JP3785397B2

JP3785397B2 - ５員環化合物

Info

Publication number: JP3785397B2
Application number: JP2002507796A
Authority: JP
Inventors: 範雄藤原; 一司藤田; 富士雄安徳; 敏成菅沢; 肇川上
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2006-06-14
Anticipated expiration: 2021-06-28
Also published as: CA2413000A1; AU6634501A; AU2001266345B2; CN1620442A; US20050222226A1; EP1300401A1; TWI313266B; US6919361B2; CN1944417A; CA2413000C; US7396842B2; EP1300401B1; KR100758775B1; DK1300401T3; EP1669070A2; PT1300401E; CY1109863T1; EP1300401A4; KR20030011377A; CN100369903C

Description

技術分野
本発明は新規な５員環化合物またはその塩およびその医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位に結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって各種炎症の治療に有効な新規な５員環化合物またはその塩およびその医薬組成物に関する。
背景技術
気管支喘息における呼吸困難の実験モデルとして、アトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させて即時型喘息反応（ｉｍｍｅｄｉａｔｅａｓｔｈｍａｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＩＡＲ）を起こさせる方法がとられている。すなわちアトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させると、約２０分後に喘息反応（気管支の攣縮）が起こり、２時間ほど後には元の状態に戻る。その後、その即時型喘息反応を起こした患者を観察し続けると、約半数の例で６〜１０時間後に再び気管支の攣縮を起こすことがわかり、遅発型喘息反応（Ｌａｔｅａｓｔｈｍａｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＬＡＲ）と名づけられた（Ｂｏｏｊｉ−Ｎｏｏｒｄ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４８，３４４−３５４，１９７１）。遅発型喘息では、気管支攣縮反応が長く持続し、肺の過膨張を伴うが、この反応はステロイド剤によって強く抑制される。このことから、上記アレルゲン誘引による気管支喘息がステロイド依存性、重症の気管支喘息の呼吸困難の臨床モデルとして重要であると認識されている。即時型反応はＩｇＥ抗体による肥満細胞活性化の結果として起こるＩ型アレルギーとして、また、遅発型反応はＴリンパ球と好酸球性のアレルギー（好酸球性炎症）であると認識されてきた。これら即時型、遅発型の反応はアレルギー性の鼻炎、皮膚炎でも起こることが明らかとなっている（奥平博一、ｍｅｄｉｃｉｎａ，３４，２００−２０３（１９９７））。また、気管支喘息患者にアレルゲンで遅発型喘息反応を惹起すると、肺に好酸球の集積がおこることが報告されている（ＤｅＭｏｎｃｈｙ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１３１，３７３−３７６（１９８５））。多数の気管支喘息患者の血液および喀痰中に好酸球増多が見られること、喘息死した患者の肺組織には著しい数の好酸球の浸潤が認められること、患者の気管支壁および粘液詮の中に好酸球由来の組織傷害性タンパクであるｍａｊｏｒｂａｓｉｃｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＢＰ）の沈着が認められることなどから、遅発型喘息発作にともなう気道上皮の傷害に好酸球由来の産物が重要な役割を持っているとされている（Ｆｉｌｌｅｙ，Ｗ．Ｖ．，ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２（８２８８），１１−６（１９８２））。
現在、気管支喘息の発症概念が、単なる可逆的な気管支攣縮から慢性炎症性疾患と捉えられるようになり、それに伴い治療法も変わってきている。１９９５年米国ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｒｔＬｕｎｇＢｌｏｏｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＩＨ／ＮＨＬＢＩ）とＷＨＯは、喘息を管理・予防するためのグローバルストラテジー（ＧｌｏｂａｌＩｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒＡｓｔｈｍａ：ＧＩＮＡ）を発表し、それが気管支喘息患者に対処する国際的な治療指針となっている。前述の如く、比較的最近まで、気管支喘息はＩｇＥ抗体の関与するＩ型アレルギー疾患であり、肥満細胞の役割を中心にその発症機序を考え、治療薬の開発が進められてきた。しかし現在は、ＮＩＨ／ＮＨＬＢＩの見解にみられるように、気管支喘息は気道の炎症性疾患であると位置づけられ、気管支喘息を“慢性上皮剥離性好酸球浸潤性気管支炎”として、好酸球／Ｔリンパ球を中心とした炎症細胞により形成される気道の炎症と捉えられている（三澤美和、日薬理誌、１１１，１９３−１９４（１９９８）。上記のＧＩＮＡでは、これまでの欧米の治療方針が主に採用されており、第一選択薬として抗炎症剤である吸入ステロイド剤が用いられている。日本でもこのガイドラインに沿って吸入ステロイド剤を喘息治療の基本に捉えらたガイドラインを設定している（牧野荘平監修、日本アレルギー学会、アレルギー疾患治療ガイドライン、ｐ３−６５，ライフサイエンスメディカ（１９９５））。
ステロイド剤は、重症の気管支喘息、アトピー性皮膚炎に対する唯一の特効薬として位置づけられているが、強力な作用と同時に、副作用（高血圧、糖尿病、肥満、免疫抑制、白内障、精神障害、皮膚萎縮など）を併せ持つ。吸入ステロイド剤は、このような全身的な副作用を軽減する目的で開発されてきたが、吸入により投与されたステロイド剤が全身に循環していないという証明は困難であり、ステロイド剤固有の副作用への懸念は払拭されていない。最近になって、欧米では吸入ステロイド剤による副作用が報告されており、米国ＦＤＡは、気管支喘息治療用の吸入ステロイド剤およびアレルギー性鼻炎治療用の点鼻ステロイド剤に副作用の危険性に関する警告文書をおり込むように指導している（Ｋｏｎｉｇ，Ｐ．，Ａｌｌｅｒｇｏｌ．Ｉｎｔ．，４９，１−６（２０００））。
前述の如く、好酸球の病巣部への浸潤は、気管支喘息に限らず、アレルギー性皮膚炎、鼻炎の遅発型反応発症および悪化に大きな役割を演じている。しかし、好酸球の浸潤・活性化を抑制することによって気管支喘息をはじめとするアレルギー疾患を治療する特効薬はステロイド剤しかなく、ステロイド剤に替わりうる副作用の少ない経口投与可能な抗炎症剤が医療現場でのぞまれている。例えば、好酸球性炎症を抑制する薬剤を開発する試みとして、好酸球前駆細胞の増殖・分化、成熟好酸球の生存延長を引き起こすインターロイキン５を中和する抗体（抗ＩＬ−５中和抗体）（Ｇａｒｌｉｓｉ，Ｃ．Ｇ．，Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１２，８１−８５（１９９９））、好酸球に特異的な接着因子ＶｅｒｙＬａｔｅＡｎｔｉｇｅｎ４（ＶＬＡ−４）の低分子阻害剤（Ｈａｗｏｒｔｈ，Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２６，１７５１−１７６０（１９９９））、好酸球遊走を引き起こす好酸球に特異的なケモカインであるエオタキシンのレセプターであるＣＣＲ３に対する低分子アンタゴニスト（Ｗｅｌｌｓ，Ｔ．Ｎ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＲｅｓ．，４８，３５３−６２，（１９９９））が検討されているが、ステロイド剤にかわるものとはなっていない。
一方、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］セリンピロリジンアミドは、好酸球遊走を抑制する作用を有することが知られている（Ｓｕｇａｓａｗａ，Ｔ．ａｎｄＭｏｒｏｏｋａ，Ｓ．，ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，３，２２３−２２７，ＰｅｅｔｅｒｓＰｒｅｓｓ，Ｌｅｕｖｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ（１９９２）、Ｓｕｇａｓａｗａ，Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，２１２４４−２１２５２（１９９７）、ＷＯ９８／２６０６５）。そのＬ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位は、レセプター様の膜タンパク質であり、ＳＭＢＳタンパク（ＳＭＢＰ）とも呼ばれている（Ｓｕｇａｓａｗａ，Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，２１２４４−２１２５２（１９９７）、ＷＯ９８／２６０６５）。
従って、このＳＭＢＳタンパクに結合することによって、好酸球遊走を抑制すれば、喘息等のアレルギー疾患の治療を行うことが可能である。
発明の開示
本発明の課題は、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、各種炎症の治療剤として有効な化合物およびそれを含有する医薬の提供にある。
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねるうちに、ラット肺膜にもＳＭＢＳが発現していることを見出すと共に、この知見とＬ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］セリンピロリジンアミドと［^１２５Ｉ］ヨードシアノピンドロールが結合する性質（Ｓｕｇａｓａｗａ，Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，２１２４４−２１２５２（１９９７）、ＷＯ９８／２６０６５）があるとの報告とを合わせて、新しい遅発性反応発症の抑制テスト方法を構築し、その方法を利用して種々の化合物をスクリーニングすることにより、ある種の５員環化合物がＳＭＢＳと結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制することを見出し、本発明を完成させるに至った。
本願発明は、以下の通りである。
［１］式（１）：

［Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ^１は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ^２は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７を表す。
Ｒ^６は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ^７は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ^１は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＳＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、または−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、（Ｅ）または（Ｚ）配位を意味する。
Ｒ^３は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ^２は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ^４は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^１０、−ＣＯＮ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、−ＣＳＮ（Ｒ^１３）Ｒ^１４、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^１５）Ｒ^１６を表す。Ｒ^５は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ^８は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ^９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ^１０は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ^１１は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ^１２は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ^１３は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ^１４は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ（Ｒ^１３）Ｒ^１４が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ^１５は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ^１６は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｒ^１６が環状イミノ基を表してもよい］
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［２］Ｙ^１が単結合である場合には、、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５がアミノ、ジアルキルアミノおよびアセチルアミノではない［１］記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［３］式：

［Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ^１は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ^２は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロ環基を表す。
Ｙ^１は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−、または−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ−を表す（ｎは０から５の整数を表す）。
波線は（Ｅ）または（Ｚ）配位を意味す。
Ｒ^３は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式５員もしくは６員ヘテロ環基、または置換もしくは非置換二環式ヘテロ環基を表す。
Ｙ^２は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ^４は、水素原子、アルカノイル、アロイル、置換もしくは非置換アルキル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、または置換もしくは非置換アリールスルホニルを表す。
Ｒ^５は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す］
で表される［１］記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［４］式：

［Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ^１は、水素原子；アルキル；水酸基、ハロゲン原子またはアミノで置換されたアルキル；アリール；
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−（アルキル）アミノ、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ（アルキル）カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ（アルキル）スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の１種または２種以上で置換されたアリール；
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基；またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ^２は、水素原子；アルキル；水酸基、ハロゲン原子もしくはアミノから選ばれる基で置換されたアルキル；アリール；
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−（アルキル）アミノ、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状イミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ（アルキル）カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ（アルキル）スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の１種または２種以上で置換されたアリール；
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環と縮合した二環式ヘテロ環基；またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基を表す。
Ｙ^１は単結合；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン；水酸基、ハロゲン原子もしくはアミノ基で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン；−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−；−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ−を表す（ｎは０から５の整数を表す）。
Ｒ^３は、アリール；
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（アルキル）アミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ（アルキル）カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ（アルキル）スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の１種または２種以上で置換されたアリール；
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む単環式５員もしくは６員ヘテロ環基；
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む単環式５員もしくは６員ヘテロ環基；
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基；またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基を表す。
Ｙ^２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_２−Ｃ_５アルキレン；
水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、およびアルカノイルアミノから選ばれる基で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_２−Ｃ_５アルキレン；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３−Ｃ_５アルケニレンを表す。
Ｒ^４は水素原子；アルカノイル；アロイル；アルキル；水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる基で置換されたアルキル；アルキルカルバモイル；アルコキシカルボニル；アルキルアミノチオカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアルキルで置換されたのアリールスルホニルを表す。
Ｒ^５は、水素原子；アルキル；または水酸基、ハロゲン原子およびアミノから選ばれる基で置換されたアルキルを表す］
で表される［１］記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［５］Ｘが硫黄原子である［１］〜［４］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［６］Ｒ^１が水素原子である［１］〜［５］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［７］Ｒ^２が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環もしくは二環式ヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、または置換もしくは非置換ヘテロ環基カルボニルである［１］〜［６］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［８］Ｒ^２が、置換もしくは非置換アリールである［１］〜［６］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［９］Ｙ^１が、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＳＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、または−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ−である（１）〜（８）のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１０］Ｙ^１が、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＯ−である［１］〜［８］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１１］Ｙ^１が、単結合または−ＣＯ−である［１］〜［８］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１２］Ｒ^３が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基である［１］〜［１１］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１３］波線が（Ｚ）配位を意味する［１］〜［１２］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１４］Ｙ^２がエチレンまたはトリメチレンである［１］〜［１３］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１５］Ｒ^４が、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換アルキルアミノチオカルボニル、または置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである［１］〜［１４］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１６］Ｒ^４が、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルキルカルバモイルである［１］〜［１４］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１７］Ｒ^５が水素原子である［１］〜［１５］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１８］式（２）：

［環Ａはベンゼン環またはピリジン環を表す。ｍは２または３を表す。
Ｙ^３は、単結合またはカルボニルを表す。
Ｒ^１７は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよびメチレンジオキシから独立して選択される。
Ｒ^１８は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび水酸基から独立して選択される。
Ｒ^１９は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノもしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ；または水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノもしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルアミノを表す］
で表される［１］記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［１９］Ｙ^３が単結合である場合は、Ｒ^１９がメチルではない［１８］記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［２０］環Ａがベンゼン環であり、（ｉ）Ｙ^３が単結合であり、Ｒ^１９がＣ_１−Ｃ_４アルキルアミノであるか、または（ｉｉ）Ｙ^３がカルボニルであり、Ｒ^１９がＣ_１−Ｃ_４アルキルである［８］記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
［２１］［１］〜［２０］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグからなる医薬。
［２２］［１］〜［２０］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する白血球浸潤阻害剤。
［２３］［１］〜［２０］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する炎症治療剤。
［２４］［１］〜［２０］のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎症の治療剤。
発明を実施するための最良の形態
本明細書を通して、各置換基の用語は下記の意味を有する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、３−メチル−２−プロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
「置換アルキル」における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アミノ、モノまたはジ（アルキル）アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルバモイル、モノまたはジ（アルキル）カルバモイル、環状イミノ基、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルバモイルアルコキシ、モノまたはジ（アルキル）カルバモイルアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールカルバモイルアミノ等が挙げられる（ここで挙げたアルキルは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、水酸基で置換されてもよい。ここで挙げられたアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基で置換されてもよい）。これらの１つまたは同一もしくは異なる２つ以上から選ばれる。例えば、同一または異なる上記置換基の１〜３個、好ましくは１〜２個で置換されたアルキルが挙げられる。Ｒ^４における置換アルキルで、特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、モルホリノ、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ等が挙げられる。
「ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等ハロゲン原子または水酸基の１〜３個で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルが挙げられ、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロ−１−プロピル、３−フルオロ−２−プロピル、４−フルオロ−１−ブチル、４−フルオロ−２−ブチル、３−フルオロメチル−２−プロピル、１，１−ジ（フルオロメチル）エチル、５−フルオロ−１−ペンチル、６−フルオロ−１−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、６−ヒドロキシ−１−ヘキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「置換アルコキシ」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられる。
「ハロゲン置換アルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子の１〜３個で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシが挙げられ、具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたアミノが挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル２個で置換されたアミノが挙げられ、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましい例としてフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換シクロアルキル」の置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」としては、例えばＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、２−ブトキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_７アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
「置換アルカノイル」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられ、好ましくは、水酸基、アルコキシ、環状イミノ基、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アミノ、モノまたはジ（アルキル）アミノ、アリールアルキルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン原子等が挙げられる。特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、カルボキシ等が挙げられる。これらから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換することができ、好ましくは１〜２個の置換基で置換することができる。
「アルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル置換カルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、２−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、２−ブチルカルバモイル、３−メチル−２−プロピルカルバモイル、１，１−ジメチルエチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、ｎ−ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル２個で置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルチオ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオが挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、２−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、２−ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニルが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、２−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、２−ブチルスルフィニル、１−メチルプロピルスルフィニル、１，１−ジメチルエチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、１，１−ジメチルエチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルファモイルが挙げられ、具体的には、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、２−プロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、２−ブチルスルファモイル、１−メチルプロピルスルファモイル、１，１−ジメチルエチルスルファモイル、ｎ−ペンチルスルファモイル、ｎ−ヘキシルスルファモイル等が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル２個で置換されたスルファモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル、ジ−ｎ−プロピルスルファモイル、ジ−ｎ−ブチルスルファモイル等が挙げられる。
「アルキルアミノチオカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル置換アミノチオカルボニルが挙げられ、具体的にはメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、ｎ−プロピルアミノチオカルボニル、ｎ−ブチルアミノチオカルボニル、ｎ−ペンチルアミノチオカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニル等が挙げられる。
「アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルエチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。Ｙ^２における「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_２−Ｃ_４アルキレンが挙げられ、特に好ましくは、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
「置換アルキレン」における置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、アルカノイルアミノ等が挙げられ、これらから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換することができ、好ましくは１〜２個の置換基で置換することができる。具体的な置換アルキレンとしては、２−ヒドロキシトリメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３−Ｃ_６アルケニレンが挙げられ、具体的にはプロペニレン、ブテニレン、２−ブテニレン、ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばＣ_６−Ｃ_１０アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルが挙げられる。
「置換アリール」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ニトロ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノもしくはジ（アルキル）カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換されたアリール等が挙げられる。好ましい置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３における置換アリールの置換基の好ましい例としては、アルコキシ、ジ（アルキル）アミノ、ハロゲン置換アルコキシ、環状イミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。これらの置換基は、同一または異なって例えば１〜３個がアリールに置換することができ、好ましくは、１〜２個が置換することができる。
「置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換されたアリール」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、および水酸基から選ばれる置換基の１種または２種以上、好ましくは同一または異なる１から３個、さらに好ましくは、１から２個で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール（例えばフェニル、ナフチル）が挙げらる。具体的には、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（２−プロピル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
「環状イミノ基」としては、例えば、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基等が挙げられ、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。−Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７における環状イミノ基では、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基にベンゼン環が縮環してもよい。そのような環状イミノ基の例として、例えば、ベンゾピペリジノ、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリノ等が挙げられる。
「単環式ヘテロ環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む（但し、酸素原子と硫黄原子が同時に含まれることはない）５員または６員ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等の芳香族ヘテロ環基、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル等の非芳香族ヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、芳香族ヘテロ環基が挙げられ、特に好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「二環式ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む（但し、酸素原子と硫黄原子とを同時に含むことはない）５または６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基が挙げられる。具体的には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。
「置換単環式ヘテロ環基」および「置換二環式ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。かかる置換基は、同一または異なって１〜３個が単環式ヘテロ環基に置換することができ、好ましくは１〜２個置換することができる。
「アロイル」としては、例えばＣ_７−Ｃ_１１アロイルが挙げられ、具体的には、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。
「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明の５員環化合物を再生する化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明の５員環化合物がカルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。５員環化合物がカルボキシル基を有している場合は、そのカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。５員環化合物がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。
本発明の式（１）の５員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、５員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の式（１）の５員環化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。
製造方法１
Ｘが硫黄原子である化合物（１）は、下記方法により製造される。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ^１およびＹ^２は前記と同じ意味を有する。Ｘ^１は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す］
チオウレア化合物（３）とα−ハロケトン化合物（４）を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、反応させることにより、Ｘが硫黄原子である化合物（１）が得られる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
製造方法２
Ｘが硫黄原子である化合物（１）は、下記方法によっても製造される。本製造方法は、Ｒ^４、Ｒ^５の導入の際、保護基が必要な場合に有効である。保護基としては、通常よく使われるアミノ基の保護基を使うことができるが、以下では、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニルを用いて説明をする。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２およびＸ^１は前記と同じ意味を有する。Ｒ^２０は、置換もしくは非置換アルカノイル基、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ^８、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^１０、−ＣＯＮ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、−ＣＳＮ（Ｒ^１３）Ｒ^１４、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^１５）Ｒ^１６等を表す。Ｒ^２１は、置換または非置換アルキル等を表す。Ｂｏｃは、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニルを表す。Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は前記と同じ意味を有する］
チオウレア化合物（５）とα−ハロケトン化合物（４）を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、反応させることにより、化合物（６）が得られる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
ついで、化合物（６）を酸の存在下、溶媒中、脱保護することによって化合物（７）が得られる。酸としては、例えば、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。反応温度は約０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物（７）に、対応するハロゲン化アルキル、エステル、酸クロリド、酸無水物、クロロぎ酸エステル、スルホニルクロリド、スルホン酸エステル、イソシアナートあるいはイソチオシアナート等の化合物を、塩基存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、化合物（８）を得ることができる。かかる化合物の具体例としては、例えば、置換もしくは非置換アルカノイルハライド、置換もしくは非置換アロイルハライド、置換もしくは非置換アルキルハライド、アルキルカルバモイルハライド、ハロゲン化ギ酸アルキルエステル、アルキルスルホニルハライド、置換または非置換アリールスルホニルハライド、アルキルカルボン酸無水物、アリールカルボン酸無水物、アルキルカルボン酸アルキルエステル、アリールカルボン酸アルキルエステル、アルキルイソシアナート、アルキルイソチオシアナート等が挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
その化合物（８）を、さらに、溶媒中、塩基の存在下に、Ｒ^２１−Ｘ^２（Ｒ^２１は前記と同義である。Ｘ^２は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す）で示される化合物と反応させて、化合物（９）が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。反応温度は約０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物（７）および化合物（８）との反応において、カルボン酸を反応試薬として用いることもできる。その場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤を使用することができる。
製造方法３
Ｘが硫黄原子である化合物（１）は、下記方法によっても製造される。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^２１、Ｙ^１、Ｙ^２およびＢｏｃは前記と同義である］
化合物（６）を溶媒中、塩基の存在下に、Ｒ^２１−Ｘ^２（Ｒ^２１は前記と同義である。Ｘ^２は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す）で示される化合物と反応させて化合物（１０）が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物（１０）を、溶媒中、酸の存在下に、脱保護することによって化合物（１１）が得られる。酸としては、例えば、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。反応温度は約０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
上記の製造方法１〜３において用いられる原料化合物は下記の方法で製造される。

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ^１およびＹ^２は前記と同義である。Ｒ^２２はアルキルを表す］
アミン化合物（１２）とイソシアナート化合物（１３）またはジチオカルバミド酸エステル（１４）とを、溶媒中で、反応させてチオウレア化合物（３）を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^２２、Ｙ^１およびＹ^２は前記と同義である］
アミン化合物（１５）とイソシアナート化合物（１６）またはジチオカルバミド酸エステル（１７）とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物（３）を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル等で保護されたチオウレア化合物（５）は以下の方法で得られる。

［式中、Ｒ^３、Ｒ^２２、Ｙ^１、Ｙ^２およびＢｏｃは前記と同義である］
アミン化合物（１８）とイソシアナート化合物（１３）またはジチオカルバミド酸エステル（１４）とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物（５）を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。

［式中、Ｒ^３、Ｒ^２２、Ｙ^１、Ｙ^２およびＢｏｃは前記と同義である］
アミン化合物（１５）とイソシアナート化合物（１９）またはジチオカルバミド酸エステル（２０）とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物（５）を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
イソチオシアナート化合物（１３）、（１６）、（１９）は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９７，７７３−７７４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，４５３９−４５４０、あるいはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，１５７０−１５７４の文献に記載されている方法に準じて合成することができる。また、対応するカルボン酸からは、例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２７，７５１−７５６、あるいはＩｎｄｉａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，１１５３−１１５６などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
ジチオカルバミド酸エステル化合物（１４）、（１７）、（２０）は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，１６４４−１６４９、あるいはＳｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４，５３７−５４６などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
α−ハロケトン化合物（４）は市販されているものを入手するか、または対応するケトン体から、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，１４９７−１５０２、ＴｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎＬｅｔｔ．１９９８，４９８７−４９９０、あるいはＡｃｔａＣｈｉｍ．Ｓｃａｎｄ．１９８６，Ｂ４０，７００−７０２などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
製造方法４
Ｘが酸素原子である化合物（１）は、下記方法により製造される。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ^１およびＹ^２は前記と同義である］
式（２１）の化合物を溶媒中塩基の存在下に、式：Ｒ^４（Ｒ^５）Ｎ−Ｙ^２−Ｘ^３（Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ^２は前記と同義である。Ｘ^３は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す）で示される化合物と反応させて、化合物（２２）が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物（２２）を５硫化りん等、硫化試薬と反応させて、化合物（２３）が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
ついで、化合物（２３）を溶媒中、Ｒ^３−Ｙ^１−ＮＨ_２（Ｒ^３およびＹ^１は前記と同義である）で示される化合物と反応させて、化合物（２４）が得られる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
製造方法５
Ｘが硫黄原子である化合物（１）は、下記方法により製造される。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＹ^２は前記と同義である。Ｙ^４は、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＳＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、または−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ−を表す］
イミン化合物（２５）に、対応するハロゲン化アルキル、エステル、酸クロリド、酸無水物、クロロぎ酸エステル、スルホニルクロリド、スルホン酸エステル、イソシアナートまたはイソチオシアナート等の化合物を、塩基存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、あるいはカルボン酸を反応させることで、化合物（２６）を得ることができる。本反応は、化合物（８）の合成方法と同様にして実施することができる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ^２およびＸ^１は前記と同義である］
上記反応では、保護基としてジフェニルメチル基で保護されたチオウレア化合物（２７）を用いた化合物（２５）の製造方法の例を示す。製造方法１と同様にして、保護されたチオウレア化合物（２７）とα−ハロケトン化合物（４）を反応することにより、化合物（２８）を得ることができる。化合物（２８）の保護基を、溶媒中、酸触媒を作用させて脱保護することで、化合物（２５）を得ることができる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、酢酸、水等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
上述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、グリーンら（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，″ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ″，１９９１，ＪＯＨＮＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）の文献に詳しく記されている。
また、５員環化合物を形成した後に、官能基を他の官能基に変換することもできる。この変換においては、通常、有機化学において用いられる方法を使用することができる。これらの方法は、例えば、以下の本に記載されている。
「実験化学講座」１９−２６巻（１９９２年、丸善）
「精密有機合成」（１９８３年、南江堂）
ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）
ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）
ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）
ＳｕｒｖｅｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌ．１−２（１９７０、１９７７、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）
具体的には、エステル基、カルボキシル基、アミド基、水酸基、エーテル基等を相互に変換することができ、ハロゲン原子をアミノ基に、アミノ基をウレア基に、変更することができる。
本発明の５員環化合物（１）またはそれを製造するための中間体は、通常の方法で精製することができる。また、本発明の５員環化合物（１）またはそれを製造するための中間体に異性体が存在する場合は、同様に精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割法が挙げられる。光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体がアミノ基等の塩基性置換基を有する場合は、例えば、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させる方法がある。本発明化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させる方法も採用できる。上記光学分割法において塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明の式（１）の５員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、医薬として有用であり、特に好酸球、リンパ球などの白血球の浸潤抑制作用を有する。それによって、自己免疫疾患性炎症、アレルギー性炎症、急性炎症、細胞浸潤性のその他の炎症性疾患等の治療剤として有用である。ここで、自己免疫疾患性炎症としては、例えば、リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病等が挙げられる。アレルギー性炎症としては、例えば、気管支喘息、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎等が挙げられる。気管支喘息においては、本５員環化合物等は、特に遅発型喘息に有用である。急性炎症としては、例えば炎症性肺疾患等が挙げられる。その他の炎症性疾患としては、例えば好酸球増多症、好酸球性血管炎、好酸球性肉芽腫、移植拒絶、腫瘍転移等が挙げられる。抗炎症剤として使用する場合は、炎症性疾患の治療剤として用いられているステロイド剤と併用することができ、その治療効果が増強され、また、副作用の強いステロイド剤の減量や脱離が可能となる。アレルギー疾患治療剤として使用する場合は、抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤など）や、気管支喘息においては気管支拡張剤（テオフィリンなどのキサンチン系製剤、β刺激剤）、抗コリン剤との併用が可能である。リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤として使用する場合は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などの非ステロイド系抗炎症剤との併用が可能である。
本発明の５員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
カプセル剤は、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。
本発明の化合物はまた、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与することもできる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約２〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約２００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１
Ｎ−｛４−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アニリン

後記参考例３で得られるＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−フェニルチオウレア（８００ｍｇ）、２−ブロモ−４’−ブロモアセトフェノン（１．０９ｇ）とエタノール（３０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下加熱還流した。９時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（５０：１））で精製した。イソプロピルアルコールから結晶化を行い、標題化合物（８３０ｍｇ）を得た。
融点：１１０−１１１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），５．７４（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
実施例２
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−フェニルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アニリン

後記参考例３で得られるＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−フェニルチオウレア（６５０ｍｇ）、２−ブロモ−２−フェニルアセトアルデヒド（６００ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）を用い、実施例１と同様に反応を行い標題化合物（４９７ｍｇ）を得た。
融点：８４−８６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），６．９７（１ｓ，ｓ），７．０３−７．３８（１０Ｈ，ｍ）
実施例３〜７
実施例１と同様の方法により、各種α−ブロモケトンとチオウレアを反応させて表１に示される化合物を得た。

実施例８
Ｎ−［３−（２−アミノエチル）−４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン
（１）ｔ−ブチル２−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート

参考例１で得られるｔ−ブチル２−［（アニリノカルボチオイル）アミノ］エチルカルバメート（１．５ｇ）、２−ブロモ−４’−ブロモアセトフェノン（１．５５ｇ）、炭酸カリウム（７７２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下８０℃において加熱攪拌した。２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］で精製した。イソプロピルアルコールから結晶化を行い、標題化合物（２．４１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），５．７７（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
（２）Ｎ−［３−（２−アミノエチル）−４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン

ｔ−ブチル２−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート（１．５ｇ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物を室温において２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、標題化合物（９３７ｍｇ）を得た。
融点：５８−６１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），５．７６（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）実施例９
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン
（１）ｔ−ブチル３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

参考例４で得られるｔ−ブチル３−［（アニリノカルボチオイル）アミノ］プロピルカルバメート（３０９ｍｇ）、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（２５２ｍｇ）、炭酸カリウム（３３９ｍｇ）とエタノール（８ｍｌ）を用い実施例８（１）と同様に反応を行い、標題化合物（４２９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），５．７４（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．３７（９Ｈ，ｍ）
（２）Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン

ｔ−ブチル３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート（４００ｍｇ）と４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（８ｍｌ）の混合物を室温において２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え不溶の塩を濾別し、標題化合物（３７９ｍｇ）を塩酸塩として得た。
融点：２１５−２１８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、フリーアミノ体）：δ１．７０（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（４Ｈ，ｍ）
実施例１０
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−５−メチル−４−フェニルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン
（１）ｔ−ブチル３−［５−メチル−４−フェニル−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

参考例４で得られるｔ−ブチル３−［（アニリノカルボチオイル）アミノ］プロピルカルバメート（３００ｍｇ）、２−ブロモ−プロピオフェノン（２２７ｍｇ）とエタノール（８ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下加熱還流した。２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（８：２））で精製し、標題化合物（３８９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），６．０４（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．４９（１０Ｈ，ｍ）
（２）Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−５−メチル−４−フェニルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン

ｔ−ブチル３−［５−メチル−４−フェニル−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート（３７０ｍｇ）と４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（４ｍｌ）を用い、実施例９（２）と同様にして反応を行い、標題化合物（３２７ｍｇ）を塩酸塩として得た。
融点：２４０−２４３℃
実施例１１
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−（１，１’−ビフェニル−４−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン
（１）ｔ−ブチル３−［４−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

参考例４で得られるｔ−ブチル３−（アニリノカルボチオイルアミノ）プロピルカルバメート（２００ｍｇ）、２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノン（１９７ｍｇ）とエタノール（４ｍｌ）を用い、実施例１０（１）と同様に反応を行い標題化合物（２７５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），５．８４（１ｓ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ）
（２）Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−（１，１’−ビフェニル−４−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン

ｔ−ブチル３−［４−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート（２３３ｍｇ）と４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）の混合物を室温において１時間攪拌した。反応混合物に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
融点：５０−５４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．７４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），５．８１（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．４８−７．６９（４Ｈ，ｍ）
実施例１２〜１４９
実施例８〜１０または１１と同様の方法により、各種α−ブロモケトンとチオウレアを反応させて表２〜表１２に示される化合物を得た。

実施例１５０
Ｎ−｛４−（４−ブロモフェニル）−３−［（３−メチルアミノ）プロピル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アニリン
（１）ｔ−ブチル３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

参考例４で得られるｔ−ブチル３−（アニリノカルボチオイルアミノ）プロピルカルバメート（３ｇ）、２−ブロモ−４’−ブロモアセトフェノン（２．９７ｇ）、炭酸カリウム（２．０１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）を用い、実施例８（１）と同様に反応を行い、標題化合物（２．９０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），５．７３（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
（２）ｔ−ブチル３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル（メチル）カルバメート

ｔ−ブチル３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート（２５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中において水素化ナトリウム（２６ｍｇ、６０％オイルディスパージョン）を添加し１５分間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（４１μｌ）を加え室温に戻し６時間攪拌した。反応混合物に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１））で精製し、標題化合物（２４９ｍｇ）を無色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），５．７６（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
（３）Ｎ−｛４−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アニリン

ｔ−ブチル３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル（メチル）カルバメート（２００ｍｇ）を用い、実施例８（２）と同様に反応を行い、標題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
融点：１４３−１４８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），５．８０（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
実施例１５１
Ｎ−｛４−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（メチルアミノ）ブチル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アニリン
（１）ｔ−ブチル４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］ブチルカルバメート

参考例２１で得られるｔ−ブチル４−（アニリノカルボチオイルアミノ）ブチルカルバメート（１．５ｇ）、２−ブロモ−４’−ブロモアセトフェノン（１．４２ｇ）、炭酸カリウム（９６２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を用い、実施例８（１）と同様に反応を行い、標題化合物（２．１ｇ）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６−１．４０（１１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），４．９０（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
（２）ｔ−ブチル４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］ブチル（メチル）カルバメート

ｔ−ブチル４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］ブチルカルバメート（２５０ｍｇ）を用い、実施例１５０（２）と同様に反応を行い、標題化合物（２０５ｍｇ）を無色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２９−１．５０（１１Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），５．７５（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
（３）Ｎ−｛４−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（メチルアミノ）ブチル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アニリン

上記（２）で得られた化合物（２０５ｍｇ）を用い、実施例８（２）と同様に反応を行い、標題化合物（１５８ｍｇ）を得た。
融点：５６−５７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４６（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），５．７６（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
実施例１５２
Ｎ−｛４−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アニリン
（１）３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル（メチル）カルバメート

実施例９（１）の方法で得られるｔ−ブチル３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート（１．４ｇ）を用い、実施例１５０（２）と同様に反応を行い、標題化合物（７４０ｍｇ）を無色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．０４−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（４Ｈ，ｍ）
（２）Ｎ−｛４−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アニリン

上記（１）で得られた化合物（７４ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（７５０ｍｇ）を塩酸塩として得た。
融点：１４３−１４６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、フリー体）：δ１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．０２−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（４Ｈ，ｍ）
実施例１５３
Ｎ−｛３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルイミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アセトアミド

実施例１３２で得られるＮ−［３−（３−アミノプロピル）−４−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン塩酸塩（７３０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中において無水酢酸を滴下した。同温において２時間攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルアルコールより結晶化し、標題化合物（５８０ｍｇ）を得た。
融点：１５５−１５７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），５．８１（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
実施例１５４〜１６７
実施例１５３と同様の方法により、各種アミノ体と無水酢酸を反応させて表１３に示されるアミド化合物を得た。

実施例１６８
２−（｛３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチルアセテート

実施例１３２で得られるアミノ化合物（１．２１ｇ）とトリエチルアミン（８００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下室温においてアセトキシアセチルクロリド（４６６ｍｇ）を滴下した。同温において３０分攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（９７：３）］で精製し、標題化合物（１．１ｇ）を得た。
融点：１５６−１５９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９）
実施例１６９
Ｎ−｛３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド

上記実施例１６８で得られる化合物（１．１ｇ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）の混合物を室温において３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（９９：１））で精製し、標題化合物（９２３ｍｇ）を得た。
融点：１８５−１８６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９５（４Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６８（１Ｈ，ｍ）
実施例１７０
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルイミノ）−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アセトアミド

実施例９の方法で得られるＮ−［３−（３−アミノプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アニリン塩酸塩（１．２ｇ）を用い、実施例１６８および実施例１６９の方法に従い反応を行い標題化合物（１．１ｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６９（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９４（４Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．０５−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ）
実施例１７１
Ｎ−｛３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルイミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド

実施例１３２で得られるアミノ化合物（１．２１ｇ）とトリエチルアミン（８００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下室温において塩化メタンスルホニル（３９１ｍｇ）を滴下した。同温において３０分攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（９７：３））で精製し、標題化合物（１．０４ｇ）を得た。
融点：１２８−１３４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６９（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），５．８４（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）
実施例１７２〜１７４
実施例１７１と同様の方法により、実施例１３２または実施例９の方法で得られるアミノ体と塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルを反応させて表１４に示されるスルホンアミド化合物を得た。

実施例１７５
メチル３−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

実施例１３２で得られるアミノ化合物（１．２１ｇ）とトリエチルアミン（８００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、室温においてクロロ蟻酸メチル（３２２ｍｇ）を滴下した。同温において３０分攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（９５：５））で精製し、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。
融点：１３２−１３４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６２（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
実施例１７６
メチル３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

実施例９の方法で得られるアミノ化合物（１．２ｇ）を用い、実施例１７５と同様の方法により標題化合物（６９８ｍｇ）を得た。
融点：１０６−１０８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６１（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．０４−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（４Ｈ，ｍ）
実施例１７７
Ｎ−｛３−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−Ｎ’−エチルウレア

実施例６７で得られるアミノ化合物（２００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１３ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中においてイソシアン酸エチル（３８μｌ）を滴下した。同温において１．５時間攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標題化合物（１４７ｍｇ）を得た。
融点：１３４−１３６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．５４（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１），４．２９（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｍ），６．８３−６，８６（３Ｈ，ｍ），６．９９−７．２６（４Ｈ，ｍ）
実施例１７８〜１８３
実施例１７７と同様の方法により、実施例９、実施例７９または実施例１０８の方法で得られるアミノ体とイソシアン酸エチルまたはイソチオシアン酸エチルを反応させて表１５に示されるウレアおよびチオウレア化合物を得た。

実施例１８４
（１）ｔ−ブチル３−［４−（４−ニトロフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

参考例４で得られるｔ−ブチル３−（アニリノカルボチオイルアミノ）プロピルカルバメート（６．２ｇ）、２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（４．９ｇ）とエタノール（５０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下加熱還流した。１時間後反応混合物を放冷し、生じた結晶を濾別し、標題化合物（８．８４ｇ）を臭化水素酸塩として得た。
（２）ｔ−ブチル３−［４−（４−アミノフェニル）−２−（フェニルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

上記（１）で得られた化合物（１ｇ）、１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）とメタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温常圧において水素添加した。３時間後反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（９８：２））で精製し、標題化合物（６４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），５．７０（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．０２−７．３６（７Ｈ，ｍ）
（３）４−［４−（アミノフェニル）−３−（３−アミノプロピル）−チアゾール−２−イリデン］アニリン

上記（２）で得られた化合物（６４０ｍｇ）を実施例９（２）と同様の方法により反応し、標題化合物（５５０ｍｇ）を塩酸塩として得た。
融点：２５４−２５７℃
実施例１８５
（１）メチル４−｛３−［３−（ｔ−ブチトキシカルボニル）アミノ］プロピル−２−（フェニルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル｝ベンゾエート

参考例４で得られるｔ−ブチル３−（アニリノカルボチオイルアミノ）プロピルカルバメート（６．１９ｇ）、２−ブロモ−４’−（メトキシカルボニル）アセトフェノン（５．１４ｇ）とメタノール（５１ｍｌ）を用い、実施例１０（１）と同様に反応を行い、標題化合物（８．８４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．６６（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．００（５Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）
（２）４−｛３−［３−（ｔ−ブチトキシカルボニル）アミノ］プロピル−２−（フェニルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル｝安息香酸

上記（１）で得られた化合物（４．６８ｇ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流を行った。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え生じる個体を濾別し標題化合物（３．８５ｇ）を得た。
（３）４−［３−（３−アミノプロピル）−２−（フェニルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル］安息香酸

上記（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（２５０ｍｇ）を塩酸塩として得た。
融点：２４８−２５２℃
下記実施例では、構造の確認はＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにて行った。
ＬＣ／ＭＳの機器および条件は以下の通りである。
ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＰＥＳＣＩＥＸ社）、
イオン化法：ＥＳＩ、
電圧：４０ｅＶ
カラム：ＭｉｇｈｔｙｓｉｌＲＰ−１８ＧＰ（関東化学）、
流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ、
検出波長：２２０ｎｍ
分析条件（Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）：
Ａ法：０．０ｍｉｎ（Ｂ液濃度：１０％）→０．５ｍｉｎ（Ｂ液濃度：１０％）→４．２ｍｉｎ（Ｂ液濃度：９９％）、
Ｂ法：０．０ｍｉｎ（Ｂ液濃度：４０％）→０．５ｍｉｎ（Ｂ液濃度：４０％）→４．２ｍｉｎ（Ｂ液濃度：９９％）
実施例１８６〜２０７
実施例１０または１１と同様の方法により、各種α−ブロモケトンとチオウレアを反応させて表１６に示される化合物を得た。

実施例２０８
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
（１）エチル３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート

参考例４０で得た、ｔ−ブチル３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノカルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート（１０．０ｇ）、２−ブロモピルビン酸エチル（３．２９ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）を用い、実施例１０（１）と同様に反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］で精製し、標題化合物（７．７１ｇ）を白色個体として得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、氷浴中において上記（２）で得た化合物（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後反応混合物に水を加え過剰の水素化リチウムアルミニウムをつぶした後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じたスラリーを硫酸ナトリウムで乾燥の後、濾液を減圧濃縮し標題化合物（２．６１ｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

上記（２）で得られた化合物（３１３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中において水素化ナトリウム（５６ｍｇ、６０％オイルディスパージョン）を添加し３０分間攪拌した。反応混合物に臭化ベンジル（１７９ｍｇ）を加え室温に戻し１時間攪拌した。反応混合物を氷冷下１０％クエン酸水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］で精製し、標題化合物（１３７ｍｇ）をオイルとして得た。
（４）Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン

上記（３）で得られた化合物（１３７ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（１３３ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：４３８（ＭＨ^＋）、保持時間３．５２ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２０９
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン

実施例２０８（２）で得られた化合物（３１３ｍｇ）と４−クロロベンジルブロマイド（２１６ｍｇ）を用い、実施例２０８（３）、（４）と同様に反応を行い、標題化合物（１５２ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（ＭＨ^＋）、保持時間３．７２ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１０
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−メトキシ−２−ピリジンアミン
（１）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−［（５−メトキシ−２−ピリジル）イミノ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

参考例６２で得た、ｔ−ブチル３−［（５−メトキシ−２−ピリジルアミノカルボチオイル）アミノ］プロピルカルバメート（１０．０ｇ）を用い、実施例２０８（１）、（２）と同様に反応を行い、標題化合物（４ｇ）を淡黄色個体として得た。
（２）Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−メトキシ−２−ピリジンアミン

上記（１）で得られた化合物（２８３ｍｇ）を用い、実施例２０８（３）、（４）と同様に反応を行い、標題化合物（１２８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５（ＭＨ^＋）、保持時間２．９９ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１１
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−メトキシ−２−ピリジンアミン

実施例２１０（１）で得られた化合物（２７６ｍｇ）を用い、実施例２０８（３）、（４）と同様に反応を行い、標題化合物（９２ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（ＭＨ^＋）、保持時間３．２１ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１２
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−｛［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
（１）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−｛［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

実施例２０８（２）で得た化合物（３００ｍｇ）とトリエチルアミン（１０１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下塩化メタンスルホニル（１１５ｍｇ）を滴下した。同温において１．５時間攪拌後、反応混合物にＮ−メチル−４−クロロベンジルアミン（１．０４ｇ）を滴下しさらに１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］で精製し、標題化合物（８３ｍｇ）を油状物として得た。
（２）Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−｛［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン

上記（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（８３ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５（ＭＨ^＋）、保持時間３．４３ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１３
Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）−４−｛［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−メトキシ−２−ピリジンアミン

実施例２１０（１）で得た化合物（２００ｍｇ）を用い、実施例２１２と同様に反応を行い、標題化合物（１４５ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（ＭＨ^＋），保持時間２．８３ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１４
Ｎ−メチル−Ｎ’−｛２−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝ウレア

実施例１９４で得られたアミノ化合物（２５ｇ、塩酸塩）、メチルイソシアネート（３．１ｇ）とトリエチルアミン５０ｍｌ）を用い、実施例１７７と同様に反応を行い、メタノールから結晶化し標題化合物（１２．９３ｇ）を得た。
融点：１９１−１９４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８９（６Ｈ，ｍ），５．１０−５．６０（２Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．０３−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，Ｊ＝８．２）．
実施例２１５
エチルＮ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシネート

実施例１０６で得られる化合物（２５ｇ、フリーアミノ体）、トリエチルアミン（９．７８ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下４０分かけてブロモ酢酸エチル（７．２１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下した。その後室温において一晩攪拌の後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（３０：１）］で精製し、標題化合物（２４．７ｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝８．６），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，Ｊ＝８．６）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８（ＭＨ^＋）、保持時間３．６１ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１６
エチルＮ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニルイミノ）］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−β−アラニネート

実施例１０６で得られる化合物（１．７４ｇ、フリーアミノ体）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１５分かけてアクリル酸エチル（０．４８ｍｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を滴下した。その後室温において一晩攪拌の後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（３０：１）］で精製し、標題化合物（１．８７ｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝８．６），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，Ｊ＝８．６）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（ＭＨ^＋）、保持時間３．６０ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１７
Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グアニジン
（１）Ｎ，Ｎ’’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グアニジン

実施例１１６で得られた化合物（８３７ｍｇ、フリーアミノ体）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温において１，３−ビス（ｔｅｒ−ブトキシカルボニル）−２−メチルイソチオウレア（６３９ｍｇ）を添加し７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］で精製し、標題化合物（１．１２ｇ）を得た。
（２）Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グアニジン

上記（１）で得られた化合物（１．１２ｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（９０５ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８（ＭＨ^＋）、保持時間２．８１ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１８
Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−モルホリンカルボオキシイミダミド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル［イミノ（モルホリノ）メチル］カルバメート

実施例１９５で得られた化合物（５２２ｍｇ、塩酸塩）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、室温においてＫａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，８０８０−８０８２）により合成した１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−モルホリノメタンイミン（１．１６ｇ）を加え一晩攪拌した。反応混合物に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下室温において二炭酸ジｔ−ブチル（２４０ｍｇ）を加え、室温において６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（９５：５）］で精製し、標題化合物（５４０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
（２）Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−モルホリンカルボオキシイミダミド

上記（１）で得られた化合物（５３５ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（４６７ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（ＭＨ^＋）、保持時間２．９８ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２１９
Ｎ−｛３−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド

実施例７７で得られる化合物（６００ｍｇ、フリーアミノ体）、２−ヒドロキシ酢酸（１５６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３１５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３９４ｍｇ）を添加し、室温において一晩攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルアルコールから結晶化し、標題化合物（４５８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），６．１１（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．０１−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．７１（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（ＭＨ^＋）、保持時間３．４９ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２２０
Ｎ’−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア

コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例１９５で得られる化合物（フリーアミノ体）のテトラヒドロフラン溶液（４５．３μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌにトリエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１１８μｍｏｌ／ｍｌ）（５００μｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドのテトラヒドロフラン溶液（５８．９μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物にトリス−アミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ社）約１０ｍｇとイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ社）約２０ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をクロロホルム（１ｍｌ）で２回洗浄後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、クロロホルム（１ｍｌ）で２回洗い込み、濾液を濃縮し表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（ＭＨ^＋）、保持時間３．２９ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２２１
Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝ウレア

コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例１９５で得られる化合物（フリーアミノ体）のテトラヒドロフラン溶液（４５．３μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌにｎ−ブチルイソシアネートのテトラヒドロフラン溶液（５８．９μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物にトリス−アミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ社）約１０ｍｇとイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ社）約２０ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をクロロホルム（１ｍｌ）で２回洗浄後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、クロロホルム（１ｍｌ）で２回洗い込み、濾液を濃縮し表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（ＭＨ^＋）、保持時間３．６４９ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２２２
Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝ベンズアミド

コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例１９５で得られる化合物（フリーアミノ体）のテトラヒドロフラン溶液（４５．３μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌに安息香酸のテトラヒドロフラン溶液（５８．９μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物のテトラヒドロフラン溶液（１１８μｍｏｌ／ｍｌ）５００μｌと塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのテトラヒドロフラン懸濁液（１１８μｍｏｌ／ｍｌ）５００μｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物にクロロホルム（２．５ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、クロロホルム（１ｍｌ）で２回洗い込み、濾液を濃縮し表題化合物２３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（ＭＨ^＋）、保持時間３．５５ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例２２３〜３１２
以下、対応するアミノ化合物を用いて、反応を行い表１７に示される化合物を得た。

実施例３１３〜３１９
以下、対応するＢｏｃで保護されたアミノ化合物を用いて、実施例１５０と同様の反応により、表１８に示される化合物を得た。

実施例３２０
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−３−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシアニリン

実施例１０６で得られる化合物（１．０ｇ、フリーアミノ体）、トリエチルアミン（０．７２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルフォネート（５９２ｍｇ）を加え窒素雰囲気下２時間還流した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）］で精製し、標題化合物（８００ｍｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝８．６），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，Ｊ＝８．８）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（ＭＨ^＋）、保持時間３．６８ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３２１
２−（｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）エタノール
（１）エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシネート

実施例２１５で得られる化合物（２４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に二炭酸ジｔ−ブチル（１１．２６ｇ）を加え、室温において２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、標題化合物（２７．７ｇ）を油状物として得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート

上記（１）で得られた化合物（３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化ほう素リチウム（１７０ｍｇ）を加え、室温において一晩攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］で精製し、標題化合物（２．１４ｇ）をアモルファスとして得た。
（３）２−（｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）エタノール

上記（２）で得られた化合物（８５０ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（７５８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．０２（２Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，Ｊ＝８．４），７．３５−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝５．３），９．１０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（ＭＨ^＋）、保持時間３．１８ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３２２
３−（｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）−１−プロパノール
（１）エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−β−アラニネート

実施例２１６で得られるアミノ化合物（１．８７ｇ）を用い、実施例３２１（１）と同様の方法により標題化合物（２．１６ｇ）を油状物として得た。
（２）３−（｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）−１−プロパノール

上記（１）で得られた化合物（１．３ｇ）を用い、実施例３２１（２）、（３）と同様に反応を行い、標題化合物（８８９ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０（ＭＨ^＋）、保持時間３．２１ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３２３〜３２６
以下、対応するエステル化合物を用いて、実施例３２１（２）と同様の反応により、表１９に示される化合物を得た。

実施例３２７
Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシン
（１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシン

実施例３２１（１）で得られた化合物（３ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を滴下し、室温において４時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、１０％クエン酸水溶液で酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標題化合物（２．９２ｇ）を泡状物質として得た。
（２）Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシン

上記（１）で得られた化合物（６６５ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（５７７ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０（ＭＨ^＋）、保持時間３．２０ｍｉｎ（条件Ａ）．
実施例３２８
Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−β−アラニン
（１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−β−アラニン

実施例３２２（１）で得られたエステル化合物（８５０ｍｇ）を用い、実施例３２７（１）と同様に反応を行い、標題化合物（７１５ｍｇ）を泡状物質として得た。
（２）Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−β−アラニン

上記（１）で得られた化合物（７００ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（５８８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４（ＭＨ^＋）、保持時間３．２６ｍｉｎ（条件Ａ）．
実施例３２９
Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシン
（１）エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシネート

実施例２５２で得られるアミノ化合物（３．３ｇ）を用い、実施例３２１（１）と同様の方法により標題化合物（４．１ｇ）を油状物として得た。
（２）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシン

上記（１）で得られた化合物（４．１ｇ）を用い、実施例３２７（１）と同様に反応を行い、標題化合物（３．０ｇ）を泡状物質として得た。
（３）Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシン

上記（２）で得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（３１ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（ＭＨ^＋）、保持時間２．９２ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３３０
Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−β−アラニン
（１）エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−β−アラネート

実施例２５３で得られるアミノ化合物（９００ｍｇ）を用い、実施例３２１（１）と同様の方法により標題化合物（１．０８ｇ）を油状物として得た。
（２）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［（２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロピル］−β−アラニン

上記（１）で得られた化合物（１．０８ｇ）を用い、実施例３２７（１）と同様に反応を行い、標題化合物（８００ｍｇ）を泡状物質として得た。
（３）Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−β−アラニン

上記（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（３１０ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５（ＭＨ^＋）、保持時間３．１３ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３３１
Ｎ−［（｛３−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］グリシン

実施例２７７で得られた化合物（８００ｍｇ）を用い、実施例３２７（１）と同様に反応を行い、酢酸エチルより結晶化し標題化合物（７２６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（ＭＨ^＋）、保持時間３．５０ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３３２
３−（｛３−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）−３−オキソプロパノイックアシッド

実施例２３４で得られた化合物（８００ｍｇ）を用い、実施例３２７（１）と同様に反応を行い、酢酸エチルより結晶化し標題化合物（７２６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（ＭＨ^＋）、保持時間３．５５ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３３３
［２−（｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］アセティックアシッド
（１）エチル［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］アセテート

実施例３２１（２）で得られた化合物（１．１ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中において水素化ナトリウム（４１０ｍｇ、６０％オイルディスパージョン）を数回に分けて添加し３０分間攪拌した。反応混合物にブロモ酢酸エチル（０．４５ｍｌ）を加え室温に戻し６時間攪拌した。反応混合物を氷冷下５％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８：２）］で精製し、標題化合物（９８０ｍｇ）を無色オイルとして得た。
（２）［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル１）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］アセティックアシッド

上記（１）で得られた化合物（９５０ｍｇ）を用い、実施例３２７（１）と同様に反応を行い、標題化合物（７６２ｍｇ）を泡状物質として得た。
（３）［２−（｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］アセティックアシッド

上記（２）で得られた化合物（７５０ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（５７９ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（ＭＨ^＋）、保持時間３．２７ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３３４
Ｎ^２−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−Ｎ^１−エチルグリシンアミド
（１）Ｎ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ^２−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−Ｎ^１−エチルグリシンアミド

実施例３２７（１）で得られるカルボン酸化合物（１．０ｇ）、塩酸エチルアミン（２９７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４１８ｍｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３９４ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｍｌ）を滴下し室温において一晩攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］で精製し、標題化合物（９２９ｍｇ）を泡状物質として得た。
（２）Ｎ^２−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−Ｎ^１−エチルグリシンアミド

上記（１）で得られた化合物（９００ｍｇ）を用い、実施例９（２）と同様に反応を行い、標題化合物（８５０ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（ＭＨ^＋）、保持時間３．３６ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３３５
Ｎ^１−エチル−Ｎ^２−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシンアミド

コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例３２９（２）で得られる化合物のジクロロメタン溶液（４３．８μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌに、塩酸エチルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５．０μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン溶液（３５．０μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌとカルボジイミド樹脂のジクロロメタン懸濁液（７９．２ｍｇ／ｍｌＡｒｇｏｎａｕｔ社）１ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタン（１ｍｌ）で２回洗浄後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、ジクロロメタン（１ｍｌ）で２回洗い込み、濾液を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌の後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、過剰量のイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ１−Ｘ８、ＯＨ型）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタン（１ｍｌ）で２回洗浄後、濾液を濃縮し、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（ＭＨ^＋）、保持時間３．０１ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３３６〜３４７
以下、実施例３３４または実施例３３５と同様の反応により、対応するカルボン酸化合物と各種アミンを反応させて、表２０に示される化合物を得た。

実施例３４８
４−ニトロフェニル３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート

実施例１９５で得られた化合物（３．０ｇ、塩酸塩）をテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、氷浴中においてジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）を滴下し３０分間攪拌した。反応混合物にクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（１．１９ｇ）を加え３．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、標題化合物（２．５７ｇ）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．７２（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．０２−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（５Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，Ｊ＝２．０）．
実施例３４９
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝ウレア

実施例３４８で得られた化合物（１０８ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し窒素雰囲気下、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３３ｍｇ）を加え１時間攪拌した。応混合物に１％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標題化合物（８４ｍｇ）を淡黄色の個体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６６（２Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．０９−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８），３．８７−３．９４（６Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９），５．７１（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．９８−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，Ｊ＝１．９）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（ＭＨ^＋）、保持時間２．９４ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３５０〜３５５
以下、実施例３４８、３４９と同様の反応により、表２１に示される化合物を得た。

実施例３５６
２−ブロモ−Ｎ−｛３−［２−［（４−フイルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アセトアミド

実施例１９５で得られた化合物（２．０ｇ、塩酸塩）とブロモアセチルクロライド（６６３ｍｇ）を用い、実施例１６８と同様に反応を行い、アモルファスとして標題化合物（１．２ｇ）を得た。
実施例３５７
Ｎ−｛３−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−［４−（モルホリノ）フェニル］チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド

実施例３５６で得られた化合物（２００ｍｇ）、ピロリジン（０．３２ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を室温において８時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（９７：３）］で精製し、標題化合物（１２３ｍｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．５６−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３），３．０７（２Ｈ，ｓ），３．１５−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．８６−３．９２（６Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０６（６Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（ＭＨ^＋）、保持時間２．９５ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３５８〜３６１
以下、実施例３５７と同様の反応により、実施例３５６で得た化合物と各種アミンを反応させて、表２２に示される化合物を得た。

実施例３６２
３−［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］−１−プロパンアミン

参考例９０で得られるチオウレア（３．４０ｇ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミド（２．７６ｇ）のエタノール（９０ｍｌ）溶液を２２時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］で精製し、環化体（１．３２ｇ）を得た。得られた環化体（１．２０ｇ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１２ｍｌ）を加え０．５時間室温で攪拌した後、エーテルを加えて濾取し、標題化合物（０．８７ｇ）を塩酸塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，Ｊ＝８．４），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．９６（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．１３（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８（ＭＨ^＋）、保持時間３．１８ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３６３〜３７２
実施例３６２または３７３と同様の方法により、表２３に示される化合物を得た。

実施例３７３
Ｎ−｛３−［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝アセトアミド

実施例３６２で得られる化合物（２５０ｍｇ、塩酸塩）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物に氷冷下無水酢酸（４８μｌ）を加え２時間攪拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２％メタノール−クロロホルム］で精製し、標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（８Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｓ），６．４６−６．４８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（ＭＨ^＋）、保持時間３．５９ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３７４〜３８１
実施例３７３または３８２と同様の方法により、表２４に示される化合物を得た。

実施例３８２
Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−２−メトキシアセトアミド

コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例３６４で得られる化合物（フリーアミノ体）のテトラヒドロフラン溶液（４５．３μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌにメトキシ酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５８．９μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物のテトラヒドロフラン溶液（１１８μｍｏｌ／ｍｌ）５００μｌと塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのテトラヒドロフラン懸濁液（１１８μｍｏｌ／ｍｌ）５００μｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物にクロロホルム（２．５ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、クロロホルム（１ｍｌ）で２回洗い込み、濾液を濃縮し標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（ＭＨ^＋）、保持時間３．７６ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３８３
Ｎ−｛３−［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−２−メトキシアセトアミド

実施例３６２で得られる化合物（９６０ｍｇ、塩酸塩）、と２−メトキシアセチルクロリド（０．２ｍｌ）を用いて実施例３７３と同様に反応を行い、標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６４（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（５Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．８９（８Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．４６−６．５０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．４８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（ＭＨ^＋）、保持時間３．６９ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３８４
Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド

実施例３６４で得られる化合物（１００ｍｇ、塩酸塩）、トリエチルアミン（１０８μｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物に氷冷下塩化２−ブロモアセチル（３０ｍｇ）を加え１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］で精製し、反応中間体（８２ｍｇ）を得た。得られた反応中間体（８０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０μｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物にピロリジン（０．１１９ｍｌ）を加え１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［３％メタノール−クロロホルム］で精製した後、塩化し、標題化合物（５６ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（ＭＨ^＋）、保持時間３．３３ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例３８５〜４０１
実施例３８４または４０２と同様の方法により、表２５に示される化合物を得た。

実施例４０２
Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシベンジル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−Ｎ’−エチルウレア

実施例３６３で得られる化合物（８００ｍｇ、フリーアミン）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にイソシアン酸エチル（０．１６ｍｌ）を加え２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルアルコールを加え濾取し、標題化合物（４５３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．４３（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝８．４），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝５．３），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（ＭＨ^＋）、保持時間３．６０ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４０３〜４０８
実施例３７３、４０２または４０９と同様の方法により、表２６に示される化合物を得た。

実施例４０９
Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−Ｎ’−（２−メトキシエチル）ウレア

実施例３６４で得られる化合物（１．５４ｇ、塩酸塩）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｇ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に氷冷下クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．２１ｇ）を加え２時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、反応中間体（１．７３ｇ）を得た。得られた反応中間体（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に２−メトキシエチルアミン（２５ｍｇ）を加え２時間攪拌した後、反応混合物に５％水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を加え濾取し、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３（ＭＨ^＋）、保持時間３．７３ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４１０
｛３−［２−［（４−クロロベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−（２−ヒドロキシエチル）ウレア

実施例４０９と同様の方法により、標記の化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９（ＭＨ^＋）、保持時間３．５６ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４１１
３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシベンジル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］−（２−メトキシエチル）−１−プロパンアミン

実施例３６３で得られる化合物を常法に従いＢｏｃ化し、得られた化合物（１．００ｇ）、水素化ナトリウム（０．２４ｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を０．５時間攪拌した後、臭化２−メトキシエチルを加え６時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−酢酸エチル（４：１）で精製した後、４Ｎ塩酸／ジオキサン（２ｍｌ）を加え３時間室温で攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣にアンモニア水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．７３（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．８２−３．８６（５Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，Ｊ＝８．１），７．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝８．４），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝５．３），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５（ＭＨ^＋）、保持時間３．１３ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４１２〜４１６
実施例４１１と同様の方法により、表２７に示される化合物を得た。

実施例４１７
Ｎ^２−｛３−［２−［（４−クロロベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝−Ｎ^１−エチルグリシンアミド

コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例４２７で得られる化合物を常法に従いＢｏｃ化し、得られた化合物のジクロロメタン溶液（４３．８μｍｏｌ／ｍｌ）に、塩酸エチルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５．０μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン溶液（３５．０μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌとカルボジイミド樹脂のジクロロメタン懸濁液（７９．２ｍｇ／ｍｌＡｒｇｏｎａｕｔ社）１ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタン（１ｍｌ）で２回洗浄後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、ジクロロメタン（１ｍｌ）で２回洗い込み、濾液を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌の後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、過剰量のイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ１−Ｘ８、ＯＨ型）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタン（１ｍｌ）で２回洗浄後、濾液を濃縮し、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（ＭＨ^＋）、保持時間３．３４ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４１８〜４２６
実施例４１７または４２７と同様の方法により、表２８に示される化合物を得た。

実施例４２７
Ｎ−｛３−［２−［（４−クロロベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グリシン

実施例４１５で得られる化合物を常法に従いＢｏｃ化し、得られた化合物（１．２３ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）の混合物を２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に、４Ｎ塩酸／ジオキサン（２ｍｌ）を加え３時間室温で攪拌した後、エーテルを加えて濾取し、標題化合物（１４８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（ＭＨ^＋）、保持時間３．３１ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４２８
実施例４２７と同様の方法により、下記の化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（ＭＨ^＋）、保持時間３．３０ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４２９
Ｎ’−｛３−［２−［（４−クロロ−２−メトキシベンジル）イミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝グアニジン

実施例３６３で得られる化合物（８００ｍｇ、フリーアミン）、１，３−ビス（ｔｅｒ−ブトキシカルボニル）−２−メチルイソチオウレア（５７６ｍｇ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物を３時間還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で精製し、反応中間体（５２９ｍｇ）を得た。得られた反応中間体（１０００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン（２０ｍｌ）を加え４時間室温で攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣にアンモニア水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０％メタノール−クロロホルム］で精製し、標題化合物（２７８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（ＭＨ^＋）、保持時間３．０８ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４３０
Ｎ’−｛３−［２−［（４−クロロベンジル）イミノ］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］プロピル｝エタンスルフォンアミド

コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例３６４で得られる化合物（フリーアミノ体）のテトラヒドロフラン溶液（４５．３μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌにトリエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１１８μｍｏｌ／ｍｌ）（５００μｌ）とエタンスルフォニルクロライドのテトラヒドロフラン溶液（５８．９μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物にトリス−アミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ社）約１０ｍｇとイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ社）約２０ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をクロロホルム（１ｍｌ）で２回洗浄後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、クロロホルム（１ｍｌ）で２回洗い込み、濾液を濃縮し標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４（ＭＨ^＋）、保持時間３．８８ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４３１
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（２，４−ジメトキシベンゾイル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシアミド
（１）３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

参考例７１で得られるチオウレア（５．００ｇ）、２−ブロモピルビン酸エチル（１．７４ｍｌ）とエタノール（１３０ｍｌ）の混合物を６０℃で加熱攪拌した後、常法に従いＢｏｃ化し、得られたエステル化合物（２．４６ｇ）を常法に従い加水分解し、標題化合物を得た。
（２）３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（２，４−ジメトキシベンゾイル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシアミド

コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち上記（１）で得られる化合物のジクロロメタン溶液（４３．８μｍｏｌ／ｍｌ）に、４−クロロフェニルアミンのジクロロメタン溶液（３５．０μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン溶液（３５．０μｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌとカルボジイミド樹脂のジクロロメタン懸濁液（７９．２ｍｇ／ｍｌＡｒｇｏｎａｕｔ社）１ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタン（１ｍｌ）で２回洗浄後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、ジクロロメタン（１ｍｌ）で２回洗い込み、濾液を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌の後、混合物を濃縮し、標題化合物をトリフロオロ酢酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５（ＭＨ^＋）、保持時間３．４０ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４３２〜４４５
実施例４３１、３６２または３７３と同様の方法により、表２９に示される化合物を得た。

実施例４４６
Ｎ−［３−［３−（アセトアミノ）プロピル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，４−ジメトキシベンズアミド

参考例８０で得られるチオウレア（１．００ｇ）、２−ブロモ−４’−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．８７ｇ）とイソプロパノール（１０ｍｌ）の混合物を７０℃で１時間攪拌した後、放冷し固形物（１．３２ｇ）を濾取した。得られた固形物（３．００ｇ）に２５％臭化水素酸−酢酸（９ｍｌ）を加え、４時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトンで希釈し固形物（１．８８ｇ）を濾取した。得られた固形物（１．００ｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍｌ）、２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（０．５０ｇ）とテトラヒドロフラン（７ｍｌ）の混合物を氷冷下０．５時間攪拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから結晶化し標題化合物（０．９３ｇ）を得た。
融点：１３１−１３２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６１−１．６５（５Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），６．５４−６．５７（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，Ｊ＝２．０）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（ＭＨ^＋）、保持時間３．７２ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４４７〜４７２
実施例３７３、４４６または４３１と同様の方法により、表３０に示される化合物を得た。

実施例４７３
Ｎ−［３−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，４−ジメトキシベンズアミド
（１）エチル３−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−２−［（２，４−ジメトキシベンゾイル）イミノ］−２，３−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート

参考例９３で得たチオウレア（２４．６４ｇ）、ブロモピルビン酸エチル（１０ｍｌ）とエタノール（７００ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下７０℃において加熱撹拌した。５時間後反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルより結晶化し表題化合物（２９．３６ｇ）を臭化水素酸塩として得た。
（２）Ｎ−［３−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，４−ジメトキシベンズアミド

上記（１）で得た臭化水素酸塩をフリー化したエステル化合物（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．０ｇ）を添加し、窒素雰囲気下、室温において一晩撹拌した。反応混合物に氷冷下１０％クエン酸水を加え過剰の水素化ホウ素リチウムをつぶした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化合物（８．３ｇ）を得た。
（３）Ｎ−［３−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−４−（アジドメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，４−ジメトキシベンズアミド

上記（２）で得た化合物（３．４５ｇ）とトリエチルアミン（９７６ｍｇ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解し、氷冷下塩化メタンスルホニル（０．７５ｍｌ）を滴下した。同温において１時間攪拌後、反応混合物にアジ化ナトリウム（６２７ｍｇ）を添加しさらに２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（９８：２）］で精製し、標題化合物（３．４８ｇ）を油状物として得た。
（４）Ｎ−［３−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−４−（アミノエチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，４−ジメトキシベンズアミド

上記（３）で得た化合物（２．３ｇ）のエタノール（４６ｍｌ）の溶液に、１０％パラジウム／炭素触媒（２３０ｍｇ）を加え常圧において水素添加した。４時間後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を１０％クエン酸水溶液に溶かし、クロロホルムで洗浄後、水層をアンモニア水で塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化合物（３．４８ｇ）を油状物として得た。
（５）Ｎ−［３−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，４−ジメトキシベンズアミド

上記（４）で得た化合物（２００ｍｇ）とトリエチルアミン（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し窒素雰囲気下、室温において塩化ｐ−トルエンスルホニル（１１７ｍｇ）を添加した。２時間後、反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（９７：３２）］で精製し、標題化合物（２４０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（ＭＨ^＋）、保持時間３．４３ｍｉｎ（条件Ａ）
実施例４７４〜５４２
実施例３２１、３７３、３８２、４０２、４０９、４１１、４２７、４１７、４２９、４３０または４４６と同様の方法により、表３１に示される化合物を得た。

実施例１５７および４８０で得られた化合物の結晶を、Ｘ線で構造解析したところ（Ｚ）体であることを確認した。
Ｘが酸素原子である化合物（１）の好ましい例を、以下に例示する。

参考例１
ｔ−ブチル２−［（アニリノカルボチオイル）アミノ］エチルカルバメート

ｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（１．７６ｍｌ）を含むエタノール（２２ｍｌ）溶液にイソチオシアン酸フェニル（１．５ｇ）を滴下し、７５℃において１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンより結晶化し標題化合物（３．２５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（９Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例２〜２４
参考例１と同様の方法により、種々のイソチオシアナートとアミン化合物を反応させて表３２に示されるチオウレア化合物を得た。

参考例２５
ｔ−ブチル３−｛［４−（トリフルオロメチル）アニリノカルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート
（１）４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナート

４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．３４ｇ）、チオホスゲン（０．７３ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（５．１ｇ）、クロロホルム（７０ｍｌ）と水（１４０ｍｌ）を用い、文献（Ｂｕｒｋｅ，Ｔ．Ｒ．，Ｊｒ．；Ｂａｊｗａ，Ｂ．Ｓ．；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ａ．Ｅ．；Ｒｉｃｅ，Ｋ．Ｃ．；Ｓｔｒｅａｔｙ，Ｒ．Ａ．；Ｋｌｅｅ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，１５７０−１５７４）に記載の方法に従い反応を行い、標題化合物（１．６２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
（２）ｔ−ブチル３−（｛［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］カルボチオイル｝アミノ）プロピルカルバメート

参考例１と同様の方法により、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナート（１．６２ｇ）とｔ−ブチル３−（アミノプロピル）カルバメート（１．３９ｇ）を反応させ標題化合物（２．３３ｇ）を黄色オイルとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（９Ｈ，ｓ），１．７４（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５６−７．６８（４Ｈ，ｍ）
参考例２６〜３２
参考例２５と同様の方法により、種々のアニリンとチオホスゲンを反応させ、イソチオシアナートとした後、ｔ−ブチル３−（アミノプロピル）カルバメートを反応させて表３３で示されるチオウレア化合物を得た。

参考例３３
ｔ−ブチル３−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルボチオイル｝アミノ）プロピルカルバメート

２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中においてチオホスゲン（０．８ｍｌ）を滴下した。その後室温に戻し、２時間攪拌した。反応混合物にｔ−ブチル３−（アミノプロピル）カルバメート（１．３９ｇ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム］で精製し、標題化合物（２．９ｇ）を褐色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ），１．７２（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），７．２７−７．５４（６Ｈ，ｍ）
参考例３４
ｔ−ブチル３−｛［（２，４，６−トリフルオロアニリノ）カルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート

２，４，６−トリフルオロアニリン（１．５ｇ）を用いて、参考例３３と同様の方法により標題化合物（１．１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５９（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例３５
ｔ−ブチル３−｛［（２，４ジクロロ−６−メトキシアニリノ）カルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート

２，４−ジクロロ−６−メトキシアニリン（１．０ｇ）を用いて、参考例３３と同様の方法により標題化合物（９９７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２）
参考例３６
（１）ｔ−ブチル３−イソチオシアナトプロピルカルバメート

ｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（１７．４ｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）、二硫化炭素（３０．２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い、文献（Ｌｉ，Ｇ．Ｔａｊｉｍａ；Ｈ．，Ｏｈｔａｎｉ，Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，４５３９−４５４０）に記載の方法に従い反応を行い、標題化合物（１５．２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
（２）ｔ−ブチル−｛［（２，３−メチレンジオキシフェニルアミノ）カルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート

ネビルらの文献（Ｎｅｖｉｌｌｅ，Ｃ．Ｆ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，１９９１，２５９−２６２）に記載の方法で得られる、２，３−メチレンジオキシフェニルアミン（６９８ｍｇ）、ｔ−ブチル３−イソチオシアナトプロピルカルバメート（１．１ｇ）およびジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、加熱還流を行った。４時間後反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化し、標題化合物（８０３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），６．０３（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例３７〜５７
参考例３６（２）と同様の方法により、種々のアニリンとｔ−ブチル３−イソチオシアナトプロピルカルバメートを反応させて表３４で示されるチオウレア化合物を得た。

参考例５８
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−（２−ピリジル）チオウレア

エチル２−ピリジルジチオカルバメート（６００ｍｇ）、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．３８ｍｌ）とエタノール（６ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、加熱還流をおこなった。１．５時間後反応混合物を減圧濃縮し、標題化合物（７８６ｍｇ）を未精製のオイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．７６（２Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例５９
ｔ−ブチル３−｛［（２−ピリジルルアミノ）カルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート

参考例５８と同様にして、エチル２−ピリジルジチオカルバメート（１．９８ｇ）、ｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（１．７４ｇ）を反応させ、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルより結晶化し、標題化合物（２．７８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例６０
ｔ−ブチル４−｛［（２−ピリジルルアミノ）カルボチオイル］アミノ｝ブチルカルバメート

参考例５８と同様にして、エチル２−ピリジルジチオカルバメート（５００ｍｇ）、ｔ−ブチル４−アミノブチルカルバメート（４７４ｍｇ）を反応させ、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルより結晶化し、標題化合物（２．７８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例６１
ｔ−ブチル３−｛［（４−ピリジルアミノ）カルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート

ハンセンらの文献（Ｈａｎｓｅｎ，Ｅ．Ｔ．；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｈ．Ｊ．ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎ．，１９８４，１４，５３７−５４６）に記載の方法で得られる、メチル４−ピリジルジチオカルバメート（３５０ｍｇ）、ｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（３６４ｍｇ）を参考例５８と同様にして反応させ、標題化合物（２．７８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８）
参考例６２
ｔ−ブチル３−（｛［（５−メトキシ−２−ピリジルル）アミノ］カルボチオイル｝アミノ）プロピルカルバメート
（１）メチル５−メトキシ−２−ピリジルジチオカルバメート

ロンバルディノの文献（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，Ｊ．Ｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，３９−４２）に記載の方法で得られる、２−アミノ−５−メトキシピリジン（１．２６ｇ）とトリエチルアミン（１．４８ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に二硫化炭素（０．６１ｍｌ）を滴下した。室温において一晩攪拌の後、反応混合物にジエチルエーテルを加え黄色個体をろ取した。得られた個体（１．７ｇ）を含むメタノール（６ｍｌ）の懸濁液にヨウ化メチル（０．３５ｍｌ）を滴下した。室温においてい時間攪拌し、生じた結晶を濾別し、標題化合物（９９３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．６８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，Ｊ＝３．１），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１），８．４４（１Ｈ，ｍ），９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）
（２）ｔ−ブチル３−（｛［（５−メトキシ−２−ピリジルル）アミノ］カルボチオイル｝アミノ）プロピルカルバメート

参考例５８と同様の方法により、メチル５−メトキシ−２−ピリジルジチオカルバメート（９５０ｍｇ）とｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（７７２ｍｇ）を反応させ、ｎ−ヘキサン−エタノールより結晶化し、標題化合物（１．５１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（５Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７，２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．８），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例６３
ｔ−ブチル３−（｛［（５−メチル−２−ピリジル）アミノ］カルボチオイル｝アミノ）プロピルカルバメート

参考例６２と同様の方法により、５−メチル−２−アミノピリジン（４ｇ）を用いて反応を行い、標題化合物（１．４７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｍ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例６４
ｔ−ブチル３−｛［（３，４，５−トリメトキシアニリノ）カルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート
（１）ｔ−ブチル３−｛［（メチルスルファニル）カルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート

ｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（６ｇ）とトリエチルアミン（５．０３ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に二硫化炭素（２．０７ｍｌ）を滴下し、室温において２．５時間攪拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル（２．１４ｍｌ）を滴下し、室温においてい０．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化合物（１１ｇ）を未精製のオイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
（２）ｔ−ブチル３−｛［（３，４，５−トリメトキシアニリノ）カルボチオイル］アミノ｝プロピルカルバメート

ｔ−ブチル３−｛［（メチルスルファモイル）カルボチオニル］アミノ｝プロピルカルバメート（３ｇ）、３，４，５−トリメトキシアニリン（２．０７ｇ）とキシレン（２０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、加熱還流を行った。９時間後反応混合物を減圧濃縮し、残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−酢酸エチル（１９：１）］で精製し、標題化合物（１．４６ｇ）を得た。
アモルファス
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（６Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例６５
ｔ−ブチル３−［（｛［２−（４−ピルジル）エチル］アミノ｝カルボチオイル）アミノ］プロピルカルバメート

ｔ−ブチル３−｛［（メチルスルファモイル）カルボチオニル］アミノ｝プロピルカルバメート（１ｇ）、４−（２−アミノエチル）ピリジン（４６２ｍｇ）とエタノール（１０ｍｌ）を用いて参考例６４と同様に反応させ標題化合物（９７７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７６（４Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６），７．１９（１Ｈ，ｍ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６）
参考例６６〜８０および９３
参考例１と同様の方法により種々のイソチオシアナートとアミン化合物を反応させて表３５に示されるチオウレアを合成した。

参考例８１〜９２
参考例３６（２）と同様の方法により種々のアミン化合物とｔ−ブチル３−イソチオシアナトプロピルカルバメートを反応させて表３６に示されるチオウレアを合成した。

薬理試験
試験例１
ラット肺膜を用いた化合物のレセプター結合評価試験
スガサワ等の文献（Ｓｕｇａｓａｗａ，Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，２１２４４−２１２５２（１９９７））記載の方法に従いおこなった。
ラット肺膜の調製
ＳＤ系雄性ラット（供試時７週令、日本チャールズリバー）摘出肺から気管および血管を除去、細断し、氷冷トリス−生理食塩水緩衝液（１０ｍＭトリス塩酸−１５４ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）で洗浄した。これをホモジナイズ用緩衝液（１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド（ＡＥＢＳＦ）、５μｇ／ｍｌアプロチニン、５μｇ／ｍｌロイペプチン）を含むトリス−生理食塩水緩衝液中で氷冷しつつヒスコトロンでホモジナイズした（最高速度：１分）。低速遠心（１５００×ｇ、２０分、４℃）後の上清を超遠心（１０００００×ｇ、２０分、４℃）し、ペレットをトリス−生理食塩水緩衝液に懸濁し、−８０℃で保存した。タンパク濃度はウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をスタンダードにしてＢｉｏ−Ｒａｄ社製プロテインアッセイキットで測定した。
リガンド結合試験
タンパク非吸着性丸底９６穴アッセイプレート（岩城硝子社より購入）の各ウエルに１ｎＭ［^１２５Ｉ］−ヨードシアノピンドロール（アマシャム社より購入）、１０μＭセロトニン、２０μｍｄｌ−プロプラノール、１０μＭフェントラミン、１．１ｍＭアスコルビン酸および１００μｇ肺膜を含むトリス−生理食塩水緩衝液２００μｌを添加し、ピペッティングして混合したのち、３７℃で３０分間インキュベートした。試験化合物は１００％ジメチルスルホキシド溶液に溶解し、２μｌ（最終ＤＭＳＯ濃度：１％）添加した。また、非特異的結合量を求めるために試験化合物の代わりに、最終濃度１００μＭのＬ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］セリンピロリジンアミドを添加した。この間、マルチスクリーンプレート（９６穴Ｂグラスファイバー、ミリポアＣａｔ．Ｎｏ．ＭＡＦＢＮＯＢ１０）に０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）／トリス−生理食塩水緩衝液を１００μｌ添加して３０分以上インキュベートした。吸引濾過洗浄（２００μｌ氷冷トリス−生理食塩水緩衝液を添加して吸引）し、９６穴アッセイプレート上の反応液をマルチスクリーンプレート上で４回吸引濾過洗浄した。マルチスクリーンプレート底部のＢグラスファイバー濾紙を打ち抜き、濾紙上にトラップされた［^１２５Ｉ］−ヨードシアノピンドロールのγ線量を測定し、これを結合量とした。ＤＭＳＯ（最終濃度：１％）存在下の結合量を総結合量とし、１００μＭＬ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］セリンピロリジンアミド存在下の結合量を非特的結合量とした。総結合量から非特異的結合量を差し引いた値が特異的結合量である。化合物の結合活性は下記式にしたがって算出される、試験化合物が、［^１２５Ｉ］−ヨードシアノピンドロールのラット肺膜ＳＭＢＳへの特異的結合を抑制する割合で示した。

その結果を表３７〜表３９に示す。

試験例２
モルモット遅発型喘息モデルにおける化合物の評価
実施例１で得た化合物を用いて評価試験を行った。
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（日本エスエルシーより購入）を入荷後予備飼育を約１週間した後、２％（ｗ／ｖ）卵白アルブミン（ＯＡ）生理食塩水を超音波式ネブライザー（ＯＭＲＯＮＮＥ−Ｕ１２、条件：霧化量最大、風量最大）を用いて、プラスチックボックス（４匹／ボックス）内にて５分間吸入暴露させ、感作した（ｄａｙ０）。同様の操作を７日目に行った。１４日目または１５日目に１匹ずつ、２％ＯＡを５分間吸入させ反応を惹起させた（チャレンジ）。このチャレンジの１時間前に抗ヒスタミン剤のマレイン酸ピリラミン（生理食塩水に溶解、１０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与した。試験化合物は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁し抗原チャレンジの２時間前および６時間後の２回、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ腹腔内投与した。コントロール群には同様に０．５％ＭＣを投与した。
呼吸機能の測定、解析はハトソンらの方法（ＰｅｎｎｙＡ．Ｈｕｔｓｏｎｅｔａｌ．ＡｍＲｅｖＲｅｓｐｉｒＤｉｓ１９８８１３７，５４８−５５７）に準じて行った。抗原チャレンジ前（薬物投与前）および抗原チャレンジ５分、３、１７、２０時間後に呼吸機能を測定し、波形をＭａｃＬａｂＣｈａｒｔｖ３．４（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて取り込み、後刻これを用いて解析した。特異的気道抵抗（ｓｐａｃｉｆｉｃａｉｒｗａｙｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ；ｓＧａｗ）を算出し、これを指標に呼吸機能の改善の程度を評価した。結果を表４０に示す。

上記表４０に示すように、コントロール群において抗原チャレンジ５分後にｓＧａｗの有意な低下が認められ（即時型喘息反応：ＩＡＲ）、１７および２０時間後にもｓＧａｗの有意な低下が認められた（遅発型喘息反応：ＬＡＲ）。
反応惹起直後に起こるＩＡＲにおいて、試験化合物は抑制傾向を示した。ＬＡＲの発現している２０時間値において、試験化合物はＬＡＲを抑制傾向を示した（ｓＧａｗの変化率は、コントロール群：−３６．７±４．６％、試験化合物群：−１４．２±１５．０％で、約６０％の抑制となった）。
試験例３
モルモット気道内白血球浸潤モデルにおける化合物の評価
感作、チャレンジ、マレイン酸ピリラミンおよび薬物の投与は試験例２と同じ方法で行った。
気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）回収は、チャレンジの２４時間後に行った。すなわちペントバルビタール（５０ｍｇ／ｍｌ）を０．５ｍｌ／匹、腹腔内投与して麻酔をかけ、十分麻酔のかかったところで開腹し、腹部下降腹大動脈を切断して放血致死させた。横隔膜を切開し、次いで頚部を切開して気管を露呈させ、気管切開後カニューレを挿入し、５ｍｌシリンジを使用して氷冷生理食塩水を５ｍｌ注入した。注入後、同一回収液を用いて注入と吸引を３回繰り返した後、ステンレスメッシュで濾過後氷上のチューブに回収した。これを２回行い、回収液を同一チューブに回収した（回収液量が７ｍｌ未満のはデータとして採用しない）。
回収後、目測で回収量を読み取った後に１５００ｒｐｍ、４℃、３分間遠心後上清を捨て、低張溶血処理を行った。１５００ｒｐｍ、４℃、３分間遠心後上清を捨て、０．５％ＢＳＡを含むリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−））１ｍｌに細胞を懸濁させた。この懸濁液を用いて自動白血球数測定装置で総細胞数を測定した。測定後、サイトスピンを用いてスライド標本を作製し、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ染色キットを用いて染色した。塗沫スライドを光学顕微鏡で観察し、３００細胞中の好酸球、好中球、マクロファージ、リンパ球を測定した。その結果を表４１に示す。

上記表４１に示されるように、総細胞数に関して、生理食塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認められた。このコントロール群に対し、試験化合物投与群は総細胞数を８２％抑制した。
好酸球に関して、生理食塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認められた。このコントロール群に対し、試験化合物投与群は好酸球数を７９％抑制した。
リンパ球に関して、生理食塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認められた。このコントロール群に対し、試験化合物投与群はリンパ球数を７０％抑制した。
試験例４
試験例１と同様の方法により、合成化合物のラット肺膜を用いたレセプター結合評価試験を行った。その結果を表４２〜４５に示す。

産業上の利用の可能性
本発明の５員環化合物もしくはその塩、またはそれらのプロドラッグは、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症の治療に有用である。

Claims

式（１）：

[環Ａはベンゼン環を表す。ｍは２または３を表す。
Ｙ^３は、単結合またはカルボニルを表す。
Ｒ^１７は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよびメチレンジオキシから独立して選択される。
Ｒ^１８は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび水酸基から独立して選択される。
Ｒ^１９は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノもしくはジ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ；または水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノもしくはジ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルアミノを表す。ただし、Ｙ ^３が単結合である場合、Ｒ ^１９はメチルではない。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
式（２）：

[ｍは２または３を表す。
Ｒ ^１７は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ _１ −Ｃ _４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよびメチレンジオキシから独立して選択される。
Ｒ ^１８は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ _１ −Ｃ _４アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび水酸基から独立して選択される。
Ｒ ^１９は、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル；水酸基、Ｃ _１ −Ｃ _４アルコキシ、モノもしくはジ ( Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル ) アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたＣ _１ −Ｃ _４アルキル；Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルアミノ；または水酸基、Ｃ _１ −Ｃ _４アルコキシ、モノもしくはジ ( Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル ) アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたＣ _１ −Ｃ _４アルキルアミノを表す。ただし、Ｒ ^１９はメチルではない。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
Ｒ ^１９がＣ _１ −Ｃ _４アルキルアミノである請求項２記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
Ｒ ^１７がモルホリノである請求項１−３のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
Ｒ ^１８がフッ素原子である請求項１−４のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
式（３）

[ Ｒ ^１９はＣ _１ −Ｃ _４アルキルアミノを表す ] で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
請求項１〜６のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する白血球浸潤阻害剤。
請求項１〜６のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する炎症治療剤。
請求項１〜６のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎症の治療剤。