Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR101335917B1 - 입체이성질체가 농축된 3-아미노카르보닐 바이사이클로헵텐 피리미딘디아민 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

입체이성질체가 농축된 3-아미노카르보닐 바이사이클로헵텐 피리미딘디아민 화합물 및 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101335917B1
KR101335917B1 KR1020077012214A KR20077012214A KR101335917B1 KR 101335917 B1 KR101335917 B1 KR 101335917B1 KR 1020077012214 A KR1020077012214 A KR 1020077012214A KR 20077012214 A KR20077012214 A KR 20077012214A KR 101335917 B1 KR101335917 B1 KR 101335917B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
compound
cell
delete delete
compounds
Prior art date
Application number
KR1020077012214A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070085571A (ko
Inventor
안쿠쉬 아가드
라진더 싱
휘 리
Original Assignee
리겔 파마슈티칼스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리겔 파마슈티칼스, 인크. filed Critical 리겔 파마슈티칼스, 인크.
Publication of KR20070085571A publication Critical patent/KR20070085571A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101335917B1 publication Critical patent/KR101335917B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 항증식성 활성을 갖는 3-아미노카르보닐-바이시클로헵텐-2,4-피리미딘디아민 입체이성질체 화합물과 입체이성질체, 상기 화합물을 포함하여 이루어진 조성물 및 세포 증식을 억제하고 암 종양과 같은 증식성 질병을 치료하기 위한 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

입체이성질체가 농축된 3-아미노카르보닐 바이사이클로헵텐 피리미딘디아민 화합물 및 이들의 용도{Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidine compound and their uses}
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에서 2004년 11월 15일에 출원된 출원 시리얼 번호 제60/628,199호에 대한 우선권을 주장하고 있다.
2. 발명의 분야
본 발명은 항증식적 작용을 하는 입체이성질체가 농축된 4N-(3-아미노카르보닐바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-N2-치환된 페닐-2,4-피리미딘디아민(4N-(3-aminocarbonylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-N2-substituted phenyl-2,4-pyrimidinediamine) 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 상기 화합물 및/또는 전구약물을 만들기 위한 합성 방법 및 수단, 상기 화합물 및/또는 전구약물을 포함하여 이루어지는 약학적 조성물 및 예를 들어, 종양과 암과 같은 증식성 질병의 치료를 하기 위한 다양한 상기 화합물 및/또는 전구약물의 사용 용도와 관계가 있다.
3. 발명의 배경
암은 비정상적인 세포의 제어되지 않는 성장과 분화로 특정되는 다양한 질병들을 의미한다. 일반적으로, 모든 타입의 암은 세포 성장과 분화의 비정상적인 제어와 관계가 있다. 세포 분화 및/또는 세포간 신호전달을 조절하는 경로는 세포 성장을 조절하고 제한하는 이러한 조절 메카니즘의 효력을 발생시키지 못하거나 효력을 미치지 못하는 것과 같이 암세포에서 변화된다. 돌연 변이와 자연 선택의 연속적인 반복에도 불구하고, 일반적으로 단일 돌연 변이 세포로부터 발생된 비정상적인 세포는 다른 세포들에 대해 선택적 성장 우위성을 제공하여, 세포 덩어리 내에서 우세한 세포 타입으로 진화되는 추가적인 돌연변이를 일으킨다. 이러한 프로세스의 돌연 변이와 자연 선택은 다양한 타입의 암세포로 인해 나타나는 유전적 불안정성에 의해 발전되고, 이러한 불안전성은 체세포 돌연변이로부터 발생되거나 생식 계열의 유전에 의해 발생된다. 암세포의 증가된 분화 가능성은 악성 세포를 형성하려는 방향으로 발전될 가능성을 높인다. 상기 암세포가 발전함에 따라, 일부 암세포는 부분적으로 침투되어 암세포 본래의 조직에서 다른 조직으로 이동한다. 종양 세포 집단의 이질성에 따른 이러한 특성으로 인하여 암은 치료하여 완치하기 어려운 질병이 된다.
종래의 암 치료는 암 세포의 높은 증식력과 DNA 손상에 대한 그들의 민감성을 이용하는 것이다. γ-레이와 x-레이를 포함하는 전리 방사선, 블레오마이신(bleomycin), 시스-플라틴(cis-platin), 빈블라스틴(vinblastine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 5'-플루오로우라실(5'-fluorouracil), 및 메소트랙사트(methotrexate)와 같은 세포 독성 물질은 DNA의 일반적 손상과 암세포를 종국적 으로 파괴시키는 유전자 구조의 불안정화에 의존한다. 이러한 치료법은 세포 분화가 진행되기 전에 손상된 DNA를 복구하는 세포의 능력을 제한하는 세포 주기 점검점(checkpoint)에 문제가 있는 타입의 암에 있어서 특히 효과적이다. 그러나 이러한 치료법의 비선택적 특성은 건강이 악화되고 쇠약해지는 부작용을 발생시킨다. 이러한 약물의 체계적인 사용은 일반적인 건강한 개체와 조직에 손상을 주고, 환자의 장기간의 건강을 해칠 수 있다.
더욱 선택적인 화학요법 치료들이 암세포가 어떻게 진행되는지에 대한 지식에 기초하여 개발되어 왔음에도 불구하고, 예를 들어, 항-에스트로겐 화합물 타모시펜과 같은 모든 화학요법 치료의 효과는 약물에 대한 내성의 발전 정도와 관련된다. 특히, MdrI과 같은 세포막 경계 수송자의 증가된 형질 발현으로 세포로부터의 약물의 증가된 방출에 의해 특정되는 다중 약물 내성의 표현형이 만들어진다. 암 세포의 이러한 방식의 적응성으로 임의의 종류의 화학요법 약물의 효과가 제한된다. 따라서, 특히 활성 입체이성질체 및/또는 입체이성질체 화합물과 같은 다른 화합요법 약물의 구분은 증식성 질병의 이질 특성을 공략하고, 다른 화합물로 치료하는 과정에서 발생되는 임의의 내성을 극복하는데 효과적인 치료법을 개발하는데 기준이 된다. 또한, 다른 특성과 표적 세포를 가질 수 있는 특정 화합요법 약물의 다른 입체이성질체 및/또는 입체이성질체 화합물과 같은 화학요법 약물들을 조합하여 사용하는 것은 화학요법의 효과를 증대시키고 약물 내성의 발생을 제한한다.
4. 발명의 요약
한 관점에 있어서, 본발명은 다양한 다른 형태의 종양 세포에 대해 항증식성 작용을 나타내는 4N-(3-아미노카르보닐바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-N2-치환된 페닐-2,4-피리미딘디아민을 제공된다. 일부 구체예에 있어서, 구조식(I)에 따른 화합물이 제공된다:
(I)
Figure 112007039730227-pct00001
상기 화합물은 전구약물, 염, 수화물, 용매화합물 및 N-산화물을 포함하면서, (1R, 2R, 3S, 4S)의 부분이성질체로 표시되는 구조식(Ia)의 해당 부분이성질체를 농축한다.
(Ia)
Figure 112007039730227-pct00002
상기에서:
각각의 R1은 수소, 저급 알킬기, -(CH2)n-OH, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -C(O)ORa, 할로기, -CF3 및 -OCF3으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 R2는 수소, 저급 알킬기, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -NHC(O)Ra, 할로기, -CF3, -OCF3,
Figure 112007039730227-pct00003
및
Figure 112007039730227-pct00004
으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 R3은 수소, 저급 알킬기, -(CH2)n-OH, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -C(O)ORa, 할로기, -CF3, -OCF3,
Figure 112007039730227-pct00005
,
Figure 112007039730227-pct00006
,
Figure 112007039730227-pct00007
및
Figure 112007039730227-pct00008
으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 R4는 수소, 저급 알킬기, 아릴알킬, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa 및 -C(O)NRcRc로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
R5는 수소, 할로기, 플루오르기, -CN, -NO2, C(O)ORa 또는 -CF3이다;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다;
각각의 Ra은 수소, 저급 알킬 및 저급 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 Rb는 -ORa, -CF3, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc 및 -C(O)NRaRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 Rc는 수소 및 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거 나, 두 개의 Rc 치환기가 O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa 및 NRa-C(O)NRa로부터 선택되는 1-2의 부가적인 헤테로원자 작용기를 더 포함하는 4-9 원자 포화 고리를 형성하기 위해서 이들과 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 사용될 수 있다.
각각의 Rd는 독립적으로 저급 모노-하이드록시알킬 또는 저급 디-하이드록시알킬이다.
일부 구체예에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 구조식(IIa)에 따른 (2-엑소-3-엑소)(2-exo-3-exo) 시스 이성질체의 라세믹 혼합물이다:
(IIa)
Figure 112007039730227-pct00009
상기 혼합물의 전구약물, 염, 수화물, 용매 화합물 및 N-산화물을 포함하고, 상기 R1, R2, R3 및 R5는 상기 구조식(I)의 관한 것으로 정의된다.
일부 구체예에 있어서, 상기 화합물은 구조식(Ia)과 이들의 전구약물, 염, 수화물, 용매 화합물 및 N-산화물에 따른 다수의 입체이성질체가 포함된 부분입체이성질체이고, 이는 근본적으로 그것의 광학이성질체와 다른 임의의 부분이성질체를 가지지 않는다.
다른 관점에 있어서, 상기 다수의 입체이성질체를 포함하는 화합물의 전구약물이 제공된다. 이와 같은 전구약물은 이들의 전구약물 형태로 작용될 수 있고, 또는 활성 약물 형태로 사용될 수 있도록 생리적 또는 다른 조건 하에서 변환될 때까 지 작용되지 않을 수 있다. 상기 전구약물에 있어서, 상기 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물의 하나 또는 그 이상의 작용기는 일반적으로 작용기를 생성하는 가수분해, 효소 분해 또는 다른 분해 메카니즘에 의해 사용될 수 있는 조건 하에서 분자로부터 분해된 프로모이어티(promoiety)에 포함된다. 예를 들어, 일차 또는 이차 아미노기는 일차 또는 이차 아미노기를 생성하기 위한 조건 하에서 분해된 아미노 프로모이어티 내에 포함될 수 있다. 따라서, 상기 전구약물은 활성 약물 화합물을 생성하기 위한 조건 하에서 분해되는 상기 화합물의 하나 또는 그 이상의 작용기를 보호하는 "보호기"로 불리는 특별한 형태의 보호하는 작용기를 포함한다. 프로모이어티 내에 포함되는 과정에서 보호기로 가려질 수 있는 상기 다수의 입체이성질체를 포함하는 화합물 내의 작용기는 (일차 및 이차) 아민, 하이드록시기, 술포닐기(티올기), 카르복시기, 카르보닐기 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 조건 하에서 분해될 수 있는 프로모이어티를 생성할 수 있도록 이러한 작용기를 보호하는데 적합한 많은 보호기들은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 이러한 모든 보호기는 단독 또는 결합하여 상기 전구약물에 포함될 수 있다. 상기 전구약물에 포함될 수 있는 일차 또는 이차 아민기를 산출하는 프로모이어티의 구체예에서는 예를 들어, S-메틸 유도체(모노티오(monothio), 디티오(dithio), 옥시티오(oxythio), 아미노티오 아세탈(aminothio acetal), 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카르보네이트, 티오카바메이트, 비대칭 이황화물 등과 같은 티오에테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 상기 전구약물 내에 포함될 수 있는 하이드록시기를 생성하기 위해 분해되는 프로모이어티의 구체예에는 설포네이트, 에스테르 및 카르보네이트가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
상기 전구약물에 포함될 수 있는 카르복시기를 생성하는 프로모이어티의 구체예에는 (실릴 에스테르, 옥삼산 에스테르 및 티오에스테르를 포함하는) 에스테르, 아미드 및 하이드라지드가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
다른 관점에 있어서, 하나 또는 그 이상의 다수의 입체이성질체를 포함하는 화합물을 포함하여 이루어지는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 일반적으로 상기 화합물, 및/또는 이들의 전구약물, 염, 용매 화합물 및/또는 N-산화물, 및 적합한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함한다. 상기 담체, 부형제 및/또는 희석제의 종류는 상기 조성물의 바람직한 용도에 따라 달라질 것이고, 시험적으로 사용되기 적합하거나 적절한 것에서부터 동물에 사용되기에 적합하거나 적절한 것, 또는 인간에 사용되기에 적합하거나 적절한 것까지의 범위로 사용될 수 있다.
상기 다수의 입체이성질체가 포함된 화합물은 생체 분석에서 종양 세포와 같은 증식성 비정상 세포에 대해 강력한 억제제로 알려졌다. 따라서, 다른 관점에 있어서, 특정 종양세포와 같은 비정상적인 세포의 증식을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 일반적으로 종양 세포와 같은 비정상적인 세포에 본 발명의 하나 또는 그 이상의 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물 및/또는 이들의 전구약물, 염, 수화물, 용매 화합물 및/또는 N-산화물을 상기 세포의 증식을 억제하는데 효과적인 양을 사용하여 접촉시키는 것과 관계가 있다. 상기 세포는 본질적으로 상기 화합물과 접촉될 수 있고, 상기 화합물은 일정 조성으로 만들어질 수 있다. 상기 방법은 종양 암과 같은 증식성 질병을 치료 또는 예방에 대한 치료 방법으로서 시험적 또 는 생체적으로 수행될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 증식성 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 수의학적으로 동물에 사용되거나 인간에 사용될 수 있다. 상기 방법은 일반적으로 본 발명의 하나 또는 그 이상의 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물 및/또는 이들의 전구약물, 염, 수화물, 용매 화합물 및/또는 N-산화물을 증식성 질병을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 동물 또는 인간에게 투여하는 것과 관계가 있다. 상기 화합물(들)은 근본적으로 상기 대상에 투여될 수 있고, 상기 화합물(들)은 조성물 형태로 투여될 수 있다. 상기 방법에 따라 치료될 수 있는 증식성 질병에는 발암성 종양이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 다수의 입체이성질체가 포함된 화합물은 오로라 키나아제(aurora kinase)의 효험 있는 억제제이다. 오로라 키나아제는 세포 분화의 중요한 조절제로 알려진 효소들의 집합체와 관계가 있다. 오로라 키나아제의 증가된 수치는 유방암, 대장암, 신장암, 자궁암, 신경아세포종, 흑색종, 림프종, 췌장암, 전립선암 및 다른 고형 종양과 같은 여러 타입의 인간의 암세포에서 발견되고(예를 들어, Bischott 외, 1998, EMBO J. 17:3052-3065; Geopfert & Brinkley, 2000, Curr. Top. Dev. Biol. 49:331-342; Sakakura 외, 2001, Br. J. Cancer 84:824-831 참조), 오로라 키나아제의 과다 발현은 일반 세포가 암으로 전이되는 과정인 세포 전환의 결과를 나타내는 것이다. 효능에 대한 특정 이론과 결부되지 않고서도, 본 발명의 상기 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물과 이들의 전구약물, 염, 수화물, 용매 화합물 및/또는 N-산화물은 하나 또는 그 이상의 오로라 키나아제를 억제 하여 이들의 항증식적 작용을 발휘한다.
따라서, 다른 관점에 있어서, 오로라 키나아제의 작용을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 일반적으로 오로라 키나아제에 본 발명의 상기 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물과 이들의 전구약물, 염, 수화물, 용매 화합물 및/또는 N-산화물을 접촉시키는 것과 관계가 있다. 상기 방법은 (예를 들어, 오로라 키나아제가 발현된 세포의 추출과 같은) 정제된 또는 부분적으로 정제된 오로라 키나아제 효소를 시험적으로 사용하고, 오로라 키나아제가 발현된 온전한 세포를 실험적으로 사용하고, 혹은 오로라 키나아제-매개 프로세스(예를 들어 세포 분열)를 억제시키기 위해서 사용하고, 혹은 최소한 부분적으로 오로라 키나아제 작용에 의해 매개된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료 방법으로서 생체에 사용될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 오로라 키나아제-매개 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 일반적으로 본 발명의 하나 또는 그 이상의 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물 및/또는 이들의 전구약물, 염, 수화물, 용매 화합물 및/또는 N-산화물을 오로라 키나아제-매개 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 동물 또는 인간에게 투여하는 것과 관계가 있다. 오로라 키나아제-매개 질병 및 질환은 오로라 키나아제 효소군 중 하나로서 작용을 하는 임의의 질병, 질환 또는 다른 악성 질병을 포함한다. 이와 같은 오로라 키나아제-매개 질병 또는 질환의 구체예에는 예를 들어, 대장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁암, 흑색종, 신장암, 전립선암, 림프종, 신경아세포종, 췌장암 및 방광암과 같은 흑색종, 백혈병 또는 고형 종양 암이 포함되나 이제 한정되지 않는다.
다른 관점에 있어서, 하기에서 상세히 설명될 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물과 전구약물을 합성하는데 유용한 수단 및 방법이 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1-4는 표준 이종이식 치료와 감소 모델에서 다양한 각기 다른 종류의 종양의 성장에 대한 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민 비스 염화수소 염(화합물 60a·2HCl)의 억제 효과를 도시하고 있다.
발명의 구체예에 대한 상세한 설명
6.1 정의
본 명세서에서 사용되는 하기 용어들은 하기와 같은 의미를 나타낸다:
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬"은 모체 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 한 수소 원자를 제거하여 유도되는 규정된 개수의 탄소 원자(즉, C1-C6은 하나 내지 여섯 개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 포화된 또는 불포화된 분지형, 직선-사슬형 또는 고리형의 일가의 탄화수소 라디칼과 관계가 있다. 전형적인 알킬기에는 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일(propan-1-yl), 프로판-2-일(propan-2-yl), 시클로프로판-1-일(cyclopropan-l-yl), 프로프-1-엔-1-일(prop-l-en-1-yl), 프로프-1-엔-2-일(prop-l-en-2-yl), 프로프-2-엔-1-일(prop-2-en-l-yl), 시클로프로프-1-엔-1-일(cycloprop-l-en-l-yl), 시 클로프로프-2-엔-1-일(cycloprop-2-en-l-yl), 프로프-1-인-1-일(prop-l-yn-l-yl), 프로프-2-인-1-일(prop-2-yn-l-yl) 등과 같은 프로필; 부탄-1-일(butan-l-yl), 부탄-2-일(butan-2-yl), 2-메틸-프로판-1-일(2-methyl-propan-l-yl), 2-메틸-프로판-2-일(2-methyl-propan-2-yl), 시클로부탄-1-일(cyclobutan-l-yl), 부트-1-엔-1-일(but-l-en-l-yl), 부트-1-엔-2-일(but-l-en-2-yl), 2-메틸-프로프-1-엔-1-일(2-methyl-prop-l-en-l-yl), 부트-2-엔-1-일(but-2-en-l-yl), 부트-2-엔-2-일(but-2-en-2-yl), 부타-1,3-디엔-1-일(buta-l,3-dien-l-yl), 부타-1,3-디엔-2-일(buta-l,3-dien-2-yl), 시클로부트-1-엔-1-일(cyclobut-1-en-l-yl), 시클로부트-1-엔-3-일(cyclobut-1-en-3-yl), 시클로부타-1,3-디엔-1-일(cyclobuta-1,3-dien-l-yl), 부트-1-인-1-일(but-l-yn-1-yl), 부트-1-인-3-일(but-1-yn-3-yl), 부트-3-인-1-일(but-3-yn-1-yl) 등과 같은 부틸; 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 포화 상태에 따라, 하기에서 정의한 바와 같은 용어 "알카닐", "알케닐" 및/또는 "알키닐"이 사용된다. "저급 알킬"은 1 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 알킬 그룹과 관계가 있다.
그 자체나 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알카닐"은 모체 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된, 포화된 분지형, 직선-사슬형 또는 고리형의 알킬과 관계가 있다. 전형적인 알카닐기들에는 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일(propan-1-yl), 프로판-2-일(propan-2-yl)(아이소프로필), 시클로프로판-1-일(cyclopropan-l-yl) 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일(butan-l-yl), 부탄-2-일(butan-2-yl)(세크-부틸(sec-butyl)), 2-메틸-프로판-1-일(2-methyl-propan-l- yl)(아이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일(2-methyl-propan-2-yl)(t-부틸), 시클로부탄-1-일(cyclobutan-l-yl) 등과 같은 부타닐 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
그 자체나 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알케닐"은 모체 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 불포화된 분지형, 직선-사슬형 또는 고리형의 알킬과 관계가 있다. 이와 같은 알케닐기는 이중 결합(들)에 있어서 시스 또는 트랜스(cis or trans) 형태일 수 있다. 전형적인 알케닐기에는 에테닐; 프로프-1-엔-1-일(prop-l-en-l-yl), 프로프-1-엔-2-일(prop-l-en-2-yl), 프로프-2-엔-1-일(prop-2-en-l-yl), 프로프-2-엔-2-일(prop-2-en-2-yl), 시클로프로프-1-엔-1-일(cycloprop-l-en-l-yl); 시클로프로프-2-엔-1-일(cycloprop-2-en-l-yl)과 같은 프로페닐; 부트-1-엔-1-일(but-l-en-1-yl), 부트-1-엔-2-일(but-l-en-2-yl), 2-메틸-프로프-1-엔-1-일(2-methyl-prop-l-en-l-yl), 부트-2-엔-1-일(but-2-en-l-yl), 부트-2-엔-2-일(but-2-en-2-yl), 부타-1,3-디엔-1-일(buta-l,3-dien-1-yl), 부타-1,3-디엔-2-일(buta-l,3-dien-2-yl), 시클로부트-1-엔-1-일(cyclobut-l-en-1-yl), 시클로부트-1-엔-3-일(cyclobut-l-en-3-yl), 시클로부타-1,3-디엔-1-일(cyclobuta-l,3-dien-l-yl) 등과 같은 부테닐 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
그 자체나 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알키닐"은 모체 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 불포화된 분지형, 직선-사슬형 또는 고리형의 알킬과 관계가 있다. 전형적인 알킬기에는 에티닐; 프로프-1-인-1-일(prop-l-yn-l-yl), 프로프-2-인-1-일(prop-2-yn-l-yl) 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일(but-l-yn-l-yl), 부트-1-인-3-일(but-l-yn-3-yl), 부트-3-인-1-일(but-3-yn-l-yl) 등과 같은 부티닐 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
그 자체나 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬디일(alkyldiyl)"은 모체 알칸, 알켄 또는 알킨의 각각의 다른 두 개의 탄소 원자들로부터 하나의 수소 원자를 제거하거나, 또는 모체 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 정해진 숫자의 탄소 원자(즉, C1-C6은 하나 또는 여섯 개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 포화된 또는 불포화된 분지형, 직선-사슬형 또는 고리형의 2가의 탄화수소기와 관계가 있다. 상기 두 개의 일가의 라디칼 중심 또는 각각의 원자가의 상기 2가의 라디칼 중심은 동일하거나 다른 원자와 결합을 형성할 수 있다. 전형적인 알킬디일기에는 메탄디일; 에탄-1,1-디일(ethan-l,l-diyl), 에탄-1,2-디일(ethan-1,2-diyl), 에텐-1,1-디일(ethen-1,1-diyl), 에텐-1,2-디일(ethen-1,2-diyl)과 같은 에틸디일; 프로판-1,1-디일(propan-l,l-diyl), 프로판-1,2-디일(propan-l,2-diyl), 프로판-2,2-디일(propan-2,2-diyl), 프로판-1,3-디일(propan-1,3-diyl), 시클로프로판-1,1-디일(cyclopropan-1,1-diyl), 시클로프로판-1,2-디일(cyclopropan-1,2-diyl), 프로프-1-엔-1,1-디일(prop-1-en-l,1-diyl), 프로프-1-엔-1,2-디일(prop-1-en-1,2-diyl), 프로프-2-엔-1,2-디일(prop-2-en-1,2-diyl), 프로프-1-엔-1,3-디일(prop-1-en-1,3-diyl), 시클로프로프-1-엔-1,2-디일(cycloprop-1-en-l,2-diyl), 시클로프로프-2-엔-1,2-디일(cycloprop-2-en-l,2- diyl), 시클로프로프-2-엔-1,1-디일(cycloprop-2-en-1,1-diyl), 프로프-1-인-1,3-디일(prop-1-yn-1,3-diyl) 등과 같은 프로필디일; 부탄-1,1-디일(butan-l,l-diyl), 부탄-1,2-디일(butan-1,2-diyl), 부탄-1,3-디일(butan-1,3-diyl), 부탄-1,4-디일(butan-1,,4-diyl), 부탄-2,2-디일(butan-2,2-diyl), 2-메틸-프로판-1,1-디일(2-methyl-propan-l,1-diyl), 2-메틸-프로판-1,2-디일(2-methyl-propan-1,2-diyl), 시클로부탄-1,1-디일(cyclobutan-1,1-diyl), 시클로부탄-1,2-디일(cyclobutan-1,2-diyl), 시클로부탄-1,3-디일(cyclobutan-1,3-diyl), 부트-1-엔-1,1-디일(but-l-en-1,1-diyl), 부트-1-엔-1,2-디일(but-1-en-1,2-diyl), 부트-1-엔-1,3-디일(but-l-en-1,3-diyl), 부트-1-엔-1,4-디일(but-1-en-1,4-diyl), 2-메틸-프로프-1-엔-1,1,-디일(2-methyl-prop-l-en-1,1-diyl), 2-메타닐리덴-프로판-1,1,-디일(2-methanylidene-propan-1,1-diyl), 부타-1,3-디엔-1,1-디일(buta-1,3-dien-l,l-diyl), 부타-1,3-디엔-1,2-디일(buta-l,3-dien-1,2-diyl), 부타-1,3-디엔-1,3-디일(buta-1,3-dien-1,3-diyl), 부타-1,3-디엔-1,4-디일(buta-1,3-dien-1,4-diy1), 시클로부트-1-엔-1,2-디일(cyclobut-l-en-1,2-diy1), 시클로부트-1-엔-1,3-디일(cyclobut-1-en-1,3-diyl), 시클로부트-2-엔-1,2-디일(cyclobut-2-en-l,2-diyl), 시클로부타-1,3-디엔-1,2-디일(cyclobuta-l,3-dien-1,2-diyl), 시클로부타-1,3-디엔-1,3-디일(cyclobuta-1,3-dien-l,3-diyl), 부트-1-인-1,3-디일(but-1-yn-1,3-diyl), 부트-1-인-1,4-디일(but-1-yn-1,4-diyl), 부타-1,3-디인1,4-디일(buta-1,3-diyn-1,4-diyl) 등과 같은 부틸디일 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 포화 상태에 따라, 용어 알카닐디일, 알케닐디일 및/또는 알키닐디일 이 사용된다. 상기에서 동일한 탄소 원자 상에 두 개의 원자가를 갖는 용어 "알킬리덴"이 사용된다. "저급 알킬디일"은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬디일기이다. 일부 구체예에 있어서, 상기 알킬디일기는 말단 탄소에 상기 라디칼 중심이 있는, 포화된 비고리형의 알카닐디일기이고, 그 예에는 메탄디일(메타노); 에탄-1,2-디일(에타노); 프로판-1,3-디일(프로파노); 부탄-1,4-디일(부타노); 및 이와 유사한 것(하기에서 정의된 알킬렌으로 언급될 수 있음)이 포함된다.
그 자체나 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬렌"은 직선-사슬형 모체 알칸의 각각의 두 개의 말단 탄소 원자들로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 말단에 있는 두 개의 1가의 라디칼 중심을 가지는 직선-사슬형 포화 또는 불포화 알킬디일기이다. 특정 알킬렌에 이중 결합 또는 삼중 결합이 존재한다면 괄호 내에 표시한다. 전형적인 알킬렌기에는 메틸렌(메타노; 에타노, 에테노, 에티노와 같은 에틸렌; 프로파노(propano), 프로프[1]에노(prop[1]eno), 프로파[1,2]디에노(propa[1,2]dieno), 프로프[1]이노(prop[1]yno) 등과 같은 프로필렌; 부타노(butano), 부트[1]에노(but[1]eno), 부트[2]에노(but[2]eno), 부타[1,3]디에노(buta[1,3]dieno), 부트[1]이노(but[1]yno), 부트[2]이노(but[1]yno), 부타[1,3]디이노(buta[1,3]diyno) 등과 같은 부틸렌 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 포화 상태에 따라, 용어 알카노, 알케노 및/또는 알키노가 사용된다. 일부 구체예에 있어서, 상기 알킬렌기는 (C1-C6) 또는 (C1-C3) 알킬렌이다. 일부 구체예에 있어서, 상기 알킬렌기는 직선-사슬형 포화 알카노기이고, 그 예에는 메타노, 에타노, 프로파노, 부타노 및 이와 유사한 것이 있다.
그 자체나 또는 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알킬"은 고리형의 "알킬"기이다. 전형적인 시클로알킬기로는 시클로프로필; 시클로부타닐과 시클로부테닐과 같은 시클로부틸; 시클로펜타닐과 시클로펜테닐과 같은 시클로펜틸; 시클로헥사닐과 시클로헥세닐과 같은 시클로헥실; 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"모체 방향족 고리계(Parent Aromatic Ring System)"는 공액형 π 전자계를 가지는 불포화 고리형 또는 다환 고리계와 관계가 있다. "모체 방향족 고리계"의 정의 내에는 하나 또는 그 이상의 고리들이 지방족이고 하나 또는 그 이상의 고리들이 포화되거나 불포화된, 예들 들어, 플루오렌(fluorene), 인단(indane), 인딘(indine), 페나렌(phenalene), 테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalene) 등과 같은 접합 고리계(fused ring system)가 포함된다. 전형적인 모체 방향족 고리계에는 아세안트릴렌(aceanthrylene), 아세나프틸렌(acenaphthylene), 아세페난트릴렌(acephenanthrylene), 안트라센(anthracene), 아줄렌(azulene), 벤젠(benzene), 크리센(chrysene), 코로넨(coronene), 플루오란텐(fluoranthene), 플루오렌(fluorene), 헥사센(hexacene), 헥사펜(hexaphene), 헥사렌(hexalene), 인다센(indacene), s-인다센(s-indacene), 인단(indane), 인덴(indene), 나프탈렌(naphthalene), 옥타센(octacene), 옥타펜(octaphene), 옥탈렌(octalene), 오발렌(ovalene), 펜타-2,4-디엔(penta-2,4-diene), 펜타센(pentacene), 펜타렌(pentalene), 펜타펜(pentaphene), 페리렌(perylene), 페날렌(phenalene), 페난트렌(phenanthrene), 피센(picene), 프레이아덴(pleiadene), 피렌(pyrene), 피란트 렌(pyranthrene), 루비센(rubicene), 테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalene), 트리페닐렌(triphenylene), 트리나프탈렌(trinaphthalene) 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
그 자체나 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은 모체 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 정해진 숫자의 탄소 원자(즉, C5-C15는 5 내지 15개의 탄소 원자를 의미함)를 가지는 1가의 방향족 탄화수소기와 관계가 있다. 일반적으로 아릴기에는 아세안트릴렌(aceanthrylene), 아세나프틸렌(acenaphthylene), 아세페난트릴렌(acephenanthrylene), 안트라센(anthracene), 아줄렌(azulene), 벤젠(benzene), 크리센(chrysene), 코로넨(coronene), 플루오란텐(fluoranthene), 플루오렌(fluorene), 헥사센(hexacene), 헥사펜(hexaphene), 헥사렌(hexalene), as-인다센(as-indacene), s-인다센(s-indacene), 인단(indane), 인덴(indene), 나프탈렌(naphthalene), 옥타센(octacene), 옥타펜(octaphene), 옥탈렌(octalene), 오발렌(ovalene), 펜타-2,4-디엔(penta-2,4-diene), 펜타센(pentacene), 펜타렌(pentalene), 펜타펜(pentaphene), 페리렌(perylene), 페날렌(phenalene), 페난트렌(phenanthrene), 피센(picene), 프레이아덴(pleiadene), 피렌(pyrene), 피란트렌(pyranthrene), 루비센(rubicene), 트리페닐렌(triphenylene), 트리나프탈렌(trinaphthalene) 및 이와 유사한 것, 또한 이들의 다양한 수소 이성질체로부터 유도된 기(group)를 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에 있어서, 상기 아릴기는 (C5-C15) 아릴이고, (C5-C10) 아릴이 보다 일반적이다. 특정 구체예에는 페닐과 나프틸이 있다.
이들 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 "할로겐" 또는 "할로"는 별도의 언급이 없다면 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 요오도(iodo)이다.
그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자들이 할로겐을 대체되는 알킬기와 관계가 있다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 등에서 퍼할로알킬(perhaloalkyl)까지 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "(C1-C2) 할로알킬"으로 표현된 것은 플루오로메틸(fluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethy1)), 트리플(trifluoromethyl), 1-플루오로에틸(1-fluoroethyl), 1,1-디플루오로에틸(1,1-difluoroethy1), 1,2-디플루오로에틸(1,2-difluoroethy1), 1,1,1-트리플루오로에틸(1,1,1-trifluoroethy1), 퍼플루오로에틸(perfluoroethyl) 등을 포함한다.
그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 "하이드록시알킬"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 하이드록실 치환체로 대체된 알킬기와 관계가 있다. 따라서, 용어 "하이드록시알킬"은 모노하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 트리하이드록시알킬 등을 포함하는 것을 의미한다.
상기에서 정의된 기는 잘 알려진 추가되는 치환기를 형성하기 위해 본 기술분야에서 일반적으로 사용되는 프리픽스(prefix) 및/또는 서픽스(suffix)가 포함될 수 있다. 예를 들어, "알킬록시(alkyloxy)" 또는 "알콕시(alkoxy)"는 식 -OR기와 관계가 있고, "알킬아민(alkylamine)"은 식 -NHR기와 관계가 있고, 그리고 "디알킬아민(dialkylamine)"은 식 -NRR기와 관계가 있고, 상기 R은 각각 알킬이다. 다른 구체예에 있어서, "할로알콕시" 또는 "할로알킬록시"는 식 -OR'기와 관계가 있고, 상기 R'은 할로알킬이다.
"전구약물"은 활성 약물을 방출하기 위해 인체와 같은 적용 환경에서 변형이 요구될 수 있는 활성 화합물(약물)의 유도체와 관계가 있다. 전구약물은 상기 활성 약물로 변환될 때까지 의약적으로 불활성일 수 있으나, 필수적인 것은 아니다. 전구약물은 일반적으로 작용기를 방출하여 활성 약물이 되게 하기 위해 특정 사용 환경 하에서 분해와 같은 변형이 일어나는 프로모이이어티를 형성할 수 있는 프로그룹(하기에 정의함)과의 활성을 위해 부분적으로 요구되는 약물 화합물 내의 작용기를 감추어 제조된다. 상기 프로모이어티의 분해는 가수 분해 반응과 같이 자발적으로 진행될 수 있고, 또는 효소와 같은 첨가제, 빛, 산과 염기, 또는 온도 변화와 같은 물질적이나 환경적인 변수를 변화시키거나 영향을 주어 촉진되거나 유도될 수 있다. 상기 첨가제는 상기 전구약물이 투여된 세포 내에 효소가 존재하는 것과 같은 사용 환경이나 위의 산성 환경에 내성적일 수 있고, 혹은 상기 첨가물이 외성적으로 공급될 수 있다.
전구약물을 제조하기 위해 본 명세서에서 설명한 다수의 입체이성질체를 포함한 활성 화합물 내의 작용기를 가리는데 적합한 매우 다양한 프로그룹, 또는 산출된 프로모이어티는 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 하이드록시 작용기는 설포네이트(sulfonate), 에스테르 또는 카보네이트 프로모이어티로 가려질 수 있고, 이는 생체 내에서 가수분해되어 하이드록시기를 제공할 수 있다. 아미노 작용기는 아미드, 카바메이트, 이민, 우레아, 포스페닐, 포스포릴 또는 설페닐 프 로모이어티로 가려질 수 있고, 이는 생체 내에서 가수분해되어 아미노기를 제공할 수 있다. 카르복시기는 (실릴 에스테르 및 티오에스테르를 포함하는) 에스테르, 아미드 또는 히드라지드 프로모이어티로 가려질 수 있고, 이는 생체 내에서 가수분해되어 카르복시기를 제공할 수 있다. 적합한 프로그룹과 이들의 각각의 프로모이어티들의 다른 구체예에는 본 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있다.
"프로그룹"은 프로모이어티를 형성하기 위해 다수의 입체이성질체를 포함한 약물 화합물 내의 작용기를 가리는데 사용되는 경우에 상기 약물을 전구약물로 변환시키는 일종의 보호기와 관계가 있다. 프로그룹들은 일반적으로 특정 사용 환경에서 분해될 수 있는 결합을 통해 상기 약물의 작용기에 결합된다. 이와 같이, 프로그룹은 특정 사용 환경 하에서 작용기를 방출하기 위해 분해되는 프로모이어티의 일부분이다. 특정 구체예로서, 식 -NH-C(O)CH3의 아미드 프로모이어티는 프로그룹 -C(O)CH3을 포함하여 이루어진다.
"증식성 질병"은 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병 또는 질환과 관계가 있고, 상기 세포는 대응되는 정상 세포보다 더 많이 분열된다. 상기 비정상적인 증식은 임의의 작용 메카니즘 또는 작용 메카니즘의 결합에 의해 발생될 수 있다. 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 세포들의 세포 주기는 대응되는 정상 세포에 비해 더 빈번하게 분열되거나, 혹은 다른 예로서, 하나 또는 그 이상의 세포가 정상적으로 분열 횟수를 제한하는 억제 신호를 무시하는 것과 같은 것에 영향을 받 을 수 있다. 증식성 질병은 천천히 또는 빠르게 성장하는 종양 또는 암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"항증식성 화합물"은 유사한 타입의 처리되니 않은 제어 세포와 비교하여볼 때, 세포의 증식을 억제하는 화합물과 관계가 있다. 이러한 억제 작용은 임의의 메카니즘 또는 메카니즘의 결합을 통해 일어날 수 있고, 세포역학적 또는 세포독성적으로 증식을 억제하도록 작용할 수 있다. 구체예에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 억제 작용은 세포 분열의 억제, 세포 분열, 증식 및/또는 성장 비율의 감소 및/또는 예를 들어, 어포토시스(apoptosis)와 같은 임의의 작용 메카니즘에 의한 세포 자살의 유도를 포함한다.
"오로라 키나아제"는 일반적으로 "오로라" 키나아제로 언급되는 세린/트레오닌(serine/threonine) 단백질 키나아제들의 집합체 중 하나와 관계가 있다. 세린/트레오닌 단백질 중 오로라 집합체는 세포 증식에 필수적인 것이다(Bischhoff & Plowman, 1999, Trends Cell BioI. 9:454-459; Giet & Prigent, 1999, J. Cell Science 112:3591-3601; Nigg, 2001, Nat. Rev. Mol. Cell BioI. 2:21-32; Adams et aI., 2001, Trends Cell BioI. 11:49-54 참조). 현재 세 개의 잘 알려진 포유류의 집합체 성분이 있다: 오로라-A("2"), 오로라-B("1") 및 오로라-C("3")(Giet & Prigent, 1999, J. Cell Sci. 112:3591-3601; Bischoff & Plowman, 1999, Trends Cell BioI. 9;454-459 참조). 본 명세서에서 사용되는 "오로라 키나아제"는 이러한 잘 알려진 포유류의 집합체 성분들뿐만 아니라, 나중에 발견된 포유류의 집합체 성분들과 다른 종과 생물들로부터의 동일한 성분을 포함한다(다른 종과 생물들로부터 의 오로라 키나아제의 동일한 성분들은 Schumacher et al., 1998, J. Cell BIOL. 143:1635-1646; Kimura et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:13766-13771을 참조함).
"오로라 키나아제-매개 프로세스" 또는 "오로라 키나아제-매개 질병 및 질환"은 오로라 키나아제가 작용을 하는 세포 기작, 질병 또는 질환과 관계가 있다. 상기 오로라 키나아제들은 세포 주기의 분열 과정을 조절하는 단백질 인산화 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 인간의 오로라 키나아제들은 분열 과정에서 독특한 세포내 분포를 나타낸다. 예를 들어, 오로라-A는 상기 세포 주기의 분열 과정에서 상향 조절되고 센트로조말 작용(centrosomal function)과 연관되어, 분열과정 동안 양극에 배치된다. 오로라-A 활성이 전기(prophase) 과정에서 최소화되는 반면, 오로라-B는 염색분체가 분리되고 후기와 말기에서 분열 홈(cleavage furrow)을 형성하는 과정에서 중요한 역할을 한다. 오로라-C의 역할은 불분명하지만, 후기에서 세포질 분열까지의 분열 과정에서 중심체에 배치되는 것으로 알려져 있다. 또한 포유 동물의 세포 내에서의 오로라 키나아제 활성의 억제시키는 경우 비정상적인 세포 성장과 염색체의 배수성을 발생시킨다(Terada et al., 1998, EMBO J. 17:667-676 참조). 이와 같이 오로라 키나아제들은 세포 분열, 염색체 분열, 방추체 형성 및 세포질 분열을 조절하는 것으로 알려져 있다. 본 명세서에서 사용되는 이러한 다양한 모든 프로세스들은 "오로라 키나아제-매개 프로세스" 내에 포함된다.
또한, 1997년에 오로라 키나아제가 발견된 이후로, 포유류의 오로라 키나아제 집합체는 종양 형성과 연관되어진다. 이에 관한 가장 확실한 증거는 오로라-A의 과다발현은 설치류의 섬유아세포를 변형시킨다는 것이다(Bischoff rt al., 1998, EMBO J. 17:3052-3065 참조). 상기 키나아제가 증가된 수치를 갖는 세포들은 다양한 중심체와 다수의 양극을 포함하여, 급속도로 이수체를 형성한다. 오로라 키나아제의 종양 형성 활성은 유전적 불안정성을 발생시키는 것과 연관될 수 있다. 실질적으로, 상기 오로라-A 활성 위치의 증가와 유방과 위의 종양에 있어서의 유전적 불안정성의 상관 관계가 관찰된바 있다(Miyoshi et al., 2001, Int. J. Cancer 92:370-373; Sakakura et al., 2001, Brit. J. Cancer 84:824-831).
상기 오로라 키나아제는 여러 종류의 인간의 종양에 있어 과다발현되는 것으로 보고되고 있다. 결장 종양(Bischoff et al., 1998, EMBO J. 17:3052-3065; Takahashi et al., 2000, Jpn. J. Cancer Res. 91:1007-1014), 난소 종양(Gritsko et al, 2003, Clinical Cancer Research 9:1420-1426) 및 대장 종양(Sakakura, 2001, Brit. J. Cancer 84:824-831)의 50% 이상 그리고 가슴의 관상암종의 94% 이상에서 오로라-A의 발현이 증가된 것으로 관찰되었다. 신장, 자궁, 신경아세포, 흑색종, 림프종, 췌장, 및 전립선의 종양 세포주 내에서 높은 수치의 오로라-A가 발견되는 것으로 보고되었다(Bischoff et al., 1998, EMBO J. 17:3052-3065; Kimura et al., 1999, J.Biol. Chem. 274:7334-7340; Zhou et al., 1998, Nature Genetics 20:189-193; Li et al., 2003, Clin Cancer Res. 9(3):991-7 참조). 오로라-A의 증가/과다발현은 인간의 방광암에서 관찰되고, 오로라-A의 증가는 염색체의 이수성과 활동적인 임상 반응과 관계가 있다(Sen et al, 2002, J Natl Cancer Inst.94(17): 1320-9). 또한 상기 오로라-A의 활동 장소의 증가(20q13)는 결절 음성 유방암을 가 진 환자에 대해 좋지 않은 진단이 내려지는 것과 관계가 있다(Isola et al., 1995 American Journal of Pathology 147:905-911). 오로라-B는 백혈병 종양 세포를 포함하여 다양한 인간 종양 세포주에서 과다 발현된다(Katayama et al., 1998, Gene 244:1-7). 오로라 효소 수치는 초기 결장암에 있어 듀크 단계(Duke's stage)의 작용으로 증가된다(Katayama et al., 1999, J. Nat'l Cancer Inst. 91:1160-1162). 일반적으로 생식 세포에서만 발견되는 오로라-C는 대다수의 초기 결장암 및 자궁암종 및 유방 암종 세포를 포함하는 대부분의 종양 세포주에서 과다 발현된다(Kimura et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:7334-7340; Takahashi et al., 2000, Jpn. 1. Cancer Res. 91:1007-1014).
대조적으로, 상기 오로라 집합체는 흉선 및 정소와 같이 분열되는 세포가 높은 비율로 존재하는 조직을 제외하고, 대부분의 조직에서는 낮은 수치로 발현된다(Bischoff et al., 1998, EMBO J., 17:3052-3065).
증식성 질병에 있어서 오로라 키나아제의 역할에 대한 참조로서, Bischhoff & Plowman, 1999, Trends Cell Biol. 9:454-459; Giet & Prigent, 1999, J. Cell Science 112:3591-3601; Nigg, 2001, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:21-32; Adams et a1., 2001, Trends Cell Biol. 11 :49-54 및 Dutertre et al., 2002, Oncogene 21 :6175-6183을 참고한다.
암세포에 의해 단백질이 과다 발현된 것이 항상 상기 단백질 활성의 억제 작용으로 항종양 효과가 발생되는 것임을 나타내는 것은 아님에도 불구하고, 최소한 하기의 종류의 종양 세포들은 오로라 키나아제 활성의 억제 작용에 민감한 것으로 기작 분석법으로 확인되었다: 전립선 종양(DU145), 자궁 종양(Hela), 췌장 종양(Mia-Paca2, BX-PC3), 조직학적 백혈병(U937), 폐 암종, 폐 표피암종, 작은 폐 암종, 유방 종양, 신장 암종, MolT3(all) 및 Molt4(all).
다양한 암에 있어서의 오로라 키나아제의 확립된 역할에 기초한 "오로라 키나아제-매개 질병 및 질환"의 예에는 흑색종, 백혈병 및 결장암, 유방암, 대장암, 난소암, 자궁암, 흑색종, 신장암, 전립선암, 림프종, 신경아세포종, 췌장암 및 방광암과 같은 고형 종양 암이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"치료에 효과적인 양"은 특정 질병 또는 질환 또는 하나 또는 그 이상의 이것들의 증상을 치료하는데 효과적인 화합물의 양과 관계가 있다. 종양 형성 증식성 질병에 있어서, 치료에 효과적인 양에는 우선적으로 종양의 성장률을 감소시키거나 줄이기에 충분한 양이 포함된다.
다양한 상황에서의 종양 형성 증식성 질병의 기본적인 치료법은 종양(들)을 제거하기 위한 수술 치료 그 자체나 약물(화학요법) 및/또는 방사선 치료와 결합하여 이루어지는 것과 관계가 있다. 본 명세서에서 사용되는 화합물의 "치료에 효과적인 양"은 수술로서 종양을 제거한 환자에게 종양의 재발을 방지하거나, 상기 환자에게 종양의 재발되는 비율을 늦추는 화합물의 양을 포함할 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 사용되는 "치료에 효과적인 양"의 의미에는 수술 치료와 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 비노렐빈(vinorelbine), 택솔(taxol), 빈블라스틴(vinblastine), 시스플라틴(cisplatin), 토포테칸(topotecan) 등과 같은 항증식성 약제들을 사용한 치료와 같은 서로 다른 타입의 치료에 부가적인 치료 효 과를 주는 화합물의 양을 포함한다.
"예방에 효과적인 양"은 환자에게 특정 질병 또는 질환이 발전되는 것을 저지하는데 충분한 화합물의 양과 관계가 있다. 일반적으로 예방 처리를 한 환자는 특정 질병 또는 질환으로부터 고통받지 않고, 또한 진단 표지 또는 집안 내력과 같은 요인을 기초하여 이러한 질병 또는 질환의 발병에 대한 증가된 위험 수치를 인지할 수 있다.
6.2 다수의 입체이성질체를 포함하는 입체이성질체적으로 순수한 높은 화합물
시험적으로 오로라 키나아제 활성과 종양 세포 증식에 대한 효험있는 억제제인, 하기 구조식 (I)으로 표현되는 4N-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-N2-치환된 페닐-2,4-피리미딘디아민 화합물을 최근 개발하였다(예를 들어, 2005년 5울 18일에 출원된 출원시리얼번호 11/133,419호, (대리인 문서번호 375462-030US로 표시된) 본원출원과 동시에 출원된 "칸디다 안타르티카(candida antarctica)를 사용하는 다수의 입체이성질체를 포함한 β-락탐"이란 발명의 명칭으로 동시출원중인 출원시리얼번호 ___________, 및 2005년 5월 18일에 출원된 국제출원번호 PCT/US05/17470와 그 안에 우선권 주장 출원들 참조):
(i)
Figure 112007039730227-pct00010
구조식 (I)에 있어서, 탄소 1, 2, 3 및 4에서의 입체화학구조는 특정되지 않기 때문에, 구조식 (I)에 따른 화합물이 하기 구조식 (Ia)-(Ih)로 나타내는 여덟 개의 부분입체이성질체를 포함한다는 것은 통상의 지식을 가진 자에게 이해될 수 있는 것이다:
(Ia)
Figure 112007039730227-pct00011
(Ib)
Figure 112007039730227-pct00012
(Ic)
Figure 112007039730227-pct00013
(Id)
Figure 112007039730227-pct00014
(Ie)
Figure 112007039730227-pct00015
(If)
Figure 112007039730227-pct00016
(Ig)
Figure 112007039730227-pct00017
(Ih)
Figure 112007039730227-pct00018
구조식 (I)의 상기 화합물은 하기의 구조식 (IIa)와 (IIb)로 나타내는 두 개의 시스 라세미 화합물과, 하기의 구조식 (IIIa)와 (IIIb)로 나타내는 두 개의 트랜스 라세미 화합물을 포함할 수 있다:
(IIa)
Figure 112007039730227-pct00019
(IIb)
Figure 112007039730227-pct00020
(IIIa)
Figure 112007039730227-pct00021
(IIIb)
Figure 112007039730227-pct00022
구조식 (IIa)의 상기 시스 라세미 화합물은 2-엑소-3-엑소(2-exo-3-exo) 라세미 화합물로 언급될 수 있고, 각각 구조식 (Ia)과 (Ib)의 (1R, 2R, 3S, 4S)와 (1S, 2S, 3R, 4R) 부분입체이성질체를 포함할 수 있다. 구조식 (IIb)의 상기 시스 라세미 화합물은 2-엔도-3-엔도(2-endo-3-endo) 라세미 화합물로 언급될 수 있고, 각각 구조식 (Ia)과 (Ib)의 (1R, 2S, 3R, 4S)와 (1S, 2R, 3S, 4R) 부분입체이성질체를 포함한다. R1은 수소, R2는 4-메틸피페라진-1-일 그리고 R3은 메틸인 화합물인 상기 구체예에 대해 상세히 설명하면, 이러한 두 개의 시스 라세미 화합물은 시험적인 항증식성 분석법에 있어서 각기 다른 다양한 종양 세포주에 대해 항증식성 활성을 나타낸다. 그러나, 이러한 2-엑소-3-엑소 라세미 화합물(라세미 화합물 r1)은 양 라세미 화합물로 실험한 모든 세포주에 있어서 2-엔도-3-엔도 라세미 화합물(라세미 화합물 r2)보다 20배 가량 더 효험이 있다. 또한, 라세미 화합물 r1의 (1S, 2S, 3R, 4R) 부분입체이성질체가 상기 라세미 화합물 r1의 효능에 큰 역할을 한다는 것을 발견하였다. 유리된 입체이성질체들로 테스트하는 경우, ("a" 부분입체이성질체를 나타내는) 상기 (1R, 2R, 3S, 4S) 부분입체이성질체는 일반적으로 나노몰농도의 범위의 IC50's를 나타내었고, 반면에 상기 ("b" 광학이성질체를 나타내는) 상기 (1S, 2S, 3R, 4R) 부분입체이성질체는 일반적으로 상기 동일한 세포주에 대해 나노몰농도의 범위의 IC50's를 나타내었다. 이와 같이, 일반적으로, 상기 화합물의 (1R, 2R, 3S, 4S) 부분입체이성질체는 이와 대응되는 (1S, 2S, 3R, 4R) 광학이성질체보다 1000배 이상의 효능을 가진다. 이것은 테스트된 세포주에 있어서 대응되는 2-엔도-3-엔도 r2 라세미 혼합물보다 대략 20-50배 이상의 효능을 가진다. 상기 (1R, 2R, 3S, 4S) 부분입체이성질체는 오로라 키나아제 B에 대해 세포-기초 억제작용 분석에 있어 그것의 (1S, 2S, 3R, 4R) 광학이성질체와 비교할 때 상기와 유사하게 더 우수한 결과를 나타내었다. 상기 (1R, 2R, 3S, 4S) 부분입체이성질체의 관찰된 효능에 기초하여 볼 때, 구조식(Ia)에 따른 전 범위의 (1R, 2R, 3S, 4S) 부분입체이성질체들은 이와 대응되는 (1S, 2S, 3R, 4R) 광학이성질체들, 2-엑소-3-엑소 라세미 화합물, 2-엔도-3-엔도 라세미 화합물 및 다른 대응되는 부분이성질체들과 비교하는 경우 상기와 같이 더 우수한 결과를 나타낼 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명은 이와 같은 현저한 효능을 가진 (1R, 2R, 3S, 4S) 부분입체이성질체를 다수 포함한 화합물을 제공한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 다수 의 입체이성질체를 포함한 화합물은 구조식(I)에 따른 화합물을 포함한다:
(I)
Figure 112007039730227-pct00023
이는 구조식 (Ia)의 대응되는 부분입체이성질체를 다수 포함한다:
(Ia)
Figure 112007039730227-pct00024
상기에서:
각각의 R1은 수소, 저급 알킬기, -(CH2)n-OH, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -C(O)ORa, 할로기, -CF3 및 -OCF3으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 R2는 수소, 저급 알킬기, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -NHC(O)Ra, 할로기, -CF3, -OCF3,
Figure 112007039730227-pct00025
및
Figure 112007039730227-pct00026
으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 R3은 수소, 저급 알킬기, -(CH2)n-OH, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n- Rb, -C(O)ORa, 할로기, -CF3, -OCF3,
Figure 112007039730227-pct00027
,
Figure 112007039730227-pct00028
,
Figure 112007039730227-pct00029
및
Figure 112007039730227-pct00030
으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 R4는 수소, 저급 알킬기, 아릴알킬, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa 및 -C(O)NRcRc로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
R5는 수소, 할로기, 플루오르기, -CN, -NO2, C(O)ORa 또는 -CF3이다;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다;
각각의 Ra은 수소, 저급 알킬 및 저급 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 Rb는 -ORa, -CF3, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc 및 -C(O)NRaRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
각각의 Rc는 수소 및 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 개의 Rc 치환기가 O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa 및 NRa-C(O)NRa로부터 선택되는 1-2의 부가적인 헤테로원자 작용기를 더 포함하는 4-9 원자 포화 고리를 형성하기 위해서 이들과 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 사용될 수 있다.
각각의 Rd는 독립적으로 저급 모노-하이드록시알킬 또는 저급 디-하이드록시 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, 이와 같은 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물은 구조식 (IIa)에 따른 2-엑소-3-엑소 시스 라세미 화합물을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 구조식 (Ia)의 부분입체이성질체를 다수 포함하는, 상기 구조식 (I)에 대해 정의한 바와 동일하다.
본 명세서에의 화합물은 상기 부분입체이성질체가 상기 화합물에 존재하는 임의의 다른 부분이성질체보다 과다하게 존재하는 경우에 특정 부분입체이성질체를 "다수 포함한다". 상기 화합물을 포함하는 특정 부분입체이성질체의 실제 퍼센트는 존재하는 다른 부분입체이성질체의 수에 의존한다. 특정 구체예로서, 라세믹 혼합물은 광학이성질체가 상기 혼합물의 50% 이상을 구성하는 경우에 상기 특정 광학이성질체를 "다수 포함한다". 존재하는 부분입체이성질체의 수와 관계없이, 특정 부분입체이성질체를 다수 포함하는 화합물은 일반적으로 상기 특정 부분입체이성질체의 최소한 약 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 그 이상을 포함하여 이루어질 수 있다. 특정 부분입체이성질체의 포함량은 하기에서 상세히 설명되는 본 기술분야에서 통상 사용되는 종래의 분석법을 사용하여 측정될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물은 상기 구조식(Ia)에 따른 화합물을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 대응되는 광학이성질체 및/또는 임의의 다른 대응되는 부분입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 구조식 (I)에서 정의한 바와 동일하다. "실질적으로 존재하지 않는"은 상 기 화합물이 (하기에서 상세히 설명되는) 본 기술분야에서 통상 사용되는 종래의 분석법을 사용하여 정립된 바람직하지 않은 부분입체이성질체 및/또는 광학이성질체를 약 10% 미만으로 포함하여 이루어지는 것을 의미한다. 일부 구체예에 있어서, 바람직하지 않은 입체이성질체의 양은 10%, 예를 들어 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 심지어 이보다 적은 양일 수 있다. 바람직한 입체이성질체를 95% 또는 그 이상을 포함하는 다수의 입체이성질체를 포함하는 화합물은 본 명세서에서 "실질적으로 순수한" 입체이성질체로서 언급될 수 있다. 바람직한 입체이성질체를 99% 또는 그 이상을 포함하는 다수의 입체이성질체는 본 명세서서 "순수한" 입체이성질체로 언급될 수 있다. 임의의 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물(부분입체이성질체의 순도, % de)의 순도는 하기에서 상세히 설명되는 종래의 분석 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
본원 발명의 상기 다양한 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물의 구체예에 있어서, 상기 R1은 수소; R2는
Figure 112007039730227-pct00031
또는
Figure 112007039730227-pct00032
; 그리고 R3은
Figure 112007039730227-pct00033
,
Figure 112007039730227-pct00034
, 또는
Figure 112007039730227-pct00035
을 제외한 이외의 것이다. 본원 발명의 상기 다양한 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물의 다른 구체예에 있어서, R3은 수소, 메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기 또는 클로로기이다. 다른 구체예에 있어서, R4는 메틸기, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
본원 발명의 상기 다양한 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물의 다른 구체예에 있어서, 상기 R1은 수소; R2는
Figure 112007039730227-pct00036
또는
Figure 112007039730227-pct00037
을 제외한 이외의 것이고; 그리고 R3은
Figure 112007039730227-pct00038
,
Figure 112007039730227-pct00039
, 또는
Figure 112007039730227-pct00040
이다. 다른 구체예에 있어서, R2는 수소, 메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기 또는 클로로기이다. R4는 메틸기, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3인 것이 바람직하다.
본원 발명의 상기 다양한 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물의 또 다른 구체예에 있어서, R2는
Figure 112007039730227-pct00041
또는
Figure 112007039730227-pct00042
을 제외한 이외의 것이고; 그리고 R3은
Figure 112007039730227-pct00043
,
Figure 112007039730227-pct00044
또는
Figure 112007039730227-pct00045
을 제외한 이외의 것이다. 다른 구체예에 있어서, R1과 R2는 각각 수소이고; 그리고 R3은 -OCH2NHRa이다. 일부 다른 구체예에 있어서, R1, R2, 및 R3의 최소한 두 개는 수소 이외의 것인 것을 전제로 하여, 상기 R1, R2, 및 R3은 각각 수소, 메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기 및 클로로기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예에 있어서, R1는 수소, R2는 수소,
Figure 112007039730227-pct00046
및
Figure 112007039730227-pct00047
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R3은 수소, 저급 알킬, 할로기, -CF3,
Figure 112007039730227-pct00048
및
Figure 112007039730227-pct00049
로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 있어서, R3은 수소, 메틸기, 클로로기, -CF3,
Figure 112007039730227-pct00050
및
Figure 112007039730227-pct00051
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 그리고 R4는 메틸기, -CORa 또는 -CO(O)Ra이고, 상기 Ra는 메틸기 또는 에틸기이다. 또 다른 구체예에 있어서, R2는 수소,
Figure 112007039730227-pct00052
및
Figure 112007039730227-pct00053
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R3은 수소, 저급 알킬, 할로기, -CF3,
Figure 112007039730227-pct00054
및
Figure 112007039730227-pct00055
로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 있어서, R3은 수소, 메틸기, 클로로기, -CF3,
Figure 112007039730227-pct00056
및
Figure 112007039730227-pct00057
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R4는 메틸기, -CORa 또는 -CO(O)Ra이고, 상기 Ra는 메틸기 또는 에틸기이다. R2는
Figure 112007039730227-pct00058
이고, R4는 -CORa이고, 상기 Ra는 메틸기이고; 그리고 R3은 수소인 것이 바람직하다. 다른 구체예에 있어서, R2는
Figure 112007039730227-pct00059
이고, R4는 -CO(O)Ra이 고, 상기 Ra는 에틸기이고; 그리고 R3은 수소이다. 다른 구체예에 있어서, R2는
Figure 112007039730227-pct00060
이고 R3은 수소이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 수소이고; R3은
Figure 112007039730227-pct00061
또는
Figure 112007039730227-pct00062
이고; R4는 메틸기, -CORa 또는 -CO(O)Ra이고, 상기 Ra는 메틸기 또는 에틸기이다. R2는
Figure 112007039730227-pct00063
이고, R4는 메틸기이고, 그리고 R3은 수소, 메틸기, 클로로기 및 -CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R3은 메틸기인 것이 더욱 바람직하다.
본원 발명의 상기 다양한 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물의 또 다른 구체예에 있어서, R5는 플루오로기이다.
다른 구체예에 있어서, 상기 다양한 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물은 실질적으로 입체이성질체적으로 순수한 또는 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(-4메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민((1R, 2R, 3S, 4S) 4N-(3-aminocarbonylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-5-fluoro-N2-[3-methyl-4-(methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2,4-pyrimidinediamine)이다.
상기 구조식 (Ia)의 대응되는 부분입체이성질체를 다수 포함할 수 있고, 임의의 광학이성질체 및/또는 이들의 부분입체이성질체를 실질적으로 가지지 아니하고, 그리고/또는 상기 구조식 (Ia)의 부분입체이성질체에 있어 순도가 높은 구조식 (I)에 따른 화합물의 추가적인 구체예를 하기 표 1에 나타내었다:
Figure 112007039730227-pct00064
Figure 112007039730227-pct00065
표 1에서 기재된 화합물과 같은 본 발명의 특정 화합물의 특정 부분입체이성질체 및/또는 라세믹 혼합물이 사용되는 경우, 상기 화합물 숫자는 상기 특정 부분입체이성질체 또는 라세믹 혼합물을 하기와 같이 특정한 문자에 따른다.
a= (1R, 2R, 3S, 4S)
b= (1S, 2S, 3R, 4R)
c= (1R, 2S, 3R, 4S)
d= (1S, 2R, 3S, 4R)
e= (1R, 2R, 3R, 4S)
f= (1S, 2S, 3S, 4R)
g= (1R, 2S, 3S, 4S)
h= (1S, 2R, 3R, 4R)
r1= 2-엑소-3-엑소 시스 라세믹 혼합물
r2= 2-엔도-3-엔도 시스 라세믹 혼합물
r3= 2-엑소-3-엑도 트랜스 라세믹 혼합물
r4= 2-엔도-3-엑소 트랜스 라세믹 혼합물
이와 같이 특정 구체예로서, 화합물 60의 상기 (1R, 2R, 3S, 4S) 부분입체이성질체는 화합물 60a로 언급된다.
본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 다수의 입체이성질체가 포함된 화합물이 전구약물을 생성하기 위한 프로그룹들로 가려질 수 있는 작용기를 포함할 수 있다. 이와 같은 전구약물은 이들이 활성 약물 형태로 변환될 때까지 약리적으로 불활성이어야 하나, 필수적인 것은 아니다. 예를 들어, 에스테르기는 위와 같은 산성 환경에 노출되어 있는 경우 모체 카르복시산을 산출하기 위해 산-촉매 가수분해 반응을 거치고 또는 장이나 혈액과 같은 염기성 환경에 있는 경우에는 염기-촉매 가수분해 반응을 거친다. 이와 같이, 구강을 통해 전구약물이 투약되는 경우에, 에스테르 부분을 포함하는 상기 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물은 에스테르가 약리적으로 활성 상태인지 여부와 관계없이 대응되는 카르복시산의 전구약물로 고려될 수 있다.
상기 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물의 전구약물들은 본 발명의 범위에 포함된다. 이와 같은 전구약물에 있어서, 전구약물을 만들기 위해서 적용될 수 있는 작용 부분을 프로그룹으로 가릴 수 있다. 포함될 수 있도록 프로그룹으로 가려질 수 있는, 본 발명의 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물 내의 작용기들은 (일차 및 이차) 아민, 하이드록시기, 술포닐기(티올기), 카르복시기 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 사용 환경에서 분해될 수 있는 프로모이어티를 만들기 위해서 이와 같은 작용기를 가리기 위한 다수의 프로그룹들이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 모든 이러한 프로그룹들은 단독 또는 이들의 결합에는 본 발명의 다수의 입체이성질체를 포함한 전구약물에 포함될 수 있다.
하나의 예시적인 구체예에 있어서, 상기 다수의 입체이성질체를 포함한 전구약물은 상기 구조식(Ia)의 대응되는 부분입체이성질체 내에 풍부한 프로그룹이 상기에서 정의한 바와 같이 선택적으로 Ra, Rb 및 Rc인 상기 구조식 (I)에 따른 화합물이다.
본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 명세서에서 특정하여 설명하고 언급한 다양한 화합물 종류뿐만 아니라, 본 명세서에서 설명한 다수의 화합물과 전국약물은 호변 이성 현상과 형태 이성질 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물과 전구약물들은 에놀형(enol form), 케토형(keto form) 및 이들의 혼합물과 같은 여러 호변 이성체형으로 존재할 수 있다. 다양한 화합물 명칭에도 불구하고, 본 명세서와 청구범위에서의 구조식과 화합물 도면은 단지 하나의 가능한 호변 이성체 또는 형태 이성질체로 표현될 수 있고, 본 발명은 이러한 다양한 이성체형의 혼합물뿐만 아니라, 본 명세서의 하나 또는 그 이상의 효용을 갖는 화합물 또는 전구약물의 임의의 호변 이성체 또는 형태 이성질체를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 2,4-피리미딘디아민 중심 구조의 주변에서 제한된 회전을 하는 경우에는, atrop 이성질체가 이루어질 수 있고, 본 발명의 화합물 및/또는 전구약물에 포함될 수 있다.
다양한 치환기들의 특성에 따라, 다수의 입체이성질체를 포함하는 화합물 및 전구약물은 염의 형태일 수 있다. 이와 같은 염에는 약학적으로 사용하기 위한 염("약학적으로 적용될 수 있는 염"), 수의학적으로 적용될 수 있는 염 등을 포함한다. 이과 같은 염에는 산 또는 염기로부터 유도될 수 있고, 이는 본 기술 분야에서 잘 알려져 있다.
일부 구체예에 있어서, 상기 염은 약학적으로 적용될 수 있는 염이다. 일반적으로 약학적으로 적용될 수 있는 염은 실질적으로 모체 화합물의 하나 또는 그 이상의 바람직한 약학적 활성을 가지고 인간에게 투약되기에 적합한 염이다. 약학적으로 적용될 수 있는 염은 무기산과 유기산으로 형성된 산 첨가 염을 포함한다. 약학적으로 적용할 수 있는 염을 형성하기 위한 무기염에는 예를 들어, 아세트산, 할로겐화수소산(예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 술폰산, 질산, 인산 및 이와 유사한 것이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 적용할 수 있는 산 첨가 염을 형성하기에 적합한 유기산에는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피오닉산(propionic acid), 헥사노익산(hexanoic acid), 시클로펜탄프로피오닉산(cyclopentanepropionic acid), 글리콜산, 옥삼산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 시트르산, 팔미트산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조익산, 신남산, 만델산, 알킬술폰산(예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산 등), 아킬술폰산(예를 들어, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 등), 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산(4-methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-ene-1-carboxylic acid), 글루코헵토닉산(glucoheptonic acid), 3-페닐프로피오닉산(3-pheny;propionic acid), 3차 부틸아세트산, 라우릴 술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산(hydroxynaphthoic acid), 살리시산, 스테아릭산, 뮤콘산 및 이와 유사한 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 적용될 수 있는 염은 상기 모체 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온(예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 대체되거나 또는 (예를 들어, 에타놀아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 몰포린, 피레라진, 디메틸아민, 디에틸아민 등)과 같은 유기염과 배위 결합되는 경우에 형성되는 염을 포함한다.
상기 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물과 전구약물과 이들의 염들은 본 기술 분야에서 잘 알려진 바와 같이 수화물, 용매 화합물, 및/또는 N-산화물 형태일 수 있다.
본원 발명의 상기 화합물과 전구약물의 입체이성질체의 함량 및/또는 순도는 본 기술 분야에서 잘 알려진 종래의 분석 방법으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 키랄 NMR 이동 반응제(chiral NMR shift reagent)의 사용, 키랄 컬럼(chiral column)을 사용하는 가스 크로마토그래피 분석법, 키랄 컬럼을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 분석법, 키랄 반응제를 사용한 반응을 통한 부분입체이성질체 유도체의 형성 및 종래의 분석법은 상기 화합물과 전구약물의 입체이성질체의 함량 및/또는 순도를 측정하는데 사용될 수 있다. 선택적으로, 알려진 입체이성질체의 함량 및/또는 순도를 가진 개시 물질을 사용하는 합성하는 것도 본 발명의 상기 화합물의 입체이성질체의 함량 및/또는 순도를 측정하는데 사용될 수 있다. 입체이성질체의 균질성을 측정하기 위한 다른 분석적 방법도 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다.
6.3 합성 방법
상기 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물과 전구약물은 상업적으로 사용될 수 있는 개시 물질 및/또는 종래의 합성 방법으로 제조된 개시 물질을 사용하여 다양한 각기 다른 합성 방법으로 합성될 수 있다. 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물과 전구약물을 합성하는데 사용될 수 있는 이러한 다양한 합성 방법의 예는 본 명세서에 참조로서 포함된 WO 03/063794호 및 US 2004/0029902호에 설명되어 있다.
예시를 위한 목적으로, 본원 발명의 전 범위의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 예시적인 합성 도표는 도표 (I)를 하기에 예시하고 있다:
도표 (I)
Figure 112007039730227-pct00066
도표 (I)에 있어서, R1, R2, R3 및 R5는 각각 상기 구조식 (I)에서 정의한 바와 동일하고, X는 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이고, 각각의 G는 O와 S로부터 독립적으로 선택된 것이다. 아미노카르복스아미드 6 내의 "*"는 특정 입체 중심이 특정되지 않은 것을 나타내는 것임을 알아야 한다. 따라서, 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 도표 (I)이 라세믹 부분입체이성질체 혼합물, 구조식 (I)에 따른 화합물의 다수의 부분입체이성질체가 포함된 혼합물, 및 실질적으로 다른 특정 부분이성질체가 없는 구조식 (I)의 화합물의 입체이성질체를 제조하는데 사용될 수 있다.
도표 (I)를 참조하면, 우라실 또는 티오우라실(2)는 2,4-비스-할로 피리미딘(2,4-bis-halo pyrimidine)(4)를 제조하기 위해서, 표준 상태 하에서 표준 할로겐화제 POX3 (또는 다른 할로겐화제)을 사용하여 2- 및 4- 지점에서 탈할로겐화 된다. C4 지점에서의 할로겐화물은 피리미딘 4 내의 C2 지점에서의 할로겐화물보다 친핵체 부근에서 더욱 반응이 활발히 일어난다. 우선 2,4-비스-할로피리미딘을 1당량의 2-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-에네-3-카르복스아미드(2-aminobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxamide)(6)와 반응시키고, 구조식 (I)에 따른 화합물을 제조하기 위해 아닐린(10)과 반응하여 (8)을 제조하여 본원 발명의 화합물과 전구약물을 합성하는데 상기와 같은 반응성의 차이를 이용한다. 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 아미노카르복스아미드(6)의 이성질체 형상 및 광학 순도(optical purity)가 대부분의 환경에서 구조식 (I)의 화합물의 이성질체 형상 및 광학 순도를 결정한다는 것은 자명한 것이다.
대부분의 상황에서, 도표에서 설명한 바와 같이 C4 할로겐화물은 친핵체 부근에서 더욱 활발히 반응한다. 그러나, 통상의 지식을 가진 자에게 이해될 수 있는 바와 같이, R5 치환체의 동질성(identity)이 이러한 반응성을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, R5가 트리플루오로메틸인 경우에, 4N-치환된-4-피리미딘아민 8과 대응되는 2N-치환된-2-피리미딘아민의 50:50 혼합물을 얻을 수 있다. 상기 R5 치환체의 동질성과 관계없이, 이와 같은 반응의 위치 선택성(regioselectivity)은 본 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이 용매와 (온도와 같은) 다른 합성 조건을 조절하여 제어할 수 있다.
도표 (I)에 도시된 반응은 반응 혼합물이 극초단파로 가열되는 경우에 더욱 빠르게 진행될 수 있다. 이와 같이 가열하는 경우에는 하기의 조건들이 사용될 수 있다: 20 bar 압력으로 밀봉된 튜브 내의 스미스 반응기(Personal Chemistry, Biotage AB, 스웨덴)에서 5-20 분간 에탄올 내에서 175℃로 가열.
상기 우라실 또는 티오우라실(2) 개시 물질은 상업적으로 구입하거나 유기 화학의 일반 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 도표 (I)에서의 개시 물질로 사용될 수 있는 상업적 사용이 가능한 우라실과 티오우라실은 우라실(Aldrich #13, 078-8; CAS Registry 66-22-8); 2-티오-우라실(Aldrich #11 5584; CAS Registry 141-90-2); 2,4-디티오우라실(2,4-dithiouracil)(Aldrich #15, 846-1; CAS Registry 2001-93-6); 5-브로모우라실(5-bromouracil)(Aldrich #85, 247-3; CAS Registry 51-20-7); 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)(Aldrich #85, 847-1; CAS Registry 51-21-8); 5-요오도우라실(5-iodouracil)(Aldrich #85, 785-8; CAS Registry 696-07-1); 5-니트로우라실(Aldrich #85, 276-7; CAS Registry 611-08-5); 5-(트리플루오로메틸)-우라실(Aldrich #22, 327-1; CAS Registry 54-20-6). 추가적인 5-치환된 우라실 및/또는 티오우라실은 CA, Edmonton, General Intermediates of Canada() 및/또는 France, Cedex, Interchim()으로부터 구할 수 있고, 혹은 표준 방법을 사용하여 제조될 수도 있다. 적합한 합성 방법을 소개하고 있는 다수의 참고 문헌이 하기에 기재되어 있다.
아닐린(10)은 상업적인 공급처로부터 구입될 수도 있고, 선택적으로 표준 방법을 사용하여 합성할 수도 있다. 예를 들어, 적합한 아닐린은 표준 화학 반응 방법을 사용하여 니트로 전구체로부터 합성될 수 있다. 특정 예시적 반응이 실시예 부분에서 사용된다. Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd.와 John Wiley & Sons, Inc.를 참조한다.
본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 일부 구체예에 있어서, 아닐린(10)은 합성하는 동안 보호되어야 하는 작용기를 포함할 수 있다. 사용되는 임의의 보호기의 엄격한 동질성은 보호되어야 할 작용기의 동일성에 의존한고, 이는 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에서 자명한 것이다. 적합한 보호기를 선택하기 위한 지침이나 이들의 결합 및 제거를 위한 합성 방법은 예를 들어, Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) 및 그 안에 인용된 참조 ("Greene & Wuts")을 참고할 수 있다.
본 명세서에서 설명한 전구약물은 상기에서 설명된 방법에 대해 일반적인 수정을 가하여 제조될 수 있다.
본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 구조식 (Ia)에 해당하는 바람직한 (1R, 2R, 3S, 4S) 부분입체이성질체는 키랄 분리(chiral separation) 또는 표준 방법으로 단리시킬 수 있다. 특정 부분입체이성질체들을 키랄 분리시키기 위한 방법은 실시예 부분에서 보다 상세히 설명된다.
다수의 입체이성질체가 포함된 화합물 및 실질적으로 순수한 및/또는 순수한 부분입체이성질체들은 특정 입체화학을 가지는 2-아미노-3-카르복스아미드 개시 물질(6)로부터 합성될 수 있고, 또는 키랄 보조체를 이용하여 합성될 수 있다.
하나의 구체예에 있어서, 하기의 도표(II)에서 도시된 바람직한 부분입체이성질체는 키랄 보조체인 (R)-메틸-p-메톡시벤질아민((R)-methyl-p-methoxybenzylamine)(18)을 화학적으로 사용하여 분리된다.
Figure 112007039730227-pct00067
도표 (II)에서, (Stajar 외., 1984, Tetrahedron 40(12): 2385에서 설명된 바와 같이 제조한) 2-엑소-3-엑소 라세믹 β-락탐(14r1)은 Boc기로 보호되어, 대응되는 라세믹 Boc-보호 β-락탐(16r1)을 산출한다. 그 후 Boc-보호 라세믹 혼합물(16r1)은 (R)-메틸-파라-메톡시벤질아민(18)과 반응하여 부분입체이성질체(20a 및 20b)의 혼합물을 산출한다. 이러한 입체이성질체 혼합물은 Boc기를 분리하기 위해 TFA와 같은 산으로 처리되어 부분입체이성질체(22a 및 22b)의 혼합물을 산출하고. 이는 화합물(24a 및 24b)의 라세믹 혼합물을 산출하기 위해서 2,4-디할로피리미딘(2,4-dihalopyrimidine)과 반응할 수 있다. 이 단계에서, 화합물(24a 및 24b)는 결정화를 통해 서로 분리될 수 있고 단리된 부분입체이성질체(25a 및 25b)를 산출하기 위해 아닐린(10)과 반응할 수 있다. 단리된 부분입체이성질체(25a 및 25b)로부터의 키랄 보조체는 각각 구조식 (Ia)와 (Ib)에 따른 단리된 입체이성질체를 산출하기 위해 분리될 수 있다.
R1은 수소이고 R2는 4-메틸-피페라진-1-일이고, R3은 메틸이고 그리고 R5는 플루오로인 화합물(25a 및 25b)에 있어서, 상기 키랄 보조체는 분리되기 어렵다고 알려져 있다. 이와 같이 분리되기 어렵다고 알려진 이러한 화합물에 있어서, 키랄 보조체는 화합물(24a 및 24b)로부터 분리될 수 있고, 그 결과로서의 단리된 화합물은 구조식 (Ia)와 (Ib)에 따른 단리된 부분입체이성질체를 산출하기 위해서 아닐린(10)과 반응한다. 이러한 반응의 특정 실시예는 실시예 부분에서 설명된다.
실질적으로 입체이성질체적으로 순수한 및/또는 특정 부분입체이성질체에 있어 입체이성질체적으로 순수한 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물은 입체이성질체가 다수 포함된, 실질적으로 입체이성질체적으로 순수한, 및/또는 입체이성질체적으로 순수한 β-락탐들로부터 합성될 수 있다. 이와 같이 입체이성질체가 다수 포함된 및/또는 (실질적으로) 입체이성질체적으로 순수한 β-락탐은 효소 작용으로 단리되고 분리된다. 하나의 예시적인 구체예에 있어서, (실질적으로) 입체이성질체적으로 순수한 β-락탐은 Eniko 외, 2004, Tetrahedron Asymmetry 15:573-575에서 설명된 바와 같이 (Sigma Chemical Co., catalog no. L4777로부터 구할 수 있는) 고정화 리포라제(immobilized lipolase)를 사용하여 2-엑소-3-엑소 β-락탐(14r1)의 라세믹 혼합물로부터 단리되고 분리될 수 있다. 다른 예시적인 구체예에 있어서, (실질적으로) 입체이성질체적으로 순수한 β-락탐은 2004년 11월 15일에 출원된 출원시리얼번호 60/628,401호, 동시 출원 중인 2005년 5월 18일에 출원된 출원시리얼번호 11/133,419호, 2005년 5월 18일에 출원된 국제출원번호 PCT/US05/17470호 및 (대리인 문서번호 375462-030US로 표시된) 본원출원과 동시에 출원된 "칸디다 안타르티카(candida antarctica)를 사용하는 다수의 입체이성질체를 포함한 β-락탐"이란 발명의 명칭을 사용하는 동시출원중인 출원시리얼번호 ___________,에 공개된 바와 같이 수지와 결합된, 고정화 키라자임 L-2-타입 B, c.f. 효소(CA, pasadena, Biocatalytics, Inc.,로부터 구입할 수 있는 칸디다 안타르티카 타입 B, c-f)를 사용하여 2-엑소-3-엑소 Boc-보호 라세믹 β-락탐(16r1)로부터 단리되고 분리될 수 있다. β-락탐의 특정 부분입체이성질체를 분리하기 위한 이러한 효소의 사용에 대한 실시예는 2-엑소-3-엑소 라세믹 β-락탐(16r1)을 합성하기 위한 방법으로 실시예 부분에서 설명된다.
효소 반응을 사용하는 구조식 (Ia)에 따른 특정 부분입체이성질체를 합성하기 위한 실시예는 하기의 도표 (III)와 (IV)에 도시되어 있다. 상기에서 언급되고 도표 (III)에 도시된 카라자임 효소와 유사하게, 도표 (IV)에 도시되어 있는 노보자임(novozyme)(435)을 사용하는 특정 실시예는 라세믹 β-락탐으로부터 광학이성질체를 분리할 수 있도록 사용되고, 이는 실시예 부분에서 설명된다.
Figure 112007039730227-pct00068
Figure 112007039730227-pct00069
6.4 항증식성 화합물의 활성
다수의 입체이성질체가 포함된 화합물은 일반적인 시험관 내 표준 세포 증식법(in vitro cellular proliferation assay)에서 측정된 약 20 μM 또는 그 이하의 범위 내의 IC50와 함께 종양 세포와 같은 세포의 증식을 억제한다. 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 예를 들어, 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1nM의 순서로 또는 이보다 작은 낮은 IC50를 나타내는 화합물이 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 항증식성 활성은 세포역학적(cytostatic) 또는 세포독성적(cytotoxic)일 수 있다. 특정 세포 타입에 따라 특정 항증식성 활성이 요구되는 경우에 있어서, 상기 화합물은 상기 특정 세포 타입에 대한 활성도에 대해 분석되고, 다른 세포 타입들에 대해 부족한 활성도에 대해 역-조사될 수 있다. 이와 같이 역 조사된 바람직한 "불활성도", 또는 활성도 대 불활성도의 바람직한 비율은 매 상황마다 변화될 수 있고, 사용자에 의해 선택될 수 있다.
다수의 입체이성질체가 포함된 화합물은 약 20 μM 또는 그 이하의 범위, 일반적으로 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 mM, 1mM 또는 그 이하의 범위의 IC50과 함께 오로라 키나아제의 활성을 억제한다. 오로라 키나아제에 대한 상기 IC50는 단리된 오로라 키나아제와 함께 일반적인 시험관 내 표준 세포 증식법 또는 기능적 세포 시험법(functional cellular assay)으로 측정될 수 있다. 오로라 키나아제 활성도를 측정하는데 사용되는, 적절한 효소를 사용하는 시험법은 Fox 외., 1998, Protein Sci. 7:2249-2255에 설명되어 있다. Kemptide peptide sequence LRRASLG (Bochem Ltd., UK)는 오로라 키나아제-A, 오로라 키나아제-B 및/또는 오로라 키나아제-C에 대한 기질로서 사용될 수 있고, 30℃에서 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM Mg Cl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT을 포함한 용액 내에서 반응이 이루어질 수 있다. IC50 수치는 상업적으로 사용될 수 있는 소프트웨어(Prism 3.0, GraphPed Software, San Diego, CA)를 사용하여 컴퓨터로 처리되는 비-선형 회귀 분석법을 이용하여 측정될 수 있다. 적합 세포에 기초한 기능적 시험법은 실시예 부분에서 설명된다.
6.5 항증식성 화합물의 용도
다수의 입체이성질체를 포함한 활성 화합물과 이들의 다양한 전구약물, 염, 수화물 및/또는 N-산화물 형태는 오로라 키나아제, 오로라 키나아제-매개 프로세스 및/또는 다양한 의미의 세포 증식을 억제하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에 따라, 세포 또는 세포 집단은 오로라 키나아제, 오로라 키나아제-매개 프로세스 및/또는 세포 또는 세포 집단의 증식을 억제하는데 효과적인 양의 화합물과 접촉된다. 세포 증식을 억제하는데 사용되는 경우, 상기 화합물은 세포를 죽이기 위해 세포독성 방식으로 작용하거나, 세포를 죽이지 않고 증식을 억제하는 세포역학적으로 작용을 한다.
일부 구체예에 있어서, 이러한 방법은 오로라 키나아제-매개 질병 또는 질환 및 다른 증식성 질병을 치료하거나 예방하기 위해 생체 내에서 치료적인 방법으로 실행될 수 있다. 이와 같이, 특정 구체예에 있어서, 본원 발명의 다수의 입체이성질체가 포함된 화합물은 인간을 포함하여 동물 대상에 대해서도 증식성 질병을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 일반적으로 상기 대상에게 상기 질병을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 다수의 입체이성질체가 포함된 화합물 및 이들의 전구약물, 염, 수화물 또는 N-산화물을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다. 한 구체예에 있어서, 상기 대상에는 소과 동물, 말과 동물, 고양이과 동물, 개과 동물, 설치류 또는 영장류 등의 포유동물이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것을 아니다. 다른 구체예에 있어서, 상기 대상에는 인간이 될 수 있다.
다양한 세포 증식성 질병은 본 발명의 화합물로 치료하거나 예방할 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 상기 화합물은 고통받는 환자의 다양한 암을 치료하는데 사용된다. 통상적으로 암은 암세포가 발생된 조직과 세포 타입을 기준으로 분류된다. 암종(carcinomas)은 상피 세포로부터 발생되는 암으로 여겨지고, 육종(sarcomas)은 연결된 조직이나 근육으로부터 발생되는 암으로 여겨진다. 다른 암 종류에는 조혈 세포로부터 발생하는 백혈병과 신경 조직으로부터 발생하는 신경계 세포의 암이 포함된다. 비침습성 종양에 있어서, 선종(adenomas)은 선조직의 양성의 상피 종양으로 여겨지고, 연골육종은 연골 조직으로부터 발생하는 양성 종양으로 여겨진다. 본 발명에 있어서, 설명된 화합물은 암종, 육종, 백혈병, 신경세포 종양 및 비침습성 종양을 포함하는 증식성 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예에 있어서, 상기 화합물은 다양한 종류의 조직에서 발생하는 고형 종양을 치료하는데 사용되고, 상기 고형 종양에는 골암, 유방암, 호흡기암, 뇌암, 생식기암, 소화기암, 비뇨기암, 방광암, 눈암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 췌장암, 혈액암, 난소암, 결장암, 생식세포/전립선암, 및 이들의 전이 형태가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
특정 증식성 질병에는 하기의 것이 포함된다: a) 유방에 관한 증식성 질병에는 침윤성 관상암종, 침윤성 유소엽암종, 관상암종, 유소엽암종 및 전이성 유방암이 포함되나 이에 제한되지 않고; b) 피부에 관한 증식성 질병에는 기저세포암, 편평세포암, 악성 흑생종, 및 카포시 육종(karposi's sarcoma)이 포함되나 이에 제한되지 않고; c) 호흡기에 관한 증식성 질병에는 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 기관지 부종, 흉낭모세포종(pleuropulmonary blastoma), 및 악성 중피중이 포함되나 이에 제한되지 않고; d) 뇌에 관한 증식성 질병에는 뇌줄기 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종(cerebellar and cerebral astrocytom), 연수모세포종(medullablastom), 뇌실막 종양, 핍지교종(oligodendroglial tumor), 수막종, 및 외배엽성, 송과체 종양이 포함되나 이에 제한되지 않고; e) 생식기에 관한 증식성 질병에는 전립선암, 고환암, 및 음경종양이 포함되나 이에 제한되지 않고; f) 여성 생식기에 관한 증식성 질병에는 자궁암(자궁내막), 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음암, 자궁 육종, 난소배세포 종양이 포함되나 이에 제한되지 않고; g) 소화기에 관한 증식성 질병에는 항문암, 대장암, 결장암, 식도암, 담낭암, 위(gastric)암, 췌장암, 췌장암-소도세포(pancreatic cancer-Islet cell), 직장암, 소장암 및 타액선 암이 포함되나 이에 제한되지 않고; h) 간에 관한 증식성 질병에는 간세포 종양, 담관암, 혼합 간세포 담관암 및 원발성 간암이 포함되나 이에 제한되지 않고; i) 눈에 관한 증식성 질병에는 안내 흑색종, 망막아세포종 및 횡문근 육종이 포함되나 이에 제한되지 않고; j) 두부(head)에 관한 증식성 질병에는 후두암, 하인두암, 상인두암, 구인두암 및 구순암과 구강암, 두경부암, 전이성 부비강암이 포함되나 이에 제한되지 않고; k) 림프종에 관한 증식성 질병에는 다양한 T 세포와 B 세포 림프종, 비-호즈킨 림프종(non-Hodgkins lymphom), 피부성 T 세포 림프종, 호즈킨 병 및 중추 신경계의 림프종이 포함되나 이에 제한되지 않고; l) 백혈병에는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 유모세포 백혈병이 포함되나 이에 제한되지 않고; m) 갑상선에 관한 증식성 질병에는 갑상선암, 흉선종 및 악성 흉선종이 포함되고; n) 육종에는 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근 육종이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
증식성 질병의 종류에는 상기 질병에 한정되지 않고, 제어되지 않는 성장과 악성 종양으로 특징되는 다른 질병이 포함될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한 증식성 질병에는 상기에서 설명한 종양과 암의 다양한 전이성 형태도 포함될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 화합물은 상기에서 설명한 질병에 대해 효과를 테스트할 수 있고, 치료에 효과적인 처방에 대해 테스트할 수 있다. 하기에서 상세히 설명되는 바와 같이 치료 효과에는 상기 종양의 제거 또는 감소, 세포 증식 비율의 감소 또는 세포 성장에 대한 세포역학적 또는 세포독성적 효과가 포함된다.
6.6 병용 요법(combination therapy)
본 발명의 다수의 입체이성질체가 포함된 화합물은 단독으로 사용될 수도 있고 다른 것과 결합하여 사용될 수도 있고, 또는 다른 기존의 항증식성 치료에 부수하여서 사용되거나 그와 결합하여 사용될 수 있다. 이와 같이 상기 화합물은 방사선 화합물을 내외적으로 주입하여 전달할 수 있는 γ-레이와 x-레이 형태로의 전리 방사선 치료 및 종양의 제거 수술로 인한 치료와 같은 종래의 암 치료법과 병용될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 상기 화합물은 치료할 질병 또는 질환에 사용될 수 있는 다른 화학 요법제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 동일한 투약 경로 또는 다른 경로를 통해 동시에, 연속적으로 투약될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 항암성 또는 세포독성 약제와 함께 사용될 수 있다. 다양한 종류의 항암성 및 항종양성 화합물은 알킬화제, 항신진대사제, 빈카 알킬로이드(vinca alkyloid), 탁센(taxane), 항생제, 효소, 사이토카인(cytokine), 백금 착체(platinum coordination complex), 치환된 우레아, 티로신 키나아제 억제제, 호르몬 및 호르몬 길항제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 알킬화제에는 메트롤로타민(mechlorothamine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜파란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 에틸렌이민(ethyleneimine), 메틸멜라민(methylmelamine), 알킬 설포네이트(alkyl sulfonate)(예를 들어, 부설판(busulfan)), 및 칼무스틴(carmustin)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항신진대사제에는 폴산 아날로그 메토트렉세이트(folic acid analog methotrexate); 피리미딘 아날로그 플루오로우라실(pyrimidine analog fluorouracil), 시토신 알비노시드(cytosine arbinoside); 퓨린 아날로그 메캅토퓨린(purine analogs mecaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 및 아자티오프린(azathioprine)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 빈카 알킬로이드에는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 파클리탁셀(paclitaxel), 및 콜히친(colchicin)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항생제에는 악티오마이신 D(actinomycin D), 다우노루비신(daunorubicin), 및 블레오마이신(bleomycin)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 항종양성제로서 효과적인 예시적인 효소에는 L-아스파라기나아제(L-asparaginase)이 포함된다. 예시적인 착화합물에는 시스플라틴(cisplatin)과 카르보플라틴(carboplatin)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 호르몬 및 호르몬 관련 화합물에는 부신피질 스테로이드 프레드니손(adrenocorticosteroids prednisone)과 데사메타손(dexamethasone); (아로마타제 억제제 아미노 글루테티미드(aromatase inhibitors amino glutethimide), 포메스테인(formestane)과 아나스트로졸(anastrozole); 프로게스틴 화합물 하이드록시프로게스테론 카프론산염(progestin compounds hydroxyprogesteron caproate), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone); 및 항-에스트로겐 화합물 타모시펜(anti-estrogen compound tamoxifen)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
이와 같은 화합물 및 다른 유용한 항암성 화합물은 본 명세서에서 참조로 통합되어 있는 Merck Index, 13th Ed. (O'Neil M.J. 외, ed) Merck Publishing Group(2001) 및 Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Edition, Hardman, J.G. and Limbird, L.E. eds., pg. 1381-1287, McGraw Hill, (1996)에 공개되어 있다.
본 발명의 다수의 입체이성질체를 포함한 화합물과 함께 결합하여 사용될 수 있는 다른 추가적인 항증식성 화합물은 성장인자 수용체 표적 항체(예를 들어, anti-Her2); 활성 T 세포에 대한 항체(예를 들어, anti-CTLA-4 항체); 및 인터페론-α 및 인터페론-γ, 인터루킨-2 및 GM-CSF와 같은 사이토카인이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
6.7 제형과 투약(Formulation and Administration)
상기와 같은 질병을 치료하거나 예방하는데 사용되는 경우에, 상기 화합물과 전구약물은 하나 또는 그 이상의 활성 화합물로서 단독적으로 투약되거나, 또는 이러한 질병 및 이러한 질병과 관계가 있는 증상을 치료하는데 사용되는 다른 약제와 혼합 또는 결합하여 투여된다. 상기 활성 화합물과 전구약물은 그 자체로 투여될 수도 있고, 혹은 활성 화합물 또는 전구약물을 포함하여 이루어지는 약학적 조성물로 투여될 수 있다.
상기 활성 화합물(또는 이들의 전구약물)을 포함하여 이루어지는 약학적 조성물은 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 형성 가루화, 에멀션화, 캡슐화, 포괄법(entrapping) 또는 동결건조 프로세스와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 조성물은 상기 활성 화합물이 약학적으로 사용될 수 있도록 제조하기 위한 프로세스를 촉진하는, 하나 또는 그 이상의 생리적으로 수용될 수 있는 수용체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 종래의 방법으로 제조될 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Hoover, J.E. ed., Mack Publishing CO.(2003) 참조).
상기 활성 화합물 또는 전구약물은 상기에서 설명한 바와 같이 그 자체로서 약학적 조성물로 제조되거나, 또는 수화물, 용매 화합물, N-산화물 또는 약학적으로 사용될 수 있는 염으로 제조될 수 있다. 일반적으로 이와 같은 염은 대응되는 유리산과 유리염보다 수용액 내에서 더욱 용해되기 쉬우나, 대응되는 유리산과 유리염보다 낮은 용해도를 가지는 염 또한 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어, 국부 주입, 안구 주입, 구강 주입, 전신 주입, 비강 주입, 경피형 주입, 주사, 직장 주입, 질 내부 주입 등의 임의의 투약 방식 또는 흡입 또는 흡착에 의한 투약에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
국부적 투약에 있어서, 상기 활성 화합물 또는 전구약물은 본 기술분야에서 잘 알려진 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등과 같이 형태로 제조될 수 있다.
전신적 제형(systemic formulation)은 주사, 예를 들어, 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 수막강내 주사 또는 복강내 주사 등과 같은 주사를 통한 투약 및 경피형 투약, 점막 투약, 구강 투약 또는 폐를 통한 투약에 적합하게 고안된 것을 포함한다.
주입형에 유용한 제조물은 수용액 또는 오일 매체 내의 상기 활성 화합물(들)의 살균된 현탁액, 용액 또는 에멀션을 포함한다. 상기 조성물은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 포함한다. 주입하기 위한 제형은 예를 들어, 앰플 또는 다용량 용기와 같은 단위 복용량 형태일 수 있다.
선택적으로, 주입될 수 있는 제형은 이에 제한되지 않지만, 종래부터 사용되는 살균된 발열인자가 없는 수용액(pyrogen free water), 버퍼 용액, 포도당 수액 등과 같은 적합한 매체와 용해될 수 있는 분말 형태일 수 있다. 마지막으로, 상기 활성 화합물(들)은 동결 건조와 같은 종래의 임의의 기술을 사용하여 건조하여 사용하기 전에 용해되어질 수 있다.
점막 흡수 투약을 위해서, 침투할 수 있는 막에 사용될 수 있는 침투제(penetrant)가 상기 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 본 기술분야에 공지되어 있다.
구강 투약을 위해서, 상기 약학적 조성물은 (예를 들어, 전젤틴화전분(pregelatinised maize starch) 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose)와 같은) 결합제; (예를 들어, 락토오스, 결정성 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘과 같은) 필러(filler); (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카와 같은) 윤활제; 또는 (예를 들어, 라우릴 황산 나트륨, 레시틴과 같은) 습윤제와 같은 약학적으로 사용될 수 있는 첨가제를 사용하는 종래의 방법으로 제조될 수 있는 정제, 함당정제(lozenge), 또는 캡슐과 같은 형태로 만들어질 수 있다.
구강 투약을 위한 액상 제조물은 예를 들어, 엘릭시스(elixir), 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 혹은 상기 제조물은 물 또는 종래에 사용되던 다른 적합한 매체에 용해될 수 있는 건조 제품으로 제조될 수 있다. 이와 같은 액상 제조물은 (예를 들어, 소르비톨 시럽(sorbitol syrup), 셀룰로오스 유도체 또는 경화 식용유지(hydrogenated edible fat)와 같은 현탁제; (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아와 같은) 에멀션화제; (예를 들어, 아몬드 오일, 오일 에스테르, 에틸 알콜, cremophoreTM 또는 분류된 식물성 기름과 같은) 비-수용성 매체; 및 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산과 같은) 보존제와 같은 약학적으로 사용될 수 있는 첨가제를 사용하는 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 제조물은 사용될 수 있는 버퍼염, 보존체, 향료, 착색제 및 감미료를 더 포함할 수 있다.
구강 투약을 위한 제조물은 본 기술분야에서 잘 알려진 방법으로, 상기 활성 화합물 또는 전구 약물이 제어되어 배출될 수 있도록 적합하게 제조될 수 있다.
구강정 투약(buccal administration)을 위해서, 상기 화합물은 종래의 방법으로 제조된 정제 또는 함당정제의 형태로 제조될 수 있다.
직장 및 질 내 주입을 통한 투약을 위해서, 상기 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약을 포함하는 (관장을 위한) 용액, 좌약 또는 연고와 같은 형태로 제조될 수 있다.
흡입 또는 흡착을 통한 비강 투약을 위해서, 상기 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 일반적으로 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 플루오로카본, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 압축 불활성 가스를 사용하는 압축 용기 또는 분사기로부터의 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 가압된 에어졸의 경우에 있어서, 복용량은 계량된 양을 분사할 수 있는 밸브에 의해 정해질 수 있다. 흡입 또는 흡착으로 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴이 포함된 캡슐 및 카트리지)는 락토오스나 전분과 같은 상기 화합물의 파우더 혼합물과 적합한 파우더 성분을 포함하여 제조될 수 있다.
안구 투약을 위해서, 상기 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 눈에 투약하기에 적합한 용액, 에멀션, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 눈에 화합물을 투약하기에 적합한 다양한 매체는 본 기술분야에 알려져 있다. 제한 없는 특정 구체예들은 미국특허 제6,261,547호; 미국특허 제6,197,934호; 미국특허 제6,056,950호; 미국특허 제5,800,807호; 미국특허 제5,776,445호; 미국특허 제5,698,219호; 미국특허 제5,521,222호; 미국특허 제5,403,841호; 미국특허 제5,077,033호; 미국특허 제4,882,150호 및 미국특허 제4,738,851호에 개시되어 있다.
체내 주입을 위해서, 상기 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 피하 주사 또는 근육 주사에 의해 저장 제조물(depot preparation)로 제조될 수 있다. 상기 활성 성분은 적합한 중합체 또는 (예를 들어, 적합한 오일 내의 에멀션과 같은) 소수성 물질 또는 이온 교환 수지, 또는 예를 들어 난용성 염과 같은 난용성 유도체로 제조될 수 있다. 선택적으로, 경피를 통해 흡수될 수 있도록 상기 활성 화합물을 천천히 배출하는 접착성 디스크 또는 패치로서 제조되는 경피 전달 시스템이 사용될 수 있다. 또한, 침투 촉진제가 상기 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 경피형 패치들은 예를 들어, 미국특허 제5,407,713호; 미국특허 제5,352,456호; 미국특허 제5,332,213호; 미국특허 제5,336,168호; 미국특허 제5,290,561호; 미국특허 제5,254,346호; 미국특허 제5,164,189호; 미국특허 제5,163,899호; 미국특허 제5,088,977호; 미국특허 제5,087,240호; 미국특허 제5,008,110호; 및 미국특허 제4,921,475호에 개시되어 있다.
선택적으로, 다른 약물 전달 시스템들이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀션은 상기 활성 화합물(들) 또는 전국약물(들)을 전달하는데 사용될 수 있는 전달 매체로 잘 알려져 있다. 높은 독성에도 불구하고, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 유기 용매들 또한 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물들은 필요한 경우에는 상기 화합물(들)이 포함된 일회 또는 그 이상의 단위 복용량을 포함할 수 있는 팩 또는 분배 장치에 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들어, 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 분배 장치는 투약에 대한 설명서가 동봉될 수 있다.
6.8 효과적인 복용량
상기 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이들의 혼합물은 일반적으로 치료하려는 특정 질병을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양과 같은, 의도한 결과를 달성하기 위한 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 상기 화합물(들)은 치료 효과를 이루기 위해 치료를 위해 투약될 수 있다. 상기 치료 효과는 치료되어야 할 진행 중인 질병을 완치 또는 완화하고, 혹은 하나 또는 그 이상의 상기 질병과 관계가 있는 증상을 완치 또는 완화하여 환자가 여전히 상기 질병으로 고통받고 있을지라도 환자가 기분이나 상태가 호전된 것을 인식하는 것을 의미한다. 또한 상기 치료 효과에는 상태가 완화된 것을 인식하는 것과 관계없이 상기 질병의 진행을 중지 또는 늦추는 것이 포함된다.
투여된 화합물의 양은 예를 들어, 치료해야 할 증상, 투약 방식, 치료해야 할 증상의 심각성 및 환자의 나이와 몸무게, 상기 활성 화합물의 생체작용 등을 포함하는 다양한 인자들과 관련이 있다. 효과적인 복용량의 결정은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이루어질 수 있다.
효과적인 복용량은 실험법으로 초기에 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용될 수 있는 초기 복용량은 실시예에서 설명될 실험법들로 측정되어지는 상기 화합물의 IC50 정도 또는 그 이상의 혈량과 혈중 농도를 달성하기 위해 제조될 수 있다. 상기 특정 화합물의 생체작용을 고려한 혈량과 혈중 농도를 달성하기 위해 복용량을 계산하는 것은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이루어질 수 있다. 참조로서, Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pergamon Press 및 이들에 인용된 참조문헌을 참고할 수 있다.
초기 복용량은 또한 동물을 모델로 한 생체 데이터로부터 측정할 수 있다. 상기에서 언급한 다양한 질병을 치료하거나 예방하기 위한 화합물의 효력을 시험하기 위해 사용될 수 있는 동물 모델들은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 복용량은 일반적으로 약 0.0001 내지 0.001 내지 0.01 mg/kg/day에서 약 100 mg/kg/day까지의 범위이나, 이보다 다른 인자들, 상기 화합물의 활성, 화합물의 생체작용, 투약 방식 및 상기에서 언급한 다양한 인자들에 따라 더 높거나 낮을 수 있다. 복용량과 기간은 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 충분한 상기 화합물의 혈청 수치를 제공할 수 있도록 개인적으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 투약 방식, 치료해야 할 특정 증상 및 진단한 의사의 판단에 따라 일주일에 일회, 일주일에 수회(예를 들어, 매일), 하루에 일회 또는 하루에 수회 투약될 수 있다. 국소 투약과 같은 국소 투약 또는 선택성 흡수의 경우, 활성 화합물(들)의 효과적인 국소 농도는 혈청 농도와 관계가 없다. 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 다수의 실험을 하지 않고 효과적인 국소 복용량을 정할 수 있다.
상기 화합물(들)은 실질적으로 중독 현상을 일이키지 않고 치료 또는 예방 효과를 제공할 수 있는 것이 바람직하다. 상기 화합물(들)의 독성은 표준적인 약학적 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 독성과 치료적(또는 예방적) LD50/ED50 효과 사이의 복용 비율이 치료지수이다(LD50은 대상의 50%를 사망시킬 수 있는 복용량이고, ED50은 대상의 50%에게 치료적 효과가 있는 복용량이다). 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
6.9 키트(Kits)
본 발명의 상기 화합물들 및/또는 전구약물들은 키트 형태로 만들어질 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 상기 키트는 투약을 위한 조성물을 제조하기 위해서 상기 화합물(들)과 시약을 제공한다. 상기 조성물은 건조 또는 동결 건조된 형태일 수 있고, 혹은 용액, 특히 살균된 용액일 수 있다. 상기 조성물이 건조된 형태인 경우, 상기 시약은 액상 제형으로 제조하기 위해 약학적으로 사용될 수 있는 희석액을 포함할 수 있다. 상기 키트는 주사기, 피펫, 경피용 패치 또는 흡입기 등과 같은 투약 또는 상기 조성물을 투여하기 위한 장치를 포함할 수 있다.
상기 키트는 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 다른 치료적 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 상기 치료제는 다른 항암 및 항종양 화합물이다. 이러한 화합물들은 본 발명의 화합물과 분리된 형태 또는 혼합된 형태로 제공될 수 있다.
상기 키트는 상기 화합물의 조제 및 투약, 상기 화합물의 부작용 및 다른 관련 정보에 관한 적합한 설명서를 포함할 것이다. 상기 설명서는 인쇄물, 비디오 테입, 컴퓨터용 디스크 또는 광학 디스크 등의 적절한 형태일 수 있다.
7. 실시예
본 발명은 하기의 실시예들을 참조하여 정의될 수 있고, 이러한 실시예들은 본 발명의 다양한 화합물의 제조, 이들의 생체 활성을 시험하기 위한 방법, 및 이들의 사용하기 위한 방법을 설명한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 아니하고 상기 물질과 방법들에 대해 다양한 수정이 이루어질 수 있음은 본 발명의 통상의 지식을 가진 자에게 이해될 수 있다.
7.1 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-메틸니트로벤젠(4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-Methylinitrobenzene)의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00070
방법: N-메틸피롤리돈(NMP)(10 mL) 내의 4-플루오로-3-메틸니트로벤젠(1)(20 g, 129 mmol)과 N-메틸피페라진(3)(25.82 g, 258 mmol)의 균일한 혼합물은 N2 하에서 24 시간 동안 환류(reflux)시켰다. 실온까지 냉각된 상기 반응 혼합물을 포화 NaCl 용액(100 mL)에 부었다. 결과 고체물을 약 30초간 초음파로 분쇄하고, 여과하고, 얼음-냉각수(2×10 mL)로 세정하고, 높은 진공 상태에서 건조하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-메틸니트로벤젠(5)(28 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR(CD3OD): δ 8.02(m, 2H), 7.13(d, 1H, J=9.3 Hz), 3.08(m, 4H), 2.66(m, 4H), 2.38(s, 6H) LCMS: 순도: 99%, MS(m/e): 236(MH+).
7.2 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-메틸아닐린(4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-Methylaniline)의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00071
방법: 메탄올(1.2 리터) 내에 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-메틸니트로벤젠(5)(20 g, 85 mmol), 10% Pd/C(1.3 g)의 균일한 혼합물에 3 시간 동안 40 PSI에서 수소[H2]를 첨가하였다. 팔라듐 촉매를 셀리트(celite) 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(3×50 mL)로 세정하고, 화합된 여액을 응축시켜, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-메틸아닐린(7)(15 g, 86%)을 얻었다. 1H NMR(CD3OD): δ 6.83(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.59(d, 1H, J=2.7 Hz), 6.54(dd, 1H, J=8.4 및 2.7 Hz), 2.84(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.60(bm, 4H), 2.34(s, 3H), 2.20(s, 3H); LCMS: 순도: 99.9%, MS(m/e): 206(MH+).
7.3 3-아자-4-옥소-트리시클로[4.2.1.0(2,5)]논-7-에네(3-Aza-4-oxo-tricyclo[4.2.1.0(2,5)]non-7-ene)의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00072
방법: 과정 1: CH2Cl2(110 mL, 새로운 용기) 내의 2,5-노르보나디엔(2,5-norbornadiene)(47)(25.0 mL, 0.246 mole) 용액을 얼음/NaCl 배스(-10℃) 내에서 냉각시켰다. 5℃ 이하의 온도를 유지하면서 이에 CH2Cl2(45 mL, 새로운 용기) 내의 CSI(21.4 mL, 0.246 mole) 용액을 한 방울씩 첨가하였다(이러한 첨가는 약 1.25 시간이 소요되었다). 첨가를 완료한 다음, 상기 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반시켰고, 그리고 나서 상기 냉각 배스로부터 꺼내어 20℃까지 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 물(60 mL)로 냉각시키고 수분 동안 빠른 속도로 교반시켰다. 유기물 층을 분리하고, 브라인(brine)으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축시켜 옅은 갈색의 오일을 얻었다.
과정 2: Na2SO3(24.5 g), 물(70 mL), 및 CH2Cl2(30 mL)의 혼합물을 얼음/NaCl 배스에서 냉각시켰다. 과정 1에서의 오일을 CH2Cl2와 함께 100 mL로 희석시키고 15℃ 이하로 온도를 유지하면서 상기 혼합물을 한 방울씩 첨가하였다(첨가 과정은 약 1.75 시간 소요되었다). 반응 혼합물의 pH는 pH 측정기로 측정하여 관찰하면서 (필요에 따라) 10% NaOH(w/v)로 조절하면서 염기성(pH 7-10)으로 유지시켰다. 상기 첨가 과정을 완료한 후, 상기 반은 혼합물을 5-10℃에서 1 시간 동안 교반하였다(최종 pH는 8.5였다). 상기 반응 혼합물을 분별 깔대기로 부어 상기 CH2Cl2 층을 분류하였다. 이러한 유기 상은 두껍고 젤라틴으로 된 현탁 고형물이었다. 이를 더욱 유동적인 용액으로 만들기 위해 물(대략 400 mL)로 희석시켰다. 이 수분 층을 CH2Cl2(4 × 100 mL)와 함께 추출하였다.
(선택적으로, 상기 고형물은 상기 CH2Cl2로부터 원심분리하여 분리될 수 있다. 상기 고형물은 물과 함께 (거의 모두 용해될 때가지) 희석시킬 수 있고 CH2Cl2와 함께 압출될 수 있다.) 상기 수분 층은 또한 CH2Cl2(10 × 100 mL)와 함께 추출될 수 있다. 상기 CH2Cl2 추출물을 생산에 앞서 TLC로 측정하였다. 상기 화합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 셀리트를 통해 여과시켰다. 용매를 제거하여 바람직한 생산품인, 백색의 고체인 라세믹-2-엑소-3-엔도 3-아자-4-옥소-트리시클로[4.2.1.0(2,5)}논-7-에네(14r1)(20.5 g, 62%). 1H NMR(DMSO-d 6): δ 8.01(bs, 1H), 6.22(dd, J=3.3 및 5.4 Hz, 1H), 6.12(dd, J=3.3 및 5.4 Hz, 1H), 2.88(dd, J=1.5 및 3.3 Hz, 1H), 2.79(bs, 1H), 2.74(bs, 1H), 1.58(d, J=9.3 Hz, 1H), 및 1.47(d, J=9.3 Hz, 1H).
7.4 4-옥소-3-터트-부톡시카르보닐라자-트리시클로[4.2.1.0(2,5)]논-7-에네(4-Oxo-3-tert-butoxycarbonylaza-tricyclo[4.2.1.0(2,5)]non-7-ene)의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00073
방법: CH2Cl2 내의 3-아자-4-옥소-트리시클로[4.2.1.0(2,5)]논-7-에네(14r1; 라세믹-2-엑소-3-엑소; 10.0 g, 74 mmol), (BOC)2O(16.1 g, 74 mmol) 및 DMAP(1.1 g)의 균일한 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 H2O(100 mL) 다음으로 EtOAc(100 mL)를 첨가하고 1 시간 더 교반하였다. 상기 유기물 층은 분류되어 H2O(2 ×100 mL)로 세정되었다. 상기 유기물 층을 무수 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압된 상태에서 제거하여, 4-옥소-3-터트-부톡시카르보닐라자-트리시클로[4.2.1.0(2,5)]논-7-에네(16r1; 라세믹-2-엑소-3-엑소)(16.5 g, 70%)를 제조하였다; 1H NMR(DMSO-d 6): δ 6.29(dd, J=3.3 및 5.4 Hz, 1H), 6.19(dd, J=3.3 및 5.4 Hz, 1H), 3.77(d, J=4.5 Hz, 1H), 3.13(bs, 1H), 3.08-3.04(m, 1H), 2.93(bs, 1H), 1.45(s, 9H). LCMS: 95%.
7.5 (±) 라세믹 (2- 엑소 -3- 엑소 )- N4 -(3- 아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵 트-5-엔-2-일)-5- 플루오로 - N2 -[3- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]-2,4-피리미딘디아민((±) Racemic (2- exo -3- exo )- N4 -(3- aminocarbonylbicyclo [2.2.1]hept-5-en-2-yl)-5-fluoro- N2 -[3-methyl-4-(4- methylpiperazin -1- yl )phenyl]-2,4-pyrimidinediamine)으로부터의 입체이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체의 제조 및 단리(Isolation)
본 발명의 혼합물의 라세믹 혼합물은 하기와 같이 2-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네-3-카르복스아미드의 2-엑소-3-엑소 라세미 혼합물로부터 제조된다.
반응:
Figure 112007039730227-pct00074
방법: 마그네틱 회전 바와 고무 셉텀(septum)을 설치한 둥근바닥 플라스크에 질소의 양압(positive pressure) 하에서 N-BOC-β-락탐(16r1)(2.0 g)을 주입하였다. 이것에 30% 암모니아 수용액(25 mL)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(25 mL)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 에틸아세테이트 층을 분류하여 5% NaHCO3(20 mL)의 수용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켜, 1.10 gm의 라세믹 N-BOC 카르복시아미드(28r1)을 제조하였다.
반응:
Figure 112007039730227-pct00075
방법: 마그네틱 회전 바와 질소 입구를 설치한 둥근바닥 플라스크에 라세믹 N-BOC-β-락탐(28r1)(2.00 g, 7.9 mmol)을 주입한 후, 실온에서 2 시간 동안 CH2Cl2 내에서 20%의 TFA로 처리하였다. 상기 반응 용액을 감압 상태에서 농축하였다. 소량의 TFA는 수시간 동안 진공 상태에서 제거되어 중간물, TFA 염(30r1, 라세믹)을 형성하였다. 형성된 라세믹 TFA 염(30r1)을 48 시간 동안 실온에서 NaHCO3(1.33 g, 15.84 mmol)의 존재 하에 MeOH:H2O(20:10 mL) 내의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(10)(1.58 g, 9.51 mm)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O(25 mL)로 희석시키고, NaCl로 포화시키고, 그리고 EtOAc(3×50 mL)와 함께 추출하였다. 무수 NaHCO3로 건조시킨 후, 상기 용매를 증발시키고, 잔여물을 색층 분석(chromatograph)하여(실리카 겔, CH2Cl2, 그리고 CH2Cl2 내의 2-5% 2N NH3/MeOH) 1.3 g의 라세믹 모노-SNAr 생산물(36r1)을 제조하였다.
반응:
Figure 112007039730227-pct00076
방법: 라세믹 모노-SNAr 생산물(36r1)(1.1 g, 8 mmol), 아닐린(7)(0.90 g, 4.4 mmol), TFA(0.6 mL) 및 메탄올(9 mL)이 주입된 밀봉된 튜브를 24 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 형성된 점성의 균일한 용액을 농축하였고, 잔여물을 색층 분석하여(실리카 겔, CH2Cl2, 그리고 CH2Cl2 내의 2-5% 2N NH3/MeOH) 의도한 2-엑소-3-엑소 라세믹 2,4-피리미딘디아민 유도체(60r1)(1.12 g, 순도:95%):
광학이성질체의 단리: 부분입체이성질체를 용해시키고 키랄 전처리 HPLC 크로마토그래피 페노메넥스 키렉스 2030 250×10 mm 컬럼(chiral preparative HPLC chromatography Phenomenex Chirex 3020 250 x 10 mm column)을 사용하여 라세믹 혼합물(60r1)를 단리시키고, 60 mL/min의 유동률로 헥산: 디클로로메탄: 메탄올의 35:63:2(vol:vol:vol) 혼합물에 녹여 분리하였다. 9.44 분에 분리된 광학이성질체를 E1 광학이성질체로 표시하고, 12.74 분에 분리된 광학이성질체를 E2 광학이성질체로 표시하였다.
7.6 키라자임을 사용한 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-4N-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민(Stereoisomerically Pure (IR,2R,3S,4S)-N4-(3-Aminocarbonylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-5-fluoro-N2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2,4-pyrimidinediamine)의 효소적 제조
7.6.1 입체이성질체적으로 순수한 N-Boc-β-락탐의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00077
방법: 4-옥소-3-터트-부토시카르보닐라자-트리시클로[4.2.1.0(2,5)]논-7-에네(16r1; 라세믹 2-엑소-3-엑소)(4.0 g, 17.02 mmol), 수지 결합/고정화 키라자임 L-2, 타입 B, c.f.(8.0 g, CA, Pasadena의 Biocatalytics Inc사로부터 구입함) 및 디이소프로필 에테르(80 mL)를 주입한 건조된 밀봉 튜브를 60 시간 동안 60℃의 인큐베이터 내에서 천천히 교반하였다. (라세믹 N-Boc β-락탐(16r1)의 효소적 광학분해는 플로톤 NMR로 측정되었다. 광항이성질체적으로 순수한 N-BOC 락탐(16a)과 N-BOC 카르복시산(26b)의 터트-부틸기의 결합은 1:1 비율인 것으로 관찰되었다. 상기 형성된 반응 혼합물을 여과시키고 고형 수지를 디이소프로필 에테르(2×40 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축하여 입체이성질체적으로 순수한 N-BOC-β-락탐(16a)과 N-BOC 카르복시산(26b)의 혼합물(총 중량: 4.0 g)을 제조하였다.
반응:
Figure 112007039730227-pct00078
방법: 마그네틱 회전 바와 고무 셉텀(septum)을 설치한 둥근바닥 플라스크에 질소의 양압 하에서 입체이성질체적으로 순수한 N-BOC-β-락탐(16a)과 N-BOC 카르복시산(26b)의 혼합물(4.0 g)을 주입하였다. 이에 25% 수성 수산화암모늄(50 mL)에 이어 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 과정을 TLC를 사용하여 기록하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 5% NaHCO3(40 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조하였고, 그리고 용매를 증발시켜 2.00 gm(이론적인 8.51 mmol과 다른 7.93 mmol; 93% 수율)의 키랄 HPLC에 의해 측정된 99%의 광학이성질체 순도보다 높은 순도를 가지는 바람직한 입체이성질체적으로 순수한 N-BOC 카르복스아미드(28a)를 제조하였다. CH2Cl2로부터 추출한 후의 차가운 1N HCl로 산성화한 N-BOC 암모늄 카르복실레이트를 포함하는 수용액은 N-BOC 카르복시산(26b)(1.8 g, 8.51 mmol과 다른 7.11 mmol, 84% 수율)을 재산출하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 7.26(bs, 1H), 6.66(bs, 1H), 6.13(m, 2H), 3.59(t, 1H, J=6.9 Hz), 2.80(s, 1H), 2.54(s, 1H). 2.31(d, 1H, J=8.1 Hz), 2.00(d, 1H, J=8.7 Hz), 1.36(s, 9H), 1.30(d, 1H, J= 8.1 Hz); LCMS: MS(m/z): 254(MH+); [α]D-76.78°(c 1.0, MeOH).
7.6.2 입체이성질체적으로 순수한 모노 SNAr 생산물의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00079
방법: 마그네틱 회전 바와 질소 입구를 설치한 둥근바닥 플라스크에 입체이성질체적으로 순수한 N-BOC 카르복시아미드(28a)(2.00 g, 7.93 mmol)을 주입한 후 실온에서 2 시간 동안 CH2Cl2 내의 20%의 TFA로 처리하였다. 상기 반응 과정을 TLC를 사용하여 기록하였다. 만들어진 용액은 감압 상태에서 농축하였다. 소량의 TFA는 수시간 동안 높은 진공 상태에서 제거되어 입체이성질체적으로 순수한 중간물, 양적 수율의 TFA 염(30a)을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 8.10(bs, 2H), 7.92(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.29(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.38(bs, 1H). 3.06(d, 1H, J=7.2 Hz), 2.97(s, 1H), 2.87(s, 1H), 2.43(d, 1H, J= 7.5 Hz), 2.10(d, 1H, J= 6 Hz), 1.36(d, 1H, J= 8.7 Hz); LCMS: MS(m/z): 152 (MH+).
상기 형성된 TFA 염(30a)은 실온에서 48 시간 동안 NaHCO3(1.33 g, 15.84 mmol)의 존재 하에 MeOH:H2O(20:10 mL) 내의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(34)(1.58 g, 9.51 mm)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(25 mL)로 희석시키고, NaCl로 포화시키고 그리고 EtOAc(3×50 mL)에서 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 색층 분석하여(실리카 겔, CH2Cl2, 그리고 CH2Cl2 내의 2-5% 2N NH3/MeOH) 2.02 g(91%)의 바람직한 모노-SNAr 생산물(36a)을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 8.25(d, 1H, J= 7.2 Hz), 8.07(d, 1H, J= 3.3 Hz), 7.71(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.29(m, 2H), 3.99(t, 1H, J= 7.8 Hz), 2.85(s, 1H), 2.75(s, 1H), 2.49(d, 1H, J= 0.9 Hz), 2.11(d, 1H, J= 8.7 Hz), 1.39(d, 1H, J= 8.7 Hz); LCMS: 순도: 95%, MS(m/z): 283 (MH+). 광학 순도가 키랄 HPLC에 의해 측정된 99%보다 더 컸다.; [α]D+61.10°(c 1.0, MeOH).
7.6.3 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-4N-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00080
방법: 회전바, 환류 냉각기 및 질소 입구가 설치된 건조 반응 플라스크에 입체이성질체적으로 순수한 모노-SNAr 생산물(36a)(2.25 g, 8 mmol), 아닐린(7)(1.80 g, 8.8 mmol), TFA(1.12 mL) 및 이소프로파놀(18 mL)을 주입하고, 형성된 반응 혼합물을 환류 온도에서 8-10 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 구한 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(2×5 mL)로 세정하여 산성 염의 형태로 화합물(60a)을 제조하였다. 형성된 고체를 물에 투입하고, 상기 수성 혼합물을 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 9로 조절하여 고체의 침전을 유발하였다. 상기 고체를 혼합물로부터 여과시키고 물로 세정하고 건조시켜 3.3 g(93%)의 2.4-피리미딘디아민 유도체(60a)를 구하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 8.85(s, 1H), 7.83(d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.68(s, 1H), 7.47(s, 2H), 7.36(d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.18(s, 1H), 6.89(d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.32(m, 1H), 6.25(m, 1H), 4.11(t, 1H, J= 7.8 Hz), 3.32(s, 3H), 2.86(s, 1H), 2.76(m, 4H), 2.49(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.11(d, 1H, J= 8.4 Hz), 1.39(d, 1H, J= 9Hz); LCMS: 순도: 100%, MS(m/z): 452 (M+):. 광학 순도가 키랄 HPLC에 의해 측정된 99%보다 더 컸다.; [α]D RT+101.2°(c 1.0, MeOH). 키랄 분석 데이터, 1H NMR, LCMS는 E1으로 표시된 상기 광학이성질체와 동일한 것으로 관찰되었다.
7.7 노바자임 435 효소를 사용한 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민의 효소적 제조
7.7.1 입체이성질체적으로 순수한 β-락탐의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00081
방법: (시그마로부터의 주문 번호 L4777, 8.0 g의) 고정된 리포라제, β-락탐(14r1)(라세믹: 2-엑소-3-엑소)(4.0 g, 7.4 mmol) 및 물(0.13 mL, 7.4 mmol)을 압력 플라스크 내의 250 mL 디이소프로필 에테르에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 질소를 제거하였고, 상기 플라스크를 밀봉하여 70℃에서 14일간 배양하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하여, 셀리트로 여과하고, 300 mL 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 화합 여과액을 건조 상태로 농축하고 잔여물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 입체이성질체적으로 순수한 β-락탐(14a)을 무색 결정체(1.22 g, 61%)로 제조하였다. 상기 광학이성질체의 순도는 키랄 HPLC에 의해 측정되어진 99%보다 높았다.
7.7.2 입체이성질체적으로 순수한 2-N-Boc-아미노-3-아미노카르보닐-바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네(Stereoisomerically Pure 2-N-Boc-amino-3-aminocarbonyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-ene)의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00082
방법: 입체이성질체적으로 순수한 3-아자-4-옥소-트리시클로[4.2.1.0(2,5)]논-7-에네(14a)(1.1 g, 8.2 mmol), (BOC)2O(2,76 g, 12.3 mmol) 및 CH2Cl2 내의 DMAP(100 mg)의 균일한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에서 교반하여 단리하지 않고 사용되는 입체이성질체적으로 순수한 N-BOC 락탐(16a)를 제조하였다. 이러한 반응 혼합물에 20 ml의 25% 수성 수산화암모늄을 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(2×50 mL)에서 추출하였다. 이 화합 유기 상은 수성 HCl(5%)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 상태에서 건조 상태를 조절하여 하얀 고체인 입체이성질체적으로 순수한 N-BOC 카르복시아미드(28a)(2.51 g)를 제조하였고, 이는 다음 단계에서 정제하지 않고 사용된다.
7.7.3 입체이성질체적으로 순수한 모노 SNAr 생산물 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-2-클로로-5-플루오로-4-아미노피리딘의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00083
방법: 상기 입체이성질체적으로 순수한 N-BOC 카르복시아미드(28a)(2.51 g)를 10 mL 디클로로메탄 내에 용해시키고 10 mL TFA로 처리하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하여 감압 상태 하에서 건조 상태로 농축하였다. 잔여물을 톨루엔 내에 현탁시키고 다시 건조 상태로 농축하였다. 형성된 고체를 메탄올:물(30 mL:3 mL) 내에 용해시키고 1.5 g 탄화수소 나트륨으로 처리하였다. 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘(34)(3 g, 17.9 mmol)을 첨가하여 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공 상태 하에서 제거하였고 잔여물을 브라인 내에서 현탁시켰다. 침전물을 여과, 건조하고 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올, 20:1)를 수행한다.
7.7.4 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페틸]-2,4-피리미딘디아민의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00084
방법: 아닐린(7)(400 mg, 1.95 mmol), 입체이성질체적으로 순수한 모노-SNAr 생산물(36a)(400 mg, 1.41 mmol) 및 4 ml 이소프로파놀 내의 0.2 ml TFA의 균일 혼합물은 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 2 ml 디에틸에테르로 희석시켰고, 형성된 침전물을 여과시켜 디에틸에테르로 세정하였다. 남은 고체들을 물에 용해시키고 수성 25% 수산화암모늄 용액으로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세정시키고, 건조시켜 527 mg(83%)의 바람직한 생산물, 황색이 도는 하얀 색채의 고체 형태로 2,4-피리미딘디아민 유도체(60a)를 제조하였다. 순도는 LCMS에 의해 97%보다 큰 것으로 측정되었고, 상기 광학이성질체의 순도는 키랄 HPLC에 의해 99%보다 큰 것으로 측정되었다. 상기 키랄 분석 데이터인 1H NMR과 LCMS 분석은 E1로 표시한 상기 광학이성질체와 동일하였다.
7.8 키랄 보조체로서 (R)-메틸- p -메톡시벤질아민을 사용한 입체이성질체적으로 순수한 화합물의 제조
7.8.1 2-엑소-3-엑소 라세믹 아민의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00085
방법: 4-옥소-3-터트-부톡시카르보닐라자-트리시클로[4.2.1.0(2,5)]논-7-에네(16r1; 라세믹-2-엑소-3-엑소)(9.2 g, 40 mmol) 및 건조한 THF(75 mL) 내의 (R)-메틸-4-메톡시벤질아민 13(18, 24 g, 48 mmol)의 균일한 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 헥산(5 mL) 내에 현탁시키고, 초음파 분해하였고, 상기 고체를 여과하여 분리시켜 부분입체이성질체(20a 및 20b)의 혼합물(12 mg)을 제조하였다. 선택적으로, 정제는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 그리고 헥산 내의 5%, 10%, 20% 및 50%의 EtOAc)를 사용하여 실행할 수 있다.
7.8.2 결정화에 의한 이성질체적으로 순수한 화합물의 분리에 따른 2-엑소-3-엑소 라세믹 모노 SNAr 생산물의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00086
방법: 부분입체이성질체(20a 및 20b)(6.0 g, 17 mmol), CH2Cl2 내의 TFA(20 mL)의 균일한 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC가 상기 반응 과정을 기록하는데 사용되었다. 형성된 반응물은 건조 상태로 농축하였고 수시간 동안 높은 진공상태 하에서 건조하여 중간물(22a 및 22b)의 부분입체이성질체의 혼합물을 제조하였다. 이러한 혼합물을 NaHCO3(5.7 g, 68 mmol)의 존재 하에 MeOH:H2O(각 50 mL) 내의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(34)(3.4 g, 20 mmol)과 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 NaCl-포화 수용액(50 mL)으로 희석시켰고 CH2Cl2에서 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 상태에서 용매를 제거한 후 추출하여 잔여물을 얻고, 상기 잔여물을 색층 분석한다(실리카 겔, CH2Cl2, 그리고 CH2Cl2 내의 2% 2N NH3/MeOH). 상기 색층 분석 정제법으로 혼합 부분입체이성질체(38a 및 39b)(4.0 g)를 제조하였다(역상 LCMS에서 1:1 비율이 확실하게 구분되어 관찰될 수 있음). EtOAc:헥산(30:150 mL); v/v)을 사용하여 결정화한 후의 4.0 g의 생성물이 X-레이 결정 구조에 의해 확인된 중간물(38a)의 결정성 물질을 형성하였다; 화학적 순도: 96% 및 % de: 96%. [α]D-36.7°(c, 0.18 MeOH). 다른 이성질체를 포함하는 모액은 낮은 % de(70-80%)을 가지고, 부분입체이성질체(38b)가 될 것으로 판단된다.
7.8.3 키랄 보조체를 포함하는 입체이성질체적으로 순수한 생산물의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00087
방법: 부분입체이성질체(38a)(1.42 g, 3.4 mmol), 아닐린(7)(0.834 g, 4.0 mmol) 및 MeOH(10 mL) 내의 TFA(700 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 형성된 잔여물을 색층 분석(실리카 겔, CH2Cl2, 그리고 CH2Cl2 내의 2% 2N NH3/MeOH)하여 무색 고체이고, 화학적 순도가 96%인 생산물(40a)을 제조하였다.
7.8.4 키랄 보조체의 분해
40a로부터 키랄 보조체가 분해되기 어렵다는 것을 알 수 있었고, 따라서 아닐린(7)과의 2차 SNAr 반응 후의 중간 생성 화합물(38a 및 38b)로부터의 키랄 보조체의 분해는 하기와 같이 수행되었다.
7.8.5 입체이성질제적으로 순수한 중간물(38a)로부터의 키랄 보조체의 분해 및 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00088
방법: 키랄 보조체(38a)를 가진 모노-SNAr 생산물을 바람직한 모노-SNAr 생산물(36a)을 형성하기 위해 실온에서 CH2Cl2:H2O 내의 DDQ(3 가)와 반응시켰다. 상기 SNAr 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 효소적 방법으로 제조한 화합물(36a)과 동일한 것으로 관찰되었고, 이는 키랄 분석 HPLC, LCMS 및 1H NMR에 의해 확인되었다. 또한, 밀봉된 튜브 내의 MeOH:TFA 내에서 100℃에서 24 시간 동안 아닐린(7)과 SNAr 생산물(36a)을 반응시켜 바람직한 생산물(60a)을 제조하였다. 이는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 1HNMR, LCMS 및 키랄 분석 HPLC,에 의해 분석되었다. 상기 키랄 분석 HPLC, LCMS 및 1H NMR 분석은 상기 생산물(60a)의 데이터가 E1로 표시된 광학이성질체와 일치한다는 것을 나타내었다.
7.8.6 중간물(38b)로부터의 키랄 보조체의 분해 및 입체이성질체적으로 순수한 (1S, 2S, 3R, 4R)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민의 제조
반응:
Figure 112007039730227-pct00089
방법: 모노-SNAr 생산물(38b)을 (키랄 보조체의 분해 후에) 바람직한 모노-SNAr 생산물(36b)을 형성하기 위해 실온에서 CH2Cl2:H2O 내의 DDQ(3 가)와 반응시켰다. 상기 모노-SNAr 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고 효소적 방법을 통해 구한 것과는 다른 부분입체이성질체인 것으로 관찰되었고, 이는 키랄 분석 HPLC에 의해 확인되었다. 또한, 밀봉된 튜브 내의 MeOH:TFA 내에서 100℃에서 24 시간 동안 아닐린(7)과 SNAr 생산물(36b)을 반응시켜 바람직한 생산물(60b)을 제조하였다. 이는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 1HNMR, LCMS 및 키랄 분석 HPLC,에 의해 분석되었다. 상기 키랄 분석 HPLC, LCMS 및 1H NMR 분석은 상기 생산물(60b)의 데이터가 E2로 표시된 광학이성질체와 일치한다는 것을 나타내었다. [α]D RT-102.00°(c 1.0, MeOH).
7.9 HCl 염의 제조
상기 라세믹 화합물(60r1) 및 입체이성질체적으로 순수한 60a의 HCl 염은 하기와 같이 제조된다.
7.9.1 라세믹 N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민 염화수소 염의 제조
0℃의 MeOH(3 mL) 내의 2-엑소-3-엑소 라세믹 N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민(60r1)(0.140 g, 0.3 mmol)의 용액에 HCl(4M, 디옥산, 0.170 mL, 0.681 mmol)을 한 방울씩 첨가한 후 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 투명하고 균일한 용액을 여과시키고, 농축하고 EtOH 내에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 에탄올 용액에 첨가하여 바람직한 생산물을 침전시켰고, 이를 단리시켜 2-엑소-3-엑소 라세믹 N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민 비스 염화수소 염(화합물 60r1·2HCL)을 제조하였다. LCMS: 순도: 98%; MS(m/e): 453(MH+).
7.9.2 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민 염화수소 염의 제조
상기와 유사한 방법으로, 2가의 HCl(4M, 디옥산)이 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민(60a)과의 상호작용하여 입체이성질체적으로 순수한 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민 비스 염화수소 염(화합물 60a·2HCl)을 형성하였다. LCMS: 순도: 97%; MS(m/e): 453 (MH+); [α]D+46.3°(c, 0.04 MeOH).
7.10 (1R, 2R, 3S, 4S) N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네-2-일)-5-플루오로-N2-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민의 제조
Figure 112007039730227-pct00090
(1R, 2R, 3S, 4S) N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네-2-일)-5-플루오로-N2-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민(화합물 90a)을 하기와 같이 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 9.36(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.14(s, 1H), 9.92(d, 1H, J= 3 Hz), 7.79(d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.68(s, 1H), 7.42(m, 4H), 7.18(s, 1H), 6.29(m, 1H), 6.13(m, 1H), 4.21(t, 1H, J= 4.8 Hz), 2.86(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.55(d, 1H, J= 8.1 Hz), 2.14(d, 1H, J= 8.4 Hz), 1.39(d, 1H, J= 8.7 Hz); LCMS: 순도: 98%, MS(m/e): 407 (HM+).
7.11 실험적 세포 증식의 억제
화합물들(60r1, 60r2, 60r1·2HCl, 60a, 60b 및 60a·HCl)이 다양한 각기 다른 타입의 종양에 대해 표준 실험 항증식성 시험법을 사용하여 증식을 억제시키는 효능을 테스트하였다. 테스트한 다양한 세포주는 하기의 것을 포함한다: A549(폐 암종); ASPC-1(췌장 선암); BXPC-3(췌장 선암); CaOV-3(난소 선암); COLO 205(직장 선암); DU145(전립선 암종); ES-2(난소 투명세포 암종); H1299(비-소세포 폐 암종); H1155(비-소세포 폐 암종); H460(대세포 폐 암종); HELA(자궁경부 선암); HL160(promyeloblast 전골수성 백혈병); K562(만성 골수성 백혈병); L1210(쥐 림프성 백혈병); MiaPaCa-2(췌장 암종); MOLT4(T 림프모세포 급성 림프모구 백혈병); OVCAR-3(난소 선암); MOLT3(T 림프모세포 급성 림프모구 백혈병); OVCAR-8(난소 암종); PC3(전립선 선암); SK-OV-3(난소 선암); SU86.86(췌장 암종); SW620(직장 선암); THP-1(단핵구 급성 단핵구성 백혈병); TOV-21G(난소 투명세포 암종); U2OS(골육종); 및 U937(조직구성 림포마).
상기 화합물들로부터 구한 IC50 수치는 하기 표 2에 기재하였다. 표 2에서, "+"는 IC50 수치가 ≤1 μM인 것을 의미하고, "++"는 IC50 수치가 ≤20 nM인 것을 의미하고, "+++"는 IC50 수치가 ≤10 nM인 것을 의미하고, 그리고 "―"은 IC50 수치가 >1 μM인 것을 의미한다. 빈 공간은 상기 화합물이 특정 세포주에 대해 테스트되지 않은 것을 의미한다.
Figure 112007039730227-pct00091
Figure 112007039730227-pct00092
7.12 기능적 세포 시험법으로의 오로라 키나아제의 억제
화합물들(60a 및 60b)은 이들의 기질, 히스톤 H3의 인산화 반응과 관계된 기능적 세포 시험법으로 오로라 키나아제-B를 억제하는 이들의 효능을 테스트하였다. 상기 시험법에서는, A549 세포들을 마이크로타이터 트레이(microtiter tray)(5000 세포/100 μl f12K 메디아의 용기)의 용기들 내로 1 일 늦은 오후에 투입하였다. 상기 세포들을 밤새 성장시켰다(37℃, 5% CO2). 2 일에는, 50 μl 나코다졸(메디아 내 1 μM)이 각각의 용기에 첨가하여 333 nM의 최종 농도를 형성하였다. 세포들을 동일한 조건 하에서 추가적으로 18 시간 동안 더 성장시켰다.
3일에는, 테스트용 화합물들의 농도를 변화시키는 50 μl 알리고우트(aliguot)를 용기들에 첨가하였다. 테스트용 화합물을 (DMSO 내에) 2 mM 원료를 2배 연속 희석하여 제조하였다. 상기 DMSO 내에 희석된 화합물들은 다시 메디아로 1:50으로 희석시켜 98% 메디아, 2% DMSO의 4X 테스트용 화합물을 포함하는 최종 용액을 제조하였다. 배양 후, 상기 메디아/테스트용 화합물을 세정하였고, 상기 세포들을 2% 파라-포름알데히드(Dulbecco's phosphate buffered saline "DPBS" 내; 용기마다 25 μl; >20 mm 배양)로 고정시켰다. 상기 고정된 세포들을 DPBS(200 μl/용기)로 첫 번째 세정하였고, phospho-Histone H3(Cell Signaling Technology; DPBS 내 1:500, 10% normal goat serum "NGS", 0.05 % Triton X-100; 실온에서 1-2 시간)으로 착색시켰고, 그리고 DPBS(200 μl/용기)로 다시 두 번째 세정하였다. 상기 세포들을 실온에서 1시간 동안 형광 염료를 묻힌 2차 항체(secondary antibody donkey anti-mouse AlexFluor 488(Invitrogen Molecular Probes; 1:2000) 및 DAPI(1:15,000의 1 mg/ml 원료)로 착색시켰고, DPBS(200 μl/용기)로 세 번째 세정하였고, 그리고 분석하기 전까지 4℃에서 DPBS(100 μl/용기) 하에서 저장하였다.
Plan-NEOFLUAR 10배 대물렌즈, Hamamatsu Lightningcure 200 Mercury-Xenon 광원 및 Omega Optical XF57 쿼드 필터가 설치된 Zeiss Axiovert S100 전환 형광 현미경이 모든 데이터를 수집하는데 사용되었다. 상기 장치에 X/Y/Z 제어로 단계를 모니터하는 LUdl Mac 2000, LUdl 필터 바퀴, Zymark Twister 로봇 팔 및 Roper Scientific으로부터의 Quantix 디지털 카메라가 장착된다. 모든 하드웨어는 Win2000이 실행되는 PC 상에서 ScopePro/StagePro 4.1 모듈(Media Cybernetics)을 가진 ImagePro 4.5로 제어된다. ImagePro는 비쥬얼 베이직 스크립트로 작성되어 하드웨어 제어와 이미지 수집을 자동화한다. 포커싱(focusing)은 각각의 용기 내에서 구한 Z 시리즈(Z series)로부터 포커스의 가장 좋은 방법을 결정하기 위해 최고 국부 콘트라스트를 사용하는 StagePro가 포함된 소프트웨어 오토-포커스 루틴(software auto-focus routine)으로 실행된다. 적합한 포커스를 잡으면 이미지들은 포커스 위치의 인접한 이미지들을 3×3 grid pattern으로 저장된다. 이미지들은 저장되어 Image Pro 소프트웨어 패키지에 포함된 세스멘테이션(segmentation)과 형태분석 방식을 사용하는 12-비트 포맷으로 분석된다. 확인된 핵들의 수가 합산되고 실험 조건에 따라 각각의 세포에 대한 픽셀 데이터가 MySQL 4.0.14를 사용하여 데이터베이스 내에 저장된다. 실험 결과와 그래프의 연속적인 분석이 Matlab 6.5를 사용하여 실행되었다.
Phospho-histone H3 분석을 위해 상기 데이터가 Fac 파일로 변환되고 FlowJo를 사용하여 분석되었다. Phospho-histone H3 세포의 퍼센트가 오로라 B 억제를 위한 EC50을 측정하기 위해서 각각의 화합물 농도에서 도표로 작성되었다.
결과. 화합물(60a)은 상기 시험법에서 7 nM의 IC50을 가진 오로라 키나아제-B를 억제하였다. 반면에 화합물(60b)의 광학이성질체의 IC50은 대략 350 배다 더 큰 2.49 μM이었다.
7.13 원숭이에 있어서의 화합물 E1의 약물 동력학
화합물(60a)이 정맥을 통하여(함유물 내 1 mg/kg) 그리고 구강을 통하여(함유물 내 5 mg/kg) 원숭이에게 투약되었고 혈청 농도가 시간에 따라 기록되었다. 정맥을 통해 투약된 경우, 화합물의 혈청 농도는 투약 후 11 시간 동안 7 nM의 IC50 보다 높은 수치를 나타내었고, 그리고 구강을 통해 투약된 경우, 20 시간 이상 동안 IC50보다 높은 화합물의 혈청 농도가 유지되었다.
7.14 화합물(60a)의 생체 내 종양 감소
화합물(60a·2HCl)에 대해 면역부재마우스(SCID MICE)의 표준 이종이식 치료 모델에서의 A549와 Colo205 종양 및 면역부재마우스(SCID MICE)의 표준 이종이식 감소 모델에서의 Colo205와 MiaPaCa 종양을 감소시키는 효능을 테스트하였다. 인식될 수 있는 종양이 발생되고 상기 종양이 미리 정해진 부피를 갖게 되는 경우(치료 모델에 대해 100 ㎣; 감소 모델에 대해 ＞300 ㎣), 상기 마우스에 하기의 표 3(치료 지침) 및 표 4(감소 지침)에 특정되어 있는 복용 처방에 따라 테스트용 화합물을 일정 양으로 투약하였다.
Figure 112007039730227-pct00093
Figure 112007039730227-pct00094
결과. 치료 모델에서의 Colo205 종양 성장에 대한 화합물(60a·2HCl)의 억제 효과는 도 1 및 2에 도시하였다. 매일 복용하는 처방에 관한 결과는 도 1에 도시하였고; 변동적인 복용 처방의 결과는 도 2에 도시하였다. 두 방식의 복용 처방은 테스트한 모든 복용량에 대한 매개체 제어(vehicle control)와 비교하여 볼 때 종양 성장률에 있어 뛰어난 감소율(p＜0.050)을 나타내었다. A549 종양은 5일 투약/2일 투약정지와 같은 복용 처방 및 10 mg/kg qd(p＞0.05)의 복용량에 따른 종양 부피가 대략 40%가 감소하는 치료 결과가 수반되지 않았다.
감소 모델에서의 Colo205 종양 성장에 대한 화합물(60a·2HCl)의 억제 효과는 도 3에 도시하였다. 감소 모델에서의 MiaPaCa 종양에 대한 화합물(60a·2HCl)의 효능은 도 4에 도시하였다. 종양 성장률에 있어 우수한 감소 효과가 이 두개의 종양 세포주에 대해 관찰되었다. 이러한 감소 효과는 투약 방식과 무관하였다. 또한 MiaPaCa 종양에서 관찰된 감소 효과는 택솔(taxol)에서 관찰된 것과 유사하였다(도 4 참조).
본 발명은 이해를 돕기 위해 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 특허청구범위 내에서 변화와 수정이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서 설명된 구체예는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아닌 예시를 위한 것이고, 본 발명은 본 명세서의 상세한 설명에 의해 제한되지 않고 청구된 청구범위 내에서 수정이 이루어질 수 있다.
본 출원에서 인용한 문헌과 특허 참조들은 참조로써 본 출원에 포함되었다.

Claims (60)

  1. 하기 구조식 (Ia)의 대응되는 부분입체이성질체 내에 농축되고, 하기 구조식(I)에 따른 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 N-산화물:
    (I)
    Figure 112012097898750-pct00140
    (Ia)
    Figure 112012097898750-pct00141
    상기에서:
    R1은 수소이고;
    R2는
    Figure 112012097898750-pct00142
    또는
    Figure 112012097898750-pct00143
    이고;
    R3은 메틸기이고;
    R4는 수소, 메틸기, -C(O)Ra, 또는 -C(O)ORa이고;
    R5는 플루오르기이고; 그리고
    Ra은 메틸기 또는 에틸기임.
  2. 제1항에 있어서, 구조식 (I)에 따른 상기 화합물은 (2-엑소-3-엑소) 시스 라세믹 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 60 % 이상의 구조식(Ia)의 부분입체이성질체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 90% 이상의 구조식(Ia)의 부분입체이성질체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 99% 이상의 구조식(Ia)의 부분입체이성질체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 수소, 메틸기, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 95 % 이상은 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네-2-일)-5-플루오로-N2-[(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)]페닐-2,4-피리미딘디아민인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 99 % 이상은 (1R, 2R, 3S, 4S)-N4-(3-아미노카르보닐바이시클로[2.2.1]헵트-5-에네-2-일)-5-플루오로-N2-[(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)]페닐-2,4-피리미딘디아민인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항 내지 제5항, 제26항 및 제27항의 어느 한 항에 따른 화합물과 담체, 부형제 및 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 증식성 질병 치료용 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 담체, 부형제 및 희석제는 증식성 질병의 치료용 약제로 수용 가능한 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 세포의 증식을 억제하는데 효과가 있는 일정량의 제1항에 따른 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 시험관 내에서의 세포증식 억제방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 세포는 종양 세포인 것을 특징으로 하는 세포증식 억제방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 종양 세포는 폐 종양세포, 직장 종양세포, 유방 종양세포, 위 종양세포, 난소 종양세포, 자궁경부 종양세포, 흑색종, 신장 종양세포, 전립선 종양세포, 림프종, 신경아세포종, 췌장 종양세포, 방광 종양세포 또는 간 종양세포인 것을 특징으로 하는 세포증식 억제방법.
  33. 오로라 키나아제의 활성을 억제하는데 효과적인 일정량의 제1항에 따른 화합물을 오로라 키나아제와 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제의 활성을 시험관 내에서 억제하기 위한 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 방법은 단리된 또는 부분적으로 단리된 오로라 키나아제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제의 활성을 시험관 내에서 억제하기 위한 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 방법은 오로라 키나아제가 발현된 세포를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제의 활성을 시험관 내에서 억제하기 위한 방법.
  36. 오로라 키나아제-매개 프로세스를 억제하는데 효과가 있는 일정량의 제1항에 따른 화합물과 오로라 키나아제가 발현된 세포의 접촉을 포함하는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 프로세스를 시험관 내에서 억제하기 위한 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 억제되는 오로라 키나아제-매개 프로세스는 체세포분열인 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 프로세스를 억제하기 위한 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 세포는 종양 세포인 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 프로세스를 억제하기 위한 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 세포는 시험관 내 시험법으로 측정된 세포의 IC50과 동일하거나 더 큰 농도의 상기 화합물과 접촉되는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 프로세스를 억제하기 위한 방법.
  40. 오로라 키나아제-매개 질병을 치료하는데 효과가 있는 일정량의 제1항에 따른 화합물을 피험자의 필요에 따라 피험자에게 투약하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 유방암, 결장암, 신장암, 자궁암, 신경아세포종, 흑색종, 림프종, 췌장암, 전립선암 및 고형종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인 오로라 키나아제-매개 질병을 사람을 제외한 포유동물에서 치료하기 위한 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 오로라 키나아제-매개 질병은 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 질병을 치료하기 위한 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 증식성 질병은 암인 것을 특징으로 하는 오로라 키나 아제-매개 질병을 치료하기 위한 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 암은 전이성 종양인 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 질병을 사람을 제외한 포유동물에서 치료하기 위한 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 암은 폐암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 흑생종, 신장암, 전립선암, 림프종, 신경아세포종, 췌장암, 방광암 및 간암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 질병을 치료하기 위한 방법.
  45. 제40항에 있어서, 상기 화합물은 약학적 조성물의 형태로 투약되는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 질병을 치료하기 위한 방법.
  46. 제40항에 있어서, 상기 화합물은 구강을 통해 투약되는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 질병을 치료하기 위한 방법.
  47. 제40항에 있어서, 상기 화합물은 정맥을 통해 투약되는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 질병을 치료하기 위한 방법.
  48. 삭제
  49. 제40항에 있어서, 상기 화합물은 시험관 내 시험법으로 측정된 상기 화합물의 IC50 수치만큼 또는 그 이상의 혈청 농도를 형성하기 위한 양으로 투약되는 것을 특징으로 하는 오로라 키나아제-매개 질병을 치료하기 위한 방법.
  50. 제29항에 있어서, 상기 증식성 질병은 암인 것을 특징으로 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 암은 전이성 종양인 것을 특징으로 조성물.
  52. 제50항에 있어서, 상기 암은 폐암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, 신장암, 전립선암, 림프종, 신경아세포종, 췌장암, 방광암 및 간암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제29항에 있어서, 상기 증식성 질병은 T 세포 림프종, B 세포 림프종, 비-호즈킨 림프종, 피부성 T 세포 림프종, 호즈킨 병 및 중추 신경계의 림프종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제51항에 있어서, 상기 증식성 질병은 암종, 육종, 백혈병, 신경세포 종양 및 비침습성 종양으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 제9항에 따른 화합물과 담체, 부형제 및 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 증식성 질병 치료용 조성물.
  60. 삭제
KR1020077012214A 2004-11-15 2005-11-15 입체이성질체가 농축된 3-아미노카르보닐 바이사이클로헵텐 피리미딘디아민 화합물 및 이들의 용도 KR101335917B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62819904P 2004-11-15 2004-11-15
US60/628,199 2004-11-15
PCT/US2005/041359 WO2006055561A2 (en) 2004-11-15 2005-11-15 Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070085571A KR20070085571A (ko) 2007-08-27
KR101335917B1 true KR101335917B1 (ko) 2013-12-03

Family

ID=35516756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077012214A KR101335917B1 (ko) 2004-11-15 2005-11-15 입체이성질체가 농축된 3-아미노카르보닐 바이사이클로헵텐 피리미딘디아민 화합물 및 이들의 용도

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7863286B2 (ko)
EP (1) EP1824489B1 (ko)
JP (1) JP4812770B2 (ko)
KR (1) KR101335917B1 (ko)
CN (1) CN101171012B (ko)
AT (1) ATE494280T1 (ko)
AU (1) AU2005307849B2 (ko)
BR (1) BRPI0516795A (ko)
CA (1) CA2580150C (ko)
CY (1) CY1112743T1 (ko)
DE (2) DE102005054092A1 (ko)
DK (1) DK1824489T3 (ko)
ES (2) ES2296477B2 (ko)
FR (1) FR2877944A1 (ko)
GB (1) GB2420559B (ko)
HK (1) HK1114338A1 (ko)
IL (1) IL181923A (ko)
IT (1) ITMI20052171A1 (ko)
MX (1) MX2007005807A (ko)
NO (1) NO20073068L (ko)
NZ (1) NZ554419A (ko)
PL (1) PL1824489T3 (ko)
RU (1) RU2416604C2 (ko)
SI (1) SI1824489T1 (ko)
UA (1) UA88660C2 (ko)
WO (1) WO2006055561A2 (ko)
ZA (1) ZA200702180B (ko)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
ES2555803T3 (es) 2006-10-23 2016-01-08 Cephalon, Inc. Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met
WO2009050143A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Merck Serono S.A. Combinations of (1r, 2r, 3s, 4s) -n4- (3-aminocarbonylbicyclo [2. 2. 1] hept-5-ene-2-yl) - 5-fluoro-n2- [ ( 3 - methyl-4- (4 -methylpiperazin-1-yl] phenyl-2, 4-pyrimidineamine
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102264368B (zh) 2008-12-22 2014-09-10 米伦纽姆医药公司 极光激酶抑制剂与抗cd20抗体的组合
MX2011013325A (es) 2009-06-10 2012-04-30 Abbott Lab 2-(lh-pirazol-4-ilamino)-pirimidina como inhibidores de cinasa.
KR101726444B1 (ko) 2009-08-31 2017-04-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 수지, 레지스트 조성물 및 레지스트 패턴의 제조 방법
KR20130031296A (ko) 2010-05-21 2013-03-28 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
US9063414B2 (en) 2010-07-28 2015-06-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Photoresist composition
BR112013003388A2 (pt) 2010-08-10 2016-07-12 Celgene Avilomics Res Inc sal de besilato de um inibidor de btk
TWI521302B (zh) 2010-08-30 2016-02-11 住友化學股份有限公司 阻劑組成物及阻劑圖案的產生方法
MY181898A (en) 2010-11-01 2021-01-12 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
JP5829941B2 (ja) 2011-02-25 2015-12-09 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5829939B2 (ja) 2011-02-25 2015-12-09 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6034025B2 (ja) 2011-02-25 2016-11-30 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5947053B2 (ja) 2011-02-25 2016-07-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5829940B2 (ja) 2011-02-25 2015-12-09 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6034026B2 (ja) 2011-02-25 2016-11-30 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5947051B2 (ja) 2011-02-25 2016-07-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5898521B2 (ja) 2011-02-25 2016-04-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5898520B2 (ja) 2011-02-25 2016-04-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
BR112013024378A2 (pt) 2011-03-24 2016-12-13 Chemilia Ab novos derivados de pirimidina
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
JP6189020B2 (ja) 2011-07-19 2017-08-30 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5886696B2 (ja) 2011-07-19 2016-03-16 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6013799B2 (ja) 2011-07-19 2016-10-25 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5912912B2 (ja) 2011-07-19 2016-04-27 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6013797B2 (ja) 2011-07-19 2016-10-25 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
KR102090453B1 (ko) 2012-03-15 2020-03-19 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염
MY169233A (en) 2012-03-15 2019-03-19 Celgene Car Llc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
JP6525474B2 (ja) 2013-12-06 2019-06-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼ阻害剤と抗ｃｄ３０抗体の併用
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3122728A4 (en) 2014-03-28 2017-10-25 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
EP3206691B1 (en) 2014-10-14 2018-09-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2018524292A (ja) 2015-07-21 2018-08-30 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼインヒビターと化学療法剤の投与
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3475263B1 (en) * 2016-06-27 2022-12-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diamino-pyrimidine compounds and their use as irak4 inhibitors
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
KR20230155351A (ko) * 2022-05-03 2023-11-10 한국화학연구원 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
US6593326B1 (en) 1998-12-24 2003-07-15 Astrazeneca Ab 2,4-diamino pyrimidine compounds having anti-cell proliferative activity

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK47096A3 (en) 1993-10-12 1996-10-02 Du Pont Merck Pharma 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
CN1142817A (zh) 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
KR100459052B1 (ko) 1995-12-18 2005-01-15 서젠, 인크. Aur-1및(또는)aur-2관련질병의진단및치료
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
ES2214876T3 (es) 1998-07-09 2004-09-16 Lonza Ag Procedimiento de preparacion de derivaods de (1r,4s)-2-azabiciclo 2.2.1 hept-5-en-3-ona.
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1343782E (pt) * 2000-12-21 2009-06-29 Smithkline Beecham Corp Pirimidinoaminas como moduladores de angiogénese
MXPA03010810A (es) 2001-05-29 2004-03-22 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de cdk, su obtencion y su uso como medicamentos.
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
JP4510442B2 (ja) 2001-06-26 2010-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
EP2332924A1 (de) 2001-10-17 2011-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002367172A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7449456B2 (en) * 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7220775B2 (en) * 2002-08-07 2007-05-22 H. Lundbeck A/S Compound useful for the treatment of neuropathic pain
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
DE602004032446D1 (de) 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
WO2005035507A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2005063722A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
EP1763514A2 (en) * 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006004776A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 4-pyrimidineamine compounds and their uses as anti-proliferative agents
EP1786783A1 (en) 2004-09-01 2007-05-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2320364T3 (es) 2004-11-15 2009-05-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Procedimiento de preparacion de beta-lactamas protegidas por n-carbamato opticamente activo por resolucion optica por medio de una lipasa de candida antarctica.
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
PL1856135T3 (pl) 2005-01-19 2010-05-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Proleki związków 2,4-pirymidynodiaminy i ich zastosowanie
EP1883302A4 (en) 2005-05-03 2009-05-20 Rigel Pharmaceuticals Inc JAK KINASE HEMMER AND ITS USE
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6593326B1 (en) 1998-12-24 2003-07-15 Astrazeneca Ab 2,4-diamino pyrimidine compounds having anti-cell proliferative activity
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070085571A (ko) 2007-08-27
SI1824489T1 (sl) 2011-05-31
UA88660C2 (ru) 2009-11-10
GB0523012D0 (en) 2005-12-21
CA2580150A1 (en) 2006-05-26
ITMI20052171A1 (it) 2006-05-16
ES2296477A1 (es) 2008-04-16
EP1824489B1 (en) 2011-01-05
IL181923A (en) 2012-03-29
WO2006055561A2 (en) 2006-05-26
JP4812770B2 (ja) 2011-11-09
GB2420559A (en) 2006-05-31
US7863286B2 (en) 2011-01-04
ES2296477B2 (es) 2011-09-28
BRPI0516795A (pt) 2008-09-23
ZA200702180B (en) 2008-09-25
AU2005307849B2 (en) 2012-11-15
RU2007122381A (ru) 2008-12-20
EP1824489A2 (en) 2007-08-29
CN101171012A (zh) 2008-04-30
US8101627B2 (en) 2012-01-24
DE102005054092A1 (de) 2006-07-06
NO20073068L (no) 2007-06-15
US8030483B2 (en) 2011-10-04
WO2006055561A3 (en) 2008-05-22
US20090137589A1 (en) 2009-05-28
US20070179140A1 (en) 2007-08-02
GB2420559B (en) 2008-08-06
CN101171012B (zh) 2013-04-17
MX2007005807A (es) 2007-10-18
US8044054B2 (en) 2011-10-25
US20080051412A1 (en) 2008-02-28
CA2580150C (en) 2013-10-22
PL1824489T3 (pl) 2011-09-30
RU2416604C2 (ru) 2011-04-20
DE602005025803D1 (de) 2011-02-17
IL181923A0 (en) 2007-07-04
FR2877944A1 (fr) 2006-05-19
JP2008520580A (ja) 2008-06-19
ES2359416T3 (es) 2011-05-23
DK1824489T3 (da) 2011-04-26
CY1112743T1 (el) 2016-02-10
AU2005307849A1 (en) 2006-05-26
US20090176981A1 (en) 2009-07-09
NZ554419A (en) 2010-09-30
ATE494280T1 (de) 2011-01-15
HK1114338A1 (en) 2008-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101335917B1 (ko) 입체이성질체가 농축된 3-아미노카르보닐 바이사이클로헵텐 피리미딘디아민 화합물 및 이들의 용도
US8546398B2 (en) Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
US20090093494A1 (en) 4-Pyrimidineamine Compounds And Uses As Anti-Proliferative Agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
E801 Decision on dismissal of amendment
S901 Examination by remand of revocation
GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161110

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171110

Year of fee payment: 5