (3) 지속적인 또는 지연된 방출 허용; 또는 (4) 생체분포 변경(예컨대 바이러스 벡터를 특정 조직 또는 세포 유형으로 표적)하기 위해 하나 이상의 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형은 제한 없이 식염수, 리피도이드, 리포좀, 지질 나노입자, 중합체, 리포플렉스, 코어-셀 나노입자, 펩티드, 단백질, 바이러스 벡터로 형질감염된 세포(예컨대, 대상으로의 이식하기 위한), 나노입자 모방체 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 바이러스 입자는 자기-조립된 핵산 나노입자를 사용하여 제형화될 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 제형은 임의의 공지된 또는 후술의 약학분야에서 개발된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 다수의 단일 단위 용량으로써 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 개별적인 양을 지칭한다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상에 투여될 활성 성분의 용량과 동일하고, 이러한 용량의 편리한 분획, 예컨대 이러한 용량의 1/2 또는 1/3이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은, 치료되는 대상의 개체, 크기 및/또는 상태, 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 조성물은 0.1% 내지 99%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 예컨대, 조성물은 0.1% 내지 100%, 예컨대 .5 내지 50%, 1 내지 30%, 5 내지 80%, 적어도 80%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 제형은 하나 이상의 탑재물 분자를 함유할 수 있다. 비제한적인 예로서, 제형은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 조절성 폴리뉴클레오티드 탑재물 분자를 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제형은 카테고리, 예컨대 비제한적으로 인간 단백질, 수의 단백질, 박테리아 단백질, 생물학적 단백질, 항체, 면역 단백질, 치료 펩티드 및 단백질, 분비된 단백질, 혈장 막 단백질, 세포질 및 세포골격 단백질, 세포내 막 결합 단백질, 핵 단백질, 인간 질병과 관련된 단백질 및/또는 비-인간 질병과 관련된 단백질로부터 선택된 단백질을 표적화하는 조절성 폴리뉴클레오티드 탑재물 작제물을 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제형은 단백질을 표적화하는 3개 이상의 탑재물 작제물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 또는 100% 순수할 수 있다. 일부 구현예에서, 부형제는 인간 용도 및 수의학적 용도로 승인될 수 있다. 일부 구현예에서, 부형제는 미국 식품 의약국에 의해 승인된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 부형제는 약제학적 등급인 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 부형제는 미국 약전(USP), 유럽 약전(EP), 영국 약전, 및/또는 국제 약전의 표준을 만족할 수 있다.
본원에 사용된 부형제는, 목적하는 특정 투여 형태에 적절한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 희석제 또는 다른 액상 비히클, 분산제 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 농후제 또는 유화제, 보존제 등을 비제한적으로 포함한다. 약제학적 조성물을 제형화하기 위한 다양한 부형제 및 조성물의 제조 기법이 당업계에 공지되어 있다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006; 이의 전체가 참조로써 본원에 포함됨). 예컨대, 임의의 목적하지 않는 생물학적 효과를 생성시키거나 다른 방식으로 약제학적 조성물의 임의의 다른 구성요소와 유해한 방식으로 상호작용함으로써, 임의의 통상적인 부형제 매질이 물질 또는 이의 유도체와 배합될 수 없는 한을 제외하고, 통상적인 부형 매질의 사용이 본 발명의 범위 내에서 고려될 수 있다.
예시적인 희석제는, 비제한적으로 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 락토스, 당, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말 당 등 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
불활성 성분
일부 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드 제형은 불활성 성분인 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "불활성 성분"은 제형에 포함된 하나 이상의 불활성제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 불활성 성분 전부, 또는 일부는 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인될 수 있다.
본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 지닌 바이러스 벡터의 제형은 양이온 또는 음이온을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제형은 금속 양이온, 예컨대 비제한적으로 Zn2+, Ca2+, Cu2+, Mg+ 및 이들의 조합을 포함한다. 비제한적인 예로서, 제형은 금속 이온과 복합화된 중합체 및 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다(예컨대,미국특허 제6,265,389호 및 제6,555,525호 참조; 이의 각 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨).
전달
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 유럽특허출원 제 EP1857552호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 AAV 비리온의 전달 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 유럽특허출원 제 EP2678433호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 AAV 벡터를 사용하는 단백질 전달 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US 5858351호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 AAV 벡터를 사용하여 DNA 분자를 전달하기 위한 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US 6211163호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 혈류로 DNA를 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제 US 6325998호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 AAV 비리온 전달 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US 6335011호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 근육 세포로 DNA를 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US 6610290호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 근육 세포 및 조직으로 DNA를 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US7704492호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 근육 세포로 DNA를 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US 7112321호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 골격근으로 탑재물을 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US 7588757호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 중추신경계로 탑재물을 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US 8283151호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 탑재물 전달 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 미국특허 제US 8318687호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 알츠하이머병의 치료를 위한 탑재물 전달 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 국제특허공개 제WO2012144446호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 탑재물 전달 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 국제특허공개 제WO2001089583호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 글루탐산 디카복실라제(GAD) 전달 벡터를 사용하여 탑재물을 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 국제특허공개 제WO2001096587호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 탑재물의 전달 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 국제특허공개 제WO2002014487호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 근육 조직으로 탑재물을 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 국제특허공개 제WO2012057363호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 신경 세포로 탑재물을 전달하는 방법을 사용하여 투여 또는 전달될 수 있다.
본원에 기술된 바이러스 벡터의 약제학적 조성물은 하나 이상의 생체이용률, 치료 범위 및/또는 분포 용적에 의해 특징화될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 제형화될 수 있다. 비제한적인 예로서, 제형의 염기성도 및/또는 삼투압은 중추신경계 또는 중추신경계의 영역 또는 구성요소에서 최적의 약물 분포를 보장하도록 최적화될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 단일 경로 투여를 통해 대상에 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 다중 경로 투여를 통해 대상에 전달될 수 있다. 대상은 조절성 폴리뉴클레오티드가 2, 3, 4, 5 또는 5 초과의 부위에 전달될 수 있다.
하나의 구현예에서, 대상은 볼루스 주입을 사용하여 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터가 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 대상은 수 분, 수 시간 또는 수 일의 기간에 걸친 지속적인 전달을 사용하여 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터가 투여될 수 있다. 주입 속도는 대상, 분포, 제형 또는 또 다른 전달 척도에 따라 변할 수 있다.
하나의 구현예에서, 카테터는 다중-부위 전달을 위해 척추의 하나 이상의 부위에 위치할 수 있다. 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 연속적인 및/또는 볼루스 주입으로 투여될 수 있다. 각 전달 부위는 투여 요법에 따라 상이할 수 있으며, 동일한 투여 요법이 각 전달 부위에 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 전달 부위는 경부 및 요추 영역내일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 전달 부위는 경부 영역내일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 전달 부위는 요추 영역내일 수 있다.
하나의 구현예에서, 대상은 본원에 기술된 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터를 전달하기 전에, 척추 해부학 및 병리학에 대해 분석될 수 있다. 비제한적인 예로서, 척추측만증을 갖는 대상은 척추측만증이 없는 환자와 비교하여 상이한 투여 요법 및/또는 카테터 위치를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터의 전달 동안 대상의 척추 방향은 지면에 수직일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터의 전달 동안 대상의 척추 방향은 지면에 수평일 수 있다.
하나의 구현예에서, 대상의 척추는 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터의 대상으로의 전달 동안 지면과 비교하여 일정 각도에 있을 수 있다. 지면과 비교한 대상의 척추 각도는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 또는 180 도일 수 있다.
하나의 구현예에서, 전달 방법 및 지속기간은 척수에서 광범위한 형질도입을 제공하도록 선택된다. 비제한적인 예로서, 척수강내 전달은 척수의 부 리(rostral)-꼬리(caudal) 길이를 따라 광범위한 형질도입을 제공하는데 사용될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 다중-부위 주입은 척수의 부리-꼬리 길이를 따라 보다 균일한 형질도입을 제공한다. 또 다른 비제한적인 예로서, 연장된 주입은 척수의 부리-꼬리 길이를 따라 보다 균일한 형질도입을 제공한다.
세포로의 도입
본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드는 임의의 다양한 접근법을 사용하여 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터로 감염시키는 것이 영향을 받을 수 있다. 적절한 바이러스 벡터의 예는 복제 결함 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 벡터 및 렌티바이러스 벡터를 포함한다.
본 발명에 따르면, 치료 및/또는 진단에 사용하기 위한 바이러스 벡터는 관심있는 핵산 탑재물 또는 화물(cargo)의 형질 도입을 위해 필요한 최소한의 구성 요소로 희석되거나 감소된 바이러스를 포함한다.
이러한 방식으로, 바이러스 벡터는 야생형 바이러스에서 발견되는 해로운 복제 및/또는 통합 특징이 결여된 채 특이적 전달을 위한 비히클로서 조작된다.
본원에 사용된 "벡터"는 이종 분자, 예컨대 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드 분자의 운반체로써 수송, 형질도입 또는 다른 방식으로 작용하는 임의의 분자 또는 모이어티이다 "바이러스 벡터"는 관심있는 탑재물 분자, 예컨대 전이유전자, 폴리펩티드 또는 다중-폴리펩티드 또는 조절성 핵산을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 암호화하거나 포함하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 영역을 포함하는 벡터이다. 본 발명의 바이러스 벡터는 재조합적으로 생산될 수고, 아데노-관련 바이러스(AAV) 모체(parent) 또는 참조 서열에 기초할 수 있다. 본 발명에 유용할 수 있는 혈청형은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV9.47, AAV9(hu14), AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAV-DJ, AAV-DJ8, AAV-PHP.A 및/또는 AAV-PHP.B로부터 발생하는 임의의 것들을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에서 유용한 혈청형은 AAV-DJ8일 수 있다. AAV-DJ8의 아미노산 서열은 헤파린 결합 도메인(HBD)을 제거하기 위한 2개 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 미국특허 제7,588,772호(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에서 서열번호 1로 기술된 AAV-DJ 서열은, 2개의 돌연변이를 포함할 수 있다: (1) 587번 아미노산에서 아르기닌(R; arg)이 글루타민(Q; gln)으로 바뀐 R587Q, 및 (2) 590번 아미노산에서 아르기닌(R; arg)이 트레오닌(T; thr)으로 바뀐 R590T. 또 다른 비제한적인 예로서 3개의 돌연변이를 포함할 수 있다: (1) 406번 아미노산에서 리신(K; lys)이 아르기닌(R; arg)으로 바뀐 K406R, (2) 587번 아미노산에서 아르기닌(R; arg)이 글루타민(Q; gln)으로 바뀐 R587Q, 및 (3) 590번 아미노산 590에서 아르기닌(R; arg)이 트레오닌(T; thr)으로 바뀐 R590T.
AAV 벡터는 또한 자기-상보적인 AAV 벡터(scAAV)를 포함할 수 있다. scAAV 벡터는 함께 어닐링(annealing)되어 이중 가닥의 DNA를 형성하는 두 DNA 가닥을 함유한다. 제2가닥 합성을 생략함으로써, scAAV는 세포에서 신속한 발현을 가능케 한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 사용된 AAV 벡터는 scAAV이다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 임의의 관련 종, 예컨대 비제한적으로 인간, 개, 마우스, 랫트 또는 원숭이로부터 유래한 세포 내로 도입될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 치료될 질병과 관련된 세포 내로 도입될 수 있다. 비제한적인 예로서, 질환은 ALS이고, 표적 세포는 운동 뉴런 및 성상세포이다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 표적 서열의 높은 수준의 내인성 발현을 갖는 세포 내로 도입될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드는 표적 서열의 낮은 수준의 내인성 발현을 갖는 세포 내로 도입될 수 있다.
하나의 구현예에서, 세포는 높은 효율의 AAV 형질도입을 갖는 세포일 수 있다.
하나의 구현예에서, 조절성 폴리뉴클레오티드의 시험관내 분석에 사용될 수 있는 세포는 비제한적으로 HEK293, HeLa, 인간 1차 성상세포, 인간 성상세포주(U251MG), SH-SY5Y-뉴런 및 인간 iPSC-유도 운동 뉴런 전구체를 포함한다.
III. 투여 및 투약량
투여
본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터는 치료적 효과를 가져오는 결과를 초래하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 이는 비제한적으로, 장내(장관내), 위장내, 경막외(경질막내에), 경구(입을 통해), 경피, 경막주위, 뇌내(대뇌내), 뇌실내(대뇌강내로), 피내단자(피부에 도포), 진피내(피부 자체내) 피하(피부아래), 비강 투여 (코를 통해), 정맥내(정맥내로), 정맥내 대량주입, 정맥내 점적주입, 동맥내(동맥내에), 근육내(근육안에), 심장내(심장안에), 골내(골수내로), 척수강내(척추관내로), 연막하(연막과 하부 조직 사이), 복강내(복막내 주입 또는 주사), 방광내 주입, 유리체내(안구를 통해), 해면정맥동내 주사(병적강내에), 강내(음경 기저부내), 질내투여, 자궁내, 양막외 투여, 경피내(전신 분포를 위한 손상되지 않은 피부를 통한 확산), 점막관통(점막을 통한 확산), 질경유, 흡입제(코 흡입), 혀 밑, 입술밑, 관장, 눈점안액(결막위), 귀점적, 귓바퀴(이도 안에 또는 이를 경유하여), 협측(볼쪽을 향하여), 결막, 피부, 이(치아 또는 이빨로), 전기삼투, 자궁경경내막, 맥내, 기관내, 체외, 혈액투석, 침습, 사이질, 복강내, 양막내, 관절내, 난관내, 기관지내, 활액낭내, 연골내(관절안에), 마미내(마미내에), 수조내(소뇌숨뇌수조 큰수조 내에), 각막내(각막내로), 치아관상, 심장 동맥내(관상동맥내로), 해면채내(음경내 해면체의 확장가능한 공간내), 층판내(디스크내에), 선관내(샘관내), 십이지장내(십이지장안에), 경막내(경막내 또는 경막밑), 표피내(표피에), 식도내(식도에), 위내(위안에), 잇몸내(치은안에), 회장내(소장의 말초부분내), 병변내(국부적인 병변내 또는 직접 도입), 내강내(관의 내강 안에), 림프액내(림프내로), 골수내(골수강내로), 수막내(수막내에), 안구내(안구내로), 난소내(난소내로), 심낭막내(심낭막내로), 흉막내(흉막내에), 전립선내(전립선내로), 폐내(폐 또는 기관지내), 내흉(비강 또는 안와 부비동내로), 척수내(척추내에), 활액내(관절강 활액내로), 힘줄내(힘줄내로), 고환내(고환안에), 수막공간내(임의의 수준의 뇌척수축에서의 뇌척수액내), 흉곽내(가슴우리 내에), 관내(기관의 세관내로), 종양내(종양내로), 고막내(청각매질내로), 혈관내(혈관 또는 혈관들내로), 심실내(심실내로), 이온삼투압(가용성 염 이온이 신체의 조직으로 이동하는 전류에 의해), 세척(개방상처 또는 체강을 세척하거나 씻어내서), 후두(후두에 직접), 비위관(코를 통해 위장으로), 교합적 드레싱 기술(국소 경로 관리는 그영역을 덮는 드레싱에 의해 덮힘), 안구(눈 외부에), 구강인두(입과 인두에 직접), 비경구, 경피, 관절주위, 경막주위, 회음부, 치주, 직장, 호흡기(국소 또는 전신효과를 위해 구강내 또는 비강흡입용 호흡기 안에), 연수후부(교뇌 뒤 또는 안구 뒤), 연조직, 지주막하, 결막하, 점막하, 국소, 경태반(태반을 통과 또는 통해), 기관지경(기관벽을 통해), 고실경유(고실을 통과 또는 통해), 요관(요관으로), 요도(요도로), 질, 미추차단, 진단, 신경차단, 담즙관류, 심장관류, 광분반술 또는 척추를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 이들이 혈액-뇌 장벽, 혈관 장벽 또는 다른 상피 장벽을 가로지를 수 있도록 하는 방식으로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여 경로를 위한 제형은 하나 이상의 불활성 성분을 포함할 수 있다.
투약
본 발명은 본 발명에 따른 바이러스 벡터 및 이의 조절성 폴리뉴클레오티드 탑재물 또는 복합체를 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바이러스 벡터의 약제학적, 영상적, 진단적 또는 예방적 조성물은, 질병, 장애 및/또는 상태(예컨대, 작업 기억 결핍과 관련된 질병, 장애 및/또는 상태)를 예방, 치료, 진단 또는 영상화하기에 효과적인 임의의 양 또는 투여 경로를 사용하여 대상에 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 종, 연령 및 대상의 일반적인 상태, 질환의 중증도, 특정 조성물, 이의 투여 형태, 이의 활성 형태 등에 따라 대상마다 다를 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 투여 용이성 및 투여량의 균질성의 편의를 위해 전형적으로 단위 제형(unit dosage form)으로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 대해 특이적인 치료 효과, 예방 효과 또는 적절한 영상화 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용될 특정 화합물의 활성; 사용될 특이적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용될 특정한 조절성 폴리뉴클레오티드 탑재물의 배설 속도; 치료 기간; 사용될 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물; 등 의학 업계에 잘 공지된 인자를 비롯하여, 다양한 인자에 달려 있을 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 바이러스 벡터의 약제학적 조성물은 전달에 충분한 조절성 폴리뉴클레오티드 용량 수준인 하루 당 대상 체중의 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.005 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg으로 하루에 1회 이상 투여되어 목적하는 치료적, 진단적, 예방적 또는 영상적 효과를 얻을 수 있다(예컨대, 국제공개특허 제WO2013078199호에 단위 용량의 범위가 기술되어 있으며, 이의 전체가 참조로써 본원에 포함되어 있다). 목적하는 조절성 폴리뉴클레오티드 용량은 1회 이상(예컨대 하루에 1회 이상) 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 목적하는 조절성 폴리뉴클레오티드 용량은 다중 투여(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회 또는 그 이상 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 다중 투여가 사용되는 경우, 본원에 기술된 바와 같은 분할 투여 요법이 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "분할 용량"은 단일 단위 용량 또는 일일 용량을 2회 이상의 용량, 예컨대 단일 단위 용량의 2회 이상의 투약으로 나눈 것이다. 본원에 사용된 "단일 단위 용량"은 1회 용량/1회/단일 경로/단일 접촉점으로, 즉 단일 투여건으로 투여된 임의의 조절성 폴리뉴클레오티드 치료제의 용량이다. 본원에 사용된 "총 일일 용량"은 24시간 주기 내에 주어진 또는 처방된 양이다. 이는 단일 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 분할 용량으로 대상에 투여된다. 이들은 오직 완충액중에서 또는 본원에 기술된 제형중에서 제형화될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 세포로의 전달은 [VG/시간 = mL/시간 * VG/mL](여기서, VG는 바이러스 게놈이고, VG/mL은 조성물 농도이고, mL/시간은 연장된 전달의 속도이다)]로 정의된 전달 속도를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 세포로의 전달은 약 1x106 VG 내지 약 1x1016 VG의 대상 당 총 농도를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달은 약 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 1.1x1011, 1.2x1011, 1.3x1011, 1.4x1011, 1.5x1011, 1.6x1011, 1.7x1011, 1.8x1011, 1.9x1011, 2x1011, 2.1x1011, 2.2x1011, 2.3x1011, 2.4x1011, 2.5x1011, 2.6x1011, 2.7x1011, 2.8x1011, 2.9x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 7.1x1011, 7.2x1011, 7.3x1011, 7.4x1011, 7.5x1011, 7.6x1011, 7.7x1011, 7.8x1011, 7.9x1011, 8x1011, 9x1011, 1x1012, 1.1 x1012, 1.2x1012, 1.3x1012, 1.4x1012, 1.5x1012, 1.6x1012, 1.7x1012, 1.8x1012, 1.9x1012, 2x1012, 2.1x1012, 2.2x1012, 2.3x1012, 2.4x1012, 2.5x1012, 2.6x1012, 2.7x1012, 2.8x1012, 2.9x1012, 3x1012, 3.1x1012, 3.2x1012, 3.3x1012, 3.4x1012, 3.5x1012, 3.6x1012, 3.7x1012, 3.8x1012, 3.9x1012, 4x1012, 4.1x1012, 4.2x1012, 4.3x1012, 4.4x1012, 4.5x1012,4.6x1012, 4.7x1012, 4.8x1012, 4.9x1012, 5x1012, 6x1012, 6.1x1012, 6.2x1012, 6.3x1012, 6.4x1012, 6.5x1012, 6.6x1012, 6.7x1012, 6.8x1012, 6.9x1012, 7x1012, 8x1012, 8.1x1012, 8.2x1012, 8.3x1012, 8.4x1012, 8.5x1012, 8.6x1012, 8.7x1012, 8.8 x1012, 8.9x1012, 9x1012, 1x1013, 1.1x1013, 1.2x1013, 1.3x1013, 1.4x1013, 1.5x1013, 1.6x1013, 1.7x1013, 1.8x1013, 1.9x1013, 2x1013, 3x1013, 4x1013, 5x1013, 6x1013, 6.7x1013, 7x1013, 8x1013, 9x1013, 1x1014, 2x1014, 3x1014, 4x1014, 5x1014, 6x1014, 7x1014, 8x1014, 9x1014, 1x1015, 2x1015, 3x1015, 4x1015, 5x1015, 6x1015, 7x1015, 8x1015, 9x1015, 또는 1x1016 VG/대상의 조성물 농도를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 세포로의 전달은 약 1x106 VG/kg 내지 약 1x1016 VG/kg의 대상 당 총 농도를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달은 약 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 1.1x1011, 1.2x1011, 1.3x1011, 1.4x1011, 1.5x1011, 1.6x1011, 1.7x1011, 1.8x1011, 1.9x1011, 2x1011, 2.1x1011, 2.2x1011, 2.3x1011, 2.4x1011, 2.5x1011, 2.6x1011, 2.7x1011, 2.8x1011, 2.9x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 7.1x1011, 7.2x1011, 7.3x1011, 7.4x1011, 7.5x1011, 7.6x1011, 7.7x1011, 7.8x1011, 7.9x1011, 8x1011, 9x1011, 1x1012, 1.1 x1012, 1.2x1012, 1.3x1012, 1.4x1012, 1.5x1012, 1.6x1012, 1.7x1012, 1.8x1012, 1.9x1012, 2x1012, 2.1x1012, 2.2x1012, 2.3x1012, 2.4x1012, 2.5x1012, 2.6x1012, 2.7x1012, 2.8x1012, 2.9x1012, 3x1012, 3.1x1012, 3.2x1012, 3.3x1012, 3.4x1012, 3.5x1012, 3.6x1012, 3.7x1012, 3.8x1012, 3.9x1012, 4x1012, 4.1x1012, 4.2x1012, 4.3x1012, 4.4x1012, 4.5x1012,4.6x1012, 4.7x1012, 4.8x1012, 4.9x1012, 5x1012, 6x1012, 6.1x1012, 6.2x1012, 6.3x1012, 6.4x1012, 6.5x1012, 6.6x1012, 6.7x1012, 6.8x1012, 6.9x1012, 7x1012, 8x1012, 8.1x1012, 8.2x1012, 8.3x1012, 8.4x1012, 8.5x1012, 8.6x1012, 8.7x1012, 8.8 x1012, 8.9x1012, 9x1012, 1x1013, 1.1x1013, 1.2x1013, 1.3x1013, 1.4x1013, 1.5x1013, 1.6x1013, 1.7x1013, 1.8x1013, 1.9x1013, 2x1013, 3x1013, 4x1013, 5x1013, 6x1013, 6.7x1013, 7x1013, 8x1013, 9x1013, 1x1014, 2x1014, 3x1014, 4x1014, 5x1014, 6x1014, 7x1014, 8x1014, 9x1014, 1x1015, 2x1015, 3x1015, 4x1015, 5x1015, 6x1015, 7x1015, 8x1015, 9x1015, 또는 1x1016 VG/kg의 조성물 농도를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 용량 당 약 105 내지 106의 바이러스 게놈(단위)이 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 세포로의 전달은 약 1x106 VG/mL 내지 약 1x1016 VG/mL의 총 농도를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달은 약 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 1.1x1011, 1.2x1011, 1.3x1011, 1.4x1011, 1.5x1011, 1.6x1011, 1.7x1011, 1.8x1011, 1.9x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 1x1012, 1.1x1012, 1.2x1012, 1.3x1012, 1.4x1012, 1.5x1012, 1.6x1012, 1.7x1012, 1.8x1012, 1.9x1012, 2x1012, 2.1x1012, 2.2x1012, 2.3x1012, 2.4x1012, 2.5x1012, 2.6x1012, 2.7x1012, 2.8x1012, 2.9x1012, 3x1012, 3.1x1012, 3.2x1012, 3.3x1012, 3.4x1012, 3.5x1012, 3.6x1012, 3.7x1012, 3.8x1012, 3.9x1012, 4x1012, 4.1x1012, 4.2x1012, 4.3x1012, 4.4x1012, 4.5x1012, 4.6x1012, 4.7x1012, 4.8x1012, 4.9x1012, 5x1012, 6x1012, 6.1x1012, 6.2x1012, 6.3x1012, 6.4x1012, 6.5x1012, 6.6x1012, 6.7x1012, 6.8x1012, 6.9x1012, 7x1012, 8x1012, 9x1012, 1x1013, 1.1x1013, 1.2x1013, 1.3x1013, 1.4x1013, 1.5x1013, 1.6x1013, 1.7x1013, 1.8x1013, 1.9x1013, 2x1013, 3x1013, 4x1013, 5x1013, 6x1013, 6.7x1013, 7x1013, 8x1013, 9x1013, 1x1014, 2x1014, 3x1014, 4x1014, 5x1014, 6x1014, 7x1014, 8x1014, 9x1014, 1x1015, 2x1015, 3x1015, 4x1015, 5x1015, 6x1015, 7x1015, 8x1015, 9x1015, 또는 1x1016 VG/mL의 조성물 농도를 포함할 수 있다.
생체이용률
본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는, 전달/제형화 제제 또는 본원에 기술된 비히클과 함께 조성물로 제형화되는 경우, 본원에 기술된 전달제가 결핍된 조성물과 비교하여 증가된 생체이용률을 나타낼 수 있다. 본원에 사용된 용어 "생체이용률" 은 대상에 투여된 특정 제제의 주어진 양의 전신 이용가능성을 지칭한다. 생체이용률은 화합물을 포유류에 투여한 후 화합물의 변화되지 않은 형태의 곡선 아래 면적(AUC) 또는 최대 혈청 또는 혈장 농도(C최대)를 측정함으로써 평가될 수 있다. AUC는 횡축(X-축)에 따른 시간에 대한 종축(Y-축)에 따른 화합물의 혈청 또는 혈장 농도를 플로팅하는 곡선 아래 면적의 측정이다. 일반적으로, 특정 화합물에 대한 AUC는 당업계의 당업자에게 공지된 방법 및 G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기술된 방법을 사용하여 계산될 수 있다.
C최대 값은 대상에 화합물을 투여한 후 대상의 혈청 또는 혈장에서 달성된 화합물의 최대 농도이다. 특정 화합물의 C최대 값은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 본원에 사용된 어구 "생체이용률을 증가시키다" 또는 "약물동력학을 개선하다"는 대상에서 본 발명의 바이러스 벡터의 전신 이용가능성을 증가시킬 수 있는 활동을 지칭한다(AUC, C최대, 또는 C최소에 의해 측정됨). 일부 구현예에서, 이러한 활동은 본원에 기술된 하나 이상의 전달제와의 동시 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터의 생체이용률은 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 또는 약 100%까지 증가할 수 있다.
치료 범위
본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는, 본원에 기술된 하나 이상의 전달제와 함께 제형화되는 경우, 본원에 기술된 하나 이상의 전달제 없이 투여된 바이러스 벡터의 치료 범위와 비교하여 화합물 및/또는 조성물의 치료 범위의 증가를 보일 수 있다. 본원에 기술된 "치료 범위"는 혈장 농도 범위 또는 작용 부위에서 치료적 활성 물질 수준의 범위를 나타내며, 치료 효과를 유도할 가능성이 높다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터의 치료 범위는, 제형화되어 투여될 경우, 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 100% 까지 증가할 수 있다.
분포 용적
본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는, 본원에 기술된 하나 이상의 전달제와 함께 제형화되는 경우, 본원에 기술된 하나 이상의 전달제가 결핍된 제형과 비교하여 예컨대, 감소 또는 표적화된, 개선된 분포 용적(V분포)을 보일 수 있다. (V분포)는 혈중 또는 혈장에서 동일한 제제의 농도에 대한 체내에서 제제의 양과 관련된다. 본원에 사용된 "분포 용적"은 혈중 또는 혈장과 동일한 농도로 체내 제제의 총량을 함유하는 것을 필요로 하는 유체의 용적을 지칭한다: V분포는 혈중 또는 혈장내 제제의 신체/농도에서의 제제의 양과 동일하다. 예컨대, 주어진 제제의 10 mg 투여량 및 10 mg/L의 혈장 농도에 대해, 분포 용적은 1 리터가 될 것이다. 분포 용적은 혈관외 조직에 제제가 존재하는 정도를 반영한다. 분포의 큰 용적은 제제가 혈장 단백질에 비해 조직 구성요소에 결합하는 경향을 반영한다. 임상 설정에서, V분포는 정상 상태(steady state) 농도를 달성하기 위한 부하 용량을 결정하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 바이러스 벡터 조성물의 분포 용적은 본원에 기술된 하나 이상의 전달제와 동시 투여되는 경우 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상까지 감소할 수 있다.
병용
조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 하나 이상의 다른 치료제, 예방제, 진단제 또는 영상 제제와 병용하여 사용될 수 있다. "와 병용하여"라는 것은, 이러한 전달 방법이 본 발명의 범위 내에 있음에도 불구하고, 제제가 반드시 동시에 투여되고/되거나 함께 전달되도록 제형화되어야함을 의미하는 것으로 의도되지 않는다. 조성물은 하나 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의학적 처치와 동시에, 그전에 또는 후에 투여될 수 있다. 일반적으로 각 제제는 제제에 대해 결정된 투여량 및/또는 시간 스케쥴로 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이의 생체이용률을 개선할 수 있고, 이의 대사를 감소 및/또는 개선할 수 있고, 이의 배설을 저해할 수 있고/있거나 체내에서 이의 분포를 변형시킬 수 있는 제제와 병용하여 약제학적, 예방적, 진단적 또는 영상적 조성물의 전달을 포함한다.
IV. 사용 방법
표적 유전자의 발현 감소
일부 구현예에서, 본 발명은 세포에서 유전자 발현을 저해/차단하는 방법을 제공한다. 따라서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA를 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드가 세포, 특히 신경 세포에서 유전자 발현을 실질적으로 저해하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 유전자 발현의 저해는 적어도 약 15%, 예컨대 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 만큼의 저해를 의미한다. 따라서, 표적 유전자의 단백질 생성물은 적어도 약 15%, 바람직하게는 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 저해될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 세포, 특히 중간 돌기 뉴런(medium spiny neuron)에서 유전자 발현을 저해/차단하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 유전자 발현의 저해는 적어도 약 15%, 예컨대 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 만큼의 저해를 의미한다. 따라서, 표적 유전자의 단백질 생성물은 적어도 약 15%, 바람직하게는 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 저해될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 세포, 특히 운동신경세포에서 유전자 발현을 저해/차단하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 유전자 발현의 저해는 적어도 약 15%, 예컨대 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 만큼의 저해를 의미한다. 따라서, 표적 유전자의 단백질 생성물은 적어도 약 15%, 바람직하게는 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 저해될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 세포, 특히 별아교세포에서 유전자 발현을 저해/차단하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 유전자 발현의 저해는 적어도 약 15%, 예컨대 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 만큼의 저해를 의미한다. 따라서, 표적 유전자의 단백질 생성물은 적어도 약 15%, 바람직하게는 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 저해될 수 있다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA가 단백질의 발현을 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소시키는데 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 단백질 발현의 발현은 50 내지 90% 감소될 수 있다. 비제한적인 예로서, 단백질 발현의 발현은 30 내지 70% 감소될 수 있다. 비제한적인 예로서, 단백질 발현의 발현은 20 내지 70% 감소될 수 있다. 비제한적인 예로서, 단백질 발현의 발현은 15 내지 30% 감소될 수 있다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA를 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드가 mRNA의 발현을 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소시키는데 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, mRNA 발현의 발현은 50 내지 90% 감소될 수 있다. 비제한적인 예로서, mRNA 발현의 발현은 30 내지 70% 감소될 수 있다. 비제한적인 예로서, mRNA 발현의 발현은 20 내지 70% 감소될 수 있다. 비제한적인 예로서, mRNA 발현의 발현은 15 내지 30% 감소될 수 있다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA가, 비제한적으로 중뇌와 같은 CNS의 적어도 하나의 영역에서 단백질 및/또는 mRNA의 발현을 감소시키는데 사용될 수 있다. 단백질 및/또는 mRNA의 발현은 CNS의 적어도 하나의 영역에서 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 90% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 15 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 30 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 15 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 15 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 51% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 52% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 53% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 54% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 55% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 56% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 57% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 58% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 59% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 60% 감소된다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA를 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드가, 비제한적으로 전뇌와 같은 CNS의 적어도 하나의 영역에서 단백질 및/또는 mRNA의 발현을 감소시키는데 사용될 수 있다. 단백질 및/또는 mRNA의 발현은 CNS의 적어도 하나의 영역에서 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 90% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 30 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 15 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 15 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 51% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 52% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 53% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 54% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 55% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 56% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 57% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 58% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 59% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 61% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 62% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 63% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 64% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 65% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 66% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 67% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 68% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 69% 감소된다. 비제한적인 예로서, 선조체 및/또는 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 70% 감소된다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA를 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드가 조가비핵에서 단백질 및/또는 mRNA의 발현을 감소시키는데 사용될 수 있다. 단백질 및/또는 mRNA의 발현은 CNS의 적어도 하나의 영역에서 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 55 내지 60%, 55 내지 70%, 55 내지 80%, 55 내지 90%, 55 내지 95%, 55 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 51% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 52% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 53% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 54% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 55% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 56% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 57% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 58% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 59% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 61% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 62% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 63% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 64% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 65% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 66% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 67% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 68% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 69% 감소된다. 비제한적인 예로서, 조가비핵에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 70% 감소된다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA를 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드가 피질에서 단백질 및/또는 mRNA의 발현을 감소시키는데 사용될 수 있다. 단백질 및/또는 mRNA의 발현은 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 30 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 적어도 30% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 51% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 52% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 53% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 54% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 55% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 56% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 57% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 58% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 59% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 61% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 62% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 63% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 64% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 65% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 66% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 67% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 68% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 69% 감소된다. 비제한적인 예로서, 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 70% 감소된다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA를 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드가 운동 피질에서 단백질 및/또는 mRNA의 발현을 감소시키는데 사용될 수 있다. 단백질 및/또는 mRNA의 발현은 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 30 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 15 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 적어도 30% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 51% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 52% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 53% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 54% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 55% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 56% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 57% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 58% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 59% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 61% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 62% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 63% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 64% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 65% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 66% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 67% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 68% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 69% 감소된다. 비제한적인 예로서, 운동 피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 70% 감소된다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA를 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드가 체성감각피질에서 단백질 및/또는 mRNA의 발현을 감소시키는데 사용될 수 있다. 단백질 및/또는 mRNA의 발현은 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 30 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 15 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 적어도 30% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 51% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 52% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 53% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 54% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 55% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 56% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 57% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 58% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 59% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 61% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 62% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 63% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 64% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 65% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 66% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 67% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 68% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 69% 감소된다. 비제한적인 예로서, 체성감각피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 70% 감소된다.
하나의 구현예에서, siRNA 이중가닥 또는 암호화된 dsRNA를 암호화하는 조절성 폴리뉴클레오티드가 측두부피질에서 단백질 및/또는 mRNA의 발현을 감소시키는데 사용될 수 있다. 단백질 및/또는 mRNA의 발현은 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%, 또는 적어도 15 내지 20%, 15 내지 30%, 15 내지 40%, 15 내지 50%, 15 내지 60%, 15 내지 70%, 15 내지 80%, 15 내지 90%, 15 내지 95%, 20 내지 30%, 20 내지 40%, 20 내지 50%, 20 내지 60%, 20 내지 70%, 20 내지 80%, 20 내지 90%, 20 내지 95%, 20 내지 100%, 30 내지 40%, 30 내지 50%, 30 내지 60%, 30 내지 70%, 30 내지 80%, 30 내지 90%, 30 내지 95%, 30 내지 100%, 40 내지 50%, 40 내지 60%, 40 내지 70%, 40 내지 80%, 40 내지 90%, 40 내지 95%, 40 내지 100%, 50 내지 60%, 50 내지 70%, 50 내지 80%, 50 내지 90%, 50 내지 95%, 50 내지 100%, 60 내지 70%, 60 내지 80%, 60 내지 90%, 60 내지 95%, 60 내지 100%, 70 내지 80%, 70 내지 90%, 70 내지 95%, 70 내지 100%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 80 내지 100%, 90 내지 95%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 30 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 20 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 15 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 적어도 30% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 40 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 70% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50 내지 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 50% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 51% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 52% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 53% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 54% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 55% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 56% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 57% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 58% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 59% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 60% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 61% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 62% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 63% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 64% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 65% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 66% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 67% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 68% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 69% 감소된다. 비제한적인 예로서, 측두부피질에서의 단백질 및 mRNA의 발현이 70% 감소된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에서 유전자 및/또는 단백질의 발현을 저해함으로써 중추신경계의 질환 및/또는 장애를 치료 또는 개선하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상에게 siRNA 이중가닥을 암호화하는 적어도 하나의 조절성 폴리뉴클레오티드 또는 상기 유전자를 표적으로 하는 siRNA 이중가닥을 암호화하는 핵산의 약제학적 유효량을 투여하는 단계, siRNA 이중가닥(또는 암호화된 이중가닥)을 암호화하는 상기 조절성 폴리뉴클레오티드를 표적 세포에 전달하는 단계, 유전자 발현 및 단백질 생산을 저해하는 단계, 및 대상에서 중추신경계의 질환 및/또는 장애 증상을 개선시키는 단계를 포함한다.
V. 키트 및 장치
키트
본 발명은 본 발명의 방법을 편리하게 및/또는 효율적으로 수행하기 위한 다양한 키트를 제공한다. 전형적으로, 키트는 사용자가 대상의 다중 치료를 수행하도록 및/또는 다수의 실험을 수행하도록 충분한 양 및/또는 구성요소 수를 포함할 것이다.
본 발명의 임의의 벡터, 작제물, 조절성 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드가 키트에 포함될 것이다. 일부 구현예에서, 키트는 추가로 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 생성 및/또는 합성하기 위한 시약 및/또는 지침을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 키트는 또한 하나 이상의 완충액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 키트는 단백질 또는 핵산 어래이(array) 또는 라이브러리의 제조를 위한 구성요소를 포함할 수 있고, 따라서 예컨대 고상 지지체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 키트 구성요소는 수성 매질 또는 동결건조된 형태로 포장될 수 있다. 키트의 용기 수단은 일반적으로 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 주사기 또는 다른 용기 수단을 포함할 것이며, 이 안에 성분이 배치될 수 있고, 바람직하게는 적절히 분취된다. 하나 이상의 키트 구성요소가 존재하는 경우(표지 시약 및 표지는 함께 포장될 수 있음), 키트는 또한 일반적으로 제2, 제3 또는 기타 추가의 용기를 함유하며, 이 안에 추가의 성분이 별도로 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 또한 멸균되고 약학적으로 허용되는 완충액 및/또는 다른 희석제를 함유하기 위한 제2 용기 수단을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 구성요소의 다양한 조합은 하나 이상의 바이알에 포함될 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 전형적으로 본 발명의 화합물 및/또는 조성물, 예컨대 단백질, 핵산을 함유할 수단 및 상업적 판매를 위해 밀폐된 상태의 임의의 다른 시약 용기를 포함할 수 있다. 이러한 용기는 원하는 바이알이 유지되는 주입 또는 취입 성형된 플라스틱 용기를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 키트 구성요소는 하나 및/또는 그 이상의 액상 용액을 제공한다. 일부 구현예에서, 액상 용액은 수용액이고, 멸균된 수용액이 특히 바람직하다. 일부 구현예에서, 키트 구성요소는 건조된 분말로서 제공될 수 있다. 시약 및/또는 구성요소가 건조 분말로 제공되는 경우, 이러한 분말은 적절한 부피의 용매 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 또한 다른 용기 수단으로 제공될 수 있는 것으로 생각된다. 일부 구현예에서, 표지 염료는 건조된 분말로서 제공된다. 일부 구현예에서, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 마이크로그램 또는 그 이상 또는 그 이하의 양의 건조된 분말이 본 발명의 키트에서 제공된다. 이러한 구현예에서, 건조물은 이어서 임의의 적절한 용매, 예컨대 DMSO에서 재현탁될 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는 구성요소의 사용 및 키트에 포함되지 않은 임의의 다른 시약의 사용을 위한 지침을 포함할 수 있다. 지침은 구현될 수 있는 변형을 포함할 수 있다.
장치
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 장치에서 조합, 코팅 또는 내장될 수 있다. 장치는, 비제한적으로 치아 임플란트, 스텐트, 뼈 대체물, 인공 관절, 벨브, 심박조율기 및/또는 다른 이식가능한 치료 장치를 포함할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 조절성 폴리뉴클레오티드 탑재물 분자를 암호화하는 바이러스 벡터를 포함할 수 있는 장치를 제공한다. 이러한 장치는 치료를 필요로 하는 대상, 예컨대 인간 환자에 즉시 전달될 수 있는 바이러스 벡터를 안정한 제형에 함유한다.
투여 장치는 본원에 교시된 단일, 다중- 또는 분리된 투여 요법에 따라 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터를 전달하기 위해 사용될 수 있다.
세포, 기관 또는 조직으로의 다중-투여하기 위한 당업계에 공지된 방법 및 장치는 본원에 본 발명의 구현예로서 개시된 방법 및 조성물과 결합하여 사용하기 위한 것으로 고려된다. 이는, 예컨대 다수의 바늘을 갖는 방법 및 장치, 예컨대 루멘 또는 카테터를 사용하는 혼합 장치, 및 열, 전류 또는 방사선 구동 메커니즘을 이용하는 장치를 포함한다.
본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드는 비정상 또는 원치 않는 표적 발현을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있다.
VI. 정의
본 명세서의 여러 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환은 군 또는 범위로 개시된다. 이는 특히, 본 개시가 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각 또는 개개의 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다.
약: 본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 값의 +/- 10%를 의미한다.
병용으로 투여: 본원에 사용된 용어 "병용으로 투여" 또는 "병용투여"는 2종 이상의 제제가 환자에서 각 제제의 효과가 중첩될 수 있도록 동시에 또는 간격 이내에 대상에 투여되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 이들은 서로 약 60, 30, 15, 10, 5 또는 1분 이내에 투여된다. 일부 구현예에서, 제제의 투여는 병용(예컨대, 시너지) 효과 달성되도록 함께 충분히 밀집된다.
동물: 본원에 사용된 용어 "동물"은 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "동물"은 임의의 발달 단계에서 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "동물"은 임의의 발달 단계에서 비-인간 동물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 비-인간 동물은 포유류이다(예컨대, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 또는 돼지). 일부 구현예에서, 동물은 비제한적으로 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류 및 벌레를 포함한다. 일부 구현예에서, 동물은 형질전환 동물, 유전적으로-조작된 동물 또는 복제물이다.
대략: 본원에 사용된 용어 "대략" 또는 "약"은 관심있는 하나 이상의 값에 적용되는 것으로서, 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되지 않는 한, 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 언급된 기준 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 이내에 드는 값의 범위를 지칭한다(이러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외).
결합된: 본원에 사용된 용어 "결합된", "접합된", "연결된", "부착된" 및 "구속된(tethered)"은, 2개 이상의 모이어티와 관련하여 사용되는 경우, 모이어티가 서로 직접적으로 또는 연결제로 작용하는 하나 이상의 추가의 모이어티를 통해 물리적으로 결합 또는 연결되어 작제물이 사용되는 조건, 예컨대, 생리학적인 조건하에 모이어티가 물리적으로 결합된 상태를 유지하도록 충분히 안정한 구조를 형성한다는 것을 의미한다. "결합"은 엄격하게 직접 공유 화학적 결합을 통한 것일 필요는 없다. 또한, 이온성 또는 수소 결합, 또는 "결합된" 실재물이 물리적으로 결합된 상태를 유지하도록 충분히 안정한 혼성화에 기초한 연결이 제안될 수 있다.
이기능성( bifunctional ): 본원에 사용된 용어 "이기능성"은 2 이상의 기능을 할 수 있거나 유지하는 임의의 물질, 분자 또는 모이어티를 지칭한다. 기능은 동일한 결과 또는 상이한 결과에 영향을 미칠 수 있다. 기능을 생산하는 구조는 동일하거나 상이할 수 있다.
생체적합성( biocompatible ): 본원에 사용된 용어 "생체적합성"은 살아있는 세포, 조직, 또는 면역계에 의한 상해, 독성 또는 거부 위험이 거의 없거나 전혀 없는 기관 또는 계(system)와 호환 가능함을 의미한다.
생분해성: 본원에 사용된 용어 "생분해성"은 생물의 작용에 의해 무해한 산물로 분해될 수 있음을 의미한다.
생리학적으로 활성: 본원에 사용된 어구 "생리학적으로 활성"은 생물학적 계 및/또는 유기체에서 활성을 갖는 임의의 물질의 특성을 지칭한다. 예컨대, 물질이 유기체에 투여되는 경우 그 유기체에 생물학적 영향을 미치는 경우, 물질은 생물학적으로 활성인 것으로 간주된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조절성 폴리뉴클레오티드는, 폴리뉴클레오티드의 일부라도 생물학적으로 활성이거나 활성을 모방하는 경우에도 생물학적으로 활성인 것으로 간주될 수 있다.
유도만능줄기세포: 본원에 사용된 "유도만능줄기세포"는 유도되어 임의의 몇몇 특징적인 세포 유형을 형성할 수 있는 세포이다.
화합물: 본원에 사용된 용어 "화합물"은 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 기술된 구조의 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭일 수 있다(예컨대, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 지시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적인 합성에 의한 것과 같이, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하이성질체가 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려될 수 있다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하이성질체가 이성질체 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 기술되고 이와 같이 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 단일 결합과 인접한 이중 결합과의 교환 및 양성자의 수반되는 이동에 기인한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성체의 양성자부가 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 중간 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. "동위원소"는 동일한 원자 번호이지만 원자핵에서 상이한 수의 중성자로 인해 상이한 질량수를 갖는 원자를 지칭한다. 예컨대, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 염은 용매 또는 물 분자와 조합하여 제조되어 통상적인 방법으로 용매화물 또는 수화물을 형성할 수 있다.
보존된: 본원에 사용된 용어 "보존된"은, 비교되는 2개 이상의 서열의 동일한 위치에서 변하지 않은 폴리뉴클레오티드 서열 또는 폴리펩티드 서열 각각의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 지칭한다. 상대적으로 보존된 뉴클레오티드 또는 아미노산은 서열내의 다른 위치에서 나타나는 뉴클레오티드 또는 아미노산보다 많은 관련된 서열 중에서 보존된 것들이다.
일부 구현예에서, 2 이상의 서열이 서로 100% 동일한 경우, 이들은 "완전히 보존되었다"고 일컬어진다. 일부 구현예에서, 2 이상의 서열이 서로 70% 이상 동일, 80% 이상 동일, 90% 이상 동일 또는 95% 이상 동일한 경우 이들은 "고도로 보존되었다"고 일컬어진다. 일부 구현예에서, 2 이상의 서열이 서로 약 70% 동일, 약 80% 동일, 약 90% 동일, 약 95%, 약 98%, 또는 약 99% 동일한 경우 이들은 "고도로 보존되었다"고 일컬어진다. 일부 구현예에서, 2 이상의 서열이 서로 30% 이상 동일, 40% 이상 동일, 50% 이상 동일, 약 60% 이상 동일, 약 70% 이상 동일, 약 80% 이상 동일, 약 90% 이상 동일 또는 약 95% 이상 동일한 경우 이들은 "보존되었다"고 일컬어진다. 일부 구현예에서, 2 이상의 서열이 서로 30% 동일, 40% 동일, 50% 동일, 약 60% 동일, 약 70% 동일, 약 80% 동일, 약 90% 동일, 약 95% 동일, 약 98% 동일 또는 약 99% 동일한 경우 이들은 "보존되었다"고 일컬어진다. 서열 보존은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 전체 길이에 적용될 수 있거나, 이들의 부분, 영역 또는 특징에 적용될 수 있다.
조절된 방출: 본원에 사용된 용어 "조절된 방출"은 치료적 효과를 나타내기 위해 특정한 패턴의 방출을 형성하는 약제학적 조성물 또는 화합물의 방출 프로파일을 지칭한다.
환(cyclic) 또는 환화된 (cyclized): 본원에 사용된 용어 "환"은 연속된 고리의 존재를 지칭한다. 환 분자는 환형일 필요는 없고, 단지 서브유닛의 비절단된 쇄를 형성하기 위해 결합된다.
세포증식억제성( cytostatic ): 본원에 사용된 "세포증식억제성"은 세포(예컨대, 포유류 세포(예컨대, 인간 세포), 박테리아, 바이러스, 곰팡이, 원생동물, 기생충, 프리온 또는 이들의 조합)의 성장, 분열 또는 증식을 저해, 감소 또는 억제하는 것을 지칭한다.
세포독성: 본원에 사용된 "세포독성"은 세포(예컨대, 포유류 세포(예컨대, 인간 세포)), 박테리아, 바이러스, 곰팡이, 원생동물, 기생충, 프리온 또는 이들의 조합에 유해하거나 독성 또는 치명적인 영향을 미치거나 야기하는 것을 지칭한다.
전달: 본원에 사용된 "전달"은 화합물, 물질, 실재물, 모이어티, 화물(cargo) 또는 탑재물을 전달하는 행위 또는 방식을 지칭한다.
전달제: 본원에 사용된 "전달제"는 조절성 폴리뉴클레오티드의 표적화된 세포로의 생체내 전달을 최소한 부분적으로 용이하게 하는 임의의 물질을 지칭한다.
탈안정화된: 본원에 사용된 용어 "탈안정적인", "탈안정화," 또는 "탈안정화 영역"은 출발, 야생형 또는 천연 형태의 동일한 영역 또는 분자보다 덜 안정한 영역 또는 분자를 의미한다.
검출가능한 표지: 본원에 사용된 "검출가능한 표지"는 방사선 사진, 형광, 화학발광, 효소 활성, 흡광도 등을 비롯하여 당업계에 공지된 방법으로 용이하게 검출되는, 다른 실재물에 부착, 혼입 또는 결합되어 있는 하나 이상의 마커, 신호 또는 모이어티를 지칭한다. 검출가능한 표지는 방사성 동위원소, 형광단, 발색단, 효소, 염료, 금속 이온, 리간드 예컨대 비오틴, 아비딘, 스트렙타비딘 및 합텐, 양자점 등을 포함할 수 있다. 검출가능한 표지는 본원에 기술된 펩티드 또는 단백질의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 이들은 아미노산, 펩티드 또는 단백질 내에 있을 수 있거나 N- 또는 C- 말단에 위치할 수 있다.
부분입체이성질체: 본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아니고 서로 겹치지 않는 입체이성질체를 의미한다.
소화: 본원에 사용된 용어 "소화"는 보다 작은 조각 또는 구성요소로 분해하는 것을 의미한다. 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭할 때, 소화는 펩티드 생성을 야기한다.
원위: 본원에 사용된 용어 "원위"는 중심으로부터 떨어져 있거나 관심있는 지점 또는 영역으로부터 떨어져있는 것을 의미한다.
투약 요법: 본원에 사용된 "투약 요법"은 치료, 예방 또는 완화 치료의 투여 일정 또는 의사 결정 처방이다.
거울상이성질체: 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체"는 80% 이상(즉, 90% 이상의 하나의 거울상이성질체 및 10% 이하의 다른 거울상이성질체), 바람직하게는 90% 이상 및 더욱 바람직하게는 98% 이상의 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉률(당업계의 표준 방법으로 측정됨)을 갖는, 본 발명의 화합물의 각각 개별적인 광학 활성 형태를 의미한다.
캡슐화: 본원에 사용된 용어 "캡슐화"는 에워싸는 것, 둘러싸는 것 또는 감싸는 것을 의미한다.
조작된: 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 구현예는, 출발점, 야생형 또는 천연 분자로부터 변화하는 구조적 또는 화학적 특징 또는 특성을 갖도록 설계되는 경우 "조작된" 것이다.
유효량: 본원에 사용된 용어 제제의 "유효량"은 효과적인 이점 또는 목적하는 결과, 예컨대, 임상결과를 얻기에 충분한 양을 의미하고, 따라서, "유효량"은 이것이 적용되는 상황에 달려있다. 예컨대, 암 치료제의 투여와 관련하여, 제제의 유효량은, 예컨대 본원에 정의된 바와 같이, 제제의 투여 없이 수득되는 반응과 비교하여 암의 치료를 달성하기에 충분한 양이다.
엑소좀( exosome ): 본원에 사용된 용어 "엑소좀"은 포유류 세포 또는 RNA 분해와 관련된 복합체에 의해 분비되는 소포이다.
발현: 본원에 사용된 핵산 서열의 "발현"은 다음 사건 중 하나 이상을 지칭한다: (1) DNA 서열로부터 RNA 주형 생산(예컨대, 전사에 의해); (2) RNA 전사 처리(예컨대, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성, 및/또는 3' 말단 처리에 의해); (3) RNA의 폴리펩티드 또는 단백질로의 번역; 및 (4) 폴리펩티드 또는 단백질의 번역 후 변형.
특징: 본원에 사용된 "특징"은 성질, 특성 또는 특징적인 요소를 지칭한다.
제형: 본원에 사용된 "제형"은 하나 이상의 조절성 폴리뉴클레오티드 및 전달제를 포함한다.
단편: 본원에서 사용된 "단편"은 부분을 지칭한다 예컨대, 단백질 단편은 배양된 세포로부터 단리된 전장 단백질의 소화에 의해 수득된 폴리펩티드일 수 있다.
기능적인: 본원에서 사용된 "기능적인" 생물학적 분자는 이것이 특징화된 특성 및/또는 활성을 나타내는 형태이다.
상동성: 본원에서 사용된 용어 "상동성"은 중합체 분자 사이, 예컨대 핵산 분자 사이(예컨대, DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 및/또는 폴리펩티드 분자 사이의 전반적인 관련성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 중합체 분자는 이의 서열이 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일 또는 유사한 경우 서로 "상동성"이라고 간주된다. 용어 "상동성"은 필수적으로 2 이상의 서열(폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열) 사이의 비교를 의미한다. 본 발명에 따르면, 2개의 폴리뉴클레오티드 서열은 이들이 암호화하고있는 폴리펩티드가 약 20개 이상의 아미노산의 하나 이상의 스트레치에 대하여 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 99%인 경우 상동성인 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 상동적인 폴리뉴클레오티드는 4 내지 5개 이상의 특이적으로 특정된 아미노산의 스트레치를 암호화하는 능력을 특징으로 한다. 길이가 60 뉴클레오티드 미만인 폴리뉴클레오티드 서열에 대하여, 상동성은 약 4 내지 5개 이상의 특이적으로 특정된 아미노산을 암호화하는 능력에 의해 결정된다. 본 발명에 따르면, 2개의 단백질 서열은 단백질이 약 20개 이상의 아미노산의 하나 이상의 스트레치에 대하여 약 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 동일한 경우 상동성이라고 간주된다.
동일성(identity): 본원에 사용된 용어 "동일성"은 중합체 분자 사이, 예컨대, 폴리뉴클레오티드 분자(예컨대, DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 사이 및/또는 폴리펩티드 분자 사이의 전반적인 관련성을 지칭한다. 2개의 폴리뉴클레오티드 서열의 퍼센트 동일성의 계산은, 예컨대 최적의 비교 목적을 위해 2개의 서열을 정렬함으로써 수행될 수 있다(예컨대, 갭(gap)은 최적의 정렬을 위해 제1 및 제2핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있고, 동일하지 않은 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 특정 구현예에서, 비교 목적을 위한 정렬되는 서열의 길이는 기준 서열 길이의 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 100%이다. 이어서, 대응하는 핵산 위치에서 뉴클레오티드가 비교된다. 제1서열에서 위치가 제2서열에서의 대응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자들은 이 위치에서 동일하다. 두 서열 사이의 퍼센트 동일성은 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 할 갭의 수 및 각 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다. 서열 비교 및 두 서열 사이의 퍼센트 동일성 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 예컨대, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; 문헌[Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993]; 문헌[Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; 및 문헌[Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991](각 내용의 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예컨대, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 예컨대, PAM120 가중 잔기 테이블(weight residue table), 12의 갭 길이 페널티(gap length penalty), 4의 갭 페널티를 사용하는 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된는 메이어스 및 밀러 알고리즘(CABIOS, 1989, 4:11-17)을 사용하여 결정될 수 있다. 두 서열 사이의 퍼센트 동일성은, 다르게는, NWSgapdna.CMP 매트릭스를 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지에서 GAP 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 서열 사이의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해 통상적으로 사용되는 방법은, 비제한적으로 Carillo, H., 및 Lipman, D., SIAM J Applied Math., 48:1073 (1988)(참조로써 본원에 포함됨)에 개시되어 있다. 동일성 결정 기법은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 프로그램에 체계화되어 있다. 두 서열 사이의 상동성을 결정하기 위한 예시적인 컴퓨터 소프트웨어는, 비제한적으로 GCG 프로그램 패키지를 포함한다(Devereux, J 등, Nucleic Acids Research, 12(1), 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA Altschul, S. F. 등, J. Molec . Biol., 215, 403 (1990))을 포함한다.
유전자 발현 억제: 본원에 사용된 어구 "유전자 발현 억제"는 유전자 발현 산물의 양의 감소를 야기하는 것을 의미한다. 발현 산물은 유전자(예컨대 mRNA)로부터 전사된 RNA 또는 유전자로부터 전사된 mRNA로부터 번역된 폴리펩티드일 수 있다. 전형적으로, mRNA의 수준 감소는 이로부터 번역된 폴리펩티드의 수준 감소를 야기한다. 발현 수준은 mRNA 또는 단백질을 측정하기 위한 표준 기법을 사용하여 결정될 수 있다.
이성질체: 본원에 사용된 용어 "이성질체"는 본 발명의 임의의 화합물의 임의의 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 가닥을 가질 수 있으므로 입체이성질체, 예컨대 이중 가닥 이성질체(즉, 기하 E/Z 이성질체) 또는 부분입체이성질체(예컨대, 거울상이성질체(즉, (+) 또는 (-)) 시스/트랜스 이성질체)로서 존재할 수 있음이 인지된다. 본 발명에 따르면, 본원에 기술된 화학적 구조 및 이에 따른 본 발명의 화합물은 모든 상응하는 입체이성질체를 포함하며, 즉, 입체이성질체적으로 순수한 형태(예컨대, 기하학적으로 순수, 거울상이성질체적으로 순수 또는 부분입체이성질체적으로 순수)및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물, 즉 라세미체 둘 모두를 포함한다. 본 발명의 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 가스 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물을 키랄 염 복합체로 결정화, 또는 화합물을 키랄 염 중에서 결정화하는 것에 의해 이들의 구성요소 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 또한 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의한 촉매로부터 수득될 수 있다.
시험관내: 본원에 사용된 용어 "시험관내"는 사건이 유기체(예컨대, 동물, 식물 또는 미생물)내에서가 아니라, 인공 환경, 예컨대, 시험관 또는 반응 용기, 세포 배양, 페트리 디쉬, 등에서 발생하는 것을 지칭한다.
생체내: 본원에 사용된 용어 "생체내"는 사건이 유기체(예컨대, 동물, 식물 또는 미생물 또는 세포 또는 이의 조직)에서 발생하는 것을 지칭한다.
단리된: 본원에 사용된 용어 "단리된"은 결합되어 있는 적어도 일부의 구성요소로부터 분리된 물질 또는 실재물을 지칭한다(자연상태 또는 실험 환경과 무관). 단리된 물질은 이들이 결합된 것으로부터의 물질과 관련하여 다양한 수준의 순도를 가질 수 있다. 단리된 물질 및/또는 실재물은 이들이 초기에 결합된 다른 구성요소로부터 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30% 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 이상으로 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 단리된 제제는 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 초과 또는 약 99% 초과로 순수하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 다른 구성요소가 실질적으로 없는 경우 물질은 "순수"하다.
실질적으로 단리된: "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분적인 분리는 예컨대 본 발명의 화합물에서 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 약 50 중량% 이상, 약 60 중량% 이상, 약 70 중량% 이상, 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상, 약 97 중량 %이상, 약 99 중량% 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염의 단리 방법은 당업계에서 통상적이다.
연결제: 본원에 사용된 연결제는 원자 군, 예컨대 10 내지 1,000 원자를 지칭하고, 원자 또는 군, 예컨대 비제한적으로 탄소, 아미노, 알킬아미노, 산소, 황, 설폭사이드, 설포닐, 카보닐 및 이민으로 구성될 수 있다. 연결제는 핵산염기 또는 당 모이어티상의 변형된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 제1말단에 부착될 수 있고, 예컨대, 제2말단에서 검출제 또는 치료제와 같은 탑재물에 부착될 수 있다. 연결제는 핵산 서열에 혼입되는 것을 방해하지 않을 정도로 충분한 길이일 수 있다. 연결제는 본원에 기재된 바와 같이 조절성 폴리뉴클레오티드 다량체(예컨대, 2 이상의 조절성 폴리뉴클레오티드 분자의 연결을 통해) 또는 조절성 폴리뉴클레오티드 접합체를 형성하여 탑재물을 투여하는 것과 같은 임의의 유용한 목적을 위해 사용될 수 있다. 연결제에 혼입될 수 있는 화학 기의 예는, 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미노, 에터, 티오에터, 에스터, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 포함하며, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 연결제의 예는, 비제한적으로 불포화된 알칸, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜 단량체 단위, 예컨대, 다이에틸렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 트라이프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 테트라에틸렌 글리콜), 및 덱스트란 중합체 및 이들의 유도체를 포함한다. 다른 예는 비제한적으로 연결제내의 절단될 수 있는 모이어티, 예컨대, 이황화 결합(-S-S-) 또는 아조 결합(-N=N-)을 포함하며, 이들은 환원제 또는 광분해를 사용하여 절단될 수 있다. 선택적인 절단 결합의 비제한적인 예는, 예컨대 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP) 또는 다른 환원제의 사용, 및/또는 광분해에 의해 절단될 수 있는 아미도 결합, 및 예컨대 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 절단될 수 있는 에스터 결합을 포함한다.
마이크로RNA( miRNA ) 결합 부위: 본원에 사용된 마이크로RNA(miRNA) 결합 부위는 miRNA의 적어도 "시드" 영역이 결합하는 핵산 전사물의 뉴클레오티드 위치 또는 영역을 나타낸다.
변형된: 본원에 사용된 "변형된"은 본 발명의 분자의 상태 또는 구조가 변화된 것을 지칭한다. 분자는 화학적, 구조적 및 기능적을 포함하여 다양한 방법으로 변형될 수 있다.
자연적으로 발생: 본원에서 사용된 "자연적으로 발생"은 인공 보조 없이 자연에 존재하는 것을 의미한다.
중화 항체: 본원에 사용된 "중화 항체"는 이의 항원에 결합하여 이것이 가지고 있는 임의의 생물학적 활성을 중화 또는 없앰으로써 항원 또는 감염 제제로부터 세포를 방어하는 항체를 지칭한다.
비인간 척추동물: 본원에 사용된 "비인간 척추동물"은 호모 사피엔스를 제외하고, 야생종 또는 가축을 비롯하여 모든 척추동물을 포함한다. 비-인간 척추동물의 예는, 비제한적으로 포유류, 예컨대 알파카, 반텡, 비순, 낙타, 고양이, 소, 사슴, 개, 당나귀, 가얄, 염소, 기니아 피그, 말, 라마, 뮬, 돼지, 토끼, 순록, 양, 물소 및 야크를 포함한다.
비표적 (off-target): 본원에 사용된 "비표적"은 임의의 하나 이상의 표적, 유전자 및/또는 세포 전사물에 대한 임의의 의도하지 않은 효과를 지칭한다.
개방형 해독 틀: 본원에서 사용된 "개방형 해독 틀" 또는 "ORF"는 주어진 해독 틀에 종결 코돈을 함유하지 않은 서열을 지칭한다.
작동적으로 연결된: 본원에서 사용된 어구 "작동적으로 연결된"은 2 이상의 분자, 작제물, 전사물, 실재물, 모이어티 등 사이의 기능적인 연결을 지칭한다.
선택적으로 치환된: 본원에서 어구 형태 "선택적으로 치환된 X"(예컨대, 선택적으로 치환된 알킬)은 "X, 이때, X는 선택적으로 치환됨"(예컨대, "알킬, 이때, 알킬은 선택적으로 치환됨")과 동등한 것으로 의도된다. 이는 특징 "X"(예컨대, 알킬)가 그 자체로 선택적임을 의미하는 것으로 의도된 것은 아니다.
펩티드: 본원에 사용된 "펩티드"는 길이가 50 아미노산 이하, 예컨대 길이가 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 아미노산이다.
환자: 본원에서, "환자"는 치료를 찾고 있거나 필요로 하는 대상일 수 있고, 치료를 요구하거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 대상이거나, 특정 질환 또는 상태에 대해 훈련된 전문적으로 전문가에 의해 치료를 받는 대상을 지칭한다.
약학적으로 허용되는: 어구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없고 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는, 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
약제학적으로 허용되는 부형제: 본원에 사용된 어구 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 본원에 기술된 화합물을 제외한 임의의 성분(예컨대, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭하며, 대상에서 실질적으로 비독성이고 비염증성인 특성을 갖는다. 부형제는, 예컨대 항부착제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 풍미제, 향료, 유동제(유동 개선제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미제, 및 수화된 물을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 비제한적으로, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트(2염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화분 녹말, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 실리콘 다이옥시드, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소듐 시트레이트, 소듐 녹말 글리콜레이트, 솔비톨, 녹말(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 탈크, 티타늄 다이옥시드, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염: 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 모(parent) 화합물이 존재하는 산성 또는 염기성 모이어티를 전환시킴으로써(예컨대, 유리 염기 기를 적절한 유기 산과 반응시킴으로써) 이의 염 형태로 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 비제한적으로, 아민과 같은 염기 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아세트산, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤젠 설폰산, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄에프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은, 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등 및 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온, 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸 아민 등을 포함하여 아민 양이온을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예컨대 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 통상적인 화학적 방법에 의해 염기 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이 둘의 혼합물중의 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적절한 염의 목록이 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008, and Berge 등, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)(이의 내용 전체가 참조로써 본원에 포함됨).
약제학적으로 허용되는 용매화물: 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 적절한 용매의 분자가 결정형 격자에 혼입되어 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 적절한 용매는 투여된 투여량에서 생리학적으로 허용된다. 예컨대, 용매화물은, 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 결정화, 재결정화 또는 침전에 의해 제조될 수 있다. 적절한 용매의 예는 에탄올, 물(예컨대, 일-, 이- 및 삼-수화물), N-메틸피롤리돈(NMP), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N'-다이메틸포름아마이드(DMF), N,N'-다이메틸아세트아마이드(DMAC), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(DMEU), 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU), 아세토니트릴(ACN), 프로필렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 2-피롤리돈, 벤질 벤조에이트 등이다. 용매화물이 물인 경우, 용매화물은 "수화물"로 지칭된다.
약물동력학: 본원에 사용된 "약물동력학"은 살아있는 유기체로 투여된 물질의 운명을 결정하는 것과 관련된 분자 또는 화합물의 임의의 하나 이상의 특성을 의미한다. 약물동력학은, 흡수, 분포, 대사 및 배설의 정도 및 속도를 포함하여 몇몇 영역으로 나누어진다. 이는 통상적으로 ADME로 지칭되며, 이때, (A) 흡수(Absorption)는 물질이 혈액 순환으로 들어가는 과정이고; (D) 분포(Distribution)는 물질이 체액 및 체조직을 통해 확산 또는 분산되는 것이고; (M) 대사(Metabolism)(또는 생물변형)는 비가역적으로 모 화합물이 딸 대사물로 변하는 것이고; (E) 배설(Excretion)(또는 제거(Elimination))은 물질이 신체로부터 제거되는 것을 지칭한다. 드문 경우에서, 일부 약물은 신체 조직에 비가역적으로 축적된다.
물리화학적: 본원에 사용된 "물리화학적"은 물리적 및/또는 화학적 특성을 의미하거나 이에 관한 것이다.
예방: 본원에 사용된 용어 "예방"은 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 발병의 부분적인 또는 완전한 지연; 특정 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특징 또는 임상학적 특성의 발병의 부분적인 또는 완전한 지연; 특정 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특징, 또는 특성의 발병의 부분적인 또는 완전한 지연; 감염, 특정 질환, 장애 및/또는 상태로부터 진행의 부분적인 또는 완전한 지연; 및/또는 감염, 질환, 장애, 및 또는 상태와 관련된 병리 발달 위험의 감소를 지칭한다.
전구물질: 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 전구물질을 포함한다. 본원에 사용된 전구약물은 화학적 또는 물리적 변경에 따라 치료제로 작용하는 물질, 분자 또는 실재물에 대한 술어 형태인 임의의 물질, 분자 또는 실재물을 지칭한다. 전구약물은 몇몇 방식으로 공유결합 또는 분리되고, 포유류 대상으로 투여되기 전, 투여되자마자 또는 투여된 후 방출되거나 활성 약물 모이어티로 변형된다. 전구약물은 통상적인 조작 또는 생체내에서 모 화합물에서 변형이 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은, 히드록시, 아미노, 설프히드릴 또는 카복실 기가 임의의 기에 결합되어 있는 화합물을 포함하고, 포유류 대상에 투여되는 경우 절단되어 각각 유리 히드록시, 아미노, 설프히드릴 또는 카복실 기를 형성한다. 전구약물의 제조 및 사용이 T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 (이 둘 모두의 전체가 참조로써 본원에 포함됨)에 논의되어 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 pri-miR은 pre-miR의 전구약물일 수 있다. 마찬가지로, pri- 또는 pre-miR은 이들로부터 처리된 인공 miR의 전구약물일 수 있다.
증식하다: 본원에 사용된 용어 "증식하다"는 성장, 확장 또는 증가하는 것 또는 신속한 성장, 확장 또는 증가를 야기하는 것을 의미한다. "증식성"은 증식할 수 있는 능력을 갖는 것을 의미한다. "항-증식성"은 증식의 성질에 반하거나 적절하지 않은 특성을 갖는 것을 의미한다.
예방적: 본원에 사용된 "예방적"은 질병의 확산을 막기 위해 사용된 치료 또는 작용 과정을 지칭한다.
예방: 본원에 사용된 "예방"은 건강을 유지하고 질병의 확산을 막기위해 취해진 방법을 지칭한다.
단백질 절단 부위: 본원에 사용된 "단백질 절단 부위"는 아미노산 쇄의 조절된 절단이 화학, 효소 또는 광화학적 방법에 의해 달성될 수 있는 부위를 지칭한다.
단백질 절단 신호: 본원에 사용된 "단백질 절단 신호"는 절단을 위한 폴리펩티드를 표식하거나 표시하는 하나 이상의 아미노산을 지칭한다.
관심있는 단백질: 본원에 사용된 용어 "관심있는 단백질" 또는 "목적하는 단백질"은 본원에 제공된 것 및 이들의 단편, 돌연변이, 변이체 및 변경된 것을 포함한다.
근부: 본원에 사용된 용어 "근부"는 중심 또는 관심있는 지점 또는 영역에 근접하게 위치한 것을 의미한다.
정제된: 본원에서 "정제하다", "정제된", "정제"는 원치 않는 구성요소, 물질 오염, 혼합물 또는 결함(imperfection)으로부터 실질적으로 순수하거나 깨끗하게 만드는 것을 의미한다.
샘플: 본원에 사용된 용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 이의 조직, 세포 또는 구성요소 부분의 서브세트를 지칭한다(예컨대, 비제한적으로 혈액, 점액, 림프액, 활액, 뇌척수액, 타액, 양수, 제대혈, 소변, 질액 및 정액을 포함하는 체액). 추가로, 샘플은 비제한적으로 예컨대 혈장, 혈청, 척수액, 림프액, 피부 외조직, 호흡기, 내장 및 비뇨생식관, 타액, 우유, 혈액 세포, 종양, 기관을 비롯하여, 전체의(whole) 유기체 또는 이의 조직. 세포 또는 구성요소 부분의 서브세트, 또는 이의 분획 또는 부분으로부터 제조된 분쇄액(homogenate), 용균물 또는 추출물을 포함한다. 추가로, 샘플은 배지, 예컨대 세포 구성요소, 예컨대 단백질 또는 핵산 분자를 함유할 수 있는 영양 수프(broth) 또는 겔을 지칭한다.
신호 서열: 본원에 사용된 어구 "신호 서열"은 단백질의 수송 또는 배치(localization)를 지시할 수 있는 서열을 지칭한다.
단일 단위 투여량: 본원에 사용된 "단일 단위 투여량"은 1회 투여량/1회/단일 경로/단일 접촉점으로, 즉, 단일 투여건으로 투여된 임의의 치료제의 투여량이다.
유사성: 본원에 사용된 용어 "유사성"은 중합체 분자 사이, 예컨대 폴리뉴클레오티드 분자 사이(예컨대, DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 및/또는 폴리펩티드 분자 사이의 전반적인 관련성을 지칭한다. 중합체 분자 서로에 대한 퍼센트 유사성의 계산은 퍼센트 유사성의 계산이 당업계에서 이해되는 바와 같이 보존적 치환을 고려한 것을 제외하고 퍼센트 동일성의 계산과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
분할 투여량:본원에 사용된 "분할 투여량"은 단일 단위 투여량 또는 총 투여량을 2회 이상의 투여량으로 나누는 것이다.
안정한: 본원에 사용된 "안정한"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리하여 생존하기에 충분히 견고하고, 바람직하게는 효과적인 치료제로 제형화될 수 있는 화합물을 지칭한다.
안정화된: 본원에 사용된 용어 "안정화하다", "안정화된", "안정화된 영역"은 안정하게 하거나 안정하게 되는 것을 의미한다.
입체이성질체: 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 상이한 이성질체 및 배좌 형태(예컨대, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물), 특히 모든 가능한 입체화학적 및 배좌 이성질체 형태, 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및/또는 기본 분자 구조의 배좌이성질체를 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 후자 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
대상: 본원에 사용된 용어 "대상" 또는 "환자"는, 예컨대, 실험적, 진단적, 예방적 및/또는 치료적 목적으로 본 발명에 다른 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상은 동물(예컨대, 포유류 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 비-인간 영장류 및 인간) 및/또는 식물을 포함한다.
실질적으로: 본원에 사용된 용어 "실질적으로"는 관심있는 성질 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 질적인 상태를 지칭한다. 생물학적 분야의 당업자는 생물학적 및 화학적 현상이 거의 완성되지 않을 경우 및/또는 완성도를 달성하거나 절대적 결과를 달성하거나 회피하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 용어 "실질적으로"는 따라서 다수의 생물학적 및 화학적 현상에 내재된 완전성의 잠재적인 부족을 포착하기 위해 본원에서 사용된다.
실질적으로 동일: 본원에 사용된 바와 같이 이는 투여량 간의 시간 차이에 관한 것으로, 본 용어는 플러스/마이너스 2%를 의미한다.
실질적으로 동시에: 본원에 사용된 바 및 복수의 투여량과 관련하여, 본 용어는 약 2초 이내를 의미한다.
앓고 있는: 질환, 장애 및/또는 상태를 "앓고 있는" 개체는 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상으로 진단되거나 증상을 나타낸다.
취약한: 질환, 장애 및/또는 상태에 취약한 개체는 질환, 장애 및/또는 상태의 증상으로 진단되지 않았고/않았거나 증상을 보이지 않을 수 있지만, 질환 또는 이의 증상을 일으킬 경향이 있다. 일부 구현예에서, 질환, 장애 및/또는 상태(예컨대, 암)에 취약한 개체는 다음 중 하나 이상에 의해 특징지어질 수 있다: (1) 질환, 장애 및/또는 상태의 발달과 관련된 유전적 돌연변이; (2) 질환, 장애 및/또는 상태의 발달과 관련된 유전적 다형성; (3) 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 단백질 및/또는 핵산의 발현 및/또는 활성의 증가 및/또는 감소; (4) 질환, 장애 및/또는 상태의 발달과 관련된 습관 및/또는 생활양식; (5) 질환, 장애 및/또는 상태의 가족력; 및 (6) 질환, 장애 및/또는 상태의 발달과 관련된 미생물에 노출 및/또는 이로 감염됨. 일부 구현예에서, 질환, 장애 및/또는 상태에 취약한 개체는 질환, 장애 및/또는 상태를 발달시킬 것이다. 일부 구현예에서, 질환, 장애 및/또는 상태에 취약한 개체는 질환, 장애 및/또는 상태를 발달시키지 않을 것이다.
지연된 방출: 본원에 사용된 용어 "지연된 방출"은 특정 기간에 걸쳐 방출 속도를 형성하는 약제학적 조성물 또는 화합물의 방출 프로파일을 지칭한다.
합성: 용어 "합성의"는 인간의 손에 의해 생산, 준비 및/또는 제조되는 것을 의미한다. 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 또는 본 발명의 다른 분자의 합성은 화학적 또는 효소적일 수 있다.
표적화된 세포: 본원에 사용된 "표적화된 세포"는 관심 있는 임의의 하나 이상의 세포를 지칭한다. 세포는 시험관내, 생체내, 그 자리(in situ) 또는 유기체의 조직 또는 기관에서 발견될 수 있다. 유기체는 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간 및 가장 바람직하게는 환자이다.
치료제: 본원에 사용된 "치료제"는 대상에 투여되는 경우 치료적, 진단적 및/또는 예방적 효과를 갖고/갖거나 목적하는 생물학적 및/또는 약학적 효과를 야기하는 임의의 제제를 지칭한다.
치료적 유효량: 본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 전달되는 제제(예컨대, 핵산, 약물, 치료제, 진단제, 예방제, 등)의 충분한 양을 감염, 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있거나 취약한 대상에게, 증상의 치료, 개선, 진단, 예방 및/또는 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 발병의 지연을 위해 대상에게 투여되는 경우를 의미한다.
치료적 유효량: 본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 감염, 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있거나 취약한 대상에게, 증상의 치료, 개선, 진단, 예방 및/또는 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 발병의 지연을 위해 충분한 결과를 가져오는 결과를 의미한다.
총 일일 투여량: 본원에 사용된 "총 일일 투여량"은 24시간 주기 내에 주어진 또는 처방된 양이다. 이는 단일 단위 투여량으로서 투여될 수 있다.
형질감염: 본원에 사용된 용어 "형질감염"은 외인성 핵산을 세포 내로 도입하는 방법을 지칭한다. 형질도입 방법은 비제한적으로 화학적 방법, 물리적 처리 및 양이온 지질 또는 혼합물을 포함한다.
치료: 본원에 사용된 용어 "치료"는 특정 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개량, 개선, 완화, 발병을 지연, 진행을 저해, 및/또는 발생을 감소시키는 것을 지칭한다. 예컨대, 암을 "치료하다"는 종양의 생존, 성장 및/또는 확산을 저해하는 것을 지칭할 수 있다. 치료는, 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 병리 발달의 위험을 감소시킬 목적으로, 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상, 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태의 조기 징후를 나타내는 대상에 투여될 수 있다.
비변형된: 본원에 사용된 "비변형된"은 임의의 방법으로 변화되기 이전의 임의의 물질, 화합물 또는 분자를 지칭한다. 비변형된 것은 생체 분자의 야생형 또는 자연적인 형태를 지칭하지만 항상 그러한 것은 아니다. 분자는 일련의 변형을 겪을 수 있고, 이에 따라 각 변형된 분자는 후속 변형을 위한 "비변형된" 출발 분자로써 작용할 수 있다.
VII. 균등물 및 범위
당업자는, 통상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 발명에 따른 특정 구현예에 대한 다수의 균등물을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 전술된 설명에 한정되는 것으로 의도되는 것이 아니라, 오히려 첨부된 청구범위에서 설명되는 바와 같다.
청구범위에서, 단수형 명사는 문맥에 반하여 지시되지 않는 한, 하나 이상을 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 문맥에 반하는 것으로 명시되어 있지 않는 한, 군 구성원의 하나, 하나 이상 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나 다른 방식으로 관련이 있는 경우, 만족한 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나 다른 방식으로 관련되어 있는 구현예를 포함한다. 본 발명은 주어진 산물 또는 방법에 대해 하나 이상, 또는 모든 군의 구성원이 존재, 사용 또는 다른 방식으로 관련 있는 경우의 구현예를 포함한다.
또한, 용어 "포함하는"은 개방되고 허용되는 것으로 의도되지만, 추가 요소 또는 단계의 포함을 요하지 않음을 유의해야 한다. 용어 "포함하는"이 사용된 경우, 용어 "로 이루어진"은 따라서 포함되고 개시된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위하여 방법 및 물질이 개시되며, 당업계에 공지된 다른 적절한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다.
범위가 주어진 경우, 끝점이 포함된다. 추가로, 당업자 중 한명의 맥락 및 이해로부터 달리 지시되거나 다른 방식으로 명백하지 않는 한, 범위로 표현된 값은 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 이내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를, 문맥이 다른 방식으로 명백하게 지시되지 않는 한, 범위의 하한 단위의 1/10으로 가정할 수 있음이 이해되어야 한다.
추가로, 선행기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 구현예가 임의의 하나 이상의 청구범위로부터 명백하게 배제될 수 있음이 이해되어야 한다. 이러한 구현예는 당업자에게 공지된 것으로 간주되므로, 본원에서 명백하게 배제가 명시되지 않아도 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 특정 구현예(예컨대, 임의의 핵산 또는 이에 의해 암호화된 단백질; 임의의 제조 방법; 임의의 사용 방법 등)은 선행 기술의 존재 여부와 관계없이 어떤 이유로든 하나 이상의 주장에서 제외 될 수 있다.
인용문헌에 명시적으로 언급되지 않은 경우에도, 모든 본원에 인용된 출처, 예컨대 참조문헌, 공개문헌, 데이터베이스, 데이터베이스 항목 및 인용된 기술은 참조로써 본 출원서에 포함된다. 인용된 출처와 본 출원서의 서술이 상충되는 경우에, 본 출원서에 있는 서술이 우선한다.
섹션 및 표 머리말은 제한하려는 의도는 아니다.
VIII. 실시예
실시예 1. 조절성 폴리뉴클레오티드 설계(인공 pri- 또는 pre-마이크로RNA)
인공 pri- 또는 pre-마이크로RNA를 표적 핵산, 예컨대 RNA 또는 DNA와 적어도 부분적으로 혼성화될 수 있는 하나 이상의 가닥 및 하나 이상의 다음의 특징을 갖는 인공 miR(또는 인공 siRNA 또는 성숙 miRNA)을 암호화하는 shRNA 또는 줄기 루프 구조를 함유하도록 설계하였다: (a) 기저 줄기의 염기에 UG 모티프, (b) miRNA 루프의 5' 말단에 UGUG 모티프, (c) 가이드 가닥 5' 말단에 우리딘, (d) 표준 마이크로RNA 예컨대 miR-22로부터 유도된 루프 구조, (e) 3' 측부 서열에 CNNC, (f) 표준 마이크로RNA 예컨대 let-7b의 측부 영역, (g) 가이드 및 패신저 가닥 후에 줄기에서의 하나 이상의 동요(wobble) 염기-쌍, 벌지 및 미스매치, 및/또는 (h) 패신저와 가이드 가닥 사이에 하나 이상의 동요 염기-쌍, 벌지 및 미스매치.
설계한 후, 이 서열을 플라스미드에 조작 또는 합성 또는 삽입하고 세포 또는 유기체에 투여하였다. 적절한 플라스미드 또는 벡터는 표적 세포를 형질감염 또는 형질도입시키는 임의의 것이다.
아데노-관련 바이러스 벡터(AAV), 바이러스 입자 또는 전체의 바이러스를 사용할 수 있다.
투여는 조절성 폴리뉴클레오티드를 처리하여 표적 핵산의 발현 수준을 변경하는 인공 마이크로RNA를 생성한다.
표적의 효과적인 넉다운이 당업계의 방법에 의해 결정될 수 있고, 임의의 비표적 효과일 경우 거의 나타나지 않을 것이다.
조절성 폴리뉴클레오티드, 예컨대 pri- 또는 pre-마이크로RNA의 효과적인 패신저-가이드 가닥 이중가닥은 처리를 측정하였을 때 8 내지 10배 초과의 가이드 대 패신저 가닥의 비를 나타냈다.
실시예 2. 패신저 -가이드 가닥 최적화
특이적이고 강력한 표적 넉다운 또는 표적 발현의 조절을 달성하기 위해, 본 발명의 pri- 또는 pre-마이크로RNA의 줄기-루프 구조의 이중 가닥 줄기를 형성하는 패신저 및 가이드 가닥은 개별적으로, 예컨대 siRNA(작은 간섭 RNA)로서 최적화될 수 있다.
siRNA를 이중가닥의 가닥의 3' 말단에 다이뉴클레오티드 오버행을 갖는 19 염기 쌍의 중심 이중가닥을 갖는 표준 siRNA로서 선택되는 표적 핵산에 대해 설계하였고, 이때, 안티센스 가닥(가이드 가닥)은 19 뉴클레오티드 영역에 걸쳐 표적 핵산에 완벽한 상보성을 갖는다.
다르게는, 센스 가닥(패신저 가닥)이 표적 핵산에 대해 19 뉴클레오티드 미만의 동일성을 포함하도록 siRNA를 설계하였다.
센스-안티센스(패신저-가이드) 가닥 이중가닥 염기 쌍의 변형은 동요, 벌지 또는 미스매치를 도입시켜 제조된다. 삽입 또는 결실 또는 미스매치는 센스 가닥(패신저 가닥)의 5' 또는 3' 말단에 혼입될 수 있으며, 이러한 삽입 또는 결실은 안티센스 가닥(가이드 가닥)에 반영되거나 반영되지 않을 수 있다.
생성된 siRNA를 표적 넉다운 및 다른 관련있는 생리학적 및 약물동력학적 특징 및 비표적 효과 정도에 대해 당업계에 공지된 표준 방법으로 시험하였다.
적은 비표적 효과로 충분한 표적 넉다운을 나타내는 siRNA를 추가의 변형 또는 추가의 변형 없이 본 발명의 pri- 또는 pre-마이크로RNA의 패신저 및 가이드 가닥으로서 조작하였다.
실시예 3. HTT를 표적화하는 pri 및 pre-마이크로RNA
효과적이라고 밝혀진 패신저-가이드 가닥 이중가닥을 조작하여 발현 벡터를 만들고 중추 신경계 또는 신경 세포주 또는 다른 기원의 불멸화된 세포주의 세포에 형질감염시켰켰다. siRNA 넉다운 연구에서 사용된 오버행은 siRNA에 대한 표준 dTdT이지만, 합성 pri- 또는 pre-miR에서 오버행은 임의의 다이뉴클레오티드 오버행을 포함할 수 있다.
사용된 세포는 1차 세포이거나 유도만능줄기세포(iPS 세포)로부터 유래될 수 있다.
이어서, 표적의 넉다운을 측정하고 깊은 서열분석(deep sequencing)을 수행하여 발현 벡터에 투여된 각 pri- 또는 pre-마이크로RNA로부터 처리된 정확한 패신저 및 가이드 가닥을 결정하였다.
가이드 대 패신저 가닥의 비를 계산하여 어셈블리, 예컨대 RNA 유도된 침묵 복합체(RISC)로의 어셈블리의 효율을 결정하였다.
가이드 및 패신저 가닥의 5' 말단을 시퀀싱하여 절단 부위를 결정하고 표적의 5' 말단 프로세싱 정밀도를 결정하였다. 프로세싱 정밀도는 85%보다 높을 것으로 예측된다.
표적의 시험관내 넉다운을 분석하기 위해 병행 시험에서 HeLa 세포를 동시-형질감염시켰다. 동시에, 세포-기반 루시퍼라제 리포터 검정을 확립하고; 가이드 가닥 표적 부위를 함유하는 루시퍼라제 작제물을 사용하여 표적(on-target) 효과를 평가하고, 패신저 가닥 표적 부위를 갖는 작제물을 이용하여 비-표적(off-target)(패신저 가닥) 효과를 결정한다.
심도 시퀀싱을 다시 수행하였다.
실시예 4. AAV - miRNA 벡터에서 pri- miRNA 작제물
설계된 siRNA의 패신저-가이드 가닥 이중가닥을 AAV-miRNA 발현 벡터 내로 조작하였다. 5'에서 3'으로 언급되는 ITR에서 ITR까지의 작제물은 돌연변이 또는 야생형 ITR, 프로모터(CMV, H1, U6 또는 CBA 프로모터(CMVie 인핸서, CB 프로모터 및 SV40 또는 사람 베타글로빈 인트론을 포함함)), 표적에 대한 pri-miRNA 작제물, 토끼 글로빈 또는 사람 성장 호르몬 폴리A 및 야생형 ITR을 포함한다. AAV-miRNA 발현 벡터의 효율을 시험하기 위해 시험관내 및 생체내 연구를 수행하였다.
본 발명은 몇몇 설명된 구현예와 관련하여 일부 길이 및 일부 상세하게 설명되었지만, 임의의 이러한 특정 사항 또는 구현예 또는 임의의 특정한 구현예로 제한되어야 하는 것으로 의도된 것은 아니지만, 선행 기술의 관점에서 이러한 청구범위의 가장 광범위한 가능한 해석을 제공하고, 따라서 본 발명의 의도된 범위를 효과적으로 포함하도록 첨부된 청구범위를 참조하여 해석되어야 한다.
본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 참조로써 본원에 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서에 따른다. 추가로, 섹션 말머리, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 의도가 아니다.
SEQUENCE LISTING <110> VOYAGER THERAPEUTICS, INC. <120> MODULATORY POLYNUCLEOTIDES <130> 2057.1039PCT <150> US 62/338,137 <151> 2016-05-18 <150> US 62/485,050 <151> 2017-04-13 <160> 943 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 50 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 uuuaugccuc auccucugag ugcugaaggc uugcuguagg cuguaugcug 50 <210> 2 <211> 54 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2 gugcugggcg gggggcggcg ggcccucccg cagaacacca ugcgcucuuc ggaa 54 <210> 3 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 3 gaagcaaaga aggggcagag ggagcccgug agcugagugg gccagggacu gggagaagga 60 gugaggaggc agggccggca ugccucugcu gcuggccaga 100 <210> 4 <211> 54 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4 gugcugggcg 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atggctgggc gacagagtca 2940 tcaccaccag cacccgcacc tgggccttgc ccacctacaa taaccacctc tacaagcaaa 3000 tctccagtgc ttcaacgggg gccagcaacg acaaccacta cttcggctac agcaccccct 3060 gggggtattt tgatttcaac agattccact gccacttttc accacgtgac tggcagcgac 3120 tcatcaacaa caattgggga ttccggccca agagactcaa cttcaaactc ttcaacatcc 3180 aagtcaagga ggtcacgacg aatgatggcg tcacaaccat cgctaataac cttaccagca 3240 cggttcaagt cttctcggac tcggagtacc agcttccgta cgtcctcggc tctgcgcacc 3300 agggctgcct ccctccgttc ccggcggacg tgttcatgat tccgcaatac ggctacctga 3360 cgctcaacaa tggcagccaa gccgtgggac gttcatcctt ttactgcctg gaatatttcc 3420 cttctcagat gctgagaacg ggcaacaact ttaccttcag ctacaccttt gaggaagtgc 3480 ctttccacag cagctacgcg cacagccaga gcctggaccg gctgatgaat cctctcatcg 3540 accaatacct gtattacctg aacagaactc aaaatcagtc cggaagtgcc caaaacaagg 3600 acttgctgtt tagccgtggg tctccagctg gcatgtctgt tcagcccaaa aactggctac 3660 ctggaccctg ttatcggcag cagcgcgttt ctaaaacaaa aacagacaac aacaacagca 3720 attttacctg gactggtgct tcaaaatata acctcaatgg gcgtgaatcc atcatcaacc 3780 ctggcactgc tatggcctca cacaaagacg acgaagacaa gttctttccc atgagcggtg 3840 tcatgatttt tggaaaagag agcgccggag cttcaaacac tgcattggac aatgtcatga 3900 ttacagacga agaggaaatt aaagccacta accctgtggc caccgaaaga tttgggaccg 3960 tggcagtcaa tttccagagc agcagcacag accctgcgac cggagatgtg catgctatgg 4020 gagcattacc tggcatggtg tggcaagata gagacgtgta cctgcagggt cccatttggg 4080 ccaaaattcc tcacacagat ggacactttc acccgtctcc tcttatgggc ggctttggac 4140 tcaagaaccc gcctcctcag atcctcatca aaaacacgcc tgttcctgcg aatcctccgg 4200 cggagttttc agctacaaag tttgcttcat tcatcaccca atactccaca ggacaagtga 4260 gtgtggaaat tgaatgggag ctgcagaaag aaaacagcaa gcgctggaat cccgaagtgc 4320 agtacacatc caattatgca aaatctgcca acgttgattt tactgtggac aacaatggac 4380 tttatactga gcctcgcccc attggcaccc gttaccttac ccgtcccctg taattacgtg 4440 ttaatcaata aaccggttga ttcgtttcag ttgaactttg gtctcctgtc cttcttatct 4500 tatcggttac catggttata gcttacacat taactgcttg gttgcgcttc gcgataaaag 4560 acttacgtca tcgggttacc cctagtgatg gagttgccca ctccctctct gcgcgctcgc 4620 tcgctcggtg gggcctgcgg accaaaggtc cgcagacggc agagctctgc tctgccggcc 4680 ccaccgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtgggcaa 4718 <210> 31 <211> 3131 <212> DNA <213> Adeno-associated virus <400> 31 gcggccgcga attcgccctt ggctgcgtca actggaccaa tgagaacttt cccttcaatg 60 attgcgtcga caagatggtg atctggtggg aggagggcaa gatgacggcc aaggtcgtgg 120 agtccgccaa ggccattctc ggcggcagca aggtgcgcgt ggaccaaaag tgcaagtcgt 180 ccgcccagat cgaccccacc cccgtgatcg tcacctccaa caccaacatg tgcgccgtga 240 ttgacgggaa cagcaccacc ttcgagcacc agcagcctct ccaggaccgg atgtttaagt 300 tcgaactcac ccgccgtctg gagcacgact ttggcaaggt gacaaagcag gaagtcaaag 360 agttcttccg ctgggccagt gatcacgtga ccgaggtggc gcatgagttt tacgtcagaa 420 agggcggagc cagcaaaaga cccgcccccg atgacgcgga taaaagcgag cccaagcggg 480 cctgcccctc agtcgcggat ccatcgacgt cagacgcgga aggagctccg gtggactttg 540 ccgacaggta ccaaaacaaa tgttctcgtc acgcgggcat gcttcagatg ctgtttccct 600 gcaaaacgtg cgagagaatg aatcggaatt tcaacatttg cttcacacac ggggtcagag 660 actgctcaga gtgtttcccc ggcgtgtcag aatctcaacc ggtcgtcaga aagaggacgt 720 atcggaaact ccgtgcgatt catcatctgc tggggcgggc tcccgagatt gcttgctcgg 780 cctgcgatct ggtcaacgtg gacctggatg actgtgtttc tgagcaataa atgacttaaa 840 ccaggtatgg ctgccgatgg ttatcttcca gattggctcg aggacaacct ctctgagggc 900 attcgcgagt ggtgggcgct gaaacctgga gccccgaagc ccaaagccaa ccagcaaaag 960 caggacgacg gccggggtct ggtgcttcct ggctacaagt acctcggacc cttcaacgga 1020 ctcgacaagg gggagcccgt caacgcggcg gacgcagcgg ccctcgagca cgacaaggct 1080 tacgaccagc agctgcaggc gggtgacaat ccgtacctgc ggtataacca cgccgacgcc 1140 gagtttcagg agcgtctgca agaagatacg tcttttgggg gcaacctcgg gcgagcagtc 1200 ttccaggcca agaagcgggt tctcgaacct ctcggtctgg ttgaggaagg cgctaagacg 1260 gctcctggaa agaagagacc ggtagagcca tcaccccagc gttctccaga ctcctctacg 1320 ggcatcggca agaaaggcca acagcccgcc agaaaaagac tcaattttgg tcagactggc 1380 gactcagagt cagttccaga ccctcaacct ctcggagaac ctccagcagc gccctctggt 1440 gtgggaccta atacaatggc tgcaggcggt ggcgcaccaa tggcagacaa taacgaaggc 1500 gccgacggag tgggtagttc ctcgggaaat tggcattgcg attccacatg gctgggcgac 1560 agagtcatca ccaccagcac ccgaacctgg gccctgccca cctacaacaa ccacctctac 1620 aagcaaatct ccaacgggac atcgggagga gccaccaacg acaacaccta cttcggctac 1680 agcaccccct gggggtattt tgactttaac agattccact gccacctttc accacgtgac 1740 tggcagcgac tcatcaacaa caactgggga ttccgaccca agagactcag cttcaagctc 1800 ttcaacatcc aggtcaagga ggtcacgcag aatgaaggca ccaagaccat cgccaataac 1860 ctcaccagca ccatccaggt gtttacggac tcggagtacc agctgccgta cgttctcggc 1920 tctgtccacc agggctgcct gcctccgttc ccggcggacg tgttcatgat tccccagtac 1980 ggctacctaa cactcaacaa cggtagtcag gccgtgggac gctcctcctt ctactgcctg 2040 gaatactttc cttcgcagat gctgagaacc ggcaacaact tccagtttac ttacaccttc 2100 gaggacgtgc ctttccacag cagctacgcc cacagctaga gcttggaccg gctgatgaat 2160 cctctgattg accagtacct gtactacttg tctcggactc aaacaacagg aggcacggca 2220 aatacgcaga ctctgggctt cagccaaggt gggcctaata caatggccaa tcaggcaaag 2280 aactggctgc caggaccctg ttaccgccaa caacgcgtct caacgacaac cgggcaaaac 2340 aacaatagca actttgcctg gactgctggg accaaatacc atctgaatgg aagaaattca 2400 ttggctaatc ctggcatcgc tatggcaaca cacaaagacg acgaggagcg tttttttccc 2460 agtaacggga tcctgatttt tggcaaacaa aatgctgcca gagacaatgc ggattacagc 2520 gatgtcatgc tcaccagcga ggaagaaatc aaaaccacta accctgtggc tacagaggaa 2580 tacggtatcg tggcagataa cttgcagcag caaaacacgg ctcctcaaat tggaactgtc 2640 aacagccagg gggccttacc cggtatggtc tggcagaacc gggacgtgta cctgcagggt 2700 cccatctggg ccaagattcc tcacacggac ggcaacttcc acccgtctcc gctgatgggc 2760 ggctttggcc tgaaacatcc tccgcctcag atcctgatca agaacacgcc tgtacctgcg 2820 gatcctccga ccaccttcaa ccagtcaaag ctgaactctt tcatcacgca atacagcacc 2880 ggacaggtca gcgtggaaat tgaatgggag ctgcagaagg aaaacagcaa gcgctggaac 2940 cccgagatcc agtacacctc caactactac aaatctataa gtgtggactt tgctgttaat 3000 acagaaggcg tgtactctga accccgcccc attggcaccc gttacctcac ccgtaatctg 3060 taattgcctg ttaatcaata aaccggttga ttcgtttcag ttgaactttg gtctctgcga 3120 agggcgaatt c 3131 <210> 32 <211> 255 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 10 <400> 32 ggtaattcct ccggaaattg gcattgcgat tccacatggc tgggcgacag agtcatcacc 60 accagcaccc gaacctgggt cctgcccacc tacaacaacc acatctacaa gcaaatctcc 120 agcgagacag gagccaccaa cgacaaccac tacttcggct acagcacccc ctgggggtat 180 tttgacttta acagattcca ctgccacttt tcaccacgtg actggcagcg actcatcaac 240 aacaactggg gattc 255 <210> 33 <211> 738 <212> PRT <213> Adeno-associated virus 10 <400> 33 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro 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ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660 gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca accacctcta caaacaaatt 780 tccagccaat caggagcctc gaacgacaat cactactttg gctacagcac cccttggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttttcaccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg acccaagaga ctcaacttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggga gtcaggcagt aggacgctct tcattttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgctgc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cttttgagga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagtggaa ccaccacgca gtcaaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc gagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg 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catggatggg cgacagagtc atcaccacca gcacccgaac 2940 ctgggccctg cccacctaca acaaccacct ctacaaacaa atttccagcc aatcaggagc 3000 ctcgaacgac aatcactact ttggctacag caccccttgg gggtattttg acttcaacag 3060 attccactgc cacttttcac cacgtgactg gcaaagactc atcaacaaca actggggatt 3120 ccgacccaag agactcaact tcaagctctt taacattcaa gtcaaagagg tcacgcagaa 3180 tgacggtacg acgacgattg ccaataacct taccagcacg gttcaggtgt ttactgactc 3240 ggagtaccag ctcccgtacg tcctcggctc ggcgcatcaa ggatgcctcc cgccgttccc 3300 agcagacgtc ttcatggtgc cacagtatgg atacctcacc ctgaacaacg ggagtcaggc 3360 agtaggacgc tcttcatttt actgcctgga gtactttcct tctcagatgc tgcgtaccgg 3420 aaacaacttt accttcagct acacttttga ggacgttcct ttccacagca gctacgctca 3480 cagccagagt ctggaccgtc tcatgaatcc tctcatcgac cagtacctgt attacttgag 3540 cagaacaaac actccaagtg gaaccaccac gcagtcaagg cttcagtttt ctcaggccgg 3600 agcgagtgac attcgggacc agtctaggaa ctggcttcct ggaccctgtt accgccagca 3660 gcgagtatca aagacatctg cggataacaa caacagtgaa tactcgtgga ctggagctac 3720 caagtaccac ctcaatggca 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ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg 4620 gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg gccaa 4675 <210> 41 <211> 4679 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 41 ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60 cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120 gccaactcca tcactagggg ttcctggagg ggtggagtcg tgacgtgaat tacgtcatag 180 ggttagggag gtcctgtatt agaggtcacg tgagtgtttt gcgacatttt gcgacaccat 240 gtggtcacgc tgggtattta agcccgagtg agcacgcagg gtctccattt tgaagcggga 300 ggtttgaacg cgcagccgcc atgccggggt tttacgagat tgtgattaag gtccccagcg 360 accttgacgg gcatctgccc ggcatttctg acagctttgt gaactgggtg gccgagaagg 420 aatgggagtt gccgccagat tctgacatgg atctgaatct gattgagcag gcacccctga 480 ccgtggccga gaagctgcag cgcgactttc tgacggaatg gcgccgtgtg agtaaggccc 540 cggaggccct tttctttgtg caatttgaga agggagagag ctacttccac atgcacgtgc 600 tcgtggaaac caccggggtg aaatccatgg ttttgggacg tttcctgagt cagattcgcg 660 aaaaactgat tcagagaatt taccgcggga tcgagccgac 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cacggacgga 4080 cattttcacc cctctcccct catgggtgga ttcggactta aacaccctcc tccacagatt 4140 ctcatcaaga acaccccggt acctgcgaat ccttcgacca ccttcagtgc ggcaaagttt 4200 gcttccttca tcacacagta ctccacggga caggtcagcg tggagatcga gtgggagctg 4260 cagaaggaaa acagcaaacg ctggaatccc gaaattcagt acacttccaa ctacaacaag 4320 tctgttaatg tggactttac tgtggacact aatggcgtgt attcagagcc tcgccccatt 4380 ggcaccagat acctgactcg taatctgtaa ttgcttgtta atcaataaac cgtttaattc 4440 gtttcagttg aactttggtc tctgcgtatt tctttcttat ctagtttcca tggctacgta 4500 gataagtagc atggcgggtt aatcattaac tacaaggaac ccctagtgat ggagttggcc 4560 actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact gaggccgggc gaccaaaggt cgcccgacgc 4620 ccgggctttg cccgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaa 4679 <210> 42 <211> 725 <212> PRT <213> Adeno-associated virus 5 <400> 42 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu 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ccacaaaata ccatttaaat ggaagaaatt cattggttaa 1320 tcccggtgtc gccatggcaa cccacaagga cgacgaggaa cgcttcttcc cttcgagcgg 1380 agttctaatt tttggcaaaa ctggagcagc taataaaact acattagaaa acgtgctcat 1440 gacaaatgaa gaagaaattc gtcctaccaa cccggtagct accgaggaat acgggattgt 1500 aagcagcaac ttgcaggcgg ctagcaccgc agcccagaca caagttgtta acaaccaggg 1560 agccttacct ggcatggtct ggcagaaccg ggacgtgtac ctgcaaggtc ccatttgggc 1620 caagattcct cacacggacg gcaactttca cccgtctcct ctaatgggtg gctttggact 1680 gaaacacccg cctccccaga tcctgatcaa aaacacaccg gtacctgcta atcctccaga 1740 agtgtttact cctgccaagt ttgcttcctt catcacgcag tacagcaccg ggcaagtcag 1800 cgttgagatc gaatgggagc tgcagaaaga gaacagcaag cgctggaacc cagagattca 1860 gtacacctcc aactttgaca aacagactgg agtggacttt gctgttgaca gccagggtgt 1920 ttactctgag cct 1933 <210> 49 <211> 644 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 49 Lys Ala Tyr Asp Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg 1 5 10 15 Tyr Asn His Ala Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr 20 25 30 Ser Phe 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atggtccctc agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggaa gtcaagcggt gggacgctca tccttttact gcctggagta cttcccttcg 1200 cagatgctaa ggactggaaa taacttccaa ttcagctata ccttcgagga tgtacctttt 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtttg gatcgcttga tgaatcctct tattgatcag 1320 tatctgtact acctgaacag aacgcaagga acaacctctg gaacaaccaa ccaatcacgg 1380 ctgcttttta gccaggctgg gcctcagtct atgtctttgc aggccagaaa ttggctacct 1440 gggccctgct accggcaaca gagactttca aagactgcta acgacaacaa caacagtaac 1500 tttccttgga cagcggccag caaatatcat ctcaatggcc gcgactcgct ggtgaatcca 1560 ggaccagcta tggccagtca caaggacgat gaagaaaaat ttttccctat gcacggcaat 1620 ctaatatttg gcaaagaagg gacaacggca agtaacgcag aattagataa tgtaatgatt 1680 acggatgaag aagagattcg taccaccaat cctgtggcaa cagagcagta tggaactgtg 1740 gcaaataact tgcagagctc aaatacagct cccacgactg gaactgtcaa tcatcagggg 1800 gccttacctg gcatggtgtg gcaagatcgt gacgtgtacc ttcaaggacc tatctgggca 1860 aagattcctc acacggatgg acactttcat ccttctcctc tgatgggagg ctttggactg 1920 aaacatccgc ctcctcaaat catgatcaaa 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tcaatcaagc agcagggctt ctcaaagact gccaatcaaa actacaagat ccctgccacc 900 gggtcagaca gtctcatcaa atacgagacg cacagcactc tggacggaag atggagtgcc 960 ctgacccccg gacctccaat ggccacggct ggacctgcgg acagcaagtt cagcaacagc 1020 cagctcatct ttgcggggcc taaacagaac ggcaacacgg ccaccgtacc cgggactctg 1080 atcttcacct ctgaggagga gctggcagcc accaacgcca ccgatacgga catgtggggc 1140 aacctacctg gcggtgacca gagcaacagc aacctgccga ccgtggacag actgacagcc 1200 ttgggagccg tgcctggaat ggtctggcaa aacagagaca tttactacca gggtcccatt 1260 tgggccaaga ttcctcatac cgatggacac tttcacccct caccgctgat tggtgggttt 1320 gggctgaaac acccgcctcc tcaaattttt atcaagaaca ccccggtacc tgcgaatcct 1380 gcaacgacct tcagctctac tccggtaaac tccttcatta ctcagtacag cactggccag 1440 gtgtcggtgc agattgactg ggagatccag aaggagcggt ccaaacgctg gaaccccgag 1500 gtccagttta cctccaacta cggacagcaa aactctctgt tgtgggctcc cgatgcggct 1560 gggaaataca ctgagcctag ggctatcggt acccgctacc tcacccacca cctgtaa 1617 <210> 75 <211> 939 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 4 <400> 75 atggagctgg tcgggtggct ggtggaccgc gggatcacgt cagaaaagca atggatccag 60 gaggaccagg cgtcctacat ctccttcaac gccgcctcca actcgcggtc acaaatcaag 120 gccgcgctgg acaatgcctc caaaatcatg agcctgacaa agacggctcc ggactacctg 180 gtgggccaga acccgccgga ggacatttcc agcaaccgca tctaccgaat cctcgagatg 240 aacgggtacg atccgcagta cgcggcctcc gtcttcctgg gctgggcgca aaagaagttc 300 gggaagagga acaccatctg gctctttggg ccggccacga cgggtaaaac caacatcgcg 360 gaagccatcg cccacgccgt gcccttctac ggctgcgtga actggaccaa tgagaacttt 420 ccgttcaacg attgcgtcga caagatggtg atctggtggg aggagggcaa gatgacggcc 480 aaggtcgtag agagcgccaa ggccatcctg ggcggaagca aggtgcgcgt ggaccaaaag 540 tgcaagtcat cggcccagat cgacccaact cccgtgatcg tcacctccaa caccaacatg 600 tgcgcggtca tcgacggaaa ctcgaccacc ttcgagcacc aacaaccact ccaggaccgg 660 atgttcaagt tcgagctcac caagcgcctg gagcacgact ttggcaaggt caccaagcag 720 gaagtcaaag actttttccg gtgggcgtca gatcacgtga ccgaggtgac tcacgagttt 780 tacgtcagaa agggtggagc tagaaagagg cccgccccca atgacgcaga tataagtgag 840 cccaagcggg cctgtccgtc agttgcgcag ccatcgacgt cagacgcgga agctccggtg 900 gactacgcgg acagattggc tagaggacaa cctctctga 939 <210> 76 <211> 1197 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 4 <400> 76 atggagctgg tcgggtggct ggtggaccgc gggatcacgt cagaaaagca atggatccag 60 gaggaccagg cgtcctacat ctccttcaac gccgcctcca actcgcggtc acaaatcaag 120 gccgcgctgg acaatgcctc caaaatcatg agcctgacaa agacggctcc ggactacctg 180 gtgggccaga acccgccgga ggacatttcc agcaaccgca tctaccgaat cctcgagatg 240 aacgggtacg atccgcagta cgcggcctcc gtcttcctgg gctgggcgca aaagaagttc 300 gggaagagga acaccatctg gctctttggg ccggccacga cgggtaaaac caacatcgcg 360 gaagccatcg cccacgccgt gcccttctac ggctgcgtga actggaccaa tgagaacttt 420 ccgttcaacg attgcgtcga caagatggtg atctggtggg aggagggcaa gatgacggcc 480 aaggtcgtag agagcgccaa ggccatcctg ggcggaagca aggtgcgcgt ggaccaaaag 540 tgcaagtcat cggcccagat cgacccaact cccgtgatcg tcacctccaa caccaacatg 600 tgcgcggtca tcgacggaaa ctcgaccacc ttcgagcacc aacaaccact ccaggaccgg 660 atgttcaagt tcgagctcac caagcgcctg gagcacgact ttggcaaggt caccaagcag 720 gaagtcaaag actttttccg gtgggcgtca gatcacgtga ccgaggtgac tcacgagttt 780 tacgtcagaa agggtggagc tagaaagagg cccgccccca atgacgcaga tataagtgag 840 cccaagcggg cctgtccgtc agttgcgcag ccatcgacgt cagacgcgga agctccggtg 900 gactacgcgg acaggtacca aaacaaatgt tctcgtcacg tgggtatgaa tctgatgctt 960 tttccctgcc ggcaatgcga gagaatgaat cagaatgtgg acatttgctt cacgcacggg 1020 gtcatggact gtgccgagtg cttccccgtg tcagaatctc aacccgtgtc tgtcgtcaga 1080 aagcggacgt atcagaaact gtgtccgatt catcacatca tggggagggc gcccgaggtg 1140 gcctgctcgg cctgcgaact ggccaatgtg gacttggatg actgtgacat ggaacaa 1197 <210> 77 <211> 245 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 4 <400> 77 ctccatcatc taggtttgcc cactgacgtc aatgtgacgt cctagggtta gggaggtccc 60 tgtattagca gtcacgtgag tgtcgtattt cgcggagcgt agcggagcgc ataccaagct 120 gccacgtcac agccacgtgg tccgtttgcg acagtttgcg acaccatgtg gtcaggaggg 180 tatataaccg cgagtgagcc agcgaggagc tccattttgc ccgcgaattt tgaacgagca 240 gcagc 245 <210> 78 <211> 313 <212> PRT <213> Adeno-associated virus 4 <220> <221> MOD_RES <222> (313)..(313) <223> Any amino acid <400> 78 Met Glu Leu Val Gly Trp Leu Val Asp Arg Gly Ile Thr Ser Glu Lys 1 5 10 15 Gln Trp Ile Gln Glu Asp Gln Ala Ser Tyr Ile Ser Phe Asn Ala Ala 20 25 30 Ser Asn Ser Arg Ser Gln Ile Lys Ala Ala Leu Asp Asn Ala Ser Lys 35 40 45 Ile Met Ser Leu Thr Lys Thr Ala Pro Asp Tyr Leu Val Gly Gln Asn 50 55 60 Pro Pro Glu Asp Ile Ser Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Ile Leu Glu Met 65 70 75 80 Asn Gly Tyr Asp Pro Gln Tyr Ala Ala Ser Val Phe Leu Gly Trp Ala 85 90 95 Gln Lys Lys Phe Gly Lys Arg Asn Thr Ile Trp Leu Phe Gly Pro Ala 100 105 110 Thr Thr Gly Lys Thr Asn Ile Ala Glu Ala Ile Ala His Ala Val Pro 115 120 125 Phe Tyr Gly Cys Val Asn Trp Thr Asn Glu Asn Phe Pro Phe Asn Asp 130 135 140 Cys Val Asp Lys Met Val Ile Trp Trp Glu Glu Gly Lys Met Thr Ala 145 150 155 160 Lys Val Val Glu Ser Ala Lys Ala Ile Leu Gly Gly Ser Lys Val Arg 165 170 175 Val Asp Gln Lys Cys Lys Ser Ser Ala Gln Ile Asp Pro Thr Pro Val 180 185 190 Ile Val Thr Ser Asn Thr Asn Met Cys Ala Val Ile 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cggatgttca agttcgagct caccaagcgc ctggagcacg 1740 actttggcaa ggtcaccaag caggaagtca aagacttttt ccggtgggcg tcagatcacg 1800 tgaccgaggt gactcacgag ttttacgtca gaaagggtgg agctagaaag aggcccgccc 1860 ccaatgacgc agatataagt gagcccaagc gggcctgtcc gtcagttgcg cagccatcga 1920 cgtcagacgc ggaagctccg gtggactacg cggacaggta ccaaaacaaa tgttctcgtc 1980 acgtgggtat gaatctgatg ctttttccct gccggcaatg cgagagaatg aatcagaatg 2040 tggacatttg cttcacgcac ggggtcatgg actgtgccga gtgcttcccc gtgtcagaat 2100 ctcaacccgt gtctgtcgtc agaaagcgga cgtatcagaa actgtgtccg attcatcaca 2160 tcatggggag ggcgcccgag gtggcctgct cggcctgcga actggccaat gtggacttgg 2220 atgactgtga catggaacaa taaatgactc aaaccagata tgactgacgg ttaccttcca 2280 gattggctag aggacaacct ctctgaaggc gttcgagagt ggtgggcgct gcaacctgga 2340 gcccctaaac ccaaggcaaa tcaacaacat caggacaacg ctcggggtct tgtgcttccg 2400 ggttacaaat acctcggacc cggcaacgga ctcgacaagg gggaacccgt caacgcagcg 2460 gacgcggcag ccctcgagca cgacaaggcc tacgaccagc agctcaaggc cggtgacaac 2520 ccctacctca agtacaacca cgccgacgcg gagttccagc agcggcttca gggcgacaca 2580 ccgtttgggg gcaacctcgg cagagcagtc ttccaggcca aaaagagggt tcttgaacct 2640 cttggtctgg ttgagcaagc gggtgagacg gctcctggaa agaagagacc gttgattgaa 2700 tccccccagc agcccgactc ctccacgggt atcggcaaaa aaggcaagca gccggctaaa 2760 aagaagctcg ttttcgaaga cgaaactgga gcaggcgacg gaccccctga gggatcaact 2820 tccggagcca tgtctgatga cagtgagatg cgtgcagcag ctggcggagc tgcagtcgag 2880 ggsggacaag gtgccgatgg agtgggtaat gcctcgggtg attggcattg cgattccacc 2940 tggtctgagg gccacgtcac gaccaccagc accagaacct gggtcttgcc cacctacaac 3000 aaccacctnt acaagcgact cggagagagc ctgcagtcca acacctacaa cggattctcc 3060 accccctggg gatactttga cttcaaccgc ttccactgcc acttctcacc acgtgactgg 3120 cagcgactca tcaacaacaa ctggggcatg cgacccaaag ccatgcgggt caaaatcttc 3180 aacatccagg tcaaggaggt cacgacgtcg aacggcgaga caacggtggc taataacctt 3240 accagcacgg ttcagatctt tgcggactcg tcgtacgaac tgccgtacgt gatggatgcg 3300 ggtcaagagg gcagcctgcc tccttttccc aacgacgtct ttatggtgcc ccagtacggc 3360 tactgtggac tggtgaccgg caacacttcg cagcaacaga ctgacagaaa tgccttctac 3420 tgcctggagt actttccttc gcagatgctg cggactggca acaactttga aattacgtac 3480 agttttgaga aggtgccttt ccactcgatg tacgcgcaca gccagagcct ggaccggctg 3540 atgaaccctc tcatcgacca gtacctgtgg ggactgcaat cgaccaccac cggaaccacc 3600 ctgaatgccg ggactgccac caccaacttt accaagctgc ggcctaccaa cttttccaac 3660 tttaaaaaga actggctgcc cgggccttca atcaagcagc agggcttctc aaagactgcc 3720 aatcaaaact acaagatccc tgccaccggg tcagacagtc tcatcaaata cgagacgcac 3780 agcactctgg acggaagatg gagtgccctg acccccggac ctccaatggc cacggctgga 3840 cctgcggaca gcaagttcag caacagccag ctcatctttg cggggcctaa acagaacggc 3900 aacacggcca ccgtacccgg gactctgatc ttcacctctg aggaggagct ggcagccacc 3960 aacgccaccg atacggacat gtggggcaac ctacctggcg gtgaccagag caacagcaac 4020 ctgccgaccg tggacagact gacagccttg ggagccgtgc ctggaatggt ctggcaaaac 4080 agagacattt actaccaggg tcccatttgg gccaagattc ctcataccga tggacacttt 4140 cacccctcac cgctgattgg tgggtttggg ctgaaacacc cgcctcctca aatttttatc 4200 aagaacaccc cggtacctgc 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tcgagcaggg ggacaacccg tacctcaagt acaaccacgc cgacgccgag 1140 tttcaggagc gtcttcaaga agatacgtct tttgggggca acctcgggcg agcagtcttc 1200 caggccaaga agcgggttct cgaacctctc ggtctggttg aggaaggcgc taagacggct 1260 cctggaaaga agagacccat agaatccccc gactcctcca cgggcatcgg caagaaaggc 1320 cagcagcccg ctaaaaagaa gctcaacttt gggcagactg gcgactcaga gtcagtgccc 1380 gacccccaac ctctcggaga acctcccgcc gcgccctcag gtctgggatc tggtacaatg 1440 gctgcaggcg gtggcgcacc aatggcagac aataacgaag gcgccgacgg agtgggtaat 1500 gcctccggaa attggcattg cgattccaca tggctgggcg acagagtcat caccaccagc 1560 acccgcacct gggccctgcc cacctacaac aaccacctct acaagcagat atcaagtcag 1620 agcggggcta ccaacgacaa ccacttcttc ggctacagca ccccctgggg ctattttgac 1680 ttcaacagat tccactgcca cttctcacca cgtgactggc agcgactcat caacaacaac 1740 tggggattcc ggcccagaaa gctgcggttc aagttgttca acatccaggt caaggaggtc 1800 acgacgaacg acggcgttac gaccatcgct aataacctta ccagcacgat tcaggtcttc 1860 tcggactcgg agtaccaact gccgtacgtc ctcggctctg cgcaccaggg ctgcctccct 1920 ccgttccctg cggacgtgtt catgattcct cagtacggat atctgactct aaacaacggc 1980 agtcagtctg tgggacgttc ctccttctac tgcctggagt actttccttc tcagatgctg 2040 agaacgggca ataactttga attcagctac acctttgagg aagtgccttt ccacagcagc 2100 tatgcgcaca gccagagcct ggaccggctg atgaatcccc tcatcgacca gtacctgtac 2160 tacctggccc ggacccagag cactacgggg tccacaaggg agctgcagtt ccatcaggct 2220 gggcccaaca ccatggccga gcaatcaaag aactggctgc ccggaccctg ttatcggcag 2280 cagagactgt caaaaaacat agacagcaac aacaacagta actttgcctg gaccggggcc 2340 actaaatacc atctgaatgg tagaaattca ttaaccaacc cgggcgtagc catggccacc 2400 aacaaggacg acgaggacca gttctttccc atcaacggag tgctggtttt tggcgaaacg 2460 ggggctgcca acaagacaac gctggaaaac gtgctaatga ccagcgagga ggagatcaaa 2520 accaccaatc ccgtggctac agaagaatac ggtgtggtct ccagcaacct gcaatcgtct 2580 acggccggac cccagacaca gactgtcaac agccaggggg ctctgcccgg catggtctgg 2640 cagaaccggg acgtgtacct gcagggtccc atctgggcca aaattcctca cacggacggc 2700 aactttcacc cgtctcccct gatgggcgga tttggactca aacacccgcc tcctcaaatt 2760 ctcatcaaaa 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virus <400> 92 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Lys Gln Leu Glu Gln Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Ile Glu Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly Lys Lys Gly Gln 145 150 155 160 Gln Pro Ala Lys Lys Lys Leu Asn Phe Gly Gln Thr Gly Asp Ser Glu 165 170 175 Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro Ala Gly Pro Ser 180 185 190 Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly Gly Ala Pro Met Ala 195 200 205 Asp Asn 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tgccattcat catctgctag ggcgggctcc cgagattgct tgctcggcct 780 gcgatctggt caacgtggac ctggatgact gtgtttctga gcaataaatg acttaaacca 840 ggtatggctg ccgatggtta tcttccagat tggctcgagg acaacctctc tgagggcatt 900 cgcgagtggt gggacttgaa acctggagcc ccgaaaccca aagccaacca gcaaaagcag 960 gacgacggcc ggggtctggt gcttcctggc tacaagtacc tcggaccctt caacggactc 1020 gacaaggggg agcccgtcaa cgcggcggac gcagcggccc tcgagcacga caaggcctac 1080 gaccagcagc tcaaagcggg tgacaatccg tacctgcggt ataaccacgc cgacgccgag 1140 tttcaggagc gtctgcaaga agatacgtct tttgggggca acctcgggcg agcagtcttc 1200 caggccaaga agcgggttct cgaacctctc ggtctggttg aggaaggcgc taagacggct 1260 cctggaaaga agagaccggt agagccatca ccccagcgtt ctccagactc ctctacgggc 1320 atcggcaaga caggccagca gcccgcgaaa aagagactca actttgggca gactggcgac 1380 tcagagtcag tgcccgaccc tcaaccaatc ggagaacccc ccgcaggccc ctctggtctg 1440 ggatctggta caatggctgc aggcggtggc gctccaatgg cagacaataa cgaaggcgcc 1500 gacggagtgg gtagttcctc aggaaattgg cattgcgatt ccacatggct gggcgacaga 1560 gtcatcacca ccagcacccg 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caaaagcagg 960 acgacggccg gggtctggtg cttcctggct acaagtacct cggacccttc aacggactcg 1020 acaaggggga gcccgtcaac gcggcggacg cagcggccct cgagcacgac aaagcctacg 1080 accagcagct caaagcgggt gacaatccgt acctgcggta taatcacgcc gacgccgagt 1140 ttcaggagcg tctgcaagaa gatacgtcct ttgggggcaa cctcgggcga gcagtcttcc 1200 aggccaagaa gcgggttctc gaacctctcg gtctggttga ggaaggcgct aagacggctc 1260 ctggaaagaa gagaccggta gagcagtcgc cacaagagcc agactcctcc tcgggcatcg 1320 gcaagacagg ccagcagccc gctaaaaaga gactcaattt tggtcagact ggcgactcag 1380 agtcagtccc cgacccacaa cctctcggag aacctccagc agccccctca ggtctgggac 1440 ctaatacaat ggcttcaggc ggtggcgctc caatggcaga caataacgaa ggcgccgacg 1500 gagtgggtaa ttcctcggga aattggcatt gcgattccac atggctgggg gacagagtca 1560 tcaccaccag cacccgaacc tgggccctgc ccacctacaa caaccacctc tacaagcaaa 1620 tctccaacgg cacctcggga ggaagcacca acgacaacac ctattttggc tacagcaccc 1680 cctgggggta ttttgacttc aacagattcc actgtcactt ttcaccacgt gactggcaac 1740 gactcatcaa caacaattgg ggattccggc ccaaaagact caacttcaag ctgttcaaca 1800 tccaggtcaa ggaagtcacg acgaacgaag gcaccaagac catcgccaat aatctcacca 1860 gcaccgtgca ggtctttacg gacttggagt accagttacc gtacgtgcta ggatccgctc 1920 accagggatg tctgcctccg ttcccggcgg acgtcttcat ggttcctcag tacggctatt 1980 taactttaaa caatggaagc caagccctgg gacgttcctc cttctactgt ctggagtatt 2040 tcccatcgca gatgccgaga accggcaaca actttcagtt cagctacacc ttcgaggacg 2100 tgcctttcca cagcagctac gcgcacagcc agagcctgga caggctgatg aatcccctca 2160 tcgaccagta cctgtactac ctggtcagaa cgcaaacgac tggaactgga gggacgcaga 2220 ctctggcatt cagccaagcg ggtcctagct caatggccaa ccaggctaga aattgggtgc 2280 ccggaccttg ctaccggcag cagcgcgtct ccacgacaac caaccagaac aacaacagca 2340 actttgcctg gacgggagct gccaagttta agctgaacgg ccgagactct ctaatgaatc 2400 cgggcgtggc aatggcttcc cacaaggatg acgacgaccg cttcttccct tcgagcgggg 2460 tcctgatttt tggcaagcaa ggagccggga acgatggagt ggattacagc caagtgctga 2520 ttacagatga ggaagaaatc aaggctacca accccgtggc cacagaagaa tatggagcag 2580 tggccatcaa caaccaggcc gccaatacgc aggcgcagac cggactcgtg 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tcggacgtgc ccgtcagcag cttcatcacc 1980 cagtacagca ccgggcaggt caccgtggag atggagtggg agctcaagaa ggaaaactcc 2040 aagaggtgga acccagagat ccagtacaca aacaactaca acgaccccca gtttgtggac 2100 tttgccccgg acagcaccgg ggaatacaga accaccagac ctatcggaac ccgatacctt 2160 acccgacccc tt 2172 <210> 119 <211> 720 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 119 Met Ser Phe Val Asp His Pro Pro Asp Trp Leu Glu Glu Val Gly Glu 1 5 10 15 Gly Leu Arg Glu Phe Leu Gly Leu Glu Ala Gly Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30 Pro Asn Gln Gln His Gln Asp Gln Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly 35 40 45 Tyr Asn Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Arg Gly Glu Pro Val 50 55 60 Asn Arg Ala Asp Glu Val Ala Arg Glu His Asp Ile Ser Tyr Asn Glu 65 70 75 80 Gln Leu Glu Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 85 90 95 Ala Glu Phe Gln Glu Lys Leu Ala Asp Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn 100 105 110 Leu Gly Lys Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Phe 115 120 125 Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Thr Gly Lys Arg Ile 130 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tacaaaaact ggttcccggg gcccatgggc cgaacccagg gctggaacct gggctccggg 1440 gtcaaccgcg ccagtgtcag cgccttcgcc acgaccaata ggatggagct cgagggcgcg 1500 agttaccagg tgcccccgca gccgaacggc atgaccaaca acctccaggg cagcaacacc 1560 tatgccctgg agaacactat gatcttcaac agccagccgg cgaacccggg caccaccgcc 1620 acgtacctcg agggcaacat gctcatcacc agcgagagcg agacgcagcc ggtgaaccgc 1680 gtggcgtaca acgtcggcgg gcagatggcc accaacaacc agagctccac cactgccccc 1740 gcgaccggca cgtacaacct ccaggaaatc gtgcccggca gcgtgtggat ggagagggac 1800 gtgtacctcc aaggacccat ctgggccaag atcccagaga cgggggcgca ctttcacccc 1860 tctccggcca tgggcggatt cggactcaaa cacccaccgc ccatgatgct catcaagaac 1920 acgcctgtgc ccggaaatat caccagcttc tcggacgtgc ccgtcagcag cttcatcacc 1980 cagtacagca ccgggcaggt caccgtggag atggagtggg agctcaagaa ggaaaactcc 2040 aagaggtgga acccagagat ccagtacaca aacaactaca acgaccccca gtttgtggac 2100 tttgccccgg acagcaccgg ggaatacaga accaccagac ctatcggaac ccgatacctt 2160 acccgacccc tttaa 2175 <210> 122 <211> 2208 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 6 <400> 122 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctctctga gggcattcgc 60 gagtggtggg acttgaaacc tggagccccg aaacccaaag ccaaccagca aaagcaggac 120 gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggggagc ccgtcaacgc ggcggatgca gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aagcgggtga caatccgtac ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaaga gggttctcga accttttggt ctggttgagg aaggtgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaac gtccggtaga gcagtcgcca caagagccag actcctcctc gggcattggc 480 aagacaggcc agcagcccgc taaaaagaga ctcaattttg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtccccg acccacaacc tctcggagaa cctccagcaa cccccgctgc tgtgggacct 600 actacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaagg cgccgacgga 660 gtgggtaatg cctcaggaaa ttggcattgc gattccacat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacatg ggccttgccc acctataaca accacctcta caagcaaatc 780 tccagtgctt caacgggggc cagcaacgac aaccactact tcggctacag caccccctgg 840 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atacgggata 1740 gtcagcagca acttacaagc ggctaatact gcagcccaga cacaagttgt caacaaccag 1800 ggagccttac ctggcatggt ctggcagaac cgggacgtgt acctgcaggg tcccatctgg 1860 gccaagattc ctcacacgga tggcaacttt cacccgtctc ctttgatggg cggctttgga 1920 cttaaacatc cgcctcctca gatcctgatc aagaacactc ccgttcccgc taatcctccg 1980 gaggtgttta ctcctgccaa gtttgcttcg ttcatcacac agtacagcac cggacaagtc 2040 agcgtggaaa tcgagtggga gctgcagaag gaaaacagca agcgctggaa cccggagatt 2100 cagtacacct ccaactttga aaagcagact ggtgtggact ttgccgttga cagccagggt 2160 gtttactctg agcctcgccc tattggcact cgttacctca cccgtaatct gtaa 2214 <210> 132 <211> 738 <212> PRT <213> Adeno-associated virus 7 <400> 132 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala 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agcgctggaa cccggagatt 2100 cagtacacct ccaactttga aaagcagact ggtgtggact ttgccgttga cagccagggt 2160 gtttactctg agcctcgccc tattggcact cgttacctca cccgtaatct gtaa 2214 <210> 137 <211> 737 <212> PRT <213> Adeno-associated virus 7 <400> 137 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asn Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Ala Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 145 150 155 160 Gly Lys Lys Gly 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agtgctacat ccccaactac ctcctgccca agactcagcc 720 cgagctgcag tgggcgtgga ctaacatgga ggagtatata agcgcgtgct tgaacctggc 780 cgagcgcaaa cggctcgtgg cgcagcacct gacccacgtc agccagacgc aggagcagaa 840 caaggagaat ctgaacccca attctgacgc gcccgtgatc aggtcaaaaa cctccgcgcg 900 ctatatggag ctggtcgggt ggctggtgga ccggggcatc acctccgaga agcagtggat 960 ccaggaggac caggcctcgt acatctcctt caacgccgcc tccaactcgc ggtcccagat 1020 caaggccgcg ctggacaatg ccggcaagat catggcgctg accaaatccg cgcccgacta 1080 cctggtgggg ccctcgctgc ccgcggacat tacccagaac cgcatctacc gcatcctcgc 1140 tctcaacggc tacgaccctg cctacgccgg ctccgtcttt ctcggctggg ctcagaaaaa 1200 gttcgggaaa cgcaacacca tctggctgtt tggacccgcc accaccggca agaccaacat 1260 tgcggaagcc atcgcccacg ccgtgccctt ctacggctgc gtcaactgga ccaatgagaa 1320 ctttcccttc aatgattgcg tcgacaagat ggtgatctgg tgggaggagg gcaagatgac 1380 ggccaaggtc gtggagtccg ccaaggccat tctcggcggc agcaaggtgc gcgtggacca 1440 aaagtgcaag tcgtccgccc agatcgaccc cacccccgtg atcgtcacct ccaacaccaa 1500 catgtgcgcc gtgattgacg ggaacagcac caccttcgag caccagcagc ctctccagga 1560 ccggatgttt aagttcgaac tcacccgccg tctggagcac gactttggca aggtgacaaa 1620 gcaggaagtc aaagagttct tccgctgggc cagtgatcac gtgaccgagg tggcgcatga 1680 gttttacgtc agaaagggcg gagccagcaa aagacccgcc cccgatgacg cggataaaag 1740 cgagcccaag cgggcctgcc cctcagtcgc ggatccatcg acgtcagacg cggaaggagc 1800 tccggtggac tttgccgaca ggtaccaaaa caaatgttct cgtcacgcgg gcatgcttca 1860 gatgctgttt ccctgcaaaa cgtgcgagag aatgaatcag aatttcaaca tttgcttcac 1920 acacggggtc agagactgct cagagtgttt ccccggcgtg tcagaatctc aaccggtcgt 1980 cagaaagagg acgtatcgga aactctgtgc gattcatcat ctgctggggc gggctcccga 2040 gattgcttgc tcggcctgcg atctggtcaa cgtggacctg gatgactgtg tttctgagca 2100 ataaatgact taaaccaggt atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca 2160 acctctctga gggcattcgc gagtggtggg cgctgaaacc tggagccccg aagcccaaag 2220 ccaaccagca aaagcaggac gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg 2280 gacccttcaa cggactcgac aagggggagc ccgtcaacgc ggcggacgca gcggccctcg 2340 agcacgacaa ggcctacgac cagcagctgc 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ggcaagaaag gccaacagcc cgccagaaaa agactcaatt ttggtcagac tggcgactca 540 gagtcagttc cagaccctca acctctcgga gaacctccag cagcgccctc tggtgtggga 600 cctaatacaa tggctgcagg cggtggcgca ccaatggcag acaataacga aggcgccgac 660 ggagtgggta gttcctcggg aaattggcat tgcgattcca catggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcacccgaac ctgggccctg cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa 780 atctccaacg ggacatcggg aggagccacc aacgacaaca cctacttcgg ctacagcacc 840 ccctgggggt attttgactt taacagattc cactgccact tttcaccacg tgactggcag 900 cgactcatca acaacaactg gggattccgg cccaagagac tcagcttcaa gctcttcaac 960 atccaggtca aggaggtcac gcagaatgaa ggcaccaaga ccatcgccaa taacctcacc 1020 agcaccatcc aggtgtttac ggactcggag taccagctgc cgtacgttct cggctctgcc 1080 caccagggct gcctgcctcc gttcccggcg gacgtgttca tgattcccca gtacggctac 1140 ctaacactca acaacggtag tcaggccgtg ggacgctcct ccttctactg cctggaatac 1200 tttccttcgc agatgctgag aaccggcaac aacttccagt ttacttacac cttcgaggac 1260 gtgcctttcc acagcagcta cgcccacagc cagagcttgg accggctgat gaatcctctg 1320 attgaccagt acctgtacta cttgtctcgg actcaaacaa caggaggcac ggcaaatacg 1380 cagactctgg gcttcagcca aggtgggcct aatacaatgg ccaatcaggc aaagaactgg 1440 ctgccaggac cctgttaccg ccaacaacgc gtctcaacga caaccgggca aaacaacaat 1500 agcaactttg cctggactgc tgggaccaaa taccatctga atggaagaaa ttcattggct 1560 aatcctggca tcgctatggc aacacacaaa gacgacgagg agcgtttttt tcccagtaac 1620 gggatcctga tttttggcaa acaaaatgct gccagagaca atgcggatta cagcgatgtc 1680 atgctcacca gcgaggaaga aatcaaaacc actaaccctg tggctacaga ggaatacggt 1740 atcgtggcag ataacttgcc tgagcggacg gcgatgagtc ttccgggaac tgtcaacagc 1800 cagggggcct tacccggtat ggtctggcag aaccgggacg tgtacctgca gggtcccatc 1860 tgggccaaga ttcctcacac ggacggcaac ttccacccgt ctccgctgat gggcggcttt 1920 ggcctgaaac atcctccgcc tcagatcctg atcaagaaca cgcctgtacc tgcggatcct 1980 ccgaccacct tcaaccagtc aaagctgaac tctttcatca cgcaatacag caccggacag 2040 gtcagcgtgg aaattgaatg ggagctgcag aaggaaaaca gcaagcgctg gaaccccgag 2100 atccagtaca cctccaacta ctacaaatct acaagtgtgg actttgctgt taatacagaa 2160 ggcgtgtact ctgaaccccg ccccattggc acccgttacc tcacccgtaa tctg 2214 <210> 145 <211> 738 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 145 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 145 150 155 160 Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly 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tacccggtat ggtctggcag aaccgggacg tgtacctgca gggtcccatc 1860 tgggccaaga ttcctcacac ggacggcaac ttccacccgt ctccgctgat gggcggcttt 1920 ggcctgaaac atcctccgcc tcagatcctg atcaagaaca cgcctgtacc tgcggatcct 1980 ccgaccacct tcaaccagtc aaagctgaac tctttcatca cgcaatacag caccggacag 2040 gtcagcgtgg aaattgaatg ggagctgcag aaggaaaaca gcaagcgctg gaaccccgag 2100 atccagtaca cctccaacta ctacaaatct acaagtgtgg actttgctgt taatacagaa 2160 ggcgtgtact ctgaaccccg ccccattggc acccgttacc tcacccgtaa tctg 2214 <210> 147 <211> 738 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 147 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Gln 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tacatcccca actacctcct gcccaagact cagcccgagc 720 tgcagtgggc gtggactaac atggaggagt atataagcgc gtgcttgaac ctggccgagc 780 gcaaacggct cgtggcgcag cacctgaccc acgtcagcca gacgcaggag cagaacaagg 840 agaatctgaa ccccaattct gacgcgcccg tgatcaggtc aaaaacctcc gcgcgctaca 900 tggagctggt cgggtggctg gtggaccggg gcatcacctc cgagaagcag tggatccagg 960 aggaccaggc ctcgtacatc tccttcaacg ccgcctccaa ctcgcggtcc cagatcaagg 1020 ccgcgctgga caatgccggc aagatcatgg cgctgaccaa atccgcgccc gactacctgg 1080 taggcccttc acttccggtg gacattacgc agaaccgcat ctaccgcatc ctgcagctca 1140 acggctacga ccctgcctac gccggctccg tctttctcgg ctgggcacaa aagaagttcg 1200 ggaaacgcaa caccatctgg ctgtttgggc cggccaccac gggaaagacc aacatcgcag 1260 aagccattgc ccacgccgtg cccttctacg gctgcgtcaa ctggaccaat gagaactttc 1320 ccttcaacga ttgcgtcgac aagatggtga tctggtggga ggagggcaag atgacggcca 1380 aggtcgtgga gtccgccaag gccattctcg gcggcagcaa ggtgcgcgtg gaccaaaagt 1440 gcaagtcgtc cgcccagatc gaccccactc ccgtgatcgt cacctccaac accaacatgt 1500 gcgccgtgat tgacgggaac agcaccacct tcgagcacca gcagcctctc caggaccgga 1560 tgtttaagtt cgaactcacc cgccgtctgg agcacgactt tggcaaggtg acaaagcagg 1620 aagtcaaaga gttcttccgc tgggccagtg atcacgtgac cgaggtggcg catgagtttt 1680 acgtcagaaa gggcggagcc agcaaaagac ccgcccccga tgacgcggat aaaagcgagc 1740 ccaagcgggc ctgcccctca gtcgcggatc catcgacgtc agacgcggaa ggagctccgg 1800 tggactttgc cgacaggtac caaaacaaat gttctcgtca cgcgggcatg cttcagatgc 1860 tgcttccctg caaaacgtgc gagagaatga atcagaattt caacatttgc ttcacacacg 1920 gggtcagaga ctgctcagag tgtttccccg gcgtgtcaga atctcaaccg gtcgtcagaa 1980 agaggacgta tcggaaactc tgtgcgattc atcatctgct ggggcgggct cccgagattg 2040 cttgctcggc ctgcgatctg gtcaacgtgg acctggatga ctgtgtttct gagcaataaa 2100 tgacttaaac caggtatggc tgccgatggt tatcttccag attggctcga ggacaacctc 2160 tctgagggca ttcgcgagtg gtgggcgctg aaacctggag ccccgaagcc caaagccaac 2220 cagcaaaagc aggacgacgg ccggggtctg gtgcttcctg gctacaagta cctcggaccc 2280 ttcaacggac tcgacaaggg ggagcccgtc aacgcggcgg acgcagcggc cctcgagcac 2340 ggcaaggcct acgaccagca gctgcaggcg 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ccaccgtttc ctgcagacgt cttcatggtt 3240 cctcagtacg gctacctgac gctcaacaat ggaagtcaag cgttaggacg ttcttctttc 3300 tactgtctgg aatacttccc ttctcagatg ctgagaaccg gcaacaactt tcagttcagc 3360 tacactttcg aggacgtgcc tttccacagc agctacgcac acagccagag tctagatcga 3420 ctgatgaacc ccctcatcga ccagtaccta tactacctgg tcagaacaca gacaactgga 3480 actgggggaa ctcaaacttt ggcattcagc caagcaggcc ctagctcaat ggccaatcag 3540 gctagaaact gggtacccgg gccttgctac cgtcagcagc gcgtctccac aaccaccaac 3600 caaaataaca acagcaactt tgcgtggacg ggagctgcta aattcaagct gaacgggaga 3660 gactcgctaa tgaatcctgg cgtggctatg gcatcgcaca aagacgacga ggaccgcttc 3720 tttccatcaa gtggcgttct catatttggc aagcaaggag ccgggaacga tggagtcgac 3780 tacagccagg tgctgattac agatgaggaa gaaattaaag ccaccaaccc tgtagccaca 3840 gaggaatacg gagcagtggc catcaacaac caggccgcta acacgcaggc gcaaactgga 3900 cttgtgcata accagggagt tattcctggt atggtctggc agaaccggga cgtgtacctg 3960 cagggcccta tttgggctaa aatacctcac acagatggca actttcaccc gtctcctctg 4020 atgggtggat ttggactgaa acacccacct 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900 ctcatcaaca acaactgggg attccggcct aagcgactca acttcaagct cttcaacatt 960 caggtcaaag aggttacgga caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc 1020 acggtccagg tcttcacgga ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac 1080 gagggctgcc tcccgccgtt cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg 1140 acgcttaatg atggaagcca ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc 1200 ccgtcgcaaa tgctaagaac gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta 1260 cctttccata gcagctacgc tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc 1320 gaccaatact tgtactatct ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg 1380 ctaaaattca gtgtggccgg acccagcaac atggctgtcc agggaagaaa ctacatacct 1440 ggacccagct accgacaaca acgtgtctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa 1500 tttgcttggc ctggagcttc ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct 1560 ggacctgcta tggccagcca caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct 1620 ttaatttttg gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680 accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740 gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800 atacttccgg gtatggtttg gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040 gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100 tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctgta a 2211 <210> 154 <211> 736 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 154 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln 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ggctcctgga 1260 aaaaagagac ctatagagca gtctcctgca gaaccggact cttcctcggg catcggcgaa 1320 tcaggccagc agcccgctaa gaaaagactc aattttggtc agactggcga cacagagtca 1380 gtcccagacc ctcaaccaat cggagaaccc cccgcagccc cctctggtgt gggatctaat 1440 acaatggctt caggcggtgg ggcaccaatg gcagacgata acgaaggcgc cgacggagtg 1500 ggtaattcct cgggaaattg gcattgcgat tccacatgga tgggcgacag agttatcacc 1560 accagcacaa gaacctgggc cctccccacc tacaataatc acctctacaa gcaaatctcc 1620 agcgaatcgg gagccaccaa cgacaaccac tacttcggct acagcacccc ctgggggtat 1680 tttgacttta acagattcca ctgtcacttc tcaccacgtg actggcagcg actcatcaac 1740 aacaactggg gatttagacc caagaaactc aatttcaagc tcttcaacat ccaagtcaag 1800 gaggtcacgc agaatgatgg aaccacgacc atcgccaata accttaccag cacggtgcag 1860 gtcttcacag actctgagta ccagctgccc tacgtcctcg gttcggctca ccagggctgc 1920 cttccgccgt tcccagcaga cgtcttcatg attcctcagt acggctactt gactctgaac 1980 aatggcagcc aagcggtagg acgttcttca ttctactgtc tagagtattt tccctctcag 2040 atgctgagga cgggaaacaa cttcaccttc agctacactt ttgaagacgt 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tcagtacacc 2940 tccaactaca acaagtcggt gaatgtggag tttaccgtgg acgcaaacgg tgtttattct 3000 gaaccccgcc ctattggcac tcgttacctt acccggaact tgtaatttcc tgttaatgaa 3060 taaaccgatt tatgcgtttc agttgaactt tggtctctgc gaagggcgaa ttcgcggccg 3120 cta 3123 <210> 159 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 159 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Asn Gln Gln His Arg Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 His Gln Leu Lys Gln Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Ile Glu Gln Ser Pro 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gtaattcctc gggaaattgg cattgcgatt ccacatggat gggcgacaga 1560 gttatcacca ccagcacaag aacctgggcc ctccccacct acaataatcg cctctacaag 1620 caaatctcca gcgaatcggg agccaccaac gacaaccact acttcggcta cagcaccccc 1680 tgggggtatt ttgactttaa cagattccac tgtcacttct caccacgtga ctggcagcga 1740 ctcatcaaca acaactgggg atttagaccc aagaaactca atttcaagct cttcaacatc 1800 caagtcaagg aggtcacgca gaatgatgga accacgacca tcgccaataa ccttaccagc 1860 acggtgcagg tcttcacaga ctctgagtac cagctgccct acgtcctcgg ttcggctcac 1920 cagggctgcc ttccgccgtt cccagcagac gtcttcatga ttcctcagta cggctacttg 1980 actctgaaca atggcagcca agcggtagga cgttcttcat tctactgtct agagtatttt 2040 ccctctcaga tgctgaggac gggaaacaac ttcaccttca gctacacttt tgaagacgtg 2100 cctttccaca gcagctacgc gcacagccag agtctggatc ggctgatgaa tcctctcatt 2160 gaccagtacc tgtattacct gagcaaaact cagggtacaa gtggaacaac gcagcaatcg 2220 agactgcagt tcagccaagc tgggcctagc tccatggctc agcaggccaa aaactggcta 2280 ccgggaccca gctaccgaca gcagcgaatg tctaagacgg ctaatgacaa caacaacagt 2340 gaatttgctt ggactgcagc caccaaatat tacctgaatg gaagaaattc tctggtcaat 2400 cccgggcccc caatggccag tcacaaggac gatgaggaaa agtatttccc catgcacgga 2460 aatctcatct ttggaaaaca aggcacagga actaccaatg tggacattga atcagtgctt 2520 attacagacg aagaagaaat cagaacaact aatcctgtgg ctacagaaca atacggacag 2580 gttgccacca accatcagag tcagaacacc acagcttcct atggaagtgt ggacagccag 2640 ggaatcttac ctggaatggt gtggcaggac cgcgatgtct atcttcaagg tcccatttgg 2700 gccaaaactc ctcacacgga cggacacttt catccttctc cgctcatggg aggctttgga 2760 ctgaaacacc ctcctcccca gatcctgatc aaaaacacac ctgtgccagc gaatcccgcg 2820 accactttca ctcctggaaa gtttgcttcg ttcattaccc agtattccac cggacaggtc 2880 agcgtggaaa tagagtggga gctgcagaaa gaaaacagca aacgctggaa cccagaaatt 2940 cagtacacct ccaactacaa caagtcggtg aatgtggagt ttaccgtgga cgcaaacggt 3000 gtttattctg aaccccgccc tattggcact cgttacctta cccggaactt gtaatttcct 3060 gttaatgaat aaaccgattt atgcgtttca gttgaacttt ggtctctgcg aagggcgaat 3120 tc 3122 <210> 163 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 163 Met Ala Ala 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tggtcgtaac gccgtcattc gtcgtgacct 1320 ccttgacctg gatgttgaag agcttgaacc gcagcttctt gggccggaat ccccagttgt 1380 tgttgatgag tcgctgccag tcacgtggtg agaagtggca gtggaatctg ttaaagtcaa 1440 aataccccca gggggtgctg tagccgaagt aggtgttgtc gttggtacta cctgcagttt 1500 cactggagat ttgctcgtag aggtggttgt tgtaggtggg cagggcccag gttcgggtgc 1560 tggtggtaat gactctgtcg cccagccatg tggaatcgca atgccaattt cctgaggcat 1620 tacccactcc gtcggcacct tcgttattgt ctgccattgg tgcgccaccg cctgcagcca 1680 ctgtaccaga tcccacacta gagggcgctg ctggaggttc tccgagaggt tgagggtcgg 1740 ggactgactc tgagtcgcca gtctgaccga aattgagtct ctttctggcg ggctgctggc 1800 ccttcttgcc gatgcccgtg gaggagtcgg gggaacgctg aggtgacggc tctaccggtc 1860 tcttctttgc aggagccgtc ttagcgcctt cctcaaccag accgagaggt tcgagaaccc 1920 gcttcttggc ctggaagact gctcgcccga ggttgccccc aaatgacgta tcttcttgca 1980 gacgctcctg aaactcggcg tcggcgtggt tataccgcag gtacgggttg tcacccgcat 2040 tgagctgctg gtcgtaggcc ttgtcgtgct cgagggccgc tgcgtccgcc gcgttgacgg 2100 gctccccctt gtcgagtccg ttgaagggtc cgaggtactt gtagccagga agcaccagac 2160 cccggccgtt gtcctgcttt tgctggttgg ctttgggttt cggggctcca ggtttcaggt 2220 cccaccactc gcgaatgccc tcagagaggt tgtcctcgag ccaatctgga agataaccat 2280 cggcagccat acctgattta aatcatttat tgttcaaaga tgcagtcatc caaatccaca 2340 ttgaccagat cgcaggcagt gcaagcgtct ggcacctttc ccatgatatg atgaatgtag 2400 cacagtttct gatacgcctt tttgacgaca gaaacgggtt tagattctga cacgggaaag 2460 cactctaaac agtctttctg tccgtgagtg aagcagatat ttgaattctg attcattctc 2520 tcgcattgtc tgcagggaaa cagcatcaga ttcatgccca cgtgacgaga acatttgttt 2580 tggtacctgt ctgcgtagtt gatcgaagct tccgcgtctg acgtcgatgg ctgcgcaact 2640 gactcgcgca cccgtttggg ctcacttata tctgcgtcac tgggggcggg tcttttcttg 2700 gctccaccct ttttgacgta gaattcatgc tccacctcaa ccacgtaatc ctttgcccac 2760 cggaaaaagt ctttgacttc ctgcttggtg accttcccaa agtcatgatc cagacggcgg 2820 gtgagttcaa atttgaacat ccggtcttgc aacggctgct ggtgttcgaa ggtcgttgag 2880 ttcccgtcga tcacggcgca catgttggtg ttggagatga cgatcgcggg agtcgggtct 2940 atctgggccg aggacttgca tttctggtcc 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tgcgtgaagc aaatgttgaa attctgattc attctctcgc atgtcttgca gggaaacagc 2520 atctgaagca tgcccgcgtg acgagaacat ttgttttggt acctgtcggc aaagtccacc 2580 ggagctcctt ccgcgtctga cgtcgatgga tccgcgactg aggggcaagc ccgcttgggc 2640 tcgcttttat ccgcgtcatc gggggcgggt ctcttgttgg ctccaccctt tctgacgtag 2700 aactcatgcg ccacctcggt cacgtgatcc tgcgcccagc ggaagaactc tttgacttcc 2760 tgctttgtca ccttgccaaa gtcatgctcc agacggcggg tgagttcaaa tttgaacatc 2820 cggtcttgta acggctgctg gtgctcgaag gtggtgctgt tcccgtcaat cacggcgcac 2880 atgttggtgt tggaagtgac gatcacgggg gtgggatcga tctgggcgga cgacttgcac 2940 ttttggtcca cgcgcacctt gctgccgccg agaatggcct tggcggactc cacgaccttg 3000 gccgtcatct tgccctcctc ccaccagatc accatcttgt cgacgcaatc gttgaaggga 3060 aagttctcat tggtccagtt gacgcagccg aagggcgaat tc 3102 <210> 172 <211> 728 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 172 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln 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ctgcccaaag ttgagcttct ttttagcggg cggctggccg ttcttgccga 1800 tgcccgtgga ggagtcgggg gattctatgg gtctcttctt tccaggagcc gtcttagcgc 1860 cttcctcaac cagaccgaga ggttcgagaa cccgcttctt ggcctggaag actgctcgcc 1920 cgaggttgcc cccaaaagac gtatcttctt gaagacgctc ctgaaactcg gcgtcggcgt 1980 ggttgtactt gaggtacggg ttgtccccct gctcgagctg cttgtcgtag gccttgtcgt 2040 gctcgagggc cgcggcgtct gcctcgttga ccggctctcc cttgtcgagt ccgttgaagg 2100 gtccgaggta cctgtagcca ggaagcacca gaccccggcc gtcgtcctgc ttttgctggt 2160 tggctttggg tttcggggct ccaggtttca agtcccacca ctcgcgaatg ccctcagaga 2220 ggttgccctc gagccaatct ggaagataac catcggcagc catacctggt ttaagtcatt 2280 tattgctcag aaacacagtc atccaggtcc acgttggcca gatcgcaggc cgagcaagca 2340 atctcgggag cccgccccag cagatgatga atggcacaga gtttccgata cgtcctcttt 2400 ctgacgaccg gttgagattc tgacacgccg gggaaacatt ctgaacagtc tctggtcccg 2460 tgcgtgaagc aaatgttgaa attctgattc attctctcgc atgtcttgca ggggaacagc 2520 atctgaagca tgcccgcgtg acgagaacat ttgttttggt acctgtcggc aaagtccacc 2580 ggagctcctt 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tgtaggtggg cagggcccag gtgcgggtgc tggtggtgat gactctgtcg 1560 cccagccatg tggaatcgca atgccaattt ccggaggcat tacccactcc gtcggcgcct 1620 tcgttattgt ctgccattgg tgcgccaccg cctgcagcca ttgtaccaga tcccagacct 1680 gagggcgcgg cgggaggttc tccgagaggt tgggggtcgg gcactgactc tgagtcgcca 1740 gtctgcccaa agttgagctt ctttttagcg ggctgctggc ctttcttgcc gatgcccgtg 1800 gaggagtcgg gggattctat gggtctcttc tttccaggag ccgtcttagc gccttcctca 1860 accagaccga gaggttcgag aacccgcttc ttggcctgga agactgctcg cccgaggttg 1920 cccccaaaag acgtatcttc ttgaagacgc tcctgaaact cagcgtcggc gtggttgtac 1980 ttgaggtacg ggttgtcccc ctgctcgagc tgcttgtcgt aggccttgtc gtgctcgagg 2040 gccgcggcgt ctgcctcgtt gaccggctct cccttgtcga gtccgttgaa gggtccgagg 2100 tacttgtagc caggaagcac cagaccccgg ccgtcgtcct gcttttgctg gttggctttg 2160 ggtttcgggg ctccaggttt caagtcccac cactcgcgaa tgccctcaga gaggttgtcc 2220 tcgagccaat ctggaagata accatcggca gccatacctg gtttaagtca tttattgctc 2280 agaaacacag tcatccaggt ccacgttgac cagatcgcag gccgagcaag caatctcggg 2340 agcccgcccc agcagatgat gaatggcaca gagtttccga tacgtcctct ttctgacgac 2400 cggttgagat tctgacacgc cggggaaaca ttctgaacag tctctggtcc cgtgcgtgaa 2460 gcaaatgttg aaattctgat tcattctctc gcatgtcttg cagggaaaca gcatctgaag 2520 catgcccgcg tgacgagaac atttgttttg gtacctgtcg gcaaagtcca ccggagctcc 2580 ttccgcgtct gacgtcgatg gatccgcgac tgaggggcag gcccgcttgg gctcgctttt 2640 atccgcgtca tcgggggcgg gcctcttgtt ggctccaccc tttctgacgt agaactcatg 2700 cgccacctcg gtcacgtgat cctgcgccca gcggaagaac tctttgactt cctgctttgt 2760 caccttgcca aagtcctgct ccagacggcg ggtgagttca aatttgaaca tccggtcttg 2820 taacggctgc tggtgctcga aggtggtgct gttcccgtca atcacggcgc acatgttggt 2880 gttggaagtg acgatcacgg gggtgggatc gatctgggcg gacgacttgc acttttggtc 2940 cacgcgcacc ttgctgccgc cgagaatggc cttggcggac tccacgacct tggccgtcat 3000 cttgccctcc tcccaccaga tcaccatctt gtcgacgcaa tcgttgaagg gaaagttctc 3060 attggtccag ttgacgcagc cgtagaaagg gcgaattc 3098 <210> 177 <211> 2187 <212> DNA <213> Adeno-associated virus <400> 177 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgagggca acctctctga gggcattcgc 60 gagtggtggg acttgaaacc tggagccccg aaacccaaag ccaaccagca aaagcaggac 120 gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aggtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggagagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 aagcagctcg agcaggggga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc ttcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaagc gggttctcga acctctcggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga gacccataga atcccccgac tcctccacgg gcatcggcaa gaacggccag 480 ccgcccgcta aaaagaagct caactttggg cagactggcg actcagagtc agtgcccgac 540 ccccaacctc tcggagaacc tcccgccgcg ccctcaggtc tgggatctgg tacaatggct 600 gcaggcggtg gcgcaccaat ggcagacaat aacgaaggcg ccgacggagt gggtaatgcc 660 tccggaaatt ggcattgcga ttccacatgg ctgggcgaca gagtcatcac caccagcacc 720 cgcacctggg ccctgcccac ctacaacaac cacctctaca agcagatatc aagtcagagc 780 ggggctacca acgacaacca cttcttcggc tacagcaccc cctggggcta ttttgacttc 840 aacagattcc actgccactt ctcaccacgt gactggcagc gactcatcaa caacaactgg 900 ggattccggc ccagaaagct gcggttcaag ttgttcaaca tccaggtcaa ggaggtcacg 960 acgaacgacg gcgttacgac catcgctaat aaccttacca gcacgattca ggtcttctcg 1020 gactcggagt accaactgcc gtacgtcctc ggctctgcgc accagggctg cctccctccg 1080 ttccctgcgg acgtgttcat gattcctcag tacggatatc tgactctaaa caacggcagt 1140 cagtctgtgg gacgttcctc cttctactgc ctggagtact ttccttctca gatgctgaga 1200 acgggcgata actttgaatt cagctacacc tttgaggaag tgcctttcca cagcagctat 1260 gcgcacagcc agagcctgga ccggctgatg aatcccctca tcgaccagta cctgtactac 1320 ctggcccgga cccagagcac tacggggtcc acaagggagc tgcagttcca tcaggctggg 1380 cccaacacca tggccgagca atcaaagaac tggctgcccg gaccctgtta tcggcagcag 1440 agactgtcaa aaaacataga cagcaacaac aacagtaact ttgcctggac cggggccact 1500 aaataccatc tgaatggtag aaattcatta accaacccgg gcgtagccat ggccaccaac 1560 aaggacgacg aggaccagtt ctttcccatc aacggagtgc tggtttttgg caaaacgggg 1620 gctgccaaca agacaacgct ggaaaacgtg ctaatgacca gcgaggagga gatcaaaacc 1680 accaatcccg tggctacaga agaatacggt gtggtctcca gcaacctgca atcgtctacg 1740 gccggacccc agacacagac tgtcaacagc cagggggctc tgcccggcat ggtctggcag 1800 aaccgggacg tgtacctgca gggtcccatc tgggccaaaa ttcctcacac ggacggcaac 1860 tttcacccgt ctcccctgat gggcggattt ggactcaaac acccgcctcc tcaaattctc 1920 atcaaaaaca ccccggtacc tgctaatcct ccagaggtgt ttactcctgc caagtttgcc 1980 tcatttatca cgcagtacag caccggccag gtcagcgtgg agatcgagtg ggaactgcag 2040 aaagaaaaca gcaaacgctg gaatccagag attcagtaca cctcaaatta tgccaagtct 2100 aataatgtgg aatttgctgt caacaacgaa ggggtttata ctgagcctcg ccccattggc 2160 acccgttacc tcacccgtaa cctgtaa 2187 <210> 178 <211> 728 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 178 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Gly Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Arg Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Lys Gln Leu 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agttcagcta 2040 cacttttgaa gacgtgcctt tccacagcag ctacgctcac agccagagtc tggatcggct 2100 gatgaatcct ctgatcgacc agtacctgta ttatctgaac aagacacaaa caaatagtgg 2160 aactcttcag cagtctcggc tactgtttag ccaagctgga ccaaccaaca tgtctcttca 2220 agctaaaaac tggctgcctg gaccttgcta cagacagcag cgtctgtcaa aacaggcaaa 2280 cgacaacaac aacagcaact ttccctggac tgcagctaca aagtatcatc taaatggccg 2340 ggactcgttg gttaatccag gaccagctat ggccagtcac aaggatgacg aagaaaagtt 2400 tttccccatg catggaaccc tgatatttgg taaacaagga acaaatgcca acgacgcgga 2460 tttggaaaat gtcatgatta cagatgaaga agaaatcagg gccaccaatc ccgtggctac 2520 ggagcagtac gggactgtgt caaataattt gcaaaactca aacactggtc caactactgg 2580 aactgtcaat cgccaaggag cgttacctgg tatggtgtgg caggatcgag acgtgtacct 2640 gcagggaccc atttgggcca agattcctca caccgatgga cactttcatc cttctccact 2700 gatgggaggt tttggactca aacacccgcc tcctcagatc atgatcaaaa acactcccgt 2760 tccagccaat cctcccacaa acttcagttc tgccaagttt gcttctttca tcacacagta 2820 ttccacggga caggtcagcg tggagatcga gtgggagctg cagaaggaga 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ttgagttttg caaattattt 600 gacacagtcc cgtactgctc cgtagccacg ggattggtgg ccctgatttc ttcttcatct 660 gtaatcatga cattttccaa atccgcgtcg ttggcatttg ttccttgttt accaaatatc 720 agggttccat gcatggggaa aaacttttct tcgtcatcct tgtgactggc catagctggt 780 cctggattaa ccaacgagtc ccggccattt agatgatact ttgtagctgc agtccaggga 840 aagttgctgt tgttgttgtc gtttgcctgt tttgacagac gctgctgtct gtagcaaggt 900 ccaggcagcc agtttttagc ttgaagagac atgttggttg gtccagcttg gctaaacagt 960 agccgagact gctgaagagt tccactattt gtttgtgtct tgttcagata atacaggtac 1020 tggtcgatca gaggattcat cagccgatcc agactctggc tgtgagcgta gctgctgtgg 1080 aaaggcacgt cttcaaaagt gtagctgaac tgaaagttgt ttccagtacg cagcatctga 1140 gaaggaaagt actccaggca gtaaaaggaa gagcgtccta ccgcctgact cccgttgttc 1200 agggtgaggt atccatactg tgggaccatg aagacgtccg ctggaaacgg cgggaggcat 1260 ccttgatgcg ccgagcccag gacgtacggg agctggtact ccgagtcagt aaacacctga 1320 accgtgctgg taaggttatt ggcaatcgtc gtcgtaccgt cattctgcgt gacctctttg 1380 acttgaatat taaagagctt gaagttgagt cttttgggcc ggaatccccg 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cgacgcaatg 3120 gtaaaaggaa agttctcatt gg 3142 <210> 190 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus 2 <400> 190 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu 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Adeno-associated virus 2 <400> 202 Met Ala Ser Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Leu Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Phe Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Ile Gly 145 150 155 160 Lys Thr Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro 180 185 190 Ala Thr Pro Ala Ala Val Gly Pro Thr Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 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virus <400> 207 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Ser Thr Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205 Ala 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120 gacagcaggg gtcttgtgct tcctgggtac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aaaggagagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cggcagctcg acagcggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgcggagttt 300 caggagcgtc ttaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcggacgagc agtcttccag 360 gcgaaaaaga gggttcttga acctctgggc ctggttgagg aacctgttaa gacggctccg 420 ggaaaaaaga ggccggtaga gcactctcct gtggagccag actcctcctc gggaaccgga 480 aaagcgggcc atcagcctgc gagaaagaga ttgaattttg gtcagactgg agacgcagac 540 tccgtacctg acccccagcc tctcggacag ccaccagcag cccccacaag tttgggatct 600 actacaatgg ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg tgccgatgga 660 gtgggtaatt cctcaggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca accacctcta caagcaaatc 780 tccagccaat caggagcctc gaacgacaac cactactttg gctacagcac cccctggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgtcac ttctccccac gtgattggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg acccaagaga ctcaacttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaggaggtca 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<212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 215 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Ala Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala 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cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gatcggctga tgaatcctct gatcgaccag 1320 tacctgtatt atctgaacaa gacacaatca aatagtggaa cccttcagca gtctcggcta 1380 ctgtttagcc aagctggacc caccagcatg tctcttcaag ctaaaaactg gctgcctgga 1440 ccttgctaca gacagcagcg tctgtcaaag caggcaaacg acaacaacaa cagcaacttt 1500 ccctggactg cggctacaaa gtatcatcta aatggccggg actcgttggt taatccagga 1560 ccagctatgg ccagccacaa agacgatgaa gaaaagtttt tccccatgca tggaaccctg 1620 atatttggta aacaaggaac aaatgctaac gacgcggatt tggacaatgt catgattaca 1680 gatgaagaag aaatccgcac caccaatccc gtggctacgg agcagtacgg atatgtgtca 1740 aataatttgc aagactcaaa tactggtcca actactggaa ctgtcaatca ccaaggagcg 1800 ttacctggta tggtgtggca ggatcgagac gtgtacctgc agggacccat ttgggccaag 1860 attcctcaca ccgatggaca ctttcatcct tctccactta tgggaggttt tggactcaaa 1920 cacccacctc ctcagatcat gattaaaaac actcccgttc cagccaatcc tcccacaaac 1980 ttcagttctg ccaagtttgc ttctttcatc acacagtatt ccacgggaca agtcagcgta 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggagaac agcaaacgct ggaaccccga 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cggactcgac 180 aagggggagc ccgtcaacgc ggcggacgca gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aagcgggtga caatccgtac ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaagc gggttctcga acctctcggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga gaccggtaga gccatcaccc cagcgttctc cagactcctc tacgggcatc 480 ggcaagacag gccagcagcc cgcgaaaaag agactcaact ttgggcagac tggcgactca 540 gagtcagtgc ccgaccctca accaatcgga gaaccccccg caggcccctc tggtctggga 600 tctggtacaa tggctgcagg cggtggcgct ccaatggcag acaataacga aggcgccgac 660 ggagtgggta gttcctcagg aaattggcat tgcgattcca catggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcacccgaac ctgggccctc cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa 780 atctccaacg ggacatcggg aggaagcacc aacgacaaca cctacttcgg ctacagcacc 840 ccctgggggt attttgactt taacagattc cactgccact tctcaccacg tgactggcag 900 cgactcatca acaacaactg gggattccgg cccaagagac tcaacttcaa gctcttcaac 960 atccaggtca aggaggtcac gcagaatgaa ggcaccaaga ccatcgccaa taaccttacc 1020 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tgggccaaga ttcctcacac ggacggcaac tttcatcctt cgccgctgat gggaggcttt 1920 ggactgaaac acccgcctcc tcagatcctg attaagaata cacctgttcc cgcggatcct 1980 ccaactacct tcagtcaagc caagctggcg tcgttcatca cgcagtacag caccggacag 2040 gtcagcgtgg aaattgaatg ggagctgcag aaagagaaca gcaagcgctg gaacccagag 2100 attcagtata cttccaacta taacaaatct gttaatgtgg actttactgt ggacactaat 2160 ggtgtgtatt cagagcctcg ccccattggc accagatacc tgactcgtaa tctgtaa 2217 <210> 227 <211> 3167 <212> DNA <213> Adeno-associated virus <400> 227 attgaattta gcggccgcga attcgccctt cgcagagacc aaagttcaac tgaaacgaat 60 taaacggttt attgattaac aagcaattac agattacgag tcaggtacct ggtgccaatg 120 gggcgaggct ctgaatacac accattagtg tccacagtaa agtccacatt aacagatttg 180 ttgtagttgg aagtgtactg aatctcggga ttccagcgtt tgctgttctc cttctgcagc 240 tcccactcga tctccacgct gacctgcccc gtggagtact gtgtaatgaa ggaagcaaac 300 tttgccgcac tgaaggtagt cgaaggattc gcaggtaccg gggtgttctt gatgagaatc 360 tgcgggggag ggtgtttaag tccgaatccg cccatgaggg gagaggggtg aaaatgtccg 420 tccgtgtgtg 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tccgttgaag ggtccaaggt acttgtaccc aggaagcaca 2160 agacccctgc tgtcgtcctt atgccgctct gcgggctttg gtggtggtgg gccaggtttg 2220 agcttccacc actgtcttat tccttcagag agagtgtcct cgagccaatc tggaagataa 2280 ccatcggcag ccatacctga tttaaatcat ttattgttca gagatgcagt catccaaatc 2340 cacattgacc agatcgcaag cagtgcaagc gtctggcacc tttcccatga tatgatgaat 2400 gtagcacagt ttctgatacg cctttttgac gacagaaacg ggttgagatt ctgacacggg 2460 aaagcactct aaacagtctt tctgtccgtg agtgaagcag atatttgaat tctgattcat 2520 tctctcgcat tgtctgcagg gaaacagcat cagattcatg cccacgtgac gagaacattt 2580 gttttggtac ctgtccgcgt agttgattga agcttccgcg tctgacgtcg atggctgcgc 2640 aactgactcg cgcgcccgtt tgggctcact tatatctgcg tcactggggg cgggtctttt 2700 tttggctcca ccctttttga cgtagaattc atgctctacc tcaaccacgt gatcctttgc 2760 ccaccggaaa aagtctttga cttcctgctt ggtgaccttc ccaaagtcat gatccagacg 2820 gcgggtgagt tcaaatttga acatccggtc ttgcaacggc tgctggtgtt cgaaggtcgt 2880 tgagttcccg tcaatcactg cgcacatgtt ggtgttggag gtgacaatca cgggagtcgg 2940 gtctatctgg gccgaggact tgcatttctg gtccacgcgc accttgcttc ctccgagaat 3000 ggctttggcc gactccacga ccttggcggt catcttcccc tcctcccacc agatcaccat 3060 cttgtcgacg caatcattga aaggaaagtt ctcattggtc cagttgacgc agccgtagaa 3120 agggcgaatt cgtttaaacc tgcaggacta gtccctttag tgagggt 3167 <210> 228 <211> 3161 <212> DNA <213> Adeno-associated virus <400> 228 aattgaattt agcggccgcg aattcgccct tcgcagagac caaagttcaa ctgaaacgaa 60 ttaaacggtt tattgattaa caagcaatta cagattacga gtcaggtatc tggtgccaat 120 ggggcgaggc tctgaataca caccattagt gtccacagta aagtccacat taacagattt 180 gttgtagttg gaagtgtact gaatctcggg attccagcgt ttgctgttct ccttctgcag 240 ctcccactcg atctccacgc tgacctgccc cgtggagtac tgtgtaatga aggaagcaaa 300 ctttgccgca ctgaaggtag tcgaaggatt cgcaggtacc ggggtgttct tgatgagaat 360 ctgcggggga gggtgtttaa gtccgaatcc gcccatgagg ggagaggggt gaaaatgtcc 420 gtccgtgtgt ggaatctttg cccagatggg cccctgcagg tacacgtctc tgtcctgcca 480 caccatgcct ggaagaacgc cttgtgtgtt gacatctgag gtagctgctt gtgtgttgcc 540 gctctggagg ttggtagata cagaaccata ctgctccgta 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DNA <213> Adeno-associated virus <400> 233 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca ctctctctga aggaataaga 60 cagtggtgga agctcaaacc tggcccacca ccaccaaagc ccgcagagcg gcataaggac 120 gacagcaggg gtcttgtgct tcctgggtac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggagagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cggcagctcg acagcggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgcggagttt 300 caggagcgtc ttaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcggacgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggattcttga acctctgggc ctggttgagg aacctgttaa gacggctccg 420 ggagaaaaga ggccggtaga gcactctcct gcggagccag actcctcctc gggaaccgga 480 aaagcgggcc agcagcctgc aagaaagaga ttgaattttg gccagactgg agacgcagac 540 tcagtacctg acccccagcc tctcggacag ccaccagcag ccccctctgg tctgggaact 600 aatacgatgg cttcaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660 gtgggtaatt cctcgggaaa ttggtattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggccctgccc acctacaaca accatctgta caagcaaatc 780 tccagccagt ctggagccag caacgacaac cactactttg gctacagcac cccctggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttctccccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg gcccaagaga ctcagcttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggca gtcaggcggt aggacgctct tccttttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgcttc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cctttgaaga cgttcctttc 1260 catagcagct acgctcacag ccaaagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagcggaa ccaccacgat gtccaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc aagtgacatt cgggaccagt ctagaaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acagctgcgg acaacaacaa cagtgattac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggaagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccagctatgg ccagccacaa ggacgatgaa gaaaaatatt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggaa aacaagactc gggaaaaact aatgtggaca ttgaaaaggt tatgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac caccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagcggcaa cacacaagca gctacctcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagac gtgtacctgc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctcg tgggcggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacaaattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccact 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacggggca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggagaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaaatc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggtgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 234 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 234 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly 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600 actacaatgg ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg tgccgatgga 660 gtgggtaatt cctcaggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acatacaaca accacctcta caagcaaatc 780 tccagccaat caggagccag caacgacaac cactactttg gctacagcac cccctggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttttcaccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg gcccaaaaga ctcaacttca agctctttaa tattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tgggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgtttccagc ggacgtcttc atggtcccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggga gtcaggcggt aggacgctct tccttttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgctgc gtactggaaa caactttcag ttcagctaca cttttgaaga cgtgcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gatcggctga tgaatcctct gatcgaccag 1320 tacctgtatt atctgaacaa gacacaaaca aatagtggaa ctcttcagca gtctcggcta 1380 ctgtttagcc aagctggacc aaccaacatg tctcttcaag ctaaaaactg gctgcctgga 1440 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Tyr Pro Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Arg Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Ser Thr Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205 Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala 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ggattcttga acctctgggc ctggttgagg aacctgttaa ggcggctccg 420 ggagaaaaga ggccggtaga gcactctcct gcggagccag actcctcctc gggaaccgga 480 aaagcgggcc agcagcctgc aagaaagaga ttgaattttg gtcagactgg agacgcagac 540 tcagtacctg acccccagcc tctcggacag ccaccagcag ccccctctgg tctgggaact 600 aatacgatgg cttcaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660 gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggccctgccc acctacaaca accatctgta caagcaaatc 780 tccagccagt ctggagccag caacgacaac cactactttg gctacagcac cccctggggg 840 cattttgact tcaacagatt ccactgccac ttctccccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg gcccaagaga ctcagcttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggca gtcaggcggt aggacgctct tccttttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgcttc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cctttgaaga cgttcctttc 1260 catagcagct acgctcacag ccaaagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagcggaa ccaccacgat gtccaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc aagtgacatt cgggaccagt ctagaaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acagctgcgg acaacaacaa cagtgattac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggaagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccagctatgg ccagccacaa ggacgatgaa gaaaaatatt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggaa aacaagactc gggaaaaact aatgtggaca ttgaaaaggt tatgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac caccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagcggcaa cacacaagca gctacctcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagac gtgtacctgc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccccca tgggcggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacaaattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccact 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacggggca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca 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ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggca gtcaggcggt aggacgctct tccttttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgcttc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cctttgaaga cgttcctttc 1260 catagcagct acgctcacag ccaaagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagcggaa ccaccacgat gtccaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc aagtgacatt cgggaccagt ctagaaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acagctgcgg acaacaacaa cagtgattac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggaagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccagctatgg ccagccacaa ggacgatgaa gaaaaatatt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggaa aacaagactc gggaaaaact aatgtggaca ttgaaaaggt tatgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac caccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagcggcaa cacacaagca gctacctcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagac gtgtacctgc 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virus <400> 244 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Ile Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Ala Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Ala 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tcggacgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggattcttga acctctgggc ctggttgagg aacctgttaa gacggctccg 420 ggaaaaaaga ggccggtaga gcactctcct gcggagccag actcctcctc gggaaccgga 480 aaagcgggcc agcagcctgc aagaaagaga ttgaattttg gtcagactgg agacgcagac 540 tcagtacctg acccccggcc tctcggacag ccaccagcag ccccctctgg tctgggaact 600 aatacgatgg cttcaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660 gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggccctgccc acctacaaca accatctgta caagcaaatc 780 tccagccagt ctggagccag caacgacaac cactactttg gctacagcac cccctggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttctccccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg gcccaagaga ctcagcttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggca gtcaggcggt aggacgctct tccttttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgcttc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cctttgaaga cgttcctttc 1260 catagcagct acgctcacag ccaaagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagcggaa ccaccacgat gtccaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc aagtgacatt cgggaccagt ctagaaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acagctgcgg acaacaacaa cagtgattac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggaagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccagctatgg ccagccacaa ggacgatgaa gaaaaatatt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggaa aacaagactc gggaaaaact aatgtggaca ttgaaaaggt tatgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac caccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagcggcaa cacacaagca gctacctcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagac gtgtacctgc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggcggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacaaattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccact 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacggggca 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gtaccggaaa cagctttacc ttcagctaca cctttgagga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtttg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagcggaa ccaccacgca gtccaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc gagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gtcagcagcg agtatcaaag acatctgcgg ataacaacaa cagtgaatac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggcagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccggccatgg ccagccacaa agacgatgaa gaaaagttct ttcctcagag cggggttctt 1620 atctttggga agcaaggctc agagaaaaca aatgtggata ttgaaaaggt catgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac caccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagcggcaa cacacaagca gctaccgcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca agacagagac gtgtacctgc aggggcctat ttgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggcggatt tggacttaaa 1920 caccctcctc cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatt acacagtact ccacggggca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggagaac agcaaacgct ggaatcccga gatccagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 262 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 262 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Ala Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 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gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc 1020 acggtccagg tcttcacgga ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac 1080 gagggctgcc tcccgccgtt cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg 1140 acgcttaatg atggaagcca ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc 1200 ccgtcgcaaa tgctaagaac gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta 1260 cctttccata gcagctacgc tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc 1320 gaccaatact tgtactatct ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg 1380 ctaaaattca gtgtggccgg acccagcaac atggctgtcc agggaagaaa ctacatacct 1440 ggacccagct accgacaaca acgtgtctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa 1500 tttgcttggc ctggagcttc ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct 1560 ggacctgcta tggccagcca caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct 1620 ttaatttttg gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680 accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740 gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800 atacttccgg gtatggtttg gcaggacaga 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tcagtacctg acccccagcc tctcggacag ccaccagcag ccccctctgg tctgggaact 600 aatacgatgg ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660 gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca accacctcta caaacaaatt 780 tccagccaat caggagcctc gaacgacaat cactactttg gctacagcac cccttggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttttcaccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg acccaagaga ctcaacttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cggcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggga gtcaggcagt aggacgctct tcattttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgctgc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cttttgagga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtctg ggccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagtggaa ccaccacgca gtcaaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc gagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acatctgcgg ataacaacaa cagtgaatac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggcagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccggccatgg caagccacaa ggacgatgaa gaaaagtttt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggga agcaaggctc agagaaaaca aatgtggaca ttgaaaaggt catgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac aaccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagaggcaa cagacaagca gctaccgcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagat gtgtaccttc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggtggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 268 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 268 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Arg Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Glu Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser 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ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 270 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 270 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Arg Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Glu Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu 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ccgcagagcg gcataaggac 120 gacagcaggg gtcttgtgct tcctgggtac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggagagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa agcctacgac 240 cggcagctcg acagcggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgcggagttt 300 caggagcgcc ttaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcggacgagc agtcttccag 360 gcgaaaaaga gggtacttga acctctgggc ctggttgagg aacctgttaa gacggctccg 420 ggaaaaaaga ggccggtaga gcactctcct gtggagccag actcctcctc gggaaccgga 480 aaggcgggcc agcagcctgc aagaaaaaga ttgaattttg gtcagactgg agacgcagac 540 tcagtacctg acccccagcc tctcggacag ccaccagcag ccccctctgg tctgggaact 600 aatacgatgg ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660 gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca accacctcta caaacaaatt 780 tccagccaat caggagcctc gaacgacaat cactactttg gctacagcac cccttggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttttcaccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg acccaagaga ctcaacttca agctctttaa 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cgctaaaaag agactgagct ttggtcagac tggcgactca 540 gagtcagtcc ccgaccctca accaatcgga gaaccaccag caggcccctc tggtctggga 600 tctggtacaa tggctgcagg cggtggcgct ccaatggcag acaataacga aggcgccgac 660 ggagtgggta gttcctcagg aaattggcat tgcgattcca catggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcacccgaac ctgggccctg cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa 780 atatccaatg ggacatcggg aggaagcacc aacgacaaca cctacttcgg ctacagcacc 840 ccctgggggt attttgactt caacagattc cactgccact tctcaccacg tgactggcag 900 cgactcatca acaacaactg gggattccgg ccaaaaagac tcagcttcaa gctcttcaac 960 atccaggtca aggaggtcac gcagaatgaa ggcaccaaga ccatcgccaa taaccttacc 1020 agcacgattc aggtatttac ggactcggaa taccagctgc cgtacgtcct cggctccgcg 1080 caccagggct gcctgcctcc gttcccggcg gacgtcttca tgattcccca gtacggctac 1140 cttacactga acaatggaag tcaagccgta ggccgttcct ccttctactg cctggaatat 1200 tttccatctc aaatgctgcg aactggaaac aattctgaat tcagctacac cttcgaggac 1260 gtgcctttcc acagcagcta cgcacacagc cagagcttgg accgactgat gaatcctctc 1320 atcgaccagt acctgtacta cttatccaga 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catttgggcc 1860 aaaattcctc acacagatgg acactttcac ccgtctcctc ttatgggcgg ctttggactc 1920 aagaacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacgcctg ttcctgcgaa tcctccggcg 1980 gagttttcag ctacaaagtt tgcttcattc atcacccaat actccgcagg acaagtgagt 2040 gtggaaattg aatgggagct gcagaaagaa aacagcaagc gctggaatcc cgaagtgcag 2100 tacacatcca attatgcaaa atctgccaac gttgatttta ctgtggacaa caatggactt 2160 tatactgagc ctcgccccat tggcacccgt taccttaccc gtcccctgta a 2211 <210> 299 <211> 736 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 299 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe 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ttgggccaag 1860 attcctcaca ccgatggaca ctttcatcct tctccactga tgggaggttt tggactcaaa 1920 cacccgcctc ctcagatcat gatcaaaaac actcccgttc cagccaatcc tcccacaaac 1980 ttcagttctg ccaagtttgc ttctttcatc acacagtatt ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggagaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggtgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 312 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 312 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly 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<400> 316 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Gly Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205 Ala Pro Met 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Adeno-associated virus <400> 322 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Ala Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Thr Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 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ctttccttct 1200 cagatgcttc gcaccggaaa caactttacc ttcagctaca cttttgaaga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag tcaaagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagcggaa ccactacgca gtccaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc gagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acagctgcgg ataacaacaa cagtgaatac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggcagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccggccatgg ccagccacaa ggacgatgaa gaaaagtttt ttcctcaaag cggggttctc 1620 atctttggga agcaaggctc agagaaaaca aatgtggaca ttgaaaaggt catgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac caccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagcggcaa cacacaagca gctacctcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagac gtgtacctgc aggggcccat ctgggcaaaa 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggcggatt tggacttaaa 1920 caccctcctc cacagattct cattaagaat accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagcgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtatt ccacggggca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggagaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaaatc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggggtgtat 2160 tcagagcctc gccctattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 324 <211> 3159 <212> DNA <213> Adeno-associated virus <400> 324 gattgattta gcggccgcga attcgccctt gctgcgtcaa ctggaccaat gagaactttc 60 ccttcaacga ttgcgtcgac aagatggtga tctggtggga ggagggaaag atgaccgcca 120 aggtcgtgga gtcggccaaa gccattctcg gaggaagcaa ggtgcgtgtg gaccaaaagt 180 gcaagtcttc ggcccagatc gacccgactc ccgtgatcgt cacctccaac accaacatgt 240 gcgccgtgat tgatggaaac tcaacgacct tcgagcacca gcagccgttg caagaccgga 300 tgttcaaatt tgaacttacc cgccgtctgg atcatgactt tggaaaggtc accaagcagg 360 aagtgaaaga ctttttccgg tgggcaaagg atcacgtggt tgaggtggag catgagttct 420 acgtcaaaaa gggtggagcc aaaaaaagac ccgcccccag tgacgcagat ataagtgagc 480 ccaaacgggc gcgcgagtca gttgcgcagc catcgacgtc agacgcggaa gcttcgatca 540 actacgcgga caggtaccaa aacaaatgtt ctcgtcacgt gggcatgaat ctgatgctgt 600 ttccctgcag 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tacaggcagt ggcgcaccaa tggcagacaa taacgagggc 1500 gccgacggag tgggtaattc ctcgggaaat tggcattgcg attccacatg gatgggcgac 1560 agagtcgtca ccaccagcac ccgcacctgg gccctgccca cctacaacaa ccacctctac 1620 aagcagattt ccagccaatc aggagccagc aacgacaacc actactttgg ctacagcacc 1680 ccttgggggt attttgactt caacagattc cactgccact tttcgccacg cgactggcag 1740 agactcatca acaacaactg gggattccgg cccaaaagac tcaacttcaa gctgtttaac 1800 attcaagtca aggaggtcac gcagaatgac ggtacgacga cgattgccaa taaccttacc 1860 agcacggttc aggtgtttac tgacttggag taccagctcc cgtacgtcct cggctcggcg 1920 catcaaggat gcctcccgcc gttcccagca gacgtcttca tggtgccaca gtatggatac 1980 ctcaccctga acaacgggag tcaggcggta ggacgctctt ccttttactg cctggagtac 2040 tttccttctc agatgcttcg caccggaaac aactttacct tcagctacac ttttgaagac 2100 gttcctttcc acagcagcta cgctcacagt caaagtctgg accgtctcat gaatcctctc 2160 atcgaccagt acctgtatta cttgagcaga acaaacactc caagcggaac cactacgcag 2220 tccaggcttc agttttctca ggccggagcg agtgacattc gggaccagtc taggaactgg 2280 cttcctggac cctgttaccg ccagcagcga gtatcaaaga cagctgcgga taacaacaac 2340 agtgaatact cgtggactgg agctaccaag taccacctca atggcagaga ctctctggtg 2400 aatccgggcc cggccatggc cagccacaag gacgatgaag aaaagttttt tcctcaaagc 2460 ggggttctca tctttgggaa gcaaggctca gagaaaacaa atgtggacat tgaaaaggtc 2520 atgattacag acgaagagga aatcaggacc accaatcccg tggctacgga gcagtatggt 2580 tctgtatcta ccaacctcca gagcggcaac acacaagcag ctacctcaga tgtcaacaca 2640 caaggcgttc ttccaggcat ggtctggcag gacagagacg tgtacctgca ggggcccatc 2700 tgggcaaaaa ttccacacac ggacggacat tttcacccct ctcccctcat gggcggattt 2760 ggacttaaac accctcctcc acagattctc attaagaata ccccggtacc tgcgaatcct 2820 tcgaccacct tcagcgcggc aaagtttgct tccttcatca cacagtattc cacggggcag 2880 gtcagcgtgg agatcgagtg ggagctgcag aaggagaaca gcaaacgctg gaatcccgaa 2940 attcagtaca cttccaacta caacaaatct gttaatgtgg actttactgt ggacactaat 3000 ggggtgtatt cagagcctcg ccctattggc accagatacc tgactcgtaa tctgtaattg 3060 cttgttaatc aataaaccgt ttaattcgtt tcagttgaac tttggtctct gcgaagggcg 3120 aattcgttta aacctgcagg actagtccct ttagtgagg 3159 <210> 325 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 325 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Asn Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala 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aattcgtttc agttgaactt tggtctctgc gaagggcgaa 3120 ttcgtttaaa cctgcaggac tagtcccttt agtgag 3156 <210> 328 <211> 734 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 328 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Lys 20 25 30 Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly 35 40 45 Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro Val 50 55 60 Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp Arg 65 70 75 80 Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 85 90 95 Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn 100 105 110 Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Leu 115 120 125 Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg Pro 130 135 140 Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly Lys 145 150 155 160 Ala Gly Asn Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr Gly 165 170 175 Asp Ala Asp 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cactcacgga 660 cagaaagact gtttagagtg ctttcccgtg tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa 720 aaggcgtatc agaaactttg ctacattcat catatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc 780 actgcctgcg atctggtcaa tgtggatttg gatgactgca tctctgaaca ataaatgatt 840 taaatcaggt atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca ctctctctga 900 aggaataaga cagtggtgga agctcaaacc tggcccacca ccaccaaagc ccgcagagcg 960 gcataaggac gacagcaggg gtcttgtgct tcctgggtac aagtacctcg gacccttcaa 1020 cggactcgac aagggggagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa 1080 ggcctacgac cggcagctcg acagcggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga 1140 cgcggagttt caggagcgcc ttaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcggacgagc 1200 agtcttccag gcaaaaaaga gggttcttga acctctgggc ctggttgagg aacctgttaa 1260 aacggctccg ggaaaaaaga ggccggtaga gcaccctcct gtggagccag actcctcctc 1320 gggaaccgga aaagcgggcc agcagcctgc aagaaaaaga ttgaatttcg gtcagactgg 1380 agacgcagac tccgtacctg acccccagcc tctcggacag ccaccagcag ccccctctgg 1440 tctgggatct actacaatgg ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg 1500 tgccgatgga gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctgggcga 1560 cagagtcatc accaccagca cccgcacctg ggccctgccc acctacaaca accacctcta 1620 caagcaaatc tccagccaat caggagcctc aaacgacaac cactactttg gctacagcac 1680 cccctggggg tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttttcaccac gtgactggca 1740 aagactcatc aacaacaact ggggattccg acccaagaga ctcaacttca agctctttaa 1800 cattcaagtc aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac 1860 cagcacggtt caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc 1920 gcatcaagga tgcctcccgc cgtttccagc ggacgtcttc atggtcccac agtatggata 1980 cctcaccctg aacaacggga gtcaggcagt aggacgctct tcattttact gcctggagta 2040 ctttccttct cagatgctgc gtaccggaaa caactttcag ttcagctaca cttttgaaga 2100 cgtgcctttc cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gatcggctga tgaatcctct 2160 gatcgaccag tacctgtatt atctgaacaa gacacaaaca aatagtggaa ctcttcagca 2220 gtctcggcta ctgtttagcc aagctggacc caccaacatg tctcttcaag ctaaaaaccg 2280 gctgcctgga ccttgctaca gacagcagcg tctgtcaaag caggcaaacg acaacaacaa 2340 cagcaacttt ccctggaccg cagctacaaa gtatcatcta aatggccggg actcgttggt 2400 taatccagga ccagctatgg ccagtcacaa ggatgacgaa gaaaagtttt tccccatgca 2460 tggaaccctt atatttggta aacaaggaac aaatgccaac gacgcggatt tggaaaatgt 2520 catgattaca gatgaagaag aaatcaggac caccaatccc gtggctacgg agcagtacgg 2580 aactgtatca aataatttgc aaaactcaaa cactggtcca actactggaa ctgtcaatca 2640 ccaaggagcg ttacctggta tggtgtggca ggatcgagac gtgtacctgc agggacccat 2700 ttgggccaag attcctcaca ccgatggaca ctttcatcct tctccactgg tgggaggttt 2760 tggactcaaa cacccacctc ctcaaatcat gatcaaaaac actcccgttc cagccaatcc 2820 tcccacaaac ttcagttctg ccaagtttgc ttctttcatc acacagtatt ccacggggca 2880 ggtcagcgtg gagatcgagt gggagctgca gaaggagaac agcaaacgct ggaatcccga 2940 aattcagtac acttccaact acaacaaatc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa 3000 tggtgtgtat tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaatt 3060 gcttgttaat caataaaccg tttaattcgt ttcagttgaa ctttggtctc tgcgaagggc 3120 gaattcgttt aaacctgcag gactagtccc tttagtgag 3159 <210> 337 <211> 2208 <212> DNA <213> Adeno-associated virus <400> 337 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca ctctctctga aggaataaga 60 cagtggtgga agctcaaacc tggcccacca ccaccaaagc ccgcagagcg gcataaggac 120 gacagcaggg gtcttgtgct tcctgggtac aagtaccttg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggagagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cggcagctcg acagcggaga caacccgtac cccaagtaca accacgccga cgcggagttc 300 caggagcgtc ttaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcggacgagc agtcttccag 360 gcgaaaaaga gggttcttga acctctgggc ctggttgagg aacctgttaa gacggctccg 420 ggaaaaaaga ggccggtaga gcactctcct gcggagccag actcctcctc gggaaccgga 480 aaagcgggcc agcagcctgc aagaaagaga ttgaatttcg gtcagactgg agacgcagac 540 tccgtacctg acccccagcc tctcggacag ccaccagcag ccccctctgg tctgggaact 600 aatacgatgg ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660 gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggctctgccc acctacaaca accacctcta caagcagatt 780 tccagccaat caggagcctc aaacgacaac cactactttg gctacagcac cccttggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttttcgccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaatt ggggattccg gcccaaaaga ctcaacttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaggaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggga gtcaggcagt aggacgctct tcattttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgctgc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cctttgagga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgcccacag ccagagtttg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagcggaa ccaccacgca gtcaaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc aagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acatctgcgg ataacaacaa cagtgaatac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctt aatggaagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccggccatgg ccagccacaa ggacgatgaa gaaaagtttt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggaa aacaagactc gggaaaaact aatgtggaca ttgaaaaggt catgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac caccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagcggcaa cacacaagca gctacctcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtgtggca ggacagagac gtgtacctgc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggcggatt cggacttaaa 1920 caccctcccc cgcagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgactacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatt acacagtact ccacggggca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggagaac agcaaacgct ggaatcccga gattcagtac 2100 acttccaact acaacaaatc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggtgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccaggtac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 338 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 338 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly 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600 aatacgatgg ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660 gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggctctgccc acctacaaca accacctcta caggcagatt 780 tccagccaat caggagcctc aaacgacaac cactactttg gctacagcac cccttggggg 840 tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttttcgccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaatt ggggatcccg gcccaaaaga ctcaacttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaggaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggga gtcaggcagt aggacgctct tcattttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgctgc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cctttgagga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgcccacag ccagagtttg gaccgtctca tgaatcctct cgtcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagcggaa ccaccacgca gtcaaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc aagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 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atcaccacca gcacccgaac ctgggccctg cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa 780 atatccaatg ggacatcggg aggaagcacc aacgacaaca cctacttcgg ctacagcacc 840 ccctgggggt attttgactt caacagattc cactgccact tctcaccacg tgactggcag 900 cgactcatca acaacaactg gggattccgg ccaaaaagac tcagcttcaa gctcttcaac 960 atccaggtca aggaggtcac gcagaatgaa ggcaccaaga ccatcgccaa taaccttacc 1020 agcacgattc aggtatttac ggactcggaa taccagctgc cgtacgtcct cggctccgcg 1080 caccagggct gcctgcctcc gttcccggcg gacgtcttca tgattcccca gtacggctac 1140 cttacactga acaatggaag tcaagccgta ggccgttcct ccttctactg cctggaatat 1200 tttccatctc aaatgctgcg aactggaaac aattttgaat tcagctacac cttcgaggac 1260 gtgcctttcc acagcggcta cgcacacagc cagagcttgg accgactgat gaatcctctc 1320 atcgaccagt acctgtacta cttatccaga actcagtcca caggaggaac tcaaggtacc 1380 cagcaattgt tattttctca agctgggcct gcaaacatgt cggctcaggc taagaactgg 1440 ctacctggac cttgctaccg gcagcagcga gtctctacga cactgtcgca aaacaacaac 1500 agcaactttg cttggactgg tgccaccaaa tatcacctga acggaagaga ctctttggta 1560 aatcccggtg 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gagatcgagt gggagctgca gaaagagaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaaatc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 347 <211> 2211 <212> DNA <213> Adeno-associated virus <400> 347 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctctctga gggcattcgc 60 gagtggtggg acttgaaacc tggagccccg aagcccaaag ccaaccagca aaagcaggac 120 gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggggagc ccgtcaacgc ggcggacgca gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aagcgggtga caatccgtac ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaagc gggttctcga acctctcggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaac gtccggtaga gcagtcgcca caagagccag actcctcctc gggcatcggc 480 aagacaggcc agcagcccgc taaaaagaga ctcaattttg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtccccg atccacaacc tctcggagaa cctccagcaa cccccgctgc tgtgggacct 600 actacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaagg cgccgacgga 660 gtgggtaatg cctcaggaaa ttggcattgc gattccacat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggccttgccc acctacaata accacctcta caagcaaatc 780 tccagtgctt caacgggggc cagcaacgac aaccactact tcggctacag caccccctgg 840 gggtattttg atttcaacag attccactgc cacttttcac cacgtgactg gcagcgactc 900 atcaacaaca attggggatt ccggcccaag agactcaact tcaaactctt caacatccaa 960 gtcaaggagg tcacgacgaa tgatggcgtc acaaccatcg ctaataacct taccagcacg 1020 gttcaagtct tctcggactc ggagtaccag cttccgtacg tcctcggctc tgcgcaccag 1080 ggctgcctcc ctccgttccc ggcggacgtg ttcatgattc cgcaatacgg ctacctgacg 1140 ctcaacaatg gcagccaagc cgtgggacgt tcatcctttt actgcctgga atatttccct 1200 tctcagatgc tgagaacggg caacaacttt accttcagct acacctttga ggaagtgcct 1260 ttccacagca gctacgcgca cagccagagc ctggaccggc tgatgaatcc tctcatcgac 1320 caatacctgt attacctgaa cagaactcaa aatcagtccg gaagtgccca aaacaaggac 1380 ttgctgttta gccgtgggtc tccagctggc atgtctgttc agcccaaaaa ctggctacct 1440 ggaccctgtt atcggcagca gcgcgtttct 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900 aacaacaact ggggattccg acccaagaga ctcaacttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcgggtcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgtttccagc ggacgtcttc atggtcccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggga gtcaggcggt aggacgctct tccttttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgcttc gtactggaaa caactttcag ttcagctaca cctttgaaga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gatcggctga tgaatcctct gatcgaccag 1320 tacctgtatt atctgaacaa aacacaatca aatagtggaa ctcttcagca gtctcggcta 1380 ctgtttagtc aagctggacc caccagcatg tctcttcaag ctaaaaactg gctacctgga 1440 ccttgctaca gacagcagcg tctgtcaaag caggcaaacg acaacaacaa cagcaacttt 1500 ccctggactg cggctacaaa gtaccaccta aatggccggg actcgttggt taatccagga 1560 ccagctatgg ccagtcacaa agacgatgaa gaaaagtttt tccccatgca tggaaccctg 1620 atatttggta aacaaggaac aaatgctaac gacgcggatt tggacaatgt catgattaca 1680 gatgaagaag aaatccgcac caccaatccc gtggctacgg agcagtacgg atatgtgtca 1740 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ggactgctgg gaccaaatac catctgaatg gaagaaattc attggctaat 1560 cctggcatcg ctatggcaac acacaaagac gacgaggagc gtttttttcc cagtaacggg 1620 atcctgattt ttggcaaaca aaatgctgcc agagacaatg cggattacag cgatgtcatg 1680 ctcaccagcg aggaagaaat caaaaccact aaccctgtgg ctacagagga atacggtatc 1740 gtggcagata acttgcagca gcaaaacacg gctcctcaaa ttggaactgt caacagccag 1800 ggggccttac ccggtatggt ctggcagaac cgggacgtgt acctgcaggg tcccatctgg 1860 gccaagattc ctcacacgga cggcaacttc cacccgtctc cgctgatggg cggctttggc 1920 ctgaaacatc ctccgcctca gatcctgatc aagaacacgc ctgtacctgc ggatcctccg 1980 accaccttca accagtcaaa gctgaactct ttcatcacgc aatacagcac cggacaggtc 2040 agcgtggaga tcgagtggga gctgcagaag gaaaacagca agcgctggaa cccggagatc 2100 cagtacactt ccaactatta caagtctaat aatgttgaat ttgctgttaa tactgaaggt 2160 gtatatagtg aaccccgccc cattggcacc agatacctga ctcgtaatct gtaa 2214 <210> 354 <211> 737 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 354 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 357 atggctgctg acggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctttctga aggcattcga 60 gagtggtggg cgctgcaacc tggagcccct aaacccaagg caaatcaaca acatcaggac 120 aacgctcggg gtcttgtgct tccgggttac aaatacctcg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggaac ccgtcaacgc agcggacgcg gcagccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggtga caacccctac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga tcagtctcct caggaaccgg actcatcatc tggtgttggc 480 aaatcgggca aacagcctgc cagaaaaaga ctaaatttcg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtcccag accctcaacc tctcggagaa ccaccagcag cccccacaag tttgggatct 600 aatacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg tgccgatgga 660 gtgggtaatt cctcaggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca ccagaacctg ggccctgccc acttacaaca accatctcta caagcaaatc 780 tccagccaat caggagcttc aaacgacaac cactactttg 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tacgggcatc 480 ggcaagaaag gccaacagcc cgctaaaaag agactcaatt ttggtcagac tggcgactca 540 gagtcagtcc ccgacccaca acctctcgga gaacctccag caacccccgc tgctgtggga 600 cctactacaa tggcttcagg cggtggcgca ccaatggcag acaataacga gggtgccgat 660 ggagtgggta attcctcagg aaattggcat tgcgattccc aatggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcaccagaac ctgggccctg cccacttaca acaaccatct ctacaagcaa 780 atctccagcc aatcaggagc ttcaaacgac aaccactact ttggctacag caccccttgg 840 gggtattttg actttaacag attccactgc cacttttcac cacgtgactg gcaaagactc 900 atcaacaaca actggggatt ccgacccaag agactcaact tcaagctctt caacatccaa 960 gtcaaggagg tcacgacgaa tgatggcgtc acgaccatcg ctaataacct taccagcacg 1020 gttcaagtct tctcggactc ggagtaccag ttgccgtacg tcctcggctc tgcgcaccag 1080 ggctgcctcc ctccgttccc ggcggacgtg ttcatgattc cgcagtacgg ctacctaacg 1140 ctcaacaatg gcagccaagc cgtgggacgt tcatcctttt actgcctgga atatttccct 1200 tctcagatgc tgagaacggg caacaacttt accttcagct acacttttga ggacgttcct 1260 ttccacagca gctacgctca cagccagagt ctggaccgtc tcatgaatcc tctcatcgac 1320 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atggcagaca ataacgaggg tgccgatggg 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat gactggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacggga catcgggagg agccaccaac gacaacacct acttcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgactttaa cagattccac tgccactttt caccacgtga ctggcagcga 900 ctcatcaaca acaactgggg attccggccc aagagactca gcttcaagct cttcaacatc 960 caggtcaagg aggtcacgca gaatgaaggc accaagacca tcgccaataa cctcaccagc 1020 accatccagg tgtttacgga ctcggagtac cagctgccgt acgttctcgg ctctgcgcac 1080 cagggctgcc tccctccgtt cccggcggac gtgttcatga ttccgcaata cggctacctg 1140 acgctcaaca atggcagcca agccgtggga cgttcatcct tttactgcct ggaatatttc 1200 ccttctcaga tgctgagaac gggcaacaac tttaccttca gctacacctt tgaggaagtg 1260 cctttccaca gcagctacgc gcacagccag agcttggacc ggctgatgaa tcctctgatt 1320 gaccagtacc tgtactactt gtctcggact caaacaacag gaggcacggc aaatacgcag 1380 actctgggct tcagccaagg tgggcctaat acaatggcca atcaggcaaa gaactggctg 1440 ccaggaccct gttaccgcca acaacgcgtc tcaacgacaa 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acgctcaaca atggcagcca agccgtggga cgttcatcct tttactgcct ggaatatttc 1200 ccttctcaga tgctgagaac gggcaacaac tttaccttca gctacacctt tgaggaagtg 1260 ccttttcaca gcagctacgc gcacagccag agcttggacc ggctgatgaa tcctctgatt 1320 gaccagtacc tgtactactt gtctcggact caaacaacag gaggcacggc aaatacgcag 1380 actctgggct tcagccaagg tgggcctaat acaatggcca atcaggcaaa gaactggctg 1440 ccaggaccct gttaccgcca acaacgcgtc tcaacgacaa ccgggcaaaa caacaatagc 1500 aactttgcct ggactgctgg gaccaaatac catctgaatg gaagaaattc attggctaat 1560 cctggcatcg ctatggcaac acacaaagac gacgaggagc gtttttttcc cagtaacggg 1620 atcctgattt ttggcaaaca aaatgctgcc agagacaatg cggattacag cgatgtcatg 1680 ctcaccagcg aggaagaaat caaaaccact aaccctgtgg ctacagagga atacggtatc 1740 gtggcagata acttgcagca gcaaaacacg gctcctcaaa ttggaactgt caacagccag 1800 ggggccttac ccggtatggt ctggcagaac cgggacgtgt acctgcaggg tcccatctgg 1860 gccaagattc ctcacacgga cggcaacttc cacccgtctc cgctgatggg cggctttggc 1920 ctgaaacatc ctccgcctca gatcctgatc aagaacacgc ctgtacctgc ggatcctccg 1980 accaccttca accagtcaaa gctgaactct ttcatcacgc aatacagcac cggacaggtc 2040 agcgtggaga tcgagtggga gctgcagaag gaaaacagca agcgctggaa cccggagatc 2100 cagtacactt ccaactatta caagtctaat aatgttgaat ttgctgttaa tactgaaggt 2160 gtatatagtg aaccccgccc cattggcacc agatacctga ctcgtaatct gtaa 2214 <210> 366 <211> 737 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 366 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Ile Leu Glu Pro 115 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 367 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctctctga gggcattcgc 60 gagtggtggg acttgaaacc tggagcccct aaacccaagg caaatcaaca acatcaggac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga gaccggtaga gccatcaccc cagcgttctc cagactcctc tacgggcatc 480 ggcaagaaag gccaacagcc cgctaaaaag agactcaatt ttggtcagac tggcgactca 540 gagtcagtcc ccgacccaca acctctcgga gaacctccag caacccccgc tgctgtggga 600 cctactacaa tggcttcagg cggtggcgca ccaatggcag acaataacga gggtgccgat 660 ggagtgggta attcctcagg aaattggcat tgcgattccc aatggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcaccagaac ctgggccctg cccacttaca acaaccatct ctacaagcaa 780 atctccagcc 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gttgatttca ctgtggacaa caatggactt 2160 tatactgagc ctcgccccat tggcacccgt tacctcaccc gtcccctgta a 2211 <210> 370 <211> 736 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 370 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly 145 150 155 160 Lys Lys Gly 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ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc ttggcagagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggatccttga gcctcttggt ctggttgagg aagcagctaa aacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga tcagtctcct caggaaccgg actcatcatc tggtgttggc 480 aaatcgggca aacagcctgc cagaaaaaga ctaaatttcg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtcccag accctcaacc tctcggagaa ccaccagcag cccccacaag tttgggatct 600 aatacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg tgccgatggg 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacggga catcgggagg agccaccaac gacaacacct acttcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgactttaa cagattccac tgccactttt caccacgtga ctggcagcga 900 ctcatcaaca acaactgggg attccggccc aagagactca gcttcaagct cttcaacatc 960 caggtcaagg aggtcacgca gaatgaaggc accaagacca tcgccaataa cctcaccagc 1020 accatccagg tgtttacgga ctcggagtac cagctgccgt acgttctcgg ctcggcgcac 1080 cagggctgcc tccctccgtt cccggcggac gtcttcatgg 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ctgtacctgc ggatcctccg 1980 accaccttca accagtcaaa gctgaactct ttcatcacgc aatacagcac cggacaggtc 2040 agcgtggaga tcgagtggga gctgcagaag gaaaacagca agcgctggaa cccggagatc 2100 cagtacactt ccaactatta caagtctaat aatgttgaat ttgctgttaa tactgaaggt 2160 gtatatagtg aaccccgccc cattggcacc agatacctga ctcgtaatct gtaa 2214 <210> 376 <211> 737 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 376 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 377 atggctgctg acggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctttctga aggcattcgt 60 gagtggtggg ctctgaaacc tggagtccct caacccaaag cgaaccaaca acaccaggac 120 aactgtcggg gtcttgtgct tccgggttac aaatacctcg gacccggtaa cggactcgac 180 aaaggagagc cggtcaacga ggcggacgcg gcagccctcg aacacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 accaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct 600 cttacaatgg cttcaggtgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca accacctcta 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1620 tttggcaaac aaggaactgg aagagacaac gtggatgcgg acaaagtcat gataaccaac 1680 gaagaagaaa ttaaaactac taacccggta gcaacggagt cctatggaca agtggccaca 1740 aaccaccaga gtgcccaagc acaggcgcag accggctggg ttcaaaacca aggaatactt 1800 ccgggtatgg tttggcagga cagagatgtg tacctgcaag gacccatctg ggccaagatt 1860 cctcacacgg acggcaactt ccacccgtct ccgctgatgg gcggctttgg cctgaaacat 1920 cctccgcctc agatcctgat caagaacacg cctgttcctg cgaatcctcc ggcggagttt 1980 tcagctacaa agtttgcttc attcatcacc cagtactcca caggacaagt gagtgtggaa 2040 attgaatggg agctgcagaa agaaaacagc aagcgctgga atcccgaagt gcagtacaca 2100 tccaattatg caaaatctgc caacgttgat tttactgtgg acaacaatgg actttatact 2160 gagcctcgcc ccattggcac ccgttacctt accaaacctc tgtaa 2205 <210> 378 <211> 734 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 378 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Val Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln 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gttgatttta ctgtggacaa caatggactt 2160 tatactgagc ctcgccccat tggcacccgt taccttaccc gtcccctgta a 2211 <210> 380 <211> 736 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 380 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 145 150 155 160 Gly Lys Lys 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caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctgc aggcgggtga caatccgtac ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc ttggcagagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggatccttga gcctcttggt ctggttgagg aagcagctaa aacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga tcagtctcct caggaaccgg actcatcatc tggtgttggc 480 aaatcgggca aacagcctgc cagaaaaaga ctaaatttcg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtcccag accctcaacc tctcggagaa ccaccagcag cccccacaag tttgggatct 600 aatacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg tgccgatggg 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacggga catcgggagg agccaccaac gacaacacct acttcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgactttaa cagattccac tgccactttt caccacgtga ctggcagcga 900 ctcatcaaca acaactgggg attccggccc aagagactca 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ttggaactgt caacagccag 1800 ggggccttac ccggtatggt ctggcagaac cgggacgtgt acctgcaggg tcccatctgg 1860 gccaagattc ctcacacgga cggcaacttc cacccgtctc cgctgatggg cggctttggc 1920 ctgaaacatc ctccgcctca gatcctgatc aagaacacgc ctgtacctgc ggatcctccg 1980 accaccttca accagtcaaa gctgaactct ttcatcacgc aatacagcac cggacaggtc 2040 agcgtggaga tcgagtggga gctgcagaag gaaaacagca agcgctggaa cccggagatc 2100 cagtacactt ccaactatta caagtctaat aatgttgaat ttgctgttaa tactgaaggt 2160 gtatatagtg aaccccgccc cattggcacc agatacctga ctcgtaatct gtaa 2214 <210> 382 <211> 737 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 382 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 387 atggctgctg acggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctttctga aggcattcga 60 gagtggtggg cgctgcaacc tggagcccct aaacccaagg caaatcaaca acatcaggac 120 aacgctcggg gtcttgtgct tccgggttac aaatacctcg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggaac ccgtcaacgc agcggacgcg gcagccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggtga caacccctac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga tcagtctcct caggaaccgg actcatcatc tggtgttggc 480 aaatcgggca aacagcctgc cagaaaaaga ctaaatttcg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtcccag accctcaacc tctcggagaa ccaccagcag cccccacaag tttgggatct 600 aatacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg tgccgatgga 660 gtgggtaatt cctcaggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca ccagaacctg ggccctgccc 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ttttccctat gcacggcaat 1620 ctaatatttg gcaaagaagg gacaacggca agtaacgcag aattagataa tgtaatgatt 1680 acggatgaag aagagattcg taccaccaat cctgtggcaa cagagcagta tggaactgtg 1740 gcaaataact tgcagagctc aaatacagct cccacgacta gaactgtcaa tgatcagggg 1800 gccttacctg gcatggtgtg gcaagatcgt gacgtgtacc ttcaaggacc tatctgggca 1860 aagattcctc acacggatgg acactttcat ccttctcctc tgatgggagg ctttggactg 1920 aaacatccgc ctcctcaaat catgatcaaa aatactccgg taccggcaaa tcctccgacg 1980 actttcagcc cggccaagtt tgcttcattt atcactcagt actccactgg acaggtcagc 2040 gtggaaattg agtgggagct acagaaagaa aacagcaaac gttggaatcc agagattcag 2100 tacacttcca actacaacaa gtctgttaat gtggacttta ctgtagacac taatggtgtt 2160 tatagtgaac ctcgccccat tggcacccgt taccttaccc gtcccctgta a 2211 <210> 388 <211> 736 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 388 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Gln Pro Gly Ala Pro Lys 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 394 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Thr Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 145 150 155 160 Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 165 170 175 Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro 180 185 190 Pro Ala 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ccatggcaag ccacaaggac gatgaagaaa agttttttcc tcagagcggg 1620 gttctcatct ttgggaagca aggctcagag aaaacaaatg tggacattga aaaggtcatg 1680 attacagacg aagaggaaat caggacaacc aatcccgtgg ctacggagca gtatggttct 1740 gtatctacca acctccagag aggcaacaga caagcagcta ccgcagatgt caacacacaa 1800 ggcgttcttc caggcatggt ctggcaggac agagatgtgt accttcaggg gcccatctgg 1860 gcaaagattc cacacacgga cggacatttt cacccctctc ccctcatggg tggattcgga 1920 cttaaacacc ctccgcctca gatcctgatc aagaacacgc ctgtacccgc ggatcctccg 1980 accaccttca accagtcaaa gctgaactct ttcatcaccc agtattctac tggccaagtc 2040 agcgtggaga tcgagtggga gctgcagaag gaaaacagca agcgctggaa ccccgagatc 2100 cagtacacct ccaactacta caaatctaca agtgtggact ttgctgttaa tacagaaggc 2160 gtgtactctg aaccccgccc cattggcacc cgttacctca cccgtaatct gtaa 2214 <210> 398 <211> 737 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 398 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp 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acctctcggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga gaccggtaga gccatcaccc cagcgttctc cagactcctc tacgggcatc 480 ggcaagaaag gccaacagcc cgccagaaaa agactcaatt ttggtcagac tggcgactca 540 gagtcagttc cagaccctca acctctcgga gaaccaccag cagcccccac aagtttggga 600 tctaatacaa tggcttcagg cggtggcgca ccaatggcag acaataacga gggtgccgat 660 ggagtgggta attcctcagg aaattggcat tgcgattccc aatggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcacccgcac ctgggccttg cccacctaca ataaccacct ctacaagcaa 780 atctccagtg cttcaacggg ggccagcaac gacaaccact acttcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgactttaa ccgcttccac tgccacttct cgccaagaga ctggcaaaga 900 ctcatcaaca acaattgggg attccggccc aagagactca acttcaaact cttcaacatc 960 caagtcaagg aggtcacgac gaatgatggc gtcacgacca tcgccaataa cctcaccagc 1020 accatccagg tgtttacgga ctcggagtac cagctgccgt acgttctcgg ctctgcccac 1080 cagggctgcc tgcctccgtt cccggcggac gtgttcatga ttccccagta tggatacctc 1140 accctgaaca acggaagtca agcggtggga cgctcatcct tttactgcct ggagtacttc 1200 ccttcgcaga tgctaaggac tggaaataac ttccaattca gctatacctt cgaggatgta 1260 ccttttcaca gcagctacgc tcacagccag agtttggatc gcttgatgaa tcctcttatt 1320 gatcagtatc tgtactacct gaacagaacg caaggaacaa cctctggaac aaccaaccaa 1380 tcacggctgc tttttagcca ggctgggcct cagtctatgt ctttgcaggc cagaaattgg 1440 ctacctgggc cctgctaccg gcaacagaga ctttcaaaga ctgctaacga caacaacaac 1500 agtaactttc cttggacagc agccagcaaa tatcatctca atggccgcga ctcgctggtg 1560 aatccaggac cagctatggc cagtcacaag gacgatgaag aaaaattttt ccctatgcac 1620 ggcaatctaa tatttggcaa agaagggaca acggcaagta acgcagaatt agataatgta 1680 atgattacgg atgaagaaga gattcgtacc accaatcctg tggcaacaga gcagtatgga 1740 actgtggcaa ataacttgca gagctcaaat acagctccca cgactagaac tgtcaatgat 1800 cagggggcct tacctggcat ggtgtggcaa gatcgtgacg tgtaccttca ggggcccatc 1860 tgggcaaaga ttccacacac ggacggacat tttcacccct ctcccctcat gggtggattc 1920 ggacttaaac accctcctcc gcagattctc atcaagaaca ccccggtacc tgcgaatcct 1980 tcgaccacct tcagtgcggc aaagtttgct tccttcatca cacagtactc cacgggacag 2040 gtcagcgtgg agatcgagtg ggagctgcag 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agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagaggcaa cagacaagca gctaccgcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagat gtgtaccttc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggtggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 402 <211> 735 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 402 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu 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tcagtcccag accctcaacc tctcggagaa ccaccagcag cccccacaag tttgggatct 600 aatacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaagg cgccgacgga 660 gtgggtaatg cctcaggaaa ttggcattgc gattccacat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggccttgccc acctacagca accatctcta caagcaaatc 780 tccagccaat caggagcttc aaacgacaac gactactttg gctacagcac cccttggggg 840 tattttgatt tcaacagatt ccactgccac ttttcaccac gtgactggca aagactcatc 900 aacaacaact ggggattccg acccaagaga ctcaacttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggga gtcaggcagt aggacgctct tcattttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgctgc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cttttgagga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagtggaa ccaccacgca gtcaaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc gagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acatctgagg ataacaacaa cagtgaatac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggcagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccggccatgg caagccacaa ggacgatgaa gaaaagtttt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggga agcaaggctc agagaaaaca aatgtggaca ttgaaaaggt catgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac aaccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagaggcaa cagacaagca gctaccgcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagat gtgtaccttc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggtggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 404 <211> 735 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 404 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 145 150 155 160 Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro 180 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tgggcggctt tggactcaag 1920 aacccgcctc ctcagatcct catcaaaaac acgcctgttc ctgcgaatcc tccggcagag 1980 ttttcagcta caaagtttgc ttcattcatc acccaatact ccacaggaca agtgagtgtg 2040 gaaattgaat gggagctgca gaaagaaaac agcaagcgct ggaatcccga agtgcagtac 2100 acatccaatt atgcaaaatc tgccaacgtt gattttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctcacccgta atctgtaa 2208 <210> 406 <211> 735 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 406 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser 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gaattcgccc ttggctgcgt caactggacc aatgagaact ttcccttcaa cgattgcgtc 60 gacaagatgg tgatctggtg ggaggagggc aagatgacgg ccaaggtcgt ggagtccgcc 120 aaggccattc atcatctgct ggggcgggct cccgagattg cttgctcggc ctgcgatctg 180 gtcaacgtgg acctggatga ctgtgtttct gagcaataaa tgacttaaac caggtatggc 240 tgccgatggt tatcttccag attggctcga ggacaacctc tctgagggca ttcgcgagtg 300 gtgggacttg agacctggag ccccgaaacc caaagccaac cagcaaaagc aggacgacgg 360 ccggggtctg gtgcttcctg gctacaagta cctcggaccc ttcaacggac tcgacaaggg 420 agagccggtc aacgaggcag acgccgcggc cctcgagcac gacaaggcct acgacaagca 480 gctcgagcag ggggacaacc cgtacctcaa gtacaaccac gccgacgccg agtttcagga 540 gcgtcttcaa gaagatacgt cttttggggg caacctcggg cgagcagtct tccaggccaa 600 gaagcgggtt ctcgaacctc tcggtctggt tgaggaaggc gctaagacgg ctcctggaaa 660 gaagagaccc atagaatccc ccgactcctc cacgggcatc ggcaagaaag gccagcagcc 720 cgctaaaaag agactcaact ttgggcagac tggcgactca gagtcagtgc ccgaccctca 780 accaatcgga gaaccccccg caggcccctc tggtctggga tctggcacaa tggctgcagg 840 cggtggcgct ccaatggcag acaataacga aggcgccgac ggagtgggta gttcctcagg 900 aaattggcat tgcgattcca catggctggg cgacagagtc atcaccacca gcacccgaac 960 ctgggccctc cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa atctccaacg ggacatcggg 1020 aggaagcacc aacgacaaca cctacttcgg ctacagcacc ccctgggggt attttgactt 1080 taacagattc cactgccact tctcaccacg tgactggcag cgactcatca acaacaactg 1140 gggattccgg cccaagagac tcaacttcaa gctcttcaac atccaggtca aggaggtcac 1200 gcagaatgaa ggcaccaaga ccatcgccaa taaccttacc agcacgattc aggtctttac 1260 ggactcggaa taccagctcc cgtacgtcct cggctctgcg caccagggct gcctgcctcc 1320 gttcccggcg gacgtcttca tgattcctca gtacgggtac ctgactctga acaacggcag 1380 tcaggccgtg ggccgttcct ccttctactg cctggagtac tttccttctc aaatgctgag 1440 aacgggcaac aactttgagt tcagctacca gtttgaggac gtgccttttc acagcagcta 1500 tgcgcacagc caaagcctgg accggctgat gaaccccctc atcgaccagt acctgtacta 1560 cctgtctcgg actcagtcca cgggaggtac cgcaggaact cagcagttgc tattttctca 1620 ggccgggcct aataacatgt cggctcaggc caaaaactgg ctacccgggc cctgctaccg 1680 gcagcaacgc gtctccacga 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Adeno-associated virus <400> 421 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctctctga gggcattcgc 60 gagtggtggg acttgaaacc tggagccccg aaacccaaag ccaaccagca aaagcaggac 120 gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggagagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 aagcagctcg agcaggggga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc ttcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaagc gggttctcga acctctcggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga gacccataga atcccccgac tcctccacgg gcatcggcaa gaaaggccag 480 cagcccgcta aaaagaagct caactttggg cagactggcg actcagagtc agtgcccgac 540 ccccaacctc tcggagaacc tcccgccgcg ccctcaggtc tgggatctgg tacaatggct 600 gcaggcggtg gcgcaccaat ggcagacaat aacgaaggcg ccgacggagt gggtaatgcc 660 tccggaaatt ggcattgcga ttccacatgg ctgggcgaca gagtcatcac caccagcacc 720 cgcacctggg ccctgcccac ctacaacaac cacctctaca agcagatatc aagtcagagc 780 ggggctacca acgacaacca cttcttcggc tacagcaccc cctggggcta 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180 cccagatcga tcccaccccc gtgatcgtca cttccaacac caacatgtgc gccgtgattg 240 acgggaacag caccaccttc gagcaccagc agccgttaca agaccggatg ttcaaatttg 300 aactcacccg ccgtctggag cacgactttg gcaaggtgac aaagcaggaa gtcaaagagt 360 tcttccgctg ggcgcaggat cacgtgaccg aggtggcgca tgagttctac gtcagaaagg 420 gtggagccaa caagagaccc gcccccgatg acgcggataa aagcgagccc aagcgggcct 480 gcccctcagt cgcggatcca tcgacgtcag acgcggaagg agctccggtg gactttgccg 540 acaggtacca aaacaaatgt tctcgtcacg cgggcatgct tcagatgctg tttccctgca 600 agacatgcga gagaatgaat cagaatttca acatttgctt cacgcacggg accggagact 660 gttcagaatg tttccccggc gtgtcagaat ctcaaccggt cgtcagaaag aggacgtatc 720 ggaaactctg tgccattcat catctgctgg ggcgggctcc cgagattgct tgctcggcct 780 gcgatctggt caacgtggac ctggatgact gtgtttctga gcaataaatg acttaaacca 840 ggtatggctg ccgatggtta tcttccagat tggctcgagg acaacctctc tgagggcatt 900 cgcgagtggt gggacttgaa acctggagcc ccgaaaccca aagccaacca gcaaaagcag 960 gacgacggcc ggggtctggt gcttcctggc tacaagtacc tcggaccctt caacggactc 1020 gacaagggag agccggtcaa cgcggcggac gcagcggccc tcgagcacga caaggcctac 1080 gaccagcagc tcaaagcggg tgacaatccg tacctgcggt ataaccacgc cgacgccgag 1140 tttcaggagc gtcttcaaga agatacgtct tttgggggca acctcgggcg agcagtcttc 1200 caggccaaga agcgggttct cgaacctctc ggtctggttg aggaaggcgc taagacggct 1260 cctggaaaga agagacccat agaatccccc gactcctcca cgggcatcgg caagaaaggc 1320 cagcagcccg ctaaaaagaa gctcaacttt gggcagactg gcgactcaga gtcagtgccc 1380 gaccctcaac caatcggaga accccccgca ggcccctctg gtctgggatc tggtacaatg 1440 gctgcaggcg gtggcgctcc aatggcagac aataacgaag gcgccgacgg agtgggtaat 1500 gcctccggaa attggcattg cgattccaca tggctgggcg acagagtcat caccaccagc 1560 acccgcacct gggccctgcc cacctacaac aaccacctct acaagcagat atcaagtcag 1620 agcggggcta ccaacgacaa ccacttcttc ggctacagca ccccctgggg ctattttgac 1680 ttcaacagat tccactgcca cttctcacca cgtgactggc agcgactcat caacaacaac 1740 tggggattcc ggcccagaaa gctgcggttc aagttgttca acatccaggt caaggaggtc 1800 acgacgaacg acggcgttac gaccatcgct aataacctta ccagcacgat tcaggtcttc 1860 tcggactcgg agtaccaact gccgtacgtc ctcggctctg cgcaccaggg ctgcctccct 1920 ccgttccctg cggacgtgtt catgattcct cagtacggat atctgactct aaacaacggc 1980 agtcagtctg tgggacgttc ctccttctac tgcctggagt actttccttc tcagatgctg 2040 agaacgggca ataactttga attcagctac acctttgagg aagtgccttt ccacagcagc 2100 tatgcgcaca gccagagcct ggaccggctg atgaatcccc tcatcgacca gtacctgtac 2160 tacctggccc ggacccagag cactacgggg tccacaaggg agctgcagtt ccatcaggct 2220 gggcccaaca ccatggccga gcaatcaaag aactggctgc ccggaccctg ttatcggcgg 2280 cagagactgt caaaagacat agacagcaac aacaacagta actttgcctg gaccggggcc 2340 actaaatacc atctgaatgg tagaaattca ttaaccaacc cgggcgtagc catggccacc 2400 aacaaggacg acgaggacca gttctttccc atcaacggag tgctggtttt tggcaaaacg 2460 ggggctgcca acaagacaac gctggaaaac gtgctaatga ccagcgagga ggagatcaaa 2520 accaccaatc ccgtggctac agaagaatac ggtgtggtct ccagcaacct gcaatcgtct 2580 acggccggac cccagacaca gactgtcaac agccaggggg ctctgcccgg catggtctgg 2640 cagaaccggg acgtgtacct gcagggtccc atctgggcca aaattcctca cacggacggc 2700 aactttcacc 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acttaaacca 840 ggtatggctg ccgatggtta tcttccagat tggctcgagg acaacctctc tgagggcatt 900 cgcgagtggt gggacttgaa acctggagcc ccgaaaccca aagccaacca gcaaaagcag 960 gacgacggcc ggggtctggt gcttcctggc tacaagtacc tcggaccctt caacggactc 1020 gacaaggggg agcccgtcaa cgcggcggac gcagcggccc tcgagcacga caaggcctac 1080 gaccagcagc tcaaagcggg tgacaatccg tacctgcggt ataaccacgc cgacgccgag 1140 tttcaggagc gtcttcaaga agatacgtct tttgggggca acctcgggcg agcagtcttc 1200 caggccaaga agcgggttct cgaacctctc ggtctggttg aggaaggcgc taagacggct 1260 cctggaaaga agagacccat agaatccccc gactcctcca cgggcatcgg caagaaaggc 1320 cagcagcccg ctaaaaagaa gctcaacttt gggcagactg gcgactcaga gtcagtgccc 1380 gaccctcaac caatcggaga accccccgca ggcccctctg gtctgggatc tggtacaatg 1440 gctgcaggcg gtggcgctcc aatggcagac aataacgaag gcgccgacgg agtgggtagt 1500 tcctcaggaa attggcattg cgattccaca tggctgggcg acagagtcat caccaccagc 1560 acccgaacct gggccctccc cacctacaac aaccacctct acaagcaaat ctccaacggg 1620 acatcgggag gaagcaccaa cgacaacacc tacttcggct acagcacccc 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gtgcgccgtg atcgacggga 240 acagcaccac cttcgagcac cagcagccgc tgcaggaccg catgttcaag ttcgagctca 300 cccgccgtct ggagcacgac tttggcaagg tgaccaagca ggaagtcaaa gagttcttcc 360 gctgggctca ggatcacgtg actgaggtgg cgcatgagtt ctacgtcaga aagggcggag 420 ccaccaaaag acccgccccc agtgacgcgg atataagcga gcccaagcgg gcctgcccct 480 cagttgcgga gccatcgacg tcagacgcgg aagcaccggt ggactttgcg gacaggtacc 540 aaaacaaatg ttctcgtcac gcgggcatgc ttcagatgct gtttccctgc aagacatgcg 600 agagaatgaa tcagaatttc aacgtctgct tcacgcacgg ggtcagagac tgctcagagt 660 gcttccccgg cgcgtcagaa tctcaacccg tcgtcagaaa aaagacgtat cagaaactgt 720 gcgcgattca tcatctgctg gggcgggcac ccgagattgc gtgttcggcc cgcgatctcg 780 tcaacgtgga cttggatgac tgtgtttctg agcaataaat gacttaaacc aggtatggct 840 gctgacggtt atcttccaga ttggctcgag gacaacctct ctgagggcat tcgcgagtgg 900 tgggacctga aacctggagc ccccaagccc aaggccaacc agcagaagca ggacgacggc 960 cggggtctgg tgcttcctgg ctacaagtac ctcggaccct tcaacggact cgacaagggg 1020 gagcccgtca acgcggcgga cgcagcggcc ctcgagcacg acaaggccta 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tccgcctccc 2760 cagatattta tcaaaaacac ccccgtacct gccaatcctg cgacaacctt cactgcagcc 2820 agagtggact ctttcatcac acaatacagc accggccagg tcgctgttca gattgaatgg 2880 gaaatcgaaa aggaacgctc caaacgctgg aatcctgaag tgcagtttac ttcaaactat 2940 gggaaccagt cttctatgtt gtgggctccc gatacaactg ggaagtatac agagccgcgg 3000 gttattggct ctcgttattt gactaatcat ttgtaactgc ctagttaatc aataaaccgt 3060 gtgattcgtt tcagttgaac tttggtctct gcgaagggcg aattc 3105 <210> 450 <211> 733 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 450 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 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1380 tagtccccag ttgttgttga tgagtctttg ccagtcacgt ggtgagaagt gacagtggaa 1440 tctgttaaag tcaaagtatc cccagggggt ggagaatccg ttgtaggtgt tgctgtttga 1500 tgttgttccg agccgcaggt acaagtggtt gttgtaggtg ggcaagaccc aggttctggt 1560 cgaggttgtt gtgaccttgc cctcagacca ggtggaatcg caatgccaat cacccgaggc 1620 attacccact ccatcggaac cttgtcccgc atcgacagca tttccgcccg gtgctgcacg 1680 catttcaatg tctgaagaca tggcgctggt atctgatcct tcagggggtc cgtctccggc 1740 tccagtgtcc tcttcaaagt tgagtctctt tttggctggt tgtttgcctt ttttgccgat 1800 tcctgaggag gagtcgggct cttgtggtga ctctaacggt ctcttctttc caggagccgt 1860 cttagcacct tcttcaacca ggcccagagg ttcgagtacc ctcttcttgg cctggaagac 1920 tgctcgcccg aggttgcccc caaaagacgt atcttcttgc agacgctcct gaaactcggc 1980 gtcggcgtgg ttataccgca ggtacggatt gtcacccgct ttgagctgct ggtcgtaggc 2040 cttgtcgtgc tcgagggccg ctgcgtccgc cgcgttgacg ggctccccct tgtcgagtcc 2100 gttgaagggt ccgaggtact cgtagccagg aagcaccaga ccccggccgt cgtcctgctt 2160 ctgctggttg gccttgggct tgggggctcc aggtttcagg tcccaccact cgcgaatgcc 2220 ctcagagagg ttgtcctcga gccaatctgg aagataaccg tcagcagcca tacctggttt 2280 aagtcattta ttgctcagaa acacagtcat ccaagtccac gttgacgaga tcgcaggccg 2340 aacacgcaat ctcgggtgcc cgccccagca gatgatgaat cgcgcacagt ttctgatacg 2400 tcttttttct gacgacgggt tgagattctg acgcgccggg gaagcactct gagcagtctc 2460 tgaccccgtg cgtgaagcag acgttgaaat tctgattcat tctctcgcat gtcttgcagg 2520 gaaacagcat ctgaagcatg cccgcgtgac gagaacattt gttttggtac ctgtccgcaa 2580 ggtccaccgg tgcttccgcg tctgacgtcg atggctccgc aactgagggg caggcccgct 2640 tgggctcgct tatatccgcg tcactggggg cgggtctttt ggtggctccg ccctttctga 2700 cgtagaactc atgcgccacc tcagtcacgt gatcctgagc ccagcggaag aactctttga 2760 cttcctgctt ggtcaccttg ccaaagtcgt gctccagacg gcgggtgagc tcgaacttga 2820 acatgcggtc ctgcagcggc tgctggtgct cgaaggtggt gctgttcccg tcgatcacgg 2880 cgcacatgtt ggtgttggag gtgacgatca cgggcgtggg gtcgatctgg gccgatgact 2940 tgcacttttg gtccacgcgc accttgcttc cgcccagaat ggccttggcg gactccacga 3000 ccttggcggt catcttgccc tcctcccacc agatcaccat cttgtcgacg caatcgttga 3060 agggaaagtt ctcattggtc cagttgacgc agcaagggcg aattc 3105 <210> 454 <211> 729 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 454 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Ile Asp Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly Lys Lys Gly Gln 145 150 155 160 Gln Pro Ala Lys Lys Lys Leu Asn Phe Gly Gln Thr Gly Asp Ser Glu 165 170 175 Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro 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<213> Adeno-associated virus <400> 475 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 145 150 155 160 Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 165 170 175 Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro 180 185 190 Pro Ala Ala Pro Ser Ser Val Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly 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ccaatggctg acaataacaa gggcgccgac 660 ggagtgggta atgcctcagg aaattggcat tgcgattcca catggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcacccgaac ctgggctttg cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa 780 atctccagtc agtcagcagg tagcaccaac gacaacgtct acttcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgacttcaa cagattccac tgtcacttct caccacgtga ctggcagcgg 900 ctcatcaaca gcaactgggg attccggccc aagaagctca acttcaagct gttcaacatc 960 caggtcaagg aggtcacaac gaatgacggc gtcacgacca tcgccaataa ccttaccagc 1020 acggttcagg tcttttcgga ctcggaatac cagctgccct acgtcctcgg ctccgcacac 1080 cagggctgcc tgcctccgtt cccggcggac gtcttcatga ttccccagta cggctacctg 1140 actctgaaca atggcagcca atcggtgggt cgttcctctt tctactgcct ggaatatttc 1200 ccttctcaaa tgctgagaac gggcaacaac ttcaccttca gctacacctt cgaggacgtt 1260 cccttccaca gcagctacgc acacagccag agcctggacc ggctgatgaa tcctcttatc 1320 gaccagtacc tgtattacct ggccagaaca cagagcaacg caggaggcac agctggcaat 1380 cgggaactgc agttttatca gggcgggcct accaccatgg ccgaacaagc caaaaactgg 1440 ctgcctggac cttgcttccg gcaacaaaga gtctccaaga 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gggcattcgc 60 gagtggtggg acctgaaacc tggagccccg aaacccaaag ccaaccagca aaagcaggac 120 gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggggagc ccgtcaacgc ggcggacgca gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aagcgggtga caatccgcac ctgcggtata atcacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaagc gggttctcga acctctcggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga gaccggtaga gccgtcacca cagcgttccc ccgactcctc cacgggcatc 480 ggcaagaaag gccagcagcc cgccagaaag agactcaatt tcggtcagac tggcgactca 540 gagtcagtcc ccgaccctca acttatcgga gaacctccag cagcgccctc tagtgtggga 600 tctggtacaa tggctgcagg cggtggcgca ccaatggcag acaataacga aggtgccgac 660 ggagtgggta gttcctcggg aaattggcat tgcgattcca catggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcacccgaac ctgggccctg cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa 780 atctccaacg ggacctcggg aggcagcacc aacgacaaca cctactttgg ctacagcacc 840 ccctgggggt attttgactt taacagattc cactgccact tctcaccacg tgactggcag 900 cgactcatca acaacaactg gggattccgg cccaagagac tcagcttcaa gctcttcaac 960 atccaggtca aagaggtcac gcagaatgaa ggcaccaaga ccatcgccaa taacctcacc 1020 agcaccatcc aggtgtttac ggactcggag taccagctgc cgtacgtcct cggctctgcc 1080 caccagggct gcctgcctcc gttcccggcg gacgtcttca tgattcctca gtacggcaac 1140 ctgactctca acaacggtag tcaggccgtg ggacgttcct ccttctactg cctggagtac 1200 ttcccctctc agatgctgag aacgggcaac aacttttcct tcagctacac tttcgaggac 1260 gtgcctttcc acagcagcta cgcgcacagc cagagtttgg acaggctgat gaatcctctc 1320 atcgaccagt acctgtacta cctgtcaaga acccagtcta cgggaggcac agcgggaacc 1380 cagcagttgc tgttttctca ggccgggcct agcaacatgt cggctcaggc cagaaactgg 1440 ctgcctggac cctgctacag acagcagcgc gtctccacga cactgtcgca aaacaacaac 1500 agcaactttg cctggactgg tgccaccaag tatcatctga acggcagaga ctctctggtg 1560 aatccgggcg tcgccatggc aaccaacaag gacgacgagg accgcttctt cccatccagc 1620 ggcatcctca tgtttggcaa gcagggagct ggaaaagaca acatgggcta tagcaacgtg 1680 atgctaacca gcgaggaaga aatcaagacc accaaccccg tggccacaga acagtatggc 1740 gtggtggctg ataacctaca gcagcaaaac accgctccta ttgtgggggc cgtcaacagc 1800 cagggagcct tacctggcat ggtctggcag aaccgggacg tgtacctgca gggtcctatt 1860 tgggccaaga ttcctcacac agatggcaac tttcacccgt ctcctttaat gggcggcttt 1920 ggacttaaac atccgcctcc tcagatcctc atcaaaaaca ctcctgttcc tgcggatcct 1980 ccaacagcgt tcaaccaggc caagctgaat tctttcatca cgcagtacgg caccggacaa 2040 gtcagcgtgg agatcgagtg ggagctgcag aaggagaaca gcaagcgctg gaacccagag 2100 attcagtata cttccaacta ctacaaatct acaaatgtgg actttgctgt taatactgag 2160 ggtgtttact ctgagcctcg ccccattggc actcgttacc tcacccgtaa tctgtaa 2217 <210> 484 <211> 738 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 484 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 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atcaaaaaca ctcctgttcc tgcggatcct 1980 ccaacagcgt tcaaccaggc caagctgaat tctttcatca cgcagtacag caccggacaa 2040 gtcagcgcgg agatcgagtg ggagctgcag aaggagaaca gcaagcgctg gaacccagag 2100 attcagtata cttccaacta ctacaaatct acaaatgtgg actttgctgt taatactgag 2160 ggtgtttact ctgagcctcg ccccattggc actcgttacc tcacccgtaa tctgtaa 2217 <210> 501 <211> 738 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 501 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val 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acggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctctctga gggcattcgc 60 gagtggtggg acctgaaacc tggagccccc aagcccaagg ccaaccagca gaagcaggac 120 gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggggagc ccgtcaacgc ggcggacgca gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aagcgggtga caatccgtac ctgcggtata atcacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaagc gggttctcga acctctcggt ctggttgagg aagctgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga gaccggtaga accgtcacct cagcgttccc ccgactcctc cacgggcatc 480 ggcaagaaag gccagcagcc cgctagaaag agactgaact ttgggcagac tggcgactca 540 gagtcagtcc ccgaccctca accaatcgga gaacctccag cagcgccctc tagtgtggga 600 tctggtacaa tggccgcagg cggtggcgca ccaatggcag acaataacga aggtgccgac 660 ggagtgggta gttcctcggg aaattggcat tgcgattcca catggctggg cgacagagtc 720 atcaccacca gcacccgaac ctgggccctg cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa 780 atctccaacg ggacctcggg aggcagcacc aacgacaaca cctactttgg ctacagcacc 840 ccctgggggt attttgactt taacagattc 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aacccacaag gacgacgagg aacgcttctt cccttcgagc 1620 ggagtcctga tttttggaaa aactggagca gctaataaga ctacactgga aaatgtgtta 1680 atgacaaatg aagaggaaat tcgtcctacc aacccggtag ccaccgagga atacgggact 1740 gttagcagca acctgcaggc ggctaacact gcagcccaga cacaagttgt caacaaccag 1800 ggagccttac ctggtatggt ctggcagaac cgggacgtgt acctgcaggg tcccatctgg 1860 gccaagattc ctcacacgga cggcaacttt cacccgtctc cgctgatggg cggctttgga 1920 ctgaagcatc ctcagatcct gatcaaaaac actcctgttc ctgctaatcc cccggaggtg 1980 tttacgcctg ccaagtttgc ttctttcatc acacagtaca gcaccggcca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggagaac agcaagcgct ggaacccaga gattcagtat 2100 acctccaatt ttgacaaaca gactggtgtg gactttgccg ttgacagcca gggtgtttat 2160 tctgagcctc gccccattgg tactcgttac ctcacccgta atctgtaa 2208 <210> 508 <211> 735 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 508 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile His Glu Trp Trp Asp Pro Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp 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taatcccccg 1980 gaggtgttta cgcctgccaa gtttgcttct ttcatcacac agtacagcac cggccaggtc 2040 agcgtggaga tcgagtggga gctgcagaag gagaacagca agcgctggaa cccagagatt 2100 cagtatacct ccaattttga caaacagact ggtgtggact ttgccgttga cagccagggt 2160 gtttattctg agcctcgccc cattggtact cgttacctca cccgtaatct gtaa 2214 <210> 512 <211> 737 <212> PRT <213> Adeno-associated virus <400> 512 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Ala Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala 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tcagctacac cttcgaggac 1260 gtgcctttcc acagcagcta cgcacacagc cagagcttgg accgactgat gaatcctctc 1320 atcgaccagt acctgtacta cttatccaga actcagtcca caggaggaac tcaaggtacc 1380 cagcaattgt tattttctca agctgggcct gcaaacatgt cggctcaggc taagaactgg 1440 ctacctggac cttgctaccg gcagcagcga gtctctacga cactgtcgca aaacaacaac 1500 agcaactttg cttggactgg tgccaccaaa tatcacctga acggaagaga ctctttggta 1560 aatcccggtg tcgccatggc aacccacaag gacgacgagg aacgcttctt cccgtcgagt 1620 ggagtcctga tgtttggaaa acagggtgct ggaagagaca atgtggacta cagcagcgtt 1680 atgctaacca gcgaagaaga aattaaaacc actaaccctg tagccacaga acaatacggt 1740 gtggtggctg acaacttgca gcaaaccaat acagggccta ttgtgggaaa tgtcaacagc 1800 caaggagcct tacctggcat ggtctggcag aaccgagacg tgtacctgca gggtcccatc 1860 tgggccaaga ttcctcacac ggacggcaac ttccaccctt caccgctaat gggaggattt 1920 ggactgaagc acccacctcc tcagatcctg atcaagaaca cgccggtacc tgcggatcct 1980 ccaacaacgt tcagccaggc gaaattggct tccttcatta cgcagtacag caccggacag 2040 gtcagcgtgg aaatcgagtg ggagctgcag aaggagaaca 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gggcaaaatg 480 accgccaaag tggtggaaac agccaaggcg attctgggag gatctcgggt gagagtggac 540 caaaaatgca aagcttcggt tccgatcgaa ccgacgccgg tcattattac cagtaacacc 600 aacatgtgtt atgtcatcga cgggaacacg accacgttcg agcataagca gccgttggag 660 gacaggatgt ttaagctcga attgctgact cggttgcctg atgactttgg taaggtgacc 720 aaacaggagg tgcgtcaatt cttcaggtgg tctcaggatc acctgacccc tgtgatccca 780 gaattcctag tgcggaaggc ggagtctcgc aaaagacccg ccccttccgg ggaaggctat 840 ataagcccga caaagcggcc cgcgctcgca gagcagcagc aggcgtcgga gagcgcggac 900 ccggttccca ccagattggt tggagcggtt ggtcaaaaag ggagtgaatg ctgcagctga 960 <210> 563 <211> 1608 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 563 atggctgaag gaggtggcgg cccagtgggc gatgcaggcc agggtgccga tggagtgggc 60 aattcctccg gaaattggca ttgcgattcc caatggctgg aaaacggagt cgtcactcga 120 accacccgaa cctgggtctt gcccagctac aacaaccacc tgtacaaacg aatccaagga 180 cccagcggag gcgacaacaa caacaaattc tttggattca gcaccccctg gggatacttt 240 gactacaatc gattccactg ccacttttcc ccgcgagact ggcaacgact catcaacaac 300 aactggggca tccgtcccaa agcgatgcgc tttagactct ttaacatcca ggttaaagag 360 gtcacggtcc aagacttcaa caccaccatc ggcaacaacc tcaccagtac ggtccaggtc 420 tttgcggaca aggactacca actgccgtac gtcctcggat cggctaccga aggcaccttc 480 ccgccgttcc cagcggatat ctacacgatc ccgcagtacg ggtactgcac gctaaactac 540 aacaacgagg cggtggatcg ttcggccttc tactgtctgg actactttcc ctcagacatg 600 ctgcggacag gaaataactt tgagtttact tacaccttcg aggacgttcc tttccatagc 660 atgtttgccc acaaccagac gctagaccgg ctgatgaatc ccctcgtgga tcagtacctc 720 tgggctttca gctccgtcag ccaagcaggc tcatctggac gagctcttca ttactcgcgg 780 gcgactaaaa ccaacatggc ggctcaatat aggaactggt tacctgggcc tttcttccgt 840 gatcagcaaa tctttacggg cgctagcaac atcactaaaa ataacgtctt tagcgtttgg 900 gaaaaaggca agcaatggga actcgacaat cggaccaacc taatgcagcc cggtcctgcg 960 gcagcgacca cctttagcgg agaacctgac cgtcaagcca tgcaaaacac gctggctttt 1020 agcaggaccg tctacgatca aacgaccgcc acgaccgatc gtaaccagat actcatcacc 1080 aacgaagacg aaatcagacc caccaactcg gtcggtatcg acgcgtgggg agcagttccc 1140 accaacaacc agtcgatcgt gacccccggc actcgcgcgg ccgtcaacaa tcaaggggcg 1200 cttcccggga tggtgtggca aaacagagac atttacccta cagggaccca tttggccaaa 1260 attcccgaca ctgacaatca cttccatccg tccccgctta ttgggcggtt tggctgcaag 1320 catccccctc cccagatttt cattaaaaac acacccgtcc ctgccaaccc ttcggaaacg 1380 ttccagacgg ccaaagtggc ctccttcatc aaccagtact cgaccggaca gtgcaccgtc 1440 gaaatctttt gggaactcaa gaaggaaacc tccaagcgct ggaaccccga aatccagttc 1500 acctccaact ttggcaacgc ggccgacatc cagtttgccg tctccgacac gggatcctat 1560 tccgaacctc gtcccatcgg tacccgttac cttaccaaac ctctgtaa 1608 <210> 564 <211> 2232 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 564 atgtctctca tttctgatgc gattccagat tggttggagc ggttggtcaa aaagggagtg 60 aatgctgcag ctgatttcta ccatttggaa agcggtcctc ctcgtcctaa ggcaaatcag 120 caaactcaag aatctcttga aaaggacgat tcgagaggtc tcgtgttccc aggctacaat 180 tatctaggcc ctttcaacgg tctagataaa ggagaacccg tcaacgaggc agacgctgcc 240 gccttagaac acgacaaggc ttacgacctc gaaatcaagg acgggcacaa cccgtacttt 300 gagtacaacg aggccgacag acgtttccag gaacgtctca aagacgatac ctcctttgga 360 ggcaatttag gtaaagccat cttccaggcc aaaaagaggg ttctcgaacc ctttggtctg 420 gtggaagact caaagacggc tccgaccgga gacaagcgga aaggcgaaga cgaacctcgt 480 ttgcccgaca cttcttcaca gactcccaag aaaaacaaga agcctcgcaa ggaaagacct 540 tccggcgggg cagaagatcc gggcgaaggc acctcttcca acgctggagc agcagcaccc 600 gcctctagtg tgggatcatc tatcatggct gaaggaggtg gcggcccagt gggcgatgca 660 ggccagggtg ccgatggagt gggcaattcc tccggaaatt ggcattgcga ttcccaatgg 720 ctggaaaacg gagtcgtcac tcgaaccacc cgaacctggg tcttgcccag ctacaacaac 780 cacctgtaca aacgaatcca aggacccagc ggaggcgaca acaacaacaa attctttgga 840 ttcagcaccc cctggggata ctttgactac aatcgattcc actgccactt ttccccgcga 900 gactggcaac gactcatcaa caacaactgg ggcatccgtc ccaaagcgat gcgctttaga 960 ctctttaaca tccaggttaa agaggtcacg gtccaagact tcaacaccac catcggcaac 1020 aacctcacca gtacggtcca ggtctttgcg gacaaggact 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acttgaaacc tggagccccg aaacccaaag ccaaccagca aaagcaggac 120 gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggggagc ccgtcaacgc ggcggatgca gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca gagcgggtga caatccgtac ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaaga gggttctcga accttttggt ctggttgagg aaggtgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaac gtccggtaga gcagtcgcca caagagccag actcctcctc gggcattggc 480 aagacaggcc agcagcccgc taaaaagaga ctcaattttg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtccccg acccacaacc tctcggagaa cctccagcaa cccccgctgc tgtgggacct 600 actacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaagg cgccgacgga 660 gtgggtaatg cctcaggaaa ttggcattgc gattccacat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacatg ggccttgccc acctataaca accacctcta caagcaaatc 780 tccagtgctt caacgggggc cagcaacgac aaccactact tcggctacag caccccctgg 840 gggtattttg atttcaacag attccactgc catttctcac cacgtgactg gcagcgactc 900 atcaacaaca attggggatt ccggcccaag agactcaact tcaaactctt caacatccaa 960 gtcaaggagg tcacgacgaa tgatggcgtc acaaccatcg ctaataacct taccagcacg 1020 gttcaagtct tctcggactc ggagtaccag cttccgtacg tcctcggctc tgcgcaccag 1080 ggctgcctcc ctccgttccc ggcggacgtg ttcatgattc cgcagtacgg ctacctaacg 1140 ctcaacaatg gcagccaggc agtgggacgg tcatcctttt actgcctgga atatttccca 1200 tcgcagatgc tgagaacggg caataacttt accttcagct acaccttcga ggacgtgcct 1260 ttccacagca gctacgcgca cagccagagc ctggaccggc tgatgaatcc tctcatcgac 1320 cagtacctgt attacctgaa cagaactcag aatcagtccg gaagtgccca aaacaaggac 1380 ttgctgttta gccgggggtc tccagctggc atgtctgttc agcccaaaaa ctggctacct 1440 ggaccctgtt accggcagca gcgcgtttct aaaacaaaaa cagacaacaa caacagcaac 1500 tttacctgga ctggtgcttc aaaatataac cttaatgggc gtgaatctat aatcaaccct 1560 ggcactgcta tggcctcaca caaagacgac aaagacaagt tctttcccat gagcggtgtc 1620 atgatttttg gaaaggagag cgccggagct tcaaacactg cattggacaa tgtcatgatc 1680 acagacgaag aggaaatcaa agccactaac cccgtggcca ccgaaagatt tgggactgtg 1740 gcagtcaatc tccagagcag 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gggagctgca gaaagaaaac agcaaacgct ggaatcccga agtgcagtat 2100 acatctaact atgcaaaatc tgccaacgtt gatttcactg tggacaacaa tggactttat 2160 actgagcctc gccccattgg cacccgttac ctcacccgtc cccngtaa 2208 <210> 586 <211> 723 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 586 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Val Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Phe Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro 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acccaagaga ctcaagttca agctctttaa cattcaagtc 960 aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020 caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080 tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140 aacaacggga gtcaggcagt aggacgctct tcattttact gcctggagta ctttccttct 1200 cagatgctgc gtaccggtaa caactttacc ttcagctaca cttttgagga cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacagacgct ccaagtggaa ccaccacgca gtcaaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc gagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acatctgcgg ataacaacaa cagtgaatac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggcagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccggccatgg caagccacaa ggacgatgaa gaaaagtttt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggga agcaaggctc agagaaaaca agtgtggaca ttgaaaaggt catgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac aaccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagaggcaa cagacaagca gctaccgcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagat gtgtaccttc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggtggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga agttcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 588 <211> 735 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 588 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 590 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Ala Asn Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly 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cagcagctca aagcgggtga caatccgtac ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaagc gggttctcga acctctcggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaac gtccggtaga gcagtcgcca caagagccag actcctcctc gggcatcggc 480 aagacaggcc agcagcccgc taaaaagaga ctcaattttg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtccccg acccacaacc tctcggagaa cctccagcaa cccccgctgc tgtgggacct 600 actacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaagg cgccgacgga 660 gtgggtaatg cctcaggaaa ttggcattgc gattccacat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacatg ggccttgccc acctataaca accacctcta caagcaaatc 780 tccagtgctt cgacgggggc cagcaacgac aaccactact tcggctacag caccccctgg 840 gggtattttg actttaacag attccactgc cacttttcac cacgtgactg gcagcgactc 900 atcaacaata actggggatt ccggcccaag agactcagct tcaagctctt caacatccag 960 gtcaaggagg tcacgacgaa tgatggcgtc acaaccatcg ctaataacct taccagcacg 1020 gttcaagtct tctcggactc ggagtaccag cttccgtacg tcctcggctc tgcgcaccag 1080 ggctgcctcc ctccgttccc ggcggacgtg ttcatgattc cgcaatacgg ctacctgacg 1140 ctcaacaatg gcagccaagc cgtgggacgt tcatcctttt actgcctgga atatttccct 1200 tctcagatgc tgagaacggg caacaacttt accttcagct acacctttga ggaagtgcct 1260 ttccacagca gctacgcgca cagccagagc ctggaccggc tgatgaatcc tctcatcgat 1320 caatacctgt attacctgaa cagaactcaa aatcagtccg gaagtgccca aaacaaggac 1380 ttgctgttta gccgtgggtc tccagctggc atgtctgttc agcccaaaaa ctggctacct 1440 ggaccctgtt atcggcagca gcgcgtttct aaaacaaaaa cagacaacaa caacagcaat 1500 tttacctgga ctggtgcttc aaaatataac ctcaatgggc gtgaatccat catcaaccct 1560 ggcactgcta tggcctcaca caaagacgac gaagacaagt tctttcccat gagcggtgtc 1620 atgatttttg gaaaagagag cgccggagct tcaaacactg cattggacaa tgtcatgatt 1680 acggacgaag aggaaattaa agccactaac cctgtggcca ccgaaagatt tgggaccgtg 1740 gcagtcaatt tccagagcag cagcacagac cctgcgaccg gagatgtgca tgctatggga 1800 gcattacctg gcatggtgtg gcaagataga gacgtgtacc tgcagggtcc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacagatgg acactttcac ccgtctcctc ttatgggcgg ctttggactc 1920 aagaacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacgcctg ttcctgcgaa tcctccggcg 1980 gagttttcag ctacaaagtt tgcttcattc atcactcaat actccacagg acaagtgagc 2040 gtggaaattg aatgggagct gcagaaagaa aacagcaaac gctggaatcc cgaagtgcag 2100 tatacatcta actatgcaaa atctgccaac gttgatttca ctgtggacaa caatggactt 2160 tatactgagc ctcgccccat tggcacccgt tacctcaccc gtcccctgta a 2211 <210> 592 <211> 736 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 592 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly 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ttttcacccc tctcccctca tgggtggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga agttcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atcagtaa 2208 <210> 595 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 595 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca ctctctctga aggaataaga 60 cagtggtgga agctcaaacc tggcccacca ccaccaaagc ccgcagagcg gcataaggac 120 gacagcaggg gtcttgtgct tcctgggtac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggagagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa agcctatgac 240 cggcagctcg acagcggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgcggagttt 300 caggagcgcc ttaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcggacgagc agtcttccag 360 gcgaaaaaga gggttcttga acctctgggc ctggttgagg 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cgttcctttc 1260 cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320 tacctgtatt acttgagcag aacagacact ccaagtggaa ccaccacgca gtcaaggctt 1380 cagttttctc aggccggagc gagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440 ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acatctgcgg ataacaacaa cagtgaatac 1500 tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggcagag actctctggt gaatccgggc 1560 ccggccatgg caagccacaa ggacgatgaa gaaaagtttt ttcctcagag cggggttctc 1620 atctttggga agcaaggctc agagaaaaca agtgtggaca ttgaaaaggt catgattaca 1680 gacgaagagg aaatcaggac aaccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740 accaacctcc agagaggcaa cagacaagca gctaccgcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800 cttccaggca tggtctggca ggacagagat gtgtaccttc aggggcccat ctgggcaaag 1860 attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggtggatt cggacttaaa 1920 caccctcctc cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga agttcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208 <210> 596 <211> 735 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 596 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 20 25 30 Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser 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tctcgtcacg tgggcatgaa tctgatgctg tttccctgca gacaatgcga gagactgaat 120 cagaattcaa atatctgctt cactcacggt gtcaaagact gtttagagtg ctttcccgtg 180 tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa aaggcgtatc agaaactgtg ctacattcat 240 cacatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc actgcttgcg acctggtcaa tgtggacttg 300 gatgactgtg tttctgaaca ataaatgact taaaccaggt atgactgccg atggttatct 360 tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc gagtggtggg ctttgaaacc 420 tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac aacgctcgag gtcttgtgct 480 tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac aagggggagc cggtcaacgc 540 agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac cagcagctca aggccggaga 600 caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc caggagcggc tcaaagaaga 660 tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag gccaaaaaga ggcttcttga 720 acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct ggaaagaaga ggcctgtaga 780 gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc aaatcgggtg cacagcccgc 840 taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag tcagtcccag accctcaacc 900 aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct cttacaatgg cttcaggtgg 960 tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga gtgggtagtt cctcgggaaa 1020 ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc accaccagca cccgaacctg 1080 ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc tccaacagca catctggagg 1140 atcttcaaat gacaacgcct acttcggcta cagcaccccc tgggggtatt ttgacttcaa 1200 cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga ctcatcaaca acaactgggg 1260 attccggcct aagcaactca acttcaagct cttcaacatt caggtcaaag aggttacgga 1320 caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc acggtccagg tcttcacgga 1380 ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac gagggctgcc tcccgccgtt 1440 cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg acgcttaatg atggaagcca 1500 ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc ccgtcgcaaa tgctaagaac 1560 gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta cctttccata gcagctacgc 1620 tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc gaccaatact tgtactatct 1680 ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg ctaaaattca gtgtggccgg 1740 acccagcaac 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polynucleotide <400> 602 ccatcgacgt cagacgcgga agcttcgatc aactacgcgg acaggtacca aaacaaatgt 60 tctcgtcacg tgggcatgaa tctgatgctg tttccctgca gacaatgcga gagactgaat 120 cagaattcaa atatctgctt cactcacggt gtcaaagact gtttagagtg ctttcccgtg 180 tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa aaggcgtatc agaaactgtg ctacattcat 240 cacatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc actgcttgcg acctggtcaa tgtggacttg 300 gatgactgtg tttctgaaca ataaatgact taaaccaggt atggctgccg atggttatct 360 tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc gagtggtggg ctttgaaacc 420 tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac aacgctcgag gtcttgtgct 480 tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac aagggggagc cggtcaacgc 540 agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac cagcagctca aggccggaga 600 caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc caggagcggc tcaaagaaga 660 tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag gccaaaaaga ggcttcttga 720 acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct ggaaagaaga ggcctgtaga 780 gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc aaatcgggtg cacagcccgc 840 taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag tcagtcccag accctcaacc 900 aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct cttacaatgg cttcaggtgg 960 tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga gtgggtagtt cctcgggaaa 1020 ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc accaccagca cccgaacctg 1080 ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc tccaacagca catctggagg 1140 atcttcaaat gacaacgcct acttcggcta cagcaccccc tgggggtatt ttgacttcaa 1200 cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga ctcatcaaca acaactgggg 1260 attccggcct aagcgactca acttcaagct cttcaacatt caggtcaaag aggttacgga 1320 caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc acggtccagg tcttcacgga 1380 ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac gagggctgcc tcccgccgtt 1440 cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg acgcttaatg atggaagcca 1500 ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc ccgtcgcaaa tgctaagaac 1560 gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta cctttccata gcagctacgc 1620 tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc gaccaatact tgtactatct 1680 ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg ctaaaattca gtgtggccgg 1740 acccagcaac atggctgtcc agggaagaaa ctacatacct ggacccagct accgacaaca 1800 acgtgtctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa tttgcttggc ctggagcttc 1860 ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct ggacctgcta tggccagcca 1920 caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct ttaatttttg gcaaacaagg 1980 aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata accaacgaag aagaaattaa 2040 aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg gccacaaacc accagagtgc 2100 ccaagcacgg gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga atacttccgg gtatggtttg 2160 gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc aaaattcctc acacggacgg 2220 caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg aagcacccgc ctcctcagat 2280 cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg gccttcaaca aggacaagct 2340 gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc gtggagatcg agtgggagct 2400 gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag tacacttcca actattacaa 2460 gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta tatagtgaac cccgccccat 2520 tggcaccaga tacctgactc gtaatctgta attgcttgtt aatcaataaa ccgtttaatt 2580 cgtttcagtt gaactgcggc c 2601 <210> 603 <211> 2601 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 603 ccatcgacgt cagacgcgga agcttcgatc aactacgcgg acaggtacca aaacaaatgt 60 tctcgtcacg tgggcatgaa tctgatgctg tttccctgca gacaatgcga gagactgaat 120 cagaattcaa atatctgctt cactcacggt gtcaaagact gtttagagtg ctttcccgtg 180 tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa aaggcgtatc agaaactgtg ctacattcat 240 cacatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc actgcttgcg acctggtcaa tgtggacttg 300 gatgactgtg tttctgaaca ataaatgact taaaccaggt atggctgccg atggttatct 360 tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc gagtggtggg ctttgaaacc 420 tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac aacgctcgag gtcttgtgct 480 tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac aagggggagc cggtcaacgc 540 agtagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac cagcagctca aggccggaga 600 caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc caggagcggc 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cagaattcaa atatctgctt cactcacggt gtcaaagact gtttagagtg ctttcccgtg 180 tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa aaggcgtatc agaaactgtg ctacattcat 240 cacatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc actgcttgcg acctggtcaa tgtggacttg 300 gatgactgtg tttctgaaca ataaatgact taaaccaggt atggctgccg atggttatct 360 tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc gagtggtggg ctttgaaacc 420 tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac aacgctcgag gtcttgtgct 480 tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac aagggggagc cgatcaacgc 540 agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac cagcagctca aggccggaga 600 caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc caggagcggc tcaaagaaga 660 tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag gccaaaaaga ggcttcttga 720 acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct ggaaagaaga ggcctgtaga 780 gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc aaatcgggtg cacagcccgc 840 taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag tcagtcccag accctcaacc 900 aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct cttacaatgg cttcaggtgg 960 tggcgcacca 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 607 ccatcgacgt cagacgcgga agcttcgatc aactacgcgg acaggtacca aaacaaatgt 60 tctcgccacg tgggcatgaa tctgatgctg tttccctgca gacaatgcga gagactgaat 120 cagaattcaa atatctgctt cactcacggt gtcaaagact gtttagagtg ctttcccgtg 180 tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa aaggcgtatc agaaactgtg ctacattcat 240 cacatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc actgcttgcg acctggtcaa tgtggacttg 300 gatgactgtg tttctgaaca ataaatgact taaaccaggt atggctgccg atggttatct 360 tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc gagtggtggg ctttgaaacc 420 tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac aacgctcgag gtcttgtgct 480 tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac aagggggagc cggtcaacgc 540 agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac cagcagctca aggccggaga 600 caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc caggagcggc tcaaagaaga 660 tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag gccaaaaaga ggcttcttga 720 acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct ggaaagaaga ggcctgtaga 780 gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc aaatcgggtg cacagcccgc 840 taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag tcagtcccag accctcaacc 900 aatcggagaa cctcccgctg ccccctcagg tgtgggatct cttacaatgg cttcaggtgg 960 tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga gtgggtagtt cctcgggaaa 1020 ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc accaccagca cccgaacctg 1080 ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc tccaacagca catctggagg 1140 atcttcaaat gacaacgcct acttcggcta cagcaccccc tgggggtatt ttgacttcaa 1200 cagattccac tgccacttct caccacatga ctggcagcga ctcatcaaca acaactgggg 1260 attccggcct aagcgactca acttcaagct cttcaacatt caggtcaaag aggttacgga 1320 caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc acggtccagg tcttcacgga 1380 ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac gagggctgcc tcccgccgtt 1440 cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg acgcttaatg atggaagcca 1500 ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc ccgtcgcaaa tgctaagaac 1560 gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta cctttccata gcagctacgc 1620 tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc gaccaatact tgtactatct 1680 ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg ctaaaattca atgtggccgg 1740 acccagcaac atggctgtcc agggaagaaa ctacatacct ggacccagct accgacaaca 1800 acgtgtctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa tttgcctggc ctagagcttc 1860 ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct ggacctgcta tggccagcca 1920 caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct ttaatttttg gcaaacaagg 1980 aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata accaacgaag aagaaattaa 2040 aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg gccacaaacc accagagtgc 2100 ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga atacttccgg gtatggtttg 2160 gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc aaaattcctc acacggacgg 2220 caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg aagcacccgc ctcctcagat 2280 cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg gccttcaaca aggacaagct 2340 gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc atggagatcg agtgggagct 2400 gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag tacacttcca actattacaa 2460 gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta tatagtgaac cccgccccat 2520 tggcaccaga tacctgactc gtaatctgta attgcttgtt aatcaataaa ccgtttaatt 2580 cgtttcagtt gaactgcggc c 2601 <210> 608 <211> 2601 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 608 ccatcgacgt cagacgcgga agcttcgatc aactacgcgg acaggtacca aaacaaatgt 60 tctcgtcacg tgggcatgaa tctgatgctg tttccctgca gacaatgcga gagactgaat 120 cagaattcaa atatctgctt cactcacggt gtcaaagact gtttagagtg ctttcccgtg 180 tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa aaggcgtatc agaaactgtg ctacattcat 240 cacatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc actgcttgcg acctggtcaa tgtggacttg 300 gatgactgtg tttctgaaca ataaatgact taaaccaggt atggctgccg atggttatct 360 tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc gagtggtggg ctttgaaacc 420 tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac aacgctcgag gtcttgtgct 480 tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac aagggggagc cggtcaacgc 540 agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac cagcagctca 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1440 cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg acgcttaatg atggaagcca 1500 ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc ccgtcgcaaa tgctaagaac 1560 gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta cctttccata gcagctacgc 1620 tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc gaccaatact tgtactatct 1680 ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg ctaaaattca gtgtggccgg 1740 acccagcaac atggctgtcc agggaagaaa ctacatacct ggacccagct accgacaaca 1800 acgtgtctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa tttgcttggc ctagagcttc 1860 ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct ggacctgcta tggccagcca 1920 caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct ttaatttttg gcaaacaagg 1980 aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata accaacgaag aagaaattaa 2040 aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg gccacaaacc accagagtgc 2100 ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga atacttccgg gtatggtttg 2160 gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc aaaattcctc acacggacgg 2220 caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg aagcacccgc ctcctcagat 2280 cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg gccttcaaca aggacaagct 2340 gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc gtggagatcg agtgggagct 2400 gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag tacacttcca actattacaa 2460 gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta tatagtgaac cccgccccat 2520 tggcaccaga tacctgactc gtaatctgta attgcttgtt aatcaataaa ccgtttaatt 2580 cgtttcagtt gaactgcggc c 2601 <210> 609 <211> 2601 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 609 ccatcgacgt cagacgcgga agcttcgatc aactacgcgg acaggtacca aaacaaatgt 60 tctcgtcacg tgggcatgaa tctgatgctg tttccctgca gacaatgcga gagactgaat 120 cagaattcaa atatctgctt cactcacggt gtcaaagact gtttagagtg ctttcccgtg 180 tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa aaggcgtatc agaaactgtg ctacattcat 240 cacatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc actgcttgcg acctggtcaa tgtggacttg 300 gatgactgtg tttctgaaca ataaatgact taaaccaggt atggctgccg atggttatct 360 tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc gagtggtggg 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acaggtacca aaacaaatgt 60 tctcgtcacg tgggcatgaa tctgatgctg tttccctgca gacaatgcga gagactgaat 120 cagaattcaa atatctgctt cactcacggt gtcaaagact gtttagagtg ctttcccgtg 180 tcagaatctc aacccgtttc tgtcgtcaaa aaggcgtatc agaaactgtg ctacattcat 240 cacatcatgg gaaaggtgcc agacgcttgc actgcttgcg acctggtcaa tgtggacttg 300 gatgactgtg tttctgaaca ataaatgact taaaccaggt atggctgccg atggttatct 360 tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc gagtggtggg ctttgaaacc 420 tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac aacgctcgag gtcttgtgct 480 tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac aagggggagc cggtcaacgc 540 agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac cagcagctca aggccggaga 600 caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc caggagcggc tcaaagaaga 660 tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag gccaaaaaga ggcttcttga 720 acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct ggaaagaaga ggcctgtaga 780 gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc aaatcgggtg cacagcccgc 840 taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag tcagtcccag accctcaacc 900 aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct cttacaatgg cttcaggtgg 960 tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga gtgggtagtt cctcgggaaa 1020 ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc accaccagca cccgaacctg 1080 ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc tccaacagca catctggagg 1140 atcttcaaat gacaacgcct acttcggcta cagcaccccc tgggggtatt ttgacttcaa 1200 cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga ctcatcaaca acaactgggg 1260 attccggcct aagcgactca acttcaagct cttcaacatt caggtcaaag aggttacgga 1320 caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc acggtccagg tcttcacgga 1380 ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac gagggctgcc tcccgccgtt 1440 cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg acgcttaatg atggaagcca 1500 ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc ccgtcgcaaa tgctaagaac 1560 gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta cctttccata gcagctacgc 1620 tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc gaccaatact tgtactatct 1680 ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg ctaaaattca gtgtggccgg 1740 acccagcaac atggctgtcc agggaagaaa ctacatacct ggacccagct accgacaaca 1800 acgtgtctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa attgcttggc ctagagcttc 1860 ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct ggacctgcta tggccagcca 1920 caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct ttaatttttg gcaaacaagg 1980 aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata accaacgaag aagaaattaa 2040 aactactaac ccagtagcaa cggagtccta tggacaagtg gccacaaacc accagagtgc 2100 ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga atacttccgg gtatggtttg 2160 gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc aaaattcctc acacggacgg 2220 caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg aagcacccgc ctcctcagat 2280 cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg gccttcaaca aggacaagct 2340 gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc gtggagatcg agtgggagct 2400 gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag tacacttcca actattgcaa 2460 gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta tatagtgaac cccgccccat 2520 tggcaccaga tacctgactc gtaatctgta attgcttgtt aatcaataaa ccgtttaatt 2580 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gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct 600 cttacaatgg cttcaggtgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacagca catctggagg atcttcaaat gacaacgcct acttcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgacttcaa cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga 900 ctcatcaaca acaactgggg attccggcct aagcgactca acttcaagct cttcaacatt 960 caggtcaaag aggttacgga caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa 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catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040 gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctgggaccc ggagatccag 2100 tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctg 2208 <210> 630 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 630 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga 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gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100 tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctg 2208 <210> 631 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 631 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcagcgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag 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ctacatacct 1440 ggacccagct accgacaaca acgtgtctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa 1500 tttgcttggc ctggagcttc ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct 1560 ggacctgcta tggccagcca caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct 1620 ttaatttttg gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680 accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740 gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800 atacttccgg gtatggtttg gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040 gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100 tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctg 2208 <210> 632 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 632 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct 600 cttacaatgg cttcaggtgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacagca 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gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680 accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740 gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800 atacttccgg gtatggtttg gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040 gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100 tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctg 2208 <210> 633 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 633 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac 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tgcaaggacc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040 gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100 cacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctg 2208 <210> 634 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 634 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 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tggccagcca caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct 1620 ttaatttttg gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680 accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740 gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800 atacttccgg atatggtttg gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040 gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100 tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctg 2208 <210> 645 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 645 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct 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tggccagcca caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct 1620 ttaatttttg gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680 accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740 gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800 atacttccgg gtatggtttg gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040 gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100 tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tgggccccga tacctgactc gtaatttt 2208 <210> 657 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 657 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacaacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtgca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgagatct 600 cttacaatgg cttcaggtgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacagca catctggagg atcttcaaat gacaacgcct acctcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgacttcaa cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga 900 ctcatcaaca acaactgggg attccggcct aagcgactca 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caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct 600 cttacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacagca catctggagg atcttcaaat gacaacgcct acctcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgacttcaa cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga 900 ctcatcaaca acaactgggg attccggcct aagcgactca acttcgagct cttcaacatt 960 caggtcaaag aggttacgga caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc 1020 acggtccagg tcttcacgga ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac 1080 gagggctgcc tcccgccgtt cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg 1140 acgcttaatg atggaagcca ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc 1200 ccgtcgcaaa tgctaagaac gggtaacaac ttccagtcca gctacgagtt tgagaacgta 1260 cctttccata gcagctacgc tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc 1320 gaccaatact tgtactatct ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg 1380 ctaaaattca gtgtggccgg acccagcaac atggctgtcc agggaagaaa ctacatacct 1440 ggacccagct accgacaaca acgtgcctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa 1500 tttgcttggc ctggagcttc ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct 1560 ggacctgcta tggccagcca caaagaaggg gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct 1620 ttaatttttg gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680 accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740 gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800 atacttccgg gtatggtttg gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca 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ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag cccccccagg tgtgggatct 600 cttacaatgg cttcaggtgg tggcgcacca gtggcggaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacagca catctggagg atcttcaaat gacaacgcct acctcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgacttcaa cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga 900 ctcatcaaca acaactgggg attccggcct aagcgactca acttcaagct cttcaacatt 960 caggtcaaag aggttacgga caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc 1020 acggtccagg tcttcacgga ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac 1080 gagggctgcc tcccgccgtt cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg 1140 acgcttaatg atggaagcca ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc 1200 ccgtcgcaaa tgctaagaac gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta 1260 cctttccata gcagctacgc tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc 1320 gaccaatact tgtactatct ctcaaagact attagcggtt 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gtaatctg 2208 <210> 660 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 660 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtgca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct 600 cttacaatgg cttcaggtgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 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caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtgca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct 600 cttacaatgg cttcaggtgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780 tccaacagca catctggagg atcttcaaat gacaacgcct acctcggcta cagcaccccc 840 tgggggtatt ttgacttcaa cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga 900 ctcatcaaca acaactgggg attccggcct aagcgactca 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gtaatctg 2208 <210> 668 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 668 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120 aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180 aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300 caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420 ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480 aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540 tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct 600 cttacaatag cttcaggtgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660 gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720 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tggccagcca caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct 1620 ttaatttttg gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680 accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740 gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800 atacttccgg gtatggtttg gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggagtg 1920 aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980 gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040 gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100 tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160 tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctg 2208 <210> 669 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 669 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60 gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct 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ctggaccggc tgatgaatcc tctcatcgac 1320 ctatacctgt attacctgaa cagaactcaa aatcagtccg gaagtgccca aaacaaggac 1380 ttgctgttta gccgtgggtc tccagctggc atgtctgttc agcccaaaaa ctggctacct 1440 ggaccctgtt atcggcagca gcgcgtttct aaaacaaaaa cagacaacaa caacagcaat 1500 tttacctgga ctggtgcttc aaaatataac ctcaatgggc gtgaatccat catcaaccct 1560 ggcactgcta tggcctcaca caaagacgac gaagacaagt tctttcccat gagcggtgtc 1620 atgatttttg gaaaagagag cgccggaact tcaaatactg cattggacaa tgtcatgatc 1680 acagatgaag aggaaattaa agccactaac cctgtggcca ccgaaagatt tgggaccgtg 1740 gcagtcaatt tccagagcag cagcacagac cccgcgaccg gagatgtgca tgttatggga 1800 gccttacctg gcatggtgtg gcaagacaga gacgtatacc tgcagggtcc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggatgg acactttcac ccgtctcctc tcatgggcgg ctttggactt 1920 aagcacccgc ctcctcaaat cctcatcaaa aacacgcctg ttcctgcgaa tcctccggca 1980 gagttttcgg ctacaaagtt tgcttcattc atcacccagt actccacagg acaagtgagt 2040 gtggaaattg aatgggagct gcagaaagaa aacagcaagc gctggaatcc cgaagtgcag 2100 tacacatcca attatgcaaa atctgccaac 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660 gtgggtaatg cctcaggaaa ttggcattgc gattccacat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggccttgccc acctacaata accacctcta caagcaaatc 780 tccagtgctt caacgggggc cagcaacgac aaccactact tcggctacag caccccctgg 840 gggtattttg atttcaacag attccactgc cacttttcac cacgtgactg gcagcgactc 900 atcaacaaca attggggatt ccggcccaag agactcaact tcaagctctt caacatccaa 960 gtcaaggagg tcacgacgaa cgatggcgtc acgaccatcg ctaataacct taccagcacg 1020 gttcaagtct tctcggattc agagtaccaa ctgccgtacg tcctcggctc tgcgcaccag 1080 ggctgcctcc ctccgttccc ggcggacgtg ttcatgattc cgcagtacgg ctacctaacg 1140 cccaacaatg gcagccaggc cgtgggacgt tcatcctttt actgcctgga atatttccct 1200 tctcagatgc tgagaacggg caacaacttt accttcagct acacctttga ggaagtgcct 1260 ttccacagca gctacgcgca cagccagagc ctggaccggc tgatgaatcc tctcatcgac 1320 caataccagt attacctgaa cagaactcaa aatcagtccg gaagtgccca aaacaaggac 1380 ttgctgttta gccgtgggtc tccagctggc atgtctgttc agcccaaaaa ctggctacct 1440 ggaccctgtt atcggcagca gcgcgtttct aaaacaaaaa cagacaacaa caacagcaat 1500 tttacctgga ctggtgcttc aaaatataac ctcaatgggc gtgaatccat catcaaccct 1560 ggcactgcta tggcctcaca caaagacgac gaagacaagt tctttcccat gagcggtgtc 1620 atgatttttg gaaaagagag cgccggagct tcaaatactg cattggacaa tgtcatgatc 1680 acagatgaag aggaaattaa agccactaac cctgtggcca ccgaaagatt tgggaccgtg 1740 gcagtcaatt tccagagcag cagcacagac cccgcgaccg gagatgtgca tgttatggga 1800 gccttacctg gcatggtgtg gcaagacaga gacgtatacc tgcagggtcc catttgggcc 1860 aaaattcctc acacggatgg acactttcac ccgtctcctc tcatgggcgg ctttggactt 1920 aagcacccgc ctcctcaaat cctcatcaaa aacacgcctg ttcctgcgaa tcctccggca 1980 gagttttcgg ctacaaagtt tgcttcattc atcacccagt actccacagg acaagtgagt 2040 gtggaaattg aatgggagct gcagaaagaa aacagcaagc gctggaatcc cgaagtgcag 2100 tacacatcca attatgcaaa atctgccaac gttgatttca ctgtggacaa caatggactt 2160 tatactgagc ctcgccccat tggcacccgt taccttaccc gtcccttg 2208 <210> 705 <211> 2208 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 705 atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctctctga gggcattcgc 60 gagtggtggg acttgaaacc tggagccccg aaacctaaag ccaaccagca aaagcaggac 120 gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180 aagggggagc ccgtcaacgc ggcggacgca gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240 cagcagctca aagcgggtga caatccgtac ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300 caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360 gccaagaagc gggttctcga accttttggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420 ggaaagaaac gtccggtaga gcagtcgcca caagagccag actcctcctc gggcatcggc 480 aagacgggcc agcagcccgc taaaaagaga ctcaattttg gtcagactgg cgactcagag 540 tcagtccccg acccacaacc tctcggagaa cctccagcaa cccccgctgc tgtgggacct 600 actacaatgg cttcaggcgg tggcgcacca atggcagaca ataacgaagg cgccgacgga 660 gtgggtaatg cctcaggaaa ttggcattgc gattccacat ggctgggcga cagagtcatc 720 accaccagca cccgcacctg ggccttgccc acctacaata accacctcta caagcaaatc 780 tccagtgctt caacgggggc cagcaacgac aaccactact tcggctacag caccccctgg 840 gggtattttg atttcaacag attccactgc cacttttcac 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cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980 ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacgggaca ggtcagcgtg 2040 gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100 acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160 tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctg 2205 <210> 707 <211> 736 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 707 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Asp Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Val Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg 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1620 ctaatatttg gcaaagaagg gacaacggca agtaacgcag aattagataa tgtaatgatt 1680 acggatgaag aagagattcg taccaccaat cctgtggcaa cagagcagta tggaactgtg 1740 gcaaataact tgcagagctc aaatacagct cccacgacta gaactgtcaa tgatcagggg 1800 gccttacctg gcatggtgtg gcaagatcgt gacgtgtacc ttcaaggacc tatctgggca 1860 aagattcctc acacggatgg acactttcat ccttctcctc tgatgggagg ctttggactg 1920 aaacatccgc ctcctcaaat catgatcaaa aatactccgg taccggcaaa tcctccgacg 1980 actttcagcc cggccaagtt tgcttcattt atcactcagt actccactgg acaggtcagc 2040 gtggaaattg agtgggagct acagaaagaa aacagcaaac gttggaatcc agagattcag 2100 tacacttcca actacaacaa gtctgttaat gtggacttta ctgtagacac taatggtgtt 2160 tatagtgaac ctcgccctat tggaacccgg tatctcacac gaaacttgta a 2211 <210> 804 <211> 2211 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 804 atggctgctg acggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctttctga aggcattcgt 60 gagtggtggg ctctgaaacc tggagtccct caacccaaag cgaaccaaca acaccaggac 120 aaccgtcggg 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 811 atgactgacg gttaccttcc agattggcta gaggacaacc tctctgaagg cgttcgagag 60 tggtgggcgc tgcaacctgg agcccctaaa cccaaggcaa atcaacaaca tcaggacaac 120 gctcggggtc ttgtgcttca gggttacaaa tacctcggac ccggcaacgg actcgacaag 180 ggggaacccg tcaacgcagc ggacgcggca gccctcgagc acgacaaggc ctacgaccag 240 cagctcaagg ccggtgacaa cccctacctc aagtacaacc acgccgacgc ggagttccag 300 cagcggcttc agggcgacac atcgtttggg ggcaacctcg gcagagcagt cttccaggcc 360 aaaaagaggg ttcttgaacc ccttggtctg gttgagcaag cgggtgagac ggctcctgga 420 aagaagagac cgttgattga atccccccag cagcccgact cctccacggg tatcggcaaa 480 aaaggcaagc agccggctaa aaagaagctc gttttcgaag acgaaactgg agcaggcgac 540 ggaccccctg agggatcaac ttccggagcc atgtctgatg acagtgagat gcgtgcagca 600 gctggcggag ctgcagtcga gggcggacaa ggtgccgatg gagtgggtaa tgcctcgggt 660 gattggcatt gcgattccac ccggtctgag ggccacgtca cgaccaccag caccagaacc 720 tgggtcttgc ccacctacaa caaccacctc tacaagcgac tcggagagag cctgcagtcc 780 aacacctaca 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 825 atgtcttttg ttgatcaccc tccagattgg ttggaagaag ttggtgaagg tcttcgcgag 60 tttttgggcc ttgaagcggg cccaccgaaa ccaaaaccca atcagcagca tcaagatcaa 120 gcccgtggtc ttgtgctgcc tggttataac tatctcggac ccggaaacgg tctcgatcga 180 ggagagcctg tcaacagggc agacgaggtc gcgcgagagc acgacatctc gtacaacgag 240 cagcttgagg cgggagacaa cccctacctc aagtacaacc acgcggacgc cgagtttcag 300 gagaagctcg ccgacgacac atccttcggg ggaaacctcg gaaaggcagt ctttcaggcc 360 aagaaaaggg ttctcgaacc ttttggcctg gttgaagagg gtgctaagac ggcccctacc 420 ggaaagcgga tagacgacca ctttccaaaa agaaagaagg cccggaccga agaggactcc 480 aagccttcca cctcgtcaga cgccgaagct ggacccagcg gatcccagca gctgcaaatc 540 ccagcccaac cagcctcaag tttgggagct gatacaatgt ctgcgggagg tggcggccca 600 ttgggcgaca ataaccaagg tgccgatgga gtgggcaatg cctcgggaga ttggcattgc 660 gattccacgt ggatggggga cagagtcgtc accaagtcca cccgaacctg ggtgctgccc 720 agctacaaca accaccagta ccgagagatc aaaagcggct ccgtcgacgg 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 832 atgtcttttg ttgatcaccc tccagattgg ttggaagaag ttggtgaagg tcttcgcgag 60 tttttgggcc ttgaagcggg cccaccgaaa ccaaaaccca atcagcagca tcaagatcaa 120 gcccgtggtc ttgtgctgcc tggttataac tatctcggac ccggaaacgg tctcgatcga 180 ggagagcctg ccaacagggc agacgaggtc gcgcgagagc acgacatctc gtacaacgag 240 cagcttgagg cgggagacaa cccctacctc aagtacaacc acgcgggcgc cgagtttcag 300 gagaagctcg ccgacgacac atccttcggg ggaaacctcg gaaaggcagt ctttcaggcc 360 aagaaaaggg ttctcgaacc ttttggcctg gttgaagagg gtgctaagac ggcccctacc 420 ggaaagcgga tagacgacca ctttccaaaa agaaagaagg cccggaccga agaggactcc 480 aagccttcca cctcgtcaga cgccgaagct ggacccagcg gatcccagca gctgcaaatc 540 ccagcccaac cagcctcaag tttgggagct gatacaatgt ctgcgggagg tggcggccca 600 ttgggcgaca ataaccaagg tgccgatgga gtgggcaatg cctcgggaga ttggcattgc 660 gattccacgt ggatggggga cagagtcgtc accaagtcca cccgaacctg ggtgctgccc 720 ggctacaaca accaccagta ccgagagatc aaaagcggct ccgtcgacgg aagcaacgcc 780 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tctcgatcga 180 ggagagcctg tcaacagggc agacgaggtc gcgcgagagc acgacatctc gtacaacgag 240 cagcttgagg cgggagacaa cccctacctc aagtacaacc acgcggacgc cgagtttcag 300 gagaagctcg ccgacgacac atccttcggg ggaaacctcg gaaaggcagt ctttcaggcc 360 aagaaaaggg ttctcgaacc ttttggcctg gttgaagagg gtgctaagac ggcccctacc 420 ggaaagcgga tagacgacca ctttccaaaa agaaagaagg cccggaccga agaggactcc 480 aagcctccca cctcgtcaga cgccgaagct ggacccagcg gatcccagca gctgcaaatc 540 ccagcccaac cagcctcaag tttgggagct gatacaatgt ctgcgggagg tggcggccca 600 ttgggcgaca ataaccaagg tgccgatgga gtgggcaatg cctcgggaga ttggcattgc 660 gattccacgt ggatggggga cagagtcgtc accaagtcca cccgaacctg ggtgctgccc 720 agctacaaca accaccagta ccgagagatc aaaagcggct ccgtcgacgg aagcaacgcc 780 aacgcctact ttggatacag caccccctgg gggtactttg actttaaccg cttccacagc 840 cactggagcc cccgagactg gcaaagactc atcaacaact actggggctt cagaccccgg 900 tccctcagag tcaaaatctt caacattcaa gtcaaagagg tcacggtgca ggactccgcc 960 accaccatcg ccaacaacct cacctccacc gtccaagtgt ttacggacga cgactaccag 1020 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tcttcgcgag 60 tttttgggcc ttgaagcggg cccaccgaaa ccaaaaccca atcagcagca tcaagatcaa 120 gcccgtggtc ttgtgctgcc tggttataac tatctcggac ccggaaacgg tctcgatcga 180 ggagagcctg tcaacagggc agacgaggtc gcgcgagagc acgacatctc gtacaacgag 240 cagcttgagg cgggagacaa cccctacctc aagtacaacc acgcggacgc cgagtttcag 300 gagaagctcg ccgacgacac atccttcggg ggaaacctcg gaaaggcagt ctttcaggcc 360 aagaaaaggg ttctcgaacc ttttggcctg gttgaagagg gtgctaagac ggcccctacc 420 ggaaagcgga tagacgacca ctttccaaaa agaaagaagg cccggaccga agaggactcc 480 aagcctccca cctcgtcaga cgccgaagct ggacccagcg gatcccagca gctgcaaatc 540 ccagcccaac cagcctcaag tttgggagct gatacaatgt ctgcgggagg tggcggccca 600 ttgggcgaca ataaccaagg tgccgatgga gtgggcaatg cctcgggaga ttggcattgc 660 gattccacgt ggatggggga cagagtcgtc accaagtcca cccgaacctg ggtgccgccc 720 agctacaaca accaccagta ccgagagatc aaaagcggct ccgtcgacgg aagcaacgcc 780 aacgcctact ttggatacag caccccctgg gggtactttg actttaaccg cttccacagc 840 cactggagcc cccgagactg gcaaagactc atcaacaact actggggctt cagaccccgg 900 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540 ccagcccaac cagcctcaag tttgggagct gatacaatgt ctgcgggagg tggcggccca 600 ttgggcgaca ataaccaagg tgccgatgga gtgggcaatg cctcgggaga ttggcattgc 660 gattccacgt ggatggggga cagagtcgtc accaagtcca cccgaacctg ggtgctgccc 720 agctacaaca accaccagta ccgagagatc aaaagcggct ccgtcgacgg aagcaacgcc 780 aacgcctact ttggatacag caccccctgg gggtactttg actttaaccg cttccacagc 840 cactggagcc cccgagactg gcaaagactc atcaacaact actggggctt cagaccccgg 900 tccctcagag ccaaaatctt caacattcaa gtcaaagagg tcacggtgca ggactccacc 960 accaccatcg ccaacaacct cacctccacc gtccaagtgt ttacggacga cgactaccag 1020 ctgccctacg tcgtcggcaa cgggaccgag ggatgcctgc cggccttccc tccgcaggtc 1080 tttacgctgc cgcagtacgg ttacgcgacg ctgaaccgcg acaacacaga aaatcccacc 1140 gagaggagca gcttcttctg cctagagtac tttcccagca agatgctgag aacgggcaac 1200 aaccttgagt ttacctacaa ctttgaggag gtgcccttcc actccagctt cgctcccagt 1260 cagaacctct tcaagctggc caacccgctg gtggaccagt acttgtaccg cttcgtgagc 1320 acaaataaca ctggcggagt ccagttcaac aagaacctgg ccgggagata cgccaacacc 1380 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 839 atgtcttttg ttgatcaccc tccagattgg ttggaagaag ttggtgaagg tcttcgcgag 60 tttttgggcc ttgaagcggg cccaccgaaa ccaaaaccca atcagcagca tcaagatcaa 120 gcccgtggtc ttgtgctgcc tggttataac tatctcggac ccggaaacgg tctcgatcga 180 ggagagcctg tcaacagggc agacgaggtc gcgcgagagc acgacatctc gtacaacgag 240 cagcttgagg cgggagacaa cccctacctc aagtacaacc acgcggacgc cgagtttcag 300 gagaagctcg ccgacgacac atccttcggg ggaaacctcg gaaaggcagt ctttcaggcc 360 aagaaaaggg ttctcgaacc ttttggcctg gttgaagagg gtgctaagac ggcccctacc 420 ggaaagcgga tagacgacca ctttccaaaa agaaagaagg cccggaccga agaggactcc 480 aagccttcca cctcgtcaga cgccgaagct ggacccagcg gatcccagca gctgcaaatc 540 ccagcccaac cagcctcaag tttgggagct gatacaatgt ctgcgggagg tggcggccca 600 ttgggcgaca ataaccaagg tgccgatgga gtgggcaatg cctcgggaga ttggcattgc 660 gattccacgt ggatggggga cagagtcgtc accaagtcca cccgaacctg ggtgctgccc 720 agctacaaca accaccagta ccgagagatc aaaagcggct ccgtcgacgg aggcaacgcc 780 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ttggctacct 1440 gggccctgct accggcaaca gagactttca aagactgcta acgacaacaa caacagtaac 1500 tttccttgga cagcggccag caaatatcat ctcaatggcc gcgactcgct ggtgaatcca 1560 ggaccagcta tggccagtca caaggacgat gaagaaaaat ttttccctat gcacggcaat 1620 ctaatatttg gcaaagaagg gacaacggca agtaacgcag aattagataa tgtaatgatt 1680 acggatgaag aagagattcg taccaccaat cctgtggcaa cagagcagta tggaactgtg 1740 gcaaataact tgcagagctc aaatacagct cccacgacta gaactgtcaa tgatcagggg 1800 gccttacctg gcatggtgtg gcaagatcgt gacgtgtacc ttcaaggacc tatctgggca 1860 aagattcctc acacggatgg acactttcat ccttctcctc tgatgggagg ctttggactg 1920 aaacatccgc ctcctcaaat catgatcaaa aatactccgg taccggcaaa tcctccgacg 1980 actttcagcc cggccaagtt tgcttcattt atcactcagt actccactgg acaggtcagc 2040 gtggaaattg agtgggagct acagaaagaa aacagcaaac gttggaatcc agagattcag 2100 tacacttcca actacaacaa gtctgttaat gtggacttta ctgtagacac taatggtgtt 2160 tatagtgaac ctcgccctat tggaacccgg tatctcacac gaaacttgta a 2211 <210> 843 <211> 2205 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 843 atgactgacg gttaccttcc agattggcta gaggacaacc tctctgaagg cgttcgagag 60 tggtgggcgc tgcaacctgg agcccctaaa cccaaggcaa atcaacaaca tcaggacaac 120 gctcggggtc ttgtgcttcc gggttacaaa tacctcggac ccggcaacgg actcgacaag 180 ggggaacccg tcaacgcagc ggacgcggca gccctcgagc acgacaaggc ctacgaccag 240 cagctcaagg ccggtgacaa cccctacctc aagtacaacc acgccgacgc ggagttccag 300 cagcggcttc agggcgacac atcgtttggg ggcaacctcg gcagagcagt cttccaggcc 360 aaaaagaggg ttcttgaacc tcttggtctg gttgagcaag cgggtgagac ggctcctgga 420 aagaagagac cgttgattga atccccccag cagcccgact cctccacggg tatcggcaaa 480 aaaggcaagc agccggctaa aaagaagctc gttttcgaag acgaaactgg agcaggcgac 540 ggaccccctg agggatcaac ttccggagcc atgtctgatg acagtgagat gcgtgcagca 600 gctggcggag ctgcagtcga gggcggacaa ggtgccgatg gagtgggtaa tgcctcgggt 660 gattggcatt gcgattccac ctggtctgag ggccacgtca cgaccaccag caccagaacc 720 tgggtcttgc ccacctacaa caaccacctc tacaagcgac tcggagagag cctgcagtcc 780 aacacctaca acggattctc caccccctgg ggatactttg acttcaaccg cttccactgc 840 cacttctcac cacgtgactg gcagcgactc atcaacaaca actggggcat gcgacccaaa 900 gccatgcggg tcaaaatctt caacatccag gtcaaggagg tcacgacgtc gaacggcgag 960 acaacggtgg ctaataacct taccagcacg gttcagatct ttgcggactc gtcgtacgaa 1020 ctgccgtacg tgatggatgc gggtcaagag ggcagcctgc ctccttttcc caacgacgtc 1080 tttatggtgc cccagtacgg ctactgtgga ctggtgaccg gcaacacttc gcagcaacag 1140 actgacagaa atgccttcta ctgcctggag tactttcctt cgcagatgct gcggactggc 1200 aacaactttg aaattacgta cagttttgag aaggtgcctt tccactcgat gtacgcgcac 1260 agccagagcc tggaccggct gatgaaccct ctcatcgacc agtacctgtg gggactgcaa 1320 tcgaccacca ccggaaccac cctgaatgcc gggactgcca ccaccaactt taccaagctg 1380 cggcctacca acttttccaa ctttaaaaag aactggctgc ccgggccttc aatcaagcag 1440 cagggcttct caaagactgc caatcaaaac tacaagatcc ctgccaccgg gtcagacagt 1500 ctcatcaaat acgagacgca cagcactctg gacggaagat ggagtgccct gacccccgga 1560 cctccaatgg ccacggctgg acctgcggac agcaagttca gcaacagcca gctcatcttt 1620 gcggggccta aacagaacgg caacacggcc accgtacccg ggactctgat cttcacctct 1680 gaggaggagc tggcagccac caacgccacc gatacggaca tgtggggcaa cctacctggc 1740 ggtgaccaga gcaacagcaa cctgccgacc gtggacagac tgacagcctt gggagccgtg 1800 cctggaatgg tctggcaaaa cagagacatt tactaccagg gtcccatttg ggccaagatt 1860 cctcataccg atggacactt tcacccctca ccgctgattg gtgggtttgg gctgaaacac 1920 ccgcctcctc aaatttttat caagaacacc ccggtacctg cgaatcctgc aacgaccttc 1980 agctctactc cggtaaactc cttcattact cagtacagca ctggccaggt gtcggtgcag 2040 attgactggg agatccagaa ggagcggtcc aaacgctgga accccgaggt ccagtttacc 2100 tccaactacg gacagcaaaa ctctctgttg tgggctcccg atgcggctgg gaaatacact 2160 gagcctaggg ctatcggtac ccgctacctc acccaccacc tgtaa 2205 <210> 844 <211> 2234 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 844 atgtcttttg ttgatcaccc tccagattgg ttggaagaag ttggtgaagg tcttcgcgag 60 tttttgggcc ttgaagcggg cccaccgaaa ccaaaaccca atcagcagca tcaagatcaa 120 gcccgtggtc ttgtgctgcc tggttataac 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 865 Met Ser Phe Val Asp His Pro Pro Asp Trp Leu Glu Glu Val Gly Glu 1 5 10 15 Gly Leu Arg Glu Phe Leu Gly Pro Glu Ala Gly Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30 Pro Asn Gln Gln His Gln Asp Gln Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly 35 40 45 Tyr Asn Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Arg Gly Glu Pro Val 50 55 60 Asn Arg Ala Asp Glu Val Ala Arg Glu His Asp Ile Ser Tyr Asn Glu 65 70 75 80 Gln Leu Glu Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 85 90 95 Ala Glu Phe Gln Glu Lys Leu Ala Asp Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn 100 105 110 Leu Gly Lys Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Phe 115 120 125 Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Thr Gly Lys Arg Ile 130 135 140 Asp Asp His Phe Pro Lys Arg Lys Lys Val Arg Thr Glu Glu Asp Ser 145 150 155 160 Lys Pro Ser Thr Ser Ser Asp Ala Glu Ala Gly Pro Ser Gly Ser Gln 165 170 175 Gln Leu Gln Ile Pro Ala Gln Pro Ala Ser Ser Leu Gly Ala Asp Thr 180 185 190 Met Ser Ala Gly Gly Gly Gly 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atcctccaac ggccttcaac aaggacaagc tgaactcttt catcacccag 2040 tattctactg gccaagtcag cgtggagatc gagtgggagc tgcagaagga aaacagcaag 2100 cgctggaacc cggagatcca gtacacttcc aactattaca agtctaataa tgttgaattt 2160 gctgttaata ctgaaggtgt atatagtgaa ccccgcccca ttggcaccag atacctgact 2220 cgtaatctgt aa 2232 <210> 897 <211> 736 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 897 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu 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Ile Ala Asn 325 330 335 Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 340 345 350 Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 355 360 365 Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 370 375 380 Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 385 390 395 400 Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 405 410 415 Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 420 425 430 Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 435 440 445 Arg Thr Ile Gln Ser Ser Gln Thr Pro Arg Gln Thr Leu Lys Phe Ser 450 455 460 Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 465 470 475 480 Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 485 490 495 Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 500 505 510 Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 515 520 525 Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 530 535 540 Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 545 550 555 560 Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 565 570 575 Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Ala Gln Ala Gln 580 585 590 Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile Leu Pro Gly Met Val Trp Gln 595 600 605 Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His 610 615 620 Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Met 625 630 635 640 Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 645 650 655 Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr 660 665 670 Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 675 680 685 Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn 690 695 700 Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val 705 710 715 720 Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 725 730 735 <210> 898 <211> 743 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 898 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 145 150 155 160 Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 195 200 205 Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 210 215 220 Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 225 230 235 240 Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255 Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 260 265 270 Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 275 280 285 Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 290 295 300 Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 305 310 315 320 Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 325 330 335 Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 340 345 350 Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 355 360 365 Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 370 375 380 Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 385 390 395 400 Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 405 410 415 Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 420 425 430 Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 435 440 445 Arg Thr Ile Ile Leu Gly Thr Gly Thr Ser Gln Thr Leu Lys Phe Ser 450 455 460 Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 465 470 475 480 Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 485 490 495 Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 500 505 510 Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 515 520 525 Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 530 535 540 Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 545 550 555 560 Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 565 570 575 Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Thr Arg Thr Asn 580 585 590 Pro Glu Ala Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 595 600 605 Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 610 615 620 Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 625 630 635 640 Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 645 650 655 Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 660 665 670 Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 675 680 685 Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 690 695 700 Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 705 710 715 720 Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 725 730 735 Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 <210> 899 <211> 743 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 899 Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 20 25 30 Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 35 40 45 Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60 Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 115 120 125 Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 145 150 155 160 Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175 Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 180 185 190 Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 195 200 205 Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 210 215 220 Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 225 230 235 240 Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255 Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 260 265 270 Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 275 280 285 Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 290 295 300 Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 305 310 315 320 Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 325 330 335 Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 340 345 350 Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 355 360 365 Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 370 375 380 Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 385 390 395 400 Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 405 410 415 Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 420 425 430 Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 435 440 445 Arg Thr Ile Ile Leu Gly Thr Gly Thr Ser Gln Thr Leu Lys Phe Ser 450 455 460 Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 465 470 475 480 Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 485 490 495 Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 500 505 510 Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 515 520 525 Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 530 535 540 Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 545 550 555 560 Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 565 570 575 Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Asn Gly Gly Thr 580 585 590 Ser Ser Ser Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 595 600 605 Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 610 615 620 Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 625 630 635 640 Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 645 650 655 Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 660 665 670 Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 675 680 685 Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 690 695 700 Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 705 710 715 720 Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 725 730 735 Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 <210> 900 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 900 Thr Leu Ala Val Pro Phe Lys 1 5 <210> 901 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 901 Lys Phe Pro Val Ala Leu Thr 1 5 <210> 902 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 902 Leu Ala Val Pro Phe Lys 1 5 <210> 903 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 903 Ala Val Pro Phe Lys 1 5 <210> 904 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 904 Val Pro Phe Lys 1 <210> 905 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 905 Thr Leu Ala Val Pro Phe 1 5 <210> 906 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 906 Thr Leu Ala Val Pro 1 5 <210> 907 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 907 Thr Leu Ala Val 1 <210> 908 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 908 Ser Val Ser Lys Pro Phe Leu 1 5 <210> 909 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 909 Phe Thr Leu Thr Thr Pro Lys 1 5 <210> 910 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 910 Met Asn Ala Thr Lys Asn Val 1 5 <210> 911 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 911 Gln Ser Ser Gln Thr Pro Arg 1 5 <210> 912 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 912 Ile Leu Gly Thr Gly Thr Ser 1 5 <210> 913 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 913 Thr Arg Thr Asn Pro Glu Ala 1 5 <210> 914 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 914 Asn Gly Gly Thr Ser Ser Ser 1 5 <210> 915 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 915 Tyr Thr Leu Ser Gln Gly Trp 1 5 <210> 916 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 916 aagtttcctg tggcgttgac t 21 <210> 917 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 917 actttggcgg tgccttttaa g 21 <210> 918 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 918 agtgtgagta agcctttttt g 21 <210> 919 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 919 tttacgttga cgacgcctaa g 21 <210> 920 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 920 atgaatgcta cgaagaatgt g 21 <210> 921 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 921 cagtcgtcgc agacgcctag g 21 <210> 922 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 922 attctgggga ctggtacttc g 21 <210> 923 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 923 acgcggacta atcctgaggc t 21 <210> 924 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 924 aatgggggga ctagtagttc t 21 <210> 925 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 925 tatactttgt cgcagggttg g 21 <210> 926 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 926 Ser Ala Asp Asn Asn Asn Ser Glu Tyr 1 5 <210> 927 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 927 Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 1 5 <210> 928 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 928 Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu 1 5 <210> 929 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 929 Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu 1 5 <210> 930 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 930 Tyr His Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu 1 5 <210> 931 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 931 Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe 1 5 <210> 932 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 932 Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe 1 5 <210> 933 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 933 Phe Pro Gln Ser Gly Val Leu Ile Phe 1 5 <210> 934 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 934 Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp 1 5 10 15 <210> 935 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 935 Val Gly Asn Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met 1 5 10 15 <210> 936 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 936 Gln Phe Ser Gln Ala Gly Ala Ser Asp Ile Arg Asp Gln Ser Arg 1 5 10 15 <210> 937 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 937 Gly Ala Ser Asp Ile Arg Gln Ser Arg Asn Trp Leu Pro 1 5 10 <210> 938 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 938 Gly Asn Arg Gln Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gln Gly Val 1 5 10 15 <210> 939 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 939 Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile 1 5 <210> 940 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 940 Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe 1 5 <210> 941 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 941 Gln Ala Val Arg Thr Ser Leu 1 5 <210> 942 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 942 Leu Ala Lys Glu Arg Leu Ser 1 5 <210> 943 <211> 106 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(13) <223> a, c, u, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (16)..(48) <223> a, c, u, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (53)..(60) <223> a, c, u, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (62)..(97) <223> a, c, u, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (99)..(100) <223> a, c, u, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (102)..(106) <223> a, c, u, g, unknown or other <400> 943 nnnnnnnnnn nnnugnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnug ugnnnnnnnn 60 unnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnncnn cnnnnn 106

Claims (28)

  1. (a) 서열번호 5의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 5' 측부 (flanking) 영역;
    (b) 서열번호 16의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 루프 영역; 및
    (c) 서열번호 21의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 3' 측부 영역
    을 포함하는, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  2. 제1항에 있어서, 패신저 (passenger) 가닥 및 가이드 가닥을 추가로 포함하는, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  3. 제2항에 있어서, 상기 패신저 가닥이 상기 5' 측부 영역과 상기 루프 영역 사이에 위치하고, 상기 가이드 가닥이 상기 루프 영역과 상기 3' 측부 영역 사이에 위치하는, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  4. 제2항에 있어서, 상기 가이드 가닥이 상기 5' 측부 영역과 상기 루프 영역 사이에 위치하고, 상기 패신저 가닥이 상기 루프 영역과 상기 3' 측부 영역 사이에 위치하는, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  5. 제2항에 있어서, 상기 가이드 가닥이 위치 2-7, 2-8, 또는 2-9를 포함하는 마이크로RNA 씨드 서열을 포함하는, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  6. 제2항에 있어서, 상기 가이드 가닥, 또는 상기 패신저 가닥, 또는 상기 가이드 가닥 및 상기 패신저 가닥 둘 모두가 각각 15-22개 뉴클레오티드 길이인, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  7. 제2항에 있어서, 상기 가이드 가닥 및 패신저 가닥이 각각 21개 뉴클레오티드 길이인, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  8. 제2항에 있어서, 상기 패신저 가닥이 상기 가이드 가닥과 적어도 70% 상보적인, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  9. 제2항에 있어서, 상기 가이드 가닥이 표적 RNA와 적어도 60% 상보적이고, 여기서, 상기 표적 RNA가 중추신경계의 세포에서 발현된 포유류 암호화 mRNA(mammalian coding mRNA)인, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조절성 폴리뉴클레오티드가 Htt 유전자의 발현을 표적으로 하는, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조절성 폴리뉴클레오티드가 pri-mRNA인, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조절성 폴리뉴클레오티드가 SOD1 유전자의 발현을 표적으로 하는, 조절성 폴리뉴클레오티드.
  13. 2개의 역위 말단 반복(inverted terminal repeat; ITR) 사이에 위치한 핵산 서열을 포함하는 바이러스 게놈으로서, 상기 핵산 서열이 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는, 바이러스 게놈.
  14. 제13항에 있어서, 하기의:
    (i) 조절성 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 작동적으로 연결된 프로모터;
    (ii) 인핸서;
    (iii) 인트론 영역; 및
    (iv) 폴리 A 신호 영역
    중의 하나, 둘, 셋 또는 모두를 추가로 포함하는, 바이러스 게놈.
  15. 제14항에 있어서,
    (i) 상기 프로모터가 CBA 프로모터 또는 H1 프로모터이거나;
    (ii) 상기 인핸서가 CMV 인핸서이거나; 또는
    (iii) 상기 인트론이 SV40 인트론인, 바이러스 게놈.
  16. 제13항에 있어서, 상기 바이러스 게놈이 단일 가닥 또는 자기-상보적(self-complementary)인, 바이러스 게놈.
  17. 제13항의 바이러스 게놈 및 AAV 캡시드 단백질을 포함하는, 재조합 아데노-관련 바이러스 (recombinant adeno-associated virus: rAAV).
  18. 제17항에 있어서, AAV1 캡시드 단백질, AAV5 캡시드 단백질, 및 AAV9 캡시드 단백질, 또는 이들의 변이체를 포함하는, rAAV.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 조절성 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 벡터.
  20. 제17항의 rAAV를 포함하는 세포.
  21. 제20항에 있어서, 포유동물 세포, HEK293 세포, 곤충 세포, Sf9 세포, 중추 신경계의 세포, 뉴런, 중간 돌기 뉴런(medium spiny neuron), 운동 뉴런 또는 성상세포인, 세포.
  22. 제17항의 rAAV 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 헌팅턴병을 치료하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  23. 제17항의 rAAV를 포함하는, 중추신경계 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 중추신경계 질환이 헌팅턴병 또는 ALS인, 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내 투여 또는 수조내(intracisternal) 투여를 통한 투여용으로 제형화되는, 조성물.
  26. 제13항의 바이러스 게놈을 포함하는 폴리뉴클레오티드, AAV rep 유전자를 암호화하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드, 및 AAV cap 유전자를 암호화하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 세포에 제공하는 단계; 및 상기 세포로부터 재조합 AAV를 수확하는 단계를 포함하는, 재조합 AAV의 제조 방법..
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