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CN110869000A - 增强溶解度的含药制剂 - Google Patents

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CN110869000A
CN110869000A CN201880036754.9A CN201880036754A CN110869000A CN 110869000 A CN110869000 A CN 110869000A CN 201880036754 A CN201880036754 A CN 201880036754A CN 110869000 A CN110869000 A CN 110869000A
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acids
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M·L·赫里
D·奥斯托维奇
P·诺伊梅尔
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Abstract

本发明描述一种组合物，其在水性环境中包含至少75mg/mL增溶的否则难溶性药物，其中所述组合物进一步包含3种或更多种酸的组合。还描述了一种在患有疼痛病症的受试者中提供镇痛、解热作用或减轻疼痛的方法，以及一种在患有疼痛病症的受试者中减轻给药部位刺激、炎症或其组合的方法，包括施用所述组合物的步骤，以及包含所述组合物的输液泵。

Description

增强溶解度的含药制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月11日提交的美国临时申请序列号62/504,546的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
发明背景
溶解度定义为饱和溶液中溶质的浓度。化合物的溶解度根据例如温度、溶剂类型、溶液的pH值和大气压的因素而变化。在《美国药典》中发现的药物溶解度表示为可以溶解一克溶质的溶剂毫升数。溶解度也可以用摩尔浓度(molarity)、百分比和重量摩尔浓度(molality)表示。通常，定义为“难溶”的药物是每10毫克的溶质需要大于1毫升份的溶剂。一些难溶性药物还受到其固有生物利用度的限制，例如由于肝脏广泛的首过代谢(首过效应)，或者由于各种药物-药物相互作用而进一步受到限制。
难溶性化合物作为活性药物成分的使用已经增加。有几种不同的方法可解决难溶性药物的溶解度问题。这些方法包括使用溶剂、表面活性剂和助溶剂的组合的传统增溶方法，各种复杂的分散系统以及包括微粉化、络合和脂质体递送在内的新技术。
疼痛是多种类型的外伤或疾病的症状，通常在医疗程序后发生。许多麻醉剂是脂质体-或水性-基础溶液。
先前的麻醉制剂尽管有用，但是具有一些缺点，这使得它们的使用不是最佳的。例如，对于一些局部的局部麻醉剂，这些缺点包括：如果应用于完整皮肤则功效有限；如果使用赋形剂来增加麻醉剂的溶解度和稳定性，则功效会降低；麻醉剂(尤其是氨基酯衍生的麻醉剂例如丁卡因)在水性制剂中的快速分解。(Smith G.G.，Kennedy D.R.，Nairn J.G.，J.Pharm.Sci.(1974)63(5):712-6.Schreier，S.，Do Amaral，A.T.，Stachissini，A.S.，Bianconi，M.L.B.，Magn.Reson.(1986)8(3.4):166-71),以及麻醉剂从亲脂性载体中的缓慢释放(Campbell，D.and Adriani，J.，JAMA(1956)162:527-520)。
布比卡因和罗哌卡因在它们的游离碱形式是水溶性低的麻醉剂。因此，布比卡因的现有肠胃外制剂包含HCl盐水合物或作为包裹在脂质体中的游离碱。脂质体制剂包含浓度为13.3mg/mL的布比卡因，HCL盐制剂以7.5、5和2.5mg/mL的溶液形式提供。罗哌卡因的现有肠胃外制剂包含以10、5和2mg/mL溶液形式提供的HCl盐水合物。
这些药物的某些治疗应用需要泵进行连续输注，例如用于术后疼痛管理的周围神经阻滞。在这些类型的治疗应用中，患者需要全天候佩戴式输液泵。对于低浓度溶液，每天需要非常大量的输注液来递送有效剂量的药物，因此用于这些应用的输液泵非常大且笨重。因此，对患者来说有利的是能够通过较小的流动泵或方便的贴泵(patch pump)装置给予局部麻醉剂。结果，更期望更高浓度的布比卡因和罗哌卡因制剂，以确保即使小体积递送的剂量也是有效的。
由于罗哌卡因和布比卡因都是碱性分子，因此降低制剂的pH值以获得各种盐形式可以具有增加药物在水性介质中的溶解度的预期效果。
据报道布比卡因盐酸盐一水合物在pH值1.8至6之间的水中溶解度为40-50mg/mL。(pH-Dependent Solubility and Dissolution of Bupivacaine and its Relevance to theFormulation of a Controlled Release System，Jaymin Shah and Manoj ManiarJournal of Controlled Release 23(3)261-270March 1993)。罗哌卡因盐酸盐一水合物在水中的溶解度为53.8mg/mL(Drug description:Naropin，www.rxlist.com/naropin- drug.htm)。
然而，通过使用酸性水性介质来增加碱性药物的溶解度的传统方法具有缺点。首先，不是所有的盐都非常易溶于水，因此不能确定能够获得一定程度的溶解度。其次，如果所得酸性制剂的缓冲能力高，则更可能发生局部注射部位刺激。
鉴于这些现有制剂的缺点，因此需要一种肠胃外制剂，其不具有与现存技术相关的不利问题。
发明内容
本发明的目的是提供游离碱、难溶性药物的更高浓度(more concentrated)的制剂。本发明的另一个目的是提供这样的制剂，不需要防腐剂，稳定剂或脂质赋形剂。
本发明的又一个目的是提供适合于有限体积使用的这种制剂。
在本发明的一些方面，提供一种方法，该方法以改善的溶解度和减少的局部注射部位刺激性提供制剂中的游离碱难溶性药物。
在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，其在包含三种或更多种酸的组合的制剂中包含难溶性药物，由此得到的组合物是包含100mg/mL或更多的药物的稳定的水性制剂。
在一些方面，这样的组合物引入了难溶的游离碱麻醉剂，在一些实施方案中，其包含布比卡因(bupivacaine)和罗哌卡因。
本发明提供一种组合物，该组合物在高浓度和小体积下以改善的溶解度在制剂中包含游离碱的难溶性药物。
在一些方面，与先前的建议(即理想镇痛以低浓度在持续递送的体积中经时提供，用于直接注射至神经组织)相反，在一方面，本发明提供游离碱难溶性镇痛剂的溶解度提高的制剂，其直接在关节处被施用进入神经。
在一些方面，本发明的制剂具有比已知制剂更中性的pH(范围在一些实施方案中为5-5.5，或在一些实施方案中为5.2-5.5，或在一些实施方案中为5.3-5.5，或在一些实施方案中，从5.4-5.5，或在一些实施方案中，约为5.5，这在一些实施方案中，减少了对如此处理的神经组织的负面作用/影响。
本发明提供一种组合物，其在水性环境中包含至少100mg/mL增溶的否则难溶性药物，其还包含3种或更多种酸的组合。
根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合选自乙酸、磷酸、盐酸和硫酸，以任一组合或多种组合的方式。根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合选自乙酸、磷酸、盐酸、硫酸、柠檬酸，以任一组合或多种组合的方式。
在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，其在水性环境中包含至少100mg/mL的增溶的否则难溶性药物，所述组合物还包含多种酸的组合，由此溶液中存在足够的酸相互作用以增加溶解度，其中每种酸的浓度低于所得盐的溶度积常数(solubility productconstant)(Ksp)值。
在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，其在水性环境中包含至少100mg/mL的增溶的否则难溶性药物，该组合物还包含多种酸的组合，由此将弱酸和强酸的酸组合引入其中。
根据该方面，并且在一些实施方案中，否则难溶性药物(otherwise poorly solubledrug)为游离碱形式。
根据该方面并且在一些实施方案中，弱酸的特征在于其pKa值比难溶性药物的pKa至少小2，并且强酸的特征在于其pKa值比弱酸的pKa至少小2。
根据该方面并且在一些实施方案中，强酸将选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合在比例上可以以1:1:1或不同的比例提供每一种。
根据该方面，并且在一些实施方案中，所述至少3种酸包括至少两种强酸和一种弱酸，或者在一些实施方案中，其中强酸与弱酸的比例以超过至少2：1存在。
根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合提供6：1：1：2的摩尔比的硫酸:乙酸:磷酸:盐酸的4种酸，并且在一些实施方案中，引入的两种强酸不包括相同的酸。根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合提供6：1：1：2的摩尔比的强酸：弱酸：弱酸：强酸的4种酸，其中强酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸或其他酸，如本领域已知的那些，并且在一些实施方案中，引入的两种强酸不包括相同的酸。
在一些实施方案中，引入的强酸的选择也将会改变比例，使得总比例仍将支持强酸的存在超过弱酸的存在，然而，摩尔量可以是强酸：弱酸：弱酸：强酸的摩尔比为5：1：1：3，或者在某些实施方案中，摩尔量可以是强酸：弱酸：弱酸：强酸的摩尔比为4：1：1：4，或者在某些实施方案中，摩尔量可以是强酸：弱酸：弱酸：强酸的摩尔比为3：1：1：5，或者在一些实施方案中，摩尔量可以是强酸：弱酸：弱酸：强酸的摩尔比为6：1：1：2，其中引入的两种强酸不包含相同的酸。
在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合以弱酸相对强酸为1:2或2:1的比例提供3种酸。
在一些实施方案中，否则难溶性药物与总酸比的摩尔比为1.5：1，其中在其他实施方案中，该比例>1：1。
根据该方面，并且在一些实施方案中，组合物以0.1–10mL体积提供。根据该方面，并且在一些实施方案中，组合物以不超过5–10mL体积提供。
根据该方面，并且在一些实施方案中，难溶性药物是麻醉剂。
根据该方面，并且在一些实施方案中，否则难溶性药物是布比卡因，罗哌卡因，甲哌卡因，左旋布比卡因,普鲁卡因，氯普鲁卡因，依替卡因，丙胺卡因或丁卡因。
根据该方面，并且在一些实施方案中，否则难溶性药物是布比卡因或罗哌卡因。
根据该方面，并且在一些实施方案中，组合物不含防腐剂，不含赋形剂或其组合。
在一些实施方案中，本发明提供一种方法，该方法在患有疼痛病症的受试者中提供镇痛、解热作用或者减轻疼痛，包括将本文所述的组合物施用的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供在患有疼痛病症的受试者中减轻给药部位刺激、炎症或其组合的方法，包括将本文所述的组合物施用的步骤。
根据该方面，并且在一些实施方案中，该方法利用了可选择性激活的佩戴式(body-worn)输液泵组件。根据该方面，并且在一些实施方案中，输液泵组件包括配制用于单次使用递送的体积不超过10mL的所述组合物。
在一些实施方案中，本发明提供载有如本文所述的组合物的药物输液泵。
附图的简要说明
图1绘制了动物受试者的Von Frey细丝测试结果，其中盐水处理组由黑色条表示，用本发明的布比卡因的具体化制剂治疗的受试者由阴影条表示，以及用布比卡因的市售制剂治疗的受试者由白色条表示。与对照相比，两种含布比卡因的制剂均表现出相当的镇痛作用幅度和镇痛作用持续时间。
图2绘制了对测定的动物受试者的总体运动控制进行评估的结果。接受单独盐水组的受试者由黑色条表示，用本发明的布比卡因的具体化制剂治疗的受试者用阴影条表示，以及用布比卡因的市售制剂用白色条表示。尽管对照组在8小时的时间内没有表现出任何效果，但与触觉响应测试一样，与对照组相比，两种含布比卡因的制剂均表现出相当的镇痛作用幅度和镇痛作用持续时间。
发明详述
本发明的目的是采用游离碱难溶性药物为需要该药物的患者提供治疗，该游离碱难溶性药物以比该相同药物的现有制剂更小体积被递送，并且在一些实施方案中，相比于在接受相同药物的替代制剂的患者中迄今为止发现的副作用，提供了降低的副作用。
在一些实施方案中，与相同药物的替代制剂(其中在该制剂中不包含其他赋形剂)相比，将游离碱难溶性药物配制为以显著减小的体积递送相当的剂量。
出乎意料的是，与包含相同的游离碱难溶性药物的现有制剂相比，本发明制剂在剂量(以mg/hr计)方面提供相当的功效，同时显著地超过所述药物的已知溶解度极限。
相应地，这种增强的溶解度便于使用更小的泵送系统来施用游离碱难溶性性药物。
在一些方面，现有的溶解度限制使得必须使用尺寸可以在400-500mL范围内的大型气球泵，以便获得有效剂量。本发明的制剂提供减小泵的尺寸95％还多。
在一些实施方案中，如本领域技术人员将理解的，根据需要，本发明的制剂提供具有更低的每日递送体积和易于施用更低的剂量的更合适的儿科制剂。
本发明提供一种组合物，该组合物包含以前难溶性的药物现在以可溶解形式存在于制剂中，在某些方面，该制剂包含乙酸、磷酸、盐酸和硫酸的组合，由此得到的组合物是一种稳定的水性制剂，包含100mg/mL或更多的可溶解的药物。在一些方面，这样的组合物引入了难溶的含游离碱的药物，例如麻醉剂，在一些实施方案中，其包含布比卡因和罗哌卡因。
本发明提供一种组合物，其在制剂中包含难溶性药物，在小体积中在高浓度下具有改善的溶解度。
在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，其在制剂中包含难溶性镇痛剂，在小体积中在高浓度下具有改善的溶解度。
在一些方面，与先前的建议相反，即理想的镇痛以低浓度以持续递送体积经时提供用于直接注射到神经组织，在一方面，本发明提供游离碱难溶性镇痛剂的溶解度提高的制剂，所述镇痛剂直接在关节处被施用到神经组织中。
在一些方面，本发明的制剂具有比已知制剂更中性的pH(范围在一些实施方案中为5-5.5，或在一些实施方案中为5.2-5.5，或在一些实施方案中为5.3-5.5，或在一些实施方案中为5.4-5.5，或在一些实施方案中，约为5.5，在一些实施方案中，其降低对如此治疗的神经组织的负面作用/影响。
在一些方面，本发明提供一种包含难溶性药物的组合物，该药物具有的溶解度显著更高，例如为该难溶性药物的其他可获得制剂的溶解度极限的至少两倍至高达或超过20倍。
在一些方面，提供在更小体积中具有增强溶解度的这种含难溶性药物的制剂，其有利于使用更小的泵送系统来施用该药物。
在本发明的一些方面，提供一种在患有疼痛病症的受试者中提供镇痛、解热作用或减轻疼痛的方法，其包括以下步骤：将无菌流体组合物中的麻醉剂给予受试者，所述无菌流体组合物包含乙酸、磷酸、盐酸和硫酸的组合，其中该组合物包含100mg/mL或更多的药物，并且通过任何合适的方式将小得多体积的药物递送给所述受试者。
在一些方面，本发明提供一种在患有疼痛病症的受试者中降低给药部位刺激、炎症或其组合的方法，其包括以下步骤：将无菌流体组合物中的麻醉剂给予受试者，所述无菌流体组合物包含乙酸、磷酸、盐酸和硫酸的组合，其中该组合物包含100mg/mL或更多的药物，并且通过任何合适的方式将小得多体积的药物递送给所述受试者。
在某些方面，减少或消除某些副作用也可以导致更强的镇痛作用。
在一些实施方案中，这样的方法产生能够以小得多的递送体积在患者中实现所需的镇痛、抗炎、解热作用或其组合的能力。
在一些实施方案中，这样的方法导致不太需要经时给药连续的剂量，或者以更小的体积经时提供相似或更长的递送持续时间，并且在一些实施方案中，这样的方法导致对经时提供给该受试者的剂量调整的需求变得不那么频繁，并且在一些实施方案中，这样的方法提供了这些现象的组合。
在一些实施方案中，本发明的制剂/组合物提供完全镇痛的最大递送，其是相比于用包含相同药物的其他组合物所能达到的，在受试者中以更快和更小体积获得的。
在一些实施方案中，所述方法利用和配制用于输液泵组件的组合物，该输液泵组件包含单位剂型，所述单位剂型包含难溶性游离碱形式的药物，以施用于需要其的受试者。
在一些实施方案中，难溶性游离碱形式的药物被配制用于体积不超过5-10mL的单次使用递送。
本发明还提供一种药物输液泵，该泵载有一定量的难溶游离碱形式的药物，其提供比通常提供的剂量降低的剂量，其中所述药物在无菌流体组合物中，并且所述药物以浓度为75mg/mL-150mg/mL存在，被配制成体积不超过10mL的单次使用递送。
在一些实施方案中，本发明还提供装载有一定量罗哌卡因的药物输液泵，其中所述罗哌卡因在无菌流体组合物中并且以88-110mg/mL之间的浓度存在，其被配制用于体积不超过10mL的单次使用递送。
在一些实施方案中，本发明还提供装载有一定量布比卡因的药物输液泵，其中所述布比卡因在无菌流体组合物中并且以85-150mg/mL之间的浓度存在，配制用于体积不超过10mL的单次使用递送。
根据该方面并且在一些实施方案中，药物输液泵是佩戴式输液泵，并且在一些实施方案中，该泵是预填充和预编程的泵。在一些实施方案中，根据本文所述的方法，对药物输液泵进行预编程以施用药物。
应当理解的是，本文所指的术语“贴泵”应被理解为涉及任何佩戴式输液泵或与之互换。
在一些实施方案中，组合物的pH为约5或5.1至约5.6。
在一些实施方案中，药物是布比卡因。在一些实施方案中，药物是罗哌卡因。在一些实施方案中，药物是利多卡因，甲哌卡因，左旋布比卡因，普鲁卡因，氯普鲁卡因，依替卡因，丙胺卡因或丁卡因。
本发明通过使用酸性水性介质来增加碱性药物的溶解度。
根据该方面并且在一些实施方案中，本发明提供组合物和方法，由此可以获得碱性药物的高度溶解性。
根据该方面并且在一些实施方案中，本发明提供组合物和方法，其与相同药物的其他含游离碱药物的组合物相比减少了局部注射部位刺激。
在某些方面，乙酸、磷酸、盐酸和硫酸的组合使用可提供稳定的布比卡因和罗哌卡因等的水性制剂，其中游离碱的含量超过100mg/mL，具有受限的缓冲能力，非常适合用于贴-泵(patch-pumps)或其他连续或脉动药物递送泵。
在一些实施方案中，乙酸、磷酸、盐酸和硫酸的组合以各自1∶1∶1∶1的比例提供。
在一些实施方案中，乙酸、磷酸、盐酸和硫酸的比例为6:1:1:2硫酸：乙酸：磷酸：盐酸。在一些实施方案中，可以使用另外的酸，例如，柠檬酸，马来酸或富马酸可以与上面列出的酸互换。
在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，其在水性环境中包含至少100mg/mL的增溶的否则难溶性药物，所述组合物还包含酸的组合，由此溶液中存在足够的酸相互作用以增加溶解度，其中每种酸的浓度低于所得盐的Ksp值。
在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，其在水性环境中包含至少100mg/mL的增溶的否则难溶性药物，进一步包含酸的组合，由此将弱酸和强酸的酸的组合引入其中。
根据该方面，并且在一些实施方案中，否则难溶性药物是游离碱形式。
根据该方面并且在一些实施方案中，弱酸的特征在于其pKa值比难溶性药物的pKa至少小2，并且强酸的特征在于其pKa值比弱酸的pKa至少小2。
根据该方面并且在一些实施方案中，强酸将选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合提供每种酸的比例可以是1:1:1或不同的比例。
根据该方面，并且在一些实施方案中，所述至少3种酸包括至少两种强酸和一种弱酸，或在一些实施方案中，其中强酸与弱酸的比例以超过至少2:1存在。
根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合以硫酸：乙酸：磷酸：盐酸为6：1：1：2的摩尔比提供4种酸。根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合以强酸：弱酸：弱酸：强酸为6：1：1：2的摩尔比提供4种酸，其中强酸如本领域已知的，选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸或其他酸。根据该方面，并且在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合提供各自以6-1:1:1:2-1的比例的4种酸。
在一些实施方案中，引入的强酸的选择将反过来改变比例，使得总比例仍将支持强酸的存在超过弱酸的存在，然而，摩尔量可以是强酸：弱酸：弱酸：强酸的摩尔比为5:1:1:3，或在某些实施方案中，摩尔量可以是强酸：弱酸：弱酸：强酸的摩尔比为4:1:1:4，或者在某些实施方案中，摩尔量可以是强酸：弱酸：弱酸：强酸的摩尔比为3:1:1:5，或者在一些实施方案中，摩尔量可以是强酸：弱酸：弱酸：强酸的摩尔比为6:1:1:2，其中加入的两种强酸不包含相同的酸。
在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合提供弱酸与强酸的比例为1:2或2:1的3种酸。
在一些实施方案中，否则难溶性药物与总酸比的摩尔比为1.5：1，其中在其他实施方案中，该比为>1：1。
在一些方面，本发明提供一种组合物，由此发生原位盐形成，并且根据该方面，预期使用至少3种或更多种通常认可安全的(GRAS)酸的组合。
在一些实施方案中，3种或更多种酸的组合以弱酸与强酸之比为2：1，1：1或1：2的比例提供3种酸。
在一些实施方案中，否则难溶性药物：总酸比的摩尔比为1.5∶1或>1:1比例。
在一些方面，所述组合物将包含3种或更多种酸，或在一些实施方案中，包含4种或更多种酸，如本文所述，其中所述酸选自:1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-酮戊二酸(oxoglutaric acid)，4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(癸烷酸)、己酸(己烷酸)、辛酸(辛烷酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸(lactobionic acid)、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、扑酸(palmitic acid)、扑酸(pamoic acid)、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、十一碳烯酸、酸改性淀粉、乌头酸、胆酸、脱氧胆酸、异抗坏血酸(D-异抗坏血酸)、亚油酸、山梨酸、硬脂酸、氨基磺酸、鞣酸(可水解的没食子鞣质)(hydrolyzablegallotannins)、牛磺胆酸和硫二丙酸。
本发明提供了组合物及其使用方法，其中本发明的制剂不含防腐剂，不含赋形剂并且不需要其他增溶剂或防腐剂。
在一些方面，四种不同酸的组合极大地增加了游离碱难溶性药物例如比如布比卡因和罗哌卡因在水性制剂中的溶解度，同时提供了酸性介质的低缓冲能力，这在一些实施方案中，促进组织渗透物的pH迅速升高至占优势的生理水平，从而使施用部位刺激最小化。
在一些实施方案中，本发明的制剂/组合物包含布比卡因，并且提供完全镇痛的最大递送，其是相比于用包含相同药物的其他组合物所能达到的，在受试者中以更快和更小体积获得的。
在一些实施方案中，本发明的制剂/组合物包含罗哌卡因，并且提供完全镇痛的最大递送，其是相比于用包含相同药物的其他组合物所能达到的，在受试者中以更快和更小体积获得的。
在一些实施方案中，本发明的制剂/组合物包含甲哌卡因，左旋布比卡因，普鲁卡因，氯普鲁卡因，依替卡因，丙胺卡因或丁卡因，并且提供完全镇痛的最大递送，其是相比于用包含相同药物的其他组合物所能达到的，在受试者中以更快和更小体积获得的。
在一些实施方案中，与包含相同游离碱药物的其他组合物相比，本发明的制剂、试剂盒、装置和方法提供了使用较低体积/更高浓度制剂的其他含游离碱药物的组合物所获得的相当的功效。
在一些实施方案中，本发明的制剂、试剂盒、装置和方法向需要其的受试者以更小体积提供药物的长期、相对一致的递送，这进而在具体化方面提供了更优化的治疗方面，包括对受试者的更好的镇痛，对受试者的副作用减少，对受试者的更一致的给药曲线，容易使用含药递送装置等。
在一些方面，本发明提供布比卡因的制剂；或在一些实施方案中，提供罗哌卡因的制剂；或在一些实施方案中，提供甲哌卡因的制剂；或在一些实施方案中，提供左旋布比卡因的制剂；或在一些实施方案中，提供普鲁卡因的制剂；或在一些实施方案中，提供氯普鲁卡因的制剂；或在一些实施方案中，提供依替卡因的制剂；或在一些实施方案中，提供丙胺卡因的制剂；或在一些实施方案中，提供丁卡因的制剂，并提供以更快和更小的体积获得的完全镇痛的最大递送，该制剂的最大输注体积不超过10mL。在一些方面，对于正常成年人，递送体积是每天2mL，并且在一些实施方案中，递送体积是每天1-3mL。在一些实施方案中，递送体积为每天0.5-5mL。
在一些方面，本发明提供一次性使用容器，其包含所述布比卡因制剂，用于通过输液泵递送，该制剂为患者在使用该制剂时提供了所经历的更少副作用。
在一些方面，本发明提供一次性使用容器，其包含所述的布比卡因的制剂；或在一些实施方案中，包含罗哌卡因的制剂；或在一些实施方案中，包含甲哌卡因的制剂；或在一些实施方案中，包含左旋布比卡因的制剂；或在一些实施方案中，包含普鲁卡因的制剂；或在一些实施方案中，包含氯普鲁卡因的制剂；或在一些实施方案中，包含依替卡因的制剂；或在一些实施方案中，包含丙胺卡因的制剂；或在一些实施方案中，包含丁卡因的制剂，用于以比迄今为止使用的相同药物的其他制剂相比显著更小的递送体积通过输液泵进行递送。
在一些实施方案中，提及本发明的组合物、试剂盒和方法/用途，其提到术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”也涵盖“由...组成(consist of)”或“由...组成(consisting of)”。
在一些实施方案中，单位剂型，组合物，试剂盒和方法在所描述的制剂中基本上由难溶性药物组成，由此术语“基本上由...组成”明确排除了具有解热或抗炎活性的其他活性成分。在一些实施方案中，术语“基本上由...组成”明确排除了具有抗氧化活性的其他活性成分。
在一些实施方案中，术语“包含”是指包括指定的活性剂，例如所述的镇痛剂，以及包括其他活性剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂、润滑剂、抗氧化剂、稳定剂等，其如制药工业中已知的。在一些方面，本发明具体地考虑了基本上由难溶性药物和所示的酸组分组成的组合物，该酸组分为了在水性载体中增溶该难溶性药物，而无需进一步的赋形剂。
“药物组合物”或“组合物”是指组合物，其包含一种或多种药物或前药，以及任选的一种或多种赋形剂，以及任何产物，所述任何产物直接或间接地产生于任何两种或多种赋形剂和/或药物和/或前药的组合、络合或聚集，或产生于一种或多种赋形剂和/或药物或前药的解离，或产生于一种或多种赋形剂和/或药物和/或前药的反应或相互作用的其他类型。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的与载体连接的难溶性药物与药学上可接受的赋形剂混合而获得的任何组合物。
术语“赋形剂”是指与载体连接的难溶性药物一起施用的稀释剂、助剂或媒介物。这样的药学赋形剂可以是无菌液体，例如水和油。
合适的药学赋形剂的例子描述在E.W.Martin的"Remington's PharmaceuticalSciences"中。
术语“药学上可接受的”是指由诸如EMA(欧洲)和/或FDA(美国)的管理机构和/或任何其他国家或地区管理机构批准的用于动物，优选人类的动物。
在一些方面，根据本发明的药物或试剂盒中提供的药物量足以实现所需的效果，在某些方面，这将取决于所用化合物的浓度以及患者的体重和病症。
在根据本发明的药物的制造中，以下将其称为“制剂”，将难溶性药物与可接受的载体等混合。在与制剂中的任何其他成分相容的意义上，载体当然必须是可接受的，并且对受试者必须是无害的。
如本领域技术人员将理解的，术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且是指需要本发明提供的所述试剂盒的治疗/施用方案/方法的任何受试者或以任何方式从本发明提供的试剂盒的治疗/施用方案/方法中受益的任何受试者。
在一些方面，本发明提供一种可选择性激活的佩戴式输液泵组件，其包括密封的预填充药物的储器，该储器包含如本文所述配制的无菌流体组合物中的难溶性的单位剂型。
在一些实施方案中，术语“自动输注装置”是指使个体(在本文中也称为用户或患者或受试者)能够自我给药一定剂量的物质(例如液体药物)的装置，其中该装置与标准注射器的不同之处在于，当谈到机械装置作用时，该装置包括通过输注自动递送药物给个体的机械装置。
如本领域技术人员将理解的，在一些方面，例如，可以使用任何适当的自动输注装置，例如，如美国专利号.3,910,260；4,004,577；4,689,042；4,755,169；4,795,433；3,941,130；4,261,358；5,085,642；5,092,843；5,102,393；5,267,963；6,149,626；6,270,479；8,679,061和6,371,939中所描述的，其各自通过参考整体并入本文。
在一些方面，本发明设想包括试剂盒，其包含容器，该容器可以包括用于输注的小瓶，或者在一些实施方案中，试剂盒包括一个或多个预填充药物的储器，该储器包含本文所述的含药制剂。在一些方面，试剂盒可进一步包含说明书，例如产品插页或标签，指导使用者关于制剂的适当施用和使用，或者在一些实施方案中，用于使用制剂的说明书，在例如所述试剂盒所提供的体积递送方面有所不同。
在一些实施方案中，本发明通过消除或减少副作用如刺激和炎症或给药部位疼痛，克服了现有难溶性药物制剂的以前的局限之处。
因此，在一些方面，本发明提供了高浓度的、稳定的制剂，在一些实施方案中，其被提供作为紧凑的泵递送系统的一部分，从而允许更安全和更耐受的药物递送，例如，比现在可行的更小体积更安全给药和递送。
本文提及的所有出版物和专利均通过引用整体并入本文，就如同每个单独的出版物或专利均被明确地和单独地指出通过引用并入。在有冲突的情况下，以本申请，包括本文的任何定义为准。
尽管已经讨论了本发明的特定实施方案，但是以上说明书是说明性的而不是限制性的。阅读本说明书和下面的权利要求书后，本发明的许多变化对本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应该通过参考权利要求书、其等同物的全部范围，以及说明书以及其变体来确定。
实施例
含有布比卡因的高浓度可溶水性制剂的制备
实施例1
将布比卡因(10g，游离碱形式)加入到100mL玻璃小瓶中。向该小瓶中加入乙酸(0.142mL)，85％磷酸(0.17mL)和1M HCl(5mL)，然后加入水(90mL)。向该混合物中加入硫酸(0.755mL)和水(约5mL)，得到100mL混合物。将混合物用另外的硫酸处理，直到获得澄清溶液，并将所得溶液在25℃、在100rpm下搅拌24小时。
含有罗哌卡因的高浓度可溶水性制剂的制备
实施例2
将罗哌卡因(10g，游离碱形式)加入到100mL玻璃小瓶中。向该小瓶中加入乙酸(0.142mL)，85％磷酸(0.17mL)和1M HCl(5mL)，然后加入水(90mL)。向该混合物中加入硫酸(0.850mL)和水(约5mL)，得到100mL混合物。将混合物用另外的硫酸处理，直到获得澄清溶液，并将所得溶液在25℃、在100rpm下搅拌24小时。
表1描述了实施例1和2中获得的制剂的性质。
表1：含有布比卡因-和罗哌卡因-的制剂的性质：
布比卡因
初始 24h 48h 1个月
pH 1.0 1.2 5.6 5.6
溶解度mg/mL 85.5 147.7 135.8
纯度面积％ 99.9 99.9
罗哌卡因
pH 1.4 1.6 5.2 5.3
溶解度mg/mL 88.0 109.6 101.0
纯度面积％ 100 99.7
从表中可以明显看出，制备后一个月，pH和纯度值基本上保持稳定。
含有布比卡因的高浓度可溶水性制剂的体内功效比较
实施例3
相对于以
Figure BDA0002300108530000171
的售卖的商业可获得的5mg/mL布比卡因制剂，在动物中测试新的100mg/mL布比卡因制剂的功效。动物研究涉及三组猪(两组试验组和一组对照组)。每组有5头猪。测试组中的每只动物在坐骨神经处单次注射25mg布比卡因：以0.25mL的100mg/mL制剂或5mL的市售5mg/mL制剂注射。对照组接受单次注射0.25mL生理盐水作为阴性对照，因此不应检测到麻醉作用。
在注射前和注射后0.5、1、2、4、6和8小时进行注射剂的麻醉作用的测量。进行了两组测量。第一个是用Fon Frey细丝测量的在脚上的局部触觉敏感度，表示为用细丝戳猪反应时诱导猪拔出脚所需的力(较高的力＝较强的麻醉作用)。第二个是一般行为评分，旨在评估注射后猪在行走时后腿失去总体运动控制的程度(较高评分＝较强的麻醉作用)。
图1显示了使用Von Frey细丝进行测试的结果。盐水组用黑色条表示，新制剂用阴影条表示，市售制剂用白色条表示。从图中可以看出，对照组经过8小时期间没有麻醉作用。新制剂和市售制剂均表现出相当的作用幅度和作用持续时间。条上方的星号表示与对照制剂相比，通过ANOVA测试两种活性制剂的统计学显著性的p值。星号的数量表示统计学显著程度(*为p<0.05，**为p<0.01，***为p<0.001)。在第一个小时中，两种活性制剂均具有统计学上显著的麻醉作用，其中新制剂的显著程度更高。在第一个小时后，对于两种制剂，作用开始减弱，8小时后活性制剂和盐水制剂之间没有统计学或实际差异。
图2显示了对动物受试者的总体运动控制进行评估的结果。同样，盐水组由黑色条表示，新制剂由阴影条表示，市售制剂由白色条表示。从图中可以看出，对照组在8小时期间的时间内没有表现出任何作用。与触觉响应测试一样，新制剂和市售制剂均显示出相当的作用幅度和作用持续时间。在开始的四个小时内，两种活性制剂均具有统计学上显著的麻醉作用。此后，效果开始减弱，8小时后活性制剂和盐水制剂之间没有统计学或实际差异。
对于本领域技术人员显而易见的是，可以对本发明的组合物和方法进行各种修改和变化。因此，本发明旨在覆盖这样的修改和变化，只要它们落入所附权利要求及其等同物的范围内即可。上面引用的所有出版物的公开内容都明确地全文并入本文作为参考，其程度就好像它们各自通过引用并入本文一样。

Claims (25)

1.一种组合物，其在水性环境中包含至少75mg/mL增溶的否则难溶性药物，其进一步包含3种或更多种酸的组合。
2.权利要求1的组合物，其中所述3种或更多种酸的组合选自乙酸、磷酸、盐酸和硫酸。
3.权利要求1的组合物，其中所述3种或更多种酸的组合选自乙酸、磷酸、盐酸，硫酸和柠檬酸。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述组合物包含四种或更多种酸的组合。
5.权利要求4的组合物，其中所述组合物包含4种酸的组合。
6.权利要求1的组合物，其中所述否则难溶性药物为游离碱形式。
7.权利要求1的组合物，其中所述否则难溶性药物为麻醉剂。
8.权利要求1的组合物，其中所述否则难溶性药物为布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、左旋布比卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、丙胺卡因或丁卡因。
9.权利要求1的组合物，其中所述否则难溶性药物为布比卡因或罗哌卡因。
10.权利要求9的组合物，其中所述药物是布比卡因，并且所述酸的组合基本上由硫酸、乙酸、磷酸和盐酸以6∶1∶1∶2的摩尔比组成。
11.权利要求9的组合物，其中所述药物是罗哌卡因，并且所述酸的组合基本上由硫酸、乙酸、磷酸和盐酸以6：1：1：2的摩尔比组成。
12.权利要求1的组合物，其中所述组合物的pH为约5或5.1至约5.6。
13.权利要求1的组合物，其中，所述3种或更多种酸的组合包括摩尔比为6：1：1：2的硫酸:乙酸:磷酸:盐酸的4种酸。
14.权利要求1的组合物，其中所述组合物提供药物与酸的摩尔比为1.5-1。
15.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含至少一种强酸和至少一种弱酸的组合。
16.权利要求15的组合物，其中所述至少一种弱酸的特征在于其pKa值比所述难溶性药物的pKa值至少小2。
17.权利要求16的组合物，其中所述至少一种强酸的特征在于其pKa值比所述至少一种弱酸的pKa值至少小2。
18.权利要求17的组合物，其中所述至少一种强酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
19.权利要求1的组合物，其中所述组合物是不含防腐剂，不含赋形剂或其组合。
20.权利要求1的组合物，其中所述组合物以体积不超过5-10mL提供。
21.一种在患有疼痛病症的受试者中提供镇痛、解热作用或减轻疼痛的方法，其包括以下步骤：施用权利要求1的组合物。
22.一种在患有疼痛病症的受试者中减轻给药部位刺激、炎症或其组合的方法，其包括以下步骤：施用权利要求1的组合物。
23.权利要求13或14的方法，其中所述方法利用可选择性地激活的佩戴式输液泵组件。
24.权利要求15的方法，其中所述输液泵组件包括配制为单次使用递送的体积不超过10mL的所述组合物。
25.载有权利要求1的组合物的药物输液泵。
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