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KR101396797B1 - 자동 주사 장치 - Google Patents

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KR101396797B1
KR101396797B1 KR1020087032140A KR20087032140A KR101396797B1 KR 101396797 B1 KR101396797 B1 KR 101396797B1 KR 1020087032140 A KR1020087032140 A KR 1020087032140A KR 20087032140 A KR20087032140 A KR 20087032140A KR 101396797 B1 KR101396797 B1 KR 101396797B1
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KR
South Korea
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delete delete
syringe
housing
antibody
tnfa
Prior art date
Application number
KR1020087032140A
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English (en)
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KR20090025305A (ko
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조셉 에프. 줄리안
스티븐 롤프
스티븐 빅넬
제레미 마샬
Original Assignee
애브비 바이오테크놀로지 리미티드
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 사용자에게 물질을 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서, 개방된 제1 단부와 제2 단부를 보유하는 하우징; 상기 하우징 내에 이동가능하게 배치된 주사기로서, 물질을 수용하는 원통부, 주사기로부터 물질을 사출시키기 위한, 상기 원통부와 유체 연통 상태인 중공 바늘, 및 상기 원통부를 밀봉하고 상기 물질을 중공 바늘을 통해 압입하기 위해 상기 물질에 선택적으로 압력을 가하는 마개를 포함하는 주사기; 주사기를 먼저 하우징의 제1 단부 쪽으로 이동시켜, 이 제1 단부로부터 바늘이 돌출되게 하고 그 다음 마개에 압력을 가하는 주사기 발동 부재(상기 주사기 발동 부재는 마개에 선택적으로 압력을 가하는 가압기, 압축성 팽창 중심부, 및 주사기 발동 부재의 제2 단부와 압축성 팽창 중심부 사이의 플랜지(flange)를 포함함); 및 상기 주사기 발동 부재를 하우징의 개방된 제1 단부 쪽으로 편향시키는 편향 기구(상기 편향 기구는 상기 주사기 발동 부재의 플랜지와 하우징의 제2 단부 사이에 배치되어 있음)를 포함하는 자동 주사 장치를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 자동 주사 장치를 사용하는 방법 및 키트, 및 예비충전된 주사기와 비교했을 때 상기 장치의 유리한 성질을 바탕으로 하여 약제를 포함하는 자동 주사 장치를 장려하는 방법 및 키트도 제공한다. 또한, 본 발명은 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법 및 키트도 제공한다.
자동 주사 장치, 자기주사기, 자기주사기 펜, 자기주사 펜, 자가 투여, 자가 주사

Description

자동 주사 장치{Automatic injection device}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 발명은 다음과 같은 특허출원을 우선권으로 주장한다: 2006년 6월 30일 출원한 "AUTOMATIC INJECTION DEVICE"라는 표제 하의 미국 임시 특허출원번호 60/817,849; 2006년 8월 18일 출원한 "AUTOMATIC INJECTION DEVICE"라는 표제 하의 미국 임시 특허출원번호 60/838,905; 2007년 2월 2일 출원한 "METHODS FOR MONITORING AND TREATING TNFα RELATED DISORDERS"라는 표제 하의 미국 임시 특허출원번호 60/899,262; 2006년 10월 6일 출원한 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CROHN'S DISEASE"라는 표제 하의 미국 임시 특허출원번호 60/849,967; 2007년 3월 1일 출원한 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CROHN'S DISEASE"라는 표제 하의 미국 임시 특허출원번호 60/904,626; 2007년 3월 14일 출원한 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CROHN'S DISEASE"라는 표제 하의 미국 임시 특허출원번호 60/918,174; 및 2006년 6월 30일 출원한 미국 임시 특허출원번호 60/818,231. 각 우선권 문서의 내용은 본 발명에 참고 인용된다.
본 발명은 약물과 같은 물질을 환자에게 주사하기 위한 주사 장치에 관한 것 이다.
가장 일반적인 약제 투여 경로 중 하나는 정맥내 주사, 피하 주사 또는 근육내 주사와 같은 주사이다. 이러한 주사에는 약제를 함유한 주사기가 사용되고, 보통 숙련된 의료인에 의해 수행된다. 특수한 경우, 환자는 주사기 사용 훈련을 받아 자가 주사를 수행하기도 한다. 더욱이, 특정 약제는 환자용으로 예비충전된 주사기 제형으로 조제되어, 이 경우 환자는 주사기를 채울 필요가 없어진다. 하지만, 일부 환자는, 특히 주사바늘에 공포심이 있는 환자는 자가 주사를 수행하기 싫어할 수 있다.
자동 주사 장치는 약제를 전달하는 주사기의 대용으로 제공된다. 자동 주사 장치는 비상 상태에서의 약제 전달, 예컨대 음식 알러지에 의해 유발된 심한 알러지 반응의 효과를 상쇄하기 위한 에피네프린의 투여 등에 사용되되고 있다. 또한, 자동 주사 장치는 심장 발작 동안 선택적 혈전용해제 및 항부정맥제의 투여용으로 기술된 바 있다(예컨대, 미국 특허 3,910,260; 4,004,577; 4,689,042; 4,755,169 및 4,795,433 참조). 또한, 다양한 종류의 자동 주사 장치가 미국 특허 3,941,130; 4,261,358; 5,085,642; 5,092,843; 5,102,393; 5,267,963; 6.149,626; 6,270,479 및 6,371,939에 기술되어 있다.
일반적으로, 종래의 자동 주사 장치는 조작 시 주사 바늘이 앞으로 이동하게 하고, 바늘을 통해 액체 용량을 사출시키는 주사기의 발동 전에 보호 하우징으로부 터 돌출한다. 주사기 내에 있는 액체 충전물을 가압하기 전에 바늘이 노출되도록 하는 주사기의 환자 피부쪽으로의 이동은 실제 주사가 일어나기 전에 바늘로부터 액체가 적하되지 않게 해준다.
이러한 종래의 자동 주사 장치는 여러 가지 단점이 있다. 예를 들어, 종래의 장치는 환자가 자신에게 주사하는데 필요한 노출된 바늘을 포함하며, 이것은 환자 대부분에게, 특히 "바늘 공포증"이 있는 환자에게 우려와 불안을 유발한다. 또한, 종래의 장치는 환자가 사용하고 오염되지 않게 유지하며/하거나 정확한 투여량의 의약을 제공하기도 어렵다. 또한, 류마티스성 관절염과 같은 만성 자가면역 질환을 앓고 있는 환자는 물론 장년층 및 신체 장애자는 기존의 주사 장치를 사용하여 생물 치료제를 자가 투여하는데 필요한 민첩성이 부족할 수 있다. 따라서, 환자가 안전하게 사용할 수 있고 자신의 생물학적 치료 처방에 대한 환자의 의지를 육성하는 자가 약물 전달 장치는 여전히 필요로 된다.
TNFα 억제제는 류마티스성 관절염, 건선 관절염 및 크론병과 같은 자가면역 장애의 치료에 효과적이다. 이러한 억제제는 항체 및 항체 융합 단백질과 같은 생물학적 제제를 포함하는 것으로서, 보통 주사를 통해 전달된다. TNFα 억제제인 아달리무마브(HUMIRA®; 미국 일리노이주 레이크 카운티에 소재하는 애보트 레보레이토리즈 제품)는 환자에 의해 자가 투여되는 예비충전된 주사기로서 시판되고 있고, 따라서 개선된 자동 주사 장치 및 방법에 사용하기에 중요한 후보 약물이다.
발명의 개요
본 발명은 주사가능한 치료제를 환자에게 투여하는 개선된 장치, 이의 부재 및 방법을 제공한다. 한가지 양태에서, 본 발명은 장치의 하우징 내에 이동가능하게 배치된 주사기의 바늘로부터 유체 약제의 용량을 사출시키는 자동 주사 장치를 제공한다. 본 발명의 주사기는 사용 전에는 하우징 내에 수축된 위치로 존재한다. 활성화 버튼의 발동에 의해 개시되는 1차 조작 단계 동안, 발동기는 하우징의 인접 단부 쪽으로 주사기가 나아가게 하여, 주사기의 바늘이 인접 단부로부터 돌출되게 한다. 이러한 제1 조작 단계에서, 발동기는 장치의 인접 단부가 주사 부위에 유지될 때 사용자 피부의 피하 영역으로 바늘이 삽입되게 한다. 바늘이 삽입되게 하는 발동기와 동일하거나 상이한 부재일 수 있는 발동기는 제2 조작 단계에서, 주사기 내의 유체가 피하 영역 내로 사출될 수 있게 한다.
본 발명의 자동 주사 장치는 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 건선 관절염 및 소아 류마티스성 관절염을 비롯한 임의의 종류의 질환을 치료하는 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 억제제의 용량을 주사하는데 사용될 수 있다. 한가지 양태에서, 사용자는 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 강직성 척추염, 건선 관절염 및 소아 류마티스성 관절염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, TNFα가 유해한 장애를 가진 자이다.
자동 주사 장치는 주사기의 내용물 및/또는 내용물 수위를 볼 수 있게 하는 창을 포함할 수 있다. 또한, 자동 주사 장치는 주사 완료 시점을 나타내는 인디케이터(indicator)를 포함할 수 있다. 또한, 실제로 물질을 사용자에게 주사함이 없이, 자동 주사 장치를 사용하는 사용자가 물질을 주사하는 훈련을 하도록 하기 위 해, 자동 주사 장치를 훈련하는 "마네킹"이나 시범 모형을 제공할 수도 있다.
본 발명은 사용자 또는 환자에게 물질을 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서, 개방된 제1 단부와 제2 단부를 보유하는 하우징; 상기 하우징 내에 이동가능하게 배치된 주사기로서, 물질을 수용하는 원통부, 주사기로부터 물질을 사출시키기 위한, 상기 원통부와 유체 연통 상태인 중공 바늘, 및 상기 원통부를 밀봉하고 상기 물질을 중공 바늘을 통해 압입하기 위해 상기 물질에 선택적으로 압력을 가하는 마개(bung)를 포함하는 주사기; 먼저 주사기를 하우징의 제1 단부 쪽으로 이동시켜, 이 제1 단부로부터 바늘이 돌출되게 하고 그 다음 마개에 압력을 가하는 주사기 발동 부재(상기 주사기 발동 부재는 마개에 선택적으로 압력을 가하는 가압기, 압축성 팽창된 중심부, 및 주사기 발동 부재의 제2 단부와 압축성 팽창된 중심부 사이의 플랜지(flange)를 포함함); 및 상기 주사기 발동 부재를 하우징의 개방된 제1 단부 쪽으로 편향시키는 제1 편향 기구(상기 제1 편향 기구는 상기 주사기 발동 부재의 플랜지와 하우징의 제2 단부 사이에 배치되어 있음)를 포함하는 자동 주사 장치를 제공한다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 주사기 발동 부재를 발동시키기 위해 하우징 위에 배치된 활성화 버튼을 추가로 포함한다. 다른 양태에서, 자동 주사 장치는 주사기 발동 부재를 발동시키기 위해 활성화 버튼에 연결된 활성화 버튼을 포함한다.
다른 양태에 따르면, 자동 주사 장치는 주사기 발동 부재가 활성화 버튼에 의해 발동하기 전에 수축된 위치에 고정되어 있게 하기 위한, 활성화 버튼에 의해 발동되는 래치(latch)를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 사용자에게 물질을 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서, 개방된 제1 단부와 제2 단부를 보유하는 하우징; 상기 하우징 내에 이동가능하게 배치된 주사기로서, 물질을 수용하는 원통부, 주사기로부터 물질을 사출시키기 위한, 상기 원통부와 유체 연통 상태인 중공 바늘, 및 상기 원통부를 밀봉하고 상기 물질을 중공 바늘을 통해 압입하기 위해 상기 물질에 선택적으로 압력을 가하는 마개를 포함하는 주사기; 주사기를 하우징의 제1 단부 쪽으로 선택적으로 이동시켜, 상기 하우징의 개방된 제1 단부로부터 바늘이 돌출되게 하는 발동기; 및 하우징의 개방된 제1 단부 쪽으로 주사기가 이동한 후 주사기로부터 물질을 배출시키는 발동기를 포함하는 자동 주사 장치를 제공한다.
상기 발동기는 제1 편향 기구, 제2 편향 기구, 플런저형 주사기 발동기 및/또는 다른 발동기 수단을 포함할 수 있다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 주사기의 원통부에 로딩된 TNF 억제제와 같은 물질의 용량을 추가로 포함한다.
본 발명은 사용자에게 물질을 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서, 개방된 제1 단부, 제2 단부, 및 측벽에 배치된 하우징 내부 관찰용 창을 보유하는 하우징; 상기 하우징 내에 이동가능하게 배치된 주사기로서, 물질을 수용하는 원통부, 주사기로부터 물질을 사출시키기 위한, 상기 원통부와 유체 연통 상태인 중공 바늘, 및 상기 원통부를 밀봉하고 상기 물질을 중공 바늘을 통해 압입하기 위해 상기 물질에 선택적으로 압력을 가하는 마개를 포함하는 주사기; 상기 주사기를 하우징의 제1 단부 쪽으로 선택적으로 이동시켜, 상기 하우징의 제1 단부로부터 바늘이 돌출되게 하는 발동기; 및 상기 하우징의 제1 단부 쪽으로 주사기가 이동한 후 주사기로부터 물질을 배출시키는 발동기를 포함하는 자동 주사 장치를 포함한다.
한가지 양태에서, 창은 실질적으로 열쇠 구멍 형태이다. 다른 양태에서, 창은 물질의 총 용량을 나타내는 총용량선을 창의 한 위치에 포함한다.
또한, 본 발명은 사용자에게 물질을 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서, 개방된 제1 단부와 제2 단부를 보유하는 하우징; 상기 하우징 내에 이동가능하게 배치된 주사기로서, 물질을 수용하는 원통부, 주사기로부터 물질을 사출시키기 위한, 상기 원통부와 유체 연통 상태인 중공 바늘, 및 상기 원통부를 밀봉하고 상기 물질을 중공 바늘을 통해 압입하기 위해 상기 물질에 선택적으로 압력을 가하는 마개를 포함하는 주사기; 상기 마개에 선택적으로 압력을 가하는 주사기 발동 부재(상기 주사기 발동 부재는 주사기의 원통부에 삽입되도록 형성된 가압기, 압축성 팽창 중심부, 및 상기 압축성 팽창 중심부와 주사기 발동 부재의 제2 단부 사이에 배치되어 주사기의 내용물이 배출된 시점을 표시하는 인디케이터를 포함함)를 포함하는 자동 주사 장치를 제공한다.
본 발명은 사용자에게 물질을 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서, 개방된 제1 말단 및 제2 말단을 보유하고 측벽에 창이 형성되어 있는 하우징, 상기 하우징 내에 이동가능하게 배치된, 물질을 저장하고 개방된 제1 단부로부터 물질을 선택적으로 사출시키는 주사기; 및 상기 주사기에 물질이 실질적으로 없을 때 측벽에 있는 창과 정렬하는 인디케이터를 포함하는 자동 주사 장치를 포함한다.
본 발명의 다른 관점은, 실질적으로 관형 형태이고 개방된 제1 말단과 제2 말단을 보유하는 하우징; 및 상기 하우징 내에 이동가능하게 배치되고 TNF 억제제와 같은 물질의 용량을 함유하는 주사기를 포함하고, 이때 주사기는 사용자에게 TNF 억제제를 주사하기 위해 하우징 내에서 이동하는, 자동 주사 장치를 포함한다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 TNF 억제제와 같은 물질이 주사기로부터 사출되어진 시점을 표시하는 인디케이터를 추가로 포함한다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 하우징의 내부를 관찰할 수 있도록 하우징에 형성된 창을 추가로 포함한다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 TNF 억제제와 같은 물질이 주사기로부터 사출되어진 시점에 창과 정렬하는 인디케이터를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 관점은, 사용자에게 물질을 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서, 개방된 제1 단부와 제2 단부를 보유하는 하우징; 제1 단부에서 주사기의 마개에 연결되도록 형성된 봉(rod), 압축성 팽창 중심부, 및 상기 봉의 제2 단부와 상기 압축성 팽창 중심부 사이에 배치된 플랜지를 포함하는 플런저(plunger); 및 상기 플런저를 하우징의 개방된 제1 단부 쪽으로 편향시키는 편향 기구(상기 편향 기구는 상기 플랜지와 하우징의 제2 단부 사이에서 봉의 제2 단부 주위에 배치됨)를 포함하는 자동 주사 장치이다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 플런저를 발동시키기 위해 하우징에 연결된 활성화 버튼을 추가로 포함한다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 활성화 버튼에 의해 발동하기 전에 플런 저를 수축된 위치에 고정되어 있게 하는, 활성화 버튼에 의해 발동되는 래치를 추가로 포함한다.
본 발명의 한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 하우징의 내부를 관찰하기 위한 창을 하우징 상에 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 자동 주사 장치는 주사기가 비워진 시점을 표시하는 인디케이터를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 자동 주사 장치는 사용자에게 주사될 TNF 억제제와 같은 물질의 용량을 함유하는 주사기를 포함한다.
또 다른 양태에서, 자동 주사 장치는 하우징의 제1 단부와 제2 단부 중 하나를 덮기 위한 탈착가능한 캡을 추가로 포함한다.
한가지 양태에서, 본 발명은 주사기에서 물질이 사출된 후, 제1 단부를 통해 돌출하는 바늘 위로 전진하는 바늘 덮개를 추가로 포함하는 자동 주사 장치를 제공한다.
본 발명은 아달리무마브와 같은 TNFα 억제제의 용량을 포함하는 자동 주사 장치를 특징으로 한다. 한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 주사기의 원통부에 로딩된 TNF 억제제의 용량을 추가로 포함한다.
본 발명은 자동 주사 장치용 하우징으로서, 개방된 제1 단부와 제2 단부를 포함하고, 내부에 주사기를 활주식으로 수용하도록 형성된 실질적으로 관형인 중공 하우징; 제1 방향으로 주사기의 이동을 제한하는, 하우징의 내면 내에 있는 제1 멈추개(stop); 및 제2 방향으로 주사기의 이동을 제한하는, 하우징의 내면 위에 있는 제2 멈추개를 포함하는 자동 주사 장치용 하우징을 포함한다.
한가지 양태에서, 이 하우징은 하우징의 제1 단부로부터 이격되게 주사기를 편향시키기 위한 편향 기구를 안착시키기 위한 제1 멈추개와 개방된 제1 단부 사이에 형성된 선반을 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 하우징은 하우징의 내부를 관찰할 수 있도록 하는 하우징의 측벽에 형성된 창을 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 하우징은 주사기가 제1의 수축된 위치로부터, 주사기의 바늘이 제1 단부로부터 돌출하는 제2의 돌출 위치로 이동하여, 주사기가 제2의 돌출 위치가 있는 동안 압력을 가하여 주사기로부터 물질을 사출하도록 주사기를 선택적으로 활성화시키기 위해 관형 하우징의 제2 단부에 연결된 활성화 버튼을 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 물질을 함유하는 원통부; 상기 원통부와 유체 연통 상태인 중공 바늘; 상기 원통부를 밀봉하고, 상기 원통부 내에서 이동할 수 있어 원통부 내의 압력을 증가시켜 물질을 중공 바늘을 통해 압입하는 마개; 자동 주사 장치의 하우징 내에 있는 멈추개에 인접하도록 상기 원통부의 중간 부위에 형성되어 있는, 주사기의 제1 방향으로의 이동을 제한하는 제1 멈추개; 및 자동 주사 장치의 하우징에 대한 제2 방향으로의 주사기의 이동을 제한하기 위해 원통부의 원위 단부 상에 형성된 제2 멈추개를 포함하는 자동 주사 장치용 주사기를 포함한다. 다른 양태에서, 멈추개는 원통 중의 다른 위치에 형성되어 있을 수 있다.
한가지 양태에서, 주사기는 자동 주사 장치의 하우징 중 개방된 제1 단부 쪽으로 주사기를 선택적으로 먼저 이동시켜, 바늘이 제1 단부로부터 돌출하게 하고 이어서 마개에 압력을 가하여 주사기가 물질을 중공 바늘을 통해 사출하도록 하는 플런저를 추가로 포함한다.
한가지 양태에 따르면, 플런저는 제1 단부에서 마개에 연결되는 봉 및 압축성 팽창 중심부를 포함한다. 다른 양태에 따르면, 플런저는 주사기가 중공 바늘을 통해 거의 모든 물질을 사출시켰을 때를 표시하는 인디케이터를 추가로 포함한다. 한가지 양태에 따르면, 주사기는 주사기의 원통부에 로딩된 TNF 억제제 용량을 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 제1 단부, 제2 단부 및 압축성 팽창 중심부를 보유하는 봉부(rod portion), 및 주사기의 마개에 압력을 가하기 위해 봉 부의 제1 단부에 형성된 가압기를 포함하는 주사 장치의 주사기 발동 부재를 제공한다.
한가지 양태에서, 주사기 발동 부재는 주사기 발동 부재에 코일 스프링을 정착시키기 위해 봉 부의 제2 단부에 형성된 정착부를 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 주사기 발동 부재는 압축성 팽창 중심부와 봉 부의 제2 단부 사이에 있는 고체 봉 부에 형성된, 주사의 완료를 표시하는 인디케이터를 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 주사기 발동 부재는 발동시까지 코일 스프링을 압축 위치에 유지시키기 위한 고정 플랜지를 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 주사기 발동 부재는 정착 단부와 고정 플랜지 사이에서 돌출되는 코일 스프링용 스프링 베이스를 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 스프링 베이스는 스프링 코일 주위에 가요성 레그를 포함한다. 다른 양태에 따르면, 정착 단부는 베이스로부터 돌출되고 활성화 버튼을 해제가능하게 체결하도록 형성된 탭이 부착된 발(tabbed feet)을 포함한다.
또한, 본 발명은 TNFα 억제제를 함유하는 자동 주사 장치와 포장 재료를 포 함하는 제조품을 추가로 제공한다. 한가지 양태에서, TNFα 억제제는 아달리무마브를 포함한다. 한가지 양태에서, 아달리무마브의 용량은 40mg이다. 또한, 제조품은 자동 주사 장치를 보유하는 용량 트레이 및/또는 알콜 프렙을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 TNFα 억제제의 용량을 함유하는 예비충전된 주사기를 보유하는 자동 주사 장치; 및 상기 자동 주사 장치를 사용하여 상기 용량을 사용자의 피부에 주사함으로써 관절염을 치료하는데 사용하도록 하는 지침서와 함께 포장된 알콜 제제 패드를 포함하는 제조품을 제공한다.
또한, 본 발명은 TNFα 억제제의 용량을 함유하는 예비충전된 주사기를 보유한 자동 주사 장치; 및 상기 자동 주사 장치를 사용하여 상기 용량을 사용자의 피부로 주사함으로써 관절염을 치료하는데 사용하도록 하는 지침서와 함께 포장된 알콜 제제 패드를 포함하는 제조품을 제공한다.
또한, 본 발명은 개방된 제1 단부, 제2 단부, 물질을 함유하고 하우징 내에서 이동가능하게 배치된 주사기, 제1 단부를 덮고 있는 캡 및 제2 단부 상의 활성화 버튼을 덮고 있는 캡을 포함하는 자동 주사 장치를 제공하는 단계; 상기 제1 캡을 제거하는 단계; 상기 제2 캡을 제거하여 활성화 버튼을 노출시키는 단계; 상기 장치의 개방된 제1 단부를 사용자의 피부에 인접하게 위치시키는 단계; 상기 주사기의 바늘을 개방된 제1 단부로부터 사용자의 피부 내로 맨처음 돌출하게 하는 활성화 버튼을 발동시키고 이어서 물질을 바늘을 통해 사용자의 피하 영역으로 사출시키는 단계; 및 물질이 사출된 후 장치를 제거하는 단계를 포함하는 물질 주사 방법을 포함한다.
한가지 양태에 따르면, 자동 주사 장치는 사용자의 피부에 대해 약 90도 각도로 유지된다. 한가지 양태에서, 인디케이터는 주사기에 물질이 거의 비었을 때 사용자에게 표시를 해준다. 한가지 양태에서, 주사기에 로딩되고 주사기로부터 사출되는 물질은 TNF 억제제의 용량이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 방법은 (a) 사용자의 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키는 단계; (b) 사용자에게 물질의 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하는 단계; (c) 소정의 시간 동안 물질의 주사를 지속시키기 위해 발동기 기구의 체결을 유지시키는 단계; 및 (d) 소정의 시간이 경과한 후 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 방법은 (a) 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키는 단계; (b) 사용자에게 물질의 주사를 개시하기 위해 발동기 기구를 체결하는 단계; (c) 시각적 완료 인디케이터가 검출될 때까지 물질의 주사를 지속하기 위해 발동기 기구의 체결을 유지시키는 단계; 및 (d) 시각적 완료 인디케이터가 검출되는 즉시 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 한가지 관점은 자동 주사 장치를 사용하도록 수용자를 훈련시키는 장치로서, 창을 보유하는 하우징, 상기 하우징의 제1 단부 위의 활성화 버튼, 및 하우징 내에 이동가능하게 배치되고 사용자가 활성화 버튼을 활성화시킨 후 하우징 의 창과 정렬하는 인디케이터를 포함하는 장치이다.
한가지 양태에서, 상기 장치는 인디케이터를 숨은 위치로부터 창과 정렬된 위치로 선택적으로 이동시키기 위한 활성화 부재를 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 활성화 부재는 활성화 버튼에 의해 선택적으로 고정되는 제1 단부 상의 정착부를 보유하는 봉, 하우징의 제1 단부 쪽으로 편향 기구를 고정시키기 위한 플랜지가 있는 부위, 및 상기 봉의 제2 단부와 상기 플랜지가 있는 부위 사이에 형성된 인디케이터를 포함한다.
또한, 본 발명은 바늘과 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키기 위한 키트로서, (a) 바늘과 약제가 없는 시범 자동 주사 장치; 및 (b) 자동 주사 장치의 사용 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
한가지 양태에서, 지침서는 시범 자동 주사 장치를 사용하는 방법을 수용자에게 전달하며, 상기 방법은 (a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고; (b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고; (c) 소정의 시간 동안 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고; (d) 소정의 시간이 경과한 후 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거함을 포함한다.
한가지 양태에서, 소정의 시간은 10초이다. 다른 양태에서, 소정의 시간은 10초 이상이다.
한가지 양태에서, 지침서는 발동기 기구의 초기 체결이 가청음을 동반한다는 것을 추가로 전달한다. 다른 양태에서, 지침서는 약제의 주사 완료시 시각적 완료 인디케이터가 동반된다는 것을 추가로 전달한다.
한가지 양태에서, 지침서는 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키기 전에 주사 부위가 멸균되어야 한다는 것을 추가로 전달한다.
한가지 양태에서, 지침서는 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키기 전에 적당한 투여량과 약제의 제형에 대해 자동 주사 장치를 조사해야 한다는 것을 추가로 전달한다.
한가지 양태에서, 지침서는 "(a) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 덜 고통스럽다; (b) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기와 비교했을 때 환자가 사용하기에 바람직하다; (c) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 더 쉽다; (d) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 사용하기에 더 편리하다; (e) 자동 주사 장치는 이 장치에서 바늘을 볼 수 없기 때문에, 예비충전된 주사기보다 바늘 공포증이 있는 환자의 불안을 감소시켜 주다; 및 (f) 자동 주사 장치는 장치의 최초 사용시부터 사용하기 쉽도록 설계되어 있다"로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 메시지를 수용자에게 추가로 전달한다.
한가지 양태에서, 수용자는 약제를 처방하는 의사이다. 다른 양태에서, 수용자는 약제를 사용하는 환자이다. 또 다른 양태에서, 수용자는 환자의 가족과 같은 간병인이다.
또한, 본 발명은 개방된 제1 단부 및 제2 단부를 보유하고 측벽에 형성된 창을 보유하는 하우징, 상기 하우징 내에서 이동가능한 배치된 주사기; 상기 주사기를 누르기 위한 주사기와 연결된 발동기 기구; 및 주사기가 완전히 눌러졌을 때 측 벽의 창과 정렬하는 인디케이터를 포함하는 시범 자동 주사 장치를 포함한다.
본 발명은 약제를 포함하는 자동 주사 장치를 수용자에게 장려하는 시청각 장치로서, "(a) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 덜 고통스럽다; (b) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기와 비교했을 때 환자가 사용하기에 바람직하다; (c) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 더 쉽다; (d) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 사용하기에 더 편리하다; (e) 자동 주사 장치는 이 장치에서 바늘을 볼 수 없기 때문에, 예비충전된 주사기보다 바늘 공포증이 있는 환자의 불안을 감소시켜 준다; 및 (f) 자동 주사 장치는 장치의 최초 사용시부터 사용하기 쉽도록 설계되어 있다"로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 메시지를 수용자에게 전달하는 장치를 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키기 위한 시청각 장치 또는 인쇄 자료를 포함하며, 상기 시청각 장치는 (a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고; (b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고; (c) 소정의 시간 동안 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고; (d) 소정의 시간이 경과한 후 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달한다.
또한, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키기 위한 시청각 장치 또는 인쇄 자료를 포함하며, 상기 시청각 장치는 (a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고; (b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고; (c) 시각적 완료 인디케이터가 검출될 때까지 약 제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고; (d) 시각적 완료 인디케이터가 검출되는 즉시, 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달한다.
또한, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 한가지 양태로서, (a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고; (b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고; (c) 시각적 완료 인디케이터가 검출될 때까지 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고; (d) 시각적 완료 인디케이터가 검출되는 즉시 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달함을 포함한다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 인디케이터 창을 포함하고, 시각적 완료 인디케이터는 인디케이터 창에서 보이는 색 인디케이터, 예컨대 황색을 포함한다.
한가지 양태에서, 지침서는 발동기 기구의 초기 체결시 가청음을 동반한다는 것을 추가로 전달한다.
한가지 양태에서, 지침서는 발동기 기구의 체결을 약제 주사를 지속시키기 위해 소정의 시간, 예컨대 10초 동안 유지해야 한다는 것을 추가로 전달한다. 한가지 양태에서, 지침서는 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키기 전에 주사 부위가 멸균되어야 한다는 것을 추가로 전달한다.
한가지 양태에서, 지침서는 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키기 전에, 적당한 투여량과 약제의 제형에 대해서 자동 주사 장치를 조사해야 한다는 것을 추 가로 전달한다.
다른 관점에서, 본 발명은 바늘과 약제를 함유하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 사용자를 훈련시키는 방법으로서, 사용자에게 (a) 바늘 및 약제가 없는 시범 자동 주사 장치; 및 (b) 상기 자동 주사 장치의 사용 지침서를 제공함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 관점으로서, 본 발명은 바늘과 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키기 위한 키트로서, (a) 바늘과 약제가 없는 시범 또는 "훈련기" 자동 주사 장치; 및 (b) 자동 주사 장치의 사용 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법에 관한 것이다. 이 훈련 방법은 (a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고; (b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고; (c) 소정의 시간 동안 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고; (d) 소정의 시간이 경과한 후 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달함을 포함한다.
발동기 기구를 체결시키고 있는 바람직한 소정의 시간은 10초를 포함하고, 또는 적어도 10초 동안 발동기 기구를 체결시킨다. 특정 양태에 따르면, 지침서는 발동기 기구의 초기 체결시 가청음을 동반한다는 것을 추가로 전달한다. 특정 양태에서, 지침서는 약제의 주사 완료가 시각적 완료 인디케이터를 동반한다는 것을 추가로 전달한다. 다른 특정 양태에서, 지침서는 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치 시키기 전에 주사 부위가 멸균되어야 한다는 것을 추가로 전달한다. 특정 양태에서, 지침서는 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키기 전에, 적당한 투여량과 약제의 제형에 대해서 자동 주사 장치를 조사해야 한다는 것을 추가로 전달한다.
다른 관점으로서, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법으로서, (a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고; (b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고; (c) 시각적 완료 인디케이터가 검출될 때까지 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고; (d) 시각적 완료 인디케이터가 검출되는 즉시 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달함을 포함한다.
바람직한 양태에서, 자동 주사 장치는 인디케이터 창을 포함하고, 시각적 완료 인디케이터는 상기 인디케이터 창에서 보이는 색 인디케이터를 포함한다. 색 인디케이터는 예컨대 황색 인디케이터일 수 있다.
한가지 양태에서, 지침서는 인쇄 문서 또는 시청각 장치로 제공된다. 다른 양태에서, 시청각 장치는 비디오 홈 시스템(VHS) 또는 디지털 비디오 디스크(DVD)이다. 한가지 양태에서, 지침은 수용자에게 구두로 전달된다.
한가지 양태에서, 수용자는 약제를 처방하는 의사이다. 한가지 양태에서, 수용자는 약제를 사용하는 환자이다.
또한, 본 발명은 포장 재료; 아달리무마브와 같은 TNFα 억제제; 및 류마티스성 관절염과 같이 TNFα가 유해한 장애의 치료를 위해 본 발명의 자동 주사장치를 사용한 TNFα 억제제의 연구 시에, 대부분의 일반적인 유해 사례(AE)가 기관지 염, 과민, 관절염성 통증, 기침 및 비염임을 나타내는, 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물을 함유하는 제조품을 포함한다.
또한, 본 발명은 포장 재료; TNFα 억제제가 충전된 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜; 및 TNFα 억제제의 생물학적 등가성이 주사 부위가 대퇴부 또는 복부인지에 관계없이 유사하다는 것을 나타내는 포장 재료 내에 포함된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제조품을 제공한다.
본 발명의 제조품은 라벨을 포함할 수 있다. 한가지 양태에서, 본 발명의 라벨은 TNFα 억제제, 예컨대 TNF 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 제조품으로서 포장되어 있는 방식을 나타낸다. 한가지 양태에서, 본 발명의 라벨은 TNFα 억제제, 예컨대 TNF 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 6개의 알콜 프렙 및 6개의 용량 트레이를 담은 판지상자에 분배되어 있음을 나타낸다(크론병 초기 패키지라는 라벨이 부착됨). 다른 양태에 따르면, 라벨은 각 용량 트레이가 1회용 펜으로 구성되고, 각 펜은 40mg(0.8mL)의 TNFα 억제제를 제공하는 고정된 27게이지 1/2 인치 바늘과 함께 1mL 예비충전된 유리 주사기를 담고 있음을 표시하고 있다.
본 발명은 약제를 투여하는 자동 주사 장치, 특히 이 장치의 사용을 장려하는 조성물 및 방법, 및 이러한 장치의 사용에 대해 사용자(예컨대, 환자 및 의료인)를 훈련시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 적어도 부분적으로 아달리무마브(HUMIRA®)를 투여하기 위한 자동 주사 장치와 아달리무마브(HUMIRA®)를 투여하기 위한 예비충전된 주사기를 비교하는 임상 연구의 결과를 바탕으로 한다. 본 연구는 자동 주사 장치의 수많은 유익한 특징을 밝혀냈고, 장치의 사용에 대해 누군가를 훈련시킬 때 강조되어야 하는 장치 사용시의 특별한 관점을 확인했다.
따라서, 한가지 관점에서, 본 발명은 약제를 함유하는 자동 주사 장치를 수용자에게 장려하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 "(a) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 덜 고통스럽다; (b) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기와 비교했을 때 환자가 사용하기에 바람직하다; (c) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 더 쉽다; (d) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 사용하기에 더 편리하다; (e) 자동 주사 장치는 이 장치에서 바늘을 볼 수 없기 때문에, 예비충전된 주사기보다 바늘 공포증이 있는 환자의 불안을 감소시켜 준다; 및 (f) 자동 주사 장치는 장치의 최초 사용시부터 사용하기 쉽도록 설계되어 있다"로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 메시지를 수용자에게 전달함을 포함하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 사용자에게 전달되는 메시지는 자동 주사 장치가 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 덜 고통스럽고, 예컨대 임상 시험에서 80%의 환자가 예비충전된 주사기보다 자동 주사 장치가 덜 고통스럽다고 평가했다는 메시지이다. 다른 바람직한 양태에서, 수용자에게 전달되는 메시지는 자동 주사 장치가 예비충전된 주사기와 비교했을 때 환자가 사용하기에 바람직하다는 메시지, 예를 들어, 임상 시험에서 90%의 환자가 예비충전된 주사기보다 자동 주사 장치를 선호했다는 메시지이다.
특정 양태에서, 사용자에게는 자동 주사 장치가 예비충전된 주사기의 3 경사면 바늘과 달리 5 경사면 바늘을 포함한다는 정보가 전달된다.
다른 관점에서, 본 발명은 전술한 메시지 중 하나 이상을 사용자에게 전달하는, 약제를 함유하는 자동 주사 장치를 사용자에게 장려하기 위한 시청각 장치에 관한 것이다. 본 발명의 방법과 조성물에서, 장려성 메시지 또는 훈련 지침은 예컨대 수용자에게 구두로 전달되고/되거나 수용자에게 서면으로 전달될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 시청각 장치는 예컨대 비디오 홈 시스템(VHS) 카세트 또는 디지털 비디오 디스크(DVD)일 수 있다.
본 발명의 방법에서, 장려성 메시지 또는 훈련 지침의 수용자는 예컨대 약제를 처방한 의사, 약제를 사용하는 환자, 또는 간병인일 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에서, 자동 주사 장치는 약제의 피하 주사용인 것이 바람직하다. 바람직한 자동 주사 장치의 양태는 본 명세서에 설명되어 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용된 자동 주사 장치는 예컨대 항체, 백신, 융합 단백질 또는 성장 인자와 같은 물질이나 약제를 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 약제는 TNFα 억제제(예: 항-TNF 항체 또는 이의 항원 결합 부위, TNF 융합 단백질 또는 재조합 TNF 결합 단백질), 예컨대 인플릭시마브(Remicade™, Centocor, Horsham, PA), CDP 571, CDP 870, 항-TNF dAb, 골리무마브, 아달리무마브, 에타네르셉트(Enbrel™, Amgen, California), p55TNFR1gG(레너셉트) 및 r-TBP-1이 있다. 특히 바람직한 자동 주사 장치용 약제는 아달리무마브(HUMIRA®)이다. 자동 주사 장치에 사용하기에 특히 바람직한 다른 약제는 표면 플라스몬 공명으로 각 각 측정했을 때 Kd 1x 10-8M 이하 및 Koff 속도 상수 1 x 10-3 s-1 이하로 사람 TNFα로부터 해리하고, 표준 시험관내 L929 분석에서 IC50 1 x 10-7M 이하로 사람 TNFα 세포독성을 중화시키는, 분리된 사람 항체이다. 한가지 양태에서, 자동 주사 장치, 이의 용도 및 조성물은 TNFα 억제제의 용량을 포함한다.
한가지 양태에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 키메릭(chimeric) 항체, 사람화된 항체, 사람 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
한가지 양태에서, 항-TNFα 항체는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원 결합 부위로서, 다음과 같은 특징을 포함한다: a) 표면 플라스몬 공명으로 측정한 바에 의하면 1 x 10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리하고; b) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 3으로부터 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형되거나 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 경쇄 CDR3 도메인을 보유하며; c) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 4로부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형되거나 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 중쇄 CDR3 도메인을 보유한다.
한가지 양태에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 보유하는 분리된 사람 항체, 또는 이의 항원 결합 부위이다.
한가지 양태에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 인플릭시마브, 골리무마브 및 아달리무마브로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
한가지 양태에서, TNFα 억제제는 인플릭시마브, CDP 571, CDP 870, 항-TNF dAb, 골리무마브, 아달리무마브, 에타네르셉트, p55TNFRIgG 및 r-TBP-1로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치에 로딩되는 물질은 아달리무마브, 염화나트륨, 일염기성 인산나트륨 이수화물, 이염기성 인산나트륨 이수화물, 시트르산나트륨, 시트르산 일수화물, 만니톨, 폴리소르베이트 80 및 물을 포함하는 제형이다.
한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 사용자에게 전달하는데 사용되며, 여기서 투여는 격주 용량 방법 또는 다회 가변 용량 방법으로 제공된다.
본 발명의 전술한 것뿐 아니라 기타 목적, 특징 및 장점과 본 발명 자체는 첨부되는 도면과 함께 이하에 바람직한 양태의 설명을 통해 더 완전하게 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 예시적 양태에 따른 자동 주사 장치의 투시도이다.
도 2은 본 발명의 예시적 양태에 따른 자동 주사 장치의 입체 분해도이다.
도 3은 본 발명의 한가지 양태에 따른 자동 주사 장치의 사용 전의 횡단면 개략도이다.
도 4는 이후 조작 단계 중인 도 3의 자동 주사 장치의 횡단면 개략도이다.
도 5는 최종 조작 단계 중인 도 3의 자동 주사 장치의 횡단면 개략도이다.
도 6은 본 발명의 한가지 양태에 따른 자동 주사 장치의 양태를 예시한 것이다.
도 7은 본 발명의 예시적 양태에 따른 도 6의 자동 주사장치의 발사 기구 어셈블리의 입체 분해도이다.
도 8A 내지 도 8C는 활성화 버튼 없이 조립된, 도 7의 발사 기구 어셈블리의 원위 하우징 부재, 코일 스프링 및 주사기 발동 부재를 예시한 여러 도면이다.
도 9는 도 7의 발사 기구 어셈블리의 원위 하우징 부재의 투시도이다.
도 10은 도 7의 발사 기구 어셈블리의 주사기 발동 부재의 투시도이다.
도 11은 본 발명의 예시적 양태에 따른 도 6의 자동 주사 장치의 주사기 하우징 어셈블리의 입체 분해도이다.
도 12는 도 11의 주사기 하우징 어셈블리의 주사기 캐리어의 일 예를 예시한 것이다.
도 13은 도 11의 주사기 하우징 어셈블리의 단계식 외장의 일 예를 예시한 것이다.
도 14는 도 11의 주사기 하우징 어셈블리의 근위 캡의 일 예를 예시한 것이다.
도 15a 및 도 15b는 본 발명의 한가지 양태에 따른 도 11의 조립된 스프링 하우징 어셈블리의 투시 측면도 및 횡단측면도를 각각 도시한 것이다.
도 16a 및 도 16b는 주사기 하우징 어셈블리와 발사 기구 어셈블리가 함께 연결되어 있는, 조립된 자동 주사 장치를 예시한 것으로서, 서로 90도 오프셋 각도에서 관찰한 횡단면도이다.
도 17은 본 발명의 한가지 양태에 따른 주사기 발동 부재의 인디케이터를 예시한, 본 발명의 한가지 양태에 따른 자동 주사 장치의 발사 기구 어셈블리와 주사기 하우징 어셈블리 사이의 계면에 대한 상세도이다.
도 18 내지 도 22는 본 발명의 다른 양태에 따른 자동 주사 장치의 횡단면도이다.
도 23은 본 발명의 한가지 양태에 따른 자동 주사 장치의 디스플레이 창의 상세도이다.
도 24는 TNF 억제제와 같은 약물을 사용자의 피하 영역으로 주사하는, 본 발명의 예시적 양태에 따른 자동 주사 장치의 사용을 예시한 것이다.
도 25는 아달리무마브의 자가 투여를 위한 자기주사 펜의 도해를 예시한 것이다.
도 26은 3차 방문 후 최종 환자의 선호도 조사 결과를 도시한 것이다.
도 27은 펜으로 교체할 가능성과 펜을 다른 사람에게 권장할 가능성을 보여주는 결과를 도시한 것이다.
본 발명은 자동 주사 장치, 이의 부재, 및 액상 약물과 같은 물질을 의학적 상태를 관리 또는 치유하기 위해 환자에게 주사하는 방법을 제공한다. 한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 펜, 즉 자기주사기 펜 또는 자기주사 펜(본 명세서에서 호환된다)이다. 또한, 본 발명은 자동 주사 장치를 사용하는 방법에 대해 환자를 훈련시키는데 사용될 수 있는, 시범 또는 "훈련기" 자동 주사 장치도 제공한다.
또한, 본 발명은 물질(본 명세서에서 약제라고도 지칭함)을 투여하는 자동 주사 장치 및 특히 이러한 장치의 사용을 장려하는 조성물 및 방법, 및 이러한 장치의 사용에 대해 사람을 훈련시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 적어도 부분적으로 아달리무마브(HUMIRA®)를 투여하기 위한 자동 주사 장치와 아달리무마브(HUMIRA®)를 투여하기 위한 예비충전된 주사기를 비교하는 임상 연구의 결과를 바탕으로 한다. 본 명세서의 실시예 1과 2에 상세히 기술된 본 연구는 본 발명의 자동 주사 장치의 수많은 유익한 특징을 밝혀냈고, 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시킬 때 강조되어야 하는 장치 사용시의 특별한 관점을 확인했다.
I. 정의
본 발명은 더 상세히 이해할 수 있도록, 특정 용어를 정의하면 다음과 같다:
본 명세서에 사용된 "자동 주사 장치"(또는 "자기주사기")는 액상 약제와 같은 물질의 투여량을 개체(또한 사용자 또는 환자라고도 지칭함)가 자가 투여할 수 있는 장치를 의미하는 것으로서, 이 장치와 표준 주사기의 차이점은 기구가 체결시, 주사에 의해 개체에게 약제를 자동 전달하는 기구가 내포된 점이다.
본 명세서에 사용된, "예비충전된 주사기"란 용어는 약제를 개체에게 투여하기 직전에 약제를 충전한 주사기, 및 약제를 개체에게 투여하기 전에 약제를 충전하고 이러한 예비충전된 형태로 일정 시간 동안 저장한 주사기를 포함하는 것이다.
본 명세서에 사용된 "수용자"란 본 명세서에 기술된 본 발명의 방법 및 조성물의 장려성 메시지 또는 훈련 지침을 받는 임의의 사람 또는 개체를 의미하는 것이다. 바람직한 수용자에는 자동 주사 장치로 투여할 약제를 처방하는 의사, 자동 주사 장치로 투여할 약제를 사용하는 환자 및 이의 간병인을 포함한다.
본 명세서에 사용된, "수용자에게 전달하는"이란 본 명세서에 기술된 본 발명의 방법 및 조성물의 장려성 메시지 또는 훈련 지침을 수용자에게 전하거나 표현하는 임의의 수단을 포함하는 것이다. 메시지 또는 지침을 수용자에게 전달하는 수단의 비제한적 예에는 구두 전달, 서면 전달 및 시청각 장치를 통한 전달이 있다.
본 명세서에 사용된 "장치의 초기 사용"은 약제와 같은 물질을 개체에게 투여하기 위해 자동 주사 장치가 사용되는 최초 시기를 의미하는 것이다.
본 명세서에 사용된 "인쇄 문서"란 용어는 서면 전달이 인쇄되어 있는 모든 문서를 의미하는 것이다. 인쇄 문서의 비제한적 예에는 브로셔, 팜플릿, 제품 삽입물, 전단, 플립 차트, 텐트 카드 및 패키지 라벨이 있다.
본 명세서에 사용된, "시청각 장치"는 청각 및 시각 형태로 정보를 전달할 수 있는 임의의 장치를 의미하는 것이다. 시청각 장치의 비제한적 예에는 비디오 홈 시스템(VHS) 카세트, 디지털 비디오 디스크(DVD), CD-ROM, 디지털 비디오카세트, 8mm 또는 35mm 필름 및 인터넷방송을 시청하는 컴퓨터가 있다.
본 명세서에 사용된, "시범 자동 주사 장치" 또는 "훈련용 장치" 또는 "훈련기"는 장치를 사용하는 느낌과 외관을 비롯하여 자동 주사 장치를 사용하는 절차를 설명하는데 사용되나, 물질의 투여에 필수적인 하나 이상의 부재, 예컨대 약제 및/또는 바늘 등의 결여로 인해 약제와 같은 물질의 투여에는 적합하지 않은 자동 주사 장치를 의미하는 것이다. 바람직한 양태에 따르면, 시범 자동 주사 장치는 자동 주사 장치에 비해 바늘 및 약제와 같은 물질이 결여되어 있다.
II. 본 발명의 자동 주사 장치
이하, 본 발명은 예시적인 특정 양태에 대하여 설명될 것이다. 본 발명은 TNF 억제제의 용량을 피하 주사하기 위한 장치의 사용에 관하여 설명되지만, 당업자라면 본 발명이 이러한 예시적 양태에 제한되지 않고 임의의 적당한 물질을 사용자에게 주사하는데 당해 주사 장치가 사용될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 또한, 자동 주사 장치의 부재 및 사용 방법도 이하에 설명되는 예시적 양태에만 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된, "원위(distal)"란 용어는 장치가 주사를 위해 또는 주사를 모방하기 위해 사람에게 적용될 때 사용자의 주사 부위로부터 가장 멀리 존재하는 자동 주사 장치의 부 또는 단부 또는 자동 주사 장치의 부재를 의미한다. "근위(proximal)"란 용어는 주사 동안 사용자의 주사 부위에 가장 가까이 존재하는 자동 주사 장치의 부 또는 단부 또는 자동 주사 장치의 부재를 의미한다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 예시적 양태에 따라 액체 약물과 같은 물질의 용량을 환자에게 피하 주사하기에 적합한 자동 주사 장치(10)를 피상적으로 예시한 것이다. 이 자동 주사 장치(10)는 이하에 상세히 설명되는 바와 같이, 환자에게 주사할 물질의 용량을 담고 있는 주사기와 같은 용기를 수용하는 하우징(12)을 포함한다. 당업자라면 이러한 하우징(12)이 주사할 물질의 주사기 또는 다른 용기를 수용하기에 적합한 임의의 크기, 모양 및 형상을 보유할 수 있음을 알고 있지만, 하우징(12)은 관형 형상인 것이 바람직하다. 본 발명은 하우징(12)에 장착된 주사기에 관하여 설명될 것이지만, 당업자는 자동 주사 장치(10)가 물질을 저장 및 분배하기에 적합한 임의의 용기를 사용해도 좋다는 것을 알고 있을 것이다.
도 2와 관련하여, 주사기는 이하에 상세히 설명되듯이, 하우징(12) 내에 활주가능하게 장착되는 것이 바람직하다. 비활성화 위치에서, 주사기는 외장에 싸여있고, 하우징(12) 내에 수축되어 있다. 장치가 발동되면, 주사기의 바늘은 하우징(12)의 제1(근위) 단부(20)로부터 돌출하여 주사기로부터 물질을 환자에게 사출시킨다. 도시된 바와 같이, 하우징의 제1 단부(20), 즉 근위 단부는 장치(10)의 발동 중에 주사기의 바늘이 돌출하는 개방부(28)를 포함한다.
계속하여 도 1과 도 2를 살펴보면, 하우징(12)의 제2(원위) 단부(30), 즉 원위 단부는 주사기를 하우징(12) 내에서 외장에 덮인 위치에서 돌출한 위치로 이동시키고 이어서 바늘로부터 환자 내로 물질을 배출시키는 주사기의 발동용 활성화 버튼(32)을 포함한다. 하우징(12)은 주사기의 이동 기능 및 주사기로부터 물질의 배출 기능을 수행하는 하나 이상의 발동기를 수용한다.
또한, 도 1과 도 2에 도시된 예시적 자동 주사 장치(10)는 하우징(12)의 제1 단부(20)를 커버하는 제1 탈착가능한 캡(24)(또는 바늘 캡)을 포함하여, 사용 전에 주사기에서 바늘의 노출이 방지된다. 예시적 양태에서, 제1 캡(24)은 사용자가 장치(10)를 활성화시키려고 할 때까지 장치(10)의 내장 부재를 고정 및/또는 커버하기 위한 보스(boss)(26)를 포함할 수 있다. 또는, 제1 캡(24)은 나사부를 포함할 수 있고, 하우징(12)의 개방부(28)쪽 내면도 나사산을 포함할 수 있다. 적당한 임의의 교합(mating) 기구가 본 발명의 교시에 따라 사용될 수 있다.
제2 탈착가능한 캡(34)(또는 발동기 캡)은 활성화 버튼(32)의 우발적인 발동을 방지하기 위해 하우징(12)의 제2 단부(30)를 커버할 수 있다.
제2 캡(34)은 장치의 제1 단부(20)와 제2 단부(30)를 구별하기 위해 색을 달리할 수 있고, 물론 당업자라면 캡(34)과 하우징(12)이 색, 크기 및 형태가 임의의 적당한 것일 수 있다는 것을 잘 알고 있을 것이다.
도 1과 도 2의 예시적 양태에서, 하우징(12)과 캡(24 및 34)은 자동 주사 장치(1)의 사용을 용이하게 하기 위해 그래픽, 기호 및/또는 숫자를 추가로 포함할 수도 있다. 예를 들어, 예시적 양태로, 하우징(12)은 표면에 장치의 제1 단부(20)쪽을 가리키는, 환자에 대해 장치(10)가 유지되어야 하는 방식(즉, 제1 단부(20)가 주사 부위에 인접하게 위치하는)을 표시하는, 도 2에 도시된 바와 같은 화살표(125)를 포함한다. 또한, 제1 캡(24)은 사용자가 먼저 장치의 제1 캡(24)을 제거해야만 한다는 것을 나타내는 "1"로 표지되고, 제2 캡은 제1 캡(24)이 제거된 다음, 예시적 자동 주사 장치(10)를 사용하기 위해 준비하고 이어서 주사하는 동안 제거한다는 것을 나타내는 "2"로 표지되기도 한다. 당업자는 자동 주사 장치(10)가 사용자 지시를 용이하게 하는 임의의 적당한 그래픽, 기호 및/또는 숫자를 보유해도 좋고, 또는 이러한 그래픽, 기호 및/또는 숫자가 생략되어도 좋다는 것을 잘 알 것이다.
도 2에 도시된 바와 같이, 하우징(12)의 제1 단부(20)는 제2 단부(30)보다 직경이 더 넓을 수 있다. 하우징의 제2 단부(30) 위에 제2 캡(34)을 안착시키기 위해 제2 캡(34)을 수용하는 스텝(29)이 두 직경 사이의 전이부(transition)에 형성될 수 있다.
도 1과 도 2에 예시된 바와 같이, 하우징(12)은 또한 이하에 상세히 설명되듯이 하우징(12) 내에 수용된 주사기의 내용물을 사용자가 관찰할 수 있도록 디스플레이 창(130)을 포함하는 것이 바람직하다. 창(130)은 하우징(12)의 측벽에 개방부를 포함하거나, 또는 장치(10)의 내부를 관찰할 수 있게 하는 반투명 소재를 하우징(12)에 포함할 수 있다.
하우징(12)은 임의의 적당한 외과수술 재료, 예컨대 플라스틱 및 다른 공지의 재료(이에 국한되지 않는다)로 제조될 수 있다.
도 3 내지 5는 본 발명의 한가지 양태에 따른 자동 주사 장치(10)의 내장 부재의 모식도이다. 도시된 바와 같이, 주사기(50) 또는 물질의 다른 적당한 용기는 하우징(12)의 내부에 배치된다. 예시적 주사기(50)는 주사할 액체 물질의 용량을 수용하는 중공 원통부(53)를 포함한다. 예시적 원통부(53)는 실질적으로 원기둥형이지만, 당업자라면 원통부(53)가 임의의 적당한 모양이나 형상일 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 마개(54)로 예시한 밀봉부는 원통부(53) 내의 용량을 밀봉한다. 주사기(50)는 원통부(53)에 연결되어 원통부(53)와 유체 연통 상태인 중공 바늘(55)을 추가로 포함할 수 있고, 이를 통해 마개(54)에 가해지는 압력에 의해 용량이 사출될 수 있다. 중공 바늘(55)은 원통부(53)의 제1 근위 말단(53a)으로부터 돌출된다. 원통부(53)의 제2 단부(53b)는 이하에 설명되는 바와 같이, 하우징(12) 내에서 주사기(50)의 이동을 제한하기 위한, 하우징(12) 내의 멈추개(123으로 개략적으로 나타냄)를 끼고 있는 플랜지(56) 또는 다른 적당한 기구를 포함한다. 당업자라면, 본 발명이 주사기(50)의 예시적 양태에만 국한되지 않고, 주사할 물질의 용량을 담기에 적합한 임의의 용기를 본 발명의 교시에 따라 사용할 수도 있음을 잘 알고 있을 것이다. 도 3 내지 5의 예시적 양태에서, 바늘(55)은 고정된 27게이지 1/2 인치 바늘이다. 예시적 중공 바늘(55)의 첨단(tip)은 용이한 삽입을 위해 5개의 경사면을 포함할 수 있다. 하지만, 바늘(55)은 물질을 피하 부위로 전달하기 위해 사용자의 피부를 관통하기에 적합한 임의의 적당한 크기, 모양 및 형상일 수 있는 바, 예시적 양태에 국한되지 않는다. 적당한 바늘 종류는 당업계에 공지되어 있다.
도 3 내지 5에 도시된 자동 주사 장치(10)는 주사기(50)에 담긴 용량을 사용자에게 주사하기 위해 주사기(50)를 선택적으로 이동 및 발동시키기 위한, 플런저로 예시된, 주사기 발동기(70)를 추가로 포함한다. 예시적인 플런저(70)는 바늘(55)로부터 용량을 배출시키는 마개(54)에 선택적으로 압력을 가하기 위하여, 마개(54)와 일체형이거나 연결되어 있거나 또는 유체 연통 상태인 제1 단부(71a)를 보유하는 봉부(71)를 포함한다. 플런저(70)는 플랜지가 있는 제2 단부(72)를 포함할 수 있다.
한가지 양태에서, 주사기 발동기는 복수의 부재를 포함하고/하거나 본 발명의 자동 주사 장치에는 더 많은 발도기가 존재한다.
도 3 내지 5의 플런저(70)는 플런저(70)의 플랜지가 있는 제2 단부 주위 또는 그 위에 배치된 코일 스프링(88)으로 예시된 제1 편향 기구에 의해 주로 장치(10)의 제1 단부(20)쪽으로 전진한다. 도 3 내지 5에 예시된 양태에서, 코일 스프링(88)의 근위 단부(88a)는 플런저(70)의 플랜지가 있는 제2 단부(72)에 접하여, 플런저(70)에 선택적으로 압력을 가하고 플런저(70)를 근위로 이동시킨다. 또는, 플런저(70)는 스프링(88)의 중심을 통해 돌출한다. 장치(10)의 사용 전에, 코일 스프링(88)(또는 다른 적당한 기구)은 플런저(70)와 하우징(12) 사이에 압축되어, 에너지를 저장하고 있다. 도 1과 2에 도시된 활성화 버튼(32)과 같은 임의의 적당한 발동 수단에 의해 활성화되는 제동기(91)는 플런저(70)와 제1 편향 기구(88)를, 활성화 버튼(32)이 활성화되는 도 3에 도시된 수축된 래치가 걸린 위치로 유지한다. 예시적 양태에서, 제동기(91)가 플런저(70)의 플랜지가 있는 제2 단부(72)를 잡고 있다. 사용자가 활성화 버튼(32) 또는 다른 발동 수단을 활성화시키면, 제동기(91)는 플런저(70)의 플랜지가 있는 제2 단부(72)를 해리시켜, 플랜지가 있는 제2 단부(72)에 압력을 가하는 코일 스프링(88)이 플런저(70)를 장치(10)의 제1 단부 쪽으로 추진할 수 있게 된다.
도 3 내지 5에서 코일 스프링(89)으로서 예시된 제2의 편향 기구는 주사기(50)를 사용 전에는 도 1 및 3에 도시된 바와 같이, 하우징(12) 내에 수축된 위치에 보유한다. 수축된 위치에서, 바늘(55)은 하우징(12) 내에 완전히 덮여있는 것이 바람직하다. 예시적인 주사기 코일 스프링(89)은 원통부(53)의 근위부 주위에 배치되고 하우징 내부에 형성된 선반(121)에 정착되어 있을 수 있다. 코일 스프링(89)의 최상 단부는 주사기(50)의 플랜지가 있는 제2 단부(56)에 접해 있다. 제2 편향 기구(89)의 스프링력은 하우징(12)의 제1 단부(20)로부터 주사기(50)의 플랜지가 있는 제2 단부(56)를 밀어내고 있다. 주사기(50)를 하우징(12)에 상대적으로 위치시키기 위해 장치(10)의 다른 부재를 사용할 수도 있다.
제1 편향 기구(88)와 제2 편향 기구(89)는 장치의 특정 부재를 편향시키는데 사용하기에 적합한 임의의 적당한 형태 및 장력을 보유할 수 있다. 예를 들어, 제1 편향 기구(88)는 해제되었을 때 플런저(70)와 주사기(50)를 전진 이동시키기에 적합한 임의의 적당한 크기, 모양, 에너지 및 성질을 갖고 있다. 제2 편향 기구(89)는 활성화 전에 주사기(50)를 수축시키기에 적합한 임의의 적당한 크기, 모양, 에너지 및 성질을 갖고 있다. 주사기로부터 이동 및 배출을 용이하게 하는 다른 적당한 수단도 사용될 수 있다.
다시 도 3 내지 5의 예시적 양태를 살펴보면, 플런저(70)는 압축성 팽창 중심부(76)를 추가로 포함한다. 예시적 양태에서, 봉(71)은 중심부가 갈라져서 압축성 팽창 중심부(76)를 의미하는 한 쌍의 돌출성 엘보(78)를 형성한다. 돌출성 엘보(78)는 성형된 플런저(70)의 일부로서 예형될 수도 있고, 또는 별도로 플런저(70)에 부착될 수도 있다. 돌출성 엘보(78)는 압축성이어서, 내측으로 방사상으로 이동하여, 그 봉 부의 원주가 나머지 봉의 원주와 유사해질 수 있다. 압축성 팽창 중심부(76)는 주사기(50)의 이동 및 그 다음 2개의 실질적으로 분리된 장소에서 용량의 배출을 촉진하며, 이것은 아래에 상세히 설명된다.
도 4에 도시된 바와 같이, 활성화 수단(320)이 제동기(91)를 활성화시켜 플런저(70)를 해제시키면, 코일 스프링(88)의 스프링력은 플런저(70)를 앞으로(근위로) 추진시킨다. 제1 조작 단계에서, 이동성 플런저(70)는 주사기(50)를 앞으로 밀어서, 바늘(55)의 첨단을 하우징(12)의 제1 단부(20)로부터 돌출시킨다. 제1 코일 스프링(88)에 의해 제공된 1차 편향력은 제2 코일 스프링(89)의 편향력을 압도하기에 충분하여, 제2 코일 스프링(89)의 후진 편향력에 맞서 주사기(50)가 이동할 수 있게 한다. 제1 조작 단계에서, 돌출성 엘보(78)에 의해 형성된 플런저(70)의 팽창된 영역(76)은 원통부(53)의 제2 단부(56)에 얹혀져 있어, 플런저(70)가 주사기 원통부(53) 내에서 이동할 수 없게 한다. 이러한 방식에 따라, 제1 코일 스프링(88) 유래의 모든 편향력은 주사기(50)를 장치(10)의 제1 단부(20)쪽으로 전진 이동시키는데 적용된다.
도 3 내지 5에 예시된 활성화 수단(320)은 플런저(70)를 해제시키거나 또는 기구(10)를 활성화시키는데 적합한 임의의 적당한 크기, 모양, 형상 및 위치를 보유할 수 있다. 예를 들어, 도 2를 참고하면, 활성화 수단(320)은 하우징(12)의 원위 단부(30)에 형성된 활성화 버튼(32)이거나, 또는 래치, 트위스트 활성화된 스위치 및 다른 당업계에 공지된 장치와 같은 다른 적합한 장치를 포함할 수 있다. 예시적 활성화 수단(320)은 장치(10)의 원위 단부(30)쪽에 위치하지만, 이러한 활성화 수단(320)이 장치(10)의 임의의 적합한 위치에 존재할 수도 있음을 당업자는 잘 알고 있을 것이다.
장치(10)의 근위 단부(20) 쪽으로의 주사기(50)의 전진 움직임은, 원통부(53)의 플랜지가 있는 단부(56)가 도 4에 도시된 바와 같이 하우징(12) 상의 돌출부 또는 플랜지와 같은 멈추개(123)에 접할 때까지 코일 스프링(89)의 편향력에 반하여 지속된다. 당업자라면, 대체 멈춤 또는 제한 기구가 사용될 수 있고, 본 발명이 상기 예시적인 멈춤 기구에 제한되지 않는다는 것을 잘 알고 있을 것이다.
도 4에 도시된 바와 같이, 제1 조작 단계는 바늘(55)의 첨단을 장치(10)의 제1 단부(20)에 있는 개방부(28)를 통해 추진시켜, 바늘(55)이 환자의 피부를 관통할 수 있게 한다. 이 단계 동안, 주사기 원통부(53)는 물질을 바늘(55)을 통해 배출시킴이 없이 밀봉된 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 멈춤 기구(56, 123)에 의한 방해는 선택된 위치에 유지시켜, 후속 단계 중에 장치(10)의 근위 개방 단부(28)로부터 돌출되게 한다. 멈춤 기구(56, 123)가 주사기(50)의 이동을 멈출 때까지, 플런저(70)의 압축성 팽창 중심부(76)는 원통부(53)에 상대적으로 플런저(70)의 이동을 방지한다.
멈추개(56, 123)는 주사기(50)가 주사에 적합한 임의의 적당한 깊이까지 피부를 관통할 수 있도록, 개방된 제1 단부(20)에 상대적인 임의의 적합한 위치에 위치할 수 있다.
도 5에 도시된 바와 같이, 멈춤 기구(123) 후 개시되는 제2 조작 단계에서, 하우징(12)은 플랜지가 있는 부위(56) 또는 다른 멈춤 기구를 잡아서, 원통부(53)의 추가 이동을 정지시키고, 코일 스프링(88)의 지속적인 편향력은 플런저(70)를 계속적으로 하우징(12)에 상대적으로 밀어낸다. 상기 편향력은 플런저(70)의 엘보(78)를 방사상 내측으로 압축시켜, 원통부(53)의 내부로 활주시킨다. 부재(123 및 56)간의 방해는 선택 위치(바늘이 노출된 위치)에 원통부(53)를 유지시키고 엘보(78)를 접힌 상으로 유지시키는 한편, 코일 스프링(88)은 원통부 내의 플런저(70)를 밀어낸다. 엘보(78)가 압축하여 원통부(53) 내로 돌출되는데 필요한 힘을 플런저(70)가 능가한 후, 플런저(70)는 마개(54)에 압력을 가하여 돌출성 바늘(55)을 통해 주사기(50)의 내용물을 사출시킨다. 제1 조작 단계에서 바늘(55)은 피부 내로 위치해 있기 때문에 원통부(53)의 내용물은 환자의 피하 영역으로 직접 주사된다.
도 6과 관련된 본 발명의 한가지 양태에 따르면, 자동 주사 장치(10)는 2개의 연동 부품인, 장치(10)의 근위 부재(예: 주사기 원통(53), 코일 스프링(89), 바늘(55) 및 다른 근위 부재)를 포함하는 주사기 하우징 어셈블리(121)와 장치의 원위 부재(예: 주사기를 발동시키는 수단)를 포함하는 발사 기구 어셈블리(122)를 포함할 수 있다. 주사기 하우징 어셈블리(121)와 발사 기구 어셈블리(122)는 임의의 적당한 수단을 통해서 연결될 수 있다. 예시적 양태로서, 발사 기구 어셈블리(122)의 근위 단부(122a)는 주사기 하우징 어셈블리(121)의 원위 단부(121b) 내로 삽입될 수 있는 크기와 형상일 수 있다. 또한, 발사 기구 어셈블리(122)의 근위 단부(122a)에는 두 어셈블리(121, 122)와 그 내부에 수용된 부재들의 정렬과 연결을 확보하기 위해 주사기 하우징 어셈블리(122)의 원위 단부(121b) 상의 대응하는 개방부(126)에 스냅핏(snap-fit)할 수 있는 하나 이상의 탭(127)(도 7, 8A 내지 8C, 9에 상세히 도시되어 있음)이 존재할 수 있다.
도 7은 본 발명의 예시적 양태에 따른 발사 기구 어셈블리(122)의 입체 분해도이다. 도시된 바와 같이, 발사 기구 어셈블리(122)는 예시적 활성화 버튼(32), 예시적 발동기 캡(34), 예시적 원위 하우징 부재(12b)(발사체) 및 코일 스프링(88)이나 다른 편향 기구를 포함한다. 예시적 발사 기구 어셈블리(122)는 주사기 발동 부재(700)로서 예시된, 제1 단계로 원위 하우징 부재(12b)의 근위 단부(122a)로부터 돌출되어 주사기(50)를 이동시키고 제2 단계로 주사기(50)를 발동시켜 내용물을 배출시키는, 주사기 발동기를 추가로 포함한다.
도 8A 내지 8C는 활성화 버튼(32) 없이 조립 시의 원위 하우징 부재(12b), 코일 스프링(88) 및 주사기 발동 부재(700)를 예시한 것이다. 도 9는 원위 하우징 부재(12b)의 투시도이고 도 10은 본 발명의 예시적 양태에 따른 주사기 발동 부재(700)의 투시도이다.
도 1과 2 및 도 7 내지 9에 도시된 바와 같이, 원위 하우징 부재(12b)는 실질적으로 관형 바디를 포함하며, 이 관형 바디는 사용자에 의한 장치(10)의 그립성을 용이하게 하는 외형(128)을 구비할 수 있다. 원위 영역(30)에는 전술한 바와 같은 발동기 캡(34)의 안착을 용이하게 하는 스텝(29)이 형성되어 있을 수 있다. 스텝(29)의 전방에는, 원위 하우징 부재(12b)가 주사기 하우징(121)의 원위 단부에 삽입될 수 있는 크기와 모양으로 형상화될 수 있다. 탭(127)은 두 하우징 부재(12a 및 12b)를 함께 용이하게 연결 및/또는 연동시키기 위해 형성되어 있다. 도 9에 도시된 바와 같이, 탭(127)은 원위 하우징 부재(12b)의 근위 단부 표면에 부각(127a)으로 형성될 수 있고, 근위 하우징 부재(12a)에 상대적인 연동 위치로 탭을 안내하는 리브(127b)를 추가로 또는 대안적으로 포함할 수 있다. 당업자라면, 두 어셈블리를 함께 연결시키기 위해 임의의 적당한 수단을 사용할 수 있고, 본 발명은 예시된 연결 수단에만 국한되지 않는다는 것을 잘 알고 있을 것이다.
도 2와 도 8C에 도시된 바와 같이, 원위 하우징 부재(12b)는 장치(10)를 발동시키기 위한 발사 기구를 원위 하우징 부재(12b)에 정착시키기 위한, 원위 하우징 부재(12b)의 직경이 작은 원위 단부에 연결된 정착용 캡(12c)을 포함할 수 있다. 정착용 캡(12c)과 원위 하우징 부재(12b)의 계면에는 원위 하우징 부재(12b)의 원위 단부에 활성화 버튼(32)의 스냅핏을 용이하게 하는 홈(1234)이 형성되거나, 또는 전술한 바와 같이 다른 적당한 결합 수단에 의해 결합될 수 있다.
도 3과 도 10을 참고로 하면, 주사기 발동 부재(700)는 물론 적당한 다른 소재가 사용될 수도 있지만, 아세탈계 플라스틱과 같은 임의의 적당한 소재로 제조된 통합 부재인 것이 바람직하다. 주사기 발동 부재(700)는 대응 주사기(50)의 마개(54)에 압력을 가하는 가압 단부(754), 플런저 엘보(78)로 예시한 바와 같은 압축성 팽창 중심부를 보유한 플런저 봉부(70) 및 주사기 발동 부재(700)에 코일 스프링(88)을 정착시키기 위한 부재와 같은 이하에 기술되는 바와 같은 다른 부재를 포함한다. 압축성 팽창 중심부(76)는 대응 주사기(50)의 돌출 위치로의 이동 및 전술한 바와 같은 분리된 2 단계에서의 주사기(50) 내용물의 배출을 용이하게 한다. 또는, 주사기 발동기는 주사기(50)의 이동 및/또는 배출 촉진을 위한 복수의 발동기를 포함해도 좋다.
도 2와 10의 주사기 발동 부재(700)는 엘보(78)로부터 떨어진 고형 봉부(70)에 인디케이터(190)를 추가로 포함할 수 있다. 장치(10)의 조작 중과 주사 완료 후에, 인디케이터(190)는 하우징(12) 상의 창(130)과 정렬하는 형상이어서, 주사 완료를 표시한다. 이 인디케이터(190)는 주사 완료를 나타내기 위해 독특한 색이나 디자인인 것이 바람직하다.
도 2, 7, 8C 및 10에 도시된 바와 같이, 예시적 주사기 발동 부재(700)는 발동 코일 스프링(88)을 발동시까지 압축된 위치에 수용하는 유지 플랜지(720)를 추가로 포함한다. 유지 플랜지(720)는 장치(10)의 발동시, 바람직하게는 주사기 발동 부재(700)가 하우징(12) 내로 활주하여 용이하게 이동할 수 있게 하는 크기와 용적이고, 소재로 제조된다. 주사기 발동 부재(700)는 유지 플랜지(720)로부터 원위로 돌출 시, 발동성 코일 스프링(88)의 베이스(788)를 형성한다. 이 베이스(788)는 제동기 정착부(789)에서 끝난다. 예시적 베이스(788)는 스프링(88)이 감겨 있는 가요성 다리(788a, 788b)를 포함할 수 있다. 제동기 정착부(789)는 베이스(788)로부터 돌출되는, 정착용 캡(12c) 및/또는 원위 하우징 부재(12b)를 선택적으로 체결하도록 형성된 탭(tab)이 있는 발(7891)을 포함할 수 있다. 원위 하우징 부재(12b)의 원위 단부에 연결된 활성화 버튼(32)은 활성화 시까지 제동기 정착부(789)를 수용하도록 형성된 것이다. 활성화 시, 활성화 버튼(32)은 제동기 정착부(789)를 해제시켜, 코일 스프링(88)으로 하여금 주사기 발동 부재(700)를 전술한 조작에서 장치(10)의 근위 단부(20)쪽으로 나아가게 한다.
도 2, 8C 및 10(도 3의 모식도에 대응함)에 도시된, 수축된 정착 위치에서 제동기 정착부(789)는 코일 스프링(88)의 편향력에 대항하여, 탭이 부착된 발(7891)을 래치에 걸린 위치에 유지시키는 하우징(12)과 상호작용하여, 주사기 발동 부재(700)를 수축된 위치에 유지시킨다. 이 위치에서, 플랜지(720)는 원위 하우징 부재(12b)의 원위 이면 벽(712)에 대항하여 스프링(88)을 수축시킨다. 정착용 캡(12c)의 개방부(713)는 활성화 버튼(32)이 정착부(789)에 접근할 수 있게 한다. 수축된 위치에서, 주사기 발동 부재(700)의 가압기(754)는 원위 하우징 부재(12b)의 근위 단부(122a) 상의 개방부(228) 밖으로 돌출된다. 원위 하우징 부재(12b)가 대응하는 주사기 발동 기구(121)에 연결되면, 내부에 수용된 주사기의 원통부 내로 가압기(754)가 돌출된다. 가압기(754)는 장치(10)에 수용된 주사기(50)의 마개(54)와 통합되거나, 동일하거나, 연결되거나 또는 다르게 연통될 수 있고, 마개(54)에 압력을 가하기에 적합한 임의의 적당한 크기, 모양 및 형상일 수 있다. 한가지 양태에서, 가압기(754)는 원통부(53)를 실질적으로 밀봉하기 위해 대응하는 주사기(50)의 원통부(53)의 모양에 대응하는 횡단면을 보유하며, 마개(54)에 압력을 가하여 주사기(50)를 발동시키기 위해 원통부(53) 내에서 활주 가능하게 이동하는 형상인 것이다.
도 7 내지 10의 예시적 양태에 따르면, 주사기 발동 부재(700)는 대응하는 주사기(50), 스프링(88) 및 다른 부재를 정착시키고, 주사기(50)를 돌출된 위치로 이동시켜, 주사기(50)의 내용물을 분리 배출시키기 위한, 통합된 단일 기구를 구성한다.
도 11은 도 7 내지 10의 발사 기구 어셈블리(122)에 연결되어 상호작용하도록 형성된, 본 발명의 예시적 양태에 따른 주사기 하우징 어셈블리(121)의 입체 분해도이다. 예시적인 주사기 하우징 어셈블리(121)는 근위 하우징 부재(12a), 근위 캡(24), 근위 제2 편향 기구(89), 주사기 캐리어(500) 및 조립 시 하우징(12)의 근위부(20)를 형성하는 계단식 덮개(12d)를 포함하고, 도 2에도 도시되어 있는 근위 개방부(28)를 포함한다. 부재(12a, 12d, 89, 500 및 24)는 협력하여, 주사될 물질을 함유하는 주사기(50)를 수용하고, 전술한 바와 같은 다른 2가지 조작 단계에서 장치(10)의 조작을 용이하게 한다.
주사기 캐리어(500), 단계식 덮개(12d) 및 근위 캡(24)의 예시적 양태는 각각 도 12, 도 13 및 도 14에 상세하게 나타냈다. 도 15a와 도 15b는 각각 본 발명의 한가지 양태에 따라 조립된 스프링 하우징 어셈블리(121)의 투시 측면도 및 횡측단면도이다. 당업자라면 본 발명이 예시적 양태들에만 국한되지 않음을 잘 알고 있을 것이다.
이제, 도 1, 2, 11, 12 및 15b를 살펴보면, 예시적 양태의 주사기 캐리어(500)는 장치(10)에 사용된 주사기(50)의 원위측 절반을 덮는다. 주사기(50)는 캐리어(500)에 위치하여 함께 하우징(12)에 포함되어 있다. 조작 중에, 주사기(50)와 캐리어(500)는 하우징(12) 내에서 전방(예: 근위측)으로 이동한다. 하우징(12)은 캐리어(500)의 이동을 정지 및 제한하고, 결과적으로 캐리어(500)는 주사기(50)의 이동을 정지시키고 제한한다. 예시적인 주사기 캐리어(500)는 실질적인 관형 구조이며, 하우징(12a) 상의 창(130)과 바람직하게 정렬된 창 컷아웃(501)을 포함하여, 사용자는 조작 전에 주사기(50)의 내용물을 관찰할 수 있다. 주사기 캐리어(500)는 주사기(50)의 플랜지가 있는 원위 단부(56)(도 3과 도 15b에 도시됨)와 연결되도록 형상화된, 플랜지가 있는 원위 단부(562)를 포함할 수 있다. 플랜지가 있는 원위 단부(562)는 주사기(50)의 댐퍼(damper)로서 작용할 수 있다. 주사기 캐리어(500)는 중간 플랜지(563)를 추가로 포함할 수 있고, 이것은 예시적 양태에 따르면 근위 하우징 부재(12a) 상의 내부 멈추개(256)(도 15b에 도시되어 있음)와 상호작용하여 주사기(50)의 전진 움직임을 제한하는 주사기(50)용 멈추개를 형성한다. 예시적인 주사기 캐리어(500)는 원위의 후진 방향으로 주사기(50)의 이동을 제한하는 근위 정착부(503)를 추가로 포함할 수 있다. 예시적 양태에서, 근위 정착부(503)는 내부 멈추개(256)에 맞물리도록 형상화된 방사상 홈을 포함한다. 주사기 캐리어 연결기(504)는 도 15b에 도시된 바와 같은 단계식 덮개(12d) 및 스프링(89)의 원위 단부와 주사기 캐리어(500)의 연결을 용이하게 하기 위해 근위 정착부(503)를 지나 전방으로 돌출되어 있다. 한가지 양태에서, 주사기 캐리어(500)는 하우징(12) 내에 고정되어 있고 주사기(50)는 주사기 캐리어(500) 내에서 주사기 캐리어에 상대적으로 선택적이며 제어 가능하게 활주한다. 또는, 주사기 캐리어(500)는 하우징(12) 내에 활주 가능하게 배치되고 하우징(12) 내에서 주사기(50)를 선택적으로 운반한다. 주사기 캐리어(500)는 하우징(12) 내에서 주사기(50)를 운반 또는 안내하기에 적합한 임의의 적합한 형상 및 크기인 것일 수 있다.
도 13과 도 15b를 참조하면, 예시적인 단계식 덮개(12d)는 하우징(12)의 근위 단부(20)를 형성한다. 예시적인 단계식 덮개(12d)는 실질적으로 관형 바디를 포함하며, 이 관형 바디는 장치(10)의 조작 중에 주사기 바늘(55)이 돌출하는, 장치(10)의 근위 개방부(28)를 한정하는 근위 보스(112)를 포함한다. 주요 관형 바디부(116)로부터의 스텝(113)은 단계식 덮개(12d)의 주요 관형 바디부(116)보다 직경이 작은 근위 보스(112)를 형성한다. 도 15에 도시된 바와 같이, 스텝(113)은 스프링(89)을 제한하기 위해 스프링(89)의 전진 멈추개를 형성하며, 스프링(89)이 장치(10)의 근위 단부(20)쪽으로 전진 이동하지 않게 한다. 도 15b에 도시한 바와 같은 예시적 양태에 따르면, 단계식 덮개(12d)의 원위 외륜(115)은 근위 하우징 부재(12a)의 멈추개(256)의 근위면에 인접한다. 도 13을 살펴보면, 단계식 덮개(12d)로부터 돌출된 원위 아암(114)은 단계식 덮개(12d)에 고정되어 우발적인 바늘 찌름을 방지한다.
도 14, 15a 및 15b를 살펴보면, 예시적 캡(24)의 내부는 근위 하우징 부재(12a) 및 단계식 덮개(12d)의 돌출부를 수용하는 복수의 방사상 홈(241, 243)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 15b에 가장 잘 예시되었듯이, 제1 방사상 외측 홈(241)은 근위 하우징 부재(12a)의 측벽(242)의 근위 단부를 수용한다. 제2 방사상 내측 홈(243)은 보스(112)의 근위 단부를 수용한다. 캡 보스(26)는 하우징(12)의 내부 내강(1012) 내로 돌출되어 있고, 캡(24)이 하우징(12)에 연결될 때, 내부에 로딩되는 주사기(50)의 근위 단부를 둘러싼다. 한가지 양태에서, 캡(24)의 내부 바늘 커버(246)(도 15b에 도시됨)는 주사기 바늘(55)을 싸고 있다. 캡(24)이 제거되면, 주사기 바늘(55)은 하우징(12)의 내강(1012) 내에서 노출된다. 또한, 캡(24)은 그 근위 단부(248)에 개방부를 구비할 수 있다.
앞에서 설명하고 도 15a에 도시된 바와 같이, 근위 하우징 부재(12a)의 개방부(126)는 장치(10)의 조립을 용이하게 하는, 발사 기구 어셈블리(122)의 탭(127)을 수용한다. 앞에서 설명한 바와 같이, 사용자가 어셈블리(12)에 포함된 주사기의 내용물을 관찰할 수 있게 할 뿐만 아니라 주사 완료 후 창(130)을 채우는 인디케이터(190)를 관찰할 수 있게 하기 위한 창(130)은 근위 하우징 부재(12a)에 형성될 수 있다.
도 16A 및 도 16B는, 주사기 하우징 어셈블리(121)와 발사 기구 어셈블리(122)가 함께 연결되어, 주사기 발동 부재(700)의 가압기(754)가, 주사기 하우징 어셈블리(121)에 수용되어 주사기(50)의 원통부(53) 내로 돌출되어 주사기(50)의 마개(54)와 통해 있는, 조립된 자동 주사 장치(10)를 서로 90도의 오프셋 각도에서 예시한 횡단면도이다.
도시된 바와 같이, 도 16b에서 주사기 발동 부재(700)의 제동기 정착부(789)는 활성화 버튼(32)에 의해서 하우징(12)의 원위 단부 쪽으로 정착된다. 사용자가 활성화 버튼(32)을 누를 때, 활성화 버튼(32)에 연결된 구동 아암(32a)은 제동기 정착부(789)의 탭이 부착된 발(7891)을 압축하여 주사기 발동 기구(700)를 해제시키고 스프링(88)을 해제시킨다. 조작 전에, 주사기 발동 부재(700)의 엘보(78)로 예시된 압축성 팽창 중심부(76)는 주사기(50)의 플랜지(56) 위에 존재하여, 압축성 팽창 중심부(76)가 상기 해제된 코일 스프링(88)에 의해 눌릴 때 주사기 원통부(53)에 압력을 가하게 되고, 이로써 주사기(50)는 발동시, 하우징(12) 내에서 전진 이동한다. 전술한 바와 같이, 도 15b와 도 16a에 도시된 근위 하우징 부재(12a) 위의 멈추개(256)와 같은 멈추개가 주사기를 잡아, 돌출하는 주사기(50)의 더 이상의 전진 이동을 정지시키면, 스프링(88) 상의 계속된 편향력이 주사기 발동 부재(700)의 전진 이동을 지속시킬 것이며, 이로 인해 압축성 팽창 중심부(76)는 압축하여 주사기(50)의 원통부(53) 내로 이동할 것이다. 원통부(53) 내에 존재하는 주사기 발동 부재(700)의 전진 이동은 가압기(754)가 마개(54)에 압력을 가하게 하여, 주사기 내용물을 주사 부위로 배출하게 한다.
또한, 도 16a와 도 16b에 도시된 바와 같이, 발동기 캡(34)은 활성화 버튼(32)을 통해, 주사기 발동 부재(700)의 탭이 부착된 발(7891) 사이로 돌출되는, 활성화 전에 장치의 부재를 안정시키는 안정화 돌출부(340)를 포함할 수 있다.
도 17은 본 발명의 한가지 양태에 따른 자동 주사 장치(10)의 주사기 하우징 어셈블리(121)와 발사 기구 어셈블리(122)(도 6과 도 8a 참고) 사이의 계면을 상세히 도시한 상세도로서, 본 발명의 한가지 양태에 따른 주사기 발동 부재(700)의 인디케이터(190)를 예시하고 있다. 이 인디케이터(190)는 주사의 완료를 사용자에게 나타내기 위해 독특한 색 및/또는 디자인을 가질 수 있다. 또한, 도 2를 참고하면, 인디케이터(190)는 주사기 발동 부재(700)가 압축성 팽창 중심부(76)의 접힘과 원통부(53) 내에서의 전진 이동에 의해 주사를 완료하고 주사기(50)의 내용물이 바늘(55)로부터 환자 내로 완전하게 또는 거의 완전하게 배출된 후에, 하우징(12)의 창(130)과 정렬하도록 구성된다. 즉, 장치(10)의 조작 전에 주사기 원통부(53)는 창(130)과 정렬하여 내부의 내용물을 관찰할 수 있다. 주사 후, 주사기 원통부(53)는 장치(10)의 근위 단부(20)쪽으로 이동함으로써, 바늘(55)이 근위 단부(20)로부터 주사 부위로 돌출하고, 주사기 발동 부재(700)가 주사기 원통부(53) 내에서 전진 이동하면 인디케이터(190)는 창(130)과 정렬하여 주사의 완료를 나타낸다. 따라서, 제1 조작 단계(바늘(55)이 돌출하는 노출된 위치로의 주사기(50)의 이동)가 완료될지라도, 인디케이터(190)는 창(130)과 정렬하지 않거나, 또는 주사기 발동 부재(700)가 원통부(53)로부터 주사기(50)의 내용물을 밀어낼 때까지 주사 완료를 나타내지 않을 수 있다.
도 18 내지 도 22는 본 발명의 예시적 양태에 따른 조립된 자동 주사 장치(10')의 횡단면도이다. 자동 주사 장치(10')의 예시적 양태는 2개의 교합 근위 및 원위 하우징 부재(12a, 12b)를 포함한다. 근위 및 원위 하우징 부재(12a, 12b)는 교합하여 완전한 하우징(12)을 형성한다. 도시된 바와 같이, 근위 하우징 부재(12a)는 하우징(12)의 근위 단부를 형성하는 것으로서, 원위 하우징 부재(12b)의 근위 단부를 수용한다. 예시적 양태에서 근위 및 원위 하우징 부재(12a, 12b)의 교합을 촉진하는 것은 협동성 돌출부(312)와 홈(313) 또는 복수의 협동성 돌출부(312)와 홈(313)이다. 대안적으로, 다른 적당한 교합 기구가 사용되어도 좋다. 원위 하우징 부재(12b)의 외측 표면에 형성된 선반(29)은 제2 탈착가능한 캡(34)의 멈추개를 형성할 수 있다.
도시된 바와 같이, 활성화 버튼(32')은 원위 하우징 부재(12b)의 원위 단부를 덮는 캡일 수 있다. 예시적 활성화 버튼(32')은 원위 하우징 부재(12b)에 상대적으로 활주하여 플런저(70) 또는 주사기 발동 부재(700)와 같은 주사기 발동기를 발동시킨다. 원위 하우징 부재(12b)의 원위 단부(30) 부근에서 원위 하우징 부재(12b)의 외측 표면에 형성된 선반/스텝(138)은 도 20과 22에 도시된 바와 같이, 하우징(12)에 상대적인 활성화 버튼(32')의 움직임을 허용하고 제한한다. 예시적 활성화 버튼(32')은 플런저(70')의 가요성 정착용 아암(172)을 해제가능하게 보유한다. 활성화 버튼(32')은 눌려지면, 가요성 정착용 아암(172)을 해제하여, 스프링(88')으로 예시된 제1 편향 기구가 장치(10')의 근위 단부 쪽으로 플런저(70')를 나아가게 한다.
도 18 내지 22의 양태에 따르면, 플런저(70')는 압축성 돌출된 중간부(78)와 플런저 봉(71')의 원위 단부 사이에 위치한 플랜지(72')를 추가로 포함한다. 제1 편향 기구(88')는 하우징(12)의 내측 원위 단부와 플랜지(72') 사이에 장착되어 하우징(12')의 근위 단부 쪽으로 플런저(70)를 편향시킨다. 전술한 바와 같이, 활성화 버튼(34')이 정착용 아암(172)을 해제시키면, 코일 스프링(88') 또는 다른 적당한 편향 기구는 장치(10)의 근위 단부(20)쪽으로 플런저(70')가 나아가게 한다.
예시적 양태(10')는 플랜지(72')와 가요성 엘보(78')로 예시된 압축성 팽창부(76) 사이에 존재하는 플런저 봉(71')의 중간부에 형성된 인디케이터(190)를 추가로 포함한다.
도 18 내지 22의 주사기(50')는 하우징(12') 내에서의 주사기의 조절된 움직임을 용이하게 하기 위한 돌출부 또는 다른 적당한 부재를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 18을 참고로 하면, 주사기(50')는 하우징(12') 내에서 원위 방향으로의 주사기(50')의 움직임을 제한하기 위한 하우징(12') 내면에 형성된 제1 돌출부(168)의 근위면에 인접하기 위한 근위 돌출부(158)를 형성하는 슬리브(157)를 포함한다. 슬리브(157)는 또한 주사 동안 근위 방향으로의 주사기(50')의 움직임을 제한하기 위한 제1 돌출부(168)의 원위면에 인접할 수 있는 플랜지(159)를 형성해도 좋다.
도 18 내지 22의 양태에서, 코일 스프링(89')으로 예시된 제2 편향 기구는 주사기(50')의 근위부 주위에 배치된다. 하우징(12')의 근위 내면에 형성된 선반(169)은 코일 스프링(89')의 근위 단부를 수용한다. 도 19를 참고하면, 주사기 슬리브(157)의 근위 돌출부(158) 또는 다른 적당히 배치된 기구는 코일 스프링(89')의 원위 단부를 수용한다. 전술한 바와 같이, 제2 편향 기구(89')는 장치(10)의 활성화 시까지 주사기(50')를 하우징(12') 내에서 수축된 위치로 편향시킨다.
도 18 내지 22에 도시된 바와 같이, 자동 주사 장치(10')는 주사기(50)의 용량이 완전하게 또는 거의 완전하게 사출된 시점을 장치(10)의 사용자에게 표시해주는 인디케이터(190)를 포함한다. 예시적 양태에 따르면, 인디케이터(190)는 압축성 팽창 중심부(76)와 플랜지(72') 사이에 플런저 봉(71')의 일부 위에 형성된다. 조작 중에 플런저 봉(71)이 움직이면, 인디케이터(190)는 창(130)쪽으로 전진하고 주사기로부터 용량이 비었을 때 창(130)과 정렬한다. 주사되는 물질과 다른 색이나 패턴인 것이 바람직한, 인디케이터(190)는 창(130)을 완전히 채워 투여량이 사출되었음을 표시한다. 임의의 적당한 인디케이터가 사용될 수 있다.
장치(10)로부터 바늘(55)을 통한 용량의 주사 후, 덮개(12d)의 근위 단부(20)에 의해 형성될 수 있는 바늘 덮개(112)는 하우징 근위 단부(20)로부터 돌출되는 노출된 바늘(55) 위로 자동 전진하여 우발적인 찌름을 방지할 수 있다.
도 23을 참조하면, 예시적인 하우징(12)은 사용자가 주사기의 내용물을 관찰할 수 있도록 하는, 하우징(12)의 측벽을 통해 형성된 창(130)을 포함한다.
예시적인 창(130)은 열쇠 구멍 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 창(130)은 실질적으로 선형인 제1 단부(132)를 포함하고, 만곡된 내부 둘레(132a)를 포함하여도 좋다. 창(130)의 제2 단부(134)는 창(130)의 제1 단부(132)보다 더 넓은 거의 반구형 형태일 수 있다. 창(130)은 주사기 내의 적당한 투여량을 입증해주는 총 용량선(135)을 포함하여도 좋다.
본 발명의 한가지 양태에 따르면, 예시적인 자동 주사 장치는 관절염 및 다른 질환의 치료에 사용된 TNF 억제제의 용량을 전달하는데 사용될 수 있다. 한가지 양태에서, 주사기(50 또는 50')에 포함된 용액은 40mg의 약물 제품(TNFα 차단제 또는 억제제), 아달리무마브 1ml; 아달리무마브 40mg, 염화나트륨 4.93mg, 일염기성 인산나트륨 무수물 0.69mg, 이염기성 인산나트륨 무수물 1.22mg, 시트르산나트륨 0.24mg, 시트르산 일수화물 1.04mg, 만니톨 9.6mg, 폴리소르베이트 50 0.8mg 및 주사용수를 포함하며, pH를 5.2로 조정하기 위해 필요한 경우 USP 수산화나트륨을 첨가하기도 한다.
도 24는 본 발명의 예시적 양태에 따라 TNF 억제제와 같은 물질의 투여량을 사용자에게 피하 영역으로 전달하는 장치의 사용을 도시한 것이다. 제1 단계로, 전술한 장치(10) 또는 (10')와 같은 예비로딩된 자동 주사 장치를 사용자에게 제공한다. 그 다음, 사용자는 피하 영역으로 물질을 투여하기 위한 주사 부위(400)를 선택하고 준비한다. 예를 들어, 사용자는 주사 부위를 본 발명의 장치(10 또는 10')와 함께 구성되기도 하는 적당한 세척 장치, 예컨대 알콜 제제 패드를 사용하여 세척할 수 있다. 준비 후, 사용자는 주사용 용량을 준비한다. 예를 들어, 사용자는 용액이 적당한 색과 농도를 갖고 있는지, 그리고 액면이 적당한 투여량을 보장하는 총 용량선에 있는지를 확인하기 위해 창(130)을 통해 용액을 조사할 수 이TEk. 예비충전된 주사기(50) 내의 적당한 투여량과 내용물을 확인한 후, 사용자는 그 다음 장치(10 또는 10')의 제1 캡(24)과 제2 캡(34)을 제거하여 제1 단부(20) 위의 개방부(28) 및 제2 단부(30) 위의 활성화 버튼(32)을 노출시킨다. 그 다음, 사용자는 개방된 제1 단부(20)가 주사 부위에 인접 또는 근접하도록 자동 주사 장치(10 또는 10')를 배치한다. 사용자는 주사를 용이하게 하기 위해 주사 영역의 피부를 압박할 수도 있다. 자동 주사 장치(10 또는 10')는 도 24에 도시된 바와 같이, 피부에 왈칵 흘러나오도록 사용자의 신체에 대해 약 90도의 각도로 유지되는 것이 바람직하다. 배치 후, 사용자는 활성화 버튼(32)을 눌러 주사를 개시한다. 활성화 버튼의 눌림은 주사의 개시를 나타내는 "클릭"과 같은 가청식 인디케이터(소음)에 영향을 미칠 수 있다. 전술한 바와 같이, 활성화 버튼(32)의 눌림은 활성화 버튼이 앵커, 예컨대 주사기 발동 부재(700)의 앵커 단부(789)를 해제시켜 편향 스프링(88)이 주사기 발동 부재(700)를 추진시켜, 주사기(50)를 장치(10 또는 10')의 근위 단부(20)쪽으로 추진시킨다.
주사기(50)가 피부를 관통하거나, 또는 투여 부위로 들어간 후, 주사기(50) 전진 움직임은 멈추고, 주사기 발동 기구 또는 다른 기구가 그 다음 주사기 마개(54)를 밀어내어 주사기(50)의 내용물을 배출시킨다. 사용자는 자동 주사 장치(10 또는 10')를 도 24에 도시된 위치에서 소정의 시간 기간 동안 유지시킨다. 인디케이터(190)가 자동 주사 장치(10)에 구비되어 있다면, 사용자는 인디케이터(190)가 창(130)에 채워져 물질의 총 용량 또는 실질적인 총 용량이 주사되었음를 나타낼 때까지 자동 주사 장치(10)를 위치에 유지시킨다. 그 후, 사용자는 바늘(55)을 피부로부터 뽑아 장치(100)를 제거한다. 바늘(55)은 우발적인 찌름을 방지하기 위해 자동적으로 외장이 덮이는 것이 바람직하다. 사용자는 그 후 빈 자동 주사 장치(10 또는 10')를 처분할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 훈련용 자동 주사 장치는 사용자가 자동 주사 장치(10 또는 10')의 사용법을 훈련시키기 위해 마련될 수 있다. 예시적인 훈련용 주사 장치는 환자에게 물질을 주사하는 것 없이, 자동 훈련용 장치(10 또는 10')의 기능을 모방한다. 훈련용 자동 주사 장치는 전술한 자동 주사 장치(10 또는 10')와 서의 유사한 부재를 보유할 수 있으나, 바늘 및/또는 약물이 없다. 예를 들어, 훈련용 자동 주사 장치는 활성화 시 주사기 원통부(53)에서 배출되는 공기가 채워져 있을 수 있다. 훈련용 자동 주사 장치의 조작은 주사기를 전진시키고, 바람직하게는 사용자의 피부에 찌름이 없이, 공기 또는 다른 양성 물질을 배출시키는 것이다. 훈련용 자동 주사 장치는 인디케이터(190)와 같은 인디케이터를 포함하는 것이 바람직하다. 훈련용 자동 주사 장치는 귀중한 자원 낭비없이 자동 주사 장치의 취급, 소리, 느낌, 조작, 인디케이터(190)의 사용 및/또는 타이밍이 익숙해지도록 사용자의 훈련을 도울 수 있다.
본 발명은 약물, 특히 TNFα 억제제를 투여하는 종래 방법보다 상당한 장점을 제공한다. 예를 들어, 자동 주사 장치는 투여, 편리성을 향상시키고 덜 아프고, "바늘 공포증"이 심한 환자에게 공포 요소가 아니도록 우려와 불안을 제거하는 숨겨진 바늘을 포함한다. 또한, 자동 주사 장치는 약물 또는 다른 물질을 효과적으로 전달하면서 안전하다. 본 발명의 자동 주사 장치는 또한 안전성의 장점을 제공한다. 종래 주사기와 달리, 자동 주사 장치에 바늘이 노출되어 있지 않다. 자동 주사 장치는 바늘을 감싸고 사용 전과 후에 환자의 바늘찔림 사고로부터 환자를 보호하는 백색의 바늘 슬리브를 포함한다. 또한, 자동 주사 장치 위의 안전 캡은 예비충전된 주사기에 의한 우발적인 오작동의 잠재적 발생을 방지한다. 가청식 "클릭"은 주사 개시를 알려주고, 관찰 창에서의 독특한 인디케이터는 총 용량이 완전 투여된 환자를 나타낸다.
또한, 본 발명의 자동 주사 장치의 사용 예에 대해서는 본 발명에 전문이 분명하게 참고 인용되어 있는 미국 임시출원 일련번호 60/818231에 상세하게 설명되어 있다. 자동 주사 장치의 다른 예는 전문이 참고 인용된 PCT/EP2005/002487에 기술되어 있다. US 디자인 특허 출원 29/265691 및 29/265,646도 역시 자동 주사 장치를 기술하고, 이 문헌들 역시 본 발명에 참고 인용된 것이다.
III . 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 TNF α 억제제
본 발명은 TNFα 억제제와 같은 액상 약물 등의 물질의 용량을 사용자(이하 환자라고도 지칭함)에게 투여하는데 사용될 수 있다. 한가지 양태에서, 본 발명의 자동 주사 장치에 의해 전달되는 용량은 사람 TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 특히 바람직한 약제는 TNFα 억제제이다.
본 명세서에 사용된 "사람 TNFα"(본원에서 hTNFα또는 간단히 hTNF로 약칭함)는, 생물학적 활성 형태가 비공유적으로 결합된 17kD 분자의 삼량체로 이루어진, 17kD의 분비 형태 및 26kD 막 연합 형태로서 존재하는 사람 사이토카인을 언급한다. hTNFα의 구조는 추가로 예를 들어, 문헌[참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; 및 Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338:225-228]에 기재되어 있다. 용어 사람 TNFα는 표준 재조합 발현 방법에 의해 제조될 수 있거나 시판되는(R & D Systems, Catalog No. 210-TA, Minneapolis, MN) 재조합 사람 TNFα(rhTNFα)를 포함한다. TNFα는 TNF라고도 언급한다.
"TNFα 억제제"란 용어는 TNFα 활성을 방해하는 제제를 포함한다. 이 용어는 또한 각각의 항-TNFα 사람 항체(본 명세서에서 TNFα 항체와 호환 사용되고 있음) 및 본 명세서에 기술된 항체부 뿐만 아니라 미국 특허 6,090,382; 6,258,562; 6,509,015 및 미국 특허 출원 일련번호 09/801185 및 10/302356에 기술된 것도 포함한다. 한가지 양태에서, 본 발명에 사용된 TNFα 억제제는 항-TNFα 항체 또는 이의 단편으로서, 예컨대 인플릭시마브(Remicade®, Johnson and Johnson; 본원에 참고인용된 미국 특허 5,656,272에 기술되어 있다), CDP 571(사람화된 모노클로날 항-TNFα IgG4 항체), CDP 870(사람화된 모노클로날 항-TNFα 항체 단편), 항-TNF dAb(Peptech), CNTO 148(골리무마브; Medarex and Centocor, WO 02/12502 참조), 및 아달리무마브(HUMIRA® Abbott Laboratories, US 6,090,382에 D2E7로 기술된 사람 항-TNF mAb)가 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 추가 TNF 항체는 본 발명에 참고인용된 미국 특허 6,593,458; 6,498,237; 6,451,983; 및 6,448,380에 기술되어 있다. 다른 양태에서, TNFα 억제제는 TNF 융합 단백질, 예컨대 에타네르셉트(Enbrel®, Amgen; 참고인용된 WO 91/03553 및 WO 09/406476에 기술되어 있음)이다. 다른 양태에서, TNFα 억제제는 재조합 TNF 결합 단백질(r-TBP-1)(Serono)이다.
본 명세서에 사용된 "항체"란 용어는 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)가 이황화 결합에 의해 상호결합된 4개의 폴리펩타이드 사슬로 구성된 면역글로불린 분자를 의미하는 것이다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(HCVR 또는 VH로도 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성되어 있다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(LCVR 또는 VL로도 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성되어 있다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성되어 있다. VH 및 VL 영역은 다시 상보성 결정 영역(CDR)으로도 지칭되는 초가변 영역, 여기에 산재되어 있는, 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 더욱 보존적인 영역으로 세분될 수 있다. 각 VH 및 VL은 아미노 말단에서부터 카르복시 말단쪽으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성되어 있다. 본 발명의 항체는 각각 전문이 참고 인용된 미국 특허 6,090,382; 6,258,562; 및 6,509,015에 더 상세히 기술되어 있다.
본 명세서에 사용된 항체의 "항원 결합 부위"(또는 간단히 "항체 부위")란 용어는 항원(예: hTNFα)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 의미한다. 항체의 항원결합 기능은 전장(full-length) 항체의 단편들에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 항체의 "항원 결합 부위"란 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예에는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 일가(monovalent) 단편인 Fab 단편; (ii) 2개의 Fab 단편이 힌지(hinge) 영역에서 이황화 가교에 의해 결합되어 있는 이가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 또는 VL 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al.(1989) Nature 341: 544-546); (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR); 및 (vii) 이중 가변 도메인(DVD) 항체가 있다. 더욱이, Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH는 분리된 유전자에 의해 암호화되지만, 재조합 방법을 통해 합성 링커에 의해 결합될 수 있고, 이 링커로 인해 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 일가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로서 제조될 수 있다(단일쇄 Fv(scFv)로 공지되어 있다: 예컨대 Bird et al.(1988) Science 242: 423-426; 및 Huston et al.(1988) Proc.Natl.Acad.Sci. USA 85: 5879-5883). 이러한 단일쇄 항체도 역시 항체의 "항원 결합 부위"라는 용어에 속하는 것으로 간주되어야 한다. 단일쇄 항체의 다른 형태, 예컨대 디아바디(diabody)도 포함된다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩타이드 사슬에서 발현되지만, 너무 짧은 링커의 사용으로 동일한 사슬 상의 두 도메인 사이에서 짝짓기가 이루어지고, 이로써 상기 도메인을 다른 사슬의 상보성 도메인과 짝을 이루게 하여, 2개의 항원 결합 부위위를 형성하는 이가, 이특이적 항체이다(예컨대, Holliger et al.(1993) Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak et al.(1994) Structure 2: 1121-1123). 본 발명의 항체 부위는 각각 본 발명에 전문이 참고인용된 미국 특허 6,090,382, 6,258,562, 6,509,015에 더 상세하게 설명되어 있다.
한가지 양태에서, 본 발명의 방법과 조성물에 사용된 TNF 억제제는 TNF 융합 단백질, 예컨대 에타네르셉트(Enbrel®, Amgen; 참고인용된 WO 91/03553 및 WO 09/406476에 기술되어 있음), 뿐만 아니라 재조합 TNF 결합 단백질(r-TBP-1)(Serono)를 포함한다.
한가지 양태에서, 본 발명의 방법과 조성물에 사용된 TNF 억제제는 사람 TNFα에 높은 친화도 및 낮은 해리 속도(off rate)로 결합하고, 높은 중화능이 있는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 본 발명의 사람 항체는 재조합 중화 사람 항-hTNFα 항체인 것이 바람직하다. 본 발명의 가장 바람직한 재조합 중화 항체는 HUMIRA® 또는 아달리무마브로도 불리는 D2E7로 지칭되기도 한다(D2E7 VL 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 6,090,382의 서열번호 1에; D2E7 VH 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 6,090,382의 서열번호 2에 제시되어 있다). D2E7(HUMIRA®)의 성질은 본 발명에 각각 참고인용된 미국 특허 6,090,382, 6,258,562 및 6,509,015(Salfeld et al.)에 기술되어 있다. TNFα 억제제의 다른 예에는 류마티스성 관절염 치료용으로 임상 시험을 거친 키메릭 및 사람화된 쥐 항-hTNFα 항체가 있다[참조: Elliott et al. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliot et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342]. 다른 양태에 따르면, 본 발명에 사용된 TNFα 억제제는 인플릭시마브[Remicade®, Johnson and Johnson; 본원에 참고인용된 미국 특허 5,656,272 참조], CDP 571(사람화된 모노클로날 항-TNFα IgG4 항체), CDP 870(사람화된 모노클로날 항-TNFα 항체 단편), 항-TNF dAb(Peptech) 및 CNTO 148(골리무마브; Medarex and Centocor, WO 02/12502도 참조)을 포함하는 항-TNFα 항체 또는 이의 단편이다.
본 명세서에 사용된 "재조합 사람 항체"란 용어는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생산 또는 분리된 모든 사람 항체를 포함하는 것으로서, 예컨대 숙주 세포를 형질감염시킨 재조합 발현 벡터에 의해 발현된 항체(이하에 더 상세히 설명됨), 재조합 조합 사람 항체 라이브러리에서 분리된 항체(이하에 더 상세히 설명됨), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 돌연변이성인 동물(예: 마우스)에서 분리된 항체(예컨대, Taylor et al.(1992) Nucl.Acids Res. 20: 6287) 또는 다른 DNA 서열에의 사람 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱(splicing)을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생산 또는 분리된 항체를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 배선(germline) 면역글로불린 서열 유래의 가변 및 불변 영역을 보유한다. 하지만, 특정 양태에 따르면, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 처리되고(또는 사람 Ig 서열에 대해 돌연변이성인 동물이 사용된 경우에는 생체내 체세포 돌연변이유발 처리되고), 이에 따르면 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 배선 VH 및 VL 서열에서 유래되고 관련이 있기는 하지만, 생체내 사람 항체 배선 목록 내에는 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
이러한 키메릭 항체, 사람화된 항체, 사람 항체 및 이중 특이적 항체는 당업계에 공지된 재조합 DNA 기술, 예컨대 다음 문헌에 기술된 방법을 사용하여 생산할 수 있다[참조: PCT 국제출원번호 PCT/US86/02269; 유럽특허출원번호 184,187; 유럽특허출원번호 171,496; 유럽특허출원번호 173,494; PCT 국제공개번호 WO 86/01533; 미국 특허번호 4,816,567; 유럽특허출원번호 125,023; Better et al (1988) Science 240:1041-1043; Liu et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sd. USA 84:3439-3443; Liu et al. (1987) J. Immunol 139:3521-3526; Sun et al. (1987) Proc. Natl. Acad. ScL USA 84:214-218; Nishimura et al. (1987) Cancer Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; Shaw et al. (1988) J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559); Morrison (1985) Science 229: 1202- 1207; Oi et al. (1986) BioTechniques 4:214; U.S. Pat. No. 5,225,539; Jones et al. (1986) Nature 321 :552-525; Verhoeyan et al. (1988) Science 239:1534; 및 Beidler et al. (1988) J. Immunol. 141 :4053-4060, Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sd. USA 86:10029- 10033 (1989), US 5,530,101, US 5,585,089, US 5,693,761, US 5,693,762, Selick et al, WO 90/07861, 및 Winter, US 5,225,539].
본 명세서에 사용된 "분리된 항체"는, 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 의미하는 것이다(예컨대, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hTNFα 외에 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 하지만, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종 유래의 TNFα 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 나타낼 수 있다. 더욱이, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 것일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "중화 항체"(또는 hTNFα 활성을 중화시킨 항체")는, hTNFα에 대한 결합이 hTNFα의 생물학적 활성을 억제하는 항체를 의미하는 것이다. 이러한 hTNFα의 생물학적 활성의 억제는 hTNFα 유도 세포독성(시험관내 또는 생체내), hTNFα 유도 세포 활성화 및 hTNFα 수용체에 대한 hTNFα 결합과 같은 hTNFα 생물학적 활성의 하나 이상의 지시인자를 측정하여 평가할 수 있다. hTNFα 생물학적 활성의 상기 지시인자는 당업계에 공지된 하나 이상의 여러 표준 시험관내 또는 생체내 분석법을 통해 평가될 수 있다(미국 특허 6,090,382 참조). hTNFα 활성을 중화시키는 항체의 능력은 L929 세포의 hTNFα 유도 세포독성의 억제를 통해 평가하는 것이 바람직하다. hTNFα 활성의 추가 또는 대안적인 파라미터로서, hTNFα 유도 세포 활성화의 척도로서 HUVEC에서 ELAM-1의 hTNFα 유도 발현을 억제하는 항체의 능력을 평가할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 "표면 플라스몬 공명"이란 용어는 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도의 변경을 검출하여 실시간 생물특이적 상호작용을, 예컨대BIAcore 시스템(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway NJ) 등을 사용하여 분석할 수 있게 하는 광학 현상을 의미한다. 더 상세한 설명은 미국 특허 6,258,562의 실시예 1 및 문헌[참조: Jonsson et al.(1993) Ann.Biol.Clin. 51: 19; Jonsson et al.(1991) Biotechniques 11: 620-627; Johnsson et al.(1995) J.Mol.Recognit. 8: 125; 및 Johnnson et al.(1991 Anal.Biochem. 198: 268]을 참조한다.
본 명세서에 사용된 "Koff"란 용어는 항체/항원 복합체로부터 항체가 해리되는 해리(off rate) 상수를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "Kd"란 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "IC50"이란 용어는 세포독성 활성을 중화시키는 등의 당해의 생물학적 종말점을 억제하는데 필요한 억제제의 농도를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "용량"이란 용어는 바람직하게는 본 발명의 자동 주사 장치를 사용하는 사용자에게 투여되는 TNFα 억제제와 같은 물질의 양을 의미한다. 한가지 양태에서, 용량은 TNFα 억제제 아달리무마브의 유효량, 예컨대 20mg, 40mg, 80mg 및 160mg을 포함한다.
본 명세서에 사용된, "투약"이란 치료 목적(예컨대, 류마티스성 관절염의 치료)을 달성하기 위한 물질(예: 항-TNFα 항체)의 투여를 의미한다.
"투약 방법"이란, TNFα 억제제와 같은 물질의 치료 스케줄을 의미하며, 예컨대 장기간 동안에 걸친 및/또는 치료 과정 동안의 치료 스케줄, 예컨대 0주째 TNFα 억제제의 제1 용량을 투여한 뒤, TNFα 억제제의 제2 용량을 격주 투약 방법으로 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "격주 투약 방법", "격주 투약" 및 "격주 투여"란 용어는, 치료 목적을 달성하기 위해 환자에게 물질을 투여하는 시간 과정, 예컨대 치료 전과정을 의미한다. 격주 투약 방법은 매주 투약 방법을 포함하는 것을 의미하지는 않는다. 물질은 바람직하게는 9 내지 19일마다, 더욱 바람직하게는 11 내지 17일마다, 더욱 더 바람직하게는 13 내지 15일마다, 가장 바람직하게는 14일마다 투여한다. 한가지 양태에서, 격주 투약 방법은 치료 0주째인 환자에서부터 개시된다. 다른 양태에 따르면, 유지 용량은 격주 투약 방법으로 투여된다. 한가지 양태에 따르면, 로딩 용량 및 유지 용량은 격주 투약 방법에 따라 투여된다. 한가지 양태에서, 격주 투약은 TNFα 억제제의 용량이 0주째부터 격주마다 환자에게 투여되는 용량 방법을 포함한다. 한가지 양태에서, 격주 투약은 TNFα 억제제의 용량이 주어진 시간 기간 동안, 예컨대 4주, 8주, 16주, 24주, 26주, 32주, 36주, 42주, 48주, 52주, 56주 등 동안에 연속해서 격주마다 환자에게 투여되는 투약 방법을 포함한다. 격주 투약 방법은 또한 참고인용되는 US 20030235585에 기술되어 있다.
"제1 제제와 제2 제제의 병용"이라는 어구에서와 같은 "병용"이라는 용어는 예를 들면, 동일한 약제학적으로 허용되는 담체 중에 용해 또는 혼합하는 제1 제제 및 제2 제제의 공동투여, 또는 제1 제제 이후 제2 제제의 투여, 또는 제2 제제의 투여 후 제1 제제의 투여를 포함한다.
"동시 치료학적 치료"라는 어구에서와 같은 "동시"라는 용어는 제2 제제의 존재 하에서 제제를 투여함을 포함한다. 동시 치료 방법에는 제1, 제2, 제3 또는 그 이상의 제제를 공동투여하는 방법이 포함된다. 동시 치료 방법에는 또한 제1 제제 또는 그 이상의 제제를 제2 제제 또는 그 이상의 제제의 존재 하에서 투여하는 방법이 포함되고, 이때 제2 제제 또는 그 이상의 제제는, 예를 들면, 이전에 투된 것일 수 있다. 동시 치료학적 치료 방법은 상이한 환자에 의해 단계적으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 한 피험자가 사용자에게 제1 제제를 투여할 수 있고, 제2 피험자가 사용자에게 제2 제제를 투여할 수 있으며, 이 투여 단계들은 동시에, 또는 거의 동시에, 또는 제1 물질(및 추가 물질)가 제2 물질(및 추가 물질)의 존재 하에서의 후투여인 한, 상이한 시간에 수행될 수 있다. 행위자 및 사용자는 동일한 실체(예: 사람)일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "병용 치료"란 용어는 항-TNFα 항체와 다른 약물과 같이 2종 이상의 치료 물질의 투여를 의미한다. 다른 약물(들)은 항-TNFα 항체와 동시에 투여되거나, 이전에 투여되거나 또는 이후에 투여되어도 좋다.
본 발명과 관련하여 사용된 "치료"란 용어는, 류마티스성 관절염과 같은 TNFα가 유해한 장애 등의 장애를 치료하는, 예방적 또는 억제적 조치뿐만 아니라 치료학적 치료를 포함하는 것을 의미한다.
한가지 양태에서, 본 발명은 TNFα가 유해한 장애, 예컨대 류마티스성 관절염을 TNFα 억제제, 예컨대 사람 TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위로 자동 주사 장치를 통해 치료하기 위한 개선된 용도 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 자동 주사 장치를 통해 전달되는 물질은 TNFα 억제제일 수 있다. TNFα 억제제는 TNFα 활성을 방해하는 임의의 제제(또는 물질)를 포함한다. 바람직한 양태에 따르면, TNFα 억제제는 TNFα 활성, 특히 TNFα 활성이 유해한 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 건선 및 건선 관절염(이에 국한되지 않는다)과 관련이 있는 유해한 TNFα 활성을 중화시킬 수 있다.
한가지 양태에서, 본 발명에 사용된 TNFα 억제제는 항-TNFα 항체(TNFα 항체라고도 지칭됨), 또는 이의항원 결합 단편, 예컨대 키메릭 항체, 사람화된 항체 및 사람 항체이다. 본 발명에 사용될 수 있는 TNFα 항체의 예에는 예컨대 인플릭시마브(Remicade®, Johnson and Johnson; 본원에 참고인용된 미국 특허 5,656,272에 기술되어 있다), CDP 571(사람화된 모노클로날 항-TNFα IgG4 항체), CDP 870(사람화된 모노클로날 항-TNFα 항체 단편), 항-TNF dAb(Peptech), CNTO 148(골리무마브; Medarex and Centocor, WO 02/12502 참조), 및 아달리무마브(HUMIRA®, Abbott Laboratories, US 6,090,382에 D2E7로 기술된 사람 항-TNF mAb)가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 추가 TNF 항체는 본 발명에 참고인용된 미국 특허 6,593,458; 6,498,237; 6,451,983; 및 6,448,380에 기술되어 있다.
본 발명의 방법과 조성물에 사용될 수 있는 TNFα 억제제의 다른 예에는 에타네르셉트(엔브렐, WO 91/03553 및 WO 09/406476에 기술되어 있음), 가용성 TNF 수용체 타입 I, 페길화된 가용성 TNF 수용체 타입 I(PEGs TNF-R1), p55TNFR IgG(레너셉트), 및 재조합 TNF 결합 단백질(r-TBP-1)(세로노)이 있다. TNFα 억제제의 예에는 인플릭시마브(Remicade™), CDP 571, CDP 870, 항-TNF dAb, 골리무마브, 아달리무마브, 에타네르셉트(Enbrel™), p55TNFR1gG(레너셉트) 및 r-TBP-1이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 TNFα 억제제는 아달리무마브(HUMIRA®)이다.
한가지 양태에서, "TNFα 억제제"란 용어는 인플릭시마브를 제외한다. 한가지 양태에서, "TNFα 억제제"란 용어는 아달리무마브를 제외한다. 다른 양태에서, "TNFα 억제제"란 용어는 아달리무마브 및 인플릭시마브를 제외한다.
한가지 양태에서, "TNFα 억제제"란 용어는 에타네르셉트 및 경우에 따라 아달리무마브, 인플릭시마브 및 아달리무마브와 인플릭시마브를 제외한다.
한가지 양태에서, "TNFα 항체"란 용어는 인플릭시마브를 제외한다. 한가지 양태에서, "TNFα 항체"란 용어는 아달리무마브를 제외한다. 다른 양태에서, "TNFα 항체"란 용어는 아달리무마브와 인플릭시마브를 제외한다.
한가지 양태에서, 본 발명은 TNFα 항체가 사람 TNFα에 높은 친화성과 낮은 해리 속도로 결합하고 높은 중화능을 갖는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부위인, TNFα 억제제의 류마티스성 관절염의 치료 효능을 치료하거나 측정하는 용도 및 조성물을 특징으로 한다. 바람직하게는, 본 발명에 사용된 사람 항체는 재조합의, 중화 사람 항-hTNFα 항체이다. 본 발명의 가장 바람직한 재조합, 중화 항체는 본원에서 D2E7로 지칭되며, 또한 HUMIRA® 및 아달리무마브(D2E7 VL 영역의 아미노산은 서열번호 1에 나타내며; D2E7 VH 영역의 아미노산은 서열번호 2에 나타낸다)로 지칭된다. D2E7(아달리무마브/HUMIRA®)의 특성은 본원에 각각 참조로 인용된 살펠트(Salfeld) 등의, 미국 특허 제6,090,382호, 제6,258,562호, 및 제6,509,015호에 기술되어 있다. 또한, 본 발명의 방법은 류마티스성 관절염의 치료를 위해 임상 시험을 받은 바 있는 키메릭 및 사람화된 쥐 항-hTNFα 항체를 사용하여 수행할 수도 있다[참조: Elliott, M. J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E.C., et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342].
하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 아달리무마브 항체 및 항체 부위, 아달리무마브 관련 항체 및 항체 부위, 및 아달리무마브와 동등한 성질을 보유하는, 예컨대 hTNFα에 대한 높은 친화성 결합과 낮은 해리 동력학 및 높은 중화능 등을 보유하는 다른 사람 항체 및 항체 부위를 포함한다. 한가지 양태에 따르면, 본 발명은, 표면 플라스몬 공명으로 각각 측정했을 때 Kd 1x 10-8M 이하 및 Koff 속도 상수 1 x 10-3 s-1 이하로 사람 TNFα로부터 해리하고, 표준 시험관내 L929 분석에서 IC50 1 x 10-7M 이하로 사람 TNFα 세포독성을 중화시키는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원 결합 부위로의 치료를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 5 x 10-4 s-1 이하의 Koff, 더욱 더 바람직하게는 1 x 10-4s-1 이하의 Koff 속도로 사람 TNFα로부터 해리한다. 더욱 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 표준 시험관내 L929 분석법에서 1 x 10-8M 이하, 더욱 더 바람직하게는 1 x 10-9M 이하, 더 더욱 바람직하게는 1 x 10-10M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화한다. 바람직한 양태에 따르면, 항체는 분리된 사람 재조합 항체 또는 이의 항원 결합 부위이다.
항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인이 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화성에 중요한 역할을 한다는 것은 당업계에 공지된 사실이다. 따라서, 다른 관점으로서, 본 발명은 hTNFα와의 결합에서 해리 동력학이 느리고 D2E7과 구조적으로 동일하거나 관련 있는 경쇄 및 중쇄 CDR3 도메인을 보유하는 사람 항체를 투여하여 크론병을 치료하는 것에 관한 것이다. D2E7 VL CDR3의 위치 9에는 Koff에 실질적으로 영향을 미침이 없이 Ala 또는 Thr이 위치할 수 있다. 따라서, D2E7 VL CDR3의 컨센서스 모티프(consensus motif)는 아미노산 서열 Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A)(서열번호 3)을 포함한다. 또한, D2E7 VH CDR3의 위치 12에는 Koff에 실질적으로 영향을 미침이 없이 Tyr 또는 Asn이 위치할 수 있다. 따라서, D2E7 VH CDR3의 컨센서스 모티프는 아미노산 서열: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-E-(Y/N)(서열번호 4)을 포함한다. 더욱이, 미국 특허 6,090,382의 실시예 2에서 증명되어 있듯이, D2E7 중쇄 및 경쇄의 CDR3 도메인은 Koff에 실질적으로 영향을 미침이 없이 단일 알라닌 잔기로 치환될 수 있다(VL CDR3 내의 위치 1, 4, 5, 7 또는 8, 또는 VH CDR3 내의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11). 또한, 당업자라면, D2E7 VL 및 VH CDR3 도메인이 알라닌으로 치환되기 쉽다면, CDR3 도메인 내의 다른 아미노산도, 항체의 낮은 해리 상수를 유지하면서 치환될 수 있을 것이며, 특히 보존적 아미노산 치환이 가능할 것이다. D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에는 1개 내지 5개 이하의 보존적 아미노산 치환이 이루어진 것이 바람직하다. D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에는 1개 내지 3개 이하의 보존적 아미노산 치환이 이루어진 것이 더욱 바람직하다. 또한, 보존적 아미노산 치환은 hTNFα에 대한 결합에 중요한 아미노산 위치에서는 이루어지지 않아야 한다. D2E7 VL CDR3의 위치 2 및 5, D2E7 VH CDR3의 위치 1 및 7은 hTNFα와의 상호작용에 중요한 것으로 보이며, 이에 따라 이들 위치에서는 보존적 아미노산 치환이 이루어지지 않는 것이 바람직하다(D2E7 VL CDR3의 위치 5에서의 알라닌 치환은 전술한 바와 같이 허용될지라도)(미국 특허 6,090,382 참조).
따라서, 다른 양태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 다음과 같은 특징을 포함하는 것이 바람직하다:
a) 표면 플라스몬 공명으로 측정한 바에 의하면 1 x 10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리하고;
b) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 3으로부터 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형되거나 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 경쇄 CDR3 도메인을 보유하며;
c) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 4로부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형되거나 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 중쇄 CDR3 도메인을 보유한다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 5 x 10-4 s-1 이하의 Koff로 사람 TNFα로부터 해리하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 1 x 10-4s-1 이하의 Koff로 사람 TNFα로부터 해리하는 것이 더욱 더 바람직하다.
또 다른 양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 3으로부터 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 CDR3 도메인을 보유하는 경쇄 가변 영역(LCVR), 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 4로부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 CDR3 도메인을 보유하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 것이 바람직하다. LCVR은 추가로 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VL CDR2)을 보유하고, HCVR은 추가로 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VH CDR2)을 보유하는 것이 바람직하다. LCVR은 추가로 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인(즉, D2E7 VL CDR1)을 보유하고, HCVR은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인(즉, D2E7 VH CDR1)을 보유하는 것이 더욱 더 바람직하다. VL의 프레임워크 영역은 바람직하게는 VκI 사람 배선류에서 유래하는 것이고, 더욱 바람직하게는 A20 사람 배선 Vk 유전자에서 유래하는 것이며, 가장 바람직하게는 미국 특허 6,090,382의 도 1A 및 1B에 제시된 아달리무마브 VL 프레임워크 서열에서 유래하는 것이다. VH의 프레임워크 영역은 바람직하게는 VH3 사람 배선류에서 유래하는 것이고, 더욱 바람직하게는 DP-31 사람 배선 VH 유전자에서 유래하는 것이며, 가장 바람직하게는 미국 특허 6,090,382의 도 2A 및 도 2B에 제시된 D2E7 VH 프레임워크 서열에서 유래하는 것이다.
따라서, 다른 양태에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)(즉, D2E7 VL) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)(즉, D2E7 VH)을 포함하는 것이 바람직하다. 특정 양태에 따르면, 항체는 중쇄 불변 영역, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역인 것이 바람직하다. 더욱이, 항체는 카파 경쇄 불변 영역 또는 람다 경쇄 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 것이 바람직하다. 또는, 항체 부위는 예컨대 Fab 단편 또는 단일쇄 Fv 단편일 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 D2E7 관련 VL 및 VH CDR3 도메인을 포함하는 것이 바람직하고, 그 예로는 서열번호 3, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 및 서열번호 26으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 보유하는 경쇄 가변 영역(LCVR), 또는 서열번호 4, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34 및 서열번호 35로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 보유하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 보유하는 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 있다.
본 발명에 사용된 TNFα 항체는 류마티스성 관절염의 개선된 치료를 위해 변형될 수 있다. 일부 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 바람직한 효과를 제공하기 위해 화학적으로 변형된다. 예를 들어, 본 발명의 항체 및 항체 단편의 페길화는 당업계에 공지된 임의의 페길화 반응으로, 예컨대 다음과 같은 문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다[참조: Focus on Growth Factors 3: 4-10(1992); EP 0 154 316; 및 EP 0 401 384(각 문헌은 전문이 본 발명에 참고인용됨)]. 페길화는 반응성 폴리에틸렌 글리콜 분자(또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행되는 것이 바람직하다. 본 발명의 항체 및 항체 단편을 페길화하는데 바람직한 수용성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 본 명세서에 사용된 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질의 유도체화에 사용되었던 PEG의 임의의 형태, 예컨대 모노(Cl-ClO)알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 등도 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 페길화된 항체 및 항체 단편의 제조방법은 일반적으로 (a) 항체 또는 항체 단편 및 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데하이드 유도체를, 그 항체 또는 항체 단편이 하나 이상의 PEG 기에 부착되도록 하는 조건 하에서 반응시키는 단계, 및 (b) 반응 산물을 수득하는 단계를 포함할 것이다. 공지된 파라미터 및 원하는 결과를 바탕으로 최적의 반응 조건 또는 아실화 반응을 선택하는 것은 당업자에게 용이한 일이다.
페길화된 항체 및 항체 단편은 일반적으로 본 명세서에 기술된 TNFα 항체 및 항체 단편을 투여하여 류마티스성 관절염을 치료하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 페길화된 항체 및 항체 단편은 비페길화된 항체 및 항체 단편에 비해 증가된 반감기를 나타낸다. 페길화된 항체 및 항체 단편은 단독으로 사용되거나, 함께 사용되거나, 또는 다른 약제 조성물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, TNFα 항체 또는 이의 단편은 항체의 불변 영역이 변경되어 미변형 항체에 비해 하나 이상의 불변 영역 매개의 생물학적 효과인자(effector) 기능을 감소시키도록 변경될 수 있다. Fc 수용자에 대한 결합 감소를 나타내도록 본 발명의 항체를 변형하기 위해, 항체의 면역글로불린 불변 영역 단편의 돌연변이는 Fc 수용자(FcR) 상호작용에 필요한 특정 영역에서 이루어질 수 있다(예컨대, Canfield and Morrison(1991) J.Exp.Med. 173: 1483-1491; 및 Lund et al.(1991) J. of Immunol. 147: 2657-2662). 항체의 FcR 결합능의 감소는 또한 FcR 상호작용에 의존적인 다른 효과인자 기능, 예컨대 옵소닌화 및 포식작용, 및 항원 의존적 세포의 세포독성 등을 감소시킬 수도 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항체 또는 항체 부위는 유도체화되거나 또는 다른 기능성 분자(예: 다른 펩타이드 또는 단백질)에 결합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부위는 면역부착 분자를 포함하는, 본 명세서에 기술된 사람 항-hTNFα 항체의 유도체화된 형태 및 다른 방식으로 변형된 형태를 포함하는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 항체 부위는 하나 이상의 다른 분자 실체, 예컨대 다른 항체(예: 이특이성 항체 또는 디아바디), 검출가능한 제제, 세포독성제, 약제 및/또는 다른 분자와 항체 또는 항체 부위의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드(예: 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)에 기능적으로 결합될 수 있다(화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 결합 등에 의해).
유도체화된 항체의 1가지 종류는 2개 이상의 항체(동일한 종류 또는 다른 종류의 항체, 예컨대 이특이성 항체 생산을 위해)를 가교시켜 생산한 것이다. 적당한 가교제에는 2개의 상이한 반응성 기가 적당한 스페이서에 의해 분리된 이종이기능성인 것(예: m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르) 또는 동종이기능성인 것(예: 디석신이미딜 수베레이트)이 있다. 이러한 링커들은 피어스 케미컬 컴패니(일리노이 락포드 소재)에서 입수할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부위가 유도체화될 수 있는 유용한 검출가능한 제제에는 형광성 화합물이 있다. 검출가능한 형광성 제제의 예에는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린 등이 있다. 또한, 항체는 검출가능한 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제, 글루코스 옥시다제 등에 의해 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능한 효소로 유도체화될 때, 검출가능한 반응 산물을 생산하기 위해 효소가 사용하는 추가 시약을 첨가하여 검출한다. 예를 들어, 검출가능한 제제인 양고추냉이 퍼옥시다제가 존재할 때, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출가능한 유색 반응 산물을 유도한다. 항체는 또한 비오틴으로 유도체화될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접 측정을 통해 검출할 수도 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는, 항체 또는 항체 부위는 숙주 세포에서 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현을 통해 제조할 수 있다. 재조합적 항체 발현을 위해, 숙주 세포는 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA 단편을 보유하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질감염시켜, 이 숙주 세포에서 경쇄 및 중쇄가 발현되도록 하고, 바람직하게는 숙주 세포가 배양되는 배지로 분비되어, 이 배지로부터 항체를 회수할 수 있는 것이 좋다. 표준 재조합 DNA 방법을 사용하여 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 수득하고, 이 유전자를 재조합 발현 벡터에 혼입시킨 뒤, 이 벡터를 숙주 세포에 도입시킨다[예컨대, 문헌(참조: Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) 및 미국특허 4,816,397(Boss et al.))에 기술된 바와 같이 실시한다].
아달리무마브(D2E7) 또는 아달리무마브(D2E7) 관련 항체를 발현시키기 위해, 먼저 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득한다. 이러한 DNA는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 사용한 배선 경쇄 및 중쇄 가변 서열의 증폭 및 변형을 통해 수득할 수 있다. 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자의 배선 DNA 서열은 당업계에 공지되어 있다[예컨대, "Vbase" 사람 배선 서열 데이터베이스; 또한, Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson et al (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. MoI. Biol. 227:776-798; 및 Cox et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; 각 문헌의 내용은 본 발명에 참고인용된 것이 분명하다]. D2E7 또는 D2E7 관련 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위해, 사람 배선 VH 유전자의 VH3 부류의 구성원은 표준 PCR로 증폭시킨다. DP-31 VH 배선 서열을 증폭시키는 것이 가장 바람직하다. D2E7 또는 D2E7 관련 항체의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위해, 사람 배선 VL 유전자의 VκI 부류의 구성원을 표준 PCR로 증폭시킨다. A20 VL 배선 서열을 증폭시키는 것이 가장 바람직하다. DP-31 배선 VH 및 A20 배선 VL 서열의 증폭에 사용하기에 적당한 PCR 프라이머는 표준 방법을 사용하여, 상기 인용된 참고문헌에 개시된 뉴클레오타이드 서열을 기초로 하여 설계할 수 있다.
배선 VH 및 VL 단편이 수득되면, 이 서열들을 본 명세서에 개시된 D2E7 또는 D2E7 관련 아미노산 서열을 암호화하도록 돌연변이시킬 수 있다. 배선 VH 및 VL DNA 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열은 먼저 D2E7 또는 D2E7 관련 VH 및 VL 아미노산 서열과 비교하여, 배선과 다른 D2E7 또는 D2E7 관련 서열에 존재하는 아미노산 잔기를 동정한다. 그 다음, 배선 DNA 서열의 적당한 뉴클레오타이드는 돌연변이된 배선 서열이 D2E7 또는 D2E7 관련 아미노산 서열을 암호화하도록 유전자 코드를 사용하여 변이시켜, 변화가 이루어져야 하는 뉴클레오타이드를 결정한다. 배선 서열의 돌연변이유발은 표준 방법, 예컨대 PCR 매개 돌연변이유발(PCR 산물이 돌연변이를 포함하도록 PCR 프라이머 내에 돌연변이된 뉴클레오타이드를 포함시키는 방법) 또는 부위 지시성 돌연변이유발 등을 통해 수행한다.
또한, PCR 증폭에 의해 수득된 "배선" 서열이 원 배선 배열의 프레임워크 영역과 다른 아미노산 차이를 암호화한다면(즉, 체세포 돌연변이의 결과 등으로서, 원 배선 서열과 비교했을 때 증폭된 서열의 차이), 이 아미노산 차이를 원 배선 서열로 역 변화(즉, 프레임워크 잔기의 배선 배열로의 "역돌연변이")시키는 것이 바람직할 수 있음을 유의해야 한다.
일단 D2E7 또는 D2E7 관련 VH 및 VL 단편을 암호호하는 DNA 단편이 수득되면(전술한 바와 같이 배선 VH 및 VL 유전자의 증폭 및 돌연변이유발을 통해), 이 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기술로 추가 조작하여, 예컨대 가변 영역 유전자를 전장의 항체 사슬 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 변환시킨다. 이러한 조작에서, VL 또는 VH를 암호화하는 DNA 단편은 다른 단백질을 암호화하는 다른 DNA 단편, 예컨대 항체 불변 영역 또는 가요성 링커에 작동가능하게 결합시킨다. 이러한 상황에서 사용된 "작동가능하게 결합된"이란 용어는 2개의 DNA 단편이 암호화한 아미노산 서열이 프레임내에 존재하도록 결합시킨다는 것을 의미한다.
VH 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 VH 암호화 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동가능하게 결합시킴으로써 전장의 중쇄 유전자로 변환될 수 있다. 사람 중쇄 불변 영역 유전자 서열은 당업계에 공지되어 있고(예컨대, Kabat et al.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242), 이 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, IgG1 또는 IgG4 불변 영역이 가장 바람직하다. Fab 단편 중쇄 유전자를 위해, VH 암호화 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동가능하게 결합될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 VL 암호화 DNA를 경쇄 불변 영역 CL을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동가능하게 결합시켜 전장의 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 변환시킬 수 있다. 사람 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있고(예컨대, Kabat et al.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242), 이 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있으나, 카파 불변 영역인 것이 가장 바람직하다.
scFv 유전자를 생산하기 위해, VH 및 VL 암호화 DNA 단편은 가요성 링커, 예컨대 아미노산 서열(Gly4-Ser)3을 암호화하는 다른 단편에 작동가능하게 결합시켜, VH 및 VL 서열이 상기 가요성 링커에 의해 결합되어 근접 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있도록 한다(예컨대, Bird et al (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl Acad. Sd. USA 85:5879-5883; McCafferty et al, Nature (1990) 348:552-554 참조).
본 발명의 항체 또는 항체 부위를 발현시키기 위해, 전술한 바와 같이 수득한 부분 또는 전장의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 이 유전자가 전사 및 해독 조절 서열에 작동가능하게 결합되도록 발현 벡터에 삽입한다. 이와 관련하여, "작동가능하게 결합된"이란 용어는 벡터 내의 전사 및 해독 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 해독을 조절하는 계획된 기능을 수행하도록 벡터 내에 결찰된다는 것을 의미하는 것이다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성인 것으로 선택한다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 다른 벡터에 삽입할 수도 있으나, 두 유전자를 동일한 발현 벡터에 삽입하는 것이 더욱 전형적이다. 항체 유전자는 표준 방법(예컨대, 항체 유전자 단편 및 벡터의 상보성 제한 부위에 결찰 또는 제한 부위가 존재하지 않는다면 평활말단 결찰)에 의해 발현 벡터 내로 삽입한다. D2E7 또는 D2E7 관련 경쇄 또는 중쇄 서열을 삽입하기 전에, 발현 벡터는 이미 항체 불변 영역 서열을 보유할 수 있다. 예를 들어, D2E7 또는 D2E7 관련 VH 및 VL 서열을 전장 항체 유전자로 변환시키는 1가지 시도는, VH 단편은 벡터 내의 CH 단편(들)에 작동가능하게 결합하고 VL 단편은 벡터 내의 CL 단편에 작동가능하게 결합하도록 상기 서열들을 이미 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 각각 암호화하고 있는 발현 벡터 내로 삽입하는 것이다. 추가로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 촉진하는 시그널 펩타이드를 암호화할 수 있다. 항체 사슬 유전자는 시그널 펩타이드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 프레임내(in-frame) 결합되도록 벡터에 클로닝될 수 있다. 시그널 펩타이드는 면역글로불린 시그널 펩타이드 또는 이종 시그널 펩타이드(즉, 비면역글로불린 단백질 유래의 시그널 펩타이드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자 외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포 내에서 항체 사슬 유전자의 발현을 조절하는 조절 서열을 보유한다. "조절 서열"이란 용어는 프로모터, 인핸서(enhancer) 및 항체 사슬 유전자의 전사 또는 해독을 조절하는 다른 발현 조절 인자(예: 폴리아데닐화 시그널)를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 조절 서열에 대해서는 예컨대 문헌[참조: Goeddel: Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA(1990)]에 기술되어 있다. 조절 서열의 선택을 비롯한 발현 벡터의 설계는 형질전환되어야 하는 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 정도 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다는 것을 당업자라면 잘 알고 있을 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현에 바람직한 조절 서열에는 포유동물 세포에서 높은 단백질 발현 수준을 유도하는 바이러스 인자, 예컨대 사이토메갈로바이러스(CMV) 유래의 프로모터 및/또는 인핸서(예컨대, CMV 프로모터/인핸서), 시미안 바이러스 40(SV40) 유래의 프로모터 및/또는 인핸서(예컨대, SV 40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스 유래 프로모터 및/또는 인핸서(예: 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP)) 및 폴리오마 유래 프로모터 및/또는 인핸서가 있다. 바이러스 조절 인자 및 이의 서열에 대한 더 상세한 설명은 문헌[예컨대, 미국 특허 5,168,062(Stinski), 미국 특허 4,510,245(Bell et al.) 및 미국 특허 4,968,615(Schaffner et al.)]에 기술되어 있다.
항체 사슬 유전자 및 조절 서열 외에도, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 추가 서열, 예컨대 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예: 복제 오리진) 및 선별가능 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선별가능 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다[예컨대, 미국 특허 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017(모두 Axel et al.) 참조]. 예를 들어, 일반적으로 선별가능 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별가능 마커 유전자에는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭과 함께 dhfr- 숙주 세포에 사용) 및 neo 유전자(G418 선택용)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)는 표준 기술에 의해 숙주 세포를 형질감염시킨다. "형질감염"이란 용어의 다양한 형태는 일반적으로 외인성 DNA를 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포 내로 도입시키는데 사용되는 광범위한 기술, 예컨대 일렉트로포레이션, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하는 것을 의미한다. 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 본 발명의 항체를 발현하는 것은 이론적으로 가능하지만, 진핵생물 세포, 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서의 항체의 발현은, 이러한 진핵생물 세포, 특히 포유동물 세포가 원핵생물 세포보다 적당히 폴딩되고 면역학적으로 할성인 항체를 조립 및 분비할 가능성이 크기 때문에 가장 바람직하다. 항체 유전자의 원핵생물 발현은 활성 항체를 고수율로 생산하는데에는 비효과적인 것으로 보고된 바 있다(Boss and Wood(1985) Immunology Today 6: 12-13).
본 발명의 재조합 항체를 발현시키기에 바람직한 포유동물 숙주 세포에는 중국햄스터난소(CHO 세포)[예컨대, DHFR 선별가능 마커(참조: Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159: 601-621)와 함께 사용되는 dhfr- CHO 세포(참조: Urlaub and Chasin (1980) PNAS USA 77: 4216-4220에 기술된 것], NS0 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포가 있다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포에 도입되면, 이 숙주 세포에서 항체가 발현하기에 충분한 시간 기간 동안 숙주 세포를 배양하거나, 더욱 바람직하게는 숙주 세포가 증식된 배양 배지로 항체가 분비되기에 충분한 시간 기간 동안 숙주 세포를 배양하여 생산한다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
숙주 세포는 Fab 단편 또는 scFv 분자와 같이 완전 항체의 부분을 생산하는 데에도 사용될 수 있다. 전술한 절차의 변형도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 숙주 세포는 본 발명에 따른 항체의 경쇄 또는 중쇄(둘 모두는 아니다)를 암호화하는 DNA로 형질감염되는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 재조합 DNA 기술을 사용하여, hTNFα에 결합하는데 필요하지 않은 경쇄 및 중쇄 중 어느 하나 또는 둘 모두를 암호화하는 DNA의 일부 또는 전체를 제거할 수도 있다. 이러한 절두된 DNA 분자로부터 발현된 분자도 역시 본 발명의 항체에 속하는 것이다. 또한, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄가 본 발명의 항체이고 다른 중쇄 및 경쇄가 hTNFα 외에 다른 항원에 특이적인 이기능성 항체는 본 발명의 항체를 표준 화학적 가교 방법에 의해 제2 항체에 가교시킴으로써 생산할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원결합부를 재조합 발현시키기에 바람직한 시스템에 따르면, 항체 중쇄 및 항체 경쇄를 모두 암호화하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘 매개의 형질감염에 의해 dhfr-CHO 세포 내로 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에서 항체 중쇄와 경쇄 유전자는 각각 이 유전자의 높은 전사 수준을 유도하는 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 인자에 작동가능하게 결합되어 있다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 보유하여, 메토트렉세이트 선발/증폭을 통해 그 벡터로 형질감염된 CHO 세포를 선발할 수 있게 한다. 선발된 형질전환된 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄가 발현되도록 배양하고, 이 배양 배지로부터 완전한 항체를 회수한다. 재조합 발현 벡터의 제조, 숙주 세포의 형질감염, 형질전환체의 선발, 숙주 세포 배양 및 배양 배지로부터 항체의 회수에는 표준 분자생물학 기술을 사용한다.
전술한 것에 비추어, 본 발명에 사용되는 항체 및 항체 부위의 재조합 발현에 사용될 수 있는 핵산, 벡터 및 숙주 세포 조성물은 사람 TNFα 항체 아달리무마브(D2E7)를 함유하는 핵산, 및 이 핵산을 함유하는 벡터가 포함된다. D2E7 경쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 36에 제시되어 있다. LCVR의 CDR1 도메인은 뉴클레오타이드 70 내지 102를 포함하고, CDR2 도메인은 뉴클레오타이드 148 내지 168을 포함하며, CDR3 도메인은 뉴클레오타이드 265 내지 291을 포함한다. D2E7 중쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 37에 제시되어 있다. HCVR의 CDR1 도메인은 뉴클레오타이드 91 내지 105를 포함하고, CDR2 도메인은 뉴클레오타이드 148 내지 198을 포함하며, CDR3 도메인은 뉴클레오타이드 295 내지 330을 포함한다. 당업자라면, D2E7 관련 항체 또는 이의 부위(예: CDR 도메인, 예컨대 CDR3 도메인)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 D2E7 LCVR 및 HCVR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열로부터, 유전자 암호와 표준 분자생물학 기술을 통해 유도될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다.
D2E7 또는 이의 항원결합부, 또는 본 명세서에 개시된 D2E7 관련 항체뿐만 아니라 본 발명의 재조합 사람 항체는 사람 림프구 유래의 mRNA로부터 제조된 사람 VL 및 VH cDNA를 사용하여 작제된 재조합 조합 항체 라이브러리, 바람직하게는 scFv 파지 디스플레이 라이브러리의 선별을 통해 분리할 수 있다. 이러한 라이브러리를 제조 및 선별하기 위한 방법론은 당업계에 공지되어 있다. 파지 디스플레이 라이브러리를 생산하기 위한 시판 키트(예: Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, 카탈로그 번호 27-9400-01; 및 Stratagene SurfZAP™ 파지 디스플레이 키트, 카탈로그 번호 240612) 외에도, 항체 디스플레이 라이브러리를 생산 및 선별하는데 특히 사용하기 적당한 방법 및 시약의 예는 문헌[참조: Ladner et al. 미국 특허 5,223,409; Kang et al. PCT 공개번호 WO 92/18619; Dower et al. PCT 공개번호 WO 91/17271; Winter et al. PCT 공개번호 WO 92/20791; Markland et al. PCT 공개번호 WO 92/15679; Breitling et al. PCT 공개번호 WO 93/01288; McCafferty et al. PCT 공개번호 WO 92/01047; Garrard et al. PCT 공개번호 WO 92/09690; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; McCafferty et al, Nature (1990) 348:552-554; Griffiths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrard et al.(1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc. Acid Res 19:4133- 4137; 및 Barbas et al (1991) PNAS 88:7978-7982]에 예시되어 있다.
바람직한 양태에 따르면, hTNFα에 대해 높은 친화성과 낮은 해리상수를 보유하는 사람 항체를 분리하기 위하여, 먼저 hTNFα에 대해 높은 친화성과 낮은 해리상수를 가진 쥐의 항-hTNFα 항체(예컨대, MAK195, 이의 하이브리도마의 기탁 번호 ECACC 87 050801)를 사용하여, PCT 공개번호 WO 93/06213(Hoogenboom et al.)에 기술된 에피토프 식각(imprinting) 방법을 통해, hTNFα에 대한 결합 활성이 유사한 사람 중쇄 및 경쇄 서열을 선택한다. 상기 방법에 사용되는 항체 라이브러리는 문헌[참조: McCafferty et al., PCT 공개번호 WO 92/01047, McCafferty et al. Nature(1990) 348: 552-554; 및 Griffiths et al.(1993) EMBO J 12: 725-734]에 기술된 바와 같이 제조 및 선별된 scFv 라이브러리인 것이 바람직하다. scFv 항체 라이브러리는 항원으로서 재조합 사람 TNFα를 사용하여 선별하는 것이 바람직하다.
1차 사람 VL 및 VH 단편이 선택되면, 1차 선택된 VL 및 VH 단편의 여러 쌍을 hTNFα 결합에 대해서 선별하는 "믹스 앤드 매치(mix and match)" 실험을 수행하여, 바람직한 VL/VH 쌍 조합을 선택한다. 또한, hTNFα 결합의 친화성을 더욱 증가시키고/시키거나 해리 상수를 더 낮추기 위해, 추가로 바람직한 VL/VH 쌍(들)의 VL 및 VH 단편을, 바람직하게는 VH 및/또는 VL의 CDR3 영역 내를 자연 면역반응 동안 항체의 친화성 성숙을 초래하는 생체내 체세포 돌연변이 방법과 유사한 방법에 따라 무작위 돌연변이시킬 수 있다. 이러한 시험관내 친화성 성숙은 VH CDR3 또는 VL CDR3에 각각 상보적인 PCR 프라이머를 사용하여 VH 및 VL 영역을 증폭시켜 달성할 수 있으며, 이 프라이머들은 VH 및/또는 VL CDR3 영역 내에 무작위 돌연변이가 도입되어 있는 VH 및 VL 단편을 최종 PCR 산물이 암호화하도록 특정 위치에서 4개 뉴클레오타이드 염기의 무작위 혼합물로 "스파이크(spike)" 처리되어 있다. 이러한 무작위 돌연변이된 VH 및 VL 단편은 hTNFα에 대한 결합에 대해 재선별할 수 있고, hTNFα에 대해 높은 친화성과 낮은 해리속도를 나타내는 서열을 선택할 수 있다.
재조합 면역글로불린 디스플레이 라이브러리로부터 본 발명의 항-hTNFα 항체를 선별 및 분리한 후, 선택된 항체를 암호화하는 핵산은 디스플레이 패키지(예컨대, 파지 게놈 유래)로부터 회수할 수 있고 표준 재조합 DNA 기술을 통해 다른 발현 벡터 내로 서브클로닝할 수 있다. 필요하다면, 핵산은 본 발명의 다른 항체 형태(예컨대, 다른 불변 영역과 같은 다른 면역글로불린 도메인을 암호화하는 핵산과 결합된 형태)를 만들기 위해 추가 조작될 수 있다. 조합 라이브러리의 선별로 분리된 재조합 사람 항체를 발현시키기 위해서는, 앞에서 상세히 설명한 바와 같이 항체를 암호화하는 DNA를 재조합 발현 벡터 내로 클로닝한 뒤, 포유동물 숙주 세포 내로 도입시킨다.
hTNFα에 대한 높은 친화성과 낮은 해리상수를 보유하는 사람 중화 항체를 분리하는 방법은 또한 본 발명에 각각 참고인용된 미국 특허 6,090,382, 6,258,562 및 6,509,015에 기술되어 있다.
IV. 자동 주사 장치에 사용되는 물질
본 발명의 방법 및 조성물은 본질적으로 주사 투여하기에 적합한 임의의 물질 또는 약제를 투여하는 자동 주사 장치와 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 물질 또는 약제는 유체, 예컨대 액상 형태일 것이나, 다른 형태의 약제, 예컨대 겔 또는 반고체, 슬러리, 입자성 용액 등도 이러한 약제 형태의 투여가 가능한 자동 주사 장치의 설계가 이루어진다면 사용하기에 적합할 수 있다.
바람직한 약제는 생물학적 제제, 예컨대 항체, 사이토카인, 백신, 융합 단백질 및 성장 인자가 있다. 항체의 제조방법은 전술한 바와 같다.
자동 주사 장치에 약제로서 사용될 수 있는 다른 생물학적 제제의 비제한적 예에는 사람 사이토카인 또는 성장 인자, 예컨대 TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF에 대한 항체 또는 길항물질; CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA와 같은 세포 표면 분자 또는 이들의 리간드, 예컨대 CD 154(gp39 또는 CD40L)에 대한 항체; TNFα 전환 효소(TACE) 억제제; IL-I 억제제(인터루킨-1-전환효소 억제제, IL-IRA 등); 인터루킨 11; IL-18 길항물질, 예컨대 IL-18 항체 또는 용해성 IL-18 수용자, 또는 IL-18 결합 단백질; 비소모성 항CD4 억제제; 공동 자극 경로 CD80 (B7.1) 또는 CD86 (B7.2)의 길항물질, 예컨대 항체, 용해성 수용자 또는 길항성 리간드; 전구염증성 사이토카인에 의한 시그널링을 방해하는 제제, 예컨대 TNFα 또는 IL-1(예컨대, IRAK, NlK, IKK , p38 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1 β 전환 효소(ICE) 억제제; T-세포 시그널링 억제제, 예컨대 키나제 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 용해성 사이토카인 수용자 및 이의 유도체(예컨대, 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG (Enbrel™ 및 p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R); 항염증성 사이토카인(예컨대, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGF-베타); 리툭시마브; IL-I TRAP; MRA; CTLA4-Ig; IL-18 BP; 항-IL-18; 항-IL15; IDEC-CE9.1/SB 210396 (비소모성 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185 참조); DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2 (IL-2 융합단백질; Seragen; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223 참조); 항-Tac(사람화된 항-IL-2Ra; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (항염증성 사이토카인; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; 재조합 IL-10, 항염증성 사이토카인; DNAX/Schering); IL-1O 및/또는 IL-4 효능제(agonist)(예컨대, 효능제 항체); IL- IRA(IL-1 수용자 길항물질; Synergen/Amgen); 아나킨라(Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (용해성 TNF 결합 단백질; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42 참조); R973401(포스포디에스터라제 타입 IV 억제제; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39. No. 9 (supplement) 참조, S282); MK-966 (COX-2 억제제; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S81); 일로프로스트(Iloprost)(예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S82); zap-70 및/또는 lck 억제제(타이로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); VEGF 억제제 및/또는 VEGF-R 억제제(혈관 내피 세포 성장 인자 또는 혈관 내피 세포 성장인자 수용자의 억제제; 혈관신생 억제제); TNF-컨버타제 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터루킨-11(예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S296); 인터루킨-13(예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S308); 인터루킨-17 억제제(예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S 120); 항흉선세포 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 용해성 보체 수용자 1(TPlO; T Cell Sciences, Inc.); 및 항-IL2R 항체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
약제학적 조성물은 사용자에게 전달하기 위해 본 발명의 자동 주사 장치에 로딩될 수 있다. 한가지 양태에 따르면, 본 발명의 장치를 사용하여 사용자에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에는 항체, 항체부위 뿐만 아니라 다른 TNFα 억제제가 포함될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 항체, 항체 부위 또는 다른 TNFα 억제제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서에 사용된, "약제학적으로 허용되는 담체"란 생리적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제, 항진균제, 등장화제, 흡수지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중 하나 이상뿐만 아니라 이의 혼합물도 있다. 많은 경우에 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알콜 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 조성물에 포함하는 것이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 담체는 추가로 항체, 항체 부위 또는 다른 TNFα 억제제의 저장수명 또는 효과를 증강시키는 습윤화제 또는 유화제, 보존제 또는 완충액과 같은 보조 물질을 소량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 조성물은 본 발명의 장치를 통한 투여에 따라 다양한 형태일 수 있으며, 그 예에는 액상 용액(주사용 및 주입용 용액), 분산액 또는 현탁액이 있다. 바람직한 형태에 따르면, 항체 또는 다른 TNFα 억제제는 본 발명의 장치를 사용한 피하 주사에 의해 투여된다. 한가지 양태에서, 사용자는 TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위 등, 이에 국한되지 않는 TNFα 억제제를 본 발명의 장치를 사용하여 자신에게 투여한다.
치료학적 조성물은 일반적으로 멸균성이고 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀 또는 고농도의 약물에 적합한 다른 규칙 구조로 조제될 수 있다. 멸균 주사성 용액은 필요한 양의 활성 화합물(즉, 항체, 항체 부위 또는 다른 TNFα 억제제)을, 필요한 경우 앞에서 열거한 성분 중 하나 또는 그 배합물과 함께 적당한 용매에 혼입시킨 다음, 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 위에서 열거한 성분과 다른 필요 성분을 기본적인 분산 매질과 함께 포함하는 멸균 매개제에 활성 화합물을 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사성 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조방법은 이전 멸균 여과된 용액으로부터 활성성분과 임의의 다른 바람직한 성분의 분말을 생산하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적당한 유동성은 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용 등을 통해 유지할 수 있다. 주사성 조성물의 지속적 흡수는 모노스테아레이트 염 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 조성물에 첨가하여 야기할 수 있다.
한가지 양태에서, 본 발명은 유효 TNFα 억제제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜(autoinjector pen)을 포함한다. 즉, 본 발명은 TNFα 억제제를 포함하는, 예비충전된 자동 주사 장치를 제공한다.
한가지 양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체 또는 항체 부분은 본원에 참조로서 인용된 PCT/IB03/04502 및 미국출원 제20040033228호에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물에 혼입된다. 이 제형은 50mg/ml 농도의 항체 D2E7(아달리무마브)을 포함하고, 하나의 자기주사기 펜은 피하 주사를 위해 40mg의 항체를 포함한다. 한가지 양태에서, 본 발명의 자동 주사 장치(또는 더 구체적으로 장치의 주사기)는 다음과 같은 포뮬라의 아달리무마브 제형을 포함한다: 아달리무마브, 염화나트륨, 일염기성 인산나트륨 이수화물, 이염기성 인산나트륨 이수화물, 시트르산나트륨, 시트르산 일수화물, 만니톨, 폴리소르베이트 80 및 물, 예컨대 주사용 물. 다른 양태에 따르면, 자동 주사 장치는 40mg 아달리무마브, 4.93mg 염화나트륨, 0.69mg 일염기성 인산나트륨 이수화물, 1.22mg 이염기성 인산나트륨 이수화물, 0.24mg 시트르산나트륨, 1.04mg 시트르산 일수화물, 9.6mg 만니톨, 0.8mg 폴리소르베이트 80 및 물, 예컨대 주사용 물을 포함하는 일정 부피의 아달리무마브를 포함한다. 한가지 양태에 따르면, 수산화나트륨은 pH 조정을 위해 필요에 따라 첨가한다.
자동 주사 장치에 사용되는 TNFα 억제제의 용량은 치료를 위해 TNFα 억제제가 사용되고 있는 장애에 따라 달라질 수 있다. 한가지 양태에서, 본 발명은 약 20mg의 아달리무마브; 40mg의 아달리무마브; 80mg의 아달리무마브; 및 160mg의 아달리무마브의 일정 용량의 아달리무마브를 포함하는 자동 주사 장치를 포함한다. 본 명세서에 기술된 모든 범위, 예컨대 용량 범위에 있어서, 언급된 값의 중간에 있는 모든 수, 예컨대 36mg의 아달리무마브, 48mg의 아달리무마브 등은 본 발명에 포함되는 것이다. 상기 수를 사용하여 언급하는 다른 범위, 예컨대 40 내지 80mg의 아달리무마브도 포함된다. 본 명세서에 언급된 수는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
본 발명에 사용된 TNFα 항체 및 억제제는 또한 단백질 결정의 배합물이 중합체 담체 내에 캡슐화되어 코팅된 입자를 형성한, 단백질 결정 제형의 형태로 투여되어도 좋다. 단백질 결정 제형의 코팅된 입자는 구상 형태로서, 마이크로스피어의 직경이 500마이크로미터 이하이거나, 또는 약간 다른 형태의 마이크로미립자일 수 있다. 높은 농도의 단백질 결정은 본 발명의 항체가 피하 전달될 수 있게 한다. 한가지 양태에 따르면, 본 발명의 TNFα 항체는 단백질 전달 시스템을 통해 전달되며, 여기서 하나 이상의 단백질 결정 제형 또는 조성물은 TNFα 관련 장애를 보유한 사용자에게 투여된다. 전체 항체 결정 또는 항체 단편 결정으로 안정화된 제형을 제조하는 조성물 및 방법은 본원에 참고 인용되는 WO 02/072636에도 설명되어 있다. 한가지 양태에 따르면, 본원에 참고 인용된 PCT/IB03/04502 및 미국 특허출원번호 20040033228에 기술된 결정화된 항체 단편을 포함하는 제형은 본 발명의 방법을 사용하여 류마티스성 관절염을 치료하는데 사용된다.
또한, 보조 활성 화합물을 조성물에 혼입할 수도 있다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 방법에 사용되는 항체 또는 항체 부위는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 공동조제되고/되거나 공동투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-hTNFα 항체 또는 항체 부위는 TNFα 관련 장애와 관련 있는 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가 항체(예: 다른 사이토카인에 결합하거나 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토카인, 용해성 TNFα 수용체(예컨대, PCT 공개번호 WO 94/06476 참조) 및/또는 hTNFα 생산 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학 제제(예컨대, PCT 공개번호 WO 93/19751에 기술된 바와 같은 사이클로헥산-일리덴 유도체) 또는 이의 임의의 배합물과 함께 공동조제 및/또는 공동투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체는 전술한 2종 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료는 투여된 치료제의 낮은 투여량을 유리하게 사용할 수 있게 하여, 다양한 단독요법과 관련하여 환자에서 나타나는 유해 사례, 합병증 또는 낮은 반응 수준의 가능성을 피할 수 있다. TNFα 항체 또는 항체 부위와 함께 사용될 수 있는 추가 제제에 대해서는 본원에 전문이 인용된 미국 특허출원번호 11/800531에 기술되어 있다.
본 발명의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 본 발명의 항체 또는 항체 부위의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위한 투여량에서 필요한 시간 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 항체, 항체 부위 또는 다른 TNFα 억제제의 치료학적 유효량은 개인의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체 중에서 원하는 반응을 유도해내는 항체, 항체 부위, 다른 TNFα 억제제의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료학적 유효량은 임의의 치료학적 유익 효과가 항체, 항체 부위 또는 다른 TNFα 억제제의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 것이다. "예방학적 유효량"은 원하는 예방학적 결과를 달성하기 위한 투여량에서 필요한 시간 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 일반적으로, 예방학적 용량은 질병의 초기 단계이거나 그 단계 전인 환자에게 사용되는 바, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적을 것이다.
V. 본 발명의 제조품
또한, 본 발명은 본 발명의 자동 주사 장치를 포함하는 제조품 또는 키트를 제공한다. 본 발명의 한가지 양태에서, 키트는 TNFα 억제제(예컨대, 항체)와 같은 액상 약물과 이 액상 약물의 투여를 위한 지침서를 포함하는 자동 주사 장치, 예컨대 HUMIRA®과 같은 자기주사기 펜을 포함한다. 한가지 양태에서, 키트는 류마티스성 관절염과 같이 TNFα가 유해한 장애의 치료를 위해 자동 주사 장치를 사용하여 TNFα 억제제를 전달하는 지침서를 포함한다. 이 지침서는 TNFα 억제제의 용량이 치료 환자에게 투여되어야 하는 방식, 예컨대 피하 투여, 및 시기, 예컨대 0주, 2주, 4주 등에 대해 설명하고 있을 수 있다.
본 명세서에서 키트라고도 언급한 제조품은 본 발명의 자동 주사 장치를 포함하는 패키지형 제품을 의미한다. 키트는 이 키트의 구성요소, 즉 자동 주사 장치를 보유하는 박스 또는 용기를 포함하는 것이 바람직하다. 한가지 양태에서, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 키트 또는 물품 내의 용량 트레이에 수용되어 있다. 키트는 또한 TNFα 항체와 같은 액상 약물 등의 물질을 본 발명의 자동 주사 장치를 사용하여 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함할 수도 있다. "패키지 삽입물"은 액상 약물을 비롯하여, 치료 제품의 시판 패키지에 통상적으로 포함되는, 그 치료 제품의 사용과 관련한 징후, 사용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 담고 있는 지침서를 의미한다. 한가지 양태에서, 패키지 삽입물은 키트에 마련된 치료 물질에 대한 라벨이다.
키트 또는 제조품은 라벨 또는 식약청 승인 라벨로서, TNFα 억제제와 같은 물질을 투여하는 자동 주사 장치의 사용 프로토콜을 제공하는 라벨을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 자동 주사 장치에 관하여 환자에게 정보를 제공하는, 예컨대 장치의 사용방법, 환자에게 투여하기 위해 장치에 담긴 액상 용량과 같은 물질의 종류, 및 투여 완료시 장치의 처분 방법 등의 정보를 제공하는, 단독 사용되거나 제조품과 함께 사용되는 라벨을 포함한다. 한가지 양태에 따르면, 라벨은 패키지 게제물 상에 위치한다. 한가지 양태에 따르면, 라벨은 본 발명의 자동 주사 장치를 사용하는 방법에 관하여 환자에게 정보를 제공하는 환자 정보 전단(Patient Information Leaflet)을 포함하는 패키지 삽입물이다.
본 발명의 키트 또는 제조품은 장치가 키트나 물품에 포장되어 있는 방식과 관련하여 자동 주사 장치에 관한 정보를 포함할 수 있다. 키트는 TNFα 억제제와 같은 물질을 함유하는 본 발명의 자동 주사 장치를 포함하는 용량 트레이를 구비할 수 있다. 한가지 양태에 따르면, 용량 트레이는 제제를 전달하는 장치의 단독 사용을 위한 것이다. 다른 예에 따르면, 키트는 2개 이상의 용량 트레이를 구비할 수 있고, 각각의 트레이에는 자기주사기 펜과 같은 자동 주사 장치가 담겨 있다. 또한, 키트 또는 제조품에는 자동 주사 장치의 사용에 필요한 관련 품목이 표시되어 있을 수 있고, 그 예로는 알콜 프렙, 환자 정보 전단이 첨부된 패키지 삽입물 및/또는 환자 정보 팜플렛이 있다. 이러한 환자 정보 전단이 첨부된 패키지 삽입물 및/또는 환자 정보 팜플렛과 같은 서면 자료는 투여 기술, 일반적인 유해 사례, 처분 정보 등에 관한 정보를 수령인에게 제공하는데 사용될 수 있다. 한가지 양태에 따르면, 본 발명의 키트 또는 제조품에는 이 키트 또는 물품의 포장 외측에서 볼 수 있는 방식으로 표시되어 있고, 용량 트레이 2개, 알콜 프렙 2개, 환자 정보 전단이 첨가된 패키지 삽입물 1개 및 환자 정보 팜플렛 1개가 담겨 있다.
본 발명의 키트 또는 제조품은 TNFα 항체(아달리무마브)와 같은 TNFα 억제제 등의 약물의 액상 용량이 본 발명의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜에 담겨있는 방식에 관한 정보를 라벨 등에 포함할 수 있다. 예를 들어, 한가지 양태에 따르면 본 발명의 라벨은 아달리무마브가 6개의 알콜 프렙과 6개의 용량 트레이를 담은 판지상자에 분배되어 있음을 표시하고 있을 수 있다(크론병 초기 패키지). 한가지 양태에 따르면, 라벨은 각 용량 트레이가 40mg(0.8mL)의 HUMIRA®를 제공하는 고정된 27게이지 1/2 인치 바늘과 함께 1mL 예비충전된 유리 주사기를 담고 있는 1회용 펜으로 이루어져 있음을 표시하고 있을 수 있다.
한가지 양태에서, 본 발명의 키트 또는 제조품은 이 키트 내에 구비된 자동 주사 장치가 본 발명에 참고 인용된 PCT/IB03/04502 및 미국 출원번호 10/222140에 기술된 바와 같은 사람 항체 아달리무마브(아달리무마브/HUMIRA®/D2E7)을 함유하는 제형을 포함하고 있음을 표시하는 정보를 포함한다.
한가지 양태에 따르면, 본 발명의 키트 또는 제조품은 HUMIRA®가 피하 투여용의 아달리무마브의 멸균된 보존제 무함유 용액으로서 공급됨을 설명하는 정보를 라벨 등에 포함하고 있을 수 있다. 이 라벨은 추가로 약물 제품이 1회용 1ml 예비충전된 유리 주사기 또는 1회용 예비충전된 펜(HUMIRA® 펜)으로서 공급된다는 것을 설명하고 있을 수 있다. 본 발명의 라벨은 펜 내에 1회용 1ml 예비충전된 유리 주사기가 담겨 있음을 표시할 수 있다. 본 발명의 라벨은 또한 pH가 약 5.2인 HUMIRA® 용액이 투명하고 무색임을 나타낼 수 있다. 또한, 라벨은 HUMIRA®(아달리무마브)가 피하 투여용으로서 무보존제 멸균 용액으로서 예비충전된 펜 또는 예비충전된 주사기에 공급되어 있음을 표시할 수 있다. 한가지 양태에 따르면, 라벨은 아달리무마브를 함유하는 본 발명의 자동 주사 장치가 HUMIRA® 펜 판지상자에 구비되어 있고, 이때 HUMIRA®는 2개의 알콜 프렙과 2개의 용량 트레이가 담긴 판지상자에 분배되어 있음을 표시한다. 라벨은 또한 각 용량 트레이가 HUMIRA® 40mg(0.8mL)을 제공하는 고정된 27 게이지 1/2인치 바늘을 구비한 1mL 예비충전된 유리 주사기를 함유하는 1개 이상의 1회용 펜으로 구성되어 있음을 명시할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 제조품은 자동 주사 장치가 키트에서 어떻게 보이는지 및/또는 자동 주사 장치에 담긴 물질, 예컨대 액상 약물이 어떻게 보이는지에 관한 정보를 제공하는, 정보를 라벨 등에 포함할 수 있다. 이러한 정보는 환자에게 물질 투여에 관한 안전성을 보증하기 위해 제공될 수 있는 것으로서, 키트 및/또는 자동 주사 장치가 개봉 흔적이 있는지, 및/또는 투여하지 않아야 할 정도로 물질이 훼손되었는지를 환자에게 알려줄 수 있다. 한가지 양태에 따르면, 라벨은 HUMIRA® 펜 내의 용액이 피하 투여 전에 미립물 및 변색에 대해 신중히 육안 조사되어야 한다는 것을 표시하고 있다.
본 발명의 키트 또는 제조품은 본 발명의 자동 주사 장치를 사용하는 방법, 예컨대 장치에 담긴 액상 약물과 같은 물질의 투여에 관한 지침서를 제공하는 정보를 라벨 등에 포함할 수 있다. 한가지 양태에서, 라벨은 HUMIRA® 펜을 사용하는 환자가 환자 정보 팜플렛에 제공된 안내에 따라 HUMIRA® 40mg을 제공하는 주사기 내의 전량(0.8mL)을 주사해야 한다는 것을 표시하고 있다.
본 발명의 키트 또는 제조품은 본 발명의 펜을 사용하기 위해 준비해야 하는 지침서를 제공하는 정보를 라벨에 포함할 수 있다. 예를 들어, 라벨은 펜으로 주사하기 위한 준비 지침서를 제공할 수 있다. 한가지 양태에서, 본 발명은 상기 펜의 라벨이 환자가 각 용량 당 다음과 같은 품목, 즉 HUMIRA® 펜 1개와 알콜 프렙(면봉) 1개를 갖고 있어야 한다는 것을 표시할 수 있는 HUMIRA® 충전된 펜을 제공한다. 또한, 라벨은 환자가 깨끗하고 편평한 작업면을 찾아야 한다는 것을 시사할 수 있다. 라벨은 또한 판지상자의 상부와 바닥의 밀봉이 파손되거나 누락되어 있는 경우는 물론, 때로는 밀봉이 파손되어 있다면 약사와 접촉해야 한다는 지침을 시사할 수 있다. 라벨은 HUMIRA® 펜 등을 함유하는 하나의 용량 트레이를 냉장고에서 꺼내야 한다는 것을 환자에게 시사할 수 있다(액상 약물과 같은 물질이 냉장을 요하는 경우). 또한, HUMIRA® 충전된 펜의 사용을 시사하는 라벨은 동결된 펜이나 직사광선에 방치된 펜은 사용하지 않아야 한다는 것을 시사할 수 있다. 또한, 라벨은 주사에 필요한 모든 부품을 갖고 있지 않다면 약사에게 연락해야 한다는 것을 시사할 수 있다. 라벨은 또한 HUMIRA®와 같은 물질이 들어 있는 박스에 구비된 품목만을 사용해야 한다는 것을 시사할 수 있다.
아달리무마브를 함유하는 자기주사기 펜에 관한 본 발명의 라벨은, 용량 트레이와 펜 라벨에 HUMIRA®라는 이름이 표시되어 있는 점검하고 확인해야 하며; 유효일이 경과했는지를 확인하기 위해 용량 트레이 라벨 및 펜 라벨에 유효일을 점검해야 하고, 유효일이 경과했다면 펜을 사용하지 않아야 하며; 사용한 펜의 처분을 위해 내천공성 용기를 근방에 보유해야 한다는 것을 시사할 수 있다.
키트 또는 제조품은 또한 본 명세서에 기술된 장애의 치료를 위해, 패키지 내이거나 또는 정보를 동반하는 사용 물질을 포함할 수 있다. 한가지 양태에 따르면, 포장은 아달리무마브와 같은 TNFα 항체로 치료되는 장애에 특이적인 것이다. 또한, 키트 또는 제조품은 함께 포장되거나 함께 제공되는 제2 제제(본 명세서에 기술된 것)를, 제1 제제(본 명세서에 기술된 것)과 함께 제2 제제를 사용하는 지침서와 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 자동 주사 장치를 사용하는 방법은 이하 및 실시예에 더 상세히 설명된다. 또한, 자동 주사 장치에 관하여 본 명세서에 기술된 모든 방법은 본 발명의 라벨에 포함될 수 있다.
VI . 자동 주사 장치의 사용을 위한 방법 및 조성물
자동 주사 장치를 사용하여 물질을 전달하는 방법 및 조성물
본 발명은 또한 TNFα 억제제와 같은 약물의 액상 용량 또는 약제와 같은 물질을 전달하기 위해 본 발명의 자동 주사 장치를 사용하는 방법을 제공한다. 한가지 양태에서, 자동 주사 장치는 HUMIRA® 펜과 같은 자기주사기 펜이다.
이러한 방법에는 본 발명의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜의 사용을 위한 준비 방법도 포함된다.
자동 주사 장치의 사용은 먼저 환자가 주사 부위를 선택하고 준비해야 하는 것을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, HUMIRA® 펜과 같은 자기주사기 펜을 사용하여 투여하기 위한 주사 부위를 선택하고 준비하는 방법은 먼저 환자의 손을 철저히 씻는 것을 포함한다. 일반적으로, 자동 주사 장치로부터 주사를 받기 위한 환자의 신체는 깨끗하고 건강한 부분을 선택한다. 한가지 양태에 따르면, 환자의 허벅다리 앞 또는 복부 부위가 선택된다. 복부가 선택되는 경우, 배꼽에서 2 인치 주위는 피해야 한다. HUMIRA® 펜과 같은 자기주사기 펜으로 주사 시에는 주사 시기마다 다른 부위가 선택되어야 한다. 각 주사는 이전 부위에서 1인치 이상 떨어진 부위에 제공되어야 한다. 피부가 무르기 쉽거나, 멍이 있거나 빨갛거나 또는 딱딱한 부위 또는 흉터나 긁힌 표시가 있는 부위는 일반적으로 주사 부위로서 피해야 한다. 이전 주사 위치를 표시를 남기는 것이 환자에게 도움이 될 수 있다.
주사 부위가 선택되면, 환자는 일반적으로 이 부위를 깨끗이 한다. 한가지 양태에 따르면, HUMIRA®가 주사되어야 하는 부위는 먼저 알콜 프렙(면봉)으로 원형 움직임으로 닦는다. 한번 닦은 주사 부위는 주사 준비가 될 때까지 다시 만지지 않아야 한다.
또한, 본 발명의 방법은 자기주사기 펜과 같은 자동 주사 장치 내의 물질의 용량을 주사하기 위해 준비함을 포함한다. 한가지 양태에 따르면, 자기주사기 펜은 먼저 탈착가능한 제1 캡을 위로 향하게 유지시킨다. 환자는 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜의 측면에 있는 창을 통해 액상 약물과 같은 용액이나 물질을 조사하여, 액체가 투명하고 무색인지 등에 대해 확인해야 한다. 일반적으로, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 액체가 흐리거나 변색되거나, 또는 그 안에 입자나 조각이 있다면 사용하지 않아야 한다. 또한, 아달리무마브를 함유하는 자기주사기 펜과 같은 자동 주사 장치는 동결되면 사용하지 않아야 한다.
자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜이 사용 및 주사하기에 만족스럽다고 결정되면, 장치는 탈착가능한 제1 캡을 아래로 향하게 유지시킬 수 있다. 이러한 행동은 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜 내의 액상 약물의 수준을 확인하는 작용을 할 수 있다.
한가지 양태에 따르면, 주사에 앞서, 자기주사기 펜과 같은 자동 주사 장치 내의 액체 양이 창을 통해 볼 수 있는 선과 동일하거나 근접한 지를 확인하는 점검을 해야 한다. 한가지 양태에서, 선은 제품의 총 용량을 나타낸다. 액체의 표면은 곡선형일 수 있다. 자기주사기 펜과 같은 자동 주사 장치가 액체의 정확한 양을 갖고 있지 않다면, 이 자기주사기 펜은 사용하지 않아야 하고, 때로는 약사에게 연락해야 한다.
본 발명의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜을 사용하여 액상 약물과 같은 물질을 전달하는 주사 방법은 다음과 같은 단계를 포함할 수 있다. 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜을 한 손에 쥔다. 환자의 다른 손으로 제1 탈착가능한 캡을 제거하고 버린다. 한가지 양태에서, 제1 탈착가능한 캡은 수직으로 당겨야 하고/하거나 비틀지 않아야 한다. 제1 탈착가능한 캡의 제거 후, 환자는 제1 탈착가능한 캡에 의해 주사기의 바늘 덮개가 벗겨지지 않았는지를 점검해야 한다. 제거 후, 내부 바늘 커버는 캡에 유지되어야 한다. 주사기 원통에 수용된 바늘은 건드리지 않아야 한다. 단계식 덮개의 원위 단부는 제1 탈착가능한 캡의 제거 후 노출될 것이다. 제1 탈착가능한 캡은 바늘이 손상될 수 있는 바, 다시 씌우지 않아야 한다. 또한, 환자는 주사기를 함유하고 있는, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜을 떨어뜨리거나 누르지 않도록 조심해야 한다.
제1 탈착가능한 캡의 제거 후, 제2 탈착가능한 캡(안전 캡이라고 지칭됨)을 제거하여 상부의 활성화 버튼을 노출시킨다. 환자는 제2 탈착가능한 캡을 수직으로 당겨야 한다. 제2 탈착가능한 캡은 비틀어 제거하지 않아야 한다. 제2 및 제2 탈착가능한 캡의 제거 후, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 이제 사용할 준비가 된 것이다. 환자는 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜이 제2 탈착가능한 캡의 제거 후 활성화되고, 제2 탈착가능한 캡 아래에 활성화 버튼을 누르면 약물이 방출할 것이라는 것을 인식하고 있어야 한다. 또한, 환자는 활성화 버튼이 적당한 위치에 있을 때까지 제거하지 않아야 한다는 것을 알고 있어야 한다. 또한, 이 시점에서는 단위의 방출이 일어날 수 있는 바, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 다시 캡이 씌어지지 않아야 한다.
환자가 주사를 수행할 준비가 되면, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 창이 보이도록 배치해야 한다. 그 다음, 깨끗해진 피부의 상당한 면적은 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜으로 배치하는 기반을 마련하기 위해 환자의 자유로운 손으로 주사 부위를 부드럽게 압박할 수 있다. 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜의 근위 단부는 피부에 접하여 90도 각도로 배치할 수 있다. 또한, 자동 주사 장치는 환자의 손가락에 바늘을 주사하지 않도록 한다. 주사를 개시하기 위해 활성화 버튼을 누른다. 한가지 양태에서, 활성화 버튼은 손가락, 예컨대 환자의 집게손가락으로 눌러 주사를 개시한다. 또는, 다른 양태에 따르면, 환자는 엄지로 활성화 버튼을 눌러 주사를 개시할 수도 있다. 주사 동안 환자는 창을 가리지 않도록 노력해야 한다. 한가지 양태에 따르면, 활성화 버튼이 눌릴 때, 가청식 인디케이터, 예컨대 클릭이 있을 수 있다. 가청식 인디케이터, 예컨대 클릭은 주사 개시를 나타낼 수 있다. 한가지 양태에 따르면, 아달리무마브를 함유하는 자기주사기 펜은 활성화 버튼이 눌릴 때 소음을 만든다. 활성화 버튼이 눌리면, 활성화 버튼에는 압력이 유지되어야 하고 환자는 과정이 끝날 때까지 주사 부위에 일정한 압력 하에 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜을 계속적으로 유지시켜야 한다. 한가지 양태에 따르면, 주사를 완료하기 위해 활성화 버튼을 누르는 과정은 약 10초 이하가 걸릴 수 있다. 주사 시, 일정한 압력은 주사 부위에서 전 기간 동안 유지되어야 한다.
본 발명의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜을 사용할 때, 환자는 창에 인디케이터가 완전히 보이고 멈출 때 주사가 완료되었음을 알 수 있을 것이다. 주사가 완료되면, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 사용자의 피부로부터 뽑아낸다. 외장은 바늘 첨단 위로 자동으로 나아간다. 환자는 주사 부위 위에 면볼을 누르고 약 10초 동안 유지할 수 있다. 환자는 주사 부위를 문지르지 않아야 하고 약간의 출혈이 있어도 놀라지 않아야 한다. 주사 후, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 환자가 바늘을 건드리지 않도록 처리되어야 한다. 바늘 슬리브는 환자가 바늘을 건드리지 않도록 방지한다.
본 발명의 자동 주사 장치를 사용하는 방법에 언급된 모든 지침서는 본 발명의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜의 라벨에 포함될 수 있음을 유의해야 한다.
자동 주사 장치의 사용을 위해 수용자를 훈련시키는 방법 및 조성물
본 발명의 다른 관점은 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 임상 연구에서 장치의 사용 경험을 바탕으로 하여, 장치를 성공적으로 사용하는데 중요한 특별한 특징을 발견했고, 이러한 특징은 자동 주사 장치를 사용하는 수용자를 훈련시키는 영업 방법에 포함시킬 수 있다. 이러한 훈련 방법, 및 이러한 방법에 사용된 조성물은 장치의 최종 사용자에게 또는 최종 사용자에게 장치를 소개하거나 처방하거나 또는 판매하는 관계자에게 장치의 성공적인 사용에 중요한 특징을 전달하는데 유익하다.
더욱이, 실제 자동 주사 장치의 외관과 느낌을 모방하지만 물질이나 약제를 투여할 수 없는 시범 자동 주사 장치 또는 연습 장치의 사용은, 수용자가 약제를 잘못 투여할 가능성 없이 장치의 취급과 조절을 경험하고 실습할 수 있기 때문에, 실제 자동 주사 장치를 성공적으로 사용하기 위해 수용자를 훈련시키는데 특히 유용하다.
따라서, 한가지 관점에서, 본 발명은 바늘과 약제를 함유하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법으로서, 수용자에게
(a) 바늘 및 약제가 없는 시범 자동 주사 장치; 및
(b) 이 자동 주사 장치의 사용 지침서를 제공함을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 관점으로서, 본 발명은 바늘과 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키기 위한 키트로서,
(a) 바늘과 약제가 없는 시범 자동 주사 장치; 및
(b) 자동 주사 장치의 사용 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
바람직한 양태에서, 수용자는 자동 주사 장치에 함유된 약제를 처방하는 의사이다. 다른 양태에서, 수용자는 자동 주사 장치에 함유된 약제를 사용하는 환자이다. 수용자의 다른 예에는 자동 주사 장치를 제공하는 약사, 약제를 사용하는 환자의 가족이나 다른 간병인 및 자동 주사 장치의 사용시에 의사나 환자를 훈련시키는 대표자가 있다.
본 명세서에 기술된 훈련 방법을 포함한 상기 방법의 특정 양태에 따르면, 자동 주사 장치의 사용 지침서는 수용자에게 구두로 전달되기도 한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 지침서는 서면(예: 인쇄 문서) 또는 시청각 장치를 통해 수용자에게 전달된다. 본 발명의 키트에서, 자동 주사 장치를 사용하는 지침서는 일반적으로 인쇄 문서 또는 시청각 장치로 포함된다. 바람직한 시청각 장치는 VHS 카세트와 DVD를 포함한다.
시범 자동 주사 장치는 실제 자동 주사 장치와 같은 외관과 감촉으로 설계되지만, 최종 사용자가 약제를 성공적으로 투여하는데 필요한 하나 이상의 구성요소가 결여되어 있고, 가장 바람직하게는 시범 자동 주사장치를 사용할 때 부주의한 바늘 찔림이 없도록 적어도 바늘이 결여된 것이다. 시범 자동 주사 장치는 실제 자동 주사 장치에 포함된 바늘과 약제가 결여된 것이 바람직하다.
다른 관점에서, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법으로서,
(a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고;
(b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고;
(c) 소정의 시간 동안 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고;
(d) 소정의 시간이 경과한 후 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달함을 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키기 위한 시청각 장치로서,
(a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고;
(b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고;
(c) 소정의 시간 동안 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고;
(d) 소정의 시간이 경과한 후 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달하는 시청각 장치를 제공한다.
시청각 장치는 VHS 카세트 또는 DVD인 것이 바람직하다.
상기 훈련 방법과 시청각 장치에서, 지침서는 발동기 기구의 최초 체결시 "클릭"과 같은 가청음이 동반됨을 추가로 전달한다. 다른 가청음의 예에는 벨, 부저 또는 벨소리가 있다.
상기 훈련 방법과 시청각 장치의 다른 양태에 따르면, 지침서는 추가로 약제의 주사 완료시 시각적 완료 인디케이터가 동반된다는 것을 전달할 수 있고/있거나 지침서는 추가로 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키기 전에 주사 부위가 멸균되어야 한다는 것을 전달할 수 있다.
상기 훈련 방법과 시청각 장치로 전달할 수 있는 다른 지침의 예는 실시예 4에 더 상세하게 설명되어 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 방법으로서,
(a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고;
(b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고;
(c) 시각적 완료 인디케이터가 검출될 때까지 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고;
(d) 시각적 완료 인디케이터가 검출되는 즉시 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달함을 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 발동기 기구와 약제를 포함하는 자동 주사 장치의 사용에 대해 수용자를 훈련시키는 시청각 장치로서,
(a) 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키고;
(b) 약제 주사를 개시하도록 발동기 기구를 체결하고;
(c) 시각적 완료 인디케이터가 검출될 때까지 약제 주사를 지속하도록 발동기 기구의 체결을 유지시키고;
(d) 시각적 완료 인디케이터가 검출되는 즉시 주사 부위로부터 자동 주사 장치를 제거하라는 지침을 수용자에게 전달하는 시청각 장치를 제공한다.
상기 자동 주사 장치는 인디케이터 창을 포함하고, 시각적 완료 인디케이터는 인디케이터 창에서 나타나는 색 인디케이터를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 색 인디케이터는 황색 인디케이터이다. 적합한 색 인디케이터의 다른 예에는 적색, 오렌지색, 청색, 녹색, 핑크색 또는 자주색 인디케이터가 있다. 시각적 완료 인디케이터의 다른 예에는 주사 완료시에 인디케이터 창에 심볼 또는 디자인의 출현 및 주사 완료시에 자동 주사 장치에서 나타나는 "팝업" 버튼의 출현이 있다.
상기 훈련용 방법 및 시청각 장치의 다른 양태에 따르면, 지침서는 약제의 주사를 지속하기 위해 발동기 기구의 체결이 소정 시간 동안 유지되어야 하고/하거나, 주사 부위에 자동 주사 장치를 위치시키기 전에 주사 부위를 멸균해야 한다는 것을 전달할 수 있다. 소정 시간은 10초인 것이 바람직하다. 다른 바람직한 소정 시간은 10초 이상이다. 다른 다양한 양태에 따르면, 소정 시간은 1초, 2초, 3초, 4초, 5초, 6초, 7초, 8초, 9초, 11초, 12초, 13초, 14초, 15초, 30초, 45초 또는 1분이다.
상기 훈련용 방법 및 시청각 장치의 다른 양태에 따르면, 지침서는 자동 주사 장치를 주사 부위에 위치시키기 전에 약제의 적당한 투여량과 제형에 대해 자동 주사 장치가 조사되어야 한다는 것을 추가로 전달한다. 이러한 조사는 예컨대 장치에 함유된 액체 약제의 가시화를 허용하는 자동 주사 장치에 존재하는 창을 통해 약제를 관찰함으로써 수행될 수 있다. 적당한 투여량과 제형에 대한 조사의 예에는 약제가 투명하고 무색인지(예컨대, 흐리지 않고 미립물을 포함하지 않는지)의 조사 및 약제 수준이 창에서 관찰가능한 "총용량선" 표시와 동일하거나 근접한지의 조사가 포함된다.
상기 훈련용 방법과 시청각 장치에서 전달될 수 있는 지침의 다른 예에는 실시예 4에서 더 상세하게 설명된다.
VII. 자동 주사 장치의 사용을 장려하는 방법 및 조성물
본 발명의 한가지 관점은 자동 주사 장치의 사용을 장려하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 임상 연구의 결과를 바탕으로 하여, 현재 자동 주사 장치의 유익한 특징을 발견하게 되었고, 이러한 특징은 자동 주사 장치의 사용을 장려하는 영업 방법에 포함될 수 있다. 이러한 장려 방법 및 이러한 방법에 사용된 조성물은 장치의 최종 사용자에게 또는 최종 사용자에게 장치를 소개하거나 처방하거나 또는 판매하는 관계자에게 장치의 유익한 특징을 전달하는데 유익하다.
따라서, 한가지 관점으로서, 본 발명은 약제와 같은 물질을 포함하는 자동 주사 장치를 수용자에게 장려하는 방법으로서,
(a) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 덜 고통스럽다;
(b) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기와 비교했을 때 환자가 사용하기에 바람직하다;
(c) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 더 쉽다;
(d) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 사용하기에 더 편리하다;
(e) 자동 주사 장치는 이 장치에서 바늘을 볼 수 없기 때문에, 예비충전된 주사기보다 바늘 공포증이 있는 환자의 불안을 감소시켜 준다; 및
(f) 자동 주사 장치는 장치의 최초 사용시부터 사용하기 쉽도록 설계되어 있다
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 메시지를 수용자에게 전달함을 포함하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에 따르면, 자동 주사 장치가 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 덜 고통스럽다는 메시지가 수용자에게 전달된다. 예를 들어, 임상 시험에서 80%의 환자가 예비충전된 주사기보다 자동 주사 장치가 덜 고통스럽다고 평가했다는 메시지가 수용자에게 전달될 수 있다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 자동 주사 장치가 예비충전된 주사기와 비교했을 때 환자가 사용하기에 바람직하다는 메시지가 수용자에게 전달된다. 예를 들어, 임상 시험에서 90%의 환자가 예비충전된 주사기보다 자동 주사 장치를 선호했다는 메시지가 수용자에게 전달될 수 있다.
또한, 자동 주사 장치의 특별한 구조적 특징이 수용자에게 전달될 수 있다. 예를 들어, 자동 주사 장치가 예비충전된 주사기의 3 경사면 바늘과 달리 5 경사면 바늘을 포함하는 메시지가 수용자에게 전달될 수 있다. 다른 예로서, 장치에서 바늘이 보이지 않는다(즉, 지시한 바와 같이 장치를 사용할 때 장치의 사용자에게 보이지 않는다)는 메시지가 수용자에게 전달될 수 있다.
바람직한 양태에서, 수용자는 자동 주사 장치 내에 함유된 약제를 처방한 의사이다. 다른 양태에서, 수용자는 자동 주사 장치에 함유된 약제를 사용하는 환자이다. 수용자의 다른 예에는 자동 주사 장치를 제공하는 약사, 약제를 사용하는 환자의 가족이나 다른 간병인 및 자동 주사 장치의 사용시에 의사나 환자를 훈련시키는 대표자가 있다.
바람직한 양태에 따르면, 하나 이상의 메시지는 수용자에게 구두로 전달되기도 한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 하나 이상의 메시지는 서면(예: 패키지 게재물과 같은 인쇄 문서를 통해)으로 수용자에게 전달된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 하나 이상의 메시지는 시청각 장치를 통해 수용자에게 전달된다.
다른 관점에서, 본 발명은 약제를 함유하는 자동 주사 장치를 수용자에게 장려하는 시청각 장치로서,
(a) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 덜 고통스럽다;
(b) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기와 비교했을 때 환자가 사용하기에 바람직하다;
(c) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 더 쉽다;
(d) 자동 주사 장치는 예비충전된 주사기보다 사용하기에 더 편리하다;
(e) 자동 주사 장치는 이 장치에서 바늘을 볼 수 없기 때문에, 예비충전된 주사기보다 바늘 공포증이 있는 환자의 불안을 감소시켜 준다; 및
(f) 자동 주사 장치는 장치의 최초 사용시부터 사용하기 쉽도록 설계되어 있다
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 메시지를 수용자에게 전달하는 장치를 제공한다.
바람직한 양태에 따르면, 시청각 장치는 비디오 홈 시스템(VHS) 카세트이다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 시청각 장치는 디지털 비디오 디스크(DVD)이다.
바람직한 양태에 따르면, 시청각 장치는 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 덜 고통스럽다는 메시지를 수용자에게 전달된다. 예를 들어, 시청각 장치는 임상 시험에서 80%의 환자가 예비충전된 주사기보다 자동 주사 장치가 덜 고통스럽다고 평가했다는 메시지를 수용자에게 전달할 수 있다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 시청각 장치는 예비충전된 주사기와 비교했을 때 환자가 사용하기에 바람직하다는 메시지를 수용자에게 전달한다. 예를 들어, 시청각 장치는 임상 시험에서 90%의 환자가 예비충전된 주사기보다 자동 주사 장치를 선호했다는 메시지를 수용자에게 전달할 수 있다.
또한, 시청각 장치는 자동 주사 장치의 특별한 구조적 특징을 수용자에게 전달할 수 있다. 예를 들어, 시청각 장치는 자동 주사 장치가 예비충전된 주사기의 3 경사면 바늘과 달리 5 경사면 바늘을 포함한다는 메시지를 수용자에게 전달할 수 있다. 다른 예로서, 시청각 장치는 자동 주사 장치에서 바늘이 보이지 않는다(즉, 지시한 바와 같이 장치를 사용할 때 장치의 사용자에게 보이지 않는다)는 메시지를 수용자에게 전달할 수 있다.
바람직한 양태에서, 당업계에 종래 기술된 자동 주사 장치는 자동 주사 장치의 훈련 및 장려와 관련하여 본 발명의 방법 및 조성물에 사용된다. 적당한 자동 주사 장치는 당업계에 기술되어 있고, 그 예로는 미국 특허 3,941,130; 4,2761,358; 5,085,642; 5,092,843; 5,102,393; 5,267,963; 6,149,626; 6,270,479 및 6,371,939에 기술된 장치가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
VII. 자동 주사 장치를 사용하여 TNFα 억제제로 치료할 수 있는, TNFα 활성이 유해한 장애
본 발명의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은, 한가지 양태로서 유해한 TNF 활성과 관련이 있는 장애 등의 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 한가지 양태에서, 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜은 TNFα 억제제와 같은 물질을 치료 환자에게 전달하는데 사용되고, 그 장애에는 류마티스성 관절염(소아관절염 포함), 크론병, 건선, 건선 관절염 및 강직성 척추염이 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "TNFα 활성이 유해한 장애"는 이 장애를 앓고 있는 환자 중에 TNFα의 존재가 장애의 병태생리의 원인인 것으로 밝혀져 있거나 의심되고 있거나, 장애의 악화에 기여하는 요인인 것으로 밝혀져 있거나 의심되고 있는 질환 및 다른 장애를 포함하는 것이다. 따라서, TNFα 활성이 유해한 장애는 TNFα 활성의 억제가 장애의 증후군 및/또는 진행을 완화시킬 것으로 예상되는 장애이다. 이러한 장애는 예컨대, 이 장애를 앓고 있는 환자의 생물학적 유체 중에 존재하는, 전술한 바와 같이 항-TNFα 항체 등을 사용하여 검출할 수 있는 TNFα 농도의 증가(예컨대, 환자의 혈청, 혈장, 윤활액 등에 존재하는 TNFα 농도의 증가) 등을 통해 확인할 수 있다. TNFα 활성이 유해한 장애의 수많은 예에 대해서는 이하에 논한다:
A. 자가면역 질환
종양괴사인자는 다양한 자가면역 질환의 병태생리에 역할을 하는 것으로 관련되어 있다. 예를 들어, TNFα는 류마티스성 관절염에서 조직 염증의 활성화 및 관절 파괴를 유발하는데 관련되어 있다[예컨대, Moeller, A., et al (1990) Cytokine 2:162-169; 미국 특허 5,231,024 to Moeller et al; 유럽 특허 공보 260610 Bl by Moeller, A.; Tracey and Cerami, 상기 문헌 참조; Arend, W.P. and Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum.38:151-160; Fava, R.A., et al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266]. TNFα는 또한 당뇨병에서 섬 세포의 사망을 촉진하고 인슐린 내성을 매개하는데 관련되어 있다(예컨대, Tracey and Cerami, 상기 문헌 참조; PCT 공개번호 WO 94/08609 참조). TNFα는 또한 다발성경화증에서 희소돌기아교세포에 대한 세포독성 및 염증성 플라크의 유도를 매개하는데 관련되어 있다(예컨대, Tracey and Cerami, 상기 문헌 참조). 키메릭 및 사람화된 쥐 항-hTNFα 항체는 류마티스성 관절염 치료에 대한 임상 시험을 받은 바 있다(예컨대, Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., etal. (1994) Lancet 344: 1105-1110; Rankin, E.C., et al (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342).
아달리무마브와 같은 TNFα 항체는 자가면역질환, 특히 염증과 관련된 자가면역질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 자가면역 질환의 예에는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 통풍 관절염, 알러지, 다발성 경화증, 자가면역 당뇨병, 자가면역 포도막염 및 신장증후군이 있다. 자가면역 질환의 다른 예에는 다발적 자가면역 질환 및 자가면역 청력 상실이 있다.
본 발명의 한가지 양태에서, TNFα 억제제는 루푸스와 같은 자가면역 장애를 치료하는데 사용된다. 루푸스는 TNF 활성과 관련이 있는 것으로 밝혀져 있다(Shvidel et al. (2002) Hematol J. 3:32; Studnicka-Benke et al. (1996) Br J Rheumatol. 35:1067). 본 명세서에 사용된 "루푸스"란 용어는 피부, 관절 및 장관 기관을 비롯한 많은 기관계에 영향을 미칠 수 있는 루푸스홍반이라 불리는 만성 염증성 자가면역 장애를 의미한다. 루푸스는 일반적인 용어로서, 많은 특정 형태의 루푸스, 예컨대 전신루푸스, 루푸스신장염 및 루푸스 뇌염을 포함한다. 전신 루푸스(SLE)에서, 신체의 자연 방어는 신체에 대항하고, 나쁜 면역 세포는 체조직을 공격한다. 따라서, 신체의 혈액 세포, 기관 및 조직에 대항하여 반응할 수 있는 항체가 생산될 수 있다. 이 반응은 환부계를 공격하는 면역 세포를 유도하여 만성 질환을 초래한다. 루푸스 사구체 질환으로도 불리는 루푸스 신장염은 일반적으로 SLE의 합병증이고 사구체에 대한 손상 및 신장 기능의 점진적 상실을 특징으로 하는 신장 장애이다. 루푸스 뇌염은 뇌 및/또는 중추신경계의 염증인 SLE의 다른 합병증을 의미한다.
TNFα 항체를 사용하여 치료할 수 있는 다른 자가면역 질환은, 이하 장관 장애 부문에서 더 상세히 설명되는 크론병이다.
B. 장관 장애
종양괴사인자는 크론병을 비롯한 염증성장질환의 병태생리에 관련되어 있다(예컨대, Tracy et al.(1986) Science 234: 470; Sun et al.(1988) J.Clin.Invest. 81: 1328; MacDonald et al.(1990) Clin.Exp.Immunol. 81: 301). 키메릭 쥐 항-hTNFα 항체는 크론병 치료용으로 임상 시험을 받은 바 있다(van Dullemen et al.(1995) Gastroenterology 109: 129). 본 발명은 특발성 염증성 장질환과 같은 장관 장애를 사람 항체 또는 이의 항원결합 단편으로 치료하기 위해 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 TNFα 항체를 투여함을 포함하는 치료 방법을 포함한다. 특발성 염증 장 질환은 2가지 증후군, 즉 크론병 및 궤양성결장염이 있다. 한가지 양태에서, 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 항체는 또한 IBD 및 크론병과 종종 관련이 있는 장애를 치료하는데 사용된다. 본 명세서에서 호환 사용되고 있는 "염증성 장질환(IBD) 관련 장애" 또는 "크론병 관련 장애"란 용어는 IBD 및 크론병과 일반적으로 관련 있는 증상 및 합병증을 나타내는데 사용된다.
본 발명은 크론병의 치료를 위해 TNFα 항체를 투여함을 포함하는 다회 가변 용량 방법을 포함한다. 크론병의 치료는 질환의 위치, 범위 및 병도를 바탕으로 한다. 약리학적 개입에는 소염제(아미노살리실레이트 및 코르티코스테로이드) 및 면역조절제(아자티오프린 및 6-머캅토퓨린[6-MP], 사이클로스포린, 메토트렉세이트[MTX], 항생제 및 생물학적 제제)가 있다. C-반응성 단백질(CRP) 및 적혈구침강속도(ESR) 수준은 비특이적 급성기 반응을 반영한다. 내시경검사는 크론병을 진단하는 1차적 수단이다. 바륨 검사로 관찰되는 크론병의 방사선 특징에는 점막 부종, 아프타성 및 선형 궤양, 비대칭 협착 및 장간막 비대로 인한 인접 장관의 분리가 있다. 이상은 국소적이며 비대칭적이다. 1차 조직 병터는 아프타 궤양이다. 크론병이 있는 피험자는, 이 병의 병도를 측정하는 표준 방법인 크론병 활성지수(CDAI)를 통해 평가할 수 있고, 점수가 높을수록 더욱 심각한 질병 활성을 나타낸다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 크론병 관련 장애의 예에는 방광, 질 및 피부의 샛길; 장폐쇄; 농양; 영양결핍; 코르티코스테로이드 사용의 합병증; 관절 염증; 결절홍반; 괴저농피증; 및 눈의 병변이 있다. 크론병과 일반적으로 관련이 있는 다른 장애에는 크론병 관련 관절통, 누공성 크론병, 미정 결장염 및 낭염이 있다.
C. 척추관절병증
TNFα는 척추관절병증과 같은 염증 질환을 비롯한 다양한 장애의 병태생리에 관련되어 있다(예컨대, Moeller et al.(1990) Cytokine 2: 162: 미국 특허 5,231,024; 유럽특허공개번호 260 610). 본 발명은 척추관절병증을 앓고 있는 환자의 TNFα 활성을 억제하는 다회 가변 용량 방법으로서, 척추관절병증을 앓고 있는 환자의 TNFα 활성이 억제되도록 항체 또는 항체 부위를 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된, "척추관절병증" 또는 "척추관절병증들"이란 용어는 공통된 임상, 방사선적 및 조직학적 특징을 공유하는, 척추 관절에 영향을 미치는 여러 질환 중 어느 하나를 의미하는데 사용된다. 많은 척추관절병증은 유전자적 특징을 공유하며, 즉 HLA-B27 대립유전자와 연관되어 있다. 한가지 양태에 따르면, 척추관절병증이란 용어는 강직성 척추염을 제외한, 공통된 임상, 방사선적 및 조직학적 특징을 공유하는 척추 관절에 영향을 미치는 여러 질환 중의 어느 하나를 의미하는 것이다. 척추관절병증의 예에는 강직성 척추염, 건선 관절염/척추염, 장병성 관절염, 반응성 관절염 또는 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 및 미분화 척추관절병증이 있다. 척추관절병증을 연구하는데 사용된 동물 모델의 예에는 ank/ank 돌연변이 마우스 HLA-B27 돌연변이 래트가 있다(Taurog et al.(1998) The Spondylarthritides. Oxford: Oxford University Press).
또한, 본 발명의 다회 가변 용량 방법은 다회 가변 용량 방법을 사용하여 척추관절병증의 발생 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 척추관절병증의 보유 위험이 있는 환자의 예에는 관절염을 앓고 있는 사람이 포함된다. 척추관절병증은 관절염의 다른 형태인 류마티스성 관절염 등과 연관이 있을 수 있다. 본 발명의 한가지 양태에서, 항체는 류마티스성 관절염과 연관이 있는 척추관절병증을 앓고 있는 환자를 치료하는 다회 가변 용량 방법에 사용된다. TNFα 항체로 치료할 수 있는 척추관절병증의 예는 이하에 설명된다:
1. 강직성 척추염(AS)
종양괴사인자는 강직성 척추염의 병태생리에 관련되어 있다(Verjans et al.(1991) Arthritis Rheum. 34: 486; Verjans et al.(1994) Clin. Exp Immunol. 97: 45; Kaijtzel et al.(1999) Hum Immnol. 60: 140). 강직성 척추염(AS)은 하나 이상의 척추뼈에 염증을 수반하는 염증 장애이다. AS는 척추의 척추뼈와 엉치엉덩관절 사이의 관절 및 척추와 골반 사이의 관절을 비롯하여, 중축성골격 및/또는 말초 관절에 영향을 미치는 만성 염증 질환이다. AS는 종국에는 이환된 척추뼈가 함께 융합 또는 성장하도록 할 수 있다. AS를 비롯한 척추관절병증은 건선 관절염(PsA) 및/또는 염증성 장질환(IBD), 예컨대 궤양결장염 및 크론병과 연관이 있을 수 있다.
AS의 초기 증상은 방사선 검사, 예컨대 CT 스캔 및 MRI 스캔 등에 의해 측정될 수 있다. AS의 초기 증상에는 종종 미란과 경화증이 후속되는 연골하 뼈의 피질 변연의 흔들림(blurring)으로 인해 입증되는, 엉치엉덩관절의 변화 및 엉치엉덩관절염을 포함한다. 또한, 피로도 역시 AS의 일반적인 증후군으로 확인되었다(Duffy et al.(2002) ACR 66th Annual Scientific Meeting Abstract). 따라서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원결합단편을 투여함을 포함하는 다회 가변 용량 방법은 AS를 치료하는데 사용될 수 있다.
한가지 양태에서, 본 발명의 다회 가변 용량 방법은 AS를 비롯하여, IBD와 연관이 있는 척추관절병증의 치료에 사용된다. AS는 종종 비스테로이드성 항염증 약제(NSAID), 예컨대 아스피린 및 인도메타신으로 치료되기도 한다. 따라서, 본 발명의 다회 가변 용량 방법에 사용되는 TNFα 항체는 또한 강직성 척추염과 일반적으로 연관이 있는 염증 및 통증을 저하시키는데 일반적으로 사용되는 제제와 함께 투여될 수도 있다.
2. 건선관절염
종양괴사인자는 건선관절염(PsA)의 병태생리에 관련되어 있다(Partsch et al.(1998) Ann Rheum Dis. 57: 691; Ritchlin et al.(1998) J. Rheumatol. 25: 1544). 본 명세서에 언급된 바와 같이, 건선관절염 또는 피부와 연관된 건선은, 신체에 붉은 반점을 유발하는 일반적인 만성 피부 증상인 건선과 연관이 있는 만성 염증 관절염을 의미한다. 건선이 있는 개체 20명 중 약 1명은 피부 상태에 따라 관절염을 발생하며, 약 75%의 증례에서 관절염 전에 건선이 나타난다. PsA는 다양한 방식으로 나타나, 약한 관절염 내지 심한 관절염이 되며, 이러한 관절염은 보통 손가락과 척추에 영향을 미친다. 척추에 이환될 때, 증후군은 전술한 바와 같은 강직성 척추염의 증후군과 유사하다. 본 발명을 사용하여 수득한 TNFα 항체 또는 이의 항원결합단편은 PsA의 치료에 사용될 수 있다.
PsA는 때로 절단관절염과 관련이 있다. 절단관절염은 과도한 뼈 미란으로 관절을 절단시키는 거대한 미란성 변형이 초래되는 것을 특징으로 하는 장애를 의미한다. 한가지 양태에서, 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 항체는 절단관절염을 치료하는데 사용된다.
3. 반응성 관절염/라이터 증후군
종양괴사인자는 라이터증후군으로 불리기도 하는 반응성 관절염의 병태생리에 관련되어 있다(Braun et al.(1999) Arthritis Rheum. 42(10): 2039). 반응성 관절염(ReA)은 종종 장 감염 또는 비뇨생식 감염 후에 신체의 기타 부위에서 감염을 악화시키는 관절염을 의미한다. ReA는 종종 특정 임상 증후군, 예컨대 관절의 염증(관절염), 요도염, 결막염 및 피부와 점막의 병변 등을 특징으로 한다. 또한, ReA는 성매개질환 또는 이질성 감염, 예컨대 클라미디아, 캄필로박터, 살모넬라 또는 예르시니아 등으로의 감염 후에 나타날 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 항체는 ReA를 치료하는데 사용될 수 있다.
4. 감별불능 척추관절병증
한가지 양태에서, 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 항체는 감별불능 척추관절병증을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다(Zeidler et al.(1992) Rheum Dis Clin North Am. 18: 187 참조). 감별불능 척추관절병증을 표현하는데 사용되는 다른 용어에는 혈청검사음성 빈발성관절염 및 감별불능 빈발성관절염이 있다. 본 명세서에 사용된 감별불능 척추관절병증은, 환자가 척추관절병증과 연관 있는 증후군의 일부만을 나타내는 장애를 의미한다. 이 증상은 보통 IBD, 건선 또는 AS의 고전적 증후군 또는 라이터 증후군을 보유하지 않는 청소년에서 관찰된다. 일부 경우에, 감별불능 척추관절병증은 AS의 초기 징조일 수 있다. 한가지 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 TNFα 항체 또는 이의 항원결합단편을 감별불능 척추관절병증을 치료하기 위해 투여함을 포함한다.
D. 피부 및 손발톱 장애
종양괴사인자는 피부 및 손발톱 장애의 병태생리에 관련되어 있다. 한가지 양태에서, 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 항체는 피부 및 손발톱 장애를 치료하는데 투여된다. 본 명세서에서 호환 사용되는 "피부 장애" 또는 "피부 질환"이란 용어는 염증 상태가 유도된 피부의 상해 상처 외에 다른 이상을 의미한다. 한가지 양태에서, 본 발명의 피부 장애는 피부가 모세혈관 확장, 백혈구 침윤, 발적, 열 및/또는 통증을 특징으로 하는 염증성 피부 장애이다. 피부 장애의 예에는 건선, 심상성천포창, 공피증, 아토피성 피부염, 사르코이드증, 결절홍반, 화농땀샘염, 편평태선, 스위트 증후군 및 백반증이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에 사용된 "TNFα 할성이 유해한 피부 및 손발톱 장애"는 이 장애를 앓고 있는 환자의 TNFα의 존재가 이 장애의 병태생리의 원인이거나 또는 이 장애, 예컨대 건선의 악화에 기여하는 요인인 것으로 확인되었거나 또는 의심되는 기타 장애 및 피부 및/또는 손발톱 장애를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, TNFα 활성이 유해한 피부 및 손발톱 장애는 TNFα 활성의 억제가 이 장애의 증후군 및/또는 진행을 경감시키는 것으로 예상되는 장애이다. 특정 피부 및 손발톱 장애의 치료에 사용되는 항체, 항체 부분 및 다른 TNFα 억제제의 용도에 대해서는 이하에 더 상세히 논의된다. 특정 양태에서, 본 발명의 치료 방법은 이하에 기술되는 다른 치료제와 함께 처치된다. 한가지 양태에서, TNFα 항체와 함께 다른 치료제를 투여함을 포함하는 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 항체는 건선 치료 및 관절염과 연관 있는 건선 치료에 사용된다.
1. 건선
종양괴사인자는 건선의 병태생리에 관련되어 있다(Takematsu et al. (1989) Arch Dermatol Res. 281 :398; Victor and Gottlieb (2002; J Drugs Dermatol. 1 :264). 본 명세서에 사용된 "건선"이란 용어는 표피 증식증과 연관 있는 피부 장애를 의미한다. 건선의 예에는 만성 플라크 건선, 방울 건선, 역위 건선, 농포 건선, 심상성건선 및 홍피성 건선이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 건선은 또한 다른 염증 장애, 예컨대 염증성 장 질환(IBD) 및 류마티스성 관절염(RA)과 연관이 있을 수도 있다.
건선은 피부에 발적, 가려움증, 및 두껍고 건조한 은색 비늘의 빈번한 발작을 특징으로 하는 피부 염증(자극 및 발적)으로 설명된다. 특히, 표피 증식의 1차 및 2차 변화, 피부의 염증성 반응 및 림포카인 및 염증성 요인과 같은 조절 분자의 발현을 포함한 병변이 형성된다. 건선 피부는 표피 세포의 증가된 전환, 비후된 표피, 비정상적인 각질화, 표피 내로의 염증성 세포 침윤물, 및 기저 세포 주기에 있어서의 증가를 초래하는 표피 층내로의 다형핵 백혈구 및 림프구 침윤을 형태학적 특징으로 한다. 건선은 흔히 손발톱을 포함하며, 이는 흔히 함요, 손발톱의 분리, 비후화 및 탈색을 포함한다. 건선은 종종 다른 염증 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환(IBD), 및 크론병과 관련되어 있다. 건선 환자중 대략 1/3은 또한 위에서 기술한 바와 같이 경직, 관절의 팽윤, 통증 및 감소된 운동범위를 유발하는 건선 관절염(PsA)을 보유한다[참조: Greaves et al. (1995) N. Eng. J. Med. 332:581].
건선의 증거는 몸통, 팔꿈치, 무릎, 두피, 피부 주름 또는 손톱에서 가장 일반적으로 관측되나, 이는 피부의 어떠한 또는 모든 부위에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 신생 피부 세포는 하부 층으로부터 표면으로 상향 이동하는데 약 1개월이 걸린다. 건선에서, 당해 과정은 단지 수일이 걸리며, 죽은 피부 세포의 축적 및 비후한 비늘(scale)의 형성을 초래한다. 건선의 증후군은, 건조 또는 적색이고, 은빛 비늘로 덮여있고, 피부 반을 융기시키며, 적색 경계를 동반하며, 균열이 질 수 있고 통증이 있을 수 있으며, 일반적으로 팔꿈치, 무릎, 몸통, 두피 및 손에 위치하는 피부 반(patch); 농포, 피부의 균열 및 피부 발적을 포함하는 피부 병변; 관절염, 예를 들면, 건선 관절염과 관련될 수 있는 관절 통증 또는 쑤심을 포함한다.
건선에 대한 치료는 흔히 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체 및 국소 또는 경구 레티노이드, 또는 이의 조합물을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNFα 항체는 이들 일반적인 치료중 하나와 함께 또는 이들의 존재 하에 투여된다. 건선 치료용의 본 발명의 방법을 사용하여 수득한 TNFα 억제제와 조합될 수 있는 추가의 치료제는 이하에서 더욱 상세히 기술한다.
건선의 진단은 일반적으로 피부의 외관에 기초한다. 또한, 피부 생검 또는 피부 반의 찰과 및 배양이 기타 피부 장애를 관리하기 위해 요구될 수 있다. x-선을 사용하여 관절 통증이 존재하고 지속되는 경우 건선 관절염에 대해 체크할 수 있다.
환자내 건선에 있어서의 개선은 환자의 건선 부위 및 중증도 지표 점수(PASI)로 모니터할 수 있다. PASI를 측정하기 위한 방법은 문헌[참조: Fredriksson 및 Pettersson (1978) Dermatologica 157:238 및 Marks et al (1989) Arch Dermatol 125:235]에 기술되어 있다. 요약하면, 당해 지표는 두부, 상지, 몸통 및 하지를 포함하는 4개의 해부학적 부위의 5점 규모를 사용하여 홍반, 경화 및 표피탈락에 대한 평가를 기초로 한다(0= 증상 없음; 1=약간; 2=중간; 3=현저; 4= 매우 현저). 제공된 해부학적 부위내 병변의 정도를 기초로 하여, 영향받은 부위를 수치로 지정한다(0=0; 1 = < 10%; 2 = 10-29%; 3 = 30-49%; 4 = 50-69%; 5 = 70-89%; 6 = 90-100%). PASI 점수를 이후에 계산하는데, 여기서, PASI 점수의 가능한 범위는 심각한 정도의 완전한 홍색피부증을 나타내는 최대 점수는 0.0 내지 72.0이다.
본 발명의 한가지 양태에서, TNFα 항체는 만성 판상 건선, 방울 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 심상성 천포창, 홍피 건선, 염증성 장 질환(IBD)와 관련된 건선, 및 류마티스성 관절염(RA)과 관련된 건선을 포함하는, 건선의 치료에 사용된다. 다른 양태에서, 아달리무마브와 같은 TNFα 항체는 PsA와 함께 건선이 있는 환자를 치료하는데 사용된다. 본 발명의 치료 방법에 포함된 특정 유형의 건선은 하기에 상세히 기술한다:
a. 만성 판상 건선
종양괴사인자는 만성 판상 건선의 병태생리학과 관련되어 있다[참조: Asadullah et al. (1999) Br J Dermatol.141:94]. 만성 판상 건선(또한 심상성 건선으로도 언급됨)은 건선의 가장 일반적인 형태이다. 만성 판상 건선은 동전 크기에서부터 훨씬 더 큰 범위의 피부의 융기된 발적 반을 특징으로 한다. 만성 판상 건선에서, 플라크는 하나이거나 또는 다수일 수 있으며, 이들은 몇 밀리미터 내지 수 센티미터의 크기로 변할 수 있다. 플라크는 일반적으로 비늘 표면을 지닌 적색이고, 부드럽게 긁을 경우 빛을 반사하여 "은빛" 효과를 낸다. 만성 판상 건선 유래의 병변(이는 종종 대칭이다)은 신체상의 모두 곳에서 발생하지만 무릎, 팔꿈치, 요천골 영역, 두피 및 손발톱을 포함하는 강한 표면을 편애한다. 때때로 만성 판상 건선은 페니스, 외음 및 굽이에서 발생할 수 있으나, 비늘형성은 일반적으로 존재하지 않는다. 만성 판상 건선 환자의 진단은 일반적으로 하기 기술된 임상 특징을 기초로 하다. 특히, 만성 판상 건선에서 병변의 분포, 색상 및 대표적인 은빛 비늘형성은 만성 판상 건선의 특징이다.
b. 방울 건선
방울 건선은 물방울형 비늘 플라크를 특징으로 하는 건선의 형태를 말한다. 방울 건선의 발적은 일반적으로 감염, 대부분 현저하게는 스트렙토코커스 인후 감염을 수반한다. 방울 건선의 진단은 일반적으로 피부의 외관과, 종종 최근 인후통 병력이 있는지를 기준으로 한다.
c. 역위 건선
역위 건선은, 환자가 적색의 염증이 있는 피부의 부드럽고, 일반적으로 축축한 부위를 갖는 건선의 형태이며, 이는 판상 건선과 관련된 비늘형성과는 다르다. 역위 건선은 또한 인터티기너스(intertiginous) 건선 또는 자리바꿈 건선(flexural psoriasis)로 언급된다. 역위 건선은 대부분 겨드랑이, 샅고랑 부위, 유방밑 및 생식기와 엉덩이 주변의 기타 피부 겹침부 위에서 대부분 발생하며, 부위의 위치로 인하여, 문지름 및 발한이 영향받은 부위를 자극할 수 있다.
d. 농포성 건선
또한 손발바닥 건선으로 언급되는 농포성 건선은 크기 및 위치가 다양한 고름이-찬 물집을 유발하는 건선의 형태이나, 흔히 손 및 발에 발생한다. 물집은 신체의 많은 부위에 위치하거나 이들 부위에 분산될 수 있다. 농포성 건선은 압통 및 통증 둘다를 유발할 수 있으며, 열을 유발시킬 수 있다.
e. 기타 건선 장애
본 발명의 방법에 의해 수득된 TNFα 항체로 치료할 수 있는 건선 장애의 다른 예에는 홍피 건선, 사마귀, IBD와 관련된 건선, 및 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염과 관련된 건선을 포함한다.
2. 심상성 천포창
심상성 천포창은 경구 점막 및 피부에 흔히 영향을 미치는 심각한 자가면역 전신 피부병이다. 심상성 천포창의 발병기전은 피부 및 경구 점막 결합체에서 지시된 자가면역 과정인 것으로 고려된다. 결과적으로, 세포는 각각 서로 부착하지 않는다. 당해 장애는 다량의 유액이 충전된, 파열되는 경향의 수포로 표시되며, 명백한 조직학적 외관을 지닌다. 소염제가 고 치사율을 갖는 당해 질병에 대한 유일한 치료요법이다. 심상성 천포창으로 고생하는 환자에서 발생하는 합병증은 검출가능한 통증, 영양 및 유체 상실을 지닌 간섭 및 감염이다.
3. 아토피피부염/습진
아토피피부염(또한 습진으로 언급)은 비늘성 및 소양성 플라크로 범주화된 만성 피부 장애이다. 습진이 있는 사람은 흔히 천식, 건초열 또는 습진과 같은 알레르기 상태의 가족력을 지닌다. 아토피피부염은 피부에서 발생하는 과감작 반응(알레르기와 유사)이며, 만성 염증을 유발한다. 염증은, 피부가 가려워지고 비늘처럼 되게 한다. 만성 자극 및 긁음은 피부를 비후해지게 할 수 있고 가죽과 같은 감촉이 되도록 할 수 있다. 환경 자극에 대한 노출은 물, 온도 변화 및 스트레스에 대한 노출시 피부를 건조시키므로, 증상을 악화시킬 수 있다.
아토피피부염을 가진 환자는 흔히 심한 소양, 진물 및 겉껍질, 피부 발적 또는 수포주변의 염증, 발진, 건조한, 가죽과 같은 피부 부위, 긁음로 인한 피부의 거친 부위 및 이루/출혈을 포함하는, 특정 증후군으로 확인될 수 있다.
4. 사르코이드증
사르코이드증은, 육아종 염증이 림프절, 폐, 간, 눈, 피부 및/또는 기타 조직에서 발생하는 질병이다. 사르코이드증은 피하 사르코이드증(피부의 사르코이드증) 및 결절 사르코이드증(림프절의 사르코이드증)을 포함한다. 사르코이드증을 지닌 환자는 흔히 일반적인 불쾌, 근심 또는 아픈 느낌; 열; 피부 병변을 포함하는 증상으로 확인될 수 있다.
5. 결절 홍반
결절 홍반은 피부하, 통상적으로 앞하지상의 압통, 적색 결절을 특징으로 하는 염증 장애를 말한다. 결절 홍반과 관련된 병변은 흔히 평편하지만 견고한, 선홍색의 고통스러운 덩어리(대략 1인치 직경)로 시작된다. 수일내에, 당해 병변은 엷은 자주빛으로 된 후, 수주 후에 갈색의 평편한 판이 된다.
일부 경우에, 결절 홍반은 스트렙토코커스, 콕시디오이도마이코시스, 투베르쿨로시스, B형 간염, 시필리스, 고양이 긁힘병, 야생토끼병, 예르시니아(yersinia), 렙토스피로시스 프시타코시스(leptospirosis psittacosis), 히스토플라스모시스(histoplasmosis), 모노뉴클레오시스(mononucleosis)(EBV)를 포함하는 감염과 관련이 있을 수 있다. 다른 경우에, 결절 홍반은 경구피임제, 페니실린, 설폰아미드, 설폰, 바르비투레이트, 하이단토인, 페나세틴, 살리사이클레이트, 요오다이드 및 프로게스틴을 포함하는 특정의 의약에 대한 민감성과 연관될 수 있다. 결절 홍반은 흔히 백혈병, 사르코이드증, 류미티스 열 및 궤양성 결장염과 관련이 있다.
결절 홍반의 증후군은 일반적으로 정강이 상에 자체로 존재하나, 병변들은 또한 엉덩이, 종아리, 발목, 대퇴부 및 상부 팔다리를 포함하는 신체의 다른 부위에서도 발생할 수 있다. 결절 홍반 환자에 있어서 다른 증후군은 열 및 권태감을 포함할 수 있다.
6. 화농땀샘염
화농땀샘염은, 팽윤되고 통증이 있는 염증성 병변 또는 덩어리가 샅고랑 부위 및 때때로 팔아래 및 유방 아래에 진행되는 피부 질환이다. 화농땀샘염은, 아포크린 선 배출구가 발한에 의해 차단되거나 불완전한 선 발달로 인하여 정상적으로 배출될 수 없는 경우 발생한다. 선내에 포착된 분비물은 발한 및 세균을 주변 조직으로 밀어내어, 피하 경화, 염증 및 감염을 유발한다. 화농땀샘염은 아포크린 샘을 함유하는 신체의 부위로 한정된다. 이들 부위는 겨드랑이, 유두의 젖꽃판, 샅고랑부위, 회음, 항문주위 및 배꼽주위 영역이다.
7. 편평태선
종양괴사인자는 편평태선의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Sklavounou et al. (2000) J Oral Pathol Med. 29:370]. 편평태선은 염증, 소양증 및 뚜렷한 피부 병변을 초래하는 피부 및 점막의 질환을 말한다. 편평태선은 C형 간염 또는 특정 약제와 관련이 있을 수 있다.
8. 스위트 증후군(Sweet's syndrome)
종양괴사인자를 포함하는 염증성 사이토카인은 스위트 증후군의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Reuss-Borst et al. (1993) Br J Haematol. 84:356]. 1964년 알. 이. 스위트(R.D. Sweet)에 의해 기술된 스위트 증후군은 열, 백혈구증가증 및 경피 발진의 갑작스러운 발병으로 특징화된다. 발진은 현미경적으로 농밀한 호중구 침윤물을 나타내는 압통, 홍반성, 잘-한정된 구진 및 플라크로 이루어진다. 이들 병변은 어디에서도 나타날 수 있으나, 얼굴을 포함하는 신체 상부를 선호한다. 개개의 병변은 흔히 슈도소포(pseudovesicular) 또는 슈도농포(pseudopustular)로 기술되나, 흔히 농포성, 물집성 또는 궤양성일 수 있다. 경구 및 눈 병발(결막염, 겉공막염)이 또한 스위트 증후군을 지닌 환자에서 흔히 보고되어 있다. 백혈병 또한 스위트 증후군과 관련되어 있다.
9. 백반증
백반증은 정상의 피부 감촉을 지닌 불규칙적인 백색 패치를 생성하는 피부 부위로부터의 색소가 상실된 피부 상태이다. 백반증의 특징적인 병변은 편평 탈색 부위로 여겨진다. 병변의 가장자리는 정의되나 불규칙적이다. 백반증이 있는 환자에서 가장 영향받은 부위는 얼굴, 팔꿈치 및 무릎, 손 및 발, 및 생식기를 포함한다.
10. 공피증
종양괴사인자는 공피증의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Tutuncu et al. (2002) Clin Exp Rheumatol. 20(6 Suppl 28):S146; Mackiewicz et al. (2003) Clin Exp Rheumatol. 21 :41; Murota et al. (2003) Arthritis Rheum. 48:1117]. 공피증은 피부, 혈관, 골격근 및 내부 기관에서의 변화로 특징화되는 광범위 결합 조직 질병을 말한다. 공피증은 또한 CREST 증후군 또는 진행성 전신 공피증으로 언급되며, 일반적으로 30 내지 50세의 사람들에게 영향을 미친다. 여성은 남성보다 더욱 흔히 영향을 받는다.
공피증의 원인은 알려져 있지 않다. 당해 질병은 국소 또는 전신계 증상을 생산할 수 있다. 당해 질병의 과정 및 중증도는 영향받는 것에 따라 광범위하게 변한다. 피부 및 기타 기관에서 과도한 콜라겐 침착은 당해 증상을 생성한다. 피부 및 영향받은 기관내 소 혈관에 대한 손상이 또한 일어난다. 피부에서, 궤양, 석회화, 및 색소침착에 있어서의 변화가 일어날 수 있다. 전신계적 특징은 섬유증 및 심장, 폐, 신장 및 위장관의 변성을 포함할 수 있다.
공피증으로 고생하는 환자는 열 및 냉기에 대한 반응시 손 및 발가락의 창백화, 푸름 또는 붉음, 손가락 및 관절의 통증, 경직 및 팽윤, 피부 비후화 및 빛나는 손 및 아래팔, 식도 역류 또는 가슴쓰림, 연하 어려움 및 숨참을 포함하는 특정의 임상적 특징을 나타낸다. 공피증을 진단하는데 사용된 기타 임상 증상은 상승된 적혈구 침강율(ESR), 상승된 류마티스 인자(RF), 양성 항핵 항체 시험, 단백질 및 현미경적 혈액을 보이는 요 검사, 섬유증을 나타낼 수 있는 흉부 X-선, 및 제한된 폐 질병을 나타내는 폐 기능 연구를 포함한다.
11. 손발톱 질환
손발톱 질환은 손발톱의 비정상을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "손발톱 장애" 또는 "손발톱 질환"은, 손톱 또는 발톱이 비정상적인 색, 형태, 촉감 또는 두께로 되는 상태를 말한다. 특정의 손발톱 질환은 함요, 스푼형 손톱, 보우선(Beau's line), 손가락 손톱, 손발톱박리증, 황색 손발톱, 익상편(편평 태선에서 관측됨) 및 백색 손발톱을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 함요는 손발톱 표면상의 작은 함몰의 존재로 특징화된다. 능선 또는 선형 융기는 "길이" 또는 "가로" 방향으로 손발톱을 따라 발생하여 진행할 수 있다. 보우선은 손톱에서 "가로"(횡 방향) 방향으로 발생하는 직선 함몰이다. 백색 손발톱은 손발톱상의 백색 줄무늬 또는 점을 나타낸다. 스푼형손톱은 손톱의 비정상적인 유형이며, 여기서, 손발톱은 가장자리가 올라와서 오목하게 된다. 스푼형손톱은 흔히 철 결핍과 관련되어 있다.
본 발명의 TNFα 항체로 치료할 수 있는 손발톱 장애는 또한 건선 손발톱을 포함한다. 건선 손발톱은 건선에 기여할 수 있는 손발톱내 변화를 포함한다. 일부 경우에, 건선은 신체 다른 부위를 제외한 단지 손발톱에서만 발생할 수 있다. 손발톱에서 건선 변화는 약한 정도에서 중증으로 다양하며, 일반적으로 손발톱 판, 손발톱 매트릭스, 즉, 손발톱이 성장하는 조직, 손발톱 층, 늑, 손발톱아래 조직 및 손발톱 기저부 피부의 건선 관련 정도를 반영한다. 건선의 농포 유형에 의한 손발톱 층에 대한 손상은 손발톱 상실을 초래할 수 있다. 건선에서 손발톱 변화는 낱개로 또는 전부 발생할 수 있는 일반적인 범주에 속한다. 건선 손발톱의 하나의 범주에서, 손발톱 판은 건선에 의해 유발된 손발톱 성장에 있어서의 결손으로 인하여 깊게 함요된다. 다른 범주에서, 손발톱은 손발톱 층의 건선 관련으로 인하여 황색 내지 황색-핑크색으로 탈색된다. 건선 손발톱의 제3 유형은 손발톱 판하에서 나타나는 백색 부위로 특징화된다. 백색 부위는 실제로 점을 표시하는 공기 거품이며, 여기서, 손발톱 판은 손발톱 층으로부터 박리되기 시작한다. 또한 손발톱 주변 피부는 적색이 될 수 있다. 제4 범주는 손발톱 매트릭스내 건선 관련으로 인한 황색 피치내 손발톱 판의 부서짐, 즉 손발톱이상증에 의해 확인된다. 제5 범주는 손발톱 매트릭스 및 손발톱 층이 건선 관련으로 인한 이의 실체내 손발톱의 결여로 특징화된다.
본 발명의 방법을 사용하여 수득한 항체는 또한 사용하여 편평태선과 관련된 손발톱 질환을 치료할 수 있다. 편평태선을 지닌 환자에서 손발톱은 세로방향의 가장자리 또는 익상편과 함께 손발톱 판의 비후 및 표면 거칠음을 흔히 나타낸다.
본 발명을 사용하여 본원에 기술된 것과 같은 손발톱 질환을 치료할 수 있다. 흔히 손발톱 장애는 피부 장애와 관련되어 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 TNFα 항체를 사용한 손발톱 장애의 치료 방법을 포함한다. 다른 양태에서, 손발톱 장애는 건선과 같은 피부 장애를 포함하는 다른 장애와 관련되어 있다. 다른 양태에서, 손발톱 장애와 관련된 장애는 건선관절염을 포함하는 관절염이다.
12. 기타 피부 및 손발톱 질환
본 발명의 방법을 사용하여 수득한 항체는 만성 광선 피부염, 수포성 유천포창 및 원형탈모증과 같은 기타 피부 및 손발톱 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 만성 광선 피부염(CAD)는 또한 감광성 피부염/만성 활성 광선 과민 증후군(PD/AR)으로 언급된다. CAD는, 피부, 특히 태양광 또는 인공 광에 노출된 부위에서 염증이 생기는 상태이다. 일반적으로, CAD 환자는 이들의 피부와 접촉하는 특정 물질, 특히 각종 꽃, 나무, 향, 선크림 및 고무 화합물에 대해 알레르기를 지닌다. 수포성 유천포창은 몸통 및 팔다리에 거대한 수포가 형성되는 것을 특징으로 하는 피부 질환을 말한다. 원형탈모증은 두피 및 수염에서 완전한 대머리의 원형 패치가 특징인 모발 손실을 말한다.
E. 기타 TNFα-관련 질환
하나의 양태에서, 본 발명은, TNFα 활성이 유해한 TNFα 관련 장애를 치료하기 위한 다회 가변 용량 방법으로서, 피험자에게 TNFα 항체를 투여함으로써 TNFα 관련 장애가 치료되도록 함을 포함하는 방법을 특징으로 한다. TNFα 활성이 유해한 TNFα 관련 장애의 예는 하기에 추가로 논의한다.
1. 소아 관절염
종양괴사인자는 소아 류마티스관절염을 포함하는 소아 관절염의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Grom et al. (1996) Arthritis Rheum. 39:1703; Mangge et al. (1995) Arthritis Rheum. 8:211]. 하나의 양태에서, TNFα 항체는 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 소아 류마티스 관절염을 치료하는데 사용된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "소아 류마티스 관절염" 또는 "JRA"는 관절 또는 결합 조직 손상을 유발할 수 있는 16세 이하에서 발생하는 만성의 염증 질병을 말한다. JRA는 또한 소아 만성 다발관절염 및 스틸씨병(Still's disease)으로 언급된다.
JRA는 16세 이하의 어린이에서 6주 이상 동안 관절 염증 및 경직을 유발한다. 염증은 관절내 발적, 팽윤, 온점 및 동통을 유발한다. 어떠한 관절도 영향받을 수 있으며, 염증은 영향받은 관절의 운동성을 제한할 수 있다. JRA의 하나의 유형은 또한 내부 기관에 영향을 줄 수 있다.
JRA는 흔히 관여된 관절의 수, 증상 및 혈액 검사에 의해 밝혀진 특정 항체의 존재 또는 부재에 의해 3개 유형으로 분류된다. 이러한 분류는 의사들이 내부 기관 또는 피부가 영향을 받는지 및 질병이 진행될 방식을 결정하는데 도움을 준다. JRA의 분류는 다음을 포함한다:
a. 소수관절성 JRA, 여기서, 환자는 영향받은 4개 이하의 관절을 지닌다. 소수관절은 JRA의 가장 일반적인 형태이며 통상적으로 무릎과 같은 큰 관절에 영향을 미친다.
b. 다관절 HRA, 여기서, 5개 이상의 관절이 영향받는다. 손 및 발에서와 같은 작은 관절이 가장 통상적으로 포함되나, 질병은 또한 큰 관절에 영향을 미칠 수 있다.
c. 전신계 JRA는 관절 팽윤, 열, 약간의 피부 발진으로 특징화되며 또한 심장, 간, 비장 및 림프절과 같은 내부 기관에 영향을 미칠 수 있다. 전신계 JRA는 또한 스틸씨병으로 언급된다. 이들 어린이중 약간의 퍼센트는 많은 관절에서 관절염으로 진행되며 성인까지 지속되는 심각한 관절염을 지닐 수 있다.
2. 자궁내막증
종양괴사인자는 자궁내막증의 병태생리에 관련되어 있는데, 이는 자궁내막증을 지닌 여성에서 TNF의 복막내 수준이 상승하기 때문이다[참조: Eisermann et al. (1988) Fertil Steril 50:573; Halme (1989) Am J Obstet Gynecol 161:1718; Mori et al. (1991) Am J Reprod Immunol 26:62; .Taketani et al. (1992) Am J Obstet Gynecol 167:265; Overton et al. (1996) Hum Reprod 1996; 11 :380]. 하나의 양태에서, TNFα 항체는 자궁내막증을 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "자궁내막증"은 일반적으로 자궁(내막)에 정렬된 조직이 신체의 다른 부위에 서 성장하여, 통증, 불규칙적인 출혈 및 빈번한 유산을 유발하는 상태를 말한다.
3. 전립선염
종양괴사인자는 전립선염의 병태생리에 관련되어 있는데, 이는 만성 전립선염 및 골반 통증을 지닌 남성이 대조군과 비교하여 정액내 TNF 및 IL-1의 수준이 현저히 높기 때문이다[참조: Alexander et al. (1998) Urology 52:744; Nadler et al. (2000) J Urol 164:214; Orhan et al. (2001) Int J Urol 8:495]. 또한, 전립샘의 랫트 모델에서 TNF 수준은 또한 대조군과 비교하여 증가하였다[참조: Asakawa et al. (2001) Hinyokika Kiyo 47:459; Harris et al. (2000) Prostate 44:25]. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNFα 항체는 전립선염을 치료하는데 사용된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "전립선염"은 전립선의 염증을 언급한다. 전립선염은 또한 골반 통증 증후군으로 언급된다. 전립샘 자체는 비세균성 전립선염, 급성 전립선염, 세균성 전립선염 및 만성 전립선염을 포함하는 다양한 형태로 표시된다. 급성 전립선염은 갑자기 진행되는 전립선의 염증을 말한다. 급성 전립선염은 일반적으로 전립선의 세균 감염으로 유발된다. 만성 전립선염은 점진적으로 장기간 지속되어 진행되는 전립선의 염증이며 통상적으로 미묘한 증상을 갖는다. 만성 전립선염은 또한 일반적으로 세균 감염에 의해 유발된다.
4. 맥락막 혈관신생
종양괴사인자는 맥락막 혈관신생의 병태생리에 관련되어 있다. 예를 들어, 외과적으로 절개한 맥락막 신생혈관막에서, 신생혈관은 TNF 및 IL-1 둘다에 대해 양성으로 염색된다[참조:Oh H' et al. (1999) Invest Ophthalmol Vis Sci 40:1891]. 하나의 양태에서, TNFα 항체는 맥락막 혈관신생을 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 용어 "맥락막 혈관신생은 바닥복합층내 파열을 통해 맥락막으로부터 망막 색소 상피(sub-RPE) 또는 망막 공간으로 새로운 혈관이 성장하는 것을 말한다. 맥락막 혈관신생(CNV)는 이러한 상태의 환자에서 시각 상실의 주요 원인이다.
5. 좌골신경통
종양괴사인자는 좌골신경통의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Ozaktay et al. (2002) Eur Spine J. 11 :467; Brisby et al.(2002) Eur Spine J. 11 :62]. 하나의 양태에서, 본 발명은 TNFα 항체는 좌골신경통을 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "좌골신경통"은 좌골 신경에 대한 손상으로 유발된 다리의 운동 및/또는 감각의 손상을 포함하는 상태를 말한다. 좌골신경통은 또한 좌골신경 및 좌골신경 기능장애의 신경병으로 일반적으로 언급된다. 좌골신경통은 말초 신경병의 형태이다. 이는 다리의 뒷쪽에 위치하는 좌골 신경에 손상이 있는 경우 발생한다. 좌골 신경은 무릎 및 다리 아래쪽의 뒷부분 근육을 조절하며 접다리의 뒷부분, 다리 아래쪽 부분 및 발의 발바닥에 감각을 제공한다. 좌골신경통은 또한 허리헤르니아 디스크, 척주관협착증, 변성 디스크 질병, 협부 척추전방전위증 및 만상증후군(piniformis syndrome)을 포함하는 다른 질환의 지표일 수 있다.
6. 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)
종양괴사인자는 쇼그렌 증후군의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Koski et al. (2001) CHn Exp Rheumatol. 19:131]. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNFα 항체는 쇼그렌 증후군을 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "쇼그렌 증후군은 마른 입, 눈물 감소 및 기타 건조 점막이 특징인 전신계적 염증 질병이며, 흔히 류마티스 관절염과 같은 자가면역 류마티스 질환과 관련된다. 안구 및 입의 건조는 당해 증후군의 가장 일반적인 증상이다. 당해 증후군은 단독으로 일어나거나, 류마티스 관절염 또는 기타 결합 조직 질병과 연합한 증후군으로 발생할 수 있다. 타액선의 확장과 관련될 수도 있다. 기타 기관이 영향받을 수도 있다. 당해 증후군은 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 공피증 및 기타 질병과 연관될 수 있다.
7. 포도막염
종양괴사인자는 포도막염의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Wakefield 및 Lloyd (1992) Cytokine 4:1; Woon et al (1998) Curr Eye Res. 17:955]. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNFα 항체는 포도막염을 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 것으로서 "포도막염"은 공막 및 망막사이의 층인 포도막의 염증을 말하며, 이는 홍채, 섬모체 및 맥락막을 포함한다. 포도막염은 또한 일반적으로 홍채, 주변포도막염, 맥락막염, 맥락망막염, 급성앞포도막염 및 뒷쪽 포도막염으로 언급된다. 포도막염의 가장 일반적인 형태는 앞쪽 포도막염이며, 이는 안구의 앞쪽 부분에서의 염증을 포함하고, 일반적으로 홍채에 대해 분리된다. 당해 상태는 흔히 홍채염으로 명명된다. 하나의 양태에서, 용어, 포도막염은 자가면역 질환과 관련된 염증을 제외한, 예를 들면 자가면역 포도막염을 제외한, 포도막의 염증을 말한다.
8. 습윤 황반변성
종양괴사인자는 습윤 황반변성의 병태생리에 관련되어 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 TNFα 항체는 습윤 황반변성을 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "습윤 황반변성"은 황반(눈의 망막의 중심 부분)에 영향을 미치고 시력 감소 및 중심 시야의 가능한 상실을 유발한다. 습윤 황반병성을 지닌 환자는 망막아래에 새로운 혈관을 생성하며, 이는 출혈, 팽윤 및 흉터 조직을 유발한다.
9. 골다공증
종양괴사인자는 골다공증의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Tsutsumimoto et al. (1999) J Bone Miner Res.14:1751]. 골다공증은 골 밀도의 점진적인 상실 및 골 조직의 비후로 특징되는 질환을 말한다. 골다공증은, 신체가 새로운 뼈를 충분히 형성하지 못하거나, 또는 보다 많은 오래된 뼈가 신체에 의해 재흡수되는 못하는 경우 둘다에서 발생한다. 본 발명의 TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 골다공증을 치료하는데 사용된다.
10. 골관절염
종양괴사인자는 골관절염의 병태생리에 관련되어 있다[참조: Venn (1993) Arthritis Rheum. 36:819; Westacott et al. (1994) J Rheumatol. 21:1710]. 골관절염(OA)은 또한 비대 골관절염, 골관절염 및 퇴행성 관절 질병으로 언급된다. OA는 모든 연령의 성인에서 특정 관절, 흔히 무릎, 엉덩이, 손 관절 및 척추에 영향을 미치는 골격 관절의 만성 퇴행성 질환이다. OA는 "궤양" 또는 가장자리에서 골의 함몰, 골극 형성, 비대의 진행과 간련된 관절 연골의 퇴행 및 비후, 및 이환된 관절의 확장 및 윤활막내 변화를 포함하는 다수의 표시로 특징화된다. 또한, 골관절염은 특히 장기간의 활성후 통증 및 경직을 동반한다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 골관절염을 치료하는데 사용할 수 있다. 골관절염의 특징적인 방사선 특징은 관절 공간 협소화, 연골밑 경화, 골증식증, 연골밑 난 형성, 느슨한 골체[또는 "관절내 유리체(joint mouse)"]를 포함한다.
골관절염을 치료하는데 사용된 의약은 광범위한 비스테로이드성, 소염 약물(NSAID)을 포함한다. 또한, COX2 억제제, 예를 들면, 셀레브렉스, 비옥스 및 벡스트라 및 에토리콕시브가 또한 OA를 치료하는데 사용된다. 관절내로 직접 주사되는 스테로이드를 또한 사용하여 염증 및 통증을 완화시킬 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 TNFα 항체는 NSAID, COX2 억제제, 및/또는 스테로이드와 함께 투여된다.
11. 기타
본 발명의 방법은 또한 TNFα 활성이 유해한 각종의 다른 장애를 치료하는데 사용할 수 있다. TNFα 활성이 병태생리에 관련되어 있어, 본 발명의 항체, 또는 항체 부분을 사용하여 치료할 수 있는 다른 질병 및 장애의 예는 염증성 골 질환, 골 재흡수 질병, 응고 장애, 화상, 재관류 손상, 켈로이드 형성, 흉터 조직, 발열, 치주병, 비만, 방사선 독성, 노화 관련 악액질, 알츠하이머병, 뇌 부종, 염증성 뇌 손상, 암, 만성 피로 증후군, 피부근육염, 약물 반응, 예를 들면, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome) 및 야리시-헤륵스하이머 반응(Jarisch-Herxheimer reaction), 척수내 및/또는 주변의 부종, 주기적 가족열(familial periodic fevers), 펠티 증후군(Felty's syndrome), 섬유증, 사구체신염(예: 후-스트렙토코커스 사구체신염 또는 IgA 콩팥병증), 인공보철물의 이완, 현미경적 다발혈관염, 혼합된 결합 조직 질환, 다발골수종, 암 및 악액질, 다수 기관 질환, 골수이형성 증후군, 고환 뼈용해, 급성 및 만성을 포함하는 췌장염, 및 이자 고름집, 다발근육염, 진행성 신장 기능상실, 가성통풍, 괴저 농피증, 재발성 다발신경병증, 류마티스심장병, 사르코이드증, 경화쓸개관염, 뇌졸증, 흉복부대동 맥류복구(TAAA), TNF 수용체 관련 주기성 증후군(TRAPS), 황색열 백신화와 관련된 증후군, 귀와 관련된 염증병, 만성 귀 염증, 진주종과 함께 또는 단독이 만성 중이염, 소아 귀 염증, 골수증, 난소암, 직결장암, 치료요법 관련 유도된 염증 증후군(예: IL-2 투여후 증후군), 및 재관류 손상과 관련된 질환을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법은 다음과 같은 질환을 치료하는데 사용될 수 있다: 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, 후천성 악성 빈혈, 급성 관상동맥 증후군, 급성 및 만성 통증(여러 통증 형태), 급성 특발 다발신경염, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역질환, 급성 염증 골수초성 다발신경근병증, 급성 허혈, 급성 간 질환, 급성 류마티스열, 급성 횡단 척수염, 애디슨병, 성인(급성) 호흡곤란 증후군, 성인 스틸씨병, 알콜간경화, 알콜 유래 간 손상, 알러지 질환, 알러지, 탈모증, 원형탈모증, 알츠하이머병, 아나필락시스, 강직성 척추염, 강직성 척추염 관련 폐질환, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 동맥경화증, 관절병증, 천식, 죽종 질환/동맥경화증, 죽상경화증, 아토피성 알러지, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 아토피성 자가면역 갑상선기능저하증, 자가면역 수포성 질환, 자가면역 피부염, 자가면역 당뇨병, 스트렙토코커스 감염 관련 자가면역 장애, 자가면역 장병증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 청각상실, 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 매개 저혈당, 자가면역 심근염, 자가면역 호중성백혈구감소증, 자가면역 조기 난소부전, 자가면역 저혈소판증(AITP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 포도막염, 폐쇄성 세기관지염, 베체트병, 눈꺼풀염, 기관지 확장증, 수포성 유천포창, 악액질, 심혈관 질환, 파국적 항인지질 증후군, 만성소화장애증, 경부 척추증, 클라미디아, 콜레오사타티스(choleosatatis), 만성 활성 간염, 만성 호산성 폐렴, 만성 피로 증후군, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 허혈, 만성 간 질환, 만성 점막 칸디다증, 반흔성 유천포창, 다발성경화증의 위험이 있는 임상 분리 증후군(CIS), 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 결합조직 질환 관련 사이질 폐질환, 결막염, 쿰스 양성 용혈성 빈혈, 아동기발병 정신병, 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 잠복성 자가면역 간염, 잠복성 섬유성 폐포염, 누낭염, 우울증, 피부염 공피증, 피부근육염, 피부근육염/다발근육염 관련 폐 질환, 방뇨성 망막병증, 진성당뇨병, 확장형 심근병증, 원판상 홍반성 루푸스, 원반탈출증, 원판 탈출증, 파종성 혈관내 응고, 약물 유도 간염, 약물 유도 사이질 폐질환, 약물 유도 면역 용혈성 빈혈, 심장내막염, 자궁내막증, 안내염, 장병성 윤활막염, 상공막염, 다형 홍반, 주요 다형 홍반, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐질환, 임신성 유천포창, 거세포 동맥염(GCA), 사구체신염, 갑상선 자가면역 갑상선저하증(하시모토병), 굿파스처 증후군, 통풍성 관절염, 이식편대숙주질환(GVHD), 그레이브스병, 그룹 B 스트렙토코커스(GBS) 감염, 길랑-바레 증후군(GBS), 혈철소증 관련 폐질환, 건초열, 심부전, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉐라인 자반증, B형 간염, C형 간염, 휴그스 증후군, 헌팅톤 무도병, 갑상선기능항진증, 부갑상선 기능저하증, 특발성 백혈구감소증, 특발성 저혈소판증, 특발성 파킨슨병, 특발성 사이질 폐렴, 특이 간 질환, IgE 매개 알러지, 면역 용혈성 빈혈, 봉입체 근염, 감염성 질환, 감염성 안구 염증 질환, 염증성 장 질환, 염증성 골수초성 질환, 염증성 심장병, 염증성 신장병, 인슐린 의존 진성당뇨병, 사이질 폐렴, IPF/UIP, 홍채염, 소아 만성 관절염, 소아 악성 빈혈, 소아 류마티스성 관절염, 가와사키병, 각막염, 건성 각막결막염, 구스마울병 또는 쿠스마울-마이어병, 란드리 마비, 랑게르한스섬 조직구증, 선상 IgA 질환, 그물울혈반, 라임 관절염, 림프구 침윤 폐 질환, 황반 변성, 남성 불임증 특발성 또는 NOS, 암, 신장의 현미경적 혈관염, 현미경적 다발성혈관염, 혼합 결합 조직 질환 관련 폐병, 베흐테레브병, 운동신경세포 장애, 점막 유천포창, 다발성경화증(모든 아형: 1차 진행성, 2차 진행성, 재발-관해성 등), 다기관 장애, 근육통 뇌염/로얄 프리 질환, 중증근육무력증, 골수형성이상 증후군, 심근경색, 심근염, 신증후군, 신경근 장애, 신장병증, 비알콜성 지방간염, 비A비B 간염, 시각신경염, 기관이식거부, 골관절염, 골분해, 난소암, 난소ㅂ전, 췌장염, 기생충병, 파킨슨병, 소수관절 JRA, 유사천포창, 낙엽상 천포창, 보통 천포창, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 수정체성 포도막염, 정맥염, 결절다발동맥염(또는 결절동맥주위염), 다발연골염, 류마티스성 다발근육통증, 백모증, 다관절성 JRA, 다내분비선 결핍 증후군, 다발근육염, 다분비선 결핍증 타입 I 및 다분비선 결핍증 타입 II, 류마티스성 다발근육통증(PMR), 감염후 사이질 폐질환, 염증후 사이질 폐질환, 포스트펌프 증후군, 조기 난소 부전, 원발성 담즙성 간경화, 원발성 점액수종, 원발성 파킨슨증, 원발성 경화쓸개관염, 원발성 경화 간염, 원발성 혈관염, 전립선 및 직장 암 및 조혈세포 암(백혈병 및 림프종), 전립선염, 건선, 건선 타입 1, 건선 타입 2, 건선 관절염, 건선 관절병증, 결합 조직 질환 속발성 허파 고혈압, 결절다발동맥염의 허파 징후, 진정적혈구계 무형성증, 원발성 부신 기능부전, 방사선 섬유증, 반응 관절염, 라이터 질환, 재발성 시각신경척수염, 신질환 NOS, 재협착증, 류마티스성 관절염, 류마티스성 관절염 관련 사이질 폐질환, 류마티스성 심장 질환, SAPHO(윤활막염, 여드름, 농포증, 골비대증 및 골염), 사르코이드증, 정신분열증, 슈미드 증후군, 공피증, 2차 아밀로이드증, 쇼크폐, 공막염, 좌골신경통, 2차 부신기능부전, 폐혈증, 폐혈성 관절염, 폐혈쇼크, 혈청음성 관절병증, 실리콘 관련 결합 조직 질환, 쇼그렌 질환 관련 폐질환, 쇼그렌 증후군, 스네돈-윌킨슨 피부병, 정자 자가면역성, 척추관절병증, 강직성 척추염, 산발성 스티븐스 존슨 증후군(SJS), 스틸씨병, 발작, 교감눈염증, 전신염증성 반응 증후군, 전신홍반루푸스, 전신홍반루푸스 관련 폐질환, 전신 경화증, 전신 경화증 관련 사이질 폐질환, 다카야스 병/동맥염, 일시 동맥염, Th2 타입 및 Th1 타입 매개 질환, 갑상선염, 독성 쇼크 증후군, 톡소포자충성 망막염, 독성 표피 괴사용해, 횡단척수염, TRAPS(종양괴사인자 수용체, 흑색가시세포증과 타입 B 인슐린 내성, 타입 1 알러지 반응, 타입 1 자가면역 간염(고전적 자가면역 또는 루포이드 간염), 타입 2 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 타입 II 당뇨병, 궤양성 결장염 관절병증, 궤양성 결장염, 두드러기, 통상성 사이질성 폐렴(UIP), 포도막염, 혈관염성 확산성 폐질환, 혈관염, 춘계 결막염, 바이러스성 비염, 백반증, 보그트-교야나기-하라다 증후군(VKH 증후군), 베게너 과립육아종증, 습성 황반 변성, 상처 치유, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병증.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 장애의 다른 예는 미국 특허공개번호 2004-0126372에 있다.
상기 언급한 TNFα 관련 장애는 모두 경우에 따라, 당해 질병의 성인 및 소아 형태를 모두 포함한다는 것을 밝힌다. 또한 상기 질환 모두는 질병의 만성 및 급성 형태 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명의 다회 가변 투여 방법을 사용하여 상기 언급된 TNFα 관련 질환 각각의 단독 또는 다른 질환을 함께 지닌 피험자, 예를 들면 포도막염과 루푸스로 고생하는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 포장 재료; 아달리무마브와 같은 TNFα 억제제가 충전된 주사기를 함유하는, 자기주사기 펜과 같은 자동 주사 장치; 및 류마티스성 관절염의 치료를 위해 본 발명의 자동 주사장치를 사용한 TNFα 억제제의 연구 시에, 대부분의 일반적인 유해 사례(AE)가 기관지염, 과민, 관절염성 통증, 기침 및 비염임을 나타내는, 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물을 함유하는 제조품을 포함한다.
본 발명의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜을 사용하여 사용자에게 투여할 수 있는 생물학적 제제의 다른 예에는 사람 사이토카인 또는 성장 인자, 예컨대 TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF에 대한 항체 또는 길항물질; CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA와 같은 세포 표면 분자 또는 이들의 리간드, 예컨대 CD 154(gp39 또는 CD40L)에 대한 항체; TNFα 전환 효소(TACE) 억제제; IL-I 억제제(인터루킨-1-전환효소 억제제, IL-IRA 등); 인터루킨 11; IL-18 길항물질, 예컨대 IL-18 항체 또는 용해성 IL-18 수용자, 또는 IL-18 결합 단백질; 비소모성 항CD4 억제제; 공동 자극 경로 CD80 (B7.1) 또는 CD86 (B7.2)의 길항물질, 예컨대 항체, 용해성 수용자 또는 길항성 리간드; 전구염증성 사이토카인에 의한 시그널링을 방해하는 제제, 예컨대 TNFα 또는 IL-1(예컨대, IRAK, NlK, IKK , p38 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1 β 전환 효소(ICE) 억제제; T-세포 시그널링 억제제, 예컨대 키나제 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 용해성 사이토카인 수용자 및 이의 유도체(예컨대, 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG (Enbrel™ 및 p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R); 항염증성 사이토카인(예컨대, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGF-베타); 리툭시마브; IL-I TRAP; MRA; CTLA4-Ig; IL-18 BP; 항-IL-18; 항-IL15; IDEC-CE9.1/SB 210396 (비소모성 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185 참조); DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2 (IL-2 융합단백질; Seragen; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223 참조); 항-Tac(사람화된 항-IL-2Ra; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (항염증성 사이토카인; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; 재조합 IL-10, 항염증성 사이토카인; DNAX/Schering); IL-1O 및/또는 IL-4 효능제(예컨대, 효능제 항체); IL- IRA(IL-1 수용자 길항물질; Synergen/Amgen); 아나킨라(Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (용해성 TNF 결합 단백질; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42 참조); R973401(포스포디에스터라제 타입 IV 억제제; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39. No. 9 (supplement) 참조, S282); MK-966 (COX-2 억제제; 예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S81); 일로프로스트(Iloprost)(예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S82); zap-70 및/또는 lck 억제제(타이로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); VEGF 억제제 및/또는 VEGF-R 억제제(혈관 내피 세포 성장 인자 또는 혈관 내피 세포 성장인자 수용자의 억제제; 혈관신생 억제제); TNF-컨버타제 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터루킨-11(예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S296); 인터루킨-13(예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S308); 인터루킨-17 억제제(예컨대, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement) 참조, S 120); 항흉선세포 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 용해성 보체 수용자 1(TPlO; T Cell Sciences, Inc.), 에팔리주마브 및 항-IL2R 항체, 예컨대 항-IL 12 항체(ABT874); 및 항-IL18 항체(ABT325); LCK의 소분자 억제제; COT의 소분자 억제제; 항-IL1 항체; MK2의 소분자 억제제; 항-CD19 항체; CXCR3의 소분자 억제제; CCR5의 소분자 억제제; IRAK-4의 소분자 억제제; 글루코코르티코이드 수용체의 소분자 효능제; 항-C5a 수용체 항체; C5a 수용체의 소분자 억제제; 항-CD32 항체; 및 치료 단백질로서 CD32가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 출원의 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 펜을 사용하여 사용자에게 투여할 수 있는 생물학적 제제의 다른 예에는, KDR의 소분자 억제제(ABT-123), Tie-2의 소분자 억제제; 메토트렉세이트; 프레드니손; 셀레콕시브; 엽산; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 로페콕시브; 에타네르셉트; 인플릭시마브; 아나킨라(Kineret®/암젠 제조원); 레플루노마이드; 나프록센; 발데콕시브; 설파살라진; 이부프로펜; 메틸프레드니솔론; 멜록시캄; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 금 나트륨 티오말레이트; 아스피린; 아자티오프린; 트리암시놀론 아세토나이드; 프록시펜 납실레이트/아파프; 폴레이트; 나부메톤; 디클로페낙, 피록시캄; 에토돌락; 디클로페낙 나트륨; 옥사프로진; 옥시코돈 hcl; 하이드로코돈 비타르트레이트/아파크; 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨; 페타닐; 아나킨라, 사람 재조합체; 트라마돌 hcl; 살살레이트; 술린닥; 시아노코발라민/fa/피리독신; 아세트아미노펜; 알렌드로네이트 나트륨; 프레드니솔론; 모르핀 설페이트; 리도카인 하이드로클로라이드; 인도메타신; 글루코사민 설페이트/콘드로이틴; 사이클로스포린; 설파디아진; 아미트립틸린 hcl; 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜; 올로파타딘 hcl; 미소프로스톨; 나트록센 나트륨; 오메프라졸; 마이코페놀레이트 모페틸; 사이클로포스파미드; 리툭시바브, IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; ABT-874; ABT-325 (항-IL 18); 항-IL 15; BIRB-796; SCIO-469; VX-702; AMG-548; VX-740; 로플루밀라스트; IC-485; CDC-801; 및 메소프람, 항생제, 예컨대 클라리트로마이신(Biaxin®), 사이프로플록사신(Cipro®), 및 메트로니다졸(Flagyl®), 메살라민, 프레드니손, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 인플릭시마브, 부데소나이드, 설파살라진, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 디페녹실레이트/아트로프 설프, 로페라미드 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 오메프라졸, 폴레이트, 시프로플록사신/덱스트로즈-물, 하이드로코돈 비타르트레이트/아파프, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 플루오키노나이드, 메트로니다졸, 티메로살/붕산, 효스시아민 설페이트, 콜레스티라민/슈크로즈, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 메페리딘 하이드로클로라이드, 미다졸람하이드로클로라이드, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 프로메타진 하이드로클로라이드, 나트륨 포스페이트, 설파메톡사졸/트리메토프림, 셀레콕시브, 폴리카르보필, 프로폭시펜 납실레이트, 하이드로코르티손, 멀티비타민, 발살라자이드 이나트륨, 코데인 포스페이트/아파프, 콜레세벨람 hcl, 시아노코발라민, 엽산, 레보플록사신, 나탈리주마브, 메틸프로드니솔론, 인터페론-감마, 및 사르그라모스틴(GM-CSF), 비스테로이드성, 소염 약물(NSAIDs), COX2 억제제, 예를 들면, Celebrex®, Vioxx®, 및 Bextra®, 에토리콕시브, 이부프로펜, 디클로페낙 및 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 프레드니손, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 에타네르셉트 및 인플릭시마브; 로페콕시브; 셀레콕시브; 엽산; 설파살라진; 나프록센; 레플루노마이드; 메틸프로드니솔론 아세테이트; 인도메타신; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 술린닥; 프레드니손; 증강된 베타메타손 디프로프; 인플릭시마브; 메토트렉세이트; 폴레이트; 트리암시놀론 아세토나이드; 디클로페낙; 디메틸설폭사이드; 피록시캄; 디클로페낙 나트륨; 케토프로펜; 멜록시캄; 프레드니손; 메틸프레드니솔론; 나부메톤; 톨메틴 나트륨; 칼시포트리엔; 사이클로스포린; 디클로페낙; 나트륨/미소프로스톨; 플루오시노나이드; 글루코사민 설페이트; 금 나트륨 티오말레이트; 하이드로코돈; 비타르트레이트/아파프; 이부프로펜; 리세드로네이트 나트륨; 설파디아진; 티오구아닌; 발데콕시브; 알레파셉트; RAPTIVA®(에팔리주마브), KDR의 소분자 억제제(ATB-123), Tie-2의 소 분자 억제제, 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타카로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 증강된 베타메타손 디프로프, 플루오시놀론, 아세토나이드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발러레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발러레이트, 플루란드레놀라이드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에놀, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 습윤화 제형, 엽산, 데소나이드, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트, 폴레이트, 락트산, 메톡스살렌, hc/비스무쓰 수브갈/제녹스(znox)/레소르, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 선스크린, 살리실산, 할시노나이드, 안트랄린, 클로코르콜론 피발레이트, 숯 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 피부연화제, 피메크롤리무스 피부연화제, 플루오시노나이드/피부연화제, 광유/카스터오일/나 락트(na lact), 광유/땅콩유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 알레파셉트, RAPTIVA®(에팔리주마브), 타크로리무스, 피메크롤리무스, PUVA 및 설파살라진이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 추가로 이하 실시예를 통해 예시되지만, 이는 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 본 출원을 통해 인용된 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 본 발명에 참고 인용된다.
이하 실시예는 본 발명의 예시적 자동 주사 장치, 예컨대 자기주사기 또는 자기주사 펜을 사용한 연구에 대해 설명한 것이다. 이하 실시예에 기술된 예시적 자기주사기 펜은 사람 TNFα 항체, 예컨대 아달리무마브(HUMIRA®)를 함유하며, 이에 따라 종종 "HUMIRA® 펜"이라 이하에 언급되기도 한다.
실시예 1: TNF α 억제제를 투여하기 위한 자동 주사 장치의 사용
개요/연구 요약
아달리무마브는 2가지 생물학적 등가성 일회용 주사장치인, 즉시 사용가능한 예비충전된 주사기 및 통합된 일회용 전달 시스템인 자기주사 펜으로 피하 투여하기 위한 치료용 모노클로날 항체이다. 펜은 약제를 장기간 피하 투여해야 하는 환자가 주사기보다 선호하는 것으로 밝혀져 있지만, 만성 염증성 질환을 보유하는 환자에서는 생물제제의 사용시에 확인된 선호도 및 통증에 대한 데이터는 전혀 없다. 따라서, 이하 연구(TOUCH 연구)의 목적은 2가지 아달리무마브 전달 시스템에 의한 주사 부위 통증, 안전성 및 환자 선호도를 평가하는 것이다.
TOUCH 연구(HUMIRA 자기주사기 대 예비충전된 주사기의 임상 셋팅에서의 유용성 시험[Trial of Usability in Clinical settings of HUMRIA Autoinjector vs. Prefilled Syringe])의 목적은 전달 방법, 즉 이미 사용하고 있는 HUMIRA 예비충전 된 주사기 또는 새로운 HUMIRA 펜 중 류마티스성 관절염 환자가 선호하는 전달 방법을 평가하는 것이다.
간략히 설명하면, 류마티스성 관절염(RA) 환자를 II 단계 멀티센터, 개방 표지, 단일군 연속 시험에 등록했다. 환자는 모니터되는 3회의 임상 방문, 즉 1차 방문(주사기), 2차 방문 및 3차 방문(펜) 시마다 격주로 아달리무마브의 표준 용량을 자기투여했다. 각 방문 시에, 2차 시점에서 통증에 대해 등급을 매기고, 각 전달 시스템의 인상과 선호도를 제공했다. 안전성은 연구 전반에 걸쳐 그리고 최종 연구 용량 후 70일째 평가했다.
총 52명의 환자가 시험에 등록하고 총 3회의 방문 시험을 완료했다. 40명의 환자(76.9%)가 주사기보다 펜이 덜 고통스럽다고 보고했고, 4명의 환자(7.7%)는 덜 고통스럽다고 했으며, 8명의 환자(15.4%)는 선호하는 것이 없었다. 2차 방문 및 3차 방문시에는 주사 직후(각각 -1.4 및 -1.6, p<0.01) 및 주사 후 15 내지 30분(두 시점 모두에서 -0.6, p<0.01)에, 주사 부위 통증의 유의적인 평균 감소를 나타냈다. 환자의 약 90%는 펜이 더 편리하고 사용하기 쉽다고 했다. 환자는 1차 방문부터 2차 방문 시 및 1차 방문부터 3차 방문 시까지 주사 통증 점수의 통계적으로 유의적인 감소를 나타냈다. 주사기 주사 2주 동안 및 2회 펜 주사 4주 후의 AE의 종류 및 누적 빈도는 비슷했다. 5명의 환자(9.6%)는 주사기 주사 후에, 8명의 환자(15.4%)는 펜 주사 후에 기관지염, 과민, 관절염 통증, 기침 및 비염 등의 AE를 보고했다. 불연속을 초래하는 AE는 없었다. 즉, 두 전달 시스템은 안전하며, 두 전달 시스템에 의한 유해 사례의 큰 차이는 없는 것으로 보고되었다. 또한, 46명의 환자(88.5%)는 펜을 선호했고, 3명의 환자(5.8%)는 주사기를 선호했으며, 3명(5.8%)은 선호하는 것이 없었다. 종합하면, 환자는 펜이 사용하기가 더 쉽고, 더욱 편리하며, 주사에 소요되는 시간이 적고 더 안전한 것으로 평가했다.
결론적으로, 환자는 펜을 통해 아달리무마브를 자기투여하는 것이 덜 고통스러워 했고, 주사기보다 펜을 선호했다. 또한, 환자는 펜이 사용하기가 더 쉽고 더욱 편리하다는 것을 인식했다. 두 생물학적 등가성 전달 시스템 사이에 안전성 사례의 차이는 보고된 것이 없었다.
상세한 연구
본 연구는 HUMIRA®(아달리무마브라고도 언급됨) 예비충전된 주사기(PFS) 또는 새로운 HUMIRA® 펜 중 환자(본 명세서 중 사용자라고도 언급됨)가 선호하는 전달 방법을 평가하기 위해 수행했다. 또한, 본 연구는 2가지 전달 시스템의 주사 부위 통증 수준을 비롯하여 2가지 투여 방식을 비교하기 위해 수행했다.
본 연구 계획은 이전에 예비충전된 주사기로 아달리무마브를 투여한 경험이 있는 환자를 포함하는 단계 II, 멀티센터 개방 표지된 연구를 포함했다. 18세 이상이고 1987년 미국 류마티스협회 개정 기준에 따라 RA 진단을 받고 아달리무마브 40mg을 적어도 3개월 동안 격주로 예비충전된 주사기를 통해 피하로 자기주사한 적이 있는 환자는 등록 대상이었다. 주요 예외 기준으로는 암의 병력이 있는 환자; 면역저하 환자, 또는 사람 면역결핍 바이러스, 탈수초성 질환 또는 제어하기 어려운 만성 질환의 병력이 있는 환자; 치료를 요하는 활성 감염이 있는 환자; 지난 6 개월 내에 활성 결핵이 있거나, 양성 정제된 단백질 유도체 검사를 받았던 환자; 30일 이내 또는 5 반감기 내에 연구용 생 약물을 투여받은 적이 있는 환자; 아달리무마브를 제외한 임의의 약제를 피하 주사를 통해 정기적으로 투여받았던 환자; 및 임신 또는 수유 중인 여성이 있다. 본 연구의 환자는 표준 항류마티스 약물 요법의 투여량을 계속해서 예비연구할 수 있게 했다.
환자(n=52)는 0주째 HUMIRA® 예비충전된 주사기로 자기주사하고 2주 및 4주째에 HUMIRA® 펜으로 주사하고, 총 3 시점에 설문지를 완성했다. 환자는 전반적인 선호도, 사용 용이성, 편리성, 주사 완료 시간, 안전성 인식 및 통증을 비롯한 여러 특성에 대한 주사 선호도의 등급을 매겼다. 본 연구는 환자가 격주로 아달리무마브를 자기투여하기 위한 3회의 연구 방문을 포함한다. 각 주사는 방문시마다 건강 관리 전문가의 감독 하에 투여했다. 1차 방문시, 환자는 피부에 45도 각으로 유지되는 예비충전된 주사기를 통해 아달리무마브 40mg을 피하로 자기투여했다. 2차 방문 시에는, 펜을 통한 아달리무마브의 적당한 투여 및 펜의 특징(도 25), 예컨대 주사 전에 약물 용액을 관찰하는 창 및 주사 완료를 나타내는 황색 밴드; 우발적인 발사오류를 방지하기 위한 안전 캡의 순차 개방; 및 적당한 위치선정, 붙잡기 및 장치의 원터치 활성화 등에 관해 연구관의 지시를 받았다. 2차 방문 및 3차 시에는 환자는 피부에 90도의 각도로 고정된 펜을 통해 아달리무마브를 자기투여했다. 환자는 1차 방문 시에는 대퇴부 또는 복부 중 어느 하나에 자기주사할 것을 선택했고, 2차 방문 및 3차 시에 같은 신체 위치에 주사하고 각 주사는 이전 주사 부위와 2인치 이상 떨어지게 유지하는 지시를 받았다.
환자는 다음과 같은 프로토콜에 따라 펜을 사용했다: 환자는 먼저 펜 주사 전에 지침 비디오를 시청하고 5단계 브로셔를 읽어 펜이 익숙해지게 했다. 또한, 환자에게 시범 펜을 사용하게 하여 펜 주사 전에 장치의 사용을 연습하게 했다. HUMIRA® 펜의 사용 단계는, 펜을 박스에서 꺼내어 15 내지 20분 동안 방치하여 실온으로 승온시키는 펜의 설치를 포함한다. 그 다음, 주사 전에 알콜 면봉을 사용하여 환자 자신에게 면봉칠을 한다. 주사 부위를 선택하고 준비한다. 환자가 활성화 버튼을 눌러 HUMIRA®를 펜을 사용하여 주사했다. "클릭"이 들리는 즉시, 주사가 개시되고 약 10초간 지속되었다. 10초 후 또는 황색이 창에서 이동을 멈추면, 주사는 완료된 것이다.
본 연구의 기준선 인구통계는 HUMIRA® PFS를 3 내지 32개월간, 평균 15.4개월간 사용했던 환자를 포함했다. 환자는 PFS 자기주사가 1분 미만부터 5분, 평균 1분 미만이 소요되었음을 보고했다. 기본 평가는 아달리무마브 치료 기간, 아달리무마브 자기투여 시간, 일반적인 주사 부위, 주사 소요 시간, 주사기를 통한 아달리무마브 투여의 전반적인 인상을 포함했다. 주사 부위 통증은 주사후 2가지 시점, 즉 주사후 즉시 및 주사후 15 내지 30분에 0(통증 없음)부터 10(가장 심한 통증)까지 11가지 수치 등급으로 등급을 매겼다(참조: Huskisson Lancet. 1974; 304: 1127-113 및 Jorgensen et al. Annals of Pharmacotherapy. 1996; 30: 729-732). 각 주사 후, 환자는 주사기 대 펜의 전반적인 인상을 "매우 비호의적임", "비호의적임", "보통", "호의적임" 또는 "매우 호의적임"으로 평가했다.
0주째, 환자에게 다음과 같은 정보를 질문했다: HUMIRA®을 투여받은 시간 기간, 일반적인 주사 부위, 일반적인 주사 시간 및 주사기의 전반적인 인상. 가장 일반적인 주사 부위는 복부(25/52) 및 대퇴부(22/52)였다.
환자의 선호도 조사는 최종 방문 후 또는 조기에 연구를 종결한 즉시 수행했다. 조사는 환자에게 전반적인 선호도(주사기, 펜 또는 선호하는 것 없음)을 평가하도록 하고 선호하는 이유를 질문했다. 환자의 선호도(주사기, 펜 또는 선호하는 것 없음)는 다음과 같은 각 카테고리마다 평가하게 했다: 사용 용이성, 편리성, 주사 소요 시간, 안전성 및 저감된 통증. 또한, 환자에게 동일한 가격으로 사용할 수 있는 경우 펜으로 교체할 가능성이 있는지의 여부("매우 낮음", "낮음", "보통", "높음" 또는 "매우 높음") 및 펜을 아달리무마브를 사용하는 다른 환자에게 권장할 가능성 여부(상기와 동일한 등급으로)를 평가하게 했다. 1회 및 3회 주사 시에(2주 및 4주), 환자에게 펜 사용시의 즉각적인 통증의 등급(0 내지 10, 0 = 통증 없음, 10 = 가장 극심한 통증), 15 내지 30분째 통증의 양(0 내지 10의 등급), 전반적인 인상, 주사 부위, 습식 주사 또는 일반 주사를 경험한 적이 있는지의 여부, 펜의 지침에 대한 충실도 및 모든 추가 코멘트에 대한 등급을 매기게 했다.
연구 마지막에는 환자에게 다음과 같은 특성을 결정할 최종 선호도 설문지를 제공했다: 전반적인 선호도 및 이유; 사용 용이성, 편리성, 주사 소요 시간, 안전성, 통증 저감에 관한 구체적인 선호도; 환자가 PFD에서 펜으로 교체할 가능성이 있는지의 여부; 및 환자가 아달리무마브를 사용하는 다른 환자에게 펜을 권장할 가능성이 있는지의 여부.
안전성은 기준선(참고용) 및 연구 전반에 걸쳐 임상 실험 데이터 및 신체 검 사 소견을 통해 평가했다. 또한, 환자 자신이나 연구관에 의한 자발적 보고 여부에 관계없이 치료-응급 유해 사례(AE) 보고에 대해 환자를 모니터했다. 심각한 AE는 MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 버전 9.0에 따라 치명적 혹은 생명을 위협하는 AE; 장기간 입원을 요하는 AE; 지속적 또는 유의적인 장애, 선천적 이상, 출생 결함, 유산 또는 선택 유산을 초래하는 AE; 또는 다른 심각한 결과를 방지하기 위해 의학적/수술적 시술을 요하는 AE로서 정의한다. AE를 보유한 연구 환자의 숫자 및 비율은 마지막 연구 방문 후 70일(아달리무마브의 예상 반감기의 5배)까지 서명한 정보제공 동의서를 통해 보고받았다. 또한, 약물 안전성 및 내성 평가도 주사기 및 펜을 사용한 투여 후에 각각 2주 및 4주 시간에 비교했다. 통상의 혈액학, 혈청 화학, 혈청학, 및 소변검사를 인증받은 임상 실험실을 통해 수행했다. 실험의 참조 범위는 연구 개시 전에 수득해서, 선별을 위해 연구관의 검토를 받았다.
예비충전된 주사기 대 펜의 투여 후 주사 부위 통증 점수 사이의 등가성을, ±5의 등가성 범위, 1.25의 표준 편차(차이의 표준 편차), 0.025의 일측 I형 오차율을 추정하는 80%의 통계력(statistical power)으로 입증하기 위해서는 약 50명 환자의 샘플 크기를 필요로 했다. 선호도 및 주사 부위 통증의 평가는 주사기 주사 1회 및 펜 주사 1회 이상을 받은 모든 참여자에게 수행했다. 기준선 특성, 선호도 및 다른 카테고리의 데이터는 평균과 백분율로 요약했다. 펜을 선호하거나 선호도가 없는 환자와 예비충전된 주사기를 선호하는 환자를 비교하기 위해 "정확한" 95% CI를 계산했다. 기준선으로부터 주사 부위 통증의 변화는 쌍체 스튜던트 t-검정 및 95% CI 계산을 통해 분석했다. 안전성 분석은 1회 이상 주사를 받은 모든 환자에게 수행했다. 각 장치를 사용한 AE 등급은 맥네마(McNemar) 검정을 사용하여 비교했다. 모든 통계 검사는 0.05 통계적 유의 수준에서 실시했다. 통계 분석은 UNIX Version 11.0 운영 체제를 갖춘 SAS® Release 8.2(SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina)를 사용하여 수행했다.
중간 연구 결과
중간 연구 I
중간 연구에서는 3차 방문한 11명과 2차 방문한 6명, 총 17명의 환자에게서 수득한 정보의 통계적 및 서술적 분석을 조사했다. 또한, 본 연구에서는 다른 7명의 환자로부터 기준선과 1차 방문 시의 데이터를 조사했다.
전반적으로 우수한 결과는 펜이 주사기보다 선호된다는 것을 시사했다. 주사 통증은 펜이나 주사기나 비슷했지만, 주사후 부위 통증은 차이를 보였고, 대부분을 펜을 선호했다:
- 대부분의 환자는 두 장치에 의한 주사 동안 통증이 전혀 없거나 미약하다고 보고했다.
- 환자 대부분은 주사기 보다 펜에 의한 주사후 부위 통증이 적다고 보고했다(0 내지 10 등급 중 평균값 : 3.6(주사기); 2.4(펜 1); 1.9(펜 2)).
선호도: 거의 모든 환자는 전반적인 선호도, 통증 저감, 사용 용이성, 편리 성 또는 안전성과 같은 모든 등급화 특성 면에서 펜이 우수하다고 나타냈다. 펜은 66가지 응답(11명 환자에 대해 6가지 선호도 질문) 중 63가지에서 선호되었다.
모두 11명의 환자는 펜으로 교체하고 펜을 다른 사람에게 권장할 가능성이 높음(4) 또는 매우 높음(7)으로 생각했다.
중간 연구 1의 추가 세부사항은 다음과 같다:
통증 데이터: (17명의 환자 펜 1; 11명의 환자 펜 2)는 이하 표 1a에 제시했고, 여기서 주사 통증(0 내지 10 등급; 평균값) - 펜의 통증은 "항상" 주사기와 동일하거나 더 낮은 것으로 나타났다.
Figure 112008090764581-pct00001
이하의 표 1b는 표 1a에 기술된 여러 환자 집단에 기초한 연구 1의 세부사항을 나타낸 것이다. 주사후 부위 통증(등급 0 내지 10; 평균값) - 11명의 환자는 펜에 의한 통증이 유사하거나 더 적다고 보고했고, 16명의 환자는 펜이 통증을 1에서 3 내지 5로 증가시켰다고 보고했다.
Figure 112008090764581-pct00002
선호도 데이터( EF , 매우 선호함; F, 선호함; N, 보통; U, 선호하지 않음; EU ; 매우 선호하지 않음)
펜 1: 전반적인 인상은 대부분 EF(7) 또는 F(6)이었다.
펜 2는 대부분 EF(6) 또는 F(4)였다. 환자 904는 펜 2에서 EU를 나타냈으나, 펜 1에서는 EF를 나타냈고, 교체 및 권장 가능성에 대해서도 "매우 높음"을 나타냈다.
중간 연구 2
중간 연구(시간적으로 중간 연구 1 이후)에서는 3회 주사된 19명의 환자를 조사했다. 중간 연구 1의 요약에는 31명의 환자(19명은 총 3차 방문한 환자, 5명은 2차 방문한 환자, 7명은 1차 방문만 한 환자)로부터 얻은 서술적 분석을 바탕으로 한 선호도 결과만을 포함했다.
전반적인 우수성 결과는 펜이 주사기보다 분명하게 선호된다는 것을 입증한다. 거의 모든 환자는 전반적인 선호도, 통증 저감, 사용 용이성, 편리성 또는 안전성과 같은 모든 특성의 등급에서 펜이 우수하다고 밝혔다. 펜은 114가지 응답(19명의 환자에 대한 6가지 선호도 질문) 중 106가지에서 선호되었다
19명의 환자 중에서 18명은 펜을 선호했고, 펜으로의 교체 및 다른 사람에게 펜을 권장할 가능성이 매우 높거나 높은 것으로 생각하였다. 환자 1명은 주사기를 선호했고 교체할 가능성이 낮으며 권장에 관해 보통인 것으로 생각하였다. 더 상세한 설명은 다음과 같다:
주사기의 피험자 인상:
n = 31
매우 호의적임 = 2(6.5%)
호의적임 = 8(26%)
보통 = 11(35%)
비호의적임 = 8(26%)
매우 비호의적임 = 2(6.5%)
2차 방문 후 피험자 인상 - 1회째 펜 주사
n = 24
매우 호의적임 = 12(50%)
호의적임 = 8(33.3%)
보통 = 2(8.3%)
비호의적임 = 1(4.2%)
매우 비호의적임 = 1(4.2%)
3차 방문 후 피험자 인상 - 2회째 펜 주사
n = 19
매우 호의적임 = 11(57.9%)
호의적임 = 6(31.6%)
보통 = 1(5.3%)
매우 비호의적임 = 1(5.3%)
3차 방문 후 선호도 등급 - 2회째 펜 주사
n = 19
HUMIRA® 주사기와 펜을 사용한 당신의 경험을 바탕으로 전반적으로 당신이 선호하는 것을 물었을 때, 19명의 피험자 중 18명은 펜을 선호했다. 1명의 피험자는 주사기를 선호했다.
선호하는 HUMIRA® 주사방법을 다음과 같은 측면에서 물었을 때:
사용 용이성 - 피험자 19명 모두 펜을 선호했다.
편리성 - 피험자 18명은 펜을 선호했고; 피험자 1명은 선호하는 것이 없다고 보고했다.
주사 완료에 걸리는 시간 - 피험자 19명 중 17명은 펜을 선호했고, 2명은 선호하는 것이 없었다.
안전성 - 피험자 19명 중 17명은 펜을 선호했고, 2명은 선호하는 것이 없었다.
통증 저감 - 피험자 19명 중 16명은 펜을 선호했고, 1명은 주사기를 선호했으며, 2명은 선호하는 것이 없었다.
"펜이 주사기와 동일한 비용으로 사용가능하다면 펜을 사용할 가능성이 있는지"를 물었을 때, 피험자 12명은 "매우 높음", 피험자 6명은 "높음", 피험자 1명은 "낮음"이라고 보고했다.
"다른 HUMIRA® 사용자에게 펜을 권장할 가능성이 있는지"를 물었을 때, 11명의 사용자는 "매우 높음"; 7명의 사용자는 "높음"; 1명의 사용자는 "보통"으로 보고했다.
펜을 선호한다고 선택한 사용자에 의해 기록된 몇 가지 부연설명:
"용이하고 덜 고통스러우며, 더 신속함"
"공포 요인 없이 투여하기에 더 안전함, 더 신속함, 더 용이함"
"바늘이 실제로 보이는 것을 좋아하지 않기 때문에"
"유지/투여하기에 더 용이함"
"덜 고통스럽고 신속하고 용이함"
"다재다능하다"
"스스로 탭을 달아야 하고 과정 중에 주사를 조절해야 하는 노력이 든다. 따라서, 그만큼 상처를 입을 것 같지 않았다"
"그다지 고통스럽지 않다"
"편리함"
"통증이 덜하고 더 짧은 기간 지속된다".
주사기를 선호하는 것으로 선택하지 않은 이유에 관해 사용자가 기록한 몇 가지 부연설명:
"상처가 남"
"물리적 및 정신적 준비 시간이 더 걸림"
"주사기가 더 길고 더 많은 단계를 거침"
"사용이 더 어렵다"
"더 많은 고통을 더 지연시킴"
"유지/투여하기가 더 어렵다"
"찌르는 것을 느낄 수 있고 더 고통스럽다"
"주사기는 완료시까지 눌러야 하고, 펜은 일단 누른 뒤, 멈출 때까지 황색 탭을 관찰한다"
"내 경우에는 펜이 오류 기회가 적어 더 쉽다"
"펜이 사용하기 더 쉽고 후에 고통이 많지 않음"
"주사 시간이 더 느림 - 더 고통스러움"
"진행이 느림 - 격통"
주사기를 선호하는 피험자로부터의 정보:
사용의 용이성 - 펜을 선호; 편리성 - 펜을 선호; 주사 완료에 소요되는 시간 - 펜; 안전성 - 펜; 고통 저감 - 주사기; 펜을 사용할 가능성 - 낮음; 펜을 권장할 가능성 - 보통
부연설명 - "나는 주사 바늘의 제어성이 우수한 것으로 생각한다. 2차 주사는 주사기보다 더 고통스럽게 느껴진다"
중간 연구 3
중간 연구 3에서는 다음과 같은 응답이 환자 35명의 조사로 제공되었다:
·주사 완료에 소요되는 시간 측면에서 선호하는 HUMIRA® 주사 방법은? 펜(n=29); 주사기(n=2); 선호하는 것 없음(n=4)
·안전성 측면에서 HUMIRA® 주사 방법은? 펜(n=31); 주사기(n=0); 선호하는 것 없음(n=4)
연구 완료 결과
환자 경향 및 기준선 특성
52명의 환자 모두 연구에 등록하여 3차 연구 방문을 완료했다. 연구 중에 치료를 중단한 환자는 없었다. 기준선 인구통계와 기준선 조사 결과는 표 1c에 제시했다. 연구에 등록한 환자는 15.4개월의 평균 치료 기간 동안 아달리무마브 치료를 받았고, 이 치료 기간 동안 대부분 주사기로 아달리무마브를 자기투여했다(자기투여 평균 기간은 14.9개월이었다). 또한, 약 655명의 환자가 동시에 메토트렉세이트를 두여받았고, 35%는 동시 스테로이드 요법을 받았다. 환자는 아달리무마브 용량을 보통 복부 또는 대퇴부에 주사하는 여부에 따라 거의 동일하게 나뉘었고, 이에 반해 두 부위를 번갈아 주사하는 비율은 적었다. 연구 중에 환자 29명(55.8%)은 주사 부위로 복부를 선택했고, 환자 23명(44.2%)은 주사 부위로 대퇴부를 선택했다.
Figure 112008090764581-pct00003
주사 부위 통증
주사 부위 통증 등급은 표 2에 제시했다. 1차 방문에서, 주사기 주사 직후에 평균 주사 부위 통증 등급은 3.7이었다. 평균 통증 등급은 2차 방문 시에 2.3으로 37% 감소했고, 3차 방문 시에 펜 주사 직후 2.0으로 46% 감소했다. 2차 방문(펜) 및 3차 방문(펜) 시에 주사 직후의 주사 부위 통증의 그룹내 평균 변화는 1차 방문(주사기) 시보다 통계적으로 상당히 감소했다(각각 P = 0.002 및 P < 0.001). 주사 후 15 내지 30분 후의 평균 통증 등급은 1차 방문 시에 0.8; 2차 방문 시에 0.2; 3차 방문 시에 0.2였다. 이와 마찬가지로, 2차 방문(펜) 및 3차 방문(펜) 시에 주사 후 15 내지 30분 후의 주사 부위 통증의 그룹내 평균 변화는 1차 방문(주사기) 시보다 통계적으로 상당히 감소했다(각각 P = 0.004 및 P = 0.001)(표 2).
Figure 112008090764581-pct00004
전반적인 인상
1차 방문 시에, 환자의 1차 주사기 주사에 대한 전반적인 인상은 동일한 등급으로 분할되었다. 환자의 약 1/3은 주사기 주사의 전반적인 인상이 "호의적임" 또는 "매우 호의적임"이었고, 약 1/3은 "보통"이었으며, 약 1/3은 "비호의적임" 또는 "매우 비호의적임"이었다(표 3). 펜을 사용한 후에는 80%가 넘는 환자가 펜에 대한 전반적인 인상이 2차 방문(86.5%) 및 3차 방문(88.5%) 시에 "호의적임" 또는 "매우 호의적임"이었다.
Figure 112008090764581-pct00005
환자 선호도
3차 방문 후 투여한 최종 환자 선호도 조사에서는 환자의 총 88.5%(95% CI 84.1, 98.8)가 펜을 선호했고, 5.8%(95% CI 1.2, 15.9)는 주사기를 선호했으며, 5.8%는 선호하는 것이 없는 것으로 확인되었다(도 26). 환자에게는 선호도 이유 몇 가지를 기재하도록 요청했다. 선호하는 전달 시스템으로서 펜을 선택한 대부분의 환자는 펜이 주사기보다 사용하기 더 용이하고 덜 고통스럽다고 했다. 환자가 펜을 선호한 다른 이유로는 다음과 같은 것이 포함된다: 주사 부위에 멍이 안 남음; 더 빠른 투여 시간; 더 적은 준비 시간 및 더 적은 처리 단계; 장치의 우수한 제어성; 힘이 더 적게 듬; 바늘을 피부에 삽입하기 위해 주사기를 밀 필요가 없음; 바늘이 보이지 않음; 바늘 저장 및 처분의 염려가 더 적음; 혈액 검사를 위해 주사기를 뺄 필요가 없음. 선호하는 전달 시스템으로서 주사기를 선택한 환자는 다음과 같은 이유를 제시했다: 주사기의 익숙함/변화의 불필요함; 펜 캡 제거의 어려움; 주사 바늘의 우수한 제어성; 펜보다 덜 고통스러움.
환자에게 선호도에 대한 특별한 이유를 평가하도록 요청했을 때, 다음과 같은 이유 때문에 주사기보다 펜을 더 선호했다: 사용 용이성; 편리성; 전반적인 안전성 및 전반적인 속성(동일 비율); 주사 완료에 소요되는 시간 단축 및 통증 저감(도 2). 주사기와 동일한 가격으로 펜을 사용할 수 있다면 펜을 사용할 가능성이 높거나 매우 높다고 말한 환자는 94%가 넘었다(도 27). 이와 마찬가지로, 94%가 넘는 환자가 아달리무마브를 사용하는 다른 환자에게 펜을 권장할 것이라고 했다(도 27).
치료 순응도
각 방문 시마다, 환자의 주사 기술은 훈련 절차의 효과 측정을 돕기 위해 건강 관리 전문가의 평가를 받게 했다. 전반적으로, 환자의 준비 및 주사 기술은 평가된 각 항목(즉, 알콜로 주사 부위 준비, 약물 수준 및 품질 검사, 순서대로 캡 제거, 피부 평지 준비, 주사 동안 피부 평지 유지, 정확한 펜 배치, 정확한 펜 발사, 뒤로 당김 없이 일정한 압력 유지, 완료시까지 주사 유지 및 주사 완료시에 창에 황색 멈추개 관찰)마다 98 내지 100% 순응도(방문마다)로 평가되었다. 약 90%의 환자는 건강 관리 전문가가 사용한 지침 장치(비디오 또는 브로셔)가 적당한 훈련을 제공했다고 지적했다.
안전성 평가
본 연구 중에 관찰된 새로운 안전성 시그널은 없었다. 아달리무마브는 주사기 또는 펜 전달에 상관없이 일반적으로 안전하고 상당한 허용성인 것으로 증명되었다. 전반적인 AE 또는 각각 MedDRA 선호 용어에 의하여 주사기 사용 대 펜 사용 중에 보고된 AE 간에 관찰되는 통계적으로 상당한 차이는 없었다. 총 13명의 환자가 치료 긴급 AE를 보고했다: 예비충전된 주사기 사용 중에 5명(9.6%) 및 펜 주사 후 10명(19.2%). 2명의 환자는 주사기와 펜 사용시 모두 AE를 보고했다. 대부분의 AE는 약하거나 보통이었고, 기관지염, 과민, 관절염 통증, 기침 및 비염을 포함했다. 3가지 감염과 1가지 약물 과민이 보고되었다. 2명의 환자는 펜을 사용하는 중에 심각한 AE를 나타냈다. 이 중에서, 고혈압과 관상 동맥 질환으로 삼중 우회 심장 수술을 받은 이력이 있는 69세 백인 남성은 1989년에 처음 진단받은 울혈성 심부전의 악화로 인해 입원을 필요로 했다. 이 환자는 안정을 찾고 회복된 다음 즉시 펜을 통해 아달리무마브의 2차 용량을 투여받았다. 다른 환자는 연구 치료 개시 후 약 71일 후에 폐렴 치료를 위해 입원을 필요로 한 51세 백인 남성이었다. 기타 당해의 TNF 길항물질 증례, 예컨대 암, 골수초성 사례(예컨대 다발성 경화증), 또는 루푸스형 반응은 본 연구 동안 보고되지 않았다. 치료 긴급 AE로 인해 연구를 중단한 환자는 없었고, 장치 손상도 보고되지 않았다.
연구의 최종 결과는 52명의 환자 중에서 46명이 펜을 선호했고(88.5%), 5.8%(n=3)는 선호하는 것이 없었으며, 5.8%(n=3)는 PFS를 선호했다. 또한, 52명 환자 중에서 40명은 펜이 덜 고통스럽다고 생각했고(76.9%), 이에 반해 15.4%는 선호하는 것이 없었다. 겨우 7.7%만이 PFS가 덜 고통스럽다고 생각했다. 더욱이, 환자 52명 중 49명은 펜이 사용하기가 더 쉽다고 생각하는 바(94.2%), 펜이 사용하기 더 쉽다는 환자 반응을 나타냈다. 마지막으로, 펜은 52명의 환자 중 48명이 더 편리하다(92.3%)고 생각하는 바, 펜이 더 편리한 것으로 간주되었다. 환자의 61.5%(n=32)는 펜을 다른 HUMIRA® 사용자에게 권장할 가능성이 있다고 말했고, 32.7%(n=17)는 권장할 가능성이 있고 5.8%(n=3)는 보통이라고 했다. 본 연구의 다른 결과는 이하 표 4 내지 6에 제시했다.
Figure 112008090764581-pct00006
Figure 112008090764581-pct00007
Figure 112008090764581-pct00008
주사기 주사 후 2주 및 2회의 펜 주사 후 4주 동안에 유해 사례(AE)의 종류 및 누적 빈도수는 비슷했다. 5명의 환자(9.6%)는 주사기 주사 후, 8명(15.4%)은 펜 주사 후 기관지염, 과민, 관절염 통증, 기침 및 비염을 비롯한 AE를 보고했다. 중단을 초래하는 AE는 없었다.
펜은 환자에게 더 큰 편리성을 제공하도록 설계되었지만, 고통 저감 등의 어떠한 속성이 환자의 선호도를 유도하는 것인지는 불명확했다. 본 연구는 각각의 속성, 즉 주사 고통 저감, 안전성, 사용 용이성, 편리성 및 주사 완료 시간 모두가 주사기보다 펜을 선호하게 한 것임을 밝혀냈다. 본 연구에서, 펜은 주사 직후 46% 감소하고 주사 후 15 내지 30분 후 75% 감소한 주사 통증에 관한 통계적으로 상당한 장점을 보여주었다.
선호도와 관련하여, 환자의 주사기에 대한 전반적인 인상은 5가지 사전에 구체화된 카테고리(즉, "매우 호의적임", "호의적임", "보통", "비호의적임" 및 "매우 비호의적임")로 동일하게 나뉘었다. 하지만, 펜으로 교체 후, 환자의 전반적인 인상 등급은 "호의적임" 또는 "매우 호의적임" 쪽으로 상당히 이동했다. 더욱이, 펜으로 겨우 2차 주사한 후에, 환자의 대부분이 펜으로의 교체 및 아달리무마브로 치료를 받는 다른 환자에게 펜을 권장할 가능성이 "높음" 또는 "매우 높음"이라고 하여, 펜과 이의 특징에 대한 환자의 신속한 허용성이 두드러진다.
이러한 결과는 장기간 TNF 억제제 또는 다른 생물학적 치료를 필요로 하는 환자에게 중요한 치료 결과를 나타낼 수 있다. 치료 충실도와 환자 선호도의 관계(참조: Schwartzman et al. Arthritis Research & Therapy. 2004; 6(Suppl 2): S19-S23)로 인해, 특정 투여 경로에 대한 환자의 선호도는 의사의 생물학적 치료법 선택 시에 실질적인 요인일 수 있다. 더욱이, 치료 충실도는 TNF 길항물질 치료의 장기간 유익을 유지하는데 있어서 가장 중요한 요인 중 하나인 것으로 생각되는 바, 충실도의 부족은 치료 효과를 상당히 저하시킬 수 있다(참조: Schwartzman et al.(2004)).
요약하면, 펜은 예비충전된 주사기보다 환자가 사용하기에 더 용이한 것으로 확인되었다. 또한, 환자는 펜이 주사기보다 더 편리하며 예비충전된 주사기보다 덜 고통스럽다는 것도 발견했다. 환자는 모든 등급화 속성에서 HUMIRA® PFS보다 HUMIRA® 펜을 선호했다. 또한, 환자 10명 중 8명은 아달리무마브를 사용하는 다른 환자에게 펜을 권장할 것이다. 마지막으로, 환자의 80%는 PFS보다 펜이 덜 고통스럽다고 평가했다.
본 연구는 환자가 아달리무마브 펜을 통상의 예비충전된 주사기보다 훨씬 적은 고통을 주는 것으로 생각한다는 것을 시사한다. 또한, 아달리무마브 경험 RA 환자가 예비충전된 주사기에 의한 주사보다 자기주사 펜으로의 아달리무마브의 피하 주사를 선호했다. 환자는 펜이 사용하기가 더 쉽고, 더 편리하며, 더 안전하고 주사 시간이 덜 소요된다고 생각했다. 안전성 프로필과 관련하여 두 전달 시스템 사이에 관찰되는 뚜렷한 차이는 없었다. 자기주사 펜 장치에 대한 환자의 전반적인 선호도는 치료 충실도를 증가시킬 것이며, 결과적으로 자기투여된 생물학적 치료법에 의한 장기 치료 중의 임상 결과를 증가시킬 것이다.
실시예 2: 자기주사기 펜 및 예비충전된 주사기를 통해 투여된 1회 용량의 아달리무마브의 상대적인 생체이용률, 안전성 및 허용성 평가
류마티스성 관절염(RA)은 안전하고 효능적인 장기 치료법을 필요로 하는 만성 소모성 질환이다. 현재의 생물학적 약물 전달 도구인 예비충전된 주사기는 고통스럽고 번거롭다. 이하의 예에 기술되는 바와 같은 예비충전된 1회용 자기주사기 펜은 더욱 편리한 용량투여를 허용한다.
이하 실시예의 목적은 자기주사기 펜 대 예비충전된 주사기를 통해 피하 투여되는 아달리무마브의 생체이용률, 안전성 및 허용성을 비교하는 것이다.
연구 설계
아달리무마브는 단계 I, 개방 표지된 병행 그룹 멀티센터 연구의 건강한 성인 지원자에게 펜 또는 예비충전된 주사기를 통해 복부 또는 대퇴부로 투여했다. 방법 A는 자기주사기 펜을 통한 아달리무마브의 40mg 피하 용량을 포함하고, 방법 B는 예비충전된 주사기를 통한 아달리무마브의 40mg 피하 용량을 포함한다.
혈액 시료는 용량 투여(0 시간) 전; 용량 투여 후 4시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간, 120시간, 132시간, 144시간, 168시간, 192시간, 240시간, 288시간, 336시간 및 360시간; 및 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 및 8주에 정맥천자를 통해 수집했다. 아달리무마브의 혈청 농도는 검증된 이중 항원 면역검정법을 사용하여 측정했다. 이 검정법의 정량 하한은 희석된 혈청 1ml 중의 3.125ng이었다.
주요 선발 기준으로는 18세 내지 55세의 연령을 포함하며, 환자는 일반적으로 건강이 양호한 환자이다. 주요 탈락 기준으로는 임산부 및 양성 PPD 피부 검사 이력이 있는 자를 포함한다. 약동학적 분석은 비구획화 방법을 사용하여 산정된 약동학적(PK) 매개변수를 분석하는 것을 포함한다. 포함되는 PK 변수는 최대 관찰 혈청 농도(Cmax); Cmax에 소요되는 시간(Tmax); 시간 0-360까지의 혈청 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC)(AUC0-360); 및 시간 0-1344 동안의 AUC(AUC0-1344)이다.
다음과 같은 고려 사항을 사용하여 통계 분석을 수행했다. 4원 공분산 분석(four-way analysis of covariance: ANCOVA)은 방법, 주사 부위, 연구 센터 및 성별을 계수로 하여 AUC 및 Cmax의 로그값 및 Tmax에 대해 수행했다. 체중은 공변량이었다. 방법의 생물학적 등가성을 평가하기 위해, 2회의 단측 검정 절차는 방법 중간값의 비를 구하기 위해 90% 신뢰 구간을 통해 AUC 및 Cmax에 대해 수행했다. 방법 중간값의 비는 ANCOVA 모델에서 방법 주요 효과의 차이에 해당한다.
안전성은 유해 사례(AE), 신체 검사, 활력 징후 및 실험실 검사의 평가를 바탕으로 평가했다.
총 295명의 건강한 남성 및 여성 지원자가 연구에 등록했다. 이 중에서, 146명의 지원자에게는 자기주사기 펜을 통해 40mg 용량의 아달리무마브를 제공했고, 149명의 피험자에게는 예비충전된 주사기를 통해 40mg 용량의 아달리무마브를 제공했다. 표 7은 인구통계 변수의 통계결과를 정리한 것이다.
Figure 112008090764581-pct00009
두 방법의 평균 혈청 아달리무마브 농도-시간 프로필은 유사했다. 또한, 펜 및 예비충전된 주사기의 약동학적 프로필은 두 주사 부위, 대퇴부 및 복부 사이에서 유사했다.
두 방법을 각각 실시한 후에 아달리무마브의 약동학적 매개변수는 유사했다(표 8). 펜의 Tmax, 로그 변환된 Cmax, AUC0-360 및 AUC0-1344 중간값은 예비충전된 주사기와 통계적으로 유의적인 차이가 없었다(표 8).
Figure 112008090764581-pct00010
로그 변환된 AUC0-360, AUC0-1344 및 Cmax의 90% 신뢰 구간은 자기주사기 시험 방법 A가 두 피하 위치, 즉 대퇴부 및 복부에서 예비충전된 주사기 대조 방법 B와 생물학적 등가성임을 시사하는 0.80 내지 1.25 범위 내에 포함되어 있었다(표 9).
Figure 112008090764581-pct00011
자기주사기는 안전성 프로필이 예비충전된 주사기와 비슷하여, 본 연구에서 상당히 허용성이었다(표 10).
Figure 112008090764581-pct00012
본 연구 동안에 유해 사례로 인해 사망하거나 연구 중단된 경우는 없었다. 지원자 한 명은 연구 20일째 수술과 입원을 요하는 충수염의 심각한 유해 사례를 보고했다. 피험자는 퇴원 후 연구에 계속 참여하기를 요구했고, 따라서 완전한 의료 평가 후에 계속했다. 치료-긴급 유해 사례의 대부분은 연구 약물과 관련이 없거나 또는 아마도 관련이 있어도 병도가 약한 것으로 연구자들에 의해 평가되었다.
결론적으로, 자기주사기 펜은 예비충전된 주사기와 생물학적 등가성이었다. 두 방법은 각 주사 부위, 즉 복부와 대퇴부에서도 생물학적 등가성이었다. 펜의 안전성 프로필은 예비충전된 주사기의 안전성 프로필과 비슷했다.
실시예 3: HUMIRA ® 전달을 위한 예비충전된 주사기와 비교되는 HUMIRA ® 자동 주사장치의 도입
HUMIRA® 대표자는 종래 HUMIRA® PFS를 환자에게 처방한 의사를 방문한다. 대표자는 TOUCH 연구와 그 결과를 의사에게 설명하기 위해 의사에게 구두로 전달한다(TOUCH 연구에 대해서는 상기 실시예 1을 참조한다). 구체적으로, 대표자는 의사에게, 90%의 환자가 PFS에 비해 HUMIRA® 펜의 전반적인 선호도를 보고했고, 10명 중 8명은 펜을 다른 HUMIRA® 환자에게 권장할 것이며 80%의 환자가 펜이 PFS보다 덜 고통스러운 것으로 평가했다는 것을 전달한다. 또한, 대표자는 의사에게 플립차트 및 DVD를 제공하여, 이를 통해 TOUCH 연구를 설명하고 90%의 환자가 PFS에 비해 HUMIRA® 펜에 대한 전반적인 선호도를 보고하고 10명 중 8명은 펜을 다른 HUMIRA® 환자에게 권장할 것이며 환자의 80%는 펜이 PFS보다 덜 고통스럽다고 평가했음을 전달한다.
실시예 4: HUMIRA ® 자동 주사 장치의 사용을 훈련시키는 방법
HUMIRA® 대표자는 HUMIRA® PFS를 환자에게 종래 처방했던 의사를 방문한다. 대표자는 HUMIRA® 펜이 HUMIRA® 용량을 환자에게 전달하는데 사용되는 방법에 대해 의사에게 구두로 전달한다. 이 구두 전달은 다음과 같은 단계를 실행하도록 하는 지침을 포함한다:
(i) 주사전 15 내지 20분 전에 냉장고에서 HUMIRA® 펜을 꺼낸다;
(ii) 대퇴부 또는 복부에서 주사 부위(이 부위는 이전 주사 부위로부터의 거리가 적어도 1인치 이상이고 배꼽으로부터 2인치 이상이어야 한다)를 선택하고 그 주사 부위를 알콜 면봉으로 닦는다;
(iii) HUMIRA® 펜 중의 창을 통해 HUMIRA® 펜 중의 HUMIRA® 용액을 조사하여 그 액체가 투명하고 무색인지 확인한다. 또한, 바늘 끝이 아래를 향하도록 펜을 잡고, 액면이 창을 통해 보이는 선과 동일하거나 근접한지 확인하는 점검(적당한 투여량이 존재하는지를 확인)을 한다;
(iv) 바늘 끝과 펜의 발동기 버튼 끝에서 캡을 제거한다. 깨끗한 피부의 상당 부위를 부드럽게 압착하고 펜을 피부에 접하여 90도 각도로 배치한다. 펜이 피부에 대해 고정되게 유지시키며 발동기 버튼을 누르면, "클릭" 소리가 난다. 발동기 버튼에 압력을 유지하고 10초를 센다. 표시 창에 황색 인디케이터가 완전히 보이고 정지하는지 확인한다;
(v) 적당한 용기(예: Sharps 용기)에 펜을 처분한다.
또한, 대표자는 의사에게 전술한 단계 (i) 내지 (v)를 수행하는 지침을 전달하는 플립차트 및 DVD를 제공한다. 또한, 대표자는 의사에게 훈련 키트를 제공하며, 이 키트는 (1) HUMIRA® 펜과 유사하지만 바늘과 HUMIRA® 용량이 없는 시범 자동 주사장치, (2) 전술한 단계 (i)부터 (v)를 수행하는 지침을 전달하는 브로셔, 및 (3) 전술한 단계 (i)부터 (v)를 수행하는 지침을 전달하는 시청각 장치(VHS 카세트 또는 DVD)를 포함한다.
등가물
당업자라면, 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정 양태들에 대한 다양한 등가물을 인식하고 있거나 통상의 실험만으로 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 이하 청구의 범위에 포함된다. 본 명세서 전반에 인용된 모든 참고문헌, 특허, 특허출원 및 공개된 특허출원의 내용은 본 발명에 참고 인용된 것이다.
<110> Abbott Biotechnology Ltd. <120> Automatic injection device <130> BBI-249CPPC <150> US 60/817,849 <151> 2006-06-30 <150> US 60/818,231 <151> 2006-06-30 <150> US 60/838,905 <151> 2006-08-18 <150> US 60/849,967 <151> 2006-10-06 <150> US 60/899,262 <151> 2007-02-02 <150> US 60/904,626 <151> 2007-03-01 <150> US 60/918,174 <151> 2007-03-14 <160> 37 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> adalimumab light chain variable region <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 121 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Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr 85 90 95 Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 10 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 2SD4 heavy chain variable region <400> 10 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Lys Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 2SD4 light chain variable region CDR3 <400> 11 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> EP B12 light chain variable region CDR3 <400> 12 Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL10E4 light chain variable region CDR3 <400> 13 Gln Lys Tyr Gln Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL100A9 light chain variable region CDR3 <400> 14 Gln Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VLL100D2 light chain variable region CDR3 <400> 15 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VLL0F4 light chain variable region CDR3 <400> 16 Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LOE5 light chain variable region CDR3 <400> 17 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VLLOG7 light chain variable region CDR3 <400> 18 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VLLOG9 light chain variable region CDR3 <400> 19 Gln Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VLLOH1 light chain variable region CDR3 <400> 20 Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VLLOH10 light chain variable region CDR3 <400> 21 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL1B7 light chain variable region CDR3 <400> 22 Gln Gln Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL1C1 light chain variable region CDR3 <400> 23 Gln Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL0.1F4 light chain variable region CDR3 <400> 24 Gln Lys Tyr Ile Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL0.1H8 light chain variable region CDR3 <400> 25 Gln Lys Tyr Asn Arg Pro Pro Tyr Thr 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LOE7.A light chain variable region CDR3 <400> 26 Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 2SD4 heavy chain variable region CDR3 <400> 27 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH1B11 heavy chain variable region CDR3 <400> 28 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Lys 1 5 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH1D8 heavy chain variable region CDR3 <400> 29 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH1A11 heavy chain variable region CDR3 <400> 30 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 31 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH1B12 heavy chain variable region CDR3 <400> 31 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH1E4 heavy chain variable region CDR3 <400> 32 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu His Tyr 1 5 10 <210> 33 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH1F6 heavy chain variable region CDR3 <400> 33 Ala Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 <210> 34 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 3C-H2 heavy chain variable region CDR3 <400> 34 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH1-D2.N heavy chain variable region CDR3 <400> 35 Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 36 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> adalimumab light chain variable region <400> 36 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtagggga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcaagtca gggcatcaga aattacttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataaccgtg caccgtatac ttttggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 37 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> adalimumab heavy chain variable region <400> 37 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ccggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcgg cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagct atcacttgga atagtggtca catagactat 180 gcggactctg tggagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggat acggccgtat attactgtgc gaaagtctcg 300 taccttagca ccgcgtcctc ccttgactat tggggccaag gtaccctggt caccgtctcg 360 agt 363

Claims (173)

  1. 물질을 사용자에게 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서,
    개방된 제1 단부와 제2 단부를 보유하는 하우징;
    상기 하우징 내에 이동가능하게 배치된 주사기로서, 물질을 수용하는 원통부, 주사기로부터 물질을 사출시키기 위한, 상기 원통부와 유체 연통 상태인 중공 바늘, 및 상기 원통부를 밀봉하고 상기 물질을 중공 바늘을 통해 압입하기 위해 상기 물질에 선택적으로 압력을 가하는 마개(bung)를 포함하는 주사기;
    주사기를 먼저 상기 하우징의 제1 단부 쪽으로 이동시켜, 상기 제1 단부로부터 바늘이 돌출되게 한 후, 마개에 압력을 가하게 하는 주사기 발동 부재로서,
    마개에 선택적으로 압력을 가하기 위한 상기 주사기 발동 부재의 제1 단부에 있는 가압기,
    봉으로서, 봉의 적어도 일부의 길이를 따라 봉으로부터 돌출되고 주사기의 원통부에 진입하기 전의 제1 팽창 위치 및 마개의 움직임을 개시하기 위한 제2 압축 위치를 갖는 압축성 부를 포함하는 봉, 및
    상기 주사기 발동 부재의 제2 단부와 압축성 부 사이의 플랜지(flange)를 포함하는 주사기 발동 부재; 및
    상기 하우징의 상기 개방된 제1 단부 쪽으로 상기 주사기 발동 부재를 편향시키기 위해 상기 주사기 발동 부재의 플랜지와 상기 하우징의 제2 단부 사이에 배치된 제1 편향 기구
    를 포함하는, 물질을 사용자에게 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치.
  2. 제1항에 있어서, 주사기 발동 부재를 발동시키기 위해 하우징에 연결된 활성화 버튼을 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
  3. 제2항에 있어서, 주사기 발동 부재를 활성화 버튼에 의해 발동시키기 전에 수축된(retracted) 위치에 고정되어 있게 하기 위한 래치(latch)를 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
  4. 제1항에 있어서, 하우징의 내부를 관찰하기 위한 창을 하우징 상에 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
  5. 제1항에 있어서, 주사기가 비어 있을 때를 표시하는 인디케이터(indicator)를 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
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  7. 제1항에 있어서, 하우징의 제1 단부와 제2 단부 중 하나를 덮기 위한, 탈착가능한 캡을 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
  8. 제1항에 있어서, 주사기로부터 물질이 사출된 후 제1 단부를 통해 돌출하는 바늘을 따라 그 위에서 전진하는 바늘 덮개를 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
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  24. 물질을 사용자에게 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치로서,
    개방된 제1 단부와 제2 단부를 보유하는 하우징;
    플런저(plunger)로서,
    제1 단부에서 주사기의 마개에 연결되거나 인접하도록 배치된 봉,
    봉의 적어도 일부의 길이를 따라 봉으로부터 돌출되고, 제1 팽창된 비활성화 위치 및 마개의 움직임을 개시하기 위한 제2 압축된 활성화 위치를 갖는 압축성 부, 및
    상기 봉의 제2 단부와 상기 압축성 부 사이에 배치된 플랜지(flange)를 포함하는 플런저; 및
    상기 하우징의 개방된 제1 단부 쪽으로 상기 플런저를 편향시키기 위해 상기 플랜지와 상기 하우징의 제2 단부 사이의 봉의 제2 단부 주위에 배치된 편향 기구
    를 포함하는, 물질을 사용자에게 피하 주사하기 위한 자동 주사 장치.
  25. 제24항에 있어서, 플런저를 발동시키기 위해 하우징에 연결된 활성화 버튼을 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
  26. 제25항에 있어서, 플런저를 활성화 버튼에 의해 발동시키기 전에 수축된 위치에 고정되어 있게 하는 래치를 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
  27. 제24항에 있어서, 하우징의 내부를 관찰하기 위한 창을 하우징 상에 추가로 포함하는 자동 주사 장치.
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  48. 제1항 또는 제24항에 있어서, 주사기에 보유되는 TNFα 억제제의 일 용량을 포함하는 자동 주사 장치.
  49. 제48항에 있어서, TNFα 억제제가 항-TNFα항체 또는 이의 항원 결합 부위, TNF 융합 단백질 또는 재조합 TNF 결합 단백질로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 자동 주사 장치.
  50. 제49항에 있어서, TNF 융합 단백질이 에타네르셉트(etanercept)인, 자동 주사 장치.
  51. 제49항에 있어서, TNFα 억제제가 인플릭시마브, CDP 571, CDP 870, 항-TNF dAb, 골리무마브, 아달리무마브, 에타네르셉트, p55TNFRIgG 및 r-TBP-1로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 자동 주사 장치.
  52. 제49항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 키메릭(chimeric) 항체, 사람화된 항체, 사람 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 자동 주사 장치.
  53. 제49항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 인플릭시마브, 골리무마브 및 아달리무마브로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 자동 주사 장치.
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  170. 제1항에 있어서, 상기 압축성 부는 가압기를 형성하는 하부의 고형 봉부와 상부의 고형 봉부 사이에서 봉의 세로 길이를 따라 신장되는, 자동 주사 장치.
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  173. 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 압축성 부가
    적어도 봉부를 따라 신장되는 중심 공간; 및
    상기 중심 공간의 어느 한 면에 제공된 하나 이상의 가요성 엘보
    를 포함하고,
    상기 하나 이상의 엘보는, 상기 압축성 부가 제1 팽창 위치에 있을 경우에는 중심 공간으로부터 방사상으로 밖으로 돌출되며, 상기 압축성 부가 제2 압축 위치에 있을 경우에는 중심 공간으로부터 방사상으로 안으로 수축되는, 자동 주사 장치.
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