JP2023182824A - 調節性ポリヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
【課題】調節性ポリヌクレオチドの調製、製造及び治療的使用のための組成物及び方法を提供する。【解決手段】本開示の調節性ポリヌクレオチドは、５’フランキング領域と、ループ領域と、３’フランキング領域とを含む。【選択図】なし
Description
本発明は、調節性ポリヌクレオチドを設計、調製、製造及び／又は製剤化するための組成物、方法、プロセス、キット及び装置に関する。一部の実施形態において、かかる調節性ポリヌクレオチドは組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）によってコードされるか、又はその中にあってもよく、人工マイクロＲＮＡ、人工プレマイクロＲＮＡ及び／又は人工プリマイクロＲＮＡを含み得る。
マイクロＲＮＡ（又はｍｉＲＮＡ又はｍｉＲ）は、小型の非コード一本鎖リボ核酸分子（ＲＮＡ）であり、通常１９～２５ヌクレオチド長である。哺乳類ゲノムでは１０００を上回るマイクロＲＮＡが同定されている。成熟マイクロＲＮＡは、主として標的ｍＲＮＡの相補配列との部分的又は完全な対合によって標的メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の３’非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）に結合して、転写後レベルで標的ｍＲＮＡの分解を促進し、場合によっては翻訳開始を阻害する。マイクロＲＮＡは、細胞周期及び成長の調節、アポトーシス、細胞増殖及び組織発達など、多くの重要な生物学的過程において決定的な役割を果たす。
ｍｉＲＮＡ遺伝子は、概してｍｉＲＮＡの長い一次転写物（即ちｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ）として転写される。ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡは、ｍｉＲＮＡの前駆体（即ちｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ）に切断され、これが更にプロセシングされて、成熟した機能性のｍｉＲＮＡが生じる。
多くの標的発現戦略で核酸ベースのモダリティが利用されるが、より高い特異性を有し、且つオフターゲット効果が少ない、改良された核酸モダリティが依然として必要とされている。
本発明は、人工プリマイクロ（ｐｒｉ－ｍｉｃｒｏ）ＲＮＡ、プレマイクロ（ｐｒｅ－ｍｉｃｒｏ）ＲＮＡ及び成熟マイクロ（ｍａｔｕｒｅ ｍｉｃｒｏ）ＲＮＡコンストラクトの形態のかかる改良されたモダリティ及びその設計方法を提供する。これらの新規コンストラクトは合成のスタンドアロン分子であってもよく、又は細胞への送達のためプラスミド又は発現ベクターにコードされてもよい。かかるベクターとしては、限定はされないが、任意のＡＡＶ血清型のベクターゲノムなど、アデノ随伴ウイルスベクター、又はレンチウイルスなどの他のウイルス送達媒体等が挙げられる。
本明細書には、調節性ポリヌクレオチドを設計、調製、製造及び／又は製剤化するための組成物、方法、プロセス、キット及び装置が記載される。
一部の実施形態において、かかる調節性ポリヌクレオチドは、プラスミド又はベクター又は組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）によってコードされるか、又はその中に含まれてもよく、人工マイクロＲＮＡ、人工プレマイクロＲＮＡ及び／又は人工プリマイクロＲＮＡを含み得る。
一部の実施形態において、かかる調節性ポリヌクレオチドは、プラスミド又はベクター又は組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）によってコードされるか、又はその中に含まれてもよく、人工マイクロＲＮＡ、人工プレマイクロＲＮＡ及び／又は人工プリマイクロＲＮＡを含み得る。
本発明の様々な実施形態の詳細が以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、この説明及び図面から、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
前述及び他の目的、特徴及び利点は、添付の図面に示されるとおりの、本発明の特定の実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。図面では、異なる図を通じて同様の参照符号は同じ部分を指す。図面は必ずしも一定の縮尺とは限らず、代わりに本発明の様々な実施形態の原理の説明が強調される。
前述及び他の目的、特徴及び利点は、添付の図面に示されるとおりの、本発明の特定の実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。図面では、異なる図を通じて同様の参照符号は同じ部分を指す。図面は必ずしも一定の縮尺とは限らず、代わりに本発明の様々な実施形態の原理の説明が強調される。
Ｉ．本発明の組成物
調節性ポリヌクレオチド
本発明によれば、人工マイクロＲＮＡとして機能する調節性ポリヌクレオチドが提供される。本明細書で使用されるとき、「調節性ポリヌクレオチド」は、標的遺伝子のレベル又は量を調節する（増加させるか又は減少させるかのいずれか）働きをする任意の核酸ポリマーである。調節性ポリヌクレオチドには、調節前に細胞の内部でプロセシングされる前駆体分子が含まれる。調節性ポリヌクレオチド又はそのプロセシングされた形態は、細胞への送達のためプラスミド、ベクター、ゲノム又は他の核酸発現ベクターにコードされてもよい。
調節性ポリヌクレオチド
本発明によれば、人工マイクロＲＮＡとして機能する調節性ポリヌクレオチドが提供される。本明細書で使用されるとき、「調節性ポリヌクレオチド」は、標的遺伝子のレベル又は量を調節する（増加させるか又は減少させるかのいずれか）働きをする任意の核酸ポリマーである。調節性ポリヌクレオチドには、調節前に細胞の内部でプロセシングされる前駆体分子が含まれる。調節性ポリヌクレオチド又はそのプロセシングされた形態は、細胞への送達のためプラスミド、ベクター、ゲノム又は他の核酸発現ベクターにコードされてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。核酸は、２つ以上ある場合には独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９個、又は９個超のｓｉＲＮＡ分子をコードし得る。
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、細胞内でプロセシングされて高度に特異的な人工マイクロＲＮＡを生じるプライマリーマイクロＲＮＡ（ｐｒｉ－ｍｉＲ）又は前駆体マイクロＲＮＡ（ｐｒｅ－ｍｉＲ）として設計される。
本発明の調節性ポリヌクレオチド、特に人工マイクロＲＮＡは、カノニカルな又は既知のマイクロＲＮＡ、プリマイクロＲＮＡ又はプレマイクロＲＮＡの配列又は構造足場をベースとして設計されてもよい。かかる配列は、米国特許出願公開第２００５／０２６１２１８号明細書及び米国特許出願公開第２００５／００５９００５号明細書（これらの内容は全体として参照により本明細書に援用される）に教示されるものなど、任意の公知のマイクロＲＮＡ又はその前駆体に対応し得る。
マイクロＲＮＡ（又はｍｉＲＮＡ又はｍｉＲ）は１９～２５ヌクレオチド長の非コードＲＮＡであり、核酸分子の３’ＵＴＲに結合して、核酸分子の安定性を低下させることによるか、又は翻訳を阻害することにより遺伝子発現を下方制御する。本発明の調節性ポリヌクレオチドは、１つ以上のマイクロＲＮＡ配列、マイクロＲＮＡシード又は人工マイクロＲＮＡ、例えばマイクロＲＮＡとして機能する配列を含み得る。
マイクロＲＮＡ配列は、「シード」領域、即ち成熟マイクロＲＮＡの位置２～９の領域にある配列を含み、この配列はｍｉＲＮＡ標的配列と完全なワトソン・クリック相補性を有する。マイクロＲＮＡシードは成熟マイクロＲＮＡの位置２～８又は２～７又は２～９を含み得る。一部の実施形態において、マイクロＲＮＡシードは７ヌクレオチド（例えば、成熟マイクロＲＮＡのヌクレオチド２～８）を含んでもよく、ここで対応するｍｉＲＮＡ標的のシード相補部位には、マイクロＲＮＡ位置１に対向するアデニン（Ａ）が隣接する。一部の実施形態において、マイクロＲＮＡシードは６ヌクレオチド（例えば、成熟マイクロＲＮＡのヌクレオチド２～７）を含んでもよく、ここで対応するｍｉＲＮＡ標的のシード相補部位には、マイクロＲＮＡ位置１に対向するアデニン（Ａ）が隣接する。例えば、グリムソン・Ａ（Ｇｒｉｍｓｏｎ Ａ）、ファー・ＫＫ（Ｆａｒｈ ＫＫ）、ジョンストン・ＷＫ（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＷＫ）、ガレット＝エンゲル・Ｐ（Ｇａｒｒｅｔｔ－Ｅｎｇｅｌｅ Ｐ）、リム・ＬＰ（Ｌｉｍ ＬＰ）、バーテル・ＤＰ（Ｂａｒｔｅｌ ＤＰ）著、モレキュラー・セル（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．）、２００７年７月６日、第２７巻、第１号、ｐ．９１～１０５を参照のこと；これらの各々は、本明細書において全体として参照により援用される。天然に存在するマイクロＲＮＡでは、マイクロＲＮＡシードの塩基は標的配列と完全な相補性を有する。
本明細書に教示されるとおり、優れた標的遺伝子調節特性を有し、オフターゲット効果が限られている調節性ポリヌクレオチド（例えば、人工マイクロＲＮＡ）の設計に設計パラメータ、又は規則が同定され、適用された。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドの分子足場は、所望の標的遺伝子調節特性を有する調節性ポリヌクレオチドを作り出すように設計及び最適化されてもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、優れた標的遺伝子調節特性を有し、オフターゲット効果が限られたものであり得る。
一実施形態において、人工ｍｉＲなど、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、高度に特異的な標的認識及び低いガイド／パッセンジャー比をもたらす一連の規則に従いアセンブルされたモジュラーエレメント又は配列モチーフで構成される。かかるモジュール又は配列モチーフとしては、限定はされないが、二本鎖領域、フランキング領域、ループ、最適化ループ、ＵＧＵＧループ、ＧＵドメイン、スペーサ（近位及び遠位モチーフ又はモジュール間隔を制御する、又はターン、ループ又はバルジなどの構造エレメントを導入する）、ＣＮＮＣモチーフ、及びループ、バルジ、ミスマッチ、ゆらぎ、及び／又はこれらの組み合わせを包含し得る熱力学的非対称領域が挙げられる。人工ｍｉＲの構築時に単独又は組み合わせで適用し得る規則の非限定的な例としては、サイツ（Ｓｅｉｔｚ）ら著、サイレンス（Ｓｉｌｅｎｃｅ）、２０１１年、第２巻、ｐ．４；グ（Ｇｕ）ら著、セル（Ｃｅｌｌ）、第１５１巻、ｐ．９００～９１１、２０１２年１１月９日；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら著、セル（Ｃｅｌｌ）、第１１５巻、ｐ．１９９～２０８、２００３年１０月１７日；パーク（Ｐａｒｋ）ら著、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第４７５巻、ｐ．１０１、２０１１年７月１４日；ケトレー（Ｋｅｔｌｅｙ）ら著、２０１３年、プロス・ワン（ＰＬｏＳ ＯＮＥ）、第８巻、第６号；リュー（Ｌｉｕ）ら著、ヌクレイック・アシッド・リサ－チ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００８年、第３６巻、第９号、ｐ．２８１１～２８２４；ダウ（Ｄｏｗ）ら著、２０１３年、ネイチャー・プロトコルズ（Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．）、第７巻、第２号、ｐ．３７４～３９３、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｐｒｏｔ．２０１１．４４６；オーヤン（Ａｕｙｅｕｎｇ）ら著、セル（Ｃｅｌｌ）、第１５２巻、ｐ．８４４～８５８、２０１３年２月１４日；グ（Ｇｕ）ら著、セル（Ｃｅｌｌ）、２０１２年１１月９日、第１５１巻、第４号、ｐ．９００～１１；フェルマン（Ｆｅｌｌｍａｎｎ）ら著、モレキュラー・セル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ）、第４１巻、ｐ．７３３～７４６、２０１１年；ハン（Ｈａｎ）ら著、セル（Ｃｅｌｌ）、第１２５巻、ｐ．８８７～９０７、２００６年；ベタンクール（Ｂｅｔａｎｃｕｒ）ら著、フロンティアズ・イン・ジェネティクス（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第３巻、アーティクル１２７、ｐ．１～６、２０１２年７月；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｚ）ら著、セル（Ｃｅｌｌ）、第１１５巻、ｐ．１９９～２０８、２００３年に教示されるものが挙げられる；これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される。
一実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチド又は人工マイクロＲＮＡのパッセンジャー鎖及び／又はガイド鎖の設計には、公知のＲＮＡｉコンストラクト又はＲＮＡｉ剤の任意のものが出発コンストラクトとなり得る。これには、カノニカルなｓｉＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、逆方向反復配列、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、低分子の時間的に制御されたＲＮＡ（ｓｔＲＮＡ）、クラスター化した阻害性ＲＮＡ（ｃＲＮＡ）、例えば、放射状にクラスター化した阻害性ＲＮＡ、非対称にクラスター化した阻害性ＲＮＡ、線状にクラスター化した阻害性ＲＮＡ、及び複合体又は化合物のクラスター化した阻害性ＲＮＡ、ダイサー基質、ＤＮＡ指向性ＲＮＡｉ（ｄｄＲＮＡｉ）、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ模倣体、マイクロＲＮＡアゴニスト、ブロックｍｉｒ（別名Ｘｍｉｒ）、マイクロＲＮＡミメティクス、マイクロＲＮＡアドバック、スーパーｍｉＲ、国際公開第２００５／０１３９０１号パンフレット（この内容は全体として本明細書に援用される）に開示されるオリゴマーコンストラクト、米国特許出願公開第２００９０１３１３６０号明細書（この内容は全体として本明細書に援用される）に開示されるものなどのトリパータイトＲＮＡｉコンストラクト、国際公開第２０１０／０１１３４６号パンフレット（この内容は全体として参照により本明細書に援用される）に開示されるｓｏｌｏ－ｒｘＲＮＡコンストラクト；国際公開第２０１０／０３３２４７号パンフレット（この内容は全体として参照により本明細書に援用される）に開示されるｓｄ－ｒｘＲＮＡコンストラクト、国際公開第２０１０／００２８５１号パンフレット及び同第２００９／１４１１４６号パンフレット（これらの内容は全体として参照により本明細書に援用される）に開示されるとおりのＲＮＡレベルを低下させるとともに免疫応答を調節する二重作用性ＲＮＡｉコンストラクト及び国際公開第２００６／１３０２０１号パンフレット、同第２００７／０８６９９０号パンフレット、同第２００９／０４６３９７号パンフレット、同第２００９／１４９１８２号パンフレット、同第２００９／０８６４２８号パンフレット（これらの内容は全体として参照により本明細書に援用される）に開示される、その設計対象である標的の発現を増加させるアンチジーンＲＮＡ（ａｇＲＮＡ）又は低分子活性化ＲＮＡ（ｓａＲＮＡ）が含まれる。
同様に、上記に挙げたマイクロＲＮＡの任意のプリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡ前駆体もまた、本発明の調節性ポリヌクレオチドの分子足場となり得る。
一実施形態において、出発コンストラクトは、限定はされないが、マウス、ラット、イヌ、サル又はヒトなど、任意の関連性のある種に由来してもよい。
一実施形態において、出発コンストラクトは、限定はされないが、マウス、ラット、イヌ、サル又はヒトなど、任意の関連性のある種に由来してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、限定はされないが、ＣＭＶ、Ｕ６、Ｈ１、ＣＢＡ、又はＳＶ４０若しくはヒトβグロビンイントロンを伴うＣＢＡプロモータなど、発現ベクターにおいてプロモータの下流に位置してもよい。更に、調節性ポリヌクレオチドはまた、発現ベクターにおいてポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。更に、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいて、限定はされないが、ＣＭＶ、Ｕ６、Ｈ１、ＣＢＡ、又はＳＶ４０若しくはヒトβグロビンイントロンを伴うＣＢＡプロモータなど、プロモータの下流に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはｓｃＡＡＶに位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはｓｓＡＡＶに位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフロップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフロップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間に位置してもよい。一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間に（例えば、フリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間又はフロップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間の中間に）位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０以内に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはｓｓＡＡＶに位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフロップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフロップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間に位置してもよい。一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間に（例えば、フリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間又はフロップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間の中間に）位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０以内に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
モジュール又は配列モチーフに加えて、調節性ポリヌクレオチドは、パッセンジャー鎖及びガイド鎖のうちの少なくとも一方又は両方を含む。パッセンジャー鎖及びガイド鎖は調節性ポリヌクレオチドのステムループ構造の５’アーム又は３’アームに配置されてもよく、又はそこに位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドの３’ステムアームは、５’ステムアームにおけるパッセンジャー鎖の５’末端から上流１３ヌクレオチドのうちの１１ヌクレオチドと相補性を有するガイド鎖の３’末端から下流１１ヌクレオチドを有し得る。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、調節性ポリヌクレオチドの３’ステムアームの３’末端から下流６ヌクレオチドであるシステインを有し得る。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはガイド鎖についてｍｉＲＮＡシードマッチを含む。別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはパッセンジャー鎖についてｍｉＲＮＡシードマッチを含む。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはガイド鎖又はパッセンジャー鎖についてシードマッチを含まない。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはガイド鎖についてｍｉＲＮＡシードマッチを含む。別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはパッセンジャー鎖についてｍｉＲＮＡシードマッチを含む。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはガイド鎖又はパッセンジャー鎖についてシードマッチを含まない。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、ガイド鎖について有意な完全長オフターゲットをほぼ有しないものであり得る。別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、パッセンジャー鎖について有意な完全長オフターゲットをほぼ有しないものであり得る。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、ガイド鎖又はパッセンジャー鎖について有意な完全長オフターゲットをほぼ有しないものであり得る。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはインビトロで高い活性を有し得る。別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはインビトロで低い活性を有し得る。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはインビトロで高いガイド鎖活性及び低いパッセンジャー鎖活性を有し得る。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはインビトロで高いガイド鎖活性及び低いパッセンジャー鎖活性を有する。ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％又は１００％であり得る。ガイド鎖による標的ノックダウンは６０～６５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６０～９９％、６０～９９．５％、６０～１００％、６５～７０％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、６５～９９％、６５～９９．５％、６５～１００％、７０～７５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７０～９９％、７０～９９．５％、７０～１００％、７５～８０％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、７５～９９％、７５～９９．５％、７５～１００％、８０～８５％、８０～９０％、８０～９５％、８０～９９％、８０～９９．５％、８０～１００％、８５～９０％、８５～９５％、８５～９９％、８５～９９．５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～９９％、９０～９９．５％、９０～１００％、９５～９９％、９５～９９．５％、９５～１００％、９９～９９．５％、９９～１００％又は９９．５～１００％であり得る。非限定的な例として、ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は７０％より高い。
一実施形態において、最も近いオフターゲットに対するパッセンジャー鎖のＩＣ５０は、その標的に対するガイド鎖のＩＣ５０の１００倍よりも高い。非限定的な例として、最も近いオフターゲットに対するパッセンジャー鎖のＩＣ５０がその標的に対するガイド鎖のＩＣ５０の１００倍よりも高い場合、その調節性ポリヌクレオチドは、インビトロで高いガイド鎖活性及び低いパッセンジャー鎖活性を有すると言われる。
一実施形態において、ガイド鎖の５’プロセシングは、インビトロ又はインビボで少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又は１００％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも９９％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも９９％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）の発現比は、インビトロ又はインビボで１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１；１、２：１０、２：９、２：８、２：７、２：６、２：５、２：４、２：３、２：２、２：１、３：１０、３：９、３：８、３：７、３：６、３：５、３：４、３：３、３：２、３：１、４：１０、４：９、４：８、４：７、４：６、４：５、４：４、４：３、４：２、４：１、５：１０、５：９、５：８、５：７、５：６、５：５、５：４、５：３、５：２、５：１、６：１０、６：９、６：８、６：７、６：６、６：５、６：４、６：３、６：２、６：１、７：１０、７：９、７：８、７：７、７：６、７：５、７：４、７：３、７：２、７：１、８：１０、８：９、８：８、８：７、８：６、８：５、８：４、８：３、８：２、８：１、９：１０、９：９、９：８、９：７、９：６、９：５、９：４、９：３、９：２、９：１、１０：１０、１０：９、１０：８、１０：７、１０：６、１０：５、１０：４、１０：３、１０：２、１０：１、１：９９、５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９５：５、又は９９：１である。
ガイド対パッセンジャー比とは、ガイド鎖の切断後のガイド鎖対パッセンジャー鎖の比を指す。例えば、８０：２０のガイド対パッセンジャー比であれば、前駆体から切り抜かれるパッセンジャー鎖２つにつき８つのガイド鎖を有し得る。非限定的な例として、ガイド鎖対パッセンジャー鎖比はインビトロで８：２である。非限定的な例として、ガイド鎖対パッセンジャー鎖比はインビボで８：２である。非限定的な例として、ガイド鎖対パッセンジャー鎖比はインビトロで９：１である。非限定的な例として、ガイド鎖対パッセンジャー鎖比はインビボで９：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は１より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は２より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は２より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は５より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は１０より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は１０より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は２０より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は５０より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は５０より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも３：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも１０：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも２０：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも２０：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５０：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は、インビトロ又はインビボで１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１；１、２：１０、２：９、２：８、２：７、２：６、２：５、２：４、２：３、２：２、２：１、３：１０、３：９、３：８、３：７、３：６、３：５、３：４、３：３、３：２、３：１、４：１０、４：９、４：８、４：７、４：６、４：５、４：４、４：３、４：２、４：１、５：１０、５：９、５：８、５：７、５：６、５：５、５：４、５：３、５：２、５：１、６：１０、６：９、６：８、６：７、６：６、６：５、６：４、６：３、６：２、６：１、７：１０、７：９、７：８、７：７、７：６、７：５、７：４、７：３、７：２、７：１、８：１０、８：９、８：８、８：７、８：６、８：５、８：４、８：３、８：２、８：１、９：１０、９：９、９：８、９：７、９：６、９：５、９：４、９：３、９：２、９：１、１０：１０、１０：９、１０：８、１０：７、１０：６、１０：５、１０：４、１０：３、１０：２、１０：１、１：９９、５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９５：５、又は９９：１である。パッセンジャー対ガイド比とは、ガイド鎖切断後のパッセンジャー鎖対ガイド鎖の比を指す。例えば、８０：２０のパッセンジャー対ガイド比であれば、前駆体から切り抜かれるガイド鎖２つにつき８つのパッセンジャー鎖を有し得る。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで８０：２０である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで８０：２０である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで８：２である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで８：２である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで９：１である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで９：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は、インビトロ又はインビボで１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１；１、２：１０、２：９、２：８、２：７、２：６、２：５、２：４、２：３、２：２、２：１、３：１０、３：９、３：８、３：７、３：６、３：５、３：４、３：３、３：２、３：１、４：１０、４：９、４：８、４：７、４：６、４：５、４：４、４：３、４：２、４：１、５：１０、５：９、５：８、５：７、５：６、５：５、５：４、５：３、５：２、５：１、６：１０、６：９、６：８、６：７、６：６、６：５、６：４、６：３、６：２、６：１、７：１０、７：９、７：８、７：７、７：６、７：５、７：４、７：３、７：２、７：１、８：１０、８：９、８：８、８：７、８：６、８：５、８：４、８：３、８：２、８：１、９：１０、９：９、９：８、９：７、９：６、９：５、９：４、９：３、９：２、９：１、１０：１０、１０：９、１０：８、１０：７、１０：６、１０：５、１０：４、１０：３、１０：２、１０：１、１：９９、５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９５：５、又は９９：１である。パッセンジャー対ガイド比とは、ガイド鎖切断後のパッセンジャー鎖対ガイド鎖の比を指す。例えば、８０：２０のパッセンジャー対ガイド比であれば、前駆体から切り抜かれるガイド鎖２つにつき８つのパッセンジャー鎖を有し得る。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで８０：２０である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで８０：２０である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで８：２である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで８：２である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで９：１である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで９：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は１より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は２より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は２より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は５より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は１０より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は１０より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は２０より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は５０より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は５０より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも３：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも１０：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも２０：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも２０：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５０：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖－ガイド鎖二重鎖は、プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡが、しかし当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される方法、プロセシングを測定したとき２倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す場合に有効と見なされる。非限定的な例として、プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡは、プロセシングを測定したとき、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍より高い、又は２～５倍、２～１０倍、２～１５倍、３～５倍、３～１０倍、３～１５倍、４～５倍、４～１０倍、４～１５倍、５～１０倍、５～１５倍、６～１０倍、６～１５倍、７～１０倍、７～１５倍、８～１０倍、８～１５倍、９～１０倍、９～１５倍、１０～１５倍、１１～１５倍、１２～１５倍、１３～１５倍、又は１４～１５倍のガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す。
一実施形態において、パッセンジャー鎖－ガイド鎖二重鎖は、プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡが、しかし当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される方法、プロセシングを測定したとき２倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す場合に有効と見なされる。非限定的な例として、プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡは、プロセシングを測定したとき、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍より高い、又は２～５倍、２～１０倍、２～１５倍、３～５倍、３～１０倍、３～１５倍、４～５倍、４～１０倍、４～１５倍、５～１０倍、５～１５倍、６～１０倍、６～１５倍、７～１０倍、７～１５倍、８～１０倍、８～１５倍、９～１０倍、９～１５倍、１０～１５倍、１１～１５倍、１２～１５倍、１３～１５倍、又は１４～１５倍のガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す。
一実施形態において、ベクターゲノムの完全性は、コンストラクトの完全長の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又は９９％超である。非限定的な例として、ベクターゲノムは、コンストラクトの完全長配列の少なくとも８０％である配列を含む。
標的核酸
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、コード及び非コード遺伝子を含め、任意の遺伝子又は核酸コンストラクトに標的化され得る。ヒト又は霊長類タンパク質をコードする遺伝子（ＤＮＡ又はｍＲＮＡ）が標的にされてもよい。更に、非コード遺伝子、例えば長鎖非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）がまた標的にされてもよい。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、コード及び非コード遺伝子を含め、任意の遺伝子又は核酸コンストラクトに標的化され得る。ヒト又は霊長類タンパク質をコードする遺伝子（ＤＮＡ又はｍＲＮＡ）が標的にされてもよい。更に、非コード遺伝子、例えば長鎖非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）がまた標的にされてもよい。
かかるｌｎｃＲＮＡ分子及びかかるｌｎｃＲＮＡを標的とするように設計されたＲＮＡｉコンストラクト（それぞれ、その任意のものが本調節性ポリヌクレオチドによって標的とされ得る又はそれにコードされ得る）の例は、国際公開第２０１２／０１８８８１ Ａ２号パンフレット（この内容は全体として参照により本明細書に援用される）に教示されている。
一実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、当該技術分野において公知の任意の遺伝子を標的とし得る。非限定的な例として、この遺伝子はＳＯＤ１である。
一実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、当該技術分野において公知の任意の遺伝子を標的とし得る。非限定的な例として、この遺伝子はＨｔｔである。
一実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、当該技術分野において公知の任意の遺伝子を標的とし得る。非限定的な例として、この遺伝子はＨｔｔである。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、ヒトゲノムの任意の遺伝子又はｍＲＮＡ、例えば、限定はされないが、ハンチントン病、ＡＬＳなどのＣＮＳ障害に関連する遺伝子を標的とするように設計され得る。
分子足場
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドの出発分子足場は公知の又は野生型のプリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡである。他の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドの分子足場はアブイニシオで設計される。（カレン（Ｃｕｌｌｅｎ）著、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００６年、第１３巻、ｐ．５０３～５０８、ｍｉＲ３０に関する研究；チャン（Ｃｈｕｎｇ）ら著、ヌクレイック・アシッド・リサ－チ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００６年、第３４巻、第７号、ｍｉＲ－１５５に関する研究を参照のこと；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドの出発分子足場は公知の又は野生型のプリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡである。他の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドの分子足場はアブイニシオで設計される。（カレン（Ｃｕｌｌｅｎ）著、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００６年、第１３巻、ｐ．５０３～５０８、ｍｉＲ３０に関する研究；チャン（Ｃｈｕｎｇ）ら著、ヌクレイック・アシッド・リサ－チ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００６年、第３４巻、第７号、ｍｉＲ－１５５に関する研究を参照のこと；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
本明細書で使用されるとき「分子足場」は、それに対して後続の分子を設計又は作製する配列又は構造基盤を形成するフレームワーク又は出発分子である。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、図１に示されるとおりのｐｒｉ－ｍｉＲとして設計されてもよい。この図にはｐｒｉ－ｍｉＲ分子足場が示される。ペイロード（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ又は本明細書に記載される他のＲＮＡｉ剤）を含む調節性ポリヌクレオチドは、任意の長さであってよい、且つ全体又は一部が野生型マイクロＲＮＡ配列に由来し得るか、又は完全に人工的な配列であり得る先行する５’フランキング配列を含む。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、図１に示されるとおりのｐｒｉ－ｍｉＲとして設計されてもよい。この図にはｐｒｉ－ｍｉＲ分子足場が示される。ペイロード（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ又は本明細書に記載される他のＲＮＡｉ剤）を含む調節性ポリヌクレオチドは、任意の長さであってよい、且つ全体又は一部が野生型マイクロＲＮＡ配列に由来し得るか、又は完全に人工的な配列であり得る先行する５’フランキング配列を含む。
一実施形態において、分子足場は少なくとも１つの５’フランキング領域を含む。非限定的な例として、５’フランキング領域は、任意の長さであってよい、且つ全体又は一部が野生型マイクロＲＮＡ配列に由来し得るか、又は完全に人工的な配列であり得る５’フランキング配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は少なくとも１つの３’フランキング領域を含む。非限定的な例として、３’フランキング領域は、任意の長さであってよい、且つ全体又は一部が野生型マイクロＲＮＡ配列に由来し得るか、又は完全に人工的な配列であり得る３’フランキング配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は少なくとも１つのループモチーフ領域を含む。非限定的な例として、ループモチーフ領域は、任意の長さであってよい配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、５’フランキング領域、ループモチーフ領域及び／又は３’フランキング領域を含む。
一実施形態において、分子足場は、５’フランキング領域、ループモチーフ領域及び／又は３’フランキング領域を含む。
一実施形態において、少なくとも１つのペイロード（例えば、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ又は他のＲＮＡｉ剤）は、少なくとも１つの分子足場もまた含む調節性ポリヌクレオチドによってコードされてもよい。分子足場は、任意の長さであってよい、且つ全体又は一部が野生型マイクロＲＮＡ配列に由来し得るか、又は完全に人工的な配列であり得る５’フランキング配列及び／又はある３’フランキング配列を含み得る。３’フランキング配列はサイズ及び由来の点で５’フランキング配列を反映し得る。いずれのフランキング配列も存在しないこともある。３’フランキング配列は任意選択で１つ以上のＣＮＮＣモチーフ（式中、「Ｎ」は任意のヌクレオチドを表す）を含有し得る。
示されるステムループ構造のステムを形成することが、少なくとも１つのペイロード配列をコードする最小限の調節性ポリヌクレオチドである。一部の実施形態においてペイロード配列は、一部が標的配列に相補性であるか、又はハイブリダイズすることになる少なくとも１つの核酸配列を含む。一部の実施形態において、ペイロードは野生型マイクロＲＮＡである。一部の実施形態において、ペイロードはｓｉＲＮＡ分子又はｓｉＲＮＡ分子の断片である。一部の実施形態において、ペイロードは、１つ以上のマイクロＲＮＡ、人工マイクロＲＮＡ又はｓｉＲＮＡを含み得る実質的に二本鎖のコンストラクトである。
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのステムループの５’アームは、パッセンジャー鎖をコードする核酸配列を含む。この鎖は、それが標的との同一性を反映する点でセンス鎖としても知られる。パッセンジャー鎖は１５～３０ヌクレオチド長であってもよい。パッセンジャー鎖は１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０ヌクレオチド長であってもよい。
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのステムループの３’アームは、ガイド鎖をコードする核酸配列を含む。この鎖は、それが標的との相同性を反映する点でアンチセンス鎖としても知られる。ガイド鎖は１５～３０ヌクレオチド長、２１～２５ヌクレオチド又は２２ヌクレオチド長であってもよい。ガイド鎖は１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０ヌクレオチド長であってもよい。ガイド鎖は、一部の例では、最も５’側の末端に「Ｇ」ヌクレオチドを含む。
一部の実施形態において、ガイド鎖がマイクロＲＮＡ、又は人工マイクロＲＮＡを含む場合、ガイド鎖は１つ以上のマイクロＲＮＡシード配列を含み得る。シード配列は、ガイド鎖の１番目の５’ヌクレオチドに対して、又はダイサー切断部位に対して、ガイド鎖の位置２～７、２～８又は２～９に位置してもよい。
他の実施形態において、パッセンジャー鎖が調節性ポリヌクレオチドのステムループ構造のステムの３’アームに存在し得る一方、ガイド鎖が５’アームに存在し得る。
パッセンジャー鎖とガイド鎖とは、それらの長さの実質的な部分にわたって完全に相補的であってもよい。他の実施形態においてパッセンジャー鎖とガイド鎖とは、独立にそれらの鎖の長さの少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、又は９９％にわたって少なくとも７０、８０、９０、９５又は９９％相補的であってもよい。
パッセンジャー鎖とガイド鎖とは、それらの長さの実質的な部分にわたって完全に相補的であってもよい。他の実施形態においてパッセンジャー鎖とガイド鎖とは、独立にそれらの鎖の長さの少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、又は９９％にわたって少なくとも７０、８０、９０、９５又は９９％相補的であってもよい。
パッセンジャー鎖の同一性も、ガイド鎖の相同性も、標的配列と１００％相補的である必要はない。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのステムループ構造のパッセンジャー鎖とガイド鎖とをループ配列（ループモチーフ、リンカー又はリンカーモチーフとしても知られる）が分離している。ループ配列は、任意の長さ、４～３０ヌクレオチド、４～２０ヌクレオチド、４～１５ヌクレオチド、５～１５ヌクレオチド、６～１２ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、及び／又は１５ヌクレオチドであってもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのステムループ構造のパッセンジャー鎖とガイド鎖とをループ配列（ループモチーフ、リンカー又はリンカーモチーフとしても知られる）が分離している。ループ配列は、任意の長さ、４～３０ヌクレオチド、４～２０ヌクレオチド、４～１５ヌクレオチド、５～１５ヌクレオチド、６～１２ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、及び／又は１５ヌクレオチドであってもよい。
一部の実施形態において、ループ配列は、少なくとも１つのＵＧＵＧモチーフをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態において、ＵＧＵＧモチーフをコードする核酸配列は、ループ配列の５’末端に位置する。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドには、１つ以上のモジュール（例えば、５’フランキング領域、ループモチーフ領域、３’フランキング領域、センス配列、アンチセンス配列）を互いに分離するスペーサ領域が存在してもよい。かかるスペーサ領域は１つ以上存在してもよい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖とフランキング領域配列との間には、８～２０、即ち、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０ヌクレオチドのスペーサ領域が存在してもよい。
一実施形態において、スペーサ領域の長さは１３ヌクレオチドであり、パッセンジャー鎖の５’末端とフランキング配列の３’末端との間に位置する。一実施形態において、スペーサは配列の約１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さである。
一実施形態において、ガイド鎖とフランキング配列との間には、８～２０、即ち、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０ヌクレオチドのスペーサ領域が存在してもよい。
一実施形態において、スペーサ配列は１０～１３、即ち、１０、１１、１２又は１３ヌクレオチドであり、ガイド鎖の３’末端とフランキング配列の５’末端との間に位置する。一実施形態において、スペーサは配列の約１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さである。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはステムの基部に少なくとも１つのＵＧモチーフを含み、それによりＧヌクレオチドが対を成し、及びＵヌクレオチドが対を成さない。一部の実施形態において、対を成さないＵヌクレオチドはフランキング配列に位置する。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、５’から３’方向に、５’フランキング配列、５’アーム、ループモチーフ、３’アーム及び３’フランキング配列を含む。非限定的な例として、５’アームがパッセンジャー鎖を含んでもよく、３’アームがガイド鎖を含む。別の非限定的な例では、５’アームがガイド鎖を含み、３’アームがパッセンジャー鎖を含む。
一実施形態において、５’アーム、ペイロード（例えば、パッセンジャー鎖及び／又はガイド鎖）、ループモチーフ及び／又は３’アーム配列は改変されてもよい（例えば、１ヌクレオチド以上の置換、ヌクレオチドの付加及び／又はヌクレオチドの欠失）。改変はコンストラクトの機能に有益な変化を生じさせ得る（例えば、標的配列のノックダウンを増加させ、コンストラクトの分解を低減し、オフターゲット効果を低減し、ペイロードの効率を増加させ、及びペイロードの分解を低減し得る）。
一実施形態において、パッセンジャー鎖配列は改変されてもよい（例えば、１ヌクレオチド以上の置換、ヌクレオチドの付加及び／又はヌクレオチドの欠失）。非限定的な例として、パッセンジャー鎖配列は、配列の最後の４ヌクレオチド以内に１又は２個の置換（例えば、Ｇに代えてＣ）を含み得る。別の非限定的な例として、パッセンジャー鎖配列は、配列の５’末端から７～１５ヌクレオチド以内に１又は２個の置換（例えば、Ａに代えてＵ、又はＧに代えてＣ）を含み得る。
一実施形態において、３’アーム鎖配列は改変されてもよい（例えば、１ヌクレオチド以上の置換、ヌクレオチドの付加及び／又はヌクレオチドの欠失）。非限定的な例として、３’アームの配列は配列の最初の４ヌクレオチド以内に１又は２個の置換（例えば、Ａに代えてＵ）を含み得る。
一実施形態において、ペイロードコンストラクトの分子足場は、５’フランキング領域、ループモチーフ及び３’フランキング領域を含み得る。５’フランキング領域とループモチーフとの間に第１のペイロード領域があり、ループモチーフと３’フランキング領域との間に第２のペイロード領域がある。第１及び第２のペイロード領域は、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ又は他のＲＮＡｉ剤、断片又は変異体を含み得る。第１及び第２のペイロード領域はまた、互いに同じ、異なる又は相補的な配列も含み得る。非限定的な例として、第１のペイロード領域配列がｓｉＲＮＡコンストラクトのパッセンジャー鎖であってもよく、第２のペイロード領域配列がｓｉＲＮＡコンストラクトのガイド鎖であってもよい。パッセンジャー配列とガイド配列とは互いに実質的に相補的であってもよい。別の非限定的な例として、第１のペイロード領域配列がｓｉＲＮＡコンストラクトのガイド鎖であってもよく、第２のペイロード領域配列がｓｉＲＮＡコンストラクトのパッセンジャー鎖であってもよい。パッセンジャー配列とガイド配列とは互いに実質的に相補的であってもよい。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドの分子足場は、５’フランキング領域、ループモチーフ領域及び３’フランキング領域を含み得る。本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドによってコードされ得る５’フランキング領域、ループモチーフ領域及び３’フランキング領域の配列の非限定的な例は、表１～表３に示される。
表１～表３に記載される領域のいずれも（式中、ＵはＴである）、本明細書に記載される分子足場におけるモジュールとして使用し得る。
一実施形態において、分子足場は、表１に挙げられる少なくとも１つの５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。非限定的な例として、５’フランキング領域は、５Ｆ１、５Ｆ２、５Ｆ３、５Ｆ４、５Ｆ５、５Ｆ６、５Ｆ７、５Ｆ８又は５Ｆ９であってもよい。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、表２に挙げられる少なくとも１つのループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。非限定的な例として、ループモチーフ領域は、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、又はＬ１０であってもよい。
一実施形態において、分子足場は、表２に挙げられる少なくとも１つのループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。非限定的な例として、ループモチーフ領域は、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、又はＬ１０であってもよい。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、表３に挙げられる少なくとも１つの３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。非限定的な例として、分子足場は、３’フランキング領域３Ｆ１、３Ｆ２、３Ｆ３、３Ｆ４、３Ｆ５、３Ｆ６、３Ｆ７又は３Ｆ８を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、表１及び表２に記載されるとおりの少なくとも１つの５’フランキング領域及び少なくとも１つのループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。非限定的な例として、５’フランキング領域及びループモチーフ領域は、５Ｆ１及びＬ１、５Ｆ１及びＬ２、５Ｆ１及びＬ３、５Ｆ１及びＬ４、５Ｆ１及びＬ５、５Ｆ１及びＬ６、５Ｆ１及びＬ７、５Ｆ１及びＬ８、５Ｆ１及びＬ９、５Ｆ１及びＬ１０、５Ｆ１及びＬ１１、５Ｆ２及びＬ１、５Ｆ２及びＬ２、５Ｆ２及びＬ３、５Ｆ２及びＬ４、５Ｆ２及びＬ５、５Ｆ２及びＬ６、５Ｆ２及びＬ７、５Ｆ２及びＬ８、５Ｆ２及びＬ９、５Ｆ２及びＬ１０、５Ｆ２及びＬ１１、５Ｆ３及びＬ１、５Ｆ３及びＬ２、５Ｆ３及びＬ３、５Ｆ３及びＬ４、５Ｆ３及びＬ５、５Ｆ３及びＬ６、５Ｆ３及びＬ７、５Ｆ３及びＬ８、５Ｆ３及びＬ９、５Ｆ３及びＬ１０、５Ｆ３及びＬ１１、５Ｆ４及びＬ１、５Ｆ４及びＬ２、５Ｆ４及びＬ３、５Ｆ４及びＬ４、５Ｆ４及びＬ５、５Ｆ４及びＬ６、５Ｆ４及びＬ７、５Ｆ４及びＬ８、５Ｆ４及びＬ９、５Ｆ４及びＬ１０、５Ｆ４及びＬ１１、５Ｆ５及びＬ１、５Ｆ５及びＬ２、５Ｆ５及びＬ３、５Ｆ５及びＬ４、５Ｆ５及びＬ５、５Ｆ５及びＬ６、５Ｆ５及びＬ７、５Ｆ５及びＬ８、５Ｆ５及びＬ９、５Ｆ５及びＬ１０、５Ｆ５及びＬ１１、５Ｆ６及びＬ１、５Ｆ６及びＬ２、５Ｆ６及びＬ３、５Ｆ６及びＬ４、５Ｆ６及びＬ５、５Ｆ６及びＬ６、５Ｆ６及びＬ７、５Ｆ６及びＬ８、５Ｆ６及びＬ９、５Ｆ６及びＬ１０、５Ｆ６及びＬ１１、５Ｆ７及びＬ１、５Ｆ７及びＬ２、５Ｆ７及びＬ３、５Ｆ７及びＬ４、５Ｆ７及びＬ５、５Ｆ７及びＬ６、５Ｆ７及びＬ７、５Ｆ７及びＬ８、５Ｆ７及びＬ９、５Ｆ７及びＬ１０、５Ｆ７及びＬ１１、５Ｆ８及びＬ１、５Ｆ８及びＬ２、５Ｆ８及びＬ３、５Ｆ８及びＬ４、５Ｆ８及びＬ５、５Ｆ８及びＬ６、５Ｆ８及びＬ７、５Ｆ８及びＬ８、５Ｆ８及びＬ９、５Ｆ８及びＬ１０、５Ｆ８及びＬ１１、５Ｆ９及びＬ１、５Ｆ９及びＬ２、５Ｆ９及びＬ３、５Ｆ９及びＬ４、５Ｆ９及びＬ５、５Ｆ９及びＬ６、５Ｆ９及びＬ７、５Ｆ９及びＬ８、５Ｆ９及びＬ９、５Ｆ９及びＬ１０、又は５Ｆ９及びＬ１１であってもよい。
一実施形態において、分子足場は、表２及び表３に記載されるとおりの少なくとも１つの３’フランキング領域及び少なくとも１つのループモチーフ領域を含み得る。非限定的な例として、分子足場は、３Ｆ１及びＬ１、３Ｆ１及びＬ２、３Ｆ１及びＬ３、３Ｆ１及びＬ４、３Ｆ１及びＬ５、３Ｆ１及びＬ６、３Ｆ１及びＬ７、３Ｆ１及びＬ８、３Ｆ１及びＬ９、３Ｆ１及びＬ１０、３Ｆ１及びＬ１１、３Ｆ２及びＬ１、３Ｆ２及びＬ２、３Ｆ２及びＬ３、３Ｆ２及びＬ４、３Ｆ２及びＬ５、３Ｆ２及びＬ６、３Ｆ２及びＬ７、３Ｆ２及びＬ８、３Ｆ２及びＬ９、３Ｆ２及びＬ１０、３Ｆ２及びＬ１１、３Ｆ３及びＬ１、３Ｆ３及びＬ２、３Ｆ３及びＬ３、３Ｆ３及びＬ４、３Ｆ３及びＬ５、３Ｆ３及びＬ６、３Ｆ３及びＬ７、３Ｆ３及びＬ８、３Ｆ３及びＬ９、３Ｆ３及びＬ１０、３Ｆ３及びＬ１１、３Ｆ４及びＬ１、３Ｆ４及びＬ２、３Ｆ４及びＬ３、３Ｆ４及びＬ４、３Ｆ４及びＬ５、３Ｆ４及びＬ６、３Ｆ４及びＬ７、３Ｆ４及びＬ８、３Ｆ４及びＬ９、３Ｆ４及びＬ１０、３Ｆ４及びＬ１１、３Ｆ５及びＬ１、３Ｆ５及びＬ２、３Ｆ５及びＬ３、３Ｆ５及びＬ４、３Ｆ５及びＬ５、３Ｆ５及びＬ６、３Ｆ５及びＬ７、３Ｆ５及びＬ８、３Ｆ５及びＬ９、３Ｆ５及びＬ１０、３Ｆ５及びＬ１１、３Ｆ６及びＬ１、３Ｆ６及びＬ２、３Ｆ６及びＬ３、３Ｆ６及びＬ４、３Ｆ６及びＬ５、３Ｆ６及びＬ６、３Ｆ６及びＬ７、３Ｆ６及びＬ８、３Ｆ６及びＬ９、３Ｆ６及びＬ１０、３Ｆ６及びＬ１１、３Ｆ７及びＬ１、３Ｆ７及びＬ２、３Ｆ７及びＬ３、３Ｆ７及びＬ４、３Ｆ７及びＬ５、３Ｆ７及びＬ６、３Ｆ７及びＬ７、３Ｆ７及びＬ８、３Ｆ７及びＬ９、３Ｆ７及びＬ１０、３Ｆ７及びＬ１１、３Ｆ８及びＬ１、３Ｆ８及びＬ２、３Ｆ８及びＬ３、３Ｆ８及びＬ４、３Ｆ８及びＬ５、３Ｆ８及びＬ６、３Ｆ８及びＬ７、３Ｆ８及びＬ８、３Ｆ８及びＬ９、３Ｆ８及びＬ１０、又は３Ｆ８及びＬ１１を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つのＬ１１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、表１及び表３に記載されるとおりの少なくとも１つの５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。非限定的な例として、分子足場は、５Ｆ１及び３Ｆ１、５Ｆ１及び３Ｆ２、５Ｆ１及び３Ｆ３、５Ｆ１及び３Ｆ４、５Ｆ１及び３Ｆ５、５Ｆ１及び３Ｆ６、５Ｆ１及び３Ｆ７、５Ｆ１及び３Ｆ８、５Ｆ２及び３Ｆ１、５Ｆ２及び３Ｆ２、５Ｆ２及び３Ｆ３、５Ｆ２及び３Ｆ４、５Ｆ２及び３Ｆ５、５Ｆ２及び３Ｆ６、５Ｆ２及び３Ｆ７、５Ｆ２及び３Ｆ８、５Ｆ３及び３Ｆ１、５Ｆ３及び３Ｆ２、５Ｆ３及び３Ｆ３、５Ｆ３及び３Ｆ４、５Ｆ３及び３Ｆ５、５Ｆ３及び３Ｆ６、５Ｆ３及び３Ｆ７、５Ｆ３及び３Ｆ８、５Ｆ４及び３Ｆ１、５Ｆ４及び３Ｆ２、５Ｆ４及び３Ｆ３、５Ｆ４及び３Ｆ４、５Ｆ４及び３Ｆ５、５Ｆ４及び３Ｆ６、５Ｆ４及び３Ｆ７、５Ｆ４及び３Ｆ８、５Ｆ５及び３Ｆ１、５Ｆ５及び３Ｆ２、５Ｆ５及び３Ｆ３、５Ｆ５及び３Ｆ４、５Ｆ５及び３Ｆ５、５Ｆ５及び３Ｆ６、５Ｆ５及び３Ｆ７、５Ｆ５及び３Ｆ８、５Ｆ６及び３Ｆ１、５Ｆ６及び３Ｆ２、５Ｆ６及び３Ｆ３、５Ｆ６及び３Ｆ４、５Ｆ６及び３Ｆ５、５Ｆ６及び３Ｆ６、５Ｆ６及び３Ｆ７、５Ｆ６及び３Ｆ８、５Ｆ７及び３Ｆ１、５Ｆ７及び３Ｆ２、５Ｆ７及び３Ｆ３、５Ｆ７及び３Ｆ４、５Ｆ７及び３Ｆ５、５Ｆ７及び３Ｆ６、５Ｆ７及び３Ｆ７、５Ｆ７及び３Ｆ８、５Ｆ８及び３Ｆ１、５Ｆ８及び３Ｆ２、５Ｆ８及び３Ｆ３、５Ｆ８及び３Ｆ４、５Ｆ８及び３Ｆ５、５Ｆ８及び３Ｆ６、５Ｆ８及び３Ｆ７、５Ｆ８及び３Ｆ８、５Ｆ９及び３Ｆ１、５Ｆ９及び３Ｆ２、５Ｆ９及び３Ｆ３、５Ｆ９及び３Ｆ４、５Ｆ９及び３Ｆ５、５Ｆ９及び３Ｆ６、５Ｆ９及び３Ｆ７、又は５Ｆ９及び３Ｆ８を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５’フランキング領域、少なくとも１つのループモチーフ領域及び少なくとも１つの３’フランキング領域を含み得る。非限定的な例として、分子足場は、５Ｆ１、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ２、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ３、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ４、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ５、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ６、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ７、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ８、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ９、Ｌ１及び３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ１及び３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ１及び３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ１及び３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ１及び３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ１及び３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ１及び３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ１及び３Ｆ８；５Ｆ１、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ２、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ３、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ４、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ５、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ６、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ７、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ８、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ９、Ｌ２及び３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ２及び３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ２及び３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ２及び３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ２及び３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ２及び３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ２及び３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ２及び３Ｆ８；５Ｆ１、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ２、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ３、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ４、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ５、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ６、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ７、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ８、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ９、Ｌ３及び３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ３及び３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ３及び３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ３及び３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ３及び３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ３及び３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ３及び３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ３及び３Ｆ８；５Ｆ１、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ２、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ３、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ４、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ５、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ６、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ７、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ８、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ９、Ｌ４及び３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ４及び３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ４及び３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ４及び３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ４及び３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ４及び３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ４及び３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ４及び３Ｆ８；５Ｆ１、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ５及び３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ５及び３Ｆ８；５Ｆ２、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ５及び３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ５及び３Ｆ８；５Ｆ３、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ５及び３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ５及び３Ｆ８；５Ｆ４、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ５及び３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ５及び３Ｆ８；５Ｆ５、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ５及び３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ５及び３Ｆ８；５Ｆ６、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ５及び３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ５及び３Ｆ８；５Ｆ７、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ５及び３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ５及び３Ｆ８；５Ｆ８、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ５及び３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ５及び３Ｆ８；５Ｆ９、Ｌ５及び３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ５及び３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ５及び３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ５及び３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ５及び３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ５及び３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ５及び３Ｆ７；又は５Ｆ９、Ｌ５及び３Ｆ８を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ１ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ２ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ３ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ４ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ５ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ６ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ７ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９ ５’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列、及び少なくとも１つの３Ｆ８ ３’フランキング領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は当該技術分野において公知の１つ以上のリンカーを含み得る。リンカーは、領域間を、又は１つの分子足場を別の分子足場と分離し得る。非限定的な例として、分子足場はポリシストロン性であってもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは以下の特性のうちの少なくとも１つを用いて設計される：ループ変異体、シードミスマッチ／バルジ／ゆらぎ変異体、ステムミスマッチ、ループ変異体及びヴァッサルステム（ｖａｓｓａｌ ｓｔｅｍ）ミスマッチ変異体、シードミスマッチ及びベーサルステム（ｂａｓａｌ ｓｔｅｍ）ミスマッチ変異体、ステムミスマッチ及びベーサルステム（ｂａｓａｌ ｓｔｅｍ）ミスマッチ変異体、シードゆらぎ及びベーサルステム（ｂａｓａｌ ｓｔｅｍ）ゆらぎ変異体、又はステム配列変異体。
一実施形態において、分子足場は発現ベクターの２つのＩＴＲの間に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は図２に示されるとおりの６つの異なる位置のうちの少なくとも１つで発現ベクターに挿入されてもよい。図２では、「ＩＴＲ」は末端逆位配列であり、「Ｉ」はイントロンを表し、「Ｐ」はポリＡであり、及び「ＭＰ」は調節性ポリヌクレオチドである。
一実施形態において、分子足場は、限定はされないが、ＣＭＶ、Ｕ６、Ｈ１、ＣＢＡ、又はＳＶ４０若しくはヒトβグロビンイントロンを伴うＣＢＡプロモータなど、プロモータの下流に位置してもよい。更に、分子足場はまたポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、プロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、プロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、プロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、プロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
一実施形態において、分子足場はポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。更に、分子足場は、限定はされないが、ＣＭＶ、Ｕ６、Ｈ１、ＣＢＡ、又はＳＶ４０若しくはヒトβグロビンイントロンを伴うＣＢＡプロモータなど、プロモータの下流に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、プロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、プロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、プロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、プロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
一実施形態において、分子足場はｓｃＡＡＶに位置してもよい。
一実施形態において、分子足場はｓｓＡＡＶに位置してもよい。
一実施形態において、分子足場はフリップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。別の実施形態において、分子足場はフリップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、分子足場はフロップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、分子足場はフロップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。一実施形態において、分子足場はフリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間に位置してもよい。一実施形態において、分子足場は、フリップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間に（例えば、フリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間又はフロップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間の中間に）位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０以内に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
一実施形態において、分子足場はｓｓＡＡＶに位置してもよい。
一実施形態において、分子足場はフリップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。別の実施形態において、分子足場はフリップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、分子足場はフロップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、分子足場はフロップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。一実施形態において、分子足場はフリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間に位置してもよい。一実施形態において、分子足場は、フリップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間に（例えば、フリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間又はフロップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間の中間に）位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０以内に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
ベクター
一部の実施形態において、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ分子はプラスミド又はウイルスベクターなどのベクターによってコードされ得る。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子はウイルスベクターによってコードされる。ウイルスベクターは、限定はされないが、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクターなどであってもよい。一部の具体的な実施形態において、ウイルスベクターはＡＡＶベクターである。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ分子はプラスミド又はウイルスベクターなどのベクターによってコードされ得る。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子はウイルスベクターによってコードされる。ウイルスベクターは、限定はされないが、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクターなどであってもよい。一部の具体的な実施形態において、ウイルスベクターはＡＡＶベクターである。
レトロウイルスベクター
一部の実施形態において、ＳＯＤＩまたはＨＴＴを標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖はレトロウイルスベクターによってコードされてもよい（例えば、米国特許第５，３９９，３４６号明細書；同第５，１２４，２６３号明細書；同第４，６５０，７６４号明細書及び同第４，９８０，２８９号明細書を参照のこと；これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）。
一部の実施形態において、ＳＯＤＩまたはＨＴＴを標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖はレトロウイルスベクターによってコードされてもよい（例えば、米国特許第５，３９９，３４６号明細書；同第５，１２４，２６３号明細書；同第４，６５０，７６４号明細書及び同第４，９８０，２８９号明細書を参照のこと；これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）。
アデノウイルスベクター
アデノウイルスは、インビボで核酸が種々の細胞型に効率的に送達されるように修飾することのできる真核生物ＤＮＡウイルスであり、神経細胞への遺伝子のターゲティングを含め、遺伝子療法プロトコルにおいて広範に用いられている。核酸療法薬向けに様々な複製欠損アデノウイルス及び最小アデノウイルスベクターが記載されている（例えば、国際公開第１９９４２６９１４号パンフレット、同第１９９５０２６９７号パンフレット、同第１９９４２８１５２号パンフレット、同第１９９４１２６４９号パンフレット、同第１９９５０２６９７号パンフレット及び同第１９９６２２３７８号パンフレットを参照のこと；これらの各々の内容は全体として参照により援用される）。かかるアデノウイルスベクターはまた、細胞への本発明のｓｉＲＮＡ分子の送達にも使用することができる。
アデノウイルスは、インビボで核酸が種々の細胞型に効率的に送達されるように修飾することのできる真核生物ＤＮＡウイルスであり、神経細胞への遺伝子のターゲティングを含め、遺伝子療法プロトコルにおいて広範に用いられている。核酸療法薬向けに様々な複製欠損アデノウイルス及び最小アデノウイルスベクターが記載されている（例えば、国際公開第１９９４２６９１４号パンフレット、同第１９９５０２６９７号パンフレット、同第１９９４２８１５２号パンフレット、同第１９９４１２６４９号パンフレット、同第１９９５０２６９７号パンフレット及び同第１９９６２２３７８号パンフレットを参照のこと；これらの各々の内容は全体として参照により援用される）。かかるアデノウイルスベクターはまた、細胞への本発明のｓｉＲＮＡ分子の送達にも使用することができる。
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、（他のパルボウイルスと同様に）依存性パルボウイルスであって、約５０００ヌクレオチド長のゲノムを有する一本鎖非エンベロープＤＮＡウイルスであり、且つ複製に関与するタンパク質（Ｒｅｐ）及びカプシドの構造タンパク質（Ｃａｐ）をコードする２つのオープンリーディングフレームを含むものである。これらのオープンリーディングフレームには、ウイルスゲノムの複製起点として働く２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）配列が隣接する。更に、ＡＡＶゲノムはパッケージング配列を含み、ウイルスゲノムをＡＡＶカプシドにパッケージングすることが可能である。ＡＡＶベクターは、感染細胞において増殖性感染を起こすのにコヘルパー（例えばアデノウイルス）を必要とする。かかるヘルパー機能がないとき、ＡＡＶビリオンは本質的に宿主細胞に侵入するものの、細胞のゲノムに組み込まれない。
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、（他のパルボウイルスと同様に）依存性パルボウイルスであって、約５０００ヌクレオチド長のゲノムを有する一本鎖非エンベロープＤＮＡウイルスであり、且つ複製に関与するタンパク質（Ｒｅｐ）及びカプシドの構造タンパク質（Ｃａｐ）をコードする２つのオープンリーディングフレームを含むものである。これらのオープンリーディングフレームには、ウイルスゲノムの複製起点として働く２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）配列が隣接する。更に、ＡＡＶゲノムはパッケージング配列を含み、ウイルスゲノムをＡＡＶカプシドにパッケージングすることが可能である。ＡＡＶベクターは、感染細胞において増殖性感染を起こすのにコヘルパー（例えばアデノウイルス）を必要とする。かかるヘルパー機能がないとき、ＡＡＶビリオンは本質的に宿主細胞に侵入するものの、細胞のゲノムに組み込まれない。
ＡＡＶベクターは、幾つかのユニークな特徴から、ｓｉＲＮＡ送達に関して研究されている。そうした特徴の非限定的な例としては、（ｉ）分裂細胞及び非分裂細胞の両方への感染能力；（ｉｉ）ヒト細胞を含めた、広域の感染宿主範囲；（ｉｉｉ）野生型ＡＡＶはいかなる疾患とも関連付けられておらず、及び感染細胞で複製することが示されていない；（ｉｖ）ベクターに対する細胞媒介性免疫応答の欠如、及び（ｖ）宿主染色体に組み込まれない性質、それにより長期遺伝子変化の可能性が低減されることが挙げられる。更に、ＡＡＶベクターによる感染は細胞遺伝子発現パターンの変化に最小限の影響しか及ぼさない（スティルウェル（Ｓｔｉｌｗｅｌｌ）及びサムルスキ（Ｓａｍｕｌｓｋｉ）ら著、バイオテクニクス（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）、２００３年、第３４巻、ｐ．１４８）。
典型的には、ｓｉＲＮＡ送達用のＡＡＶベクターは、ウイルスゲノム内に機能性Ｒｅｐ及びＣａｐタンパク質をコードする配列を欠くため複製欠損である組換えウイルスベクターであってもよい。ある場合には、欠損ＡＡＶベクターはコード配列のほとんど又は全てを欠いていることもあり、本質的に１つ又は２つのＡＡＶ ＩＴＲ配列及びパッケージング配列を含むのみである。
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶベクターは、哺乳類細胞に導入されてもよい。
ＡＡＶベクターは、送達効率が増強されるように修飾されてもよい。本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むかかる修飾ＡＡＶベクターは、効率的にパッケージングされることができ、及び標的細胞を高頻度且つ最小限の毒性で首尾よく感染させるために使用することができる。
ＡＡＶベクターは、送達効率が増強されるように修飾されてもよい。本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むかかる修飾ＡＡＶベクターは、効率的にパッケージングされることができ、及び標的細胞を高頻度且つ最小限の毒性で首尾よく感染させるために使用することができる。
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶベクターは、ヒト血清型ＡＡＶベクターであってもよい。かかるヒトＡＡＶベクターは、任意の既知の血清型、例えば血清型ＡＡＶ１～ＡＡＶ１１のいずれか１つに由来し得る。非限定的な例として、ＡＡＶベクターは、ＡＡＶ１由来カプシドにＡＡＶ１由来ゲノムを含むベクター；ＡＡＶ２由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノムを含むベクター；ＡＡＶ４由来カプシドにＡＡＶ４由来ゲノムを含むベクター；ＡＡＶ６由来カプシドにＡＡＶ６由来ゲノムを含むベクター又はＡＡＶ９由来カプシドにＡＡＶ９由来ゲノムを含むベクターであってもよい。
他の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶベクターは、少なくとも２つの異なるＡＡＶ血清型を起源とする配列及び／又は成分を含むシュードタイプハイブリッド又はキメラＡＡＶベクターであってもよい。シュードタイプＡＡＶベクターは、あるＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶゲノムと、少なくとも一部が異なるＡＡＶ血清型に由来するカプシドタンパク質とを含むベクターであってもよい。非限定的な例として、かかるシュードタイプＡＡＶベクターは、ＡＡＶ１由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノムを含むベクター；又はＡＡＶ６由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノムを含むベクター；又はＡＡＶ４由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノム；又はＡＡＶ９由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノムを含むベクターであってもよい。同様に、本発明は、任意のハイブリッド又はキメラＡＡＶベクターを企図する。
他の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶベクターは、中枢神経系へのｓｉＲＮＡ分子の送達に使用されてもよい（例えば、米国特許第６，１８０，６１３号明細書；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
一部の態様において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶベクターは、非ウイルス起源のペプチドを含む修飾カプシドを更に含み得る。他の態様において、コード化ｓｉＲＮＡ二重鎖の脳及び脊髄への送達を促進するため、ＡＡＶベクターはＣＮＳ特異的キメラカプシドを含んでもよい。例えば、ＣＮＳ向性を呈するＡＡＶバリアントからのｃａｐヌクレオチド配列のアラインメントを作成することにより可変領域（ＶＲ）配列及び構造を同定してもよい。
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶベクターは、ポリシストロン性分子であるｓｉＲＮＡ分子をコードし得る。加えてｓｉＲＮＡ分子はｓｉＲＮＡ分子の領域間に１つ以上のリンカーを含んでもよい。
自己相補的及び一本鎖ベクター
一実施形態において、本発明に使用されるＡＡＶベクターは一本鎖ベクター（ｓｓＡＡＶ）である。
一実施形態において、本発明に使用されるＡＡＶベクターは一本鎖ベクター（ｓｓＡＡＶ）である。
別の実施形態において、ＡＡＶベクターは自己相補的ＡＡＶベクター（ｓｃＡＡＶ）である。ｓｃＡＡＶベクターは、共にアニーリングして二本鎖ＤＮＡを形成する両方のＤＮＡ鎖を含む。第２鎖の合成をスキップすることにより、ｓｃＡＡＶは細胞において迅速に発現することが可能である。
一実施形態において、本発明に使用されるＡＡＶベクターはｓｃＡＡＶである。
ＡＡＶベクターを作製及び／又は修飾する方法は、シュードタイプＡＡＶベクターなど、当該技術分野において開示されている（国際公開第２０００２８００４号パンフレット；同第２００１２３００１号パンフレット；同第２００４１１２７２７号パンフレット；同第２００５００５６１０号パンフレット及び同第２００５０７２３６４号パンフレット、これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）。
ＡＡＶベクターを作製及び／又は修飾する方法は、シュードタイプＡＡＶベクターなど、当該技術分野において開示されている（国際公開第２０００２８００４号パンフレット；同第２００１２３００１号パンフレット；同第２００４１１２７２７号パンフレット；同第２００５００５６１０号パンフレット及び同第２００５０７２３６４号パンフレット、これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）。
ＡＡＶ血清型
本発明のＡＡＶ粒子は任意の天然又は組換えＡＡＶ血清型を含んでもよく、又はそれに由来してもよい。本発明によれば、ＡＡＶ粒子は以下のいずれか、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ３－３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４－４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２－１ｂ、ＡＡＶ４２－２、ＡＡＶ４２－３ａ、ＡＡＶ４２－３ｂ、ＡＡＶ４２－４、ＡＡＶ４２－５ａ、ＡＡＶ４２－５ｂ、ＡＡＶ４２－６ｂ、ＡＡＶ４２－８、ＡＡＶ４２－１０、ＡＡＶ４２－１１、ＡＡＶ４２－１２、ＡＡＶ４２－１３、ＡＡＶ４２－１５、ＡＡＶ４２－ａａ、ＡＡＶ４３－１、ＡＡＶ４３－１２、ＡＡＶ４３－２０、ＡＡＶ４３－２１、ＡＡＶ４３－２３、ＡＡＶ４３－２５、ＡＡＶ４３－５、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．ｔ １９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ａ５８６Ｒ突然変異体、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ突然変異体、ＡＡＡＶ、ＢＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ、ＡＡＶ－ＬＫ０１、ＡＡＶ－ＬＫ０２、ＡＡＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ－ＬＫ０４、ＡＡＶ－ＬＫ０５、ＡＡＶ－ＬＫ０６、ＡＡＶ－ＬＫ０７、ＡＡＶ－ＬＫ０８、ＡＡＶ－ＬＫ０９、ＡＡＶ－ＬＫ１０、ＡＡＶ－ＬＫ１１、ＡＡＶ－ＬＫ１２、ＡＡＶ－ＬＫ１３、ＡＡＶ－ＬＫ１４、ＡＡＶ－ＬＫ１５、ＡＡＶ－ＬＫ１６、ＡＡＶ－ＬＫ１７、ＡＡＶ－ＬＫ１８、ＡＡＶ－ＬＫ１９、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１、ＡＡＶ－８ｈ、ＡＡＶ－８ｂ、ＡＡＶ－ｈ、ＡＡＶ－ｂ、ＡＡＶ ＳＭ １０－２、ＡＡＶシャッフル１００－１、ＡＡＶシャッフル１００－３、ＡＡＶシャッフル１００－７、ＡＡＶシャッフル１０－２、ＡＡＶシャッフル１０－６、ＡＡＶシャッフル１０－８、ＡＡＶシャッフル１００－２、ＡＡＶ ＳＭ １０－１、ＡＡＶ ＳＭ １０－８、ＡＡＶ ＳＭ １００－３、ＡＡＶ ＳＭ １００－１０、ＢＮＰ６１ ＡＡＶ、ＢＮＰ６２ ＡＡＶ、ＢＮＰ６３ ＡＡＶ、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ ＡＡＶ１０、ジャパニーズＡＡＶ１０血清型、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－１、ＡＡＶ
ＣＨｔ－２、ＡＡＶ ＣＨｔ－３、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１０、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９、ＡＡＶ ＣＫｄ－１、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０、ＡＡＶ ＣＫｄ－２、ＡＡＶ ＣＫｄ－３、ＡＡＶ
ＣＫｄ－４、ＡＡＶ ＣＫｄ－６、ＡＡＶ ＣＫｄ－７、ＡＡＶ ＣＫｄ－８、ＡＡＶ
ＣＫｄ－Ｂ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－１、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３、ＡＡＶ ＣＬｖ１－４、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９、ＡＡＶ ＣＬｖ－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－４、ＡＡＶ ＣＬｖ－６、ＡＡＶ ＣＬｖ－８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５、ＡＡＶ
ＣＬｖ－Ｌ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９、ＡＡＶ ＣＳｐ－１、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１、ＡＡＶ ＣＳｐ－２、ＡＡＶ ＣＳｐ－３、ＡＡＶ ＣＳｐ－４、ＡＡＶ ＣＳｐ－６、ＡＡＶ ＣＳｐ－７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９、ＡＡＶ ＣＳｐ－９、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１
６、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）、Ｇ２Ｂ－２６、Ｇ２Ｂ－１３、ＴＨ１．１－３２及び／又はＴＨ１．１－３５、及びこれらのバリアントから選択される血清型を利用してもよく、又はそれをベースとしてもよい。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ２である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶｒｈ１０である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ９（ｈｕ１４）である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ－ＤＪである。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ９．４７である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ－ＤＪ８である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂである。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ－ＰＨＰ．Ａである。
本発明のＡＡＶ粒子は任意の天然又は組換えＡＡＶ血清型を含んでもよく、又はそれに由来してもよい。本発明によれば、ＡＡＶ粒子は以下のいずれか、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ３－３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４－４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２－１ｂ、ＡＡＶ４２－２、ＡＡＶ４２－３ａ、ＡＡＶ４２－３ｂ、ＡＡＶ４２－４、ＡＡＶ４２－５ａ、ＡＡＶ４２－５ｂ、ＡＡＶ４２－６ｂ、ＡＡＶ４２－８、ＡＡＶ４２－１０、ＡＡＶ４２－１１、ＡＡＶ４２－１２、ＡＡＶ４２－１３、ＡＡＶ４２－１５、ＡＡＶ４２－ａａ、ＡＡＶ４３－１、ＡＡＶ４３－１２、ＡＡＶ４３－２０、ＡＡＶ４３－２１、ＡＡＶ４３－２３、ＡＡＶ４３－２５、ＡＡＶ４３－５、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．ｔ １９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ａ５８６Ｒ突然変異体、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ突然変異体、ＡＡＡＶ、ＢＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ、ＡＡＶ－ＬＫ０１、ＡＡＶ－ＬＫ０２、ＡＡＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ－ＬＫ０４、ＡＡＶ－ＬＫ０５、ＡＡＶ－ＬＫ０６、ＡＡＶ－ＬＫ０７、ＡＡＶ－ＬＫ０８、ＡＡＶ－ＬＫ０９、ＡＡＶ－ＬＫ１０、ＡＡＶ－ＬＫ１１、ＡＡＶ－ＬＫ１２、ＡＡＶ－ＬＫ１３、ＡＡＶ－ＬＫ１４、ＡＡＶ－ＬＫ１５、ＡＡＶ－ＬＫ１６、ＡＡＶ－ＬＫ１７、ＡＡＶ－ＬＫ１８、ＡＡＶ－ＬＫ１９、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１、ＡＡＶ－８ｈ、ＡＡＶ－８ｂ、ＡＡＶ－ｈ、ＡＡＶ－ｂ、ＡＡＶ ＳＭ １０－２、ＡＡＶシャッフル１００－１、ＡＡＶシャッフル１００－３、ＡＡＶシャッフル１００－７、ＡＡＶシャッフル１０－２、ＡＡＶシャッフル１０－６、ＡＡＶシャッフル１０－８、ＡＡＶシャッフル１００－２、ＡＡＶ ＳＭ １０－１、ＡＡＶ ＳＭ １０－８、ＡＡＶ ＳＭ １００－３、ＡＡＶ ＳＭ １００－１０、ＢＮＰ６１ ＡＡＶ、ＢＮＰ６２ ＡＡＶ、ＢＮＰ６３ ＡＡＶ、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ ＡＡＶ１０、ジャパニーズＡＡＶ１０血清型、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－１、ＡＡＶ
ＣＨｔ－２、ＡＡＶ ＣＨｔ－３、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１０、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９、ＡＡＶ ＣＫｄ－１、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０、ＡＡＶ ＣＫｄ－２、ＡＡＶ ＣＫｄ－３、ＡＡＶ
ＣＫｄ－４、ＡＡＶ ＣＫｄ－６、ＡＡＶ ＣＫｄ－７、ＡＡＶ ＣＫｄ－８、ＡＡＶ
ＣＫｄ－Ｂ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－１、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３、ＡＡＶ ＣＬｖ１－４、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９、ＡＡＶ ＣＬｖ－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－４、ＡＡＶ ＣＬｖ－６、ＡＡＶ ＣＬｖ－８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５、ＡＡＶ
ＣＬｖ－Ｌ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９、ＡＡＶ ＣＳｐ－１、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１、ＡＡＶ ＣＳｐ－２、ＡＡＶ ＣＳｐ－３、ＡＡＶ ＣＳｐ－４、ＡＡＶ ＣＳｐ－６、ＡＡＶ ＣＳｐ－７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９、ＡＡＶ ＣＳｐ－９、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１
６、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）、Ｇ２Ｂ－２６、Ｇ２Ｂ－１３、ＴＨ１．１－３２及び／又はＴＨ１．１－３５、及びこれらのバリアントから選択される血清型を利用してもよく、又はそれをベースとしてもよい。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ２である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶｒｈ１０である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ９（ｈｕ１４）である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ－ＤＪである。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ９．４７である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ－ＤＪ８である。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂである。非限定的な例として、組換えＡＡＶウイルスのカプシドはＡＡＶ－ＰＨＰ．Ａである。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６及び６４）、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号７及び７０）、ＡＡＶ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号８及び７１）、ＡＡＶ４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６３）、ＡＡＶ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１４）、ＡＡＶ６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６５）、ＡＡＶ７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１～３）、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号４及び９５）、ＡＡＶ９（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号５及び１００）、ＡＡＶ１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１７）、ＡＡＶ１１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１８）、ＡＡＶ１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１９）、ＡＡＶｒｈ１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号８１のアミノ酸１～７３８）、ＡＡＶ１６．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１０）、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１１）、ＡＡＶ２９．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１２）、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１３）、ＡＡＶ１．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１４）、ＡＡＶ１３．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１５）、ＡＡＶ２４．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１６）、ＡＡＶ２７．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１７）、ＡＡＶ７．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１８）、ＡＡＶＣ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１９）、ＡＡＶＣ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２０）、ＡＡＶＣ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２１）、ＡＡＶＦ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２２）、ＡＡＶＦ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２３）、ＡＡＶＦ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２４）、ＡＡＶＨ６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２５）、ＡＡＶＨ２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２６）、ＡＡＶ４２－８（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２７）、ＡＡＶ４２－１５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２８）、ＡＡＶ４２－５ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２９）、ＡＡＶ４２－１ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３０）、ＡＡＶ４２－１３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３１）、ＡＡＶ４２－３ａ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３２）、ＡＡＶ４２－４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３３）、ＡＡＶ４２－５ａ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３４）、ＡＡＶ４２－１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３５）、ＡＡＶ４２－３ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３６）、ＡＡＶ４２－１１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３７）、ＡＡＶ４２－６ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３８）、ＡＡＶ４３－１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３９）、ＡＡＶ４３－５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４０）、ＡＡＶ４３－１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４１）、ＡＡＶ４３－２０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４２）、ＡＡＶ４３－２１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４３）、ＡＡＶ４３－２３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４４）、ＡＡＶ４３－２５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４５）、ＡＡＶ４４．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４６）、ＡＡＶ４４．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４７）、ＡＡＶ２２３．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４８）、ＡＡＶ２２３．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４９）、ＡＡＶ２２３．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５０）、ＡＡＶ２２３．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５１）、ＡＡＶ２２３．６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５２）、ＡＡＶ２２３．７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５３）、ＡＡＶＡ３．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５４）、ＡＡＶＡ３．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５５）、ＡＡＶＡ３．７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５６）、ＡＡＶＡ３．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５７）、ＡＡＶ４２．１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５８）、ＡＡＶ４４．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５９）、ＡＡＶ４２－２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号９）、又はこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号７及び２３）、ｒｈ２０（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１）、ｒｈ３２／３３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２）、ｒｈ３９（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３、２０及び３６）、ｒｈ４６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４及び２２）、ｒｈ７３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号５）、ｒｈ７４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ６．１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２９）、ｒｈ．８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４１）、ｒｈ．４８．１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４４）、ｈｕ．４４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４５）、ｈｕ．２９（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４２）、ｈｕ．４８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３８）、ｒｈ５４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４９）、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号７）、ｃｙ．５（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号８及び２４）、ｒｈ．１０（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号９及び２５）、ｒｈ．１３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１０及び２６）、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１１及び２７）、ＡＡＶ３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１２及び２８）、ＡＡＶ６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１３及び２９）、ＡＡＶ７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１４及び３０）、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１５及び３１）、ｈｕ．１３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１６及び３２）、ｈｕ．２６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１７及び３３）、ｈｕ．３７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１８及び３４）、ｈｕ．５３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１９及び３５）、ｒｈ．４３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２１及び３７）、ｒｈ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３９）、ｒｈ．３７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４０）、ｒｈ．６４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４３）、ｒｈ．４８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４４）、ｃｈ．５（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４６）、ｒｈ．６７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４７）、ｒｈ．５８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４８）、又はこれらのバリアントなど、限定はされないが、Ｃｙ５Ｒ１、Ｃｙ５Ｒ２、Ｃｙ５Ｒ３、Ｃｙ５Ｒ４、ｒｈ．１３Ｒ、ｒｈ．３７Ｒ２、ｒｈ．２Ｒ、ｒｈ．８Ｒ、ｒｈ．４８．１、ｒｈ．４８．２、ｒｈ．４８．１．２、ｈｕ．４４Ｒ１、ｈｕ．４４Ｒ２、ｈｕ．４４Ｒ３、ｈｕ．２９Ｒ、ｃｈ．５Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ２、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．１２、ｈｕ．４８Ｒ１、ｈｕ．４８Ｒ２、及びｈｕ．４８Ｒ３を含め、米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号１～３）、ＡＡＶ２（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ１（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ３（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号６）、及びＡＡＶ８（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号７）など、米国特許第７１９８９５１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４など、Ｎ・プリチャーラ（Ｎ Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ）ら（モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ）、第１９巻、第６号、ｐ．１０７０～１０７８、２０１１年、本明細書において全体として参照により援用される）により記載されるとおりのＡＡＶ９配列における突然変異であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ３Ｂ（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号１及び１０）、ＡＡＶ６（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号２、７及び１１）、ＡＡＶ２（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号３及び８）、ＡＡＶ３Ａ（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号４及び９）、又はこれらの誘導体など、米国特許第６１５６３０３号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２０１４０３５９７９９号明細書の配列番号１）、ＡＡＶＤＪ（米国特許出願公開第２０１４０３５９７９９号明細書の配列番号２及び３）、又はこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１４０３５９７９９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、血清型は、グリム（Ｇｒｉｍｍ）ら（ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、第８２巻、第１２号、ｐ．５８８７～５９１１、２００８年、本明細書において全体として参照により援用される）により記載されるとおり、ＡＡＶＤＪ又はそのバリアント、例えばＡＡＶＤＪ８（又は ＡＡＶ－ＤＪ８）などであってもよい。ＡＡＶＤＪ８のアミノ酸配列は、ヘパリン結合ドメイン（ＨＢＤ）を除去するため２つ以上の突然変異を含み得る。非限定的な例として、米国特許第７，５８８，７７２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に配列番号１として記載されるＡＡＶ－ＤＪ配列は、２つの突然変異：（１）Ｒ５８７Ｑ［アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変更される］及び（２）Ｒ５９０Ｔ［アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変更される］を含み得る。別の非限定的な例として、３つの突然変異：（１）Ｋ４０６Ｒ［アミノ酸４０６のリジン（Ｋ；Ｌｙｓ）がアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）に変更される］、（２）Ｒ５８７Ｑ［アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変更される］及び（３）Ｒ５９０Ｔ［アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変更される］を含み得る。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ４（国際公開第１９９８０１１２４４号パンフレットの配列番号１～２０）など、国際公開第１９９８０１１２４４号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりのＡＡＶ４の配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、国際公開第２０１４１４４２２９号パンフレットに記載され及び本明細書において全体として参照により援用されるとおりのＡＡＶ２Ｇ９を生じさせるＡＡＶ２配列における突然変異であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ３－３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１７）、ＡＡＶ１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１９及び２０２）、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０）、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１）、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号６及び８）、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８１）、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号７８）、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７６及び１７７）、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６８及び１９２）、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５３及び５７）、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５６及び５６）、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７０）、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７４）、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号３２）、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０３及び２５）、ＡＡＶ２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１１及び２２１）、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号３３及び１１４）、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１）、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２３及び１０８）、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０４及び２２）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５及び８４）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５５及び５８）、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８６及び１７６）、ＡＡＶ３－３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２００）、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４）、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５０）、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５１）、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９６及び１８）、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１７）、ＡＡＶ４－４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２０１及び２１８）、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１６）、ＡＡＶ５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９９及び２１６）、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号６３）、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３３）、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２７）、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０５）、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２６）、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４９）、ＡＡＶ６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２０３及び２２０）、ＡＡＶ７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２２２及び２１３）、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５５）、ＡＡＶ８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２２３及び２１４）、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４６）、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４４）、ＡＡＶｈｕ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．１０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５６）、ＡＡＶｈｕ．１１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．１２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号５９）、ＡＡＶｈｕ．１３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２９）、ＡＡＶｈｕ．１４／ＡＡＶ９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２３及び３）、ＡＡＶｈｕ．１５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４７）、ＡＡＶｈｕ．１６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４８）、ＡＡＶｈｕ．１７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８３）、ＡＡＶｈｕ．１８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４９）、ＡＡＶｈｕ．１９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４３）、ＡＡＶｈｕ．２０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３４）、ＡＡＶｈｕ．２１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３５）、ＡＡＶｈｕ．２２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３８）、ＡＡＶｈｕ．２３．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３７）、ＡＡＶｈｕ．２４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３６）、ＡＡＶｈｕ．２５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４６）、ＡＡＶｈｕ．２７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４０）、ＡＡＶｈｕ．２９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３２）、ＡＡＶｈｕ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４５）、ＡＡＶｈｕ．３１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２１）、ＡＡＶｈｕ．３２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２２）、ＡＡＶｈｕ．３４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２５）、ＡＡＶｈｕ．３５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６４）、ＡＡＶｈｕ．３７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８８）、ＡＡＶｈｕ．３９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０２）、ＡＡＶｈｕ．４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４１）、ＡＡＶｈｕ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８７）、ＡＡＶｈｕ．４１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９１）、ＡＡＶｈｕ．４２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８５）、ＡＡＶｈｕ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６０）、ＡＡＶｈｕ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．４５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２７）、ＡＡＶｈｕ．４６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５９）、ＡＡＶｈｕ．４７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２８）、ＡＡＶｈｕ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５７）、ＡＡＶｈｕ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８９）、ＡＡＶｈｕ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９０）、ＡＡＶｈｕ．５２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９１）、ＡＡＶｈｕ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８６）、ＡＡＶｈｕ．５４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８８）、ＡＡＶｈｕ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８７）、ＡＡＶｈｕ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９２）、ＡＡＶｈｕ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９３）、ＡＡＶｈｕ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９４）、ＡＡＶｈｕ．６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８４）、ＡＡＶｈｕ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８４）、ＡＡＶｈｕ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８５）、ＡＡＶｈｕ．６３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９５）、ＡＡＶｈｕ．６４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９６）、ＡＡＶｈｕ．６６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９７）、ＡＡＶｈｕ．６７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９８）、ＡＡＶｈｕ．７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５０）、ＡＡＶｈｕ．８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号１２）、ＡＡＶｈｕ．９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５５）、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４）、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８６）、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号７）、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６３）、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４３）、ＡＡＶｐｉ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号２８）、ＡＡＶｐｉ．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３０）、ＡＡＶｐｉ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号２９）、ＡＡＶｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８６）、ＡＡＶｒｈ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９２）、ＡＡＶｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３４）、ＡＡＶｒｈ．４５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号４１）、ＡＡＶｒｈ．４７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３８）、ＡＡＶｒｈ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１５）、ＡＡＶｒｈ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０３）、ＡＡＶｒｈ．５０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０４）、ＡＡＶｒｈ．５２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９６）、ＡＡＶｒｈ．５３（国
際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９７）、ＡＡＶｒｈ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３７）、ＡＡＶｒｈ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５２）、ＡＡＶｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０５）、ＡＡＶｒｈ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０６）、ＡＡＶｒｈ．５９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号４２）、ＡＡＶｒｈ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３１）、ＡＡＶｒｈ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０７）、ＡＡＶｒｈ．６２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．６４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９９）、ＡＡＶｒｈ．６５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３５）、ＡＡＶｒｈ．６８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号１６）、ＡＡＶｒｈ．６９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３９）、ＡＡＶｒｈ．７０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号２０）、ＡＡＶｒｈ．７２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号９）、又はこれらのバリアントなど、限定はされないが、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．２５／４２ １５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ１４を含め、国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。バリアントの非限定的な例としては、国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）の配列番号１３、１５、１７、１９、２４、３６、４０、４５、４７、４８、５１～５４、６０～６２、６４～７７、７９、８０、８２、８９、９０、９３～９５、９８、１００、１０１、１０９～１１３、１１８～１２０、１２４、１２６、１３１、１３９、１４２、１５１、１５４、１５８、１６１、１６２、１６５～１８３、２０２、２０４～２１２、２１５、２１９、２２４～２３６が挙げられる。
際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９７）、ＡＡＶｒｈ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３７）、ＡＡＶｒｈ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５２）、ＡＡＶｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０５）、ＡＡＶｒｈ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０６）、ＡＡＶｒｈ．５９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号４２）、ＡＡＶｒｈ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３１）、ＡＡＶｒｈ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０７）、ＡＡＶｒｈ．６２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．６４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９９）、ＡＡＶｒｈ．６５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３５）、ＡＡＶｒｈ．６８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号１６）、ＡＡＶｒｈ．６９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３９）、ＡＡＶｒｈ．７０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号２０）、ＡＡＶｒｈ．７２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号９）、又はこれらのバリアントなど、限定はされないが、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．２５／４２ １５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ１４を含め、国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。バリアントの非限定的な例としては、国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）の配列番号１３、１５、１７、１９、２４、３６、４０、４５、４７、４８、５１～５４、６０～６２、６４～７７、７９、８０、８２、８９、９０、９３～９５、９８、１００、１０１、１０９～１１３、１１８～１２０、１２４、１２６、１３１、１３９、１４２、１５１、１５４、１５８、１６１、１６２、１６５～１８３、２０２、２０４～２１２、２１５、２１９、２２４～２３６が挙げられる。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｒｈ８Ｒ（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号９）、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ａ５８６Ｒ突然変異体（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号１０）、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ突然変異体（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号１１）、又はこれらのバリアントなど、国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｈＥ１．１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４４）、ＡＡＶｈＥｒ１．５（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４５）、ＡＡＶｈＥＲ１．１４（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４６）、ＡＡＶｈＥｒ１．８（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４７）、ＡＡＶｈＥｒ１．１６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４８）、ＡＡＶｈＥｒ１．１８（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４９）、ＡＡＶｈＥｒ１．３５（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５０）、ＡＡＶｈＥｒ１．７（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５１）、ＡＡＶｈＥｒ１．３６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５２）、ＡＡＶｈＥｒ２．２９（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ２．４（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５４）、ＡＡＶｈＥｒ２．１６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５５）、ＡＡＶｈＥｒ２．３０（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５６）、ＡＡＶｈＥｒ２．３１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５８）、ＡＡＶｈＥｒ２．３６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５７）、ＡＡＶｈＥＲ１．２３（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ３．１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５９）、ＡＡＶ２．５Ｔ（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４２）、又はこれらのバリアントなど、米国特許第９２３３１３１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１）、ＡＡＶ－ＬＫ０１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２）、ＡＡＶ－ＬＫ０２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号３）、ＡＡＶ－ＬＫ０３（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ－ＬＫ０４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ－ＬＫ０５（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ－ＬＫ０６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号７）、ＡＡＶ－ＬＫ０７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号８）、ＡＡＶ－ＬＫ０８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号９）、ＡＡＶ－ＬＫ０９（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１０）、ＡＡＶ－ＬＫ１０（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１１）、ＡＡＶ－ＬＫ１１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１２）、ＡＡＶ－ＬＫ１２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１３）、ＡＡＶ－ＬＫ１３（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１４）、ＡＡＶ－ＬＫ１４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１５）、ＡＡＶ－ＬＫ１５（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１６）、ＡＡＶ－ＬＫ１６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１７）、ＡＡＶ－ＬＫ１７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１８）、ＡＡＶ－ＬＫ１８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１９）、ＡＡＶ－ＬＫ１９（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２０）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２１）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２２）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２３）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２５）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２６）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２７）、又はこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１（配列番号１ 米国特許第９１６３２６１号明細書）、又はそのバリアントなど、米国特許第９１６３２６１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ－８ｈ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ－８ｂ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ－ｈ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号２）、ＡＡＶ－ｂ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号１）、又はこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ ＳＭ １０－２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２２）、ＡＡＶシャッフル１００－１（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２３）、ＡＡＶシャッフル１００－３（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶシャッフル１００－７（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２５）、ＡＡＶシャッフル１０－２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３４）、ＡＡＶシャッフル１０－６（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３５）、ＡＡＶシャッフル１０－８（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３６）、ＡＡＶシャッフル１００－２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３７）、ＡＡＶ ＳＭ １０－１（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３８）、ＡＡＶ ＳＭ １０－８（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３９）、ＡＡＶ ＳＭ １００－３（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号４０）、ＡＡＶ ＳＭ １００－１０（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号４１）、又はこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＮＰ６１ ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号１）、ＢＮＰ６２ ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号３）、ＢＮＰ６３ ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号４）、又はこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｒｈ．５０（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．４３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．６２（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．４８（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１１５）、ＡＡＶｈｕ．１９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．１１（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．５３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１８６）、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１５）、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６０）、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６７）、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６６）、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６５）、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６４）、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６８）、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６９）、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号８０）、又はこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号２）、「ユーペンＡＡＶ１０」（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号８）、「ジャパニーズＡＡＶ１０」（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号９）、又はこれらのバリアントなど、国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
本発明によれば、ＡＡＶカプシド血清型の選択又は使用は様々な種からであってよい。一実施形態において、ＡＡＶは鳥類ＡＡＶ（ＡＡＡＶ）であってもよい。ＡＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＡＶ（米国特許第９，２３８，８００号明細書の配列番号１、２、４、６、８、１０、１２、及び１４）、又はそのバリアントなど、米国特許第９２３８８００号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一実施形態において、ＡＡＶはウシＡＡＶ（ＢＡＡＶ）であってもよい。ＢＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＡＡＶ（米国特許第９１９３７６９号明細書の配列番号１及び６）、又はそのバリアントなど、米国特許第９，１９３，７６９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。ＢＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＡＡＶ（米国特許第７４２７３９６号明細書の配列番号５及び６）、又はそのバリアントなど、米国特許第７４２７３９６号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一実施形態において、ＡＡＶはヤギＡＡＶであってもよい。ヤギＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ヤギＡＡＶ（米国特許第７４２７３９６号明細書の配列番号３）、又はそのバリアントなど、米国特許第７４２７３９６号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
他の実施形態において、ＡＡＶは２つ以上の親血清型からハイブリッドＡＡＶとして操作されてもよい。一実施形態において、このＡＡＶは、ＡＡＶ２及びＡＡＶ９からの配列を含むＡＡＶ２Ｇ９であってもよい。ＡＡＶ２Ｇ９ ＡＡＶ血清型は、米国特許出願公開第２０１６００１７００５号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一実施形態において、ＡＡＶは、プリチャーラ（Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ）ら（モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ）、第１９巻、第６号、ｐ．１０７０～１０７８、２０１１年（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）により記載されるとおりのアミノ酸３９０～６２７（ＶＰ１付番）に突然変異を有するＡＡＶ９カプシドライブラリによって生成された血清型であってもよい。血清型並びに対応するヌクレオチド及びアミノ酸置換は、限定はされないが、ＡＡＶ９．１（Ｇ１５９４Ｃ；Ｄ５３２Ｈ）、ＡＡＶ６．２（Ｔ１４１８Ａ及びＴ１４３６Ｘ；Ｖ４７３Ｄ及びＩ４７９Ｋ）、ＡＡＶ９．３（Ｔ１２３８Ａ；Ｆ４１３Ｙ）、ＡＡＶ９．４（Ｔ１２５０Ｃ及びＡ１６１７Ｔ；Ｆ４１７Ｓ）、ＡＡＶ９．５（Ａ１２３５Ｇ、Ａ１３１４Ｔ、Ａ１６４２Ｇ、Ｃ１７６０Ｔ；Ｑ４１２Ｒ、Ｔ５４８Ａ、Ａ５８７Ｖ）、ＡＡＶ９．６（Ｔ１２３１Ａ；Ｆ４１１Ｉ）、ＡＡＶ９．９（Ｇ１２０３Ａ、Ｇ１７８５Ｔ；Ｗ５９５Ｃ）、ＡＡＶ９．１０（Ａ１５００Ｇ、Ｔ１６７６Ｃ；Ｍ５５９Ｔ）、ＡＡＶ９．１１（Ａ１４２５Ｔ、Ａ１７０２Ｃ、Ａ１７６９Ｔ；Ｔ５６８Ｐ、Ｑ５９０Ｌ）、ＡＡＶ９．１３（Ａ１３６９Ｃ、Ａ１７２０Ｔ；Ｎ４５７Ｈ、Ｔ５７４Ｓ）、ＡＡＶ９．１４（Ｔ１３４０Ａ、Ｔ１３６２Ｃ、Ｔ１５６０Ｃ、Ｇ１７１３Ａ；Ｌ４４７Ｈ）、ＡＡＶ９．１６（Ａ１７７５Ｔ；Ｑ５９２Ｌ）、ＡＡＶ９．２４（Ｔ１５０７Ｃ、Ｔ１５２１Ｇ；Ｗ５０３Ｒ）、ＡＡＶ９．２６（Ａ１３３７Ｇ、Ａ１７６９Ｃ；Ｙ４４６Ｃ、Ｑ５９０Ｐ）、ＡＡＶ９．３３（Ａ１６６７Ｃ；Ｄ５５６Ａ）、ＡＡＶ９．３４（Ａ１５３４Ｇ、Ｃ１７９４Ｔ；Ｎ５１２Ｄ）、ＡＡＶ９．３５（Ａ１２８９Ｔ、Ｔ１４５０Ａ、Ｃ１４９４Ｔ、Ａ１５１５Ｔ、Ｃ１７９４Ａ、Ｇ１８１６Ａ；Ｑ４３０Ｌ、Ｙ４８４Ｎ、Ｎ９８Ｋ、Ｖ６０６Ｉ）、ＡＡＶ９．４０（Ａ１６９４Ｔ、Ｅ５６５Ｖ）、ＡＡＶ９．４１（Ａ１３４８Ｔ、Ｔ１３６２Ｃ；Ｔ４５０Ｓ）、ＡＡＶ９．４４（Ａ１６８４Ｃ、Ａ１７０１Ｔ、Ａ１７３７Ｇ；Ｎ５６２Ｈ、Ｋ５６７Ｎ）、ＡＡＶ９．４５（Ａ１４９２Ｔ、Ｃ１８０４Ｔ；Ｎ４９８Ｙ、Ｌ６０２Ｆ）、ＡＡＶ９．４６（Ｇ１４４１Ｃ、Ｔ１５２５Ｃ、Ｔ１５４９Ｇ；Ｇ４８１Ｒ、Ｗ５０９Ｒ、Ｌ５１７Ｖ）、９．４７（Ｇ１２４１Ａ、Ｇ１３５８Ａ、Ａ１６６９Ｇ、Ｃ１７４５Ｔ；Ｓ４１４Ｎ、Ｇ４５３Ｄ、Ｋ５５７Ｅ、Ｔ５８２Ｉ）、ＡＡＶ９．４８（Ｃ１４４５Ｔ、Ａ１７３６Ｔ；Ｐ４８２Ｌ、Ｑ５７９Ｌ）、ＡＡＶ９．５０（Ａ１６３８Ｔ、Ｃ１６８３Ｔ、Ｔ１８０５Ａ；Ｑ５４６Ｈ、Ｌ６０２Ｈ）、ＡＡＶ９．５３（Ｇ１３０１Ａ、Ａ１４０５Ｃ、Ｃ１６６４Ｔ、Ｇ１８１１Ｔ；Ｒ１３４Ｑ、Ｓ４６９Ｒ、Ａ５５５Ｖ、Ｇ６０４Ｖ）、ＡＡＶ９．５４（Ｃ１５３１Ａ、Ｔ１６０９Ａ；Ｌ５１１Ｉ、Ｌ５３７Ｍ）、ＡＡＶ９．５５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）、ＡＡＶ９．５８（Ｃ１４７５Ｔ、Ｃ１５７９Ａ；Ｔ４９２Ｉ、Ｈ５２７Ｎ）、ＡＡＶ．５９（Ｔ１３３６Ｃ；Ｙ４４６Ｈ）、ＡＡＶ９．６１（Ａ１４９３Ｔ；Ｎ４９８Ｉ）、ＡＡＶ９．６４（Ｃ１５３１Ａ、Ａ１６１７Ｔ；Ｌ５１１Ｉ）、ＡＡＶ９．６５（Ｃ１３３５Ｔ、Ｔ１５３０Ｃ、Ｃ１５６８Ａ；Ａ５２３Ｄ）、ＡＡＶ９．６８（Ｃ１５１０Ａ；Ｐ５０４Ｔ）、ＡＡＶ９．８０（Ｇ１４４１Ａ、；Ｇ４８１Ｒ）、ＡＡＶ９．８３（Ｃ１４０２Ａ、Ａ１５００Ｔ；Ｐ４６８Ｔ、Ｅ５００Ｄ）、ＡＡＶ９．８７（Ｔ１４６４Ｃ、Ｔ１４６８Ｃ；Ｓ４９０Ｐ）、ＡＡＶ９．９０（Ａ１１９６Ｔ；Ｙ３９９Ｆ）、ＡＡＶ９．９１（Ｔ１３１６Ｇ、Ａ１５８３Ｔ、Ｃ１７８２Ｇ、Ｔ１８０６Ｃ；Ｌ４３９Ｒ、Ｋ５２８Ｉ）、ＡＡＶ９．９３（Ａ１２７３Ｇ、Ａ１４２１Ｇ、Ａ１６３８Ｃ、Ｃ１７１２Ｔ、Ｇ１７３２Ａ、Ａ１７４４Ｔ、Ａ１８３２Ｔ；Ｓ４２５Ｇ、Ｑ４７４Ｒ、Ｑ５４６Ｈ、Ｐ５７１Ｌ、Ｇ５７８Ｒ、Ｔ５８２Ｓ、Ｄ６１１Ｖ）、ＡＡＶ９．９４（Ａ１６７５Ｔ；Ｍ５５９Ｌ）及びＡＡＶ９．９５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）であってもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号２及び２０）、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号３及び２１）、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号５及び２２）、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号６及び２３）、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１１及び２５）、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号７及び２４）、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号８及び２７）、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号９及び２８）、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１０及び２９）、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号４及び２６）、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１２及び３０）、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１４及び３１）、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１５及び３２）、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１６及び３３）、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１７及び３４）、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１３及び３５）、又はこれらのバリアント若しくは誘導体など、国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１３及び８７）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１４及び８８）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１５及び８９）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１６及び９０）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７及び９１）、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８及び９２）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１９及び９３）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２０及び９４）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２１及び９５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２２及び９６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２３及び９７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２４及び９８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２５及び９９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２６及び１００）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２７及び１０１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２８及び１０２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２９及び１０３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１３及び８７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３０及び１０４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３１及び１０５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３２及び１０６）、ＡＡＶ
ＣＬｖ－Ｒ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３３及び１０７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３４及び１０８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３５及び１０９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３６及び１１０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３７及び１１１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３８及び１１２）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３９及び１１３）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４０及び１１４）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４１及び１１５）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４２及び１１６）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４４及び１１８）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４５及び１１９）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４６及び１２０）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４７及び１２１）、ＡＡＶ ＣＳｐ－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４８及び１２２）、ＡＡＶ ＣＳｐ－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４９及び１２３）、ＡＡＶ ＣＳｐ－４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５０及び１２４）、ＡＡＶ ＣＳｐ－６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５１及び１２５）、ＡＡＶ ＣＳｐ－７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５２及び１２６）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５３及び１２７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５４及び１２８）、ＡＡＶ ＣＨｔ－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５５及び１２９）、ＡＡＶ ＣＨｔ－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５６及び１３０）、ＡＡＶ ＣＫｄ－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５７及び１３１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５８及び１３２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５９及び１３３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６０及び１３４）、ＡＡＶ ＣＫｄ－４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６１及び１３５）、ＡＡＶ ＣＫｄ－６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６２及び１３６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６３及び１３７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６４及び１３８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３５及び１３９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６６及び１４０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６７及び１４１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６８及び１４２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６９及び１４３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７０及び１４４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７１及び１４５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７２及び１４６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７３及び１４７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７４及び１４８）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７５及び１４９）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７６及び１５０）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７７及び１５１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７８及び１５２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７９及び１５３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８０及び１５４）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８１及び１５５）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８２及び１５６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８３及び１５７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８４及び１５８）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８５及び１５９）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７７及び１５１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８６及び１６０）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７１）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７２）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７３）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７４）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７５）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７６）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７７）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７８）、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８１）、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８３）、又はこれらのバリアント若しくは誘導体など、米国特許第８７３４８０９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
ＣＬｖ－Ｒ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３３及び１０７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３４及び１０８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３５及び１０９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３６及び１１０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３７及び１１１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３８及び１１２）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３９及び１１３）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４０及び１１４）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４１及び１１５）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４２及び１１６）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４４及び１１８）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４５及び１１９）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４６及び１２０）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４７及び１２１）、ＡＡＶ ＣＳｐ－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４８及び１２２）、ＡＡＶ ＣＳｐ－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４９及び１２３）、ＡＡＶ ＣＳｐ－４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５０及び１２４）、ＡＡＶ ＣＳｐ－６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５１及び１２５）、ＡＡＶ ＣＳｐ－７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５２及び１２６）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５３及び１２７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５４及び１２８）、ＡＡＶ ＣＨｔ－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５５及び１２９）、ＡＡＶ ＣＨｔ－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５６及び１３０）、ＡＡＶ ＣＫｄ－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５７及び１３１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５８及び１３２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５９及び１３３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６０及び１３４）、ＡＡＶ ＣＫｄ－４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６１及び１３５）、ＡＡＶ ＣＫｄ－６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６２及び１３６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６３及び１３７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６４及び１３８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３５及び１３９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６６及び１４０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６７及び１４１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６８及び１４２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６９及び１４３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７０及び１４４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７１及び１４５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７２及び１４６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７３及び１４７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７４及び１４８）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７５及び１４９）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７６及び１５０）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７７及び１５１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７８及び１５２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７９及び１５３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８０及び１５４）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８１及び１５５）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８２及び１５６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８３及び１５７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８４及び１５８）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８５及び１５９）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７７及び１５１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８６及び１６０）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７１）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７２）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７３）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７４）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７５）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７６）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７７）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７８）、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８１）、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８３）、又はこれらのバリアント若しくは誘導体など、米国特許第８７３４８０９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１及び５１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２及び５２）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３及び５３）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４及び５４）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号５及び５５）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号６及び５６）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号７及び５７）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号８及び５８）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号９及び５９）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１０及び６０）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１１及び６１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１２及び６２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１３及び６３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１４及び６４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１５及び６５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１６及び６６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１７及び６７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１８及び６８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１９及び６９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２０及び７０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２１及び７１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２２及び７２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２３及び７３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２４及び７４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２５及び７５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２６及び７６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２７及び７７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２８及び７８）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２９及び７９）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３０及び８０）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３１及び８１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３２及び８２）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３３及び８３）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３４及び８４）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３５及び８５）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３６及び８６）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３７及び８７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３８及び８８）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３９及び８９）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４０及び９０）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４１及び９１）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４２及び９２）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４３及び９３）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４４及び９４）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４５及び９５）、ＡＡＶ
ＣＢｒ－Ｂ７．３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４６及び９６）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４７及び９７）、ＡＡＶ３Ｂ（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４８及び９８）、ＡＡＶ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４９及び９９）、ＡＡＶ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号５０及び１００）、又はこれらのバリアント若しくは誘導体など、国際公開第２０１６０６５００１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
ＣＢｒ－Ｂ７．３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４６及び９６）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４７及び９７）、ＡＡＶ３Ｂ（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４８及び９８）、ＡＡＶ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４９及び９９）、ＡＡＶ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号５０及び１００）、又はこれらのバリアント若しくは誘導体など、国際公開第２０１６０６５００１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。
一実施形態において、ＡＡＶは、少なくとも１つのＡＡＶカプシドＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープを含む血清型であってもよい。非限定的な例として、血清型は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２又はＡＡＶ８であってもよい。
一実施形態において、ＡＡＶは、表４に挙げられるもののいずれかから選択される血清型であってもよい。
一実施形態において、ＡＡＶは、表４にある配列の配列、その断片又は変異体を含んでもよい。
一実施形態において、ＡＡＶは、表４にある配列の配列、その断片又は変異体を含んでもよい。
一実施形態において、ＡＡＶは、表４に記載されるとおりの配列、断片又は変異体によってコードされてもよい。
表４に挙げられる特許、出願及び／又は公報の各々は、本明細書によって全体として参照により援用される。
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２及び１１又は本明細書におけるそれぞれ配列番号１５３及び１５４）、ＰＨＰ．Ｂ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号８及び９、本明細書における配列番号８９５及び８９６）、Ｇ２Ｂ－１３（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１２、本明細書における配列番号８９７）、Ｇ２Ｂ－２６（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１３、本明細書における配列番号８９５及び８９６）、ＴＨ１．１－３２（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１４、本明細書における配列番号８９８）、ＴＨ１．１－３５（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１５、本明細書における配列番号８９９）又はこれらのバリアントなど、国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。更に、国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットに記載されるターゲティングペプチド又はアミノ酸インサートのいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ９（ＤＮＡ配列について配列番号１５３及びアミノ酸配列について配列番号１５４）など、任意の親ＡＡＶ血清型に挿入されてもよい。一実施形態において、アミノ酸インサートは親ＡＡＶ（例えばＡＡＶ９）のアミノ酸５８６～５９２に挿入される。別の実施形態において、アミノ酸インサートは親ＡＡＶ配列のアミノ酸５８８～５８９に挿入される。アミノ酸インサートは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＴＬＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１；本明細書における配列番号９００）、ＫＦＰＶＡＬＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３；本明細書における配列番号９０１）、ＬＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３１；本明細書における配列番号９０２）、ＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３２；本明細書における配列番号９０３）、ＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３３；本明細書における配列番号９０４）、ＴＬＡＶＰＦ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３４；本明細書における配列番号９０５）、ＴＬＡＶＰ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３５；本明細書における配列番号９０６）、ＴＬＡＶ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３６；本明細書における配列番号９０７）、ＳＶＳＫＰＦＬ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２８；本明細書における配列番号９０８）、ＦＴＬＴＴＰＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２９；本明細書における配列番号９０９）、ＭＮＡＴＫＮＶ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３０；本明細書における配列番号９１０）、ＱＳＳＱＴＰＲ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５４；本明細書における配列番号９１１）、ＩＬＧＴＧＴＳ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５５；本明細書における配列番号９１２）、ＴＲＴＮＰＥＡ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５６；本明細書における配列番号９１３）、ＮＧＧＴＳＳＳ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５８；本明細書における配列番号９１４）、又はＹＴＬＳＱＧＷ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号６０；本明細書における配列番号９１５）のいずれかであってもよい。アミノ酸インサートをコードし得るヌクレオチド配列の非限定的な例としては、以下、ＡＡＧＴＴＴＣＣＴＧＴＧＧＣＧＴＴＧＡＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３について；本明細書における配列番号９１６）、ＡＣＴＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２４及び４９；本明細書における配列番号９１７）、ＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＧＣＣＴＴＴＴＴＴＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２５；本明細書における配列番号９１８）、ＴＴＴＡＣＧＴＴＧＡＣＧＡＣＧＣＣＴＡＡＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２６；本明細書における配列番号９１９）、ＡＴＧＡＡＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＡＡＴＧＴＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２７；本明細書における配列番号９２０）、ＣＡＧＴＣＧＴＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＴＡＧＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号４８；本明細書における配列番号９２１）、ＡＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５０及び５２；本明細書における配列番号９２２）、ＡＣＧＣＧＧＡＣＴＡＡＴＣＣＴＧＡＧＧＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５１；本明細書における配列番号９２３）、ＡＡＴＧＧＧＧＧＧＡＣＴＡＧＴＡＧＴＴＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５３；本明細書における配列番号９２４）、又はＴＡＴＡＣＴＴＴＧＴＣＧＣＡＧＧＧＴＴＧＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５９；本明細書における配列番号９２５）が挙げられる。
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、少なくとも１つのＡＡＶカプシドＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープを含むように操作されてもよい。ホイ（Ｈｕｉ）ら（モレキュラー・セラピー－メソッド・アンド・クリニカル・デベロップメント（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｍｅｔｈｏｄｓ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、２０１５年、第２巻、ｐ．１５０２９、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｍ．２０１５．２９；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、ＡＡＶ１及びＡＡＶ２についてＡＡＶカプシド特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープを同定した（例えば、この公報の表２を参照のこと）。非限定的な例として、カプシド特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープはＡＡＶ２血清型のものであってもよい。非限定的な例として、カプシド特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープはＡＡＶ１血清型のものであってもよい。
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＳＡＤＮＮＮＳＥＹ（配列番号９２６）、ＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号９２７）、ＶＰＱＹＧＹＬＴＬ（配列番号９２８）、ＴＴＳＴＲＴＷＡＬ（配列番号９２９）、ＹＨＬＮＧＲＤＳＬ（配列番号９３０）、ＳＱＡＶＧＲＳＳＦ（配列番号９３１）、ＶＰＡＮＰＳＴＴＦ（配列番号９３２）、ＦＰＱＳＧＶＬＩＦ（配列番号９３３）、ＹＦＤＦＮＲＦＨＣＨＦＳＰＲＤ（配列番号９３４）、ＶＧＮＳＳＧＮＷＨＣＤＳＴＷＭ（配列番号９３５）、ＱＦＳＱＡＧＡＳＤＩＲＤＱＳＲ（配列番号９３６）、ＧＡＳＤＩＲＱＳＲＮＷＬＰ（配列番号９３７）及びＧＮＲＱＡＡＴＡＤＶＮＴＱＧＶ（配列番号９３８）など、ＡＡＶ２の少なくとも１つのＡＡＶカプシドＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープを含むように操作されてもよい。
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＬＤＲＬＭＮＰＬＩ（配列番号９３９）、ＴＴＳＴＲＴＷＡＬ（配列番号９２９）、及びＱＰＡＫＫＲＬＮＦ（配列番号９４０））など、ＡＡＶ１の少なくとも１つのＡＡＶカプシドＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープを含むように操作されてもよい。
一実施形態において、ＡＡＶ血清型に含めるペプチドは、ホイ（Ｈｕｉ）ら（モレキュラー・セラピー－メソッド・アンド・クリニカル・デベロップメント（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｍｅｔｈｏｄｓ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、２０１５年、第２巻、ｐ．１５０２９、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｍ．２０１５．２９；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）により記載される方法を用いて同定されてもよい。非限定的な例として、手順には、ヒト脾細胞を単離すること、インビトロでＡＡＶカプシドタンパク質のアミノ酸配列にわたって個々のペプチドを用いて脾細胞を再刺激すること、インビトロ再刺激に使用した個々のペプチドによるＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔ、バイオインフォマティクス解析によるＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔによって同定された１５ｍｅｒのＨＬＡ拘束性の決定、所与のＨＬＡ対立遺伝子に対する候補反応性９ｍｅｒエピトープの同定、候補９ｍｅｒの合成、同定されたＡＡＶエピトープが結合すると予測されるＨＬＡ対立遺伝子を有する対象からの脾細胞の第２のＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔスクリーニング、ＡＡＶカプシド反応性ＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープを決定すること、及び所与のＡＡＶエピトープに反応する対象の頻度を決定することが含まれる。
一実施形態において、ＡＡＶは、デバーマン（Ｄｅｖｅｒｍａｎ）ら（ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３４巻、第２号、ｐ．２０４～２０９、２０１６年）（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）により記載されるとおりのＣｒｅ組換えに基づくＡＡＶターゲット進化（ＣＲＥＡＴＥ：Ｃｒｅ－ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ＡＡＶ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）によって生成された血清型であってもよい。一実施形態において、このように作成されたＡＡＶ血清型は、他のＡＡＶ血清型と比較したとき向上したＣＮＳ形質導入及び／又はニューロン及びアストロサイト向性を有する。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型は、ＰＨＰ．Ｂ、ＰＨＰ．Ｂ２、ＰＨＰ．Ｂ３、ＰＨＰ．Ａ、Ｇ２Ａ１２、Ｇ２Ａ１５であってもよい。一実施形態において、これらのＡＡＶ血清型は、アミノ酸５８８～５８９に７アミノ酸インサートを有するＡＡＶ９（配列番号１５３及び１５４）誘導体であってもよい。これらの７アミノ酸インサートの非限定的な例としては、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号９００）、ＳＶＳＫＰＦＬ（配列番号９０８）、ＦＴＬＴＴＰＫ（配列番号９０９）、ＹＴＬＳＱＧＷ（配列番号９１５）、ＱＡＶＲＴＳＬ（配列番号９４１）及び／又はＬＡＫＥＲＬＳ（配列番号９４２）が挙げられる。
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）ら（フロンティア・イン・モレキュラー・ニューロサイエンス（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第９巻、ｐ．１５４、２０１６年）（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりであってもよい。一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型はＰＨＰ．Ｂ又はＡＡＶ９である。一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型はシナプシンプロモータと対を成すことにより、遍在性の高いプロモータを使用する場合（即ち、ＣＢＡ又はＣＭＶ）と比較したときニューロン形質導入を増強する。
一実施形態において、ＡＡＶ血清型に含めるペプチドは、ヒト脾細胞を単離すること、インビトロでＡＡＶカプシドタンパク質のアミノ酸配列にわたって個々のペプチドを用いて脾細胞を再刺激すること、インビトロ再刺激に使用した個々のペプチドによるＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔ、バイオインフォマティクス解析によるＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔによって同定された１５ｍｅｒの所与の対立遺伝子拘束性の決定、所与の対立遺伝子に対する候補反応性９ｍｅｒエピトープの同定、候補９ｍｅｒの合成、同定されたＡＡＶエピトープが結合すると予測される特異的対立遺伝子を有する対象からの脾細胞の第２のＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔスクリーニング、ＡＡＶカプシド反応性ＣＤ８＋ Ｔ細胞エピトープを決定すること、及び所与のＡＡＶエピトープに反応する対象の頻度を決定することにより同定されてもよい。
ｓｉＲＮＡ分子の核酸配列を含むＡＡＶベクターは、限定はされないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ａ、及び／又はＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂを含め、様々なＡＡＶ血清型から調製されてもよく、又はそれに由来してもよい。ある場合には、異なるＡＡＶ血清型が共に、又は他のタイプのウイルスと混合されることによりキメラＡＡＶベクターが作製されてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶベクターはＡＡＶ９血清型に由来する。
ウイルスゲノム成分：末端逆位配列（ＩＴＲ）
本発明のＡＡＶ粒子は、少なくとも１つのＩＴＲ領域とペイロード領域とを有するウイルスゲノムを含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは２つのＩＴＲを有する。これらの２つのＩＴＲは５’末端及び３’末端でペイロード領域に隣接する。ＩＴＲは、複製のための認識部位を含む複製起点として働く。ＩＴＲは、相補的で且つ対称に配置され得る配列領域を含む。本発明のウイルスゲノムに組み込まれるＩＴＲは、天然に存在するポリヌクレオチド配列又は組換え的に誘導されたポリヌクレオチド配列を含み得る。
本発明のＡＡＶ粒子は、少なくとも１つのＩＴＲ領域とペイロード領域とを有するウイルスゲノムを含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは２つのＩＴＲを有する。これらの２つのＩＴＲは５’末端及び３’末端でペイロード領域に隣接する。ＩＴＲは、複製のための認識部位を含む複製起点として働く。ＩＴＲは、相補的で且つ対称に配置され得る配列領域を含む。本発明のウイルスゲノムに組み込まれるＩＴＲは、天然に存在するポリヌクレオチド配列又は組換え的に誘導されたポリヌクレオチド配列を含み得る。
ＩＴＲは、表６に挙げられる血清型のいずれか、又はその誘導体から選択される、カプシドと同じ血清型に由来してもよい。ＩＴＲはカプシドと異なる血清型であってもよい。一実施形態において、ＡＡＶ粒子は２つ以上のＩＴＲを有する。非限定的な例では、ＡＡＶ粒子は、２つのＩＴＲを含むウイルスゲノムを有する。一実施形態において、ＩＴＲは互いに同じ血清型である。別の実施形態において、ＩＴＲは異なる血清型である。非限定的な例としては、ＩＴＲのうちゼロ個、一方又は両方がカプシドと同じ血清型を有することが挙げられる。一実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムの両方のＩＴＲがＡＡＶ２ ＩＴＲである。
独立に、各ＩＴＲは約１００～約１５０ヌクレオチド長であってもよい。ＩＴＲは、約１００～１０５ヌクレオチド長、１０６～１１０ヌクレオチド長、１１１～１１５ヌクレオチド長、１１６～１２０ヌクレオチド長、１２１～１２５ヌクレオチド長、１２６～１３０ヌクレオチド長、１３１～１３５ヌクレオチド長、１３６～１４０ヌクレオチド長、１４１～１４５ヌクレオチド長又は１４６～１５０ヌクレオチド長であってもよい。一実施形態において、ＩＴＲは１４０～１４２ヌクレオチド長である。ＩＴＲ長さの非限定的な例は、１０２、１４０、１４１、１４２、１４５ヌクレオチド長、及びそれと少なくとも９５％の同一性を有するものである。
一実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。別の実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてフロップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてフロップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよい。一実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間に位置してもよい。一実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間に（例えば、フリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間又はフロップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間の中間に）位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０以内に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップ又はフロップＩＴＲ）の５’又は３’末端から下流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
ウイルスゲノム成分：プロモータ
当業者は、標的細胞が、限定はされないが、種特異的、誘導性、組織特異的、又は細胞周期特異的であるプロモータを含め、特異的プロモータを必要とし得ることを認識し得る（パー（Ｐａｒｒ）ら著、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．）、第３巻、ｐ．１１４５～９、１９９７年；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
当業者は、標的細胞が、限定はされないが、種特異的、誘導性、組織特異的、又は細胞周期特異的であるプロモータを含め、特異的プロモータを必要とし得ることを認識し得る（パー（Ｐａｒｒ）ら著、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．）、第３巻、ｐ．１１４５～９、１９９７年；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
一実施形態において、プロモータは、調節性ポリヌクレオチドの発現をドライブするのに有効と見なされるプロモータである。
一実施形態において、プロモータは、標的とする細胞に向性を有するプロモータである。
一実施形態において、プロモータは、標的とする細胞に向性を有するプロモータである。
一実施形態において、プロモータは、限定はされないが神経系組織など、標的組織においてペイロード、例えば調節性ポリヌクレオチド、例えばｓｉＲＮＡ又はｄｓＲＮＡの発現をある期間もたらす弱いプロモータである。発現は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、３週間、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年又は１０年超の期間であってもよい。発現は、１～５時間、１～１２時間、１～２日、１～５日、１～２週間、１～３週間、１～４週間、１～２ヵ月、１～４ヵ月、１～６ヵ月、２～６ヵ月、３～６ヵ月、３～９ヵ月、４～８ヵ月、６～１２ヵ月、１～２年、１～５年、２～５年、３～６年、３～８年、４～８年又は５～１０年であってもよい。非限定的な例として、プロモータは、神経組織においてペイロードを持続的に発現させる弱いプロモータである。
一実施形態において、プロモータは、１ｋｂ未満のプロモータであってもよい。プロモータは、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００又は８００超の長さを有してもよい。プロモータは、２００～３００、２００～４００、２００～５００、２００～６００、２００～７００、２００～８００、３００～４００、３００～５００、３００～６００、３００～７００、３００～８００、４００～５００、４００～６００、４００～７００、４００～８００、５００～６００、５００～７００、５００～８００、６００～７００、６００～８００又は７００～８００の長さを有してもよい。
一実施形態において、プロモータは、限定はされないがＣＭＶ及びＣＢＡなど、２つ以上の成分の組み合わせであってもよい。各成分は、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００又は８００超の長さを有してもよい。各成分は、２００～３００、２００～４００、２００～５００、２００～６００、２００～７００、２００～８００、３００～４００、３００～５００、３００～６００、３００～７００、３００～８００、４００～５００、４００～６００、４００～７００、４００～８００、５００～６００、５００～７００、５００～８００、６００～７００、６００～８００又は７００～８００の長さを有してもよい。非限定的な例として、プロモータは、３８２ヌクレオチドＣＭＶエンハンサー配列と２６０ヌクレオチドＣＢＡプロモータ配列との組み合わせである。
一実施形態において、ベクターゲノムは、標的特異性及び発現を増強する少なくとも１つのエレメントを含む（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性及び発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。トランス遺伝子標的特異性及び発現を増強するエレメントの非限定的な例としては、プロモータ、内因性ｍｉＲＮＡ、転写後調節エレメント（ＰＲＥ）、ポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列及び上流エンハンサー（ＵＳＥ）、ＣＭＶエンハンサー及びイントロンが挙げられる。
一実施形態において、ベクターゲノムは、プロモータなど、標的特異性及び発現を増強する少なくとも１つのエレメントを含む（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性及び発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
ほとんどの組織において発現を促進するプロモータとしては、限定はされないが、ヒト伸長因子１α－サブユニット（ＥＦ１α）、前初期サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ニワトリβ－アクチン（ＣＢＡ）及びその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、又はユビキチンＣ（ＵＢＣ）が挙げられる。組織特異的発現エレメントは、限定はされないが、発現をニューロン、アストロサイト、又はオリゴデンドロサイトに制限するために使用することのできる神経系プロモータなど、発現を特定の細胞型に制限するために使用することができる。ニューロンに対する組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子Ｂ鎖（ＰＤＧＦ－β）、シナプシン（Ｓｙｎ）、メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）、ＣａＭＫＩＩ、ｍＧｌｕＲ２、ＮＦＬ、ＮＦＨ、ｎβ２、ＰＰＥ、Ｅｎｋ及びＥＡＡＴ２プロモータが挙げられる。アストロサイトに対する組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）及びＥＡＡＴ２プロモータが挙げられる。オリゴデンドロサイトに対する組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）プロモータが挙げられる。
一実施形態において、ベクターゲノムはユビキタスプロモータを含む。ユビキタスプロモータの非限定的な例としては、Ｈ１、Ｕ６、ＣＭＶ、ＣＢＡ（誘導体ＣＡＧ、ＣＢｈ等を含む）、ＥＦ－１α、ＰＧＫ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ（ｈＧＢｐ）、及びＵＣＯＥ（ＨＮＲＰＡ２Ｂ１－ＣＢＸ３のプロモータ）が挙げられる。ユー（Ｙｕ）ら（モレキュラー・ペイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ）、２０１１年、第７巻、ｐ．６３；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、レンチウイルスベクターを使用してラットＤＲＧ細胞及び初代ＤＲＧ細胞におけるＣＡＧ、ＥＦＩα、ＰＧＫ及びＵＢＣプロモータ下のｅＧＦＰの発現を評価し、ＵＢＣが他の３つのプロモータよりも弱い発現を示し、全てのプロモータについて僅か１０～１２％のグリア細胞発現しか見られなかったことを見出した。セーデルブロム（Ｓｏｄｅｒｂｌｏｍ）ら（イー・ニューロ（Ｅ．Ｎｅｕｒｏ）、２０１５年；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）、運動皮質における注射後のＣＭＶ及びＵＢＣプロモータを含むＡＡＶ８及びＣＭＶプロモータを含むＡＡＶ２におけるｅＧＦＰの発現。ＵＢＣ又はＥＦＩαプロモータを含むプラスミドの鼻腔内投与は、ＣＭＶプロモータによる発現よりも高い持続的気道発現を示した（例えば、ギル（Ｇｉｌｌ）ら著、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００１年、第８巻、ｐ．１５３９～１５４６（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）を参照のこと）。フセイン（Ｈｕｓａｉｎ）ら（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００９年；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、ｈＧＵＳＢプロモータ、ＨＳＶ－１ＬＡＴプロモータ及びＮＳＥプロモータを含むＨβＨコンストラクトを評価し、このＨβＨコンストラクトがマウス脳においてＮＳＥよりも弱い発現を示したことを見出した。パッシーニ（Ｐａｓｓｉｎｉ）及びウォルフ（Ｗｏｌｆｅ）（ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．）、２００１年、ｐ．１２３８２～１２３９２、これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、新生仔マウスにおける脳室内注射後のＨβＨベクターの長期効果を評価し、少なくとも１年間にわたり持続的発現があったことを見出した。スー（Ｘｕ）ら（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００１年、第８巻、ｐ．１３２３～１３３２；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）により、ＮＦ－Ｌ及びＮＦ－Ｈプロモータを使用したとき、ＣＭＶ－ｌａｃＺ、ＣＭＶ－ｌｕｃ、ＥＦ、ＧＦＡＰ、ｈＥＮＫ、ｎＡＣｈＲ、ＰＰＥ、ＰＰＥ＋ｗｐｒｅ、ＮＳＥ（０．３ｋｂ）、ＮＳＥ（１．８ｋｂ）及びＮＳＥ（１．８ｋｂ＋ｗｐｒｅ）と比較して全ての脳領域で低発現が見出された。スー（Ｘｕ）らは、プロモータ活性が、降順に、ＮＳＥ（１．８ｋｂ）、ＥＦ、ＮＳＥ（０．３ｋｂ）、ＧＦＡＰ、ＣＭＶ、ｈＥＮＫ、ＰＰＥ、ＮＦＬ及びＮＦＨであることを見出した。ＮＦＬは６５０ヌクレオチドプロモータであり、ＮＦＨは９２０ヌクレオチドプロモータであり、両方とも肝臓には存在しないが、ＮＦＨは固有受容感覚ニューロン、脳及び脊髄に豊富にあり、ＮＦＨは心臓に存在する。Ｓｃｎ８ａは、ＤＲＧ、脊髄及び脳全体にわたって発現する４７０ヌクレオチドプロモータであり、特に海馬ニューロン及び小脳プルキンエ細胞、皮質、視床及び視床下部に高発現が見られる（例えば、ドレウス（Ｄｒｅｗｓ）ら著、２００７年及びレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）ら著、２００４年を参照のこと；この各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
一実施形態において、ベクターゲノムはＵＢＣプロモータを含む。ＵＢＣプロモータはサイズが３００～３５０ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、ＵＢＣプロモータは３３２ヌクレオチドである。
一実施形態において、ベクターゲノムはＧＵＳＢプロモータを含む。ＧＵＳＢプロモータはサイズが３５０～４００ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、ＧＵＳＢプロモータは３７８ヌクレオチドである。非限定的な例として、コンストラクトは、ＡＡＶ－プロモータ－ＣＭＶ／グロビンイントロン－調節性ポリヌクレオチド－ＲＢＧであってもよく、ここでＡＡＶは自己相補的であってもよく、及びＡＡＶはＤＪ血清型であってもよい。
一実施形態において、ベクターゲノムはＮＦＬプロモータを含む。ＮＦＬプロモータはサイズが６００～７００ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、ＮＦＬプロモータは６５０ヌクレオチドである。非限定的な例として、コンストラクトはＡＡＶ－プロモータ－ＣＭＶ／グロビンイントロン－調節性ポリヌクレオチド－ＲＢＧであってもよく、ここでＡＡＶは自己相補的であってもよく、及びＡＡＶはＤＪ血清型であってもよい。
一実施形態において、ベクターゲノムはＮＦＨプロモータを含む。ＮＦＨプロモータはサイズが９００～９５０ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、ＮＦＨプロモータは９２０ヌクレオチドである。非限定的な例として、コンストラクトはＡＡＶ－プロモータ－ＣＭＶ／グロビンイントロン－調節性ポリヌクレオチド－ＲＢＧであってもよく、ここでＡＡＶは自己相補的であってもよく、及びＡＡＶはＤＪ血清型であってもよい。
一実施形態において、ベクターゲノムはｓｃｎ８ａプロモータを含む。ｓｃｎ８ａプロモータはサイズが４５０～５００ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、ｓｃｎ８ａプロモータは４７０ヌクレオチドである。非限定的な例として、コンストラクトはＡＡＶ－プロモータ－ＣＭＶ／グロビンイントロン－調節性ポリヌクレオチド－ＲＢＧであってもよく、ここでＡＡＶは自己相補的であってもよく、及びＡＡＶはＤＪ血清型であってもよい。
一実施形態において、ベクターゲノムはＦＸＮプロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＰＧＫプロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＣＢＡプロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＰＧＫプロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＣＢＡプロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＣＭＶプロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＨ１プロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＵ６プロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＨ１プロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはＵ６プロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムは肝又は骨格筋プロモータを含む。肝プロモータの非限定的な例としては、ｈＡＡＴ及びＴＢＧが挙げられる。骨格筋プロモータの非限定的な例としては、デスミン、ＭＣＫ及びＣ５－１２が挙げられる。
一実施形態において、ＡＡＶベクターは、エンハンサーエレメント、プロモータ及び／又は５’ＵＴＲイントロンを含む。エンハンサーは、限定はされないが、ＣＭＶエンハンサーであってもよく、プロモータは、限定はされないが、ＣＭＶ、ＣＢＡ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ、ＮＳＥ、シナプシン、ＭｅＣＰ２、及びＧＦＡＰプロモータであってもよく、及び５’ＵＴＲ／イントロンは、限定はされないが、ＳＶ４０、及びＣＢＡ－ＭＶＭであってもよい。非限定的な例として、組み合わせで使用されるエンハンサー、プロモータ及び／又はイントロンは、（１）ＣＭＶエンハンサー、ＣＭＶプロモータ、ＳＶ４０ ５’ＵＴＲイントロン；（２）ＣＭＶエンハンサー、ＣＢＡプロモータ、ＳＶ４０ ５’ＵＴＲイントロン；（３）ＣＭＶエンハンサー、ＣＢＡプロモータ、ＣＢＡ－ＭＶＭ ５’ＵＴＲイントロン；（４）ＵＢＣプロモータ；（５）ＧＵＳＢプロモータ；（６）ＮＳＥプロモータ；（７）シナプシンプロモータ；（８）ＭｅＣＰ２プロモータ；（９）ＧＦＡＰプロモータ、（１０）Ｈ１プロモータ；及び（１１）Ｕ６プロモータであってもよい。
一実施形態において、ＡＡＶベクターは操作されたプロモータを有する。
ウイルスゲノム成分：イントロン
一実施形態において、ベクターゲノムは、イントロンなど、トランス遺伝子標的特異性及び発現を増強する少なくとも１つのエレメントを含む（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性及び発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。イントロンの非限定的な例としては、ＭＶＭ（６７～９７ｂｐｓ）、Ｆ．ＩＸトランケート型イントロン１（３００ｂｐ）、β－グロビンＳＤ／免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター（２５０ｂｐ）、アデノウイルススプライスドナー／イムノグロビンスプライスアクセプター（５００ｂｐ）、ＳＶ４０後期スプライスドナー／スプライスアクセプター（１９Ｓ／１６Ｓ）（１８０ｂｐ）及びハイブリッドアデノウイルススプライスドナー／ＩｇＧスプライスアクセプター（２３０ｂｐ）が挙げられる。
ウイルスゲノム成分：イントロン
一実施形態において、ベクターゲノムは、イントロンなど、トランス遺伝子標的特異性及び発現を増強する少なくとも１つのエレメントを含む（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性及び発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。イントロンの非限定的な例としては、ＭＶＭ（６７～９７ｂｐｓ）、Ｆ．ＩＸトランケート型イントロン１（３００ｂｐ）、β－グロビンＳＤ／免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター（２５０ｂｐ）、アデノウイルススプライスドナー／イムノグロビンスプライスアクセプター（５００ｂｐ）、ＳＶ４０後期スプライスドナー／スプライスアクセプター（１９Ｓ／１６Ｓ）（１８０ｂｐ）及びハイブリッドアデノウイルススプライスドナー／ＩｇＧスプライスアクセプター（２３０ｂｐ）が挙げられる。
一実施形態において、イントロンは１００～５００ヌクレオチド長であってもよい。イントロンは、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０又は５００の長さを有してもよい。プロモータは、８０～１００、８０～１２０、８０～１４０、８０～１６０、８０～１８０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、８０～３５０、８０～４００、８０～４５０、８０～５００、２００～３００、２００～４００、２００～５００、３００～４００、３００～５００、又は４００～５００の長さを有してもよい。
一実施形態において、ＡＡＶベクターはＳＶ４０イントロン又はその断片若しくは変異体を含み得る。非限定的な例として、プロモータはＣＭＶであってもよい。別の非限定的な例として、プロモータはＣＢＡであってもよい。更に別の非限定的な例として、プロモータはＨ１であってもよい。
一実施形態において、ＡＡＶベクターはβ－グロビンイントロン又はその断片（ｆｒａｍｅｎｔ）又は変異体を含み得る。非限定的な例として、プロモータはＣＭＶであってもよい。別の非限定的な例として、プロモータはＣＢＡであってもよい。更に別の非限定的な例として、プロモータはＨ１であってもよい。
一実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、ＳＶ４０イントロンまたはβグロビンイントロン若しくは当該技術分野において公知の他のものなど、発現ベクターにおいてイントロンの下流に位置してもよい。更に、コード化ｓｉＲＮＡ分子はまた、発現ベクターにおいてポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてイントロンから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてイントロンを含むプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてイントロンから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてイントロンから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流の配列に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
ウイルスゲノム成分：ポリアデニル化配列
一実施形態において、本発明のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは少なくとも１つのポリアデニル化配列を含む。ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ペイロードコード配列の３’末端と３’ＩＴＲの５’末端との間にポリアデニル化配列を含み得る。
一実施形態において、本発明のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは少なくとも１つのポリアデニル化配列を含む。ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ペイロードコード配列の３’末端と３’ＩＴＲの５’末端との間にポリアデニル化配列を含み得る。
一実施形態において、ポリアデニル化配列又は「ポリＡ配列」は、存在しない～約５００ヌクレオチド長の範囲であってもよい。ポリアデニル化配列は、限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、及び５００ヌクレオチド長であってもよい。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０～１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０～１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０～１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０～２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０～１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０～１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０～１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０～２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０～１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０～２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０～１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０～１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０～２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０～１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０～２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０～１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０～１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０～１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０～２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０～１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０～１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０～１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０～１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０～２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は発現ベクターにおいてポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。更に、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、ＣＭＶ、Ｕ６、Ｈ１、ＣＢＡ、又はＳＶ４０若しくはヒトβグロビンイントロンを伴うＣＢＡプロモータなど、発現ベクターにおいてプロモータの下流に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０～２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は発現ベクターにおいてポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。更に、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、ＣＭＶ、Ｕ６、Ｈ１、ＣＢＡ、又はＳＶ４０若しくはヒトβグロビンイントロンを伴うＣＢＡプロモータなど、発現ベクターにおいてプロモータの下流に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０又は２５～３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％又は２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び／又はポリアデニル化配列の上流に最初の１～５％、１～１０％、１～１５％、１～２０％、１～２５％、５～１０％、５～１５％、５～２０％、５～２５％、１０～１５％、１０～２０％、１０～２５％、１５～２０％、１５～２５％、又は２０～２５％で位置してもよい。
発現ベクター
一実施形態において、発現ベクター（例えばＡＡＶベクター）は、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ配列又は二重鎖のうちの少なくとも１つをコードする調節性ポリヌクレオチドの少なくとも１つを含み得る。
一実施形態において、発現ベクター（例えばＡＡＶベクター）は、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ配列又は二重鎖のうちの少なくとも１つをコードする調節性ポリヌクレオチドの少なくとも１つを含み得る。
一実施形態において、発現ベクターは、ＩＴＲからＩＴＲまで５’から３’に挙げて、ＩＴＲ、プロモータ、イントロン、調節性ポリヌクレオチド、ポリＡ配列及びＩＴＲを含み得る。
ゲノムサイズ
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、一本鎖又は二本鎖ベクターゲノムであってもよい。ベクターゲノムのサイズは、小型、中型、大型又は最大サイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリＡテールを含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、一本鎖又は二本鎖ベクターゲノムであってもよい。ベクターゲノムのサイズは、小型、中型、大型又は最大サイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリＡテールを含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは小型一本鎖ベクターゲノムであってもよい。小型一本鎖ベクターゲノムは、２．７～３．５ｋｂサイズ、例えば約２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、及び３．５ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、小型一本鎖ベクターゲノムは３．２ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリＡテールを含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは小型二本鎖ベクターゲノムであってもよい。小型二本鎖ベクターゲノムは、１．３～１．７ｋｂサイズ、例えば約１．３、１．４、１．５、１．６、及び１．７ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、小型二本鎖ベクターゲノムは１．６ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリＡテールを含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチド、例えばｓｉＲＮＡ又はｄｓＲＮＡをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、中型一本鎖ベクターゲノムであってもよい。中型一本鎖ベクターゲノムは、３．６～４．３ｋｂサイズ、例えば約３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２及び４．３ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、中型一本鎖ベクターゲノムは４．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリＡテールを含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、中型二本鎖ベクターゲノムであってもよい。中型二本鎖ベクターゲノムは、１．８～２．１ｋｂサイズ、例えば約１．８、１．９、２．０、及び２．１ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、中型二本鎖ベクターゲノムは２．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリＡテールを含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、大型一本鎖ベクターゲノムであってもよい。大型一本鎖ベクターゲノムは、４．４～６．０ｋｂサイズ、例えば約４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９及び６．０ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、大型一本鎖ベクターゲノムは４．７ｋｂサイズであってもよい。別の非限定的な例として、大型一本鎖ベクターゲノムは４．８ｋｂサイズであってもよい。更に別の非限定的な例として、大型一本鎖ベクターゲノムは６．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリＡテールを含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、大型二本鎖ベクターゲノムであってもよい。大型二本鎖ベクターゲノムは、２．２～３．０ｋｂサイズ、例えば約２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９及び３．０ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、大型二本鎖ベクターゲノムは２．４ｋｂサイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリＡテールを含み得る。
ウイルス作製
本開示は、ウイルス複製細胞をＡＡＶポリヌクレオチド又はＡＡＶゲノムに接触させることを含む、ウイルス複製細胞におけるウイルスゲノム複製によるパルボウイルス粒子、例えばＡＡＶ粒子の作成方法を提供する。
本開示は、ウイルス複製細胞をＡＡＶポリヌクレオチド又はＡＡＶゲノムに接触させることを含む、ウイルス複製細胞におけるウイルスゲノム複製によるパルボウイルス粒子、例えばＡＡＶ粒子の作成方法を提供する。
本開示は、１）コンピテント細菌細胞にバクミドベクター及びウイルスコンストラクトベクター及び／又はＡＡＶペイロードコンストラクトベクターのいずれかをコトランスフェクトするステップ、２）得られたウイルスコンストラクト発現ベクター及びＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを単離し、ウイルス複製細胞を個別にトランスフェクトするステップ、３）ウイルスコンストラクト発現ベクター又はＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを含む得られたペイロード及びウイルスコンストラクト粒子を単離及び精製するステップ、４）ウイルス複製細胞に、ウイルスコンストラクト発現ベクター又はＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを含むＡＡＶペイロード及びウイルスコンストラクト粒子の両方を共感染させるステップ、５）パルボウイルスゲノムを含むウイルス粒子を回収及び精製するステップを含む、形質導入効率が増強された（増加した、向上した）ＡＡＶ粒子の作製方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、１）限定はされないがＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞にペイロード領域、ｒｅｐ及びｃａｐ遺伝子を発現するコンストラクト並びにヘルパーコンストラクトを同時にコトランスフェクトするステップ、２）ウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子を回収及び精製するステップを含む、ＡＡＶ粒子の作製方法を提供する。
細胞
本開示は、ＡＡＶポリヌクレオチド及び／又はＡＡＶゲノムを含む細胞を提供する。
本明細書に開示されるウイルス作製は、ペイロード分子をコードするヌクレオチドを含むペイロードコンストラクト、例えば組換えウイルスコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
本開示は、ＡＡＶポリヌクレオチド及び／又はＡＡＶゲノムを含む細胞を提供する。
本明細書に開示されるウイルス作製は、ペイロード分子をコードするヌクレオチドを含むペイロードコンストラクト、例えば組換えウイルスコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、昆虫細胞を含むウイルス複製細胞で作製されてもよい。
培養下の昆虫細胞の成長条件、及び培養下の昆虫細胞における異種産物の産生は当該技術分野において周知であり、米国特許第６，２０４，０５９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）を参照されたい。
培養下の昆虫細胞の成長条件、及び培養下の昆虫細胞における異種産物の産生は当該技術分野において周知であり、米国特許第６，２０４，０５９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）を参照されたい。
本発明においては、パルボウイルスの複製を可能にする、且つ培養下に維持することのできる任意の昆虫細胞を使用することができる。細胞株は、限定はされないがＳｆ９又はＳｆ２１細胞株を含めたスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）からの細胞株、ショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）細胞株、又はヒトスジシマカ（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）由来細胞株などの蚊細胞株が用いられてもよい。異種タンパク質を発現させるための昆虫細胞の使用については、ベクター、例えば昆虫細胞適合性ベクターなどの核酸をかかる細胞に導入する方法、及び培養下のかかる細胞を維持する方法と同様に、十分に実証されている。例えば、「分子生物学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ）編、ヒューマナ・プレス（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー州、１９９５年；オライリー（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ）ら著、「バキュロウイルス発現ベクター、実験マニュアル（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）」、オックスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ）、１９９４年；サムルスキ（Ｓａｍｕｌｓｋｉ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ．）、第６３巻、ｐ．３８２２～８、１９８９年；カジガヤ（Ｋａｊｉｇａｙａ）ら著、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８８巻、ｐ．４６４６～５０、１９９１年；ラフィング（Ｒｕｆｆｉｎｇ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ．）、第６６巻、ｐ．６９２２～３０、１９９２年；キムバウアー（Ｋｉｍｂａｕｅｒ）ら著、バイロロジー（Ｖｉｒ．）、第２１９巻、ｐ．３７～４４、１９９６年；チャオ（Ｚｈａｏ）ら著、バイロロジー（Ｖｉｒ．）、第２７２巻、ｐ．３８２～９３、２０００年；及びサムルスキ（Ｓａｍｕｌｓｋｉ）ら著、米国特許第６，２０４，０５９号明細書を参照されたく、これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される。
ウイルス複製細胞は、原核生物（例えば細菌）細胞、並びに昆虫細胞、酵母細胞及び哺乳類細胞を含めた真核細胞を含め、任意の生物学的有機体から選択されてもよい。ウイルス複製細胞には、Ａ５４９、ＷＥＨ１、３Ｔ３、１０Ｔ１／２、ＢＨＫ、ＭＤＣＫ、ＣＯＳ １、ＣＯＳ ７、ＢＳＣ １、ＢＳＣ ４０、ＢＭＴ １０、ＶＥＲＯ、Ｗ１３８、ＨｅＬａ、ＨＥＫ２９３、Ｓａｏｓ、Ｃ２Ｃ１２、Ｌ細胞、ＨＴ１０８０、ＨｅｐＧ２並びに哺乳類に由来する初代線維芽細胞、ヘパトサイト及び筋芽細胞など、哺乳類細胞が含まれ得る。ウイルス複製細胞には、限定はされないが、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、及びハムスターを含めた哺乳類種、又は限定はされないが、線維芽細胞、ヘパトサイト、腫瘍細胞、細胞株形質転換細胞等を含めた細胞型に由来する細胞が含まれる。
ＡＡＶ粒子の小規模作製
本明細書に開示されるウイルス作製は、ペイロードをコードするヌクレオチドを含むペイロード、例えば組換えウイルスコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
本明細書に開示されるウイルス作製は、ペイロードをコードするヌクレオチドを含むペイロード、例えば組換えウイルスコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、哺乳類細胞を含むウイルス複製細胞で作製されてもよい。
組換えＡＡＶ粒子の作製に一般的に使用されるウイルス複製細胞としては、限定はされないが、米国特許第６，１５６，３０３号明細書、同第５，３８７，４８４号明細書、同第５，７４１，６８３号明細書、同第５，６９１，１７６号明細書、及び同第５，６８８，６７６号明細書；米国特許出願公開第２００２／００８１７２１号明細書、及び国際公開第００／４７７５７号パンフレット、同第００／２４９１６号パンフレット、及び同第９６／１７９４７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの、２９３細胞、ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＫＢ細胞、及び他の哺乳類細胞株が挙げられる。
組換えＡＡＶ粒子の作製に一般的に使用されるウイルス複製細胞としては、限定はされないが、米国特許第６，１５６，３０３号明細書、同第５，３８７，４８４号明細書、同第５，７４１，６８３号明細書、同第５，６９１，１７６号明細書、及び同第５，６８８，６７６号明細書；米国特許出願公開第２００２／００８１７２１号明細書、及び国際公開第００／４７７５７号パンフレット、同第００／２４９１６号パンフレット、及び同第９６／１７９４７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの、２９３細胞、ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＫＢ細胞、及び他の哺乳類細胞株が挙げられる。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は哺乳類細胞で作製され、ここでは３つ全てのＶＰタンパク質が１：１：１０（ＶＰ１：ＶＰ２：ＶＰ３）に近い化学量論で発現する。この制御された発現レベルを実現する調節機構には、差次的スプライシングによって作製される、一方がＶＰ１用、及び他方がＶＰ２及びＶＰ３用の２つのｍＲＮＡの作製が含まれる。
別の実施形態において、ＡＡＶ粒子はトリプルトランスフェクション方法を用いて哺乳類細胞で作製され、ここではペイロードコンストラクトとパルボウイルスＲｅｐ及びパルボウイルスＣａｐとヘルパーコンストラクトとが３つの異なるコンストラクト内に含まれる。ＡＡＶ粒子作製の３成分のトリプルトランスフェクション方法を利用して、形質導入効率、標的組織（向性）評価、及び安定性を含めたアッセイ用の小規模ロットのウイルスを作製し得る。
バキュロウイルス
本明細書に開示される粒子作製は、ペイロードをコードするヌクレオチドを含むペイロードコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
本明細書に開示される粒子作製は、ペイロードをコードするヌクレオチドを含むペイロードコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
簡潔に言えば、ウイルスコンストラクトベクター及びＡＡＶペイロードコンストラクトベクターが、各々、公知の、当業者によって実施されている標準的な分子生物学的技術により、トランスポゾンドナー／アクセプターシステムによってバキュロウイルスプラスミドとしても知られるバクミドに取り込まれる。別個のウイルス複製細胞集団のトランスフェクションにより２つのバキュロウイルスが生じ、一方はウイルスコンストラクト発現ベクターを含み、もう一方はＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを含む。これらの２つのバキュロウイルスを使用して単一のウイルス複製細胞集団を感染させて、ＡＡＶ粒子を作製し得る。
限定はされないが、スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ９）細胞を含め、昆虫細胞においてウイルス粒子を作製するためのバキュロウイルス発現ベクターは、高力価のウイルス粒子産物を提供する。ウイルスコンストラクト発現ベクター及びＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターをコードする組換えバキュロウイルスは、ウイルス複製細胞の増殖性感染を惹起する。初感染から放出された感染性バキュロウイルス粒子は培養物中の更なる細胞に二次感染し、初期感染多重度の関数である所定回数の感染サイクルで細胞培養物集団全体に指数関数的に感染する。ウラベ・Ｍ（Ｕｒａｂｅ，Ｍ．）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ Ｖｉｒｏｌ．）、２００６年２月、第８０巻、第４号、ｐ．１８７４～８５（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）を参照されたい。
昆虫細胞系におけるバキュロウイルスによるＡＡＶ粒子の作製は、公知のバキュロウイルスの遺伝的及び物理的不安定性に対処し得る。一実施形態において、この作製システムは、タイターレス感染細胞保存及びスケールアップシステムを利用することにより複数継代をかけてバキュロウイルスの不安定性に対処する。ウイルス作製細胞の小規模シード培養物に、ウイルス粒子の構造、非構造成分をコードするウイルス発現コンストラクトがトランスフェクトされる。バキュロウイルス感染ウイルス作製細胞がアリコートに回収され、それが液体窒素で凍結保存され得る；アリコートは、大規模ウイルス作製細胞培養物の感染のための生存能力及び感染力を維持している。ワシルコ・ＤＪ（Ｗａｓｉｌｋｏ ＤＪ）ら著、プロテイン・エクスプレッション・アンド・ピュリフィケーション（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ．）、２００９年６月、第６５巻、第２号、ｐ．１２２～３２、この内容は本明細書において全体として参照により援用される。
遺伝的に安定したバキュロウイルスを使用して、無脊椎動物細胞においてＡＡＶ粒子を作製するための成分のうちの１つ以上の供給源を作製してもよい。一実施形態において、欠損バキュロウイルス発現ベクターが昆虫細胞のエピソームに保持されてもよい。かかる実施形態においてバクミドベクターは、限定はされないが、プロモータ、エンハンサー、及び／又は細胞周期調節性複製エレメントを含め、複製制御エレメントで操作される。
一実施形態において、バキュロウイルスは、キチナーゼ／カテプシン遺伝子座への組換えのため（非）選択可能マーカで操作されてもよい。組織培養におけるバキュロウイルスの増殖にｃｈｉａ／ｖ－ｃａｔｈ遺伝子座は非必須であり、Ｖ－ｃａｔｈ（ＥＣ ３．４．２２．５０）は、Ａｒｇ－Ａｒｇジペプチド含有基質上で最も活性が高いシステインエンドプロテアーゼである。Ａｒｇ－Ａｒｇジペプチドはデンソウイルス及びパルボウイルスカプシド構造タンパク質に存在するが、ディペンドウイルスＶＰ１にはまれにしか見られない。
一実施形態において、バキュロウイルス感染に許容的な安定ウイルス複製細胞は、限定はされないが、ＡＡＶゲノム全体、Ｒｅｐ及びＣａｐ遺伝子、Ｒｅｐ遺伝子、Ｃａｐ遺伝子、別個の転写カセットとしての各Ｒｅｐタンパク質、別個の転写カセットとしての各ＶＰタンパク質、ＡＡＰ（アセンブリ活性化タンパク質）、又は天然若しくは非天然プロモータを有するバキュロウイルスヘルパー遺伝子のうちの少なくとも１つを含め、ＡＡＶ複製及びウイルス粒子産生に必要なエレメントのいずれかの少なくとも１つの安定に組み込まれたコピーで操作される。
大規模作製
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子作製は、作製規模を増加させるように改良されてもよい。本開示に係る大規模ウイルス作製方法には、米国特許第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書及び同第７，４９１，５０８号明細書又は国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレット及び同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかが含まれてもよい。ウイルス粒子作製規模を増加させる方法は、典型的には、ウイルス複製細胞の数を増加させることを含む。一部の実施形態において、ウイルス複製細胞は接着細胞を含む。接着ウイルス複製細胞によるウイルス粒子作製規模の増加には、より大きい細胞培養表面が必要である。ある場合には、大規模作製方法は、細胞培養表面を増加させるためのローラボトルの使用を含む。表面積が増加した他の細胞培養基材が当該技術分野において公知である。表面積が増加した更なる接着細胞培養製品の例としては、限定はされないが、セルスタック（登録商標）（ＣＥＬＬＳＴＡＣＫ（登録商標））、セルキューブ（登録商標）（ＣＥＬＬＣＵＢＥ（登録商標））（コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）、ニューヨーク州コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ））及びヌンク（商標）（ＮＵＮＣ（商標））セル・ファクトリー（商標）（ＣＥＬＬ ＦＡＣＴＯＲＹ（商標））（サーモ・サイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、マサチューセッツ州ウォルサム（Ｗａｌｔｈａｍ））が挙げられる。ある場合には、大規模接着細胞表面は約１，０００ｃｍ２～約１００，０００ｃｍ２を含み得る。ある場合には、大規模接着細胞培養物は、約１０７～約１０９細胞、約１０８～約１０１０細胞、約１０９～約１０１２細胞又は少なくとも１０１２細胞を含み得る。ある場合には、大規模接着培養物は、約１０９～約１０１２、約１０１０～約１０１３、約１０１１～約１０１４、約１０１２～約１０１５又は少なくとも１０１５ウイルス粒子を作製し得る。
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子作製は、作製規模を増加させるように改良されてもよい。本開示に係る大規模ウイルス作製方法には、米国特許第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書及び同第７，４９１，５０８号明細書又は国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレット及び同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかが含まれてもよい。ウイルス粒子作製規模を増加させる方法は、典型的には、ウイルス複製細胞の数を増加させることを含む。一部の実施形態において、ウイルス複製細胞は接着細胞を含む。接着ウイルス複製細胞によるウイルス粒子作製規模の増加には、より大きい細胞培養表面が必要である。ある場合には、大規模作製方法は、細胞培養表面を増加させるためのローラボトルの使用を含む。表面積が増加した他の細胞培養基材が当該技術分野において公知である。表面積が増加した更なる接着細胞培養製品の例としては、限定はされないが、セルスタック（登録商標）（ＣＥＬＬＳＴＡＣＫ（登録商標））、セルキューブ（登録商標）（ＣＥＬＬＣＵＢＥ（登録商標））（コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）、ニューヨーク州コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ））及びヌンク（商標）（ＮＵＮＣ（商標））セル・ファクトリー（商標）（ＣＥＬＬ ＦＡＣＴＯＲＹ（商標））（サーモ・サイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、マサチューセッツ州ウォルサム（Ｗａｌｔｈａｍ））が挙げられる。ある場合には、大規模接着細胞表面は約１，０００ｃｍ２～約１００，０００ｃｍ２を含み得る。ある場合には、大規模接着細胞培養物は、約１０７～約１０９細胞、約１０８～約１０１０細胞、約１０９～約１０１２細胞又は少なくとも１０１２細胞を含み得る。ある場合には、大規模接着培養物は、約１０９～約１０１２、約１０１０～約１０１３、約１０１１～約１０１４、約１０１２～約１０１５又は少なくとも１０１５ウイルス粒子を作製し得る。
一部の実施形態において、本開示の大規模ウイルス作製方法は浮遊細胞培養の使用を含み得る。浮遊細胞培養は細胞数の大幅な増加を可能にする。典型的には、約１０～５０ｃｍ２の表面積で成長させることのできる接着細胞数を懸濁液中では約１ｃｍ３の体積で成長させることができる。
大規模培養フォーマットでの複製細胞のトランスフェクションは、当該技術分野において公知の任意の方法により行われてもよい。大規模接着細胞培養には、トランスフェクション方法として、限定はされないが、無機化合物（例えばリン酸カルシウム）、有機化合物［例えばポリエチレンイミン（ＰＥＩ）］の使用又は非化学的方法（例えば電気穿孔）の使用を挙げることができる。懸濁液中で成長させる細胞では、トランスフェクション方法として、限定はされないが、リン酸カルシウムの使用及びＰＥＩの使用を挙げることができる。ある場合には、大規模浮遊培養物のトランスフェクションは、Ｆｅｎｇ．Ｌ．ら２００８年、バイオテクノロジー・アンド・アプライド・バイオケミストリー（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、第５０巻、ｐ．１２１～３２（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される「トランスフェクション手順（Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）」と題される節に従い行われてもよい。かかる実施形態によれば、トランスフェクトしようとするプラスミドの導入用にＰＥＩ－ＤＮＡ複合体が形成され得る。ある場合には、ＰＥＩ－ＤＮＡ複合体をトランスフェクトされる細胞に、トランスフェクション前に「ショック」が与えられてもよい。これは、細胞培養物温度を約１時間にわたって４℃に下げることを含む。ある場合には、約１０分～約５時間の時間にわたって細胞培養物にショックが与えられてもよい。ある場合には、約０℃～約２０℃の温度で細胞培養物にショックが与えられてもよい。
ある場合には、トランスフェクションは、１つ以上のＡＡＶペイロードコンストラクトからの核酸の発現を低下させるため１つ以上のＲＮＡエフェクター分子発現ベクターを含み得る。かかる方法は、ペイロードコンストラクトの発現に浪費される細胞リソースを減少させることによりウイルス粒子の産生を増強し得る。ある場合には、かかる方法は、米国特許出願公開第２０１４／００９９６６６号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるものに従い行われてもよい。
バイオリアクター
一部の実施形態において、大規模ウイルス作製には細胞培養バイオリアクターが用いられ得る。ある場合には、バイオリアクターは撹拌槽型リアクターを含む。かかるリアクターは、概して、典型的には円筒形状の、撹拌機（例えばインペラ）を備えたベッセルを含む。一部の実施形態において、かかるバイオリアクターベッセルは、ベッセル温度を制御し、及び／又は周囲温度の変化による影響を最小限に抑えるため、ウォータジャケット内に置かれ得る。バイオリアクターベッセル容積は、サイズが約５００ｍｌ～約２Ｌ、約１Ｌ～約５Ｌ、約２．５Ｌ～約２０Ｌ、約１０Ｌ～約５０Ｌ、約２５Ｌ～約１００Ｌ、約７５Ｌ～約５００Ｌ、約２５０Ｌ～約２，０００Ｌ、約１，０００Ｌ～約１０，０００Ｌ、約５，０００Ｌ～約５０，０００Ｌ又は少なくとも５０，０００Ｌの範囲であり得る。ベッセルの底は丸底又は平底であり得る。ある場合には、動物細胞培養物が丸底ベッセルのバイオリアクターに維持され得る。
一部の実施形態において、大規模ウイルス作製には細胞培養バイオリアクターが用いられ得る。ある場合には、バイオリアクターは撹拌槽型リアクターを含む。かかるリアクターは、概して、典型的には円筒形状の、撹拌機（例えばインペラ）を備えたベッセルを含む。一部の実施形態において、かかるバイオリアクターベッセルは、ベッセル温度を制御し、及び／又は周囲温度の変化による影響を最小限に抑えるため、ウォータジャケット内に置かれ得る。バイオリアクターベッセル容積は、サイズが約５００ｍｌ～約２Ｌ、約１Ｌ～約５Ｌ、約２．５Ｌ～約２０Ｌ、約１０Ｌ～約５０Ｌ、約２５Ｌ～約１００Ｌ、約７５Ｌ～約５００Ｌ、約２５０Ｌ～約２，０００Ｌ、約１，０００Ｌ～約１０，０００Ｌ、約５，０００Ｌ～約５０，０００Ｌ又は少なくとも５０，０００Ｌの範囲であり得る。ベッセルの底は丸底又は平底であり得る。ある場合には、動物細胞培養物が丸底ベッセルのバイオリアクターに維持され得る。
ある場合には、バイオリアクターベッセルはサーモサーキュレータを用いて温められてもよい。サーモサーキュレータは熱水をウォータジャケットの周りに圧送する。ある場合には、熱水は、バイオリアクターベッセル内に存在する管（例えばコイル管）を通じて圧送されてもよい。ある場合には、限定はされないが、培養培地の真上にある空気層を含め、バイオリアクターの周りに温風が循環してもよい。加えて、細胞生存が最適となるようにｐＨ及びＣＯ２レベルが維持され得る。
ある場合には、バイオリアクターは中空糸リアクターを含み得る。中空糸バイオリアクターは、足場依存性及び足場非依存性の両方の細胞の培養を支持し得る。更なるバイオリアクターとしては、限定はされないが、充填床又は固定床バイオリアクターを挙げることができる。かかるバイオリアクターは、接着細胞の付着用ガラスビーズを有するベッセルを含み得る。更なる充填床リアクターはセラミックビーズを含み得る。
ある場合には、ウイルス粒子は使い捨てバイオリアクターを用いて作製される。一部の実施形態において、かかるバイオリアクターとしては、ウェーブ（商標）（ＷＡＶＥ（商標））使い捨てバイオリアクターを挙げることができる。
一部の実施形態において、動物細胞バイオリアクター培養物におけるＡＡＶ粒子作製は、米国特許第５，０６４７６４号明細書、同第６，１９４，１９１号明細書、同第６，５６６，１１８号明細書、同第８，１３７，９４８号明細書又は米国特許出願公開第２０１１／０２２９９７１号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示される方法により行われてもよい。
細胞溶解
本発明の細胞は、限定はされないがウイルス作製細胞を含め、当該技術分野において公知の任意の方法により細胞溶解に供されてもよい。細胞溶解は、本発明の任意の細胞内に存在する１つ以上の薬剤（例えばウイルス粒子）を入手するために行われ得る。一部の実施形態において、細胞溶解は、米国特許第７，３２６，５５５号明細書、同第７，５７９，１８１号明細書、同第７，０４８，９２０号明細書、同第６，４１０，３００号明細書、同第６，４３６，３９４号明細書、同第７，７３２，１２９号明細書、同第７，５１０，８７５号明細書、同第７，４４５，９３０号明細書、同第６，７２６，９０７号明細書、同第６，１９４，１９１号明細書、同第７，１２５，７０６号明細書、同第６，９９５，００６号明細書、同第６，６７６，９３５号明細書、同第７，９６８，３３３号明細書、同第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書及び同第７，４９１，５０８号明細書又は国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレット及び同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に挙げられる方法のいずれかにより行われてもよい。細胞溶解方法は化学的又は機械的であってもよい。化学的細胞溶解は、典型的には、１つ以上の細胞を１つ以上の溶解剤と接触させることを含む。機械的溶解は、典型的には、１つ以上の細胞を１つ以上の溶解条件及び／又は１つ以上の溶解力に供することを含む。
本発明の細胞は、限定はされないがウイルス作製細胞を含め、当該技術分野において公知の任意の方法により細胞溶解に供されてもよい。細胞溶解は、本発明の任意の細胞内に存在する１つ以上の薬剤（例えばウイルス粒子）を入手するために行われ得る。一部の実施形態において、細胞溶解は、米国特許第７，３２６，５５５号明細書、同第７，５７９，１８１号明細書、同第７，０４８，９２０号明細書、同第６，４１０，３００号明細書、同第６，４３６，３９４号明細書、同第７，７３２，１２９号明細書、同第７，５１０，８７５号明細書、同第７，４４５，９３０号明細書、同第６，７２６，９０７号明細書、同第６，１９４，１９１号明細書、同第７，１２５，７０６号明細書、同第６，９９５，００６号明細書、同第６，６７６，９３５号明細書、同第７，９６８，３３３号明細書、同第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書及び同第７，４９１，５０８号明細書又は国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレット及び同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に挙げられる方法のいずれかにより行われてもよい。細胞溶解方法は化学的又は機械的であってもよい。化学的細胞溶解は、典型的には、１つ以上の細胞を１つ以上の溶解剤と接触させることを含む。機械的溶解は、典型的には、１つ以上の細胞を１つ以上の溶解条件及び／又は１つ以上の溶解力に供することを含む。
一部の実施形態では、化学的溶解を用いて細胞が溶解されてもよい。本明細書で使用されるとき、用語「溶解剤」は、細胞の破壊を助け得る任意の薬剤を指す。ある場合には、溶解剤は溶液中に導入され、溶解溶液又は溶解緩衝液と呼ばれる。本明細書で使用されるとき、用語「溶解溶液」は、１つ以上の溶解剤を含む溶液（典型的には水性）を指す。溶解剤に加えて、溶解溶液は、１つ以上の緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、保存剤、凍結保護物質、酵素、酵素阻害薬及び／又はキレータを含み得る。溶解緩衝液は、１つ以上の緩衝剤を含む溶解溶液である。溶解溶液の更なる成分としては、１つ以上の可溶化剤を挙げることができる。本明細書で使用されるとき、用語「可溶化剤」は、溶液の１つ以上の成分の溶解度及び／又は溶液が適用される１つ以上の実体の溶解度を増強する化合物を指す。ある場合には、可溶化剤はタンパク質溶解度を増強する。ある場合には、可溶化剤は、タンパク質のコンホメーション及び／又は活性を維持しながらもタンパク質溶解度を増強するその能力に基づき選択される。
例示的溶解剤としては、米国特許第８，６８５，７３４号明細書、同第７，９０１，９２１号明細書、同第７，７３２，１２９号明細書、同第７，２２３，５８５号明細書、同第７，１２５，７０６号明細書、同第８，２３６，４９５号明細書、同第８，１１０，３５１号明細書、同第７，４１９，９５６号明細書、同第７，３００，７９７号明細書、同第６，６９９，７０６号明細書及び同第６，１４３，５６７号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるもののいずれかを挙げることができる。ある場合には、溶解剤は、溶解塩、両性薬剤、カチオン性薬剤、イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤から選択され得る。溶解塩としては、限定はされないが、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び塩化カリウム（ＫＣｌ）を挙げることができる。更なる溶解塩としては、米国特許第８，６１４，１０１号明細書、同第７，３２６，５５５号明細書、同第７，５７９，１８１号明細書、同第７，０４８，９２０号明細書、同第６，４１０，３００号明細書、同第６，４３６，３９４号明細書、同第７，７３２，１２９号明細書、同第７，５１０，８７５号明細書、同第７，４４５，９３０号明細書、同第６，７２６，９０７号明細書、同第６，１９４，１９１号明細書、同第７，１２５，７０６号明細書、同第６，９９５，００６号明細書、同第６，６７６，９３５号明細書及び同第７，９６８，３３３号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるもののいずれかを挙げることができる。塩の濃度は、細胞膜を破裂させる有効濃度が得られるように増加又は減少させてもよい。両性薬剤とは、本明細書において参照されるとき、酸又は塩基として反応する能力を有する化合物である。両性薬剤としては、限定はされないが、リゾホスファチジルコリン、３－（（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニウム）－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）、ツヴィッタージェント（登録商標）（ＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ（登録商標））などを挙げることができる。カチオン性薬剤としては、限定はされないが、臭化セチルトリメチルアンモニウム（Ｃ（１６）ＴＡＢ）及び塩化ベンザルコニウムを挙げることができる。界面活性剤を含む溶解剤には、イオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤が含まれ得る。界面活性剤は、限定はされないが、細胞膜、細胞壁、脂質、炭水化物、リポタンパク質及び糖タンパク質を含めた細胞構造を分解する又は溶解させる働きをし得る。例示的イオン性界面活性剤としては、米国特許第７，６２５，５７０号明細書及び同第６，５９３，１２３号明細書又は米国特許出願公開第２０１４／００８７３６１号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかが挙げられる。幾つかのイオン性界面活性剤としては、限定はされないが、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、コール酸塩及びデオキシコール酸塩を挙げることができる。ある場合には、イオン性界面活性剤は溶解溶液中に可溶化剤として含まれてもよい。非イオン性界面活性剤としては、限定はされないが、オクチルグルコシド、ジギトニン、ルブロール、Ｃ１２Ｅ８、ツイーン（登録商標）－２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０）、ツイーン（登録商標）－８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－８０）、トリトンＸ－１００（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）及びノニデットＰ－４０（Ｎｏｎｉｏｄｅｔ Ｐ－４０）を挙げることができる。非イオン性界面活性剤は、典型的には弱溶解剤であるが、細胞性及び／又はウイルス性タンパク質を可溶化するための可溶化剤として含まれてもよい。更なる溶解剤としては、酵素及び尿素を挙げることができる。ある場合には、細胞溶解及びタンパク質溶解度のうちの１つ以上を増強するため、１つ以上の溶解剤が溶解溶液中に組み合わされてもよい。ある場合には、細胞膜破壊によって引き起こされ得るタンパク質分解を防ぐため、酵素阻害薬が溶解溶液中に含まれてもよい。
一部の実施形態において、機械的細胞溶解が行われる。機械的細胞溶解方法としては、１つ以上の溶解条件及び／又は１つ以上の溶解力の使用を挙げることができる。本明細書で使用されるとき、用語「溶解条件」とは、細胞破壊を促進する状態又は状況を指す。溶解条件には、特定の温度、圧力、浸透圧純度、塩分などが含まれ得る。ある場合には、溶解条件には温度の増加又は低下が含まれる。一部の実施形態によれば、溶解条件には、細胞破壊を促進する温度の変化が含まれる。かかる実施形態により行われる細胞溶解には、凍結融解溶解が含まれ得る。本明細書で使用されるとき、用語「凍結融解溶解」とは、細胞溶液が１回以上の凍結融解サイクルに供される細胞溶解を指す。凍結融解溶解方法によれば、溶液中の細胞が凍結されて、氷の結晶の形成及び拡大によって引き起こされる細胞膜の機械的破壊が誘導される。凍結融解溶解方法により用いられる細胞溶液としては、１つ以上の溶解剤、可溶化剤、緩衝剤、凍結保護物質、界面活性剤、保存剤、酵素、酵素阻害薬及び／又はキレータを更に挙げることができる。凍結に供した細胞溶液を解凍すると、かかる成分が所望の細胞産物の回収を増強し得る。ある場合には、凍結融解溶解を受ける細胞溶液中に１つ以上の凍結保護物質が含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「凍結保護物質」は、１つ以上の物質を凍結に起因する損傷から保護するために使用される薬剤を指す。凍結保護物質としては、米国特許出願公開第２０１３／０３２３３０２号明細書又は米国特許第６，５０３，８８８号明細書、同第６，１８０，６１３号明細書、同第７，８８８，０９６号明細書、同第７，０９１，０３０号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかを挙げることができる。ある場合には、凍結保護物質としては、限定はされないが、ジメチルスルホキシド、１，２－プロパンジオール、２，３－ブタンジオール、ホルムアミド、グリセロール、エチレングリコール、１，３－プロパンジオール及びｎ－ジメチルホルムアミド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルデンプン、アガロース、デキストラン類、イノシトール、グルコース、ヒドロキシエチルデンプン、ラクトース、ソルビトール、メチルグルコース、スクロース及び尿素を挙げることができる。一部の実施形態において、凍結融解溶解は、米国特許第７，７０４，７２１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法のいずれかにより行われてもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「溶解力」は、細胞を破壊するために用いられる物理的活性を指す。溶解力としては、限定はされないが、機械的力、音波的力、重力、光学的力、電気的力などを挙げることができる。機械的力によって行われる細胞溶解は、本明細書では「機械的溶解」と称される。機械的溶解により用いられ得る機械的力としては、高剪断流体力を挙げることができる。かかる機械的溶解方法によれば、マイクロフルイダイザーが使用されてもよい。マイクロフルイダイザーは、典型的には、細胞溶液が適用され得る入力リザーバを含む。次に細胞溶液がポンプ（例えば高圧ポンプ）によって高速及び／又は高圧で相互作用チャンバに圧送されることにより剪断流体力が生じ得る。次に得られたライセートが１つ以上の出力リザーバに収集され得る。ポンプ速度及び／又は圧力を調整することにより、細胞溶解を調節し、及び産物（例えばウイルス粒子）の回収を増強し得る。他の機械的溶解方法としては、スクレイピングすることによる細胞の物理的破壊を挙げることができる。
細胞溶解方法は、溶解させる細胞の細胞培養フォーマットに基づき選択されてもよい。例えば、接着細胞培養物では、幾つかの化学的及び機械的溶解方法が用いられてもよい。かかる機械的溶解方法としては、凍結融解溶解又はスクレイピングを挙げることができる。別の例では、トリトンＸ－１００（Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００）などの界面活性剤を含む溶解溶液とのインキュベーションによって接着細胞培養物の化学的溶解が行われてもよい。ある場合には、遊離ＤＮＡによって生じるライセートの粘度を低下させるため、接着細胞培養物から生成された細胞ライセートがもう一つのヌクレアーゼで処理されてもよい。
一実施形態において、効率的で規模を調整可能なＡＡＶ粒子作製に、溶解のないＡＡＶ粒子の回収方法が用いられてもよい。非限定的な例では、ＡＡＶ粒子は、米国特許出願公開第２００９０２７５１０７号明細書（この内容は全体として参照により本明細書に援用される）に記載されるとおり、ヘパリン結合部位を欠くＡＡＶ粒子を培養し、それによりＡＡＶ粒子を細胞培養物の上清中に移らせて、培養物から上清を収集し；及び上清からＡＡＶ粒子を単離することにより作製されてもよい。
清澄化
ウイルス粒子を含む細胞ライセートは清澄化に供され得る。清澄化とは、細胞ライセートからのウイルス粒子の精製において行われる最初のステップを指す。清澄化は、より大きい不溶性のデブリを除去することにより更なる精製にかけるためのライセートを調製する働きをする。清澄化ステップとしては、限定はされないが、遠心及びろ過を挙げることができる。清澄化において、遠心は、より大きいデブリのみを除去するため低速で行われてもよい。同様に、ろ過は、より大きいデブリのみが除去されるように、より大きい孔径のフィルタを使用して行われてもよい。ある場合には、清澄化の間にタンジェンシャルフローろ過が用いられてもよい。ウイルス清澄化の目的には、細胞ライセートのハイスループット処理及び最終的なウイルス回収率の最適化が含まれる。清澄化ステップを含める利点には、更に大容積のライセートを処理するため規模を調整可能であることが含まれる。一部の実施形態において、清澄化は、米国特許第８，５２４，４４６号明細書、同第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書、同第７，４９１，５０８号明細書、米国特許出願公開第２０１３／００４５１８６号明細書、同第２０１１／０２６３０２７号明細書、同第２０１１／０１５１４３４号明細書、同第２００３／０１３８７７２号明細書、及び国際公開第２００２０１２４５５号パンフレット、同第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレット及び同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に提示される方法のいずれかにより行われてもよい。
ウイルス粒子を含む細胞ライセートは清澄化に供され得る。清澄化とは、細胞ライセートからのウイルス粒子の精製において行われる最初のステップを指す。清澄化は、より大きい不溶性のデブリを除去することにより更なる精製にかけるためのライセートを調製する働きをする。清澄化ステップとしては、限定はされないが、遠心及びろ過を挙げることができる。清澄化において、遠心は、より大きいデブリのみを除去するため低速で行われてもよい。同様に、ろ過は、より大きいデブリのみが除去されるように、より大きい孔径のフィルタを使用して行われてもよい。ある場合には、清澄化の間にタンジェンシャルフローろ過が用いられてもよい。ウイルス清澄化の目的には、細胞ライセートのハイスループット処理及び最終的なウイルス回収率の最適化が含まれる。清澄化ステップを含める利点には、更に大容積のライセートを処理するため規模を調整可能であることが含まれる。一部の実施形態において、清澄化は、米国特許第８，５２４，４４６号明細書、同第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書、同第７，４９１，５０８号明細書、米国特許出願公開第２０１３／００４５１８６号明細書、同第２０１１／０２６３０２７号明細書、同第２０１１／０１５１４３４号明細書、同第２００３／０１３８７７２号明細書、及び国際公開第２００２０１２４５５号パンフレット、同第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレット及び同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に提示される方法のいずれかにより行われてもよい。
ろ過による細胞ライセート清澄化方法は当該技術分野において十分に理解されており、限定はされないが、受動ろ過及びフローろ過を含め、種々の利用可能な方法により行われてもよい。使用されるフィルタは種々の材料及び孔径を含み得る。例えば、細胞ライセートフィルタは、約１μＭ～約５μＭ、約０．５μＭ～約２μＭ、約０．１μＭ～約１μＭ、約０．０５μＭ～約０．０５μＭ及び約０．００１μＭ～約０．１μＭの孔径を含み得る。細胞ライセートフィルタの例示的孔径としては、限定はされないが、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．９５、０．９、０．８５、０．８、０．７５、０．７、０．６５、０．６、０．５５、０．５、０．４５、０．４、０．３５、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１、０．０５、０．２２、０．２１、０．２０、０．１９、０．１８、０．１７、０．１６、０．１５、０．１４、０．１３、０．１２、０．１１、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、０．０２、０．０１９、０．０１８、０．０１７、０．０１６、０．０１５、０．０１４、０．０１３、０．０１２、０．０１１、０．０１、０．００９、０．００８、０．００７、０．００６、０．００５、０．００４、０．００３、０．００２、０．００１及び０．００１μＭを挙げることができる。一実施形態において、清澄化は、大きいデブリを除去するための２．０μＭ孔径のフィルタによるろ過と、続くインタクトな細胞を除去するための０．４５μＭ孔径のフィルタへの通過を含み得る。
フィルタ材料は種々の材料を含み得る。かかる材料としては、限定はされないが、ポリマー材料及び金属材料（例えば焼結金属及び有孔アルミニウム）を挙げることができる。例示的材料としては、限定はされないが、ナイロン、セルロース材料（例えば酢酸セルロース）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリプロピレン、及びポリエチレンテレフタレートを挙げることができる。ある場合には、細胞ライセートの清澄化に有用なフィルタとしては、限定はされないが、ウルチプリーツ・プロフィール（商標）（ＵＬＴＩＰＬＥＡＴ ＰＲＯＦＩＬＥ（商標））フィルタ（ポール・コーポレーション（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニューヨーク州ポートワシントン）、スポー（商標）（ＳＵＰＯＲ（商標））メンブレンフィルタ（ポール・コーポレーション（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニューヨーク州ポートワシントン）を挙げることができる。
ある場合には、ろ過速度及び／又は有効性を増加させるためフローろ過が行われてもよい。ある場合には、フローろ過は真空ろ過を含み得る。かかる方法によれば、フィルタのうちろ過される細胞ライセートと反対側に真空が作り出される。ある場合には、細胞ライセートを遠心力によってフィルタに通過させてもよい。ある場合には、ポンプを使用して細胞ライセートが清澄化フィルタに押し通される。１つ以上のフィルタを通る細胞ライセートのフロー速度は、チャネルサイズ及び／又は流圧の一方を調整することにより調節し得る。
一部の実施形態によれば、細胞ライセートは遠心によって清澄化されてもよい。遠心を用いると、ライセート中の不溶性粒子をペレット化し得る。清澄化の間、遠心強度［標準重力の倍数を表す重力単位（ｇ）で表される］は続く精製ステップよりも低くてよい。ある場合には、遠心は細胞ライセートに対して約２００ｇ～約８００ｇ、約５００ｇ～約１５００ｇ、約１０００ｇ～約５０００ｇ、約１２００ｇ～約１００００ｇ又は約８０００ｇ～約１５０００ｇで行われてもよい。一部の実施形態において、細胞ライセートの遠心は８０００ｇで１５分間行われる。ある場合には、細胞ライセート中の粒子状物質を沈降速度によって分配するため密度勾配遠心法が行われてもよい。本開示の方法により用いられる勾配としては、限定はされないが、塩化セシウム勾配及びイオジキサノール段階勾配を挙げることができる。
精製：クロマトグラフィー
ある場合には、ＡＡＶ粒子は、清澄化細胞ライセートから１つ以上のクロマトグラフィー方法によって精製されてもよい。クロマトグラフィーとは、混合物から１つ以上の要素を取り分けるための当該技術分野において公知のあらゆる方法を指す。かかる方法としては、限定はされないが、イオン交換クロマトグラフィー（例えば陽イオン交換クロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィー）、イムノアフィニティークロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーを挙げることができる。一部の実施形態において、ウイルスクロマトグラフィー方法としては、米国特許第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書及び同第７，４９１，５０８号明細書又は国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレット及び同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかを挙げることができる。
ある場合には、ＡＡＶ粒子は、清澄化細胞ライセートから１つ以上のクロマトグラフィー方法によって精製されてもよい。クロマトグラフィーとは、混合物から１つ以上の要素を取り分けるための当該技術分野において公知のあらゆる方法を指す。かかる方法としては、限定はされないが、イオン交換クロマトグラフィー（例えば陽イオン交換クロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィー）、イムノアフィニティークロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーを挙げることができる。一部の実施形態において、ウイルスクロマトグラフィー方法としては、米国特許第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書及び同第７，４９１，５０８号明細書又は国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレット及び同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかを挙げることができる。
一部の実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーを用いてウイルス粒子が単離されてもよい。イオン交換クロマトグラフィーを用いると、カプシドタンパク質と、固定相、典型的にはウイルス調製物（例えば清澄化ライセート）を通過させるカラムに存在する荷電部位との間の電荷間相互作用に基づきウイルス粒子が結合する。ウイルス調製物を加えた後、次に溶出溶液を加えることにより電荷間相互作用が破壊されて、結合したウイルス粒子が溶出し得る。溶出溶液は、結合したウイルス粒子の回収が促進されるように塩濃度及び／又はｐＨを調整することにより最適化されてもよい。単離されるウイルスカプシドの電荷に応じて、陽イオン又は陰イオン交換クロマトグラフィー方法が選択され得る。イオン交換クロマトグラフィー方法としては、限定はされないが、米国特許第７，４１９，８１７号明細書、同第６，１４３，５４８号明細書、同第７，０９４，６０４号明細書、同第６，５９３，１２３号明細書、同第７，０１５，０２６号明細書及び同第８，１３７，９４８号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかを挙げることができる。
一部の実施形態において、イムノアフィニティークロマトグラフィーが用いられてもよい。イムノアフィニティークロマトグラフィーは、１つ以上の免疫化合物（例えば抗体又は抗体関連構造）を利用してウイルス粒子を保持するクロマトグラフィーの一形態である。免疫化合物は、限定はされないが、１つ以上のウイルスコートタンパク質を含め、ウイルス粒子表面上の１つ以上の構造に特異的に結合し得る。ある場合には、免疫化合物は特定のウイルス変種に特異的であってもよい。ある場合には、免疫化合物は複数のウイルス変種に結合してもよい。一部の実施形態において、免疫化合物は組換え一本鎖抗体を含んでもよい。かかる組換え一本鎖抗体としては、スミス・Ｒ・Ｈ（Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｈ．）ら著、２００９年、モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．）、第１７巻、第１１号、ｐ．１８８８～９６（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるものを挙げることができる。かかる免疫化合物は、限定はされないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ６及びＡＡＶ８を含め、幾つかのＡＡＶカプシド変種への結合能を有する。
一部の実施形態において、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）が用いられてもよい。ＳＥＣは、ゲルを使用したサイズによる粒子の分離を含み得る。ウイルス粒子精製では、ＳＥＣろ過は時に「ポリッシング」と称されることもある。ある場合には、ＳＥＣは、ほぼ均一な最終産物を生じさせるために行われ得る。かかる最終産物は、ある場合には、前臨床試験及び／又は臨床試験で使用され得る（コーチン・Ｒ・Ｍ（Ｋｏｔｉｎ，Ｒ．Ｍ．）、２０１１年、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティクス（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第２０巻、第１号、ｐ．Ｒ２～Ｒ６、この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。ある場合には、ＳＥＣは、米国特許第６，１４３，５４８号明細書、同第７，０１５，０２６号明細書、同第８，４７６，４１８号明細書、同第６，４１０，３００号明細書、同第８，４７６，４１８号明細書、同第７，４１９，８１７号明細書、同第７，０９４，６０４号明細書、同第６，５９３，１２３号明細書、及び同第８，１３７，９４８号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示される方法のいずれかにより行われてもよい。
一実施形態において、少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、米国特許第６１４６８７４号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を用いて単離又は精製されてもよい。
一実施形態において、少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、米国特許第６６６０５１４号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を用いて単離又は精製されてもよい。
一実施形態において、少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、米国特許第８２８３１５１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を用いて単離又は精製されてもよい。
一実施形態において、少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、米国特許第８５２４４４６号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を用いて単離又は精製されてもよい。
ＩＩ．製剤及び送達
医薬組成物及び製剤
本明細書に提供される医薬組成物、例えば、送達しようとするペイロードを含む調節性ポリヌクレオチド（ウイルス、例えばＡＡＶなど、コードプラスミド又は発現ベクターを含む）の記載は、主としてヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、当業者は、かかる組成物が概して任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳類への投与に好適であることを理解するであろう。組成物を種々の動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾については十分に理解されており、獣医薬理学の当業者は、あったとしても通常どおりに過ぎない実験をもって、かかる修飾を設計及び／又は実施することができる。医薬組成物の投与が企図される対象としては、限定はされないが、ヒト及び／又は他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び／又はラットなど、商業的に関連性のある哺乳類を含めた哺乳類；及び／又は、家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／又はシチメンチョウなど、商業的に関連性のある鳥類を含めた鳥類が挙げられる。
医薬組成物及び製剤
本明細書に提供される医薬組成物、例えば、送達しようとするペイロードを含む調節性ポリヌクレオチド（ウイルス、例えばＡＡＶなど、コードプラスミド又は発現ベクターを含む）の記載は、主としてヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、当業者は、かかる組成物が概して任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳類への投与に好適であることを理解するであろう。組成物を種々の動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾については十分に理解されており、獣医薬理学の当業者は、あったとしても通常どおりに過ぎない実験をもって、かかる修飾を設計及び／又は実施することができる。医薬組成物の投与が企図される対象としては、限定はされないが、ヒト及び／又は他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び／又はラットなど、商業的に関連性のある哺乳類を含めた哺乳類；及び／又は、家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／又はシチメンチョウなど、商業的に関連性のある鳥類を含めた鳥類が挙げられる。
一部の実施形態において、組成物はヒト、ヒト患者又は対象に投与される。本開示の目的上、語句「活性成分」は、概して、ペイロードを運ぶウイルスベクター、又は本明細書に記載されるとおりのウイルスベクターによって送達される調節性ポリヌクレオチドペイロード分子のいずれかを指す。
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の技術分野において公知の又は今後開発される任意の方法によって調製されてもよい。一般に、かかる調製方法は、活性成分を賦形剤及び／又は１つ以上の他の補助成分と合わせるステップ、及び次に、必要であれば及び／又は望ましい場合には、生成物を所望の単回又は複数回用量単位に分割、付形及び／又は包装するステップを含む。
本発明に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／又は任意の追加成分の相対量は、治療対象のアイデンティティ、サイズ、及び／又は状態に応じて、更には組成物が投与される経路に応じて異なることになる。
調節性ポリヌクレオチド又はそれをコードするウイルスベクターは、１つ以上の賦形剤を使用して製剤化することにより、（１）安定性を増加させる；（２）細胞トランスフェクション又は形質導入を増加させる；（３）持続又は遅延放出を可能にする；又は（４）体内分布を変化させる（例えば、ウイルスベクターを特定の組織又は細胞型に標的化する）ことができる。
本発明の製剤は、限定なしに、生理食塩水、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コア－シェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ウイルスベクターをトランスフェクトした細胞（例えば、対象への移植用）、ナノ粒子模倣体及びこれらの組み合わせを含むことができる。更に、本発明のウイルスベクターは、自己集合性核酸ナノ粒子を使用して製剤化されてもよい。
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の技術分野において公知の又は今後開発される任意の方法によって調製されてもよい。一般に、かかる調製方法は、活性成分を賦形剤及び／又は１つ以上の他の補助成分と合わせるステップを含む。
本開示に係る医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／又は複数の単回単位用量として調製、包装、及び／又は販売されてもよい。本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別的な量を指す。活性成分の量は、概して対象に投与されるであろう活性成分の投薬量に等しく、及び／又はかかる投薬量の好都合な一部、例えばかかる投薬量の２分の１又は３分の１である。
本開示に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／又は任意の追加成分の相対量は、治療下の対象のアイデンティティ、サイズ、及び／又は状態に応じて、更には組成物が投与される経路に応じて異なり得る。例えば、組成物は、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。例として、組成物は、０．１％～１００％、例えば０．５～５０％、１～３０％、５～８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
一部の実施形態において、本明細書に記載される製剤は少なくとも１つのペイロード分子を含有してもよい。非限定的な例として、製剤は、１、２、３、４又は５つの調節性ポリヌクレオチドペイロード分子を含有してもよい。一実施形態において、製剤は、限定はされないが、ヒトタンパク質、動物用タンパク質、細菌タンパク質、生物学的タンパク質、抗体、免疫原性タンパク質、治療用ペプチド及びタンパク質、分泌タンパク質、原形質膜タンパク質、細胞質及び細胞骨格タンパク質、細胞内膜結合タンパク質、核タンパク質、ヒト疾患に関連するタンパク質及び／又は非ヒト疾患に関連するタンパク質などのカテゴリから選択される調節性ポリヌクレオチドペイロードコンストラクトターゲティングタンパク質を含有してもよい。一実施形態において、製剤は少なくとも３つのペイロードコンストラクトターゲティングタンパク質を含有する。
一部の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の純度であってもよい。一部の実施形態において、賦形剤はヒトへの使用及び動物への使用が承認されている。一部の実施形態において、賦形剤は米国食品医薬品局によって承認されていてもよい。一部の実施形態において、賦形剤は医薬品グレードであってもよい。一部の実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／又は国際薬局方の規格に適合し得る。
賦形剤には、本明細書で使用されるとき、限定はされないが、所望の特定の剤形に適するとおりのあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散液又は懸濁液助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤などが含まれる。医薬組成物を製剤化するための種々の賦形剤及び組成物の調製技法は当該技術分野において公知である（「レミントン：薬学の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ・Ｒ・ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）著、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）、２００６年を参照のこと；全体として参照により本明細書に援用される）。従来の賦形剤媒体の使用は本開示の範囲内に企図され得るが、但し、任意の望ましくない生物学的効果を生じたり、又はその他、医薬組成物の任意の他の１つ又は複数の成分と有害な形で相互作用したりするなどにより、任意の従来の賦形剤媒体が物質又はその誘導体と不適合である場合は除く。
例示的希釈剤としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖等、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
非活性成分
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチド製剤は、非活性成分である少なくとも１つの賦形剤を含み得る。本明細書で使用されるとき、用語「非活性成分」は、製剤中に含まれる１つ以上の非活性薬剤を指す。一部の実施形態において、本発明の製剤に使用し得る非活性成分は、全てが米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されているか、いずれも承認されていないか、又は一部が承認されているものであり得る。
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチド製剤は、非活性成分である少なくとも１つの賦形剤を含み得る。本明細書で使用されるとき、用語「非活性成分」は、製剤中に含まれる１つ以上の非活性薬剤を指す。一部の実施形態において、本発明の製剤に使用し得る非活性成分は、全てが米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されているか、いずれも承認されていないか、又は一部が承認されているものであり得る。
本明細書に開示される調節性ポリヌクレオチドを運ぶウイルスベクターの製剤は、カチオン又はアニオンを含み得る。一実施形態において、製剤は、限定はされないが、Ｚｎ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｇ＋及びこれらの組み合わせなど、金属カチオンを含む。非限定的な例として、製剤は、ポリマー及び金属カチオンと錯体化した調節性ポリヌクレオチドを含み得る（例えば、米国特許第６，２６５，３８９号明細書及び同第６，５５５，５２５号明細書を参照のこと、これらの各々は、全体として参照により本明細書に援用される）。
送達
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、欧州特許出願第１８５７５５２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶビリオンの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、欧州特許出願第１８５７５５２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶビリオンの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、欧州特許出願第２６７８４３３号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶベクターを用いたタンパク質の送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第５８５８３５１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶベクターを用いたＤＮＡ分子の送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第６２１１１６３号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される血流へのＤＮＡの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第６３２５９９８号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶビリオンの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第６３３５０１１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される筋細胞へのＤＮＡの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第６６１０２９０号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される筋細胞及び組織へのＤＮＡの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第７７０４４９２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される筋細胞へのＤＮＡの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第７１１２３２１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される骨格筋へのペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、ウイルスベクターは、米国特許第７５８８７５７号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される中枢神経系へのペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第８２８３１５１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、米国特許第８３１８６８７号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるアルツハイマー病の治療用ペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、国際公開第２０１２１４４４４６号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、国際公開第２００１０８９５８３号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）送達ベクターを用いたペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、国際公開第２００１０９６５８７号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、国際公開第２００２０１４４８７号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される筋組織へのペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、国際公開第２０１２０５７３６３号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される神経細胞へのペイロードの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
本明細書に記載されるウイルスベクターの医薬組成物は、バイオアベイラビリティ、治療ウィンドウ及び／又は分布容積のうちの１つ以上によって特徴付けることができる。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは製剤化されてもよい。非限定的な例として、中枢神経系又は中枢神経系の一領域若しくは構成要素における最適な薬物分布が確保されるように、製剤のバリシティ及び／又はオスモル濃度が最適化されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは製剤化されてもよい。非限定的な例として、中枢神経系又は中枢神経系の一領域若しくは構成要素における最適な薬物分布が確保されるように、製剤のバリシティ及び／又はオスモル濃度が最適化されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは単一経路投与によって対象に送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは多部位投与経路によって対象に送達されてもよい。対象には、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターが２、３、４、５又は５より多い部位に投与されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは多部位投与経路によって対象に送達されてもよい。対象には、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターが２、３、４、５又は５より多い部位に投与されてもよい。
一実施形態において、対象には、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターがボーラス注入を用いて投与されてもよい。
一実施形態において、対象には、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターが、数分間、数時間又は数日間の時間をかけた徐放送達を用いて投与されてもよい。注入速度は、対象、分布、製剤又は別の送達パラメータに応じて変更されてもよい。
一実施形態において、対象には、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターが、数分間、数時間又は数日間の時間をかけた徐放送達を用いて投与されてもよい。注入速度は、対象、分布、製剤又は別の送達パラメータに応じて変更されてもよい。
一実施形態において、多部位送達のため脊椎の２つ以上の部位にカテーテルが位置してもよい。調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは持続注入及び／又はボーラス注入で送達されてもよい。各送達部位が異なる投与レジメンであってもよく、又は各送達部位に同じ投与レジメンが用いられてもよい。非限定的な例として、送達部位は頸部及び腰部にあってもよい。別の非限定的な例として、送達部位は頸部にあってもよい。別の非限定的な例として、送達部位は腰部にあってもよい。
一実施形態において、対象は、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターの送達前に脊椎の解剖学的構造及び病変に関して分析されてもよい。非限定的な例として、脊柱側彎症の対象は、脊柱側彎症のない対象と比較して異なる投与レジメン及び／又はカテーテル位置を有し得る。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターの送達時における脊椎対象の向きは、地面に対して垂直であってもよい。
別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターの送達時における対象の脊椎の向きは、地面に対して水平であってもよい。
別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターの送達時における対象の脊椎の向きは、地面に対して水平であってもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチド対象を含むウイルスベクターの送達時に、対象の脊椎は地面と比較して角度をなしていてもよい。地面と比較した対象の脊椎の角度は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０又は１８０度であってもよい。
一実施形態において、送達方法及び期間は、脊髄に広範囲にわたる形質導入をもたらすように選択される。非限定的な例として、脊髄の吻尾方向長さに沿って広範囲にわたる形質導入をもたらすため髄腔内送達が用いられる。別の非限定的な例として、多部位注入が脊髄の吻尾方向長さに沿ったより一様な形質導入をもたらす。更に別の非限定的な例として、長時間注入が脊髄の吻尾方向長さに沿ったより一様な形質導入をもたらす。
細胞への導入
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、種々の手法のいずれを用いて宿主細胞に導入してもよい。調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターによる感染が作用されてもよい。好適なウイルスベクターの例としては、複製欠損レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ベクター及びレンチウイルスベクターが挙げられる。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、種々の手法のいずれを用いて宿主細胞に導入してもよい。調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターによる感染が作用されてもよい。好適なウイルスベクターの例としては、複製欠損レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ベクター及びレンチウイルスベクターが挙げられる。
本発明によれば、治療法及び／又は診断法における使用のためのウイルスベクターには、目的の核酸ペイロード又はカーゴの形質導入に必要な最小限の成分になるまで抜き出された又は削減されたウイルスが含まれる。
このように、ウイルスベクターは、野生型ウイルスに見られる有害な複製及び／又は組込み特徴を持たないながら、特異的送達用の媒体として操作される。
本明細書で使用されるとき、「ベクター」は、本発明の調節性ポリヌクレオチドなどの異種分子を輸送し、形質導入し、又はその他その担体として働く任意の分子又は部分である。「ウイルスベクター」は、目的のペイロード分子、例えばトランス遺伝子、ポリペプチド若しくはマルチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又は調節性核酸をコードする又は含む１つ以上のポリヌクレオチド領域を含むベクターである。本発明のウイルスベクターは、組換え産生されてもよく、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）親配列又は参照配列をベースとしてもよい。本発明において有用であり得る血清型としては、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ａ及び／又はＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂから生じるもののいずれかが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「ベクター」は、本発明の調節性ポリヌクレオチドなどの異種分子を輸送し、形質導入し、又はその他その担体として働く任意の分子又は部分である。「ウイルスベクター」は、目的のペイロード分子、例えばトランス遺伝子、ポリペプチド若しくはマルチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又は調節性核酸をコードする又は含む１つ以上のポリヌクレオチド領域を含むベクターである。本発明のウイルスベクターは、組換え産生されてもよく、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）親配列又は参照配列をベースとしてもよい。本発明において有用であり得る血清型としては、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ａ及び／又はＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂから生じるもののいずれかが挙げられる。
一実施形態において、本発明において有用であり得る血清型はＡＡＶ－ＤＪ８であってもよい。ＡＡＶ－ＤＪ８のアミノ酸配列は、ヘパリン結合ドメイン（ＨＢＤ）を除去するため２つ以上の突然変異を含んでもよい。非限定的な例として、米国特許第７，５８８，７７２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に配列番号１として記載されるＡＡＶ－ＤＪ配列は、２つの突然変異：（１）Ｒ５８７Ｑ［アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変更される］、及び（２）Ｒ５９０Ｔ［アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変更される］を含み得る。別の非限定的な例としては、３つの突然変異：（１）Ｋ４０６Ｒ［アミノ酸４０６のリジン（Ｋ；Ｌｙｓ）がアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）に変更される］、（２）Ｒ５８７Ｑ［アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変更される］及び（３）Ｒ５９０Ｔ［アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変更される］を含み得る。
ＡＡＶベクターは自己相補的ＡＡＶベクター（ｓｃＡＡＶ）もまた含み得る。ｓｃＡＡＶベクターは、共にアニーリングして二本鎖ＤＮＡを形成する両方のＤＮＡ鎖を含む。第２鎖の合成をスキップすることにより、ｓｃＡＡＶは細胞において迅速に発現することが可能である。
一実施形態において、本発明に使用されるＡＡＶベクターはｓｃＡＡＶである。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、限定はされないが、ヒト、イヌ、マウス、ラット又はサルなど、任意の関連性のある種からの細胞に導入されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、限定はされないが、ヒト、イヌ、マウス、ラット又はサルなど、任意の関連性のある種からの細胞に導入されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、治療しようとする疾患に関連性のある細胞に導入されてもよい。非限定的な例として、疾患はＡＬＳであり、且つ標的細胞は運動ニューロン及びアストロサイトである。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、標的配列の内因性発現レベルが高い細胞に導入されてもよい。
別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、標的配列の内因性発現レベルが低い細胞に導入されてもよい。
別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、標的配列の内因性発現レベルが低い細胞に導入されてもよい。
一実施形態において、細胞は、高いＡＡＶ形質導入効率を有するものであってもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのインビトロ分析に用いられ得る細胞としては、限定はされないが、ＨＥＫ２９３、ＨｅＬａ、ヒト初代アストロサイト、ヒトアストロサイト細胞株（Ｕ２５１ＭＧ）、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ－ニューロン及びヒトｉＰＳＣ由来運動ニューロン前駆細胞が挙げられる。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのインビトロ分析に用いられ得る細胞としては、限定はされないが、ＨＥＫ２９３、ＨｅＬａ、ヒト初代アストロサイト、ヒトアストロサイト細胞株（Ｕ２５１ＭＧ）、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ－ニューロン及びヒトｉＰＳＣ由来運動ニューロン前駆細胞が挙げられる。
ＩＩＩ．投与及び用量設定
投与
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、治療上有効な結果をもたらす任意の経路によって投与されてもよい。それらとしては、限定はされないが、経腸（腸の中）、胃腸、硬膜上（硬膜の中）、経口（口を介して）、経皮、硬膜外、大脳内（大脳の中）、脳室内（脳室の中）、皮膚上（皮膚への塗布）、皮内（皮膚それ自体の中）、皮下（皮膚の下）、鼻腔投与（鼻を通じて）、静脈内（静脈の中）、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、骨内注入（骨髄の中）、髄腔内（脊柱管の中）、軟膜下（軟膜と下層組織との間）、腹腔内（腹膜への注入又は注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通じて）、海綿体内注射（病的腔の中）、腔内（陰茎の基部の中）、腟内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のためのインタクトな皮膚を通じた拡散）、経粘膜（粘膜を通じた拡散）、経腟、インサフレーション（鼻から吸い込む）、舌下、唇下、浣腸、点眼薬（結膜上）、点耳薬で、耳介（耳内又は耳を介して）、頬側（頬の方に向けて）、結膜、皮膚、歯（１本又は複数の歯に対して）、電気浸透、子宮頚管内、副鼻腔内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質内、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内（軟骨の範囲内）、仙骨内（馬尾（ｃａｕｄａ ｅｑｕｉｎｅ）の範囲内）、大槽内（大槽小脳延髄槽の範囲内）、角膜内（角膜の範囲内）、歯冠内、冠内（冠動脈の範囲内）、海綿体内（ｉｎｔｒａｃｏｒｐｏｒｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ）（陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏｒｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓａ）の可膨張性腔の範囲内）、椎間板内（椎間板の範囲内）、管内（腺管の範囲内）、十二指腸内（十二指腸の範囲内）、硬膜内（硬膜の範囲内又は真下）、表皮内（表皮に対して）、食道内（食道に対して）、胃内（胃の範囲内）、歯肉内（歯肉の範囲内）、回腸内（小腸の遠位部分の範囲内）、病巣内（局所病変の範囲内、又はそこに直接導入される）、管腔内（管の管腔の範囲内）、リンパ内（リンパの範囲内）、髄内（骨の髄腔の範囲内）、髄膜内（髄膜の範囲内）、眼内（眼の範囲内）、卵巣内（卵巣の範囲内）、心膜内（心膜の範囲内）、胸膜内（胸膜の範囲内）、前立腺内（前立腺の範囲内）、肺内（肺、又はその気管支の範囲内）、洞内（鼻洞又は眼窩周囲洞の範囲内）、脊髄内（脊柱の範囲内）、滑液嚢内（関節の滑膜腔の範囲内）、腱内（腱の範囲内）、精巣内（精巣の範囲内）、髄腔内（脳脊髄軸の任意のレベルにおける脳脊髄液の範囲内）、胸腔内（胸郭の範囲内）、細管内（臓器の細管の範囲内）、腫瘍内（腫瘍の範囲内）、鼓室内（中耳（ａｕｒｕｓ ｍｅｄｉａ）の範囲内）、血管内（１つ又は複数の血管の範囲内）、脳室内（脳室の範囲内）、イオントフォレシス（電流を用いるもので、可溶性塩のイオンが体の組織に移動する）、潅注（開放創又は体腔を浸す又はフラッシュする）、喉頭（喉頭に対して直接）、経鼻胃（鼻を通じて胃の中に）、密封包帯療法（局所経路投与、これは次に包帯で覆われ、包帯がその範囲を閉塞する）、眼（外眼部に対して）、中咽頭（口及び咽頭に対して直接）、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（局所又は全身作用のため経口的又は鼻腔的に吸入することにより気道の範囲内に）、球後（橋の後ろ又は眼球の後ろ）、軟部組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤（胎盤を通じて又は越えて）、経気管（気管の壁を通じて）、経鼓室（鼓室を越えて又は通じて）、尿管（尿管に対して）、尿道（尿道に対して）、腟、仙骨ブロック、診断的、神経ブロック、胆管灌流、心灌流、フォトフェレーシス又は脊髄が挙げられる。具体的な実施形態において、組成物は、それが血液脳関門、血管関門、又は他の上皮性関門を通過可能となる方法で投与されてもよい。一実施形態において、投与経路用の製剤は少なくとも１つの非活性成分を含み得る。
投与
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、治療上有効な結果をもたらす任意の経路によって投与されてもよい。それらとしては、限定はされないが、経腸（腸の中）、胃腸、硬膜上（硬膜の中）、経口（口を介して）、経皮、硬膜外、大脳内（大脳の中）、脳室内（脳室の中）、皮膚上（皮膚への塗布）、皮内（皮膚それ自体の中）、皮下（皮膚の下）、鼻腔投与（鼻を通じて）、静脈内（静脈の中）、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、骨内注入（骨髄の中）、髄腔内（脊柱管の中）、軟膜下（軟膜と下層組織との間）、腹腔内（腹膜への注入又は注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通じて）、海綿体内注射（病的腔の中）、腔内（陰茎の基部の中）、腟内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のためのインタクトな皮膚を通じた拡散）、経粘膜（粘膜を通じた拡散）、経腟、インサフレーション（鼻から吸い込む）、舌下、唇下、浣腸、点眼薬（結膜上）、点耳薬で、耳介（耳内又は耳を介して）、頬側（頬の方に向けて）、結膜、皮膚、歯（１本又は複数の歯に対して）、電気浸透、子宮頚管内、副鼻腔内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質内、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内（軟骨の範囲内）、仙骨内（馬尾（ｃａｕｄａ ｅｑｕｉｎｅ）の範囲内）、大槽内（大槽小脳延髄槽の範囲内）、角膜内（角膜の範囲内）、歯冠内、冠内（冠動脈の範囲内）、海綿体内（ｉｎｔｒａｃｏｒｐｏｒｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ）（陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏｒｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓａ）の可膨張性腔の範囲内）、椎間板内（椎間板の範囲内）、管内（腺管の範囲内）、十二指腸内（十二指腸の範囲内）、硬膜内（硬膜の範囲内又は真下）、表皮内（表皮に対して）、食道内（食道に対して）、胃内（胃の範囲内）、歯肉内（歯肉の範囲内）、回腸内（小腸の遠位部分の範囲内）、病巣内（局所病変の範囲内、又はそこに直接導入される）、管腔内（管の管腔の範囲内）、リンパ内（リンパの範囲内）、髄内（骨の髄腔の範囲内）、髄膜内（髄膜の範囲内）、眼内（眼の範囲内）、卵巣内（卵巣の範囲内）、心膜内（心膜の範囲内）、胸膜内（胸膜の範囲内）、前立腺内（前立腺の範囲内）、肺内（肺、又はその気管支の範囲内）、洞内（鼻洞又は眼窩周囲洞の範囲内）、脊髄内（脊柱の範囲内）、滑液嚢内（関節の滑膜腔の範囲内）、腱内（腱の範囲内）、精巣内（精巣の範囲内）、髄腔内（脳脊髄軸の任意のレベルにおける脳脊髄液の範囲内）、胸腔内（胸郭の範囲内）、細管内（臓器の細管の範囲内）、腫瘍内（腫瘍の範囲内）、鼓室内（中耳（ａｕｒｕｓ ｍｅｄｉａ）の範囲内）、血管内（１つ又は複数の血管の範囲内）、脳室内（脳室の範囲内）、イオントフォレシス（電流を用いるもので、可溶性塩のイオンが体の組織に移動する）、潅注（開放創又は体腔を浸す又はフラッシュする）、喉頭（喉頭に対して直接）、経鼻胃（鼻を通じて胃の中に）、密封包帯療法（局所経路投与、これは次に包帯で覆われ、包帯がその範囲を閉塞する）、眼（外眼部に対して）、中咽頭（口及び咽頭に対して直接）、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（局所又は全身作用のため経口的又は鼻腔的に吸入することにより気道の範囲内に）、球後（橋の後ろ又は眼球の後ろ）、軟部組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤（胎盤を通じて又は越えて）、経気管（気管の壁を通じて）、経鼓室（鼓室を越えて又は通じて）、尿管（尿管に対して）、尿道（尿道に対して）、腟、仙骨ブロック、診断的、神経ブロック、胆管灌流、心灌流、フォトフェレーシス又は脊髄が挙げられる。具体的な実施形態において、組成物は、それが血液脳関門、血管関門、又は他の上皮性関門を通過可能となる方法で投与されてもよい。一実施形態において、投与経路用の製剤は少なくとも１つの非活性成分を含み得る。
用量設定
本発明は、本発明に係るウイルスベクター及びその調節性ポリヌクレオチドペイロード又は複合体をそれを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。そのウイルスベクター医薬組成物、イメージング組成物、診断組成物、又は予防組成物は、疾患、障害、及び／又は病態（例えば、作業記憶欠損に関する疾患、障害、及び／又は病態）の予防、治療、診断、又はイメージングに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与されてもよい。必要となる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、詳細な組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて対象毎に異なることになる。本発明に係る組成物は典型的には、投与の簡便性及び投薬量の均一性のため、単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は主治医が妥当な医学的判断の範囲内で決定し得ることは理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な、予防上有効な、又は適切なイメージング用量レベルは、治療下の障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事；投与時間、投与経路、及び用いられる具体的な調節性ポリヌクレオチドペイロードの排泄速度；治療継続期間；用いられる具体的な化合物と併用して又は同時に使用される薬物；及び医学分野で周知の同様の要因を含めた種々の要因に依存することになる。
本発明は、本発明に係るウイルスベクター及びその調節性ポリヌクレオチドペイロード又は複合体をそれを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。そのウイルスベクター医薬組成物、イメージング組成物、診断組成物、又は予防組成物は、疾患、障害、及び／又は病態（例えば、作業記憶欠損に関する疾患、障害、及び／又は病態）の予防、治療、診断、又はイメージングに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与されてもよい。必要となる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、詳細な組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて対象毎に異なることになる。本発明に係る組成物は典型的には、投与の簡便性及び投薬量の均一性のため、単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は主治医が妥当な医学的判断の範囲内で決定し得ることは理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な、予防上有効な、又は適切なイメージング用量レベルは、治療下の障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事；投与時間、投与経路、及び用いられる具体的な調節性ポリヌクレオチドペイロードの排泄速度；治療継続期間；用いられる具体的な化合物と併用して又は同時に使用される薬物；及び医学分野で周知の同様の要因を含めた種々の要因に依存することになる。
特定の実施形態において、本発明に係るウイルスベクター医薬組成物は、所望の治療、診断、予防、又はイメージング効果を達成するため、１日に約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重を送達するのに十分な調節性ポリヌクレオチド投薬量レベルで、１日１回以上投与されてもよい（例えば、国際公開第２０１３０７８１９９号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に記載される単位用量範囲を参照のこと）。所望の調節性ポリヌクレオチド投薬量は、２回以上送達されてもよい（例えば、１日２回以上の投与）。特定の実施形態において、所望の調節性ポリヌクレオチド投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、又はそれ以上の投与）を用いて送達されてもよい。複数回の投与が利用される場合、本明細書に記載されるような分割用量投与レジメンが用いられてもよい。本明細書で使用されるとき、「分割用量」は、単一単位用量又は総１日用量を２つ以上の用量に分割するもの、例えば単一単位用量の２回以上の投与である。本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一の経路／単一の接触点、即ち単一の投与イベントで投与される任意の調節性ポリヌクレオチド治療薬の用量である。本明細書で使用されるとき、「総１日用量」は、２４時間に与えられる又は処方される量である。これは単一単位用量として投与されてもよい。一実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは分割用量で対象に投与される。それらの用量は、緩衝液のみに、又は本明細書に記載される製剤に製剤化されてもよい。
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、［ＶＧ／時間＝ｍＬ／時間×ＶＧ／ｍＬ］（式中、ＶＧはウイルスゲノムであり、ＶＧ／ｍＬは組成物濃度であり、及びｍＬ／時間は持続送達速度である）によって定義される送達速度を含む。
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、対象当たり約１×１０６ＶＧ～約１×１０１６ＶＧの総濃度を含み得る。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、１．１×１０１１、１．２×１０１１、１．３×１０１１、１．４×１０１１、１．５×１０１１、１．６×１０１１、１．７×１０１１、１．８×１０１１、１．９×１０１１、２×１０１１、２．１×１０１１、２．２×１０１１、２．３×１０１１、２．４×１０１１、２．５×１０１１、２．６×１０１１、２．７×１０１１、２．８×１０１１、２．９×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、７．１×１０１１、７．２×１０１１、７．３×１０１１、７．４×１０１１、７．５×１０１１、７．６×１０１１、７．７×１０１１、７．８×１０１１、７．９×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、８．１×１０１２、８．２×１０１２、８．３×１０１２、８．４×１０１２、８．５×１０１２、８．６×１０１２、８．７×１０１２、８．８×１０１２、８．９×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、１．１×１０１３、１．２×１０１３、１．３×１０１３、１．４×１０１３、１．５×１０１３、１．６×１０１３、１．７×１０１３、１．８×１０１３、１．９×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、又は１×１０１６ＶＧ／対象の組成物濃度を含み得る。
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、対象当たり約１×１０６ＶＧ／ｋｇ～約１×１０１６ＶＧ／ｋｇの総濃度を含み得る。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、１．１×１０１１、１．２×１０１１、１．３×１０１１、１．４×１０１１、１．５×１０１１、１．６×１０１１、１．７×１０１１、１．８×１０１１、１．９×１０１１、２×１０１１、２．１×１０１１、２．２×１０１１、２．３×１０１１、２．４×１０１１、２．５×１０１１、２．６×１０１１、２．７×１０１１、２．８×１０１１、２．９×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、７．１×１０１１、７．２×１０１１、７．３×１０１１、７．４×１０１１、７．５×１０１１、７．６×１０１１、７．７×１０１１、７．８×１０１１、７．９×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、８．１×１０１２、８．２×１０１２、８．３×１０１２、８．４×１０１２、８．５×１０１２、８．６×１０１２、８．７×１０１２、８．８×１０１２、８．９×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、１．１×１０１３、１．２×１０１３、１．３×１０１３、１．４×１０１３、１．５×１０１３、１．６×１０１３、１．７×１０１３、１．８×１０１３、１．９×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、又は１×１０１６ＶＧ／ｋｇの組成物濃度を含み得る。
一実施形態において、１用量当たり約１０５～１０６ウイルスゲノム（単位）が投与されてもよい。
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、約１×１０６ＶＧ／ｍＬ～約１×１０１６ＶＧ／ｍＬの総濃度を含み得る。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、１．１×１０１１、１．２×１０１１、１．３×１０１１、１．４×１０１１、１．５×１０１１、１．６×１０１１、１．７×１０１１、１．８×１０１１、１．９×１０１１、２×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、１．１×１０１３、１．２×１０１３、１．３×１０１３、１．４×１０１３、１．５×１０１３、１．６×１０１３、１．７×１０１３、１．８×１０１３、１．９×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、又は１×１０１６ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含み得る。
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、約１×１０６ＶＧ／ｍＬ～約１×１０１６ＶＧ／ｍＬの総濃度を含み得る。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、１．１×１０１１、１．２×１０１１、１．３×１０１１、１．４×１０１１、１．５×１０１１、１．６×１０１１、１．７×１０１１、１．８×１０１１、１．９×１０１１、２×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、１．１×１０１３、１．２×１０１３、１．３×１０１３、１．４×１０１３、１．５×１０１３、１．６×１０１３、１．７×１０１３、１．８×１０１３、１．９×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、又は１×１０１６ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含み得る。
バイオアベイラビリティ
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりのデリバリー剤／製剤化剤又は媒体と共に組成物に製剤化されたとき、本明細書に記載されるとおりのデリバリー剤を含まない組成物と比較してバイオアベイラビリティの増加を呈し得る。本明細書で使用されるとき、用語「バイオアベイラビリティ」は、対象に投与される特定の薬剤の所与の量の全身アベイラビリティを指す。バイオアベイラビリティは、哺乳類への化合物の投与後に変化していない形態の化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）又は最高血清若しくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することにより評価し得る。ＡＵＣは、横座標（Ｘ軸）に沿った時間に対して縦座標（Ｙ軸）に沿って化合物の血清又は血漿濃度をプロットした曲線の下にある面積の決定である。概して、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に公知の、及びＧ・Ｓ・バンカー（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ）著、「現代薬剤学、薬物及び薬科学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第７２巻、マルセル・デッカー・ニューヨーク・インコーポレイテッド（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｉｎｃ．）、１９９６年（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの方法を用いて計算し得る。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりのデリバリー剤／製剤化剤又は媒体と共に組成物に製剤化されたとき、本明細書に記載されるとおりのデリバリー剤を含まない組成物と比較してバイオアベイラビリティの増加を呈し得る。本明細書で使用されるとき、用語「バイオアベイラビリティ」は、対象に投与される特定の薬剤の所与の量の全身アベイラビリティを指す。バイオアベイラビリティは、哺乳類への化合物の投与後に変化していない形態の化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）又は最高血清若しくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することにより評価し得る。ＡＵＣは、横座標（Ｘ軸）に沿った時間に対して縦座標（Ｙ軸）に沿って化合物の血清又は血漿濃度をプロットした曲線の下にある面積の決定である。概して、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に公知の、及びＧ・Ｓ・バンカー（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ）著、「現代薬剤学、薬物及び薬科学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第７２巻、マルセル・デッカー・ニューヨーク・インコーポレイテッド（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｉｎｃ．）、１９９６年（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの方法を用いて計算し得る。
Ｃｍａｘ値は、対象への化合物の投与後に対象の血清又は血漿中で達する化合物の最高濃度である。特定の化合物のＣｍａｘ値は、当業者に公知の方法を用いて測定し得る。本明細書で使用されるとき、語句「バイオアベイラビリティを増加させる」又は「薬物動態を向上させる」は、対象における本発明のウイルスベクターの全身アベイラビリティ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＣｍｉｎによって測定されるとおりの）を増加させ得る行為を指す。一部の実施形態において、かかる行為には、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤との共投与が含まれ得る。一部の実施形態において、ウイルスベクターのバイオアベイラビリティは少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は約１００％増加し得る。
治療ウィンドウ
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤と製剤化したとき、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤なしに投与されるウイルスベクターの治療ウィンドウと比較して化合物及び／又は組成物投与の治療ウィンドウの増加を呈し得る。本明細書で使用されるとき、用語「治療ウィンドウ」は、治療効果を誘発する可能性が高い血漿濃度の範囲、又は作用部位における治療上有効な物質のレベルの範囲を指す。一部の実施形態において、製剤で投与したときのウイルスベクターの治療ウィンドウは少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は約１００％増加し得る。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤と製剤化したとき、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤なしに投与されるウイルスベクターの治療ウィンドウと比較して化合物及び／又は組成物投与の治療ウィンドウの増加を呈し得る。本明細書で使用されるとき、用語「治療ウィンドウ」は、治療効果を誘発する可能性が高い血漿濃度の範囲、又は作用部位における治療上有効な物質のレベルの範囲を指す。一部の実施形態において、製剤で投与したときのウイルスベクターの治療ウィンドウは少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は約１００％増加し得る。
分布容積
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤と製剤化したとき、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤を含まない製剤と比べて分布容積（Ｖｄｉｓｔ）の向上、例えば低下又は標的化を呈し得る。Ｖｄｉｓｔは、体内の薬剤の量を血中又は血漿中の同じ薬剤の濃度と関係付ける。本明細書で使用されるとき、用語「分布容積」は、体内の薬剤総量を血中又は血漿中と同じ濃度で含むのに必要となり得る体液量を指す：Ｖｄｉｓｔは、体内の薬剤量／血中又は血漿中の薬剤濃度に等しい。例えば、１０ｍｇ用量の所与の薬剤及び１０ｍｇ／Ｌの血漿濃度であれば、分布容積は１リットルとなる。分布容積は、薬剤が血管外組織に存在する程度を反映する。高い分布容積は、薬剤が血漿タンパク質と比較して組織成分に結合する傾向を反映する。臨床セッティングでは、Ｖｄｉｓｔは、定常状態濃度を達成するための負荷用量の決定に用いられ得る。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤と共投与したときの本発明のウイルスベクター組成物の分布容積は、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％低下し得る。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤と製剤化したとき、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤を含まない製剤と比べて分布容積（Ｖｄｉｓｔ）の向上、例えば低下又は標的化を呈し得る。Ｖｄｉｓｔは、体内の薬剤の量を血中又は血漿中の同じ薬剤の濃度と関係付ける。本明細書で使用されるとき、用語「分布容積」は、体内の薬剤総量を血中又は血漿中と同じ濃度で含むのに必要となり得る体液量を指す：Ｖｄｉｓｔは、体内の薬剤量／血中又は血漿中の薬剤濃度に等しい。例えば、１０ｍｇ用量の所与の薬剤及び１０ｍｇ／Ｌの血漿濃度であれば、分布容積は１リットルとなる。分布容積は、薬剤が血管外組織に存在する程度を反映する。高い分布容積は、薬剤が血漿タンパク質と比較して組織成分に結合する傾向を反映する。臨床セッティングでは、Ｖｄｉｓｔは、定常状態濃度を達成するための負荷用量の決定に用いられ得る。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のデリバリー剤と共投与したときの本発明のウイルスベクター組成物の分布容積は、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％低下し得る。
併用
調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、１つ以上の他の治療用、予防用、診断用、又はイメージング用薬剤と併用して使用されてもよい。「～と併用して」とは、その薬剤が同じ時点で投与されなければならない、及び／又は一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを含意するよう意図するものではなく、しかしながらこれらの送達方法は本開示の範囲内にある。組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬又は医療手技と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、当該の薬剤について決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与されることになる。一部の実施形態において、本開示は、そのバイオアベイラビリティを向上させ、その代謝を低下させ及び／又は修飾し、その排泄を阻害し、及び／又は体内におけるその分布を修飾し得る薬剤と併用した医薬組成物、予防組成物、診断組成物、又はイメージング組成物の送達を包含する。
調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、１つ以上の他の治療用、予防用、診断用、又はイメージング用薬剤と併用して使用されてもよい。「～と併用して」とは、その薬剤が同じ時点で投与されなければならない、及び／又は一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを含意するよう意図するものではなく、しかしながらこれらの送達方法は本開示の範囲内にある。組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬又は医療手技と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、当該の薬剤について決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与されることになる。一部の実施形態において、本開示は、そのバイオアベイラビリティを向上させ、その代謝を低下させ及び／又は修飾し、その排泄を阻害し、及び／又は体内におけるその分布を修飾し得る薬剤と併用した医薬組成物、予防組成物、診断組成物、又はイメージング組成物の送達を包含する。
ＩＶ．使用方法
標的遺伝子の発現を低下させる
一部の実施形態において、本発明は、細胞における遺伝子発現を阻害／サイレンシングする方法を提供する。従って、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して、細胞、詳細にはニューロンにおける遺伝子発現を実質的に阻害することができる。一部の態様において、遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約１５％、例えば少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％の阻害を指す。従って、標的遺伝子のタンパク質産物が、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％阻害され得る。
標的遺伝子の発現を低下させる
一部の実施形態において、本発明は、細胞における遺伝子発現を阻害／サイレンシングする方法を提供する。従って、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して、細胞、詳細にはニューロンにおける遺伝子発現を実質的に阻害することができる。一部の態様において、遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約１５％、例えば少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％の阻害を指す。従って、標的遺伝子のタンパク質産物が、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％阻害され得る。
一部の実施形態において、本発明は、細胞、詳細には中型有棘ニューロンにおける遺伝子発現を阻害／サイレンシングする方法を提供する。一部の態様において、遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約１５％、例えば少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％の阻害を指す。従って、標的遺伝子のタンパク質産物が、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％阻害され得る。
一部の実施形態において、本発明は、細胞、詳細には運動ニューロンにおける遺伝子発現を阻害／サイレンシングする方法を提供する。一部の態様において、遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約１５％、例えば少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％の阻害を指す。従って、標的遺伝子のタンパク質産物が、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％阻害され得る。
一部の実施形態において、本発明は、細胞、詳細にはアストロサイトにおける遺伝子発現を阻害／サイレンシングする方法を提供する。一部の態様において、遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約１５％、例えば少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％の阻害を指す。従って、標的遺伝子のタンパク質産物が、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％阻害され得る。
一実施形態では、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡを使用してタンパク質の発現を少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下させてもよい。非限定的な例として、タンパク質発現の発現は５０～９０％低下し得る。非限定的な例として、タンパク質発現の発現は３０～７０％低下し得る。非限定的な例として、タンパク質発現の発現は２０～７０％低下し得る。非限定的な例として、タンパク質発現の発現は１５～３０％低下し得る。
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用してｍＲＮＡの発現を少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下させてもよい。非限定的な例として、ｍＲＮＡ発現の発現は５０～９０％低下し得る。非限定的な例として、ｍＲＮＡ発現の発現は３０～７０％低下し得る。非限定的な例として、ｍＲＮＡ発現の発現は２０～７０％低下し得る。非限定的な例として、ｍＲＮＡ発現の発現は１５～３０％低下し得る。
一実施形態では、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡを使用して、限定はされないが中脳など、ＣＮＳの少なくとも１つの領域におけるタンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現を低下させてもよい。タンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現はＣＮＳの少なくとも１つの領域において少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５０～９０％低下する。非限定的な例として、線条体におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が４０～５０％低下する。非限定的な例として、線条体におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が２０～５０％低下する。非限定的な例として、線条体におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が１５～５０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が４０～５０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が３０～７０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が２０～７０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が１５～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が２０～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が２０～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が１５～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が４０～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が４０～５０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５０～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５０～６０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５１％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５２％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５３％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５４％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５５％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５６％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５７％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５８％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５９％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６０％低下する。
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して、限定はされないが前脳など、ＣＮＳの少なくとも１つの領域におけるタンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現を低下させてもよい。タンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現はＣＮＳの少なくとも１つの領域において少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５０～９０％低下する。非限定的な例として、線条体におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が４０～５０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が４０～５０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が３０～７０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が２０～７０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が１５～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が２０～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が１５～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が４０～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が４０～５０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５０～７０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５０～６０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５１％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５２％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５３％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５４％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５５％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５６％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５７％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５８％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が５９％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６０％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６１％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６２％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６３％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６４％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６５％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６６％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６７％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６８％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が６９％低下する。非限定的な例として、線条体及び／又は皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現が７０％低下する。
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して被殻におけるタンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現を低下させてもよい。タンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現はＣＮＳの少なくとも１つの領域において少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、５５～６０％、５５～７０％、５５～８０％、５５～９０％、５５～９５％、５５～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～７０％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～５０％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～７０％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～６０％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５１％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５２％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５３％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５４％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５５％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５６％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５７％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５８％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５９％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６０％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６１％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６２％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６３％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６４％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６５％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６６％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６７％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６８％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６９％低下する。非限定的な例として、被殻におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は７０％低下する。
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して皮質におけるタンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現を低下させてもよい。タンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現は少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～５０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は３０～７０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は少なくとも３０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～７０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～５０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～７０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～６０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５１％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５２％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５３％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５４％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５５％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５６％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５７％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５８％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５９％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６０％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６１％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６２％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６３％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６４％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６５％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６６％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６７％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６８％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６９％低下する。非限定的な例として、皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は７０％低下する。
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して運動皮質におけるタンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現を低下させてもよい。タンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現は少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～５０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は３０～７０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は２０～７０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は１５～７０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は少なくとも３０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～７０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～７０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～６０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５１％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５２％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５３％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５４％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５５％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５６％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５７％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５８％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５９％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６０％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６１％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６２％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６３％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６４％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６５％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６６％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６７％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６８％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６９％低下する。非限定的な例として、運動皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は７０％低下する。
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して体性感覚皮質におけるタンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現を低下させてもよい。タンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現は少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～５０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は３０～７０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は２０～７０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は１５～７０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は少なくとも３０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～７０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～７０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～６０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５１％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５２％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５３％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５４％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５５％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５６％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５７％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５８％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５９％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６０％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６１％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６２％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６３％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６４％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６５％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６６％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６７％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６８％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６９％低下する。非限定的な例として、体性感覚皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は７０％低下する。
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖又はコード化ｄｓＲＮＡをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して側頭皮質におけるタンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現を低下させてもよい。タンパク質及び／又はｍＲＮＡの発現は少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、又は少なくとも１５～２０％、１５～３０％、１５～４０％、１５～５０％、１５～６０％、１５～７０％、１５～８０％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％又は９５～１００％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～５０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は３０～７０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は２０～７０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は１５～７０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は少なくとも３０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は４０～７０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～７０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０～６０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５１％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５２％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５３％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５４％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５５％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５６％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５７％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５８％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は５９％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６０％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６１％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６２％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６３％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６４％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６５％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６６％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６７％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６８％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は６９％低下する。非限定的な例として、側頭皮質におけるタンパク質及びｍＲＮＡの発現は７０％低下する。
一部の実施形態において、本発明は、治療を必要としている対象の遺伝子及び／又はタンパク質の発現を阻害することにより中枢神経系の疾患及び／又は障害を治療する、又は改善する方法を提供し、この方法は、その遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖又はｓｉＲＮＡ二重鎖をコードする核酸をコードする少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドの薬学的に有効な量を対象に投与すること、ｓｉＲＮＡ二重鎖（又はコード化二重鎖）をコードする調節性ポリヌクレオチドを標的細胞に送達すること、遺伝子発現及びタンパク質産生を阻害すること、及び対象における中枢神経系の疾患及び／又は障害の症状を改善することを含む。
Ｖ．キット及び装置
キット
本発明は、本発明の方法を簡便に及び／又は有効に実施するための種々のキットを提供する。典型的にはキットは、使用者が対象の複数回の治療を実施する及び／又は複数回の実験を実施することを可能にするのに十分な量及び／又は数の構成材料を含むことになる。
キット
本発明は、本発明の方法を簡便に及び／又は有効に実施するための種々のキットを提供する。典型的にはキットは、使用者が対象の複数回の治療を実施する及び／又は複数回の実験を実施することを可能にするのに十分な量及び／又は数の構成材料を含むことになる。
本発明のベクター、コンストラクト、調節性ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド又はポリペプチドのいずれかがキットに含まれ得る。一部の実施形態において、キットは、本発明の化合物及び／又は組成物を作成及び／又は合成するための試薬及び／又は説明書を更に含み得る。一部の実施形態において、キットはまた、１つ以上の緩衝液も含み得る。一部の実施形態において、本発明のキットは、タンパク質又は核酸アレイ又はライブラリを作製するための構成材料を含んでもよく、従って、例えば固体支持体を含み得る。
一部の実施形態において、キット構成材料は水性媒体又は凍結乾燥形態のいずれかで包装されてもよい。キットの収容手段には、概して、そこに構成材料を入れ得る、且つ好ましくは好適にアリコートに分け得る少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ又は他の収容手段が含まれることになる。２つ以上のキット構成材料がある場合、（標識試薬及び標識は一緒に包装されてもよい）、キットはまた、概して、そこに追加的な構成材料を別途入れ得る第２、第３又は他の追加的な容器も含み得る。一部の実施形態において、キットはまた、薬学的に許容可能な滅菌緩衝液及び／又は他の希釈剤を入れる第２の収容手段も含み得る。一部の実施形態において、様々に組み合わせた構成材料が１つ以上のバイアルに含まれてもよい。本発明のキットはまた、典型的には、商業的に販売するため厳重に密閉された、本発明の化合物及び／又は組成物、例えば、タンパク質、核酸を入れるための手段、及び任意の他の試薬容器も含み得る。かかる容器には、そこに所望のバイアルを保持する射出成形又は吹込成形されたプラスチック容器が含まれ得る。
一部の実施形態において、キット構成材料は１つ及び／又は複数の液体溶液中に提供される。一部の実施形態において、液体溶液は水溶液であり、滅菌水溶液が特に好ましい。一部の実施形態において、キット構成材料は乾燥粉末として提供されてもよい。試薬及び／又は構成材料が乾燥粉末として提供される場合、かかる粉末は、好適な容積の溶媒を加えることにより再構成され得る。一部の実施形態において、溶媒はまた、別の収容手段に提供されてもよいことが想定される。一部の実施形態において、標識色素が乾燥粉末として提供される。一部の実施形態において、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム又はこれらの量以上又は以下の乾燥色素が本発明のキットに提供されることが企図される。かかる実施形態において、色素は次にはＤＭＳＯなどの任意の好適な溶媒中に再懸濁され得る。
一部の実施形態において、キットは、キット構成材料の利用、並びにキットに含まれない任意の他の試薬の使用に関する説明書を含み得る。説明書には、実施し得る変法が含まれ得る。
装置
一部の実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、装置と組み合わされてもよく、その上にコーティングされてもよく、又はそれに埋め込まれてもよい。装置としては、限定はされないが、歯科インプラント、ステント、代用骨、人工関節、弁、ペースメーカ及び／又は他の植込み型治療用装置を挙げることができる。
一部の実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、装置と組み合わされてもよく、その上にコーティングされてもよく、又はそれに埋め込まれてもよい。装置としては、限定はされないが、歯科インプラント、ステント、代用骨、人工関節、弁、ペースメーカ及び／又は他の植込み型治療用装置を挙げることができる。
本発明は、１つ以上の調節性ポリヌクレオチドペイロード分子をコードするウイルスベクターを取り入れ得る装置を提供する。こうした装置は、ヒト患者など、それを必要としている対象に直ちに送達され得るウイルスベクターを安定した製剤中に含む。
投与装置を利用して、本明細書に教示される単回、複数回又は分割投与レジメンに従い本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを送達し得る。
細胞、器官及び組織への複数回投与用の当該技術分野において公知の方法及び装置は、本発明の実施形態として本明細書に開示される方法及び組成物と併せた使用が企図される。これには、例えば、複数の針を有する方法及び装置、例えばルーメン又はカテーテルを用いるハイブリッド装置並びに熱、電流又は放射駆動機構を利用する装置が含まれる。
細胞、器官及び組織への複数回投与用の当該技術分野において公知の方法及び装置は、本発明の実施形態として本明細書に開示される方法及び組成物と併せた使用が企図される。これには、例えば、複数の針を有する方法及び装置、例えばルーメン又はカテーテルを用いるハイブリッド装置並びに熱、電流又は放射駆動機構を利用する装置が含まれる。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、異常な又は望ましくない標的発現によって特徴付けられる任意の疾患又は障害の治療、予防又は改善において使用されてもよい。
ＶＩ．定義
本明細書の様々な箇所に、本開示の化合物の置換基が群又は範囲で開示される。本開示はかかる群又は範囲のメンバーのあらゆる個別の部分的組み合わせを包含することが特に意図される。
ＶＩ．定義
本明細書の様々な箇所に、本開示の化合物の置換基が群又は範囲で開示される。本開示はかかる群又は範囲のメンバーのあらゆる個別の部分的組み合わせを包含することが特に意図される。
約：本明細書で使用されるとき、用語「約」は記載される値の±１０％を意味する。
併用して投与される：本明細書で使用されるとき、用語「併用して投与される」又は「併用投与」は、２つ以上の薬剤が対象に同じ時点で、又は患者に対する各薬剤の効果の重複があり得るような間隔の範囲内で投与されることを意味する。一部の実施形態において、薬剤は互いから約６０、３０、１５、１０、５、又は１分以内に投与される。一部の実施形態において、薬剤の投与は、併用効果（例えば相乗効果）が実現するように互いに十分に近い間隔が置かれる。
併用して投与される：本明細書で使用されるとき、用語「併用して投与される」又は「併用投与」は、２つ以上の薬剤が対象に同じ時点で、又は患者に対する各薬剤の効果の重複があり得るような間隔の範囲内で投与されることを意味する。一部の実施形態において、薬剤は互いから約６０、３０、１５、１０、５、又は１分以内に投与される。一部の実施形態において、薬剤の投与は、併用効果（例えば相乗効果）が実現するように互いに十分に近い間隔が置かれる。
動物：本明細書で使用されるとき、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発生段階にあるヒトを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発生段階にある非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、又はブタ）である。一部の実施形態において、動物としては、限定はされないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、及び虫類が挙げられる。一部の実施形態において、動物はトランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、又はクローンである。
近似：本明細書で使用されるとき、用語「近似」又は「約」は、１つ以上の目的の値に適用されるとき、明示される参照値と同様の値を指す。特定の実施形態において、用語「近似」又は「約」は、特に指定されない限り、又はその他文脈上明らかでない限り、明示される参照値の両方向に（それよりも大きい又は小さい）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又はそれ未満の範囲内に入る値の範囲を指す（かかる数値が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
～と会合した：本明細書で使用されるとき、用語「～と会合した」、「コンジュゲートした」、「連結した」、「付加された」、及び「係留された」は、２つ以上の部分に関して使用されるとき、それらの部分が直接か、又は連結剤として働く１つ以上の追加の部分を介するかのいずれかで互いに物理的に結び付く、又はつながることにより、構造が用いられる条件下、例えば生理条件下でそれらの部分が物理的に結び付いたままであるのに十分に安定した構造を形成していることを意味する。「会合」は、厳密に直接的な共有結合性の化学結合を介する必要はない。それはまた、「会合した」実体が物理的に結び付いたままであるのに十分に安定したイオン結合又は水素結合又はハイブリダイゼーションに基づく結合性も示唆し得る。
二機能性：本明細書で使用されるとき、用語「二機能性」は、少なくとも２つの機能の能力を有する又はそれを維持している任意の物質、分子又は部分を指す。それらの機能は同じ結果又は異なる結果に影響を及ぼし得る。機能を生じさせる構造は同じであっても、又は異なってもよい。
生体適合性：本明細書で使用されるとき、用語「生体適合性」は、免疫系による傷害、毒性又は拒絶のリスクをもたらすことがほとんど乃至全くない生細胞、組織、器官又は系との適合性を意味する。
生分解性：本明細書で使用されるとき、用語「生分解性」は、生きているものの作用によって無害の産物に分解される能力を意味する。
生物学的に活性：本明細書で使用されるとき、語句「生物学的に活性」は、生体系及び／又は生物において活性を有する任意の物質の特性を指す。例えば、生物への投与時に当該生物に生物学的効果を及ぼす物質は、生物学的に活性であると見なされる。詳細な実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドの一部分であっても生物学的に活性である、又は生物学的に関連性があると見なされる活性を模倣する場合、生物学的に活性であると見なすことができる。
生物学的に活性：本明細書で使用されるとき、語句「生物学的に活性」は、生体系及び／又は生物において活性を有する任意の物質の特性を指す。例えば、生物への投与時に当該生物に生物学的効果を及ぼす物質は、生物学的に活性であると見なされる。詳細な実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドの一部分であっても生物学的に活性である、又は生物学的に関連性があると見なされる活性を模倣する場合、生物学的に活性であると見なすことができる。
人工多能性幹細胞：本明細書で使用されるとき、「人工多能性幹細胞」は、幾つかの異なる細胞型のいずれかを形成するように誘導し得る細胞である。
化合物：本明細書で使用されるとき、用語「化合物」は、示される構造のあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことが意図される。
化合物：本明細書で使用されるとき、用語「化合物」は、示される構造のあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことが意図される。
本明細書に記載される化合物は不斉であってもよい（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に指示されない限り、鏡像異性体及びジアステレオマーなど、あらゆる立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性型又はラセミ型で分離することができる。光学活性出発物質から光学活性型を調製する方法は、ラセミ混合物の分割によるか、又は立体選択的合成によるなど、当該技術分野において公知である。本明細書に記載される化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた存在してよく、かかる安定異性体の全てが本開示において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、又は別個の異性体形態として分離され得る。
本開示の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、単結合の隣接する二重結合との交換及び同時に起こるプロトンの移動によって生じる。互変異性型は、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン互変異性体を含む。
本開示の化合物はまた、中間体又は最終化合物に存在する原子のあらゆる同位体も含む。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の中性子の数が異なる結果として質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。
本開示の化合物及び塩は、溶媒又は水分子と組み合わせて調製することにより常法によって溶媒和物及び水和物を形成し得る。
保存されている：本明細書で使用されるとき、用語「保存されている」は、比較されている２つ以上の配列の同じ位置に変化なく存在するものである、ポリヌクレオチド配列又はポリペプチド配列のそれぞれヌクレオチド又はアミノ酸残基を指す。比較的保存されているヌクレオチド又はアミノ酸は、配列の他の部分に現れるヌクレオチド又はアミノ酸と比べてより関連性の高い配列の間で保存されているものである。
保存されている：本明細書で使用されるとき、用語「保存されている」は、比較されている２つ以上の配列の同じ位置に変化なく存在するものである、ポリヌクレオチド配列又はポリペプチド配列のそれぞれヌクレオチド又はアミノ酸残基を指す。比較的保存されているヌクレオチド又はアミノ酸は、配列の他の部分に現れるヌクレオチド又はアミノ酸と比べてより関連性の高い配列の間で保存されているものである。
一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに１００％同一である場合に「完全に保存されている」と言われる。一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに少なくとも７０％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、又は少なくとも９５％同一である場合に「高度に保存されている」と言われる。一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに約７０％同一、約８０％同一、約９０％同一、約９５％、約９８％、又は約９９％同一である場合に「高度に保存されている」と言われる。一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに少なくとも３０％同一、少なくとも４０％同一、少なくとも５０％同一、少なくとも６０％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、又は少なくとも９５％同一である場合に「保存されている」と言われる。一部の実施形態において、２つ以上の配列は、それらが互いに約３０％同一、約４０％同一、約５０％同一、約６０％同一、約７０％同一、約８０％同一、約９０％同一、約９５％同一、約９８％同一、又は約９９％同一である場合に「保存されている」と言われる。配列の保存はポリヌクレオチド又はポリペプチドの全長に適用されてもよく、又はその一部分、一領域又は一特徴に適用されてもよい。
制御放出：本明細書で使用されるとき、用語「制御放出」は、治療結果を生じさせるのに特定の放出パターンに従う医薬組成物又は化合物放出プロファイルを指す。
環状又は環化：本明細書で使用されるとき、用語「環状」は、連続したループの存在を指す。環状分子が円状である必要はなく、サブユニットがつながって切れ目のない鎖を形成しているだけでよい。
環状又は環化：本明細書で使用されるとき、用語「環状」は、連続したループの存在を指す。環状分子が円状である必要はなく、サブユニットがつながって切れ目のない鎖を形成しているだけでよい。
細胞分裂抑制性：本明細書で使用されるとき、「細胞分裂抑制性」は、細胞（例えば哺乳類細胞（例えばヒト細胞））、細菌、ウイルス、真菌、原虫、寄生虫、プリオン、又はこれらの組み合わせの成長、分裂、又は増殖を阻害、低減、抑制することを指す。
細胞傷害性：本明細書で使用されるとき、「細胞傷害性」は、細胞（例えば哺乳類細胞（例えばヒト細胞））、細菌、ウイルス、真菌、原虫、寄生虫、プリオン、又はこれらの組み合わせを死滅させること、又はそれに対して傷害性、毒性、若しくは致命的効果を引き起こすことを指す。
送達：本明細書で使用されるとき、「送達」は、化合物、物質、実体、部分、カーゴ又はペイロードを送達する行為又は方法を指す。
デリバリー剤：本明細書で使用されるとき、「デリバリー剤」は、少なくとも一部には、標的細胞への調節性ポリヌクレオチドのインビボ送達を促進する任意の物質を指す。
デリバリー剤：本明細書で使用されるとき、「デリバリー剤」は、少なくとも一部には、標的細胞への調節性ポリヌクレオチドのインビボ送達を促進する任意の物質を指す。
不安定化した：本明細書で使用されるとき、用語「不安定」、「不安定化する」、又は「不安定化領域」は、出発、野生型又は天然形態の同じ領域又は分子と比べて安定性が低い領域又は分子を意味する。
検出可能標識：本明細書で使用されるとき、「検出可能標識」は、Ｘ線撮影、蛍光、化学発光、酵素活性、吸光度などを含めた、当該技術分野において公知の方法により容易に検出される別の実体に付加された、取り込まれた、又は結び付いた１つ以上のマーカ、シグナル、又は部分を指す。検出可能標識としては、放射性同位体、フルオロフォア、発色団、酵素、色素、金属イオン、リガンド、例えば、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン及びハプテン、量子ドットなどが挙げられる。検出可能標識は、本明細書に開示されるペプチド又はタンパク質においていずれの位置に位置してもよい。検出可能標識はアミノ酸、ペプチド、若しくはタンパク質の中にあってもよく、又はＮ末端若しくはＣ末端に位置してもよい。
ジアステレオマー：本明細書で使用されるとき、用語「ジアステレオマー」は、互いに鏡像でない、且つ互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
消化する：本明細書で使用されるとき、用語「消化する」は、より小さい断片又は成分に壊れることを意味する。ポリペプチド又はタンパク質に関連するとき、消化はペプチドの産生をもたらす。
消化する：本明細書で使用されるとき、用語「消化する」は、より小さい断片又は成分に壊れることを意味する。ポリペプチド又はタンパク質に関連するとき、消化はペプチドの産生をもたらす。
遠位：本明細書で使用されるとき、用語「遠位」は、中心から離れて位置している、又は目的の地点若しくは領域から離れて位置していることを意味する。
投与レジメン：本明細書で使用されるとき、「投与レジメン」は、治療、予防、又は緩和ケアの投与スケジュール又は医師が決定したレジメンである。
投与レジメン：本明細書で使用されるとき、「投与レジメン」は、治療、予防、又は緩和ケアの投与スケジュール又は医師が決定したレジメンである。
鏡像異性体：本明細書で使用されるとき、用語「鏡像異性体」は、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％が一方の鏡像異性体及び高々１０％が他方の鏡像異性体）、好ましくは少なくとも９０％及びより好ましくは少なくとも９８％の光学純度又は鏡像体過剰率（当該技術分野において標準的な方法によって決定されるとおり）を有する、本発明の化合物の各個別の光学活性型を意味する。
カプセル化する：本明細書で使用されるとき、用語「カプセル化する」は、封入する、囲い込む又は包むことを意味する。
操作されている：本明細書で使用されるとき、本発明の実施形態は、構造的であれ、又は化学的であれ、出発点、野生型又は天然分子と異なる特徴又は特性を有するように設計されているとき、「操作されている」。
操作されている：本明細書で使用されるとき、本発明の実施形態は、構造的であれ、又は化学的であれ、出発点、野生型又は天然分子と異なる特徴又は特性を有するように設計されているとき、「操作されている」。
有効量：本明細書で使用されるとき、薬剤（ａｇｅｎｔｉｓ）の「有効量」という用語、有益な又は所望の結果、例えば臨床結果を生じさせるのに十分な量、及び、従って、「有効量」はそれが適用されるコンテクストに依存する。例えば、癌を治療する薬剤を投与するコンテクストでは、薬剤の有効量は、例えば、その薬剤の投与なしに達成される応答と比較したとき、癌の治療（本明細書に定義するとおりの）を実現するのに十分な量である。
エキソソーム：本明細書で使用されるとき、「エキソソーム」は、哺乳類細胞によって分泌される小胞又はＲＮＡ分解に関与する複合体である。
発現：本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」は、以下のイベント：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の（例えば、転写による）産生；（２）ＲＮＡ転写物の（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／又は３’末端プロセシングによる）プロセシング；（３）ＲＮＡからポリペプチド又はタンパク質への翻訳；及び（４）ポリペプチド又はタンパク質の翻訳後修飾のうちの１つ以上を指す。
発現：本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」は、以下のイベント：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の（例えば、転写による）産生；（２）ＲＮＡ転写物の（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／又は３’末端プロセシングによる）プロセシング；（３）ＲＮＡからポリペプチド又はタンパク質への翻訳；及び（４）ポリペプチド又はタンパク質の翻訳後修飾のうちの１つ以上を指す。
特徴：本明細書で使用されるとき、「特徴」は、特質、特性、又は特有の要素を指す。
製剤：本明細書で使用されるとき、「製剤」には、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチド及びデリバリー剤が含まれる。
製剤：本明細書で使用されるとき、「製剤」には、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチド及びデリバリー剤が含まれる。
断片：「断片」は、本明細書で使用されるとき、一部分を指す。例えば、タンパク質の断片は、培養細胞から単離された完全長タンパク質の消化によって得られるポリペプチドを含み得る。
機能性：本明細書で使用されるとき、「機能性」生体分子は、それを特徴付ける特性及び／又は活性を呈している形態の生体分子である。
相同性：本明細書で使用されるとき、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例えば核酸分子間（例えばＤＮＡ分子及び／又はＲＮＡ分子間）及び／又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。一部の実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％同一又は同様である場合に互いに「相同」であると見なされる。用語「相同」は、必然的に、少なくとも２つの配列（ポリヌクレオチド又はポリペプチド配列）の間の比較に関する。本発明において、２つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが少なくとも約２０アミノ酸の少なくとも１つのストレッチについて少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は更には９９％である場合に相同であると見なされる。一部の実施形態において、相同ポリヌクレオチド配列は、少なくとも４～５個の一意に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって特徴付けられる。６０ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列については、相同性は、少なくとも４～５個の一意に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって決まる。本発明において、２つのタンパク質配列は、それらのタンパク質が少なくとも約２０アミノ酸の少なくとも１つのストレッチについて少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％同一である場合に相同であると見なされる。
相同性：本明細書で使用されるとき、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例えば核酸分子間（例えばＤＮＡ分子及び／又はＲＮＡ分子間）及び／又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。一部の実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％同一又は同様である場合に互いに「相同」であると見なされる。用語「相同」は、必然的に、少なくとも２つの配列（ポリヌクレオチド又はポリペプチド配列）の間の比較に関する。本発明において、２つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが少なくとも約２０アミノ酸の少なくとも１つのストレッチについて少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は更には９９％である場合に相同であると見なされる。一部の実施形態において、相同ポリヌクレオチド配列は、少なくとも４～５個の一意に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって特徴付けられる。６０ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列については、相同性は、少なくとも４～５個の一意に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって決まる。本発明において、２つのタンパク質配列は、それらのタンパク質が少なくとも約２０アミノ酸の少なくとも１つのストレッチについて少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％同一である場合に相同であると見なされる。
同一性：本明細書で使用されるとき、用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば、ポリヌクレオチド分子間（例えばＤＮＡ分子及び／又はＲＮＡ分子間）及び／又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。例えば２つのポリヌクレオチド配列のパーセント同一性の計算は、２つの配列を最適比較のためアラインメントすることにより実施し得る（例えば、最適アラインメントに際して第１及び第２の核酸配列の一方又は両方にギャップが導入されてもよく、及び比較に際して同一でない配列が無視されてもよい）。特定の実施形態において、比較のためアラインメントされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置が第２の配列における対応する位置と同じヌクレオチドによって占められているとき、それらの分子は当該位置において同一である。２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列の最適アラインメントのため導入される必要があるギャップの数、及び各ギャップの長さを考慮した、それらの配列が共有する同一の位置の数の関数である。２つの配列間の配列比較及びパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、「計算分子生物学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、レスク・Ａ・Ｍ（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．）編、オクスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク州、１９８８年；「バイオコンピューティング：インフォマティクス及びゲノムプロジェクト（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ）」、スミス・Ｄ・Ｗ（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．）編、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク州、１９９３年；「分子生物学における配列解析（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ
ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、フォン・ハインジェ・Ｇ（ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．）著、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年；「配列データのコンピュータ解析、パートＩ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ）」、グリフィン・Ａ・Ｍ（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．）及びグリフィン・Ｈ・Ｇ（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．）編、ヒューマナ・プレス（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー州、１９９４年；及び「配列解析プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ）」、グリブスコフ・Ｍ（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ）及びデベロー・Ｊ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．）編、エム・ストックトン・プレス（Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク州、１９９１年（この各々が参照により本明細書に援用される）に記載されるものなどの方法を用いて決定することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、マイヤー（Ｍｅｙｅｒｓ）及びミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）のアルゴリズム（コンピュータ・アプリケーションズ・イン・ザ・バイオサイエンシーズ（ＣＡＢＩＯＳ）、１９８９年、第４巻、ｐ．１１～１７）を用いて決定することができ、このアルゴリズムは、ＰＡＭ１２０重み付け残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を用いるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、或いは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列を使用したＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを用いて決定されてもよい。配列間のパーセント同一性の決定に一般的に用いられる方法としては、限定はされないが、カリロ・Ｈ（Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．）、及びリップマン・Ｄ（Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．）、工業・応用数学会ジャーナル・オン・アプライド・マセマティクス（ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．）、第４８巻、ｐ．１０７３、１９８８年（参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。同一性の決定技法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムに符号化されている。２つの配列間の相同性を決定する例示的なコンピュータソフトウェアとしては、限定はされないが、ＧＣＧプログラムパッケージ、デベロー・Ｊ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．）ら著、ヌクレイック・アシッド・リサ－チ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第１２巻、第１号、ｐ．３８７、１９８４年）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ アルツシュール・Ｓ・Ｆ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．）ら著、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．）、第２１５巻、ｐ．４０３、１９９０年）が挙げられる。
ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、フォン・ハインジェ・Ｇ（ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．）著、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年；「配列データのコンピュータ解析、パートＩ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ）」、グリフィン・Ａ・Ｍ（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．）及びグリフィン・Ｈ・Ｇ（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．）編、ヒューマナ・プレス（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー州、１９９４年；及び「配列解析プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ）」、グリブスコフ・Ｍ（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ）及びデベロー・Ｊ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．）編、エム・ストックトン・プレス（Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク州、１９９１年（この各々が参照により本明細書に援用される）に記載されるものなどの方法を用いて決定することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、マイヤー（Ｍｅｙｅｒｓ）及びミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）のアルゴリズム（コンピュータ・アプリケーションズ・イン・ザ・バイオサイエンシーズ（ＣＡＢＩＯＳ）、１９８９年、第４巻、ｐ．１１～１７）を用いて決定することができ、このアルゴリズムは、ＰＡＭ１２０重み付け残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を用いるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、或いは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列を使用したＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを用いて決定されてもよい。配列間のパーセント同一性の決定に一般的に用いられる方法としては、限定はされないが、カリロ・Ｈ（Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．）、及びリップマン・Ｄ（Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．）、工業・応用数学会ジャーナル・オン・アプライド・マセマティクス（ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．）、第４８巻、ｐ．１０７３、１９８８年（参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。同一性の決定技法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムに符号化されている。２つの配列間の相同性を決定する例示的なコンピュータソフトウェアとしては、限定はされないが、ＧＣＧプログラムパッケージ、デベロー・Ｊ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．）ら著、ヌクレイック・アシッド・リサ－チ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第１２巻、第１号、ｐ．３８７、１９８４年）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ アルツシュール・Ｓ・Ｆ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．）ら著、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．）、第２１５巻、ｐ．４０３、１９９０年）が挙げられる。
遺伝子の発現を阻害する：本明細書で使用されるとき、語句「遺伝子の発現を阻害する」は、遺伝子の発現産物の量の減少を生じさせることを意味する。発現産物は、遺伝子から転写されるＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ）又は遺伝子から転写されたｍＲＮＡから翻訳されるポリペプチドであってもよい。典型的には、ｍＲＮＡレベルの減少は、それから転写されるポリペプチドレベルの減少をもたらす。発現レベルは標準的なｍＲＮＡ又はタンパク質測定技法を用いて決定し得る。
異性体：本明細書で使用されるとき、用語「異性体」は、本発明の任意の化合物の任意の互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を有し得るため、二重結合異性体（即ち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）又はジアステレオマー（例えば、鏡像異性体（即ち、（＋）又は（－））又はシス／トランス異性体）など、立体異性体として存在し得ることが認識される。本発明によれば、本明細書に示される化学構造、従って本発明の化合物は、対応するあらゆる立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、又はジアステレオ異性的に純粋）並びに鏡像異性体及び立体異性体の混合物、例えばラセミ化合物の両方を包含する。本発明の化合物の鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、典型的には、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化など、周知の方法によってその構成鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。鏡像異性体及び立体異性体はまた、周知の不斉合成方法により、立体異性的又は鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からも得ることもできる。
インビトロ：本明細書で使用されるとき、用語「インビトロ」は、生物（例えば、動物、植物、又は微生物）の中でなく、むしろ人工環境、例えば試験管又は反応槽、細胞培養物、ペトリ皿等で起こるイベントを指す。
インビボ：本明細書で使用されるとき、用語「インビボ」は、生物（例えば、動物、植物、又は微生物又はその細胞若しくは組織）の中で起こるイベントを指す。
単離された：本明細書で使用されるとき、用語「単離された」は、それと（天然にであれ、又は実験セッティングにおいてであれ）結び付いていた成分の少なくとも一部と分離されている物質又は実体を指す。単離された物質は、それが結び付いていた物質と比べて様々なレベルの純度を有し得る。単離された物質及び／又は実体は、それが当初結び付いていた他の成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はそれ以上と分離されてもよい。一部の実施形態において、単離された作用物質は、約８０％超、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９％超純粋である。本明細書で使用されるとき、物質は、それが他の成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。
単離された：本明細書で使用されるとき、用語「単離された」は、それと（天然にであれ、又は実験セッティングにおいてであれ）結び付いていた成分の少なくとも一部と分離されている物質又は実体を指す。単離された物質は、それが結び付いていた物質と比べて様々なレベルの純度を有し得る。単離された物質及び／又は実体は、それが当初結び付いていた他の成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はそれ以上と分離されてもよい。一部の実施形態において、単離された作用物質は、約８０％超、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９％超純粋である。本明細書で使用されるとき、物質は、それが他の成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。
実質的に単離された：「実質的に単離された」とは、化合物が、その形成又は検出が行われた環境と実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本開示の化合物が濃縮された組成物が含まれ得る。実質的な分離には、重量基準で少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、又は少なくとも約９９％の本開示の化合物、又はその塩を含む組成物が含まれ得る。化合物及びその塩の単離方法は当該技術分野においてルーチンである。
リンカー：本明細書で使用されるとき、リンカーとは、原子団、例えば１０～１，０００個の原子を指し、限定はされないが、炭素、アミノ、アルキルアミノ、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホニル、カルボニル、及びイミンなどの原子又は原子団を含み得る。リンカーは、第１の端部で核酸塩基又は糖部分上の修飾ヌクレオシド又はヌクレオチドに、及び第２の端部でペイロード、例えば検出可能な又は治療用の薬剤に付加することができる。リンカーは、核酸配列への取込みを妨げないような十分な長さであり得る。リンカーは、調節性ポリヌクレオチド多量体（例えば、２つ以上の調節性ポリヌクレオチド分子の連結による）又は調節性ポリヌクレオチドコンジュゲートの形成、並びに本明細書に記載されるとおりのペイロードの投与など、任意の有用な目的に使用することができる。リンカーに取り込み得る化学基の例としては、限定はされないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、又はヘテロシクリルが挙げられ、これらの各々は任意選択で本明細書に記載されるとおり置換されていてもよい。リンカーの例としては、限定はされないが、不飽和アルカン類、ポリエチレングリコール類（例えば、エチレン又はプロピレングリコールモノマー単位、例えば、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、又はテトラエチレングリコール）、及びデキストランポリマー類及びこれらの誘導体が挙げられる。他の例としては、限定はされないが、還元剤又は光分解を用いて切断することのできるリンカー内の切断可能部分、例えば、ジスルフィド結合（－Ｓ－Ｓ－）又はアゾ結合（－Ｎ＝Ｎ－）などが挙げられる。選択的に切断可能な結合の非限定的な例としては、例えばトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、又は他の還元剤、及び／又は光分解を用いることにより切断できるアミド結合、並びに例えば酸又は塩基加水分解により切断できるエステル結合が挙げられる。
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位：本明細書で使用されるとき、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位は、核酸転写物のなかでｍｉＲＮＡの少なくとも「シード」領域が結合するヌクレオチド位置又は領域に相当する。
修飾された：本明細書で使用されるとき「修飾された」は、本発明の分子の変化した状態又は構造を指す。分子は、化学的、構造的、及び機能的を含め、多くの方法で修飾することができる。
天然に存在する：本明細書で使用されるとき、「天然に存在する」は、人工的な補助なしに自然中にあることを意味する。
中和抗体：本明細書で使用されるとき、「中和抗体」は、その抗原に結合して、抗原又は感染病原体が有する任意の生物学的活性を中和し、又は無効にすることにより細胞をそれから防御する抗体を指す。
中和抗体：本明細書で使用されるとき、「中和抗体」は、その抗原に結合して、抗原又は感染病原体が有する任意の生物学的活性を中和し、又は無効にすることにより細胞をそれから防御する抗体を指す。
非ヒト脊椎動物：本明細書で使用されるとき、「非ヒト脊椎動物」には、野生種及び家畜化された種を含め、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）を除くあらゆる脊椎動物が含まれる。非ヒト脊椎動物の例としては、限定はされないが、アルパカ、バンテン、バイソン、ラクダ、ネコ、ウシ、シカ、イヌ、ロバ、ガヤル、ヤギ、モルモット、ウマ、ラマ、ラバ、ブタ、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、スイギュウ、及びヤクなどの哺乳類が挙げられる。
オフターゲット：本明細書で使用されるとき、「オフターゲット」は、任意の１つ以上の標的、遺伝子、又は細胞転写物に対する任意の意図しない効果を指す。
オープンリーディングフレーム：本明細書で使用されるとき、「オープンリーディングフレーム」又は「ＯＲＦ」は、所与のリーディングフレームにおける終止コドンを含まない配列を指す。
オープンリーディングフレーム：本明細書で使用されるとき、「オープンリーディングフレーム」又は「ＯＲＦ」は、所与のリーディングフレームにおける終止コドンを含まない配列を指す。
作動可能に連結された：本明細書で使用されるとき、語句「作動可能に連結された」は、２つ以上の分子、コンストラクト、転写物、実体、部分などの間の機能的つながりを指す。
任意選択で置換されている：本明細書では、「任意選択で置換されているＸ」（例えば、任意選択で置換されているアルキル）という形式の語句は、「Ｘ、ここでＸは任意選択で置換されている」（例えば、「アルキル、ここでアルキルは任意選択で置換されている」）と等価であることが意図される。特徴「Ｘ」（例えばアルキル）それ自体が任意選択であることを意味する意図はない。
ペプチド：本明細書で使用されるとき、「ペプチド」は５０アミノ酸長以下、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０アミノ酸長である。
患者：本明細書で使用されるとき、「患者」は、治療を求め得る又は治療を必要とし得る、治療を要求する、治療を受けている、治療を受けることになる対象、又は特定の疾患又は病態に関して訓練を受けた専門家によるケア中である対象を指す。
患者：本明細書で使用されるとき、「患者」は、治療を求め得る又は治療を必要とし得る、治療を要求する、治療を受けている、治療を受けることになる対象、又は特定の疾患又は病態に関して訓練を受けた専門家によるケア中である対象を指す。
薬学的に許容可能：語句「薬学的に許容可能」は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症のない、妥当なリスク対効果比に相応の、ヒト及び動物の組織との接触における使用に好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指して用いられる。
薬学的に許容可能な賦形剤：語句「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解させることが可能な媒体）であって、患者において実質的に非毒性及び非炎症性の特性を有するものを指す。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、塗膜形成剤又はコーティング、香味、芳香剤、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤又は分散剤、甘味料、及び水和水を挙げることができる。例示的賦形剤としては、限定はされないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられる。
薬学的に許容可能な塩：本開示はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩も含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで親化合物は、既存の酸又は塩基部分からその塩形態への変換（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによる）によって修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定はされないが、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミン陽イオン、例えば、限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。本開示の薬学的に許容可能な塩には、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により塩基又は酸部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物と、水中又は有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中（概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）にある化学量論量の適切な塩基又は酸とを反応させることにより調製し得る。好適な塩の一覧については、「レミントンの薬学科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、１９８５年、ｐ．１４１８、「薬学的塩：特性、選択、及び使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ）」、Ｐ・Ｈ・シュタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）及びＣ・Ｇ・ウェルムス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）編、ワイリー－ブイシーエイチ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ）、２００８年、及びベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第６６巻、ｐ．１～１９、１９７７年が参照され、これらの各々は、本明細書において全体として参照により援用される。
薬学的に許容可能な溶媒和物：用語「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、本明細書で使用されるとき、好適な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている本発明の化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に忍容可能である。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、又はこれらの混合物を含む溶液から結晶化、再結晶化、又は沈殿によって調製されてもよい。好適な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、及び三水和物）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒であるとき、その溶媒和物は「水和物」と称される。
薬物動態：本明細書で使用されるとき、「薬物動態」は、それが生きている生物に投与される物質の運命の決定に関するときの、分子又は化合物の任意の１つ以上の特性を指す。薬物動態は、吸収、分布、代謝及び排泄の程度及び速度を含む幾つかの範囲に分けられる。これは通常、ＡＤＭＥと称され、ここで：（Ａ）吸収（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）は、血液循環中に入る物質のプロセスであり；（Ｄ）分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）は、体の体液及び組織全体にわたる物質の分散又は散在であり；（Ｍ）代謝（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）（又は生体内変化）は、親化合物から娘代謝産物への不可逆的な変換であり；及び（Ｅ）排泄（Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ）（又は排出）は、体からの物質の排出を指す。まれに、一部の薬物は生体組織に不可逆的に蓄積する。
物理化学的：本明細書で使用されるとき、「物理化学的」は、物理的及び／又は化学的特性を意味する、又はそれに関する。
予防する：本明細書で使用されるとき、用語「予防する」は、感染、疾患、障害及び／又は病態の発生を部分的又は完全に遅らせること；特定の感染、疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状、特徴、又は臨床徴候の発生を部分的又は完全に遅らせること；特定の感染、疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状、特徴、又は徴候の発生を部分的又は完全に遅らせること；感染、特定の疾患、障害及び／又は病態からの進行を部分的又は完全に遅らせること；及び／又は感染、疾患、障害、及び／又は病態に関連する病変の発症リスクを低下させることを指す。
予防する：本明細書で使用されるとき、用語「予防する」は、感染、疾患、障害及び／又は病態の発生を部分的又は完全に遅らせること；特定の感染、疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状、特徴、又は臨床徴候の発生を部分的又は完全に遅らせること；特定の感染、疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状、特徴、又は徴候の発生を部分的又は完全に遅らせること；感染、特定の疾患、障害及び／又は病態からの進行を部分的又は完全に遅らせること；及び／又は感染、疾患、障害、及び／又は病態に関連する病変の発症リスクを低下させることを指す。
プロドラッグ：本開示はまた、本明細書に記載される化合物のプロドラッグも含む。本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」は、当該の物質、分子又は実体が化学的又は物理的に変化したとき治療薬として作用することを前提とする形態の任意の物質、分子又は実体を指す。プロドラッグは共有結合的に結合しているか、又は何らかの形で隔絶されていてもよく、哺乳類対象への投与前に、投与時に、又は投与後にそれが活性薬物部分を放出し、又はそれへと変換される。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、親化合物に対してルーチンの操作又はインビボのいずれかで修飾が切断されるような方法で修飾することにより調製し得る。プロドラッグは、哺乳類対象への投与時に切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシル基を形成する任意の基にヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシル基が結合している化合物を含む。プロドラッグの調製及び使用については、Ｔ・ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）及びＶ・ステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）、「新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、米国化学会シンポジウムシリーズ（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）の第１４巻、及び「ドラッグデザインにおけるバイオリバーシブルキャリア（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」、エドワード・Ｂ・ロシュ（Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、米国薬剤師会及びペルガモン出版（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年（両方ともに本明細書によって全体として参照により援用される）に考察されている。一部の実施形態において、本発明のｐｒｉ－ｍｉＲはｐｒｅ－ｍｉＲのプロドラッグであり得る。同様にｐｒｉ－ｍｉＲ又はｐｒｅ－ｍｉＲのいずれも、これらからプロセシングされる人工ｍｉＲのプロドラッグであり得る。
増殖する：本明細書で使用されるとき、用語「増殖する」は、成長する、拡大する又は増加する又は成長、拡大若しくは増加を急速に引き起こすことを意味する。「増殖性」は、増殖する能力を有することを意味する。「抗増殖性」は、増殖特性に対抗する又は増殖特性に不適切な特性を有することを意味する。
予防的：本明細書で使用されるとき、「予防的」は、疾患の広がりを防ぐために用いられる治療薬又は一連の行為を指す。
予防：本明細書で使用されるとき、「予防」は、健康を維持し、且つ疾患の広がりを防ぐために取られる措置を指す。
予防：本明細書で使用されるとき、「予防」は、健康を維持し、且つ疾患の広がりを防ぐために取られる措置を指す。
タンパク質切断部位：本明細書で使用されるとき、「タンパク質切断部位」は、化学的、酵素的又は光化学的手段によってアミノ酸鎖の制御された切断を達成し得る部位を指す。
タンパク質切断シグナル：本明細書で使用されるとき「タンパク質切断シグナル」は、ポリペプチドに切断のフラグを出す又は印を付ける少なくとも１つのアミノ酸を指す。
目的のタンパク質：本明細書で使用されるとき、用語「目的のタンパク質」又は「所望のタンパク質」は、本明細書に提供されるもの及びその断片、突然変異体、変異体、及び改変を含む。
目的のタンパク質：本明細書で使用されるとき、用語「目的のタンパク質」又は「所望のタンパク質」は、本明細書に提供されるもの及びその断片、突然変異体、変異体、及び改変を含む。
近位：本明細書で使用されるとき、用語「近位」は、中心又は目的の地点若しくは領域のより近くに位置していることを意味する。
精製された：本明細書で使用されるとき、「精製する」、「精製された」、「精製」は、望ましくない成分、材料汚れ、混合又は不完全から実質的に純粋又は清澄にすることを意味する。
精製された：本明細書で使用されるとき、「精製する」、「精製された」、「精製」は、望ましくない成分、材料汚れ、混合又は不完全から実質的に純粋又は清澄にすることを意味する。
試料：本明細書で使用されるとき、用語「試料」又は「生体試料」は、その組織、細胞又は構成部分の一部（例えば、限定はされないが、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜臍帯血、尿、腟液及び精液を含めた体液）を指す。試料には、更に、全生物又はその組織、細胞若しくは構成部分の一部、又は限定はされないが、例えば、血漿、血清、髄液、リンパ液、皮膚の外分泌物（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｅｃｔｉｏｎ）、呼吸器、腸管、及び尿生殖路、涙、唾液、乳、血球細胞、腫瘍、臓器を含めたその画分若しくは一部分から調製されたホモジネート、ライセート又は抽出物が含まれ得る。試料は、更に、タンパク質又は核酸分子などの細胞成分を含有し得る栄養ブロス又はゲルなどの培地を指す。
シグナル配列：本明細書で使用されるとき、語句「シグナル配列」は、タンパク質の輸送又は局在を指図することができる配列を指す。
単一単位用量：本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一の経路／単一の接触点、即ち単一の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
単一単位用量：本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一の経路／単一の接触点、即ち単一の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
類似度：本明細書で使用されるとき、用語「類似度」は、ポリマー分子間、例えばポリヌクレオチド分子間（例えばＤＮＡ分子及び／又はＲＮＡ分子間）及び／又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。ポリマー分子の互いのパーセント類似度の計算は、パーセント同一性の計算と同じように実施することができ、但し、パーセント類似度の計算では、当該技術分野で理解されているとおりの保存的置換が考慮される。
分割用量：本明細書で使用されるとき、「分割用量」は、単一単位用量又は総１日用量を２つ以上の用量に分割するものである。
安定：本明細書で使用されるとき「安定」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離を生き残るのに十分にロバストな、且つ好ましくは効果的な治療剤へと製剤化可能な化合物を指す。
安定：本明細書で使用されるとき「安定」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離を生き残るのに十分にロバストな、且つ好ましくは効果的な治療剤へと製剤化可能な化合物を指す。
安定化した：本明細書で使用されるとき、用語「安定化させる」、「安定化した」、「安定化領域」は、安定にする、又は安定になることを意味する。
立体異性体：本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、化合物が持ち得る可能な全ての異なる異性体形態並びに配座形態（例えば、本明細書に記載される任意の式の化合物）、詳細には可能な全ての立体異性的及び配座異性的形態、全てのジアステレオマー、基礎分子構造の鏡像異性体及び／又は配座異性体を指す。本発明の一部の化合物は異なる互変異性体形態で存在してもよく、後者の全てが本発明の範囲内に含まれる。
立体異性体：本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、化合物が持ち得る可能な全ての異なる異性体形態並びに配座形態（例えば、本明細書に記載される任意の式の化合物）、詳細には可能な全ての立体異性的及び配座異性的形態、全てのジアステレオマー、基礎分子構造の鏡像異性体及び／又は配座異性体を指す。本発明の一部の化合物は異なる互変異性体形態で存在してもよく、後者の全てが本発明の範囲内に含まれる。
対象：本明細書で使用されるとき、用語「対象」又は「患者」は、例えば実験的、診断的、予防的、及び／又は治療的目的で本発明に係る組成物を投与し得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなど、哺乳類）及び／又は植物が挙げられる。
実質的に：本明細書で使用されるとき、用語「実質的に」は、目的の特徴又は特性の全面的な又はほぼ全面的な範囲又は程度を呈するという定性的条件を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的事象が完了までいく及び／又は完成まで進む又は絶対的な結果を実現若しくは回避することは、あったとしてもまれであることを理解するであろう。従って、用語「実質的に」は、本明細書では、多くの生物学的及び化学的事象に固有の完全性の潜在的な欠如を捉えて使用される。
実質的に等しい：本明細書で使用されるとき、それが投与間の時間差に関するとき、この用語は±２％を意味する。
実質的に同時に：本明細書で使用されるとき、及びそれが複数の投与に関するとき、この用語は２秒以内を意味する。
実質的に同時に：本明細書で使用されるとき、及びそれが複数の投与に関するとき、この用語は２秒以内を意味する。
～に罹患している：疾患、障害、及び／又は病態「に罹患している」個体は、疾患、障害、及び／又は病態と診断されているか又はその１つ以上の症状を示す。
～に罹り易い：疾患、障害、及び／又は病態「に罹り易い」個体は、疾患、障害、及び／又は病態と診断されていないか及び／又はその症状を呈しないこともあるが、疾患又はその症状を発症する傾向を抱えている。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態（例えば癌）に罹り易い個体は、以下のうちの１つ以上によって特徴付けられ得る：（１）疾患、障害、及び／又は病態の発症に関連する遺伝子突然変異；（２）疾患、障害、及び／又は病態の発症に関連する遺伝子多型；（３）疾患、障害、及び／又は病態に関連するタンパク質及び／又は核酸の発現及び／又は活性の増加及び／又は低下；（４）疾患、障害、及び／又は病態の発症に関連する習慣及び／又は生活様式；（５）疾患、障害、及び／又は病態の家族歴；及び（６）疾患、障害、及び／又は病態の発症に関連する微生物への曝露及び／又は感染。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は、疾患、障害、及び／又は病態を発症することになる。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は疾患、障害、及び／又は病態を発症することにはならない。
～に罹り易い：疾患、障害、及び／又は病態「に罹り易い」個体は、疾患、障害、及び／又は病態と診断されていないか及び／又はその症状を呈しないこともあるが、疾患又はその症状を発症する傾向を抱えている。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態（例えば癌）に罹り易い個体は、以下のうちの１つ以上によって特徴付けられ得る：（１）疾患、障害、及び／又は病態の発症に関連する遺伝子突然変異；（２）疾患、障害、及び／又は病態の発症に関連する遺伝子多型；（３）疾患、障害、及び／又は病態に関連するタンパク質及び／又は核酸の発現及び／又は活性の増加及び／又は低下；（４）疾患、障害、及び／又は病態の発症に関連する習慣及び／又は生活様式；（５）疾患、障害、及び／又は病態の家族歴；及び（６）疾患、障害、及び／又は病態の発症に関連する微生物への曝露及び／又は感染。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は、疾患、障害、及び／又は病態を発症することになる。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は疾患、障害、及び／又は病態を発症することにはならない。
徐放：本明細書で使用されるとき、用語「徐放」は、特定の期間にわたってある放出速度に従う医薬組成物又は化合物放出プロファイルを指す。
合成：用語「合成」は、人間の手で作製、調製、及び／又は製造されることを意味する。本発明のポリヌクレオチド又はポリペプチド又は他の分子の合成は化学的又は酵素的であってもよい。
合成：用語「合成」は、人間の手で作製、調製、及び／又は製造されることを意味する。本発明のポリヌクレオチド又はポリペプチド又は他の分子の合成は化学的又は酵素的であってもよい。
標的細胞：本明細書で使用されるとき、「標的細胞」は、任意の１つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチューで、又は生物の組織若しくは器官に見られ得る。生物は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト及び最も好ましくは患者であってもよい。
治療剤：用語「治療剤」は、対象への投与時に治療的、診断的、及び／又は予防的効果を及ぼし、及び／又は所望の生物学的及び／又は薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
治療有効量：本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、送達される薬剤（例えば、核酸、薬物、治療用薬剤、診断用薬剤、予防用薬剤等）についての、感染、疾患、障害、及び／又は病態に罹患している又はそれに罹り易い対象に投与したときその感染、疾患、障害、及び／又は病態を治療し、その症状を改善し、それを診断し、予防し、及び／又はその発生を遅らせるのに十分な量を意味する。
治療上有効な結果：本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効な結果」は、感染、疾患、障害、及び／又は病態に罹患している又はそれに罹り易い対象において、その感染、疾患、障害、及び／又は病態を治療し、その症状を改善し、それを診断し、予防し、及び／又はその発生を遅らせるのに十分な結果を意味する。
総１日用量：本明細書で使用されるとき、「総１日用量」は、２４時間に与えられる又は処方される量である。これは単一単位用量として投与されてもよい。
トランスフェクション：本明細書で使用されるとき、用語「トランスフェクション」は、外因性核酸を細胞に導入する方法を指す。トランスフェクション方法としては、限定はされないが、化学的方法、物理的処理及びカチオン性脂質又は混合が挙げられる。
トランスフェクション：本明細書で使用されるとき、用語「トランスフェクション」は、外因性核酸を細胞に導入する方法を指す。トランスフェクション方法としては、限定はされないが、化学的方法、物理的処理及びカチオン性脂質又は混合が挙げられる。
治療する：本明細書で使用されるとき、用語「治療する」は、特定の感染、疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を部分的又は完全に軽減し、改善し、向上させ、緩和し、その発生を遅らせ、その進行を阻害し、その重症度を低下させ、及び／又はその発生率を減少させることを指す。例えば、癌を「治療する」とは、腫瘍の生存、成長、及び／又は広がりを阻害することを指し得る。治療は、疾患、障害、及び／又は病態の徴候を呈していない対象、及び／又は疾患、障害、及び／又は病態の初期徴候を呈するに過ぎない対象に、その疾患、障害、及び／又は病態に関連する病変の発症リスクを低下させる標的で投与されてもよい。
非修飾：本明細書で使用されるとき、「非修飾」は、何らかの形で変化する前の任意の物質、化合物又は分子を指す。非修飾は、必ずというわけではないが、野生型又は天然形態の生体分子を指し得る。分子は一連の修飾を受けることができ、それにより各修飾された分子が、後続の修飾の「非修飾」出発分子となり得る。
ＶＩＩ．均等物及び範囲
当業者は、本明細書に記載される本発明に係る具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、又はルーチンに過ぎない実験を用いて確かめることが可能であろう。本発明の範囲が上記の説明に限定されることは意図されず、それはむしろ添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。
当業者は、本明細書に記載される本発明に係る具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、又はルーチンに過ぎない実験を用いて確かめることが可能であろう。本発明の範囲が上記の説明に限定されることは意図されず、それはむしろ添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。
特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反する旨が示されない限り、又は文脈上特に明らかでない限り、１つ又は２つ以上を意味し得る。ある群の１つ以上のメンバーの間に「又は」を含むクレーム又は説明は、反する旨が示されない限り、又は文脈上特に明らかでない限り、その群メンバーの１つ、２つ以上、又は全てが所与の製品又は方法に存在する、それに用いられる、又は他の形でそれに関連する場合に満たされるものと見なされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが所与の製品又は方法に存在する、それに用いられる、又は他の形でそれに関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上の、又は全部の群メンバーが所与の製品又は方法に存在する、それに用いられる、又は他の形でそれに関連する実施形態を含む。
また、用語「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は非限定的（ｏｐｅｎ）であることが意図され、追加の要素又は工程の包含を許容するが必須ではないことも注記される。用語「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本明細書で使用されるとき、従って用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」もまた包含され、開示される。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本開示における使用のための方法及び材料が本明細書に記載される；当該技術分野において公知の他の好適な方法及び材料もまた使用することができる。
範囲が提供されるとき、端点は含まれる。更に、特に指示されない限り、又は文脈及び当業者の理解から特に明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明確に指示されない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１に至るまでの、本発明の種々の実施形態において明示される範囲内にある任意の具体的な値又は部分的範囲を想定し得ることが理解されるべきである。
加えて、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、クレームの任意の１つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。かかる実施形態は当業者に公知であると見なされるため、除外が本明細書に明示的に示されないとしても、それらは除外され得る。本発明の組成物の任意の詳細な実施形態（例えば、任意の核酸又はそれにコードされたタンパク質；任意の作製方法；任意の使用方法等）が、先行技術の存在に関係するか否かに関わらず、何らかの理由で任意の１つ以上のクレームから除外されることがある。
全ての引用資料、例えば、本明細書に引用される参考文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、及び技術は、引用に明示的に示されていない場合であっても、参照により本願に援用される。引用資料と本願の記載が矛盾する場合、本願の記載が優先するものとする。
節及び表の見出しは限定を意図するものではない。
（実施例）
ＶＩＩＩ．実施例
実施例１．調節性ポリヌクレオチド（人工プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡ）の設計
人工プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡは、標的核酸、例えばＲＮＡ又はＤＮＡと少なくとも部分的にハイブリダイズすることのできる少なくとも１つの鎖と、以下の特徴、（ａ）基底ステムの基部にあるＵＧモチーフ、（ｂ）ｍｉＲＮＡループの５’末端にあるＵＧＵＧモチーフ、（ｃ）ガイド鎖の５’末端にあるウリジン、（ｄ）ｍｉＲ－２２などのカノニカルなマイクロＲＮＡに由来するループ構造、（ｅ）３’フランキング配列にあるＣＮＮＣ、（ｆ）ｌｅｔ－７ｂなどのカノニカルなマイクロＲＮＡからのフランキング領域、（ｇ）ガイド鎖及びパッセンジャー鎖の後のステムにおける１つ以上のゆらぎ塩基対、バルジ及びミスマッチ、及び／又は（ｈ）パッセンジャー鎖とガイド鎖との間にある１つ以上のゆらぎ塩基対、バルジ及びミスマッチのうちの１つ以上とを有する人工ｍｉＲ（又は人工ｓｉＲＮＡ又は成熟ｍｉＲＮＡ）をコードするｓｈＲＮＡ又はステムループ構造を含むように設計する。
（実施例）
ＶＩＩＩ．実施例
実施例１．調節性ポリヌクレオチド（人工プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡ）の設計
人工プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡは、標的核酸、例えばＲＮＡ又はＤＮＡと少なくとも部分的にハイブリダイズすることのできる少なくとも１つの鎖と、以下の特徴、（ａ）基底ステムの基部にあるＵＧモチーフ、（ｂ）ｍｉＲＮＡループの５’末端にあるＵＧＵＧモチーフ、（ｃ）ガイド鎖の５’末端にあるウリジン、（ｄ）ｍｉＲ－２２などのカノニカルなマイクロＲＮＡに由来するループ構造、（ｅ）３’フランキング配列にあるＣＮＮＣ、（ｆ）ｌｅｔ－７ｂなどのカノニカルなマイクロＲＮＡからのフランキング領域、（ｇ）ガイド鎖及びパッセンジャー鎖の後のステムにおける１つ以上のゆらぎ塩基対、バルジ及びミスマッチ、及び／又は（ｈ）パッセンジャー鎖とガイド鎖との間にある１つ以上のゆらぎ塩基対、バルジ及びミスマッチのうちの１つ以上とを有する人工ｍｉＲ（又は人工ｓｉＲＮＡ又は成熟ｍｉＲＮＡ）をコードするｓｈＲＮＡ又はステムループ構造を含むように設計する。
設計し終えたら、配列をプラスミド又はベクターに操作又は合成又は挿入し、細胞又は生物に投与する。好適なプラスミド又はベクターは、標的細胞をトランスフェクト又は形質導入する任意のものである。
アデノ随伴ウイルスベクター（ＡＡＶ）、ウイルス粒子又はウイルス全体を使用し得る。
投与すると、調節性ポリヌクレオチドのプロセシングが起こり人工マイクロＲＮＡが作成され、これが標的核酸の発現レベルを変化させる。
投与すると、調節性ポリヌクレオチドのプロセシングが起こり人工マイクロＲＮＡが作成され、これが標的核酸の発現レベルを変化させる。
標的の有効なノックダウンは当該技術分野の方法によって決定することができ、オフターゲット効果は、あったとしても僅かしか示されないであろう。
調節性ポリヌクレオチドの有効なパッセンジャー鎖－ガイド鎖二重鎖、例えば、プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡは、プロセシングを測定したとき８～１０倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を実証する。
調節性ポリヌクレオチドの有効なパッセンジャー鎖－ガイド鎖二重鎖、例えば、プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡは、プロセシングを測定したとき８～１０倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を実証する。
実施例２．パッセンジャー鎖－ガイド鎖の最適化
特異的で強力な標的発現の標的ノックダウン又は調節を実現するため、本発明のプリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡのステム－ループ構造の二重鎖ステムを形成することになるパッセンジャー鎖及びガイド鎖を例えばｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）として個別に最適化し得る。
特異的で強力な標的発現の標的ノックダウン又は調節を実現するため、本発明のプリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡのステム－ループ構造の二重鎖ステムを形成することになるパッセンジャー鎖及びガイド鎖を例えばｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）として個別に最適化し得る。
ｓｉＲＮＡは、二重鎖の３’末端にジヌクレオチドオーバハングがある１９塩基対中心二重鎖を有するカノニカルなｓｉＲＮＡとしての選択の標的核酸に対して設計し、ここでアンチセンス鎖（ガイド鎖）はこの１９ヌクレオチド領域にわたって標的核酸と完全な相補性を有する。
或いは、センス鎖（パッセンジャー鎖）が標的核酸と１９ヌクレオチド未満の同一性を含むｓｉＲＮＡを設計する。
センス－アンチセンス（パッセンジャー－ガイド）鎖の二重鎖塩基対合に対して修飾を行い、ゆらぎ、バルジ又はミスマッチを導入する。挿入又は欠失又はミスマッチはセンス鎖（パッセンジャー鎖（ｐａｓｓｅｎｔｅｒ ｓｔｒａｎｄ））の５’又は３’末端に取り込まれてもよく、これらの挿入又は欠失はアンチセンス鎖（ガイド鎖）に反映されても又は反映されなくてもよい。
センス－アンチセンス（パッセンジャー－ガイド）鎖の二重鎖塩基対合に対して修飾を行い、ゆらぎ、バルジ又はミスマッチを導入する。挿入又は欠失又はミスマッチはセンス鎖（パッセンジャー鎖（ｐａｓｓｅｎｔｅｒ ｓｔｒａｎｄ））の５’又は３’末端に取り込まれてもよく、これらの挿入又は欠失はアンチセンス鎖（ガイド鎖）に反映されても又は反映されなくてもよい。
得られたｓｉＲＮＡは、標的ノックダウン及び他の関連性のある生理学的及び薬物動態学的特性に関して、及びオフターゲット効果の程度に関して、当該技術分野において公知の標準方法によって試験する。
次に、十分な標的ノックダウンを呈し、オフターゲット効果が少ないｓｉＲＮＡを本発明のプリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡのパッセンジャー鎖及びガイド鎖として更なる修飾を伴い又は伴わず操作する。
実施例３．ＨＴＴを標的とするプリマイクロ及びプレマイクロＲＮＡ
有効であることが分かったパッセンジャー鎖－ガイド鎖二重鎖を発現ベクターに操作し、中枢神経系の細胞又はニューロン細胞株又は他の起源の不死化細胞株にトランスフェクトする。ｓｉＲＮＡノックダウン試験に利用されるオーバハングがｓｉＲＮＡにカノニカルなｄＴｄＴであったとしても、合成ｐｒｉ－又はｐｒｅ－ｍｉＲのオーバハングは任意のジヌクレオチドオーバハングを含んでもよい。
有効であることが分かったパッセンジャー鎖－ガイド鎖二重鎖を発現ベクターに操作し、中枢神経系の細胞又はニューロン細胞株又は他の起源の不死化細胞株にトランスフェクトする。ｓｉＲＮＡノックダウン試験に利用されるオーバハングがｓｉＲＮＡにカノニカルなｄＴｄＴであったとしても、合成ｐｒｉ－又はｐｒｅ－ｍｉＲのオーバハングは任意のジヌクレオチドオーバハングを含んでもよい。
使用される細胞は初代細胞であってもよく、又は人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）に由来してもよい。
次に標的のノックダウンを測定し、ディープシーケンシングを実施して、発現ベクターで投与された各プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡからプロセシングされた正確なパッセンジャー鎖及びガイド鎖を決定する。
次に標的のノックダウンを測定し、ディープシーケンシングを実施して、発現ベクターで投与された各プリマイクロ又はプレマイクロＲＮＡからプロセシングされた正確なパッセンジャー鎖及びガイド鎖を決定する。
ガイド鎖対パッセンジャー鎖比を計算して、アセンブリ効率、例えばＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）へのアセンブリ効率を決定する。
ガイド鎖及びパッセンジャー鎖の５’末端をシーケンシングすることにより切断部位を決定し、及び５’末端プロセシング精度を決定する。プロセシング精度は８５パーセントより高いであろうことが予想される。
ガイド鎖及びパッセンジャー鎖の５’末端をシーケンシングすることにより切断部位を決定し、及び５’末端プロセシング精度を決定する。プロセシング精度は８５パーセントより高いであろうことが予想される。
並行試験でＨｅＬａ細胞をコトランスフェクトして標的のインビトロノックダウンを分析する。並行して、細胞ベースのルシフェラーゼレポータアッセイを確立する；ガイド鎖標的部位を含むルシフェラーゼコンストラクトを使用してオンターゲット効果を評価し、及びパッセンジャー鎖標的部位を含むコンストラクトを使用してオフターゲット（パッセンジャー鎖）効果を決定する。
再びディープシーケンシングを実施する。
実施例４．ＡＡＶ－ｍｉＲＮＡベクターにおけるｐｒｉ－ｍｉＲＮＡコンストラクト
設計したｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖－ガイド鎖二重鎖をＡＡＶ－ｍｉＲＮＡ発現ベクターに操作する。コンストラクトは、ＩＴＲからＩＴＲまで、５’から３’に挙げて、突然変異体又は野生型ＩＴＲ、プロモータ（ＣＭＶ、Ｈ１、Ｕ６又はＣＢＡプロモータ（ＣＭＶｉｅエンハンサー、ＣＢプロモータ及びＳＶ４０又はヒトβグロビンイントロンを含む）のいずれか）、標的に対するｐｒｉ－ｍｉＲＮＡコンストラクト、ウサギグロビン又はヒト成長ホルモンポリＡ及び野生型ＩＴＲを含む。インビトロ及びインビボ試験を実施してＡＡＶ－ｍｉＲＮＡ発現ベクターの有効性を試験する。
実施例４．ＡＡＶ－ｍｉＲＮＡベクターにおけるｐｒｉ－ｍｉＲＮＡコンストラクト
設計したｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖－ガイド鎖二重鎖をＡＡＶ－ｍｉＲＮＡ発現ベクターに操作する。コンストラクトは、ＩＴＲからＩＴＲまで、５’から３’に挙げて、突然変異体又は野生型ＩＴＲ、プロモータ（ＣＭＶ、Ｈ１、Ｕ６又はＣＢＡプロモータ（ＣＭＶｉｅエンハンサー、ＣＢプロモータ及びＳＶ４０又はヒトβグロビンイントロンを含む）のいずれか）、標的に対するｐｒｉ－ｍｉＲＮＡコンストラクト、ウサギグロビン又はヒト成長ホルモンポリＡ及び野生型ＩＴＲを含む。インビトロ及びインビボ試験を実施してＡＡＶ－ｍｉＲＮＡ発現ベクターの有効性を試験する。
本発明をかなり詳しく、幾つかの説明される実施形態に関するある具体性をもって説明したが、それが任意のかかる具体例若しくは実施形態又は任意の具体的な実施形態に限定されるべきであることを意図するものではなく、しかし先行技術を考慮してかかる特許請求の範囲の最も広義の可能な解釈を提供し、従って本発明の意図される範囲を有効に包含するように添付の特許請求の範囲を参照して解釈されるべきである。
本明細書において言及される刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、全体として参照により援用される。矛盾が生じる場合、定義を含め、本明細書が優先するものとする。加えて、節の見出し、材料、方法、及び例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。
（付記）
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下に記載する。
［項目１］
（ａ）ステム－ループ構造を形成するステム及びループであって、前記ステム－ループ構造の配列が、５’から３’に、
（ｉ）パッセンジャー鎖を含む５’ステムアーム；
（ｉｉ）ループ領域であって、配列番号１６、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、及び１９からなる群から選択される配列を含むループ領域；
（ｉｉｉ）ガイド鎖を含む３’ステムアームであって、前記ガイド鎖の５’末端にウリジンが存在する、３’ステムアーム
を含む、ステム及びループ；
（ｂ）前記ステム－ループ構造の５’側に位置する第１のフランキング領域であって、配列番号５、１、２、３、４、６、７、８、及び９からなる群から選択される配列を含む第１のフランキング領域；及び
（ｃ）前記ステム－ループ構造の３’側に位置する第２のフランキング領域であって、配列番号２１、２０、２２、２３、２４、２５、２６及び２７からなる群から選択される配列を含む第２のフランキング領域
を含む、調節性ポリヌクレオチド。
［項目２］
（ａ）ステム－ループ構造を形成するステム及びループであって、前記ステム－ループ構造の配列が、５’から３’に、
（ｉ）ガイド鎖を含む５’ステムアームであって、前記ガイド鎖の５’末端にウリジンが存在する、５’ステムアーム；
（ｉｉ）ループ領域であって、配列番号１６、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、及び１９からなる群から選択される配列を含むループ領域；
（ｉｉｉ）パッセンジャー鎖を含む３’ステムアーム
を含む、ステム及びループ；
（ｂ）前記ステム－ループ構造の５’側に位置する第１のフランキング領域であって、配列番号５、１、２、３、４、６、７、８、及び９からなる群から選択される配列を含む第１のフランキング領域；及び
（ｃ）前記ステム－ループ構造の３’側に位置する第２のフランキング領域であって、配列番号２１、２０、２２、２３、２４、２５、２６及び２７からなる群から選択される配列を含む第２のフランキング領域
を含む調節性ポリヌクレオチド。
［項目３］
前記ステム－ループ構造の前記ループ領域がカノニカルなマイクロＲＮＡに由来する、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目４］
前記カノニカルなマイクロＲＮＡがｍｉＲ－２２である、項目３に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目５］
前記第１又は第２のフランキング領域の少なくとも一方がｌｅｔ－７ｂに由来する、項目４に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目６］
前記ループ領域が配列番号１６を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目７］
前記第１のフランキング領域が配列番号５を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目８］
前記第２のフランキング領域が配列番号２１を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｐｏｌｕｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）。
［項目９］
前記ステム－ループ構造が前記ステム－ループ構造の５’ステムの基部又はその近傍にＵＧモチーフを含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１０］
前記ループ領域が前記ループ領域の５’末端にＵＧＵＧモチーフを含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１１］
前記第２の領域がＣＮＮＣモチーフを含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１２］
前記５’ステムアームが、前記ＵＧモチーフと前記パッセンジャー鎖又は前記ガイド鎖との間に位置する５’スペーサ領域を含む、項目９に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１３］
前記３’ステムアームが３’スペーサ領域を含み、及び前記３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１４］
前記ガイド鎖が位置２～９の間にマイクロＲＮＡシード配列を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１５］
前記ガイド鎖が位置２～８の間にマイクロＲＮＡシード配列を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１６］
前記ガイド鎖が位置２～７の間にマイクロＲＮＡシード配列を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１７］
前記ガイド鎖が１５～３０ヌクレオチド長である、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１８］
前記ガイド鎖が２１～２５ヌクレオチド長である、項目１７に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１９］
前記ガイド鎖が２２ヌクレオチド長である、項目１８に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２０］
前記ガイド鎖が２１ヌクレオチド長である、項目１８に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２１］
前記パッセンジャー鎖が前記ガイド鎖と少なくとも７０％相補的である、項目１７に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２２］
前記ガイド鎖が標的ＲＮＡと少なくとも６０％相補的であり、前記標的ＲＮＡが、哺乳類コードｍＲＮＡ及び哺乳類非コードＲＮＡからなる群から選択される、項目１７に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２３］
前記標的ＲＮＡが哺乳類コードｍＲＮＡである、項目２２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２４］
前記コードｍＲＮＡが神経系細胞、組織又は器官に発現する、項目２３に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２５］
項目１～２４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードするプラスミド又はベクター。
［項目２６］
組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）コンストラクトを含む、項目２５に記載のベクター。
［項目２７］
項目２６に記載のＡＡＶコンストラクトを含む組換えＡＡＶウイルス。
［項目２８］
ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ３－３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４－４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２－１ｂ、ＡＡＶ４２－２、ＡＡＶ４２－３ａ、ＡＡＶ４２－３ｂ、ＡＡＶ４２－４、ＡＡＶ４２－５ａ、ＡＡＶ４２－５ｂ、ＡＡＶ４２－６ｂ、ＡＡＶ４２－８、ＡＡＶ４２－１０、ＡＡＶ４２－１１、ＡＡＶ４２－１２、ＡＡＶ４２－１３、ＡＡＶ４２－１５、ＡＡＶ４２－ａａ、ＡＡＶ４３－１、ＡＡＶ４３－１２、ＡＡＶ４３－２０、ＡＡＶ４３－２１、ＡＡＶ４３－２３、ＡＡＶ４３－２５、ＡＡＶ４３－５、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．ｔ １９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ
Ａ５８６Ｒ突然変異体、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ突然変異体、ＡＡＡＶ、ＢＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ、ＡＡＶ－ＬＫ０１、ＡＡＶ－ＬＫ０２、ＡＡＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ－ＬＫ０４、ＡＡＶ－ＬＫ０５、ＡＡＶ－ＬＫ０６、ＡＡＶ－ＬＫ０７、ＡＡＶ－ＬＫ０８、ＡＡＶ－ＬＫ０９、ＡＡＶ－ＬＫ１０、ＡＡＶ－ＬＫ１１、ＡＡＶ－ＬＫ１２、ＡＡＶ－ＬＫ１３、ＡＡＶ－ＬＫ１４、ＡＡＶ－ＬＫ１５、ＡＡＶ－ＬＫ１６、ＡＡＶ－ＬＫ１７、ＡＡＶ－ＬＫ１８、ＡＡＶ－ＬＫ１９、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１、ＡＡＶ－８ｈ、ＡＡＶ－８ｂ、ＡＡＶ－ｈ、ＡＡＶ－ｂ、ＡＡＶ ＳＭ １０－２、ＡＡＶシャッフル１００－１、ＡＡＶシャッフル１００－３、ＡＡＶシャッフル１００－７、ＡＡＶシャッフル１０－２、ＡＡＶシャッフル１０－６、ＡＡＶシャッフル１０－８、ＡＡＶシャッフル１００－２、ＡＡＶ ＳＭ １０－１、ＡＡＶ ＳＭ １０－８、ＡＡＶ ＳＭ １００－３、ＡＡＶ ＳＭ １００－１０、ＢＮＰ６１ ＡＡＶ、ＢＮＰ６２ ＡＡＶ、ＢＮＰ６３ ＡＡＶ、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ ＡＡＶ１０、ジャパニーズＡＡＶ１０、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－１、ＡＡＶ ＣＨｔ－２、ＡＡＶ ＣＨｔ－３、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１、ＡＡＶ
ＣＨｔ－６．１０、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９、ＡＡＶ ＣＫｄ－１、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０、ＡＡＶ ＣＫｄ－２、ＡＡＶ ＣＫｄ－３、ＡＡＶ ＣＫｄ－４、ＡＡＶ ＣＫｄ－６、ＡＡＶ ＣＫｄ－７、ＡＡＶ ＣＫｄ－８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－１、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３、ＡＡＶ
ＣＬｖ１－４、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９、ＡＡＶ ＣＬｖ－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－４、ＡＡＶ ＣＬｖ－６、ＡＡＶ ＣＬｖ－８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６、ＡＡＶ
ＣＬｖ－Ｄ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９、ＡＡＶ ＣＳｐ－１、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１、ＡＡＶ ＣＳｐ－２、ＡＡＶ ＣＳｐ－３、ＡＡＶ ＣＳｐ－４、ＡＡＶ ＣＳｐ－６、ＡＡＶ ＣＳｐ－７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６、ＡＡＶ
ＣＳｐ－８．７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９、ＡＡＶ ＣＳｐ－９、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６、ＡＡ
ＶＦ７／ＨＳＣ７、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９、ＡＡＶＤＪ、ＡＡＶＤＪ－８ ＰＨＰ．Ｂ、ＰＨＰ．Ａ、Ｇ２Ｂ－２６、Ｇ２Ｂ－１３、ＴＨ１．１－３２及び／又はＴＨ１．１－３５からなる群から選択されるカプシド血清型を含む、項目２７に記載の組換えＡＡＶウイルス。
（付記）
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下に記載する。
［項目１］
（ａ）ステム－ループ構造を形成するステム及びループであって、前記ステム－ループ構造の配列が、５’から３’に、
（ｉ）パッセンジャー鎖を含む５’ステムアーム；
（ｉｉ）ループ領域であって、配列番号１６、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、及び１９からなる群から選択される配列を含むループ領域；
（ｉｉｉ）ガイド鎖を含む３’ステムアームであって、前記ガイド鎖の５’末端にウリジンが存在する、３’ステムアーム
を含む、ステム及びループ；
（ｂ）前記ステム－ループ構造の５’側に位置する第１のフランキング領域であって、配列番号５、１、２、３、４、６、７、８、及び９からなる群から選択される配列を含む第１のフランキング領域；及び
（ｃ）前記ステム－ループ構造の３’側に位置する第２のフランキング領域であって、配列番号２１、２０、２２、２３、２４、２５、２６及び２７からなる群から選択される配列を含む第２のフランキング領域
を含む、調節性ポリヌクレオチド。
［項目２］
（ａ）ステム－ループ構造を形成するステム及びループであって、前記ステム－ループ構造の配列が、５’から３’に、
（ｉ）ガイド鎖を含む５’ステムアームであって、前記ガイド鎖の５’末端にウリジンが存在する、５’ステムアーム；
（ｉｉ）ループ領域であって、配列番号１６、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、及び１９からなる群から選択される配列を含むループ領域；
（ｉｉｉ）パッセンジャー鎖を含む３’ステムアーム
を含む、ステム及びループ；
（ｂ）前記ステム－ループ構造の５’側に位置する第１のフランキング領域であって、配列番号５、１、２、３、４、６、７、８、及び９からなる群から選択される配列を含む第１のフランキング領域；及び
（ｃ）前記ステム－ループ構造の３’側に位置する第２のフランキング領域であって、配列番号２１、２０、２２、２３、２４、２５、２６及び２７からなる群から選択される配列を含む第２のフランキング領域
を含む調節性ポリヌクレオチド。
［項目３］
前記ステム－ループ構造の前記ループ領域がカノニカルなマイクロＲＮＡに由来する、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目４］
前記カノニカルなマイクロＲＮＡがｍｉＲ－２２である、項目３に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目５］
前記第１又は第２のフランキング領域の少なくとも一方がｌｅｔ－７ｂに由来する、項目４に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目６］
前記ループ領域が配列番号１６を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目７］
前記第１のフランキング領域が配列番号５を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目８］
前記第２のフランキング領域が配列番号２１を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｐｏｌｕｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）。
［項目９］
前記ステム－ループ構造が前記ステム－ループ構造の５’ステムの基部又はその近傍にＵＧモチーフを含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１０］
前記ループ領域が前記ループ領域の５’末端にＵＧＵＧモチーフを含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１１］
前記第２の領域がＣＮＮＣモチーフを含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１２］
前記５’ステムアームが、前記ＵＧモチーフと前記パッセンジャー鎖又は前記ガイド鎖との間に位置する５’スペーサ領域を含む、項目９に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１３］
前記３’ステムアームが３’スペーサ領域を含み、及び前記３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１４］
前記ガイド鎖が位置２～９の間にマイクロＲＮＡシード配列を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１５］
前記ガイド鎖が位置２～８の間にマイクロＲＮＡシード配列を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１６］
前記ガイド鎖が位置２～７の間にマイクロＲＮＡシード配列を含む、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１７］
前記ガイド鎖が１５～３０ヌクレオチド長である、項目１又は２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１８］
前記ガイド鎖が２１～２５ヌクレオチド長である、項目１７に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目１９］
前記ガイド鎖が２２ヌクレオチド長である、項目１８に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２０］
前記ガイド鎖が２１ヌクレオチド長である、項目１８に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２１］
前記パッセンジャー鎖が前記ガイド鎖と少なくとも７０％相補的である、項目１７に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２２］
前記ガイド鎖が標的ＲＮＡと少なくとも６０％相補的であり、前記標的ＲＮＡが、哺乳類コードｍＲＮＡ及び哺乳類非コードＲＮＡからなる群から選択される、項目１７に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２３］
前記標的ＲＮＡが哺乳類コードｍＲＮＡである、項目２２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２４］
前記コードｍＲＮＡが神経系細胞、組織又は器官に発現する、項目２３に記載の調節性ポリヌクレオチド。
［項目２５］
項目１～２４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードするプラスミド又はベクター。
［項目２６］
組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）コンストラクトを含む、項目２５に記載のベクター。
［項目２７］
項目２６に記載のＡＡＶコンストラクトを含む組換えＡＡＶウイルス。
［項目２８］
ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ３－３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４－４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２－１ｂ、ＡＡＶ４２－２、ＡＡＶ４２－３ａ、ＡＡＶ４２－３ｂ、ＡＡＶ４２－４、ＡＡＶ４２－５ａ、ＡＡＶ４２－５ｂ、ＡＡＶ４２－６ｂ、ＡＡＶ４２－８、ＡＡＶ４２－１０、ＡＡＶ４２－１１、ＡＡＶ４２－１２、ＡＡＶ４２－１３、ＡＡＶ４２－１５、ＡＡＶ４２－ａａ、ＡＡＶ４３－１、ＡＡＶ４３－１２、ＡＡＶ４３－２０、ＡＡＶ４３－２１、ＡＡＶ４３－２３、ＡＡＶ４３－２５、ＡＡＶ４３－５、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．ｔ １９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ
Ａ５８６Ｒ突然変異体、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ突然変異体、ＡＡＡＶ、ＢＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ、ＡＡＶ－ＬＫ０１、ＡＡＶ－ＬＫ０２、ＡＡＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ－ＬＫ０４、ＡＡＶ－ＬＫ０５、ＡＡＶ－ＬＫ０６、ＡＡＶ－ＬＫ０７、ＡＡＶ－ＬＫ０８、ＡＡＶ－ＬＫ０９、ＡＡＶ－ＬＫ１０、ＡＡＶ－ＬＫ１１、ＡＡＶ－ＬＫ１２、ＡＡＶ－ＬＫ１３、ＡＡＶ－ＬＫ１４、ＡＡＶ－ＬＫ１５、ＡＡＶ－ＬＫ１６、ＡＡＶ－ＬＫ１７、ＡＡＶ－ＬＫ１８、ＡＡＶ－ＬＫ１９、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１、ＡＡＶ－８ｈ、ＡＡＶ－８ｂ、ＡＡＶ－ｈ、ＡＡＶ－ｂ、ＡＡＶ ＳＭ １０－２、ＡＡＶシャッフル１００－１、ＡＡＶシャッフル１００－３、ＡＡＶシャッフル１００－７、ＡＡＶシャッフル１０－２、ＡＡＶシャッフル１０－６、ＡＡＶシャッフル１０－８、ＡＡＶシャッフル１００－２、ＡＡＶ ＳＭ １０－１、ＡＡＶ ＳＭ １０－８、ＡＡＶ ＳＭ １００－３、ＡＡＶ ＳＭ １００－１０、ＢＮＰ６１ ＡＡＶ、ＢＮＰ６２ ＡＡＶ、ＢＮＰ６３ ＡＡＶ、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ ＡＡＶ１０、ジャパニーズＡＡＶ１０、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－１、ＡＡＶ ＣＨｔ－２、ＡＡＶ ＣＨｔ－３、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１、ＡＡＶ
ＣＨｔ－６．１０、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９、ＡＡＶ ＣＫｄ－１、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０、ＡＡＶ ＣＫｄ－２、ＡＡＶ ＣＫｄ－３、ＡＡＶ ＣＫｄ－４、ＡＡＶ ＣＫｄ－６、ＡＡＶ ＣＫｄ－７、ＡＡＶ ＣＫｄ－８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－１、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３、ＡＡＶ
ＣＬｖ１－４、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９、ＡＡＶ ＣＬｖ－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－４、ＡＡＶ ＣＬｖ－６、ＡＡＶ ＣＬｖ－８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６、ＡＡＶ
ＣＬｖ－Ｄ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９、ＡＡＶ ＣＳｐ－１、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１、ＡＡＶ ＣＳｐ－２、ＡＡＶ ＣＳｐ－３、ＡＡＶ ＣＳｐ－４、ＡＡＶ ＣＳｐ－６、ＡＡＶ ＣＳｐ－７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６、ＡＡＶ
ＣＳｐ－８．７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９、ＡＡＶ ＣＳｐ－９、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６、ＡＡ
ＶＦ７／ＨＳＣ７、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９、ＡＡＶＤＪ、ＡＡＶＤＪ－８ ＰＨＰ．Ｂ、ＰＨＰ．Ａ、Ｇ２Ｂ－２６、Ｇ２Ｂ－１３、ＴＨ１．１－３２及び／又はＴＨ１．１－３５からなる群から選択されるカプシド血清型を含む、項目２７に記載の組換えＡＡＶウイルス。
Claims (31)
- 調節性ポリヌクレオチドであって、
（ａ）配列番号７、９、１～６、または８のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む５’フランキング領域；
（ｂ）配列番号１６、１９、１０～１５、１７、または１８のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むループ領域；および
（ｃ）配列番号２６、２７、または２０～２５のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む３’フランキング領域
を含む、調節性ポリヌクレオチド。 - 前記５’フランキング領域が、配列番号７のヌクレオチド配列を含み、
前記ループ領域が、配列番号１６のヌクレオチド配列を含み、
前記３’フランキング領域が、配列番号２６のヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の調節性ポリヌクレオチド。 - 前記５’フランキング領域が、配列番号９のヌクレオチド配列を含み、
前記ループ領域が、配列番号１９のヌクレオチド配列を含み、
前記３’フランキング領域が、配列番号２７のヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の調節性ポリヌクレオチド。 - パッセンジャー鎖およびガイド鎖をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記パッセンジャー鎖が、前記５’フランキング領域と前記ループ領域との間に位置し、
前記ガイド鎖が、前記ループ領域と前記３’フランキング領域との間に位置する、請求項４に記載の調節性ポリヌクレオチド。 - 前記ガイド鎖が、前記５’フランキング領域と前記ループ領域との間に位置し、
前記パッセンジャー鎖が、前記ループ領域と前記３’フランキング領域との間に位置する、請求項４に記載の調節性ポリヌクレオチド。 - 前記ガイド鎖が、位置２～７、２～８、または２～９を含むマイクロＲＮＡシード配列を含む、請求項４～６のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖、前記パッセンジャー鎖、または前記ガイド鎖および前記パッセンジャー鎖の両方が、それぞれ１５～２２ヌクレオチド長である、請求項４～７のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖および前記パッセンジャー鎖が、それぞれ２１ヌクレオチド長である、請求項４～８のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記パッセンジャー鎖が、前記ガイド鎖と少なくとも７０％相補的である、請求項４～９のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記パッセンジャー鎖が、標的ＲＮＡと６０％相補的であり、
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系の細胞において発現される哺乳類コードｍＲＮＡである、請求項４～１０のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。 - 前記調節性ポリヌクレオチドが、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記調節性ポリヌクレオチドが、ＳＯＤ１遺伝子の発現を標的化する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記調節性ポリヌクレオチドが、ＨＴＴ遺伝子の発現を標的化する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- ２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）配列の間に位置する核酸配列を含むウイルスゲノムであって、前記核酸配列が、請求項１～１４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードする、ウイルスゲノム。
- 前記ウイルスゲノムが、
（ｉ）前記調節性ポリヌクレオチドをコードする前記核酸配列に作動可能に連結されたプロモータ；
（ｉｉ）エンハンサー；
（ｉｉｉ）イントロン領域；および
（ｉｖ）ポリＡシグナル領域
の１つ、２つ、３つ、またはすべてをさらに含む、請求項１５に記載のウイルスゲノム。 - （ｉ）前記プロモータがＣＢＡプロモータ、Ｈ１プロモータ、ＰＧＫプロモータ、シナプシンプロモータ、ＧＦＡＰプロモータ、またはＥＦ－１αプロモータであり；
（ｉｉ）前記エンハンサーがＣＭＶエンハンサーであり；または
（ｉｉｉ）前記イントロンがＳＶ４０イントロンである、
請求項１６に記載のウイルスゲノム。 - 前記ウイルスゲノムが、一本鎖又は自己相補的である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載のウイルスゲノム。
- 請求項１５～１８のいずれか一項に記載のウイルスゲノムと、ＡＡＶカプシドタンパク質とを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
- ＡＡＶ１カプシドタンパク質もしくはそのバリアント、ＡＡＶ５カプシドタンパク質もしくはそのバリアント、ＡＡＶｒｈ１０カプシドタンパク質もしくはそのバリアント、またはＡＡＶ９カプシドタンパク質もしくはそのバリアントを含む、請求項１９に記載のｒＡＡＶ。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド、または請求項１５～１８のいずれか一項に記載のウイルスゲノムを含む、ベクター。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のウイルスゲノム、または請求項２１に記載のベクターを含む、細胞。
- 哺乳類細胞、ＨＥＫ２９３細胞、昆虫細胞、Ｓｆ９細胞、中枢神経系の細胞、ニューロン、中型有棘ニューロン、運動ニューロン、又はアストロサイトである、請求項２２に記載の細胞。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のウイルスゲノム、または請求項１９に記載のｒＡＡＶと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のウイルスゲノム、請求項１９に記載のｒＡＡＶ、または請求項２４に記載の医薬組成物を含む、中枢神経系の疾患の治療での使用のための組成物。
- 前記中枢神経系の疾患が、ハンチントン病またはＡＬＳである、請求項２５に記載の使用のための組成物組成物。
- 前記組成物が、静脈内投与または大槽内投与を介した投与のために製剤化されている、請求項２５に記載の使用のための組成物。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のウイルスゲノム、請求項１９に記載のｒＡＡＶ、または請求項２４に記載の医薬組成物の、疾患治療用の医薬の製造における使用。
- 前記疾患が、中枢神経系の疾患である、請求項２８に記載の使用。
- 前記疾患が、ハンチントン病またはＡＬＳである、請求項２８または２９に記載の使用。
- 組換えＡＡＶを作製する方法であって、
請求項１５～１８のいずれか一項に記載のウイルスゲノムを含むポリヌクレオチド、ＡＡＶ ｒｅｐ遺伝子をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、およびＡＡＶ ｃａｐ遺伝子をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを有する細胞を提供することと、
前記細胞から前記組換えＡＡＶを回収することと
を含む方法。
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| US20220220475A1 (en) * | 2019-08-02 | 2022-07-14 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Method for controlling microrna expression |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640638B1 (fr) | 1988-12-20 | 1991-02-15 | Commissariat Energie Atomique | Bioreacteur et dispositif pour la culture de cellules animales |
| WO1991018088A1 (en) | 1990-05-23 | 1991-11-28 | The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce | Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors |
| US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
| US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
| US5587308A (en) | 1992-06-02 | 1996-12-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter |
| US6268213B1 (en) | 1992-06-03 | 2001-07-31 | Richard Jude Samulski | Adeno-associated virus vector and cis-acting regulatory and promoter elements capable of expressing at least one gene and method of using same for gene therapy |
| US5693531A (en) | 1993-11-24 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Vector systems for the generation of adeno-associated virus particles |
| DE69535703T2 (de) | 1994-04-13 | 2009-02-19 | The Rockefeller University | AAV-vermittelte Zufuhr von DNA an Zellen des Nervensystems |
| US5658785A (en) | 1994-06-06 | 1997-08-19 | Children's Hospital, Inc. | Adeno-associated virus materials and methods |
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| US5856152A (en) | 1994-10-28 | 1999-01-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hybrid adenovirus-AAV vector and methods of use therefor |
| US5625048A (en) | 1994-11-10 | 1997-04-29 | The Regents Of The University Of California | Modified green fluorescent proteins |
| EP0796339A1 (en) | 1994-12-06 | 1997-09-24 | Targeted Genetics Corporation | Packaging cell lines for generation of high titers of recombinant aav vectors |
| US5652224A (en) | 1995-02-24 | 1997-07-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for gene therapy for the treatment of defects in lipoprotein metabolism |
| US5741657A (en) | 1995-03-20 | 1998-04-21 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for β-lactamase and methods of use |
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| US5756283A (en) | 1995-06-05 | 1998-05-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method for improved production of recombinant adeno-associated viruses for gene therapy |
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| US5741683A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | In vitro packaging of adeno-associated virus DNA |
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| AU722375B2 (en) | 1996-09-06 | 2000-08-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Methods using cre-lox for production of recombinant adeno-associated viruses |
| CA2264482A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | An inducible method for production of recombinant adeno-associated viruses utilizing t7 polymerase |
| US20020037867A1 (en) | 1999-02-26 | 2002-03-28 | James M. Wilson | Method for recombinant adeno-associated virus-directed gene therapy |
| IL128779A0 (en) | 1996-09-06 | 2000-01-31 | Univ Pennsylvania | Method for recombinant adeno-associated virus-directed gene therapy |
| EP0932694A2 (en) | 1996-09-11 | 1999-08-04 | THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Aav4 vector and uses thereof |
| KR100503701B1 (ko) | 1996-11-20 | 2005-07-26 | 인트로겐 테라페티스, 인코퍼레이티드 | 아데노바이러스 벡터를 생산하고 정제하는 개선된 방법 |
| US7732129B1 (en) | 1998-12-01 | 2010-06-08 | Crucell Holland B.V. | Method for the production and purification of adenoviral vectors |
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| US6156303A (en) | 1997-06-11 | 2000-12-05 | University Of Washington | Adeno-associated virus (AAV) isolates and AAV vectors derived therefrom |
| US6710036B2 (en) | 1997-07-25 | 2004-03-23 | Avigen, Inc. | Induction of immune response to antigens expressed by recombinant adeno-associated virus |
| US6251677B1 (en) | 1997-08-25 | 2001-06-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hybrid adenovirus-AAV virus and methods of use thereof |
| US6566118B1 (en) | 1997-09-05 | 2003-05-20 | Targeted Genetics Corporation | Methods for generating high titer helper-free preparations of released recombinant AAV vectors |
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| AU9319198A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-05 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Methods and vector constructs useful for production of recombinant aav |
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| IT1297074B1 (it) | 1997-11-21 | 1999-08-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Forme ormone-dipendenti delle proteine rep del virus adeno-associato (aav-2), sequenze di dna codificanti per esse, vettori che le |
| EP1042494A1 (en) | 1997-12-23 | 2000-10-11 | Introgene B.V. | Adeno-associated virus and adenovirus chimeric recombinant viruses useful for the integration of foreign genetic information into the chromosomal dna of target cells |
| US6410300B1 (en) | 1998-01-12 | 2002-06-25 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and formulations for mediating adeno-associated virus (AAV) attachment and infection and methods for purifying AAV |
| WO1999043360A1 (en) | 1998-02-26 | 1999-09-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Stable protection from dystrophic sarcolemmal degeneration and restoration of the sarcoglycan complex |
| US6953690B1 (en) | 1998-03-20 | 2005-10-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses |
| US6521426B1 (en) | 1998-04-08 | 2003-02-18 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Preparation of recombinant adenovirus carrying a rep gene of adeno-associated virus |
| FR2778413B1 (fr) | 1998-05-07 | 2000-08-04 | Immunotech Sa | Nouveaux reactifs et methode de lyse des erythrocytes |
| EP1078096A1 (en) | 1998-05-11 | 2001-02-28 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Multiviral compositions and uses thereof |
| EP1849872A1 (en) | 1998-05-20 | 2007-10-31 | University Of Iowa Research Foundation | Adeno-associated virus vectors and uses thereof |
| US6436392B1 (en) | 1998-05-20 | 2002-08-20 | University Of Iowa Research Foundation | Adeno-associated virus vectors |
| JP2002516345A (ja) | 1998-05-27 | 2002-06-04 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | 第ｖｉｉｉ因子活性のアデノ随伴ウイルスベクター媒介性発現 |
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| US6984517B1 (en) | 1998-05-28 | 2006-01-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | AAV5 vector and uses thereof |
| ATE402254T1 (de) | 1998-05-28 | 2008-08-15 | Us Gov Health & Human Serv | Aav5 vektoren und deren verwendung |
| GB2338236B (en) | 1998-06-13 | 2003-04-09 | Aea Technology Plc | Microbiological cell processing |
| US6900049B2 (en) | 1998-09-10 | 2005-05-31 | Cell Genesys, Inc. | Adenovirus vectors containing cell status-specific response elements and methods of use thereof |
| WO2000022152A1 (en) | 1998-10-13 | 2000-04-20 | Avigen, Inc. | Compositions and methods for producing recombinant adeno-associated virus |
| US6200560B1 (en) | 1998-10-20 | 2001-03-13 | Avigen, Inc. | Adeno-associated virus vectors for expression of factor VIII by target cells |
| MXPA01004169A (es) | 1998-10-27 | 2002-06-04 | Crucell Holland Bv | Produccion mejorada de vector de virus adenoasociados. |
| US6759237B1 (en) | 1998-11-05 | 2004-07-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same |
| US6689600B1 (en) | 1998-11-16 | 2004-02-10 | Introgen Therapeutics, Inc. | Formulation of adenovirus for gene therapy |
| US6759050B1 (en) | 1998-12-03 | 2004-07-06 | Avigen, Inc. | Excipients for use in adeno-associated virus pharmaceutical formulations, and pharmaceutical formulations made therewith |
| US6225113B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-05-01 | Genvec, Inc. | Use of trans-activation and cis-activation to modulate the persistence of expression of a transgene in an at least E4-deficient adenovirus |
| US6387368B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-05-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hybrid adenovirus-AAV virus and methods of use thereof |
| DE19905501B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-05-19 | MediGene AG, Gesellschaft für molekularbiologische Kardiologie und Onkologie | Verfahren zur Herstellung eines rekombinanten Adeno-assoziierten Virus, geeignete Mittel hierzu sowie Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US6509150B1 (en) | 1999-03-05 | 2003-01-21 | Universite De Nantes | Compositions and methods for recombinant Adeno-Associated Virus production |
| JP4693244B2 (ja) | 1999-03-18 | 2011-06-01 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 組換えアデノ随伴ウイルスのヘルパー無しの生産のための組成物および方法 |
| US6258595B1 (en) | 1999-03-18 | 2001-07-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses |
| JP2002542805A (ja) | 1999-04-30 | 2002-12-17 | ユニバーシティ オブ フロリダ | アデノ随伴ウイルス送達リボザイム組成物および使用方法 |
| JP2003501067A (ja) | 1999-06-02 | 2003-01-14 | トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | ヘルパーウイルスを要求する組み換えウイルス産生のために有用な組成物及び方法 |
| JP4969002B2 (ja) | 1999-06-08 | 2012-07-04 | ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン | ｒＡＡＶ形質導入を増加するための化合物および方法 |
| KR20020059370A (ko) | 1999-08-20 | 2002-07-12 | 추후보정 | 융합 라이브러리의 제작 및 사용을 위한 방법 및 조성물 |
| US6399385B1 (en) | 1999-09-29 | 2002-06-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for rapid PEG-modification of viral vectors, compositions for enhanced gene transduction, compositions with enhanced physical stability, and uses therefor |
| US6365394B1 (en) | 1999-09-29 | 2002-04-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cell lines and constructs useful in production of E1-deleted adenoviruses in absence of replication competent adenovirus |
| WO2001025465A1 (en) | 1999-10-07 | 2001-04-12 | University Of Iowa Research Foundation | Adeno-associated viruses and uses thereof |
| US7241447B1 (en) | 1999-10-07 | 2007-07-10 | University Of Iowa Research Foundation | Adeno-associated virus vectors and uses thereof |
| WO2001032711A2 (en) | 1999-10-21 | 2001-05-10 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Adeno-associated virus aav rep78 major regulatory protein, mutants thereof and uses thereof |
| WO2001036623A2 (en) | 1999-11-05 | 2001-05-25 | Avigen, Inc. | Ecdysone-inducible adeno-associated virus expression vectors |
| US6582692B1 (en) | 1999-11-17 | 2003-06-24 | Avigen, Inc. | Recombinant adeno-associated virus virions for the treatment of lysosomal disorders |
| AU1954001A (en) | 1999-12-10 | 2001-06-18 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Methods for high level expression of genes in primates |
| CA2373110A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Neurologix, Inc. | Production of chimeric capsid vectors |
| US7638120B2 (en) | 2000-03-14 | 2009-12-29 | Thomas Jefferson University | High transgene expression of a pseudotyped adeno-associated virus type |
| US6468524B1 (en) | 2000-03-22 | 2002-10-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | AAV4 vector and uses thereof |
| US6855314B1 (en) | 2000-03-22 | 2005-02-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | AAV5 vector for transducing brain cells and lung cells |
| US7048920B2 (en) | 2000-03-24 | 2006-05-23 | Cell Genesys, Inc. | Recombinant oncolytic adenovirus for human melanoma |
| CA2404890C (en) | 2000-03-30 | 2013-11-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Rna sequence-specific mediators of rna interference |
| GB0009887D0 (en) | 2000-04-20 | 2000-06-07 | Btg Int Ltd | Cytotoxic agents |
| EP1285078A2 (en) | 2000-04-28 | 2003-02-26 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Recombinant aav vectors with aav5 capsids and aav5 vectors pseudotyped in heterologous capsids |
| US20030013189A1 (en) | 2000-04-28 | 2003-01-16 | Wilson James M. | Compositions and methods useful for non-invasive delivery of therapeutic molecules to the bloodstream |
| WO2001083797A2 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Avigen, Inc. | Polynucleotides for use in recombinant adeno-associated virus virion production |
| AU2001268373A1 (en) | 2000-06-13 | 2001-12-24 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods for administering recombinant adeno-associated virus virions to humans previously exposed to adeno-associated virus |
| EP1302542B1 (en) | 2000-07-18 | 2007-06-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Novel physiologically active peptide and use thereof |
| US6593123B1 (en) | 2000-08-07 | 2003-07-15 | Avigen, Inc. | Large-scale recombinant adeno-associated virus (rAAV) production and purification |
| US6329181B1 (en) | 2000-08-07 | 2001-12-11 | Neurologix, Inc. | Helper functions for recombinant vector production |
| EP1311699B1 (en) | 2000-08-17 | 2007-07-04 | Keiya Ozawa | Adeno-associated virus-mediated delivery of angiogenic factors |
| DE10066104A1 (de) | 2000-09-08 | 2003-01-09 | Medigene Ag | Wirtszellen zur Verpackung von rekombinantem Adeno-assoziiertem Virus (rAAV), Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| FR2813891B1 (fr) | 2000-09-14 | 2005-01-14 | Immunotech Sa | Reactif multifonctionnel pour erythrocytes mettant en jeu des carbamates et applications |
| GB0024550D0 (ja) | 2000-10-06 | 2000-11-22 | Oxford Biomedica Ltd | |
| JP2002153278A (ja) | 2000-11-22 | 2002-05-28 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | ウイルスベクターの製造に用いられる細胞、その製法およびその細胞を用いたウイルスベクターの製造方法 |
| WO2002070719A2 (en) | 2001-01-19 | 2002-09-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulatable gene expression system |
| FR2821624B1 (fr) | 2001-03-01 | 2004-01-02 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveau polynucleotide utilisable pour moduler la proliferation des cellules cancereuses |
| JP2004532822A (ja) | 2001-03-14 | 2004-10-28 | アビジェン， インコーポレイテッド | ビリオンの管逆行感染による組換えアデノ随伴ウイルス媒介遺伝子移入 |
| EP1379540A4 (en) * | 2001-04-19 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH NF-KB PATH |
| US20040136963A1 (en) | 2001-06-22 | 2004-07-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Simian adenovirus vectors and methods of use |
| JP4399255B2 (ja) | 2001-06-22 | 2010-01-13 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 細菌の形質転換体を迅速に選別する方法および新規なサルアデノウイルス蛋白質 |
| ES2606290T3 (es) | 2001-07-12 | 2017-03-23 | University Of Massachusetts | Producción in vivo de ARN de interferencia pequeños que median el silenciamiento génico |
| EP1900815B1 (en) | 2001-07-12 | 2016-09-07 | University of Massachusetts | In vivo production of small interfering RNAs that mediate gene silencing |
| US8241622B2 (en) | 2001-07-13 | 2012-08-14 | University Of Iowa Research Foundation | Adeno-associated virus vectors with intravector heterologous terminal palindromic sequences |
| EP1279740A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-01-29 | Vrije Universiteit Brussel | Recombinant vector derived from adeno-associated virus for gene therapy |
| ES2564553T3 (es) | 2001-08-08 | 2016-03-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Procedimiento para purificar vectores víricos que tienen proteínas que se unen a ácido siálico |
| US20030092161A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for production of recombinant viruses, and uses therefor |
| JP4371812B2 (ja) | 2001-09-28 | 2009-11-25 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | マイクロｒｎａ分子 |
| US6723551B2 (en) | 2001-11-09 | 2004-04-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Production of adeno-associated virus in insect cells |
| AU2002360355B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-07-07 | Government Of The United States Of America, Department Of Health And Human Services | Production of adeno-associated virus in insect cells |
| MX359371B (es) | 2001-11-13 | 2018-09-25 | Univ Pennsylvania | Un metodo para detectar y/o identificar secuencias del virus adeno-asociado y aislamiento de secuencias novedosas identificadas de ese modo. |
| US7247472B2 (en) | 2001-11-21 | 2007-07-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylavania | Simian adenovirus nucleic acid and amino acid sequences, vectors containing same, and methods of use |
| EP1944043A1 (en) | 2001-11-21 | 2008-07-16 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Simian adenovirus nucleic acid and amino acid sequences, vectors containing same, and methods of use |
| EP1453537A1 (en) | 2001-12-12 | 2004-09-08 | FH Faulding & Co. Limited | Composition for viral preservation |
| AU2002360291A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adeno-associated virus (aav) serotype 8 sequences |
| ES2526341T3 (es) | 2001-12-17 | 2015-01-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Secuencias de serotipo 9 de virus adeno-asociado (AAV), vectores que las contienen, y usos de las mismas |
| JP2005516949A (ja) | 2001-12-19 | 2005-06-09 | リジュン・ワン | Ｇｄｎｆの骨格筋へのアデノ随伴ウイルス媒介性のデリバリー |
| US8110351B2 (en) | 2002-01-16 | 2012-02-07 | Invitrogen Dynal As | Method for isolating nucleic acids and protein from a single sample |
| WO2003064665A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Viral vector |
| US20030180756A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-09-25 | Yang Shi | Compositions and methods for suppressing eukaryotic gene expression |
| GB0208390D0 (en) | 2002-04-11 | 2002-05-22 | Univ London | Adeno-associated virus producer system |
| US20030198620A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-23 | Keiya Ozawa | Method of treating amino acid metabolic disorders using recombinant adeno-associated virus virions |
| EP1359217B1 (en) | 2002-04-29 | 2006-12-13 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Method for direct rescue and amplification of integrated viruses from cellular DNA of tissues |
| JP2005523722A (ja) | 2002-04-30 | 2005-08-11 | オンコリティクス バイオテック， インコーポレイティッド | 改善されたウイルス精製方法 |
| NZ536274A (en) | 2002-05-01 | 2008-04-30 | Univ Florida | Improved rAAV expression systems for genetic modification of specific capsid proteins |
| EP1504126B1 (en) | 2002-05-03 | 2014-02-26 | Duke University | A method of regulating gene expression |
| ATE494362T1 (de) | 2002-05-14 | 2011-01-15 | Merck Sharp & Dohme | Verfahren zur reinigung von adenovirus |
| US7419817B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-09-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services, Nih. | Scalable purification of AAV2, AAV4 or AAV5 using ion-exchange chromatography |
| US20070015238A1 (en) | 2002-06-05 | 2007-01-18 | Snyder Richard O | Production of pseudotyped recombinant AAV virions |
| US20080274989A1 (en) | 2002-08-05 | 2008-11-06 | University Of Iowa Research Foundation | Rna Interference Suppression of Neurodegenerative Diseases and Methods of Use Thereof |
| US20040241854A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-12-02 | Davidson Beverly L. | siRNA-mediated gene silencing |
| WO2004020605A2 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Circular nucleic acid vectors, and methods for making and using the same |
| AU2003273336A1 (en) | 2002-09-18 | 2004-04-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Efficient reduction of target rna's by single- and double-stranded oligomeric compounds |
| EP1418185A1 (en) | 2002-11-11 | 2004-05-12 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Use of EDG2 receptor in an animal model of heart failure |
| US7169612B2 (en) | 2002-11-11 | 2007-01-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of EDG2 receptor in an animal model of heart failure |
| WO2006006948A2 (en) | 2002-11-14 | 2006-01-19 | Dharmacon, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY |
| US7618948B2 (en) | 2002-11-26 | 2009-11-17 | Medtronic, Inc. | Devices, systems and methods for improving and/or cognitive function through brain delivery of siRNA |
| US20080318210A1 (en) | 2003-08-27 | 2008-12-25 | Rosetta Genomics | Bioinformatically detectable group of novel regulatory viral and viral associated oligonucleotides and uses thereof |
| AU2004265550A1 (en) | 2003-02-21 | 2005-02-24 | The Penn State Research Foundation | RNA interference compositions and methods |
| US7510872B2 (en) | 2003-02-26 | 2009-03-31 | Nationwide Children's Hospital | Recombinant adeno-associated virus production |
| US20070172460A1 (en) | 2003-03-19 | 2007-07-26 | Jurgen Kleinschmidt | Random peptide library displayed on aav vectors |
| WO2004108922A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-12-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of aav comprising a capsid protein from aav7 or aav8 for the delivery of genes encoding apoprotein a or e genes to the liver |
| AU2004239114B2 (en) | 2003-05-14 | 2008-03-13 | Japan Science And Technology Agency | Inhibition of the expression of huntingtin gene |
| US8927269B2 (en) | 2003-05-19 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Avian adenoassociated virus and uses thereof |
| PT1625210E (pt) | 2003-05-21 | 2011-03-15 | Genzyme Corp | Métodos para produzir preparações de vírions de aav recombinantes substancialmente livres de capsídeos vazios |
| EP1486567A1 (en) | 2003-06-11 | 2004-12-15 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy |
| JP4888876B2 (ja) | 2003-06-13 | 2012-02-29 | 田平 武 | アルツハイマー病の治療のための組換えアデノ随伴ウィルスベクター |
| EP1633772B1 (en) | 2003-06-19 | 2015-11-18 | Avigen, Inc. | Aav virions with decreased immunoreactivity and uses therefor |
| US7291498B2 (en) | 2003-06-20 | 2007-11-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of generating chimeric adenoviruses and uses for such chimeric adenoviruses |
| EP1636370B1 (en) | 2003-06-20 | 2014-04-16 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Methods of generating chimeric adenoviruses and uses for such chimeric adenoviruses |
| US9441244B2 (en) | 2003-06-30 | 2016-09-13 | The Regents Of The University Of California | Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof |
| EP1649028B1 (en) | 2003-07-25 | 2012-08-22 | Genvec, Inc. | Adenoviral vector-based vaccines |
| EP1648914A4 (en) | 2003-07-31 | 2009-12-16 | Regulus Therapeutics Inc | OLIGOMERIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL FOR MODULATING SMALL NON-CODING RNA |
| ES2485848T3 (es) | 2003-09-12 | 2014-08-14 | University Of Massachusetts | ARN de interferencia para el tratamiento de trastornos relacionados con la ganancia de función |
| US20050064489A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-03-24 | Zhang Fang Liang | Engineered U6 and H1 promoters |
| PL3211085T3 (pl) | 2003-09-30 | 2021-11-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Klady wirusa towarzyszącego adenowirusom (aav), sekwencje, wektory je zawierające, oraz ich zastosowania |
| WO2005042708A2 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Rosetta Inpharmatics Llc | METHOD OF DESIGNING siRNAS FOR GENE SILENCING |
| NZ550284A (en) | 2004-03-05 | 2009-04-30 | Benitec Ltd | Multiple promoter expression cassettes for simultaneous delivery of RNAi agents |
| ATE497785T1 (de) | 2004-04-28 | 2011-02-15 | Univ Pennsylvania | Sequenzielle freisetzung immunogener moleküle über adenoviren und adeno-assoziierte viren vermittelte abgaben |
| MX360727B (es) | 2004-06-01 | 2018-11-14 | Genzyme Corp | Composiciones y metodos para evitar la agregacion del vector aav. |
| EP2572661B1 (en) | 2004-10-05 | 2019-11-20 | Genzyme Corporation | Stepped cannula |
| US7901921B2 (en) | 2004-10-22 | 2011-03-08 | Oncolytics Biotech Inc. | Viral purification methods |
| WO2006055727A2 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | MULTICISTRONIC siRNA CONSTRUCTS TO INHIBIT TUMORS |
| CN1286981C (zh) | 2004-11-30 | 2006-11-29 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 表达人类cyp2j2反义基因的重组腺相关病毒及其制备方法 |
| WO2006066203A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Alsgen, Llc | Small interfering rna (sirna) molecules for modulating superoxide dismutase (sod) |
| US8076471B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-12-13 | Benitec, Inc. | RNAi expression constructs |
| US8614101B2 (en) | 2008-05-20 | 2013-12-24 | Rapid Pathogen Screening, Inc. | In situ lysis of cells in lateral flow immunoassays |
| US7625570B1 (en) | 2005-03-10 | 2009-12-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for purifying adeno-associated virus |
| WO2006130201A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-12-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antigene oligomers inhibit transcription |
| WO2006102072A2 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a pa131 polypeptide in treatment of atherosclerosis |
| EP2359867B1 (en) | 2005-04-07 | 2014-10-08 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Method of increasing the function of an AAV vector |
| US8283151B2 (en) | 2005-04-29 | 2012-10-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Isolation, cloning and characterization of new adeno-associated virus (AAV) serotypes |
| CN101212988A (zh) | 2005-05-02 | 2008-07-02 | 建新公司 | 神经代谢疾病的基因治疗 |
| EP2239328A3 (en) | 2005-08-18 | 2011-01-05 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating neurological disease |
| JP5238503B2 (ja) | 2005-08-23 | 2013-07-17 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 対流増加送達を用いた治療薬の慢性的な送達のための逆流防止カニューレ及びシステム |
| EP1857552A1 (en) | 2006-05-20 | 2007-11-21 | Cargill Incorporated | Thermostable xylose isomerase enzyme |
| EP3272872B1 (en) | 2005-10-20 | 2020-06-17 | uniQure IP B.V. | Improved aav vectors produced in insect cells |
| RU2448974C2 (ru) * | 2005-11-01 | 2012-04-27 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | РНКи-ИНГИБИРОВАНИЕ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГРИППА |
| US7709456B2 (en) | 2005-11-17 | 2010-05-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modulation of gene expression by oligomers targeted to chromosomal DNA |
| WO2007087451A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for enhancing discriminatory rna interference |
| WO2008016391A2 (en) | 2006-01-31 | 2008-02-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Self-complementary parvoviral vectors, and methods for making and using the same |
| WO2007120542A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Aav capsid library and aav capsid proteins |
| EA015570B1 (ru) | 2006-04-03 | 2011-10-31 | Сантарис Фарма А/С | Фармацевтическая композиция |
| SI2012822T1 (sl) | 2006-04-28 | 2010-06-30 | Univ Pennsylvania | Modificirani adenovirusni protein hekson in njegove uporabe |
| EP2018421B1 (en) | 2006-04-28 | 2012-12-19 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Scalable production method for aav |
| US20090317417A1 (en) | 2006-04-28 | 2009-12-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modified AAV Vectors Having Reduced Capsid Immunogenicity and Use Thereof |
| US20080003565A1 (en) | 2006-05-02 | 2008-01-03 | Government Of The Us, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Viral nucleic acid microarray and method of use |
| EP2447279B1 (en) | 2006-05-25 | 2014-04-09 | Sangamo BioSciences, Inc. | Methods and compositions for gene inactivation |
| CA2921594A1 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Uniqure Ip B.V. | Aav vectors with improved rep coding sequences for production in insect cells |
| EP2048955B1 (en) | 2006-07-21 | 2013-08-21 | California Institute of Technology | Targeted gene delivery for dendritic cell vaccination |
| US8945918B2 (en) | 2006-08-24 | 2015-02-03 | Virovek, Inc. | Expression in insect cells of genes with overlapping open reading frames, methods and compositions therefor |
| ES2757723T3 (es) | 2006-10-03 | 2020-04-30 | Genzyme Corp | Terapia génica para esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos de la médula espinal |
| WO2008067398A2 (en) | 2006-11-29 | 2008-06-05 | University Of Iowa Research Foundation | Alternative export pathways for vector expressed rna interference |
| EP2679237A1 (en) | 2006-11-29 | 2014-01-01 | Nationwide Children's Hospital | Myostatin inhibition for enhancing muscle and/or improving muscle function |
| US8071752B2 (en) | 2007-01-29 | 2011-12-06 | City Of Hope | Multi-targeting short interfering RNAs |
| SG178744A1 (en) | 2007-02-02 | 2012-03-29 | Biogen Idec Inc | Use of semaphorin 6a for promoting myelination and oligodendrocyte differentiation |
| US9611302B2 (en) | 2007-04-09 | 2017-04-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | High-transduction-efficiency RAAV vectors, compositions, and methods of use |
| US9725485B2 (en) | 2012-05-15 | 2017-08-08 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV vectors with high transduction efficiency and uses thereof for gene therapy |
| CA2720097C (en) | 2007-04-09 | 2016-07-19 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Raav vector compositions having tyrosine-modified capsid proteins and methods for use |
| WO2008128251A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-23 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Humanized viral vectors and methods of use thereof |
| CA2688514A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | University Of Iowa Research Foundation | Rna interference suppression of neurodegenerative diseases and methods of use thereof |
| ES2602610T3 (es) | 2007-05-31 | 2017-02-21 | Medigene Ag | Proteína estructural mutada de un parvovirus |
| EP2012122A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-07 | Medigene AG | Mutated parvovirus structural proteins as vaccines |
| AU2008260103B2 (en) | 2007-05-31 | 2014-04-03 | University Of Iowa Research Foundation | Reduction of off-target RNA interference toxicity |
| EP2719773A3 (en) | 2007-06-15 | 2014-07-30 | The Ohio State University Research Foundation | miRNA as marker for acute lamphomic leucemia |
| US8841437B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Precursor miRNA loop-modulated target regulation |
| CN101688222B (zh) | 2007-06-29 | 2013-03-06 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 启动子 |
| CN102149826A (zh) | 2007-06-29 | 2011-08-10 | 波士顿生物医药公司 | 通过微小rna装置进行细菌介导的基因调节 |
| ES2615180T3 (es) | 2007-07-14 | 2017-06-05 | University Of Iowa Research Foundation | Métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades cerebrales |
| EP2019143A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-28 | Genethon | CNS gene delivery using peripheral administration of AAV vectors |
| AU2008279883B2 (en) | 2007-07-26 | 2013-12-05 | Uniqure Ip B.V. | Baculoviral vectors comprising repeated coding sequences with differential codon biases |
| CA2735166C (en) | 2007-08-27 | 2020-12-01 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions of asymmetric interfering rna and uses thereof |
| CA2698011C (en) | 2007-09-04 | 2015-12-29 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Health | Porcine adeno-associated viruses |
| US9115373B2 (en) | 2007-09-19 | 2015-08-25 | Uniqure Ip B.V. | Use of AAV replication machinery for improved protein production |
| AU2008308499A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modulating gene expression with agRNA and gapmers targeting antisense transcripts |
| EP2186283A4 (en) | 2007-10-18 | 2011-03-09 | Lg Electronics Inc | METHOD AND SYSTEM FOR TRANSMITTING AND RECEIVING SIGNALS |
| WO2009073103A2 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Simian subfamily b adenoviruses sadv-28,27,-29,-32,-33, and -35 and uses thereof |
| JP5740158B2 (ja) | 2007-11-28 | 2015-06-24 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | サルＥアデノウイルスＳＡｄＶ−３９、−２５．２、−２６、−３０、−３７および−３８ |
| AU2008350937B2 (en) | 2007-11-28 | 2014-10-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Simian subfamily C adenovirus SAdV-31 and uses thereof |
| JP2011507554A (ja) * | 2007-12-28 | 2011-03-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 遺伝子発現を増加させるための方法および組成物 |
| CA2710398A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-10-15 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for targeting polyubiquitin |
| DK2242840T3 (da) | 2008-01-29 | 2019-10-21 | Applied Genetic Tech Corporation | Produktion af rekombinant adeno-associeret virus under anvendelse af bhk-celler i suspension |
| CN102016036B (zh) | 2008-02-11 | 2015-04-08 | 阿克赛医药公司 | 经修饰的RNAi多核苷酸及其用途 |
| CA2715924C (en) | 2008-02-19 | 2021-01-12 | Andrew Christian BAKKER | Optimisation of expression of parvoviral rep and cap proteins in insect cells |
| JP5661476B2 (ja) | 2008-03-04 | 2015-01-28 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | サルアデノウイルスＳＡｄＶ−３６、−４２．１、−４２．２および−４４ならびにそれらの用途 |
| WO2009134681A2 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Aav7 viral vectors for targeted delivery of rpe cells |
| WO2009137006A2 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Directed evolution and in vivo panning of virus vectors |
| CA2762118A1 (en) | 2008-05-20 | 2010-01-28 | Eos Neuroscience, Inc. | Vectors for delivery of light-sensitive proteins and methods of use |
| WO2009146301A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Yale University | TARGETING TGF-β AS A THERAPY FOR ALZHEIMER'S DISEASE |
| US9217155B2 (en) | 2008-05-28 | 2015-12-22 | University Of Massachusetts | Isolation of novel AAV'S and uses thereof |
| CA2726052A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Modulation of gene expression through endogenous small rna targeting of gene promoters |
| WO2009151620A2 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Cornell Research Foundation, Inc. Wmc | Pain treatment using erk2 inhibitors |
| EP2297185A1 (en) | 2008-06-17 | 2011-03-23 | Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) B.V. | Parvoviral capsid with incorporated gly-ala repeat region |
| US8945885B2 (en) | 2008-07-03 | 2015-02-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Minicircle DNA vector preparations and methods of making and using the same |
| WO2010014857A2 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | University Of Massachusetts | Chromosome therapy |
| EA201170506A1 (ru) | 2008-09-29 | 2011-12-30 | Амстердам Молекьюлар Терапьютикс (Амт) Б.В. | Генная терапия порфобилиногендезаминазой |
| CN102307593B (zh) | 2008-10-22 | 2016-04-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 轴突变性的调节 |
| EP2774985B1 (en) | 2008-10-31 | 2016-12-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Simian adenovirus SAdV-43 and uses thereof |
| US9415121B2 (en) | 2008-12-19 | 2016-08-16 | Nationwide Children's Hospital | Delivery of MECP2 polynucleotide using recombinant AAV9 |
| EP2396343B1 (en) | 2009-02-11 | 2017-05-17 | The University of North Carolina At Chapel Hill | Modified virus vectors and methods of making and using the same |
| EP2403867B1 (en) | 2009-03-04 | 2019-05-22 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Assembly activating protein (aap) and its use for the manufacture of parvovirus particles essential consisting of vp3 |
| EP2412387B1 (en) | 2009-03-27 | 2014-11-19 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | Methods and compositions for the treatment of cirrhosis and liver fibrosis |
| TR201906398T4 (tr) | 2009-04-30 | 2019-05-21 | Univ Pennsylvania | Salgı bezleriyle ilişkili virüs yapılarını içeren iletken hava yolu hücrelerinin hedeflenmesine yönelik bileşimler. |
| WO2010136549A2 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Modified aav capsid polypeptides |
| US8734809B2 (en) | 2009-05-28 | 2014-05-27 | University Of Massachusetts | AAV's and uses thereof |
| CA2762203A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Soumitra Roy | Simian adenovirus 41 and uses thereof |
| EP2439274A4 (en) | 2009-06-05 | 2013-11-06 | Dai-Wu Seol | MULTI-CISTRONIC shARN EXPRESSION CASSETTE FOR DELETING ONE OR MORE TARGET GENES |
| ES2693194T3 (es) | 2009-06-16 | 2018-12-10 | Genzyme Corporation | Métodos mejorados para la purificación de vectores de AAV recombinantes |
| JP2014501489A (ja) | 2009-07-06 | 2014-01-23 | アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 細胞ベースのバイオプロセシング |
| US20140099666A1 (en) | 2009-07-06 | 2014-04-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhancing production of a biological product |
| DK3329772T3 (da) | 2009-07-15 | 2020-01-27 | Calimmune Inc | Dobbeltvektor til inhibering af human immundefektvirus |
| EP2292781A1 (en) | 2009-08-17 | 2011-03-09 | Genethon | Baculovirus-based production of biopharmaceuticals free of contaminating baculoviral virions |
| WO2011038187A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Controlled adeno-associated virus (aav) diversification and libraries prepared therefrom |
| AU2010316982B2 (en) | 2009-11-09 | 2013-09-12 | Genepod Therapeutics Ab | Novel viral vector construct for neuron specific continuous DOPA synthesis in vivo |
| CA2781332C (en) | 2009-11-19 | 2018-09-04 | National University Corporation Okayama University | System for increasing gene expression and vector comprising the system |
| WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
| ES2683695T3 (es) | 2010-01-12 | 2018-09-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Repeticiones terminales invertidas restrictivas para vectores virales |
| WO2011097456A2 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compositions and methods for enhanced parvovirus transduction |
| US9163261B2 (en) | 2010-02-22 | 2015-10-20 | Koteswara Rao KOLLIPARA | Adeno-associated virus 2/8—micro RNA-101 therapy for liver cancer |
| US9228174B2 (en) | 2010-03-11 | 2016-01-05 | Uniqure Ip B.V. | Mutated rep encoding sequences for use in AAV production |
| WO2011117258A2 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Association Institut De Myologie | Methods of increasing efficiency of vector penetration of target tissue |
| US9315825B2 (en) | 2010-03-29 | 2016-04-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pharmacologically induced transgene ablation system |
| SG10201908848RA (en) | 2010-03-29 | 2019-10-30 | Univ Pennsylvania | Pharmacologically induced transgene ablation system |
| WO2011122950A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Amsterdam Molecular Therapeutics (Amt) Ip B.V. | Monomeric duplex aav vectors |
| CA2833908C (en) | 2010-04-23 | 2021-02-09 | University Of Massachusetts | Cns targeting aav vectors and methods of use thereof |
| US9546369B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-01-17 | University Of Massachusetts | Multicistronic expression constructs |
| JP2013533847A (ja) | 2010-04-23 | 2013-08-29 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | コレステロール関連障害のａａｖベースの治療 |
| US8927514B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-01-06 | City Of Hope | Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment |
| US9839696B2 (en) | 2010-04-30 | 2017-12-12 | City Of Hope | Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment |
| EP2601293B1 (en) | 2010-08-02 | 2017-12-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US8808684B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-08-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Epidermal growth factor receptor (EGFR) and methods of use in adenoviral-associated virus type 6 (AAV6) transduction |
| CN101972476B (zh) | 2010-09-14 | 2012-12-19 | 中国人民解放军第二军医大学 | 利用MicroRNA-155的核酸疫苗佐剂及其构建方法 |
| KR101362111B1 (ko) | 2010-10-05 | 2014-02-12 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 바이러스 벡터의 제조방법 |
| US8663624B2 (en) | 2010-10-06 | 2014-03-04 | The Regents Of The University Of California | Adeno-associated virus virions with variant capsid and methods of use thereof |
| JP5704361B2 (ja) | 2010-10-27 | 2015-04-22 | 学校法人自治医科大学 | 神経系細胞への遺伝子導入のためのアデノ随伴ウイルスビリオン |
| WO2012064920A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | University Of Miami | Methods, compositions, cells, and kits for treating ischemic injury |
| WO2012071318A2 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Subfamily e simian adenoviruses a1321, a1325, a1295, a1309, a1316 and a1322 and uses thereof |
| WO2012109667A1 (en) | 2011-02-12 | 2012-08-16 | University Of Iowa Research Foundation | Therapeutic compounds |
| AU2012219380B2 (en) | 2011-02-17 | 2017-04-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for altering tissue specificity and improving AAV9-mediated gene transfer |
| GB201103062D0 (en) | 2011-02-22 | 2011-04-06 | Isis Innovation | Method |
| EP2500434A1 (en) | 2011-03-12 | 2012-09-19 | Association Institut de Myologie | Capsid-free AAV vectors, compositions, and methods for vector production and gene delivery |
| US9610354B2 (en) | 2011-04-18 | 2017-04-04 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Drug delivery particle and method for producing the same |
| US20140031418A1 (en) | 2011-04-20 | 2014-01-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regimens and Compositions for AAV-Mediated Passive Immunization of Airborne Pathogens |
| EP3318634A1 (en) | 2011-04-21 | 2018-05-09 | University of Massachusetts | Raav-based compositions and methods for treating diseases involving dominant-negative or gain of function mutations |
| IL280819B2 (en) | 2011-04-22 | 2024-06-01 | Univ California | Variable-envelope adenovirus virions and methods of their use |
| WO2012149646A1 (en) | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Sunnybrook Research Institute | Mirna inhibitors and their uses |
| WO2012158757A1 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Proviral plasmids for production of recombinant adeno-associated virus |
| US9598468B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-03-21 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Polypeptides and vectors for targeting HER2/neu expressing cells and uses thereof |
| KR20140023326A (ko) | 2011-06-06 | 2014-02-26 | 비오까르띠 에스아 | 이온성 계면활성제에 의한 세포의 선택적 용해 |
| EP3290055B1 (en) | 2011-07-25 | 2024-08-28 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Recombinant virus products and methods for inhibition of expression of dux4 |
| ES2623780T3 (es) | 2011-07-27 | 2017-07-12 | Genethon | Sistemas de expresión de baculovirus mejorados |
| US8852911B2 (en) | 2011-08-04 | 2014-10-07 | The Regents Of The University Of California | Method of producing dicer |
| WO2013033627A2 (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | The Regents Of The University Of California | Diagnosis and treatment of arthritis using epigenetics |
| WO2013036118A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Uniqure Ip B.V. | Removal of contaminating viruses from aav preparations |
| US9464322B2 (en) | 2011-09-09 | 2016-10-11 | University Of Kentucky Research Foundation | Methods for diagnosing and treating alzheimer's disease (AD) using the molecules that stabilize intracellular calcium (Ca2+) release |
| US9056892B2 (en) | 2011-09-09 | 2015-06-16 | University Of Washington | Retrograde transport peptide and use of same for delivery to central nervous system |
| EP2758433B1 (en) | 2011-09-19 | 2017-10-18 | Axon Neuroscience SE | Protein-based therapy and diagnosis of tau-mediated pathology in alzheimer's disease |
| JP6165752B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-07-19 | ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | アデノ随伴ウイルスの産生のための細胞株 |
| WO2013078400A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Virus vectors for highly efficient transgene delivery |
| WO2013078199A2 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Children's Medical Center Corporation | Methods for enhanced in vivo delivery of synthetic, modified rnas |
| WO2013103896A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-07-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating cardiovascular or renal diseases |
| EP2809800A1 (en) | 2012-01-30 | 2014-12-10 | VIB vzw | Means and method for diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
| US20150118287A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-04-30 | The Regents Of The University Of California | Systemic delivery and regulated expression of paracrine genes for cardiovascular diseases and other conditions |
| WO2013123503A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Aav vector compositions and methods for gene transfer to cells, organs and tissues |
| WO2013122605A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Evernote Corporation | Site memory processing |
| US20150148405A1 (en) * | 2012-02-21 | 2015-05-28 | The Johns Hopkins University | Expression Construct for a Lin28-Resistant Let-7 Precursor MicroRNA |
| CN108285491B (zh) | 2012-02-29 | 2021-08-10 | 桑格摩生物科学股份有限公司 | 治疗亨廷顿氏病的方法和组合物 |
| KR102063483B1 (ko) | 2012-04-18 | 2020-01-08 | 더 칠드런스 호스피탈 오브 필라델피아 | Ａａｖ 캡시드 변이체를 이용한 고효율 유전자 전달을 위한 조성물 및 방법 |
| US20140162319A2 (en) | 2012-05-02 | 2014-06-12 | Sangeetha Hareendran | Nucleotide sequences, methods, kit and a recombinant cell thereof |
| US9163259B2 (en) | 2012-05-04 | 2015-10-20 | Novartis Ag | Viral vectors for the treatment of retinal dystrophy |
| RU2707292C2 (ru) | 2012-05-08 | 2019-11-26 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Проницаемые ингибиторы гликозидазы и их применения |
| JP6385920B2 (ja) | 2012-05-09 | 2018-09-05 | オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー | アデノ随伴ウイルスプラスミド及びベクター |
| TWI702955B (zh) | 2012-05-15 | 2020-09-01 | 澳大利亞商艾佛蘭屈澳洲私營有限公司 | 使用腺相關病毒（ａａｖ）ｓｆｌｔ-１治療老年性黃斑部退化（ａｍｄ） |
| US10294281B2 (en) | 2012-05-15 | 2019-05-21 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | High-transduction-efficiency rAAV vectors, compositions, and methods of use |
| US20150183850A1 (en) | 2012-05-18 | 2015-07-02 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and compositions for treating amyloid deposits |
| SG10201609511XA (en) | 2012-05-18 | 2016-12-29 | Univ Pennsylvania | Subfamily e simian adenoviruses a1302, a1320, a1331 and a1337 and uses thereof |
| US9539259B2 (en) | 2012-05-23 | 2017-01-10 | The Johns Hopkins University | Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders |
| AU2013287261B2 (en) | 2012-07-06 | 2019-03-07 | University Of Iowa Research Foundation | Modified adeno-associated virus vector compositions |
| KR101738438B1 (ko) | 2012-07-06 | 2017-05-22 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 아데노-관련 바이러스 벡터의 생산세포 |
| JP2015524264A (ja) * | 2012-07-17 | 2015-08-24 | ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ | 遺伝子発現の下方制御のための核酸 |
| JP6314138B2 (ja) | 2012-08-01 | 2018-04-18 | ネイションワイド チルドレンズ ホスピタル | 組換えアデノ随伴ウイルス９の髄腔内送達 |
| JP2015529685A (ja) | 2012-09-17 | 2015-10-08 | ザ・リサーチ・インスティテュート・アット・ネイションワイド・チルドレンズ・ホスピタルＴｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｔｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ | 筋萎縮性側索硬化症の処置のための組成物および方法 |
| CA2885544A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Aav vectors targeted to oligodendrocytes |
| AU2013204200B2 (en) | 2012-10-11 | 2016-10-20 | Brandeis University | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2014071042A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying candidates for the treatment of neurodegenerative diseases |
| RU2721275C2 (ru) | 2012-12-12 | 2020-05-18 | Те Брод Инститьют, Инк. | Доставка, конструирование и оптимизация систем, способов и композиций для манипуляции с последовательностями и применения в терапии |
| WO2014103957A1 (ja) | 2012-12-25 | 2014-07-03 | タカラバイオ株式会社 | Ａａｖ変異体 |
| AU2014205036A1 (en) | 2013-01-08 | 2015-07-30 | Benitec Biopharma Limited | Age-related macular degeneration treatment |
| CN105008523B (zh) | 2013-01-08 | 2020-03-27 | 建新公司 | iNOS抑制剂用于增加培养物中病毒产率的用途 |
| US9066966B2 (en) | 2013-02-01 | 2015-06-30 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cardiomyopathy due to friedreich ataxia |
| ES2741502T3 (es) | 2013-02-08 | 2020-02-11 | Univ Pennsylvania | Cápside de AAV8 modificada para la transferencia génica para terapias de retina |
| JP2016514152A (ja) | 2013-03-13 | 2016-05-19 | ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア | アデノ随伴ウイルスベクターおよびその使用の方法 |
| WO2014143932A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Synthetic adeno-associated virus inverted terminal repeats |
| EP2970943A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-19 | The Children's Hospital of Philadelphia | Vectors comprising stuffer/filler polynucleotide sequences and methods of use |
| WO2014144844A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | tRNA DERIVED SMALL RNAs (tsRNAs) INVOLVED IN CELL VIABILITY |
| CA3174963A1 (en) | 2013-04-08 | 2014-10-16 | University Of Iowa Research Foundation | Chimeric adeno-associated virus/ bocavirus parvovirus vector |
| EP2792742A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-22 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) | Gene-therapy vectors for treating cardiomyopathy |
| WO2014170480A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Fondazione Telethon | Effective delivery of large genes by dual aav vectors |
| CA2909807C (en) | 2013-04-20 | 2023-08-08 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Recombinant adeno-associated virus delivery of exon 2-targeted u7snrna polynucleotide constructs |
| WO2015012924A2 (en) | 2013-04-29 | 2015-01-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Tissue preferential codon modified expression cassettes, vectors containing same, and use thereof |
| CA2912678C (en) | 2013-05-15 | 2023-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Adeno-associated virus mediated gene transfer to the central nervous system |
| WO2014186746A1 (en) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | HAIRPIN mRNA ELEMENTS AND METHODS FOR THE REGULATION OF PROTEIN TRANSLATION |
| JP6545666B2 (ja) * | 2013-05-28 | 2019-07-17 | ディーシービー−ユーエスエー エルエルシーＤｃｂ−Ｕｓａ Ｌｌｃ | タンパク質薬物の不活性化のための抗体ロッカー |
| CN105247044B (zh) | 2013-05-31 | 2021-05-07 | 加利福尼亚大学董事会 | 腺相关病毒变体及其使用方法 |
| WO2014201308A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | Washington University | Endothelial-targeted adenoviral vectors, methods and uses therefor |
| US20160122727A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-05-05 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Messenger rna based viral production |
| EP3017047A4 (en) * | 2013-07-03 | 2017-06-14 | Dicerna Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for the specific inhibition of alpha-1 antitrypsin by double-stranded rna |
| KR20220041963A (ko) | 2013-07-22 | 2022-04-01 | 더 칠드런스 호스피탈 오브 필라델피아 | 변종 ａａｖ 및 조성물, 세포, 기관 및 조직으로의 유전자 전이를 위한 방법 및 용도 |
| CA2918902C (en) | 2013-07-26 | 2023-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and compositions for treating brain diseases |
| ITTO20130669A1 (it) | 2013-08-05 | 2015-02-06 | Consiglio Nazionale Ricerche | Vettore adeno-associato ricombinante muscolo-specifico e suo impiego nel trattamento di patologie muscolari |
| HUE061629T2 (hu) | 2013-08-27 | 2023-07-28 | Res Inst Nationwide Childrens Hospital | Termékek és módszerek amyotrophiás lateralis sclerosis kezelésére |
| WO2015031686A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Amgen Inc. | High titer recombinant aav vector production in adherent and suspension cells |
| US9585971B2 (en) | 2013-09-13 | 2017-03-07 | California Institute Of Technology | Recombinant AAV capsid protein |
| WO2015044292A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Universitat Autonoma De Barcelona | Gene therapy compositions for use in the prevention and/or treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
| JP6985795B2 (ja) | 2013-09-26 | 2021-12-22 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | 標的遺伝子治療のための合成コンビナトリアルａａｖカプシドライブラリー |
| CN115141259A (zh) | 2013-10-11 | 2022-10-04 | 马萨诸塞眼科耳科诊所 | 预测祖先病毒序列的方法及其用途 |
| US20160243260A1 (en) | 2013-10-24 | 2016-08-25 | Uniqure Ip B.V. | Treatment of neurological diseases using adeno-associated virus (AAV) comprising AAV-5 capsid proteins |
| US9725719B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-08-08 | The Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Compositions and methods for inhibiting NF-κB and SOD-1 to treat amyotrophic lateral sclerosis |
| US20160272687A1 (en) | 2013-11-08 | 2016-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Adeno-associated virus "x" oncogene |
| RU2693891C1 (ru) | 2013-11-11 | 2019-07-05 | Сангамо Байосайенсиз, Инк. | Способы и композиции для лечения болезни хантингтона |
| ES2690643T3 (es) | 2013-11-26 | 2018-11-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Vectores virales adeno-asociados para el tratamiento de enfermedad de almacenamiento de glucógeno |
| US10161011B2 (en) | 2013-11-29 | 2018-12-25 | Takara Bio Inc. | Method for quantifying adeno-associated virus |
| WO2015084254A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Agency For Science, Technology And Research | Tailed Mirtron Effectors For RNAi-Mediated Gene Silencing |
| CA2932624C (en) | 2013-12-09 | 2023-03-28 | Texas Heart Institute | Treating cardiac conditions using shrna or sirna targeting salvador (sav1) |
| CN106103705A (zh) | 2013-12-12 | 2016-11-09 | 布罗德研究所有限公司 | 核苷酸重复障碍中crispr‑cas系统的组合物和使用方法 |
| GB201322798D0 (en) | 2013-12-20 | 2014-02-05 | Oxford Biomedica Ltd | Production system |
| WO2015106273A2 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Trustees Of Boston University | Methods and assays relating to huntingtons disease and parkinson's disease |
| GB201401707D0 (en) | 2014-01-31 | 2014-03-19 | Sec Dep For Health The | Adeno-associated viral vectors |
| GB201403684D0 (en) | 2014-03-03 | 2014-04-16 | King S College London | Vector |
| KR20160122161A (ko) | 2014-02-19 | 2016-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 혈액 뇌 장벽 셔틀 |
| WO2015124546A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii- Cnic | Aav vectors for the treatment of ischemic and non-ischemic heart disease |
| US10072251B2 (en) | 2014-02-19 | 2018-09-11 | University Of Massachusetts | Recombinant AAVS having useful transcytosis properties |
| WO2015126972A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for gene delivery to on bipolar cells |
| US10272117B2 (en) | 2014-02-24 | 2019-04-30 | Celgene Corporation | Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders |
| CA2941640A1 (en) | 2014-03-04 | 2015-09-11 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Improved raav vectors and methods for transduction of photoreceptors and rpe cells |
| US10287334B2 (en) | 2014-03-07 | 2019-05-14 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Non-narcotic CRMP2 peptides targeting sodium channels for chronic pain |
| EA201691809A1 (ru) | 2014-03-10 | 2017-01-30 | ЮНИКЬЮРЕ АйПи Б.В. | Дополнительно усовершенствованные векторы aav, продуцируемые клетками насекомого |
| WO2015143078A1 (en) | 2014-03-18 | 2015-09-24 | University Of Massachusetts | Raav-based compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| MY192634A (en) | 2014-04-01 | 2022-08-29 | Biogen Ma Inc | Compositions for modulating sod-1 expression |
| EP3556858A3 (en) | 2014-04-09 | 2020-01-22 | Editas Medicine, Inc. | Crispr/cas-related methods and compositions for treating cystic fibrosis |
| EP2933335A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-21 | Genethon | A method of treating peripheral neuropathies and motor neuron diseases |
| EP3919508A1 (en) | 2014-04-25 | 2021-12-08 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Ldlr variants and their use in compositions for reducing cholesterol levels |
| WO2015164786A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | University Of Massachusetts | Recombinant aav vectors useful for reducing immunity against transgene products |
| CN106413760B (zh) | 2014-05-08 | 2020-01-14 | 桑格摩生物科学股份有限公司 | 用于治疗亨廷顿病的方法和组合物 |
| EP3142706A1 (en) | 2014-05-16 | 2017-03-22 | Vrije Universiteit Brussel | Genetic correction of myotonic dystrophy type 1 |
| JP6663859B2 (ja) | 2014-05-20 | 2020-03-13 | ユニバーシティー オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | ハンチントン病の治療化合物 |
| US10619156B2 (en) | 2014-05-28 | 2020-04-14 | The Regents Of The University Of California | Hybrid tRNA/pre-miRNA molecules and methods of use |
| WO2015191508A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Voyager Therapeutics, Inc. | Chimeric capsids |
| US20150376612A1 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-31 | The General Hospital Corporation | CCCTC-Binding Factor (CTCF) RNA Interactome |
| WO2015192063A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Yasuhiro Ikeda | Methods and materials for increasing viral vector infectivity |
| WO2015196179A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of packaging multiple adeno-associated virus vectors |
| US10526583B2 (en) | 2014-07-02 | 2020-01-07 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Compositions and methods for purifying recombinant adeno-associated virus |
| EP3168298B1 (en) | 2014-07-10 | 2019-04-17 | Takara Bio Inc. | Production method for non-enveloped virus particles |
| US9616090B2 (en) | 2014-07-30 | 2017-04-11 | Sangamo Biosciences, Inc. | Gene correction of SCID-related genes in hematopoietic stem and progenitor cells |
| BR112017001725A2 (pt) | 2014-07-31 | 2018-02-14 | Association Inst De Myologie | tratamento de esclerose lateral amiotrófica |
| WO2016019364A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for self-regulated inducible gene expression |
| US10519443B2 (en) | 2014-09-08 | 2019-12-31 | University Of Iowa Research Foundation | Microrna inhibitor system and methods of use thereof |
| ES2856090T3 (es) | 2014-09-24 | 2021-09-27 | Hope City | Variantes de vectores de virus adenoasociados para la edición genómica de alta eficacia y sus métodos |
| EP3200830B1 (en) | 2014-10-03 | 2020-09-09 | University of Massachusetts | High efficiency library-identified aav vectors |
| US10370432B2 (en) | 2014-10-03 | 2019-08-06 | University Of Massachusetts | Heterologous targeting peptide grafted AAVS |
| WO2016057975A2 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Guided injections for aav gene transfer to muscle |
| AU2015335923B2 (en) | 2014-10-21 | 2021-04-29 | University Of Massachusetts | Recombinant AAV variants and uses thereof |
| AU2015342997B2 (en) | 2014-11-05 | 2021-11-18 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Methods and materials for producing recombinant viruses in eukaryotic microalgae |
| KR20170096998A (ko) | 2014-11-05 | 2017-08-25 | 보이저 테라퓨틱스, 인크. | 파킨슨병의 치료를 위한 aadc 폴리뉴클레오티드 |
| ES2878451T3 (es) * | 2014-11-14 | 2021-11-18 | Voyager Therapeutics Inc | Polinucleótidos moduladores |
| KR20230169197A (ko) | 2014-11-14 | 2023-12-15 | 보이저 테라퓨틱스, 인크. | 근위축성 측삭 경화증(als)을 치료하는 조성물 및 방법 |
| US10900053B2 (en) | 2014-11-21 | 2021-01-26 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Genome-modified recombinant adeno-associated virus vectors |
| KR20240063169A (ko) | 2014-11-21 | 2024-05-10 | 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 | 중추 신경계에 표적화된 aav 벡터 |
| CA2968622A1 (en) | 2014-11-28 | 2016-06-02 | Uniqure Ip B.V. | Dna impurities in a composition comprising a parvoviral virion |
| EP3230441A4 (en) | 2014-12-12 | 2018-10-03 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the production of scaav |
| MX2017008500A (es) | 2014-12-24 | 2018-02-01 | Uniqure Ip Bv | Supresión del gen de la huntingtina inducida por la arni. |
| KR102618947B1 (ko) | 2014-12-30 | 2023-12-27 | 유니버시티 오브 아이오와 리써치 파운데이션 | 뇌 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| CA3221229A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for targeted gene transfer |
| AU2016206478A1 (en) | 2015-01-16 | 2017-06-15 | Voyager Therapeutics, Inc. | Central nervous system targeting polynucleotides |
| CN107427666B (zh) | 2015-01-30 | 2022-11-04 | 加利福尼亚大学校董 | 脊髓软膜下基因递送系统 |
| WO2016126857A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Recombinant aav1, aav5, and aav6 capsid mutants and uses thereof |
| SG10201907399RA (en) | 2015-02-10 | 2019-09-27 | Genzyme Corp | Enhanced delivery of viral particles to the striatum and cortex |
| SG11201706444TA (en) | 2015-02-10 | 2017-09-28 | Genzyme Corp | VARIANT RNAi |
| US20180245073A1 (en) | 2015-02-23 | 2018-08-30 | Voyager Therapeutics, Inc. | Regulatable expression using adeno-associated virus (aav) |
| JP2018510160A (ja) | 2015-03-20 | 2018-04-12 | ブルーバード バイオ， インコーポレイテッド | ベクター製剤 |
| MX2017012097A (es) | 2015-03-24 | 2018-06-15 | Univ California | Variantes de virus adenoasociado y métodos de uso de estas. |
| SI3277814T1 (sl) | 2015-04-03 | 2020-12-31 | University Of Massachusetts | Oligonukleotidne spojine za ciljanja MRNA huntingtina |
| WO2016161388A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-06 | University Of Massachusetts | Fully stabilized asymmetric sirna |
| US10081659B2 (en) | 2015-04-06 | 2018-09-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Adeno-associated vectors for enhanced transduction and reduced immunogenicity |
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| WO2016168728A2 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Emory University | Recombinant promoters and vectors for protein expression in liver and use thereof |
| CA3019315A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | University Of Massachusetts | Modulation of aav vector transgene expression |
| US11046955B2 (en) | 2015-04-24 | 2021-06-29 | University Of Massachusetts | Modified AAV constructs and uses thereof |
| US20160346359A1 (en) | 2015-05-01 | 2016-12-01 | Spark Therapeutics, Inc. | Adeno-associated Virus-Mediated CRISPR-Cas9 Treatment of Ocular Disease |
| AU2016256894B2 (en) | 2015-05-07 | 2020-11-26 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods of delivering an agent to the eye |
| US9682193B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-06-20 | Alcyone Lifesciences, Inc. | Drug delivery systems and methods |
| US11447797B2 (en) | 2015-05-12 | 2022-09-20 | The United States Of America,As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Service | AAV with unique capsid protein VP1 and methods of using for treatment |
| US20170067028A1 (en) | 2015-05-15 | 2017-03-09 | Douglas J. Ballon | Radiolabeling of adeno associated virus |
| WO2016191418A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-12-01 | Salk Institute For Biological Studies | Motor neuron-specific expression vectors |
| IL302965A (en) | 2015-05-29 | 2023-07-01 | Univ Pennsylvania | Preparations and methods for reducing unfolded proteins |
| WO2016196507A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | University Of Iowa Research Foundation | Methods of delivery of transgenes for treating brain diseases |
| WO2017004514A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Recombinant adeno-associated virus vectors to target medullary thyroid carcinoma |
| ES2895652T3 (es) | 2015-07-07 | 2022-02-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos y composiciones farmacéuticas para expresar un polinucleótido de interés en el sistema nervioso periférico de un sujeto |
| US20170007669A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Peptide-mediated delivery of active agents across the blood-brain barrier |
| WO2017015102A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for achieving high levels of transduction in human liver cells |
| US20180214576A1 (en) | 2015-07-28 | 2018-08-02 | University Of Massachusetts | Transgenic expression of dnasei in vivo delivered by an adeno-associated virus vector |
| US10738087B2 (en) | 2015-07-30 | 2020-08-11 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Ancestral virus sequences and uses thereof |
| US20190000940A1 (en) | 2015-07-31 | 2019-01-03 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of aadc deficiency |
| US20180201937A1 (en) | 2015-08-04 | 2018-07-19 | The University Of Chicago | Inhibitors of cacna1a/alpha1a subunit internal ribosomal entry site (ires) and methods of treating spinocerebellar ataxia type 6 |
| US10047377B2 (en) | 2015-09-22 | 2018-08-14 | Loyola University Of Chicago | Methods for modulating KLHL1 levels, methods for modulating current activity in T-type calcium channels, molecules therefor, and methods for identifying molecules therefor |
| EA037993B1 (ru) | 2015-09-23 | 2021-06-21 | Сангамо Терапьютикс, Инк. | Репрессоры htt и их применение |
| EP3356390B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-20 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Methods and compositions for antibody-evading virus vectors |
| AU2016335572B2 (en) | 2015-10-09 | 2022-12-08 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for treating Huntington's disease and related disorders |
| CN116660127A (zh) | 2015-10-09 | 2023-08-29 | 建新公司 | 改善的flare(流式细胞术减弱报道蛋白表达)技术用于快速批量分选 |
| US10123969B2 (en) | 2015-10-15 | 2018-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Osmotic enhancement of drug/therapeutic delivery to the brain following infusion or injection into the cerebrospinal fluid |
| CA3002982A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | University Of Massachusetts | Methods and compositions for treating metabolic imbalance in neurodegenerative disease |
| US20200181644A1 (en) | 2015-10-22 | 2020-06-11 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Synthetic combinatorial aav3 capsid library |
| EP3364996B1 (en) | 2015-10-22 | 2021-08-25 | University of Massachusetts | Prostate-targeting adeno-associated virus serotype vectors |
| US20180236105A1 (en) | 2015-10-23 | 2018-08-23 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for treating neurodegenerative diseases using gene therapy to delay disease onset and progression while providing cognitive protection |
| WO2017075335A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Voyager Therapeutics, Inc. | Regulatable expression using adeno-associated virus (aav) |
| EP3368563A1 (en) | 2015-10-28 | 2018-09-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Intrathecal administration of adeno-associated-viral vectors for gene therapy |
| WO2017079768A1 (en) | 2015-11-08 | 2017-05-11 | Genentech, Inc. | Methods of screening for multispecific antibodies |
| WO2017083423A1 (en) | 2015-11-10 | 2017-05-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for modulating aav infection |
| US20170151416A1 (en) | 2015-12-01 | 2017-06-01 | Invivo Therapeutics Corporation | Methods and Systems for Delivery of a Trail of a Therapeutic Substance into an Anatomical Space |
| AU2016362317B2 (en) | 2015-12-01 | 2023-03-16 | Spark Therapeutics, Inc. | Scalable methods for producing recombinant Adeno-Associated Viral (AAV) vector in serum-free suspension cell culture system suitable for clinical use |
| US10406244B2 (en) | 2015-12-02 | 2019-09-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | AAV vectors with expanded packaging capacity |
| WO2017096164A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Novel recombinant adeno-associated virus capsids with enhanced human skeletal muscle tropism |
| WO2017093330A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Genethon | Compositions and methods for improving viral vector efficiency |
| WO2017100674A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Scalable purification method for aav1 |
| US11098286B2 (en) | 2015-12-11 | 2021-08-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Scalable purification method for AAV9 |
| WO2017100704A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Scalable purification method for aavrh10 |
| WO2017100671A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | California Institute Of Technology | TARGETING PEPTIDES FOR DIRECTING ADENO-ASSOCIATED VIRUSES (AAVs) |
| US11015174B2 (en) | 2015-12-11 | 2021-05-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Scalable purification method for AAV8 |
| CN108602859B (zh) | 2015-12-14 | 2023-05-26 | 北卡罗来纳大学教堂山分校 | 增强细小病毒载体递送的修饰衣壳蛋白 |
| WO2017112948A1 (en) | 2015-12-24 | 2017-06-29 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Improved aav production using suspension adapted cells |
| EP3403675B1 (en) | 2016-01-15 | 2021-04-21 | Jichi Medical University | Adeno-associated virus virion for use in treatment of epilepsy |
| EP3411059A4 (en) | 2016-02-02 | 2019-10-16 | University Of Massachusetts | METHOD FOR INCREASING THE EFFECTIVENESS OF THE SYSTEMIC DELIVERY OF AVV GENES TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
| PL3411484T3 (pl) | 2016-02-05 | 2024-02-19 | Emory University | Wstrzykiwanie jednoniciowego lub samokomplementarnego wirusa adenosatelitarnego 9 do płynu mózgowego |
| US11702672B2 (en) | 2016-02-08 | 2023-07-18 | University Of Iowa Research Foundation | Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus |
| WO2017143100A1 (en) | 2016-02-16 | 2017-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Novel recombinant adeno-associated virus capsids resistant to pre-existing human neutralizing antibodies |
| US20190071681A1 (en) | 2016-02-26 | 2019-03-07 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Aav heparin mutants that display significantly improved eye and brain transduction |
| EP3423110B1 (en) | 2016-03-03 | 2021-08-11 | University of Massachusetts | Closed-ended linear duplex dna for non-viral gene transfer |
| US11684679B2 (en) | 2016-03-07 | 2023-06-27 | University Of Iowa Research Foundation | AAV-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer |
| AU2017234929B2 (en) | 2016-03-18 | 2024-05-02 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Therapeutic for treatment of diseases including the central nervous system |
| WO2017165859A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Modified viral capsid proteins |
| EP3436476A4 (en) | 2016-03-28 | 2020-04-29 | The Regents of The University of California | ANTI-RYK ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF |
| JP7356224B2 (ja) | 2016-03-28 | 2023-10-04 | ウルトラジェニックス ファーマシューティカル インコーポレイテッド | アデノウイルスの熱不活性化の方法 |
| WO2017173043A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Spark Therapeutics, Inc. | Cell line for recombinant protein and/or viral vector production |
| HUE056854T2 (hu) | 2016-03-31 | 2022-03-28 | Spark Therapeutics Inc | Oszlop alapú, teljes mértékben méretezhetõ rAAV elõállítási eljárás |
| US11091776B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-08-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | AAV8 mutant capsids and compositions containing same |
| JP6975980B2 (ja) | 2016-04-16 | 2021-12-01 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | バキュロウイルス系で産生される組換えアデノ随伴ウイルスの生物学的力価を増強する方法 |
| KR20180134846A (ko) | 2016-04-21 | 2018-12-19 | 바이로베크 인코포레이티드 | 곤충 세포에서의 aav 생산, 및 이를 위한 방법 및 조성물 |
| EP3235516B1 (en) | 2016-04-22 | 2019-06-26 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Universitätsmedizin | Regulatable adeno-associated virus (aav) vector |
| US10585103B2 (en) | 2016-04-28 | 2020-03-10 | The Trustees Of Indiana University | Methods and compositions for resolving components of a virus preparation |
| WO2017189963A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
| AU2017261249B2 (en) | 2016-05-03 | 2021-05-06 | Children's Medical Research Institute | Adeno-associated virus polynucleotides, polypeptides and virions |
| US11866462B2 (en) | 2016-05-04 | 2024-01-09 | Oregon Health & Science University | Recombinant adeno-associated viral vectors |
| CN110214187B (zh) * | 2016-05-18 | 2024-01-30 | 沃雅戈治疗公司 | 调节性多核苷酸 |
| JP7220080B2 (ja) | 2016-05-18 | 2023-02-09 | ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッド | ハンチントン病治療組成物及び方法 |
| CA3059891A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | National Taiwan University | Gene therapy for aadc deficiency |
| AU2018261003A1 (en) | 2017-05-05 | 2019-11-14 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating Huntington's Disease |
| JP2020518266A (ja) | 2017-05-05 | 2020-06-25 | ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッドＶｏｙａｇｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 調節性ポリヌクレオチド |
| CA3061652A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating amyotrophic lateral sclerosis (als) |
| US20220090127A1 (en) | 2017-06-02 | 2022-03-24 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm | Viral vector combining gene therapy and genome editing approaches for gene therapy of genetic disorders |
| GB201714027D0 (en) | 2017-09-01 | 2017-10-18 | Proqr Therapeutics Ii Bv | Antisense oligonucleotides for the treatment of huntington's disease |
| WO2019079242A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS) |
| JP7502991B2 (ja) | 2017-10-16 | 2024-06-19 | ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッド | 筋萎縮性側索硬化症（ａｌｓ）の治療 |
| CN112567035A (zh) | 2018-07-02 | 2021-03-26 | 沃雅戈治疗公司 | 肌萎缩侧索硬化症及脊髓相关病症的治疗 |
| EP3847279B1 (en) * | 2018-09-05 | 2024-03-06 | Amoneta Diagnostics SAS | Long non-coding rnas (lncrnas) for the diagnosis and therapeutics of brain disorders, in particular cognitive disorders |
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