CN114144230A - 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及胚胎外胚层发育(EED)和/或多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)的调节剂，所述调节剂可用于治疗与EEC和PRC2有关的障碍和疾病，所述调节剂是式(I)的大环唑并吡啶衍生物和其组合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
，其中X1、X2、X3、A1、A2、Y、R1、R2、R3和R4如本文中所述。
Description
相关申请
本申请要求2019年3月15日提交的美国临时专利申请号62/819,064的权益和优先权，它们各自的整个内容通过引用整体并入。
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发明领域
本公开内容涉及大环唑并吡啶（azolopyridine）衍生物，包含这些化合物的组合物，治疗与胚胎外胚层发育（EED）和/或多梳蛋白抑制复合物2（PRC2）有关的疾病或障碍的方法，例如，通过调节基因表达，和这些化合物的合成方法。
发明背景
多梳蛋白组（PcG）蛋白是在基因表达中起关键作用并在许多人类疾病中失调的染色质修饰酶家族。PcG家族包括两类多梳蛋白抑制复合物（PRC）, 即多梳蛋白抑制复合物1（PRC1）和多梳蛋白抑制复合物2（PRC2）。PRC2包括SUZ12 (zeste 12的抑制子)、EED (胚胎外胚层发育)和催化亚基EZH2 (zeste同系物2的增强子)，并通过在基因的启动子区域处及其周围甲基化组蛋白H3赖氨酸27 (H3K27me3)来抑制基因。染色质调节的该关键组分参与基因转录的调节，并在发育、分化和再生中发挥关键功能。虽然EZH2是催化亚基，但PRC2的甲基转移酶活性最低需要EED和SUZ12。已经发现EED、SUZ12和EZH2在许多癌症中过表达，包括但不限于肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌等。在FL（滤泡性淋巴瘤）和DLBCL（弥散性大B细胞淋巴瘤）患者中已经发现了EZH2中的激活突变。EED通常通过与组蛋白3的二甲基化和三甲基化赖氨酸27（在此其变构地激活PRC2的EZH2活性）结合来介导基因活性的抑制。还已经报道，EED将PRC1募集到H3K27me3基因座并增强PRC1介导的H2A泛素E3连接酶活性。
综上所述，EED在发育所涉及的基因和基因簇的表达的沉默中是PRC2的关键调节剂，所述基因和基因簇包括但不限于胎儿直系同源物(即γ珠蛋白)、Hox基因、X染色体灭活等。因此，EED为疾病或障碍的治疗提供了药理学靶标，以影响血液和其它组织中特定靶基因的转录。需要调节EED和/或PRC2的小分子。
发明概述
本发明的第一方面涉及式I的化合物：
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体和互变异构体，
其中：
X1、X2和X3独立地是N或C(R5)，条件是，X1、X2和X3不都是N且X1、X2或X3中的至少一个是N；
A1是键、-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8、-S-、-S(O)-或-SO2-；
A2和Y在每次出现时独立地是-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8、-S-、-S(O)-或-SO2-；
R1是H、卤素、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代；
R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，
或者R4和R9当合在一起时可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、OH、-NR8R9、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；或者
两个R6可以结合以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R7在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R8在每次出现时独立地是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R9在每次出现时独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
或者R8和R9当合在一起时形成C3-C6环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被R10取代；且
R10在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、- C(O)NR11R12、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本发明的另一个方面涉及一种治疗与胚胎外胚层发育(EED)的调节有关的疾病或障碍的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面涉及一种治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I的化合物。
本发明进一步提供了治疗癌症的方法，所述癌症选自弥散性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤（包括神经母细胞瘤、许旺细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤）、宫颈癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤。
本发明进一步提供了治疗血液障碍的方法，所述血液障碍选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML) (例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、Diamond-Blackfan贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性粒细胞性障碍、原发性血小板增多、范科尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、缺铁性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、大颗粒状淋巴细胞性(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、骨髓增生性赘生物(MPN)、非霍奇金淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血(B12缺乏)、真性红细胞增多症、卟啉病、移植后淋巴组织增生障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒-戴二氏综合征(SDS)、镰刀形细胞病(SCD)、地中海贫血(例如，β-地中海贫血)、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞、血管性血友病和Waldenstrom氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
本发明进一步提供了治疗镰刀形细胞病(SCD)或β-地中海贫血的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I的化合物。
本发明进一步提供了治疗胸主动脉瘤、冠心病、狭窄性疾病、肺动脉高血压(PAH)、肝纤维化、变应性炎症、色素性视网膜炎、脓毒性休克、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、α-地中海贫血、家族性心房颤动、常见变异型免疫缺陷、动脉瘤-骨关节炎综合征和获得性免疫缺陷综合征的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I的化合物。
本发明进一步提供了式I的化合物用于治疗与胚胎外胚层发育(EED)的调节有关的疾病或障碍的用途。
本发明进一步提供了式I的化合物用于治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的用途。
本发明进一步提供了用于制备药物的式I的化合物，所述药物用于治疗与胚胎外胚层发育(EED)有关的障碍或疾病。
本发明进一步提供了用于制备药物的式I的化合物，所述药物用于治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)有关的障碍或疾病。
发明详述
EED通过结合组蛋白3的二甲基化和三甲基化赖氨酸27（在此其变构地激活PRC2的甲基转移酶活性）来介导基因活性的抑制，起到将PRC1募集到H3K27me3基因座的作用，增强PRC1介导的H2A泛素E3连接酶活性，并在发育所涉及的基因和基因簇（即，Hox基因）的表达沉默中和X染色体灭活中调节PRC2。因而，EED和/或PRC2提供了疾病或障碍（包括癌症）的药理学靶标以影响转录。
血红蛋白是参与整个脊椎动物体内的氧运输的关键蛋白。它存在于红细胞中，并且由两个α亚基和两个β亚基组成。血红蛋白的组成受到发育调节，其中人类基因组编码这些蛋白的多个版本，所述蛋白在不同的发育阶段表达(Blobel等人, Exp. Hematol. 2015,通过引用并入本文; Stamatoyannopoulos G, Exp. Hematol. 2005, 通过引用并入本文)。一般而言，胎儿血红蛋白（HbF）由血红蛋白γ（HBγ）的两个亚基和血红蛋白α（HBα）的两个亚基组成，且成人血红蛋白（HbA）由血红蛋白β（HBβ）的两个亚基和HBα的两个亚基组成。因此，在胎儿发育阶段中使用的β亚基是（HBγ）并在出生后转换为血红蛋白β（HBβ）。红细胞障碍如镰刀形细胞病（SCD）和β-地中海贫血由血红蛋白β（HBβ）亚基的基因内的改变引起。SCD是一种由HBB基因（E6V）的两个拷贝中的单个突变引起的常染色体隐性遗传病。HBβ的胎儿直系同源物血红蛋白γ（HBγ）也可以通过与所需的血红蛋白α亚基形成复合物来逆转这些障碍中与疾病相关的病理生理学(Paikari和Sheehan, Br. J. Haematol. 2018,通过引用并入本文; Lettre和Bauer, Lancet 2016, 通过引用并入本文)。因为β-样珠蛋白表达受发育调节，在出生后不久胎儿直系同源物（γ）减少并伴随地成人直系同源物（β）增加，因此已经推测，维持抗-镰状化γ直系同源物的表达可能在儿童和成人中具有治疗益处。
几十年来，β样亚基表达的发育调节一直是深入研究的焦点(Li等人. Blood2002, 通过引用并入本文)。人类中的所有五种β样亚基都位于染色体11上，在那里它们的基因组位置对应于它们的时间表达模式。被称为基因座控制区（LCR）的增强子元件的远侧簇协调在β珠蛋白基因座处的表达模式，其中包括GATA1、GATA2、KLF1、KLF2和MYB和TAL1在内的多种转录因子在发育的特定时期结合在LCR内的特定位置。五种人β-样亚基是ε(HBE1；ε)、γG (HBG2；γ)、γA (HBG1；γ)、δ(HBD；δ)和β(HBB；β)。HBE1在胚胎发育期间表达，HBG1和HBG2在胎儿发育期间表达，且HBD和HBB在成人中表达。HBG1和HBG2基因编码相同的蛋白，除了在残基136处的单个氨基酸变化(HBG1 = gly; HBG2 = ala)。但是，在功能上，任一个基因的上调都可以补偿突变的或缺陷的成人HBβ。
镰刀形细胞病(SCD)由导致突变血红蛋白(HbS)的HBB基因产物(E6V)中的纯合突变造成。在脱氧条件下，HbS蛋白聚合，这导致异常的红细胞形态。这种异常形态可以导致多种病理性症状，包括血管阻塞、疼痛危象、肺性高血压、器官损伤和中风。胎儿血红蛋白的表达可以通过抑制HbS聚合和形态学上有缺陷的红细胞而逆转SCD病理生理学。SCD影响全球数百万人，并且是在美国最常见的遗传性血液障碍（70,000-80,000名美国人）。SCD在非洲裔美国人中具有高发病率，估计每500人中就有1人发生。β-地中海贫血是由HBB基因中的突变引起，并且是血红蛋白生成减少的结果。HBB基因中的突变通常会减少成人β-珠蛋白蛋白的产生，这导致成人血红蛋白HbA的低水平。这导致红细胞的短缺和整个身体的氧分布不足。患有β-地中海贫血的患者可能具有虚弱、疲劳，并且处于发生异常血凝块的风险。每年有数千婴儿在出生时患有β-地中海贫血，其中通常在出生的前两年内检测到症状。调节胎儿血红蛋白表达的因子的鉴定可能是治疗SCD和β-地中海贫血的有用靶标，因为胎儿血红蛋白的上调可以补偿SCD中的突变HbS蛋白或β-地中海贫血中的HbA缺乏。
基于临床和临床前研究，提出血红蛋白γ(HBγ)的上调是包括Palmolidomide和羟基脲在内的化合物以及包括EHMT1/EHMT2和LSD1在内的靶标的机制(Moutouh-deParseval等人. J. Clin. Invest. 2008, 通过引用并入本文; Letvin等人. NEJM 1984,通过引用并入本文; Renneville等人. Blood 2015, 通过引用并入本文; Shi等人.Nature Med. 2015, 通过引用并入本文)。我们发现，通过靶向EED亚基用多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)功能的抑制剂治疗会导致HBγ上调。
PRC2复合物是一种进化上保守的多亚基染色质调节复合物，其在基因表达的抑制中起作用(Margueron和Reinberg, Nature 2011, 通过引用并入本文)。四种核心PRC2亚基是EED、SUZ12、RbAp48和EZH1或EZH2。EZH1和EZH2含有甲基转移酶活性并催化在组蛋白H3上的赖氨酸27的三甲基化(H3K27me3)。EED亚基可以与H3K27me3标记结合并刺激EZH2甲基转移酶活性。额外的亚基可以与PRC2结合，这可能影响在基因组特定区域中在染色质上的复杂定位，从而导致H3K27me3标记的染色质结构域的形成。H3K27me3修饰的沉积通常与基因表达的抑制有关。
本发明尤其提供了EED和/或PRC2的调节剂，以及治疗与EED和/或PRC2有关的疾病和障碍的预防措施。
在第一方面，本发明提供了式I的化合物：
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体和互变异构体，其中X1、X2、X3、A1、A2、Y、R1、R2、R3和R4如上所述。
在以下随附的描述中阐述本发明的细节。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等效的方法和材料，但现在描述示例性的方法和材料。从描述和从权利要求书中会明白本发明的其它特征、目的和优点。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。
定义
冠词“一个/一种”在本公开内容中用于表示该冠词的语法对象中的一个/一种或多于一个/一种(即，至少一个/一种)。作为例子，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
除非另外指出，否则术语“和/或”在本公开内容中用于表示“和”或“或”。
术语“任选地取代”被理解为是指，给定的化学部分（例如，烷基）可以（但不是必须）与其它取代基（例如，杂原子）键合。例如，任选地取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。或者，相同的任选地取代的烷基可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿所述链的任一点处与卤素原子、羟基或本文所述的任何其它取代基键合。因此，术语“任选地取代”意指，给定的化学部分可能含有其它官能团，但是不一定具有任何另外的官能团。在所描述的基团的任选取代中使用的合适取代基包括但不限于卤素、氧代、CN、-COOH、-CH2CN、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-C(O)NHC1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和S(O)N(C1-C6烷基)2。
除非另外特别定义，否则术语“芳基”表示具有1-2个芳族环的环状芳烃基，包括单环基团或双环基团，诸如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(二环, 等)的情况下，芳基的芳族环可以在单个点处接合(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基可以任选地在任何连接点处被一个或多个取代基（例如，1-5个取代基）取代。示例性的取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身可以任选地被取代。此外，当含有两个稠合环时，本文所定义的芳基可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些芳基的示例性环系包括茚满基、茚基、四氢萘基和四氢苯并轮烯基。
除非另外特别定义，否则“杂芳基”是指具有5-10个环原子的单价单环芳族基团或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C。如本文所定义的杂芳基还意指二环杂芳族基团，其中杂原子选自N、O或S。芳族基团任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、噻唑基及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文所定义的芳基可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些杂芳基的示例性环系包括吲哚啉基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪和二氢苯并氧杂环己基。
卤素或“卤代”表示氟、氯、溴和碘。
烷基表示含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”表示含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，其在链中含有末端“O”。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。
“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。
本文中使用的术语“卤代烷基”表示如本文中定义的烷基，其被一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
“环烷基”是指含有3-18个碳原子的单环或二环饱和碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛烷基、二环[1.1.1]戊基或二环[2.2.2]辛烯基。
“杂环基”或“杂环烷基”是指含有碳和杂原子的3-24元环的单环或多环基团，所述杂原子取自含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，且其中不存在在环碳或杂原子之间共享的离域π电子(芳香性)。杂环基环包括但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基(azetadinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、dioxalinyl、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、莨菪烷基和高莨菪烷基(homotropanyl)。根据本发明，杂环基表示饱和的或部分饱和的非芳族环结构，其中存在至少一个选自N、O或S的杂原子。在某些实施方案中，杂环基中的一个或多个杂原子以氧化状态呈现(例如，
、
或
)。
“螺环烷基”或“螺环基”是指碳原子二环环系，其中两个环通过单个原子连接。环可以在大小和性质上不同，或在大小和性质上相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个碳环、杂环、芳族环或杂芳族环稠合。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如，O、N、S或P)置换。(C5-C12)螺环烷基是含有5-12个碳原子的螺环。一个或多个碳原子可以被杂原子置换。
术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”被理解为是指螺环，其中在一个环中的至少一个原子是杂原子。在某些实施方案中，在一个环中的至少一个原子是O、N、S或P。
本文中使用的术语“氧代”表示“=O”基团。
术语“溶剂化物”表示由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。就本发明的目的而言，这样的溶剂不可以干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常被称作水合物。水合物包括含有化学计量的量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”表示具有相同组成和分子量、但在物理和/或化学性质上不同的化合物。结构差异可能在于构成（几何异构体）或旋转偏振光的平面的能力（立体异构体）。关于立体异构体，式I的化合物可以具有一个或多个不对称原子并且可以作为外消旋体、外消旋混合物以及作为各对映异构体或非对映异构体存在。术语立体异构体也可以涵盖阻转异构体，其由围绕单键的受阻旋转产生，例如，在具有被取代的联苯部分的化合物中。
本公开内容还包括药物组合物，其包含有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体。代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性的和不溶于水的盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate) (4,4-二氨基均二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐（clavulariate）、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐（estolate）、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐（isothionate）、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐（suramate）、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐（teoclate）、甲苯磺酸盐、三乙基碘（triethiodide）和戊酸盐。
“患者”或“对象”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当关联化合物使用时，“有效量”是对于治疗或预防如本文所描述的对象中的疾病而言有效的量。
如在本公开内容中所使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料：其参与将药学试剂从对象身体的一个器官或部分携带或运输到另一个器官或部分。
关于对象，术语“治疗”表示改善对象的障碍的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地改善障碍。
术语“障碍（disorder）”在本公开内容中用于指术语疾病（disease）、病症（condition）或病（illness），并且与其互换使用，除非另外指出。
如在本公开内容中所使用的术语“施用”表示将公开的化合物或公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用给对象，或者将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用给对象，所述前药衍生物或类似物可以在对象体内形成等效量的活性化合物。
如本公开内容中所使用的术语“前药”是指一种化合物，其可通过代谢方式(例如，通过水解)在体内转化为公开的化合物。
在一个实施方案中，X1是N或C(R5)。在一个实施方案中，X1是N。在一个实施方案中，X1是C(R5)。在一个实施方案中，X2是N。在一个实施方案中，X2是C(R5)。在一个实施方案中，X3是N。在一个实施方案中，X3是C(R5)。
在一个实施方案中，A1是键、-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8-、-S-、-S(O)-或-SO2-。
在一个实施方案中，A2和Y在每次出现时独立地是-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8-或-SO2-。
在一个实施方案中，A1是-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8-、-S-、-S(O)-或-SO2-。在一个实施方案中，A1是键。在一个实施方案中，A1是-C(R8)(R9)-或-O-。在一个实施方案中，A1是-C(R8)(R9)-。在一个实施方案中，A1是-O-。在一个实施方案中，A1是-NR8-。在一个实施方案中，A1是-S-。在一个实施方案中，A1是-S(O)-。在一个实施方案中，A1是-SO2-。
在一个实施方案中，A2是-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8-或-SO2-。在一个实施方案中，A2是-C(R8)(R9)-或-O-。在一个实施方案中，A2是-C(R8)(R9)-。在一个实施方案中，A2是-O-。在一个实施方案中，A2是-NR8-。在一个实施方案中，A2是-S-。在一个实施方案中，A2是-S(O)-。在一个实施方案中，A2是-SO2-。
在一个实施方案中，Y是-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8-或-SO2-。在一个实施方案中，Y是-C(R8)(R9)-或-O-。在一个实施方案中，Y是-C(R8)(R9)-。在一个实施方案中，Y是-O-。在一个实施方案中，Y是-NR8-。在一个实施方案中，Y是-S-。在一个实施方案中，Y是-S(O)-。在一个实施方案中，Y是-SO2-。
在一个实施方案中，R1是H、卤素、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R1是H。在一个实施方案中，R1是-NR8R9。在一个实施方案中，R1是-P(OR8)(OR9)。在一个实施方案中，R1是-C(O)R8。在一个实施方案中，R1是-C(O)NR8R9。在一个实施方案中，R1是-CN。在一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R1是C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R1是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R1是C2-C6炔基。在一个实施方案中，R1是C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R1是C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R1是C3-C8螺环烷基。在一个实施方案中，R1是螺杂环基。在一个实施方案中，R1是杂环基。在一个实施方案中，R1是芳基。在一个实施方案中，R1是杂芳基。
在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的C2-C6烯基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的C2-C6炔基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的C3-C8螺环烷基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的螺杂环基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的芳基。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，R1是
在另一个实施方案中，R1是
。
在另一个实施方案中，R1是
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在另一个实施方案中，R1是
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在另一个实施方案中，R1是
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在一个实施方案中，R1是
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在一个实施方案中，R2在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一个实施方案中，R2是H。在一个实施方案中，R2是卤素。在一个实施方案中，R2是-OH。在一个实施方案中，R2是-NH2。在一个实施方案中，R2是-CN。在一个实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2是C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R2是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R2是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R2是任选地被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2是任选地被一个或多个R7取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R2是任选地被一个或多个R7取代的C2-C6烯基。在一个实施方案中，R2是任选地被一个或多个R7取代的C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一个实施方案中，R3是H。在一个实施方案中，R3是卤素。在一个实施方案中，R3是-OH。在一个实施方案中，R3是-NH2。在一个实施方案中，R3是-CN。在一个实施方案中，R3是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R3是C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R3是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R3是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R3是任选地被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R3是任选地被一个或多个R7取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R3是任选地被一个或多个R7取代的C2-C6烯基。在一个实施方案中，R3是任选地被一个或多个R7取代的C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R4在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一个实施方案中，R4是H。在一个实施方案中，R4是卤素。在一个实施方案中，R4是-OH。在一个实施方案中，R4是-NH2。在一个实施方案中，R4是-CN。在一个实施方案中，R4是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R4是C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R4是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R4是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R4是任选地被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R4是任选地被一个或多个R7取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R4是任选地被一个或多个R7取代的C2-C6烯基。在一个实施方案中，R4是任选地被一个或多个R7取代的C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R4和R9可以形成C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成杂环基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成芳基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成杂芳基。
在一个实施方案中，R4和R9可以形成任选地被一个或多个R10取代的C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成任选地被一个或多个R10取代的C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成任选地被一个或多个R10取代的杂环基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成任选地被一个或多个R10取代的芳基。在一个实施方案中，R4和R9可以形成任选地被一个或多个R10取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R5是H。在一个实施方案中，R5是卤素。在一个实施方案中，R5是CN。在一个实施方案中，R5是-OR8。在一个实施方案中，R5是-NR8R9。在一个实施方案中，R5是-C(O)R8。在一个实施方案中，R5是-C(O)OR8。在一个实施方案中，R5是-C(O)NR8R9。在一个实施方案中，R5是-NR8C(O)R9。在一个实施方案中，R5是-S(O)R8。在一个实施方案中，R5是-S(O)2R8。在一个实施方案中，R5是-NR8S(O)2R9。在一个实施方案中，R5是-S(O)2NR8R9。在一个实施方案中，R5是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R5是C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R5是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R5是C2-C6炔基。在一个实施方案中，R5是C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R5是C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R5是杂环基。在一个实施方案中，R5是芳基。在一个实施方案中，R5是杂芳基。
在一个实施方案中，R5是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R5是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R5是甲基。在一个实施方案中，R5是乙基。在一个实施方案中，R5是丙基。在一个实施方案中，R5是丁基。在一个实施方案中，R5是戊基。在一个实施方案中，R5是己基。
在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的甲基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的乙基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的丙基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的丁基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的戊基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的己基。
在一个实施方案中，R5是C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R5是卤代甲基。在一个实施方案中，R5是卤代乙基。在一个实施方案中，R5是卤代丙基。在一个实施方案中，R5是卤代丁基。在一个实施方案中，R5是卤代戊基。在一个实施方案中，R5是卤代己基。
在一个实施方案中，R5是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R5是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的C2-C6烯基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R5是C3-C10环烷基或C5-C8环烯基。
在一个实施方案中，R5是C3-C10环烷基或C5-C8环烯基，其中所述环烷基或环烯基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，R5是C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R5是单环C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R5是二环C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R5是多环C3-C10环烷基。
在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的单环C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的二环C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的多环C3-C10环烷基。
在一个实施方案中，R5是C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R5是杂环基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R5是杂环基。在一个实施方案中，R5是芳基。在一个实施方案中，R5是苯基。
在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R5是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的杂环基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的芳基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的苯基。
在一个实施方案中，R5是杂芳基。在一个实施方案中，R5是吡啶。在一个实施方案中，R5是咪唑基。在一个实施方案中，R5是吡唑基。在一个实施方案中，R5是嘧啶基。
在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的杂芳基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的吡啶。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的咪唑基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的吡唑基。在一个实施方案中，R5是任选地被一个或多个R7取代的嘧啶基。
在一个实施方案中，R5是-CF3。在一个实施方案中，R5是-CHF2。在一个实施方案中，R5是-CH2F。
在一个实施方案中，R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、OH、-NR8R9、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R6是氧代。在一个实施方案中，R6是卤素。在一个实施方案中，R6是CN。在一个实施方案中，R6是OH。在一个实施方案中，R6是-NR8R9。在一个实施方案中，R6是-OR8。在一个实施方案中，R6是-NR8R9。在一个实施方案中，R6是-C(O)R8。在一个实施方案中，R6是-C(O)OR8。在一个实施方案中，R6是-C(O)NR8R9。在一个实施方案中，R6是-NR8C(O)R9。在一个实施方案中，R6是-S(O)R8。在一个实施方案中，R6是-S(O)2R8。在一个实施方案中，R6是-NR8S(O)2R9。在一个实施方案中，R6是-S(O)2NR8R9。在一个实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R6是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R6是C2-C6炔基。在一个实施方案中，R6是C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R6是C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R6是杂环基。在一个实施方案中，R6是芳基。在一个实施方案中，R6是杂芳基。
在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的C2-C6烯基。在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的C2-C6炔基。在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的C3-C10环烷基。在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的C5-C8环烯基。在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的杂环基。在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的芳基。在一个实施方案中，R6是任选地被一个或多个R10取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成C3-C10环烷基。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成C5-C8环烯基。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成杂芳基。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成杂环基。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成芳基。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成C3-C10环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个R10取代。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成C5-C8环烯基，其中所述环烯基任选地被一个或多个R10取代。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个R10取代。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R10取代。在另一个实施方案中，两个R6可以结合以形成芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R7在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R7在每次出现时独立地是氧代、卤素或-CN。在一个实施方案中，R7是氧代。在一个实施方案中，R7是卤素。在一个实施方案中，R7是F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，R7是F或Cl。在一个实施方案中，R7是F。在一个实施方案中，R7是Cl。在一个实施方案中，R7是-CN。
在一个实施方案中，R7在每次出现时独立地是-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9或-S(O)2NR8R9。在一个实施方案中，R7是-OR8。在一个实施方案中，R7是-C(O)R8。在一个实施方案中，R7是-C(O)OR8。在一个实施方案中，R7是-C(O)NR8R9。在一个实施方案中，R7是-NR8C(O)R9。在一个实施方案中，R7是-S(O)R8。在一个实施方案中，R7是-S(O)2R8。在一个实施方案中，R7是-NR8S(O)2R9。在一个实施方案中，R7是-S(O)2NR8R9。
在一个实施方案中，R7在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R7是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R7是甲基。在一个实施方案中，R7是乙基。在一个实施方案中，R7是丙基。在一个实施方案中，R7是丁基。在一个实施方案中，R7是戊基。在一个实施方案中，R7是己基。
在一个实施方案中，R7是C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R7是卤代甲基。在一个实施方案中，R7是卤代乙基。在一个实施方案中，R7是卤代丙基。在一个实施方案中，R7是卤代丁基。在一个实施方案中，R7是卤代戊基。在一个实施方案中，R7是卤代己基。
在一个实施方案中，R7是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R7是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R7在每次出现时独立地是C3-C8环烷基或杂环基。在一个实施方案中，R7是C3-C8环烷基。在一个实施方案中，R7是杂环基。
在一个实施方案中，R7在每次出现时独立地是芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R7是芳基。在一个实施方案中，R7是杂芳基。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R8和R9在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R8和R9在每次出现时独立地是H。
在一个实施方案中，R8和R9在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R8和R9在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R8是H。
在一个实施方案中，R8是卤素。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R8是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R8是甲基。在一个实施方案中，R8是乙基。在一个实施方案中，R8是丙基。在一个实施方案中，R8是丁基。在一个实施方案中，R8是戊基。在一个实施方案中，R8是己基。
在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的甲基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的乙基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的丙基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的丁基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的戊基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的己基。
在一个实施方案中，R8是C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R8是甲氧基。在一个实施方案中，R8是乙氧基。在一个实施方案中，R8是丙氧基。在一个实施方案中，R8是丁氧基。在一个实施方案中，R8是戊氧基。在一个实施方案中，R8是己氧基。
在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的甲氧基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的乙氧基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的丙氧基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的丁氧基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的戊氧基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的己氧基。
在一个实施方案中，R8是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R8是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的C2-C6烯基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R8在每次出现时独立地是C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R8是C3-C8环烷基。在一个实施方案中，R8是杂环基。在一个实施方案中，R8是芳基。在一个实施方案中，R8是杂芳基。
在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的C3-C8环烷基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的杂环基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的芳基。在一个实施方案中，R8是任选地被一个或多个R10取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R9是H。
在一个实施方案中，R9是卤素。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R9是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R9是甲基。在一个实施方案中，R9是乙基。在一个实施方案中，R9是丙基。在一个实施方案中，R9是丁基。在一个实施方案中，R9是戊基。在一个实施方案中，R9是己基。
在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的甲基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的乙基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的丙基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的丁基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的戊基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的己基。
在一个实施方案中，R9是C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R9是甲氧基。在一个实施方案中，R9是乙氧基。在一个实施方案中，R9是丙氧基。在一个实施方案中，R9是丁氧基。在一个实施方案中，R9是戊氧基。在一个实施方案中，R9是己氧基。
在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的甲氧基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的乙氧基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的丙氧基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的丁氧基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的戊氧基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的己氧基。
在一个实施方案中，R9是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R9是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的C2-C6烯基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R9在每次出现时独立地是C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方案中，R9是C3-C8环烷基。在一个实施方案中，R9是杂环基。在一个实施方案中，R9是芳基。在一个实施方案中，R9是杂芳基。
在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的C3-C8环烷基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的杂环基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的芳基。在一个实施方案中，R9是任选地被一个或多个R10取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成C3-C6环烷基或杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被R10取代。
在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成C3-C6环烷基，其中所述环烷基任选地被R10取代。在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成环丙基，其中所述环丙基任选地被R10取代。在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成环丙基。
在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成杂环，其中所述杂环任选地被R10取代。在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成任选地被R10取代的4元杂环。在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成任选地被R10取代的氮杂环丁基。在一个实施方案中，R8和R9当合在一起时形成任选地被R10取代的氧杂环丁基。
在一个实施方案中，R10在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、- C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R10在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、- C(O)NR11R12、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R10在每次出现时独立地是氧代、卤素或-CN。在一个实施方案中，R10是氧代。在一个实施方案中，R10是卤素。在一个实施方案中，R10是F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，R10是F或Cl。在一个实施方案中，R10是F。在一个实施方案中，R10是Cl。在一个实施方案中，R10是-CN。
在一个实施方案中，R10在每次出现时独立地是-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)2R12或-S(O)2NR11R12。在一个实施方案中，R10是-OR11。在一个实施方案中，R10是-C(O)R11。在一个实施方案中，R10是-C(O)OR11。在一个实施方案中，R10是-C(O)NR11R12。在一个实施方案中，R10是-NR11C(O)R12。在一个实施方案中，R10是-S(O)R11。在一个实施方案中，R10是-S(O)2R11。在一个实施方案中，R10是-NR11S(O)2R12。在一个实施方案中，R10是-S(O)2NR11R12。
在一个实施方案中，R10在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R10是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R10是甲基。在一个实施方案中，R10是乙基。在一个实施方案中，R10是丙基。在一个实施方案中，R10是丁基。在一个实施方案中，R10是戊基。在一个实施方案中，R10是己基。
在一个实施方案中，R10是C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R10是卤代甲基。在一个实施方案中，R10是卤代乙基。在一个实施方案中，R10是卤代丙基。在一个实施方案中，R10是卤代丁基。在一个实施方案中，R10是卤代戊基。在一个实施方案中，R10是卤代己基。
在一个实施方案中，R10是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R10是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R10在每次出现时独立地是C3-C8环烷基或杂环基。在一个实施方案中，R10是C3-C8环烷基。在一个实施方案中，R10是杂环基。
在一个实施方案中，R10在每次出现时独立地是芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R10是芳基。在一个实施方案中，R10是杂芳基。
在一个实施方案中，R10是-OH。
在一个实施方案中，R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R11和R12独立地是H。
在一个实施方案中，R11和R12独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R11是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R11是H。
在一个实施方案中，R11是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R11是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R11是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R11是甲基。在一个实施方案中，R11是乙基。在一个实施方案中，R11是丙基。在一个实施方案中，R11是丁基。在一个实施方案中，R11是戊基。在一个实施方案中，R11是己基。
在一个实施方案中，R11是C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R11是卤代甲基。在一个实施方案中，R11是卤代乙基。在一个实施方案中，R11是卤代丙基。在一个实施方案中，R11是卤代丁基。在一个实施方案中，R11是卤代戊基。在一个实施方案中，R11是卤代己基。
在一个实施方案中，R11是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R11是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R11是C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R11是C3-C8环烷基。在一个实施方案中，R11是杂环基。在一个实施方案中，R11是芳基。在一个实施方案中，R11是杂芳基。
在一个实施方案中，R12是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R12是H。
在一个实施方案中，R12是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R12是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R12是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R12是甲基。在一个实施方案中，R12是乙基。在一个实施方案中，R12是丙基。在一个实施方案中，R12是丁基。在一个实施方案中，R12是戊基。在一个实施方案中，R12是己基。
在一个实施方案中，R12是C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R12是卤代甲基。在一个实施方案中，R12是卤代乙基。在一个实施方案中，R12是卤代丙基。在一个实施方案中，R12是卤代丁基。在一个实施方案中，R12是卤代戊基。在一个实施方案中，R12是卤代己基。
在一个实施方案中，R12是C2-C6烯基。在一个实施方案中，R12是C2-C6炔基。
在一个实施方案中，R12是C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R12是C3-C8环烷基。在一个实施方案中，R12是杂环基。在一个实施方案中，R12是芳基。在一个实施方案中，R12是杂芳基。
在一个实施方案中，本公开内容的化合物由式II的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体代表：
其中：
------ 代表任选的双键，其当存在时可以形成芳族环；
Z1、Z2、Z3和Z4独立地是C、N、S、O、N(R10)或C(R10)；且
X1、X2、X3、A1、A2、Y、R2、R3、R4、R10如本文所述。
在一个实施方案中，本公开内容的化合物由式III的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体代表：
其中：
直的或弯曲的------ 代表任选的双键，其当存在时形成部分不饱和的环或芳族环；
Z1、Z2、Z3和Z4独立地是C、N、O、N(R10)或C(R10)，条件是，当------存在和芳族环时，Z1、Z2、Z3和Z4不都是N或N(R10)；条件是，没有三个N或N(R10)相邻；条件是，当------存在和芳族环时，Z1、Z2、Z3和Z4不是O；且
X1、X2、X3、A1、A2、Y、R2、R3、R4、R10如本文所述。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ia或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ib或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
其中D环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ic或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
其中D环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；且T环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Id或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
其中T环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ie或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
其中T环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式If或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体；
其中D环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；且T环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ig或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ih或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ih-a或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ii或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
其中T环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ii-a或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
其中T环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ii或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体，其中T环代表杂环基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ii-a或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体，其中T环代表杂环基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ij或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
其中T环代表C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ij或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体，其中T环代表杂环基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ik或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
在一个实施方案中，所述化合物具有式Ik-a或是其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-S-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-S-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-S-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-S-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-S-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-S-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-S(O)-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S(O)-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-S(O)-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S(O)-，且Y是-C(R8)(R9)-。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-S(O)-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S(O)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-S(O)-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S(O)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-S(O)-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S(O)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-S(O)-，A2是-C(R8)(R9)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-S(O)-，且Y是-C(R8)(R9)-，其中R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，A1、A2和Y中的至少一个是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是卤素。
在一个实施方案中，A1、A2和Y中的至少一个是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是F。
在一个实施方案中，A1、A2和Y中的至少两个是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是卤素。
在一个实施方案中，A1、A2和Y中的至少两个是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是F。
在一个实施方案中，A1、A2和Y是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是卤素。
在一个实施方案中，A1、A2和Y是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是F。
在一个实施方案中，A1是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是卤素。
在一个实施方案中，A1是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是F。
在一个实施方案中，A2是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是卤素。
在一个实施方案中，A2是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是F。
在一个实施方案中，Y是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是卤素。
在一个实施方案中，Y是-C(R8)(R9)-，其中R8和R9是F。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是H、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是H、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是H、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是H、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，且R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，且R2是卤素。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，且R3是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
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在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
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在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
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在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
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在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
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在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
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在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
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在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是H，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，其中R5是C1-C6烷基，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R10取代，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
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在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
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在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
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在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4是H。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是H，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂环基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2或X3中的至少一个是N，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-O-，A2是-C(R8)(R9)-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，X1、X2、X3之一是C(R5)，A1是-C(R8)(R9)-，A2是-O-，Y是-C(R8)(R9)-，R1是任选地被一个或多个R6取代的杂芳基，其中R6在每次出现时独立地是任选地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基，R2是卤素，R3是H，且R4和R9可以形成杂环基。
在一个实施方案中，在表1中描述了本公开内容的合适化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体和互变异构体。
表1
| 化合物编号 | 化合物名称 |
| 1 | (15R)-10-(2-甲基-3-吡啶基)-13,17-二氧杂-3,5,7,8-四氮杂五环[13.6.1.04,12.05,9.018,22]二十二碳-1(22),4(12),6,8,10,18,20-七烯 |
| 3 | (S)-1-(4-(7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮 |
| 4 | 1-(4-(12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮 |
| 5 | 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 6 | 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 7 | (S)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 8 | (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 9 | (S)-1-(4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮 |
| 10 | (S)-12-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 11 | (S)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 12 | (S)-12-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 13 | (S)-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 14 | 4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 15 | (S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 16 | (S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯 |
| 17 | (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 18 | (S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 19 | (S)-12-氟-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 20 | (S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 21 | (S)-12-氟-4-(吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 22 | (S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 23 | (S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 24 | (S)-4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮 |
| 25 | (R)-4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮 |
| 26 | (S)-4-乙基-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 27 | (S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 28 | (S)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 29 | (S)-4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 30 | (S)-12-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 31 | (S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 32 | (S)-4-(6-乙基-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 33 | (S)-4-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 34 | (S)-4-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 35 | (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇 |
| 36 | (S)-12-氟-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 37 | (S)-12-氟-N,N-二甲基-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酰胺 |
| 38 | (S)-12-氟-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酰胺 |
| 39 | (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 40 | (S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 41 | (S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 42 | (S)-12-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 43 | (S)-12-氟-4-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 44 | (S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 45 | (S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 46 | (S)-12-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 47 | (S)-12-氟-4-(3-甲基吡嗪-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 48 | (S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)苄腈 |
| 49 | (S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-3-甲基苄腈 |
| 50 | (S)-12-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 51 | (S)-3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-甲基吡啶1-氧化物 |
| 52 | (S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 53 | (S)-12-氟-4-(3-甲基哒嗪-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 54 | (S)-12-氟-4-(4-甲基哒嗪-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 55 | (S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 56 | (S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 57 | (S)-12-氟-4-(2-甲氧基-4-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 58 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N,4-三甲基嘧啶-2-甲酰胺 |
| 59 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N-二甲基吡啶酰胺 |
| 60 | (S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 61 | (S)-12-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 62 | (S)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 63 | (S)-12-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 64 | (S)-12-氟-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酰胺 |
| 65 | (S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 66 | (S)-12-氟-4-(6-甲基哒嗪-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 67 | (S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 68 | (S)-4-(4-(二氟甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 69 | (S)-4-(2-(二氟甲基)-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 70 | (S)-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 71 | (S)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 72 | (S)-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 73 | (S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 74 | (S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇 |
| 75 | (S)-12-氟-4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 76 | (S)-4-(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 77 | (S)-12-氟-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 78 | (S)-4-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 79 | (S)-12-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 80 | (S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 81 | (S)-1-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-醇 |
| 82 | (S)-4-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-2-醇 |
| 83 | (S)-12-氟-4-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 84 | (S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 85 | (S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 86 | (S)-4-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 87 | (S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 88 | (S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 89 | (S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 90 | (S)-4-(6-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 91 | (S)-12-氟-4-(嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 92 | (S)-12-氟-4-(3-甲基异噁唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 93 | (S)-12-氟-4-(噻唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 94 | (S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 95 | (S)-12-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 96 | (S)-4-(2-乙基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 97 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| 98 | (S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 99 | (S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 100 | (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 101 | (S)-4-(5-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 102 | (S)-4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 103 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺 |
| 104 | (S)-12-氟-4-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 105 | (S)-12-氟-4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 106 | (S)-12-氟-4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 107 | (S)-12-氟-4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 108 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺 |
| 109 | (S)-4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 110 | (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 111 | (S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 112 | (S)-12-氟-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 113 | (S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 114 | (S)-12-氟-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 115 | (S)-12-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 116 | (S)-12-氟-4-(6-吗啉代吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 117 | (S)-12-氟-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 118 | (S)-12-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 119 | (S)-12-氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 120 | (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 121 | (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 122 | (S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 123 | (S)-12-氟-4-(6-甲基哒嗪-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 124 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺 |
| 125 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-胺 |
| 126 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺 |
| 127 | (S)-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺 |
| 128 | (S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺 |
| 129 | (S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺 |
| 130 | (S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 131 | (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇 |
| 132 | (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺 |
| 133 | (S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 134 | (S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 135 | (S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 136 | (S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 137 | (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 138 | (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 139 | (S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 140 | (S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 141 | (S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 142 | (S)-12-氟-4-(1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 143 | (S)-1-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇 |
| 144 | (S)-4-(3-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 145 | (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 146 | (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 147 | (S)-12-氟-4-(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 148 | (S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 149 | (S)-12-氟-4-(4-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 150 | (S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 151 | (S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 152 | (S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 153 | (S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 154 | (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 155 | (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 156 | (S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 157 | (S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 158 | (S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 159 | (S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 160 | (S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 161 | (S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 162 | (S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 163 | (S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 164 | (S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 165 | (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 166 | (S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 167 | (S)-4-(3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 168 | (S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 169 | (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈 |
| 170 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈 |
| 171 | (S)-4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 172 | (S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲腈 |
| 174 | (S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸 |
| 175 | (S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺 |
| 176 | (S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺 |
| 177 | (S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸 |
| 178 | (S)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 179 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-甲基吡啶-3-胺 |
| 181 | 4-(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯 |
| 182 | 4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 183 | 12-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 184 | (S)-4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 185 | (R)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 186 | (S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲腈 |
| 187 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-醇 |
| 188 | (S)-12-氟-4-(噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 189 | (S)-12-氟-4-(4-甲基噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 190 | (S)-4-(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
| 191 | (S)-3-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基丙酰胺 |
| 192 | (S)-3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-甲基吡啶-4-醇 |
| 193 | (S)-1-(4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮 |
| 194 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-3-醇 |
| 195 | (S)-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)甲醇 |
| 196 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-醇 |
| 197 | (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇 |
| 198 | 1-(4-(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮 |
在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物是对映异构体。在某些实施方案中，所述化合物是(S)-对映异构体。在其它实施方案中，所述化合物也可以是(R)-对映异构体。在其它实施方案中，式I的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物含有形成式I的结构的原子的同位素。本文中的同位素是指，相同元素的两种或更多种形式中的每一种（例如，H和D；12C和13C），其在其原子核中含有相同数目的质子但是不同数目的中子，且因此在相对原子质量上不同。
应当理解，所有异构形式都被包括在本发明内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还旨在包括所有互变异构形式。
使用公开的化合物的方法
本发明的另一个方面涉及一种治疗与胚胎外胚层发育(EED)和/或多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的所述组合物或式I的化合物。
本发明的另一个方面涉及一种治疗与胚胎外胚层发育(EED)的调节有关的疾病或障碍的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的所述组合物或式I的化合物。
本发明的另一个方面涉及一种治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的所述组合物或式I的化合物。
本发明的另一个方面涉及一种治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的所述组合物或式I的化合物。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍是血液障碍。
在一个实施方案中，所述血液障碍是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML) (例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、Diamond-Blackfan贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性粒细胞性障碍、原发性血小板增多、范科尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、缺铁性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、大颗粒状淋巴细胞性(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、骨髓增生性赘生物(MPN)、非霍奇金淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血(B12缺乏)、真性红细胞增多症、卟啉病、移植后淋巴组织增生障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒-戴二氏综合征(SDS)、镰刀形细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞、血管性血友病或Waldenstrom氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
在一个实施方案中，所述血液障碍是镰刀形细胞病。
在一个实施方案中，所述血液障碍是地中海贫血(例如，β-地中海贫血)。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。在一个实施方案中，所述疾病或障碍选自弥散性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤（包括神经母细胞瘤、许旺细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤）、宫颈癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤。
本发明进一步提供了一种治疗镰刀形细胞病(SCD)或β-地中海贫血的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I的化合物。在一个实施方案中，所述施用导致在患者血液中EED调节的胎儿直系同源物(例如，胎儿血红蛋白(例如，HbF或α2γ2))的表达的调节。在一个实施方案中，所述调节导致对影响成人血红蛋白A(α2β2)中的β-珠蛋白基因的一个或多个突变的功能的补偿。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍是能够通过在另一种疾病或另一种组织中的发育调节的胎儿直系同源物的再激活而治疗的疾病或障碍。
本发明进一步提供了一种治疗镰刀形细胞病(SCD)或β-地中海贫血的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的所述组合物或式I的化合物。在一个实施方案中，所述施用导致在患者血液中EED调节的胎儿直系同源物(例如，胎儿血红蛋白(例如，HbF或α2γ2))的表达的调节。在一个实施方案中，所述调节导致对影响成人血红蛋白A(α2β2)中的β-珠蛋白基因的一个或多个突变的功能的补偿。
本发明进一步提供了治疗胸主动脉瘤、冠心病、狭窄性疾病、肺动脉高血压(PAH)、肝纤维化、变应性炎症、色素性视网膜炎、脓毒性休克、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、α-地中海贫血、家族性心房颤动、常见变异型免疫缺陷、动脉瘤-骨关节炎综合征和获得性免疫缺陷综合征的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I的化合物。
在一个实施方案中，本公开内容的方法进一步包括给有此需要的患者施用有效量的至少一种另外的治疗剂。在一个实施方案中，至少一种治疗剂选自抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐药、疼痛缓解剂、细胞保护剂或它们的组合。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是羟基脲、L-谷氨酰胺、基因疗法(例如，CRISPR和AAV或其它病毒HBG递送)、PDE9抑制剂、RBC抗粘附疗法(例如，P-选择蛋白)或靶向转录调节的其它化合物。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是EZH2抑制剂。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(他泽司他)、(2R)-7-氯-2-[4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(valemetostat，DS-3201b)、N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]乙基]吲哚-3-甲酰胺(CPI-1205)、(S)-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(GSK2816126)或(R)-5,8-二氯-7-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(PF-06821497)或SHR2554、或它们的组合。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是羟基脲。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃塞洛托，GBT-440)、P-选择蛋白抗体、或L-谷氨酰胺、或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂选自抗粘附剂。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂是立赞利珠单抗(SEG101)、(2S)-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3-苯甲酰氧基-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-[(2,4-二氧代-1H-嘧啶-6-羰基)氨基]-5-[2-[[2-[2-[2-氧代-2-[(3,6,8-三磺基萘-1-基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基环己基]氧基-5-羟基-6-(羟基甲基)氧杂环己烷-4-基]氧基-3-环己基丙酸(rivipansel，GMI-1070)、sevuparin、6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1-(氧杂环己烷-4-基)-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(PF-04447943)、inclacumab (LC1004-002)或3-[3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺(miransertib，ARQ 092)或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂选自其它抗-镰状化剂。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃塞洛托，GBT-440)或6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(2-嘧啶基甲基)-3-吡咯烷基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(IMR-687)或它们的组合。在一个实施方案中，至少一种治疗剂选自解毒剂。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是LJPC-401。在一个实施方案中，至少一种治疗剂选自抗炎剂、抗血栓剂或它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂是(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5(丙基硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(Brilinta，tricagrelor)、(2R)-3,3,3-三氟-2-[[[5-氟-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-5-(1,2-噁唑-3-基)吡唑-3-基]嘧啶-4-基]氨基]甲基]-2-羟基丙酰胺(olinciguat)、或NKTT120、或它们的组合。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是sanguinate。在一个实施方案中，至少一种治疗剂造成PRC2的破坏。在一个实施方案中，至少一种治疗剂是AZD9291。
本发明的另一个方面涉及一种诱导红系细胞中的胎儿血红蛋白(血红蛋白γ(HBγ)，或HbF)表达的方法。所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的所述组合物或式I的化合物。
在一个实施方案中，所述组合物或式I的化合物诱导mRNA水平（例如，HBG1或HBG2，具有本文所示序列）的上调或导致HbF蛋白升高的胎儿血红蛋白（HBγ）的上调。
在一个实施方案中，所述方法进一步涉及给有此需要的患者施用一种或多种另外的治疗剂，其上调HbF和/或减轻或缓解SCD和/或β-地中海贫血的一种或多种症状(例如，血管阻塞和贫血)。
血红蛋白亚基γ-1 (HBG1)序列(SEQ ID NO: 1)：
血红蛋白亚基γ-2 (HBG2)序列(SEQ ID NO: 2)：
血红蛋白亚基α-1 (HBA1)氨基酸序列(SEQ ID NO: 3)：
血红蛋白亚基α-2 (HBA2)氨基酸序列(SEQ ID NO: 4)
本发明的另一个方面涉及式I的化合物用于治疗与胚胎外胚层发育(EED)和/或多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物用于治疗与胚胎外胚层发育(EED)的调节有关的疾病或障碍的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物用于治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的用途。
本发明的另一个方面涉及用于制备药物的式I的化合物，所述药物用于治疗与胚胎外胚层发育(EED)和/或多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)有关的障碍或疾病。
本发明的另一个方面涉及用于制备药物的式I的化合物，所述药物用于治疗与胚胎外胚层发育(EED)有关的障碍或疾病。
本发明的另一个方面涉及用于制备药物的式I的化合物，所述药物用于治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)有关的障碍或疾病。
可以以有效量施用本发明的公开的化合物以在对象中治疗或预防障碍和/或预防其发展。
通过治疗剂的任何施用模式，可以完成所公开的化合物的施用。这些模式包括全身或局部施用，诸如口服、鼻、胃肠外、透皮、皮下、阴道、含服、直肠或局部施用模式。
取决于预期的施用模式，所公开的组合物可以呈固体、半固体或液体剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、限时释放胶囊剂、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体、混悬液等，有时为单位剂量且符合常规的药学实践。同样，它们也可以以静脉内（推注和输注）、腹膜内、皮下或肌肉内形式施用，并且都使用制药领域的技术人员众所周知的形式。
本发明的另一个方面涉及包含式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂选自其它抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐药、疼痛缓解剂、细胞保护剂和它们的组合。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂选自羟基脲、L-谷氨酰胺、基因疗法（例如，CRISPR和AAV或其它病毒HBG递送）、PDE9抑制剂、RBC抗粘附疗法（例如，P-选择蛋白）和靶向转录调节的其它化合物。
示例性的药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体，诸如a)稀释剂，例如，净化水、甘油三酯油诸如氢化的或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油诸如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、蜡类和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或它的钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂; f)乳化剂或分散剂，诸如吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、二乙二醇单乙基醚（transcutol）、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
例如，通过溶解、分散等，可以制备液体组合物，特别是可注射的组合物。例如，将公开的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或与其混合，从而形成可注射的等渗溶液或混悬液。可以使用蛋白诸如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清蛋白来溶解公开的化合物。
也可以将公开的化合物配制成栓剂，其可以由脂肪乳剂或混悬液制备；使用聚亚烷基二醇诸如丙二醇作为载体。
公开的化合物也可以以脂质体递送系统的形式施用，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，所述磷脂包含胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，如美国专利号5,262,564中所描述，使脂质组分的膜与药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层。
还可以通过使用单克隆抗体作为公开的化合物所偶联的单独载体来递送公开的化合物。公开的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚, 聚羟乙基天冬酰胺苯酚（polyhydroxyethylaspanamidephenol）或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，公开的化合物可以与一类可用于实现药物控释的可生物降解的聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。在一个实施方案中，公开的化合物不与聚合物(例如，多羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。
胃肠外可注射施用通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。可注射剂可以以常规形式制备，作为液体溶液或混悬液或适于在注射前溶解在液体中的固体形式。
可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备组合物，并且本发明的药物组合物可以含有以重量或体积计约0.1%至约99%、约5%至约90%、或约1%至约20%的公开的化合物。
根据多种因素选择利用公开的化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医疗状况；要治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾或肝功能；和所采用的特定公开的化合物。本领域的普通技术的医师或兽医可以容易地确定和规定预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
当用于指定的作用时，公开的化合物的有效剂量范围为治疗病症所需的约0.1 mg至约5000 mg公开的化合物。用于体内或体外使用的组合物可以含有约0.1、0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg公开的化合物，或者，在剂量列表中的一个量到另一个量的范围内。在一个实施方案中，所述组合物呈可以刻痕的片剂的形式。
合成化合物的方法
通过多种方法，包括标准化学，可以制备本发明的化合物。在下面给出的方案中描绘了合适的合成途径。
如在下述合成方案中部分地阐述的，通过有机合成领域中已知的方法，可以制备式I的化合物。在下面描述的方案中，众所周知，在必要时根据一般原理或化学采用敏感或反应基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T. W. Greene和P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第三版, Wiley, New York 1999)操纵保护基团。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员容易明白的方法除去。选择过程以及反应条件及其执行顺序应与式I的化合物的制备一致。
本领域技术人员会认识到在式I的化合物中是否存在立构中心。因此，本发明包括两种可能的立体异构体（除非在合成中指明），并且不仅包括外消旋化合物而且还包括各对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物为单一对映异构体或非对映异构体时，它可以通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。通过本领域已知的任意合适方法，可以实现终产物、中间体或起始原料的拆分。参见，例如，“Stereochemistryof Organic Compounds”，E. L. Eliel, S. H. Wilen, 和L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)。
本文所述的化合物可以从商购可得的起始原料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
可以以有机合成领域的技术人员众所周知的的多种方式制备本发明的化合物。作为实例，使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或本领域技术人员所理解的其变体，可以合成本发明的化合物。一般方法包括但不限于以下描述的那些方法。此外，可以选择本领域技术人员容易获得且已知的合适起始原料以获得本公开内容的具体化合物。按照方案1-4中概述的步骤可以合成本发明的式I的化合物，其中R1、R2和R3在式I中定义。起始原料是商购可得的或通过报道的文献中的已知程序制备或如所例示的制备。
方案1
方案1概述了制备共同中间体1g的一般途径，其中R2和R3如在式1中定义。将1a去质子化，随后与甲酰化剂诸如DMF反应，产生中间体1b，其可以用三溴化硼处理以将酚部分去保护从而得到1c。保护醛以产生中间体1d，其可以与商购可得的环氧化物1e反应以得到1f。用强碱诸如正丁基锂处理，产生共同中间体1g，其可以以许多方式转化成最终的化合物。
方案2
方案2概述了制备目标化合物2l的一般途径，其中R1、R2和R3如在式1中定义。使5-溴-6-氯-2-硝基吡啶-3-醇(实施例2)与醇1g在Mitsunobu条件下反应。硝基还原和随后的醛去保护步骤得到中间体2d，其可以转化成醇并随后转化成离去基团诸如氯化物2f。可以进行环化步骤，例如，用碳酸铯和四丁基碘化铵。Boc保护得到中间体2h，其然后可以与水合肼反应以得到中间体2i。可以完成三唑环形成，例如，借助于原甲酸三乙酯，从而得到共同中间体2j。可以在酸性条件下除去Boc基团，随后用多种试剂进行偶联步骤，以产生终产物2l。或者，可以在Boc-保护的中间体2j上进行偶联步骤，随后进行Boc-去保护步骤。
方案3
在方案3中概述了制备环化前体2e的另一个一般途径，其中R2和R3如在式1中定义。借助于N-碘琥珀酰亚胺从5-溴-6-氯吡啶-2-胺得到碘化物3b，并将氨基通过用例如对甲氧基苄基氯进行的烷基化进行保护。例如可以在铜介导的条件下使得到的中间体3c与1g的醇偶联。在酸性条件下裂解二氧杂环戊烷部分，例如用HCl水溶液，并将得到的醛用还原剂诸如硼氢化钠转化成醇3f。采用强酸诸如TFA对氨基的完全去保护产生中间体2e，其然后可以如方案2中所述转化成终产物。
方案4
在方案4中概述了制备共同中间体2k的另一个一般途径，其中R2和R3如在式1中定义。对中间体2c中的氨基进行硝基苯磺酰基保护，随后进行醛去保护，得到化合物4b，可以将其还原以提供醇4c。可以在Mitsunobu条件下完成环化以产生中间体4d。用PhSH除去硝基苯磺酰基保护基，得到共同中间体2k，其然后可以如方案2中所述转化成终产物。
实施例
通过以下实施例和合成方案进一步说明本公开内容，不应将其解释为将本公开内容在范围或精神上限制于本文所述的具体程序。应当理解，提供了实施例来解释某些实施方案，并且不意图由此限制本公开内容的范围。进一步应当理解，可以求助于本领域技术人员可能提示他们自己的各种其它的实施方案、修改及其等同方案，而不背离本公开内容的精神和/或所附权利要求书的范围。
在以下实施例中和本文别处使用的缩写是：
23℃ 室温；
Ac2O 乙酸酐
ACN 乙腈
AcOH或HOAc 乙酸
aq 水溶液
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BOP 4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯亚磺酸铵
(Bpin)2 双(频哪醇合)二硼；
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
Comins氏试剂 N-双(三氟甲磺酰亚胺)；
δ 化学位移
DBDMH 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲
DCM 二氯甲烷或亚甲基二氯
DCE 1,2-二氯乙烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁过碘烷
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d 6 氘代二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
ee 对映体过量
eq.或equiv. 当量
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸盐或酯
Fe 铁
h或hr 小时
1H NMR 质子核磁共振
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐
HFIP 六氟异丙醇
HOBT 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物
HPLC 高效液相色谱法
Hz 赫兹
IPA 异丙醇
KOAc 乙酸钾
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱法/质谱法
LC-MS 液相色谱法/质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
m 分钟
(M+1) 质量+ 1
m-CPBA 间氯过苯甲酸
MBTE 甲基叔丁基醚
MeOH 甲醇
MeMgBr 甲基溴化镁
MPLC 中压液相色谱法
MS 质谱法
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Ns 对硝基苯磺酰基(4-硝基苯磺酰基)
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Palladium tetrakis 四(三苯基膦)钯(0)
PMB 对甲氧基苄基
tR 保留时间
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱法
TBAI 四丁基碘化铵
TBDMS-Cl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBME 叔丁基甲基醚
TEA 三甲胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
HFIP 六氟异丙醇
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
OTf 三氟甲磺酸盐或酯
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
一般方法
所有温度均以摄氏度(℃)为单位且未经校正。试剂级化学物质和无水溶剂购自商业来源，且除非另外提及，否则不经进一步纯化地使用。在Teledyne Isco仪器上进行硅胶色谱法，使用预包装的一次用弃的SiO2固定相柱，洗脱液流速范围为15-200 mL/min，紫外检测(254和280 nm)。使用C18柱、紫外检测(214和254 nm)进行反相制备型HPLC，用MeCN在水(0.03%(NH4)2CO3/0.375%NH4OH)中的梯度或MeCN在水(0.1%HCOOH)中的梯度洗脱。使用具有DAD检测器(190 nm至300 nm)的Agilent 1100系列仪器进行分析型HPLC色谱法。在130℃用Waters Micromass ZQ检测器记录质谱图。给质谱仪配备了在阳离子模式运行的电喷射离子源(ESI)，并设置为在m/z 150-750之间扫描，扫描时间为0.3秒。除非另外指出，否则如下通过HPLC/MS分析产物和中间体：在Gemini-NX (5 μM, 2.0 x 30 mm)上，以1.8 mL/min历时2.5 min使用5%至100%的MeCN在水(0.03%(NH4)2CO3/0.375%NH4OH)中的高pH缓冲液梯度，运行3.5 min (B05)；和在EVO C18 (5 μM, 3.0 x 50 mm)上，以2.2 mL/min历时2.5min使用5%至100%的MeCN在水(0.1%HCOOH)中的低pH缓冲液梯度，运行3.5 min (A05)。除非另外指出，否则使用下述洗脱液进行制备型HPLC纯化：对于“中性条件”方法，用MeCN/10 mMNH4HCO3水溶液；对于“HCl条件”方法，用MeCN/0.04%HCl水溶液；和对于“FA条件”方法，用MeCN/0.2%HCOOH水溶液。1H NMR化学位移是参考溶剂峰，后者在1H NMR中出现在7.26 ppm（对于CDCl3）、2.50 （对于DMSO-d6）和3.31 ppm（对于CD3OD）。
实施例1: 5-溴-6-氯吡啶-3-醇
在0℃将NaNO2 (31.9 g, 4620 mmol, 1.20当量)在水(80.0 mL)中的混合物加入冰冷却的5-溴-6-氯吡啶-3-胺(80.0 g, 386 mmol, 1.00当量)在H2SO4 (567 g, 2.89mol, 308 mL, 50%纯度, 7.50当量)中的溶液中，然后将混合物在25℃搅拌30分钟。在100℃将混合物加入AcOH (400 mL)中。将混合物在100℃搅拌12 h。LCMS表明反应完成。将混合物在减压下浓缩。将混合物加入冰水(2000 mL)中并使用饱和Na2CO3水溶液将pH调至6-7。将混合物用EtOAc (5000 mL)萃取。将有机层用盐水(2000 mL)洗涤，经Na2CO3干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-4/1, 石油醚/乙酸乙酯= 2/1, Rf = 0.56)纯化。得到作为黄色固体的5-溴-6-氯吡啶-3-醇(52.0 g, 粗制物)。
实施例2: 5-溴-6-氯-2-硝基吡啶-3-醇
在两个单独批中建立反应。将5-溴-6-氯吡啶-3-醇(46.0 g, 220 mmol, 1.00当量)在H2SO4 (138 mL, 98%纯度)中的混合物在0℃搅拌75 min。在0℃将H2SO4 (42.3 g,423 mmol, 23.0 mL, 98%纯度, 1.92当量)和发烟HNO3 (19.3 g, 294 mmol, 13.8 mL,96%纯度, 1.33当量)加入反应混合物中。将混合物在0℃搅拌2 h。搅拌2 h以后，将混合物在20℃搅拌12 h。LCMS表明剩余少量的5-溴-6-氯吡啶-3-醇并检测到期望的质量。将两批反应混合物合并，并加入冰水(3000 mL)中和在20℃搅拌1小时。将混合物过滤并将滤饼在减压下干燥以得到作为黄色固体的5-溴-6-氯-2-硝基吡啶-3-醇(83.0 g, 粗制物)。
实施例3: 2-溴-6-氟-3-甲氧基苯甲醛
在3个单独批中建立反应。在-78℃在氮气下向2-溴-4-氟-1-甲氧基苯(170 g,829 mmol, 1.00当量)在THF (2500 mL)中的溶液中加入LDA (2 M, 456 mL, 1.10当量)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在-65℃下加入DMF (121 g, 1.66 mol, 128 mL, 2.00当量)。将反应混合物在-65℃搅拌1小时。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 3:1, Rf = 0.6)检测到一个具有较大极性的主要新斑点。通过加入水(700 mL)淬灭每批，并然后蒸发有机溶剂。将三批剩余的水相合并，并用EtOAc (1000 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(1000 mL)洗涤和经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与MTBE (1000 mL)一起研磨和过滤以得到作为黄色固体的2-溴-6-氟-3-甲氧基苯甲醛(600 g, 粗制物)。
实施例4: 2-溴-6-氟-3-羟基苯甲醛
在3个单独批中建立反应。在N2下向2-溴-6-氟-3-甲氧基苯甲醛(165 g, 708mmol, 1.00当量)在DCM (2000 mL)中的溶液中历时0.5小时逐滴加入BBr3 (408 g, 1.63mol, 157 mL, 2.30当量)，同时保持内部温度在0-10℃之间。在N2下将混合物在25℃搅拌2h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 3:1, Rf = 0.25)检测到一个具有较高极性的主要新斑点。将反应混合物用水(2500 mL)淬灭，并用EtOAc (1000 mL * 3)萃取。将来自三批的有机层合并，用盐水(800 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并然后在减压下浓缩。将残余物用PE/EtOAc (1/1, 600 mL)洗涤和过滤，将滤饼在真空中干燥以得到作为黄色固体的2-溴-6-氟-3-羟基苯甲醛(408 g, 1.86 mol, 87%收率)。
实施例5: 2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-氟苯酚
在25℃向2-溴-6-氟-3-羟基苯甲醛(136 g, 621 mmol, 1.00当量)、乙二醇(193g, 3.10 mol, 173 mL, 5.00当量)在甲苯(2000 mL)中的溶液中加入TsOH (10.7 g, 62.1mmol, 0.100当量)。将混合物在N2下在130℃搅拌8 h。建立三个平行反应。LC-MS表明没有剩余2-溴-6-氟-3-羟基苯甲醛。在LC-MS上显示几个新峰，并检测到期望的质量。将每批反应混合物冷却至室温，并浓缩至初始体积的三分之一。然后将残余溶液用饱和NaHCO3溶液(1000 mL)稀释，并用EtOAc (300 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为固体的标题化合物。合并三批并将残余物与MTBE (100mL)一起研磨和过滤，滤饼为2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-氟苯酚。得到作为白色固体的2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-氟苯酚(355 g, 1.35 mol, 72%收率)。
实施例6: (R)-2-(2-溴-6-氟-3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基)-1,3-二氧杂环戊烷
在0℃向NaH (18.2 g, 456 mmol, 60%纯度, 1.2当量)在DMF (700 mL)中的混合物中逐滴加入2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-氟苯酚(100 g, 380 mmol, 1.00当量)在DMF (500 mL)中的溶液。将混合物温热至25℃和搅拌0.5小时。然后在0℃逐滴加入在DMF (500 mL)中的3-硝基苯磺酸(R)-氧杂环丙烷-2-基甲酯(98.6 g, 380 mmol, 1.00当量)，并将混合物在25℃搅拌12 h。HPLC表明，剩余一些2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-氟苯酚。在25℃逐滴加入在DMF (100 mL)中的另外的3-硝基苯磺酸(R)-氧杂环丙烷-2-基甲酯(19.7 g, 76.0 mmol, 0.2当量)，并将混合物在25℃搅拌4 h。HPLC表明没有剩余2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-氟苯酚。将混合物通过加入水(2500 mL)淬灭，过滤，并将滤饼在减压下干燥。然后将母液用EtOAc (1000 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(1000 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成固体。将固体和滤饼合并，并与MTBE (100mL)一起研磨和过滤，以得到作为白色固体的(R)-2-(2-溴-6-氟-3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基)-1,3-二氧杂环戊烷(105 g, 329 mmol, 86%收率)。
实施例7: (S)-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲醇
在-78℃向(R)-2-(2-溴-6-氟-3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基)-1,3-二氧杂环戊烷(113 g, 352 mmol, 1.00当量)在THF (1200 mL)中的混合物中逐滴加入n-BuLi (2.5M, 169 mL, 1.20当量)。将混合物在N2下在-78℃搅拌2 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 2:1,Rf = 0.24)检测到一个具有较高极性的主要新斑点。LC-MS表明没有剩余(R)-2-(2-溴-6-氟-3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基)-1,3-二氧杂环戊烷。将反应混合物通过在0℃加入水(500 mL)淬灭，并用EtOAc (100 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为黄色油的(S)-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲醇(85 g, 粗制物)。
实施例8: (R)-3-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯-2-硝基吡啶
在2个（to）平行批中建立反应。向(S)-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲醇(45.0 g, 187 mmol, 1.00当量)和5-溴-6-氯-2-硝基吡啶-3-醇(41.8 g, 165 mmol, 0.88当量)在甲苯(1800 mL)中的溶液中加入PPh3 (73.7 g, 281mmol, 1.50当量)。然后在20℃将DIAD (45.5 g, 225 mmol, 43.7 mL, 1.20当量)加入混合物中。将混合物在20℃搅拌12 h。LCMS指示反应完成。将两批合并。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1；石油醚/乙酸乙酯= 2/1,Rf = 0.72)纯化。得到作为黄色油的(R)-3-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯-2-硝基吡啶(300 g, 粗制物)。
实施例9: (R)-3-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯吡啶-2-胺
在20℃向(R)-3-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯-2-硝基吡啶(150 g, 315 mmol, 1.00当量)在AcOH (1250 mL)中的溶液中加入Fe (176 g, 3.15 mol, 10.0当量)。将混合物在35℃搅拌2 h。LCMS表明反应完成。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到作为黑色油的(R)-3-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯吡啶-2-胺(90.0 g, 粗制物)。
实施例10: (R)-3-(((2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛
在20℃向(R)-3-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯吡啶-2-胺(90.0 g, 202 mmol, 1.00当量)在THF (1000 mL)中的溶液中加入HCl (1.5 M, 240 mL, 1.78当量)。将混合物在20℃搅拌10 h。将混合物在减压下浓缩。将EtOAc (1000 mL)加入残余物并将混合物在20℃搅拌10分钟。将混合物过滤并将固体用EtOAc (300 mL)洗涤和在减压下干燥。将EtOAc (1000 mL)加入残余物并用饱和NaHCO3水溶液将pH调至8-9。将有机层分离，用盐水(300 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的(R)-3-(((2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(40.0 g, 粗制物)。
实施例11: (R)-(3-(((2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇
在25℃向(R)-3-(((2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(29.0 g, 72.2 mmol, 1.00当量)在THF (300 mL)和MeOH (60 mL)中的溶液中加入NaBH4 (4.10 g, 108 mmol, 1.50当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。LCMS表明反应完成。将残余物倒入水(400 mL)中并搅拌5分钟。将水相用EtOAc (200 mL * 2)萃取，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。得到作为黄色固体的(R)-(3-(((2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(32.0 g, 粗制物)。
实施例12: (R)-5-溴-6-氯-3-((4-(氯甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-胺
在20℃向(R)-(3-(((2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(30.0 g, 74.3 mmol, 1.00当量)在THF (310 mL)中的溶液中加入SOCl2 (13.3 g, 111 mmol, 8.09 mL, 1.5当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。LCMS表明反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1, 石油醚/乙酸乙酯= 2/1, Rf = 0.56)纯化。得到作为黄色固体的(R)-5-溴-6-氯-3-((4-(氯甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-胺(30.0 g, 粗制物)。
实施例13: (R)-10-溴-9-氯-5-氟-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在四个平行批中建立反应。在20℃向(R)-5-溴-6-氯-3-((4-(氯甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-胺(7.50 g, 17.8 mmol, 1.00当量)在CH3CN (1600mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (21.3 g, 65.4 mmol, 3.67当量)和TBAI (1.21 g, 3.27mmol, 0.18当量)。将混合物在65℃搅拌3.5 h。将四批合并，并将水(1000 mL)加入反应混合物中。将混合物在减压下浓缩以除去CH3CN并将水相用EtOAc (500 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-2/1, 石油醚/乙酸乙酯= 2/1, Rf = 0.76)纯化。得到作为白色固体的(R)-10-溴-9-氯-5-氟-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(12.0 g, 20.3 mmol, 47%收率)。
实施例14: (R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
在25℃向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(5.80 g, 15.0 mmol, 1.00当量)在THF (90 mL)中的溶液中加入DMAP (441 mg, 3.61 mmol, 0.24当量)、TEA (4.57 g, 45.1 mmol, 6.28 mL,3.00当量)和Boc2O (19.70 g, 90.25 mmol, 20.73 mL, 6当量)。将混合物在50℃搅拌12h。将反应混合物通过加入水(50 mL)淬灭，并用EtOAc (30 mL * 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl (30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1, 石油醚/乙酸乙酯= 2:1, Rf = 0.65)纯化。得到作为白色固体的(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(6.60 g, 13.6 mmol, 90%收率)。
实施例15: (R)-10-溴-5-氟-9-肼基-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
在四个平行批中建立反应。在25℃向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(1.60 g,3.29 mmol, 1.00当量)在n-BuOH (60 mL)中的溶液中加入肼水合物(4.21 g, 82.4 mmol,4.08 mL, 98%纯度, 25当量)。将混合物在100℃搅拌12 h。将四批合并，并将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1, 石油醚:乙酸乙酯= 1:1, Rf = 0.1)纯化。得到作为白色固体的(R)-10-溴-5-氟-9-肼基-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(4.20g, 8.73 mmol, 66%收率)。回收作为黄色油的(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(0.7 g, 粗制物)。
实施例16: (S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在25℃向(R)-10-溴-5-氟-9-肼基-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(4.20 g, 8.73 mmol, 1.00当量)在CH(OEt)3 (40.1 g, 271 mmol, 45.0 mL, 31当量)中的溶液中加入TFA (49.8 mg, 436umol, 32.3 uL, 0.05当量)。将混合物在100℃搅拌3 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1, 石油醚/乙酸乙酯= 1/2, Rf =0.28)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(4.20 g, 8.55 mmol, 97%收率)。
实施例17: (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(2.50 g, 5.09mmol, 1.00当量)中加入HFIP (25 mL)。将混合物在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1, 石油醚:乙酸乙酯=0:1, Rf = 0.10)纯化。得到作为白色固体的(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(1.60g, 4.09 mmol, 80%收率)。
实施例18: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1: (S)-4-(6-乙酰基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100mg, 204 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5 mL)和水(0.5 mL)中的溶液中加入1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙烷-1-酮(65.4 mg, 265umol, 1.3当量)、NaHCO3 (85.5 mg, 1.02 mmol, 39.6 uL, 5.00当量)和Pd(dppf)Cl2(14.9 mg, 20.4 umol, 0.100当量)，将混合物在80℃搅拌12 h。将反应物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(6-乙酰基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 151 umol,73%收率)。
步骤2: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇甲
酸盐
在20℃向(S)-4-(6-乙酰基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(70.0 mg, 132 umol, 1.00当量)在甲苯(4 mL)中的溶液中加入三甲基氢化铝(trimethylalumane)(2 M, 217 uL, 3.3当量)，将混合物在50℃搅拌12 h。LC-MS表明(S)-4-(6-乙酰基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到期望的质量。将水(3 mL)加入混合物，将混合物用乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Nano-micro Kromasil C18100*30 mm 5 um；流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 10%- 45%, 12 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(25.0mg, 50.6 umol, 38%收率, 99.9%纯度, 甲酸盐)。
实施例19: 一般程序D. (S)-12-氟-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的制备
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(55.0 mg, 141 umol, 1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(51.6 mg,183 umol, 1.3当量)在二氧杂环己烷(1 mL)和水(0.1 mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(10.3 mg, 14.1 umol, 0.100当量)和NaHCO3 (59.1 mg, 703 umol, 27.3 uL, 5.00当量)。将混合物脱气并用氮气净化3次，然后在氮气氛下在80℃搅拌3 h。通过LC-MS监测反应进程。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(中性条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(12.7 mg, 26.3 umol, 18%收率, 96.7%纯度)。
使用合适的起始原料、前体、中间体和试剂，根据一般程序D制备化合物22和30。
| 化合物编号 | 化合物名称 | 结构 | 光谱数据 |
| 22 | (S)-4-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-12-氟- 7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4] 氧杂氮杂环壬四烯 |
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| 30 | (S)-12-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯 |
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实施例20: (S)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-溴-6-氯-2-硝基-吡啶-3-醇
在0℃将5-溴-6-氯-吡啶-3-醇(5.00 g, 24.0 mmol)逐份加入浓H2SO4 (15.0mL)。75 min以后，在剧烈搅拌下用滴液漏斗历时5 min加入浓H2SO4 (98%)和发烟硝酸(4.00mL, 2.50/1.50 (v/v))的混合物。在0℃搅拌2 h以后，将混合物温热至室温保持16 h。将混合物缓慢地倒入300 g冰水(2/1)中，并将混合物搅拌1 h。将混合物穿过布氏漏斗过滤，并将滤饼用水(3 x150 mL)洗涤。将固体溶解在EtOAc (50 mL)中，并将有机相用盐水(15 mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩以得到作为固体的5-溴-6-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(3.98 g, 65%)。1H NMR DMSO 500 MHz, δ8.02 (s, 1H)。
步骤2: 2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯酚
将对甲苯磺酸(857 mg, 4.98 mmol)加入2-溴-3-羟基-苯甲醛(10.0 g, 49.8mmol)和乙二醇(13.9 mL, 249 mmol)在甲苯(225 mL)中的溶液中。将混合物回流搅拌5 h。将混合物冷却至室温，并浓缩至初始体积的三分之一。将残余溶液用饱和NaHCO3溶液(150mL)稀释，并将水相用EtOAc (3 x 75 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供作为油的2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯酚(8.53 g,70%)。
步骤3: 2-[2-溴-3-[[(2R)-氧杂环丙烷-2-基]甲氧基]苯基]-1,3-二氧杂环戊烷
将CsF (10.6 g, 69.6 mmol)加入2-溴-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯酚(8.53g, 34.8 mmol)在干燥DMF (160 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。加入3-硝基苯磺酸[(2R)-氧杂环丙烷-2-基]甲基酯(9.02 g, 34.8 mmol)，并将混合物搅拌18 h。加入水(250 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(2 x 300 mL)和盐水(250 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(120 g筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(30-80%)洗脱，以得到作为油的2-[2-溴-3-[[(2R)-氧杂环丙烷-2-基]甲氧基]苯基]-1,3-二氧杂环戊烷(6.11 g, 58%)。
步骤4: [(3S)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲醇
在-78℃将n-BuLi (8.93 mL, 22.3 mmol, 2.50 M在己烷类中)逐滴加入2-[2-溴-3-[[(2R)-氧杂环丙烷-2-基]甲氧基]苯基]-1,3-二氧杂环戊烷(6.11 g, 20.3 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中。将混合物历时3 h温热至室温。加入饱和NH4Cl溶液(100 mL)。将水相用EtOAc (3 x 100 mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(120 g筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(0-100%)洗脱，以得到作为固体的[(3S)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲醇(1.93 g, 43%)。
步骤5: 3-溴-2-氯-5-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-
3-基]甲氧基]-6-硝基-吡啶
在室温将DIAD (1.92 mL, 9.77 mmol)逐滴加入5-溴-6-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(2.19 g, 8.64 mmol)、[(3S)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲醇(1.81 g, 8.14 mmol)和PPh3 (3.20 g, 12.2 mmol)在甲苯(60.0 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌20 h并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(120 g筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(0-60%)洗脱，以得到标题化合物，将其通过反相柱色谱法(C-18, 80 g筒)进一步纯化，用水(加入0.5%甲酸)/ACN洗脱，以得到作为固体的3-溴-2-氯-5-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-6-硝基-吡啶(3.38 g,91%)。
步骤6: 5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-
3-基]甲氧基]吡啶-2-胺
在室温将Fe (3.74 g, 67.0 mmol)分份加入3-溴-2-氯-5-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-6-硝基-吡啶(3.07 g, 6.70 mmol)在HOAc (60.0 mL)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌2 h。将混合物穿过硅藻土垫过滤。将硅藻土用EtOAc (3 x 50 mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40.0 g筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(0-70%)洗脱，以得到作为固体的5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]吡啶-2-胺(2.39 g, 84%)。
步骤7: N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋
喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺
在室温将2-硝基苯磺酰氯(3.71 g, 16.7 mmol)加入5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]吡啶-2-胺(1.59 g, 3.72mmol)在吡啶(50.0 mL)中的搅拌溶液中。将混合物加热至60℃保持24 h。将混合物浓缩，并将水(30 mL)加入残余物。将混合物穿过布氏漏斗过滤，并将固体用水(100 mL)洗涤。将固体在饱和NaHCO3 (30 mL)和EtOAc (30 mL)中稀释。将水相用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(120 g筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(0-60%)洗脱，以得到作为固体的单-Ns保护的产物(657 mg, 29%)。m/z (ES+) [M+H]+: 613.93, HPLC tR (A05) = 2.10 min(参见步骤8)和作为固体的二-Ns保护的产物(1.04 g, 35%)。
步骤8: N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋
喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺
在室温将PhSH (27.9 μL, 0.263 mmol)和Cs2CO3 (85.7 mg, 0.263 mmol)加入3-溴-2-氯-5-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-6-硝基吡啶(210 mg, 0.263 mmol)在MeCN (15.0 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3 h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)和EtOAc (30 mL)稀释。将水相用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12 g, 筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(0-70%)洗脱，以得到作为固体的N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺(125 mg, 78%)。
步骤9: N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-甲酰基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-
2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺
在室温将HCl水溶液(10.5 mL, 10.5 mmol, 1.00 M)加入N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺(1.28 g, 2.09 mmol)在THF (25.0 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18h。加入饱和NaHCO3溶液(8 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到作为固体的N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-甲酰基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺(1.18g, 99%)，将其不经纯化原样用在下一步中。m/z (ES+) [M+H]+: 569.91, HPLC tR (A05) =2.16 min。
步骤10: N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧
基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺
在室温将NaBH4 (0.118 g, 3.13 mmol)分份加入3-[(2-氨基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)氧基甲基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(1.19 g, 2.08 mmol)在THF (15.0 mL)和MeOH(3.00 mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌2 h。将混合物用饱和NH4Cl (8.00 mL)、水(10.0 mL)和EtOAc (30.0 mL)稀释。将水相用EtOAc (4 x 25.0 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将残余物用EtOAc在己烷类中的溶液(0-60%)通过硅胶色谱法(40 g, 筒)纯化，以得到作为固体的N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺(877 mg, 74%)。
步骤11: (R)-10-溴-9-氯-7-((2-硝基苯基)磺酰基)-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并
呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在室温将DIAD (0.398 mL, 2.02 mmol)在甲苯(40.0 mL)中的溶液历时1 h逐滴加入N-[5-溴-6-氯-3-[[4-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺酰胺(770 mg, 1.35 mmol)和PPh3 (637 mg, 2.43 mmol)在甲苯(300 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌15 h并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc在己烷类中的溶液(0-50%)通过硅胶色谱法(80 g, 筒)纯化，以得到作为固体的(R)-10-溴-9-氯-7-((2-硝基苯基)磺酰基)-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(600 mg, 81%)。
步骤12: (R)-10-溴-9-氯-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,
2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在室温将PhSH (0.0187 mL, 0.176 mmol)和Cs2CO3 (0.115 g, 0.353 mmol)加入(R)-10-溴-9-氯-7-((2-硝基苯基)磺酰基)-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(65.0 mg, 0.118 mmol)在MeCN (1.00 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3 h。将混合物用饱和NaHCO3 (10 mL)和EtOAc (10 mL)稀释。加入水(10 mL)。将水相用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12 g, 筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(0-70%)洗脱，以得到作为固体的(R)-10-溴-9-氯-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(43.0 mg, 99%)。
步骤13：
将Boc酸酐(4.05 mL, 17.6 mmol)加入(R)-10-溴-9-氯-6,7,13,13a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(1.08 g, 2.94 mmol)、TEA(1.23 mL, 8.82 mmol)和DMAP (90.0 mg, 0.735 mmol)在THF (50.0 mL)中的溶液中。将混合物在50℃搅拌8 h。加入水(40 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 75 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40 g筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(30-80%)洗脱，以得到作为固体的(R)-10-溴-9-氯-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(1.37 g, 99%)。
步骤14: (R)-10-溴-9-肼基-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-
b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
将肼一水合物(0.519 mL, 10.7 mmol)加入(R)-10-溴-9-氯-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(0.200 g,0.428 mmol)在EtOH (10.0 mL)中的溶液中。将混合物加热至100℃保持72 h。冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩，并将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)通过硅胶色谱法(24 g筒)纯化以得到作为固体的(R)-10-溴-9-肼基-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(178 mg, 90%)。m/z (ES+)[M]+: 463.77, HPLC tR (B05) = 2.59 min。
步骤15: (S)-4-溴-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]
苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
将(R)-10-溴-9-肼基-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(330 mg, 0.712 mmol)、原甲酸三乙酯(21.3 mL,128 mmol)和TFA (2.70 uL, 0.0356 mmol)的混合物加热至100℃保持1 h。冷却至室温以后，将混合物浓缩，并将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)通过硅胶色谱法(24 g)纯化以得到作为固体的(S)-4-溴-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(315 mg, 93%)。m/z(ES+) [M]+: 473.74; HPLC tR (B05) = 2.51 min。
步骤16: (S)-4-溴-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,
2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-溴-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.110 g, 0.232 mmol)在HFIP (5.00 mL)中的溶液在油浴中加热至100℃保持3 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-20%)通过硅胶色谱法(12 g)纯化以得到作为固体的(S)-4-溴-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(44.0 mg, 51%)。
步骤17: (S)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在N2下将二氧杂环己烷(3.00 mL)和水(0.600 mL)依次加入(S)-4-溴-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(44.0 mg, 0.118 mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(31.0 mg, 0.141 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (8.63 mg, 0.0118 mmol)和NaHCO3(49.5 mg, 0.589 mmol)的混合物中。将混合物加热至90℃保持2 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(12 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-30%)洗脱，并通过HPLC (BEH 30x100mm ACN/AmForm 31-51%)进一步纯化以得到作为固体的(S)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(30.0 mg, 66%)。
实施例21: (S)-1-(4-(7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
步骤1: (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
根据实施例20、步骤15合成(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯。
步骤2: (S)-4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
在N2下将二氧杂环己烷(2.00 mL)、水(0.400 mL)和NaHCO3 (0.634 mmol, 53.2mg)加入(S)-4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.127 mmol, 60.0 mg)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮(0.133 mmol, 33.3 mg)和Pd(dppf)Cl2 (0.0127 mmol, 9.28mg)的混合物中。将混合物加热至100℃保持2 h。冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(12 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-30%)洗脱，得到作为固体的(S)-4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(63.0 mg, 96%)。m/z (ES+) [M+H]+: 518.8; HPLC tR (B05) = 2.42 min。
步骤3: (S)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,
6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在室温将MeOH (10.00 mL)加入(S)-4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.122 mmol, 63.0 mg)和Pd/C (10.0%，24.3µmol, 25.9mg)的混合物中。将反应容器抽真空并用H2净化。将溶液在室温搅拌12 h。将混合物在硅藻土上过滤，并将硅藻土垫用DCM (3X15 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物不经进一步纯化原样用在下一步中(63 mg，定量)。m/z (ES+) [M+H]+: 520.97。HPLC tR (B05) =2.36 min。
步骤4: (S)-1-(4-(7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,
2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
将(S)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.121mmol, 63.0 mg)在HFIP (2.00 mL)中的溶液加热至100℃保持3 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过HPLC (BEH 30x100mm ACN/AmBicarb, 27-47%)纯化以得到作为固体的(S)-1-(4-(7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(32.0 mg, 63%)。
实施例22: 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐盐酸盐
步骤1: 2-溴-6-氟-苯甲酸甲酯
将2-溴-6-氟苯甲酸(12.5 g, 57.1 mmol)溶解在MeOH (60.0 mL)和浓硫酸(60.0mL)的混合物中。将溶液加热至80℃保持12 h。在0℃将混合物缓慢地加入碳酸钠水溶液(20%, 500 mL)中。将水相用DCM (3 x 175 mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩，以得到作为油的2-溴-6-氟-苯甲酸甲酯(7.06 g, 53%)。1H NMR CDCl3500 MHz, δ7.40 (dt, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H),7.09 (td, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
步骤2: 2-烯丙基-6-氟-苯甲酸甲酯
在氮气下将二氧杂环己烷(50.0 mL)和水(12.5 mL)依次加入2-溴-6-氟-苯甲酸甲酯(5.00 g, 21.5 mmol)、K2CO3 (9.00 g, 65.1 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (1.50 g, 2.05mmol)的混合物中。加入2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.04 mL,32.2 mmol)，并将混合物加热至90℃保持24 h。将混合物用DCM (150 mL)稀释，过滤(硅藻土)，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc在己烷类中的溶液梯度(0-100%)通过硅胶色谱法(40 g, 筒)纯化以得到作为油的2-烯丙基-6-氟-苯甲酸甲酯(2.12 g, 51%)。1HNMR CDCl3 500 MHz, δ7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 5.93 (ddt, J = 16.8, 10.1, 6.6 Hz, 1H), 5.08 (tq, J = 17.2,1.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H)。
步骤3: (2-烯丙基-6-氟-苯基)甲醇
在0℃将DIBAL-H (30.0 mL, 30.0 mmol)加入2-烯丙基-6-氟-苯甲酸甲酯(2.10g, 10.8 mmol)在THF (40.0 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌14 h。在0℃逐滴加入水(1.60 mL)，随后加入NaOH (1.60 mL, 1.00 M)和另外的水(1.60 mL)。将混合物在室温搅拌1 h并穿过硅藻土过滤，用Et2O (150 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物不经进一步纯化原样使用(1.79 g, > 99%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ7.23 (td, J = 8.0, 5.9Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.02 (ddt, J =16.3, 10.1, 6.2 Hz, 1H), 5.10 (dq, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (dq, J = 17.1,1.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 6.2, 1.5 Hz, 2H)。
步骤4: (2-烯丙基-6-氟-苯基)甲氧基-三异丙基-甲硅烷
在室温在氮气下将TIPS-Cl (3.52 mL, 16.4 mmol)加入(2-烯丙基-6-氟-苯基)甲醇(2.10 g, 12.6 mmol)、咪唑(2.58 g, 37.9 mmol)和DMAP (30.0 mg, 0.246 mmol)在DCM (36.0 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18。将溶液用水(125 mL)稀释，并将水相用Et2O (125 mL)和己烷类(2x50.0 mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc在己烷类中的溶液梯度(0-100%)通过硅胶色谱法(40 g, 筒)纯化以得到作为油的(2-烯丙基-6-氟-苯基)甲氧基-三异丙基-甲硅烷(3.97 g, 97%)。1HNMR CDCl3 400 MHz, δ7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 5.97 (ddt, J = 16.6, 10.1, 6.4 Hz, 1H), 5.01 (tq, J = 17.0,1.7 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 1.20 -1.07 (m, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 18H)。
步骤5: 2-[3-氟-2-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)苯基]乙醛
在N2下将NaIO4 (10.5 g, 49.2 mmol)加入OsO4 (4.00%, 0.500 mL, 0.0787mmol)和(2-烯丙基-6-氟-苯基)甲氧基-三异丙基-甲硅烷(3.97 g, 12.3 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(50.0 mL)和水(16.0 mL)的混合物中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌12h。加入饱和Na2SO3水溶液(100 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物不经进一步纯化原样使用。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ9.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.20(m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 4.84 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 1.9 Hz,2H), 1.17 - 1.11 (m, 3H), 1.05 (s, 18H)。
步骤6: 2-[3-氟-2-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)苯基]乙醇
在0℃将NaBH4 (700 mg, 18.5 mmol)加入2-[3-氟-2-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)苯基]乙醛(3.98 g, 12.3 mmol)在THF (60.0 mL)和MeOH (20.0 mL)中的溶液中。将混合物温热至室温并搅拌1 h。将混合物用饱和NH4Cl (10 mL)、水(100 mL)和EtOAc (200mL)稀释。将混合物在室温搅拌30min。将水相用EtOAc (2x200 mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc在己烷类中的溶液梯度(0-40%)通过硅胶色谱法(24 g, 筒)纯化以得到作为油的2-[3-氟-2-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)苯基]乙醇(2.44 g，经2个步骤61%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.08(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.5, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.1Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.27 - 1.18 (m,3H), 1.12 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 18H)。
步骤7: [2-[2-[(5-溴-6-氯-2-硝基-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲氧基-
三异丙基-甲硅烷
在室温将DIAD (1.00 mL, 5.08 mmol)逐滴加入2-[3-氟-2-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)苯基]乙醇(1.20 g, 3.68 mmol)、5-溴-6-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(1.02 g, 4.04mmol)和三苯基膦(1.45 g, 5.51 mmol)在甲苯(39.0 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌48 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用MeOH在DCM中的溶液梯度(0-5%, 80 g, 筒)和乙醚在己烷类中的溶液梯度(0-10%, 40 g, 筒)通过硅胶色谱法纯化2次，以得到作为油的[2-[2-[(5-溴-6-氯-2-硝基-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲氧基-三异丙基-甲硅烷(480 mg, 23%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ7.64 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.06(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.42(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 3H), 1.09 -1.04 (m, 18H)。
步骤8: 5-溴-6-氯-3-[2-[2-氟-6-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)苯基]乙氧基]
吡啶-2-胺
在0℃将Fe (1.00 g, 17.9 mmol)加入[2-[2-[(5-溴-6-氯-2-硝基-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲氧基-三异丙基-甲硅烷(1.09 g, 1.94 mmol)在HOAc (18.0 mL)中的溶液中。将混合物缓慢地温热至室温和搅拌2 h。将混合物穿过硅藻土垫过滤。将硅藻土用EtOAc (3X100 mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc在己烷类中的溶液梯度(0-100%)通过硅胶色谱法(12 g, 筒)纯化以得到作为油的5-溴-6-氯-3-[2-[2-氟-6-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)苯基]乙氧基]吡啶-2-胺(978 mg, 95%)。1H NMR CDCl3 500MHz, δ7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (ddd,J = 9.5, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.25 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.09 - 0.97 (m,18H)。m/z (ES+) [M-OTIPS]+: 359.05; HPLC tR (A05) = 3.07 min。
步骤9: [2-[2-[(2-氨基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲醇
在室温将TBAF (1.04 mL, 1.04 mmol)加入5-溴-6-氯-3-[2-[2-氟-6-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)苯基]乙氧基]吡啶-2-胺(0.158 g, 0.297 mmol)在THF (2.00 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌2 h并在减压下浓缩。将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-20%)通过硅胶色谱法(12 g, 筒)纯化以得到作为固体的[2-[2-[(2-氨基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲醇(0.105 mg, 94%)。1H NMR CD3OD 400 MHz, δ7.31- 7.24 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.6,8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 -3.26 (m, 2H)。m/z (ES+) [M+H]+: 377.0; HPLC tR (A05) = 2.46 min。
步骤10: 5-溴-6-氯-3-[2-[2-(氯甲基)-6-氟-苯基]乙氧基]吡啶-2-胺；盐酸盐
在室温将SOCl2 (0.250 mL, 3.43 mmol)加入[2-[2-[(2-氨基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲醇(0.670 g, 1.78 mmol)在THF (15.0 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌4 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物不经进一步纯化原样用在下一步中(636 mg, 83%)。1H NMR CD3OD 400 MHz, δ7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 9.5, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 1.6 Hz,1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 2H)。m/z (ES+) [M+H]+: 395.09;HPLC tR (A05) = 2.66 min。
步骤11: 3-溴-2-氯-11-氟-6,7,12,13-四氢吡啶并[2,3-c] [5,2]苯并氧杂氮杂
环壬四烯
在室温在氮气下将Cs2CO3 (1.59 g, 0.153 mmol)和TBAI (0.636 g, 1.72 mmol)加入5-溴-6-氯-3-[2-[2-(氯甲基)-6-氟-苯基]乙氧基]吡啶-2-胺(636 mg, 1.61 mmol)在DMF (400 mL)中的溶液中。将混合物加热至70℃保持5 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-20%)通过硅胶色谱法(12 g, 筒)纯化以得到作为固体的3-溴-2-氯-11-氟-6,7,12,13-四氢吡啶并[2,3-c] [5,2]苯并氧杂氮杂环壬四烯(307 mg,53%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ7.59 (s, 1H), 7.19 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10- 6.95 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.01 (s, 2H)。m/z (ES+) [M+H]+:359.0; HPLC tR (B05) = 2.61 min。
步骤12: 3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氢-6H-吡啶并[2,3-c] [5,2]苯并氧杂氮杂
环壬四烯-13-甲酸叔丁酯
将Boc2O (3.85 mL, 16.8 mmol)加入3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氢-6H-吡啶并[2,3-c][5,2]苯并氧杂氮杂环壬四烯-13-甲酸叔丁酯(300 mg, 0.839 mmol)、Et3N (2.92mL, 21.0 mol)和DMAP (0.0102 g, 0.0839 mmol)在THF (20.0 mL)中的混合物中，并将混合物在室温搅拌12 h。加入DMAP (200 mg, 1.64 mmol)，并将混合物搅拌72 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用EtOAc和己烷(0-100%)通过硅胶色谱法(40 g, 筒)纯化以得到作为固体的3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氢-6H-吡啶并[2,3-c] [5,2]苯并氧杂氮杂环壬四烯-13-甲酸叔丁酯(293 mg, 76%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ7.49 (s, 1H), 7.13 (td, J= 7.9, 5.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.92 (s,2H), 1.40 (s, 9H)。m/z (ES+) [M-tBu]+: 403.02; HPLC tR (A05) = 2.70 min。
步骤13: 3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氢-6H吡啶并[2,3-c] [5,2]苯并氧杂氮杂
环壬四烯-13-甲酸叔丁酯
将肼一水合物(0.776 mL, 0.0160 mmol)加入3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氢-6H-吡啶并[2,3-c] [5,2]苯并氧杂氮杂环壬四烯-13-甲酸叔丁酯(293 mg, 0.64 mmol)在EtOH (15.0 mL)中的溶液中。将混合物在105℃搅拌36 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-15%)通过硅胶色谱法(24 g, 筒)纯化以得到作为固体的3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氢-6H吡啶并[2,3-c] [5,2]苯并氧杂氮杂环壬四烯-13-甲酸叔丁酯(232 mg, 80%)。m/z (ES+) [M+2H- t Bu]+: 399.02; HPLC tR (A05) = 2.39 min。
步骤14: 4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯
并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯
将TFA (1.90 μL, 0.0256 mmol)加入3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氢-6H-吡啶并[2,3-c] [5,2]苯并氧杂氮杂环壬四烯-13-甲酸叔丁酯(232 mg, 0.512 mmol)在原甲酸三乙酯(15.0 mL, 90.2 mmol)中的溶液中。将混合物加热至100℃保持1 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-30%)通过硅胶色谱法(24 g, 筒)纯化以得到作为固体的4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(218 mg, 92%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.72 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.72 (dt, J =11.8, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.75(d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 9H)。m/z (ES+) [M- t Bu+2H]+:409.01; HPLC tR (A05) = 2.37 min。
步骤15: 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]
吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯
在N2下将二氧杂环己烷(1.70 mL)和水(0.300 mL)依次加入4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(50.0 mg, 0.108 mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(28.4 mg, 0.130 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (13.0 mg, 0.0178 mmol)和NaHCO3(50.0 mg, 0.595 mmol)的混合物中。将混合物加热至90℃保持3 h。将混合物用DCM (10mL)稀释并穿过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(12 g, 筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-30%)洗脱，以得到作为固体的12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(51.3 mg, > 99%)。m/z (ES+) [M- t Bu+2H]+:420.14, HPLC tR(A05) = 2.29 min。
步骤16: 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':
1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐
将12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(25.8 mg, 0.0543 mmol)在HFIP (2.50 mL)中的溶液在油浴中在100℃加热6 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (Gemini C18 30x100mm AmBicarb/ACN 30-50%)纯化以得到作为固体的12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的游离形式(16.2 mg, 80%)。1H NMR (500 MHz,MeOD) δ 9.31 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (td, J = 7.9, 5.9Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.41(s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。m/z (ES+)[M+H]+: 376.1, HPLC tR (B05)=1.21 min。
将HCl (0.0535 mmol, 13.4 μL, 4.0 M在1, 4-二氧杂环己烷中)逐滴加入12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(16.2 mg, 0.0432 mmol)在DCM/MeOH (3.00 mL/0.300 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1 h。将混合物在减压下浓缩以得到作为固体的12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐(23.3 mg, 74%)。1H NMR MeOD 500 MHz, δ9.34 (s, 1H),8.53 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J =7.7, 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J =7.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.14 (s, 2H),2.40 (s, 3H)。ES+ [M+H]+: 376.1, HPLC tR (B05) = 1.21 min。
实施例23: 1-(4-(12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮二甲磺酸盐
步骤1: 4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯
在N2下将1,4-二氧杂环己烷(1.80 mL)和水(0.350 mL)依次加入4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(来自实施例22; 50.0 mg, 0.108 mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮(28.4 mg, 0.113 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (11.8 mg, 0.0162 mmol)和NaHCO3 (30.0 mg, 0.357 mmol)的混合物中。将混合物在90℃搅拌2.5 h。将混合物穿过短二氧化硅垫过滤，用DCM (3 x 5 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(12.0 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-30%)洗脱，以得到作为固体的4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(66.1 mg, 97%, 80%纯度)。m/z (ES+) [M-tBu +2H]+: 552.2; HPLC tR (B05) =2.28 min。
步骤2: 4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]
吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛下在室温将4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(54.8 mg, 0.108 mmol)在MeOH (2.00 mL)中的溶液加入装有Pd/C (100 mg,0.094 mmol)的烧瓶中。将烧瓶抽真空并用H2净化3次。将混合物在23℃搅拌62 h并穿过硅藻土过滤，用MeOH (3 x 10.0 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到作为固体的4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(25.8 mg, 47%)，将其不经进一步纯化原样用在下一步中。m/z (ES+) [M+H]+: 510.3; HPLC tR (A05) = 2.26 min。
步骤3: 1-(4-(12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-
b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
将4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(25.8 mg, 0.0506 mmol)在HFIP (2.50 mL)中的溶液在100℃加热3 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (BEH C18 30x150mm AmBicarb/ACN 25-45%)纯化，以得到作为固体的1-(4-(12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(11.1 mg, 53%)。1H NMR MeOD 500 MHz, δ9.23 (s,1H), 7.13 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H),6.87 (ddd, J = 9.9, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.67 (ddt, J = 13.2, 4.4,2.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.02 (ddt, J = 13.5, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 3.30- 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.75 (td, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H),2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 2H)。m/z (ES+) [M+H]+:410.2; HPLC tR (B05) = 1.12 min。
步骤5: 1-(4-(12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-
b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮二甲磺酸盐
在室温将MsOH (3.52 μL, 0.0542 mmol)加入1-(4-(12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(11.1 mg, 0.0271 mmol)在MeCN (1.50 mL)和水(0.500 mL)中的溶液中。将混合物搅拌14 h并在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物(13.5 mg, 83%)。1H NMRMeOD 500 MHz, δ9.42 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.19 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H),7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.71 (ddt, J =8.1, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.25 (td, J = 13.4,2.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.14 (s,3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.76 (ddd, J = 25.1, 12.6, 4.0 Hz, 1H), 1.63 (qd, J= 12.4, 4.0 Hz, 1H)。m/z (ES+) [M+H]+: 410.2; HPLC tR (B05) = 1.13 min。
实施例24: 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐
步骤1: 5-溴-6-氯-3-碘-吡啶-2-胺
将乙酸(100 mL)加入5-溴-6-氯-吡啶-2-胺(10.4 g, 50.0 mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(12.4 g, 55.0 mmol)的混合物中。加入TFA (1.00 mL)，并将混合物在23℃搅拌3 h。将混合物倒入碎冰中，并将水相用氢氧化铵(150 mL)稀释至pH 10。将固体过滤，用水和己烷洗涤，并在高真空下干燥，以得到作为固体的5-溴-6-氯-3-碘-吡啶-2-胺(16.4 g,98%)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.06 (br, 2H)。m/z (ES+),[M+H]+: 332.9. HPLC (A05) tR = 2.46 min。
步骤2: 5-溴-6-氯-3-乙烯基-吡啶-2-胺
将DME (60.0 mL)和水(20.0 mL)加入5-溴-6-氯-3-碘-吡啶-2-胺(6.67 g, 20.0mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(2.68 g, 20.0 mmol)、K2CO3 (2.76 g, 20.0 mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM (1.63 g, 2.00 mmol)的混合物中。将混合物加热至85℃保持18 h。冷却至23℃以后，加入EtOAc (100 mL)，并将混合物穿过硅藻土过滤。将滤液用盐水(100 mL)洗涤，并将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(80 g筒)纯化，用己烷类和EtOAc (0-20%)洗脱，随后与己烷类(50.0 mL)一起研磨，以得到作为固体的5-溴-6-氯-3-乙烯基-吡啶-2-胺(2.51 g; 54%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ7.68 (s, 1H), 6.52(ddd, J = 17.3, 11.1, 0.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 17.4, 0.8 Hz, 1H), 5.48 (dd,J = 11.1, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (br, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+: 232.9。HPLC (A05) tR =2.38 min。
步骤3: 5-溴-6-氯-N,N-二[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-乙烯基-吡啶-2-胺
将5-溴-6-氯-3-乙烯基-吡啶-2-胺(0.500 g, 2.14 mmol)溶解在DMF (10.0 mL)中，并将混合物冷却至0℃。逐份加入60重量%的在矿物油中的NaH (0.343 g, 8.57 mmol)，并将混合物在0℃搅拌10 min。加入4-甲氧基苄基氯(0.639 mL, 4.71 mmol)，并将混合物在0℃搅拌1 h。逐滴加入水(10.0 mL)，并将混合物在0℃搅拌5 min。将水相用EtOAc (3 x20.0 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20.0 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(40 g筒)纯化，用己烷类和EtOAc (0-10%)洗脱，以得到作为油的5-溴-6-氯-N,N-二[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-乙烯基-吡啶-2-胺(0.859 g; 85%)。1HNMR CDCl3 400 MHz, δ7.78 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H), 6.87 - 6.81 (m, 4H),6.77 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 17.5, 0.8 Hz, 1H), 5.35 -5.28 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.80 (s, 6H)。m/z (ES+), [M+H]+: 473.1。HPLC (A05)tR = 2.98 min。
步骤4: 2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-吡啶-3-甲醛
将1,4-二氧杂环己烷(21.0 mL)和水(7.00 mL)加入5-溴-6-氯-N,N-二[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-乙烯基-吡啶-2-胺(0.845 g, 1.78 mmol)中。冷却至0℃以后，加入2,6-二甲基吡啶(0.415 mL, 3.57 mmol)、4重量%的在水中的OsO4 (0.568 mL, 0.0892 mmol)和NaIO4 (0.763 g, 3.57 mmol)。将混合物温热至23℃和搅拌18 h。加入水(20.0 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 25.0 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25.0 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(40 g筒)纯化，用己烷类和EtOAc(0-15%)洗脱，以得到作为油的2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-吡啶-3-甲醛(0.675 g; 80%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ9.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 -7.06 (m, 4H), 6.89 - 6.79 (m, 4H), 4.62 (s, 4H), 3.80 (s, 6H)。m/z (ES+), [M+H]+: 475.1。HPLC (A05) tR = 2.84 min。
步骤5: [2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲醇
将2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-吡啶-3-甲醛(0.670 g, 1.41mmol)溶解在THF (8.00 mL)和MeOH (2.00 mL)的混合物中。逐份加入NaBH4 (6.51 mg,0.172 mmol)，并将混合物在23℃搅拌30 min。逐滴加入饱和NH4Cl (20.0 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 25.0 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25.0 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(25 g筒)纯化，用己烷类和EtOAc (0-40%)洗脱，以得到作为油的[2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基](0.558 g;83%)。1H NMR CDCl3 500 MHz,δ7.80 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m,4H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.50 (t, J = 5.6Hz, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+: 477.3。HPLC (A05) tR = 2.72 min。
步骤6: 2-(溴甲基)-6-氟-苯甲酸甲酯
将过氧苯甲酰(75.0%, 1.15 g, 3.57 mmol)加入2-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯(6.00g, 35.7 mmol)和NBS (6.99 g, 39.2 mmol)在CCl4 (200 mL)中的溶液中。通过用氮气在溶剂中鼓泡15 min，将混合物脱气。将混合物加热至80℃保持12 h。加入盐水(100 mL)，并将水相用DCM (3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(120 g筒)纯化，用己烷类和EtOAc (0-10%)洗脱，以得到作为油的2-(溴甲基)-6-氟-苯甲酸甲酯(5.70 g, 65%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ7.44 - 7.33 (m,1H), 7.22 (dd, J = 7.7, 0.4 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 9.5, 8.4, 1.0 Hz, 1H),4.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。m/z (ES+), 没有电离。HPLC (A05) tR = 2.40 min。
步骤7: 2-[[2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲
基]-6-氟-苯甲酸甲酯
将[2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲醇(2.00 g,4.19 mmol)溶解在THF (20.0 mL)中，并将混合物冷却至0℃。逐份加入60重量%的在矿物油中的NaH (335 mg, 8.37 mmol)，并将混合物温热至23℃。搅拌10 min以后，逐滴加入2-(溴甲基)-6-氟-苯甲酸甲酯(1.55 g, 6.28 mmol)在THF (10.0 mL)中的溶液。将混合物回流12 h。冷却至0℃以后，逐滴加入饱和NH4Cl (10.0 mL)，并将混合物在0℃搅拌5 min。将水相用EtOAc (2 x 100 mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(50.0 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80 g筒)纯化，用己烷类和EtOAc (0-25%)洗脱，以得到作为油的2-[[2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲基]-6-氟-苯甲酸甲酯(2.10 g; 78%)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ7.79 (s, 1H), 7.41- 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 6H), 6.89 - 6.74 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.39(s, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 6H)。m/z (ES+), [M+H]+: 643.1。HPLC (A05) tR = 2.96 min。
步骤8: [2-[[2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基
甲基]-6-氟-苯基]甲醇
将2-[[2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲基]-6-氟-苯甲酸甲酯(2.10 g, 3.26 mmol)溶解在THF (30.0 mL)中，并将混合物冷却至-78℃。逐滴加入1.0 M的DIBAL-H在PhMe中的溶液(13.0 mL, 13.0 mmol)。将混合物温热至0℃和搅拌1 h。加入Rochelle氏盐(50.0 mL)。将混合物温热至23℃并搅拌直到溶液变清。将水相用EtOAc (3 x 100 mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(50.0 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80 g筒)纯化，用己烷类和EtOAc (0-40%)洗脱，以得到作为油的[2-[[2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇(1.90 g; 95%)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ7.78 (s, 1H),7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 4H), 4.72 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+: 617.0。HPLC (A05) tR = 2.84 min。
步骤9: [2-[(2-氨基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇
将[2-[[2-[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇(1.87 g, 3.04 mmol)溶解在DCM (15.0 mL)中。逐滴加入TFA (4.00 mL,53.8 mmol)，并将混合物在23℃搅拌3 h。将混合物在减压下浓缩。将2.0 N NaOH (50.0ml)加入残余物，并将水相用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(80 g筒)纯化，用EtOAc和己烷(0-50%)洗脱，以得到作为固体的[2-[(2-氨基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇(1.00 g; 87%)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ7.50 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m,1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 6.4, 1.7 Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.26 (t, J = 6.5 Hz, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+: 377.0。HPLC(A05) tR = 2.39 min。
步骤10: 3-溴-2-氯-11-氟-5,7,12,13-四氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮
杂环壬四烯
将[2-[(2-氨基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇(984 mg,2.62 mmol)溶解在THF (15.0 mL)中。加入SOCl2 (1.60 mL, 21.9 mmol)，并将混合物加热至50℃保持40 min (气体产生)。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用DCM重复稀释和浓缩以除去任何痕量的SOCl2。将中间体(m/z (ES+), [M-Cl]+: 394.9。HPLC (A05) tR =2.60 m)在高真空下干燥30分钟。将DMF (15.0 mL)加入固体，随后加入TBAI (968 mg,2.62 mmol)和Cs2CO3 (2.56 g, 7.86 mmol)。将混合物在100℃搅拌50 min。将混合物在减压下浓缩。加入水(50.0 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50.0 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(24 g筒)纯化，用己烷和EtOAc (0-25%)洗脱，以得到作为固体的3-溴-2-氯-11-氟-5,7,12,13-四氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮杂环壬四烯(753 mg; 64%)。1H NMR CDCl3 500 MHz, δ7.59 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz,2H), 4.35 (s, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+: 357.0。HPLC (A05) tR = 2.63 min。
步骤11: 3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮杂环
壬四烯-13(5H)-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(0.443 mL, 1.93 mmol)加入3-溴-2-氯-11-氟-5,7,12,13-四氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮杂环壬四烯(115 mg, 0.322 mmol)、NEt3 (0.134mL, 0.965 mmol)和DMAP (9.82 mg, 0.0804 mmol)在THF (2.00 mL)中的溶液中。将混合物加热至50℃保持15 h。加入水(5.00 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 20.0 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20.0 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用己烷和EtOAc (0-45%)洗脱，以得到作为固体的3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-13(5H)-甲酸叔丁酯(91.0 mg;62%)。复杂NMR (旋转异构体)。m/z (ES+), [M+H-tBu]+: 402.9。HPLC (A05) tR = 2.71min。
步骤12: 3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮杂
环壬四烯-13(5H)-甲酸叔丁酯
将3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-13(5H)-甲酸叔丁酯(91.0 mg, 0.199 mmol)和肼一水合物(0.500 mL, 10.3 mmol)在EtOH(2.00 mL)中的溶液在100℃加热18 h。冷却至23℃以后，将混合物在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用DCM和MeOH (0-10%)洗脱，以得到作为固体的3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-13(5H)-甲酸叔丁酯(82.0 mg; 91%)。复杂NMR (旋转异构体)。m/z (ES+), [M+H-tBu]+: 397.0。HPLC (A05) tR= 2.40 min。
步骤13: 4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯
并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯
将TFA (0.01 mL)加入3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氢苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-13(5H)-甲酸叔丁酯(82.0 mg, 0.181 mmol)在原甲酸三乙酯(5.42mL, 32.6 mmol)中的溶液中。将混合物加热至100℃保持1.5 h。冷却至23℃以后，将混合物在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用DCM和MeOH (0-10%)洗脱，以得到作为固体的4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(66.0 mg; 78%)。复杂NMR (旋转异构体)。m/z(ES+), [M+H-tBu]+: 465.0。HPLC (A05) tR = 2.32 min。
步骤14: 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]
吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯
在氮气下将1,4-二氧杂环己烷(1.50 mL)和水(0.300 mL)加入4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(66.0 mg, 0.142 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (10.4 mg, 0.0142 mmol)和NaHCO3 (35.9 mg, 0.427 mmol)的混合物中。将混合物加热至90℃保持2 h。冷却至23℃以后，将混合物穿过二氧化硅塞过滤，用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(24 g筒)纯化，用DCM和MeOH (0-10%)洗脱，以得到作为固体的12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(60.0 mg; 89%)。复杂NMR (旋转异构体)。m/z (ES+), [M+H]+:476.2。HPLC (A05) tR = 2.24 min。
步骤15: 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]
吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯盐酸盐
将12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(53.0 mg, 0.111 mmol)在HFIP (1.50 mL)中的溶液加热至100℃保持15 h。冷却至23℃以后，将混合物在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(24 g筒)纯化，用DCM和MeOH (0-15%)洗脱，以得到作为固体的标题化合物的游离碱(28.0 mg; 67%)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.50 (s, 1H), 8.48(dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7,5.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.90 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。通过将4.0 N的HCl在二氧杂环己烷中的溶液(18.6 μL, 0.0746 mmol)加入5-氟-15-(2-甲基-3-吡啶基)-11-氧杂-2,17,18,20-四氮杂四环[11.7.0.04,9.016,20]二十碳(icosa)-1(13),4(9),5,7,14,16,18-七烯(28.0 mg, 0.0746 mmol)在DCM (5.00 mL)和MeOH (0.500mL)中的溶液中，将化合物转化成盐酸盐。将混合物在23℃搅拌1 h。将混合物在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物(25.0 mg, 81%)。1H NMR MeOD 500 MHz, δ9.62 (s, 1H),8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz,1H), 4.98 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+: 376.5。HPLC (A05) tR = 2.03 min。
实施例25: 1-(4-(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
步骤1: 4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯
在氮气下将1,4-二氧杂环己烷(4.00 mL)和水(0.800 mL)加入4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(实施例24; 113 mg, 0.244 mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮(67.4 mg, 0.268 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (17.8 mg, 0.0244 mmol)和NaHCO3 (61.5 mg, 0.732 mmol)的混合物中。将混合物在90℃加热2.5 h。将混合物冷却至23℃并穿过硅胶塞过滤，用EtOAc和10%的MeOH在DCM中的溶液洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(12 g筒)纯化，用DCM和MeOH(0-10%)洗脱，以得到作为固体的4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(141 mg; 80%纯, 91%)。复杂NMR (旋转异构体)。m/z (ES+), [M+H]+: 508.1。HPLC (A05) tR = 2.22 min。
步骤2: 4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]
吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛下在23℃将4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(111 mg, 0.175 mmol)在MeOH (12.0 mL)中的溶液加入装有10%Pd/C (74.0 mg,0.0695 mmol)的烧瓶中。将烧瓶抽真空并用H2气体净化3次。将混合物在23℃搅拌1 h并穿过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将产物通过硅胶色谱法(24 g)纯化，用DCM和MeOH (0-10%)洗脱，以得到作为固体的4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(71.0 mg, 80%)。复杂NMR (旋转异构体)。m/z (ES+) [M+H]+: 510.2。HPLC(A05) tR = 2.20 min。
步骤3: 1-(4-(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-
c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮甲磺酰基盐
将4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(85.0 mg, 0.167 mmol)在HFIP (4.00 mL)中的溶液在100℃加热12 h。冷却至23℃以后，将混合物在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12 g筒)纯化，用DCM和MeOH (0-10%)洗脱，以得到作为固体的1-(4-(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的游离碱(40.0 mg; 59%)。1H NMR (500MHz, MeOD) δ 9.44 - 9.33 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.72 - 4.68 (m,1H), 4.69 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.06 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m,1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.79 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H)。通过将MeSO3H(3.01 μL, 0.0464 mmol)加入1-(4-(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(19.0 mg,0.0464 mmol)在MeCN (2.00 mL)中的溶液中，将化合物转化成甲磺酰基盐。将混合物在23℃搅拌1 h。将混合物在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物(21.0 mg, 89%)。1H NMRMeOD 500 MHz, δ9.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (td, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H),7.19 - 7.02 (m, 2H), 4.94 (s, 4H), 4.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H),4.12 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.84 -2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.83 (qd, J =12.6, 3.8 Hz, 1H), 1.69 (qd, J = 12.8, 4.2 Hz, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+: 410.1。HPLC (A05) tR = 2.04 min。
实施例26: 12-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并
[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
在-78℃在氮气下将iPrMgCl.LiCl (0.540 mL, 0.703 mmol)逐滴加入4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(实施例24; 93.0 mg, 0.201 mmol)在THF (3.00 mL)中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌10 min并温热至0℃保持30 min。在0℃逐滴加入1-甲基吡唑-4-甲醛(88.4 mg, 0.803 mmol)在THF (1.00 mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30 min并温热至室温保持2 h。将混合物用NH4Cl (5 mL)和水(8 mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(5X20 mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-15%)洗脱，以得到作为固体的(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(31 mg, 31%)。m/z (ES+) [M+H]+: 495.1; HPLC tR (A05) = 2.13 min。
步骤2: 12-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯
将三乙基甲硅烷(0.400 mL, 2.51 mmol)和TFA (0.186 mL, 2.51 mmol)加入(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(31.0 mg, 0.0627 mmol)在MeCN (2.50mL)中的溶液中。将混合物在60℃搅拌3 h并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC (Torus-2PIC 10x250 mm MeOH/CO2 5-55%的MeOH)纯化以得到作为固体的标题化合物(7.47 mg,31%)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.39 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28(td, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.04 (s,2H), 3.82 (s, 3H)。m/z (ES+) [M+H] +: 379.1; HPLC tR (A05) = 2.05 min。
实施例27: (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在18℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(2.4 g, 4.88mmol, 1.00当量；如在实施例17中制备)在DCM (20 mL)中的混合物中一次性加入TFA(9.24 g, 81.0 mmol, 6 mL, 16.6当量)。将混合物在18℃搅拌12小时。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 0:1, Rf = 0.2)检测到一个具有较大极性的主要新斑点。将混合物蒸发以得到产物。向残余物中加入EtOAc (20 mL)，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH = 8。产生沉淀物。将混合物过滤并将滤饼用10 mL EtOAc洗涤，在真空中干燥以得到作为灰色固体的(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(1.78 g, 4.55 mmol, 93%收率)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃在N2下将二氧杂环己烷(181 mL)和水(39.0 mL)依次加入(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(2.59 g, 6.62 mmol, 1.00当量)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.74 g, 7.94 mmol, 1.2当量)、Pd(dppf)Cl2 (484mg, 662 umol, 0.100当量)和NaHCO3 (2.78 g, 33.1 mmol, 1.29 mL, 5.00当量)的混合物中。将混合物加热至90℃保持2小时。LC-MS表明没有剩余(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯。在LC-MS上显示几个新峰，并检测到期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物与其它两批(来自1.82 g的(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯和1.0 g的(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯)合并，并在20℃向残余物(18 g)中加入MeOH (100 mL)和二氧化硅-硫醇(silica-thiol)(700 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100 - 200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)，并在20℃搅拌12小时。将悬浮液过滤并将滤饼用200 mL MeOH和20 mL DMSO洗涤，将滤液在减压下浓缩以除去MeOH并通过制备型HPLC (HCl条件: 柱: Phenomenex luna c18 250 mm * 100 mm * 10um；流动相: [水(0.05%HCl) - ACN]; B%: 1%- 31%, 25 min)纯化。将制备型HPLC的级分在减压下在30℃浓缩以除去MeCN，并将残余物冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(4.1 g, 9.29 mmol, 99.7%纯度, 100%ee, HCl)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.89 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 1H), 8.64 - 8.57(m, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.03- 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.84 (brdd, J = 14.7, 5.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.11 -4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 404.1 (M+H)。
实施例28: (S)-1-(4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
步骤1: (S)-4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
在N2下将二氧杂环己烷(2.00 mL)和水(0.400 mL)加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 0.122 mol, 60.0 mg)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮(0.128 mmol, 32.1mg)、Pd(dppf)Cl2 (0.0122 mmol, 8.94 mg)和NaHCO3 (0.366 mmol, 30.8 mg)的混合物中。将混合物在90℃搅拌2.5 h。将混合物穿过短二氧化硅垫过滤。将滤饼用EtOAc (3 x 5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)洗脱，以得到作为固体的(S)-4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(53.6 mg, 82%)。ES+ [M]+:535.63; LC-MS(B05)；tR = 2.23 min。
步骤2: (S)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在氮气氛下在室温将(S)-4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(99.0µmol, 53.0 mg)在MeOH (10.0 mL)中的溶液加入装有Pd/C (19.8µmol, 21.1 mg,10.0%)的烧瓶中。将烧瓶抽真空并用H2气体净化3次。将混合物在室温搅拌20 h并穿过硅藻土过滤。将滤饼用MeOH (3X8 mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物(53 mg)不经进一步纯化原样用在下一步中。m/z (ES+) [M]+:537.75。HPLC(B05) tR = 2.09 min。
步骤3: (S)-1-(4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
将(S)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(98.6µmol, 53.0 mg)在HFIP (2.00 mL)中的溶液加热至100℃保持3 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过HPLC (BEH C18 30 x 150mm AmBicarb/ACN 25-45%)纯化以得到作为固体的标题化合物(22.7 mg, 53%)。1H NMR DMSO 500 MHz, δ9.33 (s, 1H), 7.15(t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6,3.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.9, 5.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz,1H), 4.51 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 9.6, 3.3Hz, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.77 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.09(m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.02 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H),1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H)。m/z (ES+) [M+H]+: 438.61, HPLC (B05)tR = 1.91 min。
实施例29: (S)-12-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1 (7aS)-12-氟-4-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
将(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 0.122mmol, 60.0 mg)在THF (2.00 mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴加入iPrMgCl.LiCl 0.427mmol, 0.329 mL)。将混合物在-78℃搅拌10 min并温热至0℃保持30 min。在0℃逐滴加入1-甲基吡唑-4-甲醛(0.488 mmol, 53.8 mg)在THF (1.00 mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30 min并温热至室温保持2 h。将混合物用NH4Cl (5 mL)和水(8 mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(5 x 15 mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-15%)洗脱，以得到作为固体的(7aS)-12-氟-4-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(10.5 mg, 17%)。LC-MS m/z (ES+) [M+H]+:523.88；(A05) tR = 2.02 min。
步骤2: (S)-12-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
向12-氟-4-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(0.0201mmol, 10.5 mg)在MeCN (1.50 mL)中的溶液中加入Et3SiH (0.804 mmol, 0.0597 mL)和TFA (0.804 mmol, 0.128 mL)。将混合物在60℃搅拌3 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过HPLC (BEH C18 30x150mm AmBicarb/ACN 25-45%)纯化以得到作为固体的标题化合物(5.2 mg, 64%)。1H NMR MeOD 400 MHz, δ9.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s,1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 3.8Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.42(m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m,1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H)。m/z (ES+) [M+H] +:407.62, HPLC (B05)tR = 1.93 min。
实施例30: (S)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯和(S)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将氮(C2H5)3SiH (7.93 mmol, 1.27 mL)和TFA (7.93 mmol, 0.589 mL)加入(S)- 12-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1, 6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(实施例30; 0.198 mmol,100 mg)在MeCN (2.00 mL)中的溶液中。将混合物加热至60℃保持3 h。将混合物浓缩。将残余物通过HPLC (BEH 30x150mm ACN/AmBicarb 30-35%)纯化以得到作为固体的(S)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(8.00 mg, 10%)。1H NMR (500 MHz,MeOD) δ 9.18 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.84(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.75 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H),4.17 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m,1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 11.9, 10.8 Hz, 1H)。m/z (ES+) [M+H]+: 389.95;HPLC tR (B05) = 2.26 min。
从上述纯化，分离出作为固体的(S)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(9.00 mg, 15%)。1HNMR (500 MHz, MeOD) δ 9.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H),7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.51(t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 3.5Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 13.1, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H)。
实施例31: (S)-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在N2下将二氧杂环己烷(1.50 mL)和水(0.300 mL)加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 0.122 mmol, 60.0 mg)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.147 mmol, 34.3 mg)、Pd(dppf)Cl2(0.0122 mmol, 8.94 mg)和NaHCO3 (0.366 mmol, 30.8 mg)的混合物中。将混合物在90℃搅拌4 h。将混合物穿过二氧化硅垫过滤，并将滤饼用EtOAc (3X5 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-15%)洗脱以得到作为固体的(S)-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(60 mg, 95%)。ES+ [M]+:518.47; LC-MS (B05) tR = 2.10 min。
步骤3: (S)-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(15R)-21-氟-10-(2,4-二甲基嘧啶基)-13,17-二氧杂-3,5,7,8-四氮杂五环[13.6.1.04,12.05,9.018,22]二十二碳-1(21),4(12),6,8,10,18(22),19-七烯-3-甲酸叔丁酯(0.116 mmol, 60.0 mg)在HFIP (1.50 mL)中的溶液加热至100℃保持4 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (BEH C18 30x150mm AmForm/ACN 35-45%_13min)纯化以得到作为固体的(S)-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(11.2 mg, 23%)。1H NMR DMSO 400 MHz, δ9.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.62 (t, J =6.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz,1H), 4.92 (dd, J = 15.1, 5.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.1, 6.7 Hz, 1H), 4.54(t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H),4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.88 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。ES+ [M+H]+:419.88; LC-MS (A05) tR = 1.91 min。
实施例32: 4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯,3MsOH
步骤1: 4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,
6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯
在N2下将二氧杂环己烷(1.33 mL)和水(0.265 mL)依次加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 50.0 mg, 0.108 mmol)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(35.4 mg, 0.151 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (11.8 mg, 0.0162 mmol)和NaHCO3 (27.2 mg, 0.324 mmol)的混合物中。将混合物在90℃搅拌3 h。将混合物穿过短二氧化硅垫过滤，用DCM (3X5 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(12 g, 筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-15%)洗脱以得到作为固体的4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(60.0 mg,75%纯度,85%)，将其原样用在下一步中。ES+ [M+H]+:491.21; HPLC tR = 2.25 min。
步骤2: 4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(7H)-甲酸叔丁酯(45.0 mg, 0.0917mmol)在HFIP (3.00 mL)中的溶液加热至100℃保持4 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (BEH C18 30x150mm AmBicarb/ACN 25-45%)纯化以得到作为固体的4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(14.7 mg, 41%)。ES+ [M+H]+: 391.2; HPLC tR =2.08 min。
步骤3: 4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯,
3MsOH
将4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(14.7 mg, 0.0377 mmol)溶解在MeOH(4.00 mL)中。加入MsOH (7.34 uL, 0.113 mmol)，并将混合物在室温搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物(20.6 mg, 81%)。1H NMR MeOD 500 MHz, δ9.54(s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.24 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.19 (s,2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (s, 9H), 2.51 (s, 3H)。ES+ [M+H]+: 391.1; HPLC tR =1.15 min。
实施例33: (S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐
步骤1: (S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在15℃给烧瓶装入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 0.12 g, 244 umol, 1.00当量)、4-甲基-1H-咪唑(30.1 mg, 366 umol, 1.5当量)和K3PO4 (104 mg, 488 umol, 2.00当量)并用N2净化。在15℃给另一个烧瓶装入Pd2(dba)3(11.2 mg, 12.2 umol, 0.05当量)和二叔丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(11.7 mg, 24.4 umol, 0.100当量)、甲苯(2 mL)和二氧杂环己烷(0.4 mL)，然后用氮气净化并在120℃加热0.05小时。然后将它冷却至15℃。将得到的混合物(过催化剂(per-catalyst))经由注射器加入第一混合物。将得到的混合物在120℃搅拌10 h。LC-MS表明(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/甲醇= 10/1)纯化以得到(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(40 mg)和(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(15 mg)。分别通过LCMS证实它们。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.04 g, 81.22 umol, 33%收率)并直接用于下一步。将(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯通过制备型HPLC (甲酸条件)(柱：Luna C18 100 * 30 5u；流动相: [水(0.2%FA) - ACN]; B%: 10%- 25%, 12 min)进一步纯化以得到作为黄色固体的纯的(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(3.20 mg, 7.15 umol, 2%收率, 97.974%纯度, 甲酸盐)，将其与其它批((S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯的去-Boc)合并。
步骤2: (S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐
在15℃向(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.030 g, 60.9 umol, 1.00当量)在DCM (1 mL)中的溶液中加入TFA (1.54 g, 13.5mmol, 1.00 mL, 222当量)。将混合物在15℃搅拌1小时。LC-MS表明(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物用氮气流吹干。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件) (柱：Luna C18 100 * 30 5u；流动相: [水(0.225%FA) - ACN]; B%: 1%- 30%, 12 min)纯化。将级分与批(来自前一步的(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯,3.2 mg作为甲酸盐)合并和一起冻干。然后加入一滴6 N的HCl水溶液和再次冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(11.5 mg, 26.5umol, 98.8%纯度, HCl)。1H NMR CD3OD 400 MHz, δ= ppm 9.82 (s, 1H), 9.33 (s, 1H),8.40 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.93 (t, J = 9.48 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.68,3.79 Hz, 1H), 5.20 (br d, J = 14.79 Hz, 1H), 5.02 (br d, J = 14.18 Hz, 1H),4.80 (br s, 1H), 4.64 (t, J = 9.41 Hz, 1H), 4.34 (br dd, J = 9.66, 2.81 Hz,1H), 4.11 (br s, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z393.2 (M+H)。
实施例34: (S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯甲磺酸盐
步骤1: (S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二
氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环
壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在N2下将二氧杂环己烷(2.00 mL)和水(0.400 mL)加入(R)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 0.204 mmol, 100 mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.305 mmol, 94.4mg)、Pd(dppf)Cl2 (0.0204 mmol, 14.9 mg)和NaHCO3 (0.611 mmol, 51.3 mg)的混合物中。将混合物在90℃搅拌2 h。将混合物穿过二氧化硅垫过滤。将滤饼用EtOAc (3 x 5 mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)洗脱，以得到(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(102 mg, 84%)。ES+ [M]+:593.48; LC-MS (A05)；tR =2.49 min。
步骤2: (S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-
甲酸叔丁酯
在氮气氛下在室温将(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(172µmol, 102 mg)在MeOH (10.0 mL)中的溶液加入装有Pd/C (34.4µmol, 36.6 mg, 10.0%)的烧瓶中。将烧瓶抽真空并用H2气体净化3次。将混合物在室温搅拌20 h。将混合物穿过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH (3X8 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-15%)洗脱以得到作为固体的(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(81.2 mg, 79%)。m/z (ES+) [M]+:596.32, LC-MS, (A05) tR =2.52 min。
步骤3: (S)-12-氟-4-(哌啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在室温将TFA (2.73 mmol, 0.209 mL)加入(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(136 μmol, 81.2 mg)在DCM (2.00 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌8.5 h。将混合物在减压下浓缩并不经进一步纯化原样用在下一步中。m/z (ES+) [M]+: 395.54; LC-MS (A05), tR = 1.69 min。
步骤5: (S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯
在0℃将氯甲酸甲酯(150 μmol, 14.2 mg, 11.6 μL)逐滴加入(S)-12-氟-4-(哌啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(136 μmol, 53.9 mg)和三乙胺(818 μmol, 82.8 mg,114 μL)在DCM (2.00 mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过HPLC (Gemini C18 30x100mm AmBiCarb/ACN 36-56%)纯化以得到作为固体的(S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯(30.5 mg, 49%)。1H NMRDMSO 500 MHz, δ9.32 (s, 1H), 7.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92(dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J =14.9, 5.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 9.4 Hz, 1H),4.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m,2H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.78 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 -3.09 (m, 1H), 2.91 (brs, 2H), 1.89 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H)。m/z (ES+) [M]+:453.25; LC-MS (A05)；tR = 2.17 min。
步骤6: (S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯甲磺酸盐
在室温将MeSO3H (0.0529 mmol, 3.44 μL)加入(S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯(0.0529 mmol, 24.0 mg)在MeCN (1.00 mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温搅拌1 h。将溶液在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物(26.3mg, 90%)。1H NMR DMSO 500 MHz, δ9.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.96(dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J =14.9, 5.3 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.54(t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.01 (ddd,J = 13.6, 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.08(tt, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.81 (t, J = 13.4 Hz,2H), 1.76 - 1.50 (m, 2H)。m/z (ES+) [M-MsOH] +: 453.52; LC-MS (A05) tR = 2.04min。
实施例35: (S)-12-氟-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶
在25℃向5-溴-4-甲基嘧啶(700 mg, 4.05 mmol, 1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.34 g,5.26 mmol, 1.3当量)在二氧杂环己烷(10 mL)中的溶液中加入KOAc (794 mg, 8.09mmol, 2.00当量)Pd(dppf)Cl2 (296 mg, 405 umol, 0.100当量)，然后将混合物在80℃在氮气下搅拌12 h。LCMS表明反应完成，起始原料耗尽，检测到期望的靶MS。将混合物浓缩，然后用EtOAc (15 mL)溶解，过滤，将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1，和然后乙酸乙酯/MeOH = 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色油的4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.800 g, 3.64 mmol, 89%收率)。1HNMR CDCl3 400 MHz, δ= ppm 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.36 (s,12H)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(56.3 mg, 256 umol, 2.00当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(50.0 mg, 128umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5 mL)、水(0.5 mL)中的溶液中加入NaHCO3 (53.7 mg,639. umol, 24.9 uL, 5.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (9.35 mg, 12.8 umol, 0.100当量)，然后将混合物在80℃搅拌6 h。LCMS表明反应完成，起始原料耗尽，检测到期望的靶质量。将混合物在减压下浓缩，溶解在乙酸乙酯(20 mL)中，然后过滤，将滤液在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC (柱：Luna C18 100*30 5u；流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 12 min)纯化。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(19.8 mg, 48.2 umol, 37%收率, 98.5%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.46 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m,1H), 7.48 (s, 1H), 6.98 (br t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.71 (br dd, J = 8.4, 3.5 Hz,1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.54 (br d, J = 9.5 Hz, 1H),4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.22 (br dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 4.05 (br d, J = 3.5Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。
实施例36: (S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃在N2下向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(45.0 mg, 205 umol, 2.00当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(40.0 mg,102 umol, 1.00当量)和NaHCO3 (43.0 mg, 511 umol, 19.9 uL, 5.00当量)在二氧杂环己烷(3.00 mL)和水(0.60 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (7.48 mg, 10.2 umol,0.100当量)。将得到的混合物在90℃搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过中性制备型HPLC纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(8.20 mg, 19.5 umol, 19%收率, 96.0%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm9.48 (s, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 6.96 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.54 (br t, J=9.2 Hz, 2H), 4.23 (dd, J=9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.03 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 3.99 -3.90 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。
实施例37: (S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑
作为两个单独批建立反应。在0℃向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(450 mg, 2.38mmol, 1.00当量)在DCM (8 mL)中的溶液中加入DAST (2.30 g, 14.3 mmol, 1.89 mL, 6当量)，然后将混合物在氮气氛下在20℃搅拌5 h。LCMS指示完全转化。将各批合并，将NaHCO3水溶液(5%, 6 mL)在冰浴冷却下逐滴加入反应溶液中以将pH调至7-8，然后将混合物用EtOAc (10 mL * 3)萃取，将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-3/1；石油醚/乙酸乙酯= 3/1, Rf = 0.4)纯化。得到作为浅棕色油的4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(830 mg, 3.93 mmol, 82%收率)。
步骤2: (3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸
在-78℃向4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(400 mg, 1.90 mmol, 1.00当量)在THF (10 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.5 M, 910 uL, 1.2当量)，将混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后在-78℃将硼酸三异丙酯(1.07 g, 5.69 mmol, 1.31 mL, 3.00当量)加入混合物，将混合物在-78℃搅拌1.5 h。LCMS表明4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑完全耗尽并检测到期望的质量。将水(10 mL)加入混合物，然后将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Xbridge 150*30 mm * 10 um；流动相: [水(0.1%TFA) - ACN]; B%: 1%-20%, 10 min)纯化。得到作为白色固体的(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(110mg, 625 umol, 32%收率)。
步骤3: (S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四
氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环
壬四烯
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(60.0 mg, 153.4 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(1 mL)、水(0.1 mL)中的溶液中加入(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(67.5 mg, 383 umol, 2.5当量)、Pd(dppf)Cl2 (11.2 mg, 15.3 umol,0.100当量)和NaHCO3 (64.4 mg, 767 umol, 29.8 uL, 5.00当量)，将混合物在N2下在80℃搅拌12 h。LC-MS表明，(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯完全耗尽并检测到期望的质量。将反应物过滤，将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Luna C18 100*30 5u；流动相: [水(0.2%FA) - ACN]; B%: 35%- 45%, 12 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(25.0 mg, 56.0 umol,36%收率, 99.1%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),7.47 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 6.99 -6.91 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 2H), 4.57 -4.42 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H),3.89 - 3.80 (m, 1H)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ= ppm 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H),7.47 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.85 (t, J =54.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.88 -4.80 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.99 (s,3H), 3.97 - 3.80 (m, 2H)。LCMS (ESI+): m/z 443.1 (M+H)。
实施例38: (S)-4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮和(R)-4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮
步骤1: 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2
(1H)-酮
向4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(950 mg, 5.05 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(50 mL)中的溶液中加入KOAc (1.49 g, 15.2 mmol, 3.00当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (1.80 g, 7.07 mmol, 1.4当量)和Pd(dppf)Cl2.DCM (413 mg, 505 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在110℃搅拌2小时。LCMS表明起始原料完全耗尽并检测到期望的MS。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯:甲醇= 0:1至1:0)纯化。得到作为黄色油的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(650 mg, 粗制物)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ= ppm 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (d, J =6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)。
步骤2: (S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在氮气氛下向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(397 mg, 1.69 mmol, 2.2当量)在二氧杂环己烷(10 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入NaHCO3 (193 mg, 2.30 mmol, 89.5 uL, 3.00当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(实施例17; 300 mg, 767 umol, 1.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (56.1 mg, 76.7umol, 0.100当量)。将混合物在80℃搅拌8小时。LCMS表明起始原料完全耗尽并检测到期望的MS。将反应混合物过滤并将滤饼用MeOH (20 mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以得到粗产物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。得到作为绿色固体的(S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(280 mg, 粗制物)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.39 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.01 (s, 1H),6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H),4.04 - 3.89 (m, 3H), 3.32 (s, 3H)。
步骤3: (S)-4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮和
(R)-4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并
呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮
在20℃向(S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(190 mg, 453 umol, 1.00当量)在MeOH (20 mL)中的溶液中加入AcOH (10.5 g, 175mmol, 10.0 mL, 386当量)和10%Pd/C (200 mg, 50%纯度)。将混合物在H2 (15 Psi)气氛下在50℃搅拌5小时。LCMS表明大部分起始原料被耗尽并检测到期望的MS。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化以得到4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮(120 mg)。将非对映异构体通过手性SFC分离。柱条件：Waters Prep 80Q SFC; Chiralpak AD, 250*30 mm i.d.10u；流动相A为CO2；流动相B为MeOH (0.1%NH3H2O)-CH3CN (2:1)；梯度，B%= 50%；流速，80g/min；40℃；100巴。
得到作为黄色固体的(S)-4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮(54.4 mg, 126.6 umol, 27%收率, 98.6%纯度) (Rt = 1.71 min)。1H NMRDMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.35 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H),6.93 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m,1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.52 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H),4.21 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H),3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.60 (d, J = 8.3 Hz,2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H)。LCMS (ESI+): m/z 424.2 (M+H)。
得到作为白色固体的(R)-4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮(41.6 mg, 93.64 umol, 20%收率, 95.254%纯度) (Rt = 2.44 min)。1H NMRET15715-773-P2B2 DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.36 (s, 1H), 7.23 (t, J = 6.1 Hz,1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H),4.84 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.52 (t, J = 9.4 Hz,1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 3.98 (br s,1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m,1H), 2.86 (s, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H)。LCMS (ESI+): m/z424.2 (M+H)。
实施例39: 4-(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯甲磺酰基盐
步骤1: 12-氟-4-(1-(甲氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,13-二氢-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁
酯
在氮气下将1,4-二氧杂环己烷(3.00 mL)和水(0.600 mL)加入4-溴-12-氟-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(来自实施例24; 99.0 mg, 0.214 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯(68.5 mg, 0.256 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15.6 mg, 0.0214 mmol)和NaHCO3 (53.9 mg, 0.641 mmol)的混合物中。将混合物加热至90℃保持2.5 h。冷却至23℃以后，将混合物穿过二氧化硅塞过滤，然后将其用EtOAc和10%的MeOH在DCM中的溶液洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12 g筒)纯化，用DCM和MeOH (0-10%)洗脱，以得到作为固体的12-氟-4-(1-(甲氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(107 mg, 77%)。复杂NMR (旋转异构体)。m/z (ES+), [M+H]+: 524.2。HPLC (A05) tR = 2.37 min。
步骤2: 12-氟-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛下在23℃将12-氟-4-(1-(甲氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(102 mg, 156µmol)在MeOH (12.0 mL)中的溶液加入装有10%Pd/C (65.9mg, 0.0619 mmol)的烧瓶中。将烧瓶抽真空并用H2气体净化3次。将混合物在23℃搅拌1.5h并穿过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12 g)纯化，用DCM和MeOH (0-10%)洗脱，以得到作为固体的12-氟-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(69.0 mg, 84%)。复杂NMR (旋转异构体)。m/z (ES+) [M+H]+: 526.2。HPLC (A05) tR = 2.33 min。
步骤3: 4-(12-氟-6,8,13,14-四氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]
苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯甲磺酸盐
将12-氟-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-8,13-二氢-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]氧杂氮杂环壬四烯-14(6H)-甲酸叔丁酯(69.0 mg, 0.131mmol)在HFIP (4.00 mL)中的溶液加热至100℃保持12 h。冷却至23℃以后，将混合物在减压下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12 g筒)纯化，用DCM和MeOH (0-10%)洗脱，以得到作为固体的标题化合物的游离碱(48.0 mg; 86%)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.39 (s, 1H),7.29 (td, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03(t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (d, J =10.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 2H), 1.99 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.70 (qd, J = 12.6, 4.1 Hz, 2H)。通过将MeSO3H (3.36 μL, 51.7mmol)加入游离碱(22.0 mg, 0.0517 mmol)在MeCN (2.00 mL)中的溶液中，将化合物转化成甲磺酰基盐。将混合物在23℃搅拌1 h。将混合物在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物(24.0 mg, 89%)。1H NMR MeOD 500 MHz, δ9.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37(td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.93 (s, 2H),4.61 (s, 2H), 4.31 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 1H),3.06-2.94 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.74 (qd, J =12.4, 4.1 Hz, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+: 426.5。HPLC (A05) tR = 2.15 min。
实施例40: (S)-4-乙基-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-乙烯基-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]
吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 255.63 umol, 1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(78.7 mg, 511 umol, 86.7uL, 2.00当量)和NaHCO3 (107 mg, 1.28 mmol, 49.7 uL, 5.00当量)在二氧杂环己烷(2mL)和水(0.2 mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (18.70 mg, 25.56 umol, 0.100当量)。将得到的混合物在氮气下在80℃搅拌2.5 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc:MeOH = 20:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-乙烯基-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-4-乙基-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-12-氟-4-乙烯基-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(90.0 mg, 266 umol,1.00当量)在MeOH (4 mL)中的溶液中加入10%Pd/C (90.0 mg, 50%纯度)。将混合物在40℃在H2 (15 psi)下搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过酸性制备型HPLC (柱：Luna C18 100*30 5u；流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 10%-50%, 12min)纯化。得到作为白色固体的(S)-4-乙基-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(11.7 mg, 32.9umol, 12%收率, 95.6%纯度)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ= ppm 8.68 (s, 1H), 6.80 (s,1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.92 (br dd, J =14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.70 (br dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 3H),4.17 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H),1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 341.1 (M+H)。
实施例41: (S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':
1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在15℃给烧瓶装入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.120g, 244 umol, 1.00当量)、1H-吡唑(24.9 mg, 366 umol, 1.5当量)和K3PO4 (104 mg, 488umol, 2.00当量)并用N2净化。在15℃给另一个烧瓶装入Pd2(dba)3 (11.2 mg, 12.2 umol,0.0500当量)并加入二叔丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(11.7 mg, 24.4 umol, 0.100当量)、甲苯(2.00 mL)和二氧杂环己烷(0.400 mL)，然后用氮气净化并在120℃加热0.05小时，然后将它冷却至15℃。将得到的混合物(过催化剂(per-catalyst))经由注射器加入第一混合物。将得到的混合物在120℃搅拌10 h。LC-MS指示完全转化。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=1/1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.070 g, 146 umol, 59%收率)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.0700g, 146 umol, 1.00当量)在HFIP (2 mL)中的混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。LC-MS指示完全转化。将反应混合物用氮气流吹干。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(15.3 mg, 34.9umol, 23%收率, 96.8%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.52 (s, 1H),9.05 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (br t, J=6.11 Hz,1H), 6.94 (br t, J=9.54 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.56, 3.67 Hz, 1H), 6.56 (d, J=1.96 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H),4.23 (br dd, J=9.41, 3.06 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H)。LCMS(ESI+): m/z 379.1 (M+H)。
实施例42: (S)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 256 umol,1.00当量)和1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(85.2 mg, 383 umol, 1.5当量)在EtOH (3.5 mL)和水(0.5 mL)中的混合物中一次性加入KOAc (50.2 mg, 511 umol, 2.00当量)、4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺;二氯化钯(18.1 mg, 25.6 umol, 18.1 uL, 0.100当量)。将混合物在N2下在80℃搅拌16 h。LC-MS表明没有剩余(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯。在LC-MS上显示几个新峰，并检测到期望的MS。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：WatersXbridge 150*25 5u；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 10%- 40%, 10 min)纯化。得到作为白色固体的(S)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(13.21 mg, 32.13 umol, 12%收率, 98.9%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.37(s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.27 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 - 6.89(m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.79 - 4.69 (m,1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m,1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 407.1(M+H)。
实施例43: (S)-4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在18℃在N2下向4-溴-2,3-二甲基吡啶(0.81 g, 4.35 mmol, 1.00当量)、KOAc(855 mg, 8.71 mmol, 2.00当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (2.21 g, 8.71 mmol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(20 mL)中的混合物中一次性加入Pd(dppf)Cl2 (320 mg, 437 umol, 0.100当量)。将混合物在110℃搅拌15 h。将混合物蒸发以得到产物。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1,石油醚/乙酸乙酯= 0:1, Rf = 0.06)纯化。得到作为白色固体的2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(400 mg, 1.72 mmol, 39%收率)。
步骤2: (S)-4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(50 mg, 127.81 umol,1.00当量)、NaHCO3 (53.7 mg, 639 umol, 24.9 uL, 5.00当量)和2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(89.4 mg, 383.4 umol, 3.00当量)在二氧杂环己烷(5 mL)和水(0.5 mL)中的混合物中一次性加入Pd(dppf)Cl2 (9.35 mg, 12.8umol, 0.100当量)。将混合物在80℃搅拌2 h。LCMS表明起始原料完全耗尽。将混合物蒸发以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC (中性条件: 柱: Nano-micro Kromasil C18100*30 mm 5 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 35%- 52%, 10 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(25.7mg, 61.2 umol, 47%收率, 99.4%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.42 (s,1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H),7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz,1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.54 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46(br d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H),3.90 - 3.80 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。1H NMR CD3OD 400 MHz, δ= ppm9.71 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.1 Hz,1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.23 (br d, J =14.8 Hz, 1H), 5.02 (br d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.63 (t, J = 9.5Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.10 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 -3.92 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 418.2 (M+H)。
实施例44: (S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(50.0 mg, 128 umol, 1.00当量)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(90.1 mg, 383umol, 3.00当量)在二氧杂环己烷(3 mL)和水(0.3 mL)中的溶液中加入Na2CO3 (27.1 mg,256 umol, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (14.77 mg, 12.78 umol, 0.100当量)。将混合物在90℃搅拌12 h。LC-MS表明没有剩余(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯。在LC-MS上显示几个新峰，并检测到期望的MS。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相: [水(10 mM NH4HCO3) - ACN]; B%:20%- 50%, 10 min)纯化。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(19.10 mg, 44.33 umol, 34%收率, 97.4%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400MHz, δ= ppm 9.44 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 6.68(dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.58 -4.46 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.94 (brd, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 420.2 (M+H)。
实施例45: (S)-4-(6-乙基-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-溴-2-乙基-4-甲基吡啶
在0℃在N2下向2,5-二溴-4-甲基吡啶(2.00 g, 7.97 mmol, 1.00当量)和ZnEt2(1 M, 4.78 mL, 0.6当量)在THF (15.0 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4 (92.1 mg,79.7 umol, 0.01当量)。将得到的混合物在70℃搅拌1小时。将混合物加入饱和NaHCO3水溶液(30 mL)，并然后将混合物用EtOAc (20 mL * 3)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥并然后在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-5/1)纯化。得到作为无色油的5-溴-2-乙基-4-甲基吡啶(720 mg, 3.60 mmol, 45%收率)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ= ppm 8.54 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H),1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
步骤2: 2-乙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡
啶
在15℃在N2下向5-溴-2-乙基-4-甲基吡啶(290 mg, 1.45 mmol, 1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.47 g, 5.80 mmol, 4.00当量)和KOAc (285 mg, 2.90 mmol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(15.00 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM (237 mg, 290 umol, 0.20当量)。将得到的混合物在80℃搅拌8 h。LCMS表明5-溴-2-乙基-4-甲基吡啶被耗尽并检测到期望的质量。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/1至EtOAc/MeOH = 1/1)纯化。得到作为棕色油的2-乙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(200 mg, 809 umol, 55%收率)。1H NMR CDCl3 400 MHz, δ=ppm 8.76 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.27- 1.25 (m, 15H)。
步骤3: (S)-4-(6-乙基-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃在N2下向2-乙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(126 mg, 511 umol, 4.00当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(50.0mg, 128 umol, 1.00当量)和NaHCO3 (53.7 mg, 639 umol, 24.9 uL, 5.00当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)和水(0.80 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (9.35 mg, 12.8umol, 0.100当量)。将得到的混合物在90℃搅拌5 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过中性制备型HPLC纯化。得到作为白色固体的(S)-4-(6-乙基-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(21.7 mg, 49.4 umol, 38%收率, 98.1%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400MHz, δ= ppm 9.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.49 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (s,1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.96- 4.86 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.55 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.47 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.91 - 3.82(m, 1H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 432.1 (M+H)。
实施例46: (S)-4-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-溴-2-(二氟甲基)吡啶
在0℃在氮气氛下向3-溴吡啶-2-甲醛(1.00 g, 5.38 mmol, 1.00当量)在DCM(20 mL)中的溶液中加入DAST (1.73 g, 10.8 mmol, 1.42 mL, 2.00当量)。将混合物在0℃搅拌2 h。LC-MS表明3-溴吡啶-2-甲醛完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物通过加入水(20 mL)淬灭，然后用EtOAc (20 mL)稀释，并用EtOAc (20 mL * 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:0至0:1；石油醚:乙酸乙酯= 5:1,Rf = 0.4)纯化。得到作为黄色油的3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(480 mg, 2.31 mmol, 42%收率)。
步骤2: 2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡
啶
在25℃在氮气氛下向3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(480 mg, 2.31 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(6 mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (762 mg, 3.00 mmol, 1.3当量)、KOAc (453 mg, 4.62 mmol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (169 mg, 231 umol, 0.100当量)。将混合物在80℃搅拌12 h。LC-MS指示剩余的起始原料的存在。在25℃在氮气氛下向混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (586.00 mg, 2.31 mmol, 1.00当量)、KOAc(452.96 mg, 4.62 mmol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (169 mg, 231 umol, 0.100当量)。将混合物在80℃搅拌2 h。LC-MS指示完全转化。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:1, Rf = 0.5)纯化。得到作为黄色固体的2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(500 mg, 粗制物)。1H NMRCDCl3 400MHz, δ= ppm 8.78 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.17 (br d, J = 7.6 Hz,1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H)。
步骤3: (S)-4-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃在氮气氛下向2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(156 mg, 614 umol, 4.00当量)在二氧杂环己烷(4.5 mL)和水(0.5 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(60.0 mg, 153 umol, 1.00当量)、NaHCO3 (64.4 mg, 767 umol, 29.8 uL, 5.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (11.2 mg, 15.3umol, 0.100当量)。将混合物在80℃搅拌5 h。LC-MS表明2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物过滤并将滤液在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC (中性条件: 柱:Waters Xbridge 150 * 25 5 u；流动相: [水(10 mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 25%- 35%,10 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(7.64 mg, 17.2 umol, 11%收率, 98.7%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ=ppm 9.45 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.66 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90(t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz,1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H),4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H),4.04 (br s, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 440.1 (M+H)。
实施例47: (S)-4-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲酸盐
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 256 umol, 1.00当量)和2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(89.4 mg,383 umol, 1.50当量)在水(0.30 mL)和EtOH (2.10 mL)中的溶液中加入4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(18.1 mg, 25.6 umol, 18.1 uL, 0.100当量)和KOAc(50.2 mg, 511 umol, 2.00当量)。将混合物在80℃搅拌12 h。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(4.00 mg, 8.48 umol, 3%收率, 98.3%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ= ppm 9.33 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.59 (br t, J =9.4 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.81(m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 418.2 (M+H)。
实施例48: (S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲酸盐
步骤1: (S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在-70℃向2-溴-6-甲基吡啶(500 mg, 2.91 mmol, 331 uL, 1.00当量)在THF(20 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.5 M, 1.74 mL, 1.5当量)，将混合物在-70℃搅拌0.5小时，然后在-70℃将三丁基(氯)锡烷(3.78 g, 11.6 mmol, 3.13 mL, 4.00当量)加入混合物中，然后将混合物在20℃搅拌12 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1 Rf = 0.5)和LCMS表明起始原料完全耗尽。将残余物倒入水(10 mL)中并搅拌5 min。将水相用乙酸乙酯(10 mL* 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.00 g, 2.62 mmol,90%收率)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m,1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.70 - 1.51 (m, 12H), 1.43 -1.22 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (td, J = 16.9, 7.4 Hz, 9H)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150mg, 305 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(10 mL)中的溶液中加入(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(467 mg, 1.22 mmol, 4.00当量)、CuI(23.3 mg, 122 umol, 0.4当量)、LiCl (25.9 mg, 611 umol, 12.5 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (35.3 mg, 30.5 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将混合物蒸发以得到粗产物。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:2)纯化。得到作为黄色固体的S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(120 mg, 238umol, 78%收率)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在18℃向(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 218.46 umol, 1.00当量)在DCM (10 mL)中的混合物中一次性加入TFA (5.08g, 44.6 mmol, 3.30 mL, 204当量)。将混合物在18C搅拌1.5 h。将混合物蒸发以得到粗产物。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过酸性制备型HPLC (甲酸条件；柱: Welch XtimateC18 150*40 mm*10 um；流动相: [水(0.225%FA) - ACN]; B%: 10%- 50%,12 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为橙色固体的(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(54.7 mg, 120 umol, 54%收率, 98.3%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 12.74 (br s, 1H), 9.48(s, 1H), 8.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 - 7.72(m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6,3.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.52 (br t, J = 9.4Hz, 2H), 4.27 (br dd, J = 9.4,3.1 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.95 - 3.84 (m,1H), 2.54 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 404.2 (M+H)。
实施例49: (S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
在18℃向6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(5.95 g, 59.5 mmol, 6.11mL, 1.00当量)和1,2,4-三唑-4-胺(5.00 g, 59.5 mmol, 1.00当量)在甲苯(30 mL)中的混合物中一次性加入TsOH.水(56.6 mg, 297 umol, 0.005当量)。将混合物在120℃搅拌16h。TLC(乙酸乙酯/甲醇= 5/1 Rf = 0.5)表明，起始原料完全耗尽。将混合物在减压下蒸发以得到粗产物。将残余物通过从EtOH/TBME (50 mL,（v/v）= 1/5)中重结晶进行纯化以得到纯产物。得到作为白色固体的6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(6.60 g, 44.5mmol, 74%收率)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.59(s, 3H), 2.53 (br s, 3H)
步骤2: 4,6-二甲基哒嗪-3-胺
在18℃向6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(6.60 g, 44.5 mmol, 1.00当量)在MeCN (60 mL)中的混合物中一次性加入2-溴-1-苯基乙烷-1-酮(8.87 g, 44.5mmol, 1.00当量)。将混合物在85℃搅拌6 h。将大部分溶剂通过蒸发除去并将水(27 mL)加入残余物，随后在18℃一次性加入NaOH (3.00 g, 75.0 mmol, 1.68当量)。将混合物在100℃搅拌16 h。LCMS指示期望的产物的形成。将悬浮液穿过硅藻土垫过滤并将滤饼在50℃用水(40 mL * 2)洗涤。将滤液冷却至18℃并将得到的沉淀物滤出。将滤饼用30 mL水洗涤和在真空中干燥以得到产物。得到作为黄色固体的4,6-二甲基哒嗪-3-胺(2.00 g, 16.2mmol, 36%收率)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 6.99 (s, 1H), 5.91 (br s, 2H),2.33 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
步骤3: 3-溴-4,6-二甲基哒嗪
在0℃向4,6-二甲基哒嗪-3-胺(1.80 g, 14.6 mmol, 1.00当量)在HBr (26.8 g,159 mmol, 18.0 mL, 48%纯度, 10.9当量)中的混合物中一次性加入在水(8 mL)中的NaNO2 (1.02 g, 14.8 mmol, 1.01当量)。然后在0℃向混合物中一次性加入在HBr (26.8g, 159 mmol, 18.0 mL, 48%纯度, 10.9当量)中的CuBr (2.94 g, 20.5 mmol, 623 uL,1.40当量)。将混合物在100℃搅拌5 h。将水相层用NaOH水溶液(10%)碱化直到pH = 10。将水相用乙酸乙酯(10 mL * 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10 mL * 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为白色固体的(S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.20 g, 6.40 mmol, 43%收率)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 7.57(s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
步骤4: (S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并 [4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔 丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 143 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5 mL)中的溶液中加入3-溴-4,6-二甲基哒嗪(66.7 mg, 356 umol, 1.06 uL, 2.50当量)、CuI (10.9 mg, 57.0 umol,0.400当量)、LiCl (12.1 mg, 285 umol, 5.84 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (16.5 mg,14.3 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将混合物在减压下蒸发以得到产物。将残余物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc:MeOH = 10:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(50 mg,96.42 umol, 67%收率)。
步骤5: (S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲酸盐
在18℃向(S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(60.0 mg, 116 umol, 1.00当量)在DCM (10 mL)中的混合物中一次性加入TFA (2.69g, 23.6 mmol, 1.75 mL, 204当量)。将混合物在18℃搅拌1.5 h。LCMS表明剩余约0%的(S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯。在LCMS上显示几个新峰，且检测到约74%的具有期望的质量的产物。将混合物与另一批(来自50 mg(S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯)合并和在减压下蒸发。将粗产物溶解在DMSO (2 mL)中并过滤以除去不溶物。将滤液通过酸性制备型HPLC (甲酸条件；柱: Welch Xtimate C18 150*40 mm*10 um；流动相: [水(0.225%FA) -ACN]; B%: 1%- 40%, 12 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(4,6-二甲基哒嗪-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(19.5 mg, 40.7 umol, 96.96%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.46 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97(t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H),4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H),4.06 (br s, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 419.1 (M+H)。
实施例50: (S)-12-氟-4-(3-甲基吡嗪-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(3-甲基吡嗪-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃将(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 214 umol, 1.00当量)、2-溴-3-甲基吡嗪(44.4 mg, 257 umol, 1.20当量)、CuI(16.3 mg, 85.5 umol, 0.400当量)、LiCl (18.1 mg, 428 umol, 8.76 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (24.7 mg, 21.4 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2.5 h。LCMS表明反应完成并检测到期望的质量。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,石油醚:乙酸乙酯= 0:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(3-甲基吡嗪-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.00 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(3-甲基吡嗪-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲酸盐
在20℃向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.0 mg, 178 umol, 1.00当量)在DCM (1.50 mL)中的溶液中加入TFA (770 mg, 6.75mmol, 0.500 mL, 37.9当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物与其它批(12 mg最终靶标，具有96.3%纯度)合并。将混合物溶解在DMSO (3 mL)中。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过酸性制备型HPLC (甲酸条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(3-甲基吡嗪-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(30.0 mg, 65.7 umol, 36%收率, 98.6%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.44 (s, 1H), 8.62 - 8.45 (m, 2H), 7.69 (brt, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 3.7Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.20(dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 2.40 (s,3H)。LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。
实施例51: (S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-氟-3-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶
在18℃在N2下将2-溴-5-氟-3-甲基吡啶(200 mg, 1.05 mmol, 1.00当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(690 mg, 2.11 mmol, 437 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (122mg, 105 umol, 0.100当量)在微波管中溶解于二氧杂环己烷(10 mL)中。将密闭试管在微波下在110℃加热3 h。LCMS表明反应完成。将悬浮液穿过硅藻土垫过滤并将滤饼用二氧杂环己烷(1 mL)洗涤。将在二氧杂环己烷(11 mL)中的5-氟-3-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(288 mg, 1.05 mmol, 99%收率)不经进一步纯化用于下一步。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200mg, 407.08 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(10 mL)中的溶液中加入5-氟-3-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(288 mg, 1.05 mmol, 2.59当量)在二氧杂环己烷(11 mL)中的溶液、CuI (31.0 mg, 163 umol, 0.400当量)、LiCl (34.5 mg, 814 umol, 16.7 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (47.0 mg, 40.7 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2h。LCMS表明(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽。在LCMS上显示几个新峰，并检测到期望的质量。将混合物在减压下蒸发以得到粗产物。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 0:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 384 umol, 94%收率)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲酸盐
在20℃向(S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 288 umol, 1.00当量)在DCM (3 mL)中的溶液中加入TFA (1.54 g, 13.5mmol, 1.00 mL, 47.0当量)。将混合物在20℃搅拌2小时。TLC (SiO2, PE:EtOAc = 0:1)指示(S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物溶解在MeCN (2 mL)中并过滤以除去不溶物。将滤液蒸发并通过酸性制备型HPLC (甲酸条件；柱: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.225%FA) - ACN]; B%: 15%-45%, 12 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(33.4 mg, 78.7 umol, 27%收率, 99.3%纯度,甲酸盐)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.43 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.72 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H),4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.89 - 3.75 (m,1H), 2.20 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。
实施例52: 一般程序A. (S)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的制备
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(80.0 mg, 205 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)和水(0.200 mL)中的溶液中加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(57.6 mg, 409 umol, 2.00当量)、Na2CO3(43.4 mg, 409 umol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (15.0 mg, 20.4 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。通过LC-MS监测反应进程。将反应混合物过滤，将滤液浓缩。将残余物溶解在MeOH (8 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(500 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌2 h。将悬浮液过滤和将滤液蒸发，并通过中性制备型HPLC (柱：Nano-microKromasil C18 80*25 mm 3 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 30%- 50%, 10min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将残余物冻干。得到作为白色固体的(S)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(58.0mg, 140 umol, 68%收率, 98.4%纯度)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.41 (s, 1H),7.52 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6,3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H),4.45 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H),3.92 - 3.77 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 408.1 (M+H)
使用合适的起始原料、前体、中间体和试剂，根据一般程序A制备化合物49、58、72、77-78、91、94、96、103、105-106、108-109、111-112、114-118和142。
实施例53: (S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':
1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛下向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 214 umol, 1.00当量)和3-氟-2-碘-吡啶(62.0 mg, 278 umol, 1.30当量)在二氧杂环己烷(6 mL)中的溶液中加入LiCl (18.1 mg, 428 umol, 8.76 uL, 2.00当量)、CuI (16.3 mg, 85.5 umol, 0.400当量)和Pd(PPh3)4 (24.7 mg, 21.4 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌8 h。将反应混合物过滤，将得到的固体用MeOH (20mL)洗涤和在减压下干燥以得到82 mg产物。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc:MeOH = 10:1)纯化以得到另外10 mg产物，将其与第一批合并。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(92.0mg, 181 umol, 84%收率)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲酸盐
将(S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(92.0mg, 181 umol, 1.00当量)和HFIP (5 mL)的混合物在80℃搅拌8 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(23.0 mg, 50.3 umol, 27%收率, 99.2%纯度, 甲酸盐)。1HNMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.70(m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5,3.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.57 - 4.37 (m, 2H), 4.25- 4.15 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 408.1(M+H)。
实施例54: (S)-12-氟-4-(吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐
步骤1: 步骤1: (S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在氮气下将三丁基(2-吡啶基)锡烷(56.2 mg, 0.153 mmol)加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 50.0 mg, 0.102 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (35.3 mg, 0.0306 mmol)在甲苯(1.00 mL)中的溶液中。将混合物在115℃搅拌16 h并用饱和NaCl水溶液(15.0 mL)稀释。将水相用DCM (3x15 mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速柱色谱法(12 g筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(0 -100%)洗脱，以得到作为油的(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯化合物(31.3 mg, 63%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85(td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (s, 1H),5.37 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 9.7, 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。m/z (ES+) [M+H] +: 490.11。HPLC tR (A05) = 2.44 min。
步骤2: (S)-12-氟-4-(吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(31.3 mg, 0.0639mmol)在HFIP (2.00 mL)中的溶液在100℃搅拌5 h。将溶液在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (BEH C18 30x150mm AmBicarb/ACN 35-55%)纯化以得到作为固体的(S)-12-氟-4-(吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(13.0 mg, 52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.49 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz,1H), 4.87 (tdd, J = 16.6, 11.3, 5.2 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 20.7, 10.4 Hz,2H), 4.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.88 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。m/z(ES+) [M+H] +: 390.2。HPLC tR (A05) = 2.73 min。
步骤3: (S)-12-氟-4-(吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯单甲磺酸盐
将甲磺酸(0.00217 mL, 0.0334 mmol)加入(S)-12-氟-4-(吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(13.0 mg, 0.0334 mmol)在MeCN (2.00 mL)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌1 h。将混合物在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物(15.2 mg, 94%)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.66 - 8.47 (m,3H), 8.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H),6.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 25.9, 15.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H),4.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.99 (s,1H), 2.30 (s, 3H)。m/z (ES+) [M+H-MsOH]+: 393.2, HPLC tR (B05) = 1.33 min。
实施例55: 一般程序E. (S)-12-氟-N,N-二甲基-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酰胺的制备
步骤1: (S)-12-氟-4-乙烯基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
通过施加真空和用氮气重填，将(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 300 mg, 0.611 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(164 mg, 1.22 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (44.7 mg, 0.0611 mmol)和NaHCO3 (256 mg, 3.05 mmol)在1,4-二氧杂环己烷/水(5.00/0.500 mL)中的混合物除氧。施加2个另外除氧循环。将混合物在90℃搅拌4 h。将混合物在室温用水(15.0 mL)稀释，并将水相用EtOAc (4 x 25.0 mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15.0 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(24 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-15%)洗脱，以得到作为固体的(S)-12-氟-4-乙烯基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(0.258 g, 96%)。ES+ [M]+:438.37; HPLC tR (A05) = 2.27 min。
步骤2: (S)-12-氟-4-甲酰基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在N2下将NaIO4 (755 mg, 3.53 mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.137 mL, 1.18 mmol)依次加入OsO4水溶液(0.187 mL, 29.4 μmol, 4.00%)和(S)-12-氟-4-乙烯基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(258 mg, 0.588 mmol)在1,4-二氧杂环己烷/水(6.00 mL/2.00 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌4.5 h。加入水(15.0 mL)和EtOAc (20.0mL)。将水相用EtOAc (3X30 mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15.0 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc在己烷类中的溶液(10-90%)通过硅胶色谱法(24 g筒)纯化以得到作为固体的(S)-12-氟-4-甲酰基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(159 mg, 61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 8.72 (s,1H), 7.66 (s, 1H), 6.72 - 6.47 (m, 2H), 5.34 (bs, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.63(bs, 1H), 4.48 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.7, 1.4 Hz, 1H),4.01 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。m/z (ES+) [M+H]+: 441.62; HPLC tR (A05) = 2.13 min。
步骤3: (S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸
将2-甲基-2-丁烯(0.373 mL, 3.52 mmol)加入(S)-12-氟-4-甲酰基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(155 mg, 0.352 mmol)在tBuOH (4.50 mL)中的溶液中。逐滴加入NaClO2 (95.5 mg, 1.06 mmol)和NaH2PO4 (76.0 mg, 0.633 mmol)在水(3.00 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩。加入水(10.0 mL)，并将水相用EtOAc (4 x 20.0 mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(8.00 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-30%)通过硅胶色谱法(12 g,筒)纯化以得到作为固体的(S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸(128 mg, 80%)。m/z (ES+) [M]+: 456.73; HPLC tR (A05) = 1.98 min
步骤4: (S)-4-(二甲基氨甲酰基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
将N,N-二异丙基乙胺(22.9 μL, 0.131 mmol)加入(S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸(30.0 mg, 0.0657 mmol)和二甲胺盐酸盐(8.04 mg,0.0986 mmol)在DMF (1.00 mL)中的溶液中。加入HATU (50.0 mg, 0.131 mmol)。将混合物在室温搅拌2 h。通过色谱法监测反应完成。将混合物在减压下浓缩。加入水(10.0 mL)，并将水相用EtOAc (3x20.0 mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(8.00 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)通过硅胶色谱法(4 g, 筒)纯化，以得到作为固体的(S)-4-(二甲基氨甲酰基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(25.0 mg, 79%)。m/z (ES+) [M+H]+: 484.78; HPLC tR (A05) =2.05 min。
步骤5: (S)-12-氟-N,N-二甲基-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,
6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酰胺
将(S)-4-(二甲基氨甲酰基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(25.0mg, 0.0517 mmol)在HFIP (1.00 mL)中的溶液加热至100℃保持2 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (Gemini C18 30x100mm AmBicarb/ACN 25-45%)纯化以得到作为固体的标题化合物(4.50 mg, 23%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H),7.51 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz,1H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 9.3Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 12.9, 9.8, 4.8 Hz,1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)。m/z (ES+) [M]+: 383.38;HPLC tR (A05) = 1.83 min。
使用合适的起始原料、前体、中间体和试剂，根据一般程序E制备化合物38和64。
实施例56: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐
步骤1: 三丁基-(1-甲基吡唑-3-基)锡烷
在-78℃将在THF中的n-BuLi (0.960 mL, 2.40 mmol, 2.50 M)逐滴加入5-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.322 g, 2.00 mmol)在THF (10.0 mL)中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌30 min。逐滴加入三丁基氯化锡(0.651 mL, 2.40 mmol)。将混合物在-78℃搅拌1 h，温热至室温，并搅拌2 h。加入饱和NH4Cl (10 mL)，并将水相用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40 g筒)纯化，用己烷类和EtOAc (0-20%)洗脱以得到作为油的标题化合物(0.142 g, 19%)。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H),3.96 (s, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 6H), 1.38 - 1.28 (m, 6H), 1.10 - 1.04 (m, 6H),0.88 (t, J = 7.3 Hz, 9H)；m/z (ES+) [M]+: 371.06 (多种Sn同位素), HPLC tR (A05)= 3.03 min。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在氮气下将三丁基-(1-甲基吡唑-3-基)锡烷(51.0 mg, 0.137 mmol)在甲苯(1.50 mL)中的溶液加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 50.0 mg, 0.102 mmol)和Pd(PPh3)4 (23.5 mg, 0.0204 mmol)的混合物中。将混合物在110℃加热20 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-15%)洗脱，以得到作为固体的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(37.0 mg, 74%)。m/z (ES+) [M+H]+:493.49;HPLC tR (A05) = 2.21 min。
步骤3: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(37.0 mg, 75.1µmol)在HFIP (2.00 mL)中的溶液在100℃加热16 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过HPLC (Gemini C18 30x100mm AmBicarb/ACN 27-47%)纯化以得到作为固体的去保护的物质(20.8 mg, 71%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 7.74(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J =11.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.24 (dd, J =9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (t, J = 11.5 Hz,1H)。m/z (ES+) [M+H]+: 392.38; HPLC tR (A05) = 1.97 min。
步骤4: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐
将甲磺酸(1.90µL, 29.3µmol)加入(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(11.5 mg, 29.3µmol)在MeCN (1.50 mL)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌1 h。将混合物在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物(13.5 mg, 94%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 3.9Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.76 (dd, J =9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H),4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)。m/z (ES+) [M-MeSO3H]+: 392.1; HPLC tR (B05) = 1.53 min。
实施例57: 一般程序B. (S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的制备
步骤1: (S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200mg, 285 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5 mL)中的溶液中加入2-溴-3,5-二氟-吡啶(55.3 mg, 285 umol, 1.00当量)、CuI (21.7 mg, 114 umol, 0.400当量)、Pd(PPh3)4(33.0 mg, 28.5 umol, 0.100当量)和LiCl (24.2 mg, 570 umol)。通过LC-MS监测反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/4)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃向(S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 228 umol, 1.00当量)在DCM (3 mL)中的溶液中加入TFA (1.5 mL)。将混合物在15℃搅拌2 h。通过LC-MS监测反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (FA系统)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(50 mg, 104.59 umol, 45%收率, 98.607%纯度, 甲酸盐)。1H NMRET20970-310-P1C11 DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (brt, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 (t, J =9.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.87 - 4.76(m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.22 (br dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (br s,1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 426.1 (M+H)。
使用合适的起始原料、前体、中间体和试剂，根据一般程序B制备化合物83、93、95、101、123、135、144和149。
实施例58: (S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 2-碘-5-甲基嘧啶
将2-氯-5-甲基嘧啶(1.00 g, 7.78 mmol, 1.00当量)在HI (13.6 g, 50.0mmol, 8.00 mL, 47%纯度, 6.42当量)中的混合物在氮气氛下在0℃搅拌1小时。LC-MS表明剩余一些起始原料。将混合物在15℃搅拌另外2 h。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至8-9，并用EtOAc (50 mL * 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过快速硅胶(PE/MTBE = 1/1)纯化以得到作为白色固体的2-碘-5-甲基嘧啶(400 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在15℃向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 214 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(4 mL)中的溶液中加入CuI (16.3 mg,85.5 umol, 0.400当量)、2-碘-5-甲基嘧啶(56.5 mg, 257 umol, 1.20当量)、Pd(PPh3)4(24.7 mg, 21.4 umol, 0.100当量)和LiCl (18.1 mg, 428 umol, 8.76 uL, 2.00当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(55.0 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐
在15℃向(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(55.0 mg, 109 umol, 1.00当量)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (1.54 g, 13.5mmol, 1.00 mL, 124当量)。将混合物在15℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Welch Xtimate C18 150 * 40 mm * 10 um；流动相: [水(0.225%FA) - ACN]; B%: 10%- 50%, 12 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(29.5 mg, 46.1 umol, 42%收率, 99.1%纯度, 甲酸盐)。将化合物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm * 5 um；流动相:[水(0.04%HCl) - ACN]; B%: 15%- 50%, 10 min)另外纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(25.0 mg, 56.5 umol, 51%收率, 99.6%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.55 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (s,2H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 5.24 (br d, J= 14.8 Hz, 1H), 5.01 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.70 -4.61 (m, 1H), 4.35 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.04 - 3.94 (m,1H), 2.41 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 405.2 (M+H)。
实施例59: (S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 三氟甲磺酸3,5-二甲基吡嗪-2-基酯
在0℃在氮气氛下向3,5-二甲基吡嗪-2-醇(200 mg, 1.61 mmol, 1.00当量)和TEA (326 mg, 3.22 mmol, 448 uL, 2.00当量)在DCM (5 mL)中的溶液中加入Tf2O (682mg, 2.42 mmol, 399 uL, 1.50当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，并然后在25℃搅拌12h。LC-MS表明3,5-二甲基吡嗪-2-醇完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物通过加入冰水(5 mL)淬灭，然后用DCM (5 mL)稀释，并用DCM (5 mL * 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并用氮气流吹干。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 3:1, Rf = 0.5)纯化。得到作为黄色油的三氟甲磺酸3,5-二甲基吡嗪-2-基酯(200 mg, 781 umol, 48%收率)。
步骤2: (S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在25℃将(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 285 umol, 1.00当量)、三氟甲磺酸3,5-二甲基吡嗪-2-基酯(110 mg, 428umol, 1.50当量)、LiCl (36.3 mg, 855 umol, 17.5 uL, 3.00当量)、Pd(PPh3)4 (33.0mg, 28.5 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(5 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在100℃搅拌17 h。LC-MS表明起始原料的存在。将混合物在100℃搅拌7 h。LC-MS指示反应仍然不完全。在25℃在氮气氛下向混合物中加入三氟甲磺酸3,5-二甲基吡嗪-2-基酯(110 mg, 428 umol, 1.500当量)、LiCl (36.3 mg, 855 umol, 17.5uL, 3.00当量)、Pd(PPh3)4 (33.0 mg, 28.5 umol, 0.100当量)。将混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物通过加入水(5 mL)淬灭，然后用EtOAc (5 mL)稀释，并用EtOAc (5 mL *3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯:甲醇= 10:1, Rf = 0.5)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(130mg, 251 umol, 87%收率)。
步骤3: (S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲酸盐
通过在25℃用氮气净化3次，将(S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 231.42 umol, 1.00当量)在HFIP (5 mL)中的混合物脱气，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件: 柱: Phenomenex Luna C18 200 * 40 mm * 10 um；流动相: [水(0.225%FA) - ACN]; B%: 10%- 40%, 12 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(24.5 mg, 52.2 umol, 22%收率, 99.0%纯度, 甲酸盐)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 9.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.33 (s,1H), 6.83 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.67 (br s,1H), 5.06 (br dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 4.84 (br dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 1H),4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.22 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.53 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 419.2 (M+H)
实施例60: (S)-12-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
将Pd(PPh3)4 (25.9 mg, 0.0224 mmol)加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 55.0 mg, 0.112 mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(50.2 mg, 0.179 mmol)和NaHCO3 (47.0 mg, 0.560 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.00 mL)和水(0.200 mL)中的混合物中。用氮气在混合物中鼓泡5分钟。将混合物在110℃搅拌3 h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)洗脱，以得到作为固体的(S)-12-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(56.0 mg, 87%)。1H NMR (400 MHz, cdcl3) (旋转异构体, 部分表征)δ 8.66 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。m/z (ES+) [M+H]+: 565.5。HPLC tR (A05) = 2.18 min。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯
将(S)-12-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(56.0 mg, 99.2µmol)在HFIP (2.00 mL)中的溶液在100℃加热5 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(24 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)洗脱，以得到作为固体的标题化合物4 (37.0 mg, 80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93(s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7,3.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 14.7, 7.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J =14.8, 5.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H),4.22 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (dt, J = 8.3,6.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.9, 10.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。m/z (ES+) [M+H]+: 466.1。HPLC tR (A05) =2.03 min。
实施例61: (S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
将甲苯(2.00 mL)和二氧杂环己烷(0.400 mL)加入在密闭试管中的Pd2(dba)3(5.85 mg, 10.2 μmol)和二叔丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(9.79 mg, 20.4 μmol)的混合物中。用氮气在混合物中鼓泡。在N2下将混合物在120℃加热4 min并加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 100 mg,204 μmol)、4-甲基-1H-吡唑(25.3 μL, 305 μmol)和K3PO4 (86.4 mg, 407 μmol)的混合物中。将混合物在120℃搅拌7 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(40 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)洗脱，以得到作为固体的(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(56.0 mg, 56%)。m/z (ES+) [M+H]+: 493.8, HPLC tR (A05) = 2.39 min。
步骤2: (S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(45.0 mg, 91.4µmol)在HFIP (2.00 mL)中的溶液在100℃加热5 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(24 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)洗脱，以得到作为固体的标题化合物(26.0 mg, 73%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H),8.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H),4.52 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m,1H), 3.87 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。m/z (ES+) [M+H]+: 393.1。HPLC tR(A05) = 2.16 min。
实施例62: (S)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐
在15℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(120 mg, 307 umol,1.00当量)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(136 mg, 614 umol, 2.00当量)和NaHCO3 (129 mg, 1.53 mmol, 5.00当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)和水(0.800 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (22.5 mg, 30.7 umol,0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。LCMS表明剩余(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯并检测到期望的质量。将混合物在80℃搅拌6 h。LCMS表明剩余(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯。在15℃在N2下向混合物中加入Pd(dppf)Cl2 (0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。在15℃向混合物中加入二氧化硅-硫醇(400 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100 - 200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45 - 75 um)并在15℃搅拌4 h。将悬浮液滤出并将滤饼用MeOH (5 mL * 3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过酸性制备型HPLC (HCl条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(25.8 mg, 56.8 umol, 18%收率, 97.5%纯度, HCl盐)。1HNMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 10.19 (br s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H),7.44 (s, 1H), 7.02 (br t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.75 (br dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H),5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m,1H), 4.12 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 407.2 (M+H)。
实施例63: (S)-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(150 mg, 383 umol, 1.00当量)在EtOH (10.0 mL)、水(2.00 mL)中的溶液中加入4-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(1.13 g, 4.39 mmol, 11.5当量)、Pd(Amphos)2Cl2(27.2 mg, 38.3 umol, 0.100当量)和KOAc (75.3 mg, 767 umol, 2.00当量)。将混合物在80℃搅拌2 h。LCMS指示完全转化。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解在MeOH (8.00 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(600 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶，100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌12 h。将悬浮液过滤和将滤液蒸发。将残余物通过中性制备型HPLC (柱：Waters Xbridge Prep OBDC18 150*40 mm*10 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 8 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(40.0 mg, 87.9umol, 22%收率, 96.7%纯度)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.48 (s, 1H), 9.38 (s,1H), 9.15 (s, 1H), 7.79 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (t, J =53.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.01- 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.6,3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 441.1 (M+H)。
实施例64: (S)-4-(2-(二氟甲基)-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃在氮气氛下向2-(二氟甲基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(104 mg, 383 umol, 2.50当量)在EtOH (4.00 mL)和水(0.560mL)中的溶液中加入4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(10.9 mg, 15.3 umol,0.100当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(60.0 mg, 153 umol, 1.00当量)和KOAc (45.2 mg, 460 umol, 3.00当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌8 h。LCMS表明起始原料完全耗尽并检测到期望的MS。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(10.0 mL)中并在20℃加入二氧化硅-硫醇(100 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌4 h。将悬浮液过滤并将滤液浓缩，并然后通过中性制备型HPLC纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(2-(二氟甲基)-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(30.0 mg, 65.4 umol, 42%收率, 99.1%纯度)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91- 6.84 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 54.4 Hz, 1H),5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 4.85 (dd, J =14.4, 6.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.01- 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 2.57 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 455.1 (M+H)。
实施例65: (S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':
1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在氮气下在25℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(220mg, 448 umol, 1.00当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(130 mg, 672 umol, 1.50当量)和Na2CO3 (94.9 mg, 896 umol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(1.00 mL)和水(0.100 mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (32.8 mg, 44.8 umol,0.100当量)。将得到的混合物在氮气下在80℃搅拌10 h。LCMS指示不完全转化。在25℃向混合物中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(130 mg, 672umol, 1.50当量)和Pd(dppf)Cl2 (32.8 mg, 44.8 umol, 0.100当量)。将得到的混合物在氮气下在80℃搅拌3 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,EtOAc:MeOH = 5:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(280 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-
14(8H)-甲酸叔丁酯
将(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg,167 umol, 1.00当量)和Cs2CO3 (109 mg, 334 umol, 2.00当量)在DMF (2.00 mL)中的混合物在25℃搅拌0.5小时。加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(58.2 mg, 251 umol, 1.50当量)并将混合物在25℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2, PE:EtOAc = 0:1)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(65.0 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯
在15℃向在DCM (1.50 mL)中的(S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(85.0 mg, 152 umol, 1.00当量)加入TFA(0.500 mL)。将混合物在15℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将悬浮液过滤并将滤液浓缩，并然后通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100*30 mm*5 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 20%-45%, 12 min)纯化。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(22.7 mg, 43.8 umol, 28%收率, 97.7%纯度, 甲酸盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.40 (s, 1H), 8.12 (s,1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.67- 6.60 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.69 (br dd, J = 9.9, 3.7Hz, 1H), 4.58 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.07 -3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 461.1 (M+H)。
实施例66: (S)-4-(4-(二氟甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 256 umol,1.00当量)在EtOH (5.00 mL)和水(1.00 mL)中的溶液中加入4-(二氟甲基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(690 mg, 2.56 mmol, 10.0当量)、KOAc (50.2 mg, 511 umol, 2.00当量)和4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(18.1 mg, 25.6 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。将反应混合物过滤并将滤液在高真空下浓缩。将残余物溶解在MeOH (5.00 mL)中，并在25℃加入二氧化硅-硫醇(260 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.00400, 粒度分布45.0-75.0 um)和在25℃搅拌3 h。将悬浮液过滤并将滤液浓缩并通过FA制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100 * 30.0 mm * 5.00 um；流动相: [水(0.200%FA)-ACN]; B%: 20.0%-45.0%, 12.0 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(4-(二氟甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(29.6 mg, 58.6 umol, 22%收率, 99.0%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.46 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.73 (brt, J = 6.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 53.0Hz 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m,1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 9.6, 3.4Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.76 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 455.1 (M+H)。
实施例67: (S)-4-(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-溴-2-(二氟甲氧基)嘧啶
在20℃向5-溴嘧啶-2-醇(5.00 g, 28.6 mmol, 1.00当量)、2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(8.71 g, 57.2 mmol, 2.00当量)、K2CO3 (8.29 g, 60.0 mmol, 2.10当量)中加入DMF(33.3 mL)。将混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在65℃搅拌1.5 h。LC-MS表明5-溴嘧啶-2-醇完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。加入水(150 mL)并将混合物用EtOAc (150 mL * 4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色油的5-溴-2-(二氟甲氧基)嘧啶(191 mg, 粗制物)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 8.78(s, 2H), 7.52 (t, J = 71.6 Hz, 1H)。
步骤2: 2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
嘧啶
在20℃向5-溴-2-(二氟甲氧基)嘧啶(190 mg, 844 umol, 1.00当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (429 mg, 1.69 mmol, 2.00当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM (69.0 mg, 84.5 umol, 0.100当量)、KOAc (166 mg, 1.69mmol, 2.00当量)中加入二氧杂环己烷(3.00 mL)。将混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌4 h。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为棕色固体的2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(200 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(180 mg, 460 umol, 1.00当量)、2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(200 mg,736 umol, 1.60当量)、Na2CO3 (97.5 mg, 920 umol, 2.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (33.7 mg,46.0 umol, 0.100当量)中加入二氧杂环己烷(3.00 mL)和水(0.300 mL)。将混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌3 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在二氧杂环己烷(10.0 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(500 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌3 h。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过酸性制备型HPLC (甲酸条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(23.5 mg, 45.2 umol, 9%收率, 96.7%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6400 MHzδ= ppm 9.49 (s, 2H), 9.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (t, J = 71.6 Hz,1H), 7.71 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 4.96 -4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H),4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 457.1 (M+H)。
实施例68: (S)-12-氟-4-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(90.0 mg, 230 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)和水(0.500 mL)中的溶液中加入(6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)硼酸(76.8 mg, 460 umol, 2.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (16.8 mg, 23.0 umol, 0.100当量)和Na2CO3 (48.8 mg, 460 umol, 2.00当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。LCMS表明(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯完全耗尽并检测到期望的质量。将反应物过滤，将滤液浓缩。将残余物溶解在MeOH (5.00 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(600 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75um)和在20℃搅拌12 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 25%-45%,12 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(65.0 mg, 136 umol, 58%收率, 100%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHz. δ= ppm9.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 -6.92 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz,1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.22 (dd,J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.80 (m, 1H),2.15 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 434.1 (M+H)。
实施例69: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在15℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 256 umol,1.00当量)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(120mg, 511 umol,2.00当量)和Na2CO3 (54.2 mg, 512 umol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(2.50 mL)和水(0.500 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (18.7 mg, 25.6 umol,0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌3 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc/MeOH = 4/1)纯化以得到粗产物，并将粗产物通过酸性制备型HPLC(FA)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(18.8mg, 39.6 umol, 15%收率, 98.1%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.44(s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s,1H), 7.45 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.1, 9.0 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.81 -4.72 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.07 -3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.53 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)。
实施例70: (S)-12-氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 256 umol,1.00当量)在二氧杂环己烷(3.60 mL)和水(0.400 mL)中的溶液中加入[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(195 mg, 1.02 mmol, 4.00当量)、Na2CO3 (67.7 mg, 639 umol, 2.50当量)和Pd(dppf)Cl2 (18.7 mg, 25.6 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12h。LC-MS表明剩余(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯并检测到一个具有期望的质量的主峰。在25℃在氮气氛下向混合物中加入[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(97.6 mg, 511umol, 2.00当量)、Na2CO3 (67.7 mg, 639 umol, 2.50当量)和Pd(dppf)Cl2 (18.7 mg,25.7 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌3 h。将反应混合物(与来自50mg (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的另一批合并)过滤并将滤液在高真空下浓缩。将残余物溶解在MeOH (5.00 mL)中，并在25℃加入二氧化硅-硫醇(540 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在25℃搅拌3 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200* 40 mm *10 um；流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 20.0%-50.0%, 12 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(24.2 mg, 46.6 umol,18%收率, 96.9%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.44 (s, 1H), 8.80(br d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.09 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 4.7Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m,2H), 4.21 (br dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 458.1 (M+H)。
实施例71: (S)-12-氟-4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
建立两个平行反应(各自具有100 mg (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯)。在25℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 256 umol, 1.00当量)、2-甲氧基-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(127 mg, 511 umol,2.00当量)在水(0.400 mL)、EtOH (4.00 mL)中的溶液中加入4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(36.2 mg, 51.1 umol,0.200当量)、KOAc (75.3 mg, 767 umol, 3.00当量)，然后将混合物在N2下在80℃搅拌12 h。合并各批。将得到的混合物浓缩，将残余物溶解在MeOH (4.0 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(40.0 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌2 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过制备型HPLC (柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 *40 mm * 10 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-40%, 8 min)纯化。然后将级分用氮气流吹干以除去大部分MeCN并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(25.0 mg, 56.7 umol, 11%收率,98.3%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.38 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H),7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.73 -6.63 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H),4.43 (br dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H),3.72 (br s, 1H), 3.65 (s, 1.5H), 3.71 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 1.92 (s,1.5H)。LCMS (ESI+): m/z 434.2 (M+H)。
实施例72: (S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)硼酸
在20℃向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.00g, 10.3 mmol, 1.00当量)在MeCN (50.0 mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (6.72 g, 20.6mmol, 2.00当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.59 g, 15.5 mmol, 1.50当量)。将混合物在20℃搅拌3 h。LC-MS表明没有剩余5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。在LC-MS上显示几个新峰，并检测到期望的质量（m/s）。将反应混合物过滤，并将滤液用水(50.0 mL)稀释，并用DCM (40.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层用水(90.0 mL* 4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：WelchXtimate C18 250 * 50 mm * 10 um；流动相: [水(0.225%FA) - ACN]; B%: 0%- 20%, 20min)纯化。得到作为黄色油的(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(200 mg, 粗制物)。得到作为白色固体的(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)硼酸(900 mg, 粗制物)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 7.93 - 7.84 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.27 -5.19 (m, 2H)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(90.0 mg, 230 umol,1.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM (18.8 mg, 23.0umol, 0.100当量)、Na2CO3 (73.2 mg, 690 umol, 3.00当量)、(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(89.2 mg, 460 umol, 2.00当量)和水(0.500 mL)。将混合物在80℃搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH (3.00 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(50.0 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100 - 200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45 - 75 um)和在20℃搅拌2 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100 * 30 mm * 5 um；流动相: [水(0.2%FA) - ACN];B%: 35%- 65%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(65.0 mg, 141 umol, 61%收率, 99.7%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400MHzδ= ppm 9.48 (s, 1H), 7.77 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.6Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H),4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H),4.04 (br s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 461.1 (M+H)。
实施例73: (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-氟-2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶
在20℃向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.00 g, 5.26 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(20.0 mL)中的溶液中加入三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(3.44 g, 10.5 mmol, 2.18mL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (608 mg, 526 umol, 0.100当量)，将混合物在氮气氛下在100℃搅拌4 h。将得到的3-氟-2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶(1.44 g, 5.26 mmol理论收率)在二氧杂环己烷(20.0 mL)中的溶液直接用于下一步。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向3-氟-2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶(2.85 mmol, 7.00当量，基于在前一步中的理论收率)在二氧杂环己烷中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 407 umol, 1.00当量)、Pd(PPh3)4 (47.0 mg, 40.7 umol,0.100当量)、CuI (31.0 mg, 163 umol, 0.400当量)和LiCl (34.5 mg, 814 umol, 2.00当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。LC-MS表明(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到期望的质量。将反应混合物过滤，将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 288 umol,70%收率)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 268 umol, 1.00当量)在TFA (3.00 mL)和DCM (6.00 mL)中的混合物在20℃搅拌2 h。将反应混合物浓缩。将残余物溶解在DMSO (4.00 mL)中。将溶液通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100*30 mm*5 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%:20%-50%, 12 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(33.0 mg, 70.3 umol, 26%收率, 99.6%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.42 (br s, 1H), 8.77 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (br s,1H), 7.65 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J =8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 4.42 (br t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.20 -4.10 (m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 422.1 (M+H)。
实施例74: (S)-4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
将Pd(OAc)2 (34.3 mg, 0.153 mmol)和二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢碘化物(149mg, 0.305 mmol)加入3,4-二甲基-1,2,4-三唑(74.1 mg, 0.763 mmol)、(实施例16;150.0 mg, 0.305 mmol)、2,2-二甲基丙酸(31.2 mg, 0.305 mmol)和K2CO3 (127 mg,0.916 mmol)在甲苯(2.50 mL)中的溶液中。将混合物在120℃搅拌6 h。加入水(0.5 mL)。将混合物用乙酸乙酯(3 x 25 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)洗脱，以得到作为固体的(S)-4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(66.0 mg, 30%, 70%纯度)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.19 (br, 1H), 7.73(s, 1H), 6.74-6.62 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 5.35-5.20 (m,1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.6 Hz,1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56-1.33 (m, 9H)。m/z (ES+) [M+H]+: 508.6; HPLC tR (A05) = 2.01 min。
步骤2: (S)-4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯
将(S)-4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(66.0 mg, 70%纯, 91.0µmol)在HFIP (2.50 mL)中的溶液在100℃加热15 h。在减压下蒸发溶剂以后，将残余物通过HPLC (Gemini C18 30x100mm AmBicarb/ACN 23-43%)纯化以得到作为固体的标题化合物(16.3 mg, 44%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.48 -9.39 (s, 1H), 7.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H),6.70 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.75(m, 1H), 4.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 9.6,3.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。m/z (ES+) [M+H]+: 408.6; HPLC tR (A05) = 1.80 min。
实施例75: (S)-12-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
将Pd(OAc)2 (36.3 mg, 0.162 mmol)和二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢碘化物(157mg, 0.324 mmol)加入2-甲基-1,3,4-噁二唑(68.0 mg, 0.809 mmol)和(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 159 mg, 0.324 mmol)、2,2-二甲基丙酸(33.1 mg, 0.324 mmol)、K2CO3 (134 mg, 0.971 mmol)在甲苯(2.50 mL)中的溶液中。将混合物在120℃搅拌6 h。加入水(0.5 mL)。将水相用乙酸乙酯(3X15 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4 g筒)纯化，用MeOH在DCM中的溶液(0-10%)洗脱，以得到作为固体的(S)-12-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(99.0 mg, 43%, 70%纯度)。m/z (ES+) [M+H]+:495.4；(A05) tR = 2.09 min。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(99.0 mg, 70%纯, 140µmol)在HFIP (2.50 mL)中的溶液在100℃加热15 h。在减压下蒸发溶剂以后，将残余物通过HPLC (BEH C18 30x150 mm ACN/AmBic 25-45%)纯化以得到作为固体的标题化合物(18.6 mg, 34%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H),8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz,1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.53 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.26- 4.15 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)。m/z(ES+) [M+H]+: 395.5; HPLC tR (A05) = 1.88 min。
实施例76: (S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-溴-2-甲基-6-乙烯基吡啶
在15℃在N2下向3,6-二溴-2-甲基吡啶(8.60 g, 34.3 mmol, 1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.28 g, 34.3 mmol, 1.00当量)和Na2CO3(7.27 g, 68.6 mmol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(90.0 mL)和水(18.0 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (2.51 g, 3.43 mmol, 0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-1/1)纯化。得到作为无色油的3-溴-2-甲基-6-乙烯基吡啶(5.70 g, 28.8 mmol, 84%收率)。
步骤2: 5-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛
在-78℃将3-溴-2-甲基-6-乙烯基吡啶(5.70 g, 28.8 mmol, 1.00当量)在DCM(100 mL)中的溶液用臭氧(15 psi)鼓泡0.5小时。将多余的O3用O2净化0.5小时以后，在-78℃向混合物中加入Me2S (35.8 g, 576 mmol, 42.3 mL, 20.0当量)。将得到的混合物在15℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色固体的5-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛(1.60 g, 8.00 mmol, 27%收率)。1HNMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.92 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
步骤3: 3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶
在-78℃在N2下向5-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛(1.60 g, 8.00 mmol, 1.00当量)在DCM (50.0 mL)中的搅拌溶液中加入DAST (2.84 g, 17.6 mmol, 2.32 mL, 2.20当量)。将得到的混合物在15℃搅拌12 h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH = 7~8，并然后将混合物用EtOAc (20 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并然后在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-1/1)纯化。得到作为无色油的3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.40 g, 6.31 mmol, 78%收率)。
步骤4: 6-(二氟甲基)-2-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)吡啶
在-78℃在氮气下向3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.30 g, 5.86 mmol, 1.00当量)在THF (15.0 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 2.58 mL, 1.10当量)，并将混合物在N2下在-78℃搅拌0.5小时。然后在氮气氛下在-78℃将三丁基(氯)锡烷(5.72 g, 17.6mmol, 4.73 mL, 3.00当量)加入混合物，并将得到的混合物在N2下在-78℃搅拌2 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20.0 mL)淬灭并将混合物用EtOAc (20.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并然后在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色油的6-(二氟甲基)-2-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.00 g,2.31 mmol, 39%收率)。
步骤5: (S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
在15℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(130 mg,265 umol, 1.00当量)、6-(二氟甲基)-2-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(263 mg, 609umol, 2.30当量)、CuI (20.2 mg, 106 umol, 0.400当量)和LiCl (22.4 mg, 529 umol,2.00当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4 (30.6 mg, 26.5umol, 0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过制备型TLC (SiO2, PE/EtOAc = 0/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 粗制物)。
步骤6: (S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃向(S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 361 umol, 1.00当量)中加入HFIP (3.00 mL)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。LCMS表明反应物被耗尽并检测到期望的质量。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过中性制备型HPLC纯化。将级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(15.2 mg, 31.6 umol, 8%收率, 94.2%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ=ppm 9.42 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (s,1H), 6.96 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6,3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H),4.19 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H),2.41 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 454.2 (M+H)。
实施例77: (S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 6-溴-2-甲基烟醛
在-78℃向3,6-二溴-2-甲基吡啶(10.0 g, 39.9 mmol, 1.00当量)在Et2O (230mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 18.3 mL, 1.15当量)，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。TLC (SiO2, PE/EtOAc = 10/1)表明3,6-二溴-2-甲基吡啶完全耗尽且形成新斑点。在-78℃向混合物中加入DMF (5.15 g, 70.5 mmol, 5.42 mL, 1.77当量)并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后将混合物在15℃搅拌1小时。TLC (SiO2, PE/EtOAc = 10/1)表明中间体完全耗尽且形成新斑点。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(80.0 mL)淬灭并将混合物用EtOAc (50.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并然后在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色固体的6-溴-2-甲基烟醛(5.20 g, 26.0 mmol, 65%收率)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 10.22 (s, 1H), 8.05(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)。
步骤2: 6-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶
在-78℃在N2下向6-溴-2-甲基烟醛(2.00 g, 10.0 mmol, 1.00当量)在DCM(80.0 mL)中的搅拌溶液中加入DAST (3.55 g, 22.0 mmol, 2.91 mL, 2.20当量)。将得到的混合物在15℃搅拌12 h。LCMS表明6-溴-2-甲基烟醛被耗尽并检测到期望的质量。将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH = 7-8，并然后将混合物用EtOAc (50 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并然后在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc =1/0-1/1)纯化。得到作为黄色油的6-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.70 g, 7.66 mmol,76%收率)。
步骤3: 3-(二氟甲基)-2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶
在25℃在氮气氛下向6-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(500 mg, 2.25 mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(15.0 mL)中的溶液中加入三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(1.49g, 4.50 mmol, 943 uL, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (260 mg, 225 umol, 0.100当量)。将密闭管在微波辐射下在110℃加热3 h。将悬浮液穿过硅藻土凝胶垫过滤并将滤饼用二氧杂环己烷(1.00 mL)洗涤。得到作为黄色油的3-(二氟甲基)-2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶(680 mg, 2.22 mmol, 98%收率) (在16.0 mL二氧杂环己烷中)。
步骤4: (S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
在15℃在氮气氛下向3-(二氟甲基)-2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶(340 mg,1.11 mmol, 5.46当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 204 umol, 1.00当量)、LiCl (17.3 mg, 407umol, 8.34 uL, 2.00当量)、CuI (15.5 mg, 81.4 umol, 0.400当量)和Pd(PPh3)4 (23.5mg, 20.4 umol, 0.100当量)。将混合物在80℃搅拌3 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 粗制物)。
步骤5: (S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃向(S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 271 umol, 1.00当量)中加入HFIP (4.00 mL)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过中性制备型HPLC纯化。将级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(14.0 mg, 29.7 umol, 11%收率, 96.1%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.49 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.24 (t, J =54.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.98- 4.75 (m, 2H), 4.50 (br t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.99(m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 454.2 (M+H)。
实施例78: (S)-4-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-2-醇
步骤1: 4-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
在20℃向3-溴-2-碘吡啶(2.00 g, 7.04 mmol, 1.00当量)在THF (20.0 mL)、Et3N (20.0 mL)中的溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(652 mg, 7.75 mmol, 757 uL,1.10当量)、Pd(PPh3)2Cl2 (494 mg, 704 umol, 0.100当量)和CuI (134 mg, 704 umol,0.100当量)。将混合物在氮气氛下在70℃搅拌12 h。将反应物过滤，将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色油的4-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(1.51 g, 6.29 mmol, 89%收率)。
步骤2: 3-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶
在0℃向4-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(600 mg, 2.50 mmol, 1.00当量)、2,6-二甲基吡啶(535 mg, 4.99 mmol, 582 uL, 2.00当量)在MeCN (10.0 mL)中的溶液中加入TBDMS-OTf (1.06 g, 4.00 mmol, 919 uL, 1.60当量)。然后将混合物在氮气氛下在60℃搅拌12 h。将反应物浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化。得到作为黄色油的3-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(800 mg, 2.26 mmol, 90%收率)。
步骤3: 2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(三丁
基甲锡烷基)吡啶
在-70℃在氮气氛下向3-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(1.00 g, 2.82 mmol, 1.00当量)在THF (10.0 mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.50 M, 1.24 mL, 1.10当量)。将反应混合物在氮气氛下在-70℃搅拌0.5小时，然后在氮气氛下加入三丁基(氯)锡烷(2.76 g, 8.48 mmol, 2.28 mL, 3.00当量)，并将得到的混合物在氮气氛下在-70℃搅拌2 h。将反应溶液倒入水(10.0 mL)中，将混合物用乙酸乙酯(10mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 10/1)纯化。得到作为黄色油的2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.30 g, 2.30 mmol, 81%收率)。
步骤4: (S)-4-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡
啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并
[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(240mg, 488 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的溶液中加入2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(551 mg, 976 umol,2.00当量)、CuI (37.2 mg, 195 umol, 0.400当量)、LiCl (41.4 mg, 977 umol, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (56.5 mg, 48.9 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12h。将反应物浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/2)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(300 mg, 437 umol, 89%收率)。
步骤5:(S)-12-氟-4-(2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-7a,13-二
氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环
壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向(S)-4-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(280 mg, 408 umol, 1.00当量)在THF (8.00 mL)中的溶液中加入TBAF (1.00 M, 815 uL, 2.00当量)。将混合物在40℃搅拌12 h。LCMS表明(S)-4-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到期望的质量。将水(10.0 mL)加入反应溶液，将混合物用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。得到作为棕色油的(S)-12-氟-4-(2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(230 mg, 粗制物)。
步骤6: (S)-12-氟-4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-12-氟-4-(2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 350 umol, 1.00当量)在MeOH (15.0mL)中的溶液中加入10%Pd/C (80.0 mg, 50%纯度)。将悬浮液脱气并用H2净化3次。将混合物在H2 (15 Psi)下在40℃搅拌3 h。将反应物过滤，将滤液浓缩。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200mg, 粗制物)。
步骤7: (S)-4-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-
2-醇
将(S)-12-氟-4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 347 umol, 1.00当量)在HFIP (20.0 mL)中的混合物在80℃搅拌12h。LCMS表明剩余(S)-12-氟-4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯并检测到期望的质量。将混合物在100℃搅拌3.5 h，在此时LCMS表明完全转化。将反应混合物浓缩。将残余物溶解在DMSO (8.00 mL)中。将溶液通过中性制备型HPLC纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-4-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-2-醇(24.0 mg, 49.4 umol, 14%收率, 97.9%纯度)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.77 (s,1H), 8.47 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6,3.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 2H), 4.76 (br dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 4.59 -4.47 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.63 (m, 3H), 2.79 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.07 (s, 6H)。LCMS (ESI+): m/z 476.0 (M+H)。
实施例79: (S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-4-(2,4-二氧代戊烷-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(250 mg, 509umol, 1.00当量)、戊烷-2,4-二酮(509 mg, 5.09 mmol, 523 uL, 10.0当量)在甲苯(5.00mL)中的溶液中加入t-BuONa (2.00 M, 509 uL, 2.00当量)、t-BuXPhos Pd G3 (40.4 mg,50.9 umol, 0.100当量)。将混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc:MeOH =10:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(2,4-二氧代戊烷-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(59.7 mg, 粗制物)。
步骤2:(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
在20℃向(S)-4-(2,4-二氧代戊烷-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(59.7 mg, 117 umol, 1.00当量)在EtOH (2.00 mL)中的溶液中加入甲基肼(269 mg,2.34 mmol, 308 uL, 20.0当量)。然后将混合物在80℃搅拌4 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc:MeOH = 5:1)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(15 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲酸
盐
在20℃向(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(15.0 mg, 28.8 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将混合物在100℃搅拌12 h。LC-MS表明(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(5.00 mg, 10.6 umol, 36%收率,98.6%纯度, 甲酸盐)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.81 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91- 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m,2H), 4.72 - 4.50 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.86 -3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 421.2(M+H)。
实施例80: (S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
步骤1:1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮
在20℃向1H-吡唑(10.0 g, 147 mmol, 1.00当量)在1-氯丙烷-2-酮(20.4 g,220 mmol, 5.00 mL, 1.50当量)中的溶液中加入Cs2CO3 (14.4 g, 44.2 mmol, 3.01e-1当量)。将混合物在90℃搅拌6 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:1)指示没有剩余1H-吡唑，并检测到一个具有较低极性的新斑点。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色油的1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮(5.30 g, 粗制物)。
步骤2: 2-甲基-1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇
在0℃在N2下向1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮(5.00 g, 40.3 mmol, 1.00当量)在甲苯(100 mL)中的溶液中加入Al(CH3)3 (2.00 M, 60.4 mL, 3.00当量)。将混合物在50℃搅拌6 h。将反应混合物通过在0℃加入MeOH (100 mL)淬灭，然后将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-3/2)纯化。得到作为白色固体的2-甲基-1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(2.80 g, 粗制物)。1H NMR DMSO-d 6 400MHzδ= ppm 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.21 (t, J =1.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.01 (s, 6H)。
步骤3: 2-甲基-1-(5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇
在-70℃在N2下向2-甲基-1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(200 mg, 1.43 mmol,1.00当量)在THF (5.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 1.14 mL, 2.00当量)和TMEDA (332 mg, 2.86 mmol, 431 uL, 2.00当量)。将混合物在-70℃搅拌30分钟。然后在-70℃将三丁基(氯)锡烷(697 mg, 2.14 mmol, 576 uL, 1.50当量)加入混合物，并将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物通过在0℃加入MeOH (3.00 mL)淬灭。并将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色液体的2-甲基-1-(5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(350 mg, 粗制物)。
步骤4: (S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基
丙烷-2-醇
在20℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(90.0 mg, 230 umol,1.00当量)在DMF (4.00 mL)中的溶液中加入LiCl (19.5 mg, 460 umol, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (26.6 mg, 23.0 umol, 0.100当量)、CuI (18.4 mg, 96.6 umol, 0.420当量)和2-甲基-1-(5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(148 mg, 345 umol, 1.50当量)。将混合物在80℃搅拌6 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100 * 30 mm * 5 um；流动相: [水(0.2%FA) - ACN]; B%:15%- 45%, 12 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(28.0 mg, 55.4 umol, 24%收率, 98.3%纯度,甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.45 (s, 1H), 7.64 (br t, J = 6.4 Hz,1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H),4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H),3.90 - 3.79 (m, 1H), 0.93 (s, 6H)。
实施例81: (S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1:5-(三氟甲基)-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶
在氮气氛下向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(240 mg, 1.06 mmol, 1.00当量)和三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(696 mg, 2.12 mmol, 440 uL, 2.00当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4 (61.4 mg, 53.1 umol, 0.0500当量)。将混合物在氮气氛下在100℃搅拌2 h。LCMS表明2-溴-5-(三氟甲基)吡啶完全耗尽并检测到期望的MS。得到作为黄色液体的5-(三氟甲基)-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(329 mg, 粗制物) (在8.00mL二氧杂环己烷中)，将其直接用于下一步。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸
叔丁酯
将(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(158 mg, 322 umol,1.00当量)、5-(三氟甲基)-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(329 mg, 1.06 mmol, 3.30当量)、LiCl (27.3 mg, 643 umol, 2.00当量)、CuI (24.5 mg, 129 umol, 0.400当量)和Pd(PPh3)4 (37.2 mg, 32.2 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌8 h。LCMS指示不完全转化。将Pd(PPh3)4(37.2 mg, 32.2 umol, 0.100当量)在氮气氛下加入混合物。将混合物在氮气氛下在100℃搅拌2 h。将反应混合物用水(5.00 mL)稀释，并用EtOAc (3.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5.00 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2, PE:EtOAc = 1:1)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(50.0 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(50.0 mg, 89.7 umol, 1.00当量)和HFIP (2.00 mL)的混合物在80℃搅拌8 h。LCMS指示剩余少量起始原料。将混合物在100℃搅拌2 h。LCMS指示完全转化。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (中性条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。QC指示纯度不够。将所述物质通过制备型HPLC (甲酸条件)重新纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(22.3 mg, 43.5 umol, 48%收率, 98.2%纯度, 甲酸盐)。1HNMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm9.56 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 -8.30 (m, 1H), 8.11 (br s, 1H), 6.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7,3.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.55 (t, J =9.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H)。LCMS(ESI+): m/z 458.1 (M+H)。
实施例82: (S)-1-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
步骤1: 1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮
在20℃向3-碘-1H-吡唑(2.00 g, 10.3 mmol, 1.00当量)在MeCN (20.0 mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (6.72 g, 20.6 mmol, 2.00当量)和1-氯丙烷-2-酮(1.43 g, 15.5mmol, 1.50当量)。将混合物在60℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 15 um；流动相: [水(0.225%FA) -ACN]; B%: 5%- 35%, 20 min)纯化。得到作为白色固体的1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮(385 mg, 粗制物)。得到作为白色固体的1-(5-碘-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮(310 mg,粗制物)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.08 (s, 3H)。
步骤2:1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
在20℃在N2下向1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮(380 mg, 1.52 mmol, 1.00当量)在甲苯(10.0 mL)中的溶液中加入AlMe3 (2.00 M, 3.80 mL, 5.00当量)。将混合物在60℃搅拌12 h。LC-MS表明剩余一些1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮。将反应混合物通过在0℃加入MeOH (5.00 mL)淬灭。然后将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-4/1)纯化。得到作为黄色油的1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(127 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 157 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的溶液中加入1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(83.5 mg, 314 umol, 2.00当量)、LiCl (13.3 mg,314 umol, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (18.1 mg, 15.7 umol, 9.99e-2当量)和CuI (11.9 mg,62.5 umol, 3.98e-1当量)。将混合物在80℃搅拌3 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 粗制物)。
步骤4: (S)-1-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基
丙烷-2-醇
将(S)-12-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 145 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的混合物在100℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex LunaC18 200 * 40 mm * 10 um；流动相: [水(0.2%FA) - ACN]; B%: 10%- 50%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干以得到黄色固体。将所述物质通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200 * 40 mm * 10 um；流动相: [水(0.2%FA) - ACN]; B%: 20%- 40%, 10 min)另外纯化。得到作为黄色固体的(S)-1-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(4.00mg, 7.80 umol, 5%收率, 96.8%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.42(s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 - 6.88 (m,1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m,2H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.03(br s, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 1.10 (s, 6H) LCMS (ESI+): m/z 451.1 (M+H)。
实施例83: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向在二氧杂环己烷(3.00 mL)中的(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 285 umol, 1.00当量)加入2-溴-1-甲基-咪唑(91.8 mg, 570 umol, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (33.0 mg, 28.5 umol, 0.100当量)、CuI(21.7 mg, 114 umol, 0.400当量)、LiCl (24.2 mg, 570 umol, 2.00当量)。将混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc:MeOH = 10:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 284 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将混合物在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(26.2 mg, 59.8 umol, 21%收率,100%纯度, 甲酸盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz,1H), 5.26 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.63 (brt, J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 4.04 -3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 393.1 (M+H)。
实施例84: (S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-氟-2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶
在20℃在N2下向4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(150 mg, 789 umol, 1.00当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(517 mg, 1.58 mmol, 327 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (91.2 mg,78.9 umol, 0.100当量)的混合物中加入二氧杂环己烷(3.00 mL)。然后将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。LC-MS表明4-溴-5-氟-2-甲基吡啶完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将得到的5-氟-2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶的溶液直接用于下一步。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向5-氟-2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶(216 mg, 789 umol, 3.23当量)在二氧杂环己烷(3.00 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 244 umol, 1.00当量)、Pd(PPh3)4 (28.2 mg, 24.4 umol, 0.100当量)、LiCl (20.7 mg, 488 umol, 2.00当量)和CuI (18.6 mg, 97.7 umol, 0.400当量)。将混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在100℃搅拌3 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(130mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(130 mg, 249 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将混合物在100℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(57.3 mg, 122umol, 49%收率, 99.6%纯度, 甲酸盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.79 (s, 1H),9.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 10.1, 8.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.21 (m, 1H),5.13 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.38 - 4.27(m, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 2H), 2.89 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。
实施例85: (S)-4-(6-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-溴-2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶
在-78℃向5-溴-4-甲基吡啶-2-甲醛(1.00 g, 5.00 mmol, 1.00当量)在DCM(10.0 mL)中的溶液中加入DAST (3.22 g, 20.0 mmol, 2.64 mL, 4.00当量)。将混合物在-78℃搅拌30 min。将反应混合物通过在0℃加入饱和Na2CO3水溶液(80.0 mL)淬灭，用水(30.0 mL)稀释，并用DCM (30.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-15/1)纯化。得到作为黄色油的5-溴-2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶(812 mg, 粗制物)。
步骤2: 2-(二氟甲基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-
2-基)吡啶
在20℃将5-溴-2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶(200 mg, 901 umol, 1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(343 mg, 1.35 mmol, 1.50当量)、KOAc (265 mg, 2.70 mmol, 3.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (65.9 mg, 90.1 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色油的2-(二氟甲基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(180 mg, 669umol, 74%收率)。
步骤3: (S)-4-(6-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(实施例17; 80.0 mg, 205 umol, 1.00当量)和2-(二氟甲基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(165 mg, 614 umol, 3.00当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)和水(0.400 mL)中的溶液中加入Na2CO3 (65.0 mg, 614 umol, 3.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (15.0 mg, 20.5 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH (10.0 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(20.0 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌4 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(6-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(32.8 mg, 62.7 umol, 30%收率,95.4%纯度, 甲酸盐)。1HNMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H),7.68 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (t, J = 60.8 Hz,1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m,1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22(dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 454.2 (M+H)。
实施例86: (S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-氟-2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶
在15℃在N2下向4-溴-3-氟-2-甲基吡啶(70.0 mg, 368 umol, 1.00当量)和三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(241 mg, 737 umol, 153 uL, 2.00当量)在二氧杂环己烷(3.00mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4 (42.6 mg, 36.8 umol, 0.100当量)。将得到的混合物在100℃搅拌12 h。得到作为棕色液体的3-氟-2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶(100 mg,粗制物) (在3.00 mL二氧杂环己烷中)，将其直接用于下一步。
步骤2: (S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在15℃在氮气氛下向3-氟-2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶(100 mg, 365umol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(3.00 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(89.7 mg, 183 umol, 1.00当量)、LiCl (15.5 mg, 365umol, 2.00当量)、CuI (13.9 mg, 73.0 umol, 0.400当量)和Pd(PPh3)4 (21.1 mg, 18.3umol, 0.100当量)。将混合物在100℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE/EtOAc = 0/1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(60.0 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃向(S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(60.0 mg, 115 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。LCMS表明(S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯被耗尽并检测到期望的质量。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过酸性制备型HPLC (FA)纯化。将级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的标题化合物(7.10 mg, 14.9 umol, 13%收率, 98.1%纯度, 甲酸盐)。1H NMRDMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.45 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J =5.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.68(dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.55 -4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H),2.50 (s, 3H)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m,1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.72 -6.63 (m, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 2H),4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 2.59 (d, J = 3.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 422.1 (M+H)。
实施例87: (S)-1-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-醇
步骤1: 1-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-醇
在-70℃在N2下向N-异丙基丙烷-2-胺(765 mg, 7.56 mmol, 1.07 mL, 1.30当量)在THF (15.0 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 2.79 mL, 1.20当量)，并在-70℃搅拌0.5小时。在-70℃将3-溴-2-甲基吡啶(1.00 g, 5.81 mmol, 1.00当量)加入混合物并在-70℃搅拌0.5小时。在-70℃将丙酮(675 mg, 11.6 mmol, 854 uL, 2.00当量)加入混合物，并在0℃搅拌1小时。将反应混合物通过在0℃加入MeOH (7.00 mL)淬灭。然后将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-5/1)纯化。得到作为黄色油的1-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-醇(1.00 g, 粗制物)。1H NMR CDCl3 400MHzδ= ppm 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J =8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)。
步骤2: 2-甲基-1-(3-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
在-70℃在N2下向1-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-醇(500 mg, 2.17 mmol,1.00当量)在THF (9.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 1.74 mL, 2.00当量)和TMEDA (504 mg, 4.34 mmol, 654 uL, 2.00当量)。将混合物在-70℃搅拌30 min。在-70℃加入Sn(n-Bu)3Cl (1.06 g, 3.26 mmol, 877 uL, 1.50当量)并将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物通过在0℃加入MeOH (2.00 mL)淬灭，并然后将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色液体的2-甲基-1-(3-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(190 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸酯(140 mg, 285umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(3.00 mL)中的溶液中加入2-甲基-1-(3-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(188 mg, 427 umol, 1.50当量)、LiCl (24.2 mg, 571 umol,2.00当量)、Pd(PPh3)4 (36.2 mg, 31.3 umol, 0.110当量)和CuI (21.7 mg, 114 umol,0.400当量)。将混合物在80℃搅拌3 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/2)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 粗制物)。
步骤4: (S)-1-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙
烷-2-醇
将(S)-12-氟-4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(60.0 mg, 107 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100* 30 mm * 5 um；流动相: [水(0.2%FA) - ACN]; B%: 1%- 25%, 12 min)纯化。得到作为黄色固体的标题化合物(23.0 mg, 45.3 umol, 42%收率, 99.9%纯度, 甲酸盐)。1H NMRDMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.43 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 5.43 (br s,1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.48 (brd, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.90- 3.81 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 0.95 (s, 6H)。LCMS (ESI+): m/z 462.2 (M+H)。
实施例88: (S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐
步骤1: (S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(852 mg, 3.83 mmol,1.50当量)和Na2CO3 (542 mg, 5.11 mmol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(20.0 mL)和水(4.00 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (187 mg, 256 umol, 0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌3 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO (10.0 mL)、MeOH(20.0 mL)中，并在15℃将二氧化硅-硫醇(1.20 g，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶,100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75um)加入混合物和在15℃搅拌12 h。将悬浮液过滤并将滤饼用MeOH (20.0 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以除去MeOH并通过酸性制备型HPLC (FA)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(480 mg, 1.18 mmol, 46%收率)。
步骤2:(S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸
盐
在15℃向在MeCN (20.0 mL)中的(S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(480 mg, 1.18 mmol, 1.00当量)加入CH3SO3H (114 mg, 1.18 mmol,84.1 uL, 1.00当量)。在15℃将水(50.0 mL)加入混合物。将溶液在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(525 mg, 1.17 mmol, 99%收率, 99.1%纯度, 0.4 eq. CH3SO3H)。1HNMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.51 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96(t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.99 -4.87 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.19 (br dd, J = 9.6,3.4 Hz, 1H), 4.04 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H),2.28 (s, 1.2H), 2.17 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 407.1 (M+H)。
实施例89: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-胺
步骤1: (5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(300 mg, 1.70 mmol, 1.00当量)在THF(8.00 mL)中的溶液中加入TEA (345 mg, 3.41 mmol, 475 uL, 2.00当量)和Boc2O (893mg, 4.09 mmol, 940 uL, 2.40当量)。将混合物在80℃搅拌6 h。将反应物浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 3/1)纯化。得到作为白色固体的(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(270 mg, 978 umol, 57%收率)。
步骤2: (5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(270 mg, 978 umol,1.00当量)在THF (6.00 mL)中的混合物中加入NaH (78.2 mg, 1.96 mmol, 60.0%纯度,2.00当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。然后在0℃将MeI (278 mg, 1.96 mmol, 122 uL,2.00当量)加入混合物，将混合物在20℃搅拌12 h。将水(5.00 mL)加入反应溶液，将混合物用乙酸乙酯(5.00 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 3/1)纯化。得到作为黄色油的(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg, 517 umol, 52%收率)。
步骤3: 甲基(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在-70℃向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg, 517umol, 1.00当量)在THF (5.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 620 uL, 3.00当量)。将混合物在-70℃搅拌0.5小时。然后在-70℃在氮气氛下将三丁基(氯)锡烷(673 mg,2.07 mmol, 556 uL, 4.00当量)加入混合物，并将混合物在20℃搅拌12 h。将水(5.00 mL)加入反应溶液，将混合物用乙酸乙酯(5.00 mL * 3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 3/1)纯化。得到作为黄色油的甲基(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg, 400umol, 77%收率)。
步骤4: (S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-
氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]
氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100mg, 204 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)中的溶液中加入甲基(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(175 mg, 350 umol, 1.72当量)、CuI(15.5 mg, 81.4 umol, 0.400当量)和LiCl (17.3 mg, 407 umol, 2.00当量) Pd(PPh3)4(23.5 mg, 20.4 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在90℃搅拌12 h。将反应物过滤，将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 193 umol, 94%收率)。另外，得到60 mg粗产物和30 mg粗制的去保护的物质。
步骤5: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-胺
将(S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 193 umol, 1.00当量)在DCM (4.00 mL)和TFA(2.00 mL)中的混合物在20℃搅拌12 h。将反应物浓缩。将残余物溶解在DMSO (3.00 mL)中。将悬浮液通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100*30 mm*5 um；流动相:[水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 15%-40%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-胺(37.0 mg, 76.6 umol, 39%收率, 94.8%纯度,HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.02 - 6.89 (m,1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.22 (d, J = 14.5 Hz, 1H),4.98 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.64 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.33(dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (br d,J= 8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H),3.77 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。
实施例90: (R)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃将(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(实施例17的对映异构体；在实施例6程序中使用3-硝基苯磺酸(R)-氧杂环丙烷-2-基甲酯通过相同顺序得到)(200 mg,511 umol, 1.00当量)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(224 mg, 1.02 mmol, 2.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (37.4 mg, 51.1 umol, 0.100当量)和NaHCO3 (85.9 mg, 1.02 mmol, 39.8 uL, 2.00当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)和水(0.400 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。在20℃将二氧化硅-硫醇(100 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)加入反应混合物并在20℃搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO (4.00 mL)中，将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过酸性制备型HPLC (HCl条件, 柱: Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm *5 um；流动相: [水(0.04%HCl) -ACN]; B%: 20%-40%, 10 min)纯化。将级分冻干。得到作为黄色固体的(R)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(68.5 mg, 155 umol, 30%收率,99.8%纯度, HCl盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.92(br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7,3.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H),4.22 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H),2.64 (s, 3H)。
实施例91: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺
步骤1: 5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺
在20℃向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(200 mg, 1.14 mmol, 1.00当量)和37%HCHO水溶液(369 mg, 4.55 mmol, 338 uL, 4.00当量)在MeOH (5.00 mL)中的溶液中加入AcOH (6.82 mg, 114 umol, 6.50 uL, 0.100当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。然后将NaBH3CN (179 mg, 2.84 mmol, 2.50当量)加入混合物，并将混合物在20℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用DCM (8.00 mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(3.00mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,石油醚:乙酸乙酯= 2:1)纯化。得到作为浅黄色油的5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺(180 mg, 882 umol, 77%收率)。
步骤2: N,N,1-三甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-胺
在-78℃向5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺(180 mg, 882 umol, 1.00当量)在THF (6.00 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.50 M, 529 uL, 1.50当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。然后在-78℃将三丁基(氯)锡烷(861 mg, 2.65 mmol, 712 uL, 3.00当量)加入混合物，并将混合物在-78℃搅拌1小时。将反应混合物在0℃用饱和NH4Cl水溶液(2.00 mL)淬灭，然后用水(5.00 mL)稀释，用乙酸乙酯(4.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 4:1)纯化。得到作为无色油的N,N-1-三甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-胺(200 mg, 483 umol, 54%收率)。
步骤3: (S)-4-(3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃将N,N,1-三甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-胺(194 mg, 468umol, 1.15当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 407umol, 1.00当量)、LiCl (25.9 mg, 611 umol, 1.50当量)、CuI (38.8 mg, 204 umol,0.500当量)和Pd(PPh3)4 (23.5 mg, 20.4 umol, 0.0500当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌10 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯:甲醇= 8:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 373 umol, 91%收率)。
步骤4: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-
胺
在20℃向(S)-4-(3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 373 umol, 1.00当量)在DCM (4.00 mL)中的溶液中加入TFA (4.62 g, 40.5 mmol, 3.00 mL, 109当量)。将混合物在20℃搅拌3 h。LC-MS表明(S)-4-(3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件) (柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm* 10 um；流动相:[水(0.225%FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 12 min)纯化。得到作为白色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺(102 mg, 210 umol, 56%收率,99.6%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H),7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J =8.5, 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H),4.58 - 4.39 (m, 2H), 4.20 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.92 -3.79 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.75 (s, 6H)。LCMS (ESI+): m/z 436.2 (M+H)。
实施例92: (S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶
在-78℃向2-溴-6-甲氧基吡啶(300 mg, 1.60 mmol, 196 uL, 1.00当量)在THF(6.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 1.28 mL, 2.00当量)。然后将混合物在-78℃搅拌0.5小时。将三丁基(氯)锡烷(779 mg, 2.39 mmol, 644 uL, 1.50当量)加入混合物，并将混合物在-78℃搅拌2 h。将反应混合物在0℃用饱和NH4Cl水溶液(2.00 mL)淬灭，然后用水(6.00 mL)稀释，并用乙酸乙酯(5.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 10:1)纯化。得到作为无色油的2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(300 mg, 753 umol, 47%收率)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃将2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(146 mg, 366 umol, 1.20当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol, 1.00当量)、LiCl (19.4 mg, 458 umol, 9.38 uL, 1.50当量)、CuI (29.1 mg, 153 umol, 0.500当量)和Pd(PPh3)4 (17.6 mg, 15.3 umol, 0.0500当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(130 mg,250 umol, 82%收率)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 192 umol, 1.00当量)在HFIP (3.00 mL)中的混合物在氮气氛下在80℃搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件) (柱：PhenomenexLuna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 30%-60%, 10 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(34.9mg, 74.5 umol, 38%收率, 99.3%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.50(s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.01 -6.94 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.98- 4.80 (m, 2H), 4.53 (br t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.26 (br d, J = 6.2 Hz, 1H),4.08 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)。
实施例93: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
步骤1: (5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
建立两个平行反应。在20℃向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(350 mg, 1.99 mmol,1.00当量)在THF (6.00 mL)中的溶液中加入TEA (403 mg, 3.98 mmol, 554 uL, 2.00当量)和Boc2O (1.04 g, 4.77 mmol, 1.10 mL, 2.40当量)。将混合物在80℃搅拌12 h。合并各批并将得到的混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-3/1)纯化。得到作为白色固体的(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(760 mg, 2.75mmol, 69%收率)。
步骤2: (1-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(240 mg, 869 umol,1.00当量)在二氧杂环己烷(15.0 mL)中的溶液中加入三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(570mg, 1.74 mmol, 361 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (100 mg, 86.9 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。LCMS表明剩余(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯并检测到期望的质量。将在二氧杂环己烷(15.0 mL)中的(1-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(310 mg, 粗制物)作为棕色液体直接用于下一步。
步骤3: (S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,
13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮
杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向(1-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg, 833 umol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(14.5 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(205 mg, 417 umol, 1.00当量)、Pd(PPh3)4 (48.1mg, 41.7 umol, 0.100当量)、CuI (31.7 mg, 167 umol, 0.400当量)和LiCl (35.3 mg,833 umol, 17.1 uL, 2.00当量)。将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。将反应物过滤，将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(270 mg, 粗制物)。
步骤4: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
将(S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(270 mg, 444 umol, 1.00当量)在TFA (2.50 mL)和DCM(5.00 mL)中的混合物在20℃搅拌6 h。将反应物浓缩。将残余物溶解在MeOH (5.00 mL)中，将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过中性制备型HPLC (柱：Waters Xbridge Prep OBD C18150*40 mm*10 um；流动相: [水(0.04%NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 5%-35%, 10min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(20.3mg, 49.7 umol, 11%收率, 99.7%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.42 (s, 1H),7.59 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m,1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (br t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.21 (br dd,J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.56 (s, 3H)。LCMS(ESI+): m/z 408.1 (M+H)。
实施例94: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
建立两个平行反应。在20℃将(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 171 umol, 1.00当量)、4-溴-1-甲基-咪唑(82.6 mg, 513umol, 3.00当量)、三叔丁基膦烷钯(8.74 mg, 17.1 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在100℃搅拌4 h。合并各批。将反应混合物用水(5.00 mL)稀释，并用EtOAc (5.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3.00 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2, EtOAc:MeOH = 5:1)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(50 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(50.0 mg, 102 umol, 1.00当量)和HFIP (2.00 mL)的混合物在氮气氛下在80℃搅拌8 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(16.0 mg, 37.1 umol, 36%收率,99.3%纯度, HCl)。1HNMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.61 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 6.93 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.56 - 4.45 (m,2H), 4.21 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 -3.80 (m,1H)。1HNMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 6.88 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.61 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 393.2 (M+H)。
实施例95: (S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 1,2-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑
在-78℃在氮气氛下向5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(250 mg, 1.43 mmol, 1.00当量)在THF (2.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 1.14 mL, 2.00当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。然后在氮气氛下在-78℃将三丁基(氯)锡烷(1.86 g, 5.71 mmol,1.54 mL, 4.00当量)加入混合物，并将混合物在氮气氛下在-78℃搅拌1小时。然后将混合物缓慢地温热至20℃。将混合物在氮气氛下在20℃搅拌10 h。将反应混合物在0℃用饱和NH4Cl水溶液(4.00 mL)淬灭，然后用水(5.00 mL)稀释，并用乙酸乙酯(5.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗产物。得到作为黄色胶质的1,2-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(500 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
在20℃将1,2-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(470 mg, 1.22 mmol, 4.00当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol, 1.00当量)、LiCl (19.4 mg, 458 umol, 1.50当量)、CuI (29.1 mg, 153 umol, 0.500当量)和Pd(PPh3)4 (17.6 mg, 15.3 umol, 0.0500当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/甲醇= 1/0-3/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150mg, 296 umol, 97%收率)。
步骤3: (S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯3 (130 mg, 257 umol, 1.00当量)在DCM (3.00 mL)中的溶液中加入TFA (2.31g, 20.3 mmol, 1.50 mL, 78.9当量)。将混合物在20℃搅拌3 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。得到作为浅黄色固体的(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(79.5 mg, 174 umol, 67%收率, 99.2%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.49 (s, 1H), 7.89 (br t, J = 6.1 Hz,1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.8Hz, 1H) 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.22(br dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.87 (br t, J = 10.9 Hz, 1H),3.65 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 407.1 (M+H)。
实施例96: (S)-4-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (4,6-二甲基吡啶-3-基)硼酸
在-65℃向5-溴-2,4-二甲基吡啶(400 mg, 2.15 mmol, 1.00当量)在THF (10.0mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 1.12 mL, 1.30当量)，并在-65℃搅拌0.5小时。将硼酸三异丙酯(809 mg, 4.30 mmol, 989 uL, 2.00当量)加入溶液并将反应混合物在-65℃搅拌1小时。将MeOH (2.00 mL)加入溶液并将混合物浓缩。得到作为白色固体的(4,6-二甲基吡啶-3-基)硼酸(400 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-4-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃在氮气氛下向(4,6-二甲基吡啶-3-基)硼酸(116 mg, 767 umol, 3.00当量)在EtOH (5.00 mL)和水(1.00 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 256 umol, 1.00当量)、KOAc (75.3 mg, 767 umol, 3.00当量)和4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(18.1 mg, 25.6 umol, 18.1 uL, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH (10.0mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(20.0 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶,100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌4 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(26.0 mg, 56.1 umol, 22%收率, 100%纯度, 甲酸盐)。1HNMRDMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (t, J = 6.3 Hz, 1H),7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J =8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m,1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J =9.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z418.1 (M+H)。
实施例97: (S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-溴-4-碘-2-甲基吡啶
在0℃向5-溴-2-甲基吡啶-4-胺(2.05 g, 11.0 mmol, 1.00当量)和二碘甲烷(5.87 g, 21.9 mmol, 1.77 mL, 2.00当量)在MeCN (20.0 mL)中的搅拌溶液中加入在MeCN (10.0 mL)中的亚硝酸异戊酯(2.82 g, 24.1 mmol, 3.25 mL, 2.20当量)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，并然后在60℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-3/1)纯化。得到作为黄色固体的5-溴-4-碘-2-甲基吡啶(1.50 g, 5.03 mmol, 45%收率)。
步骤2:5-溴-2-甲基-4-乙烯基吡啶
在15℃在N2下向5-溴-4-碘-2-甲基吡啶(1.50 g, 5.03 mmol, 1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(620 mg, 4.03 mmol, 683 uL, 0.800当量)和Na2CO3 (1.07 g, 10.1 mmol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(20.0 mL)和水(4.00 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (369 mg, 504 umol, 0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。LCMS指示不完全转化。在15℃在N2下向混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.200当量)和Pd(dppf)Cl2 (0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌2 h。LCMS表明5-溴-4-碘-2-甲基吡啶完全耗尽。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-3/1)纯化。得到作为黄色油的5-溴-2-甲基-4-乙烯基吡啶(900 mg, 4.54 mmol, 90%收率)。
步骤3: 5-溴-2-甲基异烟醛
在-78℃将5-溴-2-甲基-4-乙烯基吡啶(900 mg, 4.54 mmol, 1.00当量)在DCM(30.0 mL)中的溶液用臭氧(15 psi)鼓泡0.5小时。将多余的O3用O2(15 psi)净化0.5小时以后，在-78℃向混合物中加入Me2S (5.65 g, 90.9 mmol, 6.67 mL, 20.0当量)。将得到的混合物在15℃搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc =1/0-1/1)纯化。得到作为白色固体的5-溴-2-甲基异烟醛(450 mg, 2.25 mmol, 49%收率)。
步骤4: 5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲基吡啶
在-78℃在N2下向5-溴-2-甲基异烟醛(450 mg, 2.25 mmol, 1.00当量)在DCM(5.00 mL)中的搅拌溶液中加入DAST (798 mg, 4.95 mmol, 654 uL, 2.20当量)。将得到的混合物在15℃搅拌12 h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH = 7-8并将混合物用EtOAc (10.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-3/1)纯化。得到作为黄色油的5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(210 mg, 946 umol, 42%收率)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.66 (s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.79 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。
步骤5: 4-(二氟甲基)-2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶
在-78℃在氮气下向5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(190 mg, 856 umol, 1.00当量)在THF (5.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 377 uL, 1.10当量)，并将混合物在N2下在-78℃搅拌0.5小时。在氮气氛下在-78℃将三丁基(氯)锡烷(836 mg, 2.57mmol, 691 uL, 3.00当量)加入混合物，并将得到的混合物在N2下在-78℃搅拌2 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(5.00 mL)淬灭并将混合物用EtOAc (5.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并然后在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色油的4-(二氟甲基)-2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(120 mg,278 umol, 32%收率)。
步骤6: (S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向4-(二氟甲基)-2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(120 mg, 278umol, 1.00当量)和(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(136 mg, 278umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的搅拌溶液中加入CuI (21.2 mg, 111umol, 0.400当量)、LiCl (23.5 mg, 555 umol, 11.4 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (32.1mg, 27.8 umol, 0.100当量)。将得到的混合物在100℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过制备型TLC (SiO2, PE/EtOAc = 0/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 粗制物)。
步骤7:(S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 271 umol, 1.00当量)中加入HFIP (3.00 mL)。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过酸性制备型HPLC (HCl条件)纯化。HPLC分析指示纯度不够。将所述物质通过酸性制备型HPLC (FA)另外纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(20.9 mg, 45.5 umol, 16%收率, 98.6%纯度)。1H NMRDMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.61 (br t, J = 6.4 Hz,1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J =10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.85- 4.72 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.07 -3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 454.2 (M+H)。
实施例98: (S)-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺
步骤1: (5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在-65℃在N2下向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.20 g, 23.7 mmol, 1.00当量)在DCM (200 mL)中的溶液中加入DIBAL-H (1.00 M, 47.5 mL, 2.00当量)，并在-65℃搅拌1小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3/1)表明反应完成。将混合物逐滴加入饱和酒石酸钾钠水溶液(200 mL)，在20℃搅拌0.5小时，然后用DCM (200 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。得到作为黄色油的(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(4.50 g, 粗制物)。
步骤2: 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
在0℃向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(4.50 g, 23.6 mmol, 1.00当量)在DCM (100 mL)中的溶液中加入DMP (20.0 g, 47.1 mmol, 14.6 mL, 2.00当量)，在20℃搅拌12 h。将混合物过滤，将滤液浓缩。将残余物通过MPLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为白色固体的5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(2.70 g, 14.3 mmol, 60%收率)。
步骤3: 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛肟
在20℃向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(1.00 g, 5.29 mmol, 1.00当量)在DCM(10.0 mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(735 mg, 10.6 mmol, 2.00当量)、TEA (2.14 g,21.2 mmol, 2.95 mL, 4.00当量)，并将混合物在20℃搅拌1小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)表明反应完成。将水(5.00 mL)加入溶液并将混合物用DCM (10.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。得到作为黄色油的5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛肟(1.15g, 粗制物)。
步骤4: (5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺
在20℃向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛肟(1.00 g, 4.90 mmol, 1.00当量)在AcOH (10.0 mL)中的溶液中加入Zn (3.21 g, 49.0 mmol, 10.0当量)，并将混合物在20℃搅拌12 h。将MeOH (10.0 mL)加入溶液，然后将其过滤并将滤液浓缩。得到作为黄色油的1.20 g粗制的(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(AcOH盐)，包括(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺。
步骤5: ((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(1.20 g, 4.80 mmol, 1.00当量，HOAc)在DCM (20.0 mL)中的溶液中加入TEA (3.88 g, 38.4 mmol, 5.34 mL, 8.00当量)、(Boc)2O (1.57 g, 7.20 mmol, 1.65 mL, 1.50当量)，然后将混合物在20℃搅拌2 h。将混合物浓缩。将残余物通过MPLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色油的((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300 mg, 1.03 mmol, 21%收率)。
步骤6: ((1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-65℃在N2下向((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250 mg,862 umol, 1.00当量)在THF (6.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 689 uL, 2.00当量)，并将反应混合物在-65℃搅拌0.5小时。在-65℃将Sn(n-Bu)3Cl (1.12 g, 3.45mmol, 927 uL, 4.00当量)加入溶液，并将混合物在N2下在-65℃搅拌1小时。LCMS表明反应完成。将饱和NH4Cl水溶液(4.00 mL)加入溶液，然后将混合物用EtOAc (4.00 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。得到作为黄色油的((1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(430 mg, 粗制物)。
步骤7: (S)-4-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-
氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]
氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向((1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(430 mg, 859 umol, 1.92当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(220 mg, 448 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的溶液中加入LiCl (1.90mg, 44.8 umol, 0.100当量)、CuI (8.53 mg, 44.8 umol, 0.100当量)和Pd(PPh3)4 (51.7mg, 44.8 umol, 0.100当量)，并将混合物在N2下在80℃搅拌12 h。LCMS表明反应完成。将混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(260 mg, 粗制物)。
步骤8: (S)-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲
胺
将(S)-4-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 161 umol, 1.00当量)在TFA (1.50 mL)和DCM(3.00 mL)中的溶液在20℃搅拌1小时。将混合物浓缩。将混合物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm * 5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 10%-45%, 10 min)纯化。将该级分用氮气流吹干以除去大部分MeCN并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(45.0mg, 98.0 umol, 60%收率, 99.7%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.51 (s,1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.7Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.19 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H),4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.32 (br dd, J = 9.6, 3.0 Hz,1H), 4.19 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。
实施例99: (S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺
在20℃向(S)-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(86.1 mg, 161 umol, 1.00当量，TFA)在MeOH (3.00 mL)中的溶液中加入AcOH (96.6ug, 1.61 umol, 0.0920 mL, 0.0100当量)、甲醛(26.1 mg, 322 umol, 23.9 uL, 2.00当量)并在20℃搅拌0.5小时。在20℃将NaBH3CN (20.2 mg, 321 umol, 2.00当量)加入溶液并在20℃搅拌1小时。LCMS表明反应完成。将混合物浓缩。将混合物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100 * 30 mm * 5 um；流动相: [水(0.04%HCl) -ACN]; B%: 5%-35%, 10 min)纯化，将该级分用氮气流吹干以除去大部分MeCN并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺(35.0 mg, 69.7 umol, 43%收率, 96.7%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ=ppm 9.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.94 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70(dd, J = 8.7. 3.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.98 (br d, J = 15.0Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (br dd,J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H),2.96 (s, 6H)。LCMS (ESI+): m/z 450.2 (M+H)。
实施例100: (S)-4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 4-环丙基-5-(三甲基甲锡烷基)嘧啶
在20℃将5-溴-4-环丙基嘧啶(200 mg, 1.00 mmol, 1.00当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(658 mg, 2.01 mmol, 417 uL, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (116 mg, 100umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌2 h。得到作为黄色液体的在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的4-环丙基-5-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(284 mg, 1.00 mmol, 99%收率)，将其直接用于下一步。
步骤2: (S)-4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃将(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(164 mg, 335umol, 1.00当量)、4-环丙基-5-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(284 mg, 1.00 mmol, 3.00当量)、LiCl (28.4 mg, 669 umol, 13.7 uL, 2.00当量)、CuI (25.5 mg, 134 umol, 0.400当量)和Pd(PPh3)4 (38.7 mg, 33.5 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。将反应混合物用水(3.00 mL)稀释，并用EtOAc (3.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3.00 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 3:1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 283 umol, 84%收率)。
步骤3: (S)-4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向HFIP (4.00 mL)中加入(S)-4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 283 umol, 1.00当量)，然后将混合物在80℃搅拌12h。将混合物浓缩。将混合物通过制备型HPLC (柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 28%-48%, 10 min)纯化。得到50.0 mg产物，然后将其通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 10%-45%, 10 min)纯化。得到作为白色固体的(S)-4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(33.6 mg, 77.4 umol, 27%收率, 99.2%纯度)。1HNMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.61 (brt, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.9Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.21(br dd, J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.00- 1.87 (m, 1H), 1.10 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 0.95 (br dd, J = 7.6, 2.8 Hz,2H)。LCMS (ESI+): m/z 431.1 (M+H)。
实施例101: (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在20℃向5-溴-3-氟-2-甲基吡啶(100 mg, 526 umol, 1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200mg, 789 umol, 1.50当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的溶液中加入KOAc (103 mg,1.05 mmol, 2.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (38.5 mg, 52.6 umol, 0.100当量)，在N2下在100℃搅拌2 h。将混合物浓缩。得到作为黑色油的3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(124 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(96.9 mg, 409 umol, 2.00当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(80.0 mg,205 umol, 1.00当量)、4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(14.5 mg, 20.5umol, 14.5 uL, 0.100当量)在EtOH (4.00 mL)和水(0.400 mL)中的溶液中加入KOAc(40.1 mg, 409 umol, 2.00当量)并将反应混合物在100℃搅拌12 h。将残余物溶解在MeOH(3.00 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(100 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100 - 200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌3 h。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Waters Xbridge BEH C18100 * 25 mm * 5 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 8 min)纯化。将该级分用氮气流吹干以除去大部分MeCN并将水相冻干，然后将产物溶解在MeOH (10.0 mL)和水(3.00 mL)中。将HCl水溶液(2.00 mL, 1.00 M)加入该溶液，然后将其冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(23.8 mg, 50.1umol, 24%收率, 96.3%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.63 (s, 1H), 8.96(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.7, 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.92 (dd,J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.7 Hz,1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.35 (dd,J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 2.76 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 422.0 (M+H)。
实施例102: (S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在-78℃向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(300 mg, 1.59 mmol, 1.00当量)在DCM(3.00 mL)中的溶液中加入DAST (512 mg, 3.17 mmol, 419 uL, 2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12 h。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液(3.00 mL)淬灭，在减压下浓缩以除去DCM，并用EtOAc (2.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3.00 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为黄色油的5-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(300 mg, 粗制物)。
步骤2: 3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑
在-78℃在N2下向5-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(290 mg, 1.37 mmol,1.00当量)在THF (10.0 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 715 uL, 1.30当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。在-78℃在N2下向混合物中加入三丁基(氯)锡烷(1.79 g, 5.50mmol, 1.48 mL, 4.00当量)。将混合物在-78℃搅拌2 h。LC-MS表明，5-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑完全耗尽并检测到期望的质量。将反应混合物通过加入饱和NH4Cl水溶液(5.00 mL)淬灭。将THF层分离并将水层用EtOAc (3.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5.00 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为黄色油的3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(570 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-
14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃将3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(560 mg, 1.33mmol, 2.50当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(261 mg, 532umol, 1.00当量)、Pd(PPh3)4 (61.5 mg, 53.2 umol, 0.100当量)、CuI (40.5 mg, 213umol, 0.400当量)和LiCl (45.1 mg, 1.06 mmol, 21.8 uL, 2.00当量)在二氧杂环己烷(10.0 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次。将反应混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(230 mg, 粗制物)。
步骤4: (S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四
氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环
壬四烯
在20℃向HFIP (5.00 mL)中加入(S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 369 umol, 1.00当量)，将混合物在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将混合物溶解在DMSO (5.00 mL)中。将混合物通过中性制备型HPLC (柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-60%, 10 min)纯化。将级分冻干。得到70 mg粗产物并溶解于DMSO (5.00 mL)中。将得到的样品通过酸性制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 20%-60%, 10 min)纯化。通过冻干法得到作为白色固体的(S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(58.3 mg, 126 umol, 34%收率, 95.9%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm9.46 (s, 1H), 7.75 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.00 (t, J = 54.8Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H),4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.24 - 4.17(m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 443.1 (M+H)。
实施例103: (S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)硼酸
在0℃在N2下向4-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑(800 mg, 4.57 mmol, 1.00当量)在THF (6.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 3.66 mL, 2.00当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。然后在0℃将硼酸三异丙酯(2.58 g, 13.7 mmol, 3.15 mL, 3.00当量)加入混合物并在0℃搅拌1小时。将反应混合物通过在0℃加入MeOH (5.00 mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200 * 40 mm * 10 um；流动相: [水(0.2%FA) - ACN]; B%: 1%- 20%, 10 min)纯化。得到作为黄色油的(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)硼酸(450 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
在20℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(197 mg,401 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的溶液中加入(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)硼酸(280 mg, 2.00 mmol, 5.00当量)、Pd(dppf)Cl2 DCM络合物(65.3 mg, 80.0umol, 0.200当量)、水(0.500 mL)和Na2CO3 (106 mg, 1.00 mmol, 2.98 uL, 2.50当量)。将混合物在80℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/MeOH = 10/1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 158 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的混合物在100℃搅拌3 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100 *30 mm * 5 um；流动相: [水(0.2%FA) - ACN]; B%: 10%- 35%, 10 min)纯化。得到作为白色固体的(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(9.50 mg,20.8 umol, 13%收率, 99.1%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.38 (brs, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 6.94 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.67(dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (br dd, J=5.6, 15.1 Hz, 1H), 4.75 (br dd, J=6.8, 14.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (br s, 1H),3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 407.16 (M+H)。
实施例104: (S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑
在20℃向5-溴-2-甲基-1H-咪唑(2.00 g, 12.4 mmol, 1.00当量)和MeI (2.12g, 14.9 mmol, 928 uL, 1.20当量)在DMF (10.0 mL)中的溶液中加入K2CO3 (3.78 g,27.3 mmol, 2.20当量)。将混合物在20℃搅拌12 h。将反应混合物用水(30.0 mL)稀释，用乙酸乙酯(15.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯:甲醇= 20:1)纯化。得到作为白色固体的4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(500 mg, 2.86 mmol, 23%收率)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm6.97 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
步骤2: (S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
在20℃将4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(60.0 mg, 343 umol, 1.00当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 241 mg, 344 umol, 1.00当量)、Pd(t-Bu3P)2 (17.6 mg, 34.4 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(1.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/甲醇= 5/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.0mg, 178 umol, 51%收率)。
步骤3: (S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.0 mg, 178 umol, 1.00当量)在HFIP (3.00 mL)中的溶液在80℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(15.5 mg, 34.1 umol, 19%收率,97.5%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99(s, 1H), 6.88 (dd, J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H),5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.74 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60(t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H),3.95 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z407.1 (M+H)。
实施例105: (S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-溴-2-碘-6-甲基吡啶
在0℃向I2 (5.43 g, 21.4 mmol, 4.31 mL, 2.00当量)、CuI (2.65 g, 13.9mmol, 1.30当量)、亚硝酸异戊酯(1.88 g, 16.0 mmol, 2.16 mL, 1.50当量)在MeCN(30.0 mL)中的溶液中加入3-溴-6-甲基吡啶-2-胺(2.00 g, 10.7 mmol, 1.00当量)。将混合物在60℃搅拌2 h。将反应混合物在20℃用约30.0 g Na2SO3淬灭，然后过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色固体的3-溴-2-碘-6-甲基吡啶(1.60 g, 5.37 mmol, 50%收率)。
步骤2: 3-溴-6-甲基-2-乙烯基吡啶
在20℃将3-溴-2-碘-6-甲基吡啶(1.60 g, 5.37 mmol, 1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(744 mg, 4.83 mmol, 820 uL, 0.900当量)、Na2CO3 (1.14 g, 10.7 mmol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (196 mg, 269 umol, 0.0500当量)在二氧杂环己烷(20.0 mL)和水(2.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯= 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色油的3-溴-6-甲基-2-乙烯基吡啶(600mg, 3.03 mmol, 56%收率)。
步骤3: 3-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛
在-78℃将3-溴-6-甲基-2-乙烯基吡啶(600 mg, 3.03 mmol, 1.00当量)在DCM(35.0 mL)中的溶液用臭氧鼓泡0.5小时。将多余的O3用O2净化以后，在20℃将Me2S (2.82g, 45.5 mmol, 3.34 mL, 15.0当量)加入混合物。将混合物在20℃搅拌8 h。LC-MS表明3-溴-6-甲基-2-乙烯基吡啶完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物浓缩并将水(10.0 mL)加入该溶液。将混合物用EtOAc (10.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(ISCO®; 12 g SepaFlash®二氧化硅快速柱, 0~11%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，在40 mL/min)纯化。得到作为白色固体的3-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛(250 mg, 1.25 mmol, 41%收率)。
步骤4: 3-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶
在0℃向3-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛(250 mg, 1.25 mmol, 1.00当量)在DCM (4.00mL)中的溶液中加入DAST (403 mg, 2.50 mmol, 330 uL, 2.00当量)。将混合物在20℃搅拌10 h。将冷水(2.00 mL)加入该溶液，然后将混合物用EtOAc (3.00 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 5/1)纯化。得到作为黄色胶质的3-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶(100 mg, 450 umol, 36%收率)。
步骤5: (S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃将3-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶(70.0 mg, 315 umol, 1.00当量)、(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(221 mg, 315umol, 1.00当量)和Pd(t-Bu3P)2 (16.1 mg, 31.5 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(1.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/3)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 145 umol, 45%收率)。
步骤6:(S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 145 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的混合物在氮气氛下在80℃搅拌5 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。1HNMR指示纯度不够。将产物通过制备型HPLC (甲酸条件)进一步纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(18.0 mg, 38.0 umol, 26%收率, 95.6%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.42 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.59 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),6.96 (br t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H),4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.52 (br t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44(br s, 1H), 4.19 (br dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.91 - 3.79(m, 1H), 2.57 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 454.1 (M+H)。
实施例106: (S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶
在-70℃在N2下向2-溴-5-甲基吡啶(1.00 g, 5.81 mmol, 1.00当量)在THF(10.0 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 2.81 mL, 1.21当量)。将混合物在-70℃搅拌0.5小时。将三丁基(氯)锡烷(2.84 g, 8.72 mmol, 2.35 mL, 1.50当量)在-70℃加入混合物，并将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物通过在20℃加入水(10.0 mL)淬灭，并用PE(15.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-20/1)纯化。得到作为黄色液体的5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(500 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg,407 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)中的溶液中加入5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(311 mg, 814 umol, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (47.0 mg, 40.7 umol, 9.99e-2当量)和LiCl (40.0 mg, 944 umol, 19.3 uL, 2.32当量)、CuI (30.0 mg, 158 umol,3.87e-1当量)。将混合物在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/3)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100mg, 199 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的混合物在100℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Synergi C18 150 * 25 * 10um；流动相: [水(0.04%HCl) - ACN]; B%: 10%- 35%, 10 min)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(38.0 mg, 84.1 umol, 42%收率,97.3%纯度, HCl)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.65 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 6.91 (br t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.67(br dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.81 (brs, 1H), 4.64 (br t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07 (br s,2H), 2.51 (br s, 3H)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.93 (br s, 1H), 8.96 (br s,1H), 8.66 (br s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 1H),6.74 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.57 (br d, J = 9.2 Hz, 2H),4.24 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 2.40 (s,3H)。LCMS (ESI+): m/z 404.0 (M+H)。
实施例107: (S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在20℃向在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(150 mg, 727umol, 1.00当量)加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(369 mg, 1.45 mmol, 2.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (53.2 mg,72.7 umol, 0.100当量)、KOAc (143 mg, 1.45 mmol, 2.00当量)。然后将混合物在氮气氛下在100℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为棕色固体的3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(200 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向在EtOH (3.00 mL)和水(0.600 mL)中的3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(155 mg, 611 umol, 2.00当量)加入KOAc (89.9mg, 916 umol, 3.00当量)、4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(21.6 mg,30.5 umol, 21.6 uL, 0.100当量)和(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol, 1.00当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 0:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 223 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将混合物在100℃搅拌12h。LC-MS表明(S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(30.4 mg, 68.8 umol, 30%收率, 99.1%纯度)。1H NMR CD3OD 400MHzδ= ppm 9.81 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.90 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.8 Hz, 1H),5.09 - 4.93 (m, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 -4.28 (m, 1H), 4.19 - 3.90 (m, 2H), 2.93 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 438.1/440.0(M+H)/(M+3)。
实施例108: (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(90.0 mg, 230 umol, 1.00当量)、(2-甲基-4-吡啶基)硼酸(47.3 mg, 345 umol, 1.50当量)、4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(16.3 mg, 23.0 umol, 16.3 uL, 0.100当量)、KOAc (45.0 mg, 459 umol,1.99当量)在EtOH (5.00 mL)和水(0.500 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌8小时。将残余物溶解在MeOH (5.00 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(200 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌3 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%:15%-40%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为橙色固体的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(54.3 mg, 123 umol, 53%收率, 99.4%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.61(s, 1H), 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (br d, J = 6.2 Hz, 1H),8.40 (s, 1H), 6.90 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.21(br d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.98 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.62(br t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 2H),2.83 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 404.2 (M+H)。
实施例109: (S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-甲氧基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶
在20℃在N2下向2-溴-3-甲氧基吡啶(400 mg, 2.13 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4 (246 mg, 213 umol, 0.100当量)和三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(1.39 g, 4.25 mmol, 882 uL, 2.00当量)。将混合物在100℃搅拌2 h。LC-MS表明没有剩余2-溴-3-甲氧基吡啶。在LC-MS上显示几个新峰，并检测到期望的质量（m/s）。将反应混合物过滤并收集滤液。将3-甲氧基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(578 mg,粗制物)溶解在二氧杂环己烷(6.00 mL)中并直接用于下一步中。
步骤2: (S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg,407 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)中的溶液中加入3-甲氧基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(578 mg, 2.13 mmol, 5.22当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)中的溶液、Pd(PPh3)4 (47.0 mg, 40.7 umol, 0.100当量)、CuI (38.8 mg, 204 umol, 0.500当量)和LiCl (34.5 mg, 814 umol, 16.7 uL, 2.00当量)。将混合物在100℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(85.0 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(85.0 mg, 164 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的混合物在100℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm* 5 um；流动相: [水(0.04%HCl) - ACN]; B%: 20%- 50%, 10 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(23.0 mg, 48.9 umol,29%收率, 97.0%纯度, HCl盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 10.13 (s, 1H), 9.18(br t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m,1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J =8.4, 4.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.54 (br t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.29 -4.22 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z420.0 (M+H)。
实施例110: (S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]
吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 285umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)中的溶液中加入4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(210 mg, 569 umol, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (32.9 mg, 28.5 umol, 0.100当量)、LiCl(24.2 mg, 571 umol, 11.7 uL, 2.00当量)和CuI (21.7 mg, 114 umol, 0.400当量)。将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。将反应物浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为绿色固体的(S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 粗制物)。
步骤2:实施例151: (S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg,285 umol, 1.00当量)在HFIP (5.00 mL)中的混合物在100℃搅拌12 h。将反应物浓缩。将残余物溶解在DMSO (4.00 mL)中，将混合物通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex LunaC18 150 * 30 mm * 5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 25%-40%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为橙色固体的(S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(36.2 mg, 84.8 umol, 29%收率,100%纯度, HCl盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.01(br s, 1H), 8.88 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 6.98 (br t, J = 9.5Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 5.17 - 4.91 (m, 2H), 4.69 - 4.51 (m,2H), 4.24 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m,1H)。LCMS (ESI+): m/z 391.1 (M+H)。
实施例111: (S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 4-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶
在20℃向在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的4-溴-6-甲基嘧啶(200 mg, 1.16 mmol,1.00当量)加入三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(757 mg, 2.31 mmol, 479 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (134 mg, 116 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。LC-MS表明4-溴-6-甲基嘧啶完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将得到的4-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(297 mg, 粗制物)的溶液直接用在下一步中。
步骤2: (S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的4-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(297mg, 1.16 mmol, 2.84当量)加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 407 umol, 1.00当量)、CuI (31.0 mg, 163 umol, 0.400当量)、LiCl (34.5mg, 814 umol, 16.7 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (47.0 mg, 40.7 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1)纯化。得到作为棕色油的(S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(180 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(180 mg, 357 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将混合物在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(24.9 mg, 55.9 umol, 15%收率,98.9%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHz. δ= ppm 9.60 (s, 1H), 9.26 (s, 1H),8.89 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H),5.35 - 5.27 (m, 1H), 5.03 (br s, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m,1H), 4.19 - 3.95 (m, 2H), 2.74 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。
实施例112: (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇
在20℃将3-氧代戊酸甲酯(5.00 g, 38.4 mmol, 4.76 mL, 1.00当量)、甲基肼(1.86 g, 16.2 mmol, 2.13 mL, 0.420当量)、HCl (12.0 M, 160 uL, 0.0500当量)在EtOH (100 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌10h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(ISCO®; 40 g SepaFlash®二氧化硅快速柱，0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，在50 mL/min)纯化。得到作为浅红色固体的3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(1.90 g, 15.1 mmol, 39%收率)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 10.67 (br s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.37 (br s, 3H), 2.34 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
步骤2: 三氟甲磺酸3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯
在0℃向3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(500 mg, 3.96 mmol, 1.00当量)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.70 g, 4.76 mmol, 1.20当量)在DCM(10.0 mL)中的溶液中加入DIPEA (1.02 g, 7.93 mmol, 1.38 mL, 2.00当量)。将混合物在20℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(ISCO®; 12g SepaFlash®二氧化硅快速柱，0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，在30 mL/min)纯化。得到作为无色油的三氟甲磺酸3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(700 mg, 2.71 mmol,68%收率)。
步骤3: 3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-
1H-吡唑
在20℃将三氟甲磺酸3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(500 mg, 1.94 mmol,1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(740 mg, 2.91 mmol, 1.50当量)、KOAc (570 mg, 5.81 mmol, 3.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (142 mg, 194 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(15.0 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在90℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/1)纯化。得到作为浅黄色固体的3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(260 mg, 1.10 mmol, 56%收率)。
步骤4: (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-
甲酸叔丁酯
在20℃将3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(127 mg, 538 umol, 1.20当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(220 mg, 448 umol, 1.00当量)、Na2CO3 (94.9 mg, 895 umol, 2.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (32.8 mg, 44.8 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)和水(0.500mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 211 umol, 47%收率)。
步骤5: (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 211 umol, 1.00当量)在DCM (2.50 mL)中的溶液中加入TFA(1.00 mL)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(36.6 mg, 79.9 umol, 37%收率, 99.8%纯度, HCl)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ=ppm 9.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.97 (br d, J =14.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J =9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H),2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 421.1 (M+H)。
实施例113: (S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-氯-4-碘嘧啶
在氮气氛下在0℃向5-氯嘧啶-4-胺(760 mg, 5.87 mmol, 1.00当量)和CH2I2(3.14 g, 11.7 mmol, 946 uL, 2.00当量)在MeCN (15.0 mL)中的溶液中加入在MeCN(3.00 mL)中的亚硝酸异戊酯(1.51 g, 12.9 mmol, 1.74 mL, 2.20当量)。将混合物在0℃搅拌3 h。然后将混合物在氮气氛下在60℃搅拌36 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 9/1)纯化。得到作为浅黄色固体的5-氯-4-碘嘧啶(570 mg, 2.37 mmol, 40%收率)。
步骤2: (S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':
1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
将(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200mg, 285 umol, 1.00当量)、5-氯-4-碘嘧啶(137 mg, 570 umol, 2.00当量)、Pd(t-Bu3P)2(14.6 mg, 28.6 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌16 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/3)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(125 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(125mg, 238 umol, 1.00当量)在HFIP (5.00 mL)中的混合物在氮气氛下在100℃搅拌12小时。LC-MS指示低转化率。将混合物在减压下浓缩。在25℃在氮气氛下将残余物溶解在DCM(5.00 mL)和TFA (2.00 mL)中，并将混合物在25℃搅拌1小时。LC-MS表明反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 10%-30%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(22.0 mg, 46.9 umol, 19%收率, 98.3%纯度,HCl)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.65 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.95(s, 1H), 6.95 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 5.28(br d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.05 (br d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.65 (br t, J = 9.4Hz, 1H), 4.35 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H)。LCMS(ESI+): m/z 425.0/427.0 (M+H)/(M+3)。
实施例114: (S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-氟-4-碘嘧啶
在0℃向5-氟嘧啶-4-胺(250 mg, 2.21 mmol, 1.00当量)和CH2I2 (1.18 g, 4.42mmol, 357 uL, 2.00当量)在MeCN (2.00 mL)中的溶液中加入在MeCN (0.500 mL)中的亚硝酸异戊酯(570 mg, 4.87 mmol, 655 uL, 2.20当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。然后将混合物温热至60℃。将混合物在60℃搅拌1小时。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 10/1)纯化。得到作为黄色固体的5-氟-4-碘嘧啶(80.0 mg, 357 umol, 16%收率)。
步骤2: 5-氟-4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶
在20℃将5-氟-4-碘嘧啶(80.0 mg, 357 umol, 1.00当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(234 mg, 715 umol, 148 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (41.3 mg, 35.7 umol,0.100当量)在二氧杂环己烷(3.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌1小时。LC-MS表明5-氟-4-碘嘧啶完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将在3.00 mL二氧杂环己烷中的5-氟-4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(93.2 mg, 粗制物)直接用于下一步。
步骤3:(S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':
1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃将5-氟-4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(93.2 mg, 357 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(3.00 mL)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(176 mg,358 umol, 1.00当量)、LiCl (22.7 mg, 535 umol, 11.0 uL, 1.50当量)、CuI (34.0 mg,179 umol, 0.500当量)和Pd(PPh3)4 (41.3 mg, 35.7 umol, 0.100当量)在二氧杂环己烷(1.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/甲醇= 10/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 粗制物)。
步骤4: (S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(75.0mg, 148 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的混合物在氮气氛下在80℃搅拌10 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(19.6 mg, 43.7 umol, 29%收率, 99.2%纯度,HCl)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.62 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.88(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz,1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 5.13 - 4.94 (m,2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.06 -3.89 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 409.0 (M+H)。
实施例115: (S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑
在0℃向NaH (745 mg, 18.6 mmol, 60%纯度, 1.20当量)在THF (12.5 mL)中的溶液中加入在THF (12.5 mL)中的5-溴-4-甲基-1H-咪唑(2.50 g, 15.5 mmol, 1.00当量)，并将混合物在20℃搅拌0.5小时。在20℃向反应混合物中逐滴加入MeI (3.31 g, 23.3mmol, 1.45 mL, 1.50当量)。将混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物通过加入水(10.0mL)淬灭，并用EtOAc (20.0 mL * 5)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 0:1)纯化。得到作为淡黄色油的5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑(540 mg, 3.09 mmol, 19%收率)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ=ppm 7.47 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
步骤2: (S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
分两批建立反应。将(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 143 umol, 1.10当量)、5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑(68.0 mg, 389umol, 3.00当量)、Pd(t-Bu3P)2 (13.3 mg, 26.0 umol, 0.201当量)在二氧杂环己烷(5.00mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌16 h。将各批合并，并在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH (5.00 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(300 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌3 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过制备型HPLC (柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-65%,10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为无色油的(S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(13 mg, 25.7 umol, 9%收率)。
步骤3: (S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(13.0 mg, 25.7 umol, 1.00当量)在1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(1.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌36小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM (2.00 mL)中并在20℃逐滴加入TFA (1.54 g, 13.5 mmol,1.00 mL, 526当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 1%-20%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。将得到的产物与5 mg的另一批合并。1H NMR指示纯度不够。将产物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 15%-45%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(10.1 mg, 22.7 umol, 88%收率, 99.6%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD400 MHzδ= ppm 9.57 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz,1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 5.23 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.97 (brd, J = 15.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.63 (br t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (brd, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.92 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.70 (brs, 3H), 2.24 (br s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 407.0 (M+H)。
实施例116: (S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑
建立两个平行反应。在0℃向2-溴-5-甲基-1H-咪唑(600 mg, 3.73 mmol, 1.00当量)在THF (8.00 mL)中的溶液中加入NaH (298 mg, 7.45 mmol, 60%纯度, 2.00当量)。将混合物在氮气氛下在0℃搅拌0.5小时。在0℃将MeI (1.06 g, 7.45 mmol, 464 uL, 2.00当量)加入混合物并将混合物在氮气氛下在20℃搅拌12 h。LCMS表明2-溴-5-甲基-1H-咪唑完全耗尽并检测到期望的质量。TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/1)表明形成两个新斑点。将各批合并，加入水(10.0 mL)，并将混合物用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色油的2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑(450 mg, 2.57 mmol, 34%收率)。
步骤2: (S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
在20℃向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 285 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的混合物中加入2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑(99.8 mg, 570 umol, 2.00当量)、CuI (21.7 mg, 114 umol, 0.400当量)、LiCl (24.2 mg, 570 umol, 11.7 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (33.0 mg, 28.5umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。将反应混合物浓缩。将残余物溶解在DMSO (7.00 mL)中并通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 25%-45%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为绿色固体的(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 253 umol, 88%收率, 甲酸盐)。
步骤3:(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2, 4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 253 umol, 1.00当量，FA)在HFIP (8.00 mL)中的混合物在100℃搅拌6 h。将反应物浓缩。将残余物溶解在DMSO (5.00 mL)中。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过酸性制备型HPLC (柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 um；流动相: [水(0.04%NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-55%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。将得到的产物溶解在水(2.00 mL)中，然后将HCl (12.0 M, 0.0100 mL)加入混合物，并将溶液重新冻干。得到作为绿色固体的(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(17.1 mg, 38.4 umol, 15%收率, 99.4%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD + 1滴在D2O中的 HCl 400 MHzδ= ppm 9.80 (s,1H), 8.36 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.9Hz, 1H), 5.27 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.65(t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.99 (brs, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 407.1 (M+H)。
实施例117: (S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶
在20℃在N2下向4-溴-2-甲基嘧啶(250 mg, 1.44 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的溶液中加入三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(946 mg, 2.89 mmol, 599uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (167 mg, 145 umol, 0.100当量)。将混合物在100℃搅拌3 h。LC-MS表明4-溴-2-甲基嘧啶完全耗尽并检测到期望的质量。将得到的2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶的溶液直接用于下一步。
步骤2: (S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(157 mg, 611 umol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol, 1.00当量)、Pd(PPh3)4 (35.3 mg, 30.6 umol, 0.100当量)、CuI (23.3 mg, 122 umol, 0.400当量)和LiCl (25.9 mg, 611 umol, 12.5 uL,2.00当量)。将混合物在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 0:1)纯化。得到作为棕色油的(S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(154 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向HFIP (2.00 mL)中加入(S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(154 mg, 305 umol, 1.00当量)。将混合物在100℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO (5.00 mL)中。将悬浮液通过中性制备型HPLC (柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 8 min)纯化。将产物通过冻干法分离。以不足纯度得到作为黄色固体的产物(30.0 mg)。将所述物质溶解在DMSO (5.00 mL)中。将悬浮液通过酸性制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 25%-37%, 10 min)纯化2次。将含有产物的级分冻干。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(21.1 mg, 46.9 umol, 15%收率, 97.9%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.63 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.6Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J =8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.33 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.66 (br t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 2.99(s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 405.0 (M+H)。
实施例118: (S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶
在-78℃在氮气下向2-溴-3-氯吡啶(6.00 g, 31.2 mmol, 1.00当量)在THF(50.0 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 13.7 mL, 1.10当量)，并将混合物在-78℃搅拌0.5小时。在氮气氛下在-78℃将三丁基(氯)锡烷(20.3 g, 62.4 mmol, 16.8 mL, 2.00当量)加入混合物，并将得到的混合物在N2下在-78℃搅拌1.5 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(30.0 mL)淬灭并将混合物用EtOAc (30.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-3/1)纯化以得到粗产物。将粗产物通过中性制备型HPLC纯化。得到作为黄色油的3-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(80.0mg, 199 umol, 6.37e-1%收率)。
步骤2: (S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':
1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在25℃在N2下向3-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(73.8 mg, 183 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)中的搅拌溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.0 mg, 183 umol, 1.00当量)、CuI (14.0 mg, 73.3 umol, 0.400当量)、LiCl (15.5 mg, 366 umol, 7.50 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (21.2 mg, 18.3umol, 0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过制备型TLC (SiO2, PE/EtOAc = 0/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.0 mg, 172 umol, 93%收率)。
步骤3: (S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.0 mg, 172 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)并将混合物在80℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过酸性制备型HPLC (HCl)纯化。得到作为橙色固体的(S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(25.3 mg, 53.7 umol, 31%收率,97.7%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86(m, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.97 (brd, J = 14.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.64 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 2H)。LCMS (ESI+): m/z 424.0 (M+H)。
实施例119: (S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 5-氯-3-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶
将2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(150 mg, 727 umol, 1.00当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(476 mg, 1.45 mmol, 301 uL, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (84.0 mg, 72.7 umol,0.100当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12小时。将得到的5-氯-3-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶溶液不经进一步纯化地用于下一步。
步骤2: (S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
将在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的5-氯-3-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(211mg, 727 umol, 2.38当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150mg, 305 umol, 1.00当量)、Pd(PPh3)4 (35.3 mg, 30.5 umol, 0.100当量)、LiCl (19.4mg, 458 umol, 9.37 uL, 1.50当量)和CuI (29.1 mg, 153 umol, 0.500当量)的混合物脱气并用氮气净化3次，然后将混合物在氮气氛下在100℃搅拌16 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(127 mg,粗制物)。
步骤3: (S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 223 umol, 1.00当量)在TFA (2.00 mL)和DCM (4.00 mL)中的混合物在氮气氛下在25℃搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：PhenomenexLuna C18 150*30 mm*5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 20%-45%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为浅黄色固体的(S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(17.1 mg, 36.0umol, 16%收率, 99.9%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.54 (s, 1H), 8.58(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.5Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.00 (brd, J = 14.8 Hz, 1H), 4.77 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H),4.33 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H),2.50 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 438.0 (M+H)。
实施例120: (S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-氯-5-氟-2-碘吡啶
在0℃在氮气氛下向3-氯-5-氟吡啶-2-胺(450 mg, 3.07 mmol, 1.00当量)和CuI(1.17 g, 6.14 mmol, 2.00当量)在MeCN (8.00 mL)中的溶液中加入在MeCN (2.00 mL)中的亚硝酸异戊酯(791 mg, 6.76 mmol, 910 uL, 2.20当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，并然后将混合物在氮气氛下在60℃搅拌12 h。将反应物过滤，将水(10.0 mL)加入滤液。将得到的溶液用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 10/1)纯化。得到作为白色固体的3-氯-5-氟-2-碘吡啶(230 mg, 893 umol, 29%收率)。
步骤2: (S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 285 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)中的混合物中加入3-氯-5-氟-2-碘吡啶(147 mg, 570 umol, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (33.0 mg, 28.5 umol, 0.100当量)、CuI (21.7 mg, 114 umol, 0.400当量)和LiCl (24.2 mg, 570 umol, 11.7 uL,2.00当量)。将混合物在氮气氛下在100℃搅拌12 h。将反应混合物过滤，将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 148 umol, 1.00当量)在HFIP (5.00 mL)中的混合物在100℃搅拌3 h。将反应物浓缩。将残余物溶解在DMSO (4.00 mL)中。将悬浮液通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 20%-45%,10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为绿色固体的(S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(12.5mg, 26.1 umol, 17%收率, 99.8%纯度, HCl)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.52 (s,1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 2.3Hz, 1H),6.92 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 15.0Hz, 1H), 4.98 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.61 (t, J = 9.5 Hz,1H), 4.31 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.06 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.89(m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 442.0 (M+H)。
实施例121: (S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 1,4,5-三甲基-1H-咪唑
在20℃在N2下向4,5-二甲基-1H-咪唑(500 mg, 3.77 mmol, 1.00当量，HCl)在THF (8.00 mL)中的溶液中加入NaH (377 mg, 9.43 mmol, 60%纯度, 2.50当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。在20℃将MeI (500 mg, 3.52 mmol, 219 uL, 0.934当量)加入混合物。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物通过在0℃加入MeOH (2.00 mL)淬灭并将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150* 40 mm * 10 um；流动相: [水(0.04%NH3水+ 10 mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 1%- 15%, 10min)纯化。得到作为黄色液体的1,4,5-三甲基-1H-咪唑(300 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-
甲酸叔丁酯
在氩气下在具有搅拌棒的微波管中向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 407 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)和EtOH (1.00 mL)中的溶液中加入1,4,5-三甲基-1H-咪唑(100 mg, 908 umol, 2.23当量)、Pd(OAc)2 (24.0mg, 107 umol, 0.263当量)、PPh3 (56.0 mg, 214 umol, 0.524当量)和Na2CO3 (129 mg,1.22 mmol, 3.00当量)。将试管用硅隔膜密封并在150℃在搅拌下进行微波辐射2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 192 umol, 1.00当量)在DCM (1.00 mL)中的溶液中加入TFA (1.00mL)。将混合物在20℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm * 5 um；流动相: [水(0.04%HCl) -ACN]; B%:20%- 40%, 10 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(65.0 mg, 141 umol, 73%收率, 99.4%纯度, HCl盐)。1H NMRCD3OD 400 MHzδ= ppm 9.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.70(dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.00 (br d, J = 14.8Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.8, 3.2Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.39 (s,6H)。LCMS (ESI+): m/z 421.0 (M+H)。
实施例122: (S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 三氟甲磺酸5-甲基嘧啶-4-基酯
在25℃向5-甲基嘧啶-4-醇(300 mg, 2.72 mmol, 1.00当量)和DIPEA (704 mg,5.45 mmol, 949 uL, 2.00当量)在DCM (5.00 mL)中的搅拌溶液中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.17 g, 3.27 mmol, 1.20当量)。将得到的混合物在25℃搅拌12 h。向混合物中加入水(10.0 mL)并将混合物用EtOAc (10.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE/EtOAc =10/1)纯化。得到作为黄色油的三氟甲磺酸5-甲基嘧啶-4-基酯(240 mg, 991 umol, 36%收率)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在25℃在N2下向在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的三氟甲磺酸5-甲基嘧啶-4-基酯(240 mg, 992 umol, 3.48当量)和(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 285 umol, 1.00当量)加入CuI (21.7 mg, 114 umol, 0.400当量)、LiCl (24.2 mg, 570 umol, 11.7 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (33.0 mg, 28.5umol, 0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE/EtOAc = 0/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 238 umol, 83%收率)。
步骤3:(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 238 umol, 1.00当量)中加入HFIP (4.00 mL)。将混合物在80℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过酸性制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为橙色固体的(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(34.4 mg, 76.2 umol, 32%收率,97.6%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.57 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H),5.27 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.04 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H),4.65 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m,1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 405.0 (M+H)。
实施例123: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇
步骤1: 2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯
在20℃将甲基肼(6.61 g, 57.4 mmol, 7.56 mL, 40.0%在水中，1.00当量)加入3-氧代戊烷二酸二甲酯(10.0 g, 57.4 mmol, 8.26 mL, 1.00当量)在MeOH (100 mL)中的溶液中，在这期间反应温度升高至65℃。加入结束后，将混合物搅拌另外2 h并然后在65℃加入NaOMe (10.3 g, 57.4 mmol, 30.0%在MeOH中，1.00当量)。反应轻微放热。将反应混合物搅拌另外4 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 0:1)指示没有剩余3-氧代戊烷二酸二甲酯，且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并将残余物溶解在水(40.0 mL)中。用冰醋酸酸化至pH = 5以后，将混合物用EtOAc (50.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物悬浮于EtOAc (30.0mL)中并过滤，将滤饼干燥和收集。得到作为白色固体的2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(4.50 g, 粗制物)。
步骤2:2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯
建立20个平行反应。在20℃向2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(100mg, 588 umol, 1.00当量)在MeCN (4.00 mL)中的溶液中加入POBr3 (842 mg, 2.94mmol, 299 uL, 5.00当量)。将混合物在80℃搅拌12 h。将所有批合并和通过在0℃加入饱和NaHCO3水溶液(50.0 mL)淬灭。然后将混合物用EtOAc (70.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色液体的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(1.20g, 粗制物)。
步骤3: 2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇
在0℃在N2下向2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(600 mg, 2.57 mmol,1.00当量)在DCM (10.0 mL)中的溶液中加入DIBAL-H (1.00 M, 9.01 mL, 3.50当量)。将混合物在25℃搅拌12 h。将反应混合物通过在0℃加入MeOH (5.00 mL)淬灭，并将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/EtOH = 1/0-20/1)纯化。得到作为黄色液体的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇(200 mg, 粗制物)。
步骤4: 2-(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇
在-70℃在N2下向2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇(200 mg, 975umol, 1.00当量)在THF (5.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 819 uL, 2.10当量)。将混合物在-70℃搅拌0.5小时。在-70℃将三丁基(氯)锡烷(476 mg, 1.46 mmol, 393uL, 1.50当量)加入混合物，然后将其在-70℃搅拌1小时。将反应混合物通过在0℃加入饱和KF水溶液(1.00 mL)淬灭。将混合物用MTBE (10.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到作为黄色液体的2-(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇(350 mg, 粗制物)。
步骤5: (S)-12-氟-4-(3-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg,407 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的溶液中加入2-(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇(338 mg, 814 umol, 2.00当量)、Pd(PPh3)4 (47.0 mg,40.7 umol, 0.100当量)、CuI (31.0 mg, 162 umol, 0.400当量)和LiCl (34.5 mg, 814umol, 16.7 uL, 2.00当量)。将混合物在90℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(3-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 粗制物)。
步骤6: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇
将(S)-12-氟-4-(3-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 224 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的混合物在100℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Waters XbridgeBEH C18 100 * 30 mm * 10 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 20%- 45%,10min)纯化。得到作为白色固体的(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-醇(53.0 mg, 120 umol, 53%收率, 99.1%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.44 (s, 1H), 7.64 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.96(dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H),4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 -4.45 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.93 -3.82 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (dt, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2Hz, 2H)。LCMS (ESI+): m/z 437.0 (M+H)。
实施例124: (S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 4-碘-2,5-二甲基吡啶
在0℃向2,5-二甲基吡啶-4-胺(500 mg, 4.09 mmol, 1.00当量)、CuI (1.01 g,5.32 mmol, 1.30当量)在MeCN (10.0 mL)中的溶液中加入在MeCN (5.00 mL)中的亚硝酸异戊酯(719 mg, 6.14 mmol, 826 uL, 1.50当量)。将混合物在60℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色固体的4-碘-2,5-二甲基吡啶(320 mg, 1.37 mmol, 33%收率)。
步骤2: (S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向4-碘-2,5-二甲基吡啶(73.1 mg, 314 umol, 1.10当量)和(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 200 mg, 285 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)中的溶液中加入CuI (21.7 mg, 114 umol, 0.400当量)、LiCl(24.2 mg, 571 umol, 11.7 uL, 2.00当量)和Pd(PPh3)4 (33.0 mg, 28.6 umol, 0.100当量)，然后将混合物在N2下在80℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 0:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(70.0 mg, 135 umol, 47%收率)。
步骤3:(S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(70.0 mg, 135 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)，将混合物在N2下在100℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(24.7 mg, 54.3umol, 40%收率, 99.7%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.59 (s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (brdd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.24 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H),4.85 (br s, 1H), 4.65 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (br dd, J = 9.6, 3.2 Hz,1H), 4.08 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H),2.43 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 418.0 (M+H)。
实施例125: (S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-氯-2-甲基吡啶-4-胺
在0℃向2-甲基吡啶-4-胺(3.00 g, 27.7 mmol, 1.00当量)在MeCN (20.0 mL)中的溶液中加入在MeCN (10.0 mL)中的NCS (4.07 g, 30.5 mmol, 1.10当量)。将混合物在0℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为灰色固体的3-氯-2-甲基吡啶-4-胺(2.01 g, 14.1 mmol, 50%收率)。
步骤2: 3-氯-4-碘-2-甲基吡啶
在0℃向3-氯-2-甲基吡啶-4-胺(2.01 g, 14.1 mmol, 1.00当量)、CuI (3.49 g,18.3 mmol, 1.30当量)在MeCN (20.0 mL)中的溶液中加入在MeCN (10.0 mL)中的亚硝酸异戊酯(2.48 g, 21.2 mmol, 2.85 mL, 1.50当量)。将混合物在N2下在60℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色固体的3-氯-4-碘-2-甲基吡啶(350 mg, 1.38 mmol, 9%收率)。
步骤3: (3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硼酸
在-78℃向3-氯-4-碘-2-甲基吡啶(350 mg, 1.38 mmol, 1.00当量)在THF (5.00mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 829 uL, 1.50当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。并在-78℃向混合物中加入硼酸三异丙酯(779 mg, 4.14 mmol, 952 uL, 3.00当量)。将混合物在N2下在-78℃搅拌1小时。将反应混合物通过在-78℃加入MeOH (2.00 mL)淬灭，将反应混合物在减压下浓缩。得到作为黄色固体的(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硼酸(235 mg,粗制物)。
步骤4: (S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硼酸(235 mg, 1.37 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)和水(0.500 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(222 mg, 452 umol, 0.330当量)、Pd(dppf)Cl2 (10.0 mg, 13.7 umol,0.0100当量)和NaHCO3 (230 mg, 2.74 mmol, 2.00当量)。将混合物在N2下在80℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:3)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(72.0 mg, 134 umol, 9%收率)。
步骤5: (S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在20℃向(S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(70.0 mg, 130 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)，将混合物在N2下在80℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(15.9 mg,32.9 umol, 25%收率, 98.0%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.56 (br s,1H), 8.67 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.79 (br d, J = 5.5 Hz,1H), 6.95 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (br dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.24 (brd, J = 14.8 Hz, 1H), 4.99 (br d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.65 (brt, J = 9.5 Hz, 1H), 4.34 (br dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H),4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.85 (br s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 438.1 (M+H)。
实施例126: (S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-溴-5-氯-2-甲基吡啶
在0℃向5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(2.00 g, 10.7 mmol, 1.00当量)和CuCl (2.12g, 21.4 mmol, 511 uL, 2.00当量)在MeCN (20.0 mL)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(3.13 g, 26.7 mmol, 3.60 mL, 2.50当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在N2下在80℃搅拌12 h。LCMS表明反应完成。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-10/1)纯化以得到作为黄色油的3-溴-5-氯-2-甲基吡啶(850 mg, 粗制物)。
步骤2: 5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在25℃向3-溴-5-氯-2-甲基吡啶(600 mg, 2.91 mmol, 1.00当量)和Pin2B2 (886mg, 3.49 mmol, 1.20当量)在二氧杂环己烷(7.00 mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (213mg, 291 umol, 0.100当量)和KOAc (570 mg, 5.81 mmol, 2.00当量)。将混合物在N2下在80℃搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩以得到作为黑色固体的5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2.00 g, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在25℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 204umol, 1.00当量)和5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(310 mg, 1.22 mmol, 6.00当量)在二氧杂环己烷(4.00 mL)和水(0.800 mL)中的溶液中加入Na2CO3 (43.2 mg, 407 umol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (14.9 mg, 20.4 umol,0.100当量)。将混合物在N2下在80℃搅拌12 h。将混合物与其它批(来自100 mg (S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯)合并。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:1)纯化以得到作为黄色油的(S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 粗制物)。
步骤4: (S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 279 umol, 1.00当量)在DCM (2.00 mL)中的溶液中加入TFA (1.54 g,13.5 mmol, 1.00 mL, 48.4当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。LCMS表明反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(43.6 mg, 90.5 umol, 32%收率,98.4%纯度, HCl)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 10.03 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H),8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.07 - 6.96(m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m,1H), 4.57 (br t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.03(m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 438.1 (M+H)。
实施例127: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺
步骤1: 甲磺酸(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯
在0℃向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.80 g, 9.42 mmol, 1.00当量)在DCM (20.0 mL)中的溶液中加入TEA (1.43 g, 14.1 mmol, 1.97 mL, 1.50当量)和MsCl(2.16 g, 18.9 mmol, 1.46 mL, 2.00当量)。然后将混合物在0℃搅拌30分钟。将饱和NaHCO3溶液加入混合物以将pH调至中性。然后将混合物用EtOAc (10.0 mL * 4)萃取。将合并的有机层用盐水(5.00 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。得到作为黄色油的甲磺酸5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(2.20 g, 粗制物)。
步骤2: 2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈
在10个平行批中建立反应。在20℃向在MeCN (2.00 mL)中的甲磺酸5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(220 mg, 817 umol, 1.00当量)中加入TMSCN (122 mg, 1.23 mmol,154 uL, 1.51当量)和TBAF (1.00 M, 1.23 mL, 1.50当量)。将混合物在20℃搅拌12 h。将10批合并。将反应混合物在减压下浓缩，随后加入水(20.0 mL)。将混合物用EtOAc (20.0mL * 5)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1)纯化。得到作为黄色油的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈(740 mg, 粗制物)。
步骤3: 2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-胺
在0℃向在THF (10.0 mL)中的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈(800 mg,4.00 mmol, 1.00当量)逐滴加入BH3.THF (1.00 M, 24.0 mL, 6.00当量)。将混合物在氮气氛下在60℃搅拌12 h。将MeOH (10.0 mL)加入混合物。将混合物在减压下浓缩。得到作为无色油的2-(5B溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-胺(800 mg, 粗制物)。
步骤4: (2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃向在DCM (5.00 mL)中的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-胺(800mg, 3.92 mmol, 1.00当量)和Boc2O (1.71 g, 7.84 mmol, 1.80 mL, 2.00当量)加入TEA(792 mg, 7.83 mmol, 1.09 mL, 2.00当量)。将混合物在20℃搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1)纯化。得到作为黄色油的(2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(430 mg, 粗制物)。
步骤5: (S)-4-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-
氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]
氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向在二氧杂环己烷(4.00 mL)中的(2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(182 mg, 599 umol, 1.50当量)和(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(280 mg, 399 umol, 1.00当量)加入三叔丁基膦烷钯(20.4 mg, 39.9 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2小时。LC-MS指示部分转化。将混合物在80℃搅拌另外2 h。LC-MS表明不完全反应。将(2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50.0 mg, 164 umol, 4.12e-1当量)和三叔丁基膦烷钯(20.4 mg, 39.9 umol, 0.100当量)加入混合物。将混合物在100℃搅拌1小时。LC-MS表明完全转化。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,EtOAC)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 粗制物)。
步骤6: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)
乙烷-1-胺
在20℃向在DCM (1.00 mL)中的(S)-4-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 189 umol,1.00当量)加入TFA (462 mg, 4.05 mmol, 0.300 mL, 21.5当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将DIPEA加入混合物以将pH调至7-8。将反应混合物在减压下浓缩。得到作为黄色油的产物(90.0 mg, 粗制物)。
步骤7: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-
基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺
在7个平行批中建立反应。在20℃向在MeOH (2.00 mL)中的(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-胺(20.0 mg, 45.9 umol, 1.00当量)和甲醛(18.6 mg, 230 umol, 17.1 uL, 5.00当量)加入AcOH (2.76 mg, 45.9umol, 2.63 uL, 1.00当量)。将NaBH3CN (5.77 mg, 91.9 umol, 2.00当量)加入每批混合物并将它在20℃搅拌2 h。合并各批。将混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(碱性条件)纯化以得到作为游离碱的产物。向产物中加入HCl水溶液(0.05 mL, 37%)并将得到的盐冻干。得到作为黄色固体的(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(13.6 mg, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.58(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7,3.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.01 - 5.00 (m, 1H),4.99 (br s, 1H), 4.76 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.31(dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s,3H), 3.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H)。LCMS(ESI+): m/z 464.3 (M+H)。
实施例128: (S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]
苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4,14(8H)-二甲酸14-(叔丁基) 4-甲基酯
在20℃向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(4.50 g, 9.16mmol, 1.00当量)在MeOH (200 mL)中的溶液中加入TEA (9.27 g, 91.6 mmol, 12.8 mL,10.0当量)和Pd(dppf)Cl2 (670 mg, 916 umol, 0.100当量)，在CO (50 psi)下在60℃搅拌12 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0/1)表明反应完成。将混合物浓缩并将水(50.0 mL)和EtOAc (50.0 mL)加入该溶液。将棕色沉淀物滤出和干燥以得到作为棕色固体的(S)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4,14(8H)-二甲酸14-(叔丁基) 4-甲基酯(3.8 g, 粗制物)。
步骤2: (S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸
在20℃向(S)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4,14(8H)-二甲酸14-(叔丁基) 4-甲基酯(4.10 g, 8.72 mmol, 1.00当量)在MeOH (60.0 mL)、水(20.0 mL)和THF (60.0 mL)中的溶液中加入NaOH (697 mg, 17.4 mmol, 2.00当量)并在20℃搅拌1小时。将混合物浓缩，将水(50.0 mL)加入该溶液。将混合物用EtOAc (100 mL * 3)萃取，将水相用HCl (1 M)调至pH 2，并用EtOAc (50.0 mL * 3)萃取。将所有有机层合并，经Na2SO4干燥，然后浓缩。得到作为黄色固体的(S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸(3.20 g,7.01 mmol, 80%收率)。
步骤3: (S)-4-氨甲酰基-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡
啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向在DMF (20.0 mL)中的(S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸(2.00 g, 4.39 mmol, 1.00当量)加入DIPEA (2.27 g, 17.6 mmol, 3.06mL, 4.00当量)、HOBt (1.19 g, 8.78 mmol, 2.00当量)和EDCI (1.68 g, 8.78 mmol,2.00当量)。将混合物在20℃搅拌5 min。在20℃将NH4Cl (470 mg, 8.79 mmol, 2.00当量)加入混合物。将混合物在20℃搅拌12 h。LC-MS表明(S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物与中试批(相同反应，来自200 mg (S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸)合并用于后处理。将水(10.0 mL)加入混合物并将它用乙酸乙酯(20.0 mL * 5)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-氨甲酰基-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.86 g, 粗制物)。
步骤4: (S,Z)-4-((1-(二甲基氨基)乙叉基)氨甲酰基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-
14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向(S)-4-氨甲酰基-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.86 g,4.08 mmol, 1.00当量)中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-乙胺(21.2 g, 159 mmol, 23.3mL, 39.0当量)。然后将混合物在90℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。得到作为棕色油的(S,Z)-4-((1-(二甲基氨基)乙叉基)氨甲酰基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(2.00 g, 粗制物)。
步骤5: (S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向在AcOH (21.0 g, 350 mmol, 20.0 mL, 91.7当量)中的(S,Z)-4-((1-(二甲基氨基)乙叉基)氨甲酰基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(2.00 g,3.81 mmol, 1.00当量)加入甲基肼(1.32 g, 11.4 mmol, 1.51 mL, 3.00当量)。将混合物在60℃搅拌2 h。LC-MS表明(S,Z)-4-((1-(二甲基氨基)乙叉基)氨甲酰基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽且检测到一个具有期望的期望的质量的主峰。将水(10.0 mL)加入混合物，然后将其用乙酸乙酯(50.0 mL * 4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.20 g, 粗制物)。
步骤6: (S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯
在20℃向在DCM (10.0 mL)中的(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.20 g, 2.36 mmol, 1.00当量)加入TFA (5.10g, 44.7 mmol, 3.31 mL, 18.9当量)。然后将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。得到作为白色固体的(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(280 mg, 687 umol, 29%收率, N/A纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.48 (s, 1H), 7.87 (br t, J = 6.3Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.1, 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7,3.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H),4.21 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.85 (br d, J = 10.4 Hz,1H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
步骤7: (S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯甲磺酸盐
在50℃向在MeCN (1.84 mL)中的游离碱(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(257 mg, 631 umol, 1.00当量)逐滴加入在MeCN(0.276 mL)中的MsOH (61.2 mg, 637 umol, 45.4 uL, 1.01当量)。然后将混合物在50℃搅拌1小时，然后将混合物历时1小时冷却至30℃，并将混合物在30℃搅拌2 h。将混合物冷却至25℃并在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN。将水(10.0 mL)加入混合物，随后冻干。得到作为黄色结晶固体的(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(312 mg, 599 umol, 95%收率, 96.7%纯度, CH3SO3H盐)。1H NMR DMSO-d 6 400MHzδ= ppm 9.62 (s, 1H), 8.57 - 8.30 (m, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.00 (t, J =9.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.78 (m, 2H), 4.56 (br t,J = 9.5 Hz, 2H), 4.23 (br dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.95(br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 408.2(M+H)。
实施例129: (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-((1-亚氨基丙基)氨甲酰基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸
叔丁酯
向在DMF (5.00 mL)中的(S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸(300 mg, 657 umol, 1.00当量)加入DIPEA (340 mg, 2.63 mmol, 458 uL, 4.00当量)，将混合物在20℃搅拌5分钟。然后在20℃将EDCI (252 mg, 1.31 mmol, 2.00当量)和HOBt (178 mg, 1.31 mmol, 2.00当量)加入混合物。将混合物在20℃搅拌5 min，随后在20℃加入丙脒(143 mg, 1.31 mmol, 2.00当量，HCl盐)。将混合物在20℃搅拌12小时。LC-MS表明，(S)-14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-甲酸完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将得到的物质直接用在下一步中。
步骤2: (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-
[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-
14(8H)-甲酸叔丁酯
在20℃向在DMF (5.00 mL)中的(S)-12-氟-4-((1-亚氨基丙基)氨甲酰基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(656 umol理论产量, 1.00当量)加入AcOH (315 mg,5.25 mmol, 300 uL, 7.99当量)和甲基肼(113 mg, 981 umol, 129 uL, 1.50当量)。将混合物在60℃搅拌2小时。LC-MS表明(S)-12-氟-4-((1-亚氨基丙基)氨甲酰基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将水(5.00 mL)加入混合物。将反应混合物用乙酸乙酯(5.00 mL * 5)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 乙酸乙酯)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四
氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环
壬四烯
在20℃向在DCM (1.00 mL)中的(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 230 umol, 1.00当量)加入TFA(462 mg, 4.05 mmol, 0.300 mL, 17.6当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(13.7 mg, 29.2 umol,12%收率, 97.6%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.54 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 6.92 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.21(d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.68 - 4.58(m, 1H), 4.31 (dd, J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.01 (s, 3H),3.99 - 3.91 (m, 1H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (br t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。
实施例130: (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并
[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
建立两个平行反应。在20℃向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(实施例16; 500mg, 1.03 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)和水(0.800 mL)中的溶液中加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(395 mg, 1.55 mmol,1.50当量，HCl)、Pd(dppf)Cl2 (75.3 mg, 103 umol, 0.100当量)和NaHCO3 (432 mg, 5.14mmol, 5.00当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将各批合并，将混合物过滤，将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色固体的(R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(720 mg, 1.45 mmol, 70%收率)。
步骤2: (R)-9-氨基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并
[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
在20℃向(R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(450 mg, 904 umol,1.00当量)、NaN3 (823 mg, 12.7 mmol, 14.0当量)和抗坏血酸钠(215 mg, 1.09 mmol,1.20当量)在二氧杂环己烷(15.0 mL)和水(3.00 mL)中的混合物中加入CuI (241 mg,1.27 mmol, 1.40当量)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(257 mg, 1.81 mmol,2.00当量)。将混合物在氮气氛下在110℃搅拌16 h。将水(15.0 mL)加入反应溶液，将混合物用乙酸乙酯(15.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色油的(R)-9-氨基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(400 mg, 836 umol, 92%收率)。
步骤3:(R,Z)-5-氟-9-(((羟氨基)亚甲基)氨基)-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,
13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔
丁酯
在20℃向(R)-9-氨基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(400 mg, 836umol, 1.00当量)在i-PrOH (6.00 mL)中的溶液中加入DMF-DMA (249 mg, 2.09 mmol,278 uL, 2.50当量)，将混合物在氮气氛下在90℃搅拌5 h。然后在20℃将NH2OH.HCl (145mg, 2.09 mmol, 2.50当量)加入混合物，并将混合物在50℃搅拌12 h。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色油的(R,Z)-5-氟-9-(((羟氨基)亚甲基)氨基)-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(390 mg, 748umol, 89%收率)。
步骤4: (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[1',
5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在0℃向(R,Z)-5-氟-9-(((羟氨基)亚甲基)氨基)-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(460 mg, 882 umol, 1.00当量)在THF (10.0 mL)中的溶液中加入TFAA (926 mg,4.41 mmol, 613 uL, 5.00当量)，将混合物在氮气氛下在50℃搅拌16小时。将水(10.0 mL)加入反应溶液，将混合物用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.00 g, 粗制物)。
步骤5: (S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
建立两个平行反应。将(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(500 mg, 993 umol, 1.00当量)在HFIP (10.0 mL)中的混合物在100℃搅拌12 h。合并各批并在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH (5.00 mL)中。将混合物通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um；流动相: [水(0.05%HCl)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 227 umol, 11%收率, 100%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ=ppm 8.81 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz,1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 6.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.66(dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.97 (br d, J = 14.8Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.61 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.8,3.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 2.66 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 404.1 (M+H)。
实施例131: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈
步骤1: 甲磺酸(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯
在0℃向在DCM (15.0 mL)中的(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.60 g, 8.38mmol, 1.00当量)加入TEA (1.70 g, 16.8 mmol, 2.33 mL, 2.00当量)和MsCl (1.92 g,16.8 mmol, 1.30 mL, 2.00当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。将饱和NaHCO3加入混合物以将pH调至7.0。将混合物用EtOAc (10.0 mL * 4)萃取。将合并的有机层用盐水(5.00 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为黄色油的甲磺酸(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(2.00 g, 粗制物)。
步骤2: 2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈
在20个平行批中建立反应。在25℃向在MeCN (1.00 mL)中的甲磺酸(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(100 mg, 372 umol, 1.00当量)加入TMSCN (55.3 mg, 557 umol,69.7 uL, 1.50当量)和TBAF (1.00 M, 557 uL, 1.50当量)。将混合物在25℃搅拌12 h。LC-MS表明甲磺酸(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。合并各批并在减压下浓缩。将水(30.0 mL)加入混合物。将混合物用EtOAc (50.0mL * 4)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色固体的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈(800 mg,粗制物)。
步骤3: 2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈
在25℃向NaH (390 mg, 9.75 mmol, 60%纯度, 3.00当量)中加入THF (4.00mL)。将混合物脱气并用氮气净化3次，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后在0℃将在THF(1.00 mL)中的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈(650 mg, 3.25 mmol, 1.00当量)加入混合物。将混合物在氮气氛下在0℃搅拌0.5小时。在0℃加入MeI (1.84 g, 13.0 mmol,809 uL, 4.00当量)。将混合物在氮气氛下在0℃搅拌1小时。将水(5.00 mL)加入混合物。将混合物用EtOAc (20.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 2:1)纯化。得到作为黄色油的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(550 mg, 粗制物)。
步骤4: 2-甲基-2-(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)丙腈
在-78℃在N2下向在THF (3.00 mL)中的2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(220 mg, 965 umol, 1.00当量)加入i-PrMgCl-LiCl (1.30 M, 1.48 mL, 2.00当量)。然后将混合物在N2下在0℃搅拌0.5小时。然后在0℃在N2下将三丁基(氯)锡烷(628 mg,1.93 mmol, 519 uL, 2.00当量)加入混合物。将混合物在N2下在0℃搅拌1小时。将水(5.00mL)加入混合物。然后将混合物用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。得到作为黄色油的2-甲基-2-(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)丙腈(450 mg, 粗制物)。
步骤5: (S)-4-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二
氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环
壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在25℃向在二氧杂环己烷(3.00 mL)中的2-甲基-2-(1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-基)丙腈(268 mg, 611 umol, 1.50当量)和(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 407 umol, 1.00当量)加入Pd(PPh3)4 (47.0 mg, 40.7umol, 0.100当量)、LiCl (34.5 mg, 814 umol, 16.7 uL, 2.00当量)和CuI (31.0 mg,163 umol, 0.400当量)。将混合物在N2下在80℃搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 粗制物)。
步骤6: (S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡 啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2-甲基丙腈
在25℃向(S)-4-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(180 mg, 322 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)，将混合物在100℃搅拌12 h。将混合物与来自20 mg (S)-4-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯的另一批合并。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。得到作为淡黄色固体的(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(74.3 mg, 143umol, 97.5%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.45 (s, 1H), 7.70 (brt, J = 6.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J =8.6, 3.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H),4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H),3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。LCMS (ESI+): m/z 460.1 (M+H)。
实施例132: (S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 3-氟-1-甲基-1H-吡唑
在0℃在氮气氛下向在THF (1.00 mL)中的NaH (488 mg, 12.2 mmol, 60%纯度,3.00当量)加入3-氟-1H-吡唑(350 mg, 4.07 mmol, 1.00当量)。将混合物在N2下在0℃搅拌0.5小时。在0℃将在THF (2.00 mL)中的MeI (2.31 g, 16.3 mmol, 1.01 mL, 4.00当量)加入混合物，并将混合物在氮气氛下在0℃搅拌1小时。将水(5.00 mL)加入混合物，将混合物用EtOAc (5.00 mL * 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。得到作为黄色油的3-氟-1-甲基-1H-吡唑(300 mg, 粗制物)。1H NMR CDCl3 400MHzδ= ppm 7.15 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s,3H)。
步骤2: 3-氟-1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑
在-78℃在N2下向在THF (1.00 mL)中的3-氟-1-甲基-1H-吡唑(450 mg, 4.50mmol, 1.00当量)加入n-BuLi (2.50 M, 3.60 mL, 2.00当量)。将混合物在-78℃搅拌30min。在-78℃在N2下将三丁基(氯)锡烷(2.93 g, 8.99 mmol, 2.42 mL, 2.00当量)加入混合物。将混合物在N2下在-78℃搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(5.00 mL * 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 10:1)纯化。得到作为无色油的3-氟-1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(350 mg, 899 umol, 20%收率)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲
酸叔丁酯
在25℃向在二氧杂环己烷(1.00 mL)中的3-氟-1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(178 mg, 458 umol, 1.50当量)和(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol, 1.00当量)加入Pd(PPh3)4 (35.3 mg, 30.5 umol, 0.100当量)、LiCl (25.9 mg, 611 umol, 12.5 uL, 2.00当量)和CuI (23.3 mg, 122 umol, 0.400当量)。将混合物在N2下在100℃搅拌12 h。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/2)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 粗制物)。
步骤4:(S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120 mg, 235 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将混合物在100℃搅拌3 h。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为淡黄色固体的(S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(39.6 mg,88.62 umol, 37%收率, 100%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.44 (s, 1H),7.85 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz,1H), 6.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.76- 4.67 (m, 1H), 4.60 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H),4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 411.0(M+H)。
实施例133: (S)-12-氟-4-(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (7aS)-12-氟-4-(1-羟丙基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,
6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在两个平行批中建立反应。在-78℃在氮气下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(500 mg, 1.02 mmol, 1.00当量)在THF (7.00 mL)中的搅拌溶液中加入i-PrMgCl-LiCl (1.30 M, 1.57 mL, 2.00当量)，并将混合物在0℃搅拌0.5小时。在-78℃在N2下向混合物中加入丙醛(236 mg, 4.07 mmol, 296 uL, 4.00当量)。将得到的混合物在25℃搅拌12 h。合并各批。向得到的混合物中加入水(20.0 mL)，并将它用EtOAc (10.0mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2,PE/EtOAc = 10/1-1/2)纯化。得到作为棕色固体的(7aS)-12-氟-4-(1-羟丙基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.20 g, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-丙酰基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在25℃向(7aS)-12-氟-4-(1-羟丙基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(1.20g, 2.55 mmol, 1.00当量)在DCM (30.0 mL)中的搅拌溶液中加入DMP (2.16 g, 5.10mmol, 1.58 mL, 2.00当量)。将混合物在25℃搅拌12 h。将反应混合物用水(30.0 mL)稀释，并用EtOAc (30.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/2)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-丙酰基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(240 mg, 粗制物)。
步骤3: (S,Z)-12-氟-4-(2-(肟基)丙酰基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
和(S,Z)-1-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并
呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-(肟基)丙烷-1-酮
在-20℃向(S)-12-氟-4-丙酰基-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(240 mg,512 umol, 1.00当量)在DCM (3.00 mL)中的溶液中加入TMSCl (55.7 mg, 512 umol,65.0 uL, 1.00当量)。向冷却的溶液中逐滴加入亚硝酸异戊酯(60.0 mg, 512 umol, 68.9uL, 1.00当量)。将混合物在25℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc/MeOH = 20/1)纯化。得到作为黄色固体的(S,Z)-12-氟-4-(2-(肟基)丙酰基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(30.0 mg, 粗制物)。得到作为白色固体的(S,Z)-1-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-(肟基)丙烷-1-酮(50.0 mg, 粗制物)。
步骤4: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1,2,4-三甲基-1H-咪唑3-氧
化物
在25℃向(S,Z)-1-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-(肟基)丙烷-1-酮(50.0 mg, 126 umol, 1.00当量)在AcOH (2.00 mL)中的搅拌溶液中加入MeCHO (5.54mg, 126 umol, 7.06 uL, 1.00当量)和MeNH2 (9.77 mg, 126 umol, 30.2 uL, 40%水溶液, 1.00当量)。将得到的混合物在100℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。得到作为黄色液体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1,2,4-三甲基-1H-咪唑3-氧化物(55.0mg, 粗制物)，将其直接用于下一步。
步骤5: (S)-12-氟-4-(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃在N2下向(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1,2,4-三甲基-1H-咪唑3-氧化物(55.0 mg, 126 umol, 1.00当量)在MeOH (10.0 mL)中的搅拌溶液中加入兰尼镍(30.0 mg)。将得到的混合物在H2 (15 psi)下在50℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过酸性制备型HPLC (HCl条件)纯化以得到粗产物。将粗产物通过酸性制备型HPLC (HCl)再次纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(2.00 mg, 4.26 umol, 3%收率, 97.4%纯度, HCl盐)。1H NMRCD3OD 400 MHzδ= ppm 9.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H),6.69 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.22 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.96 (br d, J =14.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 9.6,3.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.69 (s,3H), 2.20 (br s, 3H)。
1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 14.47 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.21 (brd, J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.9Hz, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.49- 4.42 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.86 (brt, J = 11.1 Hz, 1H), 3.50 (br s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 421.2 (M+H)。
实施例134: (S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺
在20℃向(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸(55.0mg, 126 umol, 1.00当量)在DMF (3.00 mL)中的溶液中加入NH4Cl (20.3 mg, 379 umol,3.00当量)、DIPEA (147 mg, 1.14 mmol, 198 uL, 9.00当量)和HATU (72.1 mg, 190umol, 1.50当量)。将混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 40%-60%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺(8.70 mg, 18.4 umol, 14%收率, 99.3%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 8.58 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz,1H), 6.80 (dd, J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J =8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (br d, J = 14.8 Hz, 1H),4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.50 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz,1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z435.1 (M+H)。
实施例135: (S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸
步骤1: (R)-9-氯-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃
并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
在20℃在氮气氛下向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(2.00 g, 4.12 mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(20.0 mL)和水(2.00 mL)中的溶液中加入(2-甲基吡唑-3-基)硼酸(780 mg 6.19 mmol, 1.50当量)、Cs2CO3 (4.02 g, 12.4 mmol, 3.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (302 mg 413 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在90℃搅拌12 h。LC-MS表明剩余(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯并检测到一个具有期望的质量的峰。在20℃在氮气氛下将Pd(dppf)Cl2 (302 mg, 413 umol, 0.100当量)和Cs2CO3 (2.68 g, 8.24 mmol,2.00当量)加入混合物。将混合物在氮气氛下在90℃搅拌18 h。LC-MS表明(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将水(15.0 mL)和乙酸乙酯(15.0 mL)加入混合物和过滤，并将滤液用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取。将有机层合并，用盐水(20.0 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色油的(R)-9-氯-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(1.00 g, 2.05 mmol, 49%收率)。
步骤2: (R)-9-氨基-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋
喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
在20℃在氮气氛下向(R)-9-氯-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(950mg, 1.95 mmol, 1.00当量)、NaN3 (2.66 g, 41.0 mmol, 21.0当量)、抗坏血酸钠(696mg, 3.51 mmol, 1.80当量)在二氧杂环己烷(12.0 mL)和水(4.00 mL)中的溶液中加入CuI(780 mg, 4.09 mmol, 2.10当量)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(832 mg,5.85 mmol, 3.00当量)。将混合物在氮气氛下在110℃搅拌12 h。LC-MS指示不完全转化。在20℃在氮气氛下将在二氧杂环己烷(18.0 mL)和水(6.00 mL)中的NaN3 (1.01 g, 15.6mmol, 8.00当量)、抗坏血酸钠(387 mg, 1.95 mmol, 1.00当量)、CuI (372 mg, 1.95mmol, 1.00当量)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(278 mg, 1.95 mmol, 1.00当量)加入混合物。将混合物在氮气氛下在110℃搅拌18 h。将饱和NaHCO3水溶液(20.0 mL)加入混合物以将pH调至~10，将混合物用乙酸乙酯(20.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在搅拌下将NaClO (20.0 mL, 14%)逐滴加入水相以淬灭NaN3，并将NaOH (2 M)加入混合物以调节至pH = 10。将混合物静置过夜。将来自蒸发的有机相的残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为棕色油的(R)-9-氨基-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(740 mg, 1.58 mmol, 81%收率)。
步骤3: (S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃
并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸乙酯
在20℃向(R)-9-氨基-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(740 mg,1.58 mmol, 1.00当量)在AcOH (10.0 mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(772mg, 3.96 mmol, 495 uL, 2.50当量)。将混合物在120℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩，将乙酸乙酯(5.00 mL)和水(2.00 mL)加入混合物，随后加入饱和NaHCO3溶液(20.0 mL)以将pH调至9。将混合物用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/MeOH = 20/1)纯化。得到作为粉红色固体的(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸乙酯(220 mg,475 umol, 30%收率)。
步骤4: (S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃
并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸
在20℃向(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸乙酯(220mg, 475 umol, 1.00当量)在MeOH (8.00 mL)和水(8.00 mL)中的溶液中加入NaOH (57.0mg, 1.42 mmol, 3.00当量)。将混合物在20℃搅拌5 h。将1 M HCl (5.00 mL)逐滴加入反应混合物以将pH调至3-4。将混合物在减压下浓缩以得到470 mg粗产物。将20.0 mg粗产物通过制备型HPLC (柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干以得到作为黄色胶质的(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸(12.0 mg, 25.4 umol, 99.8%纯度, HCl)。将剩余批的粗产物直接用于下一步。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 8.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H),6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.78(br d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz,1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z436.1 (M+H)。
实施例136: (S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲腈
在0℃向(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺(180mg, 414 umol, 1.00当量)和DIPEA (161 mg, 1.24 mmol, 217 uL, 3.00当量)在DCM(5.00 mL)中的溶液中加入TFAA (174 mg, 829 umol, 115 uL, 2.00当量)。将混合物在氮气氛下在0℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将MeOH (2.00 mL)加入混合物并将Na2CO3(8.00 mg)加入混合物以将pH调至8。LC-MS表明中间体完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的峰。将残余物溶解在MeOH (3.00 mL)中。将悬浮液过滤，将滤液浓缩并通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%:30%-60%, 8 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺(13.1 mg, 28.16 umol, 6%收率, 99.4%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 8.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 9.5Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.99 -4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 9.7,3.2 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 417.1 (M+H)。
实施例137: (S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸
步骤1: (R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并
[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
在20℃在氮气氛下向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(1.00 g, 2.06 mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(10.0 mL)和水(1.00 mL)中的溶液中加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(586 mg, 2.68 mmol, 1.30当量)、Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 206 umol, 0.100当量)和NaHCO3 (865 mg, 10.3 mmol, 400 uL, 5.00当量)，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将水(15.0 mL)加入反应溶液，将混合物用乙酸乙酯(15.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色油的(R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(830 mg, 1.67 mmol, 81%收率)。
步骤2: (R)-9-氨基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并
[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯
在20℃向(R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(415 mg, 833 umol,1.00当量)、NaN3 (759 mg, 11.7 mmol, 14.0当量)和抗坏血酸钠(198 mg, 1.00 mmol,1.20当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)和水(1.20 mL)中的混合物中加入CuI (222 mg,1.17 mmol, 1.40当量)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(237 mg, 1.67 mmol,2.00当量)，然后将混合物在氮气氛下在110℃搅拌12 h。将饱和NaHCO3 (25.0 mL)加入混合物以将pH调至~9，然后将混合物用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。在搅拌下将NaClO (20 mL, 14%)逐滴加入水相以淬灭NaN3，并将混合物静置过夜。将有机残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色油的(R)-9-氨基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(260 mg, 543umol, 65%收率)。
步骤3: (S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,
3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸乙酯
在20℃向(R)-9-氨基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-7(6H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 209umol, 1.00当量)在AcOH (3.00 mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(102 mg, 522umol, 65.3 uL, 2.50当量)。将混合物在120℃搅拌2 h。将NaHCO3 (5%, 8.00 mL)加入混合物以将pH调至7-8，然后将混合物用乙酸乙酯(5.00 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/甲醇= 20/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸乙酯(40.0 mg, 84.3 umol, 40%收率)。
步骤4:(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,
3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸
在20℃向(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸乙酯(40.0mg, 84.3 umol, 1.00当量)在水(2.00 mL)和MeOH (2.00 mL)中的溶液中加入NaOH (10.1mg, 253 umol, 3.00当量)。将混合物在20℃搅拌12 h。将反应物浓缩。将HCl水溶液(1.00M, 1.50 mL)加入混合物以将pH调至3-4，并将反应物在减压下浓缩以得到粗产物(40.0mg)。将20.0 mg粗产物通过制备型HPLC (柱：Luna Omega 5u Polar C18 100A；流动相:[水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 16%-34%, 7 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸(7.00 mg, 14.3 umol, 98.4%纯度, HCl盐)。1HNMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.03 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.97 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.97 (br dd, J = 14.7, 5.2Hz, 1H), 4.80 (br dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 1H), 4.55 (br t, J = 9.4 Hz, 2H),4.23 (br dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.03 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.83(m, 1H), 2.59 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 447.2 (M+H)。
实施例138: (S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺
在20℃向(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酸(20.0 mg,44.8 umol, 1.00当量)在DMF (2.00 mL)中的溶液中加入NH4Cl (7.19 mg, 134 umol,3.00当量)、DIPEA (52.1 mg, 403 umol, 70.2 uL, 9.00当量)和HATU (25.6 mg, 67.2umol, 1.50当量)。将混合物在20℃搅拌12 h。将反应物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Luna Omega 5u Polar C18 100A；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 17%-35%, 7min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺(6.1 mg, 12.6 umol, 28%收率, 99.6%纯度, HCl盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm8.82 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.56 (br d, J = 7.7 Hz, 1H),8.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.89 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.7, 8.6 Hz, 1H), 5.17 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.95 (br d, J = 14.8 Hz,1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z446.2 (M+H)。
实施例139: 用于制备(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的一般程序C
步骤1: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
建立两批。在25℃向在二氧杂环己烷(50.0 mL)和H2O (5.00 mL)中的(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(21.5 g, 43.8 mmol, 1.00当量)和(2-甲基吡唑-3-基)硼酸(7.16 g, 56.9 mmol, 1.30当量)加入Pd(dppf)Cl2 (3.20 g, 4.38mmol, 0.100当量)和Na2CO3 (9.28 g, 87.5 mmol, 2.00当量)。将混合物在N2下在80℃搅拌12小时。LC-MS表明(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将两批合并到一起进行后处理。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2, 4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14 (8H)-甲酸叔丁酯(36.4 g, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
建立三批。在25℃向在DCM (108 mL)中的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(13.0 g, 26.4 mmol, 1.00当量)加入TFA (60.1 g,527 mmol, 39.0 mL, 20.0当量)。将混合物在25℃搅拌12小时。LC-MS表明(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将三批合并到一起进行后处理。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。然后将残余物用EtOAc/H2O (10.0 mL:10.0 mL)溶解。将NH3.H2O (25%)加入混合物以调节pH = 7.00-8.00，将混合物过滤并将滤饼在减压下干燥。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(30.0 g, 76.5 mmol, 96.6%收率)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(27.0 g,68.8 mmol, 1.00当量)中加入i-PrOH (80.0 mL)和H2O (10.0 mL)，将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物缓慢地冷却至25℃并在25℃静置12小时。将混合物过滤并将滤饼真空干燥以得到16.0 g纯产物。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过反向-MPLC (中性条件)纯化。将级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将沉淀物过滤和将滤饼真空干燥以得到2.00 g纯产物。共得到18.0 g作为白色固体的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯。
步骤4: (S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三
唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在50℃向在MeCN (60.0 mL)中的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(3.50 g, 8.92 mmol, 1.00当量)中逐滴加入在MeCN (3.00 mL)中的MsOH(857 mg, 8.92 mmol, 635 uL, 1.00当量)，将混合物在50℃搅拌1小时。将混合物在1小时内冷却至30℃，将混合物在30℃搅拌2小时。将混合物冷却至25℃。将混合物在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，将另一批产物(25.0 g, 50.66 mmol, 69.02%收率, 99.1%纯度, MsOH盐)合并到一起，并然后将H2O (600 mL)加入混合物，将水相冻干。得到作为黄色晶体的(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(29.1 g, 59.2mmol, 99.4%纯度, MsOH)。1H NMR ET20857-653-P1D CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.51 (s,1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.8 Hz,1H), 4.96 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (br dd, J = 9.8, 3.9 Hz, 1H), 4.62(t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 1H),3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.70 (s, 4H)。LCMS (ESI+): m/z 393.1 (M+H)。
使用合适的起始原料、前体、中间体和试剂，根据一般程序C制备化合物17、75、100和171。
实施例140: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1: (S)-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-
甲酸叔丁酯
将反应作为10个平行批建立。将(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(20.0 mg, 28.5 umol, 1.00当量)和5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(5.30 mg, 28.5 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(1.00 mL)中的溶液用氮气脱气3次。在25℃加入Xphos-Pd-G2 (3.00 mg, 3.81 umol, 1.34e-1当量)，并将得到的溶液在氮气下在110℃搅拌12 h。合并各批。将得到的混合物在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC (PE:EtOAc = 1:2)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(40.0 mg, 77.3 umol)。
步骤2: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
在15℃向(S)-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(20.0 mg, 38.7 umol, 1.00当量)在MeOH (1.00 mL)中的搅拌溶液中加入HCl/MeOH (4.00 M, 1.00 mL)。将得到的混合物在15℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩并通过酸性制备型HPLC (FA条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(1.10 mg, 2.25 umol, 5%收率, 94.9%纯度,甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 - 7.94(m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz,1H), 4.99 - 4.76 (m, 2H), 4.63 - 4.40 (m, 2H), 4.20 (br dd, J = 9.8, 3.2 Hz,1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z418.1 (M+H)。
实施例141: (S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲腈
建立两个平行反应。在0℃向(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺(55.0 mg, 123 umol, 1.00当量)在DCM (10.0 mL)中的混合物中加入甲氧基羰基-(三乙基铵基)磺酰基-亚胺盐(azanide) (44.1 mg, 185 umol, 1.50当量)，将混合物在20℃搅拌2 h。LC-MS表明剩余(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺并检测到期望的质量。将混合物在20℃搅拌12 h，LCMS表明剩余(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲酰胺并检测到期望的质量。合并两批。将水(2.00 mL)加入混合物，然后将反应物浓缩。将残余物溶解在DMSO (3.00 mL)中。将溶液通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%:20%-60%, 8 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。1H NMR表明，产物不纯，所以将产物通过制备型HPLC (柱：Waters Xbridge BEHC18 100*25 mm*5 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-60%, 10 min)-ACN];B%: 20%-60%, 8 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氢-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-10-甲腈(14.0 mg, 32.1 umol, 13%收率, 97.9%纯度)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.57(br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J =8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 4.85 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m,1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 428.1 (M+H)。
实施例142: (S)-12-氟-4-(3-甲基异噁唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(3-甲基异噁唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在15℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg,305 umol, 1.00当量)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(95.7 mg, 457 umol, 1.50当量)和Na2CO3 (64.7 mg, 610 umol, 2.00当量)在二氧杂环己烷(3.00 mL)和水(0.600 mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (22.3 mg, 30.5umol, 0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1)纯化以得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(3-甲基异噁唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80 mg, 162 umol, 53%收率)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(3-甲基异噁唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃向(S)-12-氟-4-(3-甲基异噁唑-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(70.0 mg, 141.8 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将溶液在80℃搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 30%-70%, 8 min)纯化。得到作为白色固体的(S)-12-氟-4-(3-甲基异噁唑-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(23.0 mg, 51.9umol, 36%收率, 99.1%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.42 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.54 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H),6.67 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.77 (br dd, J = 14.8,6.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.21 (br dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.02 -3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。1H NMR CD3OD + 1 drop HCl (12M) 400 MHzδ= ppm 9.83 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.96 - 6.86 (m,1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H),5.15 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.9 Hz,1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.61 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.6, 3.1Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 394.1 (M+H)。
实施例143: (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸
叔丁酯
在15℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg,305 umol, 1.00当量)、(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(78.3 mg, 457 umol, 1.50当量)和KOAc (59.9 mg, 610 umol, 2.00当量)在EtOH (2.10 mL)和水(0.300 mL)中的搅拌溶液中加入4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(21.6 mg, 30.5 umol, 21.6 uL,0.100当量)。将得到的混合物在80℃搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将混合物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:2)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 186 umol, 61%收率)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.0 mg, 167 umol, 1.00当量)中加入HFIP (2.00 mL)。将溶液在80℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 45%-65%, 8 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(36.1 mg, 72.4umol, 43%收率, 97.0%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.44 (s, 1H),8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 12.6, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59(br t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.1, 9.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7,3.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H),4.20 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 -3.88 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 438.1 (M+H)。
实施例144: (S)-4-(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇
在两个平行批中建立反应。将3-氧代丁酸甲酯(4.81 g, 41.5 mmol, 4.46 mL,1.00当量)、环丙烷甲脒盐酸盐(5.00 g, 41.5 mmol, 1.00当量)和MeONa (14.9 g, 82.9mmol, 54.4 mL, 30%纯度, 2.00当量)在MeOH (250 mL)中的混合物在25℃搅拌18 h。合并各批。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(250 mL)稀释，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(50.0 mL)中并用HCl (2.00 M)调节至pH = 4。将沉淀物滤出并在减压下干燥。得到作为白色固体的2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(11.4 g, 粗制物)。
步骤2: 5-溴-2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇
在两个平行批中建立反应。在0℃向2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(5.20 g, 34.6mmol, 1.00当量)和KOH (1.94 g, 34.6 mmol, 1.00当量)在水(60.0 mL)中的溶液中加入Br2 (5.53 g, 34.6 mmol, 1.78 mL, 1.00当量)。将混合物在30℃搅拌18 h。合并各批。将沉淀物滤出并在减压下干燥。得到作为白色固体的5-溴-2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(11.2g, 48.9 mmol, 70%收率)。
步骤3: 5-溴-4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶
在两个平行批中建立反应。在0℃向5-溴-2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(2.50 g,10.9 mmol, 1.00当量)和DMF (1.99 g, 27.3 mmol, 2.10 mL, 2.50当量)在甲苯(100mL)中的混合物中逐滴加入在甲苯(25.0 mL)中的POCl3 (2.51 g, 16.4 mmol, 1.52 mL,1.50当量)，并将混合物在30℃搅拌3 h。合并各批。将混合物加入Na2CO3水溶液(1.00 M,150 mL)，然后将其用EtOAc (50.0 mL *3)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩。得到作为黄色油的5-溴-4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶(5.60 g粗制物)。
步骤4: N'-(5-溴-2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基苯磺酰肼
在两个平行批中建立反应。将5-溴-4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶(3.40 g, 13.7mmol, 1.00当量)和4-甲基苯磺酰肼(7.67 g, 41.2 mmol, 3.00当量)在CHCl3 (300 mL)中的混合物在90℃搅拌10 h。合并各批。将沉淀物滤出，用DCM (50.0 mL)洗涤，并在减压下干燥。得到作为白色固体的N'-(5-溴-2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基苯磺酰肼(6.61g, 粗制物)。
步骤5: 5-溴-2-环丙基-4-甲基嘧啶
将N'-(5-溴-2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基苯磺酰肼(6.61 g, 16.6mmol, 1.00当量)在Na2CO3水溶液(0.56 M, 89.1 mL, 3.00当量)中的混合物在90℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为棕色油的5-溴-2-环丙基-4-甲基嘧啶(2.47 g, 11.6 mmol, 69%收率)。
步骤6: (2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)硼酸
在-78℃在N2下向5-溴-2-环丙基-4-甲基嘧啶(500 mg, 2.35 mmol, 1.00当量)在THF (5.00 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 1.03 mL, 1.10当量)，并将混合物在-78℃搅拌30 min。在-78℃将B(OMe)3 (732 mg, 7.04 mmol, 795 uL, 3.00当量)加入混合物，并将混合物在氮气下在25℃搅拌5小时。加入MeOH (5.00 mL)并将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相MPLC (TFA条件)纯化。得到作为黄色油的(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)硼酸(300 mg, 1.69 mmol, 71%收率)。
步骤7:(S)-4-(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,
4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在25℃向(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)硼酸(150 mg, 843 umol, 2.00当量)和(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(165 mg, 421 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(3.00 mL)和水(0.300 mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2 (30.8 mg, 42.1 umol, 0.100当量)和Na2CO3 (89.3 mg, 843 umol, 2.00当量)，将混合物在90℃在氮气下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH (30.0 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(3.00 g, 用于消除Pd的改性硅酮凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和在20℃搅拌6 h。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过酸性制备型HPLC (FA条件)纯化，将级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-4-(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(12.4 mg, 25.3 umol, 6%收率, 100%纯度, 甲酸盐)。1H NMRCD3OD 400 MHzδ= ppm 9.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m,1H), 6.63 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J =15.7 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H),3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 4H)。LCMS (ESI+): m/z 445.1 (M+H)。
实施例145: (S)-12-氟-4-(3-甲基哒嗪-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1:6-甲基哒嗪1-氧化物和3-甲基哒嗪1-氧化物
在0℃向3-甲基哒嗪(5.00 g, 53.1 mmol, 4.85 mL, 1.00当量)在DCM (100 mL)中的溶液中加入m-CPBA (11.5 g, 53.1 mmol, 80.0%纯度, 1.00当量)。将混合物在20℃搅拌2 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(ISCO®; 80 g SepaFlash®二氧化硅快速柱, 5~18%EtOH/石油醚梯度的洗脱液，在40 mL/min)纯化。得到作为浅黄色胶质的3-甲基哒嗪1-氧化物(1.50 g, 13.6 mmol, 25%收率)，其具有Rf = 0.38。得到作为浅黄色固体的6-甲基哒嗪1-氧化物(2.00 g, 18.2 mmol, 34%收率)，其具有Rf = 0.43。得到作为棕色胶质的3-甲基哒嗪1-氧化物和6-甲基哒嗪1-氧化物的混合物(2.50 g粗制物)。
步骤2: 3-甲基-4-硝基哒嗪1-氧化物
在20℃向3-甲基哒嗪1-氧化物(4.00 g, 36.3 mmol, 1.00当量)在H2SO4 (45.0mL)中的溶液中加入HNO3 (15.9 g, 242 mmol, 11.4 mL, 96.0%纯度, 6.67当量)。将混合物在90℃搅拌5 h。在0℃将反应混合物倒入冰水(150 mL)中，并用DCM (50.0 mL * 5)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物(~2.50 g)通过快速硅胶色谱法(ISCO®; 40 g SepaFlash®二氧化硅快速柱, 50~80%二氯甲烷/石油醚梯度的洗脱液，在40 mL/min)纯化。得到作为黄色胶质的3-甲基-4-硝基哒嗪1-氧化物(900 mg, 5.80 mmol, 16%收率)。
步骤3: 3-甲基哒嗪-4-胺
在N2下向3-甲基-4-硝基哒嗪1-氧化物(900 mg, 5.80 mmol, 1.00当量)在MeOH(20.0 mL)中的溶液中加入兰尼镍(1.00 g)和AcOH (3.15 g, 52.5 mmol, 3.00 mL, 9.04当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2净化几次。将混合物在H2 (15 psi)下在20℃搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到粗产物。得到作为绿色固体的3-甲基哒嗪-4-胺(1.00 g, 粗制物，HOAc)。
步骤4: 4-碘-3-甲基哒嗪
在0℃在N2下向3-甲基哒嗪-4-胺(1.00 g, 5.91 mmol, 1.00当量，HOAc)和CH2I2(7.92 g, 29.6 mmol, 2.38 mL, 5.00当量)在MeCN (30.0 mL)中的溶液中加入在MeCN(20.0 mL)中的亚硝酸异戊酯(1.52 g, 13.0 mmol, 1.75 mL, 2.20当量)。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(ISCO®; 12 g SepaFlash®二氧化硅快速柱, 0~50%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，在40 mL/min)纯化。将10.0 mL二氧杂环己烷加入含有产物的级分。然后将混合物在减压下浓缩直到约3 mL的残余体积(大部分是二氧杂环己烷)。回收作为棕色固体的3-甲基哒嗪-4-胺(200 mg, 1.83 mmol, 31%收率)。注：在硅胶色谱法以后，如果将级分完全浓缩，产物会分解。估计产率，并将所述物质作为在二氧杂环己烷中的溶液使用。
步骤5: (S)-12-氟-4-(3-甲基哒嗪-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在7个平行批中建立反应。在25℃将(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(30.0 mg, 42.8 umol, 1.00当量)、4-碘-3-甲基哒嗪(18.8mg, 85.5 umol, 2.00当量)、LiCl (2.72 mg, 64.2 umol, 1.31 uL, 1.50当量)、Pd(PPh3)4 (4.94 mg, 4.28 umol, 0.100当量)和CuI (4.07 mg, 21.4 umol, 0.500当量)在二氧杂环己烷(1.50 mL)中的混合物脱气并用氮气净化3次，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌2 h。合并各批。LC-MS表明，(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/MeOH = 6/1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(3-甲基哒嗪-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 粗制物)。
步骤6:(S)-12-氟-4-(3-甲基哒嗪-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-12-氟-4-(3-甲基哒嗪-4-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100mg, 198 umol, 1.00当量)在HFIP (3.00 mL)中的混合物在80℃搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (甲酸条件)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(3-甲基哒嗪-4-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(21.1 mg, 51.6 umol, 26%收率, 98.9%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.47 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.6,3.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (q, J = 9.7 Hz,2H), 4.22 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H),2.60 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。
实施例146: (S)-12-氟-4-(噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑
在两个平行批中建立反应。在-30℃在N2下向噁唑(1.00 g, 14.5 mmol, 926 uL,1.00当量)在THF (10.0 mL)中的搅拌溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 6.37 mL, 1.10当量)。将得到的混合物在-30℃搅拌0.5小时。在-10℃在N2下向混合物中加入TIPS-OTf (4.88 g,15.9 mmol, 4.28 mL, 1.10当量)。将得到的混合物在15℃搅拌12 h。合并各批。将得到的混合物通过加入饱和NH4Cl水溶液(10.0 mL)淬灭，并用EtOAc (10.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-1/1)纯化以得到作为黄色油的2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑(3.00 g, 13.3 mmol, 46%收率)。
步骤2: (2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基)硼酸
在-78℃在N2下向2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑(400 mg, 1.77 mmol, 1.00当量)在THF (10.0 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.50 M, 781 uL, 1.10当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃加入硼酸三异丙酯(668 mg, 3.55 mmol, 816 uL, 2.00当量)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在15℃搅拌0.5小时。LCMS指示完全转化。加入MeOH(2.00 mL)，并将混合物在真空下浓缩以得到作为黄色油的(2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基)硼酸(477 mg, 粗制物)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
步骤3: (S)-12-氟-4-(2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol,1.00当量)和(2-三异丙基甲硅烷基噁唑-5-基)硼酸(205 mg, 763 umol, 2.50当量)在二氧杂环己烷(6.00 mL)和水(1.00 mL)中的溶液中加入KOAc (59.9 mg, 611 umol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (22.3 mg, 30.5 umol, 0.100当量)。将得到的溶液在氮气下在90℃搅拌12 h。将混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLC (SiO2, PE:EtOAc = 3:2)纯化以得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 173 umol, 56%收率)。
步骤4:(S)-12-氟-4-(噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':
1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃向(S)-12-氟-4-(2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 173 umol, 1.00当量)在DCM (2.00 mL)中的溶液中加入TFA(2.00 mL)，并将得到的溶液在15℃搅拌2 h。LCMS指示不完全转化。加入另外的TFA (2.00mL)并将得到的溶液在15℃搅拌3 h。LCMS表明反应完成。将混合物在氮气流下浓缩至干燥。将粗制产物通过制备型HPLC (FA)纯化以得到作为浅黄色固体的(S)-12-氟-4-(噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(28.5 mg, 67.0 umol, 38%收率, 100%纯度, 甲酸盐)。1HNMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (s,1H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.24 - 5.22 (m, 1H), 5.12- 5.08 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.28 - 4.25 (m,1H), 3.91 - 3.87 (m, 2H)。LCMS (ESI+): m/z 380.1 (M+H)。
实施例147: (S)-12-氟-4-(4-甲基噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: 4-甲基-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑
在-30℃在N2下向4-甲基噁唑(1.50 g, 18.1 mmol, 1.00当量)在THF (20.0 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.50 M, 7.94 mL, 1.10当量)。将得到的溶液在-30℃搅拌0.5小时。在-10℃在N2下加入TIPS-OTf (6.08 g, 19.9 mmol, 5.34 mL, 1.10当量)，并将得到的溶液在25℃搅拌12 h。加入饱和NH4Cl水溶液(15.0 mL)，将混合物用EtOAc (10.0 mL *3)萃取，将合并的有机层用盐水(10.0 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下。将粗产物通过在碱性Al2O3上的柱色谱法(PE:EtOAc = 1:0至10:1)纯化。得到作为黄色油的4-甲基-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑(3.50 g, 14.6 mmol, 81%收率)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ=ppm 7.49 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 3H), 1.12 (d, J = 7.6 Hz,18H)。
步骤2: 4-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑
在-78℃在N2下向4-甲基-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑(0.200 g, 835 umol,1.00当量)在THF (4.00 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.50 M, 368 uL, 1.10当量)，并将得到的溶液在-78℃搅拌0.5小时。在-78℃加入三丁基(氯)锡烷(299 mg, 919 umol,247 uL, 1.10当量)，并将得到的溶液在-78℃搅拌1小时,然后在15℃搅拌2小时。加入MeOH(2.00 mL)并将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (PE:EtOAc = 10:1)纯化。得到作为无色油的4-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑(320 mg,606 umol, 72%收率)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(4-甲基-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氢-
7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四
烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在N2下向4-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑(194 mg,366 umol, 1.20当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol, 1.00当量)、Pd(PPh3)4 (35.3 mg,30.5 umol, 0.100当量)、LiCl (25.9 mg, 611 umol, 12.5 uL, 2.00当量)和CuI (23.3mg, 122 umol, 0.400当量)。将得到的溶液在80℃搅拌12小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (PE:EtOAc = 1:1)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(4-甲基-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(180 mg, 277umol, 90%收率)。
步骤4:(S)-12-氟-4-(4-甲基噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在15℃向(S)-12-氟-4-(4-甲基-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(180 mg, 277 umol, 1.00当量)在DCM (1.50 mL)中的溶液中加入TFA (1.50 mL)，并将得到的溶液在15℃搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC (FA)纯化以得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(4-甲基噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(29.1 mg, 64.7 umol, 23%收率, 97.7%纯度, 甲酸盐)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.95 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (t, J = 9.2Hz, 1H), 6.69 -6.66 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.90 -4.86 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H),2.52 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 394.1 (M+H)。
实施例148: (S)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
步骤1: (S)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150mg, 305 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)和水(0.500 mL)中的溶液中加入2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(150 mg, 609 umol,2.00当量)、Na2CO3 (64.7 mg, 611 umol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (22.3 mg, 30.5umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 0/1)纯化。得到作为黄色油的(S)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(260 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
将(S)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(160 mg, 302 umol, 1.00当量)在HFIP (5.00 mL)中的溶液在100℃搅拌2 h。LC-MS指示不完全转化。将混合物在100℃搅拌另外6 h。LC-MS表明反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO (3.00 mL)中。将混合物通过制备型HPLC (柱：Welch XtimateC18 150*25 mm*5 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 30%-60%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(67.6 mg, 142 umol, 46%收率, 99.5%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.47 (s, 1H), 9.39 (s,2H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.5 Hz, 1H),6.69 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 2H),4.22 (br dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.90(m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 4H)。LCMS (ESI+): m/z 431.1 (M+H)。
实施例149: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-甲基吡啶-3-胺
步骤1: 2-甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡
啶
在20℃在氮气氛下向5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.00 g, 4.61 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(15.0 mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.75 g, 6.91 mmol, 1.50当量)、KOAc (905 mg, 9.22 mmol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (337 mg, 461 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。将水(10.0 mL)加入混合物，将混合物用乙酸乙酯(8.00 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为白色固体的2-甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.15 g, 4.35 mmol, 94%收率)。
步骤2: 2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺
在氮气氛下向2-甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.15 g, 4.35 mmol, 1.00当量)在MeOH (25.0 mL)中的溶液中加入10%Pd/C(2.32 g, 50.0%纯度)。将悬浮液脱气并用H2净化5次。将混合物在H2 (15 Psi)下在20℃搅拌4 h。LC-MS表明2-甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶完全耗尽并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色油的2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(850 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-4-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸
叔丁酯
在20℃在氮气氛下向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(143 mg, 611 umol, 2.00当量)在水(0.700 mL)和EtOH (4.90 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol,1.00当量)、KOAc (59.9 mg, 610 umol, 2.00当量)和4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺;二氯化钯(21.6 mg, 30.5 umol, 21.6 uL, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/MeOH = 10/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(138 mg, 266 umol, 87%收率)。
步骤4:(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-甲基吡啶-3-胺
将(S)-4-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 212 umol, 1.00当量)在HFIP (5.00 mL)中的溶液在100℃搅拌15 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO (3.00 mL)中。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3 um；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%:10%-40%, 8 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-甲基吡啶-3-胺(37.3 mg, 89.1 umol, 42%收率, 99.9%纯度)。1H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ= ppm 9.43(s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (br t, J = 6.2 Hz,1H), 6.95 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H),4.95 - 4.72 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.22 (br dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H),4.02 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 419.1 (M+H)。
实施例150: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-醇
步骤1: 6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇
在20℃在氮气氛下向5-溴-6-甲基吡啶-2-醇(1.00 g, 5.32 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(12.0 mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.02 g, 7.95 mmol, 1.50当量)、KOAc(1.04 g, 10.6 mmol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (390 mg, 533 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12小时。将水(15.0 mL)加入混合物，将混合物用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-1/1)纯化。得到作为黄色固体的6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇(690 mg, 粗制物)。
步骤2: (S)-12-氟-4-(6-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸
叔丁酯
在20℃在氮气氛下向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(120mg, 244 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)和水(0.500 mL)中的溶液中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇(230 mg, 977umol, 4.00当量)、Na2CO3 (51.8 mg, 489 umol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (17.9 mg,24.4 umol, 0.100当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌12 h。LC-MS表明剩余(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯并检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/MeOH = 5/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(6-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(95.0 mg, 183 umol, 74%收率)。
步骤3:(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-醇
在20℃向(S)-12-氟-4-(6-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 385 umol, 1.00当量)在DCM (2.00 mL)中的溶液中加入TFA (3.08 g,27.0 mmol, 2.00 mL, 70.2当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO (2.00 mL)中。将混合物通过酸性制备型HPLC (柱：Luna Omega5u Polar C18 100A；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 15%-40%, 7 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-醇(104 mg, 228 umol, 59%收率, 100%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 5.19 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.95 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (br dd, J = 10.0, 4.3Hz, 1H), 4.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.13 -4.05 (m, 1H), 3.953 - 3.85 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)。
实施例151: (S)-12-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯
在N2下将3-甲基-1H-吡唑(0.0492 mL, 0.611 mmol)加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(实施例17; 150 mg, 0.305 mmol)、K3PO4 (130 mg,0.611 mmol)、CuI (5.81 mg, 0.0305 mmol)和反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.0193 mL, 0.122 mmol)在甲苯(0.600 mL)中的混合物中。将混合物在115℃加热18 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12.0 g筒)纯化，用EtOAc在己烷类中的溶液(0-100%)洗脱以得到作为固体的(S)-12-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(60 mg, 31%)。m/z (ES+) [M+H]+: 493.16。HPLC (A05) tR = 2.78min。
将固体用HFIP (3.00 mL)稀释并在80℃搅拌16 h。将溶液在减压下浓缩，并将残余物通过反相色谱法(BEH C18 30x150 ACN/AmBicarb 19 min, 35-55%)纯化以得到作为固体的标题化合物(5.77 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.3,8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86(dd, J = 14.9, 5.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m,2H), 4.24 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)。m/z (ES+) [M+H]+: 393.2。HPLC (BEH C18 5-100%ACN/AmForm10mM pH4) tR = 1.46 min。
实施例152: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
步骤1: 5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
在25℃向5-溴吡啶-2-甲酸(1.00 g, 4.95 mmol, 1.00当量)、N-甲基甲胺(484mg, 5.94 mmol, 1.20当量，HCl盐)在DMF (10 mL)中的溶液中加入DIPEA (1.28 g, 9.90mmol, 1.72 mL, 2.00当量)和HATU (2.26 g, 5.94 mmol, 1.2当量)。将混合物在25℃搅拌10 h。LCMS表明5-溴吡啶-2-甲酸完全耗尽并检测到产物。向混合物中加入水(20 mL)，将混合物用EtOAc (20 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:0至PE:EtOAc = 1:1)纯化。得到作为黄色油的5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(560 mg, 2.44 mmol, 49%收率)。
步骤2: N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-
2-甲酰胺
在氮气氛下在25℃向5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(500 mg, 2.18 mmol,1.00当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (831mg, 3.27 mmol, 1.50当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的溶液中加入KOAc (643 mg,6.55 mmol, 3.00当量)和Pd(dppf)Cl2.DCM (89.1 mg, 109 umol, 0.0500当量)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌10 h。LCMS表明反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过MPLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:0至EtOAc:MeOH = 5:1)纯化以得到作为黄色油的N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(100 mg, 粗制物)。
步骤3: (S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
在氮气下在25℃向N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(74.1 mg, 268 umol, 1.50当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(70.0 mg, 179 umol, 1.00当量)和NaHCO3 (75.2 mg, 895 umol, 34.8 uL, 5.00当量)在二氧杂环己烷(1.00 mL)和水(0.100 mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (13.1 mg,17.9 umol, 0.100当量)。将得到的混合物在氮气下在80℃搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH (2 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(180 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75 um)和将混合物在20℃搅拌3 h。将悬浮液过滤，将滤液浓缩，并将得到的残余物通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm* 5 um；流动相: [水(0.04%HCl) -ACN];B%: 20%-50%, 10 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(40.6 mg, 80.56 umol, 45%收率, 98.6%纯度, HCl盐)。1H NMRCD3OD 400 MHzδ= ppm 9.62 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.41 (br d, J = 7.9 Hz,1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9.5 Hz, 1H),6.67 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m,1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.62 (br t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 8.6Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s,3H)。LCMS (ESI+): m/z 461.2 (M+H)。
实施例153:(S)-3-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基丙酰胺
步骤1:(S,E)-4-(6-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-
氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]
氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在15℃向(E)-3-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(678 mg, 2.14 mmol, 3.50当量)和(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(300 mg, 611 umol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(8.00 mL)和H2O(1.60 mL)中的搅拌溶液中加入Na2CO3 (129 mg, 1.22 mmol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(44.7 mg, 61.1 umol, 0.100当量)。将得到的混合物在N2下在80℃搅拌2 h。LCMS指示不完全转化。将混合物在80℃搅拌12 h。LCMS表明反应完成。将混合物在真空中浓缩。将混合物通过MPLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/0-0/1)纯化以得到作为黄色油的(S,E)-4-(6-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 332 umol, 54%收率)。
步骤2:(S)-4-(6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二
氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环
壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在15℃在N2下向(S,E)-4-(6-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(180 mg, 299 umol, 1.00当量)在MeOH(10.0 mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd/C (50.0 mg, 50%纯度)。将得到的混合物在H2 (15psi)下在15℃搅拌12 h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。得到作为黄色油的(S)-4-(6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 粗制物)。
步骤3:(S)-3-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酸
在15℃向(S)-4-(6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 248 umol, 1.00当量)在水(1.00 mL)和MeOH(2.00 mL)中的搅拌溶液中加入NaOH (19.9 mg, 497 umol, 2.00当量)。将得到的混合物在15℃搅拌12 h。将混合物在真空中浓缩以除去MeOH。将水相用HCl水溶液(2.00 M)酸化至pH = 2~3并将水层在真空中浓缩。得到作为黄色固体的(S)-3-(5-(14-(叔丁氧基羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酸(130 mg, 粗制物，HCl盐)。
步骤4:(S)-3-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲
基丙酰胺
在15℃向(S)-3-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酸(120 mg, 252 umol, 1.00当量，HCl盐)、甲胺盐酸盐(34.1 mg, 505 umol, 2.00当量)和DIPEA (196 mg, 1.51 mmol, 264 uL, 6.00当量)在DMF (3.00 mL)中的搅拌溶液中加入HATU (192 mg, 505 umol, 2.00当量)。将得到的混合物在30℃搅拌12 h。将混合物通过中性制备型HPLC (柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 um；流动相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 10%-40%, 8 min)纯化。得到作为黄色固体的(S)-3-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基丙酰胺(37.7 mg, 75.9 umol,30%收率, 98.3%纯度)。1H NMR CDCl3 400 MHzδ= ppm 8.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (t, J = 9.4 Hz, 1H),6.76 (br s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 4.85(br dd, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.7, 3.2Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H),2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。LCMS (ESI+):m/z 489.2 (M+H)。
实施例154:
步骤1:3-溴-2-甲基吡啶-4-胺
将2-甲基吡啶-4-胺(3.00 g, 27.7 mmol, 1.00当量)在40.0%HBr (30.0 mL)水溶液中的溶液在70℃搅拌，并以使反应混合物的温度保持在70℃的速率将H2O2溶液(12.6g, 55.5 mmol, 10.7 mL, 15.0%纯度, 2.00当量)历时1小时时间逐滴加入。将混合物在70℃搅拌另外1 h。将混合物倒在碎冰(40.0 g)上。用固体NaHCO3将pH调至7。将混合物用EtOAc (50.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色固体的3-溴-2-甲基吡啶-4-胺(3.00 g, 粗制物)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 7.76 (d, J=5.8 Hz,1H), 6.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
步骤2: 3-溴-2-甲基吡啶-4-醇
在0℃将H2SO4 (2.10 g, 21.4 mmol, 1.14 mL, 4.00当量) (98%纯度)和3-溴-2-甲基吡啶-4-胺(1.00 g, 5.35 mmol, 1.00当量)接连地加入H2O (8.00 mL)中，然后逐滴加入在H2O (8.00 mL)中的NaNO2 (553 mg, 8.02 mmol, 1.50当量)以维持温度在0-5℃之间。在15℃搅拌1小时以后，将反应混合物在95℃加热另外2 h。将混合物倒在碎冰(20.0 g)上并用固体NaHCO3将pH调至8。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1，和然后乙酸乙酯/甲醇= 1/0-10/1)纯化。得到作为黄色固体的3-溴-2-甲基吡啶-4-醇(1.80 g, 粗制物)。
步骤3: (S)-12-氟-4-(4-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸
叔丁酯
在两个平行批中建立反应。在20℃向(S)-12-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(50.0 mg, 71.3 umol, 1.00当量)在DMF (3.00 mL)中的溶液中加入4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(5.05 mg, 7.13 umol, 5.05 uL,0.100当量)和3-溴-2-甲基吡啶-4-醇(26.8 mg, 143 umol, 2.00当量)。将混合物在N2下在110℃搅拌12 h。合并各批并在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯/MeOH = 5/1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(4-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 粗制物)。
步骤4:(S)-3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-甲基吡啶-4-醇
在20℃向(S)-12-氟-4-(4-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(80.0 mg, 154 umol, 1.00当量)在DCM (2.00 mL)中的溶液中加入TFA (0.750mL)。将混合物在20℃搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC (柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%:20%-40%, 8 min)纯化。得到作为灰白色固体的(S)-3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-2-甲基吡啶-4-醇(28.0 mg, 61.4 umol, 40%收率, 100%纯度, HCl盐)。1H NMRCD3OD 400 MHzδ= ppm 9.53 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (br dd,J = 18.5, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz,1H), 5.20 (br dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.73 (br s,1H), 4.62 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (br s,1H), 3.89 (br s, 1H), 2.63 (s, 1.5H), 2.53 (s, 1.5H)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ=ppm 14.77 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.78 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.59 - 4.42 (m,2H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 2.38 (br s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 420.2 (M+H)。
实施例200:
步骤1:5-溴-6-甲基吡啶-3-胺
在25℃向3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(5.00 g, 23.0 mmol, 1.00当量)和NH4Cl(6.25 g, 117 mmol, 5.07当量)在MeOH (100 mL)和H2O (100 mL)中的溶液中加入Fe(5.15 g, 92.2 mmol, 4.00当量)，并将混合物在90℃搅拌2 h。LCMS表明3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶完全耗尽并检测到期望的质量。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以除去MeOH，并然后用EtOAc (50.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到作为黄色固体的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(3.91 g, 粗制物)。
步骤2:5-溴-6-甲基吡啶-3-醇
在0℃向5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(3.40 g, 18.2 mmol, 1.00当量)、三氟硼烷氢氟化物(21.6 g, 98.3 mmol, 15.3 mL, 40.0%纯度, 5.41当量)和H2O (15.0 mL)的混合物中逐滴加入NaNO2 (1.38 g, 20.0 mmol, 1.10当量)在H2O (15.0 mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1 h。将水(15.0 mL)加入混合物，然后将其在100℃搅拌12 h。用NaHCO3将混合物的pH调至8。将沉淀物滤出并在减压下干燥。得到作为棕色固体的5-溴-6-甲基吡啶-3-醇(3.34 g, 粗制物)。
步骤3:6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-醇
在25℃向5-溴-6-甲基吡啶-3-醇(3.34 g, 17.8 mmol, 1.00当量)在二氧杂环己烷(100 mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.77 g, 26.7 mmol, 1.50当量)、KOAc (3.49 g,35.5 mmol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (1.30 g, 1.78 mmol, 0.100当量)。将混合物在氮气下在100℃搅拌12 h。将混合物在减压下浓缩以得到粗产物，将其直接用于下一步。得到作为棕色固体的6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-醇(4.20 g, 粗制物)。
步骤4:(S)-12-氟-4-(5-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑
并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸
叔丁酯
在5个平行批中建立反应。在25℃向6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-醇(120 mg, 509 umol, 5.00当量)在H2O (0.300 mL)和二氧杂环己烷(2.00 mL)中的溶液中加入KOAc (20.0 mg, 204 umol, 2.00当量)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(50.0 mg, 102 umol, 1.00当量)和4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(10.8 mg, 15.3 umol, 10.8 uL, 0.150当量)，并将混合物在氮气下在90℃搅拌12 h。合并各批。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯:甲醇= 10:1)纯化。得到作为棕色固体的(S)-12-氟-4-(5-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 385 umol, 76%收率)。
步骤5:(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-3-醇
将(S)-12-氟-4-(5-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(200 mg, 385 umol, 1.00当量)在HFIP (2.00 mL)中的溶液在100℃搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeCN (4.00 mL)中并将混合物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 1%-50%, 8min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-6-甲基吡啶-3-醇(65.0 mg,140 umol, 36.3%收率, 100%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d6 400 MHzδ= ppm 9.42 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (br t, J = 6.4 Hz, 1H),7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.70 (dd, J =8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.54 (t, J = 9.5Hz, 1H), 4.47 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.09 -3.98 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 420.2 (M+H)。
实施例155:(S)-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)甲醇
步骤1:3-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-甲醛
在2个平行批中建立反应。在-20℃在氮气下向N,N',N'-三甲基乙烷-1,2-二胺(572 mg, 5.60 mmol, 728 uL, 1.20当量)在THF (10.0 mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.50 M, 1.87 mL, 1.00当量)。将得到的溶液在-20℃搅拌15 min，随后在-20℃加入吡啶-2-甲醛(0.500 g, 4.67 mmol, 1.00当量)。并将溶液在-20℃搅拌15 min。在-20℃加入另一部分的n-BuLi (2.50 M, 2.80 mL, 1.50当量)，将得到的溶液在-20℃搅拌0.5小时，并在-40℃加入三丁基(氯)锡烷(4.56 g, 14.0 mmol, 3.77 mL, 3.00当量)。将反应混合物在-40℃搅拌1 h。将反应批合并，将得到的混合物倒入冷的(0℃) HCl (1.00 M; 10.0mL)中，并将混合物用EtOAc (20.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将粗产物通过MPLC (PE:EtOAc = 1:0至10:1)纯化。得到作为黄色油的3-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-甲醛(2.20 g, 5.55 mmol, 59.5%收率)，将其直接用在下一步中。
步骤2:(S)-12-氟-4-(2-甲酰基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',
3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在9个平行批中建立反应。向(S)-12-氟-4-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(100 mg, 204 umol, 1.00当量)和粗制的3-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-甲醛(242 mg, 611 umol, 3.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)中的溶液中加入Pd(t-Bu3P)2 (15.6 mg, 30.5 umol, 0.150当量)，并将得到的溶液在氮气下在120℃搅拌12 h。LCMS表明剩余(S)-12-氟-4-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯，并在LCMS上检测到期望的质量(ms)。将平行反应合并，并将得到的混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLC (SiO2, EtOAc:MeOH = 10:1)纯化。得到作为棕色油的粗制的(S)-12-氟-4-(2-甲酰基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯，将其直接用在下一步中。
步骤3:(S)-12-氟-4-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并
[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔
丁酯
在10℃向(S)-12-氟-4-(2-甲酰基吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 213 umol, 1.00当量)在MeOH (2.00 mL)中的溶液中加入NaBH4 (9.65 mg,255 umol, 1.20当量)，并将得到的溶液在10℃搅拌0.5 h。将混合物溶液在真空下浓缩以得到作为棕色油的(S)-12-氟-4-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(110 mg, 粗制物)，将其直接用在下一步中。
步骤4:(S)-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)甲醇
将(S)-12-氟-4-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(140 mg, 269 umol, 1.00当量)在HCl/MeOH (3.00 mL; 4.00 M)中的溶液在10℃搅拌1h。将混合物在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC (柱：Phenomenex luna C1880*40 mm*3 um；流动相: [水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 13%-27%)纯化。QC指示纯度不够，并将所述物质再次通过制备型HPLC (柱：Phenomenex luna C18 80*40 mm*3 um；流动相:[水(0.04%HCl)-ACN]; B%: 10%-25%)纯化以得到作为黄色固体的(S)-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)吡啶-2-基)甲醇(21.4 mg, 45.9 umol, 17%收率, 97.7%纯度,HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.58 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H),8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m,1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 4.98 - 4.87 (m,1H), 4.87 (s, 2H), 4.77- 4.76 (m, 1H), 4.62 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.29(m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H)。LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)。
实施例156:(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇
步骤1:1-甲基-1H-吡唑-4-醇
在0℃向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.00 g, 24.0 mmol, 1.00当量)在THF (120 mL)中的溶液中加入NaOH (3.00 M, 16.0mL, 2.00当量)和H2O2 (5.45 g, 48.1 mmol, 4.62 mL, 30%纯度, 2.00当量)，并将混合物在0℃搅拌3 h。向混合物中加入HCl (12.0 M, 3.72 mL)，并将混合物用DCM和MeOH的混合物(9:1, 40.0 mL * 4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。得到作为黄色油的1-甲基-1H-吡唑-4-醇(5.10 g, 粗制物)。
步骤2:4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑
在0℃向1-甲基-1H-吡唑-4-醇(2.00 g, 20.4 mmol, 1.00当量)在DMF (20.0mL)中的溶液中加入NaH (815 mg, 20.4 mmol, 60%纯度, 1.00当量)，将混合物在25℃搅拌30分钟。在25℃将BnBr (5.23 g, 30.6 mmol, 3.63 mL, 1.50当量)加入混合物并将混合物在25℃搅拌2 h。加入水(20.0 mL)，将混合物用EtOAc (30.0 mL * 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为黄色油的4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑(800 mg,4.25 mmol, 21%收率)。
步骤3:(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸
在-78℃在氮气下向4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑(750 mg, 3.98 mmol, 1.00当量)在THF (10.0 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.50 M, 1.59 mL, 1.00当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃加入硼酸三异丙酯(749 mg, 3.98 mmol, 916 uL,1.00当量)，并将得到的溶液在-78℃在氮气下搅拌1小时，然后在15℃搅拌12 h。LCMS指示不完全转化。在-78℃在氮气下向混合物中逐滴加入n-BuLi (2.50 M, 1.59 mL, 1.00当量)，并将得到的溶液在-78℃在N2下搅拌1小时，随后在-78℃加入硼酸三异丙酯(749 mg,3.98 mmol, 91.0 uL, 1.00当量)。将反应混合物在-78℃在氮气下搅拌1小时，然后在15℃搅拌12 h。LCMS表明转化完全。加入MeOH (5.00 mL)。将混合物在减压下浓缩以得到作为白色固体的(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(1.24 g, 粗制物)，将其直接用于下一步。
步骤4:(S)-4-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,
2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14
(8H)-甲酸叔丁酯
建立两个平行反应。在25℃向(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(354 mg,1.53 mmol, 5.00当量)在二氧杂环己烷(5.00 mL)和H2O (1.00 mL)中的溶液中加入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 305 umol, 1.00当量)、4-二叔丁基膦烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(32.4 mg, 45.8 umol, 32.4 uL, 0.150当量)和KOAc (59.9 mg, 611 umol, 2.00当量)，并将反应混合物在90℃在N2下搅拌12 h。合并各批。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯:甲醇= 20:1)纯化。得到作为黄色固体的(S)-4-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(280 mg, 粗制物)。
步骤5: (S)-12-氟-4-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]
三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-
甲酸叔丁酯
在N2气氛下在25℃向(S)-4-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(280 mg, 468 umol, 1.00当量)在MeOH (3.00 mL)中的溶液中加入10%Pd/C (300 mg, 50%纯度)。将悬浮液脱气并用氢气净化3次。将混合物在氢气(15 Psi)下在40℃搅拌1 h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色固体的(S)-12-氟-4-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(220mg, 粗制物)，将其直接用于下一步。
步骤6:(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇
将(S)-12-氟-4-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(220 mg, 432 umol, 1.00当量)在DCM (1.00 mL)和TFA (1.00 mL)中的溶液在25℃搅拌1.5 h。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeCN (4.00 mL)中，并将混合物通过制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 10%-50%, 8 min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为白色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇(50.0 mg, 110 umol, 25.4%收率, 100%纯度, 甲酸盐)。1H NMRCD3OD 400 MHzδ= ppm 9.31 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (t, J =9.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84(d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H),4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 409.1(M+H)。
实施例157:(S)-1-(4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
步骤1: 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡
啶
在0℃向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.00 g, 3.23 mmol, 1.00当量)在EtOAc (5.00 mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc (4.00 M, 10.0 mL, 12.4当量)，将混合物在25℃搅拌2 h。将反应物浓缩以得到作为白色固体的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(820 mg, 粗制物，HCl盐)。
步骤2: 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮
在0℃向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(820 mg, 3.34 mmol, 1.00当量，HCl)在DCM (12.0 mL)中的溶液中加入DIPEA (1.73g, 13.4 mmol, 2.33 mL, 4.00当量)和乙酰氯(393 mg, 5.01 mmol, 357 uL, 1.50当量)，并将混合物在20℃搅拌12 h。将反应物浓缩。将残余物用H2O (100 mL)稀释，并用EtOAc (50.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。得到作为棕色固体的1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(850 mg, 粗制物)。
步骤3:(S)-1-(4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶
并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)
乙烷-1-酮
在20℃在N2下向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯(100 mg, 256 umol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00 mL)和H2O (0.200 mL)中的溶液中加入1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(128 mg,511 umol, 2.00当量)、Na2CO3 (54.2 mg, 511 umol, 2.00当量)和Pd(dppf)Cl2 (18.7mg, 25.6 umol, 0.100当量)，并将混合物在N2气氛下在80℃搅拌2 h。将反应物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解在MeOH (3.00 mL)中，并在20℃加入二氧化硅-硫醇(300 mg，用于消除Pd的改性硅凝胶，不规则硅胶, 100-200目，氯化物(Cl),%≤0.004, 粒度分布45-75um)并在20℃搅拌12 h。将悬浮液过滤并将滤液浓缩，并通过酸性制备型HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；流动相: [水(0.2%FA)-ACN]; B%: 20%-60%, 8min)纯化。将含有产物的级分在30℃在减压下浓缩以除去大部分MeCN，并将水相冻干。得到作为黄色固体的(S)-1-(4-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(66.4 mg, 138 umol, 54%收率, 100%纯度, 甲酸盐)。1H NMR DMSO-d6 400MHzδ= ppm 9.29 (s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m,1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.79 - 4.70 (m,1H), 4.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.09(m, 3H), 3.97 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (br s, 2H),2.63 (br s, 2H), 2.02 (s, 3H)。LCMS (ESI+): m/z 436.2 (M+H)。
实施例158:(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-醇
步骤1:1-甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑
在0℃向在DCM (10.0 mL)中的1-甲基-1H-吡唑-3-醇(500 mg, 5.10 mmol, 1.00当量)和咪唑(694 mg, 10.2 mmol, 2.00当量)中加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(2.34 g, 7.65 mmol, 2.05 mL, 1.50当量)。将混合物在N2下在10℃搅拌4 h。将混合物在减压下浓缩以除去大部分DCM并加入H2O (3.00 mL)。将混合物用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-2/1)纯化。得到作为无色油的1-甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑(1.10 g, 4.32 mmol, 85%收率)。
步骤2:1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-醇
在-78℃在N2下向在THF (3.00 mL)中的1-甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑(900 mg, 3.54 mmol, 1.00当量)加入t-BuLi (1.30 M, 8.16 mL, 3.00当量)。将混合物在N2下在-78℃搅拌0.5小时。然后将三丁基(氯)锡烷(3.45 g, 10.6 mmol, 2.85mL, 3.00当量)加入混合物，然后将其在N2下在-78℃搅拌1小时。将MeOH (5.00 mL)加入混合物并将它在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/0-0/1)纯化。得到作为无色油的1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-醇(600 mg, 1.55 mmol,43.8%收率)。
步骤3:1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑
在0℃向在DCM (10.0 mL)中的1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-醇(600mg, 1.55 mmol, 1.00当量)和咪唑(211 mg, 3.10 mmol, 2.00当量)加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(712 mg, 2.32 mmol, 625 uL, 1.50当量)。将混合物在N2下在10℃搅拌12 h。LC-MS表明微小转化。将另外的三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(712 mg, 2.32mmol, 625 uL, 1.50当量)在N2下加入混合物，并将它在10℃搅拌12 h。TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:1)指示完全转化。将混合物在减压下浓缩以除去大部分DCM，将H2O (10.0mL)加入混合物，然后将其用乙酸乙酯(10.0 mL * 3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。得到作为无色油的1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑(300 mg, 粗制物)。
步骤4:(S)-12-氟-4-(1-甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑-5-基)-
7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧
杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯
在两个平行批中建立反应。在10℃向在二氧杂环己烷(1.00 mL)中的(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(40.0 mg, 81.4 umol, 1.00当量)和1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑(66.4 mg, 122 umol,1.50当量)加入Pd(PPh3)4 (9.41 mg, 8.14 umol, 0.100当量)、LiCl (6.90 mg, 163umol, 3.33 uL, 2.00当量)和CuI (6.20 mg, 32.6 umol, 0.400当量)。将混合物在N2下在100℃搅拌12 h。合并各批。将得到的混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚/乙酸乙酯= 1/3)纯化。得到作为黄色油的(S)-12-氟-4-(1-甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(90.0 mg, 135 umol, 83%收率)。
步骤5:(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并
[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-醇
在10℃向在DCM (3.00 mL)中的(S)-12-氟-4-(1-甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-14(8H)-甲酸叔丁酯(155 mg, 233 umol, 1.00当量)加入TFA (1.54 g, 13.5 mmol, 1.00 mL, 57.9当量)。将混合物在10℃搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过制备型HPLC (HCl条件)纯化。得到作为黄色固体的(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-醇(40.3 mg,90.2 umol, 39%收率, 99.6%纯度, HCl盐)。1H NMR CD3OD 400 MHzδ= ppm 9.51 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 3.9Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.95 (br d, J = 14.8 Hz,1H), 4.76 (br dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 9.8, 3.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H)LCMS (ESI+): m/z 409.1 (M+H)。
实施例159:组蛋白甲基转移酶测定
使用Horiuchi, K.Y., 等人. Assay Drug Dev Technol. 11(4):227-36 (2013)描述的基于放射性同位素的热点测定，测量本公开内容的化合物对EZH2/PRC2复合物甲基转移酶功能活性的影响。简而言之，使用Assist Plus (Integra Biosciences)液体处理机在ECHO合格平板中在来自10 mM储备液的在DMSO中的10-点3倍系列稀释物中制备化合物。将在测定缓冲液(50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 0.01%Brij35, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1%DMSO)中的4微升EZH2/PRC2复合物(12.5 nM)和核心组蛋白底物(0.0625 mg/mL)混合物手工转移进384-孔测定板。使用(Echo 550, LabCyte Inc. Sunnyvale, CA)声学分配器将纳升量的每种化合物的浓度系列转移进酶/底物混合物并在室温预温育20 min。通过加入1µl5µM S-腺苷基-L-[甲基-3H]甲硫氨酸(3H-SAM)开始甲基化反应，并在30℃温育1 h。EZH2/PRC2复合物、核心组蛋白底物和3H-SAM的终浓度分别为10 nM、0.05 mg/ml和1µM。使用Excel (Microsoft)参考平板上的阳性(无化合物)和阴性(无EZH2/PRC2)对照，计算试验样品的%活性。将得到的值输出至Prism (GraphPad软件)以产生浓度响应曲线，并使用4-参数逻辑方程计算IC50值。
实施例160:EED结合SPR测定
生物素化的EED蛋白生产
使用标准的分子生物学技术产生生物素化的AVI-标记的EED。将具有GST-preScission-切割位点-AVI-EED(76-441)序列的pGEX质粒放入大肠杆菌BL21(DE3)细胞中并与pGro7共表达。使大肠杆菌在摇瓶中在含有氨苄西林的LB中在37℃在110 rpm生长至OD600 = 0.7。在此时，将温度降低至15℃并添加IPTG至0.3 mM。使细胞表达过夜。然后收获细胞。
为了纯化，将大肠杆菌细胞沉淀物裂解到50 mM Tris pH 8.0、500 mM NaCl、5%甘油和5 mM DTT的缓冲液中。将裂解物加载到来自GE Healthcare的GSTrap FF柱上。洗涤后，用50 mM Tris pH 8.0、500 mM NaCl、5%甘油、5 mM DTT和15 mM GSH洗脱结合的蛋白。将收集的级分合并并与PreScission酶一起在4℃温育过夜。然后将切割的蛋白在50 mM TrispH 8.0、500 mM NaCl、5%甘油和5 mM DTT的缓冲液中穿过GSTrap FF柱。通过质谱法确认切割的蛋白。然后将AVI-EED(76-441)缓冲液交换进50 mM N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(Bicine) pH 8.3、10 mM ATP、10 mM醋酸镁和50 μM D-生物素中。将3 mg BirA酶添加到系统中并在4℃温育2小时以生物素化AVI-EED(76-441)。然后将生物素化的-AVI-EED(76-441)缓冲液交换进20 mM Tris pH 8.0和400 mM NaCl中，并穿过Superdex 200 16/60Increase的尺寸排阻柱。通过SDS-PAGE、LC-MS和分析尺寸排阻色谱法确认纯化的单体的生物素化的-AVI-EED(76-441)。
表面等离子体共振测定
利用GE Biotin CAPture芯片使用GE Biacore S200进行所有表面等离子体共振(SPR)测定。以2µL/min的流速进行CAP试剂的捕获90秒。对于蛋白捕获，使50 μg/mL生物素化的AVI-标记的EED (76-441)在10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.05%吐温20和2%DMSO (运行缓冲液)中的溶液以5 μL/min的流速在芯片上面流过，接触时间为30秒。最终读数为2200-2400 RU。对于化合物，使用运行缓冲液进行3倍稀释制成7个浓度，在96-孔微量培养板中每种浓度总共300 μL。在结合实验期间，将50µL的流速用于90秒的结合时间，然后是180秒的解离时间。隔室温度设置为10℃，芯片温度为25℃。在再生过程中，流速设置为30µL/min，持续30秒。所有配置均使用1:1结合模型完成。
实施例161:H3K27me3和HbF免疫细胞化学测定和血红蛋白ELISA测定
表达P-gp的HEK293T细胞系的产生
在CMV启动子控制下编码人ABCB1基因的质粒购自Origene (目录号RC216080)。HEK293T细胞购自ATCC (目录号CRL-3216)，并在推荐条件下培养以进行扩增。按照生产商(ThermoFisher Scientific, 目录号L3000008)的推荐，使用Lipofectamine 3000用2 ugpCMV-ABCB1质粒转染HEK293T细胞。24小时后，解离细胞，并将5000个细胞接种在10 cm组织培养皿上。第二天，加入含有5 nM长春碱(Sigma, 目录号V1377)的新鲜培养基，并每72小时补充一次含有化合物的培养基。存活细胞达到汇合后，将细胞传代，并在有2.5 nM长春碱存在下维持细胞系直到进一步表征。
组织培养
将表达P-gp的HEK293T、HUDEP2和人类动员的外周血原代CD34+ 细胞培养用于H3K27me3免疫细胞化学测定中。将HUDEP2和人类动员的外周血原代CD34+ 细胞培养用于HbF免疫细胞化学测定中。将表达P-gp的HEK293T细胞维持和每3-4天如下传代：将300,000个活细胞铺板在含有6 mL的293传代培养基的T-25培养瓶中，所述293传代培养基包含DMEM(ThermoFisher #10566016)、10%胎牛血清(ThermoFisher #A3160502)、1%青霉素-链霉素(ThermoFisher #15140122)和2.5 nM长春碱(Sigma #V1377)。为了评价本公开内容的化合物的抑制作用和它们通过P-gp介导的外流的脑穿透性能，在有或没有250 nM P-gp抑制剂依克立达存在下进行H3K27me3免疫细胞化学测定。在有依克立达存在下，预期差的脑穿透化合物显示出较高的效力。但是，无论依克立达存在与否，脑穿透化合物都表现出类似的效力。在这些实验中，给没有依克立达的平板以1000个活细胞/孔接种在聚-d-赖氨酸包被的384-孔板(Corning目录号356697)中的在45 μL 293测定培养基中表达P-gp的HEK293T细胞，所述293测定培养基包含DMEM (ThermoFisher #10566016)、10%胎牛血清(ThermoFisher #A3160502)、1%青霉素-链霉素(ThermoFisher #15140122)。在相同条件下，用45µL 293测定培养基接种一组重复的平板，所述293测定培养基补充有250 nM依克立达以抑制P-gp活性。将化合物在293培养基中以10倍浓度连续稀释，并将5 μL转移到两组平板上它们各自的孔中，总体积为50 μL/孔。在进行ICC固定和染色方案之前，允许化合物处理过的HEK293T细胞在37℃、85%相对湿度和5%CO2下温育4天。
将HUDEP2细胞维持和每2-3天如下传代：将300,000个活细胞/mL接种到含有HUDEP2生长培养基的培养瓶中，所述HUDEP2生长培养基包含StemSpan SFEM (StemcellTechnologies #09650)、50 ng/mL人干细胞因子(Stemcell Technologies #78062.2)、3IU/mL促红细胞生成素(ThermoFisher #PHC2054)、1 μM地塞米松(Sigma #D2915)和1 μg/mL多西环素(Sigma #D3072)。如下将HUDEP2细胞分化成红细胞系谱系：以25,000个活细胞/孔接种在含有135 μL HUDEP2分化培养基的96-孔V-底平板(Corning #3894)中，所述HUDEP2分化培养基包含Iscove氏改良的Dulbecco氏培养基(Stemcell Technologies #36150)、1%L-谷氨酰胺(ThermoFisher #25030081)、2%青霉素-链霉素(ThermoFisher #15140122)、330 μg/mL全人转铁蛋白(Sigma #T0665)、2 IU/mL肝素(StemcellTechnologies #07980)、10 μg/mL重组人胰岛素(Sigma #91077C)、3 IU/mL促红细胞生成素(ThermoFisher #PHC2054)、100 ng/mL人干细胞因子(Stemcell Technologies #78062.2)和4%胎牛血清(ThermoFisher #A3160502)。将用于处理的化学探针重新悬浮于100 μL Iscove氏改良的Dulbecco氏培养基(Stemcell Technologies #36150)中至10倍浓度，并将15 μL 10倍浓缩的化学探针添加到每个孔中，使总孔体积为150 μL。将HUDEP2细胞在37℃、85%相对湿度和5%CO2下温育3天。在第3天，将含有HUDEP2细胞的测定板在500xg离心5分钟。离心后，将细胞沉淀到孔底部，并从孔中吸出100 μL培养基而不扰动细胞。然后将90 μL新鲜的HUDEP2分化培养基和10 μL 10倍浓缩的化学探针加回到每个孔中。对于H3K27me3测定，在处理的第4天收获细胞。将HUDEP2细胞在500xg离心5分钟，并从孔中吸出所有培养基。然后将150 μL磷酸盐缓冲盐水(ThermoFisher #10010023)添加到每个孔中以重新悬浮细胞。最后，将每个孔中的50 μL HUDEP2细胞悬浮液转移到聚d-赖氨酸包被的384-孔板(Corning目录号356697)，并在1000xg离心5分钟，然后继续进行ICC固定和染色方案。将用于HbF测定的测定板返回培养箱直至第5天，其中准确地在第3天更换培养基和添加化学探针。在HbF测定的第7天，在进行ICC固定和染色方案之前，以与关于H3K27me3测定所述相同的方式收获HUDEP2细胞。
如下将人类动员的外周血原代CD34+ 细胞从融化扩增：将100,000个活细胞/mL接种在含有CD34+ 扩增培养基的培养瓶中，所述CD34+ 扩增培养基包含StemSpan SFEMII(Stemcell Technologies #09655)、1%红细胞系扩增补充物(Stemcell Technologies #02692)和1 μM地塞米松(Sigma #D2915)。通过在融化后第3天添加额外的1倍培养体积的CD34+ 扩增培养基来补充细胞。在扩增7天后，如下将原代CD34+ 细胞分化成红细胞系谱系：以15,000个活细胞/孔接种在含有135 μL CD34+ 分化培养基的96-孔V-底平板(Corning #3894)中，所述CD34+ 分化培养基包含StemSpan SFEMII (StemcellTechnologies #09655)、3%正常人血清(Sigma #H4522)、3 IU/mL促红细胞生成素(ThermFisher #PHC2054)。将用于处理的化学探针重新悬浮在100 μL Iscove氏改良的Dulbecco氏培养基(Stemcell Technologies #36150)中至10倍浓度，并将15 μL 10倍浓缩的化学探针添加到每个孔中，使总孔体积为150 μL。将原代CD34+ 细胞在37℃、85%相对湿度和5%CO2下温育3天。在第3天，将含有原代CD34+ 细胞的测定板在500xg离心5分钟。离心后将细胞沉淀到孔底部，并从孔中吸出100 μL培养基而不扰动细胞。然后将90 μL新鲜的CD34+ 分化培养基和10 μL 10倍浓缩的化学探针加回到每个孔中。对于H3K27me3测定，在处理的第4天收获细胞。将原代CD34+ 细胞在500xg离心5分钟，并从孔中吸出所有培养基。然后将150 μL磷酸盐缓冲盐水(ThermoFisher #10010023)添加到每个孔中以重新悬浮细胞。最后，将每个孔中的50 μL原代CD34+ 细胞悬浮液转移到聚d-赖氨酸包被的384-孔板(Corning目录号356697)，并在1000xg离心5分钟，然后继续进行ICC固定和染色方案。将用于HbF测定的测定板返回培养箱直至第5天，其中准确地在第3天更换培养基和添加化学探针。在HbF测定的第7天，在进行ICC固定和染色方案之前，以与关于H3K27me3测定所述相同的方式收获原代CD34+ 细胞。
除了用于检测的特异性第一抗体和第二抗体以外，固定和染色方案对于HEK293T、HUDEP2和原代CD34+ 细胞测定是相同的。在化合物处理4天后，将各板用25 μL PBS(ThermoFisher #10010023)洗涤一次，并在室温用25 μL 4%低聚甲醛(ThermoFisher #28908)固定10分钟。然后用25 μL PBS洗涤板3次。之后，将细胞在室温在25 μL Perm/Block缓冲液中渗透化处理并封闭1小时，所述Perm/Block缓冲液包含1X PBS、1%牛血清白蛋白(ThermoFisher #A3294)、10%胎牛血清(ThermoFisher #A3160502)、0.3M甘氨酸(Sigma #G7126)和0.1%吐温-20 (Sigma #P7949)。这之后另外用25 μL在PBS中的0.1%吐温洗涤平板（3次）。
对于H3K27me3测定，将细胞与25 μL在0.1%吐温-20的PBS溶液中1:200稀释的H3K27me3第一抗体(Cell Signaling #9733)一起在4℃温育过夜。第二天，将细胞再次用25μL 0.1%吐温-20的PBS溶液洗涤3次，并与25µL第二抗体溶液一起在室温在暗处温育1小时，所述第二抗体溶液包含在0.1%吐温的PBS溶液中1:2000稀释的驴抗-兔488 (ThermoFisher#A21206)和Hoechst (ThermoFisher #H3570)。最后，将细胞用25 μL PBS洗涤3次，并用箔(BioRad #MSB1001)密封以便在ThermoFisher CellInsight CX7上成像。
用于HbF测定的平板如上所述类似处理，但是将在0.1%吐温-20的PBS溶液中1:40稀释的HbF第一抗体(ThermoFisher #MHFH01-4)和在0.1%吐温-20的PBS溶液中1:2000稀释的Hoescht (ThermoFisher #H3570)用于检测。
H3K27me3和HbF免疫细胞化学测定
然后在CX7上以10倍放大率扫描平板，并且每孔采集9张图像。然后软件算法识别细胞核并使用通道1上的Hoechst染色计算总细胞核计数。识别细胞核以后，算法计算通道2上H3K27me3或HbF染色的平均细胞核强度。将总细胞核计数的数据报告为阴性对照的百分比(%DMSO)。将H3K27me3或HbF的平均细胞核强度的数据报告为对照标准化抑制百分比((σPos-样品i/σPos-σNeg)*100)。设定了HbF阳性的阈值，并且也以细胞总数的%HbF+报告HbF数据。
血红蛋白ELISA测定
如上所述培养HUDEP2细胞。简而言之，使100,000个细胞在分化培养基中生长并用化合物处理7天，其中在第3天和第5天更换培养基和化合物。将细胞通过离心（900 xg 5分钟）沉淀，重新悬浮于100uL裂解缓冲液(50mM Tris缓冲盐水, pH8.0; 0.05%吐温20(Sigma Chemical #T9039))以产生细胞裂解物并在-80C冷冻。使用双金鸡宁酸(BCA)测定(Pierce BCA试剂盒#23225)分析细胞裂解物的每孔蛋白含量，使用酶联免疫吸附(ELISA)测定(Bethyl Laboratories #E80-134)分析细胞裂解物的每孔总血红蛋白含量，和使用ELISA测定(Bethyl Laboratories #E80-136)分析细胞裂解物的每孔胎儿血红蛋白(HbF)含量。
运行BCA测定以计算总蛋白含量并确定要加载到总血红蛋白和HbF测定上的裂解物的量。一般而言，将100uL BCA缓冲液加入透明96-孔板的孔中。将2uL细胞裂解物加载到孔中。将样品在37摄氏度温育30分钟，并在Envision平板读数器(PerkinElmer)上分析。使用牛血清白蛋白作为标准品计算蛋白含量。
按照生产商推荐的方案进行总血红蛋白和HbF ELISA测定。一般而言，对每个样品分析总血红蛋白和HbF含量。对于ELISA平板中每个要包被的孔(例子：对于100个孔，将100µl稀释至10 ml)，将1µl亲和纯化的抗体(总血红蛋白：A80-134A，HbF：A80-136A)加入100µl包被缓冲液(0.05M碳酸盐-碳酸氢盐水溶液)。将平板在室温温育60分钟。然后用100uL洗涤缓冲液(50mM Tris缓冲盐水, pH8.0; 0.05%吐温20)洗涤孔5次。将200uL封闭缓冲液(50mMTris缓冲盐水, pH8.0; 1%牛血清白蛋白)加入每个孔中，并在室温温育1小时。然后用100uL洗涤缓冲液洗涤孔5次。将细胞裂解物在50mM Tris缓冲盐水pH8.0、0.05%吐温20、1%牛血清白蛋白中稀释，并加入适当量的物质以在总血红蛋白或HbF标准曲线的线性范围内(总血红蛋白校准品: Bethyl RC80-135-5；胎儿血红蛋白校准品: Bethyl RC80-135-5)。将样品在室温在摇动下（300 rpm）温育1小时。然后用100uL洗涤缓冲液洗涤孔5次。将检测抗体(总血红蛋白: A80-134P和HbF: A80-136P)在50mM Tris缓冲盐水pH8.0、0.05%吐温20、1%牛血清白蛋白中1:100,000稀释，并向每个相应孔加入100uL。将样品在室温在摇动下(300 rpm)温育1小时。然后用100uL洗涤缓冲液将孔洗涤5次。将100uL TMB单组分HRP试剂加入孔中并在暗处在室温温育15分钟。然后将100uL停止溶液(Bethyl Laboratories #E115)加入每个孔中，直接加入TMB溶液中。在Envision平板读数器上在450 nm处测量吸光度。
下面表2描述了式I的化合物对HMT酶的抑制作用，其中“+++++”指示< 0.025µM的测量的IC50值；“++++”指示0.025µM至0.050µM公开的化合物的测量的IC50值；“+++”指示0.050µM至0.10µM公开的化合物的测量的IC50值；“++”指示0.10µM至0.50µM公开的化合物的测量的IC50值；且“+”指示> 0.50µM公开的化合物的测量的IC50值。
表2
| 具有< 0.025µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.025µM至0.050µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.050µM至0.10µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.10µM至0.50µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有> 0.50µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 |
| 1, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 15,16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23,24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32,33, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 48, 49, 51, 53, 57,59, 60, 62, 63, 68, 69, 70, 71,72, 85, 86, 89, 94, 102, 115,121, 125, 126, 130, 131, 132, 133,145, 146, 157, 164, 165, 167,168, 169, 172, 175, 186, 189 | 5, 26, 176 | 14 | 11 | 6, 185, 198 |
下面表3描述了通过式I的化合物的表面等离子体共振(SPR)测量的平衡解离常数(K D)，其中“+++++”指示< 0.0025µM的测量的K D浓度；“++++”指示0.0025µM至0.0050µM公开的化合物的测量的K D浓度；“+++”指示0.0050µM至0.010µM公开的化合物的测量的K D浓度；“++”指示0.010µM至0.050µM公开的化合物的测量的K D浓度；且“+”指示> 0.050µM公开的化合物的测量的K D浓度。
表3
| 具有< 0.0025µM的<i>K</i><sub>D</sub>值的化合物 | 具有0.0025µM至0.0050µM的<i>K</i><sub>D</sub>值的化合物 | 具有0.0050µM至0.010µM的<i>K</i><sub>D</sub>值的化合物 | 具有0.010µM至0.050µM的<i>K</i><sub>D</sub>值的化合物 | 具有> 0.050µM的<i>K</i><sub>D</sub>值的化合物 |
| 1, 3, 8, 9, 13, 15, 16,17, 18, 19, 20, 22, 23,27, 28, 29, 30, 31, 32,33, 34, 35, 36, 40, 41,42, 43, 44, 45, 47, 49,50, 51,52, 53, 54, 57,58, 59, 60, 61, 62, 63,66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 75,76, 77, 80,84, 85, 86, 87, 88, 89,90, 91, 92, 93, 94, 95,96, 97, 99, 100,102,103, 104, 106, 108,109, 114, 115, 116,117, 118, 119, 123,124, 125,126, 127, 128,129, 130, 131, 132,133, 134, 135, 137,139, 145, 146, 147,148,151, 152, 155, 156,157, 158, 160, 163,164, 167, 168, 169,170, 171,172, 175, 178,179, 186, 187, 188,189, 190, 191, 193,194, 195, 196, 197 | 12, 21, 24,37, 38, 46,48, 55, 56,64, 74, 81,82, 110, 111,112, 136, 142,144, 150, 153,154, 162, 166 | 5, 10, 25, 78,79, 83, 105, 122,143, 161, 174 | 4, 7, 14, 26, 39,65, 98, 101, 107,113, 120, 121,138, 141, 149,159, 165, 176,177, 192, 197 | 6, 11, 140 |
下面表4描述了式I的化合物对人P-糖蛋白HEK细胞(HEK-P-gp)的抑制活性，其中“+++++”指示< 0.025µM的测量的IC50值；“++++”指示0.025µM至0.050µM公开的化合物的测量的IC50值；“+++”指示0.050µM至0.10µM公开的化合物的测量的IC50值；“++”指示0.10µM至0.50µM公开的化合物的测量的IC50值；且“+”指示> 0.50µM公开的化合物的测量的IC50值。
表4
| 具有< 0.025µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.025µM至0.050µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.050µM至0.10µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.10µM至0.50µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有> 0.50µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 |
| 8, 17, 18, 19,23, 29, 32, 33,34, 35, 36, 42,43, 57, 69, 70,71, 85, 102,130, 131, 145,146, 152, 157,164, 167, 168,169, 189, 190,195, 197 | 13, 15,40, 49,50, 53,62, 66,80, 86,87, 88,89, 90,94, 115,124, 126,162, 172,193, 196 | 12, 20, 21,27, 28, 30,31, 38, 44,46, 48, 51,59, 60, 68,72, 73, 75,92, 96, 106,125, 133,135, 151,156, 186,191, 194 | 1, 16, 22, 39, 41,45, 47, 52, 55, 63,74, 77, 84, 91, 93,95, 99, 100, 104,105, 109, 110, 111,112, 114, 117, 118,119, 120, 122, 129,137, 141, 142, 143,144, 150, 154, 155,160, 163, 170, 178,184, 188 | 3, 4, 5, 6,7,9, 10, 11, 14,24, 25, 26, 37, 54, 56, 58,61, 64, 65, 67, 76, 78, 79,81, 82, 83, 97, 98, 101, 107,108, 113, 116, 121, 123,127, 128, 132, 134, 136, 138,139, 140, 147, 148, 149, 153,158, 159, 161, 165, 166, 171,175, 176, 177, 179, 181, 182,183, 185, 187, 192 |
下面表5描述了式I的化合物对用依克立达预处理的人P-糖蛋白HEK细胞(HEK-P-gp)的抑制活性，其中“+++++”指示< 0.025µM的测量的IC50值；“++++”指示0.025µM至0.050µM公开的化合物的测量的IC50值；“+++”指示0.050µM至0.10µM公开的化合物的测量的IC50值；“++”指示0.10µM至0.50µM公开的化合物的测量的IC50值；且“+”指示> 0.50µM公开的化合物的测量的IC50值。
表5
| 具有< 0.025µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.025µM至0.050µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.050µM至0.10µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.10µM至0.50µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有> 0.50µM的IC<sub>50</sub>值的化合物 |
| 1, 8, 13, 15, 17,18, 19, 23, 29,31, 32, 33, 34,35, 36, 41, 42,43, 44, 49, 57,59, 60, 62, 63,69, 70, 71, 72,85, 86, 89, 94,102, 115, 126,130, 131, 133,145, 146, 152,156, 157, 164,167, 168, 169,172, 189, 190 | 12, 20,21, 22,27, 28,30, 40,50, 53,68, 80,84, 87,88, 90,92, 106,125,127,129,132,163,172, 186 | 9, 16, 47,48, 51,52, 66,73, 75,77, 78,91, 93,95, 96,110, 117,118, 119,124, 135,151, 158,162, 178,186, 193,194,195, 196,197 | 3, 7, 10, 24,38, 39, 45, 46,54, 55, 56, 74,79, 97, 100,104, 105, 109,111, 112, 114,116, 120, 122,137, 138, 139,142, 143,144, 147, 148,150, 154, 155,160, 170, 175,179, 184, 188,191 | 4, 5, 6, 11,14, 25, 26, 37,58, 61, 64, 65,67, 76, 81,82, 83, 98, 99,101, 107, 108,113, 121, 123,128, 134, 136,140, 141,149, 153, 159,161, 165, 166,171, 176, 177,181, 182, 183,185, 187, 192 |
下面表6描述了式I的化合物在HUDEP2细胞的胎儿血红蛋白(HbF)上调测定中的半数最大有效浓度(EC50)，其中“+++++”指示< 0.025µM的测量的EC50值；“++++”指示0.025µM至0.050µM公开的化合物的测量的EC50值；“+++”指示0.050µM至0.10µM公开的化合物的测量的EC50值；“++”指示0.10µM至0.50µM公开的化合物的测量的EC50值；且“+”指示> 0.50µM公开的化合物的测量的EC50值。
表6
| 具有< 0.025µM的EC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.025µM至0.050µM的EC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.050µM至0.10µM的EC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.10µM至0.50µM的EC<sub>50</sub>值的化合物 |
| 17, 33, 71, 115 | 8, 28, 29, 31, 57, 69,70, 72, 184 | 13, 18, 19, 36, 49 | 23, 30, 62 |
下面表7描述了式I的化合物在CD34+ 细胞的胎儿血红蛋白(HbF)上调测定中的半数最大有效浓度(EC50)，其中“+++++”指示< 0.025µM的测量的EC50值；“++++”指示0.025µM至0.050µM公开的化合物的测量的EC50值；“+++”指示0.050µM至0.10µM公开的化合物的测量的EC50值；“++”指示0.10µM至0.50µM公开的化合物的测量的EC50值；且“+”指示> 0.50µM公开的化合物的测量的EC50值。
表7
| 具有< 0.025µM的EC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.050µM至0.10µM的EC<sub>50</sub>值的化合物 | 具有0.10µM至0.50µM的EC<sub>50</sub>值的化合物 |
| 17, 131, 164 | 8, 18, 33, 57, 69, 70, 71, 89, 115,130, 146 | 15, 20, 28, 85, 94 |
等效方案
本领域技术人员使用不超过例行实验会认识到或能够确定本文具体描述的具体实施方案的众多等效方案。这样的等效方案意图被涵盖在所附权利要求的范围内。
Claims (62)
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体：
其中：
X1、X2和X3独立地是N或C(R5)，条件是，X1、X2和X3不都是N且X1、X2或X3中的至少一个是N；
A1是键、-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8、-S-、-S(O)-或-SO2-；
A2和Y在每次出现时独立地是-C(R8)(R9)-、-O-、-NR8、-S-、-S(O)-或-SO2-；
R1是H、卤素、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C8螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代；
R4是H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个R7取代,
或者R4和R9当合在一起时可以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R5是H、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
R6在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、OH、-NR8R9、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、- C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；或者
两个R6可以结合以形成C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R7在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R8在每次出现时独立地是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R9在每次出现时独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
或者R8和R9当合在一起时形成C3-C6环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被R10取代；且
R10在每次出现时独立地是氧代、卤素、-CN、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、- C(O)NR11R12、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
2.权利要求1所述的化合物，其中X1、X2或X3是N。
3.权利要求1所述的化合物，其中X1、X2或X3是C(R5)。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是杂芳基。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是杂环基。
6.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是H、-C(O)NR8R9或C1-C6烷基。
7.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1选自：
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2是H、C1-C6烷基或卤素。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中A1是-O-或-C(R8)(R9)-。
10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中A2是-O-或-C(R8)(R9)-。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中Y是-C(R8)(R9)-或-NR8R9。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4和R9可以形成C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3是H、OH或卤素。
14.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
15.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。
16.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ia：
17.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ib：
其中D环代表环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
18.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ic：
其中D和T环独立地代表环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
19.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Id：
其中T环代表环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
20.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式If；
其中D和T环独立地代表环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
21.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ig：
22.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ii：
23.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ii-a：
24.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ii：
其中T环代表环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
25.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ii-a：
其中T环代表环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
26.权利要求24-25中任一项所述的化合物，其中T环代表杂环基。
27.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ij：
其中T环代表环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
28.权利要求27所述的化合物，其中T环代表杂环基。
29.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ik：
30.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ik-a：
31.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
。
32.药物组合物，其包含权利要求1-31中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
33.权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的治疗剂。
34.权利要求33所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐药、疼痛缓解剂、细胞保护剂、抗-镰状化剂或它们的组合。
35.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是EZH2抑制剂。
36.权利要求38所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(他泽司他)、(2R)-7-氯-2-[4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(valemetostat，DS-3201b)、N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]乙基]吲哚-3-甲酰胺(CPI-1205)、(S)-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(GSK2816126)、(R)-5,8-二氯-7-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(PF-06821497)、SHR2554或它们的组合。
37.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是羟基脲。
38.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃塞洛托, GBT-440)、P-选择蛋白抗体、L-谷氨酰胺或它们的组合。
39.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗粘附剂。
40.权利要求39所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自立赞利珠单抗(SEG101)、(2S)-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3-苯甲酰氧基-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-[(2,4-二氧代-1H-嘧啶-6-羰基)氨基]-5-[2-[[2-[2-[2-氧代-2-[(3,6,8-三磺基萘-1-基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基环己基]氧基-5-羟基-6-(羟基甲基)氧杂环己烷-4-基]氧基-3-环己基丙酸(rivipansel，GMI-1070)、sevuparin、6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1-(氧杂环己烷-4-基)-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(PF-04447943)、inclacumab (LC1004-002)、3-[3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺(miransertib，ARQ 092)或它们的组合。
41.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗镰状化剂。
42.权利要求41所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃塞洛托，GBT-440)、6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(2-嘧啶基甲基)-3-吡咯烷基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(IMR-687)或它们的组合。
43.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自解毒剂。
44.权利要求43所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是LJPC-401。
45.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗炎剂、抗血栓剂或它们的组合。
46.权利要求45所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5(丙基硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(brilinta, tricagrelor)、(2R)-3,3,3-三氟-2-[[[5-氟-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-5-(1,2-噁唑-3-基)吡唑-3-基]嘧啶-4-基]氨基]甲基]-2-羟基丙酰胺(olinciguat)、NKTT120或它们的组合。
47.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是sanguinate。
48.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂造成PRC2的破坏。
49.权利要求33-34所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是AZD9291。
50.治疗与胚胎外胚层发育(EED)的调节有关的疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用药学有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体。
51.治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用药学有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体。
52.权利要求50或51所述的方法，其中所述疾病或障碍是血液障碍。
53.权利要求52所述的方法，其中所述血液障碍选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、Diamond-Blackfan贫血、弥散性大B细胞淋巴瘤、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性粒细胞性障碍、原发性血小板增多、范科尼贫血、滤泡性淋巴瘤、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、缺铁性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、大颗粒状淋巴细胞性(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、骨髓增生性赘生物(MPN)、非霍奇金淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、恶性贫血(B12缺乏)、真性红细胞增多症、卟啉病、移植后淋巴组织增生障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒-戴二氏综合征(SDS)、镰刀形细胞病(SCD)、β-地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞、血管性血友病和Waldenstrom氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
54.权利要求52或53所述的方法，其中所述血液障碍是镰刀形细胞病(SCD)。
55.权利要求52或53所述的方法，其中所述血液障碍是β-地中海贫血。
56.权利要求50或51所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。
57.权利要求56所述的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤，包括神经母细胞瘤、许旺细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤。
58.治疗胸主动脉瘤、冠心病、狭窄性疾病、肺动脉高血压(PAH)、肝纤维化、变应性炎症、色素性视网膜炎、脓毒性休克、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、α-地中海贫血、家族性心房颤动、常见变异型免疫缺陷、动脉瘤-骨关节炎综合征和获得性免疫缺陷综合征的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用药学有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映异构体、异构体或互变异构体。
59.权利要求1-31中任一项所述的化合物用于治疗与胚胎外胚层发育(EED)的调节有关的疾病或障碍的用途。
60.权利要求1-31中任一项所述的化合物用于治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的调节有关的疾病或障碍的用途。
61.用于制备药物的权利要求1-31的任一项所述的化合物，所述药物用于治疗与胚胎外胚层发育(EED)有关的障碍或疾病。
62.用于制备药物的权利要求1-31中任一项所述的化合物，所述药物用于治疗与多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)有关的障碍或疾病。
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