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KR100758775B1 - 5원환 화합물 - Google Patents

5원환 화합물 Download PDF

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KR100758775B1
KR100758775B1 KR1020027017947A KR20027017947A KR100758775B1 KR 100758775 B1 KR100758775 B1 KR 100758775B1 KR 1020027017947 A KR1020027017947 A KR 1020027017947A KR 20027017947 A KR20027017947 A KR 20027017947A KR 100758775 B1 KR100758775 B1 KR 100758775B1
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노리오 후지와라
히또시 후지따
후지오 안또꾸
도시나리 스가사와
하지메 가와까미
Original Assignee
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 호산구, 림프구 등의 백혈구 침윤을 저해하고, 그에 따라 각종 염증 치료에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112002043495696-pct00296
식 중, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬 등을 나타내며, R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 등을 나타내고, Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n - 등을 나타내고, 파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하며, R3은 치환 또는 비치환 아릴 등을 나타내고, Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌 등을 나타내며, R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬 등을 나타내고, R5는 수소 원자 등을 나타낸다.
5원환 화합물, 호산구, 림프구, 백혈구, 염증 치료

Description

5원환 화합물 {Five-membered-ring Compound}
본 발명은 신규한 5원환 화합물 또는 그의 염 및 그의 의약 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 L-트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]세린피롤리딘아미드의 생체내에서의 특이적 결합 부위에 결합하여 호산구, 림프구 등의 백혈구의 침윤을 저해하고, 그에 따라 각종 염증 치료에 유효한 신규한 5원환 화합물 또는 그의 염 및 그의 의약 조성물에 관한 것이다.
기관지 천식에서의 호흡 곤란의 실험 모델로서 아토피성 천식 환자에게 알레르겐을 흡입시켜 즉시형 천식 반응 (immediate asthmatic response:IAR)을 일으키는 방법이 취해지고 있다. 즉, 아토피성 천식 환자에게 알레르겐을 흡입시키면 약 20분 후에 천식 반응(기관지 연축)이 일어나고, 2시간 정도 후에는 원래 상태로 되돌아간다. 그 후, 그 즉시형 천식 반응을 일으킨 환자를 지속적으로 관찰하면, 약 반수의 예에서 6 내지 10시간 후에 다시 기관지 연축을 일으키는 것을 알았으며, 이에 지발형 천식 반응 (Late asthmatic response: LAR)이라고 명명되었다 (Booji-Noord, H. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 48, 344-354, 1971). 지발형 천식에서는 기관지 연축 반응이 장기간 지속되어 폐의 과팽창을 수반하지만, 이 반응은 스테로이드제에 의해 강하게 억제된다. 이러한 점에서 상기 알레르겐 유인에 의한 기관지 천식이 스테로이드 의존성, 중증의 기관지 천식의 호흡 곤란의 임상 모델로서 중요하다고 인식되고 있다. 즉시형 반응은 IgE 항체에 의한 비만 세포 활성화의 결과로서 발생하는 I형 알레르기로서, 또한 지발형 반응은 T 림프구와 호산구성의 알레르기 (호산구성 염증)로서 인식되어 왔다. 이들 즉시형, 지발형 반응은 알레르기성 비염, 피부염에서도 일어남이 밝혀졌다 (오꾸히라 히로까즈, medicina, 34, 200-203(1997)). 또한, 기관지 천식 환자에게 알레르겐으로 지발형 천식 반응을 야기시키면, 폐에 호산구 집적이 일어나는 것이 보고되었다 (De Monchy, J. G., et al., Am. Rev. Respir. Dis., 131, 373-376(1985)). 다수의 기관지 천식 환자의 혈액 및 객담(sputum) 중에 호산구 증가가 보여지는 점, 천식으로 사망한 환자의 폐 조직에 현저한 수의 호산구 침윤이 확인되는 점, 환자의 기관지벽 및 점액전 중에 호산구 유래의 조직 상해성 단백질인 주염기성 단백질 (MBP)의 침착이 확인되는 점 등으로부터 지발형 천식 발작에 수반되는 기도 상피의 상해에 호산구 유래의 산물이 중요한 역할을 갖는다고 여겨졌다 (Filley, W. V., et al., Lancet. 2(8288), 11-6(1982)).
현재, 기관지 천식의 발증 개념이 단순한 가역적인 기관지 연축으로부터 만성 염증성 질환으로 파악되어 그에 따른 치료법도 변화되어 왔다. 1995년 미국 National Heart Lung Blood Institute(NIH/NHLBI)와 WHO는 천식을 관리ㆍ예방하기 위한 글로벌 계획 (Global Initiative for Asthma: GINA)을 발표하였으며, 그것이 기관지 천식 환자에 대처하는 국제적인 치료 지침이 되고 있다. 상술한 바와 같이 비교적 최근까지 기관지 천식은 IgE 항체가 관여하는 I형 알레르기 질환이며, 비만 세포의 역할을 중심으로 그 발증 메카니즘을 고려하여 치료약 개발이 진행되어 왔다. 그러나, 현재는 NIH/NHLBI의 견해에서 보여지는 바와 같이, 기관지 천식은 기도의 염증성 질환으로 인식되어 기관지 천식을 "만성 상피 박리성 호산구 침윤성 기관지염"으로서 호산구/T 림프구를 중심으로 한 염증 세포에 의해 형성되는 기도의 염증으로 파악하고 있다 (미사와 미와, 닛지야꾸리지, 111, 193-194(1998)). 상기한 GINA에서는 이제까지의 구미 치료 방침이 주로 채용되었으며, 제1 선택약으로서 항염증제인 흡입 스테로이드제가 사용되고 있다. 일본에서도 이 가이드 라인에 따라 흡입 스테로이드제를 천식 치료의 기본으로 삼은 가이드 라인을 설정하고 있다 (마끼노 소헤이 감수, 닛본 알레르기 학회, 알레르기 질환 치료 가이드 라인, p3-65, 라이프 사이언스 메디카 (1995)).
스테로이드제는 중증의 기관지 천식, 아토피성 피부염에 대한 유일한 특효약으로서 인식되고 있지만, 강력한 작용과 동시에 부작용 (고혈압, 당뇨병, 비만, 면역 억제, 백내장, 정신 장애, 피부 위축 등)을 함께 수반한다. 흡입 스테로이드제는 이러한 전신의 부작용을 경감할 목적으로 개발되어 왔지만, 흡입에 의해 투여된 스테로이드제가 전신에 순환되지 않는다는 것을 증명하는 것이 곤란하여, 스테로이드제 고유의 부작용에 대해서는 주의를 기울이지 않았다. 최근들어 구미에서는 흡입 스테로이드제에 의한 부작용이 보고되었으며, 미국 FDA는 기관지 천식 치료용의 흡입 스테로이드제 및 알레르기성 비염 치료용의 점비 스테로이드제에 부작용의 위험성에 관한 경고 문서를 삽입하도록 지도하고 있다 (Konig, P., Allergol. Int., 49, 1-6(2000)).
상술한 바와 같이 호산구의 병소부로의 침윤은 기관지 천식에 한정되지 않고, 알레르기성 피부염, 비염의 지발형 반응 발증 및 악화에 큰 역할을 하고 있다. 그러나, 호산구의 침윤ㆍ활성화를 억제함으로써 기관지 천식을 비롯한 알레르기 질환을 치료하는 특효약은 스테로이드제밖에 없어, 스테로이드제를 대용할 수 있는 부작용이 적은 경구 투여 가능의 항염증제가 의료 현장에서 요구되고 있다. 예를 들면, 호산구성 염증을 억제하는 약제를 개발하고자 하는 시도로서, 호산구 전구 세포의 증식ㆍ분화, 성숙 호산구의 생존 연장을 일으키는 인터루킨 5를 중화하는 항체 (항 IL-5 중화 항체) (Garlisi, C. G., Pulm. Pharmacol. Ther., 12, 81-85(1999)), 호산구에 특이적인 접착 인자 Very Late Antigen 4 (VLA-4)의 저분자 저해제 (Haworth, D., et al., Br. J. Pharmacol., 126, 1751-1760(1999)), 호산구 이동을 일으키는 호산구에 특이적인 케모카인(chemokine)인 에오택신(eotaxin)의 수용체인 CCR3에 대한 저분자 길항제 (Wells, T. N. C., et al., Inflammation Res., 48, 353-62, (1999))가 검토되었지만, 스테로이드제를 대신하지는 못하였다.
한편, L-트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]세린피롤리딘아미드는 호산구 이동을 억제하는 작용을 갖는 것이 알려져 있다 (Sugasawa, T. and Morooka, S., Recent Advances in Cellular and Molecular Biology, 3, 223-227, Peeters Press, Leuven, Belgium(1992), Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252(1997), W098/26065). L-트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]세린피롤리딘아미드의 생체내에서의 특이적 결합 부위는 수용체형의 막단백질이며, SMBS 단백질(SMBP)이라고도 불리우 고 있다 (Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 267, 21244-21252(1997), WO98/26065).
따라서, 이 SMBS 단백질과 결합함으로써 호산구 이동을 억제하면, 천식 등의 알레르기 질환을 치료할 수 있다.
본 발명의 과제는 호산구, 림프구 등의 백혈구 침윤을 억제하고, 각종 염증의 치료제로서 유효한 화합물 및 그것을 함유하는 의약을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭하는 동안, 래트의 폐막에도 SMBS가 발현되는 것을 발견함과 동시에, 이 사실과 L-트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]세린피롤리딘아미드와 [125I]요오도시아노핀돌올이 결합하는 성질 (Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252(1997), WO98/26065)이 있다는 보고를 종합하여 새로운 지발성 반응 발증의 억제 테스트 방법을 구축하고, 이 방법을 이용하여 여러가지 화합물을 스크리닝함으로써 일종의 5원환 화합물이 SMBS와 결합하여 호산구, 림프구 등의 백혈구 침윤을 억제하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본원 발명은 이하와 같다.
[1] 하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
Figure 112002043495696-pct00001
식 중, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환의 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고, R7은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나, 또는 -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고,
Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH 2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n -를 나타내고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고,
R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로 환기, 치환 또는 비치환의 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고,
Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고,
R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고, R5 는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나, 또는 -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고,
R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로환기를 나타내고, R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로환기를 나타내고, R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로환기를 나타내고, R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로환기를 나타내거나, 또는 -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고, R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로환기를 나타내거나, 또는 -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고,
R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나, 또는 -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.
[2] 상기 [1]에 있어서, Y1이 단결합인 경우에는 -N(R4)R5가 아미노, 디알킬아미노 및 아세틸아미노가 아닌 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[3] 상기 [1]에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
<화학식 1>
Figure 112002043495696-pct00002
식 중, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 이환식 헤테로환기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환의 이환식 헤테로환기를 나타내고,
Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n- 또는 -SO2(CH 2)n-을 나타내고 (n은 0 내지 5의 정수를 나타냄),
파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고,
R3은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환의 단환식 5원 또는 6원 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환의 이환식 헤테로환기를 나타내고,
Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고,
R4는 수소 원자, 알카노일, 아로일(aroyl), 치환 또는 비치환 알킬, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알킬술포닐, 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐을 나타내고, R5는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타낸다.
[4] 상기 [1]에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
<화학식 1>
Figure 112002043495696-pct00003
식 중, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자; 알킬; 수산기, 할로겐 원자 또는 아미노로 치환된 알킬; 아릴;
알콕시, 할로겐 원자로 치환된 알콕시, 수산기, 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(알킬)아미노, 환 형성 이항 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 더 포함할 수도 있는 5원 또는 6원 환상 이미노기, 니트로, 알킬, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬로 치환된 알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디(알킬)카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디(알킬)술파모일, 아릴, 및 알킬, 알콕시, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기의 1종 또는 2종 이상으로 치환된 아릴;
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로환과 벤젠환이 축합된 이환식 헤테로환기; 또는
알킬, 알콕시, 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 기로 치환된 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로환과 벤젠환이 축합된 이환식 헤테로환기를 나타내고,
R2는 수소 원자; 알킬; 수산기, 할로겐 원자 또는 아미노로부터 선택되는 기로 치환된 알킬; 아릴;
알콕시, 할로겐 원자로 치환된 알콕시, 수산기, 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(알킬)아미노, 환 형성 이항 원자로서 산소 원자 또는 질소 원 자를 더 포함할 수도 있는 5원 또는 6원 환상 이미노, 니트로, 알킬, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬로 치환된 알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디(알킬)카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디(알킬)술파모일, 아릴, 및 알킬, 알콕시, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기의 1종 또는 2종 이상으로 치환된 아릴;
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로환과 벤젠환이 축합된 이환식 헤테로환기; 또는
알킬, 알콕시, 할로겐 원자 또는 수산기로부터 선택되는 기로 치환된 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로환과 벤젠환이 축합된 이환식 헤테로환기를 나타내고,
Y1은 단결합; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬렌; 수산기, 할로겐 원자 또는 아미노기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬렌; -CO(CH2)n-; -SO2(CH2)n-을 나타내고 (n은 0 내지 5의 정수를 나타냄),
R3은 아릴;
알콕시, 할로겐 원자로 치환된 알콕시, 수산기, 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(알킬)아미노, 니트로, 알킬, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬로 치환된 알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 카 르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디(알킬)카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디(알킬)술파모일, 아릴, 및 알킬, 알콕시, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기의 1종 또는 2종 이상으로 치환된 아릴;
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 단환식 5원 또는 6원 헤테로환기;
알킬, 알콕시, 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 기로 치환된 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 단환식 5원 또는 6원 헤테로환기;
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로환과 벤젠환이 축합된 이환식 헤테로환기; 또는
알킬, 알콕시, 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 기로 치환된 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로환과 벤젠환이 축합된 이환식 헤테로환기를 나타내고,
Y2는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5 알킬렌;
수산기, 알콕시, 할로겐 원자, 아미노 및 알카노일아미노로부터 선택되는 기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5 알킬렌; 또는 직쇄 또는 분지쇄 C3-C 5 알케닐렌을 나타내고,
R4는 수소 원자; 알카노일; 아로일; 알킬; 수산기, 알콕시, 할로겐 원자 및 아미노기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬; 알킬카르바모일; 알콕시카르보닐; 알킬아미노티오카르보닐; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 또는 알킬로 치환된 아릴술포닐을 나타내고,
R5는 수소 원자; 알킬; 또는 수산기, 할로겐 원자 및 아미노로부터 선택되는 기로 치환된 알킬을 나타낸다.
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 있어서, X가 황 원자인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환의 단환 또는 이환식 헤테로환기, -CON(R6)R7, 또는 치환 또는 비치환 헤테로환기 카르보닐인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[8] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환 아릴인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[9] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 치환 또는 비치환 알 킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2 )n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[10] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 단결합, -CO-, -SO2-, -CONH- 또는 -COO-인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[11] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 단결합 또는 -CO-인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[12] 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 단환식 헤테로환기인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[13] 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 있어서, 파선이 (Z) 배위를 의미하는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[14] 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 에틸렌 또는 트리메틸렌인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[15] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알킬카르바모일, 치환 또는 비치환 알킬아미노티오카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[16] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 치환 또는 비치환 알킬카르바모일인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[17] 상기 [1] 내지 [15] 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 원자인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[18] 상기 [1]에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
Figure 112002043495696-pct00004
식 중, 환 A는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고, m은 2 또는 3을 나타내고,
Y3은 단결합 또는 카르보닐을 나타내고,
R17은 1 또는 2개로서, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택되고,
R18은 1 또는 2개로서, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시 및 수 산기로부터 독립적으로 선택되고,
R19는 C1-C4 알킬; 수산기, C1-C4 알콕시, 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노, 모르폴리노 또는 카르복시로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 알킬아미노; 또는 수산기, C1-C4알콕시, 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노, 모르폴리노 또는 카르복시로 치환된 C1-C4 알킬아미노를 나타낸다.
[19] 상기 [18]에 있어서, Y3이 단결합인 경우에는 R19가 메틸이 아닌 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[20] 상기 [8]에 있어서, 환 A가 벤젠환이고, (i) Y3이 단결합이고, R19가 C1-C4 알킬아미노이거나, 또는 (ii) Y3이 카르보닐이고, R19가 C1-C4 알킬인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그.
[21] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 포함하는 의약.
[22] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 함유하는 백혈구 침윤 저해제.
[23] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 함유하는 염증 치료제.
[24] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 함유하는 자기 면역 질환성 염증 또는 알레르기성 염증의 치료제.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서를 통하여 각 치환기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
"알킬"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2-부틸, 3-메틸-2-프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.
"치환 알킬"에서의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 할로겐 원자, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시, 카르바모일, 모노 또는 디(알킬)카르바모일, 환상 이미노기, 알콕시알콕시, 히드록시알콕시, 카르복시알콕시, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아릴, 아릴카르보닐아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬티오, 시클로알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬(알킬)아미노, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 카르바모일알콕시, 모노 또는 디(알킬)카르바모일알콕시, 아릴술포닐아미노, 아릴카르바모일아미노 등을 들 수 있다 (여기서 예를 들은 알킬은 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 디알킬아미노, 수산기로 치환될 수도 있고, 여기서 예를 들은 아릴은 알킬, 알콕시, 할로겐 원자, 수산기로 치환될 수도 있음). 이들 중 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 이상에서 선택된다. 예를 들면 동일하거나 또는 상이한 상기 치환기 중 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개로 치환된 알킬을 들 수 있다. R4에서의 치환 알킬에서 특히 바람직한 치환기로 서는, 수산기, 알콕시, 모노 또는 디(알킬)아미노, 모르폴리노, 카르복시, 알콕시알콕시, 히드록시알콕시, 카르복시알콕시 등을 들 수 있다.
"할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬"로서는, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드 등 할로겐 원자 또는 수산기 중 1 내지 3개로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 들 수 있으며, 구체적으로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로-1-프로필, 3-플루오로-2-프로필, 4-플루오로-1-부틸, 4-플루오로-2-부틸, 3-플루오로메틸-2-프로필, 1,1-디(플루오로메틸)에틸, 5-플루오로-1-펜틸, 6-플루오로-1-헥실, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시-1-프로필, 2,3-디히드록시-1-프로필, 4-히드록시-1-부틸, 5-히드록시-1-펜틸, 6-히드록시 -1-헥실 등을 들 수 있다.
"알콕시"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시를 들 수 있으며, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 1,1-디메틸에톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있다.
"치환 알콕시"에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환 알킬에서의 치환기를 들 수 있다.
"할로겐 치환 알콕시"로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 중 1 내지 3개로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시를 들 수 있으며, 구체적으로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클 로로메톡시, 브로모메톡시, 2-플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시 등을 들 수 있다.
"알킬아미노"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬로 치환된 아미노를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 2-프로필아미노, n-부틸아미노, 2-부틸아미노, 1-메틸프로필아미노, 1,1-디메틸에틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노 등을 들 수 있다.
"디알킬아미노"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 2개로 치환된 아미노를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-n-부틸아미노 등을 들 수 있다.
"할로겐 원자"로서는, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있으며, 바람직한 예로서는 불소, 염소, 브롬을 들 수 있다.
"시클로알킬"로서는, 예를 들면 C3-C8 시클로알킬을 들 수 있으며, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
"치환 시클로알킬"의 치환기로서는, 예를 들면 알킬, 알콕시, 수산기 등을 들 수 있다.
"시클로알킬알킬"로서는, 예를 들면 C3-C8 시클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 들 수 있으며, 구체적으로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실프로필 등을 들 수 있다.
"알콕시카르보닐"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시카르보닐을 들 수 있으며, 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 2-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 2-부톡시카르보닐, 1-메틸프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
"알카노일"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알카노일을 들 수 있으며, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 등을 들 수 있다.
"치환 알카노일"에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환 알킬에서의 치환기를 들 수 있으며, 바람직하게는 수산기, 알콕시, 환상 이미노기, 카르복시, 알콕시알콕시, 카르복시알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아릴, 아릴카르보닐아미노, 아릴아미노, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아릴알킬아미노, 아로일아미노, 알카노일아미노, 알킬티오, 할로겐 원자 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 치환기로서는 수산기, 알콕시, 디알킬아미노, 모르폴리노, 카르복시 등을 들 수 있다. 이들로부터 임의로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
"알킬카르바모일"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 치환 카르바모일을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, n-프로필 카르바모일, 2-프로필카르바모일, n-부틸카르바모일, 2-부틸카르바모일, 3-메틸-2-프로필카르바모일, 1,1-디메틸에틸카르바모일, n-펜틸카르바모일, n-헥실카르바모일 등을 들 수 있다.
"디알킬카르바모일"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 2개로 치환된 카르바모일을 들 수 있으며, 구체적으로는 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 디-n-프로필카르바모일, 디-n-부틸카르바모일 등을 들 수 있다.
"알킬티오"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬티오를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 2-프로필티오, n-부틸티오, 2-부틸티오, 1-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등을 들 수 있다.
"알킬술피닐"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬술피닐을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 2-프로필술피닐, n-부틸술피닐, 2-부틸술피닐, 1-메틸프로필술피닐, 1,1-디메틸에틸술피닐, n-펜틸술피닐, n-헥실술피닐 등을 들 수 있다.
"알킬술포닐"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬술포닐을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 2-프로필술포닐, n-부틸술포닐, 2-부틸술포닐, 1-메틸프로필술포닐, 1,1-디메틸에틸술포닐, n-펜틸술포닐, n-헥실술포닐 등을 들 수 있다.
"알킬술파모일"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬술파모일을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸술파모일, 에틸술파모일, n-프로필술파모일, 2-프로필술파모일, n-부틸술파모일, 2-부틸술파모일, 1-메틸프로필술파모일, 1,1-디메틸에틸술파모일, n-펜틸술파모일, n-헥실술파모일 등을 들 수 있다.
"디알킬술파모일"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 2개로 치환된 술파모일을 들 수 있으며, 구체적으로는 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 에틸메틸술파모일, 디-n-프로필술파모일, 디-n-부틸술파모일 등을 들 수 있다.
"알킬아미노티오카르보닐"로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 치환 아미노티오카르보닐을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸아미노티오카르보닐, 에틸아미노티오카르보닐, n-프로필아미노티오카르보닐, n-부틸아미노티오카르보닐, n-펜틸아미노티오카르보닐, n-헥실아미노티오카르보닐 등을 들 수 있다.
"알킬렌"으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬렌을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 메틸에틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다. Y2에서의 "알킬렌"의 바람직한 예로서는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알킬렌을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C4 알킬렌을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 에틸렌, 트리메틸렌을 들 수 있다.
"치환 알킬렌"에서의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 알콕시, 할로겐 원 자, 아미노, 알카노일아미노 등을 들 수 있으며, 이들로부터 임의로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 구체적인 치환 알킬렌으로서는 2-히드록시트리메틸렌 등을 들 수 있다.
"알케닐렌"으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C3-C6 알케닐렌을 들 수 있으며, 구체적으로는 프로페닐렌, 부테닐렌, 2-부테닐렌, 펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌 등을 들 수 있다.
"아릴"로서는, 예를 들면 C6-C10 아릴을 들 수 있으며, 구체적으로는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐을 들 수 있다.
"치환 아릴"에서의 치환기로서는, 예를 들면 알킬, 알콕시, 할로겐 치환 알콕시, 수산기, 환상 이미노기, 단환식 헤테로환기, 할로겐 원자, 카르복시, 시아노, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 니트로, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노 또는 디(알킬)카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 아릴, 치환기로서 알킬, 알콕시, 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 등을 들 수 있다. 바람직한 치환기로서 알킬, 알콕시, 할로겐 치환 알콕시, 수산기, 환상 이미노기, 단환식 헤테로환기, 할로겐 원자, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 메틸렌디옥시 등을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐 치환 알콕시, 수산기, 환상 이미노기, 할로겐 원자, 메틸렌디옥시 등을 들 수 있다. R1, R2 및 R3 에서 의 치환 아릴의 치환기의 바람직한 예로서는, 알콕시, 디(알킬)아미노, 할로겐 치환 알콕시, 환상 이미노기, 할로겐 원자, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 메틸렌디옥시 등을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노, 할로겐 원자, 메틸렌디옥시 등을 들 수 있다. 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이하며, 예를 들면 1 내지 3개가 아릴로 치환될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2개가 치환될 수 있다.
"치환기로서 알킬, 알콕시, 할로겐 원자 또는 수산기로부터 선택되는 기로 치환된 아릴"으로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2-부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, n-헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 1,1-디메틸에톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 치환기 중 1종 또는 2종 이상, 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개로 치환된 C6-C10 아릴 (예를 들면 페닐, 나프틸)을 들 수 있다. 구체적으로는 4-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(n-프로필)페닐, 4-(2-프로필)페닐, 4-(n-부틸)페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-(n-프로폭시)페닐, 4-(n-부톡시)페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시페닐 등을 들 수 있다.
"환상 이미노기"로서는, 예를 들면 환 형성 이항 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 더 포함할 수도 있는 5원 또는 6원 환상 이미노기 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 등을 들 수 있다. -N(R6)R7에서의 환상 이미노기에서는, 환 형성 이항 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 더 포함할 수도 있는 5원 또는 6원 환상 이미노기에 벤젠환이 축환될 수도 있다. 그러한 환상 이미노기의 예로서, 예를 들면 벤조피페리디노, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리노 등을 들 수 있다.
"단환식 헤테로환기"로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 (단, 산소 원자와 황 원자가 동시에 포함되는 경우는 없음) 5원 또는 6원 헤테로환기를 들 수 있으며, 구체적으로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 등의 방향족 헤테로환기, 디옥솔라닐, 피라닐, 디옥사닐 등의 비방향족 헤테로환기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 방향족 헤테로환기를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 피리딜을 들 수 있다.
"이환식 헤테로환기"로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 (단, 산소 원자와 황 원자를 동시에 포함하는 경우는 없음) 5 또는 6원 헤테로환과 벤젠환이 축합된 축합 복소환기를 들 수 있다. 구체적으로는 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐 등을 들 수 있다.
"치환 단환식 헤테로환기" 및 "치환 이환식 헤테로환기"에서의 치환기로서 는, 예를 들면 알킬, 알콕시, 할로겐 원자, 수산기 등을 들 수 있다. 이러한 치환기는 동일하거나 또는 상이하며, 1 내지 3개가 단환식 헤테로환기로 치환될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2개 치환될 수 있다.
"아로일"로서는, 예를 들면 C7-C11 아로일을 들 수 있으며, 구체적으로는 벤조일, 나프토일 등을 들 수 있다.
"프로드러그"란, 생체내에서 가수분해되어 본 발명의 5원환 화합물을 재생하는 화합물을 말한다. 본 발명의 프로드러그에는, 당업자에게 알려진 프로드러그화의 모든 방법으로 제조되는 화합물이 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 5원환 화합물이 카르복실기 또는 아미노기 등을 갖는 경우, 이들 기를 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르기 또는 아미드기 등으로 유도한 화합물이 프로드러그에 상당한다. 5원환 화합물이 카르복실기를 갖는 경우에는, 그 카르복실기를 메틸, 에틸 등의 알킬, 메틸옥시메틸, 에틸옥시메틸, 2-메틸옥시에틸, 2-메틸옥시에틸옥시메틸 등의 알킬옥시알킬, 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 시클로헥실아세틸옥시메틸, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸 등의 아실옥시메틸, 에틸옥시카르보닐옥시-1-에틸 등의 알콕시카르보닐알킬, 시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸 등의 시클로알킬옥시카르보닐알킬 등으로 유도한 화합물을 들 수 있다. 5원환 화합물이 아미노기를 갖는 경우에는, 그 아미노기를 아세트아미드 등으로 유도한 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 5원환 화합물은 약학상 허용되는 염으로 할 수 있다. 약학상 허용되는 염으로서는 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염, 시트르산염, 옥살산염, 말산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염 등의 유기산염을 들 수 있으며, 염기 부가염으로서는 나트륨염, 칼슘염 등의 무기 염기염, 메글루민염, 트리스히드록시메틸아미노메탄염 등의 유기 염기염을 들 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물은 부제를 갖는 경우, 또는 부제 탄소를 가진 치환기를 갖는 경우가 있으며, 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들 각 이성체의 혼합물 및 단리된 것이 포함된다. 본 발명에는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 수화물 등의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 화학식 1의 5원환 화합물은 이하의 방법 및 그에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
제조 방법 1
X가 황 원자인 화학식 1의 화합물은, 하기의 방법에 의해 제조된다.
Figure 112002043495696-pct00005
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Y1 및 Y 2는 상기와 동일한 의미를 가지며, X1은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식 3의 티오우레아 화합물과 화학식 4의 α-할로케톤 화합물을 용매 중에서, 염기의 존재하 또는 비존재하에 반응시킴으로써 X가 황 원자인 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
제조 방법 2
X가 황 원자인 화학식 1의 화합물은, 하기의 방법에 의해서도 제조된다. 본 제조 방법은 R4, R5의 도입시, 보호기가 필요한 경우에 유효하다. 보호기로서는 통상 자주 사용되는 아미노기의 보호기를 사용할 수 있는데, 이하에서는 2-메틸-2-프로필옥시카르보닐을 이용하여 설명한다.
Figure 112002043495696-pct00006
식 중, R1, R2, R3, Y1, Y2 및 X1은 상기와 동일한 의미를 가지며, R20은 치환 또는 비치환 알카노일기, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR 10, -CON(R11) R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16 등을 나타내고, R21은 치환 또는 비치환 알킬 등을 나타내며, Boc는 2-메틸-2-프로필옥시카르보닐을 나타내고, R8, R9, R10, R 11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 5의 티오우레아 화합물과 화학식 4의 α-할로케톤 화합물을 용매 중 에서, 염기의 존재하 또는 비존재하에 반응시킴으로써 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
이어서, 화학식 6의 화합물을 산의 존재하에 용매 중에서 탈보호함으로써 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다. 산으로서는, 예를 들면 염산 등의 무기산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화학식 7의 화합물에 대응하는 할로겐화 알킬, 에스테르, 산 클로라이드, 산 무수물, 클로로포름산 에스테르, 술포닐클로라이드, 술폰산 에스테르, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 등의 화합물을 염기의 존재하 또는 비존재하에 용매 중에서 반응시킴으로써 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 화합물의 구체예로서는, 예를 들면 치환 또는 비치환 알카노일할라이드, 치환 또는 비치환 아로일할라이드, 치환 또는 비치환 알킬할라이드, 알킬카르바모일할라이드, 할로겐화 포름산 알킬에스테르, 알킬술포닐할라이드, 치환 또는 비치환 아릴술포닐할라이드, 알킬카르복실산 무수물, 아릴카르복실산 무수물, 알킬카르복실산 알킬에스테르, 아릴카르복실산 알킬에스테르, 알킬이소시아네이트, 알킬이소티오시아네이트 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화학식 8의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 R21-X2 (R21은 상기와 동일하고, X2는 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타냄)로 표시되는 화합물과 더 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리 금속, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화학식 7의 화합물 및 화학식 8의 화합물의 반응에 있어서, 카르복실산을 반응 시약으로서 사용할 수도 있다. 그 경우에는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 축합제를 사용할 수 있다.
제조 방법 3
X가 황 원자인 화학식 1의 화합물은, 하기의 방법에 의해서도 제조된다.
Figure 112002043495696-pct00007
식 중, R1, R2, R3, R21, Y1, Y2 및 Boc는 상기와 동일하다.
화학식 6의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 R21-X2 (R21은 상기와 동일하고, X2는 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타냄)로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화 금속, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화학식 10의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 탈보호함으로써 화학식 11의 화합물을 얻을 수 있다. 산으로서는, 예를 들면 염산 등의 무기산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
상기한 제조 방법 1 내지 3에서 사용되는 원료 화합물은 하기의 방법으로 제조된다.
Figure 112002043495696-pct00008
식 중, R3, R4, R5, Y1 및 Y2는 상기와 동일하고, R22는 알킬을 나타낸다.
화학식 12의 아민 화합물과 화학식 13의 이소시아네이트 화합물 또는 화학식 14의 디티오카르바미드산 에스테르를 용매 중에서 반응시켜 화학식 3의 티오우레아 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
Figure 112002043495696-pct00009
식 중, R3, R4, R5, R22, Y1 및 Y2는 상기와 동일하다.
화학식 15의 아민 화합물과 화학식 16의 이소시아네이트 화합물 또는 화학식 17의 디티오카르바미드산 에스테르를 용매 중에서 반응시켜 화학식 3의 티오우레아 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
2-메틸-2-프로필옥시카르보닐 등으로 보호된 화학식 5의 티오우레아 화합물은 이하의 방법으로 얻을 수 있다.
Figure 112002043495696-pct00010
식 중, R3, R22, Y1, Y2 및 Boc는 상기와 동일하다.
화학식 18의 아민 화합물과 화학식 13의 이소시아네이트 화합물 또는 화학식 14의 디티오카르바미드산 에스테르를 용매 중에서 반응시켜 화학식 5의 티오우레아 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
Figure 112002043495696-pct00011
식 중, R3, R22, Y1, Y2 및 Boc는 상기와 동일하다.
화학식 15의 아민 화합물과 화학식 19의 이소시아네이트 화합물 또는 화학식 20의 디티오카르바미드산 에스테르를 용매 중에서 반응시켜 화학식 5의 티오우레아 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화학식 13, 16, 19의 이소티오시아네이트 화합물은 시판되고 있는 것을 입수 하거나, 또는 대응하는 아미노체로부터 예를 들면 Synlett. 1997, 773-774, J. 0rg. Chem., 1997, 62, 4539-4540, 또는 J. Med. Chem., 1984, 27, 1570-1574의 문헌에 기재되어 있는 방법에 준하여 합성할 수 있다. 또한, 대응하는 카르복실산으로부터는, 예를 들면 Synth. Commun. 1997, 27, 751-756, 또는 Indian, J. Chem., 1998, 1153-1156 등의 문헌에 기재되어 있는 방법에 준하여 합성할 수 있다.
화학식 14, 17, 20의 디티오카르바미드산 에스테르 화합물은 시판되고 있는 것을 입수하거나, 또는 대응하는 아미노체로부터 예를 들면 J. Chem. Soc. 1956, 1644-1649, 또는 Syn. Commun. 1984, 537-546 등의 문헌에 기재되어 있는 방법에 준하여 합성할 수 있다.
화학식 4의 α-할로케톤 화합물은 시판되고 있는 것을 입수하거나, 또는 대응하는 케톤체로부터 예를 들면 J. Med. Chem. 1987, 1497-1502, Tetrahedron Lett. 1998, 4987-4990 또는 Acta Chim. Scand. 1986, B40, 700-702 등의 문헌에 기재되어 있는 방법에 준하여 합성할 수 있다.
제조 방법 4
X가 산소 원자인 화학식 1의 화합물은, 하기의 방법에 의해 제조된다.
Figure 112002043495696-pct00012
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Y1 및 Y 2는 상기와 동일하다.
화학식 21의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 R4(R5)N-Y2-X 3 (식 중, R4, R5, Y2는 상기와 동일하고, X3은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타냄)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는 예를 들면, 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화 금속 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화학식 22의 화합물을 오황화인 등, 황화 시약과 반응시켜 화학식 23의 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포 름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
이어서, 화학식 23의 화합물을 용매 중에서 R3-Y1-NH2 (R3 및 Y1은 상기와 동일함)로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르, THF 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
제조 방법 5
X가 황 원자인 화학식 1의 화합물은, 하기의 방법에 의해 제조된다.
Figure 112002043495696-pct00013
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 Y2는 상기와 동일하고, Y4는 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2 )n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타낸다.
화학식 25의 이민 화합물에 대응하는 할로겐화 알킬, 에스테르, 산 클로라이 드, 산 무수물, 클로로포름산 에스테르, 술포닐클로라이드, 술폰산 에스테르, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 등의 화합물을 염기의 존재하 또는 비존재하에 용매 중에서 반응시킴으로써, 또는 카르복실산을 반응시킴으로써 화학식 26의 화합물을 얻을 수 있다. 본 반응은 화학식 8의 화합물의 합성 방법과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
Figure 112002043495696-pct00014
식 중, R1, R2, R4, R5, Y2 및 X1은 상기와 동일하다.
상기 반응에서는 보호기로서 디페닐메틸기로 보호된 화학식 27의 티오우레아 화합물을 이용한 화학식 25의 화합물의 제조 방법의 예를 나타낸다. 제조 방법 1과 동일하게 하여 보호된 화학식 27의 티오우레아 화합물과 화학식 4의 α-할로케톤 화합물을 반응시킴으로써 화학식 28의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 28의 화합물의 보호기를 용매 중에서 산 촉매를 작용시켜 탈보호함으로써 화학식 25의 화합물을 얻을 수 있다. 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산, 메탄술폰산 등의 술폰산 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 에테르, THF 등의 에테르 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 아세트산, 물 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
상술한 반응을 실행할 때, 필요하다면 보호, 탈보호의 기술을 이용할 수 있다. 보호, 탈보호의 기술에 대해서는 그린 등 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC.)의 문헌에 상세하게 기재되어 있다.
또한, 5원환 화합물을 형성한 후, 관능기를 다른 관능기로 변환시킬 수도 있다. 이 변환에 있어서는, 통상 유기 화학에서 사용되는 방법을 이용할 수 있다. 이들 방법은, 예를 들면 이하의 문헌에 기재되어 있다.
"실험 화학 강좌" 19-26권 (1992년, 마루젠)
"정밀 유기 합성" (1983년, 난꼬또)
Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons)
Comprehensive 0rganic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press)
Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers)
Survey of Organic Syntheses, Vol. 1-2 (1970, 1977, John Wiley & Sons)
구체적으로는 에스테르기, 카르복실기, 아미드기, 수산기, 에테르기 등을 서로 변환시킬 수 있으며, 할로겐 원자를 아미노기로, 아미노기를 우레아기로 변경할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 5원환 화합물 또는 이를 제조하기 위한 중간체는 통상의 방법으로 정제할 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 1의 5원환 화합물 또는 이 를 제조하기 위한 중간체에 이성체가 존재하는 경우에는 동일하게 정제할 수 있다. 예를 들면 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등으로 정제할 수 있다. 재결정 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매, 헥산 등의 탄화수소계 용매 등 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
광학 이성체를 순수하게 얻는 방법으로서는, 예를 들면 광학 분할법을 들 수 있다. 광학 분할법으로서는, 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체가 아미노기 등의 염기성 치환기를 갖는 경우에는, 예를 들면 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 불활성 용매 중에서 (예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등 및 이들의 혼합 용매), 광학 활성산 (예를 들면, 만델산, N-벤질옥시알라닌, 락트산 등의 모노카르복실산류, 타르타르산, o-디이소프로필리덴 타르타르산, 말산 등의 디카르복실산류, 캄파술폰산, 브로모캄파술폰산 등의 술폰산류)과 염을 형성시키는 방법이 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체가 카르복실기 등의 산성 치환기를 갖는 경우에는, 광학 활성 아민 (예를 들면 α-펜에틸아민, 퀴닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리키닌 등의 유기 아민류)과 염을 형성시키는 방법도 이용할 수 있다. 상기 광학 분할법에 있어서 염을 형성시키는 온도로서는, 실온 내지 용매의 비점 범위를 들 수 있다. 광학 순도를 향상시키기 위해서는, 일단 용매의 비점 부근까지 온도를 높이는 것이 바람직하다. 석출된 염을 여과하기 전에 필요에 따라 냉각하여 수율을 향상시킬 수 있다. 광학 활성산 또는 아민의 사용량은, 기질에 대하여 약 0.5 내지 약 2.0 당량의 범위, 바람직하게는 1 당량 전후의 범위가 적당하다. 필요에 따라 결정을 불활성 용매 중 (예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등 및 이들의 혼합 용매)에서 재결정하여 고순도의 광학 활성염을 얻을 수도 있다. 필요에 따라, 얻어진 염을 통상의 방법으로 산 또는 염기와 처리하여 유리체를 얻을 수도 있다.
본 발명의 화학식 1의 5원환 화합물 또는 그의 염, 또는 이들의 프로드러그는 의약으로서 유용하며, 특히 호산구, 림프구 등의 백혈구 침윤 억제 작용을 갖는다. 그에 따라 자기 면역 질환성 염증, 알레르기성 염증, 급성 염증, 세포 침윤성의 그 밖의 염증성 질환 등의 치료제로서 유용하다. 여기서, 자기 면역 질환성 염증으로서는, 예를 들면 류머티즘, 다발성 경화증, 염증성 장질환, I형 당뇨병 등을 들 수 있다. 알레르기성 염증으로서는, 예를 들면 기관지 천식, 염증성 장질환, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 결막염 등을 들 수 있다. 기관지 천식에 있어서는, 본 5원환 화합물 등은 특히 지발형 천식에 유용하다. 급성 염증으로서는, 예를 들면 염증성 폐질환 등을 들 수 있다. 그 밖의 염증성 질환으로서는, 예를 들면 호산구 증다증, 호산구성 혈관염, 호산구성 육아종, 이식 거절, 종양 전이 등을 들 수 있다. 항염증제로서 사용하는 경우에는, 염증성 질환의 치료제로서 사용되고 있는 스테로이드제와 병용할 수 있으며, 그 치료 효과 가 증강되며, 또한 부작용이 강한 스테로이드제의 감량 및 이탈이 가능해진다. 알레르기 질환 치료제로서 사용하는 경우에는, 항알레르기제 (화학 전달 물질 유리 저해제, 항히스타민제, 항로이코트리엔제, 항트롬복산제 등)나 기관지 천식에 있어서는 기관지 확장제 (테오필린 등의 크산틴계 제제, β 자극제), 항콜린제와의 병용이 가능하다. 류머티즘 등의 자기 면역 질환의 치료제로서 사용하는 경우에는, 시클로옥시게나제(COX) 저해제 등의 비스테로이드계 항염증제와의 병용이 가능하다.
본 발명의 5원환 화합물 또는 그의 염, 또는 이들의 프로드러그는 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구적으로 투여하는 경우, 통상 사용되는 투여 형태로 투여할 수 있다. 비경구적으로는 국소 투여제, 주사제, 경피제, 경비제 등의 형태로 투여할 수 있다. 경구제 또는 직장 투여제로서는, 예를 들면 캡슐제, 정제, 필, 산제, 카세제, 좌제, 액제 등을 들 수 있다. 주사제로서는, 예를 들면 무균 용액 또는 현탁액 등을 들 수 있다. 국소 투여제로서는, 예를 들면 크림, 연고, 로션, 경피제 (통상의 패치제, 매트릭스제) 등을 들 수 있다.
상기의 제형은 통상의 방법으로 약학적으로 허용되는 부형제, 첨가제를 이용하여 제제화된다. 약학적으로 허용되는 부형제, 첨가제로서는 담체, 결합제, 향료, 완충제, 증점제, 착색제, 안정제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 방부제 등을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로서는, 예를 들면 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간트, 메틸셀 룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 카카오 버터 등을 들 수 있다.
캡슐제는 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 캡슐 중에 삽입함으로써 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합하거나, 또는 부형제없이 캡슐 안에 삽입할 수 있다. 카세제도 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
산제는 약학적으로 허용되는 산제의 기제와 함께 제제화된다. 기제로서는 활석, 락토오스, 전분 등을 들 수 있다. 드롭은 수성 또는 비수성의 기제와 1종 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 확산제, 현탁화제, 용해제 등과 함께 제제화할 수 있다.
주사용 액제로서는 용액, 현탁액, 유제 등을 들 수 있다. 예를 들면, 수용액, 물-프로필렌글리콜 용액 등을 들 수 있다. 액제는 물을 함유할 수도 있는 폴리에틸렌글리콜 및(또는) 프로필렌글리콜의 용액 형태로 제조할 수도 있다. 경구 투여에 적절한 액제는, 본 발명의 화합물을 물에 첨가하여 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 용해제, 증점제 등을 필요에 따라 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 경구 투여에 적절한 액제는, 본 발명의 화합물을 분산제와 함께 물에 첨가하여 증점시킴으로써 제조할 수도 있다. 증점제로서는, 예를 들면 약학적으로 허용되는 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 또는 공지된 현탁화제 등을 들 수 있다.
국소 투여제로서는 상기한 액제 및 크림, 에어로졸, 스프레이, 분제, 로션, 연고 등을 들 수 있다. 상기한 국소 투여제는, 본 발명의 화합물과 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 희석제 및 담체를 혼합하여 제조할 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 수성 또는 유성 기제에 증점제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 제제화하여 얻을 수 있다. 상기 기제로서는, 예를 들면 물, 액체 파라핀, 식물유 (땅콩유, 피마자유 등) 등을 들 수 있다. 증점제로서는 예를 들면 연질 파라핀, 스테아르산알루미늄, 세토스테아릴알코올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 수소 첨가 라놀린, 밀랍 등을 들 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기제에 1종 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 안정제, 현탁화제, 유화제, 확산제, 증점제, 착색제, 향료 등을 첨가할 수 있다.
국소 투여제는 필요에 따라 히드록시벤조산 메틸, 히드록시벤조산 프로필, 클로로크레졸, 벤즈알코늄클로라이드 등의 방부제, 세균 증식 방지제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 액제 스프레이, 산제 또는 드롭화한 제제를 경비적으로 투여할 수도 있다.
투여량, 투여 횟수는 증상, 연령, 체중, 투여 형태 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는 통상은 성인에 대하여 1일 당 약 1 내지 약 1000 mg의 범위, 바람직하게는 약 2 내지 약 500 mg의 범위, 특히 바람직하게는 약 5 내지 약 100 mg의 범위를 1회 또는 몇회로 나누어 투여할 수 있다. 주사제로서 투여하는 경우에는 약 0.1 내지 약 300 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mg의 범위를 1회 또는 몇회로 나누어 투여할 수 있다.
이어서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
N-{4-(4-브로모페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로필]티아졸-2(3H)-일리덴}아닐린
Figure 112002043495696-pct00015
후술하는 참고예 3에서 얻어지는 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-페닐티오우레아 (800 mg), 2-브로모-4'-브로모아세토페논 (1.09 g)과 에탄올 (30 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 9시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 (50:1))로 정제하였다. 이소프로필알코올로부터 결정화를 행하여 표제 화합물 (830 mg)을 얻었다.
융점: 110-111 ℃
Figure 112002043495696-pct00016
<실시예 2>
N-{3-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-페닐티아졸-2(3H)-일리덴}아닐린
Figure 112002043495696-pct00017
후술하는 참고예 3에서 얻어지는 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-페닐티오우레아 (650 mg), 2-브로모-2-페닐아세트알데히드 (600 mg)와 N,N-디메틸포름아미드 (11 ㎖)를 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (497 mg)을 얻었다.
융점: 84-86 ℃
Figure 112002043495696-pct00018
<실시예 3 내지 7>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 각종 α-브로모케톤과 티오우레아를 반응시켜 하기 표 1에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00019
<실시예 8>
N-[3-(2-아미노에틸)-4-(4-브로모페닐)티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
(1) t-부틸 2-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]에틸카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00020
참고예 1에서 얻어지는 t-부틸 2-[(아닐리노카르보티오일)아미노]에틸카르바메이트 (1.5 g), 2-브로모-4'-브로모아세토페논 (1.55 g), 탄산칼륨 (772 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(38 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃에서 가열 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실 리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산:아세트산 에틸(9:1)]로 정제하였다. 이소프로필알코올로부터 결정화를 행하여 표제 화합물 (2.41 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00021
(2) N-[3-(2-아미노에틸)-4-(4-브로모페닐)티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
Figure 112002043495696-pct00022
t-부틸 2-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]에틸카르바메이트 (1.5 g), 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)과 물 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. n-헥산을 첨가하고 결정화하여 표제 화합물 (937 mg)을 얻었다.
융점: 58-61 ℃
Figure 112002043495696-pct00023
<실시예 9>
N-[3-(3-아미노프로필)-4-(4-메톡시페닐)-티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
(1) t-부틸 3-[4-(4-메톡시페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르 바메이트
Figure 112002043495696-pct00024
참고예 4에서 얻어지는 t-부틸 3-[(아닐리노카르보티오일)아미노]프로필카르바메이트 (309 mg), 2-브로모-4'-메톡시아세토페논 (252 mg), 탄산칼륨 (339 mg)과 에탄올 (8 ㎖)을 사용하여 실시예 8(1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (429 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00025
(2) N-[3-(3-아미노프로필)-4-(4-메톡시페닐)-티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
Figure 112002043495696-pct00026
t-부틸 3-[4-(4-메톡시페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트 (400 mg)와 4 N-염화수소디옥산 용액 (8 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 불용염을 여과 분리하여 표제 화합물 (379 mg)을 염산염으로서 얻었다.
융점: 215-218 ℃
Figure 112002043495696-pct00027
<실시예 10>
N-[3-(3-아미노프로필)-5-메틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
(1) t-부틸 3-[5-메틸-4-페닐-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00028
참고예 4에서 얻어지는 t-부틸 3-[(아닐리노카르보티오일)아미노]프로필카르바메이트 (300 mg), 2-브로모-프로피오페논 (227 mg)과 에탄올 (8 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하에 가열 환류하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산 에틸(8:2))로 정제하여 표제 화합물 (389 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00029
(2) N-[3-(3-아미노프로필)-5-메틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
Figure 112002043495696-pct00030
t-부틸 3-[5-메틸-4-페닐-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이 트 (370 mg)와 4 N-염화수소디옥산 용액 (4 ㎖)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (327 mg)을 염산염으로서 얻었다.
융점: 240-243 ℃
<실시예 11>
N-[3-(3-아미노프로필)-4-(1,1'-비페닐-4-일)티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
(1) t-부틸 3-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00031
참고예 4에서 얻어지는 t-부틸 3-(아닐리노카르보티오일아미노)프로필카르바메이트 (200 mg), 2-브로모-4'-페닐아세토페논 (197 mg)과 에탄올 (4 ㎖)을 사용하여 실시예 10(1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (275 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00032
(2) N-[3-(3-아미노프로필)-4-(1,1'-비페닐-4-일)티아졸-2(3H)-일리덴]아닐 린
Figure 112002043495696-pct00033
t-부틸 3-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트 (233 mg)와 4 N-염화수소디옥산 용액 (2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (185 mg)을 얻었다.
융점: 50-54 ℃
Figure 112002043495696-pct00034
<실시예 12 내지 149>
실시예 8 내지 10 또는 11과 동일한 방법에 의해, 각종 α-브로모케톤과 티오우레아를 반응시켜 하기 표 2 내지 표 12에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00035
Figure 112002043495696-pct00036
Figure 112002043495696-pct00037
Figure 112002043495696-pct00038
Figure 112002043495696-pct00039
Figure 112002043495696-pct00040
Figure 112002043495696-pct00041
Figure 112002043495696-pct00042
Figure 112002043495696-pct00043
Figure 112002043495696-pct00044
Figure 112002043495696-pct00045
<실시예 150>
N-{4-(4-브로모페닐)-3-[(3-메틸아미노)프로필]티아졸-2(3H)-일리덴}아닐린
(1) t-부틸 3-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00046
참고예 4에서 얻어지는 t-부틸 3-(아닐리노카르보티오일아미노)프로필카르바메이트 (3 g), 2-브로모-4'-브로모아세토페논 (2.97 g), 탄산칼륨 (2.01 g)과 N,N- 디메틸포름아미드 (75 ㎖)를 사용하여 실시예 8(1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (2.90 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00047
(2) t-부틸 3-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00048
t-부틸 3-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트 (250 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 빙욕 중에서 수소화나트륨 (26 mg, 60 ％ 오일 분산액)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화메틸 (41 ㎕)을 첨가하고 실온으로 되돌려 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸(10:1))로 정제하여 표제 화합물 (249 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00049
(3) N-{4-(4-브로모페닐)-3-[3-(메틸아미노)프로필]티아졸-2(3H)-일리덴}아 닐린
Figure 112002043495696-pct00050
t-부틸 3-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필(메틸)카르바메이트 (200 mg)를 사용하여 실시예 8(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (149 mg)을 얻었다.
융점: 143-148 ℃
Figure 112002043495696-pct00051
<실시예 151>
N-{4-(4-브로모페닐)-3-[4-(메틸아미노)부틸]티아졸-2(3H)-일리덴}아닐린
(1) t-부틸 4-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]부틸카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00052
참고예 21에서 얻어지는 t-부틸 4-(아닐리노카르보티오일아미노)부틸카르바메이트 (1.5 g), 2-브로모-4'-브로모아세토페논 (1.42 g), 탄산칼륨 (962 mg)과 N,N-디메틸포름아미드 (35 ㎖)를 사용하여 실시예 8(1)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (2.1 g)을 비정질로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00053
(2) t-부틸 4-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]부틸(메틸)카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00054
t-부틸 4-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]부틸카르바메이트 (250 mg)를 사용하여 실시예 150(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (205 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00055
(3) N-{4-(4-브로모페닐)-3-[4-(메틸아미노)부틸]티아졸-2(3H)-일리덴}아닐린
Figure 112002043495696-pct00056
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (205 mg)을 사용하여 실시예 8(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (158 mg)을 얻었다.
융점: 56-57 ℃
Figure 112002043495696-pct00057
<실시예 152>
N-{4-(4-메톡시페닐)-3-[3-(메틸아미노)프로필]티아졸-2(3H)-일리덴}아닐린
(1) 3-[4-(4-메톡시페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00058
실시예 9(1)의 방법으로 얻어지는 t-부틸 3-[4-(4-메톡시페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트 (1.4 g)를 사용하여 실시예 150(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (740 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00059
(2) N-{4-(4-메톡시페닐)-3-[3-(메틸아미노)프로필]티아졸-2(3H)-일리덴}아닐린
Figure 112002043495696-pct00060
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (74 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (750 mg)을 염산염으로서 얻었다.
융점: 143-146 ℃
Figure 112002043495696-pct00061
<실시예 153>
N-{3-[4-(4-브로모페닐)-2-페닐이미노티아졸-3(2H)-일]프로필}아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00062
실시예 132에서 얻어지는 N-[3-(3-아미노프로필)-4-(4-브로모페닐)-티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린 염산염 (730 mg)과 트리에틸아민 (0.77 ㎖)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 빙욕 중에서 무수 아세트산을 적하하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 이소프로필알코올로부터 결정화하여 표제 화합물 (580 mg)을 얻었다.
융점: 155-157 ℃
Figure 112002043495696-pct00063
<실시예 154 내지 167>
실시예 153과 동일한 방법에 의해, 각종 아미노체와 무수 아세트산을 반응시켜 하기 표 13에 나타낸 아미드 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00064
<실시예 168>
2-({3-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)-티아졸-3(2H)-일]프로필}아미노)- 2-옥소에틸 아세테이트
Figure 112002043495696-pct00065
실시예 132에서 얻어지는 아미노 화합물 (1.21 g)과 트리에틸아민 (800 mg)을 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 현탁하고, 질소 분위기하에 실온에서 아세톡시아세틸클로라이드 (466 mg)를 적하하였다. 동일 온도에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올(97:3)]로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g)을 얻었다.
융점: 156-159 ℃
Figure 112002043495696-pct00066
<실시예 169>
N-{3-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)-티아졸-3(2H)-일]프로필}-2-히드록시아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00067
상기 실시예 168에서 얻어지는 화합물 (1.1 g), 5 ％ 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖)과 메탄올 (15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올(99:1))로 정제하여 표제 화합물 (923 mg)을 얻었다.
융점: 185-186 ℃
Figure 112002043495696-pct00068
<실시예 170>
2-히드록시-N-{3-[4-(4-메톡시페닐)-2-(페닐이미노)-티아졸-3(2H)-일]프로필}아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00069
실시예 9의 방법으로 얻어지는 N-[3-(3-아미노프로필)-4-(4-메톡시페닐)-티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린 염산염 (1.2 g)을 사용하고, 실시예 168 및 실시예 169의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.1 g)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00070
<실시예 171>
N-{3-[4-(4-브로모페닐)-2-페닐이미노티아졸-3(2H)-일]프로필}메탄술폰아미드
Figure 112002043495696-pct00071
실시예 132에서 얻어지는 아미노 화합물 (1.21 g)과 트리에틸아민 (800 mg)을 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 현탁하고, 질소 분위기하에 실온에서 염화메탄술포닐 (391 mg)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올(97:3))로 정제하여 표제 화합물 (1.04 g)을 얻었다.
융점: 128-134 ℃
Figure 112002043495696-pct00072
<실시예 172 내지 174>
실시예 171과 동일한 방법에 의해, 실시예 132 또는 실시예 9의 방법으로 얻어지는 아미노체와 염화메탄술포닐 또는 염화 p-톨루엔술포닐을 반응시켜 하기 표 14에 나타낸 술폰아미드 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00073
Ts는 토실기를 나타냄
<실시예 175>
메틸 3-[4-(4-브로모페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00074
실시예 132에서 얻어지는 아미노 화합물 (1.21 g)과 트리에틸아민 (800 mg)을 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 현탁하고, 질소 분위기하에 실온에서 클로로포름산 메틸 (322 mg)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올(95:5))로 정제하여 표제 화합물 (1.05 g)을 얻었다.
융점: 132-134 ℃
Figure 112002043495696-pct00075
<실시예 176>
메틸 3-[4-(4-메톡시페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00076
실시예 9의 방법으로 얻어지는 아미노 화합물 (1.2 g)을 사용하여 실시예 175와 동일한 방법에 의해 표제 화합물 (698 mg)을 얻었다.
융점: 106-108 ℃
Figure 112002043495696-pct00077
<실시예 177>
N-{3-[2-(2-메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)이미노티아졸-3(2H)-일]프로필}-N'-에틸우레아
Figure 112002043495696-pct00078
실시예 67에서 얻어지는 아미노 화합물 (200 mg)과 트리에틸아민 (0.13 ㎖)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 빙욕 중에서 이소시안산 에틸 (38㎕)을 적하하였다. 동일 온도에서 1.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (147 mg)을 얻었다.
융점: 134-136 ℃
Figure 112002043495696-pct00079
<실시예 178 내지 183>
실시예 177과 동일한 방법에 의해, 실시예 9, 실시예 79 또는 실시예 108의 방법으로 얻어지는 아미노체와 이소시안산 에틸 또는 이소티오시안산 에틸을 반응시켜 하기 표 15에 나타낸 우레아 및 티오우레아 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00080
<실시예 184>
(1) t-부틸 3-[4-(4-니트로페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00081
참고예 4에서 얻어지는 t-부틸 3-(아닐리노카르보티오일아미노)프로필카르바메이트 (6.2 g), 2-브로모-4'-니트로아세토페논 (4.9 g)과 에탄올 (50 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하에 가열 환류하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 방냉하고, 생성 된 결정을 여과 분리하여 표제 화합물 (8.84 g)을 브롬화수소산염으로서 얻었다.
(2) t-부틸 3-[4-(4-아미노페닐)-2-(페닐이미노)티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00082
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (1 g), 10 ％ 팔라듐/활성탄 (200 mg)과 메탄올 (50 ㎖)의 혼합물을 실온 상압에서 수소 첨가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올(98:2))로 정제하여 표제 화합물 (640 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00083
(3) 4-[4-(아미노페닐)-3-(3-아미노프로필)-티아졸-2-일리덴]아닐린
Figure 112002043495696-pct00084
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (640 mg)을 실시예 9(2)와 동일한 방법에 의해 반응시켜 표제 화합물 (550 mg)을 염산염으로서 얻었다.
융점: 254-257 ℃
<실시예 185>
(1) 메틸 4-{3-[3-(t-부톡시카르보닐)아미노]프로필-2-(페닐이미노)-2,3-디히드로티아졸-4-일}벤조에이트
Figure 112002043495696-pct00085
참고예 4에서 얻어지는 t-부틸 3-(아닐리노카르보티오일아미노)프로필카르바메이트 (6.19 g), 2-브로모-4'-(메톡시카르보닐)아세토페논 (5.14 g)과 메탄올 (51 ㎖)을 사용하여 실시예 10(1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (8.84 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00086
(2) 4-{3-[3-(t-부톡시카르보닐)아미노]프로필-2-(페닐이미노)-2,3-디히드로티아졸-4-일}벤조산
Figure 112002043495696-pct00087
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (4.68 g), 1 N-수산화나트륨 수용액 (15 ㎖)과 메탄올 (30 ㎖)의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하여 생성된 고체를 여과 분리하여 표제 화합물 (3.85 g)을 얻었다.
(3) 4-[3-(3-아미노프로필)-2-(페닐이미노)-2,3-디히드로티아졸-4-일]벤조산
Figure 112002043495696-pct00088
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (300 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (250 mg)을 염산염으로서 얻었다.
융점: 248-252 ℃
하기 실시예에서는, NMR 및 LC/MS를 행하여 구조를 확인하였다.
LC/MS의 기기 및 조건은 이하와 같다.
API 150EX (PE SCIEX사),
이온화법: ESI,
전압: 40 eV,
칼럼: Mightysil RP-18 GP (간또 가가꾸),
유속: 3.5 ㎖/분,
검출 파장: 220 nm,
분석 조건 (A액: 0.05 ％ 트리플루오로아세트산 수용액, B액: 0.035 ％ 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액):
A법: 0.0 분 (B액 농도: 10 ％)→0.5 분 (B액 농도: 10 ％)→4.2 분 (B액 농도: 99 ％),
B법: 0.0 분 (B액 농도: 40 ％)→0.5 분 (B액 농도: 40 ％)→4.2 분 (B액 농도: 99 ％)
<실시예 186 내지 207>
실시예 10 또는 11과 동일한 방법에 의해, 각종 α-브로모케톤과 티오우레아를 반응시켜 하기 표 16에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00089
Figure 112002043495696-pct00090
Figure 112002043495696-pct00091
Figure 112002043495696-pct00092
Figure 112002043495696-pct00093
<실시예 208>
N-[3-(3-아미노프로필)-4-[(벤질옥시)메틸]티아졸-2(3H)-일리덴]-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
(1) 에틸 3-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미노}-2,3-디히드로티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112002043495696-pct00094
참고예 40에서 얻어진 t-부틸 3-{[4-(트리플루오로메톡시)아닐리노카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트 (10.0 g), 2-브로모피루브산 에틸 (3.29 ㎖)과 에탄올 (50 ㎖)을 사용하여 실시예 10(1)와 동일하게 반응시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(5:1)]로 정제하여 표제 화합물 (7.71 g)을 백색 고체로서 얻었다.
(2) tert-부틸 3-[4-(히드록시메틸)-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미노}티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00095
수소화리튬알루미늄 (1.0 g)을 테트라히드로푸란 (200 ㎖)에 현탁하고, 질소 분위기하에 빙욕 중에서 상기 (2)에서 얻어진 화합물 (3.0 g)의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 용액을 적하하였다. 1시간 후 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 과잉의 수소화리튬알루미늄을 분쇄한 후, 10 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 황산나트륨으로 건조한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (2.61 g)을 얻었다.
(3) tert-부틸 3-[4-[(벤질옥시)메틸]-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미노}티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00096
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (313 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 빙욕 중에서 수소화나트륨 (56 mg, 60 ％ 오일 분산액)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 브롬화벤질 (179 mg)을 첨가하고 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에 10 ％ 시트르산 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나 트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(5:1)]로 정제하여 표제 화합물 (137 mg)을 오일로서 얻었다.
(4) N-[3-(3-아미노프로필)-4-[(벤질옥시)메틸]티아졸-2(3H)-일리덴]-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
Figure 112002043495696-pct00097
상기 (3)에서 얻어진 화합물 (137 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (133 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: 438(MH+), 유지 시간 3.52 분 (조건 A)
<실시예 209>
N-[3-(3-아미노프로필)-4-{[(4-클로로벤질)옥시]메틸}티아졸-2(3H)-일리덴]-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
Figure 112002043495696-pct00098
실시예 208(2)에서 얻어진 화합물 (313 mg)과 4-클로로벤질브로마이드 (216 mg)를 사용하여 실시예 208(3), (4)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (152 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=472(MH+), 유지 시간 3.72 분 (조건 A)
<실시예 210>
N-[3-(3-아미노프로필)-4-[(벤질옥시)메틸]티아졸-2(3H)-일리덴]-5-메톡시-2-피리딘아민
(1) tert-부틸 3-[4-(히드록시메틸)-2-[(5-메톡시-2-피리딜)이미노]티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00099
참고예 62에서 얻어진 t-부틸 3-[(5-메톡시-2-피리딜아미노카르보티오일)아미노]프로필카르바메이트 (10.0 g)를 사용하여 실시예 208(1), (2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (4 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) N-[3-(3-아미노프로필)-4-[(벤질옥시)메틸]티아졸-2(3H)-일리덴]-5-메톡시-2-피리딘아민
Figure 112002043495696-pct00100
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (283 mg)을 사용하여 실시예 208(3), (4)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (128 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=385(MH+), 유지 시간 2.99 분 (조건 A)
<실시예 211>
N-[3-(3-아미노프로필)-4-{[(4-클로로벤질)옥시]메틸}티아졸-2(3H)-일리덴]-5-메톡시-2-피리딘아민
Figure 112002043495696-pct00101
실시예 210(1)에서 얻어진 화합물 (276 mg)을 사용하여 실시예 208(3), (4)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (92 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=419(MH+), 유지 시간 3.21 분 (조건 A)
<실시예 212>
N-[3-(3-아미노프로필)-4-{[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2(3 H)-일리덴]-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
(1) tert-부틸 3-[4-{[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]메틸}-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미노}티아졸-3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00102
실시예 208(2)에서 얻어진 화합물 (300 mg)과 트리에틸아민 (101 mg)을 테트라히드로푸란 (30 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 염화메탄술포닐 (115 mg)을 적하하였다. 동일 온도에서 1.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 N-메틸-4-클로로벤질아민 (1.04 g)을 적하하여 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트 산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(2:1)]로 정제하여 표제 화합물 (83 mg)을 유상물로서 얻었다.
(2) N-[3-(3-아미노프로필)-4-{[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2(3H)-일리덴]-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
Figure 112002043495696-pct00103
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (80 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (83 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=485(MH+), 유지 시간 3.43 분 (조건 A)
<실시예 213>
N-[3-(3-아미노프로필)-4-{[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2(3H)-일리덴]-5-메톡시-2-피리딘아민
Figure 112002043495696-pct00104
실시예 210(1)에서 얻어진 화합물 (200 mg)을 사용하여 실시예 212와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (145 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=432(MH+), 유지 시간 2.83 분 (조건 A)
<실시예 214>
N-메틸-N'-{2-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]에틸}우레아
Figure 112002043495696-pct00105
실시예 194에서 얻어진 아미노 화합물 (25 g, 염산염), 메틸이소시아네이트 (3.1 g)와 트리에틸아민 (50 ㎖)을 사용하여 실시예 177과 동일하게 반응시키고, 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 (12.93 g)을 얻었다.
융점: 191-194 ℃
Figure 112002043495696-pct00106
<실시예 215>
에틸 N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}글리시네이트
Figure 112002043495696-pct00107
실시예 106에서 얻어지는 화합물 (25 g, 유리-아미노체), 트리에틸아민 (9.78 ㎖)을 테트라히드로푸란 (250 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 40분간 브로모아세트산 에틸 (7.21 ㎖)의 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 용액을 적하하였다. 그 후, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올(30:1)]로 정제하여 표제 화합물 (24.7 g)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00108
LC/MS: m/z=478(MH+), 유지 시간 3.61 분 (조건 A)
<실시예 216>
에틸 N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐이미노)]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}-β-알라니네이트
Figure 112002043495696-pct00109
실시예 106에서 얻어지는 화합물 (1.74 g, 유리-아미노체)을 에탄올 (10 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 15분간 아크릴산 에틸 (0.48 ㎖)의 에탄올 (30 ㎖) 용액을 적하하였다. 그 후, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올(30:1)]로 정제하여 표제 화합물 (1.87 g)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00110
LC/MS: m/z=492(MH+), 유지 시간 3.60 분 (조건 A)
<실시예 217>
N-{3-[4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-플루오로페닐)이미노]티아졸-3(2H)-일]프로필}구아니딘
(1) N,N''-디-tert-부톡시카르보닐-N'-{3-[4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-플루오로페닐)이미노]티아졸-3(2H)-일]프로필}구아니딘
Figure 112002043495696-pct00111
실시예 116에서 얻어진 화합물 (837 mg, 유리-아미노체)을 에탄올 (10 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 실온에서 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸이소티오우레아 (639 mg)를 첨가하여 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(5:1)]로 정제하여 표제 화합물 (1.12 g)을 얻었다.
(2) N-{3-[4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-플루오로페닐)이미노]티아졸-3(2H)-일]프로필}구아니딘
Figure 112002043495696-pct00112
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (1.12 g)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (905 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=388(MH+), 유지 시간 2.81 분 (조건 A)
<실시예 218>
N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}-4-모르폴린카르복시이미다미드
(1) tert-부틸 3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필[이미노(모르폴리노)메틸]카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00113
실시예 195에서 얻어진 화합물 (522 mg, 염산염)을 테트라히드로푸란 (30 ㎖)에 현탁하고, 질소 분위기하에 실온에서 Katritzky, A. R.등의 방법 (J. 0rg. Chem., 2000, 65, 8080-8082)에 의해 합성한 1-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-1-모르폴리노메탄이민 (1.16 g)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 테트라히드로푸란 (30 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 실온에서 이탄산 디 t-부틸 (240 mg)을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올(95:5) ]로 정제하여 표제 화합물 (540 mg)을 비정질로서 얻었다.
(2) N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H) -일]프로필}-4-모르폴린카르복시이미다미드
Figure 112002043495696-pct00114
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (535 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (467 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=525(MH+), 유지 시간 2.98 분 (조건 A)
<실시예 219>
N-{3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미노}티 아졸-3(2H)-일]프로필}-2-히드록시아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00115
실시예 77에서 얻어지는 화합물 (600 mg, 유리-아미노체), 2-히드록시아세트산 (156 mg), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (315 mg)과 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)의 혼합물에 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (394 mg)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 이소프로필알코올로부터 결정화하여 표제 화합물 (458 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00116
LC/MS: m/z=496(MH+), 유지 시간 3.49 분 (조건 A)
<실시예 220>
N'-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}-N,N-디메틸우레아
Figure 112002043495696-pct00117
조합법으로 합성하였다. 즉, 실시예 195에서 얻어지는 화합물 (유리-아미노체)의 테트라히드로푸란 용액 (45.3 μmol/㎖) 1 ㎖에 트리에틸아민의 테트라히드로푸란 용액 (118 μmol/㎖)(500 ㎕)과 N,N-디메틸카르바모일클로라이드의 테트라히드로푸란 용액 (58.9 μmol/㎖) 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리스-아민 수지(아르고나우트(Argonaut)사) 약 10 mg과 이소시아네이트 수지 (아르고나우트사) 약 20 mg을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 클로로포름 (1 ㎖)으로 2회 세정한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘이 들어간 필터에 통과시켜 클로로포름 (1 ㎖)으로 2회 씻어내고, 여과액을 농축하여 표제 화합물 (18 mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z=484(MH+), 유지 시간 3.29 분 (조건 A)
<실시예 221>
N-부틸-N'-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}우레아
Figure 112002043495696-pct00118
조합법으로 합성하였다. 즉, 실시예 195에서 얻어지는 화합물 (유리-아미노체)의 테트라히드로푸란 용액 (45.3 μmol/㎖) 1 ㎖에 n-부틸이소시아네이트의 테 트라히드로푸란 용액 (58.9 μmol/㎖) 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리스-아민 수지 (아르고나우트사) 약 10 mg과 이소시아네이트 수지 (아르고나우트사) 약 20 mg을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 클로로포름 (1 ㎖)으로 2회 세정한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘이 들어간 필터에 통과시켜 클로로포름 (1 ㎖)으로 2회 씻어내고, 여과액을 농축하여 표제 화합물 (22 mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z=512(MH+), 유지 시간 3.649 분 (조건 A)
<실시예 222>
N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}벤즈아미드
Figure 112002043495696-pct00119
조합법으로 합성하였다. 즉, 실시예 195에서 얻어지는 화합물 (유리-아미노체)의 테트라히드로푸란 용액 (45.3 μmol/㎖) 1 ㎖에 벤조산의 테트라히드로푸란 용액 (58.9 μmol/㎖) 1 ㎖, 1-히드록시벤조트리아졸-수화물의 테트라히드로푸란 용액 (118 μmol/㎖) 500 ㎕와 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 테트라히드로푸란 현탁액 (118 μmol/㎖) 500 ㎕를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 (2.5 ㎖)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘이 들어간 필터에 통과시켜 클로로포름 (1 ㎖)으로 2회 씻어내고, 여과액을 농축하여 표제 화합물 (23 mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z=517(MH+), 유지 시간 3.55 분 (조건 A)
<실시예 223 내지 312>
이하, 대응하는 아미노 화합물을 사용하여 반응시켜 하기 표 17에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00120
Figure 112002043495696-pct00121
Figure 112002043495696-pct00122
Figure 112002043495696-pct00123
Figure 112002043495696-pct00124
Figure 112002043495696-pct00125
Figure 112002043495696-pct00126
Figure 112002043495696-pct00127
Figure 112002043495696-pct00128
Figure 112002043495696-pct00129
Figure 112002043495696-pct00130
Figure 112002043495696-pct00131
Figure 112002043495696-pct00132
Figure 112002043495696-pct00133
Figure 112002043495696-pct00134
Figure 112002043495696-pct00135
Figure 112002043495696-pct00136
Figure 112002043495696-pct00137
Figure 112002043495696-pct00138
Figure 112002043495696-pct00139
<실시예 313 내지 319>
이하, 대응하는 Boc로 보호된 아미노 화합물을 사용하여 실시예 150과 동일한 반응에 의해 하기 표 18에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00140
Figure 112002043495696-pct00141
<실시예 320>
4-클로로-N-[4-(4-플루오로페닐)-3-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로필}티아졸-2(3H)-일리덴]-2-메톡시아닐린
Figure 112002043495696-pct00142
실시예 106에서 얻어지는 화합물 (1.0 g, 유리-아미노체), 트리에틸아민 (0.72 ㎖)과 테트라히드로푸란 (5 ㎖)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로 메탄술포네이트 (592 mg)를 첨가하여 질소 분위기하에 2시간 환류한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사 를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(85:15)]로 정제하여 표제 화합물 (800 mg)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00143
LC/MS: m/z=474(MH+), 유지 시간 3.68 분 (조건 A)
<실시예 321>
2-({3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2 H)-일]프로필}아미노)에탄올
(1) 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}글리시네이트
Figure 112002043495696-pct00144
실시예 215에서 얻어지는 화합물 (24.6 g)의 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 용액에 이탄산 디 t-부틸 (11.26 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 표제 화합물 (27.7 g)을 유상물로서 얻었다.
(2) tert-부틸 3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티 아졸-3(2H)-일]프로필(2-히드록시에틸)카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00145
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (3 g)의 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 용액에 수소화붕소리튬 (170 mg)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(1:1)]로 정제하여 표제 화합물 (2.14 g)을 비정질로서 얻었다.
(3) 2-({3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}아미노)에탄올
Figure 112002043495696-pct00146
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (850 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (758 mg)을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00147
LC/MS: m/z=436(MH+), 유지 시간 3.18 분 (조건 A)
<실시예 322>
3-({3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H) -일]프로필}아미노)-1-프로판올
(1) 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}-β-알라니네이트
Figure 112002043495696-pct00148
실시예 216에서 얻어지는 아미노 화합물 (1.87 g)을 사용하여 실시예 321(1)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 (2.16 g)을 유상물로서 얻었다.
(2) 3-({3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}아미노)-1-프로판올
Figure 112002043495696-pct00149
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (1.3 g)을 사용하여 실시예 321(2), (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (889 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=450(MH+), 유지 시간 3.21 분 (조건 A)
<실시예 323 내지 326>
이하, 대응하는 에스테르 화합물을 사용하여 실시예 321(2)와 동일한 반응에 의해 하기 표 19에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00150
<실시예 327>
N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)- 일]프로필}글리신
(1) N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}글리신
Figure 112002043495696-pct00151
실시예 321(1)에서 얻어진 화합물 (3 g)의 에탄올 (5 ㎖) 용액에 4 N-수산화나트륨 수용액 (5 ㎖)을 적하하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 10 ％ 시트르산 수용액으로 산성화하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (2.92 g)을 거품형 물질로서 얻었다.
(2) N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}글리신
Figure 112002043495696-pct00152
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (665 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (577 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=450(MH+), 유지 시간 3.20 분 (조건 A)
<실시예 328>
N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}-β-알라닌
(1) N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}-β-알라닌
Figure 112002043495696-pct00153
실시예 322(1)에서 얻어진 에스테르 화합물 (850 mg)을 사용하여 실시예 327(1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (715 mg)을 거품형 물질로서 얻었다.
(2) N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}-β-알라닌
Figure 112002043495696-pct00154
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (700 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (588 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=464(MH+), 유지 시간 3.26 분 (조건 A)
<실시예 329>
N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일] 프로필}글리신
(1) 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}글리시네이트
Figure 112002043495696-pct00155
실시예 252에서 얻어지는 아미노 화합물 (3.3 g)을 사용하여 실시예 321(1)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 (4.1 g)을 유상물로서 얻었다.
(2) N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}글리신
Figure 112002043495696-pct00156
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (4.1 g)을 사용하여 실시예 327(1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (3.0 g)을 거품형 물질로서 얻었다.
(3) N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2 H)-일]프로필}글리신
Figure 112002043495696-pct00157
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (30 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (31 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=471(MH+), 유지 시간 2.92 분 (조건 A)
<실시예 330>
N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]-1,3-티아졸-3(2H )-일]프로필}-β-알라닌
(1) 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}-β-알라네이트
Figure 112002043495696-pct00158
실시예 253에서 얻어지는 아미노 화합물 (900 mg)을 사용하여 실시예 321(1)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 (1.08 g)을 유상물로서 얻었다.
(2) N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{3-[(2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일)프로필]-β-알라닌
Figure 112002043495696-pct00159
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (1.08 g)을 사용하여 실시예 327(1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (800 mg)을 거품형 물질로서 얻었다.
(3) N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}-β-알라닌
Figure 112002043495696-pct00160
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (300 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (310 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=485(MH+), 유지 시간 3.13 분 (조건 A)
<실시예 331>
N-[({3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미노}티아졸-3(2H)-일]프로필}아미노)카르보닐]글리신
Figure 112002043495696-pct00161
실시예 277에서 얻어진 화합물 (800 mg)을 사용하여 실시예 327(1)과 동일하게 반응시키고, 아세트산 에틸로부터 결정화하여 표제 화합물 (726 mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z=539(MH+), 유지 시간 3.50 분 (조건 A)
<실시예 332>
3-({3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미노}티 아졸-3(2H)-일]프로필}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112002043495696-pct00162
실시예 234에서 얻어진 화합물 (800 mg)을 사용하여 실시예 327(1)과 동일하게 반응시키고, 아세트산 에틸로부터 결정화하여 표제 화합물 (726 mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z=524(MH+), 유지 시간 3.55 분 (조건 A)
<실시예 333>
[2-({3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H )-일]프로필}아미노)에톡시]아세트산
(1) 에틸[2-((tert-부톡시카르보닐){3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}아미노)에톡시]아세테이트
Figure 112002043495696-pct00163
실시예 321(2)에서 얻어진 화합물 (1.1 g)을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 빙욕 중에서 수소화나트륨 (410 mg, 60 ％ 오일 분산액)을 몇회에 나누어 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모아세트산 에틸 (0.45 ㎖)을 첨가하고 실온으로 되돌려 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 5 ％ 시트르산 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포 화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(8:2)]로 정제하여 표제 화합물(980 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
(2) [2-((tert-부톡시카르보닐){3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}아미노)에톡시]아세트산
Figure 112002043495696-pct00164
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (950 mg)을 사용하여 실시예 327(1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (762 mg)을 거품형 물질로서 얻었다.
(3) [2-({3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}아미노)에톡시]아세트산
Figure 112002043495696-pct00165
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (750 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (579 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=494(MH+), 유지 시간 3.27 분 (조건 A)
<실시예 334>
N2-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H )-일]프로필}-N1-에틸글리신아미드
(1) N2-(tert-부톡시카르보닐)-N2-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-3(2H)-일]프로필}-N1-에틸글리신아미드
Figure 112002043495696-pct00166
실시예 327(1)에서 얻어지는 카르복실산 화합물 (1.0 g), 염산 에틸아민 (297 mg), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (418 mg), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (394 mg)와 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.27 ㎖)을 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(1:1)]로 정제하여 표제 화합물 (929 mg)을 거품형 물질로서 얻었다.
(2) N2-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)이미노]-4-(4-플루오로페닐)티아졸- 3(2H)-일]프로필}-N1-에틸글리신아미드
Figure 112002043495696-pct00167
상기 (1)에서 얻어진 화합물 (900 mg)을 사용하여 실시예 9(2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (850 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=477(MH+), 유지 시간 3.36 분(조건 A)
<실시예 335>
N1-에틸-N2-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}글리신아미드
Figure 112002043495696-pct00168
조합법으로 합성하였다. 즉, 실시예 329(2)에서 얻어지는 화합물의 디클로로메탄 용액 (43.8 μmol/㎖) 1 ㎖에 염산에틸아민의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (35.0 μmol/㎖) 1 ㎖, 디이소프로필에틸아민의 디클로로메탄 용액 (35.0 μmol/㎖) 1 ㎖와 카르보디이미드 수지의 디클로로메탄 현탁액 (79.2 mg/㎖ 아르고나우트사) 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (1 ㎖)으로 2회 세정한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용 액 (2 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘이 들어간 필터에 통과시켜 디클로로메탄 (1 ㎖)으로 2회 씻어내고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 90 ％ 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (2 ㎖)에 용해하고, 과잉량의 이온 교환 수지 (Dowex1-X8, OH형)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (1 ㎖)으로 2회 세정한 후, 여과액을 농축하여 표제 화합물 (6 mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z=498(MH+), 유지 시간 3.01 분 (조건 A)
<실시예 336 내지 347>
이하, 실시예 334 또는 실시예 335와 동일한 반응에 의해, 대응하는 카르복실산 화합물과 각종 아민을 반응시켜 하기 표 20에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00169
Figure 112002043495696-pct00170
Figure 112002043495696-pct00171
<실시예 348>
4-니트로페닐 3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸 -3(2H)-일]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00172
실시예 195에서 얻어진 화합물 (3.0 g, 염산염)을 테트라히드로푸란 (36 ㎖)에 현탁하고, 질소 분위기하에 빙욕 중에서 디이소프로필에틸아민 (5 ㎖)을 적하하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름산 4-니트로페닐 (1.19 g)을 첨 가하여 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 n-헥산-아세트산 에틸로 결정화하여 표제 화합물 (2.57 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00173
<실시예 349>
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}우레아
Figure 112002043495696-pct00174
실시예 348에서 얻어진 화합물 (108 mg)을 디클로로메탄 (3 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 실온에서 N,N-디메틸에틸렌디아민 (33 mg)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 ％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (84 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00175
LC/MS: m/z=527(MH+), 유지 시간 2.94 분 (조건 A)
<실시예 350 내지 355>
이하, 실시예 348, 349와 동일한 반응에 의해, 하기 표 21에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00176
Figure 112002043495696-pct00177
<실시예 356>
2-브로모-N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00178
실시예 195에서 얻어진 화합물 (2.0 g, 염산염)과 브로모아세틸클로라이드 (663 mg)를 사용하여 실시예 168과 동일하게 반응시켜 비정질로서 표제 화합물 (1.2 g)을 얻었다.
<실시예 357>
N-{3-[2-[(4-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(모르폴리노)페닐]티아졸-3(2H)-일]프로필}-2-(1-피롤리디닐)아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00179
실시예 356에서 얻어진 화합물 (200 mg), 피롤리딘 (0.32 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 8시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올(97:3)]로 정제하여 표제 화합물 (123 mg)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00180
LC/MS: m/z=524(MH+), 유지 시간 2.95 분(조건 A)
<실시예 358 내지 361>
이하, 실시예 357과 동일한 반응에 의해, 실시예 356에서 얻어진 화합물과 각종 아민을 반응시켜 하기 표 22에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00181
<실시예 362>
3-[2-[(2,4-디메톡시벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아 졸-3(2H)-일]-1-프로판아민
Figure 112002043495696-pct00182
참고예 90에서 얻어지는 티오우레아 (3.40 g), 4-(트리플루오로메톡시)페나실브로마이드 (2.76 g)의 에탄올 (90 ㎖) 용액을 22시간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산:아세트산 에틸(4:1)]로 정제하여 환화체 (1.32 g)를 얻었다. 얻어진 환화체 (1.20 g)에 4 N 염산/디옥산 (12 ㎖)을 첨가하여 0.5시간 실온에서 교반한 후, 에테르를 첨가하고 여과하여 표제 화합물 (0.87 g)을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00183
LC/MS: m/z=468(MH+), 유지 시간 3.18 분 (조건 A)
<실시예 363 내지 372>
실시예 362 또는 373과 동일한 방법에 의해, 하기 표 23에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00184
Figure 112002043495696-pct00185
<실시예 373>
N-{3-[2-[(2,4-디메톡시벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00186
실시예 362에서 얻어지는 화합물 (250 mg, 염산염), 트리에틸아민 (0.22 ㎖)과 테트라히드로푸란 (3 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 무수 아세트산 (48 ㎕)을 첨가하여 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[2 ％ 메탄올-클로로포 름]로 정제하여 표제 화합물 (230 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00187
LC/MS: m/z=510(MH+), 유지 시간 3.59 분 (조건 A)
<실시예 374 내지 381>
실시예 373 또는 382와 동일한 방법에 의해, 하기 표 24에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00188
Figure 112002043495696-pct00189
<실시예 382>
N-{3-[2-[(4-클로로벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}-2-메톡시아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00190
조합법으로 합성하였다. 즉, 실시예 364에서 얻어지는 화합물 (유리-아미노체)의 테트라히드로푸란 용액 (45.3 μmol/㎖) 1 ㎖에 메톡시아세트산의 테트라히드로푸란 용액 (58.9 μmol/㎖) 1 ㎖, 1-히드록시벤조트리아졸-수화물의 테트라히드로푸란 용액 (118 μmol/㎖) 500 ㎕와 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카 르보디이미드의 테트라히드로푸란 현탁액 (118 μmol/㎖) 500 ㎕를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 (2.5 ㎖)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘이 들어간 필터에 통과시켜 클로로포름 (1 ㎖)으로 2회 씻어내고, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS: m/z=514(MH+), 유지 시간 3.76 분 (조건 A)
<실시예 383>
N-{3-[2-[(2,4-디메톡시벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}-2-메톡시아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00191
실시예 362에서 얻어지는 화합물 (960 mg, 염산염)과 2-메톡시아세틸클로라이드 (0.2 ㎖)를 사용하여 실시예 373과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (260 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00192
LC/MS: m/z=540(MH+), 유지 시간 3.69 분 (조건 A)
<실시예 384>
N-{3-[2-[(4-클로로벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}-2-(1-피롤리디닐)아세트아미드
Figure 112002043495696-pct00193
실시예 364에서 얻어지는 화합물 (100 mg, 염산염), 트리에틸아민 (108 ㎕)과 테트라히드로푸란 (2 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 염화 2-브로모아세틸 (30 mg)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(1:1)]로 정제하여 반응 중간체 (82 mg)를 얻었다. 얻어진 반응 중간체 (80 mg), 트리에틸아민 (20 ㎕)과 테트라히드로푸란 (5 ㎖)의 혼합물에 피롤리딘 (0.119 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [3 ％ 메탄올-클로로포름]로 정제한 후, 염화하여 표제 화합물 (56 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=553(MH+), 유지 시간 3.33 분 (조건 A)
<실시예 385 내지 401>
실시예 384 또는 402와 동일한 방법에 의해, 하기 표 25에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00194
Figure 112002043495696-pct00195
Figure 112002043495696-pct00196
<실시예 402>
N-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시벤질)이미노]-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}-N'-에틸우레아
Figure 112002043495696-pct00197
실시예 363에서 얻어지는 화합물 (800 mg, 유리-아민)의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 용액에 이소시안산 에틸 (0.16 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 이소프로필알코올을 첨가하고 여과하여, 표제 화합물 (453 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00198
LC/MS: m/z=477(MH+), 유지 시간 3.60 분 (조건 A)
<실시예 403 내지 408>
실시예 373, 402 또는 409와 동일한 방법에 의해, 하기 표 26에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00199
<실시예 409>
N-{3-[2-[(4-클로로벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아 졸-3(2H)-일]프로필}-N'-(2-메톡시에틸)우레아
Figure 112002043495696-pct00200
실시예 364에서 얻어지는 화합물 (1.54 g, 염산염), 디이소프로필에틸아민 (1.94 g)과 테트라히드로푸란 (30 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 클로로포름산 4-니트로페닐 (1.21 g)을 첨가하여 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 반응 중간체 (1.73 g)를 얻었다. 얻어진 반응 중간체 (100 mg)의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 2-메톡시에틸아민 (25 mg)을 첨가하여 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 5 ％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 n-헥산:아세트산 에틸 (1:1)을 첨가하고, 여과하여 표제 화합물 (60 mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z=543(MH+), 유지 시간 3.73 분 (조건 A)
<실시예 410>
{3-[2-[(4-클로로벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸- 3(2H)-일]프로필}-(2-히드록시에틸)우레아
Figure 112002043495696-pct00201
실시예 409와 동일한 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
LC/MS: m/z=529(MH+), 유지 시간 3.56 분 (조건 A)
<실시예 411>
3-[2-[(4-클로로-2-메톡시벤질)이미노]-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-3(2 H)-일]-(2-메톡시에틸)-1-프로판아민
Figure 112002043495696-pct00202
실시예 363에서 얻어지는 화합물을 통상법에 따라 Boc화하고, 얻어진 화합물 (1.00 g), 수소화나트륨 (0.24 g), 디메틸포름아미드 (5 ㎖)의 혼합물을 0.5시간 교반한 후, 브롬화 2-메톡시에틸을 첨가하여 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름:아세트산 에틸(4:1)]로 정제한 후, 4 N 염산/디옥산 (2 ㎖)을 첨가하여 3시간 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 암모니아수를 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (185 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00203
LC/MS: m/z=465(MH+), 유지 시간 3.13 분 (조건 A)
<실시예 412 내지 416>
실시예 411과 동일한 방법에 의해, 하기 표 27에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00204
<실시예 417>
N2-{3-[2-[(4-클로로벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아 졸-3(2H)-일]프로필}-N1-에틸글리신아미드
Figure 112002043495696-pct00205
조합법으로 합성하였다. 즉, 실시예 427에서 얻어지는 화합물을 통상법에 따라 Boc화하고, 얻어진 화합물의 디클로로메탄 용액 (43.8 μmol/㎖)에 염산 에틸아민의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (35.0 μmol/㎖) 1 ㎖, 디이소프로필에틸아민의 디클로로메탄 용액 (35.0 μmol/㎖) 1 ㎖와 카르보디이미드 수지의 디클로로메탄 현탁액 (79.2 mg/㎖ 아르고나우트사) 1 ㎖를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (1 ㎖)으로 2회 세정한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘이 들어간 필터에 통과시켜 디클로로메탄 (1 ㎖)으로 2회 씻어내고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 90 ％ 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (2 ㎖)에 용해하고, 과잉량의 이온 교환 수지 (Dowex1-X8, OH형)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (1 ㎖)으로 2회 세정한 후, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS: m/z=527(MH+), 유지 시간 3.34 분 (조건 A)
<실시예 418 내지 426>
실시예 417 또는 427과 동일한 방법에 의해, 하기 표 28에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00206
Figure 112002043495696-pct00207
<실시예 427>
N-{3-[2-[(4-클로로벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}글리신
Figure 112002043495696-pct00208
실시예 415에서 얻어지는 화합물을 통상법에 따라 Boc화하고, 얻어진 화합물 (1.23 g), 2 N 수산화나트륨 수용액 (6 ㎖), 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 2시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 4 N 염산/디옥산 (2 ㎖)을 첨가하여 3시간 실온에서 교반한 후, 에테르를 첨가하고 여과하여 표제 화합물 (148 mg)을 염산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=500(MH+), 유지 시간 3.31 분 (조건 A)
<실시예 428>
실시예 427과 동일한 방법에 의해, 하기 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00209
LC/MS: m/z=514(MH+), 유지 시간 3.30 분 (조건 A)
<실시예 429>
N'-{3-[2-[(4-클로로-2-메톡시벤질)이미노]-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}구아니딘
Figure 112002043495696-pct00210
실시예 363에서 얻어지는 화합물 (800 mg, 유리-아민), 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸이소티오우레아 (576 mg)와 테트라히드로푸란 (5 ㎖)의 혼합물을 3시간 환류한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:아세트산 에틸(4:1)]로 정제하여 반응 중간체 (529 mg)를 얻었다. 얻어진 반응 중간체 (1000 mg)에 4 N 염산/디옥산 (20 ㎖)을 첨가하여 4시간 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 암모니아수를 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[10 ％ 메탄올-클로로포름]로 정제하여 표제 화합물 (278 mg)을 얻었다.
LC/MS: m/z=448(MH+), 유지 시간 3.08 분 (조건 A)
<실시예 430>
N'-{3-[2-[(4-클로로벤질)이미노]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-3(2H)-일]프로필}에탄술폰아미드
Figure 112002043495696-pct00211
조합법으로 합성하였다. 즉, 실시예 364에서 얻어지는 화합물 (유리-아미노체)의 테트라히드로푸란 용액 (45.3 μmol/㎖) 1 ㎖에 트리에틸아민의 테트라히드로푸란 용액 (118 μmol/㎖) (500 ㎕)과 에탄술포닐클로라이드의 테트라히드로푸란 용액 (58.9 μmol/㎖) 1 ㎖를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리스-아민 수지 (아르고나우트사) 약 10 mg과 이소시아네이트 수지 (아르고나우트사) 약 20 mg을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하 고, 여과물을 클로로포름 (1 ㎖)으로 2회 세정한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘이 들어간 필터에 통과시켜 클로로포름 (1 ㎖)으로 2회 씻어내고, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS: m/z=534(MH+), 유지 시간 3.88 분 (조건 A)
<실시예 431>
3-(3-아미노프로필)-N-(4-클로로페닐)-2-[(2,4-디메톡시벤조일)이미노]-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복시아미드
(1) 3-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-2-[(2,4-디메톡시페닐)이미노]-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복실산
Figure 112002043495696-pct00212
참고예 71에서 얻어지는 티오우레아 (5.00 g), 2-브로모피루브산 에틸 (1.74 ㎖)과 에탄올 (130 ㎖)의 혼합물을 60 ℃에서 가열 교반한 후, 통상법에 따라 Boc화하고, 얻어진 에스테르 화합물 (2.46 g)을 통상법에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
(2) 3-(3-아미노프로필)-N-(4-클로로페닐)-2-[(2,4-디메톡시벤조일)이미노]- 2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복시아미드
Figure 112002043495696-pct00213
조합법으로 합성하였다. 즉, 상기 (1)에서 얻어지는 화합물의 디클로로메탄 용액 (43.8 μmol/㎖)에 4-클로로페닐아민의 디클로로메탄 용액 (35.0 μmol/㎖) 1 ㎖, 디이소프로필에틸아민의 디클로로메탄 용액 (35.0 μmol/㎖) 1 ㎖와 카르보디이미드 수지의 디클로로메탄 현탁액 (79.2 mg/㎖ 아르고나우트사) 1 ㎖를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (1 ㎖)으로 2회 세정한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘이 들어간 필터에 통과시켜 디클로로메탄 (1 ㎖)으로 2회 씻어내고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 90 ％ 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었다.
LC/MS: m/z=475(MH+), 유지 시간 3.40 분 (조건 A)
<실시예 432 내지 445>
실시예 431, 362 또는 373과 동일한 방법에 의해, 하기 표 29에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00214
Figure 112002043495696-pct00215
Figure 112002043495696-pct00216
<실시예 446>
N-[3-[3-(아세토아미노)프로필]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2(3H)-일리덴]-2,4-디메톡시벤즈아미드
Figure 112002043495696-pct00217
참고예 80에서 얻어지는 티오우레아 (1.00 g), 2-브로모-4'-(트리플루오로메톡시)아세토페논 (0.87 g)과 이소프로판올 (10 ㎖)의 혼합물을 70 ℃에서 1시간 교반한 후, 방냉하여 고형물 (1.32 g)을 여과하였다. 얻어진 고형물 (3.00 g)에 25 ％ 브롬화수소산-아세트산 (9 ㎖)을 첨가하여 4시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 아세톤으로 희석하여 고형물 (1.88 g)을 여과하였다. 얻어 진 고형물 (1.00 g), 트리에틸아민 (0.70 ㎖), 2,4-디메톡시벤조일클로라이드 (0.50 g)와 테트라히드로푸란 (7 ㎖)의 혼합물을 빙냉하에서 0.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 톨루엔으로부터 결정화하여 표제 화합물 (0.93 g)을 얻었다.
융점: 131-132 ℃
Figure 112002043495696-pct00218
LC/MS: m/z=524(MH+), 유지 시간 3.72 분 (조건 A)
<실시예 447 내지 472>
실시예 373, 446 또는 431과 동일한 방법에 의해, 하기 표 30에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00219
Figure 112002043495696-pct00220
Figure 112002043495696-pct00221
Figure 112002043495696-pct00222
<실시예 473>
N-[3-[3-(아세틸아미노)프로필]-4-({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}메틸)티아졸-2(3H)-일리덴]-2,4-디메톡시벤즈아미드
(1) 에틸 3-[3-(아세틸아미노)프로필]-2-[(2,4-디메톡시벤조일)이미노]-2,3- 디히드로티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112002043495696-pct00223
참고예 93에서 얻어진 티오우레아 (24.64 g), 브로모피루브산 에틸 (10 ㎖)과 에탄올 (700 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하에 70 ℃에서 가열 교반하였다. 5시간 후 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸로부터 결정화하여 표제 화합물 (29.36 g)을 브롬화수소산염으로서 얻었다.
(2) N-[3-[3-(아세틸아미노)프로필]-4-(히드록시메틸)티아졸-2(3H)-일리덴]-2,4-디메톡시벤즈아미드
Figure 112002043495696-pct00224
상기 (1)에서 얻어진 브롬화수소산염을 유리체화한 에스테르 화합물 (10 g)의 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 용액에 수소화붕소리튬 (2.0 g)을 첨가하고, 질소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하여 과잉의 수소화붕소리튬을 분쇄한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (8.3 g)을 얻었다.
(3) N-[3-[3-(아세틸아미노)프로필]-4-(아지드메틸)티아졸-2(3H)-일리덴]-2,4-디메톡시벤즈아미드
Figure 112002043495696-pct00225
상기 (2)에서 얻어진 화합물 (3.45 g)과 트리에틸아민 (976 mg)을 DMF (35 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 염화메탄술포닐 (0.75 ㎖)을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 아지드화나트륨 (627 mg)을 첨가하여 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름-메탄올(98:2)]로 정제하여 표제 화합물 (3.48 g)을 유상물로서 얻었다.
(4) N-[3-[3-(아세틸아미노)프로필]-4-(아미노에틸)티아졸-2(3H)-일리덴]-2,4-디메톡시벤즈아미드
Figure 112002043495696-pct00226
상기 (3)에서 얻어진 화합물 (2.3 g)의 에탄올 (46 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐 /탄소 촉매 (230 mg)를 첨가하고, 상압에서 수소 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼 합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 10 ％ 시트르산 수용액에 용해하고 클로로포름으로 세정한 후, 수층을 암모니아수로 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (3.48 g)을 유상물로서 얻었다.
(5) N-[3-[3-(아세틸아미노)프로필]-4-({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}메틸)티아졸-2(3H)-일리덴]-2,4-디메톡시벤즈아미드
Figure 112002043495696-pct00227
상기 (4)에서 얻어진 화합물 (200 mg)과 트리에틸아민 (100 mg)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 실온에서 염화 p-톨루엔술포닐 (117 mg)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름-메탄올(97:32)]로 정제하여 표제 화합물 (240 mg)을 비정질로서 얻었다.
LC/MS: m/z=547(MH+), 유지 시간 3.43 분 (조건 A)
<실시예 474 내지 542>
실시예 321, 373, 382, 402, 409, 411, 427, 417, 429, 430 또는 446과 동일한 방법에 의해, 하기 표 31에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00228
Figure 112002043495696-pct00229
Figure 112002043495696-pct00230
Figure 112002043495696-pct00231
Figure 112002043495696-pct00232
Figure 112002043495696-pct00233
Figure 112002043495696-pct00234
Figure 112002043495696-pct00235
Figure 112002043495696-pct00236
Figure 112002043495696-pct00237
Figure 112002043495696-pct00238
Figure 112002043495696-pct00239
실시예 157 및 480에서 얻어진 화합물의 결정을 X선으로 구조 해석한 결과, (Z)체인 것을 확인하였다.
X가 산소 원자인 화학식 1의 화합물의 바람직한 예를 이하에 예시한다.
Figure 112002043495696-pct00240
Figure 112002043495696-pct00241
<참고예 1>
t-부틸 2-[(아닐리노카르보티오일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00242
t-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (1.76 ㎖)를 포함하는 에탄올 (22 ㎖) 용액에 이소티오시안산 페닐 (1.5 g)을 적하하고, 75 ℃에서 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, n-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (3.25 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00243
<참고예 2 내지 24>
참고예 1과 동일한 방법에 의해, 여러가지 이소티오시아네이트와 아민 화합물을 반응시켜 하기 표 32에 나타낸 티오우레아 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00244
<참고예 25>
t-부틸 3-{[4-(트리플루오로메틸)아닐리노카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
(1) 4-(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트
Figure 112002043495696-pct00245
4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.34 g), 티오포스겐 (0.73 ㎖), 탄산수소나트륨 (5.1 g), 클로로포름 (70 ㎖)과 물 (140 ㎖)을 사용하고, 문헌 (Burke, T.R., Jr.; Bajwa, B. S.; Jacobson, A. E.; Rice, K. C.; Streaty, R. A.; Klee, W. A., J. Med. Chem.,1984, 27, 1570-1574)에 기재된 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.62 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ7.33(2H, d, J=8.4), 7.62(2H, d, J=8.4)
(2) t-부틸 3-({[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]카르보티오일}아미노)프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00246
참고예 1과 동일한 방법에 의해, 4-(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트(1.62 g)와 t-부틸 3-(아미노프로필)카르바메이트 (1.39 g)를 반응시켜 표제 화합물 (2.33 g)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00247
<참고예 26 내지 32>
참고예 25와 동일한 방법에 의해, 여러가지 아닐린과 티오포스겐을 반응시켜 이소티오시아네이트로 한 후, t-부틸 3-(아미노프로필)카르바메이트를 반응시켜 하기 표 33에 나타낸 티오우레아 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00248
<참고예 33>
t-부틸 3-({[2-(트리플루오로메톡시)아닐리노]카르보티오일}아미노)프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00249
2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.8 g), 트리에틸아민 (2.9 ㎖)을 포함하는 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액에 질소 분위기하에 빙욕 중에서 티오포스겐 (0.8 ㎖)을 적하하였다. 그 후, 실온으로 되돌려 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 t-부틸 3-(아미노프로필)카르바메이트 (1.39 g)를 첨가하고, 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름]로 정제하여 표제 화합물 (2.9 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00250
<참고예 34>
t-부틸 3-{[(2,4,6-트리플루오로아닐리노)카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00251
2,4,6-트리플루오로아닐린 (1.5 g)을 사용하여 참고예 33과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 (1.1 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00252
<참고예 35>
t-부틸 3-{[(2,4-디클로로-6-메톡시아닐리노)카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00253
2,4-디클로로-6-메톡시아닐린 (1.0 g)을 사용하여 참고예 33과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 (997 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00254
<참고예 36>
(1) t-부틸 3-이소티오시아네이토프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00255
t-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (17.4 g), 트리에틸아민 (1.4 ㎖), 이황화탄소 (30.2 ㎖)와 테트라히드로푸란 (100 ㎖)을 사용하고, 문헌 (Li, G. Tajima; H., Ohtani, T. J. 0rg. Chem.,1997, 62, 4539-4540)에 기재된 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물 (15.2 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00256
(2) t-부틸-{[(2,3-메틸렌디옥시페닐아미노)카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00257
네빌 등의 문헌 (Neville, C. F. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 259-262)에 기재된 방법으로 얻어지는 2,3-메틸렌디옥시페닐아민 (698 mg), t-부틸 3-이소티오시아네이토프로필카르바메이트 (1.1 g) 및 디옥산 (10 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하에 가열 환류하였다. 4시간 후 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르-n-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (803 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00258
<참고예 37 내지 57>
참고예 36(2)와 동일한 방법에 의해, 여러가지 아닐린과 t-부틸 3-이소티오시아네이토프로필카르바메이트를 반응시켜 하기 표 34에 나타낸 티오우레아 화합물을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00259
<참고예 58>
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-(2-피리딜)티오우레아
Figure 112002043495696-pct00260
에틸 2-피리딜디티오카르바메이트 (600 mg), 3-(디메틸아미노)프로필아민 (0.38 ㎖)과 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 1.5 시간 후 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물 (786 mg)을 미정제된 오일로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00261
<참고예 59>
t-부틸 3-{[(2-피리딜아미노)카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00262
참고예 58과 동일하게 하여, 에틸 2-피리딜디티오카르바메이트 (1.98 g), t-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (1.74 g)를 반응시키고, n-헥산-디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (2.78 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00263
<참고예 60>
t-부틸 4-{[(2-피리딜아미노)카르보티오일]아미노}부틸카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00264
참고예 58과 동일하게 하여, 에틸 2-피리딜디티오카르바메이트 (500 mg), t-부틸 4-아미노부틸카르바메이트 (474 mg)를 반응시키고, n-헥산-디에틸에테르로부 터 결정화하여 표제 화합물 (2.78 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00265
<참고예 61>
t-부틸 3-{[(4-피리딜아미노)카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00266
한센 등의 문헌 (Hansen, E. T.; Peterson, H., J. Synthetic Commun., 1984, 14, 537-546)에 기재된 방법으로 얻어지는 메틸 4-피리딜디티오카르바메이트 (350 mg), t-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (364 mg)를 참고예 58과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (2.78 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00267
<참고예 62>
t-부틸 3-({[(5-메톡시-2-피리딜)아미노]카르보티오일}아미노}프로필카르바메이트
(1) 메틸 5-메톡시-2-피리딜디티오카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00268
롬바르디노의 문헌 (Lombardino, J. G., J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42)에 기재된 방법으로 얻어지는 2-아미노-5-메톡시피리딘 (1.26 g)과 트리에틸아민 (1.48 ㎖)을 포함하는 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 이황화탄소 (0.61 ㎖)를 적하하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 황색 고체를 여과하였다. 얻어진 고체 (1.7 g)를 포함하는 메탄올 (6 ㎖)의 현탁액에 요오드화 메틸 (0.35 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 교반하고, 생성된 결정을 여과 분리하여 표제 화합물 (993 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00269
(2) t-부틸 3-({[(5-메톡시-2-피리딜)아미노]카르보티오일}아미노)프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00270
참고예 58과 동일한 방법에 의해, 메틸 5-메톡시-2-피리딜디티오카르바메이트 (950 mg)와 t-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (772 mg)를 반응시키고, n-헥산-에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 (1.51 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00271
<참고예 63>
t-부틸 3-({[(5-메틸-2-피리딜)아미노]카르보티오일}아미노)프로필카르바메 이트
Figure 112002043495696-pct00272
참고예 62와 동일한 방법에 의해, 5-메틸-2-아미노피리딘 (4 g)을 사용하여 반응시켜 표제 화합물 (1.47 g)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00273
<참고예 64>
t-부틸 3-{[(3,4,5-트리메톡시아닐리노)카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
(1) t-부틸 3-{[(메틸술파닐)카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00274
t-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (6 g)와 트리에틸아민 (5.03 ㎖)을 포함하는 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 이황화탄소 (2.07 ㎖)를 적하하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화메틸 (2.14 ㎖)을 적하하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (11 g)을 미정제된 오일로 서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00275
(2) t-부틸 3-{[(3,4,5-트리메톡시아닐리노)카르보티오일]아미노}프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00276
t-부틸 3-{[(메틸술파모일)카르보티오닐]아미노}프로필카르바메이트 (3 g), 3,4,5-트리메톡시아닐린 (2.07 g)과 크실렌 (20 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하에 가열 환류하였다. 9시간 후 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름-아세트산 에틸(19:1)]로 정제하여 표제 화합물 (1.46 g)을 비정질로서 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00277
<참고예 65>
t-부틸 3-[({[2-(4-피리딜)에틸]아미노}카르보티오일)아미노]프로필카르바메이트
Figure 112002043495696-pct00278
t-부틸 3-{[(메틸술파모일)카르보티오닐]아미노}프로필카르바메이트 (1 g), 4-(2-아미노에틸)피리딘 (462 mg)과 에탄올 (10 ㎖)을 사용하여 참고예 64와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (977 mg)을 얻었다.
Figure 112002043495696-pct00279
<참고예 66 내지 80 및 93>
참고예 1과 동일한 방법에 의해, 여러가지 이소티오시아네이트와 아민 화합물을 반응시켜 하기 표 35에 나타낸 티오우레아를 합성하였다.
Figure 112002043495696-pct00280
<참고예 81 내지 92>
참고예 36(2)와 동일한 방법에 의해, 여러가지 아민 화합물과 t-부틸 3-이소티오시아네이토프로필카르바메이트를 반응시켜 하기 표 36에 나타낸 티오우레아를 합성하였다.
Figure 112002043495696-pct00281
<약리 시험>
<시험예 1>
래트의 폐막을 이용한 화합물의 수용체 결합 평가 시험
스가사와 등의 문헌 (Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252(1997))에 기재된 방법에 따라 행하였다.
래트의 폐막의 제조
SD계 웅성 래트 (시험 사용시 7주령, 닛본 찰스리버)의 적출폐로부터 기관 및 혈관을 제거하고 잘게 절단하여 빙냉 트리스-생리 식염수 완충액 (10 mM 트리스염산-154 mM 염화나트륨, pH7.4)으로 세정하였다. 이것을 균질화용 완충액 (1 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 1 mM 4-(2-아미노에틸)벤젠술포닐 플루오라이드 (AEBSF), 5 ㎍/㎖ 아프로티닌, 5 ㎍/㎖ 로이펩틴)을 포함하는 트리스-생리 식염수 완충액 중에서 빙냉하면서 피스코트론 (PHYSCOTRON)으로 균질화하였다 (최고 속도: 1분). 저속 원심분리 (1500×g, 20분, 4 ℃) 후의 상청액을 초원심분리 (100000×g, 20분, 4 ℃)하고, 펠렛을 트리스-생리 식염수 완충액에 현탁하여 -80 ℃에서 보존하였다. 단백질 농도는 소혈청 알부민(BSA)을 기준으로 하여 Bio-Rad사 제조의 단백질 분석 키트로 측정하였다.
리간드 결합 시험
단백질 비흡착성의 바닥이 둥근 96웰 분석 플레이트 (이와끼 가라스사로부터 구입)의 각 웰에 1 nM[125I]-요오도시아노핀돌올 (애머샴사로부터 구입), 10 μM 세로토닌, 20 μm dl-프로프라놀, 10 μM 펜토라민, 1.1 mM 아스코르브산 및 100 ㎍ 폐막을 포함하는 트리스-생리 식염수 완충액 200 ㎕를 첨가하고, 피펫팅하여 혼합한 후, 37 ℃에서 30분간 배양하였다. 시험 화합물은 100 ％ 디메틸술폭시드 용액에 용해하여 2 ㎕ (최종 DMSO 농도: 1 ％) 첨가하였다. 또한, 비특이적 결합량을 구하기 위해 시험 화합물 대신에 최종 농도 100 μM의 L-트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]세린피롤리딘아미드를 첨가하였다. 그 사이 멀티 스크린 플레이트 (96혈 B 유리 섬유, 밀리포어 Cat. No. MAFB NOB10)에 0.3 ％ 폴리에틸렌이민(PEI)/트리스-생리 식염수 완충액을 100 ㎕ 첨가하여 30분 이상 배양하였다. 흡인 여과하여 세정 (200 ㎕ 빙냉 트리스-생리 식염수 완충액을 첨가 하여 흡인)하고, 96혈 분석 플레이트 상의 반응액을 멀티 스크린 플레이트 상에서 4회 흡인 여과하여 세정하였다. 멀티 스크린 플레이트 바닥부의 B 유리 섬유 여과지를 뚫어, 여과지 상에 트랩된 [125I]-요오도시아노핀돌올의 γ선량을 측정하여 이것을 결합량으로 하였다. DMSO (최종 농도: 1 ％) 존재하의 결합량을 총 결합량으로 하고, 100 μM L-트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]세린피롤리딘아미드 존재하의 결합량을 비특이적 결합량으로 하였다. 총 결합량으로부터 비특이적 결합량을 뺀 값이 특이적 결합량이다. 화합물의 결합 활성은 하기 수학식에 따라 산출되는, 시험 화합물이 [125I]-요오도시아노핀돌올의 래트의 폐막 SMBS로의 특이적 결합을 억제하는 비율로 나타내었다.
Figure 112002043495696-pct00282
그 결과를 하기 표 37 내지 표 39에 나타내었다.
Figure 112002043495696-pct00283
Figure 112002043495696-pct00284
Figure 112002043495696-pct00285
<시험예 2>
모르모트의 지발형 천식 모델에서의 화합물 평가
실시예 1에서 얻어진 화합물을 사용하여 평가 시험을 행하였다.
하트레이(Hartley)계 웅성 모르모트 (닛본 에스ㆍ엘ㆍ씨로부터 구입)를 입하한 후, 예비 사육을 약 1주일간 행한 후, 2 ％(w/v) 난백 알부민(OA) 생리 식염수를 초음파식 네뷸라이저 (OMRON NE-U12, 조건: 안개화량 최대, 풍량 최대)를 이용하여 플라스틱 박스 (4 마리/박스) 안에서 5분간 흡입 폭로시켜 감작하였다 (day 0). 동일한 조작을 7일째 행하였다. 14일째 또는 15일째에 1마리씩, 2 ％ OA를 5분간 흡입시켜 반응을 야기시켰다 (챌린지). 이 챌린지 1시간 전에 항히스타민제의 말레산 피릴아민 (생리 식염수에 용해, 10 mg/2 ㎖/kg)을 복강내에 투여하였다. 시험 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스(MC)에 현탁하여 항원 챌린지의 2시간 전 및 6시간 후에 100 mg/5 ㎖/kg의 투여량으로 복강내 2회 투여하였다. 대조군에는 동일하게 0.5 ％ MC를 투여하였다.
호흡 기능의 측정, 해석은 허트슨 등의 방법 (Penny A. Hutson et al. Am Rev Respir Dis 1988 137, 548-557)에 준하여 행하였다. 항원 챌린지 전 (약물 투여 전) 및 항원 챌린지 5분, 3, 17, 20시간 후에 호흡 기능을 측정하고, MacLab Chart v3.4 (AD Instruments)를 사용하여 파형을 기록하고, 후에 이것을 이용하여 해석하였다. 특이적 기도 저항 (spacific airway conductance; sGaw)을 산출하고, 이것을 지표로 호흡 기능의 개선 정도를 평가하였다. 결과를 하기 표 40에 나타내었다.
Figure 112002043495696-pct00286
상기 표 40에 나타낸 바와 같이, 대조군에서 항원 챌린지 5분 후에 sGaw의 유의한 저하가 확인되었고 (즉시형 천식 반응: IAR), 17 및 20시간 후에도 sGaw의 유의한 저하가 확인되었다 (지발형 천식 반응: LAR).
반응 야기 직후에 일어나는 IAR에 있어서, 시험 화합물은 억제 경향을 나타내었다. LAR이 발현되고 있는 20시간 값에 있어서, 시험 화합물은 LAR를 억제하는 경향을 나타내었다 (sGaw의 변화율은 대조군: -36.7±4.6 ％, 시험 화합물군: -14.2±15.0 ％으로, 약 60 ％가 억제되었음).
<시험예 3>
모르모트의 기도내 백혈구 침윤 모델에서의 화합물 평가
감작, 챌린지, 말레산 피릴아민 및 약물의 투여는 시험예 2와 동일한 방법으로 행하였다.
기관지 폐포 세정액 (BALF) 회수는 챌린지 24시간 후에 행하였다. 즉, 펜토바르비탈 (50 mg/㎖)을 0.5 ㎖/마리로 복강내 투여하여 마취하고, 충분히 마취에 걸렸을 때 배를 열어 복부 하강복 대동맥을 절단하고 방혈 치사시켰다. 횡격막을 절개하고, 이어서 경부를 절개하여 기관을 노출시키고, 기관 절개 후 캐뉼러를 삽입하고, 5 ㎖ 주사기를 사용하여 빙냉 생리 식염수를 5 ㎖ 주입하였다. 주입 후, 동일 회수액을 사용하여 주입과 흡인을 3회 반복한 후, 스테인레스 메쉬로 여과한 후, 얼음 상의 튜브로 회수하였다. 이것을 2회 행하여 회수액을 동일 튜브에 회수하였다 (회수액량이 7 ㎖ 미만인 것은 데이타로서 취급하지 않음).
회수 후, 눈대중으로 회수량을 읽은 후에 1500 rpm, 4 ℃에서 3분간 원심분리한 후 상청액을 버리고, 저장용혈 처리를 행하였다. 1500 rpm, 4 ℃, 3분 원심분리 후에 상청액을 버리고 0.5 ％ BSA를 포함하는 인산 완충액(PBS(-)) 1 ㎖에 세포를 현탁시켰다. 이 현탁액을 사용하여 자동 백혈구수 측정 장치로 총 세포수를 측정하였다. 측정 후, 사이토스핀을 사용하여 슬라이드 표본을 제조하고, Diff Quick 염색 키트를 이용하여 염색하였다. 도말 슬라이드를 광학 현미경으로 관찰하고, 300 세포 중의 호산구, 호중구, 매크로파지, 림프구를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 41에 나타내었다.
Figure 112002043495696-pct00287
상기 표 41에 나타낸 바와 같이, 총 세포수에 대하여 생리 식염수 투여군과 대조군 사이에서 유의한 상승이 확인되었다. 이 대조군에 대하여 시험 화합물 투여군은 총 세포수를 82 ％ 억제하였다.
호산구에 대하여 생리 식염수 투여군과 대조군 사이에서 유의한 상승이 확인 되었다. 이 대조군에 대하여, 시험 화합물 투여군은 호산구수를 79 ％ 억제하였다.
림프구에 대하여, 생리 식염수 투여군과 대조군 사이에서 유의한 상승이 확인되었다. 이 대조군에 대하여, 시험 화합물 투여군은 림프구수를 70 ％ 억제하였다.
<시험예 4>
시험예 1과 동일한 방법에 의해, 합성 화합물의 래트의 폐막을 이용한 수용체 결합 평가 시험을 행하였다. 그 결과를 하기 표 42 내지 45에 나타내었다.
Figure 112002043495696-pct00288
Figure 112002043495696-pct00289
Figure 112002043495696-pct00290
Figure 112002043495696-pct00291
본 발명의 5원환 화합물 또는 그의 염, 또는 이들의 프로드러그는 호산구, 림프구 등의 백혈구 침윤을 저해하고, 그에 따라 각종 염증 치료에 유용하다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
    <화학식 2>
    Figure 112007049846732-pct00295
    식 중, 환 A는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고, m은 2 또는 3을 나타내고,
    Y3은 단결합 또는 카르보닐을 나타내고,
    R17은 1 또는 2개로서, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택되고,
    R18은 1 또는 2개로서, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시 및 수산기로부터 독립적으로 선택되고,
    R19는 C1-C4 알킬; 수산기, C1-C4 알콕시, 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노, 모르폴리노 또는 카르복시로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 알킬아미노; 또는 수산기, C1-C4알콕시, 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노, 모르폴리노 또는 카르복시로 치환된 C1-C4 알킬아미노를 나타내며,
    단, Y3이 단결합일 경우 R19는 메틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Y3이 단결합인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 환 A가 벤젠환이고, (i) Y3이 단결합이고, R19가 C1-C4 알킬아미노이거나, 또는 (ii) Y3이 카르보닐이고, R19가 C1-C4 알킬인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 환 A가 벤젠환이고 Y3이 단결합이며 R19가 C1-C4 알킬아미노인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R17이 모르폴리노인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 환 A가 벤젠환이고 Y3이 단결합이며 R19가 C1-C4 알킬아미노이고 R17이 모르폴리노인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 불소 원자인 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 자기 면역 질환성 염증 또는 알레르기성 염증의 치료제.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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