KR101676886B1

KR101676886B1 - 박테리아 감염의 치료를 위한 융합된 스피로시클릭 헤테로방향족 화합물

Info

Publication number: KR101676886B1
Application number: KR1020117008436A
Authority: KR
Inventors: 케빈 바비안; 그레고리 스티븐 바사랍; 마두수단 레디 고라바람; 세일라 아이린 하우크; 페이 쭈
Original assignee: 엔타시스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2008-10-14
Filing date: 2009-10-13
Publication date: 2016-11-16
Also published as: WO2010043893A1; BRPI0920180A2; UY32174A; EP2350077A1; CA2736335A1; ECSP11010980A; CN104086565A; JP2012505261A; CL2011000838A1; JP2015178510A; CO6382126A2; HK1160127A1; IL211728A0; US8658641B2; TW201020258A; CN102245605A; CN102245605B; CR20110195A; KR20110090895A; EA201100613A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 박테리아 감염의 치료에 그를 사용하는 방법, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

박테리아 감염의 치료를 위한 융합된 스피로시클릭 헤테로방향족 화합물 {FUSED, SPIROCYCLIC HETEROAROMATIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS}

본 발명은 신규 치환된 헤테로사이클, 그의 제약 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위한 치료 방법에 관한 것이다.

국제 미생물 및 감염성 질환 학회는, 항박테리아 내성이 계속적으로 발생하여, 현재 사용가능한 항박테리아제가 효과적이지 않을 박테리아 균주가 생성될 수 있다는 심각한 관심을 계속 표현하고 있다. 이러한 발생의 결과는 상당한 이환율 및 사망율을 가질 수 있다. 일반적으로 박테리아 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로서 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 둘 다에 대해 유효 활성을 갖는 항생제 화합물은 일반적으로 광역 활성을 갖는 것으로 여겨진다.

치료하기 어렵고 근절하기 어려운 내성 균주가 이미 확립된 병원성 환경으로부터 발생하기 때문에, 그람-양성 병원체에 대해 특히 관심을 갖는다. 이러한 균주의 예는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 다중 내성 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)이다. 내성은 그람-양성 병원체의 치료에서 정상 속도를 증가시켜 많은 작용제를 덜 효과적이게 한다. 추가로, 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae) 및 엠. 카타르할리스(M. catarrhalis)를 비롯한 그람-음성 균주에 의해서 발병되는 상기도 감염의 치료를 위해 사용되는, β-락탐, 퀴놀론 및 매크롤리드와 같은 작용제에 대한 내성이 증가하고 있다. 게다가, 원내 감염성 그람-음성 병원체, 예컨대 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)는 내성 발생으로 인해 치료하기 어렵다. 결론적으로, 광범위한 다중-약물 내성 유기체의 위협을 극복하기 위해, 신규 항박테리아제를 개발하기 위한 계속적인 필요가 존재한다.

데옥시리보핵산 (DNA) 기라제는 세포 내 DNA의 위상 상태를 제어하는 토포이소머라제의 유형 II 패밀리의 구성원이다 (문헌 [Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413]). 유형 II 토포이소머라제는 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 가수분해로부터의 유리 에너지를 사용하여, DNA에 일시적인 이중-가닥 손상을 도입하고 손상을 통해 가닥 통과를 촉매화하고 DNA를 재어닐링함으로써 DNA의 위상을 변경시킨다. DNA 기라제는 박테리아 내의 필수적이고 보존된 효소로서, DNA 내로 음성 슈퍼코일을 도입하는 그의 능력에 있어서 토포이소머라제 중에서도 독특한 것이다. 상기 효소는 gyrA 및 gyrB에 의해 코딩되어 A₂B₂ 사량체 복합체를 형성하는 2개의 서브 유닛으로 이루어진다. 기라제의 서브유닛 A (GyrA)는 DNA 손상 및 재어닐링에 관련되고, 가닥 통과 동안 DNA에 일시적인 공유 연결을 형성하는 보존된 티로신 잔기를 함유한다. 서브유닛 B (GyrB)는 ATP의 가수분해를 촉매화하고, 서브유닛 A와 상호작용하여, 가수분해로부터의 유리 에너지를 변형시킴으로써 가닥-통과 및 DNA 재어닐링이 가능하도록 효소의 형태를 변화시킨다.

박테리아에서의 또 다른 보존된 필수적인 유형 II 토포이소머라제 (토포이소머라제 IV로 지칭됨)는 복제 시 생성되는 연결된 폐쇄 고리형 박테리아 염색체를 분리하는 것에 대해 1차적인 책임이 있다. 이러한 효소는 DNA 기라제에 밀접하게 관련되고, GyrA 및 GyrB와 상동성인 서브유닛으로부터 형성된 유사한 사량체 구조를 갖는다. 상이한 박테리아 종에서 기라제 및 토포이소머라제 IV 간의 전체 서열 동일성은 높다. 따라서, 박테리아 유형 II 토포이소머라제를 표적으로 하는 화합물은, 기존의 퀴놀론 항박테리아제의 경우에서와 같이, 세포 내의 2가지 표적인 DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV를 억제하는 잠재성을 갖는다 (문헌 [Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109]).

DNA 기라제를 표적으로 하는 항박테리아제는 퀴놀론 및 쿠마린과 같은 예를 포함하여 당업계에 확립되어 있다. 퀴놀론 (예를 들어, 시프로플록사신)은 효소의 DNA 손상 및 재결합 활성을 억제하고 DNA와 공유적으로 복합체화되는 GyrA 서브유닛을 포획하는 광역 항박테리아제이다 (문헌 [Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392]). 항박테리아제의 이러한 부류의 구성원은 또한 토포이소머라제 IV를 억제하고, 결과적으로 이들 화합물의 1차 표적은 종에 따라 다양하다. 퀴놀론은 성공적인 항박테리아제이지만, 표적 (DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV)에서 돌연변이에 의해 1차적으로 내성이 생성되면, 에스. 아우레우스(S. aureus) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에를 비롯한 여러 유기체에서 문제점이 증가된다 (문헌 [Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538]). 추가로, 하나의 화합물 부류로서의 퀴놀론은 관절병증을 비롯한 독성 부작용 때문에 어려움을 가지며, 어린이에서의 이의 사용이 금지되어 있다 (문헌 [Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364]). 추가로, QT_c 간격의 연장에 의해 예측되는 바와 같이, 심장 독성의 가능성이 퀴놀론과 관련된 독성으로서 언급된 바 있다.

GyrB 서브유닛에 결합하는 ATP와 경쟁하는, DNA 기라제의 여러 공지된 천연 생성물 억제제가 존재한다 (문헌 [Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303]). 쿠마린은 스트렙토마이세스 종(Streptomyces spp.)으로부터 단리된 천연 생성물이고, 그 예로는 노보비오신, 클로로비오신 및 쿠머마이신 A1이 있다. 이들 화합물은 DNA 기라제의 강력한 억제제이지만, 이들의 치료 유용성은 진핵생물에서의 독성 및 그람-음성 박테리아에서의 불량한 침투성으로 인해 제한된다 (문헌 [Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109]). GyrB 서브유닛을 표적으로 하는 또 다른 천연 생성물 부류의 화합물은 시클로티알리딘이고, 이는 스트렙토마이세스 필리펜시스(Streptomyces filipensis)로부터 단리된다 (문헌 [Watanabe, J. et al. 1994, J. Antibiot. 47: 32-36]). DNA 기라제에 대한 강력한 활성에도 불구하고, 시클로티알리딘은 일부 유박테리아 종에 대해서만 활성을 나타내는 불량한 항박테리아제이다 (문헌 [Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661]).

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

전형적인 화학식 I의 화합물은 박테리아 DNA 기라제를 억제하는 것으로 여겨지고, 따라서 이들의 항박테리아 효과에 관심이 있다. 본 발명의 화합물은 그람 양성 및 그람 음성 호기성 및 혐기성 박테리아 둘 다를 비롯한 다양한 박테리아 유기체에 대해 활성인 것으로 여겨진다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

고리 A는 융합된 5- 내지 7-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 융합된 5- 내지 7-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 R⁴로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리의 임의의 -NH- 잔기는 R⁴ ^*로 임의로 치환되고;

W는 -O-, -NH-, -S- 및 -S(O)₂-로부터 선택되고;

X는 N 및 C-R²로부터 선택되고;

Y는 N 및 C-R³으로부터 선택되고;

R¹은 H, 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -OR^1a, -SR^1a, -N(R^1a)₂, -N(R^1a)C(O)R^1b, -N(R^1a)N(R^1a)₂, -NO₂, -N(R^1a)OR^1a, -ON(R^1a)₂, -C(O)H, -C(O)R^1b, -C(O)₂R^1a, -C(O)N(R^1a)₂, -C(O)N(R^1a)(OR^1a), -OC(O)N(R^1a)₂, -N(R^1a)C(O)₂R^1a, -N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂, -OC(O)R^1b, -S(O)R^1b, -S(O)₂R^1b, -S(O)₂N(R^1a)₂, -N(R^1a)S(O)₂R^1b, -C(R^1a)=N(R^1a) 및 -C(R^1a)=N(OR^1a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^1a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^1b는 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R²는 H, 할로 및 -CN으로부터 선택되고;

R³은 H, 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, -OR^3a, -SR^3a 및 -N(R^3a)₂로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 및 C₂ _- ₆알키닐은 하나 이상의 R³⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고;

R^3a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 각 경우에 하나 이상의 R³⁰으로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R⁴는 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -OR^4a, -SR^4a, -N(R^4a)₂, -N(R^4a)C(O)R^4b, -N(R^4a)N(R^4a)₂, -NO₂, -N(R^4a)-OR^4a, -O-N(R^4a)₂, -C(O)H, -C(O)R^4b, -C(O)₂R^4a, -C(O)N(R^4a)₂, -C(O)N(R^4a)(OR^4a), -OC(O)N(R^4a)₂, -N(R^4a)C(O)₂R^4a, -N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂, -OC(O)R^4b, -S(O)R^4b, -S(O)₂R^4b, -S(O)₂N(R^4a)₂, -N(R^4a)S(O)₂R^4b, -C(R^4a)=N(R^4a) 및 -C(R^4a)=N(OR^4a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 R⁴⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R⁴⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R⁴ ^*은 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(O)H, -C(O)R^4b, -C(O)₂R^4a, -C(O)N(R^4a)₂, -S(O)R^4b, -S(O)₂R^4b, -S(O)₂N(R^4a)₂, -C(R^4a)=N(R^4a) 및 -C(R^4a)=N(OR^4a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R⁴⁰으로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R⁴⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^4a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R⁴⁰으로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R⁴⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^4b는 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R⁴⁰으로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R⁴⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -OR^10a, -SR^10a, -N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)R^10b, -N(R^10a)N(R^10a)₂, -NO₂, -N(R^10a)-OR^10a, -O-N(R^10a)₂, -C(O)H, -C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂, -C(O)N(R^10a)(OR^10a), -OC(O)N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)₂R^10a, -N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂, -OC(O)R^10b, -S(O)R^10b, -S(O)₂R^10b, -S(O)₂N(R^10a)₂, -N(R^10a)S(O)₂R^10b, -C(R^10a)=N(R^10a) 및 -C(R^10a)=N(OR^10a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R^a로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^a ^*로 임의로 치환되고;

R¹⁰ ^*은 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(O)H, -C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂, -S(O)R^10b, -S(O)₂R^10b, -S(O)₂N(R^10a)₂, -C(R^10a)=N(R^10a) 및 -C(R^10a)=N(OR^10a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R^a로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^a ^*로 임의로 치환되고;

R^10a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R^a로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^a ^*로 임의로 치환되고;

R^10b는 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R^a로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^a ^*로 임의로 치환되고;

R³⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, -OR^30a, -SR^30a 및 -N(R^30a)₂로부터 선택되고;

R^30a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R⁴⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -OR^40a, -SR^40a, -N(R^40a)₂, -N(R^40a)C(O)R^40b, -N(R^40a)N(R^40a)₂, -NO₂, -N(R^40a)-OR^40a, -O-N(R^40a)₂, -C(O)H, -C(O)R^40b, -C(O)₂R^40a, -C(O)N(R^40a)₂, -C(O)N(R^40a)(OR^40a), -OC(O)N(R^40a)₂, -N(R^40a)C(O)₂R^40a, -N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂, -OC(O)R^40b, -S(O)R^40b, -S(O)₂R^40b, -S(O)₂N(R^40a)₂, -N(R^40a)S(O)₂R^40b, -C(R^40a)=N(R^40a) 및 -C(R^40a)=N(OR^40a)로부터 선택되고;

R⁴⁰ ^*은 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(O)H, -C(O)R^40b, -C(O)₂R^40a, -C(O)N(R^40a)₂, -S(O)R^40b, -S(O)₂R^40b, -S(O)₂N(R^40a)₂, -C(R^40a)=N(R^40a) 및 -C(R^40a)=N(OR^40a)로부터 선택되고;

R^40a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;

R^40b는 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;

R^a는 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -OR^m, -SR^m, -N(R^m)₂, -N(R^m)C(O)Rⁿ, -N(R^m)N(R^m)₂, -NO₂, -N(R^m)-OR^m, -O-N(R^m)₂, -C(O)H, -C(O)Rⁿ, -C(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)N(R^m)(OR^m), -OC(O)N(R^m)₂, -N(R^m)C(O)₂R^m, -N(R^m)C(O)N(R^m)₂, -OC(O)Rⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(R^m)₂, -N(R^m)S(O)₂Rⁿ, -C(R^m)=N(R^m) 및 -C(R^m)=N(OR^m)으로부터 선택되고;

R^a ^*은 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(O)H, -C(O)Rⁿ, -C(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(R^m)₂, -C(R^m)=N(R^m) 및 -C(R^m)=N(OR^m)으로부터 선택되고;

R^m은 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;

Rⁿ은 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.

알킬 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 특정 갯수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 둘 다를 지칭한다. 개별 알킬기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 직쇄 버젼에 대해서만 특정한 것이고, 개별 분지쇄 알킬기, 예컨대 '이소프로필'에 대한 언급은 분지쇄 버젼에 대해서만 특정한 것이다. 한 측면에서, "알킬"은 메틸이다.

알킬렌 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 특정 갯수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 디라디칼 둘 다를 지칭한다. 예를 들어, "C_1-6알킬렌"은 C₁ _- ₃알킬렌, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌과 같은 기를 포함한다.

알케닐 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 특정 갯수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼 둘 다를 지칭한다. 예를 들어, "C₂ _- ₆알케닐"은 C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₄알케닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐 및 2-메틸-1-헵테닐과 같은 기를 포함한다.

알케닐렌 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은 특정 갯수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼 둘 다를 지칭한다. 한 측면에서, "알케닐렌"은 에텐-1,2-디일일 수 있다.

알키닐 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐"은 특정 갯수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼 둘 다를 지칭한다. 예를 들어, "C₂ _- ₈알키닐"은 C₂ _- ₆알키닐, C₂ _- ₄알키닐, 에티닐, 2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐, 2-헵티닐 및 4-메틸-5-헵티닐과 같은 기를 포함한다.

알키닐렌 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐렌"은 특정 갯수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼 둘 다를 지칭한다. 한 측면에서, "알키닐렌"은 에틴-1,2-디일일 수 있다.

할로 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 한 측면에서, "할로"는 플루오로, 클로로 및 브로모를 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, "할로"는 플루오로 및 클로로를 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, "할로"는 플루오로를 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, "할로"는 클로로를 지칭할 수 있다.

카르보시클릴 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "카르보시클릴"은 3-12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 모노 또는 비시클릭 탄소 고리를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 갯수의 -C(O)- 기로 임의로 대체될 수 있다. 한 측면에서, 용어 "카르보시클릴"은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 또는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리를 지칭할 수 있다. "카르보시클릴"의 예시적인 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 1-옥소시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다. 한 측면에서, "카르보시클릴"은 페닐일 수 있다. 또 다른 측면에서, "카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐 및 시클로헥실로부터 선택될 수 있다. 또 다른 측면에서, 카르보시클릴은 페닐일 수 있다.

3- 내지 6-원 카르보시클릴 - 한 측면에서, "카르보시클릴"은 "3- 내지 6-원 카르보시클릴"일 수 있다. 용어 "3- 내지 6-원 카르보시클릴"은 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 갯수의 -C(O)- 기로 임의로 대체될 수 있다. "3- 내지 6-원 카르보시클릴"의 예시적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥소시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 페닐을 포함한다. 또 다른 측면에서, "3- 내지 6-원 카르보시클릴"은 시클로프로필 및 페닐일 수 있다. 또 다른 측면에서, "3- 내지 6-원 카르보시클릴"은 페닐일 수 있다.

3- 내지 5-원 카르보시클릴 - 한 측면에서, "카르보시클릴" 및 "3- 내지 6-원 카르보시클릴"은 "3- 내지 5-원 카르보시클릴"일 수 있다. 용어 "3- 내지 5-원 카르보시클릴"은 3 내지 5개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 탄소 고리를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 갯수의 -C(O)- 기로 임의로 대체될 수 있다. "3- 내지 5-원 카르보시클릴"의 예시적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로펜테닐을 포함한다. 한 측면에서, "3- 내지 5-원 카르보시클릴"은 시클로프로필일 수 있다.

헤테로시클릴 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 4 내지 12개의 원자 (이 중, 1개 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 모노 또는 비시클릭 고리를 지칭하고, 이는 달리 명시되지 않는 한, 이것은 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 1개 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 갯수의 -C(O)- 기로 임의로 대체될 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예시적인 예는 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 1-벤조티오페닐, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 디옥시도테트라히드로티오페닐, 3,5-디옥소피페리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀론, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 2-옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리딜피페리디닐, 피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-피리돈, 퀴놀릴, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오모르폴리노, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드를 포함한다. 본 발명의 한 측면에서 용어 "헤테로시클릴"은 5 또는 6개의 원자 (이 중, 1개 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 모노시클릭 고리를 지칭할 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다.

4- 내지 6-원 헤테로시클릴 - 한 측면에서, "헤테로시클릴"은 "4- 내지 6-원 헤테로시클릴"일 수 있다. 용어 "4- 내지 6-원 헤테로시클릴"은 4 내지 6개의 고리 원자 (이 중, 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 모노시클릭 고리를 지칭하고, 여기서 그의 -CH₂- 기는 -C(O)- 기에 의해 임의로 대체될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "4- 내지 6-원 헤테로시클릴" 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. "4- 내지 6-원 헤테로시클릴"의 예시적인 예는 아제티딘-1-일, 디옥시도테트라히드로티오페닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 3,5-디옥소피페리디닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소이미다졸리디닐, 3-옥소-1-피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 2H-피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-피리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 피리딘-N-옥시딜을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

5- 또는 6-원 헤테로시클릴 - 한 측면에서, "헤테로시클릴" 및 "4- 내지 6-원 헤테로시클릴"은 5 또는 6개의 고리 원자 (이 중, 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 모노시클릭 고리를 지칭하는 "5- 또는 6-원 헤테로시클릴"일 수 있고, 여기서 1개 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 수의 -C(O)- 기로 대체될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "5- 또는 6-원 헤테로시클릴" 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. "5- 또는 6-원 헤테로시클릴"의 예시적인 예는 디옥시도테트라히드로티오페닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 3,5-디옥소피페리디닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-피리도닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 피리딘-N-옥시딜을 포함한다.

6-원 헤테로시클릴 - 한 측면에서, "헤테로시클릴", "4- 내지 6-원 헤테로시클릴 " 및 "5- 또는 6-원 헤테로시클릴"은 6개의 고리 원자 (이 중, 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 모노시클릭 고리를 지칭하는 "6-원 헤테로시클릴"일 수 있고, 여기서 1개 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 갯수의 -C(O)- 기로 임의로 대체될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "6-원 헤테로시클릴" 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. "6-원 헤테로시클릴"의 예시적인 예는 3,5-디옥소피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥소-1-피페라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐 및 피리미디닐을 포함한다.

5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릴 - 한 측면에서, "헤테로시클릴" 및 "5- 또는 6-원 헤테로시클릴"은 "5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릴"일 수 있다. 용어 "5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릴"은 5 또는 6개의 고리 원자 (이 중, 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)을 함유하는 포화 또는 부분 포화된 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴 고리를 지칭하고, 달리 명시되지 않는 한, 이것은 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 1개 이상의 -CH₂- 기가 상응하는 갯수의 -C(O)- 기로 임의로 대체될 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. "5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릴"의 예시적인 예는 디옥시도테트라히드로티오페닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 3,5-디옥소피페리디닐, 모르폴리닐, 옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐 및 티아졸리디닐을 포함한다.

5- 또는 6-원 헤테로아릴 - 한 측면에서, "헤테로시클릴" 및 "5- 또는 6-원 헤테로시클릴"은 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"일 수 있다. 용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자 (이 중, 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 함유하는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. "5- 또는 6-원 헤테로아릴"의 예시적인 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 4H-1,2,4-트리아졸릴을 포함한다.

6-원 헤테로아릴 - 한 측면에서, "헤테로시클릴", 5- 또는 6-원 헤테로시클릴", "6-원 헤테로시클릴" 및 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 "6-원 헤테로아릴"일 수 있다. 용어 "6-원 헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴 고리를 지칭한다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. "6-원 헤테로아릴"의 예시적인 예는 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피리디닐을 포함한다.

융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클 - 고리 A의 설명을 위해, 용어 "융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클"은 5 또는 7개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 모노시클릭 고리를 지칭하는데, 이 고리는 이것이 융합되어 있는 화학식 I의 피페리딘 고리와 2개의 원자, 즉 탄소 및 질소를 공유하여 비시클릭 고리계를 형성한다. "융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클"은, 화학식 I에 나타낸 브릿지헤드 질소 이외에도, -O-, -NH- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자 잔기를 함유할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있고, 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있고, 1개 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 갯수의 -C(O)- 또는 -C=N(OR^4a)- 기로 임의로 대체될 수 있다. 용어 "융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클"의 예시적인 예는 융합된 아제판, 융합된 3,5-디옥소피페리딘, 융합된 모르폴린, 융합된 옥소피페리딘, 융합된 2-옥소피롤리딘, 융합된 옥소-1,3-티아졸리딘, 융합된 피페라진, 융합된 피페리딘, 융합된 피롤리딘, 융합된 티아졸리딘 및 융합된 티오모르폴린을 포함한다. 한 측면에서, "융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클"은 융합된 모르폴린이다.

융합된 6-원 헤테로사이클 - 한 측면에서, "융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클"은 "융합된 6-원 헤테로사이클"일 수 있다. 용어 "융합된 6-원 헤테로사이클"은 6개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 모노시클릭 고리를 지칭하는데, 이 고리는 이것이 융합되어 있는 피페리딘 고리와 2개의 원자, 즉 탄소 및 질소를 공유하여 비시클릭 고리계를 형성한다. "융합된 6-원 헤테로사이클"은, 화학식 I에 나타난 브릿지헤드 질소 이외에도, -O-, -NH- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자 잔기를 함유할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있고, 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있고, 1개 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 갯수의 -C(O)- 또는 -C=N(OR^4a)- 기에 의해 임의로 대체될 수 있다. 용어 "융합된 6-원 헤테로사이클"의 예시적인 예는 융합된 3,5-디옥소피페리딘, 융합된 모르폴린, 융합된 옥소피페리딘, 융합된 피페라진, 융합된 피페리딘 및 융합된 티오모르폴린을 포함한다. 한 측면에서, "융합된 6-원 헤테로사이클"은 융합된 모르폴린이다.

상기의 "융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클" 및 "융합된 6-원 헤테로사이클"의 논의에서 임의의 잠재적 모호성을 해결하기 위해, 용어 "피페리딘 고리"는 하기 구조에서 점선에 의해 둘러싸인 질소-함유 6-원 고리를 나타낸다:

상기의 "융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클" 및 "융합된 6-원 헤테로사이클"의 논의에서 임의의 잠재적 모호성을 해결하기 위해, 용어 "융합된 모르폴린"은 하기 구조에서 점선에 의해 둘러싸인 6-원 산소-함유 및 질소-함유 고리를 나타낸다:

모르폴린 고리는 상기 및 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

임의로 치환된 - 본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "임의로 치환된"은 치환이 임의의 것이고, 이에 따라 지정된 기가 치환 또는 비치환되는 것이 가능함을 나타낸다. 치환이 필요한 경우에는, 지정된 기 상의 적절한 갯수의 수소는 상기에 나타낸 치환기로부터 선택된 것으로 대체할 수 있되, 단, 특정 치환기 상에 있는 원자의 정상 원자가를 넘지 않으며, 상기 치환으로 안정한 화합물이 생성된다.

한 측면에서, 특정 기가 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것으로 지시되는 경우, 특정 기는 비치환될 수 있다. 또 다른 측면에서, 특정 기는 1개의 치환기를 보유할 수 있다. 또 다른 측면에서, 특정 치환기는 2개의 치환기를 보유할 수 있다. 또 다른 측면에서, 특정 기는 3개의 치환기를 보유할 수 있다. 또 다른 측면에서, 특정 기는 4개의 치환기를 보유할 수 있다. 추가 측면에서, 특정 기는 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있다. 추가 측면에서, 특정 기는 비치환될 수 있거나, 또는 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있다.

제약상 허용되는 - 본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "제약상 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 복잡성 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉의 용도에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 부합하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

유효량 - 본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "유효량"은 치료할 증상 및/또는 상태를 상당히 및 긍정적으로 개선하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다 (예를 들어, 긍정적 임상 반응을 제공함). 제약 조성물에 사용하기 위한 활성 성분의 유효량은 치료되는 특정 상태, 질환의 중증도, 치료 지속기간, 동시 요법의 특성, 사용되는 특정 활성 성분(들), 사용되는 특정 제약상 허용되는 부형제(들)/담체(들), 및 담당의의 지식 및 기술 내에 있는 기타 요인에 따라 달라질 것이다.

이탈기 - 본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "이탈기"는 친핵체, 예컨대 아민 친핵체, 및 알콜 친핵체 또는 티올 친핵체에 의해 용이하게 대체가능한 기를 지칭한다. 적합한 이탈기의 예는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 술포닐옥시 기, 예컨대 메탄술포닐옥시 및 톨루엔-4-술포닐옥시를 포함한다.

보호기 - 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "보호기"는 선택된 반응성 기 (예컨대 카르복시, 아미노, 히드록시 및 메르캅토 기)가 바람직하지 않은 반응을 경험하는 것을 방지하기 위해 사용되는 그러한 기를 지칭한다.

히드록시기를 위한 적합한 보호기의 예시적인 예는 아실기; 알카노일기, 예컨대 아세틸; 아로일기, 예컨대 벤조일; 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴; 및 아릴메틸기, 예컨대 벤질을 포함한다. 상기 히드록시 보호기에 대한 탈보호 상태는 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴은, 예를 들어 플루오라이드 또는 수성 산에 의해 제거될 수 있거나; 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 제거될 수 있다.

아미노기를 위한 적합한 보호기의 예시적인 예는 아실기; 알카노일기, 예컨대 아세틸; 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐; 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐; 및 아로일기, 예컨대 벤조일을 포함한다. 상기 아미노 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예를 들어 적합한 산, 예컨대 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 또는 루이스 산, 예를 들어 삼염화붕소로의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1급 아미노기에 적합한 대안적 보호기는, 예를 들어 프탈로일기이고, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 2-히드록시에틸아민으로, 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있다. 아민에 적합한 또 다른 보호기는, 예를 들어 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란이고, 이는 적합한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있다.

보호기는 화학업계에 널리 공지된 통상의 기술을 이용하여 합성에서의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있거나, 또는 이들은 후속 반응 단계 동안 또는 후처리 동안 제거될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 안정한 제약상 허용되는 산 또는 염기 염을 형성할 수 있고, 이러한 경우, 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술피닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염의 예는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-d-글루카민과의 염; 및 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 다른 염이 예컨대 생성물의 단리 또는 정제에 유용할 수 있지만, 비-독성의 생리학적으로-허용되는 염이 바람직하다.

이러한 염은 통상의 수단에 의해, 예컨대 상기 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 진공 하에 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있는 용매, 예컨대 물 중에서 1 당량 이상의 적절한 산과 유리 염기 형태의 생성물을 반응시킴으로써, 또는 적합한 이온-교환 수지 상에서 기존 염의 음이온을 또 다른 음이온으로 교체함으로써 형성될 수 있다.

화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명이 이러한 모든 광학, 부분입체이성질체 및 기하이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.

또한 화학식 I의 특정 화합물은 용매화 형태 및 비용매화 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있음을 이해한다. 본 발명이 이러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 추가의 실시양태는 하기와 같다. 이러한 추가적 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 특정 치환기는 적절한 경우 상기 또는 하기에 정의된 임의의 정의, 청구범위 또는 실시양태와 함께 사용될 수 있다. 상기 및 하기에 개시된 모든 실시양태는 예시를 위한 것이고, 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하도록 해석되지는 않는다.

고리 A

한 측면에서, 고리 A는 융합된 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 융합된 6-원 헤테로사이클은 하나 이상의 R⁴로 탄소 상에서 임의로 치환되고;

R⁴는 C₁ _- ₆알킬이다.

또 다른 측면에서, 고리 A는 융합된 모르폴린이고, 여기서 상기 융합된 모르폴린은 하나 이상의 R⁴로 임의로 치환되고;

R⁴는 C₁ _- ₆알킬이다.

R⁴는 메틸이다.

또 다른 측면에서, 고리 A는, 이것이 융합되어 있는 피페리딘 고리와 함께, 옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진을 형성하고, 여기서 상기 옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진은 하나 이상의 R⁴로 임의로 치환되고;

R⁴는 메틸이다.

추가 측면에서, 고리 A는, 이것이 융합되어 있는 피페리딘 고리와 함께, 1,3-디메틸옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진을 형성한다.

추가 측면에서, 고리 A는, 이것이 융합되어 있는 피페리딘 고리와 함께, (1R,3S)-1,3-디메틸옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진을 형성한다.

W

한 측면에서, W는 -O-이다.

X

한 측면에서, X는 C-H이다.

Y

한 측면에서, Y는 C-R³이고;

R³은 할로이다.

또 다른 측면에서, Y는 C-R³이고;

R³은 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, Y는 C-R³이고;

R³은 플루오로이다.

R¹

한 측면에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 5-원 카르보시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, -OR^1a, -SR^1a, -N(R^1a)₂, -N(R^1a)C(O)R^1b, -C(O)N(R^1a)₂, -C(O)R^1b, -C(O)₂R^1a, -C(O)N(R^1a)₂, -C(O)N(R^1a)(OR^1a) 및 -S(O)₂R^1b로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 5-원 카르보시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^1a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 5-원 카르보시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 5-원 카르보시클릴, 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^1b는 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, -OR^10a, -SR^10a, -N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 각 경우에 하나 이상의 R^a로 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^a ^*로 임의로 치환되고;

R¹⁰ ^*은 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 -C(O)R^10b로부터 선택되고;

R^10a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 각 경우에 하나 이상의 R^a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R^10b는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^a는 각 경우에 독립적으로 할로, -CN 및 -OR^m으로부터 선택되고;

R^a ^*은 C₁ _- ₆알킬이고;

R^m은 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 5-원 카르보시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 및 -C(O)N(R^1a)₂로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 5-원 카르보시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^1a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 각 경우에 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, -OR^10a, -SR^10a, -N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂로부터 선택되고; 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 각 경우에 하나 이상의 R^a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R^10b는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^a는 각 경우에 독립적으로 -OR^m 및 할로로부터 선택되고;

또 다른 측면에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 및 -C(O)N(R^1a)₂로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, -SR^10a 및 -N(R^10a)₂로부터 선택되고;

R¹⁰ ^*은 C₁ _- ₆알킬이고;

R^10a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택된다.

한 측면에서, R¹은 3- 내지 5-원 카르보시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 3- 내지 5-원 카르보시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ _- ₆알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, -OR^10a, -SR^10a, -N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂로부터 선택되고; 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 R^a로 임의로 치환되고;

R^10b는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^a는 각 경우에 독립적으로 -OR^m 및 할로로부터 선택되고;

또 다른 측면에서, R¹은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^10b는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^a는 각 경우에 독립적으로 -OR^m 및 할로로부터 선택되고;

추가 측면에서, R¹은 -C(O)R^1b, -C(O)₂R^1a, -C(O)N(R^1a)₂ 및 -C(O)N(R^1a)(OR^1a)로부터 선택되고;

R^1a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 5-원 카르보시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R^1b는 각 경우에 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R¹⁰ ^*로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, -OR^10a 및 -N(R^10a)C(O)R^10b로부터 선택되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보시클릴은 하나 이상의 R^a로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^a ^*로 임의로 치환되고;

R¹⁰ ^*은 C₁ _- ₆알킬이고;

R^10a는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^10b는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^a는 -CN이고;

R^a ^*은 C₁ _- ₆알킬이다.

추가 측면에서, R¹은 -C(O)N(R^1a)₂로부터 선택되고;

R^1a는 각 경우에 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬 및 3- 내지 5-원 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 및 -OR^10a로부터 선택되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보시클릴은 하나 이상의 R^a로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^a ^*로 임의로 치환되고;

R^10a는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^a는 -CN이고;

R^a ^*은 C₁ _- ₆알킬이다.

추가 측면에서, R¹은 -C(O)N(R^1a)₂로부터 선택되고;

R^1a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택된다.

한 측면에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, -NH₂ 및 -N(H)C(O)R^1b로부터 선택되고;

R^1b는 C₁ _- ₆알킬이다.

또 다른 측면에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬 및 -C(O)N(R^1a)₂로부터 선택되고;

R^1a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 각 경우에 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 할로이다.

또 다른 측면에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 6-원 헤테로시클릴, -NH₂ 및 -N(H)C(O)R^1b로부터 선택되고;

R^1b는 C₁ _- ₆알킬이다.

추가 측면에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로 및 -OR^10a로부터 선택되고;

R^10a은 각 경우에 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택된다.

추가 측면에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된다.

추가 측면에서, R¹은 아미노카르보닐, 2-아미노피리미딘-4-일, 2-시아노피리미딘-4-일, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, [(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐, 디플루오로메틸, (이소프로필아미노)카르보닐, 메틸, (메틸아미노)카르보닐, 2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.

한 측면에서, R¹은 메틸, 페닐, 시클로프로필, 피리디닐, -NH₂ 및 -N(H)C(O)R^1b로부터 선택되고;

R^1b는 메틸이다.

또 다른 측면에서, R¹은 메틸, 페닐, 시클로프로필, 피리딘-2-일, -NH₂ 및 -N(H)C(O)R^1b로부터 선택되고;

R^1b는 메틸이다.

또 다른 측면에서, R¹은 메틸, (메틸아미노)카르보닐 및 [(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐로부터 선택된다.

고리 A, W, X, Y 및 R¹

W는 -O-이고;

X는 C-H이고;

Y는 C-R³이고;

R¹은 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, -NH₂ 및 -N(H)C(O)R^1b로부터 선택되고;

R^1b은 C₁ _- ₆알킬이고;

R³은 할로이고;

R⁴는 C₁ _- ₆알킬이다.

W는 -O-이고;

X는 C-H이고;

Y는 C-R³이고;

R¹은 C₁ _- ₆알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 6-원 헤테로시클릴, -NH₂ 및 -N(H)C(O)R^1b로부터 선택되고;

R^1b는 C₁ _- ₆알킬이고;

R³은 할로이고;

R⁴는 C₁ _- ₆알킬이다.

또 다른 측면에서, 고리 A는, 이것이 융합되어 있는 피페리딘 고리와 함께, 1,3-디메틸옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진을 형성하고;

W는 -O-이고;

X는 C-H이고;

Y는 C-R³이고;

R¹은 메틸, 페닐, 시클로프로필, 피리딘-2-일, -NH₂ 및 -N(H)C(O)R^1b로부터 선택되고;

R^1b는 메틸이고;

R³은 플루오로이다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 Ia>

상기 식에서, W, X, Y 및 R¹은 상기에 기재된 바와 같다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R¹은 상기에 기재된 바와 같고,

W는 -O-이고;

X는 C-H이고;

Y는 C-R³이고;

R³은 할로이다.

추가 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 Ib>

상기 식에서,

R¹은 상기에 기재된 바와 같다.

추가 측면에서, 본 발명은 실시예로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 그의 유리 염기 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

(2R,4S,4aS)-8-아미노-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-페닐-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-피리딘-2-일-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

N-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]아세트아미드;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(4-아세틸피페라진-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(벤질아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-[(시클로프로필메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-[(시클로헥실메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

tert-부틸 4-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]피페라진-1-카르복실레이트;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(디에틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(디메틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피롤리딘-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(아제판-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

N-{1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-3-일}아세트아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(프로필아미노)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-[벤질(메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

3-아미노-1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

에틸 1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-시클로프로필-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리다진-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-(메톡시메틸)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[메틸(프로필)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-메톡시-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(벤질옥시)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(1H-이미다졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술파닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리다진-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,3,4,4a,6-헥사히드로-1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g]피리도[1,2-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(3-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(6-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-(메틸티오)피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

2-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

2-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

5-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-2,4,11-트리메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(디플루오로메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-N-(2,2-디플루오로에틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(푸란-2-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-플루오로페닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-2,4,11-트리메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

tert-부틸 (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일 카르보네이트;

(2R,4S,4aS)-8-아세틸-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-2-에틸-11-플루오로-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4R,4aS)-11-플루오로-4-(메톡시메틸)-2,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4S,4aS)-11-플루오로-2-(메톡시메틸)-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸 -1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-메틸티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-브로모티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

4-((2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)-2-플루오로벤조니트릴;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(5-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

5-((2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)피콜린아미드;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4,8-트리메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-N-에틸-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-클로로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-N-tert-부틸-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-N-네오펜틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-N-벤질-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-N-(4-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-클로로-N-(3-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-에틸 11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복실레이트;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N,N,2,4-테트라메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-N-에틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-N-에틸-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디에틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-N-tert-부틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-8-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4S,4aS)-11-플루오로-4,8-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-N-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-N-(시클로프로필메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(티오펜-2-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-N-(시클로헥실메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

N-(1-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

1-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-모르폴리노피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(6-메톡시피라진-2-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-(2-히드록시에틸아미노)피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

4-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일)피리미딘-2-카르보니트릴;

(2R,4S,4aS)-8-(2-아미노피리미딘-4-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-히드록시피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-(6-(디메틸아미노)피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-8-클로로-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술피닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술포닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르보니트릴;

에틸 2-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(히드록시메틸)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실산;

1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온.

또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

(2S,4R,4aR)-8-아미노-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-페닐-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-피리딘-2-일-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]아세트아미드;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(4-아세틸피페라진-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(벤질아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-[(시클로프로필메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-[(시클로헥실메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

tert-부틸 4-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]피페라진-1-카르복실레이트;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(디에틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(디메틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피롤리딘-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(아제판-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

N-{1-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-3-일}아세트아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(프로필아미노)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-[벤질(메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

3-아미노-1-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

에틸 1-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-8-시클로프로필-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리다진-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-8-(메톡시메틸)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[메틸(프로필)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-메톡시-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(벤질옥시)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(1H-이미다졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술파닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리다진-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(3-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(6-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-(메틸티오)피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-2,4,11-트리메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(디플루오로메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-N-(2,2-디플루오로에틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(푸란-2-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(2-플루오로페닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-2,4,11-트리메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

tert-부틸 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일 카르보네이트;

(2S,4R,4aR)-8-아세틸-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-2-에틸-11-플루오로-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4S,4aR)-11-플루오로-4-(메톡시메틸)-2,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2R,4R,4aR)-11-플루오로-2-(메톡시메틸)-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-메틸티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-브로모티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

4-((2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)-2-플루오로벤조니트릴;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(5-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

5-((2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)피콜린아미드;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4,8-트리메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-N-에틸-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-클로로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-N-tert-부틸-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-N-네오펜틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-N-벤질-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-N-(4-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-클로로-N-(3-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-에틸 11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복실레이트;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N,N,2,4-테트라메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-N-에틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-N-에틸-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-N-tert-부틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-8-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-4,8-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-N-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-N-(시클로프로필메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(티오펜-2-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-N-(시클로헥실메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

N-(1-((2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-8-(6-(디메틸아미노)피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술피닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술포닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르보니트릴;

에틸 2-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(히드록시메틸)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실산;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온.

생물학적 활성

전형적인 화학식 I의 화합물은 박테리아 DNA 기라제를 억제하는 것으로 여겨지고, 이에 따라 그의 항박테리아 효과에 대한 관심이 존재한다. 본 발명의 화합물은 그람 양성 및 그람 음성 호기성 및 혐기성 박테리아를 비롯한 다양한 박테리아 유기체에 대해 활성인 것으로 여겨진다.

이러한 특성은, 예를 들어 하기 나타낸 검정을 이용하여 평가할 수 있다.

DNA 기라제 슈퍼코일링 활성 형광 편광 검정

흑색 384-웰 폴리스티렌 검정 플레이트에서, 35 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 24 mM KCl, 4 mM MgCl₂, 2 mM 디티오트레이톨, 1.8 mM 스페르미딘, 5％ (v/v) 글리세롤, 200 nM 소 혈청 알부민, 0.8％ 디메틸술폭시드 및 0.3 mM ATP로 이루어진 검정 완충액 중 5 nM 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) DNA 기라제 A/B 사량체 30 마이크로리터/웰, 및 삼중나선-형성 서열

를 함유한 위상학적으로 풀어진 플라스미드 130 마이크로그람/mL를 5 내지 10가지 상이한 농도의 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 (전형적으로 30 분) 동안 주위 온도에서 인큐베이션시킬 수 있다. 150 mM NaCl 및 150 mM 나트륨 아세테이트로 이루어진 3X 삼중나선-형성 완충액 (pH 3.5) 중 40 nM 올리고데옥시뉴클레오티드 프로브 10 마이크로리터/웰을 첨가하여, 슈퍼코일링 반응물을 켄칭할 수 있다. 올리고데옥시뉴클레오티드 프로브는 5'-BODIPY-FL-표지된

일 수 있다. 60 분 후에, 편광기가 장착된, 485 nm 여기 및 535 nm 방사 필터를 이용하는 테칸 울트라 플레이트 리더에서 BODIPY-FL의 형광 이방성을 측정할 수 있다. IC₅₀은 2가지 대조군 반응물을 사용한 비선형 회귀에 의해 측정할 수 있다. 제1 대조군 반응물은 시험 화합물은 함유하지 않지만 0.8％ DMSO를 함유하였고 (100％ 활성), 제2 대조군 반응물은 5 μM 시프로플록사신 및 0.8％ DMSO를 함유하였다 (0％ 활성).

상기 기재된 DNA 기라제 슈퍼코일링 활성 형광 편광 검정을 기초로 하는 시험관내 검정에서 시험하는 경우, 하기하는 실시예 화합물의 이. 콜라이 DNA 기라제 슈퍼코일링 IC₅₀ 검정 억제 활성은 표시된 IC₅₀로 측정되었다. 하이픈은 특정 화합물에 대해 IC₅₀ 측정이 제공되지 않음을 나타내고, 이러한 특정 화합물이 IC₅₀ 활성을 보유하지 않음을 암시하는 것은 아니다.

한 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumanii)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 아에로미스 히드로필라(Aeromis hydrophila)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 보르다텔라 페르투시스(Bordatella pertussis)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 클라미디아 뉴모니아에(Chlamyida pneumoniae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 파에시움에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 에스케리키아 콜라이에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 헤모필루스 솜누스(Haemophilus somnus)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 살모넬라 티피(Salmonella typhi)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 세라티아 마르세센스(Serratia marcesens)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 시겔라 플렉스네리아(Shigella flexneria)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스테노트로포모나스 말토필라(Stenotrophomonas maltophila)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 피로게네스(Streptococcus pyrogenes)에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다.

한 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 아에로모나스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 아시네토박터 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 바실러스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 박테로이데스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 보르데텔라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 부르크홀데리아 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 클라미도필라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 시트로박터 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 클로스트리디움 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 엔테로박터 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 에스케리키아 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 플라보박테리움 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 푸소박테리움 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 헤모필루스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 레지오넬라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 리스테리아 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 모르가넬라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 모락셀라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 미코플라스마 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 네이세리아 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 파스테우렐라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 펩토코쿠스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 프레보텔라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 프로테우스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 슈도모나스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 살모넬라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 세라티아 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 시겔라 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 스테노트로포모나스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염 및 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 속의 박테리아에 의해 초래된 박테리아 감염을 지칭할 수 있다.

한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 부인과 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 기도 감염 (RTI)을 지칭할 수 있다. 여전히 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 성병을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 요로 감염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 만성 기관지염 (ACEB)의 급성 악화를 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 급성 중이염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 급성 부비동염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 약물 내성 박테리아에 의해 초래된 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 카테터-관련 패혈증을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 연성하감을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 클라미디아를 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 지역사회 획득 폐렴 (CAP)을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 복합성 피부 및 피부 구조 감염을 지칭할 수 있다. 한 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 비복합성 피부 및 피부 구조 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 심내막염을 지칭할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 열성 호중구감소증을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 임균성 자궁경부염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 임균성 요도염을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 병원 획득 폐렴 (HAP)을 지칭할 수 있다. 또 다른 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 골수염을 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 패혈증을 지칭할 수 있다. 또 다른 추가 측면에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 매독을 지칭할 수 있다.

한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 DNA 기라제 억제 효과를 생성하기 위한 의약 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

또 다른 추가 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 요로 감염, 폐렴, 전립선염, 피부 및 연조직 감염, 및 복강내 감염의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 박테리아 DNA 기라제 억제 효과의 생성 방법이 제공된다.

추가 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 박테리아 감염의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 추가 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 요로 감염, 폐렴, 전립선염, 피부 및 연조직 감염, 및 복강내 감염의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 추가 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 DNA 기라제 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

또 다른 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 요로 감염, 폐렴, 전립선염, 피부 및 연조직 감염, 및 복강내 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

또 다른 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 조성물은 경구 용도 (예를 들어, 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액제, 에멀젼제, 분산가능한 분말제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르제로서), 국소 용도 (예를 들어, 크림제, 연고제, 겔제, 또는 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제로서), 흡입 투여 (예를 들어, 미분된 분말제 또는 액상 에어로졸로서), 취입 투여 (예를 들어, 미분된 분말제로서) 또는 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액제로서, 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 제약 부형제를 사용하여 통상의 절차에 따라 얻을 수 있다. 따라서, 경구 사용을 위한 조성물은 예를 들어, 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

정제 제제에 적합한 제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제제는, 비코팅되거나 코팅되어 이들의 붕해 및 추후 위장관 내에서의 활성 성분의 흡수를 조절하거나, 또는 이들의 안정성 및/또는 외형을 개선할 수 있으며, 각각의 경우, 당업계에 널리 공지된 통상의 코팅제 및 절차를 이용할 수 있다.

경구용 조성물은 경질 젤라틴 캡슐제 (여기서, 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐제 (여기서, 활성 성분은 물, 또는 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합됨)의 형태일 수 있다.

수성 현탁액은 일반적으로, 1종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올과의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올과의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분된 분말 형태 또는 나노 또는 마이크로화 입자 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한, 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 항산화제, 예컨대 아스코르브산); 착색제; 향미제; 및/또는 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액제는 또한 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기에 기재된 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들로 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제 등의 추가의 부형제가 존재할 수도 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼제의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 에멀젼제는 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수도 있다.

시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있고, 이들은 또한 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 또한 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있고, 이것은 상기 언급된 하나 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.

흡입 투여용 조성물은 활성 성분을 미분된 고체 또는 액체 액적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압 에어로졸 형태로 존재할 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소, 또는 탄화수소가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하기 위해 편리하게 배치된다.

제제화에 대한 추가 정보에 대해, 독자들은 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]를 참조한다.

1종 이상의 부형제와 조합되어 단일 투여 형태를 생성하는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 반드시 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 고안된 제제는 일반적으로, 예를 들어 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 배합된 0.5 mg 내지 4 g의 활성 제제를 함유한다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투약법에 대한 추가 정보를 위해, 독자들은 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.

본 발명의 화합물 이외에도, 본 발명의 제약 조성물은 또한, 다른 임상적으로 유용한 부류의 항박테리아제 (예를 들어, 매크롤리드, 퀴놀론, β-락탐 또는 아미노글리코시드) 및/또는 다른 항감염제 (예를 들어, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신)로부터 선택된 1종 이상의 공지된 약물을 함유하거나 이들과 함께 (동시에, 순차적으로 또는 개별적으로) 공동-투여할 수 있다. 이들은 치료학적 효과를 확대하기 위해 카르바페넴, 예를 들어 메로페넴 또는 이미페넴을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 그람 음성 박테리아 및 항미생물제에 대한 내성을 갖는 박테리아에 대한 활성을 향상시키기 위해 살균/투과도 상승 단백질 (BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제를 함유하거나 이들과 함께 공동 투여할 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 특정 질환 상태의 치료적 또는 예방적 치료를 위해 요구되는 용량의 크기는 치료받는 숙주, 투여 경로, 치료하고자 하는 병의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다. 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg의 일일 용량이 사용된다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 진료의에 의해 결정될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 그의 치료 의약에서의 용도 이외에도, 신규한 치료제에 대한 연구의 일부로서, 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서의 DNA 기라제의 억제제 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서도 유용하다.

본원에 기재된 것들과 같은 절차에 대한 필수적 출발 물질은, 시판되지 않는 경우에는 표준 유기 화학 기술, 구조적으로 유사한 공지된 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 실시예에 기재된 절차(들)과 유사한 기술로부터 선택된 절차에 의해 제조할 수 있다.

본원에 기재된 합성 방법에 대한 대부분의 출발 물질은 시판되고/거나 과학 문헌에 널리 보고되어 있거나, 또는 과학 문헌에 보고된 방법의 개조를 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조될 수 있음을 인지한다. 반응 조건 및 시약에 대한 일반적 지침에 대하여, 독자는 추가로 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001]을 참조한다.

화학식 I의 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 하기 나타낸 방법은 화학식 I의 화합물 (여기서, 고리 A, W, X, Y 및 R¹은, 달리 정의되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같음)의 합성 방법을 설명한다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 대해 적합한 용매 중에서 수행되며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기하는 합성 방법의 기술에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안되는 반응 조건들은 업계 숙련자에 의해 용이하게 인식되어야 하는 그 반응에 표준인 조건이 되도록 선택된다는 것이 이해될 것이다. 유기 합성의 당업자는, 분자의 여러 부분에 존재하는 관능기들이 목적한 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 이해될 것이다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 이용되어야 한다. 반응식 및 방법은 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 광범위한 목록을 제안하지는 않으며; 오히려, 숙련된 화학자들이 인지하는 추가 기술은 또한 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 청구범위는 반응식 및 방법에 나타낸 구조에 제한되지 않는다.

또한, 본원에 언급된 반응식 및 방법에 나타낸 일부 반응에서, 화합물에 있는 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하고/바람직할 수 있음을 인지할 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우는, 이러한 보호에 적합한 방법과 마찬가지로 당업자들에게 공지되어 있다. 통상의 보호기를 표준 관행에 따라 (설명을 위해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons, 1991] 참조) 및 상기에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다.

숙련된 화학자는 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻기 위해 상기 참고문헌에 함유되고 언급된 정보, 및 참고문헌에 첨부된 실시예, 및 또한 본원의 실시예 및 반응식을 이용하고 적용할 수 있을 것이다.

한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기에 따라 제조될 수 있다:

방법 A - 화학식 A1의 화합물

을 바르비투르산

과 반응시키고;

이 후, 필요에 따라

i) 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키고/거나;

ii) 임의의 보호기를 제거하고/거나;

iii) 제약상 허용되는 염을 형성한다.

한 측면에서, W가 -O- 또는 -NH-인 화학식 I의 화합물인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기에 따라 제조될 수 있다:

방법 B - 하기 화학식 A3의 화합물을 적합한 고리-형성제와 반응시키고

<화학식 A3>

(상기 식에서,

L은 상기 논의된 바와 같은 이탈기이고;

Q는 -O- 및 -NH-로부터 선택됨);

이 후, 필요에 따라

ii) 임의의 보호기를 제거하고/거나;

iii) 제약상 허용되는 염을 형성한다.

방법 A

방법 A의 반응은 표준 크뇌베나겔(Knoevenagel) 반응 조건 하에 화학식 A1의 화합물을 화학식 A2의 화합물과 반응시켜 중간체 올레핀을 형성하는 것에 따른 1 또는 2개의 별도 반응 단계로 수행될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 이소프로판올 및 부탄올, 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔 및 벤젠, 및 에테르성 용매, 예컨대 디옥산 및 디메톡시에탄을 포함한다. 전형적인 온도는 약 60℃ 내지 약 120℃의 범위일 수 있다. 크뇌베나겔 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피롤리딘, 또는 유기 염, 예컨대 피페리디늄 아세테이트에 의해 촉매화될 수 있다. 종종, 상기 반응 조건 하에, 중간체 올레핀 (크뇌베나겔 부가물)을 화학식 A1의 화합물로 재정렬하고, 상기 재정렬은 때때로 "3급 아민 효과"로서 지칭되는 것으로 인한 것이다. 재정렬이 일어나지 않는 경우, 반응 온도는 상승할 수 있고/거나 용매는 더 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드로 교환될 수 있다. 이어서, 상승된 반응 온도는 약 70℃ 내지 약 180℃의 범위일 수 있다.

방법 B

방법 B에 나타낸 반응은 염기의 본질에 따라 양성자성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 IPA, 또는 에테르성 용매, 예컨대 THF 및 디옥산, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 130℃로 다양할 수 있다. "고리-형성제"의 예시적인 예는 카르보네이트 염기, 예컨대 CsCO₃ 및 Na₂CO₃, 알콕시드, 예컨대 NaOMe 및 NaOEt, 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 DBU, 및 히드라이드 염기, 예컨대 NaH를 포함한다.

반응식 1은 화학식 A3의 화합물을 제조할 수 있는 절차를 도시한다.

<반응식 1>

화학식 A5의 화합물을 방법 A의 반응에 대해 기재된 조건 하에 바르비투르산과 반응시켜 화학식 A4의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 A3의 화합물은 임의로 촉매 또는 시약, 예컨대 나트륨 아세테이트, 중탄산나트륨 또는 피리딘의 존재 하에 실온 내지 130℃의 온도 범위에서 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO, 에테르성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산, 및 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 또는 피리딘을 비롯한 적합한 용매 중에서 화학식 A4의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드 또는 히드라진과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 종종 반응 조건 하에, 중간체 화합물 A3은 화학식 A의 화합물 (W는 O 또는 NH임)로 고리화된다.

반응식 2는 화학식 A5의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 이탈기 L¹은 전형적으로 할로겐, 예컨대 불소, 염소 또는 브롬, 또는 술폰산 에스테르, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐옥시를 포함한다.

<반응식 2>

화학식 A5의 화합물은 화학식 A11의 화합물로부터 반응식 2에 나타낸 합성을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 A11의 화합물의 산 기를 알콜로 환원시키는 것은 표준 환원 조건 하에 전형적 환원제, 예컨대 보란, 수소화붕소나트륨 및 요오드, 및 에틸 클로로포르메이트 및 수소화붕소리튬을 사용하여 달성하여 화학식 A10의 화합물을 제공할 수 있다. 전형적인 조건 하에 화학식 A10의 화합물을 실릴 보호기, 예컨대 TBMS를 비롯한 표준 알콜 보호기로 보호하여 화학식 A9의 화합물을 제공한다. R¹-(CO)- 잔기는 화학식 A9의 화합물을 염기성 조건 하에 화학식 A7의 화합물과 반응시킴으로써 첨가하여 화학식 A6의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 반응에 대해 적합한 전형적인 이탈기 (L²로 나타냄)는 아민, 예컨대 디메틸아민 및 (N-메톡시)-메틸아민, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 할라이드, 예컨대 클로라이드 또는 브로마이드를 포함한다. 이러한 반응에 적합한 염기는 알킬리튬, 예컨대 s-부틸리튬 및 n-부틸리튬, 및 아민, 예컨대 리튬 디이소프로필아민, 리튬 헥사메틸디실라진 및 리튬 테트라메틸피페리딘을 포함한다. 산화제, 예컨대 MnO₂, 피리디늄 클로로크로메이트, 데스-마르틴 페리오디난 및 DMF/옥살릴 클로라이드를 사용하여 화학식 A6의 화합물의 알콜을 산화시킨다. DMSO는 화학식 A5의 화합물을 제공한다.

임의의 상기 언급된 본 발명의 제약 조성물, 공정, 방법, 용도, 의약 및 제조 특징에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 임의의 별도 실시양태가 또한 적용된다.

실시예

본 발명은 이제, 달리 언급되지 않는 한, 하기의 예시적인 실시예와 관련하여 추가로 기재될 것이다:

(i) 온도는 섭씨 (℃)로 제시되고; 작업은 실온에서 또는 주위 온도, 즉 18-25℃의 범위에서 수행하였다.

(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시고; 유기 용매의 증발은 60℃ 이하의 조 온도로 감압 (4.5 - 30 mmHg) 하에 회전 증발기를 이용하여 수행하였다.

(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다.

(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법 (LC/MS)에 따르고, 반응 시간은 단지 설명을 위해 주어진다.

(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 갖는다.

(vi) 수율은 단지 설명을 위해서만 제공되고, 공들인 방법 개발에 의해 반드시 수득될 수 있는 것은 아니고; 더 많은 물질이 필요한 경우에 제조를 반복하였다.

(vii) 제시되는 경우, NMR 데이터는 달리 언급되지 않는 한 DMSO-d₆ 중 300 MHz에서 측정되는, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 백만 당 부 (ppm)로 제공되는 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이다.

(viii) 화학 기호는 그들의 일반적인 의미를 갖는다.

(ix) 용매 비율은 부피:부피 (v/v) 용어로 제공된다.

(x) ISCO 콤비플래쉬는 콤비플래쉬® 분리 시스템: 레디셉(RediSep) 정상 플래쉬 칼럼 (유속, 30-40 ml/분)을 이용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 지칭한다.

(xi) 하기 약어를 사용할 수 있다:

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

Boc₂O tert-부틸옥시카르보닐 무수물

DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드

DCM 디클로로메탄

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAc N,N-디메틸아세트아미드

DMF N,N-디메틸포름아미드

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMSO 디메틸술폭시드

ee 거울상이성질체 과잉률

EtOAc 에틸 아세테이트

Et₂O 디에틸 에테르

GC 기체 크로마토그래피

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

hr 시간

LDA 리튬 디이소프로필아미드

mins 분

NMO 4-메틸모르폴린-N-옥시드

NMP N-메틸피롤리돈

o/n 밤새

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

iPrOH i-프로판올

rac. 라세미

SEM 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸

TBME tert-부틸메틸 에테르

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

TFAA 트리플루오로아세트산 무수물

THF 테트라히드로푸란

TMS 트리메틸 실릴

토실, Ts 파라-톨루엔술포닐

TPAP 테트라프로필암모늄 페르루테네이트

크산트포스(Xantphos) 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐

화합물 명칭이, 예를 들어, "(2R,4S,4aS)-rel-8-아미노-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온"에서와 같이 "rel"을 포함하는 경우에, 이러한 명칭은 나타낸 화합물이 라세미체 혼합물 형태임을 암시하는 것으로 이해된다. 나타낸 실시예에서, 이러한 명칭은 화합물이 2가지 거울상이성질체: (2R,4S,4aS) 거울상이성질체 및 (2S,4R,4aR) 거울상이성질체의 라세미체 혼합물의 형태를 나타낸다.

추가적으로, "(±)" 표시가 앞에 있는 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체의 구조적 서술은 화합물이 화합물의 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체 및 (2S,4R,4aR) 거울상이성질체를 함유한 라세미체 혼합물의 형태로 존재하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 1을 나타내는 하기의 구조는:

표제 화합물이 하기의 2가지 거울상이성질체의 라세미체 혼합물을 존재함을 나타낸다:

하기 실시예는 설명적인 것이고, 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨지지 않는다.

중간체 1

2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-3,4-디플루오로-벤조산

THF (250 mL) 중 2,3,4-트리플루오로벤조산 (25.0 g, 142 mmol)의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 156 mL, 156 mmol)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 용액을 45 분 동안 교반하였다. 여기에 시스-2,6-디메틸모르폴린 (17.4 mL, 142 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 156 mL, 156 mmol)(45 분 동안 -78℃에서 교반한 후에, 첨가가 이루어짐)의 사전 혼합된 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 -78℃에서 계속 교반하였다. 이것이 실온이 되게 하고, 추가 12 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이것을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 반-고체로서 수득하였다. 수율: 27.5 g, (72％).

중간체 2

[2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-3,4-디플루오로-페닐]-메탄올

THF (250 mL) 중 2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-3,4-디플루오로-벤조산 (중간체 1, 27.0 g, 99.6 mmol)의 교반 및 빙조 냉각된 용액에 수소화붕소나트륨 (12.56 g, 358.6 mmol)을 소량씩 첨가한 다음, THF (250 mL) 중 요오드 (32.5 g, 139.4 mmol)를 첨가하였다. 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하면서 첨가를 수행하였다. 혼합물이 실온으로 되게 하고, 12 시간 동안 환류시켰다. 이것을 냉각시키고, 이어서 메탄올 (250 mL)로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2 시간 동안 2M NaOH (500 mL)로 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3×150 mL), 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후에 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시켜 표제 화합물을 고무질 고체로서 수득하였다.

중간체 3

(2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린

CH₂Cl₂ 중 [2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-3,4-디플루오로-페닐]-메탄올 (중간체 2, 27.0 g, 105 mmol)의 빙냉 교반된 용액에 이미다졸 (8.5 g, 126 mmol)에 이어 t-부틸 클로로디페닐실란 (30 mL, 115 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, tlc가 출발 물질의 소모를 나타내는 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 1 N HCl (1×250 mL), 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 45 g (94％).

중간체 4

5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈알데히드

THF (150 mL) 중 (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3, 15.0 g, 30.0 mmol)의 교반 용액에 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.4 M, 66.4 mL, 93 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, DMF (3.4 mL, 45 mmol)를 적가하여 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. ½ 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 처리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (2×100 mL). 합한 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 5

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시메탄이민

THF 중 5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (중간체 4, 9.1 g, 17 mmol)의 빙조 냉각된 교반 용액에 DIPEA (4.5 mL, 26 mmol)에 이어 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 g, 19 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 1 N HCl (1×250 mL), 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.9 g, (86％).

중간체 6

5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로벤조니트릴

(E)-1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시메탄이민 (중간체 5, 8.0 g, 14.8 mmol) 및 아세트산 무수물 (10 mL)의 혼합물을 130℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.5 g, (85％).

중간체 7

{3-아미노-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-일}메탄올

DMF 중 5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로벤조니트릴 (중간체 6, 500 mg, 0.96 mmol)의 빙조 냉각된 교반 용액에 t-BuOK (161 mg, 1.4 mmol)에 이어 아세토히드록삼산 (108 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl (1×250mL), 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 200 mg, (70％).

중간체 8

3-아미노-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

CH₂Cl₂/CH₃CN 혼합물 (4 mL, 1:1 v/v) 중 {3-아미노-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-일}메탄올 (중간체 7, 200 mg, 0.67 mmol)의 빙냉 용액에 NMO (119 mg, 1.0 mmol)에 이어 TPAP (23 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 100 mg, (50％).

중간체 9

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}에타논

THF (150 mL) 중 (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3, 15.0 g, 30.0 mmol)의 교반 용액에 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.4 M, 66.4 mL, 93 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (3.4 mL, 45 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 ½ 시간 동안 교반한 후에, 용액을 12 시간 동안 계속 교반하면서 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 처리하고, 수성 층을 EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 13.2 g (82％).

중간체 10

1-[4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-5-히드록시메틸-페닐]-에타논

건조 디옥산 (75 mL) 중 1-[5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-페닐]-에타논 (중간체 9, 7.2 g, 28 mmol) 및 4N HCl의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (20 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기 상을 합하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.4 g (42％).

중간체 11

5-아세틸-2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-3,4-디플루오로-벤즈알데히드

CH₂Cl₂/CH₃CN 혼합물 (20 mL, 1:1 v/v) 중 1-[4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-5-히드록시메틸-페닐]-에타논 (중간체 10, 3.2 g, 9.72 mmol)의 빙냉 용액에 NMO (2.2 g, 19.44 mmol)에 이어 TPAP (340 mg, 0.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다. 수율: 3.0 g (94％).

중간체 12

(2R,4S,4aS)-rel-8-아세틸-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

IPA 중 5-아세틸-2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (중간체 11, 3.0 g, 9.17 mmol)의 용액에 바르비투르산 (1.4 g, 11.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 메탄올의 구배를 사용하는 중성 알루미나 상에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 형태의 라세미체 혼합물로서 수득하였다. 수율: 3.0 g (75％).

중간체 13 내지 15를 중간체 12의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다. 각각을 라세미체 혼합물로서 수득하였다.

중간체 13

(2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-8-(페닐카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로-5-(페닐카르보닐)벤즈알데히드 (중간체 26).

중간체 14

(2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로-5-(피리딘-2-일카르보닐)벤즈알데히드 (중간체 27).

중간체 15

(2R,4S,4aS)-rel-8-(시클로프로필카르보닐)-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 5-(시클로프로필카르보닐)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로벤즈알데히드 (중간체 28).

중간체 16

(2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-8-[(1E)-N-히드록시에탄이미도일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

MeOH 중 (2R,4S,4aS)-rel-8-아세틸-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 12, 250 mg, 0.63 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (88 mg, 1.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 HPLC (95:5: 헥산:IPA)를 통해 여과하여 표제 화합물을 연황색 고체 형태의 라세미체 혼합물로서 수득하였다. 수율: 50 mg (20％).

중간체 17

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(페닐)메탄올

무수 THF (10 mL) 중 (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3, 1 g, 2.0 mmol)의 교반 용액에, s-부틸리튬 (4.5 ml, 시클로헥산 중 1.4M, 6.3 mmol)을 첨가하고, 2 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (5 mL) 중 벤즈알데히드 (685 mg, 0.0064 mmol)를 적가하고, 용액을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 1.1 g, (92％)

중간체 18 내지 19를 중간체 17의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다. 각각을 라세미체 혼합물로서 수득하였다.

중간체 18

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리딘-2-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 피리딘-2-카르복스알데히드.

중간체 19

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(시클로프로필)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 시클로프로필 카르복스알데히드.

중간체 20

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(페닐)메타논

NMO (428 mg, 0.0037 mmol) 및 TPAP (65 mg, 0.0002 mmol)를 CH₂Cl₂:CH₃CN (1:1, 10 mL) 중 {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(페닐)메탄올 (중간체 17, 1.1 g, 0.002 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 1 g, (92％)

중간체 21

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리딘-2-일)메타논

PCC (1.07 g, 0.005 mmol)를 무수 DMC (15 mL) 중 {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리딘-2-일)메탄올 (중간체 18, 1.8 g, 0.002 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 1.5 g (83％).

중간체 22를 중간체 21의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 22

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(시클로프로필)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(시클로프로필)메탄올 (중간체 19).

중간체 23

{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐}(페닐)메타논

tert-부틸 암모늄 플루오라이드 (435 mg, 0.002 mmol)를 무수 THF (10 mL) 중 {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(페닐)메타논 (중간체 20, 1 g, 0.002 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 소량씩 첨가하고, 실온으로 가온시키면서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 450 mg, (75％)

중간체 24 및 25를 중간체 23의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 24

{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐}(피리딘-2-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리딘-2-일)메탄올 (중간체 18).

중간체 25

시클로프로필{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐}메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(시클로프로필)메타논 (중간체 22).

중간체 26

2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로-5-(페닐카르보닐)벤즈알데히드

NMO (295 mg, 0.0025 mmol) 및 TPAP (44 mg, 0.0001 mmol)를 무수 CH₂Cl₂:CH₃CN (1:1, 10 mL) 중 {4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐}(페닐)메타논 (중간체 23, 450 mg, 0.001 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키면서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 340 mg, (76％)

중간체 27

2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로-5-(피리딘-2-일카르보닐)벤즈알데히드

PCC (297 mg, 0.002 mmol)를 무수 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 {4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐}(피리딘-2-일)메타논 (중간체 24, 500 mg, 0.001 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 350 mg, (70％).

중간체 28을 중간체 27의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 28

5-(시클로프로필카르보닐)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로벤즈알데히드

출발 물질: 시클로프로필 {4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐}메타논 (중간체 25).

중간체 29

(2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-8-[(E)-(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

히드록실아민 히드로클로라이드 (77 mg, 0.001 mmol)를 메탄올:피리딘 (1:1, 3 mL) 중 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-8-(페닐카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 13, 280 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 12 시간 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물을 라세미체 혼합물로서 수득하였다. 수율: 120 mg (42％).

중간체 30 및 31을 중간체 29의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다. 각각을 라세미체 혼합물로서 수득하였다.

중간체 30

(2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-8-[(Z)-(히드록시이미노)(피리딘-2-일)메틸]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 14).

중간체 31

(2R,4S,4aS)-rel-8-[(E)-시클로프로필(히드록시이미노)메틸]-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-rel-8-(시클로프로필카르보닐)-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 15).

중간체 32

1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)에타논

THF (15 ml) 중 프로판-2-온 옥심 (913 mg, 12.50 mmol)의 교반 용액에 KOtBu (935 mg, 8.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후에, THF 10 mL 중에 용해시킨 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}에타논 (중간체 9, 2240 mg, 4.17 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g). LCMS 및 NMR은 >90％ 순도를 나타냈다. 다음 단계에서 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 33

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

에탄올 (5 ml) 중 용해시킨 1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)에타논 (중간체 32, 77 mg, 0.13 mmol, 상기 반응으로부터의 조 반응 생성물)의 교반 용액에 75℃에서 2 시간 동안 5％ 수성 HCl 5 mL로 처리하였다. 반응물을 10％ 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중 50-70％ EtOAc로 용리) 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 39％).

중간체 34

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

CH₂Cl₂ (30 ml) 중 (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 33, 0.65 g, 2.21 mmol)의 교반 용액에 MnO₂ (3.84 g, 44.17 mmol)를 첨가하였다. 3 일 동안 실온에서 교반한 후에, MnO₂를 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.547 g, 85％).

중간체 35 및 36을 중간체 1의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 35

3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조산

출발 물질: 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 및 시스-2,6-디메틸모르폴린.

중간체 36

2-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3,4-디플루오로벤조산

출발 물질: 2,3,4-트리플루오로벤조산 및 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (BASF).

중간체 37 및 38을 중간체 2의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질, I₂ 및 NaBH₄로부터 제조하였다:

중간체 37

{3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로페닐}메탄올

출발 물질: 3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조산 (중간체 35).

중간체 38

(2-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3,4-디플루오로페닐)메탄올

출발 물질: 2-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3,4-디플루오로벤조산 (중간체 36).

중간체 39

1-(디메톡시메틸)-2,3,4-트리플루오로벤젠

2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드 (25 g, 156.16 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (58.1 ml, 468.48 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (0.269 g, 1.56 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 고 진공 하에 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다 (23.07 g, 71.7％).

중간체 40

3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-플루오로피콜린산

THF (200 ml) 중 3,5-디플루오로피콜린산 (20.5 g, 128.86 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린 (63.5 ml, 515.43 mmol) 및 DIEA (45.0 ml, 257.72 mmol)의 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na₂CO₃으로 3 회 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 산성화시켜 pH를 약 3이 되게 하고, 이어서 NaCl로 포화시킨 후에, EtOAc로 10회 추출하였다. EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 제거하여 생성물 33.5 g을 고체로서 수득하였다.

중간체 41

(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올

에틸 클로로포르메이트 (4.04 ml, 42.05 mmol)를 3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-플루오로피콜린산 (중간체 40, 8.91 g, 35.04 mmol) 및 TEA (5.86 ml, 42.05 mmol)의 빙수조에서 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 수소화붕소리튬 (1.985 g, 91.11 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 먼저 물 및 이어서 1N HCl로 켄칭하였다. 이어서, 이것을 EtOAc 및 수성 Na₂CO₃ 중에 녹였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 3 회 추출하고, 각 추출물을 염수로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO₄) 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 서서히 고체화시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로부터 재결정화하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (100％ CH₂Cl₂에 이어, CH₂Cl₂ 중 50％ EtOAc로의 구배 용리) 추가 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 총 수율 5.6 g.

중간체 42 내지 44를 중간체 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 t-부틸 클로로 디페닐실란으로부터 제조하였다:

중간체 42

(2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린

출발 물질: {3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로페닐}메탄올 (중간체 37).

중간체 43

(2R,6R)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린

출발 물질: (2-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3,4-디플루오로페닐)메탄올 (중간체 38).

중간체 44

(2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린

출발 물질: (3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (중간체 41).

중간체 45

(2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린

THF (30 ml) 중 디이소프로필아민 (3.51 ml, 24.65 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤조에서 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 9.28 ml, 23.20 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 드라이 아이스-아세톤조 내에서 재냉각시켰다. 용액을 드라이 아이스-아세톤조 내에서 냉각시킨 THF (30 ml) 중 (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 44, 6.94 g, 14.50 mmol)의 제2 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반한 후에, 용액을 드라이 아이스-아세톤조에서 냉각시킨 THF 60 ml 중 헥사클로로에탄 (2.79 ml, 24.65 mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 전달하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후에, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하고, 이것을 염수로 세척하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 제거하여 고무질 고체를 얻고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (CH₂Cl₂ 중 50％ 헥산에 이어, 100％ CH₂Cl₂로의 구배 용리) 생성물을 오일로서 수득하고, 이것을 서서히 고체화시켰다 (5.26 g 수율).

중간체 46

2,4-디플루오로-3-메틸벤조산

THF 2.6 M 용액 중 디이소프로필아민 (1.7 g, 16.4 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (1.1 g, 16.4 mmol)을 -30℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 THF 중 2,4-디플루오로벤조산 (1.0 g, 6.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 서서히 첨가한 다음, 메틸 요오다이드 (2.2 g, 15.7 mmol)를 첨가하고, 이것을 추가 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 처리하고, 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다 (3×25 mL). 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.77 g (70％)

중간체 47

메틸 3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트

메탄올 (50 mL) 중 3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조산 (중간체 35, 10.0 g, 34.8 mmol)의 교반 용액에 진한 H₂SO₄ (1 mL)를 첨가하고, 용액을 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 H₂O (2×20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 9.0 g (86％)

중간체 48

tert-부틸디페닐(2,3,4-트리플루오로벤질옥시)실란

tert-부틸클로로디페닐실란 (8.86 ml, 34 mmol)을 빙수조에서 냉각시킨 CH₂Cl₂ (30 ml) 중 (2,3,4-트리플루오로페닐)메탄올 (5.0 g, 31 mmol) 및 이미다졸 (2.53 g, 37.2 mmol)의 용액에 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Et₂O 및 물 사이에 분배하였다. Et₂O를 분리하고, 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 Et₂O로 2회 더 추출하고, 이것을 염수로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 제거하여 오일을 얻고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산 중 50％ CH₂Cl₂에 이어, 100％ CH₂Cl₂로의 구배 용리) 오일을 단리하고, 이것을 서서히 고체화시켜 백색 고체 11.9 g (96％)을 수득하였다.

중간체 49

N-메톡시-N,1-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드

아세토니트릴 (60 mL) 중 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (3.15 mL, 55.56 mmol) 및 메톡시(메틸)카르밤산 클로라이드 (7.55 g, 61.11 mmol)의 혼합물을 빙수조에서 냉각시킨 후에, TEA (8.52 mL, 61.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 이어서 밤새 교반하였다. 물질을 에테르로 희석하고, 고체를 여과하고, 에테르로 잘 세정하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에테르 중에 녹였다. 불용성 고체를 여과하고, 추가의 에테르로 잘 세정하였다. 여과물을 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (100％ CH₂Cl₂에 이어, CH₂Cl₂ 중 40％ EtOAc로의 구배 용리) 생성물을 오일로서 수득하고, 이것을 서서히 고체화시켰다. 6.13 g (65％ 수율).

중간체 50

N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드

500 ml 둥근 바닥 플라스크에, 피라진-2-카르복실산 (58 g, 467.37 mmol)을 건조 CH₂Cl₂ (250 ml) 중에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 (50.1 ml, 560.85 mmol)를 몇 방울의 DMF와 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (54.7 g, 560.85 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (195 ml, 1402.12 mmol)을 적하 깔때기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 오일로 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다 (72 g).

중간체 51

6-클로로-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드

100 ml 둥근 바닥 플라스크에, 6-클로로피라진-2-카르복실산 (1 g, 6.31 mmol)을 건조 CH₂Cl₂ (30 ml) 중에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (3.78 ml, 7.57 mmol)를 몇 방울의 DMF와 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.800 g, 8.20 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고, TEA (2.64 ml, 18.92 mmol)를 적하 깔때기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 오일로 농축시키고, 헥산/EtOAc 용매로 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.06 g).

중간체 52 내지 55를 중간체 50의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 52

N-메톡시-N-메틸-5-모르폴리노피라진-2-카르복스아미드

출발 물질: 5-모르폴리노피라진-2-카르복실산

중간체 53

3-클로로-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드

출발 물질: 3-클로로피라진-2-카르복실산

중간체 54

5-클로로-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드

출발 물질: 5-클로로피라진-2-카르복실산

중간체 55

N,6-디메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드

출발 물질: 6-메톡시피라진-2-카르복실산

중간체 56

에틸 2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소아세테이트

디클로로메탄 (163 ml) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (10 g, 102.52 mmol) 및 에틸 클로로옥소아세테이트 (13.77 ml, 123.02 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (28.6 ml, 205.04 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 20 mL로 켄칭하고, 이어서 농축시켰다. 생성된 고체를 THF로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 벌브에서 벌브로 진공 증발시켰다. 대략 85℃에서 불순물을 수집하고, 이어서 경사분리하였다. 표제 화합물을 대략 120℃에서 순수한 오일로서 수집하였다 (11.6 g, 72.0 mmol, 70.2％).

중간체 57

2,4-디플루오로-5-[히드록시(1,3-티아졸-2-일)메틸]-3-메틸벤조산

헥산 중 1.9 M n-BuLi (3.8 ml, 7.2 mmol)의 용액을 -30℃에서 THF 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.2 g, 9.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후에, THF 중 2,4-디플루오로-3-메틸벤조산 (중간체 46, 0.5 g, 3.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 추가 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에, THF 중 티아졸-2-카르복스알데히드 (0.8 g, 7.2 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 1.5N 염산으로 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3×10 mL), 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 무색 생성물로서 수득하였다. 수율: 0.42 g (51％).

중간체 58을 2,4-디플루오로-5-[히드록시(1,3-티아졸-2-일)메틸]-3-메틸벤조산 (중간체 57)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 58

2,4-디플루오로-3-메틸-5-(피라진-2-일카르보닐)벤조산

출발 물질: 2,4-디플루오로-3-메틸벤조산 (중간체 46) 및 N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드.

중간체 59

2,4-디플루오로-3-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)벤조산

1,4-디옥산 (10 mL) 중 2,4-디플루오로-5-[히드록시(피라진-2-일)메틸]-3-메틸벤조산 (중간체 57, 0.43 g, 1.5 mmol), MnO₂ (0.65 g, 7.4 mmol)의 교반된 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공에 의해 제거하여 생성물을 수득하였다. 수율: 0.4 g (95％).

중간체 60

2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-3-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)벤조산

밀폐된 튜브에서, 아세토니트릴 (1 mL) 중 2,4-디플루오로-3-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)벤조산 (중간체 59, 0.4 g, 1.4 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린 (0.25 g, 2.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.55 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 이것을 1.5N 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 클로로포름 중 3％ 메탄올) 생성물을 수득하였다. 수율: 0.31 g (58％).

중간체 61을 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-3-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)벤조산 (중간체 60)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 61

2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-3-메틸-5-(피라진-2-일카르보닐)벤조산

출발 물질: 2,4-디플루오로-3-메틸-5-(피라진-2-일카르보닐)벤조산 중간체 58).

중간체 62

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-2-일)메탄올

무수 THF (10 mL) 중 (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42, 2.0 g, 3.9 mmol)의 교반 용액에, sec-부틸 리튬 (시클로헥산 중 1.4 M, 2.1 eq)을 첨가하고, 용액을 ½ 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (5 mL) 중 피리딘-2-카르브알데히드 (0.74 mL, 7.8 mmol)를 적가하고, 용액을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 900 mg, (37％)

중간체 63 내지 70을 중간체 62의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 63

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1,3-티아졸-5-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42), 1,3-티아졸-5-카르브알데히드 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘.

중간체 64

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-4-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42), 4-피리딘 카르보알데히드 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘.

중간체 65

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-3-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42), 피리딘-3-카르보알데히드 및 LDA

중간체 66

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1,3-티아졸-2-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42), 1,3-티아졸-2-카르브알데히드 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘.

중간체 67

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42), 1-메틸-이미다졸-2-카르브알데히드 및 n-BuLi

중간체 68

메틸 3-클로로-5-[시클로프로필(히드록시)메틸]-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트

출발 물질: 메틸 3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트 (중간체 47), 시클로프로필 카르브알데히드 및 LDA.

중간체 69

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3), 1-메틸-이미다졸-5-카르브알데히드 (116 mg, 1.06 mmol) 및 sec-부틸리튬.

중간체 70

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3, 1.0 g, 2.02 mmol), 4-메틸-1,3-티아졸-5-카르브알데히드 및 sec-부틸리튬

중간체 71

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메탄올

출발 물질: t-BuOMe (20 mL) 중 (2R,6R)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 43, 7.36 g, 14.84 mmol)에 s-BuLi (12.45 mL, 16.19 mmol)를 -75℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 상기 온도에서 20 분 동안 교반한 후에, 이것을 캐뉼라를 통해 t-BuOMe (20 mL) 중 2-(메틸티오)피리미딘-4-카르브알데히드 (2.08 g, 13.49 mmol)의 용액 (-70℃로 미리 냉각시킴)에 옮기고, 이어서 혼합물을 0.5 시간 동안 -70℃에서 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키고 농축시키고, Hex/EtOAc로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (3.024 g).

중간체 72

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-3-클로로-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-플루오로페닐)(피라진-2-일)메타논

헥산 중 2.5M 부틸리튬의 용액 (1.718 mL, 4.30 mmol)을 THF 15 ml 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.802 mL, 4.73 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 플라스크를 -78℃ 조로부터 제거하고, 약 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, -78℃로 재냉각시켜 LiTMP의 연황색 용액을 얻었다. THF 20 ml 중 (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42, 1.1 g, 2.15 mmol)의 용액을 LiTMP 용액에 캐뉼레이팅하여 황색 용액을 얻고, 이것을 -78에서 약 1 시간 동안 교반하고; 이어서 N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (1.077 g, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 5 시간 후에 반응물을 포화 NH₄Cl을 상기 -78℃ 용액에 첨가하고 EtOAc (3×)로 추출함으로써 후처리하였다. MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 농축시켜 물질을 얻고, 이것을 0-10％ 아세톤/헥산을 사용하여 SiO₂ 상에서 정제하여 표제 화합물 891 mg (67％)을 황색 오일로서 회수하였다.

중간체 73

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올

디이소프로필아민 (0.868 mL, 6.14 mmol)을 THF (20 mL) 중 헥산 중 2.5M 부틸리튬 (2.339 mL, 5.85 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하였다. 용액을 10 분 동안 0℃로 가온시키고, 이어서 -78℃로 다시 냉각시켰다. -78℃에서 LDA를 THF (10 mL) 중 (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45, 1.5 g, 2.92 mmol)에 -78℃에서 캐뉼레이팅하였다. 암색 용액을 20 분 동안 교반시키고, 이어서 -78℃에서 THF (10 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (0.644 g, 5.85 mmol)의 교반 용액 내에 캐뉼레이팅하였다. 용액을 -50℃로 가온되도록 하고, 이어서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성된 유기물을 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 비운 후에, 조 황색 오일을 수득하였다. 조 오일을 n-헥산 중 40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 1.2 g (66％)을 오일로서 수득하였다.

중간체 74 내지 79를 중간체 73의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 74

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(티아졸-5-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 티아졸-5-카르브알데히드.

중간체 75

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(2-메틸티아졸-5-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 2-메틸티아졸-5-카르브알데히드.

중간체 76

4-((6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 2-플루오로-4-포르밀벤조니트릴.

중간체 77

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 5-메틸티아졸-2-카르브알데히드.

중간체 78

(2-브로모티아졸-5-일)(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 2-브로모티아졸-5-카르브알데히드.

중간체 79

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(2,4-디클로로티아졸-5-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 2,4-디클로로티아졸-5-카르브알데히드.

중간체 80 및 중간체 81

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올 (중간체 80) 및 {5-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]메탄올 (중간체 81).

무수 THF (10 mL) 중 모르폴린-4-일(1,3-티아졸-4-일)메타논 (1.0 g, 5.05 mmol)을 LiTMP (3.2 eq, THF 10 ml 중 n-부틸리튬 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘으로부터 생성됨)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (10 mL) 중 5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (중간체 4, 2.6 g, 5.05 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다: 중간체 80 및 중간체 81. 수율: 600 mg (17％).

중간체 80

중간체 81

중간체 82 내지 84를 중간체 80 및 중간체 81의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 82

2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시)메틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드

출발 물질: 5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (중간체 4) 및 N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드.

중간체 83

2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시)메틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드

출발 물질: 5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (중간체 4) 및 N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드

중간체 84

5-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴

출발 물질: 5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (중간체 4) 및 4-시아노-1,3-티아졸.

중간체 85

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-2-일)메타논

무수 DCM (5 mL) 중 {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-2-일)메탄올 (중간체 62, 100 mg, 0.165 mmol)의 용액에 NMO (37 mg, 0.323 mmol) 및 TPAP (0.1 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 90 mg, (90％).

중간체 86 내지 96을 중간체 85의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 86

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1,3-티아졸-5-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1,3-티아졸-5-일)메탄올 (중간체 63).

중간체 87

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-4-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-4-일)메탄올 (중간체 64).

중간체 88

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-3-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-3-일)메탄올 (중간체 65).

중간체 89

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1,3-티아졸-2-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1,3-티아졸-2-일)메탄올 (중간체 66).

중간체 90

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (중간체 67)

중간체 91

메틸 3-클로로-5-(시클로프로필카르보닐)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트

출발 물질: 메틸 3-클로로-5-[시클로프로필(히드록시)메틸]-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트 (중간체 68).

중간체 92

{2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시)메틸]-1,3-티아졸-4-일}(모르폴린-4-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올 (중간체 80)

중간체 93

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}{4-[히드록시(모르폴린-4-일)메틸]-1,3-티아졸-5-일}메타논

출발 물질: {5-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]메탄올 (중간체 81)

중간체 94

2-({5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}카르보닐)-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드

출발 물질: 2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시)메틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 (중간체 82)

중간체 95

2-({5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}카르보닐)-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드

출발 물질: 2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시)메틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 83)

중간체 96

5-({5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르보니트릴

출발 물질: 5-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 (중간체 84).

중간체 97

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메타논

무수 DCM (5 mL) 중 {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (중간체 69, 50 mg, 0.08 mmol)의 용액에, MnO₂ (143 mg, 1.65 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 고체를 수득하였다. 수율: 37 mg, (75％).

중간체 98을 중간체 97의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 98

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올 (중간체 70)

중간체 99

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논

디클로로메탄 (20 mL) 중 (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (1.2 g, 1.93 mmol, 중간체 73)의 교반 용액에 망간(IV)옥시드 (0.670 g, 7.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 투명한 오일을 얻었다. 오일을 n-헥산 중 20-30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 짧은 실리카 베드 상에서 정제하여 표제 화합물 1.0 g (84％)을 오일로서 수득하였다.

중간체 100 내지 106을 중간체 99의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 100

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(티아졸-5-일)메타논

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(티아졸-5-일)메탄올 (중간체 74).

중간체 101

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(2-메틸티아졸-5-일)메타논

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(2-메틸티아졸-5-일)메탄올 (중간체 75).

중간체 102

4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피콜리노일)-2-플루오로벤조니트릴

출발 물질: 4-((6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (중간체 76).

중간체 103

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메탄올 (중간체 77)

중간체 104

(2-브로모티아졸-5-일)(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)메타논

출발 물질: (2-브로모티아졸-5-일)(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (중간체 78).

중간체 105

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(2,4-디클로로티아졸-5-일)메타논

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(2,4-디클로로티아졸-5-일)메탄올 (중간체 79).

중간체 106

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메타논

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메탄올 (중간체 71).

중간체 107

메틸 5-아세틸-3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트

THF 중 LDA (3.1 eq)의 교반 용액에 -50℃에서 무수 THF (10 mL) 중 메틸 3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트 (중간체 47, 1.5 g, 4.96 mmol)를 적가하고, 용액을 1 시간 동안 -50℃에서 교반하였다. THF (5 mL) 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.66 g, 14.9 mmol)를 적가하고, 추가 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 800 mg, (47％)

중간체 108 내지 113을 중간체 107의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 108

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(6-메틸피리딘-3-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42) 및 N-메톡시-6,N-디메틸-니코틴아미드.

중간체 109

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리미딘-2-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42) 및 N-메톡시-N-메틸피리미딘-2-카르복스아미드.

중간체 110

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리미딘-4-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42) 및 N-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드

중간체 111

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리미딘-5-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42) 및 N-메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드.

중간체 112

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리다진-4-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42) 및 N-메톡시-N-메틸피리다진-4-카르복스아미드

중간체 113

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-2-메톡시에타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-3-플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 42) 및 N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드.

중간체 114 및 중간체 115

에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 (중간체 114) 및 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-2-옥소아세트아미드 (중간체 115)

(2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3, 0.5 g, 1.01 mmol)을 THF (10 ml) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. Sec-부틸 리튬 (1.552 ml, 2.02 mmol)을 ~20 분에 걸쳐 적가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF 10 ml 중 에틸 2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (중간체 56)(0.406 g, 2.52 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 저온 포화 NH₄Cl 3 ml로 켄칭하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 제1 용리 화합물, 중간체 114 (2.38 g, 3.99 mmol, 39.6％):

및 제2 용리 화합물, 중간체 115 (1.8 g, 2.95 mmol, 29.2％)를 수득하였다:

중간체 114를 또한 하기의 방법에 따라 제조하였다:

중간체 114 (별도 합성법)

에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세테이트

(2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3, 0.5 g, 1.01 mmol)을 THF 10 mL 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. Sec-부틸 리튬 (1.358 ml, 1.77 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF 10 mL 중 디에틸 옥살레이트 (1.370 ml, 10.09 mmol)를 함유한 -78℃ 냉각된 플라스크 내로 캐뉼레이팅하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 하고; 포화 NH₄Cl 1 ml로 저온 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 옥살레이트로 오염된 표제 화합물을 수득하였다 (486 mg, 81％ 수율). 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 116 및 117를 중간체 114 (별도 합성법)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 116

에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세테이트

출발 물질: (2R,6R)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (11.96 g, 24.13 mmol)(중간체 43) 및 디에틸 옥살레이트.

중간체 117

에틸 2-(5-(디메톡시메틸)-2,3,4-트리플루오로페닐)-2-옥소아세테이트

출발 물질: 1-(디메톡시메틸)-2,3,4-트리플루오로벤젠 (중간체 39) 및 디에틸 옥살레이트.

중간체 118

2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세트산

에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 (중간체 114, 0.785 g, 3.00 mmol)를 에탄올 (60 ml) 중에 용해시키고, 10％ KOH 1 ml와 함께 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응은 LCMS에 의해 대략 40-50％ 진행된 것으로 나타났다. 10％ KOH 추가 1 ml를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 70-80％ 진행되었다. 10％ KOH 추가 1 ml를 첨가하고, 반응물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산을 사용하여 산성으로 만들고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 점성의 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 오일을 진공 하에 2 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 119

1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온

DMF (5 ml) 중 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세트산 (중간체 118, 150 mg, 0.26 mmol), HATU (121 mg, 0.32 mmol), 모르폴린 (0.025 ml, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.055 ml, 0.40 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg, 0.204 mmol, 77％)

중간체 120

2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드

THF 중 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세트산 (중간체 118, 250 mg, 0.44 mmol), HATU (335 mg, 0.88 mmol), 트리에틸아민 (0.184 ml, 1.32 mmol) 및 2.0M 디메틸아민 (0.440 ml, 0.88 mmol)을 16 시간 동안 폐쇄된 바이알 내 DMF (5 ml) 중에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3× 추출하였다. 유기 층을 염수로 3× 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (195 mg, 0.328 mmol, 74.5％).

중간체 121

에틸 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소아세테이트

헥산 중 2.5M n-부틸리튬의 용액 (3.43 mL, 8.58 mmol)을 THF 15 ml 중 디이소프로필아민 (1.333 mL, 9.35 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 플라스크를 -78도 조에서 제거하고, 빙조에 넣었다. 약 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 재냉각시켜 LDA의 연황색 용액을 얻었다. LDA를 THF 20 ml 중 (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45, 2 g, 3.90 mmol)의 사전 냉각된 -78℃ 용액에 (5 분 미만에 걸쳐) 캐뉼레이팅으로 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 용액을 -78에서 약 1 시간 동안 교반하고, 이어서 약 5 분에 걸쳐 THF 20 ml 중 디에틸 옥살레이트 (1.588 mL, 11.69 mmol)의 -78℃ 용액에 캐뉼레이팅하여 황색 용액을 얻었다. 용액을 -78℃에서 교반하였다. 약 2.5 시간 후에, 포화 NH₄Cl을 상기 -78℃ 용액에 첨가함으로써 황색 용액을 후처리하고, EtOAc로 추출하였다 (3×). 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 0-25％ EtOAc/헥산을 사용하는 SiO₂ 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 2.3 g (96％)을 수득하고, 일부분을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하였다.

중간체 122

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(푸란-2-일)메타논

THF (8 mL) 중 (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3, 1 g, 2.02 mmol)의 교반 용액에 sBuLi (시클로헥산/헥산 중 1.3 M, 3.1 ml, 4.03 mmol)을 -70℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, N-메톡시-N-메틸푸란-2-카르복스아미드 (0.939 g, 6.05 mmol)를 THF 3 mL 중에 첨가하였다. -70℃에서 1½ 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 유기 상을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.90 g, 76％).

중간체 123 내지 138을 중간체 122의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 123

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(티아졸-5-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N-메틸티아졸-5-카르복스아미드.

중간체 124

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(6-메틸피리딘-3-일)메타논

출발 물질 (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N,6-디메틸니코틴아미드.

중간체 125

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(2-플루오로페닐)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드.

중간체 126

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드.

중간체 127

1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-클로로에타논

출발 물질 (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드.

중간체 128

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(피리딘-4-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드.

중간체 129

1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드.

중간체 130

1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논

출발 물질 (2R,6S)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 2,2,2-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드. 화합물은 수화된 형태로 존재하였다.

중간체 131

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(티아졸-2-일)메타논

출발 물질 (2R,6R)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 43) 및 N-메톡시-N-메틸티아졸-2-카르복스아미드 (MTBE는 THF 대신 용매로서 사용함).

중간체 132

1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에타논

출발 물질 (2R,6R)-4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 43) 및 2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (MTBE는 THF 대신 용매로서 사용함).

중간체 133

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(피라진-2-일)메타논

출발 물질: N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (중간체 50)

중간체 134

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(5-모르폴리노피라진-2-일)메타논

출발 물질: N-메톡시-N-메틸-5-모르폴리노피라진-2-카르복스아미드 (중간체 52)

중간체 135

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(3-클로로피라진-2-일)메타논

출발 물질: 3-클로로-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (중간체 53)

중간체 136

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(6-클로로피라진-2-일)메타논

출발 물질: 6-클로로-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (중간체 51)

중간체 137

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(5-클로로피라진-2-일)메타논

출발 물질:5-클로로-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (중간체 54).

중간체 138

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(6-메톡시피라진-2-일)메타논

출발 물질: N,6-디메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (중간체 55)

중간체 139

1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논

탄산칼륨 (1208 mg, 8.74 mmol)을 아세토니트릴 15 mL 중에 용해시킨 1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-클로로에타논 (중간체 127, 500 mg, 0.87 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸 (66.4 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨을 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 유기 상을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 목적 표제 화합물을 주로 함유한 조 잔류물 (482 mg, 91％)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 140

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메타논

디이소프로필아민 (0.925 mL, 6.55 mmol)을 THF (10 mL) 중 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 (2.495 mL, 6.24 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하였다. 용액을 10 분 동안 0℃로 가온시킨 다음, -78℃로 다시 냉각시켰다. 제조된 LDA를 -78℃에서 THF (10 mL) 중 (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45, 1.6 g, 3.12 mmol) 내로 -78℃에서 캐뉼레이팅하였다. 암색 용액을 20 분 동안 교반되도록 하고, 이어서 THF (10 mL) 중 N-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (1.05 g, 6.24 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 캐뉼레이팅하였다. 용액을 -50℃로 가온되도록 하고, 이어서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성된 유기물을 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 비워서 조 황색 오일을 얻었다. 조 오일을 n-헥산 중 10-30％ 아세톤을 용리액으로서 사용하는 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 1.3 g (67％)을 오일로서 수득하였다.

중간체 141 내지 148을 중간체 140의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 141

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (1.5 g, 2.92 mmol)(중간체 45) 및 N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드.

중간체 142

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(피리딘-3-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 N-메톡시-N-메틸니코틴아미드.

중간체 143

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)메타논

출발 물질: (2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드.

중간체 144

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(티아졸-2-일)메타논

출발 물질: (2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 N-메톡시-N-메틸티아졸-2-카르복스아미드.

중간체 145

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(4-메틸티아졸-2-일)메타논

출발 물질: (2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 N-메톡시-N,4-디메틸티아졸-2-카르복스아미드.

중간체 146

(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 N-메톡시-N,1-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드 (중간체 49).

중간체 147

5-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피콜리노일)피콜리노니트릴

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 6-시아노-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드.

중간체 148

1-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)에타논

출발 물질: (2R,6S)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 45) 및 N-메톡시-N-메틸아세트아미드.

중간체 149

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메타논

sec-부틸 리튬 (시클로헥산 중 1.4 M, 3.2 eq)을 무수 THF (10 mL) 중 (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3, 1.0 g, 2.02 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 N-메톡시-N,2-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (1.0 g, 6.46 mmol)를 적가하고, 추가 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 600 mg, (50％)

중간체 150 내지 156을 중간체 149의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 150

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N,5-디메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드

중간체 151

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N,3,5-트리메틸-1,2-옥사졸-4-카르복스아미드

중간체 152

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N,1-디메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드

중간체 153

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N,1-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드

중간체 154

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N,4-디메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드

중간체 155

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐} (피리다진-3-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N-메틸피리다진-3-카르복스아미드

중간체 156

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리미딘-4-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드

중간체 157

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-메틸-1,2-벤조티아졸-5-일}메탄올

DMSO (10 mL) 중 1-[5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐]에타논 (중간체 9, 0.5 g, 0.92 mmol), 황 분말 (0.06 g, 1.8 mmol), 칼륨 요오다이드 (0.08 g, 0.4 mmol) 및 25％ 수성 암모니아 용액 (10 mL)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이것을 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:9 에틸 아세테이트:헥산) 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.18 g (63％).

중간체 158을 중간체 157의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 158

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리딘-2-일)-1,2-벤조티아졸-5-일}메탄올

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리딘-2-일)메타논 (중간체 21)

중간체 159

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-2,2,2-트리플루오로-N-히드록시에탄이민

피리딘 (2597 μl, 32.11 mmol)을 에탄올 50 mL 중 1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (중간체 130, 1900 mg, 3.21 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (223 mg, 3.21 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 용액을 80℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜 조 표제 화합물 (1.95 g, 98％)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 160 내지 164을 중간체 159의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 160

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-히드록시에탄이민

출발 물질: 1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에타논 (중간체 129).

중간체 161

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-피리딘-4-일메탄이민

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(피리딘-4-일)메타논 (중간체 128).

중간체 162

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-1-푸란-2-일-N-히드록시메탄이민

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(푸란-2-일)메타논 (중간체 122).

중간체 163

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄이민

출발 물질: 1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 (중간체 139).

중간체 164

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-히드록시에탄이민

출발 물질: 1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에타논 (중간체 132).

중간체 165

에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트

에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 (중간체 114, 2.808 g, 4.71 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.360 g, 5.18 mmol)를 피리딘 (40 ml) 중에 용해시키고, 115℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잉여의 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다 (3×). 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옥심 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (1.924 g, 3.15 mmol, 66.8％).

중간체 166 및 167을 중간체 165의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 166

에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트

출발 물질: 에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 (중간체 116)

중간체 167

에틸 2-(5-(디메톡시메틸)-2,3,4-트리플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트

출발 물질: 에틸 2-(5-(디메톡시메틸)-2,3,4-트리플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 (중간체 117).

중간체 168

2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)-1-모르폴리노에타논

피리딘 중 1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온 (중간체 119, 130 mg, 0.20 mmol)을 115℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이것을 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 계속 사용하였다.

중간체 169 및 170을 중간체 168의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 169

2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)-N,N-디메틸아세트아미드

출발 물질: 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드 (중간체 120).

중간체 170

2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드

출발 물질: 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-2-옥소아세트아미드 (중간체 115).

중간체 171

메틸 3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-5-[N-히드록시에탄이미도일]벤조에이트

메탄올:피리딘 (1:1, 6 mL) 중 메틸 5-아세틸-3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트 (중간체 107, 800 mg, 2.32 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (223 mg, 3.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 700 mg (87％).

중간체 172 내지 196을 중간체 171의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다:

중간체 172

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리딘-2-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-2-일)메타논 (중간체 85).

중간체 173

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(6-메틸피리딘-3-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(6-메틸피리딘-3-일)메타논 (중간체 108).

중간체 174

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1,3-티아졸-5-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1,3-티아졸-5-일)메타논 (중간체 86).

중간체 175

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리딘-4-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-4-일)메타논 (중간체 87).

중간체 176

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리딘-3-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리딘-3-일)메타논 (중간체 88).

중간체 177

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1,3-티아졸-2-일)메타논 (중간체 89).

중간체 178

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논 (중간체 90).

중간체 179

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-2-메톡시에탄이민

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-2-메톡시에타논 (중간체 113).

중간체 180

{2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}(모르폴린-4-일)메타논

출발 물질: {2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시)메틸]-1,3-티아졸-4-일}(모르폴린-4-일)메타논 (중간체 92).

중간체 181

{5-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}(모르폴린-4-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}{4-[히드록시(모르폴린-4-일)메틸]-1,3-티아졸-5-일}메타논 (중간체 93)

중간체 182

2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드

출발 물질: 2-({5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}카르보닐)-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 (중간체 94).

중간체 183

2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드

출발 물질: 2-({5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}카르보닐)-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 95)

중간체 184

5-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴

출발 물질: 5-({5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 (중간체 96)

중간체 185

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메타논 (중간체 149).

중간체 186

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메타논 (중간체 150)

중간체 187

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-1-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-N-히드록시메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메타논 (중간체 151)

중간체 188

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논 (중간체 152)

중간체 189

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논 (중간체 153)

중간체 190

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메타논 (중간체 97)

중간체 191

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메타논 (중간체 98)

중간체 192

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메타논 (중간체 154)

중간체 193

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리다진-3-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐} (피리다진-3-일)메타논 (중간체 155)

중간체 194

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리미딘-4-일)메탄이민

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리미딘-4-일)메타논 (중간체 156)

중간체 195

2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-5-[(히드록시이미노)(1,3-티아졸-2-일)메틸]-3-메틸벤조산

출발 물질: 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-3-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)벤조산 (중간체 60).

중간체 196

2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-5-[(히드록시이미노)(피라진-2-일)메틸]-3-메틸벤조산

출발 물질: 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-3-메틸-5-(피라진-2-일카르보닐)벤조산 (중간체 61).

중간체 197

에틸 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(히드록시이미노)아세테이트

에틸 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소아세테이트 (중간체 121, 13.4 g, 21.85 mmol)를 이소프로판올 (150 ml) 중에 슬러리화시키고, 피리딘 (124 ml, 1529.70 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.670 g, 24.04 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 오일로 농축시켰다. 잔류물을 5-40％ EtOAc/헥산을 사용하는 SiO₂ 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 옥심 이성질체 혼합물로서의 표제 생성물 총 11.93 g (87％)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 198

{5-[(3-클로로피라진-2-일)(히드록시이미노)메틸]-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로페닐}메탄올

MeOH 10 mL 중 (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(3-클로로피라진-2-일)메타논 (중간체 135, ~150 mg) 및 NH₂OH.HCl의 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 후에, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc) 생성물을 수득하였다 (106 mg).

중간체 199 및 200을 중간체 198의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다:

중간체 199

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-1-(6-클로로피라진-2-일)-N-히드록시메탄이민

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(6-클로로피라진-2-일)메타논 (중간체 136)

중간체 200

1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-1-(5-클로로피라진-2-일)-N-히드록시메탄이민

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(5-클로로피라진-2-일)메타논 (중간체 137)

중간체 201

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

피리딘 (10 mL)/메탄올 (20 mL) 혼합물 중 (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메타논 (중간체 140, 1.3 g, 2.10 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.146 g, 2.10 mmol)의 용액을 2 시간 동안 40℃에서 가열한 다음 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 중량 1.3 g의 조 황색 오일을 얻었다.

상기 오일에 DMF (30 mL) 및 탄산세슘 (0.801 g, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 40℃에서 4 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 이어서 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 진공 하에 비워서 조 황색 오일을 얻었다. 조 오일을 n-헥산 중 20-40％ 아세톤을 사용하는 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 0.39 g (51％)을 오일로서 수득하였다.

중간체 202 및 203을 중간체 201의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 202

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-4-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메타논 (중간체 141).

중간체 203

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-3-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(피리딘-3-일)메타논 (중간체 142).

중간체 204

에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트

수소화나트륨 (0.159 g, 3.97 mmol)을 DMF 20 mL 중에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트 (중간체 165, 1.94 g, 3.18 mmol)를 DMF 20 ml 중에 용해시키고, 반응 플라스크에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl (5 ml)로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고 (5×), MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.250 g, 66.6％).

중간체 205 및 206을 중간체 204의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 205

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (중간체 170).

중간체 206

에틸 5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트

출발 물질: 에틸 2-(5-(디메톡시메틸)-2,3,4-트리플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트 (중간체 167).

중간체 207

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르보히드라지드

에탄올 4.5 ml 중 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204, 0.5 g, 0.85 mmol)를 실온에서 2 시간 동안 무수 히드라진 (0.490 ml, 15.60 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중 40％ etoac로 용리) 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르보히드라지드 (0.354 g, 72.5％)를 수득하였다.

중간체 208

5-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르보히드라지드 (중간체 207, 490 mg, 0.85 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (207 mg, 1.27 mmol)을 THF 8 ml 중에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 DIEA (297 μl, 1.70 mmol)로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 5-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (495 mg, 97％)을 수득하였다.

중간체 209

5-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

THF 10 mL 중 5-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (중간체 208, 490 mg, 0.81 mmol)을 실온에서 16 시간 동안 TBAF (THF 중 1M;1626 μl, 1.63 mmol)로 처리하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중 50-80％ etoac) 5-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (235 mg, 79％)을 수득하였다.

중간체 210

에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트

수소화나트륨 (0.723 g, 18.07 mmol)을 DMF 60 mL 중에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트 (중간체 166, 8.827 g, 14.45 mmol)를 DMF 30 ml 중에 용해시키고, 반응 플라스크에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 불완전함을 나타내므로, NaH 추가 100 mg을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 불완전함을 나타내므로, NaH 추가 100 mg을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH₄Cl 5 mL로 방울씩 켄칭하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고 (5×), MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (5.156 g, 8.73 mmol, 60.4％).

또한, 정제 동안 에틸 (2Z)-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트를 단일 옥심 이성질체로서 단리하였다 (1.22 g, 14％).

중간체 211

에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트

수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액)(0.063 g, 1.56 mmol)을 플라스크에 첨가하고, DMF (5 ml)를 첨가하여 백색 슬러리를 얻었다. 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. DMF 5 ml 중 에틸 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(히드록시이미노)아세테이트 (중간체 197, 0.786 g, 1.25 mmol)를 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 약간의 기체가 발생하였고, 혼합물은 오렌지색 용액이 되었다. 반응물을 1 시간 후에 후처리하였다. 이어서, 포화 NH₄Cl 용액을 첨가하고; 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하였다 (3×). 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 0-40％ EtOAc/헥산을 사용하는 SiO₂ 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 544 mg (71％)을 황색 발포체로서 회수하였다.

중간체 212

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

질소 분위기 하에, 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M, 1206 μl, 2.41 mmol)을 톨루엔 7 mL 중 에틸아민의 빙냉 용액 (THF 중 2M)(1206 μl, 2.41 mmol)에 서서히 첨가하였다 (기체 발생). 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204, 190 mg, 0.32 mmol)를 톨루엔 중의 용액 (3 ml)으로서 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl 2 mL로 방울씩 켄칭하였다 (격렬한 기체 발생). 조 반응물을 여과하여 고체를 제거하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (170 mg, 0.288 mmol, 90％).

중간체 213 내지 240을 중간체 212의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 213

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 N-메틸에탄아민 히드로클로라이드

중간체 214

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트(중간체 204) 및 메틸아민 (THF 중 2M)

중간체 215

4-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)-1-메틸피페라진-2-온

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드.

중간체 216

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드.

중간체 217

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 염화암모늄.

중간체 218

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 2-메톡시에탄아민

중간체 219

N-tert-부틸-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 2-메틸프로판-2-아민

중간체 220

5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드

중간체 221

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민

중간체 222

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 프로판-2-아민

중간체 223

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-N-시클로프로필-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 시클로프로판아민

중간체 224

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 4-메톡시피페리딘

중간체 225

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-N-(시클로프로필메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 시클로프로필메탄아민

중간체 226

5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2-벤즈이속사졸

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 [1,2]옥사지난

중간체 227

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-(티오펜-2-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 티오펜-2-일메탄아민

중간체 228

(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)메타논

출발 물질: 에틸 5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 206) 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드.

중간체 229

5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 206) 및 이소프로필 아민.

중간체 230

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 메틸아민 (THF 중 2M).

중간체 231

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 에틸아민.

중간체 232

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-이소프로필이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 이소프로필아민.

중간체 233

N-tert-부틸-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 t-부틸아민.

중간체 234

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-네오펜틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 2,2-디메틸프로판-1-아민.

중간체 235

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 3,3-디플루오로아제티딘-HCl.

중간체 236

N-벤질-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 벤질아민.

중간체 237

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-N-(4-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 4-(아미노메틸)벤조니트릴.

중간체 238

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-N-(3-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 211) 및 3-(아미노메틸)벤조니트릴-HCl.

중간체 239

N-(2,2-디플루오로에틸)-5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 206)

중간체 240

5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

중간체 241

3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)메타논 (중간체 228, 3.336 g, 9.58 mmol)을 4:1 THF:물 혼합물 (62.5 ml) 중에 용해시키고, 75℃에서 토식산 일수화물 (0.911 g, 4.79 mmol)과 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 세척하고 (3×), MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.66 g, 8.83 mmol).

중간체 242 내지 244를 중간체 241의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 242

6,7-디플루오로-5-포르밀-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 229).

중간체 243

N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: N-(2,2-디플루오로에틸)-5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 239).

중간체 244

6,7-디플루오로-5-포르밀-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-(디메톡시메틸)-6,7-디플루오로-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 240)

중간체 245

3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

디이소프로필에틸아민 (1.432 ml, 8.20 mmol) 및 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (1.027 ml, 8.20 mmol)을 아세토니트릴 (50 ml) 중 3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 241, 1.906 g, 6.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 246 및 247을 중간체 245의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 246

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

표제 화합물을 6,7-디플루오로-5-포르밀-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 242) 및 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린으로부터 제조하였다.

중간체 247

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6,7-디플루오로-5-포르밀-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 244).

중간체 247을 또한 다음의 절차에 따라 제조하였다:

중간체 247 (별도 합성법)

출발 물질: 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 280)

중간체 248

N-(2,2-디플루오로에틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 243, 2.86 g, 9.86 mmol)를 부티로니트릴 (50 mL) 및 물 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.362 g, 9.86 mmol) 및 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (1.481 mL, 11.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 물, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하였다 (2×). 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 249

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M, 2116 μl, 4.23 mmol)을 톨루엔 (10 ml) 중 피리딘-4-일메탄아민 (458 mg, 4.23 mmol)의 용액에 실온에서 및 질소 분위기 하에 서서히 첨가하였다 (기체 발생). 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204, 500 mg, 0.85 mmol)를 톨루엔 5 mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 1N HCl 3 mL로 방울씩 켄칭하였다 (격렬한 기체 발생). 조 반응물을 소량의 유리솜으로 패킹된 바이오타지 이솔루트® HM-N 튜브 (10 ml 용량)에 부어 막힘을 방지하였다. 바이오타지 황산나트륨 칼럼 (2.5 g)을 이솔루트® 튜브 바닥에 부착시켰다. 반응 혼합물을 튜브를 통해 중력 용리시키고, 2-3 칼럼 부피의 에틸 아세테이트로 철저히 세척하였다. 용리액을 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 아세트산 (0.097 ml, 1.70 mmol) 및 TBAF (THF 중 1N, 0.935 ml, 0.94 mmol)과 함께 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 1 mL로 희석시키고, 격렬하게 진탕시켰다. 샘플을 바이오타지 황산나트륨 칼럼 (2.5 g)을 그 바닥에 장착시킨 바리안 켐 일루트® CE 1003 튜브에 첨가하였다. 샘플을 2-3 칼럼 부피의 에틸 아세테이트로 중력 용리시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (241 mg, 0.552 mmol, 65％).

중간체 250 내지 261을 중간체 249의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 250

N-(시클로헥실메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 시클로헥실메탄아민

중간체 251

(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)메타논

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 4,4-디플루오로피페리딘

중간체 252

(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)메타논

출발 물질: 3,3-디플루오로피롤리딘

중간체 253

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 1-메틸아제티딘-3-아민

중간체 254

N-(1-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 N-(아제티딘-3-일)아세트아미드

중간체 255

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민

중간체 256

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄아민

중간체 257

N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-아민

중간체 258

N-(2,2-디플루오로에틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 2,2-디플루오로에탄아민

중간체 259

1-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204) 및 아제티딘-3-카르보니트릴

중간체 260

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 210, 5.16 g, 8.73 mmol) 및 메틸아민 (THF 중 2M).

중간체 261

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 210) 및 암모니아 (디옥산 중 0.5 M).

중간체 262

에틸 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조 [d]이속사졸-3-카르복실레이트

에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 204, 693 mg, 1.17 mmol)를 아세트산 (0.134 ml, 2.35 mmol)과 함께 THF (3 ml) 중에 용해시켰다. TBAF (THF 중 1N, 1.290 ml, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 263 내지 281을 중간체 262의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 263

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 205)

중간체 264

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조 [d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 212).

중간체 265

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 213).

중간체 266

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 214)

중간체 267

4-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)-1-메틸피페라진-2-온

출발 물질: 4-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)-1-메틸피페라진-2-온 (중간체 215)

중간체 268

(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)메타논

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 (중간체 216).

중간체 269

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 217)

중간체 270

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(2-메톡시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 218)

중간체 271

N-tert-부틸-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: N-tert-부틸-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 219)

중간체 272

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 (중간체 220)

중간체 273

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 221)

중간체 274

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 222)

중간체 275

N-시클로프로필-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-N-시클로프로필-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 223)

중간체 276

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논 (중간체 224)

중간체 277

N-(시클로프로필메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-N-(시클로프로필메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 225)

중간체 278

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2-벤즈이속사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2-벤즈이속사졸 (중간체 226)

중간체 279

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(티오펜-2-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-(티오펜-2-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 227)

중간체 280

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 260)

중간체 281

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 261)

중간체 282

(3-(6-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-3-(6-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸 (중간체 329, 320 mg, 0.51 mmol)을 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 10％ 수성 HCl 15 mL로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석한 후에, 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 이것을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 농축시켰다.

중간체 283

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-(메틸티오)피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

DMF (5 mL) 중 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-1-(5-클로로피라진-2-일)-N-히드록시메탄이민 (중간체 200, 400 mg, 0.61 mmol)을 나트륨 티오메톡시드 (45.3 mg, 0.61 mmol)로 실온에서 처리하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. K₂CO₃ (5 eq)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (20 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc, 구배) 목적 생성물을 수득하였다 (97 mg, 39.0％).

중간체 284를 중간체 283의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 284

(6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메타논 (중간체 106)

중간체 285

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)(모르폴리노)메타논

2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)-1-모르폴리노에타논 (중간체 168, 133 mg, 0.20 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 60℃에서 탄산세슘 (332 mg, 1.02 mmol)과 함께 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 2 일에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고 (5×), MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg, 0.086 mmol).

중간체 286 내지 301을 중간체 285의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 286

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N,N-디메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

2-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (중간체 169).

중간체 287

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-피리딘-4-일메탄이민 (중간체 161).

중간체 288

(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄이민 (중간체 163).

중간체 289

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(푸란-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-1-푸란-2-일-N-히드록시메탄이민 (중간체 162).

중간체 290

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-2,2,2-트리플루오로-N-히드록시에탄이민 (중간체 159).

중간체 291

(3-(디플루오로메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-히드록시에탄이민 (중간체 160).

중간체 292

(3-(디플루오로메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-히드록시에탄이민 (중간체 164).

중간체 293

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)-N-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 230).

중간체 294

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 231).

중간체 295

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)-N-이소프로필이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-이소프로필이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 232).

중간체 296

N-tert-부틸-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: N-tert-부틸-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 233).

중간체 297

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)-N-네오펜틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-네오펜틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 234).

중간체 298

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 (중간체 235).

중간체 299

N-벤질-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: N-벤질-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 236).

중간체 300

7-클로로-N-(4-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-N-(4-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 237).

중간체 301

7-클로로-N-(3-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-7-클로로-N-(3-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 238).

중간체 302

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸-1,2-벤족사졸-5-카르복실산

DMF (4 mL) 중 메틸 3-클로로-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-5-[N-히드록시에탄이미도일]벤조에이트 (중간체 171, 700 mg, 1.94 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (1.9 g, 5.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 250 mg, (41％).

중간체 303 내지 325를 중간체 302의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 303

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리딘-2-일)메탄이민 (중간체 172).

중간체 304

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(6-메틸피리딘-3-일)메탄이민 (중간체 173).

중간체 305

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1,3-티아졸-5-일)-7,7a-디히드로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1,3-티아졸-5-일)메탄이민 (중간체 174)

중간체 306

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리딘-4-일)메탄이민 (중간체 175).

중간체 307

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-3-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리딘-3-일)메탄이민 (중간체 176).

중간체 308

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일)메탄이민 (중간체 177).

중간체 309

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄이민 (중간체 178).

중간체 310

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(메톡시메틸)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: (1E)-1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}-N-히드록시-2-메톡시에탄이민 (중간체 179).

중간체 311

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메탄이민 (중간체 185)

중간체 312

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메탄이민 (중간체 186)

중간체 313

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-1-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-N-히드록시메탄이민 (중간체 187)

중간체 314

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄이민 (중간체 188)

중간체 315

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄이민 (중간체 189)

중간체 316

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄이민 (중간체 190)

중간체 317

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄이민 (중간체 191)

중간체 318

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메탄이민 (중간체 192)

중간체 319

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리다진-3-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리다진-3-일)메탄이민 (중간체 193)

중간체 320

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리미딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-N-히드록시-1-(피리미딘-4-일)메탄이민 (중간체 194)

중간체 321

(2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-티아졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논

출발 물질: {2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}(모르폴린-4-일)메타논 (중간체 180).

중간체 322

(5-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-티아졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논

출발 물질: {5-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}(모르폴린-4-일)메타논 (중간체 181)

중간체 323

2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드

출발 물질: 2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 (중간체 182)

중간체 324

2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드

출발 물질: 2-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 183)

중간체 325

5-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-티아졸-4-카르보니트릴

출발 물질: 5-[{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(히드록시이미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 (중간체 184)

중간체 326

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르복실산

DMF (10 mL) 중 메틸 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-5-[(히드록시이미노)(1,3-티아졸-2-일)메틸]-3-메틸벤조산 (중간체 195, 0.31 g, 0.8 mmol), K₂CO₃ (0.4 g, 2.3 mmol) 및 칼륨 요오다이드 (0.03 g, 0.2 mmol)의 용액을 130℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1.5N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이것을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에 의해 제거하여 생성물을 수득하였다. 수율: 0.18 g (62％).

중간체 327을 중간체 326의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 327

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-메틸-3-(피라진-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르복실산

출발 물질: 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-5-[(히드록시이미노)(피라진-2-일)메틸]-3-메틸벤조산 (중간체 196).

중간체 328

(3-(3-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

MeCN (4 mL) 중 {5-[(3-클로로피라진-2-일)(히드록시이미노)메틸]-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로페닐}메탄올 (중간체 198, 106 mg, 0.26 mmol)을 120℃에서 1 시간 동안 K₂CO₃ (53.2 mg, 0.39 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 90 mg을 수득하였다.

중간체 329을 중간체 328의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 329

5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-3-(6-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸

출발 물질: 1-{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}-1-(6-클로로피라진-2-일)-N-히드록시메탄이민 (중간체 199)

중간체 330

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

옥살릴 클로라이드 (0.31 g, 2.4 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르복실산 (중간체 326, 0.18 g, 0.4 mmol) 및 DMF 2 방울의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 트리(t-부톡시)알루미늄 히드라이드 (0.28 g, 1.1 mmol)의 1M 용액을 서서히 첨가하고, 이것을 30 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 1.5N 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 이에 따라 얻어진 갈색 점성 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트) 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.06 g (35％).

중간체 331을 중간체 330의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 331

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-메틸-3-(피라진-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-메틸-3-(피라진-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르복실산 (중간체 327).

중간체 332

1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3,4-트리플루오로페닐)에타논

s-부틸리튬의 용액 (시클로헥산 중 1.4 M)(6.42 ml, 8.99 mmol)을 드라이 아이스-아세톤조에서 냉각시킨 THF (30 ml) 중 tert-부틸디페닐(2,3,4-트리플루오로벤질옥시)실란 (중간체 48, 3 g, 7.49 mmol)의 용액에 서서히 첨가하여 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. 드라이 아이스-아세톤조에서 20 분 동안 교반한 후에, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.035 ml, 9.74 mmol)를 적가하면서 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 40 분 동안 저온 교반시킨 후에, NH₄Cl (수성)로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 용액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. EtOAc를 분리하고, 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 이것을 세정액으로 세척하였다. 합한 EtOAc를 건조시키고 (MgSO₄) 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산 중 10％ CH₂Cl₂에 이어, 헥산 중 70％ CH₂Cl₂로의 구배 용리) 2가지 물질을 얻었고, 제1 용리 성분 (0.76 g)은 출발 물질과 일치하였고, 제2 용리 성분 (2.05 g)은 생성물과 일치하였다.

중간체 333을 중간체 332의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 tert-부틸디페닐(2,3,4-트리플루오로벤질옥시)실란 (중간체 48)으로부터 제조하였다:

중간체 333

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3,4-트리플루오로페닐)(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메타논

출발 물질: N-메톡시-N,1-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드 (중간체 49)

중간체 334

(6,7-디플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)메탄올

THF (25 ml) 중 프로판-2-온 옥심 (1.73 g, 23.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1M 용액, 23.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (15 mL) 중 1-(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3,4-트리플루오로페닐)에타논 (중간체 332, 3.0 g, 6.8 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 20 분 동안 -78℃에서 이어서 -20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 물질을 얻고, 이것을 다음 단계에 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. 에탄올 중에 용해시킨 물질의 교반 용액 (130 ml)을 45℃에서 8 시간 동안 5％ 수성 HCl 5 mL로 처리하였다. 반응물을 10％ 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중 15-20％ EtOAc로 용리) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 600 mg, (46％).

중간체 335를 중간체 334의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 프로판-2-온 옥심으로부터 제조하였다:

중간체 335

(6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-모르폴리노피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(5-모르폴리노피라진-2-일)메타논 (중간체 134)

중간체 336

1-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(프로판-2-일리덴아미노옥시)피리딘-2-일)에타논

프로판-2-온 옥심 (104 mg, 1.43 mmol)을 THF 2 ml 중에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1M)(1.427 mL, 1.43 mmol)를 첨가하여 백색 혼합물을 얻고, 이것을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, THF 3 ml 중 1-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)에타논 (중간체 148, 660 mg, 1.19 mmol)의 용액을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 0℃에서 교반하였다. 약 30 분 후에, 포화 NH₄Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 그 후에 이것을 EtOAc로 추출하였다. 상들을 분리하고, 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 후에, 연황색 오일로 농축시켰다 (635 mg, 88％).

중간체 337 내지 344를 중간체 336의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 프로판-2-온 옥심으로부터 제조하였다:

중간체 337

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(티아졸-5-일)메타논

출발 물질 (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(티아졸-5-일)메타논 (중간체 123).

중간체 338

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(6-메틸피리딘-3-일)메타논

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(6-메틸피리딘-3-일)메타논 (중간체 124).

중간체 339

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(2-플루오로페닐)메타논

출발 물질 (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(2-플루오로페닐)메타논 (중간체 125).

중간체 340

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논

출발 물질 (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논 (중간체 126).

중간체 341

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(티아졸-2-일)메타논

출발 물질 (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(티아졸-2-일)메타논 (중간체 131).

중간체 342

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-3-클로로-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(피라진-2-일)메타논

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-3-클로로-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-플루오로페닐)(피라진-2-일)메타논 (중간체 72, 847 mg, 1.37 mmol).

중간체 343

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(피라진-2-일)메타논

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(피라진-2-일)메타논 (중간체 133)

중간체 344

(5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(6-메톡시피라진-2-일)메타논

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2,3-디플루오로페닐)(6-메톡시피라진-2-일)메타논 (중간체 138)

중간체 345 내지 351을 중간체 33의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 345

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(티아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(티아졸-5-일)메타논 (중간체 337).

중간체 346

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(6-메틸피리딘-3-일)메타논 (중간체 338).

중간체 347

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(2-플루오로페닐)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(2-플루오로페닐)메타논 (중간체 339).

중간체 348

(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논 (중간체 340).

중간체 349

(6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(티아졸-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(티아졸-2-일)메타논 (중간체 341).

중간체 350

(6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(피라진-2-일)메타논 (중간체 343).

중간체 351

(6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(6-메톡시피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(6-메톡시피라진-2-일)메타논 (중간체 344)

중간체 352

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

1-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(프로판-2-일리덴아미노옥시)피리딘-2-일)에타논 (중간체 336, 821 mg, 1.35 mmol)을 EtOH 13 ml 중에 용해시켰다. 수성 1M HCl (4.33 ml, 4.33 mmol)을 첨가하여 중간체 침전물을 얻고, 이것을 용해시켜 흐린 황색 용액을 얻었다. 혼합물을 75℃에서 가열하였다. 1 시간 15 분 후에, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 포화 NaHCO₃을 첨가하여 켄칭하고, 이 후 EtOAc로 추출하였다 (2×). 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 15-40％ EtOAc/헥산을 사용하여 SiO₂ 상에서 정제하였다. 표제 화합물 389 mg (88％)을 백색 고체로서 회수하였다.

중간체 353을 중간체 352의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 353

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-3-클로로-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)페닐)(피라진-2-일)메타논 (중간체 342).

중간체 354

7-클로로-3-시클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1,2-벤족사졸-5-카르복실산

THF (10 ml) 중 프로판-2-온 옥심 (80 mg, 1.10 mmol)의 교반 용액에 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1M 용액, 2.0 ml, 2.0 mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후에, THF (5 mL) 중 메틸 3-클로로-5-(시클로프로필카르보닐)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로벤조에이트 (중간체 91)(370 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 -20℃에서 교반한 후에, 1 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 조 물질을 얻고, 이것을 다음 단계에 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. 에탄올 (20 ml) 중에 용해시킨 상기 반응으로부터의 조 물질 (500 mg)의 교반 용액을 50℃에서 12 시간 동안 5％ 수성 HCl 5 mL로 처리하였다. 반응물을 10％ 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중 50-70％ EtOAc로 용리) 생성물을 수득하였다. 수율: 100 mg (28％).

중간체 355 내지 371을 중간체 354의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 355

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리미딘-2-일)메타논 (중간체 109)

중간체 356

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리미딘-4-일)메타논 (중간체 110)

중간체 357

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-5-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리미딘-5-일)메타논 (중간체 111).

중간체 358

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리다진-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-클로로-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-플루오로페닐}(피리다진-4-일)메타논 (중간체 112).

중간체 359

(6,7-디플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올

출발 물질: (5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3,4-트리플루오로페닐)(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메타논 (중간체 333).

중간체 360

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피라진-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)메타논 (1.1 g, 1.78 mmol)(중간체 143).

중간체 361

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(티아졸-2-일)메타논 (중간체 144).

중간체 362

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(4-메틸티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(4-메틸티아졸-2-일)메타논 (중간체 145).

중간체 363

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논 (중간체 99).

중간체 364

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(티아졸-5-일)메타논 (중간체 100).

중간체 365

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(2-메틸티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(2-메틸티아졸-5-일)메타논 (중간체 101).

중간체 366

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메타논 (중간체 146).

중간체 367

4-(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴

출발 물질: 4-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피콜리노일)-2-플루오로벤조니트릴 (중간체 102).

중간체 368

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(5-메틸티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논 (중간체 103).

중간체 369

5-(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피콜리노니트릴

출발 물질: 5-(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피콜리노일)피콜리노니트릴 (중간체 147).

중간체 370

(3-(2-브로모티아졸-5-일)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (2-브로모티아졸-5-일)(6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)메타논 (중간체 104).

중간체 371

(7-클로로-3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올

출발 물질: (6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-클로로-5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피리딘-2-일)(2,4-디클로로티아졸-5-일)메타논 (중간체 105).

중간체 372

{7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

디글림 (1 mL) 중 NaBH₄ (78 mg, 2.43 mmol)의 교반 용액에 BF₃ (1.6 mL, 2.59 mmol)을 첨가하고, 이에 따라 생성된 디보란 기체를 THF (1 mL) 중 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸-1,2-벤족사졸-5-카르복실산 (중간체 302, 250 mg, 0.8 mmol)의 용액 내로 퍼징시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 메탄올 (1 mL)로 켄칭하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 130 mg (52％).

중간체 373을 중간체 372의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 373

{7-클로로-3-시클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 7-클로로-3-시클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1,2-벤족사졸-5-카르복실산 (중간체 354).

중간체 374

6,7-디플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 (6,7-디플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 334, 200 mg, 1.0 mmol)의 빙냉 용액에 NMO (235 mg, 2.0 mmol)에 이어 TPAP (35 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 150 mg (76％).

중간체 374 (별도 방법)

6,7-디플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

CH₂Cl₂ (70 ml) 중 (6,7-디플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 334, 0.7 g, 3.51 mmol) 및 망간 디옥시드 (6.11 g, 70.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질을 함유한 더 높은 Rf 반점으로의 전환을 나타냈다. 추가의 MnO₂ (5 g)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 잘 세정하였다. 용매를 여과물로부터 제거하여 생성물 640 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다.

중간체 375

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

무수 DCM (5 mL) 중 {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 372, 130 mg, 4.4 mmol)의 용액에 NMO (103 mg, 8.8 mmol) 및 TPAP (31 mg, 0.88 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 고체를 수득하였다. 수율: 35 mg, (27％).

중간체 376 내지 393을 중간체 375의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 376

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 303)

중간체 377

7-클로로-3-시클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-3-시클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 373)

중간체 378

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 304)

중간체 379

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1,3-티아졸-5-일)-7,7a-디히드로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1,3-티아졸-5-일)-7,7a-디히드로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 305).

중간체 380

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 355).

중간체 381

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 356).

중간체 382

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-5-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-5-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 357).

중간체 383

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리다진-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리다진-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 358).

중간체 384

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 306)

중간체 385

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-3-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-3-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 307).

중간체 386

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 308).

중간체 387

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 309).

중간체 388

7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(메톡시메틸)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(메톡시메틸)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 310)

중간체 389

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-티아졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논 (중간체 321).

중간체 390

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (5-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-티아졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논 (중간체 322)

중간체 391

2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드

출발 물질: 2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 (중간체 323)

중간체 392

2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드

출발 물질: 2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 324)

중간체 393

5-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-티아졸-4-카르보니트릴

출발 물질: 5-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 (중간체 325)

중간체 394

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

MnO₂ (227 mg, 2.8 mmol)를 0℃에서 무수 DCM (5 mL) 중 {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 311, 50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-석유 에테르 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 37 mg, (75％).

중간체 395 내지 403을 중간체 394의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 395

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 312)

중간체 396

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 313)

중간체 397

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 314)

중간체 398

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 315)

중간체 399

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 316)

중간체 400

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 317)

중간체 401

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 318)

중간체 402

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리다진-3-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리다진-3-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 319)

중간체 403

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리미딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리미딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 320)

중간체 404 및 405를 중간체 374 (별도 방법)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 404

6,7-디플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6,7-디플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 359).

중간체 405

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 5-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (중간체 209)

중간체 406

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

디클로로메탄 (20 mL) 중 (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 201, 0.39 g, 1.04 mmol)의 교반 용액에 망간 디옥시드 (0.543 g, 6.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 투명한 오일을 얻었다. 오일을 n-헥산 중 20-30％ 아세톤을 사용하는 실리카의 짧은 베드 상에서 정제하여 표제 화합물 0.16 g (42％)을 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 407 내지 438을 중간체 406의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 407

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-4-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-4-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 202).

중간체 408

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-3-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-3-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 203).

중간체 409

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피라진-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피라진-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 360).

중간체 410

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 361).

중간체 411

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(4-메틸티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(4-메틸티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 362).

중간체 412

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 363).

중간체 413

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 364).

중간체 414

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(2-메틸티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(2-메틸티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 365).

중간체 415

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 366).

중간체 416

4-(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴

출발 물질: 4-(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴 (중간체 367).

중간체 417

5-(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피콜리노니트릴

출발 물질: 5-(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피콜리노니트릴 (중간체 369).

중간체 418

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(5-메틸티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(5-메틸티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (0.49 g, 1.24 mmol, 중간체 368)

중간체 419

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(2-브로모티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (3-(2-브로모티아졸-5-일)-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 370).

중간체 420

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 371).

중간체 421

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 346).

중간체 422

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(티아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(티아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 345).

중간체 423

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(2-플루오로페닐)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(2-플루오로페닐)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 347).

중간체 424

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 348).

중간체 425

3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 288).

중간체 426

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 287).

중간체 427

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(푸란-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(푸란-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 289).

중간체 428

3-(디플루오로메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (3-(디플루오로메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 291).

중간체 429

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 290).

중간체 430

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(티아졸-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(티아졸-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 349).

중간체 431

3-(디플루오로메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (3-(디플루오로메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 292).

중간체 432

3-(3-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (3-(3-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 328).

중간체 433

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-모르폴리노피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-모르폴리노피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 335).

중간체 434

3-(6-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (3-(6-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 282)

중간체 435

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-(메틸티오)피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-(메틸티오)피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 283)

중간체 436

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(6-메톡시피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(6-메톡시피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 351)

중간체 437

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 284)

중간체 438

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 350).

중간체 439

에틸 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트

에틸 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 262, 430 mg, 1.22 mmol)를 디클로로메탄 (100 ml) 중에 용해시켰다. 망간 디옥시드 (2122 mg, 24.41 mmol)를 첨가하고, 반응물을 격렬하게 밤새 교반하였다. 반응이 불완전하므로 MnO₂ 추가 2 g을 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 여전히 불완전하므로 MnO₂ 추가 2 g을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 및 에틸 아세테이트로 철저하게 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (350 mg, 0.999 mmol, 82％)

중간체 440 내지 470을 중간체 439의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 440

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)(모르폴리노)메타논 (중간체 285).

중간체 441

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 263)

중간체 442

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조 [d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 264)

중간체 443

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-5-포르밀-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 265)

중간체 444

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 266)

중간체 445

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 4-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)-1-메틸피페라진-2-온 (중간체 267)

중간체 446

3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)메타논 (중간체 268)

중간체 447

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 269)

중간체 448

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(2-메톡시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(2-메톡시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 270)

중간체 449

N-tert-부틸-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: N-tert-부틸-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 271)

중간체 450

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-일}메탄올 (중간체 272)

중간체 451

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 273)

중간체 452

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 274)

중간체 453

N-시클로프로필-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: N-시클로프로필-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 275)

중간체 454

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)(4-메톡시피페리딘-1-일)메타논 (중간체 276).

중간체 455

N-(시클로프로필메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: N-(시클로프로필메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 277)

중간체 456

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2-벤즈이속사졸-5-일}메탄올 (중간체 278)

중간체 457

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(티오펜-2-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(티오펜-2-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 279)

중간체 458

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(피리딘-4-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 249)

중간체 459

N-(시클로헥실메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: N-(시클로헥실메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 250)

중간체 460

3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)메타논 (중간체 251)

중간체 461

3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)메타논 (중간체 252)

중간체 462

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 253)

중간체 463

N-(1-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드

출발 물질: N-(1-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드 (중간체 254)

중간체 464

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 255)

중간체 465

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 256)

중간체 466

N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 257)

중간체 467

N-(2,2-디플루오로에틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 258)

중간체 468

1-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴

출발 물질: 1-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴 (중간체 259)

중간체 469

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸) 벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 281)

중간체 470

6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N,N-디메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-(히드록시메틸)-N,N-디메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 286).

중간체 471

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)메탄올 (중간체 352, 459 mg, 1.47 mmol)을 CH₂Cl₂ 약 10 ml 중에 용해시켰다. 망간 디옥시드 (1920 mg, 22.08 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 10-30％ EtOAc/헥산을 사용하여 SiO₂ 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체 185 mg (41％)을 회수하였다.

중간체 472 내지 481을 중간체 471의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 472

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 353).

중간체 473

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀-N-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: CH₂Cl₂ 20 ml 중 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)-N-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 293).

중간체 474

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 294).

중간체 475

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀-N-이소프로필이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)-N-이소프로필이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 295)

중간체 476

N-tert-부틸-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: N-tert-부틸-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 296).

중간체 477

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀-N-네오펜틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)-N-네오펜틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 297).

중간체 478

7-클로로-3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드

출발 물질: (7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 (중간체 298).

중간체 479

N-벤질-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: N-벤질-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 299).

중간체 480

7-클로로-N-(4-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-N-(4-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 300).

중간체 481

7-클로로-N-(3-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-N-(3-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(히드록시메틸)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 301).

중간체 482

1-벤질아미노-부탄-2-올

에탄올 (40 mL) 중 벤질아민 (29.65 g, 277.0 mmol)의 용액에 1,2-에폭시부탄 (4 g, 55.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 오토클레이브에서 2 동안 150℃로 가열하였다. 이것을 농축시키고, 140-150℃/2 mm Hg에서 증발시켜 무색 액체로서의 생성물를 수득하고, 이것을 2 일 후에 실온에서 서서히 결정화시켰다. 수율: 8.5 g (85％)

중간체 483 내지 485를 중간체 482의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 483

3-(벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올

출발 물질: 벤질아민 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란

중간체 484

1-(벤질아미노)-3-메톡시프로판-2-올

출발 물질: 벤질 아민 및 2-(메톡시메틸)옥시란

중간체 485

1-(벤질옥시)-3-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]프로판-2-올

출발 물질: 2,4-디메톡시-벤질아민 및 2-[(벤질옥시)메틸]옥시란

중간체 486

1-[벤질-(2-히드록시-프로필)-아미노]-부탄-2-올

에탄올 (150 mL) 중 1-벤질아미노-부탄-2-올 (중간체 482, 8.5 g, 47.48 mmol)의 용액에 프로필렌 옥시드 (8.8 g, 151 mmole)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 2 시간 동안 오토클레이브에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 10.2 g (93％).

중간체 487

N-벤질-2-브로모-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)프로판아미드

DCM (10 mL) 중 3-(벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (중간체 483, 1.0 g, 4.5 mmol)의 빙냉 용액에 TEA (0.8 mL, 5.7 mmol)을 첨가한 다음, 2-브로모프로파노일 클로라이드 (0.86 g, 5.0)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, 1.5 N HCl (2×10 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (2×10 mL)으로 세척한 후에, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 1.4 g.

중간체 488 및 489을 중간체 487의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질, 2-브로모프로파노일 클로라이드 및 TEA로부터 제조하였다:

중간체 488

N-벤질-2-브로모-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)프로판아미드

출발 물질: 1-(벤질아미노)-3-메톡시프로판-2-올 (중간체 484)

중간체 489

N-[3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필]-2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)프로판아미드

출발 물질: 1-(벤질옥시)-3-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]프로판-2-올 (중간체 485)

중간체 490

4-벤질-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)모르폴린-3-온

THF (10 mL) 중 N-벤질-2-브로모-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)프로판아미드 (중간체 487, 1.4 g, 4.0 mmol)의 빙냉 용액에 NaH (0.188 mg, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 1.5 N HCl (10 mL) 내로 부었다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2×25 mL). 유기 층을 포화 NaHCO₃ (2×10 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 생성물을 고체로서 농축시켰다. 수율: 1.0 g.

중간체 490 및 491를 중간체 490의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 NaH로부터 제조하였다:

중간체 491

4-벤질-2-(메톡시메틸)-6-메틸모르폴린-3-온

출발 물질: N-벤질-2-브로모-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)프로판아미드 (중간체 488)

중간체 492

2-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-메틸모르폴린-3-온

출발 물질: N-[3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필]-2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)프로판아미드 (중간체 489)

중간체 493

(2S,6S)-rel-4-벤질-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린

건조 THF (10 mL) 중 LAH (0.291 mg, 7.6 mmol)의 빙냉 용액에 THF (10 mL) 중 4-벤질-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)모르폴린-3-온 (중간체 490, 1.0 g, 3.6 mmol)을 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 1.5 N HCl (10 mL)에 부었다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2×25 mL). 유기 층을 포화 NaHCO₃ (2×10 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 350 mg. 또한, 트랜스-이성질체 (2S,6R)-rel-4-벤질-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린을 단리하였다.

중간체 494 및 495를 중간체 493의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 LAH로부터 제조하였다:

중간체 494

(2S,6S)-rel-4-벤질-2-(메톡시메틸)-6-메틸모르폴린

출발 물질: 4-벤질-2-(메톡시메틸)-6-메틸모르폴린-3-온 (중간체 491)

중간체 495

(2S,6S)-rel-2-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-메틸모르폴린

출발 물질: 2-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-메틸모르폴린-3-온 (중간체 492)

중간체 496

4-벤질-2-에틸-6-메틸-모르폴린

1-[벤질-(2-히드록시-프로필)-아미노]-부탄-2-올 (중간체 486, 10.5 g, 44.30 mmol) 및 황산 (70％ w/w, 10 mL)의 혼합물을 150℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10％ NaHCO₃을 사용하여 pH ~ 10으로 염기성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (3×50 mL). 유기 층을 염수 (2×25 mL), 물 (2×25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중 n-헵탄을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.0 g (20％)

중간체 497

2-에틸-6-메틸-모르폴린

메탄올 (30 mL) 중 4-벤질-2-에틸-6-메틸-모르폴린 (중간체 496, 2.0 g, 9.13 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트 (2.35 g, 10.77 mmol)에 이어 10％ Pd/C (1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 메탄올로 세척하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 잔류물을 증류시켰다. 수율: 1.0 g (85％)

중간체 498 및 499를 중간체 497의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 498

(2S,6S)-rel-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린

출발 물질: (2S,6S)-rel-4-벤질-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린 (중간체 493)의 용액.

중간체 499

(2S,6S)-rel-2-(메톡시메틸)-6-메틸모르폴린

출발 물질: (2S,6S)-rel-4-벤질-2-(메톡시메틸)-6-메틸모르폴린 (중간체 494)

중간체 500

(2S,6S)-rel-2-[(벤질옥시)메틸]-6-메틸모르폴린

DCM (15 mL) 중 (2S,6S)-rel-2-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-메틸모르폴린 (중간체 495, 0.6 g, 1.6 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.6 mL, 6.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축하여 생성물을 고체로서 수득하였다.

수율: 0.5 g

중간체 501

6-(2-에틸-6-메틸모르폴린-4-일)-7-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

무수 아세토니트릴 중 6,7-디플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 374, 150 mg, 0.8 mmol)의 빙냉 교반 용액에 TEA (204 mg, 2.0 mmol)에 이어 2-에틸-6-메틸-모르폴린 (중간체 497, 98 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 이에 따라 수득된 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 75 mg (74％).

중간체 502 및 503을 중간체 501의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질, TEA 및 6,7-디플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 374)로부터 제조하였다:

중간체 502

7-플루오로-3-메틸-6-[(2S,6S)-rel-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (2S,6S)-rel-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린 (중간체 498)

중간체 503

7-플루오로-6-[(2S,6S)-rel-2-(메톡시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-3-메틸-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (2S,6S)-rel-2-(메톡시메틸)-6-메틸모르폴린 (중간체 499)

중간체 504

{3-(벤질아미노)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

TFA (5 mL) 중 벤즈알데히드 (0.08 mL, 2.54 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸실란 (0.4 mL, 2.5 mmol)에 이어 {3-아미노-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-일}메탄올 (중간체 7, 250 mg, 0.84 mmol)을 첨가하고, 서서히 실온에 도달하도록 하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이에 따라 수득된 잔류물을 석유 에테르 중 EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 수율 : 70 mg (21％).

중간체 505 내지 514를 중간체 504의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질, 트리에틸실란 및 {3-아미노-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-일}메탄올 (중간체 7)로부터 제조하였다:

중간체 505

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 2-티아졸 카르복스알데히드.

중간체 506

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 4-이미다졸 카르복스알데히드

중간체 507

(6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2-벤족사졸-5-일)메탄올

출발 물질: 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드

중간체 508

(6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2-벤족사졸-5-일)메탄올

출발 물질: 5-메틸이속사졸-3-카르복스알데히드

중간체 509

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 피리딘-2-카르복스알데히드

중간체 510

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 피리딘-3-카르복스알데히드

중간체 511

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 피리딘-4-카르복스알데히드

중간체 512

{3-[(시클로프로필메틸아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 시클로프로필 카르복스알데히드

중간체 513

{3-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 시클로헥산 카르복스알데히드

중간체 514

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: 테트라히드로피란-4-카르브알데히드

중간체 515

3-(벤질아미노)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

아세토니트릴 (2 mL) 중 {3-(벤질아미노)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 504, 160 mg, 0.41 mmol)의 빙냉 용액에 NMO (73 mg, 1.5 mmol)에 이어 TPAP (15 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 75 mg, (47％).

중간체 516 내지 525를 중간체 515의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질, NMO 및 TPAP로부터 제조하였다:

중간체 516

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 505)

중간체 517

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 506)

중간체 518

(6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2-벤족사졸-5-일)메탄올 (중간체 507)

중간체 519

(6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2-벤족사졸-5-일)메탄올 (중간체 508)

중간체 520

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 509)

중간체 521

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 510)

중간체 522

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 511)

중간체 523

{3-[(시클로프로필메틸아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {3-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 512)

중간체 524

{3-[(시클로헥실메틸)아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {3-[(시클로헥실메틸아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 513)

중간체 525

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 514)

중간체 526

메틸 3,4-디플루오로-2-히드록시벤조에이트

MeOH (25 ml) 중 3,4-디플루오로-2-히드록시벤조산 (6.45 g, 37.05 mmol) 및 황산 (6 ml, 113 mmol)의 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 에테르를 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 에테르로 2회 더 추출하고, 이것을 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 에테르 추출물을 건조시키고 (MgSO₄) 농축시켜 생성물 6.4 g을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 527

3,4-디플루오로-N,2-디히드록시벤즈아미드

히드록실아민의 용액 (물 중 50％)(50 ml, 816 mmol)을 디옥산 (200 ml) 중 메틸 3,4-디플루오로-2-히드록시벤조에이트 (7.75 g, 41.2 mmol)(중간체 526)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 2회 더 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 합하고 농축시켜 고체 7.9 g을 수득하였다.

중간체 528

6,7-디플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3(2H)-온

THF (200 ml) 중 3,4-디플루오로-N,2-디히드록시벤즈아미드 (중간체 527, 7.91 g, 41.8 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸 (13.6 g, 83.7 mmol)의 혼합물을 환류에서 90 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAC 및 물 사이에 분배하고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 용액을 EtOAc로 3 회 추출하고, 각각의 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 제거하여 생성물 6.88 g을 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 529

3-클로로-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸

TEA (5.6 ml, 40.2 mmol)를 마이크로파 반응기 용기 내에 6,7-디플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3(2H)-온 (중간체 528, 6.88 g, 40.2 mmol) 및 POCl₃ (13.1 ml, 141 mmol)(발열 결과물)의 빙조 냉각된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 6 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 에테르 중에 녹이고, Na₂CO₃ (2×) 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 에테르로 2회 더 추출하고, 이것을 Na₂CO₃ 및 염수로 세척하였다. 합한 에테르 증을 건조시키고 (MgSO₄) 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 서서히 고체화시켰다. 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산, 이어서 헥산 중 50％ CH₂Cl₂로의 구배 용리) 생성물 5.64 g을 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 530

tert-부틸 6,7-디플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일 카르보네이트

건조 THF (50 mL) 중 6,7-디플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3(2H)-온 (중간체 528, 5.0 g, 29.2 mmol)의 용액에 디메틸아미노피리딘 ( 3.5 g, 29.2 mmol)에 이어 Boc 무수물 (12.7 g, 58.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물 12 시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이에 따라 수득된 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.0 g (50％).

중간체 531

tert-부틸 6,7-디플루오로-5-포르밀-1,2-벤즈이속사졸-3-일 카르보네이트

THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (3.2 g, 32.4 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (20.2 mL, 1.6N)을 -10℃에서 적가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 THF (20 mL) 중 tert-부틸 6,7-디플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일 카르보네이트 (중간체 530, 4.0 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 (3.2 g, 44.2 mmol)로 처리하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×20 mL). 합한 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.0 g (68％).

중간체 532

3-클로로-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 2.5 M)(16.7 ml, 42 mmol)을 드라이 아이스-아세톤조에서 냉각시킨 THF (50 ml) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (7.6 ml, 45 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온시키고, 드라이 아이스 아세톤조에서 재냉각시킨 후에, 주사기를 통해 THF (50 ml) 중 3-클로로-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸 (중간체 529, 5.64 g, 30 mmol)의 용액에 옮겼다. 교반 1 시간 후에, DMF (1.0 ml, 13.2 mmol)를 한번에 모두 첨가하고, 혼합물을 드라이 아이스 아세톤조에서 45 분 동안 냉각시키면서 교반하였다. 혼합물을 캐뉼라를 통해 Et₂O 100 ml 중 아세트산 (6.8 ml, 119 mmol)의 용액에 옮기고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하고, 이것을 염수로 세척하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산 중 10％ CH₂Cl₂에 이어, 100％ CH₂Cl₂로의 구배 용리) 생성물 3.32 g을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 533

tert-부틸 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-2,3-디히드로-1,2-벤즈이속사졸-3-일 카르보네이트

무수 아세토니트릴 중 tert-부틸 6,7-디플루오로-5-포르밀-1,2-벤즈이속사졸-3-일 카르보네이트 (중간체 531, 3.0 g, 10.0 mmol)의 빙냉 교반 용액에 DIPEA (2.56 g, 20.0 mmol)에 이어 시스 2,6-디메틸모르폴린 (1.27 g, 11.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 이어 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 2.9 g (74％).

중간체 534

3-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

무수 아세토니트릴 중 3-클로로-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 532, 1.0 g, 8.75 mmol)의 빙냉 교반 용액에 DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol)에 이어 시스 2,6-디메틸모르폴린 (1.3 mL, 10.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 이어 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 수율: 2.3 g (85％).

중간체 535

3-클로로-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

아세토니트릴 (20 ml) 중 3-클로로-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 532, 3.32 g, 10.6 mmol), (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (BASF®로부터 구입함, 2.64 g, 22.9 mmol) 및 DIEA (4 ml, 22.9 mmol)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하였다. EtOAc를 분리하고, 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 이것을 염수로 세척하였다. 합한 EtOAc를 건조시키고 (MgSO₄) 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (CH₂Cl₂ 중 50％ 헥산에 이어, 100％ CH₂Cl₂로의 구배 용리, 이어서 CH₂Cl₂ 중 5％ EtOAc로의 구배 용리) 용리 순서에 따라 2가지 물질을 수득하였고: 제1 물질 (265 mg)은 출발 물질과 일치하고, 제2 물질 (3.33 g)은 목적 생성물과 일치하였다.

중간체 536 내지 538을 중간체 535의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 536

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 6,7-디플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 374) 및 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린.

중간체 537

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 6,7-디플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 404) 및 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린.

중간체 538

6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-7-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 6,7-디플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 374) 및 (3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘 (HCl 염).

중간체 539

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

아세토니트릴 중 3-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 534, 0.2 g, 0.68 mmol)의 용액에 DBU (0.19 mL, 1.28 mmol)에 이어 1,2,4-트리아졸 (0.053 g, 0.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

수율: 35 mg (16％);

중간체 540 내지 552를 중간체 539의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질, DBU 및 3-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 534)로부터 제조하였다:

중간체 540

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 3-메틸-1,2,4-트리아졸

중간체 541

1-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴

출발 물질: 3-시아노-1,2,4-트리아졸

중간체 542 및 중간체 543

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 542) 및 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 543)

출발 물질: 1,2,3-트리아졸

중간체 544

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 이미다졸

중간체 545

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 4-(트리플루오로메틸)-이미다졸

중간체 546

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 4-메틸-피라졸

중간체 547

3-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 4-클로로-피라졸

중간체 548

3-아미노-1-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-1H-피라졸-4-카르보니트릴

출발 물질: 3-아미노-1H-피라졸-4-카르보니트릴

중간체 549

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘

중간체 550

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 2-(1H-피라졸-4-일)피라진.

중간체 551

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 4-요오도-피라진.

중간체 552

에틸 1-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-1H-피라졸-4-카르복실레이트

출발 물질: 에틸 -피라졸-4-카르복실레이트.

중간체 553

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(메틸술파닐)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

디옥산 중 3-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 534, 0.3 g, 0.916 mmol)의 빙냉 용액에 나트륨 티오메톡시드 (21％ 수용액, 0.134 mL, 1.923 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (2×10 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 280 mg (90％).

중간체 554

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

톨루엔 중 3-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 534, 0.15 g, 0.48 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 K₃PO₄ (0.51 g, 2.40 mmol), 3,5-디메틸-1H-피라졸 (92 mg, 0.96 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (S-phos)(4 mg, 0.009 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(8 mg, 0.009 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (2×10 mL), 염수 (2×10 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 석유 에테르 중 에틸아세테이트의 구배를 사용하는 생성물 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 수율: 100 mg (56％).

중간체 555

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

1H-피라졸-4-보론산 피나콜레이트 에스테르, 3-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 534), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (S-phos) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)을 중간체 554의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 반응시켰다.

중간체 556

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

메탄올 (5 ml) 중 tert-부틸 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-2,3-디히드로-1,2-벤즈이속사졸-3-일 카르보네이트 (중간체 533, 0.5 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 5％ 수성 HCl 5 mL를 첨가한 후에, 75℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중 50-70％ EtOAc로 용리) 생성물을 수득하였다. 수율: 0.4 g, (100％).

중간체 557

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

아세토니트릴 중 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 556, 0.15 g, 0.5 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (0.08 g, 0.6 mmol)에 이어 MeI (0.07 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다 (2×10 mL). 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 부산물, 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드와 함께 표제 생성물을 수득하였다. 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 120 mg (76％)

중간체 558

3-(벤질옥시)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

벤질 브로마이드 및 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 556)를 중간체 557의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 반응시켜, 부산물, 2-벤질-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드와 함께 표제 생성물을 수득하였다. 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 559

3-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-2,3-디히드로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

아세토니트릴 중 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 556, 0.15 g, 0.5 mmol)의 용액에 BOP (0.275 g, 0.66 mmol)에 이어 DBU (0.23 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 N-아세틸-피페리진 (0.09 g, 0.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (2×10 mL). 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 따라서 잔류물을 석유 에테르 중 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.

수율: 25 mg (12％);

중간체 560 내지 573을 중간체 559의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 556)로부터 제조하였다:

중간체 560

tert-부틸 4-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤즈이속사졸-3-일}피페라진-1-카르복실레이트

출발 물질: tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트.

중간체 561

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피페리딘-1-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 피페리딘.

중간체 562

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 모르폴린.

중간체 563

3-(디에틸아미노)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: N,N-디에틸아민.

중간체 564

3-(디메틸아미노)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: N,N-디메틸 아민.

중간체 565

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 피롤리딘.

중간체 566

3-(아제판-1-일)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 아제판.

중간체 567

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸.

중간체 568

N-[1-[6-[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일]피라졸-3-일]아세트아미드

출발 물질: N-1H-피라졸-3-일아세트아미드

중간체 569

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: (3-(트리플루오로메틸)피라졸.

중간체 570

3-[3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: 3-(디플루오로메틸)-5-메틸 피라졸.

중간체 571

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(프로필아미노)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: N-프로필아민

중간체 572

3-[벤질(메틸)아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: N-메틸-1-벤질아민

중간체 573

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[메틸(프로필)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: N-메틸-프로판-1-아민

중간체 574

6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드

수소화나트륨 (60％ 분산액)(0.288 g, 7.19 mmol)을 DMF (10 ml) 중 1H-1,2,4-트리아졸 (0.530 g, 7.67 mmol) 및 3-클로로-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 535, 1.5 g, 4.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, 물로 희석한 후에, CH₂Cl₂로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO₄) 농축시켜 고체를 얻고, 이것을 CH₂Cl₂ 중에 녹였다. 불용성 고체를 여과하고, 추가의 CH₂Cl₂로 세정하였다. 고체를 진공 하에 건조시켰고, 이것은 목적 생성물과 일치하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (100％ CH₂Cl₂에 이어, CH₂Cl₂ 중 50％ EtOAc로의 구배 용리) 추가의 목적 생성물을 수득하였다. 총 866 mg.

중간체 575

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르보티오아미드

DMF 중 (2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르보니트릴 (실시예 183, 210 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 황화암모늄 (0.35 mL, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.

수율: 215 mg (97％).

상기 기재된 DNA 기라제 슈퍼코일링 활성 형광 편광 검정을 기초로 하는 시험관내 검정에서 시험되는 경우, 중간체 575는 1.0 μM로 측정되는 이. 콜라이 DNA 기라제 슈퍼코일링 IC₅₀ 검정 억제 활성을 가졌다.

중간체 576

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-메틸-1,2-벤조티아졸-5-카르브알데히드

DCM/CH₃CN 혼합물 (3 mL, 1:1 v/v) 중 {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-메틸-1,2-벤조티아졸-5-일}메탄올 (중간체 157, 0.18 g, 0.6 mmol)의 빙냉 용액에 NMO (0.12 g, 0.7 mmol)에 이어 TPAP (0.04, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다. 수율: 0.12 g (67％).

중간체 577을 중간체 576의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 577

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리딘-2-일)-1,2-벤조티아졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리딘-2-일)-1,2-벤조티아졸-5-일}메탄올 (중간체 158)

중간체 578을 중간체 62의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 578

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피라진-2-일)메탄올

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 피라진-2-카르복스알데히드.

중간체 579을 중간체 20의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 579

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피라진-2-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피라진-2-일)메탄올 (중간체 578).

중간체 580을 중간체 23의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 580

{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐} (피라진-2-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피라진-2-일)메타논 (중간체 579)

중간체 581을 중간체 26의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 581

2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로-5-(피라진-2-일카르보닐)벤즈알데히드

출발 물질: {4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐}(피라진-2-일)메타논 (중간체 580)

중간체 582를 중간체 12의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 582

(2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3,4-디플루오로-5-(피라진-2-일카르보닐)벤즈알데히드 (중간체 581).

중간체 583을 중간체 29의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 583

(2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-8-[(히드록시이미노)(피라진-2-일)메틸]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 582).

중간체 584를 중간체 62의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 584

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리미딘-2-일)메타논

출발 물질: (2R,6S)-4-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2,3-디플루오로페닐]-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 3) 및 N-메톡시-N-메틸피리미딘-2-카르복스아미드 (PCT 공개 WO03/059911에 나타낸 절차에 따라 제조됨).

중간체 585을 중간체 336의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 585

{5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-플루오로-2-[(프로판-2-일리덴아미노)옥시]페닐}(피리미딘-2-일)메타논

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3-디플루오로페닐}(피리미딘-2-일)메타논 (중간체 584)

중간체 586을 중간체 33의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 586

{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리미딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올

출발 물질: {5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-플루오로-2-[(프로판-2-일리덴아미노)옥시]페닐}(피리미딘-2-일)메타논 (중간체 585).

중간체 587을 중간체 27의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

중간체 587

6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리미딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리미딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-일}메탄올 (중간체 586)

실시예 1

(2R,4S,4aS)-rel-8-아미노-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

IPA 중 3-아미노-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 8, 100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 바르비투르산 (48 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 메탄올의 구배를 사용하는 중성 알루미나 상에서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 형태의 라세미체 혼합물로서 수득하였다. 수율: 18 mg, (13％).

실시예 2

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

DMSO 중 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-8-[(1E)-N-히드록시에탄이미도일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 16, 250 mg, 0.63 mmol)의 용액에 K-O-t-Bu (47 mg, 0.636 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 제거한 후에, 잔류물을 정상 HPLC를 사용하여 정제하여 (95:5: 헥산:IPA) 표제 화합물을 연황색 고체 형태의 라세미체 혼합물로서 수득하였다. 수율: 50 mg (20％).

실시예 2를 또한 다음의 합성을 이용하여 제조하였다:

실시예 2 (별도 제법)

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

이소프로판올 (50 ml) 중 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 34, 543 mg, 1.86 mmol)의 교반 용액에 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (238 mg, 1.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 이소프로판올로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제하였다 (헥산 중 30-50％ EtOAc). 이에 따라 수득된 생성물을 메탄올 중의 여과된 고체와 합하고 농축시켜 표제 화합물을 라세미체 혼합물로서 수득하였다 (528 mg, 71％).

실시예 2의 (2S,4R,4aR) 및 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 키랄팩 AD, 21×250 mm, 5μ 칼럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하여 (20％ MeOH, 80％ CO₂로 용리, 60 ml/분, 40℃ 및 100 bar, 220 nm에서 검출), 실시예 2(a) 및 실시예 2(b)를 수득하였다:

실시예 2(a)- 제1 용리 화합물

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

수율: (202 mg, 40％).

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α]= +296 (c=0.1 (MeOH)).

실시예 2(b)- 제2 용리 화합물

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

수율: (199 mg, 39％).

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α]= -291 (c=0.1 (MeOH)).

실시예 3

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-페닐-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

Cs₂CO₃ (130 mg, 0.0004 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-8-[(E)-(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 29, 100 mg, 0.0002 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용-HPLC 정제에 적용하여 (물 중 10 mM 암모늄 아세테이트, CH₃CN) 표제 화합물을 라세미체 혼합물로서 제공하였다. 수율: 9.97 g (9％).

실시예 4 및 5를 실시예 3의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다. 각각을 라세미체 혼합물로서 수득하였다.

실시예 4

(2R,4S,4aS)-rel-8-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-rel-8-[(E)-시클로프로필(히드록시이미노)메틸]-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 31).

실시예 5

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-피리딘-2-일-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-8-[(Z)-(히드록시이미노)(피리딘-2-일)메틸]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 30).

실시예 6

N-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]아세트아미드

피리딘 (0.01 mL, 0.2 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.10 mL, 0.14 mmol)을 에틸렌 디클로라이드 중 (2R,4S,4aS)-rel-8-아미노-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6' (1'H, 3'H)-트리온 (실시예 1, 54 mg, 0.13 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름 중 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 형태의 라세미체 혼합물로서 수득하였다. 수율: 7.5 mg, (13％).

실시예 7

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

IPA 중 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 375, 35 mg, 0.119 mmol)의 용액에 바르비투르산 (16 mg, 0.113 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 이에 따라 수득된 잔류물을 클로로포름 중 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 10 mg (25％).

실시예 8

(2R,4S,4aS)-rel-8-(4-아세틸피페라진-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

건조 IPA (1 mL) 중 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-2,3-디히드로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 559, 25 mg, 0.062 mmol)의 교반 용액에 바르비투르산 (8 mg, 0.062 mmol)을 첨가하고, 용액을 약 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔-칼럼 상에서 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 17 mg (55％).

실시예 9 내지 53를 실시예 8의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온으로부터 제조하였다:

실시예 9

(2R,4S,4aS)-rel-8-(벤질아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 3-(벤질아미노)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 515)

실시예 10

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 516)

실시예 11

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 517)

실시예 12

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: (6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 518)

실시예 13

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: (6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 519)

실시예 14

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 520)

실시예 15

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 521)

실시예 16

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: {6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 522)

실시예 17

(2R,4S,4aS)-rel-8-[(시클로프로필메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: {3-[(시클로프로필메틸아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 523)

실시예 18

(2R,4S,4aS)-rel-8-[(시클로헥실메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: {3-[(시클로헥실메틸아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 524)

실시예 19

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 525)

실시예 20

tert-부틸 4-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]피페라진-1-카르복실레이트

출발 물질: tert-부틸 4-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤즈이속사졸-3-일}피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 560)

실시예 21

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피페리딘-1-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 561)

실시예 22

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 562)

실시예 23

(2R,4S,4aS)-rel-8-(디에틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 3-(디에틸아미노)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 563)

실시예 24

(2R,4S,4aS)-rel-8-(디메틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 3-(디메틸아미노)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 564)

실시예 25

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피롤리딘-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 565)

실시예 26

(2R,4S,4aS)-rel-8-(아제판-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 3-(아제판-1-일)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 566)

실시예 27

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 567)

실시예 28

N-{1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-3-일}아세트아미드

출발 물질: N-[1-[6-[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일]피라졸-3-일]아세트아미드 (중간체 568)

실시예 29

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 569)

실시예 30

(2R,4S,4aS)-rel-8-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 3-[3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 570)

실시예 31

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(프로필아미노)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(프로필아미노)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 571)

실시예 32

(2R,4S,4aS)-rel-8-[벤질(메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 3-[벤질(메틸)아미노]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 572)

실시예 33

3-아미노-1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴

출발 물질: 3-아미노-1-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (중간체 548).

실시예 34

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 549)

실시예 35

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 550)

실시예 36

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 551)

실시예 37

에틸 1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트

출발 물질: 에틸 1-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 552)

실시예 38

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 376)

실시예 39

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-8-시클로프로필-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-3-시클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 377)

실시예 40

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (역상 HPLC 정제로부터 TFA 염으로서 단리됨)

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 378)

실시예 41

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1,3-티아졸-5-일)-7,7a-디히드로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 379)

실시예 42

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 380)

실시예 43

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 381)

실시예 44

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리미딘-5-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 382)

실시예 45

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리다진-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리다진-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 383)

실시예 46

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 384)

실시예 47

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (역상 HPLC 정제로부터 TFA 염으로서 단리됨)

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(피리딘-3-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 385)

실시예 48

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 386)

실시예 49

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-8-(메톡시메틸)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(메톡시메틸)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 388)

실시예 50

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[메틸(프로필)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[메틸(프로필)아미노]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 573)

실시예 51

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-메톡시-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 557)

실시예 52

(2R,4S,4aS)-rel-8-(벤질옥시)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 3-(벤질옥시)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 558)

실시예 53

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 539)

실시예 53의 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 또한 하기의 실시예 53(a)에 나타낸 키랄 합성을 이용하여 제조하였다:

실시예 53(a)-(키랄 합성)

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

DMSO (6 ml) 중 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 574, 500 mg, 1.45 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (185 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 35％ MeOH, 65％ CO₂ 이동상을 사용하는 키랄팩 IC 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 생성물 290 mg을 제1 용리 화합물로서 수득하였다.

실시예 53(b)

(2R,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

(2R,4R,4aR) 부분입체이성질체는 실시예 53(a)의 합성에 기재된 반응의 부산물로서 생성되었다. 실시예 53(a)에 기재된 크로마토그래피로 (2R,4R,4aR) 부분입체이성질체 25 mg을 제2 용리 화합물로서 수득하였다.

실시예 54 내지 83을 실시예 8의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온으로부터 제조하였다:

실시예 54

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 540)

실시예 55

1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴

출발 물질: 1-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (중간체 541)

실시예 56

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 542)를 포함하는 혼합물의 일부로서의 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 543)

실시예 57

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 543)를 포함하는 혼합물의 일부로서의 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 542)

실시예 58

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-(1H-이미다졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 544)

실시예 59

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 545)

실시예 60

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 546)

실시예 61

(2R,4S,4aS)-rel-8-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 3-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 547)

실시예 62

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술파닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(메틸술파닐)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 553)

실시예 63

(2R,4S,4aS)-rel-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 554)

실시예 64

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 555)

실시예 65

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 394)

실시예 66

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 395)

실시예 67

(2R,4S,4aS)-rel-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-7-플루오로-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 396).

실시예 68

(2R,4S,4aR)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 397)

실시예 69

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 398)

실시예 70

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 399).

실시예 71

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 400)

실시예 72

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 401)

실시예 73

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리다진-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리다진-3-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 402)

실시예 74

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리미딘-4-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 403)

실시예 74의 (2S,4R,4aR) 및 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 키랄팩 AD, 21×250 mm, 5μ 칼럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하였다 (25％ MeOH, 75％ CO₂로 용리, 60 ml/분, 40℃ 및 100 bar, 220 nm에서 검출).

실시예 74(a)-제1 용리 화합물

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α]= +199 (c=0.1 (DMSO)).

실시예 74(b)- 제2 용리 화합물

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α]= -196 (c=0.1 (DMSO)).

실시예 75

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-메틸-1,2-벤조티아졸-5-카르브알데히드 (중간체 576).

실시예 76

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리딘-2-일)-1,2-벤조티아졸-5-카르브알데히드 (중간체 577)

실시예 77

(2S,4R,4aR)-rel-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,3,4,4a,6-헥사히드로-1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g]피리도[1,2-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-7-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 538)

실시예 78

(2R,4S,4aS)-rel-8-(3-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 3-(3-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 432)

실시예 79

(2R,4S,4aS)-rel-8-(6-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 3-(6-클로로피라진-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 434)

실시예 80

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-(메틸티오)피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-(메틸티오)피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 435)

실시예 81

(2R,4S,4aS)-rel-8-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 425).

실시예 82

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 426).

실시예 83

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 405)

실시예 84

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

IPA 중 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 389, 90 mg, 0.19 mmol)의 용액에 바르비투르산 (24 mg, 0.103 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 (TFA 염으로서) 수득하였다. 수율: 16 mg (14％).

실시예 85 내지 93을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 85

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 390)

실시예 86

2-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드

출발 물질: 2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 (중간체 391)

실시예 87

2-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드

출발 물질: 2-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 392)

실시예 88

5-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴

출발 물질: 5-{6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-5-포르밀-1,2-벤족사졸-3-일}-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 (중간체 393)

실시예 89

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (역상 HPLC 정제로부터 TFA 염으로서 단리됨)

출발 물질: 7-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 387).

실시예 90

(2R,4S,4aS)-rel-2,4,11-트리메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 330).

실시예 91

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 421).

실시예 92

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 429).

실시예 92의 (2S,4R,4aR) 및 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 키랄팩 AD, 21×250 mm, 5μ 칼럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하여 (25％ MeOH, 75％ CO₂로 용리, 60 ml/분, 40℃ 및 100 bar, 220 nm에서 검출), 실시예 92(a) 및 실시예 92(b)를 수득하였다:

실시예 92(a)- 제1 용리 화합물

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α]= +285 (c=0.1 (MeOH)).

실시예 92(b)- 제2 용리 화합물

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α]= -305 (c=0.1 (MeOH)).

실시예 93

(2R,4S,4aS)-rel-8-(디플루오로메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 3-(디플루오로메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 428).

실시예 93의 (2S,4R,4aR) 및 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 키랄팩 AD, 21×250 mm, 5μ 칼럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하여 (25％ MeOH, 75％ CO₂로 용리, 60 ml/분, 40℃ 및 100 bar, 220 nm에서 검출), 실시예 93(a) 및 실시예 93(b)를 수득하였다:

실시예 93(a)- 제1 용리 화합물

(2S,4R,4aR)-8-(디플루오로메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α]= +276 (c=0.1 (MeOH)).

실시예 93(b)- 제2 용리 화합물

(2R,4S,4aS)-8-(디플루오로메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α]= -289 (c=0.1 (MeOH)).

별도 경로를 이용하여, 실시예 93(b)를 또한 지정된 출발 물질을 사용하여 실시예 96의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 키랄 합성을 통해 수득하였다:

실시예 93(b)(키랄 합성)

출발 물질: 3-(디플루오로메틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 431).

실시예 94

(2R,4S,4aS)-rel-N-(2,2-디플루오로에틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 바르비투르산 및 N-(2,2-디플루오로에틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 467) 를 실시예 134의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 반응시켰다. 생성물을 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.

실시예 94의 (2S,4R,4aR) 및 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 키랄팩 AD, 21×250 mm, 5μ 칼럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하여 (25％ MeOH, 75％ CO₂로 용리, 60 ml/분, 40℃, 및 100 bar, 220 nm에서 검출), 실시예 94(a) 및 실시예 94(b)를 수득하였다:

실시예 94(a)- 제1 용리 화합물

(2S,4R,4aR)-N-(2,2-디플루오로에틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α] = +297 (c=0.1 (DMSO))

실시예 94(b)- 제2 용리 화합물

(2R,4S,4aS)-N-(2,2-디플루오로에틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α] = -225 (c=0.1 (DMSO))

별도 경로를 이용하여, 실시예 94(b)를 또한 지정된 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 95(a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 키랄 합성을 통해 수득하였다:

실시예 94(b)(키랄 합성)

출발 물질: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 248)

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α] = -256 (c=0.1 (MeOH))

실시예 95를 실시예 134의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 바르비투르산로부터 제조하였다. 화합물을 DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 95

(2R,4S,4aS)-rel-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 446)

별도 경로에서, 실시예 95의 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 키랄 합성을 통해 합성하여, 실시예 95(a)를 수득하였다:

실시예 95(a)

(2R,4S,4aS)-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 245, 2.08 g, 5.23 mmol)를 에탄올 ~100 ml 중에 용해시키고, 바르비투르산 (0.704 g, 5.50 mmol)과 함께 105℃ (외부 온도)에서 6 일 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 상에 흡수시킨 다음, DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켰다. 이어서, 이 물질을 키랄팩 AD, 21×250 mm, 5μ 칼럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피 (부분입체이성질체의 분리)로 정제하여 (40％ 이소프로판올, 60％ CO₂로 용리, 60 ml/분, 40℃ 및 100 bar, 220 nm에서 검출), 표제 화합물을 제1 용리 화합물로서 수득하였다 (2.16 g, 4.26 mmol, 81％).

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α] = -296 (c=0.1 (MeOH))

실시예 95(b)

(2R,4R,4aR)-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

(2R,4R,4aR) 부분입체이성질체를 실시예 95(a)의 합성에 대해 기재된 반응의 부산물로서 생성하였다. 실시예 95(a)에 기재된 크로마토그래피로 (2R,4R,4aR) 부분입체이성질체를 제2 용리 화합물로서 수득하였다.

[α] = +169 (c=0.1 (메탄올))

실시예 96

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

에탄올 (200 ml) 중 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(티아졸-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 430, 1.414 g, 3.91 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (0.501 g, 3.91 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5 일 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 반응물의 LCMS는 2가지 부분입체이성질체 생성물의 9:1 혼합물을 나타냈다. 주 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.320 g, 71.6％).

실시예 97

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-(푸란-2-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

이소프로판올 (10 ml) 중 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(푸란-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 427, 95 mg, 0.28 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (38.9 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2 일 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (107 mg, 85％).

실시예 98 내지 101을 실시예 97의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 98

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(티아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 422)

실시예 99

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-(2-플루오로페닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(2-플루오로페닐)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 423):

실시예 100

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 424).

실시예 101

(2R,4S,4aS)-rel-2,4,11-트리메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-메틸-3-(피라진-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 331).

실시예 102

tert-부틸 (2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일 카르보네이트

건조 IPA (10 mL) 중 tert-부틸 6,7-디플루오로-5-포르밀-1,2-벤즈이속사졸-3-일 카르보네이트 중간체 531 (175 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 바르비투르산 (8 mg, 0.062 mmol)을 첨가하고, 용액을 약 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 40 mg (18％).

실시예 103 및 104

(2R,4S,4aS)-rel-8-아세틸-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (실시예 103) 및 (2R,4S,4aS)-rel-2-에틸-11-플루오로-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (실시예 104)

IPA 중 6-(2-에틸-6-메틸모르폴린-4-일)-7-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 501, 3.0 g, 9.17 mmol)의 용액에 바르비투르산 (1.4 g, 11.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 이에 따라 수득된 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 메탄올의 구배를 사용하는 중성 알루미나 상에서 정제하여 회백색 고체로서의 생성물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 수율: 3.0 g (75％).

실시예 105 및 106을 실시예 103 및 104의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다. 생성된 2가지 위치이성질체를 크로마토그래피로 분리하였다.

실시예 105 - 제1 용리 화합물

(2R,4R,4aS)-rel-11-플루오로-4-(메톡시메틸)-2,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-플루오로-6-[(2S,6S)-2-(메톡시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-3-메틸-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 503)

실시예 106 - 제2 용리 화합물

(2S,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2-(메톡시메틸)-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

실시예 107

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (트리플루오로아세트산 염)

IPA 10 ml 중 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 406, 0.165 g, 0.44 mmol) 및 바르비투르산 (0.057 g, 0.44 mmol)의 혼합물을 2 일 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 (0.1％ 수산화암모늄)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물 170 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 추가 정제는 트리플루오로아세트산을 함유한 20-90％ 물/아세토니트릴로 용리하는 워터스 엑스브릿지 C-18 칼럼 상의 역상 HPLC로 달성하여 표제 화합물 25 mg을 모노 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 108 내지 111을 실시예 107의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 108

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (트리플루오로아세트산 염)

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-4-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 407).

실시예 109

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (트리플루오로아세트산 염)

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피리딘-3-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 408).

실시예 110

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (트리플루오로아세트산 염)

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피라진-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 409).

실시예 111

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 410).

실시예 111의 (2S,4R,4aR) 및 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 키랄팩 AD, 21×250 mm, 5μ 칼럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하여 (25％ MeOH, 75％ CO₂로 용리, 60 ml/분, 40℃ 및 100 bar, 220 nm에서 검출), 실시예 111(a) 및 실시예 111(b)를 수득하였다:

실시예 111(a)- 제1 용리 화합물

(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

[α] = +130 (c=0.1 (에탄올))

실시예 111(b)- 제2 용리 화합물

(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

[α] = -132 (c=0.1 (에탄올))

실시예 112

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

에탄올 (40 ml) 중 (2R,4S,4aR)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 68, 50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 4 일 동안 환류로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 생성물 44 mg을 수득하였다.

실시예 113 내지 116을 실시예 107의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 113

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(4-메틸티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 411).

실시예 114

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (트리플루오로아세트산 염)

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 412).

실시예 115

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (트리플루오로아세트산 염)

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 413).

실시예 116

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (트리플루오로아세트산 염)

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 420).

실시예 117

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-메틸티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

이소프로판올 (20 ml)을 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(2-메틸티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 414, 0.26 g, 0.66 mmol) 및 바르비투르산 (0.085 g, 0.66 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 약 2 일 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 혼합물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.

실시예 118 및 119을 실시예 117의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 118

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 415).

실시예 119

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-브로모티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(2-브로모티아졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 419).

실시예 120

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

이소프로판올 (10 ml)을 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 472, 198 mg, 0.53 mmol)에 첨가하여 황색 슬러리를 얻었다. 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (바르비투르산)(68.0 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 황색 혼합물을 80℃로 가열하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 생성된 회백색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH/헥산으로 세척하여 백색 고체, 171 mg (67％)을 수득하였다.

실시예 121

4-((2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)-2-플루오로벤조니트릴

이소프로판올 (20 ml)에 4-(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴 (중간체 416, 0.126 g, 0.30 mmol) 및 바르비투르산 (0.039 g, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 2 일 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 n-헥산 중 20％ 아세톤을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 메탄올로 연화처리하여 생성물 41 mg을 수득하였다.

실시예 122 및 123을 실시예 121의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 122

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-8-(5-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(5-메틸티아졸-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 418).

실시예 123

5-((2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)피콜린아미드

출발 물질: 5-(7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피콜리노니트릴 (중간체 417).

실시예 124

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4,8-트리메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

이소프로판올 (12 ml)을 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 471, 165 mg, 0.53 mmol)에 첨가하여 황색 슬러리를 얻고; 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (바르비투르산)(68.2 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 약 5 일 후에, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 10-50％ EtOAc/CH₂Cl₂를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 95 mg을 얻고, 이것을 후속적으로 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하였다. 표제 생성물 총 57 mg (19％)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 125

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀-N-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 473, 68 mg, 0.19 mmol)를 이소프로판올 중에 용해시켜 황색 용액을 얻고, 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (24.69 mg, 0.19 mmol)을 첨가하여 밝은 황색 슬러리를 얻고, 이것을 3 일 동안 80℃로 가열하였다. 생성된 암 오렌지색 현탁액 농축시키고, 이어서 20-60％ EtOAc/CH₂Cl₂를 사용하여 SiO₂ 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 총 32 mg (36％)의 회백색 고체를 수득하였다.

실시예 126 내지 133을 실시예 125의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 바르비투르산으로부터 제조하였다:

실시예 126

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-N-에틸-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 474).

실시예 127

(2R,4S,4aS)-rel-클로로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀-N-이소프로필이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 475).

실시예 128

(2R,4S,4aS)-rel-N-tert-부틸-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: N-tert-부틸-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 476).

실시예 129

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-2,4-디메틸-N-네오펜틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀-N-네오펜틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 477).

실시예 130

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 7-클로로-3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 478).

실시예 131

(2R,4S,4aS)-rel-N-벤질-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: N-벤질-7-클로로-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 479).

실시예 132

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-N-(4-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-N-(4-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 480).

실시예 133

(2R,4S,4aS)-rel-11-클로로-N-(3-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 7-클로로-N-(3-시아노벤질)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-포르밀이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 481).

실시예 134

(2R,4S,4aS)-rel-에틸 11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복실레이트

에틸 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 439, 350 mg, 1.00 mmol) 및 바르비투르산 (141 mg, 1.10 mmol)을 에탄올 (45 ml) 중에서 64 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 상에 흡수시키고, DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 라세미체 혼합물로서 수득하였다 (412 mg, 76％).

실시예 135 내지 140를 실시예 134의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 바르비투르산으로부터 제조하였다. 화합물을 DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로, 또는 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.

실시예 135

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 440).

실시예 136

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-N,N,2,4-테트라메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N,N-디메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 470).

실시예 137

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 441)

실시예 138

(2R,4S,4aS)-rel-N-에틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드, (중간체 442)

실시예 139

(2R,4S,4aS)-rel-N-에틸-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-에틸-7-플루오로-5-포르밀-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 443)

실시예 140

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 444)

별도의 경로에서, 실시예 140의 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 바르비투르산 및 지정된 출발 물질을 사용하는 실시예 95(a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 키랄 합성을 통해 합성하여 실시예 140(a)를 수득하였다:

실시예 140(a)-(키랄 합성)

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 247; 정제 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제).

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α] = -263 (c=0.1 (MeOH))

실시예 141 및 142를 실시예 134의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 바르비투르산으로부터 제조하였다. 화합물을 DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로, 또는 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.

실시예 141

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 445)

실시예 142

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 447)

별도 경로를 이용하여, 실시예 142의 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 또한 바르비투르산 및 지정된 출발 물질을 사용하는 실시예 95(a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 키랄 합성을 통해 수득하였다:

실시예 142(a)

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디에틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 469); 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제.

[α] = -204 (c=0.1 (MeOH))

실시예 143 내지 147을 실시예 134의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 바르비투르산으로부터 제조하였다. 화합물을 DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로, 또는 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.

실시예 143

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(2-메톡시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 448)

실시예 144

(2R,4S,4aS)-rel-N-tert-부틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: N-tert-부틸-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 449)

실시예 145

(2R,4S,4aS)-rel-8-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 450)

실시예 146

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 451)

실시예 147

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 452)

별도 경로를 이용하여, 실시예 147의 (2R, 4S, 4aS) 거울상이성질체를 또한 바르비투르산 및 지정된 출발 물질을 사용하여 실시예 95(a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 키랄 합성을 통해 수득하였다:

실시예 147(a)

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-이소프로필벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 246); 35％ MeOH, 65％ CO₂ 이동상을 사용하는 키랄팩 IC 칼럼 상의 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 생성물을 제1 용리 화합물로서 수득함.

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α] = -259 (c=0.1 (MeOH))

실시예 147(b)

(2R,4R,4aR)-11-플루오로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

(2R,4R,4aR) 부분입체이성질체를 실시예 147(a)의 합성에 대해 기재된 반응의 부산물로서 생성하였다. 실시예 147(a)에 기재된 크로마토그래피로 (2R,4R,4aR) 부분입체이성질체을 제2 용리 화합물로 수득하였다.

실시예 148을 실시예 97의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 148

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(피리미딘-2-일)-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드 (중간체 587)

실시예 148의 (2S,4R,4aR) 및 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 키랄팩 AD, 21×250 mm, 5μ 칼럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하여 (25％ MeOH, 75％ CO₂로 용리, 60 ml/분, 40℃ 및 100 bar, 220 nm에서 검출), 실시예 148(a) 및 실시예 148(b)를 수득하였다:

실시예 148(a)- 제1 용리 화합물

(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α] = +178 (c=0.1 (DMF)).

실시예 148(b)- 제2 용리 화합물

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

키랄 HPLC에 의해 >98％ ee; [α] = -131 (c=0.1 (DMF)).

실시예 149를 실시예 97의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 149

(2S,4S,4aS)-rel-11-플루오로-4,8-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 7-플루오로-3-메틸-6-[(2S,6S)-rel-2-메틸-6-(트리플루오로메틸) 모르폴린-4-일]-1,2-벤족사졸-5-카르브알데히드

실시예 150 내지 164를 실시예 134의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 바르비투르산으로부터 제조하였다. 화합물을 DCM에서 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로, 또는 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.

실시예 150

(2R,4S,4aS)-rel-N-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: N-시클로프로필-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 453)

실시예 151

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 454)

실시예 152

(2R,4S,4aS)-rel-N-(시클로프로필메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: N-(시클로프로필메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 455)

실시예 153

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-플루오로-3-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 456)

실시예 154

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(티오펜-2-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(티오펜-2-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드(중간체 457)

실시예 155

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(피리딘-4-일메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 458)

실시예 156

(2R,4S,4aS)-rel-N-(시클로헥실메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: N-(시클로헥실메틸)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 459)

실시예 157

(2R,4S,4aS)-rel-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 460)

실시예 158

(2R,4S,4aS)-rel-8-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 461)

실시예 159

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 462)

실시예 160

N-(1-((2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드

출발 물질: N-(1-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드 (중간체 463)

실시예 161

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 464)

실시예 162

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: 6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 465)

실시예 163

(2R,4S,4aS)-rel-N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드

출발 물질: N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드 (중간체 466)

실시예 164

1-((2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴

출발 물질: 1-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-5-포르밀벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴 (중간체 468)

실시예 165

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

바르비투르산 및 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-디플루오로-8-[(히드록시이미노)(피라진-2-일)메틸]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (중간체 583)을 실시예 8의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 반응시켰다.

별도의 경로에서, 실시예 165의 (2R,4S,4aS) 거울상이성질체를 하기 실시예 165(b)에 기재된 바와 같은 키랄 합성을 이용하여 합성하였다:

실시예 165(a)

(2R,4S,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

(2R,4R,4aR) 부분입체이성질체를 하기 실시예 165(b)의 합성에 대해 기재된 반응의 부산물로서 생성하였다. 실시예 165(b)의 크로마토그래피로 (2R,4R,4aR) 부분입체이성질체를 제1 용리 화합물로서 수득하였다.

실시예 165(b)

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

바르비투르산 및 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 438)를 실시예 53(a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 반응시켰다. 생성물을 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여, 제2 용리 화합물로서 수득하였다.

실시예 166(a) 내지 167을 실시예 53(a)의 키랄 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 바르비투르산으로부터 제조하였다:

실시예 166(a)

(2R,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-모르폴리노피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

(2R,4R,4aR) 부분입체이성질체를 하기 실시예 166(b)의 합성에 대해 기재된 반응의 부산물로서 생성하였다. 실시예 166(b)에 기재된 크로마토그래피로 (2R,4R,4aR) 부분입체이성질체를 제1 용리 화합물로서 수득하였다.

실시예 166(b)

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-모르폴리노피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(5-모르폴리노피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 433). 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 (2R,4S,4aS) 부분입체이성질체를 제2 용리 화합물로서 수득하였다.

실시예 167

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(6-메톡시피라진-2-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(6-메톡시피라진-2-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 436); 0.1％ TFA를 함유한 물 중 CH₃CN의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제.

실시예 168

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

마이크로파 반응기에서, EtOH (10 ml) 중 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 437, 719 mg, 1.79 mmol) 및 1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온 (242 mg, 1.88 mmol)을 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 건고상태로 농축시켜 목적 생성물 916 mg을 수득하고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 169

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

옥손 (5902 mg, 9.60 mmol)을 MeOH:THF:H₂O (30 ml)(1:1:1) 중 (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 168, 984 mg, 1.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 목적 생성물을 수득하고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 170

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

2-메톡시에탄아민 (8.70 μL, 0.10 mmol)을 THF (5 mL) 중 (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 169, 50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, DMSO (1 ml)를 첨가한 다음, 추가 2 당량의 메톡실에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 농축시키고, 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (물 중 20-70％ MeCN 구배, 0.1％ TFA) 생성물 37 mg을 수득하였다.

실시예 171 내지 177을 실시예 170의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질로부터 제조하였다:

실시예 171

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-(2-히드록시에틸아미노)피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 169) 및 2-아미노에탄올.

실시예 172

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 169) 및 메탄올 중 2M 암모니아.

실시예 173

4-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일)피리미딘-2-카르보니트릴

출발 물질: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 169) 및 시안화칼륨.

실시예 174

(2R,4S,4aS)-8-(2-아미노피리미딘-4-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 169) 및 디옥산 중 암모니아 (0.5M)

실시예 175

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-히드록시피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 169) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트.

실시예 176

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 169) 및 모르폴린.

실시예 177

(2R,4S,4aS)-rel-8-(6-(디메틸아미노)피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

출발 물질: (2R,4S,4aS)-rel-8-(6-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온 (실시예 79) 및 THF 중 2N 디메틸아민.

실시예 178

(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

메탄올 (3 ml) 중 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 537, 124 mg, 0.35 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (44.2 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다 (0.1％ TFA를 함유한 CH₃CN/물 구배). 고체를 9:1 CH₂Cl₂-MeOH 중에 녹이고, NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 추가 9:1 CH₂Cl₂-MeOH로 반복적으로 추출하고, 각각의 추출물을 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄) 농축시키고, 잔류물을 THF 중에 용해시켰다. 용매를 제거한 후에, 고체 잔류물을 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 179

tert-부틸 4-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 20, 50 mg, 0.08 mmol) 및 MeOH 중 4N HCl (8 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. HCl 염으로서 단리. 수율: 28 mg (67％)

실시예 180

(2R,4S,4aS)-8-클로로-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

iPrOH (3 ml) 중 3-클로로-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 535, 764 mg, 2.44 mmol) 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (313 mg, 2.44 mmol)의 혼합물을 환류에서 3 일 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하였다. 수득된 고체를 1:1 EtOH-물로부터 재결정화하여 생성물 273 mg을 수득하였고, 이것은 목적 생성물과 일치하였다.

실시예 181

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술피닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

건조 DCM (1 mL) 중 (2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술파닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (실시예 62, 50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 m-클로로퍼벤조산 (39 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 이에 따라 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 칼럼 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 18 mg (35％).

실시예 182

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술포닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

건조 DCM (1 mL) 중 (2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술파닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (실시예 62, 50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 m-클로로퍼벤조산 (39 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 이에 따라 수득된 잔류물을 실리카 겔-칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 수율: 20 mg (43％).

실시예 183

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르보니트릴

DMF 중 (2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술포닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 (실시예 182, 1.0 g, 2.15 mmol)의 교반 용액에 KCN (700 mg, 10.75 mmol)에 이어 18-크라운-6 (촉매)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 침전시켰다 (2회 반복하여 DMF를 완전히 제거함). 침전물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하였다 (2×10 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 '콤비플래쉬 기기(combiflash instrument)'로 정제하여 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 211 mg (23％).

실시예 184

에틸 2-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트

EtOH:DMF (1 mL:0.5 mL)의 혼합물 중 (2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르보티오아미드 (중간체 575, 54 mg, 0.128 mmol)의 교반 용액에 에틸 브로모피루베이트 (47 mg, 0.24 mmol) 및 분자체를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 13 mg (20％).

실시예 185

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-(히드록시메틸)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온

수소화붕소리튬 (0.434 ml, 0.87 mmol)을 THF (10 ml) 중 메탄올 (0.035 ml, 0.87 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. LiBH₄/MeOH 용액 1.5 mL를 THF 5 ml 중 (2R,4S,4aS)-rel-에틸 11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복실레이트 (실시예 134, 30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×). 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다 (10 분에 걸쳐 TFA 개질제를 함유한 아세토니트릴 (5→50％)/물). 48 시간 동안 동결시켜 표제 화합물을 수득하였다 (22 mg, 0.053 mmol, 81％).

실시예 186

1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실산

아세토니트릴 (0.5 mL) 중 에틸 1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 37, 100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 5％ NaOH 용액 (14 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl을 사용하여 pH ~ 7로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (5×10 mL). 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 45 mg

실시예 187

1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드

THF (0.5 mL) 중 1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 186, 100 mg, 0.19 mmol)의 빙냉 용액에 디메틸 아민 (30 mg, 0.11 mmol), DIPEA (139 mg, 1.08 mmol)에 이어 T₃P (172 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고 (2×10 mL), 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 25 mg

실시예 188 및 189를 실시예 187의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 지정된 출발 물질 및 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온으로부터 제조하였다:

실시예 188

1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드

출발 물질: 1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 186) 및 메틸 아민 (0.16 mL, THF 중 2.0M, 0.320 mmol).

실시예 189

1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드

출발 물질: 1-[(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 186) 및 THF 중 포화 NH₃ (2 mL). 역상 HPLC에 의해 정제.

실시예 190

(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-8-[4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온

수소화붕소리튬 (0.434 mL, 0.87 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메탄올 (0.035 mL, 0.87 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액 1.5 mL를 에틸 1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 37, 60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 20 mg.

Claims

하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
<화학식 Ia>

상기 식에서,
W는 -O-이고;
X는 C-R²이고;
R²는 수소이고;
Y는 C-R³이고;
R³은 불소 또는 염소이고;
R¹은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R¹⁰으로 탄소 상에서 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^10*로 임의로 치환되고;
R¹⁰은 각 경우에 독립적으로 할로, -CN, C₁ 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OR^10a, -SR^10a, -N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)R^10b, -C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂ 및 -S(O)₂R^10b로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 각 경우에 하나 이상의 R^a로 탄소 상에서 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R^10*은 각 경우에 독립적으로 -COR^10b, -C(O)₂R^10a 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
R^10a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;
R^10b는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬 및 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R^a는 각 경우에 독립적으로 -OR^m으로부터 선택되고;
R^m은 각 경우에 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R³이 불소인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R¹이 아미노카르보닐, 2-아미노피리미딘-4-일, 2-시아노피리미딘-4-일, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, [(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐, 디플루오로메틸, (이소프로필아미노)카르보닐, 메틸, (메틸아미노)카르보닐, 2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(2R,4S,4aS)-8-아미노-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-페닐-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-피리딘-2-일-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
N-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]아세트아미드;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(4-아세틸피페라진-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(벤질아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(시클로프로필메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[(시클로헥실메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
tert-부틸 4-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]피페라진-1-카르복실레이트;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(디에틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(디메틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피롤리딘-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(아제판-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
N-{1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-3-일}아세트아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(프로필아미노)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-[벤질(메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
3-아미노-1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
에틸 1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-시클로프로필-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리다진-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-(메톡시메틸)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[메틸(프로필)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-메톡시-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(벤질옥시)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(1H-이미다졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술파닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리다진-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,3,4,4a,6-헥사히드로-1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g]피리도[1,2-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(3-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(6-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-(메틸티오)피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
2-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
2-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
5-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-2,4,11-트리메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(디플루오로메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-N-(2,2-디플루오로에틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(푸란-2-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-플루오로페닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-2,4,11-트리메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
tert-부틸 (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일 카르보네이트;
(2R,4S,4aS)-8-아세틸-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-2-에틸-11-플루오로-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4R,4aS)-11-플루오로-4-(메톡시메틸)-2,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4S,4aS)-11-플루오로-2-(메톡시메틸)-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-메틸티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-브로모티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
4-((2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)-2-플루오로벤조니트릴;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(5-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
5-((2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)피콜린아미드;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4,8-트리메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-N-에틸-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-클로로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-N-tert-부틸-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-2,4-디메틸-N-네오펜틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-N-벤질-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-N-(4-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-클로로-N-(3-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-에틸 11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복실레이트;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N,N,2,4-테트라메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-N-에틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-N-에틸-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디에틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-N-tert-부틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-8-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4S,4aS)-11-플루오로-4,8-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-N-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-N-(시클로프로필메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(티오펜-2-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-N-(시클로헥실메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
N-(1-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
1-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-모르폴리노피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(6-메톡시피라진-2-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-(2-히드록시에틸아미노)피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
4-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일)피리미딘-2-카르보니트릴;
(2R,4S,4aS)-8-(2-아미노피리미딘-4-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(2-히드록시피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-(6-(디메틸아미노)피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-8-클로로-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술피닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술포닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르보니트릴;
에틸 2-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-(히드록시메틸)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-[(2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(2R,4S,4aS)-11-플루오로-8-[4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-아미노-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-페닐-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-피리딘-2-일-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]아세트아미드;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(4-아세틸피페라진-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(벤질아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-[(시클로프로필메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-[(시클로헥실메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
tert-부틸 4-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]피페라진-1-카르복실레이트;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(디에틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(디메틸아미노)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피롤리딘-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(아제판-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
N-{1-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-3-일}아세트아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(프로필아미노)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-[벤질(메틸)아미노]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
3-아미노-1-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
에틸 1-[(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-8-시클로프로필-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리다진-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-8-(메톡시메틸)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[메틸(프로필)아미노]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-메톡시-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)l-8-(벤질옥시)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(1H-이미다졸-1-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술파닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리다진-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-4-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4,8-트리메틸-1,2,3,4,4a,6-헥사히드로-1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g]피리도[1,2-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(3-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(6-클로로피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-(메틸티오)피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-2,4,11-트리메틸-8-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2R,4S,4aS)-rel-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(디플루오로메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-N-(2,2-디플루오로에틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(푸란-2-일)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(2-플루오로페닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-2,4,11-트리메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
tert-부틸 (2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일 카르보네이트;
(2S,4R,4aR)-8-아세틸-9,10-디플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-2-에틸-11-플루오로-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4S,4aR)-11-플루오로-4-(메톡시메틸)-2,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2R,4R,4aR)-11-플루오로-2-(메톡시메틸)-4,8-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-4-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피리딘-3-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-메틸티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(2-브로모티아졸-5-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
4-((2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)-2-플루오로벤조니트릴;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-8-(5-메틸티아졸-2-일)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
5-((2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-일)피콜린아미드;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4,8-트리메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-N-에틸-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-클로로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-N-tert-부틸-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-2,4-디메틸-N-네오펜틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-N-벤질-11-클로로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-N-(4-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-클로로-N-(3-시아노벤질)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a][1,5]나프티리딘-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-에틸 11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복실레이트;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N,N,2,4-테트라메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-N-에틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-N-에틸-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N,2,4-트리메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-N-tert-부틸-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-8-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-N-이소프로필-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피리미딘-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-4,8-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-N-시클로프로필-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-N-(시클로프로필메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(티오펜-2-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-N-(시클로헥실메틸)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
N-(1-((2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-N-(1,3-디메톡시-2-(메톡시메틸)프로판-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-2,2',3',4,4a,4',6,6'-옥타히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피라진-2-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-8-(6-(디메틸아미노)피라진-2-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술피닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(메틸술포닐)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-카르보니트릴;
에틸 2-[(2S,4R,4aR)11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-(히드록시메틸)-2,4-디메틸-2,4,4a,6-테트라히드로-1H,1'H-스피로[이속사졸로[4,5-g][1,4]옥사지노[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(3'H)-트리온;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복실산;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4',4a,6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 및
(2S,4R,4aR)-11-플루오로-8-[4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[1,4-옥사지노[4,3-a][1,2]옥사졸로[4,5-g]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온, 또는 이들의 제약상 허용되는 염
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 박테리아 DNA 기라제를 억제하는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제5항에 있어서, 박테리아 감염이 아시네토박터 바우마니이 (Acinetobacter baumanii), 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 네이세리아 고노레아에 (Neisseria gonorrhoeae) 또는 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)에 의해 초래되는 것인 제약 조성물.
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