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CN118055934A - Parg抑制性化合物 - Google Patents

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CN118055934A
CN118055934A CN202280067788.0A CN202280067788A CN118055934A CN 118055934 A CN118055934 A CN 118055934A CN 202280067788 A CN202280067788 A CN 202280067788A CN 118055934 A CN118055934 A CN 118055934A
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CN
China
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alkyl
alkylene
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haloalkyl
conh
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Application number
CN202280067788.0A
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English (en)
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U·吕金
A·戈托普洛斯
田进
S·索蒂里奥
L·亚科维诺
A·弗罗伊登曼
O·凯罗勒
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Fox Therapy Inc
Original Assignee
Fox Therapy Inc
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药。本发明进一步涉及用于治疗的本发明的式(I)的化合物。本发明的化合物特别用作PARC抑制剂，并且可用于治疗增殖性障碍、优选癌症的方法中。

Description

PARG抑制性化合物
技术领域
本发明涉及式(I)的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药。本发明进一步涉及用于治疗的本发明的式(I)的化合物。本发明的化合物特别用作PARG抑制剂，并且可用于治疗增殖性障碍、优选癌症的方法中。
背景技术
癌症是世界范围内死亡的主要原因。尽管癌症患者的无进展生存期和总生存期在过去二十年中有所改善，但数百万癌症患者仍然没有多少治疗选择和较差的生存结果(Jemal等人，J.Natl.Cancer Inst.，2017年，第109卷，第1975页)。
DNA复制应激(DRS)是癌细胞的标志和基因组不稳定性的主要来源(a)Halazonetis等人，Science，2008年，第319卷，第1352页；b)Negrini等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2010年，第11卷，第220页)。从广义上讲，DRS是指DNA复制和细胞周期进程的失调。DRS可由内源性或外源性原因(诸如癌基因激活和化疗)分别诱导(Zeman和Cimprich，Nat.Cell Biol.，2013年，第16卷，第2页)。在复制叉层面，DRS导致复制叉停滞、复制体脱离并最终崩溃。几种DNA修复蛋白参与DRS条件下复制叉的稳定性、保护和重启(a)Costantino等人，Science，2014年，第343卷，第88页；b)Scully等人，Curr.Opin.Genet.Dev.，2021年，第71卷，第154页)。
聚(ADP)核糖基化(PARylation)是一种瞬时且可逆的翻译后修饰，发生在DNA受损位点，并由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族(Cohen和Chang，Nat.Chem.Biol.，2018年，第14卷，第236页)。各种DNA修复蛋白的PARylation导致其激活。聚(ADP)核糖链的降解主要由聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)蛋白介导。DNA损伤依赖性PARylation/dePARylation是快速且动态的过程，需要得到良好的调节，因为这两个过程之间的不平衡可导致DNA损伤。
人PARG编码976个氨基酸的111kDa蛋白质。它含有N末端调节结构域、催化结构域和ADP-核糖结合宏结构域。已鉴定出五种人PARG转录物。全长PARG大部分是核；较小的亚型主要定位于细胞质。PARG主要作为外切水解酶发挥作用，并且它主要通过水解PAR中的α-O-糖苷核糖-核糖键释放单(ADP-核糖)。PARG还可充当内切水解酶。PARG优先降解长的和直链的PAR链，而其对小的和支链的PAR链的活性显著降低(O’Sullivan等人，Nat.Commun.，2019年，第10卷，第1182页)。
尽管PARG是主要的细胞PAR降解酶，但它不能作用于末端蛋白-核糖键。另外的水解酶诸如末端ADP-核糖蛋白糖水解酶(TARG1)和ADP-核糖水解酶3(ARH3)也已知催化PAR降解。TARG1和ARH3通过去除蛋白结合的单(ADP-核糖)部分完成PARylation的逆转(a)Fontana等人，Elife，2017年，doi:10.7554/eLife.28533；b)Rack等人，Genes Dev.2020年，第34卷，第263页)。TARG1位于细胞核和细胞质中。ARH3主要存在于细胞质中，但也可存在于线粒体和细胞核中(Rack等人，Genes Dev.，2020年，第34卷，第263页)。
靶向肿瘤抑制基因或癌基因的基因组畸变通常使癌细胞依赖于特定的DNA修复途径。例如，众所周知PARP抑制剂对携带BRCA1和BRCA2基因突变的肿瘤特别有效(a)Bryant等人，Nature，2005年，第434卷，第913页；b)Farmer等人，Nature，2005年，第434卷，第917页)。靶向合成致死相互作用如PARP和BRCA之间的相互作用是用于癌症治疗的有吸引力的新治疗方法。
PARG参与DNA复制和各种DNA修复机制，包括单链断裂(SSB)修复和复制叉重启。PARG抑制剂已在具有高水平DRS的细胞中显示出合成致死表型，这是由参与DNA复制和/或复制叉稳定性的基因低表达引起(Pillay等人，Cancer Cell.，2019年，第35卷，第519页)。此外，PARG失活、耗尽或抑制使细胞对辐射和对DNA损伤剂诸如烷化剂(例如，替莫唑胺和甲磺酸甲酯)敏感(a)Fujihara等人，Curr.Cancer Drug Targets，2009年，第9卷，第953页；b)Gogola等人，Cancer Cell，2018年，第33卷，第1078页；c)Houl等人，Nat Commun.，2019年，第10卷，第5654页)。
考虑到PARG抑制剂在癌症治疗中的治疗潜力，除了在以下文献中已经描述的那些PARG抑制剂之外，越来越需要开发高效和选择性的PARG抑制剂：(a)James等人，ACSChem.Biol.，2016年，第11卷，第3179页；b)Waszkowycz等人，J.Med.Chem.，2018年，第61卷，第10767页)。
可用作PARG抑制剂的某些化合物进一步公开于文献WO 2016/092326、WO 2016/097749和WO 2021/055744中。
文献US2019/233411公开了某些Gcn2抑制剂及其用途。
文献WO 2009/050183公开了某些咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病。
发明内容
本发明的一个目标技术问题是提供为PARG的细胞渗透性抑制剂的化合物。本发明的技术问题通过本文描述的并且如权利要求所表征的实施方案来解决。
因此，在第一实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药。应当理解，除非有相反的说明，否则在本说明书中，术语“式(I)的化合物”优选还包括式(Ia)至式(Ibo)的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或本发明的药物组合物。
式(I)的化合物可用于治疗其中涉及PARG活性的疾病或障碍。
式(I)的化合物可用于治疗增殖性障碍的方法。在本发明的优选实施方案中，增殖性障碍是癌症，优选人类癌症。
定义
除非另有明确说明，否则以下定义适用于整个本说明书和权利要求书。
术语“氢”在本文中用于指氕、氘和/或氚，优选氕。因此，术语“非氢原子”是指不是氢(即，不是氕、氘或氚)的任何原子。
术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
术语“脂环族”与环状基团结合使用，并且表示对应的环状基团是非芳族的。
如本文所用，术语“烷基”是指可以是直链或支链的单价饱和无环(即，非环状)烃基。因此，“烷基”基团不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-5烷基”表示具有1至5个碳原子的烷基基团。优选的示例性烷基基团是甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)或丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另有定义，否则术语“烷基”优选地指C1-4烷基，更优选地指甲基或乙基，甚至更优选地指甲基。
如本文所用，术语“烯基”是指单价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键，同时其不包含任何碳-碳三键。术语“C2-5烯基”表示具有2至5个碳原子的烯基基团。优选的示例性烯基基团是乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如，丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如，异戊二烯)。除非另有定义，否则术语“烯基”优选地指C2-4烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指单价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和任选地一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键。术语“C2-5炔基”表示具有2至5个碳原子的炔基基团。优选的示例性炔基基团是乙炔基、丙炔基(例如，炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，否则术语“炔基”优选地指C2-4炔基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷二基，即二价饱和无环烃基，其可以是直链或支链的。“C1-5亚烷基”表示具有1至5个碳原子的亚烷基基团，并且术语“C0-3亚烷基”表示存在共价键(对应于选项“C0亚烷基”)或C1-3亚烷基。优选的示例性亚烷基基团为亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如，-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如，-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如，-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，否则术语“亚烷基”优选地指C1-4亚烷基(特别地包括直链C1-4亚烷基)，更优选地亚甲基或亚乙基，甚至更优选地亚甲基。
如本文所用，术语“亚烯基”是指烯二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键，同时其不包含任何碳-碳三键。“C2-5亚烯基”表示具有2至5个碳原子的亚烯基基团。除非另有定义，否则术语“亚烯基”优选地指C2-4亚烯基(特别地包括直链C2-4亚烯基)。
如本文所用，术语“亚炔基”是指炔二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和任选地一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键。“C2-5亚炔基”表示具有2至5个碳原子的亚炔基基团。除非另有定义，否则术语“亚炔基”优选地指C2-4亚炔基(特别地包括直链C2-4亚炔基)。
如本文所用，术语“碳环基”是指烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团可以为饱和的、部分不饱和的(即，不饱和的但不是芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“碳环基”优选地指芳基、环烷基或环烯基。
如本文所用，术语“杂环基”是指环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S、N、P和Si的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)和/或一个或多个P环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)，并且进一步其中所述环基团可以为饱和的、部分不饱和的(即，不饱和的但不是芳族的)或芳族的。例如，包含在所述环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。除非另有定义，否则“杂环基”优选地指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
优选地，术语“杂环基”是指环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)，并且进一步其中所述环基团可以为饱和的、部分不饱和的(即，不饱和的但不是芳族的)或芳族的。例如，包含在所述环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。除非另有定义，否则“杂环基”优选地指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳族烃环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系(例如，由两个或三个稠环组成的环系，其中这些稠环中的至少一个稠环是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中的至少一个桥环是芳族的)。“芳基”可以例如指苯基、萘基、二氢化萘基(即，1,2-二氢萘基)、四氢化萘基(即，1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如，1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或薁基。除非另有定义，“芳基”优选地具有6至14个环原子，更优选地6至10个环原子，甚至更优选地指苯基或萘基，并且最优选地指苯基。
如本文所用，术语“亚芳基”是指如上文所定义但具有两个连接点的芳基，即二价芳族烃环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系(例如，由两个或三个稠环组成的环系，其中这些稠环中的至少一个稠环是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中的至少一个桥环是芳族的)。“亚芳基”可以例如指亚苯基(例如，苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基)、亚萘基(例如，萘-1,2-二基、萘-1,3-二基、萘-1,4-二基、萘-1,5-二基、萘-1,6-二基、萘-1,7-二基、萘-2,3-二基、萘-2,5-二基、萘-2,6-二基、萘-2,7-二基或萘-2,8-二基)、1,2-二氢亚萘基、1,2,3,4-四氢亚萘基、茚满基、亚茚基、亚蒽基、亚菲基、9H-亚芴基或亚薁基。除非另有定义，否则“亚芳基”优选地具有6至14个环原子，更优选地6至10个环原子，甚至更优选地指亚苯基或亚萘基，并且最优选地指亚苯基(特别地苯-1,4-二基)。
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系(例如，由两个或三个稠环组成的环系，其中这些稠环中的至少一个稠环是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中的至少一个桥环是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)。例如，包含在所述芳族环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂芳基”可以例如指噻吩基(即，苯硫基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(即，呋喃基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基(例如，2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异苯并吡喃基(例如，1H-2-苯并吡喃基)、色酮基、呫吨基、吩噁噻基、吡咯基(例如，1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即，吡啶基；例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如，3H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮杂苯基、菲咯啉基(例如，[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(即，呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即，苯并噻吩基)、三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如，1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如，2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊基、苯并二氧杂环己基(例如，1,3-苯并二氧杂环己基或1,4-苯并二氧杂环己基)或香豆素基。除非另有定义，否则术语“杂芳基”优选地指包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5元至14元(更优选地，5元至10元)单环或稠环系，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或6元单环，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。
如本文所用，术语“杂亚芳基”是指如上文所定义但具有两个连接点的杂芳基，即二价芳族环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系(例如，由两个或三个稠环组成的环系，其中这些稠环中的至少一个稠环是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中的至少一个桥环是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)。例如，包含在所述芳族环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂亚芳基”可以例如指亚噻吩基(即，亚苯硫基；例如，噻吩-2,3-二基、噻吩-2,4-二基或噻吩-2,5-二基)、苯并[b]亚噻吩基、萘并[2,3-b]亚噻吩基、亚噻蒽基、亚呋喃基(即，亚呋喃基；例如，呋喃-2,3-二基、呋喃-2,4-二基或呋喃-2,5-二基)、苯并亚呋喃基、异苯并亚呋喃基、苯并二氢亚吡喃基、苯并亚吡喃基、异苯并亚吡喃基、亚色酮基、亚呫吨基、亚吩噁噻基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚吡啶基(即，亚吡啶基)、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚吲哚嗪基、亚嘌呤基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚酞嗪基、亚萘啶基、亚喹喔啉基、亚噌啉基、亚蝶啶基、亚咔唑基、β-亚咔啉基、亚菲啶基、亚吖啶基、亚萘嵌二氮杂苯基、亚菲咯啉基、亚吩嗪基、亚噻唑基(例如，噻唑-2,4-二基、噻唑-3,5-二基或噻唑-4,5-二基)、亚异噻唑基(例如，异噻唑-3,4-二基、异噻唑-3,5-二基或异噻唑-4,5-二基)、亚吩噻嗪基、亚噁唑基(例如，噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基或噁唑-4,5-二基)、亚异噁唑基(例如，异噁唑-3,4-二基、异噁唑-3,5-二基或异噁唑-4,5-二基)、亚噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-3,5-二基、1,2,5-噁二唑-3,4-二基或1,3,4-噁二唑-2,5-二基)、亚噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑-3,5-二基、1,2,5-噻二唑-3,4-二基或1,3,4-噻二唑-2,5-二基)、亚吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]亚嘧啶基、1,2-苯并亚异噁唑、苯并亚噻唑基、苯并亚噻二唑基、苯并亚噁唑基、苯并亚异噁唑基、苯并亚咪唑基、苯并[b]亚噻吩基(即，苯并亚噻吩基)、亚三唑基(例如，1H-1,2,3-亚三唑基、2H-1,2,3-亚三唑基、1H-1,2,4-亚三唑基或4H-1,2,4-亚三唑基)、苯并亚三唑基、1H-亚四唑基、2H-亚四唑基、亚三嗪基(例如，1,2,3-亚三嗪基、1,2,4-亚三嗪基或1,3,5-亚三嗪基)、呋喃并[2,3-c]亚吡啶基、二氢呋喃并亚吡啶基(例如，2,3-二氢呋喃并[2,3-c]亚吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]亚吡啶基)、咪唑并亚吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]亚吡啶基或咪唑并[3,2-a]亚吡啶基)、亚喹唑啉基、噻吩并亚吡啶基、四氢噻吩并亚吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]亚吡啶基)、二苯并亚呋喃基、1,3-苯并间亚二氧杂环戊基、苯并亚二氧杂环己基(例如，1,3-苯并亚二氧杂环己基或1,4-苯并亚二氧杂环己基)或亚香豆素基。除非另有定义，否则术语“杂亚芳基”优选地指包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子的二价5元至14元(更优选地，5元至10元)单环或稠环系，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化；甚至更优选地，“杂亚芳基”是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的二价5元或6元单环，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。“杂亚芳基”，包括本文所述的任何特定杂亚芳基基团，可以通过两个碳环原子连接，特别地通过在一个单环内或在对应杂亚芳基的整个环系内彼此具有最大距离(就通过最短可能连接将它们分开的环原子的数目而言)的那两个碳环原子连接。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)。“环烷基”可以例如指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢化萘基(即，十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选地指C3-11环烷基，并且更优选地指C3-7环烷基。特别优选的“环烷基”是具有3至7个环成员的单环饱和烃环(例如，环丙基或环己基)。
如本文所用，术语“亚环烷基”是指如上文所定义但具有两个连接点的环烷基基团，即二价饱和烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)。“亚环烷基”可以例如指亚环丙基(例如，环丙烷-1,1-二基或环丙烷-1,2-二基)、亚环丁基(例如，环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基或环丁烷-1,3-二基)、亚环戊基(例如，环戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基或环戊烷-1,3-二基)、亚环己基(例如，环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基或环己烷-1,4-二基)、亚环庚基、十氢化亚萘(即，十氢亚萘基)或亚金刚烷基。除非另有定义，否则“亚环烷基”优选地指C3-11亚环烷基，并且更优选地指C3-7亚环烷基。特别优选的“亚环烷基”是具有3至7个环成员的二价单环饱和烃环(例如，亚环丙基或亚环己基)。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S、N、P和Si的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)和/或一个或多个P环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)。例如，包含在所述饱和环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烷基”可以例如指氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如，1,4-二氮杂环庚烷基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如，吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-4-基)、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二氧己环基、氧杂环庚基、硫杂环丙基、硫杂环丁基、四氢噻吩基(即，硫杂环戊基)、1,3-二硫杂环戊基、噻烷基、1,1-二氧杂噻烷基、硫杂环庚烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“杂环烷基”优选地指3至11元饱和环基团，其为单环或稠合环系(例如，由两个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或7元饱和单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。
优选地，术语“杂环烷基”是指饱和环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)。例如，包含在所述饱和环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烷基”可以例如指氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如，1,4-二氮杂环庚烷基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如，吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-4-基)、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二氧己环基、氧杂环庚基、硫杂环丙基、硫杂环丁基、四氢噻吩基(即，硫杂环戊基)、1,3-二硫杂环戊基、噻烷基、1,1-二氧杂噻烷基、硫杂环庚烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“杂环烷基”优选地指3至11元饱和环基团，其为单环或稠合环系(例如，由两个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或7元饱和单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。
如本文所用，术语“亚杂环烷基”是指如上文所定义但具有两个连接点的杂环烷基基团，即二价饱和环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S、N、P和Si的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)和/或一个或多个P环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)。例如，包含在所述饱和环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“亚杂环烷基”可以例如指亚氮丙啶基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基(例如，1,4-亚二氮杂环庚烷基)、亚噁唑烷基、亚异噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚异噻唑烷基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚氧氮杂环庚烷基、亚环氧乙烷基、亚氧杂环丁烷基、亚四氢呋喃基、1,3-亚二氧戊环基、亚四氢吡喃基、1,4-亚二氧己环基、亚氧杂环庚基、亚硫杂环丙基、亚硫杂环丁基、亚四氢噻吩基(即，亚硫杂环戊基)、1,3-亚二硫杂环戊基、亚噻烷基、1,1-亚二氧杂噻烷基、亚硫杂环庚烷基、亚十氢喹啉基、亚十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-亚烯基。除非另有定义，否则“亚杂环烷基”优选地指二价3至11元饱和环基团，其为单环或稠合环系(例如，由两个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“亚杂环烷基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的二价5元或7元饱和单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。
优选地，术语“亚杂环烷基”是指如上文所定义但具有两个连接点的杂环烷基基团，即二价饱和环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)。例如，包含在所述饱和环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“亚杂环烷基”可以例如指亚氮丙啶基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基(例如，1,4-亚二氮杂环庚烷基)、亚噁唑烷基、亚异噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚异噻唑烷基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚氧氮杂环庚烷基、亚环氧乙烷基、亚氧杂环丁烷基、亚四氢呋喃基、1,3-亚二氧戊环基、亚四氢吡喃基、1,4-亚二氧己环基、亚氧杂环庚基、亚硫杂环丙基、亚硫杂环丁基、亚四氢噻吩基(即，亚硫杂环戊基)、1,3-亚二硫杂环戊基、亚噻烷基、1,1-亚二氧杂噻烷基、亚硫杂环庚烷基、亚十氢喹啉基、亚十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-烯基。除非另有定义，否则“亚杂环烷基”优选地指二价3至11元饱和环基团，其为单环或稠合环系(例如，由两个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“亚杂环烷基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的二价5元或7元饱和单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。
如本文所用，术语“N-杂环烷基”是指如上文所定义的杂环烷基，其中所述杂环烷基包括至少一个氮原子，该至少一个氮原子充当所述杂环烷基的连接点。
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键且不包含任何碳-碳三键。“环烯基”可以例如指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，否则“环烯基”优选地指C3-11环烯基，并且更优选地指C3-7环烯基。特别优选的“环烯基”是具有3至7个环成员并含有一个或多个(例如，一个或两个；优选一个)碳-碳双键的单环不饱和脂环族烃环。
如本文所用，术语“亚环烯基”是指如上文所定义但具有两个连接点的环烯基基团，即二价不饱和脂环族(非芳族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键且不包含任何碳-碳三键。
如本文所用，术语“杂环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S、N、P和Si的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)和/或一个或多个P环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)，并且进一步其中所述环基团在相邻的环原子之间包含至少一个双键并且在相邻的环原子之间不包含任何三键。例如，包含在所述不饱和脂环族环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烯基”可以例如指咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基(即，4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如，2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如，2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如，1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，否则“杂环烯基”优选地指3至11元不饱和脂环族环基团，其为单环或稠合环系(例如，由两个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键并且在相邻环原子之间不包含任何三键；更优选地，“杂环烯基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5元至7元单环不饱和非芳族环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键并且在相邻环原子之间不包含任何三键。
优选地，术语“杂环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)，并且进一步其中所述环基团在相邻的环原子之间包含至少一个双键并且在相邻的环原子之间不包含任何三键。例如，包含在所述不饱和脂环族环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烯基”可以例如指咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基(即，4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如，2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如，2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如，1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，否则“杂环烯基”优选地指3至11元不饱和脂环族环基团，其为单环或稠合环系(例如，由两个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键并且在相邻环原子之间不包含任何三键；更优选地，“杂环烯基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5元至7元单环不饱和非芳族环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键并且在相邻环原子之间不包含任何三键。
如本文所用，术语“亚杂环烯基”是指如上文所定义如上文所定义但具有两个连接点的杂环烯基，即二价不饱和脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S、N、P和Si的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)和/或一个或多个P环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)，并且进一步其中所述环基团在相邻的环原子之间包含至少一个双键并且在相邻的环原子之间不包含任何三键。例如，包含在所述不饱和脂环族环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。
优选地，术语“亚杂环烯基”是指如上文所定义如上文所定义但具有两个连接点的杂环烯基，即二价不饱和脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基)，并且进一步其中所述环基团在相邻的环原子之间包含至少一个双键并且在相邻的环原子之间不包含任何三键。例如，包含在所述不饱和脂环族环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，前提条件是对应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1至4并且在对应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。
如本文所用，术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。如本领域技术人员所理解的，术语“卤素”和“卤代”可以互换使用。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1至6个，更优选1至3个)卤素原子取代的烷基，该一个或多个卤素原子独立地选自氟、氯、溴和碘，并且优选地全部是氟原子。应当理解，卤素原子的最大数目受可用连接位点的数目限制，因此取决于包含在卤代烷基的烷基部分中的碳原子的数目。“卤代烷基”可以例如指-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”基团是-CF3。
术语“键”和“共价键”在本文中同义使用，除非另外明确指出或与上下文矛盾。
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所指示的特征可以存在但也可以不存在。每当使用术语“任选的”、“任选地”或“可以”时，本发明特别涉及这两种可能性，即存在对应的特征或者不存在对应的特征。例如，表述“X任选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)意味着X被Y取代或未被取代。同样，如果指出组合物的组分是“任选的”，则本发明特别涉及这两种可能性，即组合物中存在对应的组分(包含在组合物中)或不存在对应的组分。
在本说明书中，各种基团被称为“任选取代的”。通常，这些基团可以带有一个或多个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基。应当理解，取代基的最大数目受到取代部分上可用的连接位点数目的限制。除非另有定义，否则本说明书中提到的“任选取代的”基团优选地带有不超过两个取代基，特别是可以仅带有一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选地不存在任选的取代基，即对应的基团是未取代的。
本领域技术人员将理解，本发明的化合物中包含的取代基可经由对应的特定取代基的多个不同位置连接到相应化合物的其余部分。除非另有定义，否则各种特定取代基的优选连接位置如实施例中所示。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则术语“一个”、“一种”和“该”与“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”式(I)化合物的组合物可被解释为是指包含“一种或多种”式(I)化合物的组合物。
应当理解，无论本文提供/公开了怎样的数值范围，相应数值范围所涵盖的所有值和子范围都意味着涵盖在本发明的范围内。因此，本发明具体地且单独地涉及落入本文公开的数值范围内的每个值，以及本文公开的数值范围所涵盖的每个子范围。
如本文所用，术语“约”优选地指所示数值的±10％，更优选地指所示数值的±5％，特别地指所示精确数值。如果术语“约”与范围的端点结合使用，则其优选地指从其指示数值的下端点-10％到其指示数值的上端点+10％的范围，更优选地指从下端点-5％到上端点+5％的范围，甚至更优选地指由下端点和上端点的精确数值限定的范围。
如本文所用，术语“包含”(或“包括”或“含有”)，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则具有“含有，尤其是”，即“在另外的任选元素中，含有......”的含义。除此之外，该术语还包括较窄的含义“基本上由......组成”和“由......组成”。例如，术语“A包含B和C”具有“A含有，尤其是B和C”的含义，其中A可含有另外的任选元素(例如，还将涵盖“A含有B、C和D”)，但是该术语还包括“A基本上由B和C组成”的含义和“A由B和C组成”的含义(即，除了B和C之外，A中不包含其他组分)。
具体实施方式
下面详细描述了本发明。应当理解，本发明特别涉及本文所述的特征和实施方案的每种组合，包括一般和/或优选的特征/实施方案的任何组合。
在第一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药。
R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基、(C1-2)卤代烷基、-(C1-2亚烷基)-OH和-(C1-2亚烷基)-O-(C1-2烷基)，优选选自氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基、(C1-2)卤代烷基、-(C1-2亚烷基)-OH和-(C1-2亚烷基)-O-(C1-2烷基)。优选地，R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基，优选选自氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。更优选地，R1选自氰基、(C1-2)烷基和(C1-2)卤代烷基。优选地，如本文所讨论的(C1-2)烷基是甲基。优选地，如本文所讨论的(C1-2)卤代烷基是氟甲基。因此，优选地R1选自氰基、甲基和氟甲基。更优选地，R1是氰基。然而，在另一个优选的实施方案中，R1是甲基，在特别优选的另一个实施方案中，其中R1是甲基，R1是CD3。在又一个优选的实施方案中，R1是氟甲基。
R2和R3各自独立地是(C1-2)烷基或(C1-2)卤代烷基，优选地甲基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。优选地，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
W选自-NHS(O)y-、-S(O)yNH-、-NHS(O)(NH)-、-NHS(O)(NCH3)-、-S(O)(NH)-NH-、-S(O)(NCH3)-NH-，其中y是1或2。优选地，y是2。因此，在一个优选的实施方案中，W选自-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)(NH)-和-S(O)(NH)-NH-。更优选地，W选自-NHS(O)2-和-S(O)2NH-，甚至更优选地W是-NHS(O)2-。优选如本文所理解的，本文所定义的W的左侧与带有R1、R2和R3的碳原子连接，并且本文所定义的W的右侧与式(I)所示的环系连接。在一个优选的实施方案中，W是-NHS(O)2-或-NHS(O)(NCH3)-。在一个优选的实施方案中，W是-NHS(O)(NCH3)-。
X1和X3独立地选自N、CH、C(C1-2烷基)、CCl和CF，优选独立地选自N、CH和CF。优选地，X1是CF或CH并且X3是CH，更优选地，X1和X3各自是CH。然而，在另一个优选的实施方案中，X1是CF并且X3是CH。
X2是N或C-YC2-RC2，优选地X2是C-YC2-RC2。
YC2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、C2-5亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚杂环烷基和亚杂环烯基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、SH、S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且进一步其中所述亚环烷基、所述亚环烯基、所述亚杂环烷基和所述亚杂环烯基各自任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)。优选地，Yc2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、C2-5亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且进一步其中所述亚环烷基和所述亚杂环烷基各自任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)。更优选地，YC2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代。更优选地，Yc2选自共价键、-(C1-3亚烷基)-、-CO-(C1-3亚烷基)-、(C1-3亚烷基)-CO-、-CONH-(C1-3亚烷基)-、-(C1-3亚烷基)-CONH-、-NHCO-(C1-3亚烷基)-、-(C1-3亚烷基)-NHCO-、-NH-(C1-3亚烷基)-、-(C1-3亚烷基)-NH-、-N(C1-5烷基)-、-O-(C1-3亚烷基)-、-(C1-3亚烷基)-O-、SO2-(C1-3亚烷基)-、-(C1-3亚烷基)SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-O-、-CO-和SO2-。C1-3亚烷基在本文中优选是-CH2-基团。
RC2选自氢、卤素、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。优选地，Rc2选自氢、卤素、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。更优选地，Rc2选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。甚至更优选地，Rc2选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。甚至更优选地，Rc2选自杂环烷基、芳基和杂芳基。所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))和-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)-、-O(C1-5卤代烷基)-、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(O)(C1-5烷基)、S(O)2(C15烷基)、S(O)(NH)(C15烷基)、S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-N＝S(O)(C15烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、COO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、NHCOO(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
因此，优选地，-YC2-RC2选自-O-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-5烷基)-C1-12烷基、-O-C2-12烯基、-NH-C2-12烯基、-N(C1-5烷基)-C2-12烯基、-O-C2-12炔基、-NH-C2-12炔基、-N(C1-5烷基)-C2-12炔基、(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)环烷基、(C0-3亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)环烷基、(C0-3亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、-SO2-环烷基、(C0-3亚烷基)-环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)环烯基、(C0-3亚烷基)-CO-环烯基、-CONH-(C0-3亚烷基)环烯基、-(C0-3亚烷基)-CONH-环烯基、-NHCO-(C0-3亚烷基)环烯基、(C0-3亚烷基)-NHCO-环烯基、-NH-(C0-3亚烷基)环烯基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烯基、-O-(C0-3亚烷基)环烯基、-(C0-3亚烷基)-O-环烯基、-SO2-(C0-3亚烷基)环烯基、-(C0-3亚烷基)-SO2-环烯基、-CONH-环烯基、-NHCO-环烯基、-NH-环烯基、-O-环烯基、-CO-环烯基、-SO2-环烯基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-杂环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烯基、-CONH-(C0-3-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烯基、-NHCO-(C0-3-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烯基、-NH-(C0-3-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烯基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-O-杂环烯基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烯基、-CONH-杂环烯基、-NHCO-杂环烯基、-NH-杂环烯基、-O-杂环烯基、-CO-杂环烯基、-SO2-杂环烯基、(C0-3亚烷基)芳基、-CO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)杂芳基、(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，优选地-YC2-RC2选自-O-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-5烷基)-C1-12烷基、-O-C2-12烯基、-NH-C2-12烯基、-N(C1-5烷基)-C2-12烯基、-O-C2-12炔基、-NH-C2-12炔基、-N(C1-5烷基)-C2-12炔基、(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)环烷基、(C0-3亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)环烷基、(C0-3亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、-SO2-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、(C0-3亚烷基)芳基、-CO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)杂芳基、(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))和-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C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更优选地，-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烷基、(C0-3亚烷基)-O-环烷基、(C0-3亚烷基)-O-杂环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烯基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烯基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烯基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烯基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烯基、(C0-3亚烷基)-O-杂环烯基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烯基、-CONH-杂环烯基、-NHCO-杂环烯基、-NH-杂环烯基、-O-杂环烯基、-CO-杂环烯基、-SO2-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，优选地-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烷基、(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(W-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
更优选地，-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-CONH-杂环烯基、-NHCO-杂环烯基、-NH-杂环烯基、-O-杂环烯基、-CO-杂环烯基、-SO2-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，优选地-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(W-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
甚至更优选地，-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)芳基和-(C0-3亚烷基)杂芳基，优选地-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基和-(C0-3亚烷基)杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
甚至更优选地，-YC2-RC2选自杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基，更优选杂环烷基、芳基和杂芳基，更优选杂环烷基和杂芳基，甚至更优选杂环烷基，其中所述杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(W-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5卤代烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
在一个实施方案中，-YC2-RC2是杂环烯基，其中所述杂环烯基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
优选地，如果-YC2-RC2是芳基，则-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的苯基，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
优选地，如果-YC2-RC2是杂芳基，则-YC2-RC2是咪唑基、哒嗪基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基，其中杂芳基可任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(W-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
优选地，如果-YC2-RC2是杂环烷基，则-YC2-RC2是吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基或哌嗪基，其中杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。更优选地，-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的哌嗪基，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(W-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。甚至更优选地，-YC2-RC2是任选地被-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代(优选N-取代)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。最优选地，-YC2-RC2是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到如式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
优选地，如果-YC2-RC2是杂环烯基，则-YC2-RC2是氧杂环己烯基或氮杂环己烯基，其中杂环烯基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、S(O)(C15烷基)、S(O)2(C15烷基)、S(O)(NH)(C15烷基)、S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-N＝S(O)(C15烷基)(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、NHCOO(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)2(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(NH)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、S(O)(C15烷基)、S(O)2(C15烷基)、S(O)(NH)(C15烷基)、S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-N＝S(O)(C15烷基)(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、COO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、NHCOO(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)2(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(NH)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(W-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。更优选地，-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的氮杂环己烯基，该一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、S(O)(C15烷基)、S(O)2(C15烷基)、S(O)(NH)(C15烷基)、S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-N＝S(O)(C15烷基)(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、NHCOO(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)2(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(NH)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、S(O)(C15烷基)、S(O)2(C15烷基)、S(O)(NH)(C15烷基)、S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-N＝S(O)(C15烷基)(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、COO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、NHCOO(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)2(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(NH)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)S(O)(N(C15烷基))(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C15烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。甚至更优选地，-YC2-RC2是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地被-CON(CH3)2取代(优选N-取代)的氮杂环己烯基。优选地，氮杂环己烯基在本文中被称为1,2,3,6-四氢吡啶基。
在另一个优选的实施方案中，如果-YC2-RC2是杂环烷基，则-YC2-RC2是2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基、2-氧杂螺[3.5]壬-7-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、9-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、7-氧杂-3-氮杂双环[3.3.0]辛-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、7-氧代-3,6,8-三氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、3-吡咯啉并[3,4-c]吡唑-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基。
在一个具体的实施方案中，-YC2-RC2选自：
优选地-Yc2-Rc2是
在一个具体的实施方案中，-YC2-RC2选自：
在一个具体的实施方案中，-YC2-RC2选自：
X4是N或C-RC4。
RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6卤代烷基)、-NH(C1-6卤代烷基)、-N(C1-6卤代烷基)2、-CO(C1-6卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)环烯基、-O-(C0-3亚烷基)-环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烯基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基和-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基，优选地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6卤代烷基)、-NH(C1-6卤代烷基)、-N(C1-6卤代烷基)2、-CO(C1-6卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基和-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基。所述烷基或炔基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地，所述烷基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
优选地，RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-环烯基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，优选地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基。所述烷基或炔基(优选所述烷基)任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5卤代烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
进一步优选地，RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基和C1-6卤代烷基，更优选地，RC4选自氢、卤素、C1-2烷基和C2-3炔基，甚至更优选地，RC4选自氢、卤素和C1-2烷基，甚至更优选地，RC4是氢或卤素。
在另一个优选的实施方案中，RC4选自-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-环烯基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，优选地选自-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基。所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。更优选地，RC4选自-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，优选地选自环烷基、杂环烷基和杂芳基。所述环烷基、杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。甚至更优选地，RC4选自杂环烷基和杂芳基。所述杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
在另一个优选的实施方案中，RC4选自-CH2-环烷基、-CH2-环烯基、-CH2-杂环烷基、-CH2-杂环烯基、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基，优选地选自-CH2-环烷基、-CH2-杂环烷基、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基。所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。更优选地，RC4选自-CH2-杂环烷基和-CH2-杂芳基。所述杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
如果RC4是杂芳基，则RC4优选地是咪唑基、哒嗪基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基，其中杂芳基可任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
如果RC4是杂环烷基，则RC4优选地是吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基或哌嗪基，其中杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。更优选地，RC4是任选地被一个或多个基团取代的哌嗪基，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。甚至更优选地，RC4是任选地被-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代(优选N-取代)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。最优选地，RC4是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到如式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
如果RC4是杂环烯基，则RC4是氧杂环己烯基或氮杂环己烯基，优选地，RC4是氮杂环己烯基，其中杂环烯基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
在另一个实施方案中，其中RC4是杂环烷基，RC4优选地是2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基、2-氧杂螺[3.5]壬-7-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、9-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、7-氧杂-3-氮杂双环[3.3.0]辛-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、7-氧代-3,6,8-三氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、3-吡咯啉并[3,4-c]吡唑-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基。
优选地，如果X2包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，则X4是C-RC4，其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和C1-6卤代烷基。更优选地，如果X2包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，则X4是C-RC4，其中RC4选自氢和卤素。
进一步优选地，如果X4包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，则X2不包含基团环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的任一者。
进一步优选地，如果X2包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基并且X4包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，则RC4和-YC2-RC2一起包含不超过12个非氢原子，优选不超过10个非氢原子。
X5是N或C-RC5。优选地，X4和X5中的不超过一个是N。在某些优选的实施方案中，X4是N并且X5是C-RC5，优选地，X4是N并且X5是CH。在某些优选的实施方案中，X4是C-RC4并且X5是N，优选地，X4是CH并且X5是N。在某些优选的实施方案中，X4是C-RC4并且X5是C-RC5。在某些优选的实施方案中X4是CH并且X5是CH。
RC5选自氢、卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C1-6烷基和C1-6卤代烷基。优选地，RC5选自氢、卤素、C1-3烷基、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)和C1-3卤代烷基。更优选地，RC5选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
R4是YR5-RR5。
YR5选自共价键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)和-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)和-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)和-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、-COO-、S-、-SO-和SO2-，优选地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团取代。优选地，YR5选自共价键、C1-2亚烷基、-CO-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-CO-、-CONH-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-CONH-、-NHCO-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-NHCO-、-NH-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-NH-、-O-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-O-、SO2-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)SO2-、-CONH-、CON(C1-5烷基)-、-NHCO-、-N(C1-5烷基)CO-、-NH-、-O-、-CO-、-COO-和-SO2-。C1-2亚烷基在本文中优选是-CH2-基团。
RR5选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基，优选地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。优选地，RR5选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。更优选地，RR5选自杂环烷基、芳基和杂芳基。甚至更优选地，RR5选自芳基和杂芳基。最优选地，RR5是杂芳基。所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH21、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
优选地，YR5选自共价键、C1-2亚烷基、-CO-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-CO-、-CONH-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-CONH-、-NHCO-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-NHCO-、-NH-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-NH-、-O-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-O-、SO2-(C1-2亚烷基)、-(C1-2亚烷基)SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-O-、-CO-和SO2-。因此，优选地，R4选自-(C0-2亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-环烷基、SO2-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、SO2-环烷基、-(C0-2亚烷基)-环烯基、-CO-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-CO-环烯基、-CONH-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-CONH-环烯基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-环烯基、-NH-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-NH-环烯基、-O-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-O-环烯基、SO2-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)SO2-环烯基、-CONH-环烯基、-NHCO-环烯基、-NH-环烯基、-O-环烯基、-CO-环烯基、SO2-环烯基、-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-杂环烷基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、SO2-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂环烯基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂环烯基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂环烯基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂环烯基、-O-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-O-杂环烯基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂环烯基、-CONH-杂环烯基、-NHCO-杂环烯基、-NH-杂环烯基、-O-杂环烯基、-CO-杂环烯基、SO2-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和SO2-杂芳基，优选地选自-(C0-2亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-环烷基、SO2-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、SO2-环烷基、-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-杂环烷基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、SO2-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和SO2-杂芳基。所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、O(C15卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、S(C15卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C15卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。更优选地，R4选自-(C0-2亚烷基)-芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和SO2-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、O(C15卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、S(C15卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C15卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
在某些实施方案中，R4选自-(C0-2亚烷基)-CO-环烷基，优选-CO-环己基和-(C0-2亚烷基)-CO-芳基，优选-CO-苯基。
在某些实施方案中，R4选自-COO-(C1-5烷基)或-CONH-(C1-5烷基)。
在一个具体的实施方案中，R4选自：
优选地，YR5是共价键。因此，R4优选地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基，更优选地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。更优选地，R4选自环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。更优选地，R4选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。甚至更优选地，R4选自芳基和杂芳基。最优选地，R4是杂芳基。所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基，-C1-5卤代烷基，-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
优选地，R4是任选地被一个或多个基团取代的五元杂芳基，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基，-C1-5卤代烷基，-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。所述五元杂芳基优选地选自咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。更优选地，所述五元杂芳基是任选地被一个或多个基团取代的1,2,4-噻二唑基，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)取代，更优选地任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基取代，甚至更优选地任选地被C1-5卤代烷基取代，优选地选自-CH2F、-CHF2和CF3，最优选地任选地被-CHF2取代。
在一个具体的实施方案中，R4是
优选地，本发明涉及式(I)的化合物，其中W是-NHS(O)2-。因此，在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物：
式(Ia)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
在一个优选的实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。因此，优选地，式(Ia)的化合物是式(Ib)的化合物：
式(Ib)的化合物中的R1、R4、X1、X2、X3、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基(C1-2)卤代烷基、-(C1-2亚烷基)-OH和-(C1-2亚烷基)-O-(C1-2烷基)。优选地，R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。更优选地，R1选自氰基、(C1-2)卤代烷基和(C1-2)烷基，优选氰基、氟甲基和甲基。更优选地，R1是氰基。因此，在一个优选的实施方案中，式(Ib)的化合物是式(Ic)的化合物：
式(Ic)的化合物中的R4、X1、X2、X3、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
式(I)的化合物或式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。式(I)的化合物或式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
优选地，在本发明的范围内，X1和X3各自是CH。因此，优选地，本发明的式(I)的化合物是式(Id)的化合物：
式(Id)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
优选地，本发明涉及式(I)的化合物，其中W是-NHS(O)2-。因此，在另一个实施方案中，本发明的式(Id)的化合物是式(Ie)的化合物：
式(Ie)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
在一个优选的实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。因此，优选地，本发明的式(Ie)的化合物是式(If)的化合物：
式(If)的化合物中的R1、R4、X2、X4和X5如上文对本发明的式(I)的化合物所定义。
在本发明的范围内，R1优选地选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。更优选地，R1选自氰基、(C1-2)卤代烷基和(C1-2)烷基，优选氰基、氟甲基和甲基。更优选地，R1是氰基。
因此，优选地，本发明的式(If)化合物是式(ig)的化合物：
式(Ig)的化合物中的R4、X2、X4和X5如上文对本发明的式(I)的化合物所定义。
在本发明的范围内，式(Id)的化合物或式(Ie)的化合物或式(If)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。式(Id)的化合物或式(Ie)的化合物或式(If)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
如本发明所涵盖的，X4是N或C-RC4并且X5是N或C-RC5。此外，如上文所定义，优选地X4和X5中不超过一个是N。在本发明的某些实施方案中，X5是N。因此，如果X5是N，优选地X4是C-RC4。因此，在某些优选的实施方案中式(I)的化合物是式(Ih)的化合物：
式(Ih)的化合物中的W、RC4、R1、R2、RS、R4、X1、X2和X3如上文对式(I)的化合物所定义。
优选地，在本发明的范围内，W是-NHS(O)2-。因此，优选地，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物或式(Ih)的化合物是式(Ii)的化合物：
式(Ii)的化合物中的RC4、R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3如上文对式(I)的化合物所定义。
在一个优选的实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。因此，优选地，本发明的式(Ii)的化合物是式(Ij)的化合物：
式(Ij)的化合物中的RC4、R1、R4、X1、X2和X3如上文对式(I)的化合物所定义。
在本发明的范围内，优选地R1是氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。更优选地，R1选自氰基、(C1-2)卤代烷基和(C1-2)烷基，优选氰基、氟甲基和甲基。更优选地，R1是氰基。
因此，优选地在本发明的范围内本发明的式(I)的化合物或式(Ib)的化合物或式(Ic)的化合物或式(Ih)的化合物或式(Ii)的化合物或式(Ij)的化合物是式(Ik)的化合物：
式(Ik)的化合物中的RC4、R4、X1、X2和X3如上文对式(I)的化合物所定义。
在本发明的式(I)的化合物的一个实施方案中，X1和X3各自是CH。因此，优选地，本发明的式(I)的化合物是式(IL)的化合物：
式(IL)的化合物中的W、RC4、R1、R2、R3、R4和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
优选地，在本发明的范围内，W是-NHS(O)2-。因此，优选地，本发明的式(IL)的化合物是式(Im)的化合物：
式(IL)的化合物中的RC4、R1、R2、R3、R4和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
优选地，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。因此，优选地，本发明的式(Im)的化合物是式(In)的化合物：
式(In)的化合物中的RC4、R1、R4和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
在本发明的范围内，优选地R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。更优选地，R1选自氰基、(C1-2)卤代烷基和(C1-2)烷基，优选氰基、氟甲基和甲基。更优选地，R1是氰基。
因此，优选地在本发明的范围内式(In)的化合物是式(Io)的化合物：
式(Io)的化合物中的RC4、R4和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
在本发明的范围内，式(IL)的化合物或式(Im)的化合物或式(In)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。另选地，在本发明的范围内，式(IL)的化合物或式(Im)的化合物或式(In)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
在本发明的式(I)的化合物的一个实施方案中R4选自芳基和杂芳基。最优选地，R4是杂芳基。所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基，C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。优选地，R4是任选地被一个或多个基团取代的五元杂芳基，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。所述五元杂芳基优选地选自咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。更优选地，所述五元杂芳基是任选地被一个或多个基团取代的1,2,4-噻二唑基，该一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)取代，更优选地任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基取代，甚至更优选地任选地被C1-5卤代烷基取代，优选地选自-CH2F，-CHF2和CF3，最优选地任选地被-CHF2取代。
因此，在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是式(Ip)的化合物：
式(Ip)的化合物中的W、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
优选地W是-NHS(O)2-。因此，在本发明的范围内，式(Ip)的化合物是式(Iq)的化合物：
式(Io)的化合物中的R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
在另一个优选的实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的式(Iq)的化合物是根据式(Ir)的化合物：
式(Ir)的化合物中的R1、X1、X2、X3、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步优选地，R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。优选地，R1选自氰基、(C1-2)卤代烷基和(C1-2)烷基，优选氰基、氟甲基和甲基。更优选地，R1是氰基。
因此，优选地在本发明的范围内式(Ir)的化合物是式(Is)的化合物：
式(Ir)的化合物中的X1、X2、X3、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
应当注意，式(Ip)的化合物或式(Iq)的化合物或式(Ir)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。还应注意，另选地式(Ip)的化合物或式(Iq)的化合物或式(Ir)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
在本发明范围内进一步优选的是实施方案其中X1和X3各自是CH。
因此，本发明的式(Ip)的化合物还涉及实施方案其中式(Ip)的化合物是式(It)的化合物：
式(It)的化合物中的W、R1、R2、R3、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
优选地，W是-NHS(O)2-。因此进一步在本发明的范围内，本发明的式(Iq)的化合物还涉及实施方案其中式(Iq)的化合物是或式(Iu)的化合物，
式(Iu)的化合物中的R1、R2、R3、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
优选地在式(Iu)的化合物中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
因此如本发明进一步所涵盖的，本发明的式(Ir)的化合物还涉及实施方案其中式(Ir)的化合物是式(Iv)的化合物，
式(Iv)的化合物中的R1、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
由于优选地R1是氰基，因此本发明的式(Is)的化合物还涉及实施方案其中式(Is)的化合物是或式(Iw)的化合物
式(Iw)的化合物中的X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
式(It)的化合物或式(Iu)的化合物或式(Iv)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。另选地，式(It)的化合物或式(Iu)的化合物或式(Iv)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
如本发明所涵盖的，X4是N或C-RC4并且X5是N或C-RC5。此外，如上文所定义，优选地X4和X5中不超过一个是N。在本发明的某些实施方案中，X5是N。因此，如果X5是N，优选地X4是C-RC4。因此，在某些优选的实施方案中式(It)的化合物是式(Ix)的化合物：
式(Ix)的化合物中的W、RC4、R1、R2、R3和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地在本发明的范围内W是-NHS(O)2-，因此在某些优选的实施方案中式(Iu)的化合物是式(Iy)的化合物：
式(Iy)的化合物中的RC4、R1、R2、R3和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
优选地R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。因此进一步相应地，在某些优选的实施方案中式(Iv)的化合物是式(Iz)的化合物：
式(Iz)的化合物中的RC4、R1和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
在本发明的范围内，优选地R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。更优选地，R1选自氰基、(C1-2)卤代烷基和(C1-2)烷基，优选氰基、氟甲基和甲基。更优选地，R1是氰基。因此进一步相应地，在某些优选的实施方案中式(Iw)的化合物是式(Iaa)的化合物：
式(Iaa)的化合物中的RC4，和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
然而应当注意，式(Ix)的化合物或式(Iy)的化合物或式(Iz)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。还应注意，另选地式(Ix)的化合物或式(Iy)的化合物或式(Iz)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
优选地在本发明的范围内X2是C-YC2-RC2。最优选地，-YC2-RC2是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到如式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
因此，优选地，本发明的式(I)的化合物是式(Iab)的化合物：
式(Iab)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、X1、X3、X4和X5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地W是-NHS(O)2-。因此，优选地本发明的式(Ia)的化合物或式(Iab)的化合物是式(Iac)的化合物：
式(Iac)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X1、X3、X4和X5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。因此进一步相应地，优选地本发明的式(Iac)的化合物或式(Ib)的化合物是式(Iad)的化合物：
式(Iad)的化合物中的R1、R4、X1、X3、X4和X5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，优选地，R1是氰基，因此优选地本发明的式(Ic)的化合物或本发明的式(Iad)的化合物是式(Iae)的化合物：
式(Iae)的化合物中的R4、X1、X3、X4和X5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
然而应当注意，式(Iab)的化合物或式(Iac)的化合物或式(Iad)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。另选地，应当注意，式(Iab)的化合物或式(Iac)的化合物或式(Iad)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
在本发明范围内进一步优选的是实施方案其中X1和X3各自是CH。
因此，相应地本发明的式(Iac)的化合物优选地是式(Iag)的化合物：
式(Iaf)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、X4和X5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地W是-NHS(O)2-。进一步相应地，如本文所定义的本发明的式(Iad)的化合物或式(Iaf)的化合物优选地是式(Iag)的化合物：
式(Iag)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X4和X5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。进一步相应地，本发明的式(Iae)的化合物或式(Iag)的化合物优选地是式(Iah)的化合物：
式(Iah)的化合物中的R1、R4、X4和X5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地，R1是氰基。因此，进一步相应地，本发明的式(Iaf)的化合物或本发明的式(Iah)的化合物优选地是式(Iai)的化合物：
式(Iai)的化合物中的R4、X4和X5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
式(Iaf)的化合物或式(Iag)的化合物或式(Iah)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。另选地，式(Iaf)的化合物或式(Iag)的化合物或式(Iah)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
如本发明进一步所涵盖的，X4是N或C-RC4并且X5是N或C-RC5。此外，如上文所定义，优选地X4和X5中不超过一个是N。在本发明的某些实施方案中，X5是N。因此，如果X5是N，优选地X4是C-RC4。
因此相应地，本发明的式(Iab)的化合物优选地是式(Iaj)的化合物：
式(Iaj)的化合物中的W、RC4、R1、R2、R3、R4、X1和X3如对本发明的式(I)的化合物所定义。
W优选地是-NHS(O)2-。因此进一步相应地，本发明的式(Iac)的化合物或式(Iaj)的化合物优选地是式(Iak)的化合物：
式(Iak)的化合物中的RC4、R1、R2、R3、R4、X1和X3如对本发明的式(I)的化合物所定义。
如本文所公开的，优选地R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。因此进一步相应地，本发明的式(Iad)的化合物或式(Iak)的化合物优选地是式(IaL)的化合物：
式(IaL)的化合物中的RC4、R1、R4、X1和X3如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步优选地R1是氰基。因此进一步相应地，本发明的式(Iae)的化合物或式(IaL)的化合物优选地是式(Iam)的化合物：
式(Iam)的化合物中的RC4、R4、X1和X3如对本发明的式(I)的化合物所定义。
式(Iaj)的化合物或式(Iak)的化合物或式(IaL)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。此外，式(Iaj)的化合物或式(Iak)的化合物或式(IaL)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
进一步相应地，本发明的式(Iaf)的化合物优选地是式(Ian)的化合物：
式(Ian)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4和RC4如对本发明的式(I)的化合物所定义。进一步相应地，本发明的式(Iag)的化合物优选地是式(Iao)的化合物：
式(Iao)的化合物中的R1、R2、R3、R4和RC4如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，本发明的式(Iah)的化合物优选地是式(Iap)的化合物：
式(Iap)的化合物中的R1、R4和RC4如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，本发明的式(Iai)的化合物优选地是式(Iag)的化合物：
式(Iaq)的化合物中的R4和RC4如对本发明的式(I)的化合物所定义。
如本发明进一步所涵盖的，X4是N或C-RC4并且X5是N或C-RC5。此外，如上文所定义，优选地X4和X5中不超过一个是N。在本发明的某些实施方案中，X4是N。因此，如果X4是N，优选地X5是C-RC5。
因此相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(I)的化合物是式(Iar)的化合物：
式(Iar)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于W优选地是-NHS(O)2-，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物为式(Ias)的化合物：
式(Iar)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ib)的化合物是式(Iat)的化合物：
式(Iat)的化合物中的R1、R4、X1、X2、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地R1是氰基，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ic)的化合物是式(Iau)的化合物：
式(Iau)的化合物中的R4、X1、X2、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
然而，式(Iar)的化合物或式(Ias)的化合物或式(Iat)的化合物其中R1是甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是甲基。此外，式(Iar)的化合物或式(Ias)的化合物或式(Iat)的化合物其中R1是氟甲基也涵盖在本发明的范围内。在本发明的某些优选的实施方案中，R1是氟甲基。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Id)的化合物是式(Iav)的化合物：
式(Iav)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ie)的化合物是式(Iaw)的化合物：
式(Iaw)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(If)的化合物是式(Iax)的化合物：
式(Iax)的化合物中的R1、R4、X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ig)的化合物是式(Iay)的化合物：
式(Iay)的化合物中的R4、X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ip)的化合物是式(Iaz)的化合物：
式(Iaz)的化合物中的W、R1、R2、R3、X1、X2、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地W是-NHS(O)2-，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Iq)的化合物是式(Iba)的化合物：
式(Iba)的化合物中的R1、R2、R3、X1、X2、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ir)的化合物是式(Ibb)的化合物：
式(Ibb)的化合物中的R1、X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地R1是氰基，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Is)的化合物是式(Ibc)的化合物：
在本发明范围内进一步优选的是实施方案其中X1和X3各自是CH。因此，在某些优选的实施方案中，式(It)的化合物是式(Ibd)的化合物：
式(Ibd)的化合物中的W、R1、R2、R3、X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Iu)的化合物是式(Ibe)的化合物：
式(Ibe)的化合物中的R1、R2、R3、X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Iv)的化合物是式(Ibf)的化合物：
式(Ibf)的化合物中的R1、X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Iw)的化合物是式(Ibg)的化合物：
式(Ibf)的化合物中的X2和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
在本发明的某些实施方案中，优选地X2是C-YC2-RC2。最优选地，-YC2-RC2是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到如式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
因此相应地，在本发明的某些优选的实施方案中式(Iab)的化合物是式(Ibh)的化合物：
式(Ibh)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、X1、X3和Rc5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中式(Iac)的化合物是式(Ibi)的化合物：
式(Ibi)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X1、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中式(Iad)的化合物是式(Ibj)的化合物：
式(Ibi)的化合物中的R1、R4、X1、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中式(Iae)的化合物是式(Ibk)的化合物：
式(Ibi)的化合物中的R4、X1、X3和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
在本发明范围内进一步优选的是实施方案其中X1和X3各自是CH。因此，在某些优选的实施方案中，式(Iaf)的化合物是式(IbL)的化合物：
式(IbL)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中式(Iag)的化合物是式(Ibm)的化合物：
式(Ibm)的化合物中的R1、R2、R3、R4和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中式(Iah)的化合物是式(Ibn)的化合物：
式(Ibn)的化合物中的R1、R4和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些优选的实施方案中式(Iai)的化合物是式(Ibo)的化合物：
式(Ibn)的化合物中的R4和RC5如对本发明的式(I)的化合物所定义。
在本发明的某些实施方案中，X1是CF并且X3是CH。因此，式(I)的化合物是式(Ibp)的化合物：
式(Ibp)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地W是-NHS(O)2-，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ibp)的化合物是式(Ibq)的化合物：
式(Ibq)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ibq)的化合物是式(Ibr)的化合物：
式(Ibr)的化合物中的R1、R4、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地R1是氰基，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ibr)的化合物是式(Ibs)的化合物：
式(Ibs)的化合物中的R4、X2、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
然而应当注意，式(Ibp)、(Ibq)或(Ibr)的化合物其中R1是甲基或氟甲基也涵盖在本发明的范围内。
在本发明的某些实施方案中，优选地X2是C-YC2-RC2。最优选地，-YC2-RC2是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到如式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
因此相应地，在本发明的某些实施方案中式(Ibp)的化合物是式(Ibt)的化合物：
式(Ibt)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Ibq)的化合物是式(Ibu)的化合物：
式(Ibu)的化合物中的R1、R2、R3、R4、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Ibr)的化合物是式(Ibv)的化合物。
式(Ibv)的化合物中的R1、R4、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Ibs)的化合物是式(Ibw)的化合物。
式(Ibt)的化合物中的R4、X4和X5如上文对式(I)的化合物所定义。
然而应当注意，式(Ibt)、(Ibu)或(Ibv)的化合物其中R1是甲基或氟甲基也涵盖在本发明的范围内。
在某些优选的实施方案中，X4是C-RC4并且X5是C-RC5。因此，式(I)的化合物在某些实施方案中是式(Ibx)的化合物：
式(Ibx)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、RC4、RC5、X1、X2和X3如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地W是-NHS(O)2-，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ibx)的化合物是式(Iby)的化合物：
式(Iby)的化合物中的R1、R2、R3、R4、RC4、RC5、X1、X2和X3如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Iby)的化合物是式(Ibz)的化合物：
式(Ibz)的化合物中的R1、R4、RC4、RC5、X1、X2和X3如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，由于优选地R1是氰基，因此在本发明的某些优选的实施方案中，本发明的式(Ibz)的化合物是式(Ica)的化合物：
式(Ica)的化合物中的R4、RC4、RC5、X1、X2和X3如上文对式(I)的化合物所定义。
然而应当注意，式(Ibx)、(Iby)或(Ibz)的化合物其中R1是甲基或氟甲基也涵盖在本发明的范围内。
在某些优选的实施方案中X1是CH并且X3是CH。
因此相应地，在本发明的某些实施方案中式(Ibx)的化合物是式(Icb)的化合物：
式(Icb)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4、RC4、RC5和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Iby)的化合物是式(Icc)的化合物：
式(Icc)的化合物中的R1、R2、R3、R4、RC4、RC5和X2如上文对式(I)的化合物所定义。进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Ibz)的化合物是式(Icd)的化合物：
式(Icd)的化合物中的R1、R4、RC4、RC5和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Ica)的化合物是式(Ice)的化合物：
式(Ice)的化合物中的R4、RC4、RC5和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
在某些优选的实施方案中X4是CH并且X5是CH。
因此相应地，在本发明的某些实施方案中式(Icb)的化合物是式(Icf)的化合物：
式(Icf)的化合物中的W、R1、R2、R3、R4和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Icc)的化合物是式(Icg)的化合物：
式(Icg)的化合物中的R1、R2、R3、R4和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Icd)的化合物是式(Ich)的化合物：
式(Ich)的化合物中的R1、R4和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
进一步相应地，在本发明的某些实施方案中式(Icd)的化合物是式(Ici)的化合物：
式(Ici)的化合物中的R4和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
优选的式(I)的化合物选自以下化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药。
进一步优选的式(I)的化合物选自：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药。
进一步优选的式(I)的化合物选自：
进一步优选的式(I)的化合物选自：
进一步优选的式(I)的化合物选自：
进一步优选的式(I)的化合物选自
进一步优选的式(I)的化合物是优选
特别优选的是如下文所述的示例性化合物，即化合物1至299。优选地，式(I)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明还涉及以下在本说明书的实施例部分中进一步描述的中间体中的每种中间体，包括非盐形式或相应化合物的盐(例如，药学上可接受的盐)形式的这些中间体中的任一种中间体。此类中间体尤其可用于式(I)的化合物的合成。
本发明的范围涵盖式(I)的化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可例如通过携带对质子化敏感的孤电子对的原子诸如氨基用无机或有机酸质子化而形成，或作为酸基团(诸如羧酸基团)与生理学上可接受的阳离子的盐而形成。示例性碱加成盐包括例如：碱金属盐诸如钠或钾盐；碱土金属盐诸如钙或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐诸如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐诸如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星盐、苯乙苄胺盐；杂环芳族胺盐诸如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐诸如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐诸如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性酸加成盐包括例如：无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(诸如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐、磷酸盐(诸如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐诸如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、樟脑酸盐、葡糖庚酸盐或新戊酸盐；磺酸盐诸如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐、3-苯磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；和酸性氨基酸盐诸如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。优选的式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。特别优选的式(I)的化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。因此，优选式(I)的化合物(包括本文所述的式(I)的特定化合物中的任一种化合物)为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的形式，并且特别优选式(I)的化合物为盐酸盐的形式。
本发明还具体地涉及非盐形式的式(I)的化合物，包括本文所述的式(I)的特定化合物中的任一种化合物。
此外，本发明的范围涵盖任何溶剂化形式的式(I)的化合物，包括例如与水的溶剂化物(即作为水合物)或与有机溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙酸乙酯、乙醇胺、DMSO或乙腈的溶剂化物。式(I)的化合物的所有物理形式，包括任何无定形或结晶形式(即多晶型物)也涵盖在本发明的范围内。应当理解，式(I)的化合物的药学上可接受的盐的此类溶剂化物和物理形式同样涵盖在本发明中。
此外，式(I)的化合物可以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体(特别包括质子移变互变异构体诸如酮/烯醇互变异构体或硫酮/硫醇互变异构体)。式(I)的化合物的所有此类异构体以混合物形式或以纯的或基本上纯的形式被认为是本发明的一部分。至于立体异构体，本发明涵盖根据本发明的化合物的分离的光学异构体及其任何混合物(特别包括外消旋混合物/外消旋体)。外消旋物可通过物理方法拆分，诸如分级结晶、非对映衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。单独的光学异构体也可以由外消旋物通过与光学活性酸形成盐然后结晶来获得。本发明还涵盖式(I)的化合物的任何互变异构体。应当理解，一些化合物可以表现出互变异构。在此类情况下，本文提供的式仅明确示出了可能的互变异构形式中的一种互变异构形式。本文所提供的式和化学名称旨在涵盖相应化合物的任何互变异构形式，而不仅仅限于附图所描绘的或由化合物名称所标识的特定互变异构形式。
本发明的范围还涵盖式(I)的化合物，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替代。例如，本发明涵盖式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子替代(即2H；也称为“D”)。因此，本发明还涵盖富含氘的式(I)的化合物。天然存在的氢是包含约99.98mol-％氢-1(1H)和约0.0156mol-％氘(2H或D)的同位素混合物。可使用本领域已知的氘化技术增加式(I)的化合物中一个或多个氢位置上的氘含量。例如，式(I)的化合物或用于合成式(I)的化合物的反应物或前体可以通过使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。另外的合适的氘化技术描述于：Atzrodt J等人，Bioorg Med Chem，第20卷第18期，第5658-5667页，2012年；William JS等人，Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals，第53卷第11-12期，第635-644页，2010年；Modvig A等人，J OrgChem，第79卷，第5861-5868页，2014年。氘的含量可例如使用质谱法或NMR光谱法测定。除非以其他方式具体指示，优选式(I)的化合物不富含氘。因此，式(I)的化合物中存在天然存在的氢原子或1H氢原子是优选的。
本发明还涵盖式(I)的化合物，其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素替代，诸如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I。此类化合物可在正电子发射断层显像(PET)中用作示踪剂、追踪剂或成像探针。因此，本发明包括(i)式(I)的化合物，其中一个或多个氟原子(或例如所有氟原子)被18F原子替代，(ii)式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子(或例如所有碳原子)被11C原子替代，(iii)式(I)的化合物，其中一个或多个氮原子(或例如所有氮原子)被13N原子替代，(iv)式(I)的化合物，其中一个或多个氧原子(或例如所有氧原子)被15O原子替代，(v)式(I)的化合物，其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被76Br原子替代，(vi)式(I)的化合物，其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被77Br原子替代，(vii)式(I)的化合物，其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被120I原子替代，以及(viii)式(I)的化合物，其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被124I原子替代。一般来讲，优选式(I)的化合物中没有一个原子被特定同位素替代。
本发明还涵盖式(I)的化合物的前药。如本文优选地理解的，术语式(I)的化合物的“前药”是指式(I)的化合物的衍生物，其在施用于受试者后代谢为所述式(I)的化合物。所述式(I)的化合物的前药可包括-OH、-NH2或-COOH基团的修饰，如果存在于式(I)的化合物中，其优选可例如在施用于受试者后分别水解为-OH、-NH2或-COOH基团。例如，如技术人员已知的，此类前药可优选地包括包含-OH部分衍生物的式(I)的化合物，其中所述-OH部分转变为-ORX部分，其中Rx优选地包括选自-CO-、-CH2-O-CO，-CH2-O-CO-O-和-CH(CH3)-O-COO-的部分，更优选地其中Rx选自-CO-Ry、-CH2-O-CO-Ry、-CH2-O-CO-O-Ry和-CH(CH3)-O-COO-Ry，其中Ry优选地是碳环基、杂环基、C1-5烷基、-NH-(C1-5烷基)或-S-(C1-5烷基)，其中所述烷基任选地被选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述碳环基和杂环基各自任选地被选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。此外，例如，如技术人员已知的，此类前药可优选地包括包含-NH2部分衍生物的式(I)的化合物，其中所述-NH2部分转变为-NHCOO-Ry部分，其中Ry如上文所定义。此外，例如，如技术人员已知的，此类前药可优选地包括包含-COOH部分衍生物的式(I)的化合物，其中所述-COOH基团转变为-COORy部分，其中Ry如上文所定义。可衍生以产生前药的基团的另外的示例是技术人员已知的。
药物组合物
本文提供的化合物可以作为化合物本身施用或可以配制为药物。药物/药物组合物可任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂诸如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或增溶剂。
药物组合物可包含一种或多种增溶剂，诸如聚乙二醇，包括具有约200Da至约5000Da范围内的分子量的聚乙二醇(例如，PEG200、PEG300、PEG400或PEG600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酸酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如，HS15，CAS 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠或它们的任何组合。
药物组合物还可包含一种或多种防腐剂，特别是一种或多种抗微生物防腐剂，诸如苄醇、氯代丁醇、2-乙氧基乙醇、间甲酚、氯甲酚(例如2-氯-3-甲基-苯酚或4-氯-3-甲基-苯酚)、苯扎氯铵、异辛基苯氧基乙氧基乙基苄基二甲基氯化铵、苯甲酸(或其药学上可接受的盐)、山梨酸(或其药学上可接受的盐)、氯己定、乙基汞硫代水杨酸钠或它们的任何组合。
药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术配制，诸如在“Remington：TheScience and Practice of Pharmacy”，Pharmaceutical Press，22版”中公布的技术。药物组合物可以配制为用于口服、肠胃外诸如肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心脏内、直肠、鼻、局部、气溶胶或阴道给药的剂型。用于口服给药的剂型包括包衣和未包衣的片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂、糖锭、溶液、乳液、悬浮液、糖浆、酏剂、用于重构的粉末和颗粒、可分散的粉末和颗粒、药用口香糖、咀嚼片和泡腾片。用于肠胃外给药的剂型包括溶液、乳液、悬浮液、分散液和用于重构的粉末和颗粒。乳剂是用于肠胃外给药的优选剂型。用于直肠和阴道给药的剂型包括栓剂和卵形剂。用于经鼻给药的剂型可以通过吸入和吹入给药，例如通过定量吸入器。用于局部给药的剂型包括乳膏、凝胶、软膏、油膏、贴剂和透皮递送体系。
式(I)的化合物或上述包含式(I)的化合物的药物组合物可以通过任何方便的给药途径给予受试者，无论全身/外周或在期望作用的部位，包括但不限于以下一种或多种：口服(例如作为片剂、胶囊或作为可摄取溶液)、局部(例如透皮、鼻内、眼、颊面和舌下)、肠胃外(例如使用注射技术或输注技术，并且包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下或胸骨内，通过例如药物缓释植入物，例如通过皮下或肌内)、肺(例如通过使用例如气溶胶的吸入或吹入疗法，例如通过口或鼻)、胃肠、子宫内、眼内、皮下、眼(包括玻璃体内或前房内)、直肠或阴道给药。
如果所述化合物或药物组合物肠胃外给药，那么此类给药的示例包括以下一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌内或皮下给药所述化合物或药物组合物，和/或通过使用输注技术。对于肠胃外给药，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如果需要的话，该水溶液应当被适当地缓冲(优选pH为3-9)。在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂可通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
所述化合物或药物组合物还可以片剂、胶囊、卵形剂、酏剂、溶液或悬浮液的形式口服给药，其可以含有调味剂或着色剂，用于立即释放、延迟释放、修饰释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。
片剂可以含有赋形剂诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂诸如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和制粒粘结剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油基二十二烷酸酯和滑石。类似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮液和/或酏剂，该试剂可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇和甘油及它们的组合结合。
对于口服给药，该化合物或药物组合物优选通过口服摄入，特别是通过吞咽给药。因此，该化合物或药物组合物可通过口腔进入胃肠道给药，这也可称为“口服-胃肠”给药。
另选地，所述化合物或药物组合物可以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或者可以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或扑粉的形式局部施用。本发明的化合物还可以经皮或透皮给药，例如通过使用皮肤贴剂。
所述化合物或药物组合物也可以通过缓释体系给药。缓释组合物的合适示例包括成型制品形式的半渗透聚合物基质，例如膜或微胶囊。持续释放基质包括例如聚交酯、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、乙烯-乙酸乙烯酯或聚-D-(-)-3-羟基丁酸。持续释放药物组合物还包括脂质体包封的化合物。因此，本发明还涉及含有本发明化合物的脂质体。
所述化合物或药物组合物还可以通过肺部途径、直肠途径或眼部途径施用。对于眼用，可将它们配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，任选地与防腐剂诸如苯扎氯铵组合。另选地，可以将它们配制在软膏诸如凡士林中。
还设想制备用于肺部给药、特别是吸入的式(I)的化合物的干粉制剂。此类干粉可通过在产生基本上无定形玻璃状或基本上结晶生物活性粉末的条件下喷雾干燥来制备。因此，本发明化合物的干粉可根据乳化/喷雾干燥方法制备。
对于局部施用于皮肤，所述化合物或药物组合物可被配制为合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于例如与一种或多种以下物质的混合物中的活性化合物：矿物油、液体石蜡、白凡士林、聚乙二醇、乳化蜡和水。另选地，可将它们配制为悬浮或溶解于例如一种或多种以下物质的混合物中的合适洗剂或霜剂：矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物通过以下任一种途径施用：口服途径；局部途径，包括经皮、鼻内、眼、颊面或舌下途径；使用注射技术或输注技术的肠胃外途径，包括通过皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；肺途径，包括通过吸入或吹入疗法；胃肠途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼途径，包括通过玻璃体内或前房内途径；直肠途径；或阴道途径。优选的给药途径是口服给药或肠胃外给药。对于本文提供的化合物或药物组合物中的每种化合物或药物组合物，特别优选相应的化合物或药物组合物口服施用(特别是通过口服摄入)。
通常，医师将确定最适合于个体受试者的实际剂量。用于任何特定个体受试者的特定剂量水平和给药频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重性和经历治疗的个体受试者。
对人(约70kg体重)口服给药的本发明化合物的推荐但非限制性剂量可以是每单位剂量0.05mg-2000mg、优选0.1mg-1000mg活性成分。单位剂量可以例如每天1次至3次施用。单位剂量也可以每周施用1次至7次，例如每天不多于一次施用。应当理解，根据患者/受试者的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度，可能需要对剂量进行常规改变。精确的剂量以及给药途径最终由主治医师或兽医决定。
治疗用途
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
本发明提供起PARG抑制剂作用的化合物。因此，本发明提供体外或体内抑制PARG酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
本发明还提供了体外或体内相对于PARP1或ARH3酶活性选择性抑制PARG酶活性的方法。所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所公开的式(I)的化合物，其用于在需要此类治疗的受试者或患者中治疗其中涉及PARG活性的疾病或障碍的方法中。所述治疗方法包括向所述受试者/患者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。换句话讲，在一个实施方案中本发明涉及如本文所公开的式(I)的化合物，其用于治疗其中涉及PARG活性的疾病或障碍。
在另一个实施方案中，本发明涉及体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。因此，本发明涉及用于在体外或体内抑制细胞增殖的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗的受试者或患者中治疗增殖性障碍的方法。所述治疗有此需要的受试者或患者的增殖性障碍的方法包括向所述受试者/患者施用治疗有效量的如本文所定义的该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。优选地如本文所公开的，所述增殖性障碍是癌症。因此，本发明涉及在有此需要的受试者或患者中治疗癌症的方法。所述治疗有此需要的受试者或患者的癌症的方法包括向所述受试者/患者施用治疗有效量的如本文所定义的该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述癌症是人类癌症。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗增殖性障碍的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。优选地如本文所公开的，所述增殖性障碍是癌症。因此，本发明涉及用于治疗癌症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一个具体的实施方案中，所述癌症是人类癌症。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于制备用于治疗增殖性病症的药物。在一个优选的实施方案中，所述增殖性病症是癌症，更优选人类癌症。因此，优选地本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于制备用于治疗癌症、优选地用于治疗人类癌症的药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于制备用于抑制PARG酶活性的药物。优选地，PARG酶活性的抑制是PARG酶活性相对于PARP1或ARH3酶活性的选择性抑制。因此，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于制备用于相对于PARP1或ARH3酶活性选择性抑制PARG酶活性的药物。
本发明还提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于制备用于治疗如本文所定义的其中涉及PARG活性的疾病或障碍的药物。
如本文所理解的，术语“增殖性障碍”在本文中可互换使用，并且涉及不期望的或不受控制的过量或异常细胞的细胞增殖，诸如无论是体外还是体内的肿瘤生长或增生生长。增殖性病症的示例包括但不限于恶化前和恶性细胞增殖，包括但不限于恶性赘生物和肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨病、纤维增殖性障碍(例如结缔组织的)和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳腺、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑和皮肤。
本发明的式(I)的化合物的抗增殖作用在人类癌症的治疗中具有特别的应用(由于它们抑制PARG酶活性)。抗癌作用可通过一种或多种机制产生，包括但不限于细胞增殖的调节、血管生成(新血管的形成)的抑制、转移(肿瘤从其起源扩散)的抑制、侵入(肿瘤细胞扩散到邻近的正常结构中)的抑制或凋亡(程序性细胞死亡)的促进。
使用如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的抗增殖治疗可以作为单一疗法应用，或者除了本发明的化合物之外还可以包括常规手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可包括一种或多种以下类别的抗肿瘤剂：-
(i)用于医学肿瘤学的其他抗增殖/抗肿瘤药物以及它们的组合，诸如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春花碱酰胺和长春瑞滨以及紫杉烷类如紫杉醇和泰索帝和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5oc-还原酶抑制剂诸如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004年，第47卷，第6658-6661页)和博舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或类肝素酶的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和由Stern等人公开的任何生长因子或生长因子受体抗体(Critical reviews in oncology/haematology，2005年，第54卷，第11-29页)；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂诸如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替匹法尼(R1 15777)和洛那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号转导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1 152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂诸如抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU1 1248)、阿昔替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、诸如在国际专利申请W097/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白ανβ3功能的抑制剂和血管抑素)]；
(vi)血管破坏剂诸如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；(vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦；
(viii)反义疗法，例如靶向上述靶标的那些，诸如抗ras反义物ISIS2503；
(ix)基因治疗方法，包括例如置换异常基因诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向的酶前药治疗)方法诸如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，以及增加患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法诸如多药物抗性基因治疗；和
(x)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞诸如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
在一个具体的实施方案中，除了本发明的式(I)的化合物之外，上文定义的抗增殖治疗还可以包括常规手术或放射疗法或化学疗法。此类联合治疗可以通过同时、顺序或分开给药治疗的各组分来实现。此类组合产品使用在上文所述剂量范围内的本发明化合物和在其批准剂量范围内的其他药物活性剂。
根据该方面本发明还涉及如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其与另一种抗肿瘤剂组合用于治疗癌症(例如涉及实体瘤的癌症)。所述抗肿瘤剂优选地选自上文所列出的抗肿瘤剂。
如本文所理解的，术语“组合”是指同时、分开或顺序给药。在本发明的一个方面，“组合”是指同时给药。在本发明的另一个方面，“组合”是指分开给药。在本发明的另一个方面，“组合”是指顺序给药。当顺序或分开给药时，施用第二组分的延迟不应使得失去组合的有益效果。
实施例
以下实施例仅用于说明本发明，不应解释为限制由所附权利要求限定的本发明的范围。
式(I)的化合物的合成
根据本发明的式(I)的化合物的实施方案A、B和C的合成优选地根据方案1-3中所示的一般合成顺序进行。
除了下面描述的所述路线之外，根据有机合成领域技术人员的公知常识，也可以使用其他路线来合成目标化合物。因此，以下方案中举例说明的转化顺序不是限制性的，并且来自各种方案的合适的合成步骤可以组合以形成另外的合成序列。此外，任何取代基的修饰可以在例示的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如引入保护基团、裂解保护基团、还原或氧化官能团、卤化、金属化、金属催化的偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入允许取代基进一步互变的官能团的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如：Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis；编辑：P.G.M.Wuts，第5版，Wiley 2014)。具体示例描述于随后的段落中。此外，可以进行两个或更多个连续步骤而不在所述步骤之间进行后处理，例如“一锅”反应，如本领域技术人员所熟知的。本领域技术人员还应理解，反应可产生副产物，当合适时，所述副产物可用于使用下文通用方案中记录的类似方法制备式(I)的化合物。
方案1
方案1示出了通式A的化合物的优选合成方法。如本领域技术人员可理解的，该方案还可扩展至式(I)的化合物其中X4是N并且X5是C-RC5，例如在通过C-H位的溴化将化合物A的C-H官能化为C-RC5(参见例如：Kim等人，KR2012078530)后进行钯催化的交叉偶联反应。
在第一步骤中，使2-氯乙酸乙酯1与甲酸乙酯2在碱性条件下反应以提供(Z)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钾3。反应优选地在溶剂如叔丁基甲基醚、二异丙基醚、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或甲苯、乙醚和EtOH的混合物中，在碱如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠的存在下进行。(参见例如：a)Stephen等人，US2017/369489；b)Murar等人，Eu.J.Med.Chem.，2017，126，754)。该反应在-78℃至室温范围内的温度下进行。该反应优选地在1小时-24小时后完成。
在第二步骤中，使其中X1和X3如对式(I)的化合物所定义的式4的化合物与(Z)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钾3反应，得到式5的化合物。该环化可以在酸性条件下进行(参见例如：Xi等人，WO2019/99311)。优选本文所述硫酸在EtOH中的使用。反应优选地在70℃-100℃下进行5小时-24小时。
在第三步骤中，在几个合成步骤中，使其中X1和X3如对式(I)的化合物所定义的式5的化合物转化为其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式6的化合物。如果R4是2-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑基团，则使式5的化合物与水合肼反应以产生酰肼。该酰肼的形成可以在中性条件下进行(参见例如：Dong等人，J.Med.Chem.，2020年，第63卷，第3028页)。该酰肼的形成优选地在EtOH中进行，并且该反应优选地在加热或微波条件下在50℃-100℃下进行1小时-24小时。然后使该酰肼与2,2-二氟乙酸乙酯反应以产生二酰基肼。该反应可在碱性条件下进行，优选本文所述DBU在EtOH、THF或DMF中的使用。反应优选地在室温至100℃下在微波炉中或在油浴中进行0.5小时-24小时。最后，通过用氧/硫交换试剂处理将该二酰基肼环化为式6的化合物，其中R4是2-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑基团，(参见例如：Brunet等人，WO2020/127974)。优选本文所述劳森试剂在甲苯或THF中的使用。反应优选地在50℃-130℃下进行0.5小时-24小时。
在第四步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式6的化合物与苄硫醇反应，得到式7的化合物。该偶联反应可以通过钯催化的C-S交叉偶联反应进行(参见例如：Jiang，Buchwald，‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions’，第2版：deMeijere，Diederich，编辑：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。优选本文所述三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦烷)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺在二氧杂环己烷中的使用。反应优选地在氩气气氛下在80℃-100℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-48小时。
在第五步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式7的化合物与氯化试剂反应，得到式8的磺酰氯。该磺酰氯的形成可以通过用NCS、磺酰氯、DCDMH、CI2等在MeCN中用等量的乙酸和水处理来进行(参见例如：Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述DCDMH在MeCN与等量的乙酸和水中的使用。反应优选地在氩气气氛下在0℃至室温下进行05小时-5小时。
在第六步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式8的化合物与其中R1、R2和R3如对式(I)的化合物所定义的式9的胺反应，得到式10的化合物。该反应可以在碱性条件下进行(参见例如：Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述三甲胺、吡啶等在DCM、THF或DMF中的使用。反应优选地在氩气气氛下在0℃至室温下进行0.5小时-24小时。
在最终步骤中，其中X1、X3、R1、R2、R3和R4如对式(I)的化合物所定义的式10的化合物与各种胺偶联，得到其中X2如对式(I)的化合物所定义的式A的化合物。该偶联反应可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(参见例如：a)Jiang，Buchwald，‘Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions’，第2版：de Meijere，Diederich，编辑：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004；b)Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述碳酸铯和Pd-PEPPSI-IHeptCl在二氧杂环己烷中的使用。反应优选地在氩气气氛下在80℃-120℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-48小时。还优选本文所述的碳酸铯RuPhos-Pd-G3、Ruphos在二氧杂环己烷中或乙酸钯、Ruphos、叔丁醇钠在THF中的使用。反应优选地在氩气气氛下在70℃-130℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-24小时。
方案2
方案2示出了通式B的化合物的优选合成方法。如本领域技术人员可理解的，其中X4是C-Rc4并且X5是N的式(I)的化合物可通过化合物20中C-1位的官能化获得，例如经由钯催化的交叉偶联反应。
在第一步骤中，将其中X1和X3如式(I)的化合物所定义的式11的化合物的氰基还原，得到式12的化合物。该反应优选地在THF中在还原剂如BH3.THF、BH3.Me2S、PtO2/H2、四氢硼酸钠等的存在下进行(参见例如：Long等人，WO2018/71535)。该反应在20℃-40℃范围内的温度下进行。该反应优选地在0.5小时-24小时后完成。
在第二步骤中，使其中X1和X3如对式(I)的化合物所定义的式12的化合物与2-氯-2-氧代乙酸乙酯13在碱性条件下反应，得到式14的化合物。酰化优选地在溶剂如DCM、二氧杂环己烷或THF中，在碱如三甲胺或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的存在下进行(参见例如：Blaquiere等人，WO2015/25025)。该反应在-5℃至室温范围内的温度下进行。该反应优选地在1小时-24小时后完成。
在第三步骤中，将其中X1和X3如对式(I)的化合物所定义的式14的化合物转化为式15的化合物。环化优选地在脱水剂如三氯磷酸盐、五氧化二磷和三氯磷酸盐、吡啶和三氟乙酸酐等的存在下，在1,2-二氯乙烷、甲苯中或无溶剂条件下进行。该反应在70℃-140℃范围内的温度下进行。该反应优选地在1小时-24小时后完成。
在第四步骤中，通过几个合成步骤将其中X1和X3如对式(I)的化合物所定义的式15的化合物转化为式16的化合物。如果R4是2-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑，则使式15的化合物与水合肼反应以产生酰肼。该酰肼的形成可以在中性条件下进行(参见例如：Dong等人，J.Med.Chem.，2020年，第63卷，第3028页)。该酰肼的形成优选地在EtOH中进行，并且该反应优选地在加热或微波条件下在50℃-100℃下进行1小时-24小时。然后使该酰肼与2,2-二氟乙酸乙酯反应以产生二酰基肼。该反应可在碱性条件下进行，优选本文所述DBU在EtOH、THF或DMF中的使用。反应优选地在室温至100℃下在微波炉中或在油浴中进行0.5小时-24小时。最后，通过用氧/硫交换试剂处理将该二酰基肼环化为式16的化合物，其中R4是2-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑基团，(参见例如：Brunet等人，WO2020/127974)。优选本文所述劳森试剂在甲苯或THF中的使用。反应优选地在50℃-130℃下进行0.5小时-24小时。
在第五步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式16的化合物与苄硫醇反应，得到式17的化合物。该偶联反应可以通过钯催化的C-S交叉偶联反应进行(参见例如：Jiang，Buchwald，‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions’，第2版：deMeijere，Diederich，编辑：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。优选本文所述三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦烷)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺在二氧杂环己烷中的使用。反应优选地在氩气气氛下在80℃-100℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-48小时。
在第六步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式17的化合物与碘化物试剂反应，得到式18的化合物。该碘化可通过用NIS、I2等在MeCN、THF、二氧杂环己烷、DMF等中处理来进行(参见例如：Bentley等人；WO2011/138266)。优选本文所述NIS在MeCN中的使用。反应优选地在氩气气氛下在0℃至室温下进行0.5小时-5小时。
在第七步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式18的化合物与氯化试剂反应，得到式19的磺酰氯。该磺酰氯的形成可以通过用NCS、磺酰氯、DCDMH、CI2等在MeCN中用等量的乙酸和水处理来进行(参见例如：Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述DCDMH在MeCN与等量的乙酸和水中的使用。反应优选地在氩气气氛下在0℃至室温下进行0.5小时-5小时。
在第八步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式19的化合物与其中R1、R2和R3如对式(I)的化合物所定义的式20的胺反应，得到式21的化合物。该反应可以在碱性条件下进行(参见例如：Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述三甲胺、吡啶等在DCM、THF或DMF中的使用。反应优选地在氩气气氛下在0℃至室温下进行0.5小时-24小时。
在第九步骤中，通过氢化除去其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式21的化合物的碘化物，得到式22的化合物。该反应优选地在THF、MeOH、EtOH、二氧杂环己烷或DMF中，在氢化催化剂如Pd/C、Pd(OH)2、雷尼镍、PtO2等的存在下，在氢气气氛下进行(参见例如：Aissaoui等人，US2011/105514)。该反应在20°-80°范围内的温度下进行。该反应优选地在0.5小时-24小时后完成。
在最终步骤中，其中X1、X3、R1、R2、R3和R4如对式(I)的化合物所定义的式22的化合物与各种胺偶联，得到其中X2如对式(I)的化合物所定义的式B的化合物。该偶联反应可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(参见例如：a)Jiang，Buchwald，‘Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions’，第2版：de Meijere，Diederich，编辑：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004；b)Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述碳酸铯和Pd-PEPPSI-IHeptCl在二氧杂环己烷中的使用。反应优选地在氩气气氛下在80℃-120℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-48小时。还优选本文所述的碳酸铯RuPhos-Pd-G3、Ruphos在二氧杂环己烷中或乙酸钯、Ruphos、叔丁醇钠在THF中的使用。反应优选地在氩气气氛下在70℃-130℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-24小时。
方案3
方案3示出了通式C的化合物的优选合成方法。如本领域技术人员可理解的，其中X4是C-Rc4的式(I)的化合物可通过化合物33的C-1位的官能化获得，例如经由钯催化的交叉偶联反应。如本领域技术人员可理解的，其中X5是C-Rc5的式(I)的化合物可通过X5是CH位的官能化通过C-H位的溴化获得(参见例如：Yao等人，Org.Lett.，2020年，第22卷，第4511页)，随后进行钯催化的交叉偶联反应。
在第一步骤中，使其中X1和X3如对式(I)的化合物所定义的式23的化合物与4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷24反应，得到式25的化合物。偶联反应由钯催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2C12]、乙酸钯(II)和三苯基膦或通过[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。该反应优选地在溶剂如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇中与水在碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸钾的存在下进行(参见例如：Hall，Boronic Acids，2005Wiley VCH VerlagGmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8和其中引用的参考文献)。该反应在室温至各溶剂的沸点的温度下进行。此外，该反应可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行。该反应优选地在1小时至36小时后完成。
在第二步骤中，使其中X1和X3如对式(I)的化合物所定义的式25的化合物与3-甲氧基-3-氧代丙酸26反应，得到式27的化合物。环化优选地在溶剂如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或MeCN中在N-碘-琥珀酰亚胺和乙酸钠的存在下进行(参见例如：Tang等人，Adv.Synth.Catalysis，2016年，第358卷，第2878页)。该反应在80℃-100℃的温度下在微波炉中或在油浴中进行。该反应优选地在1小时至36小时后完成。
在第三步骤中，通过几个合成步骤将其中X1和X3如对式(I)的化合物所定义的式27的化合物转化为式28的化合物。如果R4是2-(二氟甲基)1,3,4-噻二唑，则使式27的化合物与水合肼反应以产生酰肼。该酰肼的形成可以在中性条件下进行(参见例如：Dong等人，J.Med.Chem.，2020年，第63卷，第3028页)。该酰肼的形成优选地在EtOH中进行，并且该反应优选地在加热或微波条件下在50℃-100℃下进行1小时-24小时。然后使该酰肼与2,2-二氟乙酸乙酯反应以产生二酰基肼。该反应可在碱性条件下进行，优选本文所述DBU在EtOH、THF或DMF中的使用。反应优选地在室温至100℃下在微波炉中或在油浴中进行0.5小时-24小时。最后，通过用氧/硫交换试剂处理将该二酰基肼环化为式28的化合物，其中R4是2-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑基团，(参见例如：Brunet等人，WO2020/127974)。优选本文所述劳森试剂在甲苯或THF中的使用。反应优选地在50℃-130℃下进行0.5小时-24小时。
在第四步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式28的化合物与苄硫醇反应，得到式29的化合物。该偶联反应可以通过钯催化的C-S交叉偶联反应进行(参见例如：Jiang，Buchwald，‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions’，第2版：deMeijere，Diederich，编辑：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。优选本文所述三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦烷)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺在二氧杂环己烷中的使用。反应优选地在氩气气氛下在80℃-100℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-48小时。
在第五步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式29的化合物与碘化物试剂反应，得到式30的化合物。该碘化可通过用NIS、I2等在MeCN、THF、二氧杂环己烷、DMF等中处理来进行(参见例如：Bentley等人；WO2011/138266)。优选本文所述NIS在MeCN中的使用。反应优选地在氩气气氛下在0℃至室温下进行0.5小时-5小时。
在第六步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式30的化合物与氯化试剂反应，得到式31的磺酰氯。该磺酰氯的形成可以通过用NCS、磺酰氯、DCDMH、CI2等在MeCN中用等量的乙酸和水处理来进行(参见例如：Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述DCDMH在MeCN与等量的乙酸和水中的使用。反应优选地在氩气气氛下在0℃至室温下进行0.5小时-5小时。
在第七步骤中，使其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式31的化合物与其中R1、R2和R3如对式(I)的化合物所定义的式32的胺反应，得到式33的化合物。该反应可以在碱性条件下进行(参见例如：Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述三甲胺、吡啶等在DCM、THF或DMF中的使用。反应优选地在氩气气氛下在0℃至室温下进行0.5小时-24小时。
在第八步骤中，通过氢化除去其中X1、X3和R4如对式(I)的化合物所定义的式33的化合物的碘化物，得到式34的化合物。该反应优选地在THF、MeOH、EtOH、二氧杂环己烷或DMF中，在氢化催化剂如Pd/C、Pd(OH)2、雷尼镍、PtO2等的存在下，在氢气气氛下进行(参见例如：Aissaoui等人，USS2011/105514)。该反应在20°-80°范围内的温度下进行。该反应优选地在0.5小时-24小时后完成。
在最终步骤中，其中X1、X3、R1、R2、R3和R4如对式(I)的化合物所定义的式34的化合物与各种胺偶联，得到其中X2如对式(I)的化合物所定义的式(C的化合物。该偶联反应可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(参见例如：a)Jiang，Buchwald，‘Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions’，第2版：de Meijere，Diederich，编辑：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004；b)Sutton等人，WO 2021/055744)。优选本文所述碳酸铯和Pd-PEPPSI-IHeptCl在二氧杂环己烷中的使用。反应优选地在氩气气氛下在80℃-120℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-48小时。还优选本文所述的碳酸铯RuPhos-Pd-G3、Ruphos在二氧杂环己烷中或乙酸钯、Ruphos、叔丁醇钠在THF中的使用。反应优选地在氩气气氛下在70℃-130℃下在微波炉中或在油浴中进行1小时-24小时。
制备例
一般考虑
以下描述中使用的缩写是：AcOH(乙酸)；aq.(水性)；Ar(氩)；Atm(气氛)；BH3.THF(硼烷四氢呋喃络合物)；br.(宽，1H NMR信号)；BOC2O(二碳酸二叔丁酯)；(Cataxium APdG3(甲磺酸[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II))；(CDCl3(氘代氯仿)；cHex(环己烷)；CMPB(氰基亚甲基三甲基正膦)；CS2CO3(碳酸铯)；Cul(碘化铜)；DABCO((1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷))；DAST(二乙基氨基三氟化硫)；DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯)；DCE(二氯乙烷)；d(双峰，1H NMR信号)；DCM(二氯甲烷)；DIBAL-H(二异丁基氢化铝)；DIPEA或DIEA(二异丙基乙胺)；DMAP(4-N-N-二甲基氨基吡啶)、DME(1,2-二甲氧基乙烷)、DMEDA(二甲基乙二胺)；DMF(N-N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DPPA(叠氮磷酸二苯酯)；dtbbpy(双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶)；ES(电喷)；EtOAc或EA(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；h(小时)；FA(甲酸)；HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；HFIP(六氟异丙醇)；1H NMR(质子核磁共振光谱)；HPLC(高效液相色谱)，iPrOH(异丙醇)；K3PO4(磷酸三钾)；Ir[dF(CF3)(dtbbpy)PF6((4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]六氟磷酸铱(III))；LiOH(氢氧化锂)；m(多重峰，1H NMR信号)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)；min(分钟)；MnO2(氧化锰(IV))；MS(质谱)；MTBE(甲基叔丁基醚)；NaBH4(硼氢化钠)；NaHCO3(碳酸氢钠)；Na2S2O3(硫代硫酸钠)；NCS(N-氯琥珀酰亚胺)；NH3(氨)；NH4Cl(氟化铵)；NiCl2(二氯化镍)；NIS(N-碘琥珀酰亚胺)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；NMR(核磁共振)；Pd/C(钯炭)；Pd2dba3(三(二亚苄基丙酮)二钯)；Pd(dppf)Cl2(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯)；Pd(Ph3)2Cl2(双(三苯基膦)二氯化钯(II))；PE(石油醚)；Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶([1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-亚咪唑-2-基]-二氯-(2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)钯；Pd(OH)2(氢氧化钯)；Pd(Ph3)4(钯-四(三苯基膦))；Phl(OAc)2((二乙酰氧基碘)苯)；P(tBu)3(三叔丁基膦)；Py(吡啶)；q(四重峰，1H NMR信号)；quin(五重峰，1H NMR信号)；rac(外消旋)；RT(保留时间)；s(单峰，1H NMR信号)；sat.(饱和)；t(三重峰，1H NMR信号)；TBAF(氟化四丁基铵)；tert-BuBrettPhos-Pd-G3([(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II))；tBuXPhos Pd G3(甲磺酸(2-二叔丁基膦基-2’,4',6'-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II))TBDMSCl或TBSCl(叔丁基二甲基甲硅烷基氯)；tBuOH(叔丁醇)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)；TLC(薄层色谱)；TMSCHN2(三甲基甲硅烷基重氮甲烷)；TMSCN(氰化三甲基甲硅烷)；TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)；TTMSS(三甲基硅烷)；UPLC(超高效液相色谱)，UV(紫外光)，wt-％(重量％)；Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)；Xantphos Pd G4(甲磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)氧杂蒽](2'-甲基氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II))。
一般程序：所有原料和溶剂从商业来源获得或根据文献参考制备。按照供应直接使用可商购获得的试剂和无水溶剂，无需进一步纯化。除非另有说明，搅拌所有反应。有机溶液经无水硫酸钠常规干燥。使用所示的量在预填充的二氧化硅(100目-1000目，40μm-63μm)柱上进行柱色谱。所有空气敏感和湿气敏感的反应在氮气或氩气的惰性气氛下在烘箱干燥(120℃)的玻璃器具中进行。使用ChemDraw Prime(Perkin Elmer)产生化合物名称。在一些情况下，使用通常接受的可商购获得的试剂的名称代替ChemDraw产生的名称。
最终化合物的LCMS分析的反相HPLC条件：
方法1：SHIMADZU LCMS-2020Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm，50℃；流动相：A：0.0375％ TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％ TFA的MeCN溶液(v/v)；流速保持在1.5mL/min；用流动相洗脱1.55分钟，使用220nm和254nm的UV检测。梯度信息:0分钟-0.80分钟，从95％A-5％B至5％A-95％B；0.80分钟-1.20分钟，保持在5％A-95％B；1.20分钟-1.21分钟，恢复到95％A-5％B，1.21分钟-1.55分钟，保持在95％A-5％B。
方法2：SHIMADZU LCMS-2020Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm，40℃；流动相：A：0.025％ NH3-H2O水溶液(v/v)，B：MeCN；流速保持在1.5mL/min；用流动相洗脱1.55分钟，使用220nm和254nm的UV检测。梯度信息:0分钟-0.80分钟，从95％A-5％B至5％A-95％B；0.80分钟-1.20分钟，保持在5％A-95％B；1.20分钟-1.21分钟，恢复到95％A-5％B，1.21分钟-1.55分钟，保持在95％A-5％B。
方法3：SHIMADZU LCMS-2020Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm，50℃；流动相：A：0.0375％ TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％ TFA的MeCN溶液(v/v)；流速保持在2.0mL/min；用流动相洗脱0.80分钟，使用220nm和254nm的UV检测。梯度信息:0分钟-0.80分钟，从95％A-5％B至5％A-95％B；0.80分钟-1.20分钟，保持在5％A-95％B；1.20分钟-1.21分钟，恢复到95％A-5％B，1.21分钟-1.55分钟，保持在95％A-5％B。
方法4：SHIMADZU LCMS-2020EVO C18 2.1×20mm，2.6μm，50℃；流动相：A：0.0375％ TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％ TFA的MeCN溶液(v/v)；流速保持在2.0mL/min；用流动相洗脱1.00分钟，使用220nm和254nm的UV检测。梯度信息:0.01分钟-0.60分钟，从95％A-5％B至5％A-95％B；0.61分钟-0.78分钟，保持在5％A-95％B；0.78分钟-0.79分钟，恢复到95％A-5％B，0.79分钟-0.80分钟，保持在95％A-5％B。
方法5：SHIMADZU LCMS-2020Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm，50℃；流动相：A：0.0375％ TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％ TFA的MeCN溶液(v/v)；流速保持在2.0mL/min；用流动相洗脱0.80分钟，使用220nm和254nm的UV检测。梯度信息:0分钟-0.80分钟，从95％A-5％B至5％A-95％B；0.80分钟-1.20分钟，保持在5％A-95％B；1.20分钟-1.21分钟，恢复到95％A-5％B，1.21分钟-1.55分钟，保持在95％A-5％B。
1H NMR光谱：
在Bruker Avance III光谱仪上在400MHz处使用残留的未氘代溶剂作为参比获得1H NMR光谱。1H NMR信号用它们的多重性/组合多重性来指定，如从光谱中显而易见的；可能的高阶效应未被考虑。信号的化学位移(δ)以ppm(百万分率)表示。
盐化学计量：
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式被提及时，通过相应的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。除非另有说明，化学名称或结构式的后缀诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HO”、“x CF3COOH”、“x Na+”应理解为不是化学计量规格，而是仅为盐形式。这类似地适用于其中已经通过所述制备和/或纯化方法获得合成中间体或示例化合物或它们的盐作为溶剂化物的情况，诸如具有(如果定义的话)未知化学计量组成的水合物。
中间体1.1的制备
(Z)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钾
将2-氯乙酸乙酯(10g，81.60mmol，8.70mL)和甲酸乙酯(6.04g，81.60mmol，6.56mL)在四氢呋喃(THF)(150mL)中的溶液在-10℃下搅拌20分钟，然后分批加入t-BuOK(11.90g，106.08mmol)，使得混合物的温度保持低于0℃-5℃。将反应升温至20℃保持16小时。过滤反应混合物，得到固体，将其用EtOAc(50mL)在20℃下研磨5小时，过滤并真空干燥该固体，得到(Z)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钾(12g，63.61mmol，77.95％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.24(m,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体1.2的制备
6-溴-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在20℃下向5-溴-3-氯-吡啶-2-胺(2g，9.64mmol)和(Z)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钾(7.27g，38.56mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入H2SO4(2.84g，28.92mmol，1.54mL)。将反应混合物加热至90℃保持16小时。将反应混合物冷却至20℃。减压去除EtOH，加入水(50mL)，并且混合物用EtAOc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(40g二氧化硅快速柱，洗脱液为0-30％乙酸乙酯/石油醚，梯度80mL/分钟)纯化，得到产物6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.7g，5.21mmol，54.03％收率)，为白色固体。
RT 0.888分钟(方法1)；m/z 304.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.24(s,1H),8.301(s,1H),8.05-8.04(m,1H),4.40-4.35(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体1.3的制备
6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
在20℃下，向6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.7g，5.21mmol，93％纯度)的EtOH(20mL)溶液中加入NH2NH2*H2O(3.26g，63.76mmol，3.16mL，98％纯度)。将混合物回流2小时，然后冷却至20℃。分离出沉淀的固体，得到产物6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(1.5g，4.97mmol，95.49％收率)，为白色固体。
RT 0.487分钟(方法1)；m/z 290.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.68-9.40(m,2H),8.32(s,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),4.83-4.27(m,2H)。
中间体1.4的制备
6-溴-8-氯-N’-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
在20℃下，向6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(1.3g，4.31mmol)和2,2-二氟乙酸乙酯(5.35g，43.11mmol)在EtOH(110mL)中的混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.31g，8.62mmol)。将混合物回流16小时，然后将其冷却至20℃，最后浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(20g二氧化硅快速柱，洗脱液为90％乙酸乙酯/石油醚，梯度80mL/min)纯化，得到产物6-溴-8-氯-N'-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(0.85g，2.17mmol)，为白色固体。
RT 0.770分钟(方法1)；m/z 368.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.03-10.93(m,2H),9.49(s,1H),8.48(s,1H),8.03(s,1H),6.48(t,J＝52.8Hz,1H)。
中间体1.5的制备
2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在20℃下，向6-溴-8-氯-N'-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(200.00mg，511.52μmol)的甲苯(4mL)溶液中加入劳森试剂(227.58mg，562.67μmol。将混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却至20℃并浓缩，得到残余物，将其用MeOH(5mL)研磨30分钟，过滤后收集滤饼，得到产物2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(140mg，382.95μmol，74.87％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.54-7.84(t,J＝53.2Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(s,1H),9.61(d,J＝1.6Hz,1H)。
中间体1.6的制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
将2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(100mg，273.53μmol)、Xantphos(31.65mg，54.71μmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(70.70mg，547.07μmol)和Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(25.05mg，27.35μmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物在20℃下搅拌。将N2鼓泡通入混合物5分钟，并且最后加入苯基甲硫醇(33.97mg，273.53μmol，32.05μL)。将混合物加热至65℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至20℃并浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(20g二氧化硅快速柱，洗脱液为0-30％乙酸乙酯/石油醚，梯度30mL/分钟)纯化，得到产物2-(6-苄基磺酰基-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(80mg，193.70μmol，70.81％收率)，为黄色固体。
RT 1.012分钟(方法1)；m/z 408.9(M+H)+(ESI+)。
中间体1.7的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-苄基磺酰基-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(20mg，48.91μmol)、AcOH(5.29mg，88.05μmol，5.04μL)和H2O(881.21μg，48.91μmol)在MeCN(0.5mL)中的混合物中加入1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(17.35mg，88.05μmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。加入THF(3mL)，并且溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯(18mg，46.73μmol，95.53％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例1的制备
8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氨基环丙烷-1-甲腈(5.79mg，48.81μmol，HCl)的吡啶(294.00mg，3.72mmol)溶液中在1分钟内滴加8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯(18.00mg，46.71μmol)的THF(0.3mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：30％-60％，7分钟)纯化得到8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(4.34mg，10.07μmol，20.64％收率)，为灰色固体。
RT 0.882分钟(方法1)；m/z 430.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.95(s,1H),8.76(s,1H),8.25(s,1H),7.87(s,1H),7.71(t,J＝52.8Hz,1H),1.23(s,2H),1.15(s,2H)。
实施例2的制备
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
将8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，69.63μmol)、N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(13.14mg，83.56μmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl(6.77mg，6.96μmol)和CS2CO3(68.06mg，208.89μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用N2(3次)吹扫，然后在N2气氛下在100℃搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：30％-60％，10分钟)，得到产物4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(15.36mg，39.7％收率，99.29％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.882分钟(方法1)；m/z 552.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.75(s,1H),9.57(br,1H),8.65(s,1H),7.71(t,J＝53.2,1H),7.01(s,1H),3.66-3.65(m,4H),3.38-3.36(m,4H),2.81(s,6H),1.45-1.37(m,4H)。
实施例3的制备
(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(2-甲基吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
将8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，23.21μmol)、(R)-2-甲基吗啉(2.82mg，27.85μmol)、Pd-PEPPSI-IHept Cl(2.26mg，2.32μmol)和Cs2CO3(22.69mg，69.63μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用N2(3次)吹扫，然后在N2气氛下在100℃搅拌12小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：32％-62％，10分钟)，得到产物(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(2-甲基吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(3.22mg，28.00％收率)，为黄色固体。
RT 0.870(方法1)；m/z 496.0(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.30(s,1H),7.55-7.85(t,J＝53.2Hz,1H),6.98(d,J＝1.2Hz,1H),4.18-4.32(m,2H),3.98(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),3.74-3.85(m,2H),2.92(m,1H)2.61-2.67(m,1H),1.35 -1.41(m,2H),1.26 -1.33(m,2H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。
中间体4.1的制备
(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺
在冰水冷却下，向5-溴-3-氯吡啶甲腈(2.0g，9.20mmol)在THF(10mL)中的混合物中在5分钟内加入BH3THF(1M，11.04mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至20℃，并且在该温度下再搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并在5分钟内逐滴加入MeOH(10mL)进行淬灭。将混合物加热至70℃并在该温度下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩，得到粗产物(2.2g)，为浅棕色固体。将粗产物溶解在HCl(水溶液，2M，20mL)，用DCM(20mL；2次)洗涤，并且最后将水相真空浓缩，得到产物(5-溴-3-氯-2-吡啶基)甲胺(1.5g，4.07mmol，44.26％收率，70％纯度，HCl盐)，为浅棕色固体。
RT 0.18分钟(方法2)；m/z 222.9(M+H)+(ESI+),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(br,3H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),4.24(d,J＝6.2Hz,2H)。
中间体4.2的制备
2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
在冰水冷却下，向(5-溴-3-氯-2-吡啶基)甲胺(1.5g，5.82mmol，HCl盐)在DCM(30mL)中的混合物中加入DIPEA(2.25g，17.45mmol)。然后，在5分钟内加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(952.77mg，6.98mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物升温至20℃并在该温度下搅拌30分钟。将混合物用NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用DCM(50mL)萃取。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到产物2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1300mg，3.64mmol，62.57％收率，65.6％纯度)，为白色固体。RT 0.61分钟(方法1)；m/z 322.8(M+H)+(ESI+)。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体4.3的制备
6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在冰水冷却下，向乙基2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1300mg，4.04mmol)在POCl3(15mL)中的混合物中加入五氧化二磷(2.87g，20.21mmol)。将混合物加热至110℃并在该温度下搅拌5小时。将混合物冷却至25℃并真空浓缩，得到残余物。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，并用水(30mL)和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。然后最后将其真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到产物6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(900mg，2.97mmol，73.34％收率)，为白色固体。
RT 0.718分钟(方法1),m/z 304.8(M+H)+(ESI+),1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.47(s,1H),7.77(s,1H),7.20(s,1H),4.65-4.42(m,2H),1.57-1.42(m,3H)
中间体4.4的制备
6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼
向6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(900mg，2.97mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中加入NH2NH2H2O(1.48g，29.65mmol，98％)。将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌2小时。将反应冷却至25℃并且分离出沉淀的固体。将粗产物用EtOH(5mL)研磨，得到6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(650mg，2.25mmol，75.72％收率)，为白色固体。
RT 0.56分钟(方法1)；m/z 290.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.02(s,1H),9.50(s,1H),7.72(s,1H),7.51(s,1H),4.58(d,J＝4.0Hz,2H)。
中间体4.5的制备
6-溴-8-氯-N’-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼
向6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(650mg，2.25mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中加入2,2-二氟乙酸乙酯(3.10g，22.45mmol)和DBU(683.58mg，4.49mmol)。将混合物加热至100℃在该温度下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃并真空浓缩。将残余物用DCM(50mL)溶解，用NH4Cl水溶液(30mL；2次)洗涤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1:1至MeOH:EtOAc＝1:10)纯化，得到产物6-溴-8-氯-N'-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(650mg，1.56mmol，69.32％收率，88％纯度)，为白色固体。
RT 0.62分钟(方法1)；m/z 368.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.95(br,2H),9.44(s,1H),7.81(s,1H),7.59(s,1H),6.38(t,J＝53.2,1H)。
中间体4.6的制备
2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在N2气氛下，向6-溴-8-氯-N'-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(550mg，1.50mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中加入劳森试剂(665.80mg，1.65mmol)。将反应加热至120℃并在该温度下搅拌2小时。将反应冷却至25℃并真空浓缩。残余物用MeOH(10mL)在70℃研磨1小时，过滤，收集滤饼，并真空干燥，得到产物2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(530mg，1.45mmol，96.88％收率)，为浅黄色固体。
RT 0.806分钟(方法1)；m/z 366.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.62(s,1H),8.64(s,1H),8.09(s,1H),7.70(t,J＝53.2,1H)。
中间体4.7的制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮气下，向用氮气脱气2分钟的2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(450mg，1.23mmol)和苯基甲硫醇(168.17mg，1.35mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物中加入Pd2(dba)3(112.72mg，123.09μmol)、Xantphos(71.22mg，123.09μmol)和DIEA(477.26mg，3.69mmol)。将混合物加热至90℃并在该温度下搅拌16小时。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝20:1至5:1)纯化，得到产物2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(250mg，489.15μmol，39.74％收率，80％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.99分钟(方法1)；m/z 409.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.35(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.39-7.28(m,2H),7.25-7.12(m,3H),7.05(t,J＝53.2,1H),7.00(s,1H),6.90(s,1H),4.10(s,2H)
中间体4.8的制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(130mg，317.95μmol)在MeCN(5mL)中的混合物中加入NIS(78.68mg，349.74μmol)。将混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物直接用于下一步骤。
RT 0.99分钟(方法1)；m/z 535.0(M+H)+(ESI+)
中间体4.9的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
将2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(170mg，317.95μmol)在MeCN(5mL)中的混合物冷却至0℃，然后加入H2O(5.73mg，317.95μmol)、AcOH(38.19mg，635.89μmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(125.28mg，635.89μmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用THF(8mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(160mg，219.14μmol，68.92％收率，70％纯度)，为浅棕色油状物。
应当注意，不能排除在该过程中也形成二氯化合物1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(参见中间体18.2)。
中间体4.10的制备
8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氨基环丙烷-1-甲腈(128.51mg，1.57mmol，盐酸盐)在吡啶(3mL)中的混合物中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(160mg，313.05μmol)的THF(2mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应物真空浓缩。将残余物溶解在DCM(20mL)中并用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到产物8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(110mg，128.43μmol，41.02％收率，65％纯度)，为黄色固体。
RT 0.966分钟(方法1)；m/z 556.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(s,1H),9.70(br,1H),7.72(t,J＝53.2,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),1.54 -1.48(m,2H),1.42-1.35(m,2H)
实施例4的制备
8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在20℃下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，26.94μmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(17.41mg，134.71μmol)和Pd/C(5mg，10％纯度)。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18Ultra150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：33％-63％，15分钟)纯化得到8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(4.02mg，9.23μmol，34.25％收率，98.9％纯度，甲酸盐)，为浅黄色固体。
RT 0.966分钟(方法1)；m/z 431.1(M+H)+(ESI+)；H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝10.25(s,1H),8.56(br,1H),7.99(s,1H),7.51(s,1H),7.36(t,J＝53.2Hz,1H),1.54-1.50(m,2H),1.50-1.46(m,2H)。
实施例5的制备
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向用氮气脱气2分钟的8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，162.47μmol)在1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中加入N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(38.31mg，243.71μmol)、CS2CO3(105.87mg，324.95μmol)和Pd-PEPPSI-IHept Cl(15.80mg，16.25μmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：A：0.1％ TFA水溶液，B：MeCN；B％：48％-68％，7分钟)纯化，得到6mg纯度为80％的产物。之后，通过制备型HPLC进一步纯化80％纯度的产物(柱：Waters Xbridge150*25mm*5μm；流动相：A：1mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；B％：35％-53％，10分钟)，得到产物4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.48mg，4.39μmol，2.70％收率，97.7％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.72分钟(方法1)；m/z 552.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.93(s,1H),7.93(s,1H),7.35(t,J＝53.2,1H),6.79(s,1H),3.61-3.52(m,4H),3.44-3.41(m,4H),2.92(s,6H),1.57-1.50(m,2H),1.49 -1.42(m,2H)。
中间体6.1的制备
1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向NCS(65.32mg，489.15μmol，4eq)在MeCN(2mL)中的混合物中加入HCl(2M，244.57μL)和2-(6-苄基磺酰基-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-l,3,4-噻二唑(50mg，122.29μmol)的水溶液。将混合物升温至20℃并在该温度下搅拌1小时。将混合物用DCM(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(50mg，94.13μmol，76.97％收率，79％纯度)，为黄色油状物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例6的制备
1,8-二氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(50mg，94.13μmol，79％纯度)和DIPEA(24.33mg，188.26μmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入1-氨基环丙烷-1-甲腈(15.46mg，188.26μmol，HCl盐)。将混合物在20℃下搅拌1小时。加入吡啶(148.91mg，1.88mmol，151.95μL)，并将混合物在20℃下再搅拌16小时。将混合物浓缩得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：A：0.1％ TFA水溶液，B：MeCN；B％：50％-80％，7分钟)纯化得到1,8-二氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，21.49μmol，66.67％收率)，为黄色固体。
RT 0.87分钟(方法1)；m/z 464.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.91(s,1H),9.71(s,1H),7.71(t,J＝53.2,1H),7.50(s,1H),1.60-1.45(m,2H),1.42-1.30(m,2H)。
实施例7的制备
N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
将8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(10.0mg，23.21μmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(4.4mg，34.82μmol)、Pd-PEPPSI-IHept Cl(2.3mg，2.32μmol)和CS2CO3(22.7mg，69.63μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用氮气(3次)吹扫，然后在氮气气氛下在100℃搅拌12小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：33％-53％，10分钟)纯化，得到产物N(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(4.3mg，8.24μmol)，为黄色固体。
RT 0.877(方法1)；m/z 522.1(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.58(s,1H),8.37(s,1H),7.69(t,J＝53.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.39(s,4H),3.55-3.53(m,4H),1.97-2.01(m,4H),1.28-1.24(m,2H),1.22-1.18(m,2H)。
实施例8的制备
N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
将8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(10.0mg，23.21μmol)、2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(4.4mg，27.85μmol)、Pd-PEPPSI-IHept Cl(2.3mg，2.32μmol)和CS2CO3(22.7mg，69.63μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用氮气(3次)吹扫，然后在氮气气氛下在100℃搅拌12小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C1875*30mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：35％-65％，7分钟)纯化，得到产物N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(2.3mg，4.16μmol)，为浅黄色固体。
RT 0.867分钟(方法1)；m/z 551.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ＝9.67(s,1H),8.62(s,1H),8.40(s,1H),7.53-7.91(t,J＝53.2Hz,1H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),3.76(d,J＝4.8Hz,2H),3.71(s,2H),3.63(s,2H),3.56(s,2H),2.92-2.99(m,1H),1.23-1.31(m,2H),1.17-1.23(m,2H),1.05(d,J＝6.4Hz,6H)。
中间体9.1的制备
甲基(2-(N-甲基异丁酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，1.59mmol)和Et3N(322.5mg，3.19mmol)在DCM(3mL)中的混合物脱气并用氮气(3次)吹扫，然后在0℃下逐滴加入2-甲基丙酰氯(186.8mg，1.75mmol)。将混合物在氮气气氛下在20℃搅拌1小时，然后将其倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中并用DCM萃取(10mL，3次)。将合并的有机层用盐水洗涤(25mL，2次)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物甲基(2-(N-甲基异丁酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，1.16mmol)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36-3.45(m,2H),3.28(t,J＝6.4Hz,3H)2.99(br s,1H)2.74-2.83(m,5H)1.38(s,9H),0.93-1.00(m,6H)。
中间体9.2的制备
N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)异丁酰胺
向甲基(2-(N-甲基异丁酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，1.16mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HCl的二氧杂环己烷(4M，3mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解在MeOH(2mL)中并加入碱性树脂(2g)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤并浓缩，得到产物N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)异丁酰胺(116mg，0.73mmol)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(t,J＝6.0Hz,2H)3.15(s,3H)3.11(t,J＝6.0Hz,2H)2.79-2.87(m,1H)2.69(s,3H)1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例9的制备
N-(2-((6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基)乙基)-N-甲基异丁酰胺
将8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(10.0mg，23.21μmol)、N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)异丁酰胺(4.4mg，27.85μmol)、Pd-PEPPSI-IHept Cl(2.3mg，2.32μmol)和CS2CO3(22.7mg，69.63μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用氮气(3次)吹扫，然后在氮气气氛下在100℃搅拌12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：38％-68％，7分钟)纯化，得到产物N-(2-((6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基)乙基)-N-甲基异丁酰胺(1.4mg，2.53μmol)，为黄色固体。
RT 0.898分钟(方法1)；m/z 553.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.76(s,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(t,J＝53.2Hz,1H),3.68-3.78(m,4H),3.59(s,3H),3.14(s,3H),2.83(m,1H),1.63(s,2H),1.38-1.42(m,2H),1.12-1.16(m,6H)。
中间体10.1的制备
5-氯-6-乙烯基吡啶-3-胺
在氮气气氛下，向2,5-二溴-3-氯吡啶(1.60g，5.90mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.36g，8.85mmol)和Na2CO3(1.25g，11.79mmol)在二氧杂环己烷(15mL)和水(1mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(431.5mg，589.67μmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(20g二氧化硅快速柱，洗脱液为0-20％DCM/PE，梯度35mL/min)纯化，得到产物5-溴-3-氯-2-乙烯基吡啶(1.80g，8.24mmol；由平行进行的3个反应产生)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.50(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.63(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H)。
中间体10.2的制备
6-溴-8-氯吲哚嗪-3-羧酸甲酯
向5-溴-3-氯-2-乙烯基吡啶(2.20g，10.07mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙酸(2.38g，20.14mmol)的MeCN(40mL)溶液中加入NIS(7.93g，35.24mmol)和NaOAc(2.48g，30.21mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(20g 二氧化硅快速柱，洗脱液为0-10％EtOAc/PE，梯度35mL/min)纯化，得到产物6-溴-8-氯吲哚嗪-3-羧酸甲酯(1.76g，6.10mmol)，为黄色油状物。
RT 1.053分钟(方法1)；m/z 289.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),6.63(d,J＝4.4Hz,1H),3.85(s,3H)。
中间体10.3的制备
6-溴-8-氯吲哚嗪-3-碳酰肼
向6-溴-8-氯吲哚嗪-3-羧酸甲酯(1.76g，6.10mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入N2H4H2O(3.74g，73.20mmol，98％纯度)。将混合物加热至100℃并搅拌2小时。将混合物冷却至25℃并过滤。将滤饼真空干燥，得到产物6-溴-8-氯吲哚嗪-3-碳酰肼(1.36g，4.71mmol)，为白色固体。
RT 0.808分钟(方法1)；m/z 289.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69-9.78(m,2H),7.90(br,2H),7.60(d,J＝4.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),6.72(dd,J＝4.4,0.4Hz,1H)。
中间体10.4的制备
6-溴-8-氯-N’-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼
向6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(1.36g，4.71mmol)和DBU(1.43g，9.42mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入2,2-二氟乙酸乙酯(5.84g，47.10mmol)。将混合物在105℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(12g二氧化硅快速柱，洗脱液为0-50％EtOAc/PE，梯度36mL/min)纯化，得到产物6-溴-8-氯-N'-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(386mg，1.05mmol)，为黄色固体。
RT 0.885分钟(方法1)；m/z 368.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),10.56(s,1H),9.66(s,1H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),6.80(d,J＝4.00Hz,1H),6.47(t,J＝53.2Hz,1H)。
中间体10.5的制备
2-(6-溴-8-氯吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向6-溴-8-氯-N'-(2,2-二氟乙酰基)吲哚嗪-3-碳酰肼(386.0mg，1.05mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入劳森试剂(468.5mg，1.16mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(4g 二氧化硅快速柱，洗脱液为0-100％EtOAc/PE，梯度10mL/min)纯化，得到产物2-(6-溴-8-氯吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(210.0mg，0.58mmol)，为黄色固体。
RT 1.086分钟(方法1)；m/z 365.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.51-7.82(m,3H),6.94(d,J＝4.0Hz,1H)。
中间体10.6的制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
将2-(6-溴-8-氯吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(210.0mg，575.98μmol)、苯基甲硫醇(71.5mg，575.98μmol)、Pd2(dba)3(52.7mg，57.60μmol)、DIEA(148.9mg，1.15mmol)和Xantphos(66.7mg，115.20μmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物用氮气脱气，并在氮气气氛下加热至90℃保持2小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(4g 二氧化硅快速柱，洗脱液为0-50％EtOAc/PE，梯度10mL/min)纯化，得到产物2-(6-(苄硫基)-8-氯吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(200.0mg，490.33μmol)，为黄色固体。
RT 1.156分钟(方法1)；m/z 408.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.84(m,9H),6.87(d,J＝4.52Hz,1H),4.27(s,2H)。
中间体10.7的制备
2-(6-(苄基亚磺酰基)-8-氯-1-碘吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向2-(6-(苄硫基)-8-氯吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(150.0mg，367.75μmol)在MeCN(0.5mL)中的混合物中加入NIS(182.0mg，809.05μmol)、AcOH(22.1mg，367.75μmol)和H2O(6.6mg，367.75μmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*50mm*10μm；流动相：A：1mMNH4HCO3水溶液，B：MeCN；B％：49％-79％，11分钟)纯化，得到产物2-(6-(苄基亚磺酰基)-8-氯-1-碘吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(100.0mg，181.89μmol)，为黄色固体。
RT 1.054分钟(方法1)；m/z 550.0(M+H)+(ESI+)。
中间体10.8的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄基亚磺酰基)-8-氯-1-碘吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(20.0mg，36.38μmol)在MeCN(2mL)中的混合物加入H2O(0.7mg，36.38μmol)和AcOH(4.4mg，72.76μmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(14.3mg，72.76μmol)并将混合物在0℃下搅拌2小时。混合物用THF(3mL)稀释并经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，得到粗8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰氯(20.0mg，19.60μmol)，为浅棕色油状物。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体10.9的制备
8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰胺
在0℃下，在1分钟内向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰氯(20.0mg，39.80μmol)在吡啶(1mL)中的混合物中加入1-氨基环丙烷-1-甲腈(16.1mg，196.05μmol，HCl盐)的THF(1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物溶解在DCM(20mL)中并用盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：45％-75％，10分钟)纯化得到产物8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰胺(15.0mg，24.13μmol，89.4％纯度)，为黄色固体。
RT 0.890分钟(方法1)；m/z 555.7(M+H)+(ESI+)。
实施例10的制备
8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰胺
在20℃下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰胺(15.0mg，26.99μmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIEA(3.5mg，26.99μmol)和Pd/C(5.0mg，26.99μmol，10％纯度)。将混合物在20℃下在氢气气氛(15Psi)下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C1875*30mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，7分钟)纯化得到产物8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲哚嗪-6-磺酰胺(1.9mg，3.75μmol，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.899分钟(方法1)；m/z 430.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.37(s,2H),7.91(d,J＝4.4Hz,1H),7.68(t,J＝53.2Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),6.98(d,J＝4.4Hz,1H),1.22-1.18(m,2H),1.11-1.15(m,2H)。
中间体11.1的制备
6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
向6-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.50g，4.94mmol，中间体1.2)、苯基甲硫醇(0.61g，4.94mmol，579.03μL)、DIPEA(1.28g，9.88mmol，1.72mL)和Xantphos(0.57g，988.34μmol)在二氧杂环己烷(15mL)中的混合物中加入Pd2(dba)3(0.45g，494.17μmol)。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL2次)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(40g 二氧化硅快速柱，洗脱液为60-100％EtOAc/PE，梯度100mL/min)纯化，得到粗产物，其通过反相快速进一步纯化(溶剂用于样品溶解约10g样品溶解在10mL MeOH中，(柱：I.D.95mm*H365mm WelchUltimate XB_C18 20-40μm；120A；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：5％-90％40分钟；90％10分钟；200mL/min))。将混合物减压浓缩以除去大部分MeCN，然后将所得混合物用NaHCO3中和至pH＝8，并用EtOAc(100mL；2次)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL；2次)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，得到产物6-苄基磺酰基-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.5g，4.32mmol)，为棕色固体。(该反应以两批平行进行，并一起纯化)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.99(d,J＝1.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.18(m,5H),4.41-4.32(m,2H),4.29(s,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体11.2的制备
8-氯-6-(氯磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在0℃下，向6-苄基磺酰基-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(200.0mg，576.65μmol)、AcOH(58.9mg，980.31μmol，56.1μL)和H2O(10.4mg，576.65μmol，10.4μL)在MeCN(2mL)中的混合物中加入1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(227.2mg，1.15mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。混合物用THF(15mL)稀释，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到产物8-氯-6-氯磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(150.0mg，464.18μmol)，为黄色油状物，该粗产物无需纯化直接用于下一步骤。
实施例11的制备
8-氯-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在0℃下，向1-氨基环丙烷甲腈(55.0mg，464.18μmol，HCl盐)在吡啶(392.0mg，4.96mmol，0.4mL)中的混合物中滴加8-氯-6-氯磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(150.0mg，464.18μmol)的THF(1mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时，然后用H2O(30mL)淬灭，并用EtOAc(20mL；3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；30％-60％，10分钟)纯化，得到产物8-氯-6-[(1-氰基环丙基)氨磺酰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(4.1mg，9.76μmol，99％纯度，FA盐)，为浅黄色固体。
RT 0.643分钟(方法1)；m/z 368.8(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H),4.51-4.35(m,2H),1.40-1.32(m,5H),1.28-1.18(m,2H)。
实施例12的制备
6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在手套箱中，向8-氯-6-[(1-氰基环丙基)氨磺酰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(10.0mg，24.11μmol，FA盐)和Cs2CO3(23.6mg，72.32μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物中加入Pd-PEPPSI-IHeptCl(2.4mg，2.41μmol)。将混合物在氩气气氛下在100℃下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18Ultra150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：28％-58％，10分钟)纯化，得到产物6-[(1-氰基环丙基)氨磺酰基]-8-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.6mg，2.83μmol，FA盐)，为灰白色固体。
RT 0.687分钟(方法1)；m/z 490.1(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.33(d,J＝1.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),4.47-4.32(m,2H),3.63-3.56(m,4H),3.35(br d,J＝4.8Hz,4H),2.80(s,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.27(m,2H),1.25-1.18(m,2H)。
中间体13.1的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-甲基环丙-1-胺(37.80mg，531.49μmol)在吡啶(1mL)和NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)(1mL)中的混合物中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(90mg，176.09μmol)的MeCN(2mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌50分钟。用水(10mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(10mL；2次)萃取。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(25mg，45.81μmol，26.01％收率)，为浅黄色固体。
应当注意，不能排除在该过程中也形成二氯化合物1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺。
RT 0.510分钟(方法3)；m/z 545.8(M+H)+(ESI+)
中间体13.2的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(25mg，45.81μmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中加入Pd/C(5mg，10％纯度)。反应物用H2(15Psi)脱气三次，然后将反应物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，30.96μmol，67.59％收率，65％纯度)，为棕色固体。
应当注意，不能排除在该过程中也形成二氯化合物1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(参见中间体实施例18c和18d)。
RT 0.468分钟(方法3)；m/z 420.0(M+H)+(ESI+)
实施例13的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在氮气下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，35.73μmol)和N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(11.23mg，71.45μmol)在脱气的1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中加入Pd-PEPPSI-IHept Cl(3.48mg，3.57μmol)和Cs2CO3(23.28mg，71.45μmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc:PE＝2:1)，得到5mg粗产物，将其通过制备型HPLC进一步(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：37％-67％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.03mg，1.85)μmol，5.19％收率)，为浅黄色固体。
RT 0.435分钟(方法3)；m/z 541.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(氯仿-d,400MHz,)9.88(s,1H),7.72(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.66(d,J＝1.1Hz,1H),5.06(s,1H),3.53-3.50(m,4H),3.36-3.34(m,4H),2.91(s,6H),1.39(s,3H),0.95-0.92(m,2H),0.62-0.60(m,2H)。
中间体14.1的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-(氟甲基)环丙-1-胺(18.43mg，146.74μmol，HCl盐)在吡啶(1mL)和THF(1mL)中的混合物中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(50mg，97.83μmol)的MeCN(2mL)溶液，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL；2次)萃取。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到产8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(39mg，52.58μmol，53.74％收率，76％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.487分钟(方法3)；m/z 463.9(M+H)+(ESI+)
中间体14.2的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(35mg，62.08μmol)在THF(5mL)的混合物中加入Pd/C(5mg，10％纯度)。反应物用H2(15Psi)脱气三次，然后将反应物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物，其通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝1:1)纯化，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，12.49μmol，20.12％收率，54.7％纯度)，为棕色固体。
RT 0.441分钟(方法3)；m/z 437.9(M+H)+(ESI+)
实施例14的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在氮气下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，22.84μmol)和N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(7.18mg，45.68μmol)在脱气的1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中加入Pd-PEPPSI-IHept Cl(2.22mg，2.28μmol)和Cs2CO3(14.88mg，45.68μmol)并且混合物在100℃下搅拌1.5小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：36％-66％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.88mg，5.16μmol，22.57％收率)，为浅黄色固体。
RT 0.417分钟(方法3)；m/z 559.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(氯仿-d,400MHz):9.89(s,1H),7.73(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.50(s,1H),4.28(d,J＝48.4Hz,2H),3.53-3.51(m,4H),3.37-3.34(m,4H),2.91(s,6H),1.16-1.15(m,2H),0.88-0.86(m,2H)。
中间体18.1的制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(900mg，2.20mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中加入NIS(1.39g，6.16mmol)和AcOH(396.54mg，6.60mmol，377.66μL)。将反应混合物升温至25℃，搅拌16并过滤。用MeCN(5mL)洗涤滤饼。然后，将滤液真空浓缩，得到产物2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(850mg，1.59mmol)，为黄色固体。
RT 0.607分钟(方法3)；m/z 534.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):9.33(s,1H),7.67(t,J＝50.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.38(d,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),4.34(s,2H)
中间体18.2的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(850.00mg，1.59mmol)在MeCN(12mL)中的混合物中加入AcOH(190.90mg，3.18mmol，181.81μL)、H2O(57.27mg，3.18mmol，57.27μL)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(626.31mg，3.18mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。该混合物不经进一步处理直接用于下一步骤。
RT 0.510分钟(方法3)；m/z 510.8(M+H)+(ESI+)；
实施例18a和18b的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1-甲基环丙胺(354.84mg，4.99mmol)的THF(10mL)和H2O(5mL)溶液中加入NaHCO3(1.40g，16.63mmol)并将混合物冷却至0℃。然后滴加来自前一步骤的8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(850mg，粗品)在MeCN(12mL)中的混合物。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时，用H2O(30mL)淬灭，并用EtOAc(60mL；3次)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL；3次)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱(12g二氧化硅快速柱，洗脱液为0～50％EtOAc/石油醚，梯度30mL/min)纯化，得到产物，为8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(430mg，粗品)的混合物，为黄色固体。
RT 0.537分钟(方法3)；m/z 545.8(M+H)+(ESI+),m/z 453.9(M+H)+(ESI+)；
实施例18c和18d的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(430mg，粗品)在THF(5mL)中的混合物中加入TEA(239.18mg，2.36mmol，329.00μL)和Pd/C(787.90μmol，10％纯度)。将反应混合物用H2(球囊，15psi)脱气三次，然后在25℃下在H2气氛(球囊，15psi)下搅拌3小时并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：55％-70％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg，175.30μmol，92％纯度)，为黄色固体，以及产物1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(120mg)，为黄色固体。
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
RT 0.476分钟(方法3)；m/z 420.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.11(s,,1H),7.91(s,1H),7.38(s,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),5.16(s,1H),1.41(s,3H),0.93-0.90(m,2H),0.65-0.62(m,2H)
1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺RT 0.509分钟(方法1)；m/z 454.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)10.10(s,1H),7.35(s,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),5.17(s,1H),1.41(s,3H),0.96-0.87(m,2H),0.68-0.60(m,2H)
实施例15的制备
N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(甲氧基甲基)哌啶基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气气氛下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，69.63μmol)和4-(甲氧基甲基)哌啶(17.99mg，139.26μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(68.06mg，208.89μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(6.77mg，6.96μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后过滤并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc:石油醚＝1:1)，得到不纯产物(22mg)，其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：43％-73％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(9.02mg，17.06μmol，24.49％收率，99％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.458分钟(方法3)；m/z 524.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CD3OD,400MHz):9.87(s,1H),7.84(s,1H),7.33(t,J＝53.6Hz,1H),6.74(d,J＝1.2Hz,1H),3.87(d,J＝12.4Hz,2H),3.37(s,3H),3.36(s,2H),3.02-2.93(m,2H),1.99 -1.91(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.64-1.55(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.49-1.42(m,2H)。
实施例16的制备
N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，69.63μmol)和4-甲氧基哌啶(16.04mg，139.26μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(68.06mg，208.89μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(6.77mg，6.96μmol)。将混合物用N2脱气三次，然后在100℃下搅拌12小时，冷却至20℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：34％-64％，10.5分钟)纯化并直接冻干，得到产物N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-甲氧基-1-哌啶基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(11mg，21.59μmol，31.00％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.434分钟(方法3)；m/z 510.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.94(s,1H),7.74(s,1H),7.08(t,J＝54.0Hz,1H),6.67(s,1H),5.92-5.61(br,1H),3.64-3.61(m,2H),3.55-3.47(m,1H),3.42(s,3H),3.25-3.14(m,2H),2.15-2.06(m,2H),1.92 -1.81(m,2H),1.73-1.67(m,2H),1.52 -1.49(m,2H)。
实施例17的制备
N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30.00mg，69.63μmol)和4-哌啶基甲醇(16.04mg，139.26μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(68.06mg，208.89μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(6.77mg，6.96μmol)。将混合物用N2脱气三次，然后在80℃下搅拌12小时，冷却至20℃并过滤。将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化，得到不纯产物，然后将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：33％-63％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羟甲基)-1-哌啶基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(5.8mg，10.81μmol，15.53％收率，95.00％纯度)，为黄色固体。
RT 0.404分钟(方法3)；m/z 510.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.95(s,1H),7.76(s,1H),7.09(t,J＝54.0Hz,1H),6.68(d,J＝1.4Hz,1H),5.62(s,1H),3.89(d,J＝12.4Hz,2H),3.65(d,J＝6.2Hz,2H),3.05-2.92(td,J＝12.0,2.4Hz,2H),1.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,2H),1.88-1.78(m,1H),1.75 -1.70(m,2H),1.68 -1.63(m,1H),1.63-1.60(m,2H),1.56-1.52(m,2H)。
实施例18的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，23.82μmol)和4-哌啶基甲醇(4.12mg，35.73μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(23.28mg，71.46μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(2.32mg，2.38μmol)。将混合物用N2脱气三次，然后在100℃下搅拌30分钟，冷却至20℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：35％-65％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羟甲基)-1-哌啶基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(6.4mg，11.94μmol，50.12％收率，93％纯度)，为黄色固体。
RT 0.450分钟(方法3)；m/z 499.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.83(s,1H),7.71(s,1H),7.08(t,J＝54.4Hz,1H),6.64(s,1H),5.01(s,1H),3.82(d,J＝12.4Hz,2H),3.64(d,J＝6.0Hz,2H),2.93(t,J＝12.0Hz,2H),2.04-1.96(m,2H),1.81 -1.76(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.39(s,3H),0.95(s,2H),0.64-0.55(m,2H)。
实施例19的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，23.82μmol)和2-(4-哌啶基)丙-2-醇(5.12mg，35.73μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(23.28mg，71.45μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(2.32mg，2.38μmol)。将混合物用N2脱气三次，然后在100℃下搅拌1小时，冷却至20℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；45％-75％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(1mg，1.71μmol，7.16％收率，97.7％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.474分钟(方法3)；m/z 527.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.56(s,1H),8.49-8.39(br,1H),8.38-8.33(br,1H),7.94(s,1H),7.66(t,J＝52.4Hz,1H),6.66(s,1H),4.36-4.04(m,1H),3.84(d,J＝12.2Hz,2H),2.83(t,J＝11.2Hz,2H),1.90-1.83(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.49(s,1H),1.15(s,3H),1.10(s,6H),0.72(s,2H),0.44(s,2H)
实施例20的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，23.82μmol)和4-(甲氧基甲基)哌啶(4.62mg，35.73μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入CS2CO3(23.28mg，71.45μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(2.32mg，2.38μmol)。将混合物用N2脱气三次，然后在100℃下搅拌30分钟，并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：35％-65％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(4.73mg，9.02μmol，37.85％收率，97.7％纯度)，为黄色固体。
RT 0.499分钟(方法3)；m/z 513.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3400MHz):9.83(s,1H),7.70(s,1H),7.08(t,J＝54.0Hz,1H),6.63(d,J＝1.2Hz,1H),5.02(s,1H),3.84-3.74(m,2H),3.40(s,3H),3.35(d,J＝6.0Hz,2H),2.98-2.86(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.88(s,1H),1.59-1.58(m,2H),1.38(s,3H),0.97-0.91(m,2H),0.63-0.57(m,2H)。
实施例21的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，66.04μmol)和4-(甲氧基甲基)哌啶(12.80mg，99.05μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(64.55mg，198.11μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(6.42mg，6.60μmol)。将混合物用N2脱气三次，然后在100℃下搅拌30分钟，冷却至20℃并过滤。将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝0:1)纯化，得到不纯产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：60％-90％，10分钟)进一步纯化并冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(5.6mg，9.44μmol，14.30％收率，100％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.543分钟(方法3)；m/z 547.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.59(d,J＝0.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.37(s,1H),7.68(t,J＝53.2Hz,1H),6.80(d,J＝0.8Hz,1H),3.46(s,2H),3.28(s,2H),3.27(s,3H),2.73(t,J＝11.4Hz,2H),1.88-1.81(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.58-1.46(m,2H),1.16(s,3H),0.77-0.69(m,2H),0.49-0.42(m,2H)。
实施例22的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-羟乙基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气气氛下，向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，44.02μmol)和1-(4-哌啶基)乙醇(22.75mg，176.08μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(28.69mg，88.04μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(4.28mg，4.40μmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却至20℃并过滤。将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(EtOAc:石油醚＝3:1)纯化，得到不纯产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：43％-73％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-羟乙基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(1.4mg，2.59μmol，5.89％收率，95.82％纯度)，为黄色固体。
RT 0.472分钟(方法3)；m/z 513.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CD3OD,400MHz):9.79(s,1H),7.83(s,1H),7.33(t,J＝53.6Hz,1H),6.70(s,1H),3.87(d,J＝12.4Hz,2H),3.61(t,J＝6.0Hz,1H),2.96-2.84(m,2H),2.06(d,J＝10.8Hz,1H),1.85(d,J＝12.8Hz,1H),1.66 -1.60(m,1H),1.59-1.48(m,2H),1.26(s,3H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H),0.86-0.81(m,2H),0.53-0.48(m,2H)。
实施例23的制备
氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-羟乙基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气气氛下，向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(35mg，77.04μmol)和1-(4-哌啶基)乙醇(19.91mg，154.08μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Pd-PEPPSI-IPent Cl(7.49mg，7.70μmol)和Cs2CO3(75.30mg，231.12μmol)。将混合物在100℃下搅拌20分钟，然后冷却至20℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：50％-80％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-羟乙基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(2.9mg，5.14μmol，6.67％收率，97.16％纯度)，为黄色固体。
RT 0.493分钟(方法3)；m/z 547.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.59(s,1H),8.49(s,1H),7.68(t,J＝52.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.45(d,J＝4.4Hz,1H),3.49(d,J＝11.2Hz,2H),3.47-3.42(m,1H),2.69(t,J＝11.2Hz,1H),1.96(d,J＝12.0Hz,1H),1.72(d,J＝11.6Hz,1H),1.63-1.47(m,2H),1.41-1.32(m,1H),1.17(s,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H),0.76-0.70(m,2H),0.49-0.43(m,2H)。
实施例24的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，44.02μmol)和2-(4-哌啶基)丙-2-醇(9.46mg，66.04μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(43.03mg，132.07μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(4.28mg，4.40μmol)。将混合物用N2脱气三次，然后在100℃下搅拌30分钟，冷却至20℃并过滤。将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(EtOAc:石油醚＝1:0)纯化，得到不纯产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：50％-80％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(3.91mg，6.18μmol，14.03％收率，95.9％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.507分钟(方法3)；m/z 561.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.59(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),7.07(t,J＝53.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.41 -4.02(m,1H),3.52(d,J＝11.4Hz,2H),2.67(t,J＝11.4Hz,2H),1.86(d,J＝12.0Hz,2H),1.67-1.51(m,2H),1.47-1.36(m,1H),1.17(s,3H),1.11(s,6H),0.79-0.68(m,2H),0.52-0.40(m,2H)
实施例25a的制备
1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-(氟甲基)环丙胺(179.54mg，1.43mmol，HCl盐)在水(3mL)和THF(3mL)中的混合物中加入NaHCO3(240.23mg，2.86mmol，111.22μL)然后滴加1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(400mg，953.19μmol)的THF(3mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟，用H2O(25mL)淬灭，并用EtOAc(30mL；2次)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL；2次)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(20g二氧化硅快速柱，洗脱液为0-50％EtOAc/石油醚；梯度30mL/min)纯化，得到产物1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(180mg，343.01μmol，35.99％收率，90％纯度)，为黄色固体。
RT 0.52分钟(方法1)；m/z 471.8&173.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.80(s,1H),9.03(s,1H),7.71(t,J＝53.2Hz,1H),7.48(s,1H),4.25(d,J＝52.8Hz,2H),0.91 -0.89(m,2H),0.83 -0.77(m,2H)。
实施例25的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，105.87μmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中加入Cs2CO3(68.99mg，211.73μmol)、N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(33.29mg，211.73μmol)和Pd-PEPPSI-IPent Cl(9.11mg，10.59μmol)。将反应混合物用N2脱气三次，在100℃下搅拌1小时并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.221％ NH3.H2O水溶液，B：MeCN；B％：43％-73％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-[1-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-[[1(氟甲基)环丙基]氨磺酰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-N,N-二甲基-哌嗪-1-甲酰胺(12.4mg，20.49μmol，19.36％收率，98％纯度)，为黄色固体。
RT 0.494分钟(方法2)；m/z 593.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.90(s,1H),7.07(t,J＝54.0Hz,1H),6.73(s,1H),5.46(s,1H),4.27(d,J＝48.4Hz,2H),3.55-3.51(m,4H),3.22-3.16(m,4H),2.90(s,6H),1.15-1.14(m,2H),0.89-0.87(m,2H)
实施例26的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg，182.71μmol)在t-BuOH(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(169.49mg，548.14μmol)和K3PO4(46.54mg，219.25μmol)。将混合物脱气并用N2(3次)吹扫，然后加入cataCXium A-Pd-G3(13.31mg，18.27μmol)。将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(10mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2/1)和制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(23.85mg，37.12μmol，20.32％收率，94％纯度)，为黄色固体。
RT 0.516分钟(方法3)；m/z 585.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.14(s,1H),7.86(s,1H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝56.0Hz,1H),6.36(s,1H),5.49(s,1H),4.29(d,J＝48.0Hz,2H),4.20-4.18(m,2H),3.73(t,J＝8.0Hz,2H),2.63-2.57(m,2H),1.53(s,9H),1.18-1.13(m,2H),0.91-0.88(m,2H)。
实施例27的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
将4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(20mg，34.21μmol)的HCI/二氧杂环己烷(4M，1mL)溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(25mg，粗品，HCl盐)，为黄色固体。将粗产物(5mg)通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：11％-41％，10分钟)纯化，然后冻干得到纯度为85％的产物。该物质通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.1％三氟乙酸水溶液，B：MeCN；B％：11％-44％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(3.06mg，4.86μmol，56.34％收率，TFA盐)，为黄色固体。
RT 0.343分钟(方法3)；m/z 485.2(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.86(s,1H),8.93(s,1H),8.92-8.90(m,1H),8.11(s,1H),7.69(t,J＝52.0Hz,1H),7.32(d,J＝0.8Hz,1H),6.49(s,1H),4.24(d,J＝40.0Hz,2H),3.89(s,2H),3.43(t,J＝8.0Hz,2H),2.80-2.72(m,2H),0.90-0.85(m,2H),0.84-0.74(m,2H)。
实施例28的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，41.28μmol，HCl盐)的THF(0.5mL)和H2O(0.25mL)溶液中加入K2CO3(17.11mg，123.83μmol)和二甲基氨基甲酰氯(6.66mg，61.92μmol，5.69μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后用水(15mL)稀释，并用EtOAc(15mL，3次)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(23mg，39.30μmol，90.26％收率，90％纯度)，为黄色固体。将7mg粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：35％-65％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(3.81mg，6.51μmol，54.4％收率，95％纯度)，为黄色固体。
RT 0.458分钟(方法3)；m/z 556.3(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):10.14(s,1H),7.88(s,1H),7.22(s,1H),7.09(t,J＝52.0Hz,1H),6.38(s,1H),5.54(s,1H),4.29(d,J＝48.0Hz,1H),4.08-4.06(m,2H),3.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.92(s,6H),2.70-2.68(m,2H),1.17-1.13(m,2H),0.90-0.87(m,2H)。
实施例29的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
在0℃下，向4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(16mg，28.80μmol)在MeCN(0.5mL)中的混合物中加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5.67mg，28.80μmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：45％-75％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶1(2H)-甲酰胺(2.77mg，4.51μmol，15.65％收率，96％纯度)，为黄色固体。
RT 0.479分钟(方法3)；m/z 590.3(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):10.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(t,J＝52.0Hz,1H),5.89(s,1H),5.54(s,1H),4.29(d,J＝48.0Hz,2H),4.02-3.99(m,2H),3.56(t,J＝8.0Hz,2H),2.91(s,6H),2.62-2.53(m,2H),1.17-1.13(m,2H),0.90(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例30的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，238.18μmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(106.09mg，476.35μmol)、Cs2CO3(155.21mg，476.35μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(20.49mg，23.82μmol)，并将反应混合物用N2(3次)脱气。将混合物在100℃下搅拌1小时，然后过滤并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝0/1)纯化，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]181-哌啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130mg，182.57μmol，76.65％收率，80％纯度)，为黄色固体。
RT 0.653分钟(方法3)；m/z 514.0(M+H)+(ES+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.88(s,1H),7.71(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.04(s,1H),3.72-3.70(m,4H),3.31-3.29(m,4H),1.52(s,9H),1.39(s,3H),0.95-0.90(m,2H),0.62-0.59(m,2H)。
实施例31的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，87.77μmol)在HCl/二氧杂环己烷(4M，2mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：11％-41％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(12.90mg，26.38μmol，30.05％收率，96％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.360分钟(方法3)；m/z 470.1(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.58(s,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),6.67(s,1H),3.26(s,4H),3.01(s,4H),1.15(s,3H),0.73-0.71(m,2H),0.50-0.38(m,2H)。
实施例32的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下,向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，63.89μmol，FA盐)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入NaHCO3(水溶液，53.67mg，638.94μmol，24.85μL)和异丁酰氯(13.62mg，127.79μmol，13.35μL)，并且将混合物在0℃下搅拌15分钟。将混合物倒入水(7mL)中，用EtOAc(12mL；2次)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：41％-71％，10分钟))纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(5.98mg，10.97μmol，17.17％收率，96.39％纯度)，为黄色固体。
RT 0.498分钟(方法3),m/z 540.2(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz)9.90(s,1H),7.73(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.66(s,1H),5.08(s,1H),3.91-3.81(m,4H),4.00-3.65(m,2H),3.65-3.32(m,2H),2.88-2.85(m,1H),1.40(s,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H),0.95-0.92(m,2H),0.65-0.55(m,2H)。
实施例33的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，119.09μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(110.47mg，357.26μmol)的t-BuOH(1mL)和H2O(0.1mL)溶液中加入K3PO4(30.33mg，142.91μmol)。将混合物用N2(3次)脱气。然后加入cataCXium A-Pd-G3(8.6mg，11.91μmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时，冷却至室温并溶解在MeOH(1mL)中。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：60％-90％，10分钟)纯化，然后冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(35.21mg，60.27μmol，50.61％收率，97％纯度)，为黄色固体。
RT 0.567分钟(方法3)；m/z 567.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.13(s,1H),7.85(s,1H),7.21(s,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),6.35(s,1H),5.13(s,1H),4.21-4.19(m,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),2.63-2.61(m,2H),1.53(s,9H),1.39(s,3H),0.92(t,J＝6.0Hz,2H),0.62(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例34的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(140mg，247.06μmol)的MeCN(1.5mL)溶液中加入NCS(49.49mg，370.60μmol)并将混合物在20℃下搅拌16小时。用NaHCO3(10mL)淬灭反应。然后将所得混合物用EtOAc(30mL；3次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL；3次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到36mg粗产物。将15mg该粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：65％-95％，10分钟)纯化，并冻干，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.28mg，6.79μmol，6.6％收率，95.3％纯度)，为黄色固体。
RT 0.598分钟(方法3)；m/z 601.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.12(d,J＝1.4Hz,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),5.88(s,1H),5.15(s,1H),4.16-4.14(m,2H),3.75(t,J＝5.2Hz,2H),2.58-2.39(m,2H),1.53(s,9H),1.39(s,3H),0.92(t,J＝6.4Hz,2H),0.62(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例35的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(35mg，58.23μmol)的HCl/二氧杂环己烷(4M，0.2mL)溶液在20℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到35mg粗产物。将10mg该粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：15％-45％，10分钟)纯化并冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(3.1mg，5.44μmol，32.7％收率，96％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.376分钟(方法3)；m/z 501.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.73-8.42(m,1H),8.25(s,1H),7.69(t,J＝53.6Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(s,1H),3.52-3.50(m,2H),3.11(t,J＝5.6Hz,2H),2.34(s,2H),1.19(s,3H),0.73(t,J＝6.4Hz,2H),0.49-0.46(m,J,2H)。
实施例36的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
向1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，36.56μmol，FA盐)的THF(0.6mL)和H2O(0.3mL)溶液中加入K2CO3(16.55mg，119.77μmol)和二甲基氨基甲酰氯(6.44mg，59.88μmol，5.50μL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL，3次)萃取。将有机层用盐水洗涤(5mL，2次)，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：48％-78％，10分钟)纯化，并冻干，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(5.38mg，9.31μmol，25.46％收率，99％纯度)，为黄色固体。
RT 0.498分钟(方法3)；m/z 572.4(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.12(d,J＝0.8Hz,1H),7.12(d,J＝0.8Hz,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),5.88(s,1H),5.19(s,1H),4.01-3.99(m,2H),3.57(t,J＝5.2Hz,2H),2.91(s,6H),2.57-2.54(m,2H),1.39(s,3H),0.92(t,J＝6.0Hz,2H),0.62(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例37的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(200mg，0.423mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物中加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(162mg，1.27mmol)、Cs2CO3(414mg，1.27mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(36mg，0.0423mmol)。将反应混合物用N2(3次)脱气并在90℃下搅拌1小时。然后将其过滤并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(石油:EtOAc＝3/1)纯化，得到粗产物(32mg)，将其进一步用MeOH(2mL)在20℃下研磨10分钟，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(25.55mg，44.9μmol，10.61％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.515分钟(方法3)；m/z 563.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz,)9.87(s,1H),7.07(t,J＝53.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.58(s,1H),4.53(s,4H),4.26(d,J＝48.4Hz,2H),3.29-2.94(m,4H),2.17(m,4H),1.17-1.13(m,2H),0.89-0.86(m,2H)。
实施例38的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，88.05μmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(22.40mg，176.09μmol)、Cs2CO3(86.06mg，264.14μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(7.58mg，8.80μmol)。将反应混合物用N2(3次)脱气并将混合物在90℃下搅拌1小时。然后将其过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝0:1)纯化并冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15.58mg，27.55μmol，31.29％收率，96.39％纯度)，为黄色固体。
RT 0.509分钟(方法3)；m/z 545.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.87(s,1H),7.68(t,J＝53.2Hz,1H),6.70(s,1H),5.09(s,1H),4.54(s,4H),3.10-3.05(m,4H),2.25-2.10(m,4H),1.39(s,3H),0.94-0.91(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。
实施例39的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(40mg，70.59μmol)在HCl/二氧杂环己烷(4M，1.5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(45mg，粗品，HCl盐)，为黄色固体。
RT 0.351分钟(方法3)；m/z 467.1(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.88(s,1H),9.27(d,J＝0.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.13(s,1H),7.69(t,J＝53.2Hz,1H),7.38(d,J＝0.8Hz,1H),6.49(s,1H),3.92-3.87(m,2H),3.45-3.35(m,2H),2.85-2.72(m,2H),1.18(s,3H),0.74-0.72(m,2H),0.49-0.45(m,2H)。
实施例40的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(45mg，96.46μmol，HCl盐)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入K2CO3(39.99mg，289.37μmol)和二甲基氨基甲酰氯(15.56mg，144.69μmol，13.30μL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，倒入水(10mL)中，并用EtOAc(15mL；2次)萃取。然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-5,6-二氢吡啶1(2H)-甲酰胺(12.1mg，22.06μmol，22.87％收率，98％纯度)，为黄色固体。
RT 0.494分钟(方法3)；m/z 538.1(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):10.13(s,1H),7.87(s,1H),7.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(t,J＝53.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.09(s,1H),4.10-3.95(m,2H),3.65-3.45(m,2H),2.92(s,6H),2.70-2.58(m,2H),1.39(s,3H),0.93-0.91(m,2H),0.68-0.58(m,2H)。
以下一般程序适用于以下描述的化合物的合成。
一般程序1(Buchwald偶联)：向氯化合物(1.00eq)的1,4-二氧杂环己烷(500mg/mL)溶液中加入胺底物(1至3eq，游离碱或盐)和Cs2CO3(2至4eq)。将混合物用N2(3次)脱气或置于手套箱中。然后加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(0.05至0.1eq)。将混合物在手套箱外在N2下在80℃至100℃下搅拌1小时至16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序2(Boc裂解)：在0℃下，向Boc保护的化合物的DCM(0.1g/mL)溶液中加入TFA(DCM体积的1/5至1/3)或HCl/二氧杂环己烷(4N，DCM体积的1/5至1/3)，并将混合物在0℃下搅拌2小时至16小时。然后将混合物减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序3(溴化和碘化)：在0℃下，向底物(1eq)的在CHCl3(0.01至0.1g/mL)或MeCN(0.01至0.1g/mL)中的混合物中滴加NBS(0.8至1.1eq)或NIS(0.8至1.1eq)的CHCl3(0.01至0.1g/mL)或MeCN(0.01至0.1g/mL)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时并减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序4(胺酯交换)：向酯底物(1eq)在EtOH(10至100mg/mL)和H2O(EtOH体积的1/10至1/3)中的混合物中加入胺底物(1至10eq，游离碱或HCl盐)。将混合物在20℃至100℃下搅拌2小时至20小时。将反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序5(使用肽偶联剂形成酰胺)：向酸底物(1eq)的DMF(20至100mg/mL)溶液中加入HATU(1至2eq)和DIEA(1.5至2eq)。将混合物在20℃下搅拌30分钟并加入胺底物(1.2至1.5eq，游离碱或HCl盐)。将反应物在20℃下搅拌1小时至16小时，然后用冰/H2O稀释并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序6(使用Xantphos Pd G4的Suzuki偶联)：向溴化物或碘化物底物(1eq)、硼酸酯或硼酸底物(1至4eq)和Cs2CO3(2至4eq)的二氧杂环己烷(10至100mg/mL)和H2O(二氧杂环己烷体积的1/10至1/5)溶液中加入Xantphos Pd G4(0.1至0.2eq)。将反应混合物脱气并且用N2(3次)吹扫，在80℃至100℃下搅拌2小时至16小时并且减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
另选地，在80℃-100℃下搅拌2小时至16小时后，将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序7(氢化)：在N2下，向烯烃底物(1eq)的THF(2.5至50g/mL)溶液中加入Pd/C(m＝1/10至1/5mg底物质量，10％纯度)。将混悬液真空脱气并用H2(3次)吹扫。在H2气氛(15psi)下，将混合物在20℃至50℃下搅拌2小时至16小时，然后将其过滤并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序8(Sonogashira偶联1)：向溴化物或碘化物底物(1eq)的DMF或二氧杂环己烷或DMF/MeOH(1至100mg/mL)溶液中加入CuI(0.05至0.3eq)、K2CO3(2至4eq)或TEA(溶剂的1/2至1V)和Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dppf)Cl2(0.05至0.3eq)。将反应混合物脱气并用N2(3次)吹扫。然后将炔烃底物(1至3eq)加入混合物中。在N2气氛下，将反应混合物在80℃至150℃下搅拌0.5小时至16小时，然后将其倒入水中并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序9(皂化)：向酯底物(1eq)在MeOH(10至200mg/mL)和H2O(MeOH体积的1/3至1/1)中的混合物中加入LiOH或LiOH·H2O(2至10eq)。将混合物在20℃至80℃搅拌1小时至16小时。后处理程序1：通过加入盐酸水溶液(1N)将反应混合物的pH调节至1至6，随后用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。后处理2：通过加入盐酸水溶液(1N)将反应混合物的pH调节至1至6。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序10(Sonogashira偶联2)：向溴化物或碘化物底物(1eq)的MeCN(50mg/mL)溶液中加入P(t-Bu)3(0.2eq，10％w/w的己烷溶液)、TEA或DABCO(2eq)和烯丙基(氯)钯(0.1eq)。将反应混合物脱气并且用N2(3次)吹扫，然后将炔底物(2eq)加入到混合物中。在N2气氛下，将反应混合物在室温下搅拌1小时至16小时，并减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
另选地，搅拌后，将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序11(TBS裂解)：向TBS保护的化合物的MeOH(0.5g/mL)溶液中加入KF(2eq)。将混合物在室温下搅拌1小时至16小时，然后减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序12(使用酰氯形成酰胺)：向胺底物(1eq)的THF(20至100mg/mL)溶液中加入NaHCO3(饱和溶液，20至100mg/mL)或TEA(1.5至2eq)。将混合物在0℃下搅拌2分钟，并将酰氯(1.2至1.5eq)加入混合物中。将反应物在20℃下搅拌0.5小时至1小时，然后用冰-H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
一般程序13(Stille偶联)：向锡底物(1eq)的二氧杂环己烷(V＝15mg/mL)溶液中加入卤化底物(1.5eq)、K2CO3(2eq)和Pd(dppf)Cl2(0.1eq)。将反应混合物脱气并用N2(3次)吹扫。在N2气氛下将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)纯化
一般程序14(酯形成)：将酸底物(1eq)、DMAP(0.5eq)和DCC(2eq)的DCM(20至100mg/mL)溶液在室温下搅拌1小时至3小时，并加入醇底物(1至2eq)。将混合物在室温下搅拌1小时至16小时。所得混合物用冰/H2O稀释，并用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过反相制备型HPLC(反相)或制备型TLC或SiO2柱色谱(正相)纯化，得到相应的产物。
实施例41.a的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-甲基环丙胺(78.20mg，726.90μmol，HCl盐)在NaHCO3(饱和水溶液，3mL)中的混合物中滴加8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯(140mg，363.45μmol)的THF(1.5mL)溶液。将混合物在15℃下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱(4g 二氧化硅快速柱，洗脱液为20-40％乙酸乙酯/石油，75mL/min)，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，119.09μmol，32.77％收率)，为白色固体。
RT 0.809分钟(方法1)；m/z 420.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.99(d,J＝1.2Hz,1H),8.81(s,1H),8.58(s,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(t,J＝53.2Hz,1H),1.17-1.20(m,3H),0.67-0.76(m,2H),0.45-0.53(m,2H)。
实施例41的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在手套箱中，向N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(14.98mg，95.27μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，47.64μmol)、Cs2CO3(31.04mg，95.27μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(2.05mg，2.38μmol)。将混合物在手套箱外在100℃下在氩气下搅拌2小时，冷却至室温并减压浓缩。将所得残留物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并且将滤液通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：32％-62％，7分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(3.05mg，5.42μmol，11.37％收率，96％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.896分钟(方法1)；m/z 541.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.67(s,1H),8.63(s,1H),8.32-8.50(m,1H),7.71(t,J＝53.2Hz,1H),7.02(s,1H),3.64(br,4H),3.35-3.37(m,4H),2.81(s,6H),1.14(s,3H),0.66-0.77(m,2H),0.39-0.52(m,2H)。
实施例42的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，69.63μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(25.19mg，104.45μmol，TFA盐)、Cs2CO3(68.06mg，208.89μmol)。在手套箱中，加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(3.00mg，3.48μmol)。然后将混合物在100℃下在手套箱外在氩气下搅拌1小时，冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：31％-61％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(7.35mg，13.67μmol，19.64％收率，94.99％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.918分钟(方法1)；m/z 511.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)9.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(s,1H),6.95-7.24(m,2H),5.06(s,1H),4.54(s,4H),3.49-3.60(m,4H),2.11-2.21(m,4H),1.35(s,3H),0.87-0.95(m,2H),0.55-0.62(m,2H)。
中间体43.1的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰溴
三个批次平行运行并混合用于后处理。
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(1g，2.45mmol)、AcOH(293.74mg，4.89mmol，279.75μL)、H2O(88.12mg，4.89mmol，88.12μL)在MeCN(10mL)中的混合物中加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.80g，9.78mmol)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将3批次合并。将所得混合物用冰/水(90mL)淬灭并用DCM(90mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL，2次)，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯(10％DCM添加剂)＝5/1至1/1)纯化，得到产物8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰溴(3.15g，7.33mmol，99.73％)，为黄色固体。
RT 0.770分钟(方法1)；m/z 430.7(M+H)+(ESI+)
化合物43的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
三个批次平行运行并混合用于后处理。
向1-(氟甲基)环丙烷-1-胺(705.83mg，5.62mmol，HCl盐)在饱和NaHCO3(7mL)中的混合物中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰溴(1.05g，2.44mmol)的THF(5mL)溶液，并将混合物在15℃下搅拌1小时。将3批次合并。将所得混合物用H2O(60mL)稀释，并用EtOAc(60mL，2次)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤(30mL，2次)，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)，得到不纯产物1.7g。将50mg通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：41％-61％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(17.49mg，39.95μmol，8.06％收率)，为白色固体。
RT 0.784分钟(方法1)；m/z 438.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.97(d,J＝1.6Hz,1H),9.08-8.90(m,1H),8.79(s,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(t,J＝53.2Hz,1H),4.24(d,J＝48.4Hz,1H),0.92-0.84(m,2H),0.83-0.76(m,2H)。
实施例44的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在手套箱中，向N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(14.36mg，91.36μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，45.68μmol)、Cs2CO3(29.77mg，91.36μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(1.97mg，2.28μmol)。将混合物在100℃下在手套箱外在氩气下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残留物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并且将滤液通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：29％-59％，7分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(5.73mg，10.16μmol，22.23％收率，99％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.887分钟(方法1)；m/z 559.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.65(s,1H),8.67-8.82(m,1H),8.62(s,1H),7.71(t,J＝53.2Hz,1H),7.02(s,1H),4.23(d,J＝48.8Hz,2H),3.63(br,4H),3.36(br,4H),2.81(s,6H),0.81-0.88(m,2H),0.74-0.81(m,2H)。
实施例45的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-((二甲基(氧代)-l6-磺胺亚基)氨基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在手套箱中，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，35.73μmol)在二氧杂环己烷中的混合物中加入二甲基(哌啶-4-基亚氨基)-λ6-磺酮(13.35mg，53.59μmol，2HCl盐)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(1.74mg，1.79μmol)和Cs2CO3(46.56mg，142.91μmol)。将混合物在100℃下在手套箱外在氩气下搅拌2小时，冷却至室温，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：29％-59％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-((二甲基(氧代)-l6-磺胺亚基)氨基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(6.53mg，11.67μmol，32.66％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.904分钟(方法1)；m/z 560.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.69(t,J＝53.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.11-4.23(m,2H),3.44-3.52(m,1H),3.30(s,6H),3.15-3.23(m,2H),1.81-1.96(m,2H),1.56-1.71(m,2H),1.13(s,3H),0.68-0.74(m,2H),0.41-0.46(m,2H)。
实施例46的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在手套箱中，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，119.09μmol)在二氧杂环己烷(0.6mL)中的混合物中加入(3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)甲醇(29.23mg，178.64μmol，HCl盐)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(5.79mg，5.95μmol)和Cs2CO3(116.40mg，357.27μmol)。将混合物在100℃下在手套箱外在氩气下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：29％-59％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(6.53mg，11.67μmol，32.66％收率，100％纯度)，为黄色固体
RT 1.010分钟(方法1)；m/z 511.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.45-9.52(m,1H),8.52-8.57(m,1H),8.30-8.43(m,1H),7.54-7.87(m,1H),6.61-6.67(m,1H),4.18-4.24(m,1H),3.96-4.13(m,3H),3.67-3.71(m,1H),3.39-3.43(m,1H),2.35-2.45(m,3H),1.82-2.08(m,1H),1.38-1.51(m,1H),1.16(d,J＝2.4Hz,3H),0.69-0.76(m,2H),0.41-0.47(m,2H)。
实施例47的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，68.52μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(24.79mg，102.78μmol，TFA盐)和Cs2CO3(66.97mg，205.55μmol)。在手套箱中，加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(2.95mg，3.43μmol)。将混合物在100℃下在手套箱外在氩气下搅拌1小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：38％-68％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(4.9mg，9.27μmol，13.53％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.855分钟(方法1)；m/z 529.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(s,1H),6.93-7.24(m,2H),5.46(s,1H),4.54(s,4H),4.25(d,J＝48.8Hz,2H),3.51-3.61(m,4H),2.10-2.18(m,4H),1.09-1.18(m,2H),0.83-0.88(m,2H)
化合物48的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(甲硫基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
向4-(甲硫基)哌啶(53.92mg，321.54μmol，HCl盐)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(90mg，214.36μmol)和Cs2CO3(209.53mg，643.08μmol)。在手套箱中，加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(9.22mg，10.72μmol)。将混合物在100℃下在手套箱外在Ar2下搅拌2小时，然后冷却至室温，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：51％-81％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(甲硫基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(25mg，48.07μmol，22.42％收率，98.95％纯度)，为黄色固体
RT 0.634分钟(方法3)；m/z 515.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)9.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.17(s,1H),6.95-7.24(m,2H),5.05(s,1H),4.18-4.28(m,2H),3.10-3.20(m,2H),2.79-2.92(m,1H),2.15-2.25(m,5H),1.85-1.98(m,2H),1.36(s,3H),0.87-0.95(m,2H),0.56-0.62(m,2H)
实施例49的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(S-甲基磺基亚氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
向3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-甲硫基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，38.86μmol)在EtOH(0.5mL)中的混合物中加入Phl(OAc)2(50.07mg，155.45μmol)和氨基甲酸铵(6.07mg，77.73μmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(20mL，2次)，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：24％-54％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(S-甲基磺基亚氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(12.51mg，22.93μmol，58.99％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.780分钟(方法1)；m/z 546.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)9.92(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(s,1H),6.96-7.26(m,2H),5.30(s,1H),4.61(t,J＝12.4Hz,2H),3.14-3.30(m,1H),2.94-3.06(m,5H),2.33-2.50(m,2H),2.08-2.22(m,2H),1.37(s,3H),0.89-0.99(m,2H),0.56-0.65(m,2H)
实施例50的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(甲硫基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，38.86μmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入m-CPBA(15.39mg，75.78μmol，85％纯度)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用NaS2O3稀释(饱和水溶液，20mL)并用EtOAc萃取(20mL，2次)。将合并的有机层用盐水洗涤(20mL，2次)，经anqueous Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150*25mm*5μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；B％：37％-67％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(2.13mg，3.78μmol，9.73％收率，97％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.679分钟(方法3)；m/z 547.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)9.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(s,1H),6.96-7.26(m,2H),5.09(s,1H),4.53-4.65(m,2H),3.07-3.18(m,1H),2.96-3.06(m,2H),2.93(s,3H),2.35-2.46(m,2H),2.11-2.26(m,2H),1.39(s,3H),0.90-0.97(m,2H),0.57-0.65(m,2H)。
实施例51的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(甲基亚磺酰基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(甲硫基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，58.29μmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入m-CPBA(11.24mg，55.38μmol，85％纯度)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用Na2S2O3(饱和水溶液，20mL)淬灭，并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150*25mm*10um；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：33％-63％，10分钟)纯化并冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(甲基亚磺酰基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(5.96mg，11.10μmol，19.04％收率，98.822％纯度)，为黄色固体。
RT 0.679分钟(方法1)；m/z 531.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)8.89(d,J＝1.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.23-6.96(m,2H),5.34(s,1H),4.52-4.44(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.64(s,3H),2.34-2.33(m,1H),2.10-2.02(m,3H),1.36(s,3H),0.93-0.90(m,2H),0.60-0.57(m,2H)
下表中列出的化合物根据相应的一般程序制备，或者当以与相关实施例类似的方式说明时，从相应的中间体或实施例开始制备。应当注意，本领域技术人员能够选择正确的中间体和反应条件以获得下表中(或本申请中通过参考任何一般程序而涉及化合物合成的任何其他表中)列出的任何化合物。
根据以下结构，化合物55看起来包括两种异构体：
实施例70a的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(220.94mg，714.53μmol)、8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(200mg，476.35μmol)、CataCXium A-Pd-G3和K3PO4水溶液(1.5M，317.57μL)在n-BuOH(5mL)中的混合物脱气，用N2(3次)吹扫，并在N2气氛下于60℃搅拌16小时。将混合物冷却至20℃，倾注到水(20mL)中并过滤。将所得固体用PE:EA＝3:1在20℃下研磨10分钟。过滤后，将固体真空干燥，得到170mg粗产物。将10mg该粗产物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：54％-84％，7分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.05mg，10.68μmol，38.08％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.991分钟(方法1)；m/z 567.2(M+H)+(ES+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)10.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),6.95-7.25(m,2H),5.13(s,1H),4.20-4.30(m,2H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.70-2.80(m,2H),1.52(s,9H),1.37(s,3H),0.86-0.95(m,2H),0.58-0.64(m,2H)
实施例70的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺氯化氢
向4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(150mg，264.72μmol)的DCM(2mL)溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(4M，2mL)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到90mg粗产物。将15mg该粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：10％-40％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺氯化氢(3.69mg，7.91μmol，18.94％收率，100％纯度，HCl盐)，为黄色固体
RT 0.767分钟(方法1)；m/z 467.1(M+H)+(ES+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)10.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),6.98-7.27(m,2H),5.09-5.21(m,1H),3.72-3.78(m,2H),3.27(t,J＝5.6Hz,2H),2.69-2.78(m,2H),1.38(s,3H),0.90-0.94(m,2H),0.59-0.65(m,2H)。
实施例71的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，42.87μmol)的THF(0.5mL)溶液中加入DIEA(11.08mg，85.74μmol，14.93μL)和二甲基氨基甲酰氯(3.69mg，34.30μmol，3.15μL)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：44％-74％，7分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(3.82mg，7.11μmol，16.57％收率)，为白色固体。
RT 0.620分钟(方法3)；m/z 538.2(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.99(d,J＝1.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.45-8.55(m,1H),7.56-7.87(m,2H),7.40(s,1H),4.00(d,J＝1.6Hz,2H),3.42-3.46(m,2H),2.81(s,6H),2.70-2.80(m,3H),1.14(s,3H),0.68-0.75(m,2H),0.43-0.50(m,2H)
实施例72的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，71.45μmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(39.50mg，285.81μmol)、Pd(dppf)Cl2(5.23mg，7.15μmol)和CuI(1.36mg，7.15μmol)。将反应混合物脱气并用N2(3次)吹扫，随后添加2-甲基丁-3-炔-2-醇(6.61mg，78.60μmol，7.68μL)。然后将反应混合物在N2气氛下于100℃搅拌2小时，随后减压浓缩。将所得残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：34％-64％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(7.42mg，15.87μmol，22.21％收率，100％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.980分钟(方法1)；m/z 468.1(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.99(d,J＝1.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.37-8.62(m,1H),7.53-7.86(m,2H),5.73(s,1H),1.55(s,6H),1.15(s,3H),0.67-0.74(m,2H),0.41-0.49(m,2H)。
实施例73的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-羟基-3-甲基丁基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在N2下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，21.39μmol)的EtOH(1mL)溶液中加入Pd/C(5mg，10％纯度)。将混悬液真空脱气；用H2(3次)吹扫并在H2(15psi)下于20℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150*25mm*5μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：16％-46％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-羟基-3-甲基丁基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(0.89mg，1.89μmol，8.82％收率，100％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.889分钟(方法1)；m/z 472.0(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)10.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.63(s,1H),7.105(t,J＝53.2Hz,1H),5.13(s,1H),3.20-3.30(m,2H),1.97-2.03(m,2H),1.36(s,9H),0.86-0.92(m,2H),0.55-0.63(m,2H)。
实施例74的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在N2下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，114.20μmol)的MeOH(2mL)溶液中加入Pd/C(25mg，114.20μmol，10％纯度)、DIEA(44.28mg，342.59μmol，59.67μL)。将混悬液真空脱气，用H2(3次)吹扫并在H2(15psi)下于20℃搅拌24小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：29％-59％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(1.31mg，3.25μmol，2.84％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.557分钟(方法3)；m/z 403.9(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.03(s,1H),8.92(br,1H),8.75(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.85-7.56(m,2H),4.235(d,J＝48.8Hz,2H),0.76-0.85(m,4H)。
中间体75.1的制备
8-氯-6-(氯磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在0℃下，向6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(500mg，1.44mmol)、AcOH(329.80μL，5.77mmol)、H2O(103.89μL，5.77mmol)在MeCN(5mL)中的混合物中加入硫酰二氯(504.46μL，5.05mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后用DCM(30mL)稀释，用冰H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在20℃下减压浓缩，得到产物8-氯-6-(氯磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(450mg，1.39mmol，96.59％收率)，为黄色油状物。粗产物无需纯化直接用于下一步骤。
RT 0.724分钟(方法1)；m/z 322.7(M+H)+(ESI+)
实施例75的制备
8-氯-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在0℃下，向1-氨基环丙烷-1-甲腈(165.11mg，1.39mmol，HCl盐)在吡啶(561.99μL，6.96mmol)中的混合物中逐滴加入8-氯-6-(氯磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(450mg，1.39mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用H2O(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(12g 二氧化硅快速柱，洗脱液为30％-60％乙酸乙酯/石油醚，75mL/分钟)纯化并浓缩，得到产物8-氯-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.3g，813.46μmol，58.42％收率)，为白色固体。
RT 0.834分钟(方法1)；m/z 369.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.71(d,J＝1.6Hz,1H),9.67-9.39(m,1H),8.51(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),4.48-4.39(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.44-4.34(m,5H)。
实施例76的制备
8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯。
在0℃下，向1-甲基环丙-1-胺(1.20g，11.14mmol，HCl盐)的NaHCO3(饱和水溶液，30mL)溶液中逐滴加入8-氯-6-(氯磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.8g，5.57mmol)的THF(15mL)溶液。将混合物在15℃下搅拌2小时，然后用H2O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱(40g二氧化硅快速柱，洗脱液为25％-40％乙酸乙酯/石油醚，100mL/分钟)纯化并浓缩，得到产物8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.6g，1.68mmol，30.10％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.46(s,1H),7.85-7.95(m,1H),4.41(q,7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(s,3H),0.65-0.74(m,2H),0.40-0.52(m,2H)。
中间体77.1的制备
8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸
向8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(400mg，1.12mmol)的MeOH(2mL)和H2O(2mL)溶液中一次性加入LiOH(160.63mg，6.71mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用1M盐酸水溶液酸化至pH＝4。将白色沉淀过滤，收集并减压干燥，得到产物8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(280mg，679.28μmol，60.76％收率，80％纯度)，为黄色固体。
RT 0.559分钟(方法1)；m/z 330.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.66(s,1H),8.50(s,1H),8.40(s,1H),7.88(s,1H),1.15(s,3H),0.64-0.73(m,2H),0.41-0.50(m,2H)。
实施例77的制备
8-氯-N-异丁基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(40mg，121.30μmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(55.35mg，145.56μmol)和DIPEA(31.35mg，242.60μmol)。将混合物在15℃下搅拌10分钟。然后加入2-甲基丙-1-胺(17.74mg，242.60μmol)，并将混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:EtOAc＝0:1)纯化，得到产物8-氯-N-异丁基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(45mg，116.92μmol，96.39％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.96(d,J＝1.2Hz,1H),8.78(t,J＝5.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),7.80(s,1H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),1.76-1.93(m,1H),1.14(s,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H),0.68(s,2H),0.41-0.53(m,2H)。
实施例78的制备
N-异丁基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在手套箱中，向2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(13.22mg，103.93μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入8-氯-N-异丁基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(20mg，51.96μmol)、Cs2CO3(33.86mg，103.93μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(2.24mg，2.60μmol)。在手套箱外，将混合物在氩气下于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：31％-61％，7分钟)纯化并直接冻干，得到产物N-异丁基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.53mg，1.10μmol，2.12％收率，99％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.867分钟(方法1)；M/z 476.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.58(s,1H),8.65(t,J＝5.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),6.85(s,1H),4.39(s,4H),3.47-3.51(m,4H),3.08-3.15(m,2H),1.94-2.00(m,4H),1.79-1.90(m,1H),1.09(s,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,6H),0.61-0.71(m,2H),0.37-0.45(m,2H)。
实施例79的制备
6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯
将8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯(30mg，87.26μmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(31.57mg，130.90μmol，TFA盐)、Cs2CO3(85.30mg，261.79μmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(3.75mg，4.36μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用N2(3次)吹扫。将反应混合物在N2气氛下于100℃搅拌12小时，然后冷却至室温，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到产物6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯(16mg，36.82μmol，42.20％收率)，为黄色固体。
RT 0.834分钟(方法1)；m/z 435.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.43(d,J＝
1.6Hz,1H),8.20(s,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),4.88(s,1H),4.45(s,4H),3.90(s,3H),3.38-3.46(m,4H),2.01-2.13(m,4H),1.24(s,3H),0.73-0.81(m,2H),0.45-0.51(m,2H)
实施例80的制备
8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在手套箱中，向N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(131.81mg，838.43μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(100mg，279.48μmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(12.03mg，13.97μmol)、Cs2CO3(182.12mg，558.95μmol)。在手套箱外，将混合物在Ar2下于100℃搅拌2小时。将混合物用冷水(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到产物8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(100mg，188.06μmol，67.29％收率，90％纯度)，为棕色油状物。
RT 0.845分钟(方法1)；m/z 479.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.54(s,1H),8.26(s,1H),6.91(s,1H),5.02(s,1H),3.47-3.42(q,2H),3.61-3.60(m,4H),3.53-3.52(m,4H),2.89(s,6H),1.44(t,3H),1.31(s,3H),0.87-0.85(m,2H),0.57-0.54(m,2H)。
中间体81.1的制备
8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸。
向8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(10mg，18.81μmol)的MeOH(0.1mL)、H2O(0.02mL)溶液中加入LiOH·H2O(2.37mg，56.42μmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。然后，将反应物的pH用1M盐酸水溶液调节至1～2，并将溶液用EtOAc(10mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C1875*30mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：20％-50％，7分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(3.45mg，7.66μmol，40.72％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.794分钟(方法1)；m/z 451.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.64(s,1H),8.24-8.20(m,1H),8.23(s,1H),8.04(s,1H),6.84(s,1H),3.56-3.55(m,4H),3.30-3.33(m,4H),2.79(s,6H),1.10(s,3H),0.69-0.66(m,2H),0.43-0.40(m,2H)。
实施例81的制备
8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯
向8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(10mg，22.20μmol)的MeOH(0.15mL)和甲苯(0.5mL)溶液中加入TMSCHN2(2M，22.20μL)。将混合物在20℃下搅拌2小时并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：28％-58％，7分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯(5.36mg，11.54μmol，51.98％收率，100％纯度)，为黄色胶状物。
RT 0.856分钟(方法1)；m/z 465.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.52(s,1H),8.26(s,1H),6.93(s,1H),5.17(s,1H),3.97(s,3H),3.61-3.59(m,4H),3.52-3.51(m,4H),2.88(s,6H),1.31(s,3H),0.86-0.83(m,2H),0.56-0.53(m,2H)。
实施例82的制备
8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(20mg，44.39μmol)、氧杂环丁烷-3-胺(3.89mg，53.27μmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(8.61mg，66.59μmol，11.60μL)和HATU(25.32mg，66.59μmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将所得混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：20％-50％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(5.89mg，11.32μmol，25.50％收率，97.180％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.770分钟(方法1)；m/z 506.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.56(d,J＝1.6Hz,1H),9.29(d,J＝6.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),5.01-5.12(m,1H),4.81(t,J＝6.8Hz,2H),4.62(t,J＝6.48Hz,2H),3.53-3.60(m,4H),3.30-3.34(m,4H),2.79(s,6H),1.09(s,3H),0.61-0.71(m,2H),0.36-0.46(m,2H)
下表中列出的化合物根据相应的一般程序制备，或者当以与相关实施例类似的方式说明时，从相应的中间体或实施例开始制备。
中间体96.1的制备
6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰氯
平行地进行2个批次并合并用于处理。
将3-溴吡啶-2-胺(10g，57.80mmol)的氯磺酸(67.35g，578.00mmol，38.49mL)溶液在140℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并倾注到冰水(500mL)中。将所得混合物(将两个批次合并在一起)过滤。收集固体，减压干燥并用石油醚:EtOAc(1:1，100mL)在20℃下研磨2小时。然后，将混合物过滤并收集固体，随后减压干燥。将粗化合物用HCl/二氧杂环己烷(4N，110mL)在20℃下研磨1小时，过滤后得到产物6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰氯(26.5g，97.11mmol，72.91％收率，99.5％纯度)，为白色固体。
RT 0.817分钟(方法1)；m/z 272.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.25(d,J＝1.6Hz.1H),8.12(d,J＝1.6Hz.1H)。
中间体96.2的制备
6-氨基-5-溴-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺
平行地进行2个批次并合并用于处理。
在0℃下，向6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰氯(12.9g，47.51mmol)在DCM(130mL)中的混合物中分批加入TEA(14.42g，142.53mmol，19.84mL)，随后加入1-甲基环丙-1-胺(5.62g，52.26mmol，HCl盐)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时并减压浓缩。将残余物(来自2个批次)通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至4/5)纯化，得到产物6-氨基-5-溴-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺(22g，68.19mmol，71.76％收率，94.9％纯度)，为白色固体。
RT 0.735分钟(方法1)；m/z 305.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.27(d,J＝2.0Hz.1H),7.92(d,J＝2.0Hz.1H),7.85(s,1H),7.16(br,2H),1.09(s,3H),0.62(t,J＝4.8Hz.2H),0.40(t,J＝5.2Hz,2H)。
中间体96.3的制备
8-溴-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
将6-氨基-5-溴-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺(12g，39.19mmol)在2-氯乙醛/H2O(260.27g，1.33mol，213.34mL，40％纯度)中的混合物在100℃下搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温并用H2O(300mL)稀释。将混合物用EtOAc(200mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压干燥。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至4/5)纯化，得到产物8-溴-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(12.9g，39.07mmol，99.68％收率，100％纯度)，为白色固体。
RT 0.628分钟(方法1)；m/z 329.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),1.13(s,3H),0.67(t,J＝4.8Hz.2H),0.44(t,J＝5.2Hz,2H)。
中间体96.4的制备
N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺
在手套箱中，向N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(476.11mg，3.03mmol)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入8-溴-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(0.5g，1.51mmol)、Cs2CO3(986.73mg，3.03mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl(65.15mg，75.71μmol)。然后，在手套箱外，将混合物在氩气下于100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL；3次)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(12g 二氧化硅快速柱，洗脱液为60％-100％乙酸乙酯/石油，75mL/分钟)纯化，得到产物N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.3g，738.00μmol，48.74％收率)，为棕色固体。
RT 0.716分钟(方法1)；m/z 407.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.76(s,1H),8.16(s,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(d,J＝1.2Hz,1H),6.66(s,1H),3.60-3.56(m,4H),3.32-3.28(m,4H),2.80(s,6H),1.11(s,3H),0.71-0.65(m,2H),0.37-0.44(m,2H)。
中间体96.5的制备
4-(3-碘-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下，向N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(2.75g，6.77mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入NIS(1.67g，7.44mmol)的MeCN(20mL)溶液。将反应混合物在15℃下搅拌0.5小时并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：37％-67％，10分钟)纯化，得到不纯产物，将其通过快速硅胶柱(24g 二氧化硅快速柱，洗脱液为50％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度，45mL/分钟)纯化，得到产物4-(3-碘-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.1g，3.94mmol，58.31％收率，100％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.673分钟(方法1)；m/z 533.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),6.72(s,1H),5.04(s,1H),3.70-3.55(m,4H),3.54-3.45(m,4H),2.89(s,6H),1.32(s,3H),0.85(t,J＝6.4Hz,2H),0.56(t,J＝6.4Hz,2H)
中间体96.6的制备
4-(3-溴-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
中间体96.2根据一般程序3制备，并以29.86％的收率获得。
RT 0.759分钟(方法1)；m/z 487.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.82(s,1H),6.79(s,1H),3.62(s,4H),3.33(s,4H),2.80(s,6H),1.12(s,3H),0.61 -0.72(m,2H),0.39-0.47(m,2H)。
中间体96.7的制备
((3-溴-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(3-溴-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(100mg，206.02μmol)在DCM(1.5mL)中的混合物中依次加入Boc2O(67.44mg，309.03μmol，70.99μL)和DMAP(5.03mg，41.20μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时并减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EA＝0:1)纯化，得到产物((3-溴-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(71mg，119.43μmol，57.97％收率，98.49％纯度)，为无色油状物。
RT 0.811分钟(方法1)；m/z 585.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.51(s,1H),7.64(s,1H),6.79(s,1H),3.70-3.60(m,4H),3.60-3.50(m,4H),2.89(s,6H),1.59(s,3H),1.41(s,9H),1.12-0.94(m,4H)。
中间体96.8的制备
((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-溴-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，20.49μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中依次加入2-(二丁基(戊基)甲锡烷基)-5-甲基吡啶(23.50mg，61.48μmol)、K2CO3(5.67mg，40.99μmol)和Pd(PPh3)4(2.37mg，2.05μmol)。将反应混合物脱气，用N2(3次)吹扫并在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：58％-88％，10分钟)纯化，得到产物((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，20.08μmol，97.96％收率，100％纯度)，为灰白色固体。
RT 1.003分钟(方法1)；m/z 598.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.07(s,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.58(dd,J＝2.0Hz,J＝8Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),3.65-3.50(m,8H),2.90(s,6H),2.40(s,3H),1.64(s,3H),1.34(s,9H),1.25-1.24(m,2H),1.10-0.95(m,2H)。
实施例96的制备
N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺
向((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，20.08μmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1.54g，13.51mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：35％-65％，9分钟)纯化，得到产物N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(1.63mg，3.26μmol，16.24％收率，99.55％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.692分钟(方法1)；m/z 498.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝1.2Hz,1H),5.0(s,1H),3.65-3.55(m,4H),3.55-3.48(m,4H),2.90(s,6H),2.40(s,3H),1.33(s,3H),0.91(t,J＝6Hz,2H),0.56(t,J＝6Hz,2H)。
实施例97的制备
N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺
向4-(3-溴-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(15mg，30.90μmol)、(6-甲基-3-吡啶基)硼酸(8.46mg，61.81μmol)和Cs2CO3(20.14mg，61.81μmol)的二氧杂环己烷(1.5mL)和H2O(0.3mL)溶液中加入XantphosPd G4(5.95mg，6.18μmol)。将反应混合物脱气并用N2(3次)吹扫，在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：19％-49％；10分钟)纯化，得到产物N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(6.93mg，13.79μmol，44.62％收率，99.01％纯度)，为白色固体。
RT 0.722分钟(方法1)；m/z 498.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.69(s,1H),8.42(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.37(d,J＝8.0,1H),6.68(s,1H),4.97(s,1H),3.75-3.60(m,4H),3.58-3.48(m,4H),2.90(s,6H),2.69(s,3H),1.30(s,3H),0.82(t,J＝6.0Hz,2H),0.53(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例98的制备
4-(3-乙基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在N2下，向N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(5mg，11.56μmol)的THF(2mL)溶液中加入Pd/C(2mg，10％纯度)。将混悬液真空脱气并用H2(3次)吹扫。将混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌3小时，然后过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18Ultra150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：18％-48％，10分钟)纯化，得到产物4-(3-乙基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.98mg，6.86μmol，59.32％收率，100％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.663分钟(方法1)；m/z 435.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.61(d,J＝1.2Hz,1H),5.08(s,1H),3.70-3.60(m,4H),3.60-3.47(m,4H),2.95-2.80(s,8H),1.42(t,J＝7.6Hz,3H),1.29(s,3H),0.83(t,J＝5.6Hz,2H),0.52(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例99的制备
N,N-二甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺
向4-(3-溴-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(15mg，30.90μmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入CuI(588.54μg，3.09μmol)、K2CO3(17.08mg，123.61μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.17mg，3.09μmol)。将反应混合物脱气并用N2(3次)吹扫。然后，通过注射器将3-甲基丁-1-炔(2.32mg，33.99μmol，3.48μL)加入到混合物中。将反应混合物在N2气氛下于110℃搅拌16小时，然后倾注到水(5mL)中并用EtOAc(5mL，3次)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：48％-78％，7分钟)纯化，得到产物N,N-二甲基-4-(3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(3.35mg，7.09μmol，22.94％收率，100％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.849分钟(方法1)；m/z 473.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(s,1H),6.67(d,J＝1.6Hz,1H),4.93(s,1H),3.70-3.58(m,4H),3.58-3.45(m,4H),3.00-2.92(m,1H),2.89(s,6H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H),1.32(s,3H),0.86(t,J＝6.0Hz,2H),0.55(t,J＝5.2Hz,2H)。
中间体100.1的制备
N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺
向4-(3-碘-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(15mg，28.17μmol)的DMF(2mL)溶液中加入CuI(1.61mg，8.45μmol)、DIPEA(5.46mg，42.26μmol，7.36μL)和Pd(PPh3)4(1.63mg，1.41μmol)。将反应混合物脱气并用N2(3次)吹扫。然后，通过注射器将乙炔基三甲基硅烷(3.32mg，33.81μmol，4.68μL)加入到混合物中。将混合物在N2下于80℃下搅拌4小时，然后倾注到水(10mL)中并用EtOAc(10mL，3次)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：54％-84％，10分钟)纯化，得到产物N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(12mg，20.29μmol，72.02％收率，85％纯度)，为棕色固体。
RT 0.938分钟(方法1)；m/z 503.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(s,1H),6.73(s,1H),4.96(s,1H),3.70-3.58(m,4H),3.58-3.45(m,4H),2.89(s,6H),1.32(s,3H),0.90-0.80(m,2H),0.60-0.50(m,2H),0.08(s,9H)。
实施例100的制备
4-(3-乙炔基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(6mg，11.94μmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入K2CO3(4.95mg，35.81μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：A：10mM的NH4HCO3水溶液；B：MeCN；B％：32％-62％；8分钟)纯化，得到产物4-(3-乙炔基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.65mg，1.51μmol，12.65％收率，100％纯度)，为灰白色胶状物。
RT 0.814分钟(方法1)；m/z 431.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(s,1H),6.72(s,1H),4.98(s,1H),3.85(s,1H),3.70-3.60(m,4H),3.58-3.45(m,4H),2.89(s,6H),1.32(s,3H),0.85(t,J＝5.6Hz,2H),0.56(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例101的制备
N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺
向4-(3-碘-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(20mg，37.57μmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入CuI(715.44μg，3.76μmol)、TEA(727.00mg，7.18mmol)和Pd2(dba)3(3.44mg，3.76μmol)。将反应混合物脱气并用N2(3次)吹扫。然后，加入丙-1-炔(1M的THF溶液，45.08μL)。将反应混合物在N2下于20℃下搅拌16小时，倾注到水(10mL)中并用EA(10mL，3次)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：42％-72％；10分钟)纯化，得到产物N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(15mg，33.74μmol，89.82％收率，100％纯度)，为白色固体。
RT 0.825分钟(方法1)；m/z 445.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(s,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),5.01(s,1H),3.70-3.55(m,4H),3.55-3.45(m,4H),2.89(s,6H),2.24(s,3H),1.31(s,3H),0.84(t,J＝6.0Hz,2H),0.55(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例102的制备
N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺
在N2下，向N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(8mg，18.00μmol)的THF(2mL)溶液中加入Pd/C(4mg，10％纯度)。将混悬液真空脱气并用H2(3次)吹扫。将混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌3小时，然后过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：25％-55％；10分钟)纯化，得到产物N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(4.05mg，9.03μmol，50.17％收率，100％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.746分钟(方法1)；m/z 449.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.23(s,1H),7.42(s,1H),6.60(s,1H),5.00(s,1H),3.70-3.55(m,4H),3.55-3.45(m,4H),2.89(s,6H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.75(m,2H),1.29(s,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H),0.84(t,J＝6.0Hz,2H),0.52(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例103的制备
N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺
向4-(3-碘-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(6mg，11.27μmol)的DMF(1mL)溶液中加入二苯基(三氟甲基)锍；三氟甲磺酸盐(6.84mg，16.90μmol)和铜(1.43mg，22.54μmol)。将反应混合物在N2下于60℃搅拌2小时，然后过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18Ultra150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：41％-71％；10分钟)纯化，得到产物N,N-二甲基-4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酰胺(1.55mg，3.27μmol，28.99％收率，100％纯度)，为黄色胶状物。
RT 0.908分钟(方法1)；m/z 475.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.44(s,1H),7.96(s,1H),6.80(s,1H),5.00(s,1H),3.70-3.60(m,4H),3.60-3.45(m,4H),2.90(s,6H),1.33(s,3H),0.84(t,J＝6.0Hz,2H),0.57(t,J＝6.0Hz,2H)。
下表中列出的化合物根据相应的一般程序制备，或者当以与相关实施例类似的方式说明时，从相应的中间体或实施例开始制备。
中间体10.7的替代制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向2-(6-(苄硫基)-8-氯吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(700mg，172mmol)的ACN(10mL)溶液中加入NIS(42472mg，1.89mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时并真空浓缩。将粗产物用MeOH(10mL)在20℃下研磨5分钟，并将沉淀过滤。将滤饼真空干燥，得到产物2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(700mg，1.31mmol，76.41％收率)，为黄色固体。
RT 0.812分钟(方法3)；m/z 533.8(M+H)+(ESI+)。
中间体113.1的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰氯和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(250mg，468.35μmol)、AcOH(112.50mg，1.87mmol，107.15μL)和H2O(33.75mg，1.87mmol，33.75μL)的ACN(3mL)溶液中加入1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(276.82mg，1.41mmol)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，得到8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰氯和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰氯的混合物，将其直接原样用于下一步骤。
中间体113.2的制备
8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰胺和1,8-二氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(165.96mg，1.40mmol)的Py(1mL)和MeCN(3mL)溶液中逐滴加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰氯和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰氯的混合物。将混合物升温至20℃，搅拌1小时并倾注到HCl溶液(1N，30mL)中。将水相用乙酸乙酯(10mL，2次)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(4g 二氧化硅快速柱，洗脱液为0～25％乙酸乙酯/石油醚梯度，12mL/分钟)纯化，得到产物8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰胺和1,8-二氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰胺(130mg，粗制物)，为黄色固体。
RT 0.890分钟(方法1)；m/z 555.9和463.9(M+H)+(ESI+)。
实施例113和实施例114的制备
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺和4-(1-氯-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在手套箱中，将8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-碘-吲哚嗪-6-磺酰胺和1,8-二氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰胺(100mg，粗制物)、N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(31.12mg，197.93μmol)、Cs2CO3(117.25mg，359.88μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(17.50mg，17.99μmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的混合物脱气并用Ar2(3次)吹扫。然后，在手套箱外，将混合物在氩气气氛下于80℃搅拌26小时。将混合物过滤，并将母液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到两种不纯产物。
将不纯产物1通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)再纯化并直接冻干，得到产物4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.3mg，4.12μmol，2.29％收率，98.511％纯度)，为黄色固体。
RT 0.585分钟(方法3)；m/z 551.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.97(s,1H),9.32(br,1H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H),7.52-7.79(m,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(s,1H),3.36-3.38(m,4H),3.22(s,4H),2.80(s,6H),1.44-1.49(m,2H),1.35-1.40(m,2H)
将不纯产物2通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：42％-72％，10分钟)纯化，随后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*10μm；流动相：A：1mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；B％：35％-65％，11分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(1-氯-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.73mg，2.96μmol，1.64％收率，99.99％纯度)，为黄色固体。
RT 0.587分钟(方法3)；m/z 585.0(M+H)+(ESI+)；iH NMR(DMSO-d6,400MHz):9.98(s,1H),9.06-9.19(m,1H),7.90(s,1H),7.46-7.74(m,1H),6.91(s,1H),3.41(s,4H),3.08-3.12(m,4H),2.82(s,6H),1.44-1.46(m,2H),1.39-1.41(m,2H)。
实施例115的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺
在0℃下，向1-甲基环丙胺(30.05mg，279.35μmol，HCl盐)的NMP(0.5mL)和吡啶(0.5mL)溶液中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰氯和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰氯的粗混合物(95mg，粗制物)。将反应物在20℃下搅拌2小时并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：61％-91％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(25mg，45.89μmol，24.64％收率)，为棕色固体。
RT 0.668分钟(方法3)；m/z 544.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):10.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.18(s,1H),7.82 -7.66(m,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),,1.18 -1.16(m,3H),0.73 -0.68(m,2H),0.48 -0.43(m,2H)。
实施例116的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-N-(1-甲基环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(23mg，42.22μmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入Pd/C(5mg，10％纯度)。将混合物脱气，用H2(3次)吹扫，并在H2(15Psi)下于20℃搅拌16小时。将混合物过滤以除去不溶物，并将滤液真空浓缩，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(10mg，23.87μmol，56.55％收率)，为灰色固体。
RT 0.625分钟(方法3)；m/z 418.9(M+H)+(ESI+)。
实施例117的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在手套箱中，将N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(7.51mg，47.75μmol)、8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(10mg，23.87μmol)、Cs2CO3(15.56mg，47.75μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(1mg，1.03μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用氩气(3次)吹扫。然后，在手套箱外，将混合物在氩气气氛下于100℃搅拌16小时，并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex LunaC18100*30mm*5μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，8分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.28mg，2.32μmol，9.74％收率，98％纯度)，为黄色固体。
RT 0.575分钟(方法3)；m/z 540.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):9.89(s,1H),8.27(s,1H),7.81(d,J＝4.8Hz,1H),7.79-7.50(m,1H),6.93(d,J＝4.4Hz,1H),6.79(s,1H),3.39-3.35(m,4H),3.19(brs,4H),2.80(s,6H),1.13(s,3H),0.70(s,2H),0.43(d,J＝1.6Hz,2H)。
实施例118的制备
1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺
在0℃下，向1-(氟甲基)环丙胺(45.26mg，360.47μmol，HCl盐)的吡啶(1mL)和NMP(0.5mL)溶液中加入8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘吲哚嗪-6-磺酰氯和1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰氯的粗混合物(95mg，粗制物)。将混合物在20℃下搅拌2小时并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：57％-58％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(25mg，53.04μmol，28.48％收率)，为棕色固体。
RT 0.633分钟(方法3)；m/z 472.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):10.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.19(s,1H),7.83-7.53(m,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),4.32-4.16(m,2H),0.88-0.84(m,2H),0.81-0.77(m,2H)。
实施例119的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在手套箱中，将1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(25mg，53.04μmol)、N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(16.68mg，106.09μmol)、Cs2CO3(34.57mg，106.09μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(1mg，1.03μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用氩气(3次)吹扫。然后，在手套箱外，将混合物在氩气气氛下于100℃搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：37％-67％，8分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.91mg，1.53μmol，2.88％收率，93.47％纯度)，为黄色固体。
RT 0.563分钟(方法3)；m/z 558.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):9.86(s,1H),8.66(s,1H),7.81(d,J＝4.8Hz,1H),7.79-7.51(m,1H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.39-4.08(m,2H),3.37(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),2.80(s,6H),0.81(d,J＝4.4Hz,2H),0.76(d,J＝4.4Hz,2H)
实施例120的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在N2下，向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(20mg，42.44μmol)和N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(6.67mg，42.44μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(4.13mg，4.24μmol)和Cs2CO3(27.65mg，84.87μmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时并真空浓缩。将残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0:1)纯化并直接冻干，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(3.48mg，5.74μmol，13.52％收率，97.595％纯度)，为黄色固体。
RT 0.492分钟(0.8分钟方法3)；m/z 592.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz,):10.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.20-6.93(m,1H),6.82(d,J＝0.8Hz,1H),5.46(s,1H),4.34-4.20(m,2H),3.83-2.96(m,8H),2.90(s,6H),1.18-1.12(m,2H),0.88-0.83(m,2H)。
中间体121.1的制备
1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰溴
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘吲哚嗪-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(400mg，749.37μmol)、AcOH(90.00mg，1.50mmol，85.71μL)和水(27.01mg，1.50mmol，27.01μL)的ACN(4mL)溶液中加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(428.52mg，1.50mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后倾注到水(20mL)中。将水相用DCM(10mL，2次)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在20℃下真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，得到产物1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰溴(260mg，512.26μmol，68.36％收率)，为棕色固体。
实施例121的制备
1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺
在0℃下，向1-(氟甲基)环丙胺(50.21mg，399.87μmol，HCl盐)、NaHCO3(215.17mg，2.56mmol，99.62μL)、H2O(2mL)的THF(2mL)溶液中加入1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚嗪-6-磺酰溴(260mg，512.26μmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后倾注到水(20mL)中。将水相用EtOAc(10mL，2次)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到产物1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(100mg，193.89μmol，37.85％收率)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.09(d,J＝1.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.14(s,1H),7.78-7.49(m,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),4.30(d,J＝48.4),0.84-0.74(m,4H)
实施例122的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-炔-1-基)吲哚嗪-6-磺酰胺
将1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(10mg，19.39μmol)、烯丙基(氯)钯(354.74μg，1.94μmol)、P(t-Bu)3(7.85mg，3.88μmol，9.10μL，10％w/w的己烷溶液)和TEA(3.92mg，38.78μmol，5.40μL)在ACN(0.2mL)中的混合物脱气并用N2(3次)吹扫。然后，通过注射器将N,2-二甲基丁-3-炔-2-胺(3.77mg，38.78μmol，3.23μL)加入到混合物中。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：18％-48％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-炔-1-基)吲哚嗪-6-磺酰胺(3.06mg，5.29μmol，27.30％收率，100％纯度，FA盐)，为白色固体。
RT 0.409分钟(方法4)；m/z 554.0(M+Na)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):10.10(d,J＝1.2Hz,1H),8.86(br s,1H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.54(m,1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),4.39-4.12(m,2H),2.39(s,3H),1.37(s,6H),0.91-0.84(m,2H),0.83-0.77(m,2H)。
中间体123.1的制备
1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺
将1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(70mg，135.72μmol)、CuI(2.58mg，13.57μmol)、TEA(363.50mg，3.59mmol，0.5mL)和Pd[P(t-Bu)3]2Cl2(10.02mg，13.57μmol)在DMF(1mL)中的混合物脱气并用N2(3次)吹扫。然后，通过注射器将叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(46.23mg，271.45μmol，55.04μL)加入到混合物中。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16小时，然后倾注到水(30mL)中。将水相用EtOAc(10mL，2次)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化并直接冻干，得到产物1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(10mg，16.52μmol，12.18％收率)，为黄色固体。
RT 0.593分钟(方法4)；m/z 605.1(M+H)+(ESI+)。
实施例123的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吲哚嗪-6-磺酰胺
向1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(10mg，16.52μmol)的MeOH(0.2mL)溶液中加入KF(1.92mg，33.05μmol)。将混合物在20℃下搅拌4小时，然后真空浓缩。将残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150*25mm*10μm；流动相：A：10mM的NH4HCO3水溶液，B：MeCN；B％：25％-55％，8分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吲哚嗪-6-磺酰胺(1.27mg，2.59μmol，15.66％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.438分钟(方法4)；m/z 513.0(M+Na)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):10.09(d,J＝1.2Hz,1H),8.85(br,1H),8.11(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),7.46(d,J＝1.2Hz,1H),5.33(t,J＝6.0Hz,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),4.31-4.18(d,J＝48.4Hz,2H),0.89-0.86(m,2H),0.81-0.78(m,2H)。
中间体124.1的制备
3-((8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(60mg，116.33μmol)、3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(41.21mg，139.60μmol)和Pd(dppf)Cl2(8.47mg，11.63μmol)、K3PO4(1.5M水溶液，155.11μL)的t-BuOH(1mL)溶液脱气，用N2(3次)吹扫，并在N2气氛下于60℃下搅拌4小时。向该混合物中进一步加入3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(41.21mg，139.60μmol)、K3PO4(1.5M水溶液，100μL)和Pd(dppf)Cl2(8.47mg，11.63μmol)，并将反应物在60℃下再搅拌4小时。再次向混合物中加入3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(41.21mg，139.60μmol)和Pd(dppf)Cl2(8.47mg，11.63μmol)，并将反应物在60℃下再搅拌4小时。将混合物倾注到水(10mL)中，并将水层用EtOAc(5mL，2次)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:2)纯化，得到产物3-((8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(17mg，28.14μmol，24.19％收率)，为黄色固体。
RT 0.538分钟(方法4)；m/z 503.9(M-Boc+H)+(ESI)。
中间体124.2的制备
3-((8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向3-((8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，33.11μmol)的MeOH(1mL)溶液中加入Pd/C(10mg，10％纯度)。将混悬液脱气并用H2(3次)吹扫，然后在20℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到产物3-((8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5mg，8.25μmol，24.92％收率)，为黄色固体。
RT 0.529分钟(方法4)；m/z 506.2(M-BocH)+(ESI+)。
实施例124的制备
1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺
在0℃下，向3-((8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(15mg，24.75μmol)和2,6-二甲基吡啶(21.22mg，197.99μmol，23.06μL)的DCM(0.5mL)溶液中逐滴加入TMSOTf(33.00mg，148.50μmol，26.83μL)。将混合物在20℃下搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：13％-43％，8分钟)纯化并直接冻干，得到产物1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(0.6mg，1.14μmol，4.61％收率，96.24％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.366分钟(方法4)；m/z 506.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):10.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.75(s,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),4.35-4.15(m,2H),3.85-3.81(m,2H),3.61-3.57(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.60(s,1H),0.88-0.82(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
实施例125的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-异丁基吲哚嗪-6-磺酰胺
在N2下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(20mg，38.78μmol)、Pd2(dba)3(3.55mg，3.88μmol)和XPhos(3.70mg，7.76μmol)在DMA(1mL)中的混合物中加入溴化异丁基锌(II)(0.5M，310.22μL)。然后，将混合物在N2气氛下于80℃搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过反相闪蒸(20g快速柱Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；120A，流动相：A：0.1％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：5％-95％，40mL/分钟)纯化。然后将所得不纯产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：65％-95％，58分钟)纯化并直接冻干，得到另一种不纯产物，将其通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)进一步纯化，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-异丁基吲哚嗪-6-磺酰胺(1.58mg，3.04μmol，7.84％收率，94.8％纯度)，为白色固体。
RT 0.596分钟(方法4)；m/z 492.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):10.10(s,1H),8.80(s,1H),7.81(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),7.32(s,1H),4.26(t,J＝48.8Hz,1H),2.93(d,J＝6.8Hz,2H),1.95-1.99(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H),0.87(t,J＝4.8Hz,2H),0.81(t,J＝4.0Hz,2H)。
实施例126的制备
3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺
在N2气氛下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(20mg，38.78μmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入Pd/C(5mg，10％纯度)和DIPEA(5.01mg，38.78μmol，6.75μL)。将混悬液脱气并用H2吹扫3次，然后将反应物在30℃下搅拌2小时，过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(960.00μg，2.37μmol，6.11％收率，99.29％纯度)，为白色固体。
RT 0.558分钟(方法3)；m/z 402.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz,):10.39(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.34(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),7.20-6.93(m,1H),6.77(d,J＝4.4Hz,1H),5.47(s,1H),4.29(d,J＝48.4Hz,2H),1.16-1.10(m,2H),0.88-0.83(m,2H)
实施例127的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-异丁基吲哚嗪-6-磺酰胺
在N2气氛下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-异丁基吲哚嗪-6-磺酰胺(10mg，20.29μmol)的MeOH(1mL)溶液中加入Pd/C(5mg，10％纯度)和DIPEA(2.62mg，20.29μmol，3.53μL)。将混悬液脱气并用H2(3次)吹扫。然后，将混合物在30℃下搅拌1小时，过滤，并将滤液真空浓缩。所得粗制物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：70％-100％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-异丁基吲哚嗪-6-磺酰胺(960.00μg，1.91μmol，9.43％收率，91.39％纯度)，为黄色固体。
RT 0.470分钟(方法3)；m/z 458.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz,):10.33(s,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(t,J＝53.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.29(d,J＝48.0Hz,2H),2.67(d,J＝6.8Hz,2H),2.00-1.92(m,1H),1.16-1.11(m,2H),0.98(d,J＝6.4Hz,6H),0.91-0.86(m,2H)。
中间体128.1的制备
4-(8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)吲哚嗪-6-磺酰胺(30mg，58.17μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(25.18mg，81.43μmol)、Pd(dppf)Cl2(4.26mg，5.82μmol)、K2CO3(16.08mg，116.33μmol)和H2O(0.025mL)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物脱气并用N2(3次)吹扫。然后，将混合物在N2气氛下于80℃搅拌2小时，并倾注到水(10mL)中。将水相用EtOAc(5mL，2次)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到产物4-(8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(12.75mg，20.63μmol，35.46％收率)，为黄色固体。
RT 0.656分钟(方法3)；m/z 561.9(M-56+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):10.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.08-6.92(m,1H),5.75(brs,1H),5.46(s,1H),4.33(t,J＝48.4Hz,2H),4.11-4.08(m,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.51-2.47(m,2H),1.52(s,9H),1.14(br d,J＝4.0Hz,2H),0.90 -0.87(m,2H)。
实施例128的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吲哚嗪-6-磺酰胺
向4-(8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)吲哚嗪-1-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(10.00mg，16.18μmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5μm；流动相：A：0.225％ TFA水溶液，B：MeCN；B％：21％-51％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吲哚嗪-6-磺酰胺(1.6mg，3.09μmol，19.09％收率，99.99％纯度，TFA盐)，为白色固体。
RT 0.390分钟(方法4)；m/z 518.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,):10.13(d,J＝1.2Hz,1H),8.89(d,J＝3.2Hz,1H),8.84(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.80-7.52(m,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),5.80(br,1H),4.27(d,J＝48.4Hz,2H),3.79(d,J＝1.2Hz,2H),3.44-3.35(m,2H),2.69-2.61(m,2H),0.95-0.75(m,4H)。
实施例129的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，95.27μmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(24.23mg，190.54μmol)、Cs2CO3(93.12mg，285.81μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(8.20mg，9.53μmol)。将反应混合物用N2(3次)脱气并将混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯)纯化，得到不纯产物，将其用MeOH(1mL)进一步研磨，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(9.89mg，19.15μmol，20.10％收率，98.86％纯度)，为黄色固体。
RT 0.473分钟(方法4)；m/z 511.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.84(s,1H),7.70(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.63(d,J＝1.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.54(s,4H),3.26-3.23(m,4H),2.16-2.13(m,4H),1.39(s,3H),0.94-0.91(m,2H),0.60(d,J＝1.6Hz,2H)。
实施例130的制备
4-(7-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-
甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下，向4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(20mg，37.00μmol)在MeCN(0.5mL)中的混合物中加入NCS(2.47mg，18.50μmol)。然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将所得溶液通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:0)纯化并真空浓缩，得到产物4-(7-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(3.30mg，5.62μmol，15.19％收率，98％纯度)，为黄色固体。
RT 0.583分钟(方法4)；m/z 574.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.20(s,1H),7.85(s,1H),7.09(t,J＝53.2Hz,1H),5.45(s,1H),3.47-3.45(m,4H),3.46-3.44(m,4H),2.92(s,6H),1.34(s,3H),0.99-0.97(m,2H),0.66-0.53(m,2H)。
实施例131的制备
4-(1,7-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下，向4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(30mg，53.71μmol)在MeCN(0.5mL)中的混合物中加入NCS(10.76mg，80.56μmol)。然后将反应混合物搅拌16小时。过滤后，将滤液在低温下真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18150*25mm*10μm；流动相：A：0.025％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：42％-72％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(1,7-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(9.9mg，15.62μmol，29.08％收率，99％纯度)，为黄色固体。
RT 0.506分钟(方法4)，m/z 628.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.23(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),5.77(s,1H),4.28-4.16(d,J＝48.8Hz,2H),3.68-3.59(m,4H),3.44-3.39(m,2H),3.14-3.12(m,2H),2.91(s,6H),1.23-1.22(m,2H),0.91-0.89(m,2H)。
实施例132的制备
4-(7-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下，向4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(30mg，53.71μmol)在MeCN(1mL)中的混合物中加入NCS(5.74mg，42.96μmol)。将反应混合物搅拌16小时。过滤后，将滤液在低温下真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:0)纯化，真空浓缩并直接冻干，得到产物4-(7-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(8.03mg，13.27μmol，24.71％收率，98％纯度)，为黄色固体。
RT 0.451分钟(方法4)；m/z 593.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.18(s,1H),7.85(s,1H),7.08(t,J＝54.0Hz,1H),5.82(s,1H),4.29-4.17(d,J＝48.8Hz,2H),3.48-3.46(m,8H),2.92(s,6H),1.22-1.20(m,2H),0.90-0.86(m,2H)。
实施例133.a的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(80mg，141.18μmol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入Pd(OH)2(24mg，34.18μmol，20％纯度)和Pd/C(24mg，141.18μmol，10％纯度)。将反应物用H2(3次)脱气，然后在50℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(38mg，58.81μmol，41.65％收率，88％纯度)，为黄色固体。
RT 0.573分钟(方法4)；m/z 591.2(M+Na)+(ESI+)。
实施例133的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
将4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20mg，35.17μmol)在HCl/二氧杂环己烷(1mL，4N)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：12％-42％，8分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(1.07mg，2.04μmol，5.80％收率，89.49％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.374分钟(方法1)；m/z 469.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.80(s,1H),8.63-8.51(m,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H)7.68(t,J＝53.2Hz,1H),7.23(s,1H),3.25-3.23(m,2H),3.15-3.10(m,1H),2.91-2.85(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.14(s,3H),0.71(br,2H),0.46(br,2H)。
实施例134的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，21.34μmol)在THF(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入K2CO3(8.85mg，64.03μmol)和二甲基氨基甲酰氯(3.44mg，32.01μmol，2.94μL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，倾注到水(10mL)中并用EtOAc(15mL；2次)萃取。将有机层分离、混合、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：36％-66％，8分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(1.64mg，2.70μmol，12.66％收率，88.90％纯度)，为黄色固体。
RT 0.496分钟(方法4)；m/z 540.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.79(s,1H),8.45(s,1H),8.19(s,1H),7.69(t,J＝53.6Hz,1H),7.26(s,1H),3.72(d,J＝13.6Hz,2H),3.32-3.24(m,1H),2.95(t,J＝12.4Hz,2H),2.78(s,6H),1.94(d,J＝12.4Hz,2H),1.72-1.68(m,2H),1.11(s,3H),0.72-0.69(m,2H),0.46-0.44(m,2H)。
实施例135.1的制备
1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-苄基磺酰基-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(1g，2.45mmol)在ACN(10mL)中的混合物中加入AcOH(293.73mg，4.89mmol，279.75μL)、水(88.14mg，4.89mmol，88.14μL)和1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(2.80g，9.78mmol)。然后，将反应物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩(在20℃下)。将残余物用DCM(30mL)稀释，用冰水(20mL；4次)洗涤，分离，经Na2SO4干燥，并真空浓缩(在20℃下)。将粗产物(1.6g)通过快速硅胶色谱(20g 二氧化硅快速柱，洗脱液为0-15％乙酸乙酯/石油，50mL/分钟)纯化，得到产物1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(800mg，1.10mmol，44.90％收率，69.8％纯度)，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz):10.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(t,J＝53.6Hz,1H)。
实施例135.2的制备
1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-(氟甲基)环丙胺(217.29mg，1.73mmol，HCl)在THF(8mL)和H2O(8mL)中的混合物中加入NaHCO3(660.79mg，7.87mmol，305.92μL)。然后，在10分钟内逐滴加入1-溴-8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰溴(800mg，1.57mmol)的THF(2mL)溶液，并在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用饱和盐水(30mL)淬灭，用EtOAc(30mL；3次)萃取。将合并的有机层分离，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(20g二氧化硅快速柱，洗脱液为0～20％乙酸乙酯/石油，30mL/分钟)纯化，得到产物1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(200mg，348.34μmol，22.14％收率，90％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.497分钟(方法1)；m/z 517.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.16(s,1H),7.38(s,1H),7.09(t,J＝53.2Hz,1H),5.59(s,1H),4.31(d,J＝48.4Hz,2H),1.19 -1.10(m,2H),0.95 -0.88(m,2H)。
实施例135的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
将1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，193.52μmol)、3-甲氧基丙-1-炔(27.13mg，387.04μmol，31.91μL)、烯丙基(氯)钯(7.08mg，19.35μmol)、三叔丁基膦(78.30mg，38.70μmol，90.84μL，10％纯度)和DABCO(43.42mg，387.04μmol，42.56μL)在ACN(4mL)中的混合物脱气，并用N2(3次)吹扫。然后，将混合物在25℃下搅拌1小时，过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(12g 二氧化硅快速柱，洗脱液为0～55％乙酸乙酯/石油醚，20mL/分钟)纯化，得到不纯产物，将其用MeOH(3mL)在20℃下研磨5分钟。过滤后，将滤液直接浓缩，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(115mg，225.04μmol，23.26％收率，99％纯度)，为黄色固体。
RT 0.485分钟(方法1)；m/z 506.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(t,J＝56.0Hz,1H),5.56(s,1H),4.45(s,2H),4.31(d,J＝48.0Hz,2H),3.52(s,3H),1.17-1.12(m,2H),0.93-0.90(m,2H)。
实施例136的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺和实施例137 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]-1-(3-甲氧基丙-1-炔基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，39.53μmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入Pd/C(5mg，10％纯度)和DIEA(5.11mg，39.53μmol，6.89μL)。将反应物用H2(3次)脱气，并将混合物在H2(15psi，1atm)下于50℃搅拌16小时。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：42％-72％，10分钟)纯化并冻干，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(3.98mg，7.49μmol，18.95％收率，96％纯度)，为黄色固体，和8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(4.28mg，8.55μmol，21.63％收率，95％纯度)，为黄色固体。
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
RT 0.522分钟(方法1)；m/z 510.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝0.8Hz,1H),7.08(t,J＝56.0Hz,1H),5.50(s,1H),4.32(d,J＝48.0Hz,1H),3.52(t,J＝8.0Hz,2H),3.38(s,3H),3.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.15-2.04(m,2H),1.16-1.12(m,2H),0.92-0.88(m,2H)。
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
RT 0.492分钟(方法1)；m/z 475.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.11(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.08(t,J＝56.0Hz,1H),5.50(s,1H),4.29(d,J＝48.0Hz,2H),3.43(t,J＝8.0Hz,2H),3.36(s,3H),3.05(t,J＝8.0Hz,2H),2.12-2.05(m,2H),1.15-1.11(m,2H),0.89-0.86(m,2H)。
中间体138.1的制备
2-(8-(苄氧基)-6-(苄硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(2g，4.89mmol)的二氧杂环己烷(30mL)溶液中加入苯基甲醇(2.12g，19.57mmol，2.03mL)、Cs2CO3(3.19g，9.78mmol)和t-BuBrettPhos Pd G3(417.94mg，489.15μmol)。将反应混合物在N2下于100℃下搅拌16小时。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(40g 二氧化硅快速柱，洗脱液为0～20％乙酸乙酯/石油醚，40mL/分钟)纯化，得到产物2-(8-(苄氧基)-6-(苄硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(700mg，1.44mmol，29.40％收率，98.731％纯度)，为黄色固体。
RT 0.754分钟(方法1)，m/z 480.8(M+H)+(ESI+)，1H NMR(CDCl3,400MHz):9.22(s,1H),7.77(s,1H),7.47 -7.44(m,4H),7.43-7.38(m,1H),7.34-7.29(m,5H),7.07(t,J＝52.0Hz,1H),6.24(s,1H),5.12(s,2H),4.13(s,2H)。
中间体138.2的制备
6-(苄硫基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇
将2-(8-(苄氧基)-6-(苄硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(300mg，624.28μmol)的TFA(3mL)溶液在70℃下搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc(25mL)中，用盐水洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到产物6-(苄硫基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(150mg，291.99μmol，46.77％收率，76％纯度)，为黄色固体。
RT 0.471分钟(方法1)；m/z 390.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.22(s,1H),7.78(s,1H),7.37-7.35(m,2H),7.30(m,1H),7.23-7.21(m,2H),7.07(t,J＝52.0Hz,1H),6.31(s,1H),4.17(s,2H)。
中间体138.3的制备
2-(6-(苄硫基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向6-(苄硫基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(40mg，102.45μmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入K2CO3(28.32mg，204.90μmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(31.35mg，204.90μmol)。将反应物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物用20mL H2O稀释，用EtOAc(10mL，3次)萃取。将有机层分离，合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到产物2-(6-(苄硫基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(40mg，68.32μmol，53.35％收率，79％纯度)，为黄色固体。
RT 0.537分钟(方法1)；m/z 463.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.96(s,1H),7.80(s,1H),7.65(t,J＝52.0Hz,1H),7.40-7.38(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.23-7.19(m,2H),6.70(s,1H),4.33(s,2H),4.26(t,J＝8.0Hz,2H),3.53(t,J＝8.0Hz,2H),3.28(s,3H),2.06-2.01(m,2H)。
中间体138.4的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯和1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(20mg，43.24μmol)在AcOH(0.4mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中加入NCS(23.10mg，172.96μmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(25.56mg，129.72μmol)。将混合物在20℃下搅拌6小时，然后用DCM(15mL)稀释，用盐水(10mL；4次)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗混合物产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯和1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(17mg，粗制物)，为黄色固体。粗混合物产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例138的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺和实施例139 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在-10℃下，向1-甲基环丙胺(5.88mg，54.69μmol，HCl)在DCM(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(10.60mg，82.03μmol，14.29μL)、3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯和1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(17mg，粗产物)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：45％-75％，10分钟)纯化并冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(4.81mg，9.95μmol，36.41％收率，98％纯度)，为浅黄色固体，和1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(2.0mg，粗制物)，为黄色固体。
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
RT 0.536分钟(方法1)；m/z 474.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.55(s,1H),8.44(s,1H),7.94(s,1H),7.69(t,J＝52.0Hz,1H),6.80(s,1H),4.32(t,J＝8.0Hz,2H),3.56(t,J＝8.0Hz,2H),3.28(s,3H),2.11(t,J＝8.0Hz,2H),1.17(s,3H),0.75-0.73(m,2H),0.48-0.45(m,2H)。
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
RT 0.496分钟(方法1)；m/z 508.0(M+H)+(ESI+)。
中间体140.1的制备
2-(6-(苄硫基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向6-(苄硫基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(60mg，153.68μmol)的甲苯(2mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-醇(31.39mg，307.35μmol，30.77μL)和CMBP(74.18mg，307.35μmol)。将混合物脱气并用N2(3次)吹扫。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后用EtOAc(45mL)稀释。将有机层用盐水(20mL；2次)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到产物2-(6-(苄硫基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(40mg，65.75μmol，42.78％收率，78％纯度)，为黄色固体。
RT 0.578分钟(方法1)；m/z 475.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.25(s,1H),7.73(s,1H),7.38-7.36(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.07(t,J＝52.0Hz,1H),6.11(s,1H),4.53-4.47(m,1H),4.16(s,2H),4.03-3.97(m,2H),3.63-3.57(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.88-1.80(m,2H)。
中间体140.2的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯和1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-苄基磺酰基-8-四氢吡喃-4-基氧基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(40mg，84.29μmol)在AcOH(0.6mL)和H2O(0.3mL)中的混合物中加入1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(49.82mg，252.87μmol)。将混合物在20℃下搅拌6小时，然后用DCM(15mL)稀释。将有机层用盐水(20mL；2次)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物直接用于下一步骤。
实施例140的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺和实施例141 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在-10℃下，向1-甲基环丙胺(19.09mg，177.44μmol，HCl盐)在DCM(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(34.40mg，266.15μmol，46.36μL)以及3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，44.36μmol)和1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，41.21μmol)的混合物。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：49％-79％，10分钟)纯化并冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(2.25mg，4.22μmol，9.51％收率，91％纯度)，为浅黄色固体，和产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(2.66mg，4.60μmol，10.38％收率，90％纯度)，为黄色固体。
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
RT 0.511分钟(方法1)；m/z 486.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.81(s,1H),7.86(s,1H),7.09(t,J＝52.0Hz,1H),6.61(s,1H),5.16(s,1H),4.82-4.79(m,1H),4.07-4.02(m,2H),3.71-3.65(m,2H),2.20-2.14(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.39(s,3H),0.94(t,J＝4.0Hz,2H),0.63-0.60(m,2H)。
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
RT 0.509分钟(方法1)；m/z 520.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.78(s,1H),7.08(t,J＝52.0Hz,1H),6.57(s,1H),5.07(s,1H),4.91-4.81(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.77-3.72(m,2H),2.18-2.10(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.40(s,3H),0.93(t,J＝4.0Hz,2H),0.64-0.61(m,2H)。
中间体142.1的制备
2-(6-(苄硫基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(250.00mg，611.43μmol)和3-甲氧基丙-1-醇(220.41mg，2.45mmol，233.98μL)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物中加入Cs2CO3(398.43mg，1.22mmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(52.24mg，61.14μmol)。将混合物脱气，用N2(3次)吹扫并在N2气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(12g 二氧化硅快速柱，洗脱液为0～70％石油醚/乙酸乙酯，20mL/分钟)纯化，得到产物2-(6-(苄硫基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(120mg，168.64μmol，27.58％收率，65％纯度)，为黄色固体。
RT 0.565分钟(方法1)；m/z 462.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.20(s,1H),7.72(s,1H),7.38-7.36(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.07(t,J＝56.0Hz,1H),6.20(s,1H),4.17(s,2H),4.14(t,J＝4.0Hz,2H),3.59(t,J＝4.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.15-2.13(m,2H)。
中间体142.2的制备
2-(6-(苄硫基)-1-碘-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
向2-(6-(苄硫基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(70.00mg，151.34μmol)在MeCN(1.5mL)中的混合物中加入NIS(51.07mg，227.01μmol)和AcOH(27.26mg，454.02μmol，25.97μL)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物直接用于下一步骤。
中间体142.3的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-1-碘-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(70mg，118.96μmol，理论量，来自先前步骤的反应混合物)在MeCN(1mL)中的混合物中加入H2O(4.29mg，237.92μmol，4.29μL)、AcOH(14.29mg，237.92μmol，13.61μL)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(46.87mg，237.92μmol)。然后，将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物直接用于下一步骤。
实施例142的制备
N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氨基环丙烷甲腈(30.53mg，371.84μmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(70mg，123.95μmol，理论量，来自先前步骤的反应混合物)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将所得混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，分离，干燥并真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到产物N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，22.12μmol，17.84％收率，90％纯度)，为黄色固体。
RT 0.491分钟(方法1)；m/z 611.0(M+H)+(ESI+)。
实施例143的制备
N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-碘-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，24.57μmol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入Pd/C(5mg，10％纯度)。将反应混合物用H2(球囊，15psi)(3次)脱气，然后在20℃下搅拌2小时。将反应物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：22％-52％，10分钟)纯化，得到产物N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲氧基丙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(1.9mg，3.92μmol，15.96％收率，100％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.511分钟(方法1)；m/z 485.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.60(s,1H),7.95(s,1H),7.81(t,J＝50.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.34(t,J＝6.4Hz,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(s,3H),2.12-2.09(m,2H),1.40(br,2H),1.31(br,2H)。
实施例146a的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-氟-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(10mg，22.84μmol)的DMF(1mL)溶液中加入Selectfluor(24.27mg，68.52μmol)。将混合物用N2(3次)脱气并在70℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释并用水(5mL；3次)洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-氟-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(5mg，9.87μmol，28.82％收率，90％纯度)，为黄色固体。
RT 0.511分钟(方法1)；m/z 455.9(M+H)+(ESI+)
实施例146的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-氟-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-氟-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(5mg，10.97μmol)、N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(6.90mg，43.88μmol)和CS2CO3(10.72mg，32.91μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(1.07mg，1.10μmol)。将混合物用N2(3次)脱气并在100℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至20℃，过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)和制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：38％-68％，10分钟)纯化，然后冻干得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-氟-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(6mg，8.85μmol，80.63％收率，85％纯度)，为黄色固体。
RT 0.486分钟(方法1)；m/z 577.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3 400MHz):9.76(s,1H),7.01(t,J＝54.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.45(s,1H),4.29(d,J＝48.4Hz,2H),3.50(t,J＝4.4Hz,4H),3.25(t,J＝4.4Hz,4H),2.90(s,6H),1.18-1.14(m,2H),0.89(t,J＝6.4Hz,1H)
实施例147的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，38.70μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入H2O(0.1mL)、K2CO3(10.70mg，77.40μmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(3.5M，5.53μL，50％纯度)和Pd(dppf)Cl2(2.83mg，3.87μmol)。将混合物脱气，用N2(3次)吹扫并在80℃下搅拌16小时。过滤后，将滤液蒸发。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；30％-60％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(13mg，28.48μmol，49.06％收率，99％纯度)，为浅黄色固体。
RT 0.460分钟(方法1)；m/z 451.9(M+H)+(ESI+)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):9.77(s,1H),8.95(s,1H),7.6(t,J＝53.2Hz,1H),7.33(s,1H),4.25(d,J＝48.4Hz,2H),2.78(s,3H),0.85-0.76(m,4H)。
实施例148的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(13mg，28.77μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(9.05mg，57.54μmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(2.48mg，2.88μmol)和CS2CO3(18.75mg，57.54μmol)。将反应混合物用N2(3次)脱气并且在100℃下搅拌30分钟。过滤后，将滤液蒸发，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18Ultra150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；38％-68％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.5mg，7.68e-1μmol，2.67％收率，88％纯度)，为黄色固体。
RT 0.453分钟(方法1)；m/z 573.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.57(s,1H),8.44(s,1H),7.66(t,J＝53.2Hz,1H),6.78(s,1H),4.21(d,J＝49.2Hz,2H),3.46-3.44(m,4H),3.07-3.05(m,4H),2.80(s,6H),2.71(s,3H),0.84-0.80(m,2H),0.78-0.76(m,2H)。
中间体149.1的制备
(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
在0℃下，向5-溴-3-氯吡啶甲腈(2.0g，9.20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中加入BH3.THF(1M，11.04mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至20℃，并在该温度下再搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并在5分钟内逐滴加入甲醇(10mL)进行淬灭。将混合物加热至70℃并在该温度下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩，得到粗产物(2.2g)，为浅棕色固体。将粗产物溶解在HCl(水溶液，2M，20mL)，用二氯甲烷(20mL；2次)洗涤。将水相真空浓缩，得到产物(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(1.5g，4.07mmol，44.26％收率，70％纯度，HCl盐)，为浅棕色固体。
RT 0.18分钟(方法2)；m/z 222.9(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(br,3H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),4.24(d,J＝6.2Hz,2H)。
中间体149.2的制备
2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
在0℃下，向(5-溴-3-氯-2-吡啶基)甲胺(1.5g，5.82mmol，HCl盐)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中加入DIPEA(2.25g，17.45mmol)。然后，在5分钟内加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(952.77mg，6.98mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物升温至20℃并在该温度下搅拌30分钟。将混合物用NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，得到产物2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1300mg，3.64mmol，62.57％收率，65.6％纯度)，为白色固体。
RT 0.61分钟(方法1)；m/z 322.8(M+H)+(ESI+)。
中间体149.3的制备
6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在0℃下，向2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1300mg，4.04mmol)在POCI3(15mL)中的混合物中加入五氧化二磷(2.87g，20.21mmol)。将混合物加热至110℃并在该温度下搅拌5小时。将混合物冷却至25℃并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL中，用水(30mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤。然后，将其最后真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(4g二氧化硅快速柱，洗脱液为0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度，30mL/分钟)纯化，得到产物6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(900mg，2.97mmol，73.34％收率)，为白色固体。
RT 0.718分钟(方法1)，m/z 304.8(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCI3,400MHz):9.47(s,1H),7.77(s,1H),7.20(s,1H),4.65-4.42(m,2H),1.57-1.42(m,3H)。
中间体149.4的制备
6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(3g，9.88mmol)的NHa/MeOH(7M，59.30mL)溶液在25℃下搅拌16小时。将混合物过滤并用MeOH(5mL)洗涤，得到产物6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(2.6g，9.47mmol，95.83％收率)，为白色固体。
RT 0.45分钟(方法3)；m/z 275.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)δ:9.62(s,1H),7.66(s,1H),7.32(s,1H),7.16(s,1H),5.55(s,1H)。
中间体149.5的制备
6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺
向6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(4g，14.57mmol)在甲苯(40mL)中的混悬液中加入TFA(1.66g，14.57mmol，1.08mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物用甲苯(40mL)稀释。加入劳森试剂(17.68g，43.72mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，并将残余物用MeOH(60mL)在50℃下研磨1小时。过滤后，收集滤饼，减压干燥，得到产物6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺(3.94g，12.84mmol，88.10％收率，94.68％纯度)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.76(s,1H),9.84(s,1H),9.71(s,1H),7.84(s,1H),7.65(s,1H)。
中间体149.6的制备。
2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-羧酸乙酯
向2-氯-3-氧代-丙酸乙酯(4.77g，31.67mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺(2g，6.88mmol)和MgS04(1.66g，13.77mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物用MeOH(20mL)在17℃下研磨8分钟，并将沉淀过滤，减压干燥，得到产物2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-羧酸乙酯(2g，4.52mmol，87.424％收率)，为棕色固体。
RT 0.702分钟；m/z 385.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.74(s,1H),8.44(s,1H),7.72(s,1H),7.11(s,1H),4.41 -4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.41-1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体149.7的制备
(2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲醇
在-20℃和N2下，在6分钟内向2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-羧酸乙酯(1000mg，2.59mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴加入DIBAL-H(1M，10.35mL)。将反应混合物在-20℃下搅拌2小时，并在0℃下再搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液，4mL)和MeOH(4mL)淬灭，然后通过硅胶过滤并用THF(20mL；3次)洗涤。收集滤液，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用MeOH(15mL)研磨。将沉淀过滤并真空干燥，得到产物[2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-基]甲醇(490mg，1.42mmol，54.98％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.450分钟(方法4)；m/z 345.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.75(s,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.06(s,1H),5.96(s,2H)。
中间体149.8的制备
2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-甲醛
向[2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-基]甲醇(500mg，1.45mmol)的1,2-二氯乙烷(7mL)溶液中加入MnO2(1.26g，14.51mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌20分钟，过滤，并将滤饼用DCM(20mL，3次)洗涤。收集滤液，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到产物2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-甲醛(327mg，931.66μmol，64.21％收率，97.610％纯度)，为黄色固体。
RT 0.495分钟(方法4)；m/z 343.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)δ:10.01(s,1H),9.83(s,1H),8.48(s,1H),7.81(s,1H),7.18(s,1H)。
中间体149.9的制备
2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑
在-15℃和N2下，向2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-5-甲醛(327mg，954.47μmol)的DCM(15mL)溶液中逐滴加入DAST(1.54g，9.54mmol，1.26mL)的DCM(0.6mL)溶液。将混合物在-15℃下搅拌2小时，在0℃再搅拌2小时，并在20℃再搅拌3小时。将混合物用NH4Cl(饱和水溶液，5mL)在-15℃下淬灭，用水(40mL)稀释并用DCM(20mL，3次)萃取。将有机相分离，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到产物2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑(360mg，粗产物)，为黄色固体。
RT 0.542分钟(方法4)；m/z 366.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)δ:9.73-9.72(m,1H),8.05-8.04(t,J＝2.0Hz,1H),7.75(m,1H),7.12-6.84(m,2H)。
中间体149.10的制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑
在N2下，向2-(6-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑(234mg，510.59μmol，79.555％纯度)、Pd2(dba)3(46.76mg，51.06μmol)和Xantphos(29.54mg，51.06μmol)的1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液中加入DIEA(197.97mg，1.53mmol，266.80μL)和苯基甲硫醇(63.42mg，510.59μmol，59.83μL)。将混合物用N2(3次)脱气并在氮气气氛下于100℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到产物2-(6-苄基磺酰基-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑(140mg，338.10μmol，66.22％收率，98.504％纯度)，为黄色固体。
RT 0.595分钟(方法4)；m/z 408.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.43(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.34-7.30(m,5H),6.97(t,J＝55.2Hz,1H),6.90(s,1H),4.15(s,2H)。
中间体149.11的制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑
向2-(6-苄基磺酰基-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑(74mg，181.42μmol)的MeCN(3mL)溶液中加入NIS(40.82mg，181.42μmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后在25℃下加入AcOH(32.68mg，544.27μmol，31.13μL)，并将混合物再搅拌1小时。2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑的反应混合物无需纯化直接用于下一步骤。
RT 0.766分钟(方法3)；m/z 533.9(M+H)+(ESI+)。
中间体149.12的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑(78mg，146.13μmol，理论量)在MeCN(3mL)中的先前混悬液中相继加入AcOH(17.55mg，292.25μmol，16.71μL)、H2O(5.27mg，292.25μmol，5.27μL)和1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(57.58mg，292.25μmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。8-氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯的反应混合物(74.35mg，理论重量)无需纯化直接用于下一步骤。
RT 0.684分钟(方法3)；m/z 509.8(M+H)+(ESI+)；
实施例149的制备
8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氨基环丙烷-1-甲腈(51.98mg，438.38μmol，HCl盐)的吡啶(2.94g，37.17mmol，3mL)溶液中逐滴加入含有8-氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(74.35mg，粗制物，理论重量)的反应混合物，保持3分钟。将混合物在0℃下搅拌1小时，用水(5mL)淬灭并用EtOAc(15mL；3次)萃取。将有机层分离，合并，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到产物8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]-1-碘-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(64mg，97.79μmol，66.92％收率，84.915％纯度)，为黄色固体。
RT 0.611分钟(方法4)；m/z 555.8(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)δ:10.37(s,1H),8.11(s,1H),7.32-7.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.13-6.85(t,J＝55.6Hz,1H),1.67-1.62(m,2H),1.27-1.24(m,2H)。
实施例150的制备
8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]-1-碘-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，89.97μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入Pd/C(50.00mg，46.98μmol，10％纯度)。将反应物用H2(球囊，15psi，3次)脱气并在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，用MeOH(3mL；2次)洗涤，并将滤液减压浓缩，得到产物8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(26mg，28.43μmol，31.60％收率)，为黄色固体。
RT 0.558分钟(方法3)；m/z 430.1(M+H)+(ESI+)；
实施例151的制备
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在N2下，向N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(10.97mg，69.79μmol)和8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，34.90μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入CS2CO3(22.74mg，69.79μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(1.70mg，1.74μmol)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到不纯产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(4.98mg，8.16μmol，23.38％收率)，为黄色固体。
RT 0.552分钟(方法3)；m/z 551.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.67(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.50(t,J＝54.8Hz,1H),6.61(s,1H),3.38-3.36(m,4H),3.35-3.30(m,4H),2.80(s,6H),1.33-1.26(m,2H),1.25-1.18(m,2H)。
实施例152的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(羟甲基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，47.64μmol)和(三丁基甲锡烷基)甲醇(152.95mg，476.35μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(5.50mg，4.76μmol)。将混合物用N2(3次)脱气并在N2气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至20℃，过滤，并将滤液真空浓缩。首先将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Unisil3-100 C18 Ultra150*25mm*5μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：30％-50％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-8-(羟甲基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，28.89μmol，60.64％收率，60％纯度)，为黄色固体。
RT 0.443分钟(方法1)；m/z 415.9(M+H)+(ESI+)
中间体152.1的制备
8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(羟甲基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，21.66μmol，60％纯度)和TBSCI(6.53mg，43.33μmol，5.31μL)的THF(1mL)溶液中加入咪唑(2.95mg，43.33μmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后用EtOAc(20mL)稀释并用水(30mL；3次)洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到产物8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，21.24μmol，98.04％收率，75％纯度)，为黄色固体。
RT 0.631分钟(方法1)；m/z 530.1(M+H)+(ESI+)。
实施例152的替代制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(羟甲基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
将8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，28.32μmol)的HCl/二氧杂环己烷(4M，3.00mL)溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其用MeOH(0.5mL)在20℃下研磨1小时。过滤后，收集滤饼，真空干燥，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(羟甲基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(8.14mg，18.24μmol，64.42％收率，93.1％纯度)，为黄色固体。
RT 0.405分钟(方法1)；m/z 416.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.82(s,1H),8.56(s,1H),7.98(s,1H),7.69(t,J＝53.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),5.80(t,J＝5.6Hz,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),1.19(s,3H),0.70(t,J＝5.6Hz,2H),0.46(dd,J＝6.4Hz,4.8Hz,2H)。
中间体153的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
平行地进行3个批次并合并用于处理。
向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(500mg，967.60μmol)在HFIP(15mL)和THF(15mL)中的混合物中加入Pd/C(160mg，10％纯度)和DIEA(250.11mg，1.94mmol，337.08μL)。将反应混合物用H2(15psi，3次)脱气并在40℃下搅拌16小时。将3个反应混合物合并，用EtOAc(50mL)稀释，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶解在EtOAc(50mL)中。将有机层用NaHCO3(饱和水溶液，30mL)和盐水(30mL)洗涤，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.15g粗混合物。
将50mg该粗残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(11.4mg，28.26μmol，24.75％收率，100％纯度)，为白色固体。
RT 0.440分钟(方法1)；m/z 403.9(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz):10.20(s,1H),7.81(s,1H),7.98(s,1H),7.76(dd,J＝9.6Hz,0.8Hz,1H),7.36(dd,J＝10.8Hz,1.2Hz,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),5.50(s,1H),4.29(d,J＝48.4Hz),1.15-1.11(m,2H),0.90-0.87(dd,J＝6.4Hz,4.8Hz,2H)。
下表中列出的化合物根据相应的一般程序制备，或者当以与相关化合物类似的方式说明时，从相应的中间体开始制备。
实施例168的制备
氧杂环丁烷-3-基8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
将8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(10mg，22.20μmol)、氧杂环丁烷-3-醇(1.97mg，26.64μmol)、DMAP(542.35μg，4.44μmol)和DCC(5.50mg，26.64μmol，5.39μL)的DCM(0.5mL)溶液在20℃下搅拌1小时。将溶液用水(10mL)淬灭，并用DCM(10mL；3次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge C18 150*50mm*10μm；流动相：A：10mmol NH4HCO3水溶液，B：MeCN；B％：25％-55％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物氧杂环丁烷-3-基8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯(0.9mg，1.71μmol，7.68％收率，96％纯度)，为黄色胶状物。
RT 0.769分钟(方法1)；m/z 507.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.46(s,1H),8.34(s,1H),6.94(s,1H),5.76-5.69(m,1H),5.04-5.00(m,2H),4.85-4.81(m,2H),3.62-3.60(m,4H),3.53-3.51(m,4H),2.89(s,6H),1.31(s,3H),0.86-0.83(m,2H),0.57-0.54(m,2H)。
中间体169.1的制备
(8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(280mg，849.11μmol)的t-BuOH(2.33g，31.37mmol，3mL)和甲苯(3mL)溶液中加入TEA(214.80mg，2.12mmol，295.46μL)，随后加入DPPA(467.35mg，1.70mmol，367.99μL)。将反应混合物脱气并用N2(3次)吹扫，并将混合物在N2气氛下于90℃搅拌4小时。将混合物倾注到NaHCO3(饱和水溶液，10mL)中并用EtOAc(10mL，3次)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(12g 二氧化硅快速柱，洗脱液为20％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度，30mL/分钟)纯化，得到不纯产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：34％-64％；10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，187.09μmol，22.03％收率，100％纯度)，为黄色固体。
RT 0.768分钟(方法1)；m/z 401.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.90(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),1.48(s,9H),1.12(s,3H),0.64-0.73(m,2H),0.41-0.50(m,2H)。
中间体169.2的制备
(8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，187.09μmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入CS2CO3(121.91mg，374.18μmol)、N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(58.83mg，374.18μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(8.05mg，9.35μmol)。将反应混合物脱气，用N2(3次)吹扫，然后在N2气氛下于100℃搅拌4小时。将混合物倾注到水(5mL)中并用EtOAc(5mL，3次)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：34％-64％；10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(20mg，36.52μmol，19.52％收率，95.26％纯度)，为白色固体。
RT 0.839分钟(方法1)；m/z 522.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDC3,400MHz):8.21(s,1H),7.52(s,1H),6.65(s,1H),6.25(br,1H),4.93(s,1H),3.70-3.58(m,4H),3.57-3.45(m,4H),2.89(s,6H),1.56(s,9H),1.30(s,3H),0.85(t,J＝6Hz,2H),0.85(t,J＝6Hz,2H)。
中间体169.3的制备
4-(3-氨基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
将(8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8mg，15.34μmol)在MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在微波下于120℃搅拌2小时，并将反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：6％-36％；10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-氨基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.85mg，2.02μmol，13.15％收率，100％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.616分钟(方法1)；m/z 422.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz):8.36(s,1H),7.22(s,1H),6.55(s,1H),4.95(s,1H),3.68-3.57(m,4H),3.57-3.46(m,4H),3.18-3.41(m,2H),2.88(s,6H),1.30(s,3H),0.84(t,J＝5.6Hz,2H),0.53(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例169的制备
4-(3-(2-氯乙酰胺基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下，向4-[3-氨基-6-[(1-甲基环丙基)氨磺酰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-N,N-二甲基-哌嗪-1-甲酰胺(10mg，0.0237mmol)和NaHCO3(10mg，0.119mmol)的THF(2mL)和水(1mL)溶液中加入2-氯乙酰氯(4.0mg，0.0356mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时并倾注到水(5mL)中。将水相用EtOAc(5mL，3次)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：21％-51％；10分钟)纯化，得到产物4-(3-(2-氯乙酰胺基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(11mg，0.0218mmol，91.99％收率，98.8％纯度)，为白色固体。
RT 0.709分钟(方法1)；m/z 498.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz):8.37(br,1H),8.08(s,1H),7.59(s,1H),6.68(s,1H),5.08(s,1H),4.35(s,2H),3.65-3.55(m,4H),3.55-3.45(m,4H),2.89(s,6H),1.30(s,3H),0.84(s,2H),0.55(s,2H)。
实施例170的制备
4-(3-(2-氰基乙酰胺基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向4-(3-(2-氯乙酰胺基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(9.0mg，0.0181mmol)和三甲基甲硅烷基腈(5.4mg，0.0542mmol)的THF(2mL)溶液中加入TBAF(0.054mL，0.0542mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后倾注到水(5mL)中并用EtOAc(5mL，3次)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：17％-47％；10分钟)纯化，得到产物4-(3-(2-氰基乙酰胺基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.4mg，0.00475mmol，26.26％收率，96.2％纯度)，为灰白色固体。
RT 0.765分钟(方法1)；m/z 489.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz):9.23(brs,1H),8.26(s,1H),7.62(s,1H),6.64(s,1H),5.62(s,1H),3.80(s,2H),3.55-3.40(m,8H),2.89(s,6H),1.26(s,3H),0.83(t,J＝5.6Hz,2H),0.52(t,J＝5.2Hz,2H)。
制备中间体171.1
N-[8-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]磺酰基-N-(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(3-碘-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.1g，3.94mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入BOC2O(1.29g，5.92mmol，1.36mL)和DMAP(96.38mg，788.88μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，随后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相：A：0.225％ NH4HCO3水溶液，B：MeCN；B％：48％-68％；10分钟)纯化并冻干，得到产物((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，1.74mmol，44.00％收率，99.8％纯度)，为白色固体。
RT 0.807分钟(方法1)；m/z 633.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.35(s,1H),7.85(s,1H),6.59(s,1H),3.62-3.50(m,4H),3.30(s,4H),2.78(s,6H),1.52(s,3H),1.28(s,9H),1.01-0.96(m,4H)。
中间体171.2的制备
((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，31.62μmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(13.70mg，37.94μmol，12.81μL)和Pd(PPh3)4(3.65mg，3.16μmol)在无水甲苯(0.5mL)中的混合物在N2下于100℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(18mg，31.21μmol，98.71％收率)，为黄色油状物，其无需任何进一步纯化直接用于下一步骤中。
RT 0.662分钟(方法5)；m/z 577.2(M+H)+(ESI+)。
实施例171的制备
4-(3-乙酰基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(18mg，31.21μmol)的丙酮(0.5mL)溶液中加入HCl(12N，13.00μL)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：30％-60％，7分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-乙酰基-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(3.61mg，7.63μmol，24.44％收率，94.77％纯度)，为黄色固体。
RT 0.820分钟(方法1)；m/z 449.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.83(d,J＝1.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.01(d,J＝1.2Hz,1H),5.05(s,1H),3.57-3.66(m,4H),3.49-3.57(m,4H),2.90(s,6H),2.64(s,3H),1.33(s,3H),0.81-0.92(m,2H),0.53-0.61(m,2H)。
中间体172.1的制备
((3-乙酰基-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，86.70μmol)的丙酮(0.5mL)溶液中加入HCl(1N，433.50μL)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到产物((3-乙酰基-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，72.91μmol，84.09％收率)，为黄色固体。
RT 0.846分钟(方法1)；m/z 549.2(M+H)+(ESI+)。
中间体172.2的制备
((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-乙酰基-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，54.68μmol)的THF(0.2mL)和MeOH(0.2mL)溶液中加入NaBH4(10.34mg，273.40μmol)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时，然后用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，54.48μmol，99.63％收率)，为黄色固体。
RT 0.581分钟(方法5)；m/z 551.3(M+H)+(ESI+)。
实施例172的制备
4-(3-(1-羟乙基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(8mg，14.53μmol)的DCM(0.3mL)溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(4M，240.00μL)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：12％-42％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(1-羟乙基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.93mg，4.16μmol，28.64％收率，97.131％纯度)，为黄色固体。
RT 0.705分钟(方法1)；m/z 451.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)8.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(s,1H),6.68(s,1H),5.20-5.27(m,1H),4.97(s,1H),3.53-3.63(m,4H),3.46-3.53(m,5H),2.88(s,6H),1.80(d,J＝6.4Hz,3H),1.30(s,3H),0.81-0.88(m,2H),0.50-0.56(m,2H)。
实施例173的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0715mmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(17mg，0.107mmol)、CS2CO3(47mg，0.143mmol)。然后，在手套箱中向该溶液中加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(3.5mg，0.00357mmol)。在手套箱外，将混合物在氩气下于100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(3.0mg，0.00553mmol，7.74％收率)，为灰白色固体。
RT 0.619分钟(方法5)；m/z 540.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.92(s,1H),8.19(s,1H),6.96-7.24(m,2H),5.11(s,1H),3.93(s,2H),3.82(s,2H),3.67(s,2H),3.59(s,2H),2.84-2.91(m,1H),1.37(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H),0.89-0.94(m,2H),0.57-0.62(m,2H)。
中间体174.1的制备
6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
向8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(120mg，0.335mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入BOC2O(95mg，0.436mmol)和DMAP(8.2mg，0.0671mmol)。将反应物在20℃下搅拌1小时，然后用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(120mg，0.262mmol，78.14％收率)，为黄色固体。
RT 0.994分钟(方法1)；m/z 458.1(M+H)+(ESI+)。
中间体174.2的制备
((8-氯-3-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(130mg，0.284mmol)的THF(1mL)溶液中逐滴加入DIBAL-H的THF溶液(1M，1.1mL，1.14mmol)。将反应混合物缓慢升温至20℃并搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)稀释并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(40g二氧化硅快速柱，洗脱液为0-50％乙酸乙酯/石油醚，60mL/分钟)纯化，得到产物((8-氯-3-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.192mmol，67.76％收率)，为黄色固体。
RT 0.592分钟(方法5)；m/z 416.0(M+H)+(ESI+)。
中间体174.3的制备
((8-氯-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向((8-氯-3-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.192mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入NaH(12mg，0.289mmol，60％纯度)和Mel(0.036mL，0.577mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后用NH4Cl(饱和水溶液，20mL)稀释并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(12g二氧化硅快速柱，洗脱液为0-20％ EtOAc/石油醚梯度，60mL/分钟)纯化，得到产物((8-氯-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.116mmol，60.46％收率)，为黄色固体。
RT 0.636分钟(方法5)；m/z 430.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)8.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),4.89(s,2H),3.26(s,3H),1.50(s,3H),1.33(s,9H),0.87-1.13(m,4H)。
中间体174.4的制备
((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向((8-氯-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.0582mmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(14mg，0.0872mmol)、CS2CO3(38mg，0.116mmol)。然后，在手套箱中向该溶液中加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(2.8mg，0.00291mmol)。在手套箱外，将混合物在氩气下于100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.0545mmol，93.69％收率)。
RT 0.865分钟(方法1)；m/z 551.2(M+H)+(ESI+)。
实施例174的制备
4-(3-(甲氧基甲基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向((8-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.0545mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物中加入HCl/二氧杂环己烷(4N，0.50mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：22％-52％，10分钟)纯化并直接冻干，得到4-(3-(甲氧基甲基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(3.8mg，0.00835mmol，15.33％收率)，为灰白色固体。
RT 0.506分钟(方法5)；m/z 451.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)8.48(d,J＝
1.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.71(s,1H),4.99(s,1H),4.77(s,2H),3.56-3.65(m,4H),3.48-3.56(m,4H),3.36(s,3H),2.89(s,6H),1.30(s,3H),0.82-0.88(m,2H),0.51-0.57(m,2H)。
实施例175的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0715mmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入甲基(甲基亚氨基)(哌啶-4-基)-λ6-磺酮(23mg，0.107mmol，HCl盐)、CS2CO3(70mg，0.214mmol)。然后，在手套箱中于室温向该混合物中加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(3.5mg，0.00357mmol)。在手套箱外，将混合物在Ar2下于100℃搅拌1小时。将反应混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(2.2mg，0.00367mmol，5.14％收率)，为黄色胶状物。
RT 0.765分钟(方法1)；m/z 560.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(s,1H),6.87-7.17(m,2H),5.08(s,1H),4.39-4.58(m,2H),3.10-3.22(m,1H),2.76-2.91(m,8H),2.26-2.40(m,2H),1.97-2.10(m,2H),1.29(s,3H),0.83-0.87(m,2H),0.49-0.56(m,2H)。
实施例176a的制备
6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
向2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(63mg，0.298mmol)和8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.119mmol)的二氧杂环己烷(1.5mL)溶液中加入CS2CO3(78mg，0.238mmol)。将混合物用N2(3次)脱气，然后加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(12mg，0.0119mmol)。将混合物在N2下于90℃搅拌2小时，并将其通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到产物6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(20mg，0.0336mmol，28.19％收率)，为黄色固体。
RT 0.524分钟(方法1)；m/z 596.4(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.38(s,1H),8.33(s,1H),8.18(s,1H),7.49-7.82(m,1H),6.13(s,1H),3.91-3.98(m,2H),3.82-3.90(m,4H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.22-2.30(m,2H),1.39(s,9H),1.19(s,3H),0.73(m,2H),0.39-0.50(m,2H)。
实施例176的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(20mg，0.0336mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.67mL，9.00mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物用MTBE在20℃下研磨1分钟。将所得混悬液静置片刻，然后弃去上清液(3次)。收集固体并真空干燥。将残余物溶解在水(10mL)中并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(4.8mg，0.00713mmol，21.25％收率，TFA盐)，为黄色固体。
RT 0.362分钟(方法1)；m/z 496.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.41(s,1H),8.50-8.83(m,2H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.51-7.84(m,1H),6.13(s,1H),4.09-4.17(m,2H),3.91-4.02(m,4H),3.67-3.76(m,2H),2.34(m,2H),1.20(s,3H),0.70-0.77(m,2H),0.43-0.49(m,2H)。
实施例177a的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(25mg，52.93μmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23.58mg，105.87μmol，HCl盐)的二氧杂环己烷(1.5mL)溶液中加入Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(2.57mg，2.65μmol)和CS2CO3(51.74mg，158.80μmol)，并将混合物用N2(3次)脱气。然后，将混合物在90℃下搅拌5小时，冷却至室温，过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg，28.94μmol，54.66％收率，90％纯度)，为黄色固体。
RT 0.549分钟(方法5)；m/z 622.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.67(s,1H),8.94(s,1H),7.76(t,J＝52.8Hz,1H),6.92(s,1H),4.29(d,J＝48.4Hz,2H),3.67-3.65(m,4H),3.15-3.12(m,4H),1.51(s,9H),0.96-0.90(m,2H),0.86-0.83(m,2H)。
实施例177b的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]308y ridine-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，48.23μmol)在HCl/二氧杂环己烷(1mL，4.00mmol，4N)中的混合物在25℃下搅拌1小时并真空浓缩，得到粗产物(30mg)。将15mg粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：15％-45％，10分钟)纯化并冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(3.21mg，5.43μmol，25.51％收率，96％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.367分钟(方法3)；m/z 522.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.59(s,1H),8.91(br,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(t,J＝53.2,1H),6.81(s,1H),4.23(t,J＝48.4,2H),3.75-3.02(m,4H),3.02-2.96(m,4H),0.90-0.85(m,2H),0.81-0.76(m,2H)。
实施例177的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下，向1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，28.74μmol)在THF(0.2mL)和NaHCO3(饱和水溶液，1.5mL)中的混合物中加入甲基氨基甲酰氯(5.37mg，57.47μmol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟，然后用DCM(10mL)稀释，用水(5mL；3次)洗涤并分离。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝1/1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：37％-67％，10分钟)纯化，得到不纯产物，将其通过用MeOH(0.5mL，20℃，5分钟)研制而进一步纯化。将固体通过过滤收集并溶解在MeCN(1mL)中。向溶液中加入水(15mL)并将其冻干，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(6.04mg，10.36μmol，36.05％收率，99.3％纯度)，为黄色固体。
RT 0.452分钟(方法5)；m/z 579.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)9.60(s,1H),8.88(s,1H),7.69(t,J＝52.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.59-6.57(m,1H),4.22(d,J＝48.4Hz,2H),3.62-3.52(m,4H),3.14-2.99(m,4H),2.61(d,J＝4.4Hz,3H),0.90-0.84(m,2H),0.81-0.75(m,2H)。
实施例178a的制备
(S)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
将8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.238mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(191mg，0.953mmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(23mg，0.0238mmol)、CS2CO3(233mg，0.715mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物脱气并用N2(3次)吹扫。将混合物在N2气氛下于95℃搅拌4小时，冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝2/1)纯化，得到产物(S)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(65mg，0.105mmol，43.95％收率)，为黄色固体。
RT 0.537分钟(方法5)；m/z 528.2(M-56+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz,):9.87(s,1H),7.73(s,1H),7.09(t,J＝54Hz,1H),6.65(s,1H),5.08(s,1H),4.47-4.44(m,1H),4.07(d,J＝13.2Hz,1H),3.62-3.34(m,2H),3.37(t,J＝12.8Hz,1H),3.08-2.94(m,2H),1.52(s,9H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.39(s,3H),0.94(s,2H),0.61(s,2H)。
实施例178的制备
(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将(S)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(50mg，0.0857mmol)在HCl/二氧杂环己烷(2.0mL，0.0857mmol，4N)中的溶液在20℃下搅拌1小时。减压浓缩后，将粗产物用MeOH(0.5mL)在20℃下研磨5分钟。将固体通过过滤收集，并将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*5μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：18％-48％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(35mg，0.0661mmol，77.15％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.358分钟(方法3)；m/z 484.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz):9.87(s,1H),8.31(s,1H),7.70(s,1H),7.09(t,J＝54Hz,1H),6.70(s,1H),5.44-5.38(m,1H),3.66(t,J＝15.2Hz,2H),310 3.63-3.25(m,3H),3.12(t,J＝11.6Hz,1H),2.83(t,J＝11.6Hz,1H),1.38(s,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),0.95-0.92(m,2H),0.61-0.58(m,2H)。
实施例179的制备
(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(20mg，0.0378mmol，FA盐)的THF(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入NaHCO3(25mg，0.302mmol)和2-甲基丙酰氯(8.0mg，0.0755mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：44％-74％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(3.1mg，0.00558mmol，14.77％收率)，为黄色固体。
RT 0.487分钟(方法3)；m/z 554.4(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDC3,400MHz):9.89(s,1H),7.74(s,1H),7.09(t,J＝54Hz,1H),6.66(s,1H),5.11(s,1H),5.06-486(m,0.5H),4.78-4.56(m,0.5H),4.47-4.21(m,0.5H),4.07-3.83(m,0.5H),3.62-3.75(m,2.5H),3.16-3.32(m,0.5H),2.90-3.11(m,2H),2.77-2.88(m,1H),1.49(br d,J＝7.60Hz,2H),1.40(s,3H),1.21(br d,J＝6.64Hz,7H),0.94(br s,2H),0.61(s,2H)。
实施例180a的制备
(S)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0715mmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物中加入(S)-叔丁基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯(31mg，0.143mmol)、CS2CO3(70mg，0.214mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(7.0mg，0.00715mmol)。将反应混合物用N2(3次)脱气，在98℃下搅拌1小时并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到产物(S)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯(25mg，0.0387mmol，54.14％收率，92.4％纯度)，为黄色固体。
RT 0.597分钟(方法4)；m/z 620.2(M+Na)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz):9.87(s,1H),7.72(s,1H),7.08(t,J＝54.0Hz,1H),6.65(s,1H),5.09(s,1H),4.30-4.14(m,2H),3.70-3.49(m,2H),3.38-3.19(m,1H),3.11-2.88(m,2H),2.15-2.07(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.51(s,9H),1.39(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.96-0.90(m,2H),0.64-0.57(m,2H)。
实施例180的制备
(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-乙基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将(S)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯(25mg，0.0402mmol)的DCM(0.5mL)和TFA(0.1mL)溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：12％-42％，15分钟)纯化并直接冻干，得到产物(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-乙基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(9.4mg，0.0168mmol，41.79％收率，97.8％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.366分钟(方法4)；m/z 498.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.58(s,1H),8.43(br,1H),8.23(s,1H),7.96(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),6.67(s,1H),3.63-3.58(m,2H),3.11-3.04(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.89-2.78(m,2H),2.54-2.56(m,1H),1.46-1.42(m,2H),1.15(s,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H),0.77-0.67(m,2H),0.47-0.42(m,2H)。
实施例181a的制备
(R)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0715mmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入(R)-叔丁基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯(31mg，0.143mmol)、CS2CO3(70mg，0.214mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(7.0mg，0.00715mmol)。将反应混合物用N2(3次)脱气，然后在98℃下搅拌1小时并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到产物(R)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯(20mg，0.0333mmol，46.56％收率，99.4％纯度)，为黄色固体。
RT 0.591分钟(方法4)，m/z 620.1(M+Na)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.87(s,1H),7.72(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.09(s,1H),4.28-4.14(m,2H),3.70-3.49(m,2H),3.38-3.19(m,1H),3.11-2.88(m,2H),2.15-2.07(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.51(s,9H),1.39(s,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H),0.96-0.90(m,2H),0.64-0.58(m,2H)。
实施例181的制备
(R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-乙基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将(R)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯(20mg，0.0335mmol)在DCM(0.2mL)和TFA(0.04mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：13％-43％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-乙基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(7.6mg，0.0133mmol，39.57％收率，95.6％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.363分钟(方法4)；m/z 498.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.57(s,1H),8.43(br,1H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),6.67(d,J＝0.8Hz,1H),3.63-3.60(m,2H),3.11-3.04(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.89-2.78(m,2H),2.56(br d,J＝10.8Hz,1H),1.51-1.42(m,3142H),1.14(s,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H),0.75-0.69(m,2H),0.47-0.42(m,2H)。
中间体182.1的制备
4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(80mg，0.783mmol)和DIEA(0.27mL，1.57mmol)的DCM(4mL)溶液中加入4-(氯羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(234mg，0.94mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌15分钟，然后真空浓缩。将所得残余物用饱和NaHCO3(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL，2次)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.496mmol，63.37％收率)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)3.40-3.45(m,4H),3.30-3.37(m,2H),3.13-3.21(m,4H),2.89(s,3H),2.49-2.57(m,2H),2.29(s,6H),1.46(s,9H)。
中间体182.2的制备
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
将4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.254mmol)在HCl/二氧杂环己烷(1.5mL，0.254mmol)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物用MTBE在20℃下研磨1分钟。将所得混悬液静置片刻，然后弃去上清液(3次)。收集固体并减压干燥，得到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(46mg，0.165mmol，64.89％收率，HCl盐)，为无色油状物。
实施例182的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0715mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中加入N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(36mg，0.143mmol，HCl盐)、CS2CO3(47mg，0.143mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(7.0mg，0.00715mmol)。将混合物脱气，用N2(3次)吹扫并在N2气氛下于100℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：15％-45％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(5.8mg，0.00956mmol，13.38％收率)，为黄色固体。
RT 0.361分钟(方法4)；m/z 598.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz)9.88(s,1H),7.71(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.67(s,1H),5.27(s,1H),3.51-3.55(m,4H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),3.33-3.37(m,4H),2.98(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,6H),1.38(s,3H),0.91-0.95(m,2H),0.57-0.62(m,2H)
实施例183a的制备
3-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯
将8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.119mmol)、3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(51mg，0.238mmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(12mg，0.0119mmol)和CS2CO3(116mg，0.357mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的混合物脱气，用N2(3次)吹扫并在N2气氛下于95℃搅拌4小时。然后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，得到产物3-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(13mg，0.0199mmol，16.68％收率)，为黄色固体。
RT 0.516分钟(方法3)；m/z 596.1(M+H)+(ESI+)；
实施例183的制备
8-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
在室温下，向3-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10mg，0.0168mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(0.1mL，1.32mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B％：11％-41％，5分钟)纯化，得到产物8-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(2.3mg，0.00408mmol，24.29％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.338分钟(方法3)；m/z 496.1(M+H)+(ESI+)；
1H NMR(D20,400MHz):9.42(s,1H),8.39(s,1H),7.84(s,1H),7.28(t,J＝53.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.29(s,1H),3.92(d,J＝12.4Hz,1H),3.71(d,J＝11.6Hz,2H),3.46-3.31(m,1H),3.24(d,J＝12.6Hz,1H),3.11(d,J＝12.0Hz,1H),2.90(s,1H),2.12(s,2H),1.13(s,3H),0.72(m,2H),0.46(m,2H)。
应当注意，该化合物可以是异构体的组合物。
实施例184a的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在室温下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.228mmol)的水(0.2mL)和t-BuOH(2.0mL)溶液中加入K3PO4(48mg，0.228mmol)、cataCXium A-Pd-G3(17mg，0.0228mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(212mg，0.685mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(160mg，0.271mmol，118.63％收率)，为黄色固体。
RT 0.517分钟(方法3)；m/z 585.1(M+H)+(ESI+)
实施例184b的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在20℃下，向4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(160mg，0.271mmol)的MeCN(2mL)溶液中加入NCS(181mg，1.35mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液，20mL)稀释，并用EtOAc(30mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL，2次)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.145mmol，53.66％收率)，为黄色固体。
RT 0.540分钟(方法3)；m/z 619.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz):10.13(d,J＝0.88Hz,1H),7.22-6.95(m,2H),5.88(brs,1H),5.54(s,1H),4.28(d,J＝48.4Hz,2H),4.12(m,2H),3.74(t,J＝5.4Hz,2H),2.50(br s,2H),1.53(s,9H),1.12-1.20(m,2H),0.86-0.93(m,2H)。
实施例184的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.162mmol)的HCl/二氧杂环己烷(2.0mL，0.162mmol)溶液在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(27mg，0.0467mmol，28.92％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.540分钟(方法3)；m/z 519.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.82(s,1H),8.26(s,1H),7.70(t,J＝53.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.92(brs,1H),4.24(d,J＝48.6Hz,2H),3.54(brs,2H),3.13(br s,2H),2.40(br s,2H),0.82-0.92(m,2H),0.70-0.81(m,2H)。
实施例185的制备
1-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，63.52μmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入1-环丙基哌嗪(16.03mg，127.04μmol)、CS2CO3(41.39mg，127.04μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(6.18mg，6.35μmol)。将混合物用N2(3次)脱气，在氮气气氛下于90℃搅拌20分钟，冷却至25℃，过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc:石油醚＝1:1)纯化，得到不纯产物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：20％-50％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物1-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(5.55mg，9.01μmol，14.18％收率，98.67％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.354分钟(方法3)，m/z 562.2(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.58(d,J＝0.8Hz,1H),8.89(br s,1H),8.25(s,1H)7.68(t,J＝53.2Hz,1H),6.79(d,J＝0.8Hz,1H),4.22(d,J＝48.8Hz,2H),3.13-2.94(m,4H),2.90-2.71(m,4H),1.82-1.69(m,1H),0.92-0.82(m,2H),0.81-0.72(m,2H),0.53-0.42(m,2H),0.42-0.31(m,2H)。
实施例186a的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，114.20μmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42.54mg，228.39μmol)、CS2CO3(74.41mg，228.39μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(11.11mg，11.42μmol)。将混合物用N2(3次)脱气，在氮气气氛下于90℃搅拌1小时，冷却至25℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(EtOAc:石油醚＝2:1)纯化，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯((50mg，75.73μmol，33.16％收率，89％纯度)，为黄色固体。
RT 0.531分钟(方法3)，m/z 588.2(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):9.89(s,1H),7.72(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.49(s,1H),4.27(d,J＝48.4Hz,2H),3.76-3.64(m,4H),3.39-3.23(m,4H),1.52(s,9H),1.20-1.13(m,2H),0.93-0.84(m,2H)。
实施例187的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45mg，76.58μmol)的HCl/二氧杂环己烷(4M，1mL)溶液在25℃下搅拌1小时并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：12％-42％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(22.23mg，40.19μmol，52.48％收率，96.45％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.324分钟(方法3)；m/z 488.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.56(s,1H),8.92-8.71(m,1H),8.23(s,1H),7.99(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),6.67(s,1H),4.22(d,J＝48.4Hz,2H),3.25-3.20(m,4H),3.05-2.92(m,4H),0.88-0.81(m,2H),0.80-0.74(m,2H)。
实施例188的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，30.77μmol，FA盐)的THF(0.5mL)和H2O(0.5mL)溶液中加入NaHCO3(25.85mg，307.68μmol)，随后加入异丁酰氯(4.92mg，46.15μmol，4.82μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后倾注到水(10mL)中并用EtOAc(10mL；2次)萃取。收集有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化，得到不纯产物，将其通过用MeOH(2mL)在25℃下研磨20分钟而进一步纯化。过滤后，收集滤饼并真空干燥，得到产物3-(5-(二氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(6.43mg，11.35μmol，36.90％收率，98.46％纯度)，为黄色固体。
RT 0.485分钟(方法3)；m/z 558.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.91-9.90(m,1H),7.74(s,1H),7.08(t,J＝53.2Hz,1H),6.65(d,J＝1.2Hz,1H),5.50(s,1H),4.27(d,J＝48.8Hz,2H),3.98-3.75(m,4H),3.45-3.25(m,4H),2.90-2.78(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H),1.18-1.14(m,2H),0.90-0.86(m,2H)。
实施例189a的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.110mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(41mg，0.220mmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(11mg，0.0110mmol)和CS2CO3(90mg，0.275mmol)。将混合物用N2(3次)脱气，在氮气气氛下于90℃搅拌1小时，冷却至25℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(EtOAc:石油醚＝2:1)纯化，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18mg，0.0275mmol，24.99％收率)，为黄色固体。
RT 0.535分钟(方法3)，m/z 604.0(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):9.90(s,1H),7.08(t,J＝54.0Hz,1H),6.73(s,1H),5.07(s,1H),3.84-3.58(m,4H),3.24-3.02(m,4H),1.51(s,9H),1.39(s,3H),0.94-0.90(m,2H),0.63-0.61(m,2H)。
实施例189的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12mg，0.0199mmol)的HCl/二氧杂环己烷(4M，1mL)溶液在25℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：15％-45％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(7.26mg，0.0132mmol，66.45％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.340分钟(方法3)；m/z 504.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.61(s,1H),8.61-8.44(m,1H),8.20(s,1H),7.69(t,J＝53.2Hz,1H),6.81(s,1H),3.08-3.02(m,4H),3.02-2.97(m,4H),1.18(s,3H),0.82-0.66(m,2H),0.56-0.36(m,2H)。
实施例190a的制备
2-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
在室温下，向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.110mmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(47mg，0.220mmol)、CS2CO3(108mg，0.330mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(11mg，0.0110mmol)。将混合物用N2(3次)脱气，在氮气气氛下于98℃搅拌1小时，冷却至25℃并过滤。
将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(EtOAc:石油醚＝1:1)纯化，得到产物2-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(32mg，0.0486mmol，44.14％收率)，为黄色固体。
RT 0.531分钟(方法3)，m/z 630.3(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):9.82(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.60(s,1H),5.08(s,1H),4.04-3.98(m,2H),3.98-3.91(m,2H),3.61(s,2H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.29(t,J＝6.8Hz,2H),1.46(s,9H),1.39(s,3H),0.97-0.90(m,2H),0.65-0.55(m,2H)。
实施例190的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
在0℃下，向2-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(32mg，0.0486mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(0.1mL，0.250mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：16％-46％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(9.97mg，0.0167mmol，34.47％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.340分钟(方法3)；m/z 530.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.55(s,1H),9.01-8.11(m,2H),7.69(t,J＝53.2Hz,1H),6.67(s,1H),3.93-3.79(m,4H),3.64-3.58(m,4H),2.26(t,J＝6.8Hz,2H),1.18(s,3H),0.77-0.67(m,2H),0.49-0.39(m,2H)。
实施例191a的制备
(S)-叔丁基4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
向1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.110mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入(S)-叔丁基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(88mg，0.440mmol)、CS2CO3(108mg，0.330mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(11mg，0.0110mmol)。将混合物用N2(3次)脱气，在氮气气氛下于98℃搅拌1小时，冷却至25℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到产物(S)-叔丁基4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(10mg，0.0121mmol，10.96％收率，74.56％纯度)，为黄色固体。
RT 0.552分钟(方法4)，m/z 618.2(M+H)+(ESI+)。
实施例191的制备
(S)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
向(S)-叔丁基4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(8.0mg，0.00965mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(0.3mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：16％-46％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(S)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(1.38mg，0.00243mmol，25.17％收率，99.28％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.377分钟(方法4)；m/z 518.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.91(s,1H),8.26(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.81(s,1H),5.44(s,1H),3.56-3.26(m,5H),3.18-3.03(m,1H),2.88-2.69(m,1H),1.38(s,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.96-0.90(m,2H),0.65-0.58(m,2H)。
实施例192a的制备
(R)-叔丁基4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
向1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.110mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入(R)-叔丁基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(88mg，0.440mmol)、CS2CO3(108mg，0.330mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(11mg，0.0110mmol)。将混合物用N2(3次)脱气，在N2气氛下于98℃搅拌1小时，冷却至25℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到产物(R)-叔丁基4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(10mg，0.0148mmol，13.45％收率，91.50％纯度)，为黄色固体。
RT 0.546分钟(方法4)，m/z 618.2(M+H)+(ESI+)。
实施例192的制备
(R)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向(R)-叔丁基4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(8.0mg，0.0118mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：A：0.1％ TFA水溶液，B：MeCN；B％：25％-55％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(R)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(7.33mg，0.00978mmol，82.56％收率，99.51％纯度，2TFA盐)，为黄色固体。
RT 0.383分钟(方法4)；m/z 518.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.01(br,1H),9.94(s,1H),9.37(br,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),6.89(s,1H),5.93(s,1H),3.85-3.70(m,1H),3.69-3.51(m,3H),3.50-3.24(m,2H),3.19-3.03(m,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.35(s,3H),1.01-0.82(m,2H),0.66-0.49(m,2H)。
中间体193.1的制备
1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在室温下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)噻唑(65mg，159.36μmol)在MeCN(2mL)中的混合物中加入AcOH(19.14mg，318.72μmol，18.23μL)和H2O(5.74mg，318.72μmol，5.74μL)。将混合物冷却至-10℃并加入硫酰二氯(75.28mg，557.75μmol，55.76μL)。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时，然后用冰水(8mL)淬灭。将黄色沉淀通过过滤收集并真空干燥，得到粗产物1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(65mg，粗制物)，其无需任何进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例193的制备
1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在-10℃下，向1-(氟甲基)环丙胺(22.50mg，138.83μmol，HCl盐)在DCM(1mL)中的混合物中加入DIEA(46.31mg，358.29μmol，62.41μL)和1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(50mg，119.43μmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌2小时，然后用盐水(5mL)和NaHCO3(饱和水溶液，5mL)淬灭，并用EtOAc(12mL；2次)萃取。将有机层分离，合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，得到产物1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(35mg，69.65μmol，58.32％收率，93.79％纯度)，为黄色固体。
RT 0.531分钟(方法3)；m/z 471.0(M+H)+(ESI+)
实施例194的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
和实施例195的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，42.44μmol)、N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(13.34mg，84.87μmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(3.65mg，4.24μmol)和CS2CO3(41.48mg，127.31μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物用N2(3次)脱气。然后，将混合物在90℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝0:1)纯化，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.64mg，4.22μmol，9.94％收率，94.74％纯度)，为黄色固体，并将不纯级分(10mg，80％纯度)通过制备型HPLC(柱：Unisil3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；38％-68％，10分钟)进一步纯化并直接冻干，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.87mg，0.00149mmol，8.33％收率)，为黄色固体。
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
RT 0.492分钟(方法3)；m/z 592.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.95(s,1H),8.07(s,1H),6.97(t,J＝55.2Hz,1H),6.60(s,1H),5.45(s,1H),4.26(d,J＝52.4Hz,2H),3.62-3.43(m,4H),3.27-3.06(m,4H),2.90(s,6H),1.13-1.12(m,2H),0.87-0.84(m,2H)。
4-(3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
RT 0.459分钟(方法3)，m/z 558.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz),9.94(s,1H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),6.97(t,J＝53.2Hz,1H),6.53(s,1H),5.45(s,1H),4.26(d,J＝48.4Hz,2H),3.61-3.43(m,4H),3.42-3.22(m,4H),2.91(s,6H),1.14-1.11(m,2H),0.86-0.81(m,2H)。
实施例196的制备
1-氯-3-(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，31.83μmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物中加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(8.10mg，63.65μmol)、CS2CO3(31.11mg，95.48μmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(2.74mg，3.18μmol)，并将反应混合物用N2(3次)脱气。将混合物在90℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc:石油醚＝3:1)纯化，随后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液；B：MeCN；B％：50％-80％，10分钟)纯化并冻干，得到产物1-氯-3-[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(1.71mg，2.83μmol，8.89％收率，93.04％纯度)，为黄色固体。
RT 0.514分钟(方法3)，m/z 562.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCI3,400MHz),9.92(s,1H),8.06(s,1H),6.97(t,J＝55.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.44(s,1H),4.53(s,4H),4.25(d,J＝48.4,2H),3.16-2.93(m,4H),2.31-2.06(m,4H),1.13-1.11(m,2H),0.87-0.82(m,2H)。
实施例197a的制备
(R)-叔丁基4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg，0.191mmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)中的混合物中加入叔丁基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(153mg，0.762mmol)，CS2CO3(217mg，0.667mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(19mg，0.0191mmol)。将混合物脱气并用N2(3次)吹扫，然后在N2气氛下于90℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，得到产物(R)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(28mg，0.0437mmol，31.85％收率)，为黄色固体。
RT 0.539分钟(方法3)；m/z 584.4(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)9.87(s,1H),7.73(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.10(s,1H),4.46(br s,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.62-3.53(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.07-2.95(m,2H),1.51(s,9H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.39(s,3H),0.97-0.90(m,2H),0.65-0.57(m,2H)。
实施例197的制备
(R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将(R)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(28mg，0.0480mmol)在HCl/二氧杂环己烷(1.0mL，4.00mmol，4N)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：12％-42％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(1.4mg，0.00258mmol，5.38％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.369分钟(方法3)；m/z 484.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.87(s,1H),8.30(br 1H),7.70(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.35(s,1H),3.69-3.61(m,2H),3.32-3.27(m,2H),3.12-3.06(m,2H),2.81-2.76(m,1H),1.38(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),0.95-0.92(m,2H),0.61-0.58(m,2H)。
实施例198的制备
(R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[15-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向(R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(22mg，0.0414mmol)在THF(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入2-甲基丙酰氯(8.8mg，0.0827mmol)和NaHCO3(3.5mg，0.0414mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后用水(6mL)淬灭并用EtOAc(6mL；2次)萃取。将有机层分离，合并，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18Ultra 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：45％-75％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(3.3mg，0.00578mmol，13.98％收率)，为黄色固体。
RT 0.483分钟(方法1)，m/z 554.4(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz)9.88(s,1H),7.74(br,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.09(s,1H),5.00-4.46(m,1H),4.39-3.88(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.96-2.86(m,1H),1.49-1.48(m,1H),1.39(s,3H),1.27-1.05(m,9H),,0.97-0.89(m,2H),0.58-0.63(m,2H)。
实施例199的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0685mmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物中加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(17mg，0.137mmol)、Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(5.9mg，0.00685mmol)和CS2CO3(67mg，0.206mmol)。将反应混合物用N2(3次)脱气，在90℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将所得残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(2.8mg，0.00518mmol，7.55％收率)，为黄色固体。
RT 0.458分钟(方法1)；m/z 529.3(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz)9.85(s,1H),7.70(s,1H),7.08(t,J＝54.0Hz,1H),6.61(s,1H),5.47(s,1H),4.54(s,4H),4.26(d,J＝48.4Hz,2H),3.27-3.24(m,4H),2.16-2.14(m,4H),1.18-1.14(m,2H),0.88-0.85(m,2H)。
实施例200的制备1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，28.74μmol，FA销售)在THF(0.5mL)和H2O(0.25mL)溶液中加入K2CO3(11.92mg，86.21μmol)，随后加入异丁酰氯(6.12mg，57.47μmol，6.00μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后用盐水(15mL)稀释并用EtOAc(7mL，3次)萃取。将有机层分离，合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：40％-70％，10分钟)纯化并冻干，得到产物1-氯-3-(5-(二氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(5.26mg，8.53μmol，29.68％收率，96％纯度)，为黄色固体。
RT 0.499分钟(方法3)；m/z 592.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.92(s,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),6.73(s,1H),5.52(s,1H),4.27(d,J＝48.4Hz,2H),3.65-3.41(m,4H),3.27-3.17(m,4H),2.88-2.81(m,1H),1.20(s,3H),1.19(s,3H),1.18-1.14(m,2H),0.91-0.82(m,2H)。
下表中列出的化合物根据相应的一般程序制备，或者当以与相关化合物类似的方式说明时，从相应的中间体开始制备。
实施例278的制备
4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0660mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(33mg，0.132mmol，HCl盐)、Cs2CO3(54mg，0.165mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(6.4mg，0.0066mmol)。将混合物脱气并用N2(3次)吹扫，然后在N2气氛下于100℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：20％-50％，10分钟)纯化并冻干，得到产物4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(5.4mg，0.00821mmol，12.4％收率)，为黄色固体。
RT 0.415分钟(方法4)；m/z 632.3(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):9.89(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.76(s,1H),5.34(br,1H),3.61-3.51(m,4H),3.48(t,J＝6.8Hz,2H),3.25-3.15(m,4H),2.98(s,3H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.47(s,6H),1.38(s,3H),0.94-0.90(m,2H),0.63-0.58(m,2H)。
实施例279a的制备
叔丁基-3-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.238mmol)的叔丁醇(2mL)溶液中加入水(0.2mL)、K3PO4(51mg，0.238mmol)、cataCXium A-Pd-G3(17mg，0.0238mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(240mg，0.715mmol)。将混合物在N2气氛下于60℃搅拌16小时。将所得混合物浓缩，并将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到产物叔丁基-3-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(35mg，0.0555mmol，23.3％收率)，为黄色固体。
RT 0.550分钟(方法4)；m/z 593.1(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.84(s,1H),8.50(s,1H),8.03(s,1H),7.69(t,J＝53.2Hz,1H),7.26(s,1H),6.86(d,J＝5.2Hz,1H),4.46-4.52(m,1H),4.35-4.43(m,1H),3.03-3.18(m,1H),2.28-2.35(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.75-1.88(m,2H),1.41(s,9H),1.15(s,3H),0.67-0.74(m,2H),0.48-0.44(m,2H)。
实施例279b的制备
叔丁基-3-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯
在25℃下，向叔丁基-3-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(35mg，0.0591mmol)的MeCN(1.2mL)溶液中加入NCS(13mg，0.094mmol)。将混合物在25℃下搅拌18小时。将NCS(6.5mg，0.0472mmol)加入到溶液中，并将混合物搅拌16小时。将所得溶液用水(10mL)稀释，并用EtOAc(15mL，3次)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL，2次)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到产物叔丁基-3-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(32mg，0.0459mmol，77.77％收率)，为黄色固体。
RT 0.577分钟(方法4)；m/z 571.0(M-56+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.83(s,1H),8.56(s,1H),7.70(t,J＝53.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.45(t,J＝5.2Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.96-2.03(m,2H),1.43(s,9H),1.23(s,3H),0.72(m,2H),0.47(m,2H)。
实施例279的制备
8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将叔丁基-3-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(25mg，0.0399mmol)的TFA(1.0mL)和DCM(0.5mL)溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，并将残余物通过反相HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：14％-44％，10分钟)纯化，得到产物8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(5.0mg，0.00867mmol，21.76％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.393分钟(方法4)；m/z 527.1(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.84(s,1H),8.57(br,1H),8.31(s,1H),7.70(t,J＝53.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.89-3.82(m,2H),2.89-2.78(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.19(s,3H),0.74-0.72(m,2H),0.52-0.50(m,2H)。
中间体280.1的制备
4-(2-氯丙酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯
在0℃下，向哌嗪-1-羧酸苄酯(2.00g，9.08mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(2.5mL，18.2mmol)和2-氯丙酰氯(1.27g，9.99mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，得到粗产物4-(2-氯丙酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯(2.10g，粗制物，基于LMCS为80.8％纯度)，为白色固体。
RT 0.385分钟(方法4)；m/z 311.2(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):7.40-7.27(m,5H),5.12(s,2H)3.80-3.50(m,4H),3.49-3.32(m,4H),3.39(q,J＝6.8Hz,1H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体280.2的制备
4-(二甲基丙氨酰)哌嗪-1-羧酸苄酯甲酸盐
向4-(2-氯丙酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯(500mg，1.30mmol，80.8％纯度)的MeCN(5mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(159mg，1.95mmol，HCl盐)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将所得混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：0％-30％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(二甲基丙氨酰)哌嗪-1-羧酸苄酯(70mg，0.184mmol，14.1％收率，96.0％纯度，FA盐)，为无色油状物。
RT 0.253分钟(方法4)；m/z 320.2(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.30(br,1H),7.57-7.16(m,5H),5.10(s,2H),3.72-3.51(m,9H),2.14(s,6H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H)。
中间体280.3的制备
2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
向Pd/C(20mg，10％纯度)在MeOH(2mL)中的混悬液中加入4-(二甲基丙氨酰)哌嗪-1-羧酸苄酯甲酸盐(50mg，0.131mmol，96.0％纯度，FA盐)。将混悬液真空脱气并用H2吹扫(3次)，然后将混合物在H2气氛下于25℃搅拌4小时。将混悬液通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用MeOH(3mL，4次)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到粗产物2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(34mg，0.110mmol，83.80％收率)，为无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
RT 0.060分钟(方法4)；m/z 186.2(M+H)+(ESI+)。
实施例280的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(二甲基丙氨酰)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0715mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(33mg，0.179mmol)、Cs2CO3(70mg，0.21mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(7.0mg，0.00715mmol)。将混合物脱气并用N2(3次)吹扫，然后在N2气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：14％-44％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(二甲基丙氨酰)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(3.76mg，0.00609mmol，8.53％收率，99.63％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.337分钟(方法4)；m/z 569.3(M+H)+(ESI+),1H NMR(CDCl3,400MHz):9.88(s,1H),8.37(s,1H),7.72(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.56(br,1H),4.16-4.01(m,2H),3.98(q,J＝6.8Hz,1H),3.85-3.70(m,2H),3.45-3.32(m,3H),3.28-3.17(m,1H),2.52(s,6H),1.38(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),0.96-0.88(m,2H),0.63-0.55(m,2H)。
中间体281.1的制备
4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羧酸苄酯甲酸盐
向1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(300mg，2.61mmol)的DMF(15mL)溶液中加入HATU(604mg，1.59mmol)和DIEA(0.33mL，1.99mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，然后加入哌嗪-1-羧酸苄酯(175mg，0.794mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将所得混合物倾注到水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL；2次)萃取并用盐水(30mL；3次)洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil3-100 C18 Ultra 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：0％-28％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羧酸苄酯甲酸盐(50mg，0.120mmol，15.07％收率，FA盐)，为棕色固体。
RT 0.249分钟(方法4)；m/z 318.2(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.46-7.34(m,5H),5.10(s,2H),4.43-4.01(m,2H),3.98-3.82(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.44-3.38(m,4H),3.14-3.07(m,2H),2.81(s,3H)。
中间体281.2的制备
(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮
向Pd/C(17mg，10％纯度)在MeOH(2mL)中的混悬液中加入4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羧酸苄酯甲酸盐(50mg，0.137mmol，FA盐)。将混悬液真空脱气并用H2吹扫(3次)，然后将混合物在H2气氛下于25℃搅拌4小时。将混悬液通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用MeOH(3mL，4次)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到粗产物(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮(38mg，0.124mmol，90.78％收率)，为无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
RT 0.060分钟(方法4)；m/z 184.2(M+H)+(ESI+)
实施例281的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30.0mg，0.0715mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮(33.0mg，0.179mmol)、Cs2CO3(70mg，0.21mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(7.0mg，0.00715mmol)。将混合物脱气并用N2吹扫(3次)，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：13％-43％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(12.94mg，0.022mmol，28.61％收率，96.78％纯度，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.337分钟(方法4)；m/z 567.2(M+H)+(ESI+),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.60(s,1H),8.44(br,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),6.68(s,1H),3.75-3.71(m,2H),3.55-3.54(m,3H),3.55-3.54(m,2H),3.52-3.31(m,2H),3.30-3.25(m,4H),2.29(s,3H),1.15(s,3H),0.75-0.68(m,2H),0.47-0.41(m,2H)。
实施例282a的制备
(R)-4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向1,8-二氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50.0mg，0.106mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入外消旋-(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42.0mg，0.212mmol)，随后加入Cs2CO3(103mg，0.318mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl(10.0mg，0.0106mmol)。将混合物脱气并用N2吹扫(3次)，然后于100℃搅拌1小时。将所得混合物冷却至20℃，用EtOAc(10mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC纯化，得到产物(R)-4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.0mg，0.0138mmol，13.05％收率，87.91％纯度)，为黄色固体。
RT 0.855分钟(方法2)；m/z 636.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.90(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.59(s,1H),4..45-4.57(m,1H),4.28(d,J＝48.4Hz,2H),4.02-3.94(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.70-2.58(m,1H),1.51(s,9H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.19-1.14(m,2H),0.91-0.87(m,2H)。
实施例282的制备
R-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
向(R)-4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.0mg，0.0157mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.20mL，2.63mmol)，并将混合物于22℃搅拌1小时。将混合物于32℃真空浓缩。将残余物溶解在MeCN(2mL)中，过滤，并将滤出液通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：A：0.075％ TFA水溶液，B：MeCN；B％:20％-50％，8分钟)纯化并直接冻干，得到产物(R)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(4.3mg，0.0056mmol，35.69％收率，99.46％纯度，2TFA盐)，为黄色固体。
RT 0.370分钟(方法1)；m/z 536.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.62(s,1H),9.21-9.02(m,1H),8.90(s,1H),8.79-8.65(m,1H),7.69(t,J＝52.8Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),4.23(t,J＝48.4,2H),3.57-3.51(m,5H),3.07-2.98(m,1H),2.89-2.81(m,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),0.90-0.85(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
实施例283.1的制备
(2R,6R)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50.0mg，0.119mmol)和(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(51.0mg，0.238mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中加入Cs2CO3(116mg，0.357mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(12.0mg，0.0119mmol)。将混合物脱气并用N2吹扫(3次)，然后将其在N2气氛下于100℃搅拌4小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物(2R,6R)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15.0mg，0.0246mmol，20.65％收率)，为黄色固体。
RT 0.498分钟(方法4)；m/z 598.1(M+H)+(ESI+)；
实施例283的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
于20℃向(2R,6R)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15.0mg，0.0246mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.2mL)，并将混合物于20℃搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％:13％-43％，10分钟)纯化并冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(1.6mg，0.0028mmol，11.52％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.333分钟(方法4)；m/z 498.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.88(s,1H),8.47(s,1H),7.70(s,1H),7.09(t,J＝53.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.49(br s,1H),3.60-3.72(m,2H),3.36-3.45(m,2H),3.20-3.28(m,2H),1.49(d,J＝6.0Hz,6H),1.38(s,3H),0.96-0.90(m,2H),0.63-0.56(m,2H)。
中间体284.1的制备
(2S,6S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0715mmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物中加入(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15mg，0.0715mmol)、Cs2CO3(70mg，0.214mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(7.0mg，0.00715mmol)。将反应混合物用N2脱气(3次)，然后于98℃搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得到产物(2S,6S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16mg，0.0238mmol，33.34％收率)，为黄色固体。
RT 0.573分钟(方法4)；m/z 598.1(M+H+)(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.74(s,1H),7.83(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.36(s,1H),5.06(s,1H),4.20-4.37(m,2H),4.14-4.11(m,2H),3.67-3.48(m,2H),1.52(s,9H),1.40(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H),0.98-0.96(m,2H),0.63-0.58(m,2H)。
实施例284的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐
将(2S,6S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16mg，0.0322mmol)的DCM(0.5mL)和TFA(0.1mL)溶液于25℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％:14％-44％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺甲酸盐(4.0mg，0.00725mmol，22.56％收率，FA盐)，为黄色固体。
RT 0.362分钟(方法4)；m/z 498.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.57(s,1H),8.43(s,1H),8.22(s,1H),7.89(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),6.66(s,1H),3.30-3.27(m,2H),3.26-3.22(m,2H),3.06-3.01(m,2H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H),1.15(s,3H),0.77-0.67(m,2H),0.45-0.47(m,2H)。
中间体285.1的制备
2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
向6-溴-8-氯-N'-(2,2-二氟乙酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(2000mg，5.44mmol)的THF(3mL)溶液中加入伯吉斯试剂(3890mg，16.3mmol)，并将反应混合物于65℃搅拌16小时。将混合物冷却至20℃并浓缩，得到残余物，将其用MeOH(5mL)研磨30分钟。过滤后，收集滤饼并干燥，得到产物2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(750mg，2.10mmol，38.53％收率)，为黄色固体。
RT 0.449分钟(方法4)；m/z 350.9(M+H)+(ESI+)；H NMR(CDCl3,400MHz):9.52(s,1H),7.93(s,1H),7.28(s,1H),7.10-6.85(t,J＝51.6Hz,1H)。
中间体285.2的制备
2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
于25℃向2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1500mg，4.22mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中加入苯基甲硫醇(0.49mL，4.22mmol)、Pd2(dba)3(386mg，0.422mmol)、Xantphos(244mg，0.422mmol)和DIEA(2.2mL，12.6mmol)，然后将反应混合物在N2气氛下于100℃搅拌1小时。冷却后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并通过硅胶垫过滤。收集滤液并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：0.225％甲酸水溶液；B:61％-91％，10分钟)纯化，得到产物2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(710mg，1.81mmol，42.88％收率)，为白色固体。
RT 0.483分钟(方法4)；m/z 393.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.17(s,1H),7.85(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.03(s,1H),6.96(t,J＝51.6Hz,1H),4.19(s,2H)。
中间体285.3的制备
8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
于0℃下向2-(6-苄基磺酰基-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(200mg，0.509mmol)的AcOH(3.0mL，1.02mmol)和H2O(1.5mL，0.509mmol)溶液中加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.5eq，251mg，1.27mmol)，然后将反应混合物于0℃搅拌0.5小时。将混合物于0℃用H2O(5mL)淬灭，并用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
于-15℃向1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐(102mg，0.81mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加DIEA(0.19mL，1.08mmol)。然后于-15℃滴加8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(200mg，0.542mmol)的DCM(5mL)溶液，并将反应混合物于-15℃搅拌1小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用H2O(10mL×3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，得到产物8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.106mmol，19.48％收率)，为白色固体。
RT 0.376分钟(方法1)；m/z 422.1(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.89(s,1H),8.00(s,1H),7.43(s,1H),7.12(t,J＝51.2Hz,1H),5.89(s,1H),4.31(d,J＝48.4Hz,2H),1.08-1.04(m,2H),0.85-0.82(m,2H)。
实施例285的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在手套箱中于25℃向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，0.047mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(15mg，0.0948mmol)，随后加入Cs2CO3(46mg，0.142mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(4.6mg，0.0047mmol)。在手套箱外，将反应混合物加热至100℃并搅拌1.33小时。将混合物冷却至25℃，用EtOAc(15mL)稀释，过滤，并将滤饼用EtOAc(3mL，3次)洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.2mg，0.00208mmol，4.38％收率)，为黄色固体。
RT 0.597分钟(方法4)；m/z 543.0(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.65(s,1H),7.81(s,1H),6.98(t,J＝51.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.51(s,1H),4.27(d,J＝48.4Hz,2H),3.54-3.51(m,4H),3.39-3.36(m,4H),2.92(s,6H),1.27-1.25(m,2H),0.89-0.87(m,2H)。
中间体286.1的制备
(S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
于22℃向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.114mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(46mg，0.228mmol)，随后加入Cs2CO3(112mg，0.343mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(11mg，0.011mmol)。将混合物脱气并用N2吹扫(3次)，然后将其加热至100℃并搅拌1小时。将所得混合物冷却至22℃，用EtOAc(10mL)稀释，过滤，并将滤饼用EtOAc(3mL，3次)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到产物(S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42mg，0.0619mmol，54.18％收率，88.63％纯度)，为黄色固体。
RT 0.800分钟(方法2)；m/z 602.0(M+H)+(ESI+)；
实施例286的制备
(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
于22℃向(S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-(氟甲基)环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42mg，0.070mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.4mL)。将反应混合物于22℃搅拌0.5小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：A：10mmolNH3·H2O水溶液，B：MeCN；B％:25％-55％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物(S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(9.5mg，0.0188mmol，26.97％收率，99.7％纯度)，为黄色固体。
RT 0.345分钟(方法4)；m/z 502.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.55(s,1H),8.80(br s,1H),7.98(s,1H),7.67(t,J＝53.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.22(d,J＝48.4Hz,2H),3.63-3.51(m,2H),3.03-2.92(m,3H),2.82-2.75(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.06(d,J＝6.0Hz,3H),0.88-0.81(m,2H),0.80-0.74(m,2H)。
中间体287.1的制备
4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.0715mmol)、2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(36mg，0.143mmol)、Cs2CO3(70mg，0.214mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl邻甲基吡啶(7.0mg，0.00715mmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物用N2(3次)脱气，并于100℃搅拌1小时。将所得混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.0138mmol，19.30％收率)，为黄色固体。
RT 0.579分钟(方法4)；m/z 638.2(M+H)+(ESI+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.91(s,1H),7.78(s,1H),7.08(t,J＝53.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.10(br,1H),4.87-4.56(m,1H),4.16-4.09(m,2H),3.65-3.47(m,2H),3.13-3.01(m,2H),1.40(s,3H),1.26(s,9H),0.95-0.93-(m,2H),0.65-0.57(m,2H)。
实施例287的制备
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
将4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.016mmol)的DCM(0.2mL)和TFA(0.04mL)溶液于25℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A：0.225％甲酸水溶液，B：MeCN；B％：34％-64％，10分钟)纯化并直接冻干，得到产物3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(0.60mg，0.001mmol，6.6％收率)，为黄色固体。
RT 0.411分钟(方法4)；m/z 538.3(M+H)+(ESI+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.91(s,1H),7.71(s,1H),7.09(t,J＝53.2Hz,1H),6.69(s,1H),5.10(s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.39-3.30(m,1H),3.23-3.16(m,1H),3.15-3.02(m,2H),1.40(s,3H),0.98-0.89(m,2H),0.62-0.59(m,2H)。
下表中列出的化合物根据相应的一般程序制备，或者当以与相关化合物类似的方式说明时，从相应的中间体开始制备。
下表1提供了对实施例部分中描述的化合物的概述：
表1
示例性化合物的生物学评价
示例性的式(I)化合物在选定的生物学和/或物理化学测定中测试一次或多次。当测试超过一次时，数据以平均值或中值报告，其中平均值(也称为算术平均值)表示所得值的总和除以测试次数，并且中值表示当以升序或降序排列时该组值的中间数。如果数据集中的值的数目是奇数，则中值是中间值。如果数据集中的值的数目是偶数，则中值是两个中间值的算术平均值。化合物的体外药理学、药代动力学和物理化学性质可根据以下测定和方法确定。
PARG蛋白表达和纯化
编码人PARG的密码子优化基因(448-976[H446G,L447S,L473S,N479S,S802A,R811K,M841I,S858P,I916T,T924D,D927K,C963S,A967T])由Genscript合成，并克隆到具有N末端凝血酶蛋白酶可切割的6His-TwinStrep标签的pET15b(Ncol/BamHI)中。通过向于37℃生长至OD600＝0.8的摇瓶培养物中添加0.2mM IPTG来诱导蛋白质在大肠杆菌BL21(DE3)中的表达。于30℃继续生长20小时，然后通过离心收集并于-80℃储存细胞沉淀。
通过IMAC和SEC纯化蛋白：将冷冻的细胞沉淀(通常湿重40g)通过在补充有1mg来自牛胰腺的DNase I(Sigma-Aldrich)和蛋白酶抑制剂(Roche，不含EDTA的CompleteTM蛋白酶抑制剂片剂)的5体积缓冲液A(25mM Tris/HCl pH 8.0、200mM NaCl、2mM DTT)中匀浆化来重悬，并通过恒定系统BasicZ均质器裂解。通过于4℃以25000g离心60分钟来澄清裂解物，并将裂解物上清液加载到用缓冲液A预平衡的5mL StreptTrap HP(Cytiva)上。将柱子用缓冲液A(约10CV)洗涤，然后用含有1M KCl的缓冲液B(约5CV)洗涤，再用含有2.5mM d-脱硫生物素的缓冲液A洗脱蛋白质。于4℃将含有6His TwinStrep-TEV-hPARG的汇集的级分与TEV蛋白酶一起温育过夜。使用用SEC缓冲液(15mM Tris/HCl pH 8.5,100mM NaCl，2mMDTT)预平衡的Superdex75分级柱(GE Healthcare)通过凝胶过滤将hPARG与未切割的物质和凝血酶蛋白酶分离。使用10k MWCO旋转浓缩器(VivaSpin)将含有纯hPARG的汇集的级分浓缩至10mg/mL，然后立即用于结晶或在液氮中快速冷冻以于-80℃储存。
PARG酶IC50测定
将PARG酶与化合物或载体(DMSO)在384孔板中一起温育15分钟或2小时。加入PARG底物ADP-核糖-pNP后，在405nm处读取平板的吸光度强度。具有高吸光度强度的载体(DMSO)表示不抑制酶促反应，而具有低吸光度强度的低对照(无酶)表示完全抑制酶促反应。
材料：
hPARG：峰蛋白，30nM
底物：ADP-pNP，800μM，Jena Bioscience，目录号NU-955
反应时间：60分钟
测定缓冲液：50mM Tris-HCl pH 8.0、100mM NaCl、2mM DTT
温度：30℃
总体积：30μL
对照:
·0％抑制对照：DMSO
·100％抑制对照：无酶
用于酶反应和检测的方案如下：
1.将100nL的终浓度的受试化合物或载体(DMSO)转移至微量滴定板的适当孔中。
2.将平板以1000rpm离心1分钟。
3.将14.6μL的2×终浓度的酶的测定缓冲液溶液或仅测定缓冲液转移至适当孔中。
4.将平板以1000rpm离心1分钟。
5.将平板于室温温育15分钟或2小时。
6.将15.4μL的2×底物的测定缓冲液溶液转移至所有测试孔中。
7.将平板以1000rpm离心1分钟。
8.在读板机(例如Spark Tecan)上读板。
实施例1至299中的式(I)化合物的吸光度IC50值提供于下表2中。
细胞PAR链测定
在用或不用DNA烷化剂替莫唑胺(TMZ)处理1小时后，用化合物预处理1小时的U2OS细胞评估化合物抑制响应于DNA损伤的PARG的能力。收获细胞并固定在70％乙醇中，用葡萄糖和EDTA的PBS溶液再水化，随后用PBS、1％BSA和0.01％Tween-20(PBT)封闭1小时。于室温将细胞与抗聚(ADP)核糖(PAR)聚合物的小鼠单克隆抗体温育2小时。洗涤细胞，并于室温与抗小鼠Alexa-488缀合的二抗一起温育1小时。碘化丙锭染色用于测定细胞中的DNA含量(于4℃染色过夜)。通过流式细胞术(来自Beckmann的Cytoflex)评估细胞的荧光强度，并测定PAR链阳性细胞(相对于TMZ+DMSO处理的对照进行门控)的百分比。使用4参数对数-逻辑函数针对化合物浓度对PAR链阳性细胞％进行拟合，生成PAR链EC50值：
实施例1至25中的式(I)化合物的PAR链EC50值提供于下表2中。
细胞活力测定
将作为PARG抑制敏感细胞系的NCIH-460和作为PARG抑制不敏感细胞系的U2OS分别以1000个细胞/孔和2000个细胞/孔接种在具有透明平底的96孔白色板中。24小时后，用Tecan数字分配器(D300e)一式两份地加入化合物。平板的外部孔被排除。温育96小时后，除去150μl生长培养基，每孔加入50μl Cell Titer-Gio(Promega)。温育10分钟后，使用读板机(Tecan)读取发光值。将样品的平均值相对于DMSO处理的对照样品进行归一化。使用4参数对数-逻辑函数将曲线拟合为对照的％相对于化合物浓度的log：
实施例1至299中的式(I)化合物的PARGi(NCIH-460和U2OS)细胞活力EC50值提供于下表2中。
表2：根据本发明的化合物的对PARG的抑制和细胞活性。
IC50(50％最大效应时的抑制浓度)值以μM表示，空白表示相应的化合物没有在相应测定中进行测试。
①实施例编号
③在根据PARG酶IC50测定所述的PARG酶测定(PARG蛋白和15分钟温育)中确定的IC50(单位为μM)
④在根据PARG酶IC50测定所述的PARG酶测定(PARG蛋白和2小时温育)中确定的IC50(单位为μM)
⑤在如根据细胞PAR链测定(有TMZ处理的条件)所述的细胞测定中确定的EC50(单位为μM)。
⑥在如根据细胞PAR链测定(无TMZ处理的条件)所述的细胞测定中确定的EC50(单位为μM)。
⑦在如根据细胞活力测定所述的NCIH-460细胞中确定的EC50(单位为μM)。
⑧在如根据细胞活力测定所述的U2OS细胞中确定的EC50(单位为μM)。
表2
进一步的测定
动力学溶解度测定
动力学溶解度测定采用振荡烧瓶法，随后进行HPLC-UV分析。对于示例性化合物，根据以下方案测量动力学溶解度：
1)将样品称重并溶解在100％ DMSO中以制备10mM的储备溶液。该测定需要约100μL的储备溶液。
2)将受试化合物和对照(10mM DMSO溶液，10μL/管)加入到置于Minni-Uniprep过滤器中的缓冲液(490μL/孔)中。根据客户的要求制备缓冲液。
3)涡旋动力学溶解度样品2分钟。
4)将溶解度溶液于室温在轨道式震荡器上温育并振荡24小时。
5)当通过非针头式过滤装置直接过滤样品时，将溶解度溶液各取200μL转移至96深孔中进行分析。
6)使用HPLC-UV测定滤液的受试化合物浓度。
7)将三种UV标准溶液从低浓度到高浓度注入HPLC中，随后测试K.S.上清液。一式两份地注射测试样品。
Caco2中的双向渗透性
对于示例性的式(I)化合物，根据以下方案进行Caco-2细胞中的双向渗透性测定：
1.将购自ATCC的Caco-2细胞以1×105细胞/cm2接种到96孔BD插入式平板中的聚乙烯膜(PET)上，并每4-5天更换一次培养基，直至第21-28天形成汇合的单层细胞。
2.通过进行荧光黄排斥测定来验证单层的完整性。
3.通过在重复孔中测量非诺特罗/纳多洛尔(低渗透性标志物)、普萘洛尔/metopronolol(高渗透性标志物)的单向(A→B)渗透性和地高辛(P-糖蛋白质底物标志物)的双向渗透性验证单层的质量。
4.受试化合物的标准测定条件：
-测试浓度：2μM(DMSO≤1％)；
-重复：n＝2；
-方向：双向传输，包括A→B和B→A；
-培养时间：单个时间点，2小时；
-转运缓冲液：含有10mM HEPES的HBSS，pH 7.40±0.05；
-温育条件：37±1℃，5％ CO2，相对饱和的湿度。
5.加标加药溶液，并与转运缓冲液和终止液(含有合适的内标(IS))混合作为T0样品。
6.在温育结束时，来自供体孔和受体孔的样品溶液立即与终止液混合。
7.使用LC/MS/MS分析所有样品，包括T0样品、供体样品和受体样品。在没有标准曲线的情况下，受试化合物的浓度表示为分析物与IS的峰面积比。
微粒体代谢稳定性(MMS)测定
如下在微粒体代谢稳定测定中测量示例性化合物的稳定性：
1)在存在含0.5mg/mL微粒体蛋白的NADPH再生系统的情况下，将受试化合物与1μM的肝微粒体(从多个供体汇集)于37℃温育。
2)阳性对照包括睾酮(3A4底物)、普罗帕酮(2D6)和双氯酚酸(2C9)。在存在NADPH再生系统的情况下将它们与微粒体一起温育。
3)时间样品(0分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟)被取出，立即与含有内标(IS)的冷乙腈混合。还包括在没有NADPH再生系统的情况下与微粒体一起温育60分钟的受试化合物。
4)每个测试条件(n＝1)的单个点。
5)通过LC/MS/MS分析样品；基于分析物/IS的峰面积比(无标准曲线)评估测试化合物的消失。
6)提供excel数据总结、计算的固有清除率和t1/2值。
7)使用以下等式计算微粒体清除率：
int(mic)＝0.693/半衰期/毫克微粒体蛋白/毫升体重：大鼠、猴、狗、人和小鼠分别为40g/kg、30g/kg、32g/kg、20g/kg和88g/kg。计算整个肝脏清除率的Clint(mic)：微粒体蛋白/克肝重：5个物种为45mg/g，int(肝脏)＝Clint(mic)*毫克微粒体蛋白/克肝重*克肝重/千克体重。
受试化合物在CD-1小鼠、SD大鼠、比格犬、食蟹猴和人冷冻保存的肝细胞中的体外 代谢稳定性
1.使用96孔板将测试化合物(1μM)与冷冻保存的肝细胞(0.5×106个细胞/mL)于37℃一起温育，一式两份(n＝2)。
2.时间点分别为0分钟、15分钟、30分钟、60分钟和90分钟，在不同的平板上进行培养，同时在0分钟和90分钟培养不含细胞的培养基对照样品。在每个时间点，通过加入含有内标(IS)的有机溶液来终止反应。
3.同时还包括阳性对照7-乙氧基香豆素和7-羟基香豆素。
4.通过LC-MS/MS分析样品。基于分析物/IS的峰面积比(无标准曲线)评估受试化合物的消失。
在以下编号的项目中公开了本发明的其他实施方案。
1.一种式(I)的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药，其中：
R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基、(C1-2)卤代烷基、-(C1-2亚烷基)-OH和-(C1-2亚烷基)-O-(C1-2烷基)，优选地其中R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基；
R2和R3各自独立地是(C1-2)烷基或(C1-2)卤代烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
W选自-NHS(O)y-、-S(O)yNH-、-NHS(O)(NH)-、-NHS(O)(NCH3)-、-S(O)(NH)-NH-、-S(O)(NCH3)-NH-，其中y是1或2；
X1和X3独立地选自N、CH和CF；
X2是N或C-YC2-RC2，
其中YC2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、C2-5亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且进一步其中所述亚环烷基和所述亚杂环烷基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)(N＝杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
优选地其中YC2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且
其中RC2选自氢、卤素、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))和-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且
其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)，-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基，C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基，-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)；
X4是N或C-RC4，
其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6卤代烷基)、-NH(C1-6卤代烷基)、-N(C1-6卤代烷基)2、-CO-(C1-6卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基和-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基，
其中所述烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且
其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)；
X5是N或C-RC5，
其中RC5选自氢、卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和C1-6卤代烷基；
R4是YR5-RR5，
其中YR5选自共价键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)和N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、-COO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且
其中RR5选自C1-12烷基、C1-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
2.根据项目1所述的化合物，其中R1选自氰基、(C1-2)烷基和(C1-2)卤代烷基。
3.根据项目1或2所述的化合物，其中R1选自氰基、甲基和氟甲基。
4.根据项目1至3中任一项所述的化合物，其中R1是氰基。
5.根据项目1至4中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
6.根据项目1至5中任一项所述的化合物，其中W是-NHS(O)2-。
7.根据项目1至6中任一项所述的化合物，其中X1和X3各自是CH。
8.根据项目1至7中任一项所述的化合物，其中X2是C-YC2-RC2。
9.根据项目8所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-O-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-5烷基)-C1-12烷基、-O-C2-12烯基、-NH-C2-12烯基、-N(C1-5烷基)-C2-12烯基、-O-C2-12炔基、-NH-C2-12炔基、-N(C1-5烷基)-C2-12炔基、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-环烷基、(C0-3亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、-SO2环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基，-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2杂芳基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、NH(-C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))和-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH-、-(C1-5亚烷基)0-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH-、-(C1-5亚烷基)S-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)NH(-C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(-C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(-C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(-C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(-C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(-C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(-C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(-C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(-C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(-C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(-C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、CONH(-C1-5烷基)和CON(-C1-5烷基)(C1-5烷基)。
10.根据项目8或9所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
11.根据项目8至10中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基，-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
13.根据项目8至12中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自杂环烷基、芳基和杂芳基，优选地杂环烷基和杂芳基，更优选地杂环烷基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15卤代烷基)、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
14.根据项目8至13中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2是任选取代的芳基，优选地-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
15.根据项目8至13中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2是任选取代的杂芳基，优选其中-YC2-RC2是咪唑基、哒嗪基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基，其中杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
16.根据项目8至13中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2是任选取代的杂环烷基，优选其中-YC2-RC2是吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基或哌嗪基，其中杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
17.根据项目16所述化合物，其中-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的哌嗪基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选其中-YC2-RC2是任选地被CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代(优选N取代)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)，更优选其中-YC2-RC2是被CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代，优选被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到如式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
18.根据项目16所述的化合物，其中-YC2-RC2是2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基、2-氧杂螺[3.5]壬-7-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、9-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、7-氧杂-3-氮杂双环[3.3.0]辛-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、7-氧杂-3,6,8-三氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、3-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基。
19.根据项目1至16中任一项所述的化合物，其中X4是C-RC4，其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5卤代烷基)、S(C1-5烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
20.根据项目19所述的化合物，其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选其中RC4选自氢、卤素、C1-2烷基和C2-3炔基，更优选其中RC4选自氢、卤素和C1-2烷基，甚至更优选其中RC4是氢或卤素。
21.根据项目19所述的化合物，其中RC4选自-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
22.根据项目19或21所述的化合物，其中RC4选自-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，优选其中RC4选自环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
23.根据项目21所述的化合物，其中RC4选自杂环烷基和杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
24.根据项目19所述的化合物，其中RC4选自-CH2-环烷基、-CH2-杂环烷基、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基，更优选其中RC4选自-CH2-杂环烷基和-CH2杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
25.根据项目23所述的化合物，其中RC4是杂芳基，优选其中RC4是咪唑基、哒嗪基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基，其中所述杂芳基可任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
26.根据项目23所述的化合物，其中RC4是杂环烷基，优选其中RC4是吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基或哌嗪基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
27.根据项目26所述的化合物，其中RC4是哌嗪基，优选其中RC4是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代，优选被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
28.根据项目23所述的化合物，其中RC4是杂环烷基，优选其中RC4是2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基、2-氧杂螺[3.5]壬-7-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、9-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、7-氧杂-3-氮杂双环[3.3.0]辛-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、7-氧杂-3,6,8-三氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、3-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基。
29.根据项目1至28中任一项所述的化合物，其中如果X2包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，则X4是C-RC4，其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选其中Rc4选自氢和卤素。
30.根据项目1至28中任一项所述的化合物，其中如果X4包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，则X2不包含选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团中的任何基团。
31.根据项目1至28中任一项所述的化合物，其中如果X2包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且X4包含环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，则RC4和-YC2-RC2一起包含不超过12个非氢原子，优选不超过10个非氢原子。
32.根据项目1至31中任一项所述的化合物，其中X5是C-RC5，其中RC5选自氢、卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基和C1-3卤代烷基，优选其中RC5选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
33.根据项目1至32中任一项所述的化合物，其中YR5选自共价键、C1-2亚烷基、-CO-(C1-2亚烷基)、-(C1-2亚烷基)-CO-、-CONH-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-CONH-、-NHCO-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-NHCO-、-NH-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-NH-、-O-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-O-、SO2-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)SO2-、-CONH-、CON(C1-5烷基)-、-NHCO-、-N(C1-5烷基)CO-、-NH-、-O-、-CO-、-COO-和SO2-。
34.根据项目1至33中任一项所述的化合物，其中RR5选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，优选其中RR5选自杂环烷基、芳基和杂芳基，更优选其中RR5选自芳基和杂芳基，最优选其中RR5是杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
35.根据项目1至34中任一项所述的化合物，其中YR5选自共价键、C1-2亚烷基、-CO-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-CO-、-CONH-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-CONH-、-NHCO-(C1-2亚烷基)、-(C1-2亚烷基)-NHCO-、-NH-(C1-2亚烷基)、-(C1-2亚烷基)-NH-、-O-(C1-2亚烷基)、-(C1-2亚烷基)-O-、-SO2-(C1-2亚烷基)-、-(C1-2亚烷基)-SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-O-、-CO和-SO2-。
36.根据项目34或35所述的化合物，其中R4选自-(C0-2亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、-SO2-环烷基、-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-杂环烷基、-SO2-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
37.根据项目36所述的化合物，其中R4选自-(C0-2亚烷基)芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
38.根据项目1至32中任一项所述的化合物，其中R4选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，优选其中R4选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，更优选其中R4选自芳基和杂芳基，甚至更优选其中R4是杂芳基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
39.根据项目37或38所述的化合物，其中R4是任选地被一个或多个基团取代的五元杂芳基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
40.根据项目39所述的化合物，其中所述五元杂芳基选自咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基，优选其中所述五元杂芳基为任选地被一个或多个基团取代的1,2,4-噻二唑基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)取代，更优选任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基取代，甚至更优选任选地被C1-5卤代烷基、优选选自-CH2F、-CHF2和CF3取代，最优选任选地被-CHF2取代。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据项目1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
42.根据项目1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据项目41所述的药物组合物，用于治疗。
43.根据项目42所述使用的化合物或所述使用的药物组合物，用于治疗其中涉及PARG活性的疾病或障碍的方法中。
44.根据项目42所述使用的化合物或所述使用的药物组合物，用于治疗增殖性障碍的方法。
45.根据项目44所述使用的化合物或所述使用的药物组合物，其中所述增殖性障碍是癌症，优选人类癌症。
在以下编号的段落中公开了本发明的其他实施方案。
1.一种式(I)的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药，其中：
R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基；
R2和R3各自独立地是(C1-2)烷基或(C1-2)卤代烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
W选自-NHS(O)y-、-S(O)yNH-、-NHS(O)(NH)-、-NHS(O)(NCH3)-、-S(O)(NH)-NH-、-S(O)(NCH3)-NH-，其中y是1或2；
X1和X3独立地选自N、CH和CF；
X2是N或C-YC2-RC2，
其中YC2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C1-5烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且
其中RC2选自氢、卤素、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且
其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)；
X4是N或C-RC4，
其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6卤代烷基)、-NH(C1-6卤代烷基)、-N(C1-6卤代烷基)2、-CO-(C1-6卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基和-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基，
其中所述烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且
其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)；
X5是N或C-RC5，
其中RC5选自氢、卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和C1-6卤代烷基；
R4是YR5-RR5，
其中YR5选自共价键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)和N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、-COO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且
其中RR5选自C1-12烷基、C1-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
2.根据段落1所述的化合物，其中R1是氰基。
3.根据段落1或2所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
4.根据段落1至3中任一段所述的化合物，其中W是-NHS(O)2-。
5.根据段落1至4中任一段所述的化合物，其中X1和X3各自是CH。
6.根据段落1至5中任一段所述的化合物，其中X2是C-YC2-RC2，其中-YC2-RC2选自-O-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-5烷基)-C1-12烷基、-O-C2-12烯基、-NH-C2-12烯基、-N(C1-5烷基)-C2-12烯基、-O-C2-12炔基、-NH-C2-12炔基、-N(C1-5烷基)-C2-12炔基、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-环烷基、(C0-3亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、SO2-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、SO2-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、SO2-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、SO2-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、SO2-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和SO2-杂芳基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、-C1-5卤代烷基、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C1-5烷基)、S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
优选其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
更优选其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
甚至更优选其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
甚至更优选其中-YC2-RC2选自杂环烷基、芳基和杂芳基，优选地杂环烷基和杂芳基，更优选地杂环烷基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5卤代烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
7.根据段落6所述的化合物，其中-YC2-RC2是任选取代的芳基，优选地-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，或者其中-YC2-RC2是任选取代的杂芳基，优选其中-YC2-RC2是咪唑基、哒嗪基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基，其中杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
或者其中-YC2-RC2是任选取代的杂环烷基，优选其中-YC2-RC2是吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基或哌嗪基，其中杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
8.根据段落6或7所述的化合物，其中-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的哌嗪基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选其中-YC2-RC2是任选地被CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代(优选N取代)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)，更优选其中-YC2-RC2是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代，优选地被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到如式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
9.根据段落1至8中任一段所述的化合物，其中X4是C-RC4，其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5卤代烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
优选其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选其中RC4选自氢、卤素、C1-2烷基和C2-3炔基，更优选其中RC4选自氢、卤素和C1-2烷基，甚至更优选其中RC4是氢或卤素。
11.根据段落1至10中任一段所述的化合物，其中X5是C-RC5，其中RC5选自氢、卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基和C1-3卤代烷基，优选其中RC5选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
12.根据段落1至11中任一段所述的化合物，其中R4选自-(C0-2亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-环烷基、SO2-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、SO2-环烷基、-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-杂环烷基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、SO2-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、SO2-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和SO2-杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、O(C15卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、S(C15卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、NH(C15卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)和CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
优选其中R4选自-(C0-2亚烷基)芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
或者其中R4选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，优选其中R4选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，更优选其中R4选自芳基和杂芳基，甚至更优选其中R4是杂芳基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
优选其中R4是任选地被一个或多个基团取代的五元杂芳基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选其中所述五元杂芳基选自咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基，优选其中所述五元杂芳基为任选地被一个或多个基团取代的1,2,4-噻二唑基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)取代，更优选任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基取代，甚至更优选任选地被C1-5卤代烷基、优选选自-CH2F、-CHF2和CF3取代，最优选任选地被-CHF2取代。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据段落1至12中任一段所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
14.根据段落1至12中任一段所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落13所述的药物组合物，用于治疗。
15.根据段落14所述使用的化合物或所述使用的药物组合物，用于治疗其中涉及PARG活性的疾病或障碍的方法中，或用于治疗增殖性障碍的方法中，优选其中所述增殖性障碍是癌症，优选人类癌症。

Claims (40)

1.一种式(I)的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的晶型、药学上可接受的盐或前药，其中：
R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基、(C1-2)卤代烷基-(C1-2亚烷基)-OH和-(C1-2亚烷基)-O-(C1-2烷基)；
R2和R3各自独立地是(C1-2)烷基或(C1-2)卤代烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
W选自-NHS(O)y-、-S(O)yNH-、-NHS(O)(NH)-、-NHS(O)(NCH3)-、-S(O)(NH)-NH-、-S(O)(NCH3)-NH-，其中y是1或2；
X1和X3独立地选自N、CH、C(C1-2烷基)、C-Cl和C-F；
X2是N或C-YC2-RC2，
其中YC2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、C2-5亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚杂环烷基和亚杂环烯基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且进一步其中所述亚环烷基、所述亚环烯基、所述亚杂环烷基和所述亚杂环烯基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且
其中Rc2选自氢、卤素、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))和-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)-、-O(C1-5卤代烷基)-、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))和-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且
其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)；
X4是N或C-RC4，
其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6卤代烷基)、-NH(C1-6卤代烷基)、-N(C1-6卤代烷基)2、-CO(C1-6卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)环烯基、-O-(C0-3亚烷基)-环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烯基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基和-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基，
其中所述烷基或所述炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且
其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)；
X5是N或C-RC5，
其中RC5选自氢、卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和C1-6卤代烷基；
R4是YR5-RR5，
其中YR5选自共价键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)和-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、-COO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且
其中RR5选自C1-12烷基、C1-12烯基、C2-12炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自氯、氟、氰基、甲酰基、(C1-2)烷基、(C2)烯基、(C2)炔基和(C1-2)卤代烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1选自氰基、(C1-2)烷基和(C1-2)卤代烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自氰基、甲基和氟甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是氰基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是氟甲基。
9.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中W是-NHS(O)2-，优选其中本文所定义的W的左侧与带有R1、R2和R3的碳原子连接，并且本文所定义的W的右侧与式(I)所示的环系连接。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X1和X3独立地选自N、CH和CF。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中X1和X3各自是CH。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中YC2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、C2-5亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且进一步其中所述亚环烷基和所述亚杂环烷基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、S(C15烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、CONH2、CONH(C1-5烷基)、CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、NHCO-(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、NHCONH2、NHCONH-(C1-5烷基)、NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)CONH2、N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)OH、-(C1-5亚烷基)O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)SH、-(C1-5亚烷基)S(C15烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)NH2、-(C1-5亚烷基)NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCONH2、-(C1-5亚烷基)NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、CN、OH、C1-5烷基、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中X2是C-YC2-RC2，其中-YC2-RC2选自-O-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-5烷基)-C1-12烷基、-O-C2-12烯基、-NH-C2-12烯基、-N(C1-5烷基)-C2-12烯基、-O-C2-12炔基、-NH-C2-12炔基、-N(C1-5烷基)-C2-12炔基、(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)环烷基、(C0-3亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)环烷基、(C0-3亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、-SO2-环烷基、(C0-3亚烷基)-环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)环烯基、(C0-3亚烷基)-CO-环烯基、-CONH-(C0-3亚烷基)环烯基、-(C0-3亚烷基)-CONH-环烯基、-NHCO-(C0-3亚烷基)环烯基、(C0-3亚烷基)-NHCO-环烯基、-NH-(C0-3亚烷基)环烯基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烯基、-O-(C0-3亚烷基)环烯基、-(C0-3亚烷基)-O-环烯基、-SO2-(C0-3亚烷基)环烯基、-(C0-3亚烷基)-SO2-环烯基、-CONH-环烯基、-NHCO-环烯基、-NH-环烯基、-O-环烯基、-CO-环烯基、-SO2-环烯基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-杂环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烯基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烯基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烯基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烯基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-O-杂环烯基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烯基、-CONH-杂环烯基、-NHCO-杂环烯基、-NH-杂环烯基、-O-杂环烯基、-CO-杂环烯基、-SO2-杂环烯基、(C0-3亚烷基)芳基、-CO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)杂芳基、(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，优选地-YC2-RC2选自-O-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-5烷基)-C1-12烷基、-O-C2-12烯基、-NH-C2-12烯基、-N(C1-5烷基)-C2-12烯基、-O-C2-12炔基、-NH-C2-12炔基、-N(C1-5烷基)-C2-12炔基、(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)环烷基、(C0-3亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)环烷基、(C0-3亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、-SO2-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、(C0-3亚烷基)芳基、-CO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)杂芳基、(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))和-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烷基、(C0-3亚烷基)-O-环烷基、(C0-3亚烷基)-O-杂环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烯基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烯基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烯基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烯基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烯基、(C0-3亚烷基)-O-杂环烯基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烯基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烯基、-CONH-杂环烯基、-NHCO-杂环烯基、-NH-杂环烯基、-O-杂环烯基、-CO-杂环烯基、-SO2-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，优选地-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)杂环烷基、(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-CONH-杂环烯基、-NHCO-杂环烯基、-NH-杂环烯基、-O-杂环烯基、-CO-杂环烯基、-SO2-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，优选地-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烯基、-(C0-3亚烷基)芳基和-(C0-3亚烷基)杂芳基，优选地-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基和-(C0-3亚烷基)杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CO(C1-5卤代烷基)、-CO-环烷基、-COO(C1-5烷基)、-COO(C1-5卤代烷基)、-COO-环烷基、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-5烷基)、-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NHCOO(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-环烷基、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCONH2、-(C1-5亚烷基)-OCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-OCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCOO(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)COO-(C1-5烷基)。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，
其中YC2选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、CN、OH、O(C1-5烷基)、SH、S(C15烷基)、NH2、NH(C1-5烷基)和N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且进一步其中包含在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、NH-、N(C1-5烷基)-、CO-、S-、-SO-和SO2-的基团替代，并且
其中RC2选自氢、卤素、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-2烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))和-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且
其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(O)(C1-5烷基)、-S(O)2(C1-5烷基)、-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-N＝S(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)2(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(NH)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(O)(N(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(O(C1-5烷基))、-(C1-5亚烷基)-P(O)(O(C1-5烷基))(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，更优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中X2是C-YC2-RC2，其中-YC2-RC2选自-O-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-5烷基)-C1-12烷基、-O-C2-12烯基、-NH-C2-12烯基、-N(C1-5烷基)-C2-12烯基、-O-C2-12炔基、-NH-C2-12炔基、-N(C1-5烷基)-C2-12炔基、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-环烷基、(C0-3亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、-SO2-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-(C0-3亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2选自杂环烷基、芳基和杂芳基，优选地杂环烷基和杂芳基，更优选地杂环烷基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5卤代烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2是任选取代的芳基，优选地-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
或者其中-YC2-RC2是任选取代的杂芳基，优选其中-YC2-RC2是咪唑基、哒嗪基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基，其中杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，
或者其中-YC2-RC2是任选取代的杂环烷基，优选其中-YC2-RC2是吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基或哌嗪基，其中杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中-YC2-RC2是任选地被一个或多个基团取代的哌嗪基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选其中-YC2-RC2是任选地被CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代(优选N取代)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)，更优选其中-YC2-RC2是被-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)取代，优选地被-CON(CH3)2取代(优选N-取代，优选在与连接到如式(I)中所示环系的N原子不同的N原子处)的哌嗪基(优选N-哌嗪基)。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中X4是C-RC4，其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6卤代烷基)、-NH(C1-6卤代烷基)、-N(C1-6卤代烷基)2、-CO(C1-6卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-O-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基、-O-(C0-3亚烷基)-芳基、-CO-(C0-3亚烷基)-芳基、-(C0-3亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-3亚烷基)-杂芳基和-CO-(C0-3亚烷基)-杂芳基；
其中所述烷基或所述炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、C1-5卤代烷基、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(N-杂环烷基)、-CO(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CO-(N-杂环烷基)、-NHCO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NHCONH2、-NHCONH-(C1-5烷基)、-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)CONH2、-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CN、-(C1-5亚烷基)-OH、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-O(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-SH、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-S(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH2、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5卤代烷基)、-(C1-5亚烷基)-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CONH2、-(C1-5亚烷基)-CONH(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-CO-(N-杂环烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCONH2、-(C1-5亚烷基)-NHCONH-(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-NHCON(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH2、-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CONH-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)、和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中X4是C-RC4，其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-环烷基、-(C0-3亚烷基)-杂环烷基、-(C0-3亚烷基)-芳基和-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，其中其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5卤代烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中RC4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选其中RC4选自氢、卤素、C1-2烷基和C2-3炔基，更优选其中RC4选自氢、卤素和C1-2烷基，甚至更优选其中RC4是氢或卤素。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中X5是C-RC5，其中RC5选自氢、卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基和C1-3卤代烷基，优选其中RC5选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中RR5选自C1-12烷基、C1-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4选自-(C0-2亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-环烷基、SO2-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、SO2-环烷基、-(C0-2亚烷基)-环烯基、-CO-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-CO-环烯基、-CONH-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-CONH-环烯基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-环烯基、-NH-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-NH-环烯基、-O-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)-O-环烯基、SO2-(C0-2亚烷基)-环烯基、-(C0-2亚烷基)SO2-环烯基、-CONH-环烯基、-NHCO-环烯基、-NH-环烯基、-O-环烯基、-CO-环烯基、SO2-环烯基、-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-杂环烷基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、SO2-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂环烯基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂环烯基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂环烯基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂环烯基、-O-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-O-杂环烯基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂环烯基、-CONH-杂环烯基、-NHCO-杂环烯基、-NH-杂环烯基、-O-杂环烯基、-CO-杂环烯基、SO2-杂环烯基、-(C0-2亚烷基)-芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、SO2-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和SO2-杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-SO(C1-5烷基)、-SO2(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-SO(C1-5卤代烷基)、-SO2(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4选自-(C0-2亚烷基)-环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-环烷基、-SO2-(C0-2亚烷基)-环烷基、-(C0-2亚烷基)-SO2-环烷基、-CONH-环烷基、-NHCO-环烷基、-NH-环烷基、-O-环烷基、-CO-环烷基、-SO2-环烷基、-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂环烷基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂环烷基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂环烷基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂环烷基、-O-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-O-杂环烷基、-SO2-(C0-2亚烷基)-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-SO2-杂环烷基、-CONH-杂环烷基、-NHCO-杂环烷基、-NH-杂环烷基、-O-杂环烷基、-CO-杂环烷基、-SO2-杂环烷基、-(C0-2亚烷基)-芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)杂芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中R4选自-(C0-2亚烷基)-芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-芳基、-O-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-O-芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)-芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-芳基、-CONH-芳基、-NHCO-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-CO-芳基、-SO2-芳基、-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-CO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CO-杂芳基、-CONH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-CONH-杂芳基、-NHCO-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NHCO-杂芳基、-NH-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-NH-杂芳基、-O-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-O-杂芳基、-SO2-(C0-2亚烷基)-杂芳基、-(C0-2亚烷基)-SO2-杂芳基、-CONH-杂芳基、-NHCO-杂芳基、-NH-杂芳基、-O-杂芳基、-CO-杂芳基和-SO2-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
34.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中R4选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，优选其中R4选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，更优选其中R4选自芳基和杂芳基，甚至更优选其中R4是杂芳基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R4是任选地被一个或多个基团取代的五元杂芳基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5卤代烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-NH(C1-5卤代烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-N(C1-5卤代烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选其中所述五元杂芳基选自咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基，优选其中所述五元杂芳基是任选地被一个或多个基团取代的1,2,4-噻二唑基，所述一个或多个基团独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-CONH2、-CONH(C1-5烷基)和-CON(C1-5烷基)(C1-5烷基)，优选任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)取代，更优选任选地被C1-5烷基、C1-5卤代烷基取代，甚至更优选任选地被C1-5卤代烷基、优选选自-CH2F、-CHF2和CF3取代，最优选任选地被-CHF2取代。
36.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
37.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据权利要求37所述的药物组合物，用于治疗。
39.根据权利要求38所述使用的化合物或所述使用的药物组合物，用于治疗其中涉及PARG活性的疾病或障碍的方法中。
40.根据权利要求38所述使用的化合物或所述使用的药物组合物，用于治疗增殖性障碍的方法中，优选其中所述增殖性障碍是癌症，优选人类癌症。
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