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KR100622889B1 - 신규 항세균 화합물 - Google Patents

신규 항세균 화합물 Download PDF

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KR100622889B1
KR100622889B1 KR1020017000380A KR20017000380A KR100622889B1 KR 100622889 B1 KR100622889 B1 KR 100622889B1 KR 1020017000380 A KR1020017000380 A KR 1020017000380A KR 20017000380 A KR20017000380 A KR 20017000380A KR 100622889 B1 KR100622889 B1 KR 100622889B1
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methyl group
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가네꼬마사까쯔
다까쯔도시오
호또다히또시
아라이마사또시
미야꼬시슈니찌
기즈까마사아끼
오가와야스마사
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상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 우수한 항균활성을 갖고 감염증의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 Ia 로 표시되는 화합물의 약리상 허용되는 에스테르유도체, 에테르유도체, 카르바모일기의 N-알킬유도체, 이들의 약리상 허용되는 염 등에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112004012952489-pct00232
(식 중,
R1 은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
R2a 는 수소원자, 수산기의 보호기 또는 메틸기를 나타내고,
R3 는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고,
R4a 는 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타내고,
R5 는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고,
X 는 메틸렌기 또는 황원자를 나타냄).

Description

신규 항세균 화합물{NOVEL ANTIBACTERIAL COMPOUNDS}
본 발명은 우수한 항균활성을 가진, 화학식 Ⅰ, ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅢ, ⅩⅣ, ⅩⅤ 또는 ⅩⅥ 로 표시되는 화합물 ; 화학식 Ia 로 표시되는 화합물의 유도체 ; 그 약리상 허용되는 염 ; 그것들을 유효성분으로 함유하는 감염증의 치료 또는 예방을 위한 약학조성물 ; 감염증의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 화합물의 사용 ; 그들의 약리학적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 감염증의 치료방법 또는 예방방법 ; 화학식 Ⅰ, ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅣ, ⅩⅤ 또는 ⅩⅥ 로 표시되는 화합물을 생산하는 미생물 ; 및 상기 미생물을 이용하여 화학식 Ⅰ, ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅣ, ⅩⅤ 또는 ⅩⅥ 로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래부터 결핵을 포함하는 세균감염증의 예방 및 치료에는 각종 베타락탐 항생 물질, 아미노 글리코시드, 이소나이아지드, 리팜피신 등이 사용되어 왔지만, 최근 이들 항생 물질에 내성을 나타내는 감염균이 증가하고 있어 종래 타입과는 다른 항생 물질이 요망되고 있다. 한편, 카프라마이신은 하기식으로 표시되는 화합물이며, 항결핵균 활성을 가진다고 보고되고 있다 (Journal of Antibiotics, 29.(8), 1047-l053 (1986) 참조).
Figure 112001000561557-pct00001
본 발명자들은 종래의 약제와는 교차내성이 없는 화학식 Ⅰ, ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅣ, ⅩⅤ 또는 ⅩⅥ 로 표시되는 신규 화합물을 미생물 생산물 중에 찾아내고, 이어서 이러한 화합물 및 카프라마이신으로부터 유도체를 합성하였다. 그리고, 이들 화합물 및 그 유도체의 약리활성에 관하여 긴 시간에 걸쳐 예의연구한 결과, 그들 화합물 및 그 유도체가 우수한 항균활성을 가진다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화합물 및 유도체는 현재 문제가 되고 있는 내성균을 포함하는 세균의 감염증의 예방 및 치료에 제공하는 것이 가능하다. 또,화학식 Ⅰ, ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅣ, ⅩⅤ 또는 ⅩⅥ 로 표시되는 화합물은 보다 우수한 항균활성을 갖는 유도체를 합성할 때의 출발원료로서 유용하다.
본 발명은, 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그들의 약리상 허용되는 염:
Figure 112001000561557-pct00002
(식 중,
R1 은 메틸기, R2 는 메틸기, R4 는 수산기, X 는 메틸렌기를 나타내거나;
R1 은 메틸기, R2 는 수소원자, R4 는 수산기, X 는 메틸렌기를 나타내거나;
R1 은 메틸기, R2 는 메틸기, R4 는 수소원자, X 는 메틸렌기를 나타내거나;
R1 은 수소원자, R2 는 수소원자, R4 는 수산기, X 는 메틸렌기를 나타내거나; 또는
R1 은 메틸기, R2 는 메틸기, R4 는 수산기, X 는 황원자를 나타냄);
또는,
화학식 Ia 로 표시되는 화합물의 약리상 허용되는 에스테르유도체, 에테르유도체, N-알킬 카르바모일 유도체, 또는 그들의 약리상 허용되는 염:
Figure 112001000561557-pct00003
(식 중,
R1 은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
R2 a 는 수소원자, 수산기의 보호기 또는 메틸기를 나타내고,
R3 는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고,
R4 a 는 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타내고,
R5 는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고,
X 는 메틸렌기 또는 황원자를 나타낸다.
단, X 가 황원자인 경우에는, R1 은 메틸기이고, R2 a 는 메틸기이고, R4 a 는 수산기 또는 보호된 수산기이고;
X 가 메틸렌기이고 R1 가 메틸기이고, R2 a 가 수소원자인 경우에는 R4 a 는 수산기 또는 보호된 수산기이고; 또,
X 가 메틸렌기이고 R1 이 수소원자인 경우에는, R2 a 는 메틸기이고 R4 a 는 수산기 또는 보호된 수산기임);
또는,
그들을 유효성분으로 함유하는 감염증의 치료 또는 예방을 위한 조성물 ; 감 염증의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그들의 사용 ; 그들의 약리학적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 감염증의 치료방법 또는 예방방법 ;화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물을 생산하는 미생물 ; 및 상기 미생물을 이용하여 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
상기한 것에 있어서,
R2 a 등의 「수산기의 보호기」 또는 보호된 수산기의 「보호기」라는 것은 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열 (開裂) 할 수 있는 보호기 (이하, 일반적 보호기라 한다) 또는 생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기 (단, 아실기와 같은 에스테르잔기를 제외한다) 를 말하고, 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기」는 인체내에서 가수분해 등의 생물학적 방법에 의해 개열하여 유리 산 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하며, 그와 같은 유도체인지의 여부는 래트나 마우스와 같은 실험동물에게 정맥 주사로 투여하고 그 후의 동물 체액을 조사하여 원인이 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것에 의해 결정할 수 있다.
수산기의 「일반적 보호기」로는, 예컨대 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」 ; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」 ; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 디-(t-부틸)메틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리저급알킬실릴기 (저급알킬부분은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실과 같은 탄소수 1 내지 6 개의 알킬을 나타낸다. 이하 동일); 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2 개의 아릴기 및 두 개 또는 한 개의 저급 알킬기로 치환된 트리저급알킬실릴기 등의 「실릴기」 ; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸과 같은 저급알콕시메틸기 (상기 저급알콕시부분은 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시를 나타낸다. 이하 동일); 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급알콕시화 저급알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노저급알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」 ; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환에틸기」 ; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안스릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴환이 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급알킬기 등의 「아르알킬기」 (상기 아릴부분은 예컨대 페닐, 나프틸, 비페닐, 안스릴, 페난트릴과 같은 탄소수 6 내지 14 개의 아릴이다. 이하 동일) ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리저급알킬실릴기로 치환된 저급알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」 ; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」 (상기 알케닐부분은 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐이다) ; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 1 내지 2 개의 저급알콕시 또는 니트로기로 아릴고리가 치환될 수 있는 「아르알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있고,
바람직하게는 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」, 「실릴기」, 「아르알킬기」 또는 「아르알킬옥시카르보닐기」이고,
더 바람직하게는 테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디-(t-부틸)메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐기이고,
가장 바람직하게는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리페닐메틸, 벤질, 4-메톡시벤질이다.
수산기의 보호기인 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기」로는, 예컨대 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 1-(지방족아실옥시)-저급알킬기 (상기 지방족아실부분은 탄소수 1 내지 10 개의 직쇄상 또는 분지상 알카노일이다. 이하 동일) ; 포르밀티오메틸, 아세틸티오메틸, 디메틸아미노아세틸티오메틸, 프로피오닐티오메틸, 부티릴티오메틸, 피발로일티오메틸, 발레릴티오메틸, 이소발레릴티오메틸, 헥사노일티오메틸, 1-포르밀티오에틸, 1-아세틸티오에틸, 1-프로피오닐티오에틸, 1-부티릴티오에틸, 1-피발로일티오에틸, 1-발레릴티오에틸, 1-이소발레릴티오에틸, 1-헥사노일티오에틸, 1-포르밀티오프로필, 1-아세틸티오프로필, 1-프로피오닐티오프로필, 1-부티릴티오프로필, 1-피발로일티오프로필, 1-발레릴티오프로필, 1-이소발레릴티오프로필, 1-헥사노일티오프로필, 1-아세틸티오부틸, 1-프로피오닐티오부틸, 1-부티릴티오부틸, 1-피발로일티오부틸, 1-아세틸티오펜틸, 1-프로피오닐티오펜틸, 1-부티릴티오펜틸, 1-피발로일티오펜틸, 1-피발로일티오헥실과 같은 1-(지방족아실티오)-저급알킬기 ; 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 1-(시클로알킬카르보닐옥시)-저급알킬기 ; 벤조일옥시메틸과 같은 1-(방향족아실옥시)-저급알킬기 (상기 방향족아실부분은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴로 치환된 카르보닐이다) ; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 1-(저급알콕시카르보닐옥시)-저급알킬기 ; 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)펜틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)펜틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)헥실, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)헥실과 같은 1-(시클로알킬옥시카르보닐옥시)-저급알킬기 ; 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 프탈리딜기 ; (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기 ; 카르바모일기 ; 1 내지 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일기 ; 또는 메틸디티오에틸, 에틸디티오에틸, 프로필디티오에틸, 부틸디티오에틸, 펜틸디티오에틸, 헥실디티오에틸과 같은 저급알킬-디티오에틸기 ; 또는 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 「1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기를 들 수 있고,
바람직하게는 1-(지방족아실옥시)-저급알킬기, 1-(시클로알킬카르보닐옥시)- 저급알킬기, 1-(저급알콕시카르보닐옥시)-저급알킬기, 1-(시클로알킬옥시카르보닐옥시)-저급알킬기, 프탈리딜기 또는 옥소디옥소레닐메틸기이고, 더 바람직하게는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 프탈리딜, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 또는(5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기이고,
가장 바람직하게는, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸,5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 또는 (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸기이다.
약리상 허용되는 에스테르유도체, 에테르유도체, 카르바모일기의 N-알킬유도체는, 현저한 독성을 갖지 않아 의약으로서 사용될 수 있는 유도체를 말한다.
에스테르유도체의 에스테르잔기로서는,
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2 -메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6, 6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실, 헤나이코실과 같은 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상 알킬기와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 ;
에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 시스-8-헵타데세닐, 시스, 시스-8,11-헵타데카디에닐, 시스, 시스, 시스-8,11,14-헵타데카트리에닐, 시스-10-노나데세닐, 시스-12-아이코세닐, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 탄소수 2 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상 알케닐 또는 알키닐기와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 :
메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실, 2,2-디브로모에틸, 니트로메틸, 디니트로메틸, 1-니트로에틸, 2-니트로에틸, 1,2-디니트로에틸과 같은 저급알콕시, 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 바람직하게 는 불소 또는 염소. 이하 동일) 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상 알킬기와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 ;
벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸에틸, 2-나프틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸부틸, 3-나프틸부틸, 4-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸펜틸, 2-나프틸펜틸, 3-나프틸펜틸, 4-나프틸펜틸, 5-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-나프틸헥실, 2-나프틸헥실, 3-나프틸헥실, 4-나프틸헥실, 5-나프틸헥실, 6-나프틸헥실과 같은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 (탄소수 6 내지 10 개의 아릴)-(탄소수 1 내지 21 개의 알킬기) 와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 ;
페닐, 나프틸, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,5,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리브로모페닐, 2,3,4-트리브로모페닐, 3,4,5-트리브로모페닐, 2,5,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 1-플루오로-2-나프틸, 2-플루오로-1-나프틸, 3-플루오로-1-나프틸, 1-클로로-2-나프틸, 2-클로로-1-나프틸, 3-브로모-1-나프틸, 3,8-디플루오로-1-나프틸, 2,3-디플루오로-1-나프틸, 4,8-디플루오로-1-나프틸, 5,6-디플루오로-1-나프틸, 3,8-디클로로-1-나프틸, 2,3-디클로로-1-나프틸, 4,8-디브로모-1-나프틸, 5,6-디브로모-1-나프틸, 2,3,6-트리플루오로-1-나프틸, 2,3,4-트리플루오로-1-나프틸, 3,4,5-트리플루오로-1-나프틸, 4,5,6-트리플루오로-1-나프틸, 2,4,8-트리플루오로-1-나프틸, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-프로필페닐, 4-에틸페닐, 2-부틸페닐, 3-펜틸페닐, 4-펜틸페닐, 3, 5-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,5-디부틸페닐, 2,5-디펜틸페닐, 2,6-디프로필메틸페닐, 2,4-디프로필페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2,5,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,3,6-트리부틸페닐, 2,3,4-트리펜틸페닐, 3,4,5-트리부틸페닐, 2,5,6-트리프로필메틸페닐, 2,4,6-트리프로필페닐, 1-메틸-2-나프틸, 2-메틸-1-나프틸, 3-메틸-1-나프틸, 1-에틸-2-나프틸, 2-프로필-1-나프틸, 3-부틸-1-나프틸, 3,8-디메틸-1-나프틸, 2,3-디메틸-1-나프틸, 4,8-디메틸-1-나프틸, 5,6-디메틸-1-나프틸, 3,8-디에틸-1-나프틸, 2,3-디프로필-1-나프틸, 4,8-디펜틸-1-나프틸, 5,6-디부틸-1-나프틸, 2,3,6-트리메틸-1-나프틸, 2,3,4-트리메틸-1-나프틸, 3,4,5-트리메틸-1-나프틸, 4,5,6-트리메틸-1-나프틸, 2,4,8-트리메틸-1-나프틸, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡 시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-에톡시페닐, 2-부톡시페닐, 3-펜톡시페닐, 4-펜톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,5-디부톡시페닐, 2,5-디펜톡시페닐, 2,6-디프로폭시메톡시페닐, 2,4-디프로폭시페닐, 2,3,6-트리메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,5,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,3,6-트리부톡시페닐, 2,3,4-트리펜톡시페닐, 3,4,5-트리부톡시페닐, 2,5,6-트리프로폭시페닐, 2,4,6-트리프로폭시페닐, 1-메톡시-2-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 3-메톡시-1-나프틸, 1-에톡시-2-나프틸, 2-프로폭시-1-나프틸, 3-부톡시-1-나프틸, 3,8-디메톡시-1-나프틸, 2,3-디메톡시-1-나프틸, 4,8-디메톡시-1-나프틸, 5,6-디메톡시-1-나프틸, 3,8-디에톡시-1-나프틸, 2,3-디프로폭시-1-나프틸, 4,8-디펜톡시-1-나프틸, 5,6-디부톡시-1-나프틸, 2,3,6-트리메톡시-1-나프틸, 2,3,4-트리메톡시-1-나프틸, 3,4,5-트리메톡시-1-나프틸, 4,5,6-트리메톡시-1-나프틸, 2,4,8-트리메톡시-1-나프틸, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3,5-디니트로페닐, 2,5-디니트로페닐, 2,6-디니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,3,6-트리니트로페닐, 2,3,4-트리니트로페닐, 3,4,5-트리니트로페닐, 2,5,6-트리니트로페닐, 2,4,6-트리니트로페닐, 1-니트로-2-나프틸, 2-니트로-1-나프틸, 3-니트로-1-나프틸, 3,8-디니트로-1-나프틸, 2,3-디니트로-1-나프틸, 4,8-디니트로-1-나프틸, 5,6-디니트로-1-나프틸, 2,3,6-트리니트로-1-나프틸, 2,3,4-트리니트로-1-나프틸, 3,4,5-트리니트로-1-나프틸, 4,5,6-트리니트로-1-나프틸, 2,4,8-트리니트로-1-나프틸과 같은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내 지 10 개의 아릴기와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 ;
숙시노일, 글루타로일, 아디포일과 같은 카르복시-탄소수 1 내지 10 개의 알킬-카르보닐기 ;
상술한 저급알킬기를 동일 또는 상이하게 2 개 가진 인산디에스테르염 잔기 ; 또는
t-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 트리틸기 등의 보호기로 보호될 수 있는 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 글루타민, 글루탐산과 같은 아미노산의 에스테르형성 잔기 ;
를 들 수 있지만,
바람직하게는 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 는 수소원자 ; 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐 또는 알키닐기 ; 저급알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 또는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기이다) 이고,
더 바람직하게는 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 는 수 소원자 ; 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기이다) 이고,
더더욱 바람직하게는 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 6 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 할로겐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에 서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸기이다) 이고,
보다 더욱 바람직하게는 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 불소 또는 염소를 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기임) 이고,
특히 바람직하게는 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 은 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소, 염소 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지 는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기임) 이고,
특히 더 바람직하게는 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 은 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 2 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기임) 이고,
가장 바람직하게는 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 은 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 또는 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기임) 이다.
에테르 유도체의 에테르 잔기로서는
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메 틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실, 헤나이코실과 같은 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 ;
에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 시스-8-헵타데세닐, 시스,시스-8,11-헵타데카디에닐, 시스,시스,시스-8,11,14-헵타데카트리에닐, 시스-10-노나데세닐, 시스-12-아이코세닐, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 탄소수 2 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐 또는 알키닐기 ;
메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실, 2,2-디브로모에틸, 니트로메틸, 디니트로메틸, 1-니트로에틸, 2-니트로에틸, 1,2-디니트로에틸과 같은 저급 알콕시, 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소. 이하 동일) 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 ;
아릴 부분이 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸에틸, 2-나프틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸부틸, 3-나프틸부틸, 4-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸펜틸, 2-나프틸펜틸, 3-나프틸펜틸, 4-나프틸펜틸, 5-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-나프틸헥실, 2-나프틸헥실, 3-나프틸헥실, 4-나프틸헥실, 5-나프틸헥실, 6-나프틸헥실과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 (탄소수 6 내지 10 개의 아릴)-(탄소수 1 내지 21 개의 알킬기) ;
페닐, 나프틸, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,5,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리브로모페닐, 2,3,4-트리브로모페닐, 3,4,5-트리브로모페닐, 2,5,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 1-플루오로-2-나프틸, 2-플루오로-1-나프틸, 3-플루오로-1-나프틸, 1-클로로-2-나프틸, 2-클로로-1-나프틸, 3-브로모-1-나프틸, 3,8-디플루오로-1-나프틸, 2,3-디플루오로-1-나프틸, 4,8-디플루오로-1-나프틸, 5,6-디플루오로-1-나프틸, 3,8-디클로로-1-나프틸, 2,3-디클로로-1-나프틸, 4,8-디브로모-1-나프틸, 5,6-디브로모-1-나프틸, 2,3,6-트리플루오로-1-나프틸, 2,3,4-트리플루오로-1-나프틸, 3,4,5-트리플루오로-1-나프틸, 4,5,6-트리플루오로-1-나프틸, 2,4,8-트리플루오로-1-나프틸, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-프로필페닐, 4-에틸페닐, 2-부틸페닐, 3-펜틸페닐, 4-펜틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,5-디부틸페닐, 2,5-디펜틸페닐, 2,6-디프로필메틸페닐, 2,4-디프로필페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2,5,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,3,6-트리부틸페닐, 2,3,4-트리펜틸페닐, 3,4,5-트리부틸페닐, 2,5,6-트리프로필메틸페닐, 2,4,6-트리프로필페닐, 1-메틸-2-나프틸, 2-메틸-1-나프틸, 3-메틸-1-나프틸, 1-에틸-2-나프 틸, 2-프로필-1-나프틸, 3-부틸-1-나프틸, 3,8-디메틸-1-나프틸, 2,3-디메틸-1-나프틸, 4,8-디메틸-1-나프틸, 5,6-디메틸-1-나프틸, 3,8-디에틸-1-나프틸, 2,3-디프로필-1-나프틸, 4,8-디펜틸-1-나프틸, 5,6-디부틸-1-나프틸, 2,3,6-트리메틸-1-나프틸, 2,3,4-트리메틸-1-나프틸, 3,4,5-트리메틸-1-나프틸, 4,5,6-트리메틸-1-나프틸, 2,4,8-트리메틸-1-나프틸, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-에톡시페닐, 2-부톡시페닐, 3-펜톡시페닐, 4-펜톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,5-디부톡시페닐, 2,5-디펜톡시페닐, 2,6-디프로폭시메톡시페닐, 2,4-디프로폭시페닐, 2,3,6-트리메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,5,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,3,6-트리부톡시페닐, 2,3,4-트리펜톡시페닐, 3,4,5-트리부톡시페닐, 2,5,6-트리프로폭시페닐, 2,4,6-트리프로폭시페닐, 1-메톡시-2-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 3-메톡시-1-나프틸, 1-에톡시-2-나프틸, 2-프로폭시-1-나프틸, 3-부톡시-1-나프틸, 3,8-디메톡시-1-나프틸, 2,3-디메톡시-1-나프틸, 4,8-디메톡시-1-나프틸, 5,6-디메톡시-1-나프틸, 3,8-디에톡시-1-나프틸, 2,3-디프로폭시-1-나프틸, 4,8-디펜톡시-1-나프틸, 5,6-디부톡시-1-나프틸, 2,3,6-트리메톡시-1-나프틸, 2,3,4-트리메톡시-1-나프틸, 3,4,5-트리메톡시-1-나프틸, 4,5,6-트리메톡시-1-나프틸, 2,4,8-트리메톡시-1-나프틸, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3,5-디니트로페닐, 2,5-디니트로페닐, 2,6-디니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,3,6-트리니트로페닐, 2,3,4-트리니트로페닐, 3,4,5-트리니트로페닐, 2,5,6-트리니트로페닐, 2,4,6-트리니트로페닐, 1-니트로-2-나프틸, 2-니트로-1-나프틸, 3-니트로-1-나프틸, 3,8-디니트로-1-나프틸, 2,3-디니트로-1-나프틸, 4,8-디니트로-1-나프틸, 5,6-디니트로-1-나프틸, 2,3,6-트리니트로-1-나프틸, 2,3,4-트리니트로-1-나프틸, 3,4,5-트리니트로-1-나프틸, 4,5,6-트리니트로-1-나프틸, 2,4,8-트리니트로-1-나프틸과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 ;
를 들 수 있는데,
바람직하게는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 불포화 결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐 또는 알키닐기 ; 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기이고,
더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어 지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기이고,
보다 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 6 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 할로겐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸기이고,
더더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 불소 또는 염소를 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기이고,
특히 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소, 염소 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기이고,
특히 더 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 2 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이고,
가장 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 또는 1 내지 3 개의 이 중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기이다.
카르바모일기의 N-알킬 유도체의 알킬 잔기로서는
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실, 헤나이코실과 같은 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 ;
에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 시스-8-헵타데세닐, 시스,시스-8,11-헵타데카디에닐, 시스,시스,시스-8,11,14-헵타데카트리에닐, 시스-10-노나데세닐, 시스-12-아이코세닐, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 탄소수 2 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐 또는 알키닐기;
메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실, 2,2-디브로모에틸, 니트로메틸, 디니트로메틸, 1-니트로에틸, 2-니트로에틸, 1,2-디니트로에틸과 같은 저급 알콕시, 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소. 이하 동일) 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환된 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 ;
벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸에틸, 2-나프 틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸부틸, 3-나프틸부틸, 4-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸펜틸, 2-나프틸펜틸, 3-나프틸펜틸, 4-나프틸펜틸, 5-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-나프틸헥실, 2-나프틸헥실, 3-나프틸헥실, 4-나프틸헥실, 5-나프틸헥실, 6-나프틸헥실과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있는 (탄소수 6 내지 10 개의 아릴)-(탄소수 1 내지 21 개의 알킬기) ;
를 들 수 있는데,
바람직하게는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐 또는 알키닐기; 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기이고,
더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소 수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기이고,
보다 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 6 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 할로겐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이고,
더더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 불소 또는 염소를 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이고,
특히 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합 을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소, 염소 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이고,
특히 더 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 2 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이고,
가장 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 또는 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기이다.
그리고, 화합물 (Ⅰa) 의 약리상 허용되는 에스테르 유도체, 에테르 유도체 또는 카르바모일기의 N-알킬 유도체에 있어서, 수산기의 보호기, 에스테르 잔기 및 에테르 잔기가 결합할 수 있는 부위가 복수 존재하는데, 수산기의 보호기, 에스테르 잔기, 에테르 잔기 및 N-알킬 잔기는 임의의 조합으로 복수 존재할 수도 있고, 그들은 동일 또는 상이할 수도 있다.
화합물 (Ⅰa) 의 약리상 허용되는 에스테르 유도체에 있어서, 바람직하게는 R2, R3 및 R5 에서 선택된 것의 1 개 또는 2 개만이 에스테르 잔기인 화합물이고, 더욱 바람직하게는 R3 및 R5 에서 선택된 것의 1 개 또는 2 개가 에스테르 잔기인 화합물이고, 특히 바람직하게는 R3 및 R5 에서 선택된 것의 1 개만이 에스테르 잔기인 화합물이고, 가장 바람직하게는 R3 만이 에스테르 잔기인 화합물이다.
화합물 (Ⅰa) 의 약리상 허용되는 에테르 유도체에 있어서, 바람직하게는 R2, R3 및 R5 에서 선택된 것의 1 개 또는 2 개만이 에테르 잔기인 화합물이고, 더욱 바람직하게는 R3 및 R5 에서 선택된 것의 1 개 또는 2 개가 에테르 잔기인 화합물이고, 특히 바람직하게는 R3 및 R5 에서 선택된 것의 1 개만이 에테르 잔기인 화합물이고, 가장 바람직하게는 R3 만이 에테르 잔기인 화합물이다.
화합물 (Ⅰa) 의 약리상 허용되는 카르바모일기의 N-알킬 유도체에 있어서, 바람직하게는 1 개의 알킬 잔기를 갖는 화합물이다.
약리상 허용되는 염이란, 현저한 독성을 갖지 않으며, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰa) 또는 그의 약리상 허용되는 에스테르 유도체, 에테르 유도체 또는 N-알킬 유도체가 아미노기 등의 염기성 기를 갖는 경우에는 통상법에 따라 산과의 처리에 의해 상당하는 약리상 허용할 수 있는 산부가염으로 변환될 수 있다. 이와 같은 산부가염의 예로서는, 예컨대 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 벤조산염, 옥살 산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염 또는 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 화합물 (Ⅰa) 의 약리상 허용되는 에스테르 유도체, 에테르 유도체 또는 N-알킬 유도체가 카르복시기 등의 산성기를 갖는 경우에는 통상법에 따라 염기와의 처리에 의해 상당하는 약리상 허용할 수 있는 염기부가염으로 변환될 수 있다. 이와 같은 염기부가염의 예로서는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 또는 암모늄염과 같은 4급 암모늄염을 들 수 있다.
또, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 화합물 (Ⅰa) 의 약리상 허용되는 유도체는 대기중에 방치해 둠으로써 수분을 흡수하여 흡착수가 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있으며, 그와 같은 염도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 화합물 (Ⅰa) 의 약리상 허용되는 유도체는 다른 어느 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있는데, 그와 같은 염도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 화합물 (Ⅰa) 의 약리상 허용되는 유도체는 분자내에 비대칭탄소를 갖는 경우가 있고, 각각이 R 배치, S 배치인 광학이성질체 및 부분입체이성질체 같은 입체이성질체가 존재하고, 그 각각, 또는 그들 임의의 비율의 혼합물의 어느것도 본 발명에 포함되는데, 바람직하게는 이하의 화학식으로 나타나는 입체배치를 갖는 화합물이다.
Figure 112001000561557-pct00004
Figure 112001000561557-pct00005
화합물 (Ⅰ) 에 있어서, 바람직하게는
(1) R2 는 메틸기인 화합물,
(2) R4 는 수산기인 화합물,
(3) X 는 메틸렌기인 화합물이다.
또, (1)-(3) 으로 이루어지는 군에서 선택된 화합물의 조건을 임의로 조합하여 얻어지는 화합물도 바람직하고, 예컨대
(4) R4 는 수산기이고, X 는 메틸렌기인 화합물,
(5) R2 는 메틸기이고, R4 는 수산기이고, X 는 메틸렌기인 화합물을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰa) 로서 바람직하게는 이하의 화합물이다:
(ⅰ) 수산기의 보호기가 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」, 「실릴기」, 「아르알킬기」, 「아르알킬옥시카르보닐기」, 1-(지방족 아실옥시)-저급 알킬기, 1-(시클로알킬카르보닐옥시)-저급 알킬기, 1-(저급 알콕시카르보닐옥시)-저급 알킬기, 1-(시클로알킬옥시카르보닐옥시)-저급 알킬기, 프탈리딜기 또는 옥소디옥소레닐메틸기인 화합물.
(ⅱ) 수산기의 보호기가 테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디-(t-부틸)메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 프탈리딜, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4- 일)메틸 또는 (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기인 화합물.
(ⅲ) 수산기의 보호기가 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리페닐메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 또는 (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기인 화합물.
화합물 (Ⅰa) 의 에스테르 유도체로서 바람직하게는 이하의 화합물이다:
(ⅳ) 에스테르 잔기가 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 은 수소원자 ; 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐 또는 알키닐기; 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기임) 인 화합물.
(ⅴ) 에스테르 잔기가 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 은 수소원자 ; 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기임) 인 화합물.
(ⅵ) 에스테르 잔기가 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표시되는 카르보아실기 (R6 은 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 6 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 할로겐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나 프틸을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸기이다) 인 화합물.
(ⅶ) 에스테르 잔기가 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표현되는 카르보아실기 (R6 은 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 불소 또는 염소를 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기이다) 인 화합물.
(ⅷ) 에스테르 잔기가 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표현되는 카르보아실기 (R6 은 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소, 염소 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기이다) 인 화합물.
(ⅸ) 에스테르 잔기가 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표현되는 카르보아실기 (R6 은 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 2 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이다) 인 화합물.
(ⅹ) 에스테르 잔기가 식 R6CO- 또는 R6OCO- 로 표현되는 카르보아실기 (R6 은 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 또는 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기이다) 인 화합물.
화합물 (Ⅰa) 의 에테르 유도체로서 바람직하게는 다음과 같은 화합물이다.
(ⅹⅰ) 에테르 잔기가 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐 또는 알키닐기 ; 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기인 화합물.
(ⅹⅱ) 에테르 잔기가 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기인 화합물.
(ⅹⅲ) 에테르 잔기가 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 6 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 할로겐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸기인 화합물.
(ⅹⅳ) 에테르 잔기가 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 불소 또는 염소를 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기인 화합물.
(ⅹⅴ) 에테르 잔기가 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소, 염소 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기인 화합물.
(ⅹⅵ) 에테르 잔기가 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 2 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물.
(ⅹⅶ) 에테르 잔기가 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 또는 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기인 화합물.
화합물 (Ⅰa) 의 카르바모일기의 N-알킬 유도체로서 바람직하게는 다음과 같은 화합물이다:
(ⅹⅷ) N-에테르 잔기가 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐 또는 알키닐기 ; 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기인 화합물.
(ⅹⅸ) N-알킬 잔기가 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 화합물.
(ⅹⅹ) N-알킬 잔기가 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 6 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 할로겐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸기를 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물.
(ⅹⅹⅰ) N-알킬 잔기가 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 불소 또는 염소를 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물.
(ⅹⅹⅱ) N-알킬 잔기가 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소, 염소 또는 니트로를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물.
(ⅹⅹⅲ) N-알킬 잔기가 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐을 치환기로서 1 내지 2 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물.
(ⅹⅹⅳ) N-알킬 잔기가 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 또는 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기인 화합물.
또한 상기 (ⅰ) 내지 (ⅲ) 으로 이루어지는 군, (ⅳ) 내지 (ⅹ) 으로 이루어지는 군, (ⅹⅰ) 내지 (ⅹⅶ) 로 이루어지는 군, (ⅹⅷ) 내지 (ⅹⅹⅳ) 로 이루어 지는 군에서 선택된 화합물 (Ⅰa) 및 그의 유도체의 적합한 조건을 임의로 조합하여 얻어지는 화합물은 더욱 바람직하고, 예컨대 다음과 같은 것을 들 수 있다:
(ⅹⅹⅴ) 수산기의 보호기가 (ⅰ) 에서 선택되고, 에스테르 잔기가 (ⅳ) 에서 선택되는 화합물.
(ⅹⅹⅵ) 수산기의 보호기가 (ⅱ) 에서 선택되고, 에스테르 잔기가 (ⅴ) 에서 선택되는 화합물.
(ⅹⅹⅶ) 수산기의 보호기가 (ⅲ) 에서 선택되고, 에스테르 잔기가 (ⅵ) 에서 선택되는 화합물.
(ⅹⅹⅷ) 수산기의 보호기가 (ⅰ) 에서 선택되고, 에테르 잔기가 (ⅹⅰ) 에서 선택되는 화합물.
(ⅹⅹⅸ) 수산기의 보호기가 (ⅱ) 에서 선택되고, 에테르 잔기가 (ⅹⅱ) 에서 선택되는 화합물.
(ⅹⅹⅹ) 수산기의 보호기가 (ⅲ) 에서 선택되고, 에테르 잔기가 (ⅹⅲ) 에서 선택되는 화합물.
(ⅹⅹⅹⅰ) 수산기의 보호기가 (ⅰ) 에서 선택되고, N-알킬 잔기가 (ⅹⅷ) 에서 선택되는 화합물.
(ⅹⅹⅹⅱ) 수산기의 보호기가 (ⅱ) 에서 선택되고, N-알킬 잔기가 (ⅹⅸ) 에서 선택되는 화합물.
(ⅹⅹⅹⅲ) 수산기의 보호기가 (ⅲ) 에서 선택되고, N-알킬 잔기가 (ⅹⅹ) 에서 선택되는 화합물.
본 발명의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa 로 표현되는 화합물의 대표적 화합물로는 예컨대 다음의 표 1 및 표 2 에 기재된 화합물을 들 수 있지만 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
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Figure 112001000561557-pct00007
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단, 상기 표 1 및 표 2 에서
CH2 는 메틸렌기이고,
Me 는 메틸기이고,
OH 는 수산기이고,
A6은 헥사노일기이고,
A7 은 헵타노일기이고,
A8 은 옥타노일기이고,
A9 는 노나노일기이고,
A10 은 데카노일기이고,
A12 는 라우로일기이고,
A14 는 미리스토일기이고,
A15 는 펜타데카노일이고,
A16 은 팔미토일기이고,
A17 은 헵타데카노일기이고,
A18 은 스테아로일기이고,
A20 은 아라키도일기이고,
A22 는 베헤노일기이고,
A07 은 헵타노일옥시기이고,
A08 은 옥타노일옥시기이고,
A09 는 노나노일옥시기이고,
A010 은 데카노일옥시기이고,
A012 는 라우로일옥시기이고,
A014 는 미리스토일옥시기이고,
A015 는 펜타데카노일옥시기이고,
A016 은 팔미토일옥시기이고,
A017 은 헵타데카노일옥시기이고,
A018 은 스테아로일옥시기이고,
A020 은 아라키도일옥시기이고,
A022 는 베헤노일옥시기이고,
OLE 는 올레오일기이고,
LE 는 리놀레오일기이고,
LEN 은 리놀레노일기이고,
CES 는 시스-11-에이코세노일기이고,
CDS 는 시스-13-도코세노일기고,
DPP 는 3,3-디페닐프로피오닐기이고,
TMPP 는 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로피오닐기이고,
NPP 는 2-(4-니트로페닐)프로피오닐기이고,
MPP 는 3-(4-메틸페닐)프로피오닐기이고,
CP 는 3-클로로프로피오닐기이고,
ND 는 12-니트로도데카노일기이고,
TCN 은 트랜스-신나모일기이고,
MP 는 3-메톡시프로피오닐기이고,
CPA 는 4-클로로페닐아세틸기이고,
BZ 는 벤조일기이고,
NBZ 은 4-니트로벤조일기이고,
CB 는 3-클로로벤조일기이고,
MB 는 2-메톡시벤조일기이고,
EB 는 4-에틸벤조일기이고,
OLEO 는 올레오일옥시기이고,
LEO 는 리놀레오일옥시기이고,
LENO 는 리놀레노일옥시기이고,
CESO 는 시스-11-에이코세노일옥시기이고,
CDSO 는 시스-13-도코세노일옥시기이고,
DPPO 는 3,3-디페닐프로피오닐옥시기이고,
TMPPO 는 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로피오닐옥시기이고,
NPPO 는 2-(4-니트로페닐)프로피오닐옥시기이고,
MPPO 는 3-(4-메틸페닐)프로피오닐옥시기이고,
CPO 는 3-클로로프로피오닐옥시기이고,
NDO 는 12-니트로도데카노일옥시기이고,
TCNO 는 트랜스-신나모일옥시기이고,
MPO 는 3-메톡시프로피오닐옥시기이고,
CPAO 는 4-클로로페닐아세틸옥시기이고,
BZO 는 벤조일옥시기이고,
NBZO 는 4-니트로벤조일옥시기이고,
CBO 는 3-클로로벤조일옥시기이고,
MBO 는 2-메톡시벤조일옥시기이고,
EBO 는 4-에틸벤조일옥시기이고,
MO 는 2-메틸옥타노일기이고,
MD 는 2-메틸데카노일기이고,
MDD 는 2-메틸도데카노일기이고,
MTD 는 2-메틸테트라데카노일기이고,
MHD 는 2-메틸헥사데카노일기이고,
DMO 는 2,2-디메틸옥타노일기이고,
DMD 는 2,2-디메틸데카노일기이고,
DMDD 는 2,2-디메틸도데카노일기이고,
DMTD 는 2,2-디메틸테트라데카노일기이고,
DMHD 는 2,2-디메틸헥사데카노일기이고,
또한 C2 는 에틸기,
C3 은 프로필기,
C4 는 부틸기,
C5 는 펜틸기,
C6 은 헥실기,
C7 은 헵틸기,
C8 은 옥틸기,
C9 는 노닐기,
C10 은 데실기,
C11 은 운데실기,
C12 는 도데실기,
C13 은 트리데실기,
C14 는 테트라데실기,
C15 는 펜타데실기,
C16 은 헥사데실기,
C60C 는 헥실옥시카르보닐기,
C70C 는 헵틸옥시카르보닐기,
C80C 는 옥틸옥시카르보닐기,
C90C 는 노닐옥시카르보닐기,
C100C 는 데실옥시카르보닐기,
C110C 는 운데실옥시카르보닐기,
C120C 는 도데실옥시카르보닐기,
MMA10 은 2-메틸데카노일기,
MMA12 는 2-메틸도데카노일기,
MMA14 는 2-메틸테트라데카노일기,
DMA10 은 2,2-디메틸데카노일기,
DMA12 는 2,2-디메틸도데카노일기,
DMA14 는 2,2-디메틸테트라데카노일기이다.
그리고, 표 1 의 화학식 Ⅰb 로 표현되는 화합물에 있어서, R1 이 메틸기, R2 가 메틸기,R3a 가 수소원자, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물 (화합물번호 1) 은 A-500359A, R1 이 메틸기, R2 가 수소원자, R3a 가 수소원자, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물 (화합물번호 2) 은 A-500359C, R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4a 가 수소원자, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물 (화합물번호 3) 은 A-500359D, R1 이 수소원자, R2 가 수소원자, R3a 가 수소원자, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물 (화합물번호 45) 은 A-500359G, R1 이 메틸기, R2 가 메틸기,R3a 가 수소원자, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 황원자인 화합물 (화합물번호 396) 은 A-500359M-2 로 각각 정의된다.
상기 표 1 및 표 2 에 예시된 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 화합물번호 1 내지 254, 280 내지 283, 309 내지 312, 338 내지 341, 367 내지 370, 396 내지 482, 508 내지 513, 537 내지 588, 592 내지 704, 708 내지 820, 891 내지 910, 914 내지 990, 1091 내지 1160, 1164 내지 1210, 1214 내지 1240, 1341 내지 1390, 1394 내지 1401, 1405 내지 1412 인 화합물이고,
더욱 바람직하게는 화합물번호 1 내지 3, 7 내지 11, 45, 49 내지 53, 90 내 지 94, 131 내지 135, 172 내지 176, 213 내지 217, 396, 400 내지 404, 537 내지 543, 550 내지 556, 563 내지 569, 576 내지 582, 592 내지 600, 708 내지 716, 891 내지 908, 921 내지 940, 1091 내지 1108, 1121 내지 1158, 1171 내지 1190, 1341 내지 1358, 1371 내지 1390 인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 1 내지 3, 7 내지 11, 45, 49 내지 53, 90 내지 94, 131 내지 135, 537 내지 543, 550 내지 556, 563 내지 569, 576 내지 582, 594, 710, 891, 895, 925, 1091, 1141, 1145, 1175, 1341 인 화합물이다.
즉, 표 1 의 화합물 (Ⅰb) 에 있어서,
(화합물번호 1) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 2) R1 이 메틸기, R2 가 수소원자, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 3) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수소원자, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 7) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 데카노일기, R4 a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 8) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 라우로일기, R4 a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 9) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 미리스토일기, R4 a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 10) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 펜타데카노일기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 11) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 팔미토일기, R4 a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 45) R1 이 수소원자, R2 가 수소원자, R3a 가 수소원자, R 4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 49) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 데카노일기, R 4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 50) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 라우로일기, R 4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 51) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 미리스토일기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 52) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 펜타데카노일기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 53) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 팔미토일기, R 4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 90) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 테카노일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 91) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 라우로일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 92) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 미리스토일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 93) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 펜타데카노일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 94) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 팔미토일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 131) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 데카노일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 132) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 라우로일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 133) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 미리스토일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 134) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 펜타데카노일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 135) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 팔미토일기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 537) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 헥실옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 538) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 헵틸옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 539) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 옥틸옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 540) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 노닐옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 541) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 데실옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 542) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 운데실옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 543) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 도데실옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 550) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 헥실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 551) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 헵틸옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 552) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 옥틸옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 553) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 노닐옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 554) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 555) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 운데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 556) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 도데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 563) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 헥실옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 564) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 헵틸옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 565) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 옥틸옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 566) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 노닐옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 567) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 데실옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 568) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 운데실옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 569) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 도데실옥시카르보닐기, R4a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 576) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 헥실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 577) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 헵틸옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 578) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 옥틸옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 579) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 노닐옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 580) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 581) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 운데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 582) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 도데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 594) R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3a 가 데실기, R4 a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 710) R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 데실기, R4 a 가 수산기, R5a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물,
(화합물번호 891) R1 이 메틸기, R11 이 메틸기, R3 이 수소원자, R5 가 수소원자인 화합물,
(화합물번호 895) R1 이 메틸기, R11 이 메틸기, R3 이 데카노일기, R5 가 수소원자인 화합물,
(화합물번호 925) R1 이 메틸기, R11 이 메틸기, R3 이 수소원자, R5 가 데카노일기인 화합물,
(화합물번호 1091) R1 이 메틸기, R11 이 도데실기, R3 이 수소원자, R 5 가 수소원자인 화합물,
(화합물번호 1141) R1 이 수소원자, R11 이 메틸기, R3 이 수소원자, R 5 가 수소원자인 화합물,
(화합물번호 1145) R1 이 수소원자, R11 이 메틸기, R3 이 데카노일기, R5 가 수소원자인 화합물,
(화합물번호 1175) R1 이 수소원자, R11 이 메틸기, R3 이 수소원자, R 5 가 데카노일기인 화합물,
(화합물번호 1341) R1 이 수소원자, R11 이 도데실기, R3 이 수소원자, R5 가 수소원자인 화합물이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa 로 표시되는 화합물은 아래에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물 A-500359A (화합물 번호 1), A-500359C (화합물 번호 2), A-500359D (화합물 번호 3), A-500359G (화합물 번호 45) 및 A-500359M-2 (화합물 번호 396) 는 스트렙토마이세스속에 속하는 상기 화합물의 생산균을 적당한 배지에서 배양하고, 이 배양물에서 채취함으로써 얻을 수 있다. 적합한 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 생산균인 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 주 (이하 「SANK60196 주」라고 함) 는 이바라기껭 쓰꾸바산의 토양에서 통상 방법으로 채집, 분리된 것이다.
SANK60196 주의 균학적 성상은 다음과 같다.
1) 형태학적 특징
SANK60196 주는 인터내셔널 스트렙토마이세스 프로젝트 (International Streptomyces Project : 이하 「ISP」라고 함) 규정 [시링 및 고틀리브, 인터내셔널 저널 오브 시스테매틱 박테리올로지 : Shirling, E.B. and Gottlieb, D.(1966) Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313-340 참조] 의 배지상에서 28℃, 14일간의 배양으로 다음과 같은 형태학적 특징을 나타냈다. 광학현미경에 의한 관찰에서는 SANK60196 의 기생균사는 양호하게 신장, 분지되며 황색이 도는 회색, 황색이 도는 갈색 내지 엷은 올리브색을 나타내지만, 노카디아 (Nocardia) 속 균주모양의 단열이나 지그재그 신장은 관찰되지 않는다. 기균사는 단순 분지된다. 포자 연쇄의 형태는 직형 내지 곡형을 나타내고, 무려 10 내지 50 개 또는 그 이상의 포자 연쇄를 형성한다. 주사형 전자현미경에 의한 관찰에서는 포자는 타원형이고 그 표면 구조는 평활형 (Smooth) 을 나타낸다. 포자 크기는 0.6 내지 0.8 ×0.7 내지 1.2 ㎜ 이다. 포자는 기균사상에만 형성된다. 또, 포자 중 기균사의 차측 분지, 기균사의 단열, 균핵 등의 특수기관은 보이지 않는다.
2) 각종 배양기상에서의 배양 성질
SANK60196 주의 28℃, 14일간 배양후 한천 배지상에서 배양 성상은 표 3 에 나타낸 바와 같다. 표 중, ISP 번호가 기재되어 있는 배지 조성은 각각 ISP 의 규정대로이다. 또, 항목 G 는 생육, AM 은 기균사, R 은 이면색, SP 는 가용성 색소를 각각 나타낸다. 색조에 대한 기술은 「색의 표준 (니혼 시끼사이 겐꾸쇼판)」에 의한 것으로, 괄호 내의 색조 표시는 먼셀 방식에 준거한 색번호이다. 물 한천배지 중에 생산되는 엷은 황색의 가용성 색소는 0.05N 염산에 의해 무색으로 변화하고 0.05N 수산화 나트륨에 의해서는 어떠한 변화도 보이지 않았다.
배지의 종류; 항목: 성상
이스트 엑기스·맥아 엑기스 한천 (ISP 2); G : 매우 양호, 평탄, 황색이 도는 갈색 (10YR 5/6) AM : 풍부하게 형성, 벨벳형, 엷은 갈색 (2.5Y 8/2) R : 황색이 도는 갈색 (10YR 5/8) SP : 황색이 도는 갈색 (10YR 6/8) 오트밀 한천 (ISP 3); G : 매우 양호, 평탄, 황색이 도는 갈색 (2.5Y 6/6) AM : 풍부하게 형성, 벨벳형, 엷은 황색이 도는 주황색 (5Y 9/2) R : 탁한 황색 (2.5Y 8/8) SP : 생산되지 않음 전분·무기염 한천 (ISP 4); G : 양호, 평탄, 황색이 도는 갈색 (2.5Y 6/4) AM : 풍부하게 형성, 벨벳형, 황색이 도는 회색 (7.5Y 9/2) R : 황색이 도는 갈색 (2.5Y 6/4) 글리세린·아스파라긴 한천 (ISP 5); G : 매우 양호, 평탄, 엷은 황색이 도는 갈색 (2.5Y 7/6) AM : 풍부하게 형성, 벨벳형, 황색이 도는 회색 (5Y 8/2) R : 엷은 황색이 도는 갈색 (2.5Y 8/6) SP : 생산되지 않음 펩톤·이스트엑기스·철 한천 (ISP 6); G : 매우 양호, 평탄, 엷은 올리브색 (5Y 8/3) AM : 약간 형성, 벨벳형, 황색이 도는 회색 (5Y 9/1) R : 엷은 황색 (5Y 8/6) SP : 생산되지 않음 티로신 한천 (ISP 7); G : 양호, 평탄, 회색이 도는 황갈색 (2.5Y 5/4) AM : 풍부하게 형성, 벨벳형, 밝은 올리브회색 (7.5Y 8/2) R : 황색이 도는 갈색 (10YR 5/4) SP : 회색이 도는 황갈색 (2.5Y 4/3) 수크로오스·질산염 한천; G : 별로 양호하지 않음, 평탄, 엷은 황색 (5Y 8/6) AM : 풍부하게 형성, 벨벳형, 밝은 올리브회색 (7.5Y 8/2) R : 탁한 황색 (5Y 8/8) SP : 엷은 황색 (5Y 9/6) 글루코오스·아스파라긴 한천; G : 양호, 평탄, 엷은 황색 (5Y 9/3) AM : 별로 양호하지 않음, 벨벳형, 황색이 도는 회색 (5Y 9/1) R : 황색이 도는 회색 (7.5Y 9/3) SP : 생산되지 않음 영양 한천 (Difco사 제조); G : 양호, 평탄, 엷은 황색이 도는 갈색 (2.5Y 8/3) AM : 양호, 벨벳형, 황색이 도는 회색 (5Y 9/1) R : 황색이 도는 회색 (5Y 9/4) SP : 생산되지 않음
감자 엑기스·당근 엑기스 한천; G : 별로 양호하지 않음, 평탄, 황색이 도는 회색 (7.5Y 9/2) AM : 별로 양호하지 않음, 벨벳형, 황색이 도는 회색 (5Y 9/2) R : 황색이 도는 회색 (7.5Y 9/3) SP : 황색이 도는 회색 (7.5Y 9/3) 물 한천; G : 양호하지 않음, 평탄, 황색이 도는 회색 (5Y 9/1) AM : 양호하지 않음, 벨벳형, 황색이 도는 회색 (5ZY 9/1) R : 황색이 도는 회색 (7.5Y 9/4) SP : 엷은 황색 (5Y 9/6)
3) 생리학적 성질
28℃ 에서 배양한 후 2 내지 21 일 동안 관찰한 본 균주의 생리학적 성질은 표 4 에 나타낸 바와 같다. 표 중 배지 (1) 은 이스트 엑기스·맥아 엑기스 한천 (ISP 2) 배지를 나타낸다.
전분의 가수분해 양성 젤라틴의 액화 양성 질산염의 환원성 양성 우유의 응고 음성 우유의 펩톤화 양성 멜라닌모양 색소 생산성 양성 기질 분해성: 카제인 양성 티로신 양성 크산틴 음성 생육 온도범위(배지1) 6 내지 35℃ 생육 적정온도(배지1) 18 내지 30℃ 식염존재하에서의 생육(배지1) 10%
또, 프리드햄·고틀리브 한천 배지 (ISP 9) 를 사용하여 28℃, 14일간 배양한 후에 관찰한 SANK60196 주의 탄소원의 자화성은 표 5 에 나타낸 바와 같다. 표 중 「+」는 자화하는 것, 「-」는 자화하지 않은 것을 나타낸다.
D-글루코오스 + L-아라비노오스 - D-크실로오스 + 이노시톨 - D-만니톨 + D-프룩토오스 + L-람노오스 - 수크로오스 - 라피노오스 - 대조 -
4) 화학적 분류학적 성질
본 균주의 세포벽을 하세가와 등의 방법 [Hasegawa, T., et al., (1983) The Journal of General and Applied Microbiology 29, 319-322 참조] 에 따라 검토한 결과, LL-디아미노피멜린산이 검출되었다. 또, 본 균주의 전체 세포 중의 주요 당 성분을 엠 피 레쉐밸리에의 방법 [Lechevalier, M. P., (1968) Journal of Laboratory and Clinical Medicine 71, 934-944 참조] 에 따라 검토한 결과, 특징적인 성분은 검출되지 않았다.
이상의 균학적 성질에서 본 균주는 방선균 중에서도 스트렙토마이세스속에 속하는 것이 분명해졌다. 셔링과 고틀리브에 의한 ISP 균주에 기재된 [Shirling, E. B. 및 Gottlieb, D., International Journal of Systematic Bacteriology18, 68-189 and 279-392 (1968); 19, 391-512 (1969) ; 22, 265-394 (1972) 참조], 왁스맨 저, 디 액티노미세테스 제 2 권 (Waksman, S.A. (1961) The Actinomycetes 2 참조), 브카난과 기본스편 버지의 매뉴얼 (R.E.Buchanan and N.E.Gibbons; Bergey's Manual of Determinative Bacteriology 참조) 제8판 (1974년), 윌리엄스 등 편 버지의 매뉴얼 오브 시스테매틱 박테리올로지 [Williams, S.T.et al. (1989) Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 4 참조] 및 스트렙토마이세스속 방사균에 관한 최근 문헌에 기재되어 있는 균종과 비교한 결과, 스트렙토마이세스 그리세우스에 매우 가까움이 판명되었다. 그러나, 스트렙토마이세스 그리세우스와는 글리세린 아스파라긴 한천에서 황색이 도는 회색의 펩톤 ·이스트 엑기스 ·철 한천에서 엷은 황색이 도는 갈색의 가용성 색소를 생산하지만, 감자 엑기스 ·인삼 엑기스 한천 및 물 한천에서는 가용성 색소를 생산하지 않은 것, 생육 상한 온도가 40℃ 인 것, 및 식염 7% 존재하에서 생육함에 있어서 차이가 보였다.
이러한 균학적 특징을 갖는 본 균주는 명확히 스트렙토마이세스 그리세우스와는 다른 신균주로 볼 수 있으나, 이들 차이로만 종을 구별할 수는 없다. 그래서, 본 발명자들은 본 균주를 스트렙토마이세스 그리세우스 SANK60196으로 동정하였다.
상기 균주는 1996년 2월 22일자로 통상산업성 공업기술원 생명공학공업 기술연구소 (일본 아바라기껭 쓰꾸바시 히가시 1쵸메 1반 3고 우편번호 305) 에 국제 기탁되고 FERM BP-5420 이 부여되었다.
이상 SANK60196 주에 대해 설명하였으나, 방선균의 모든 성질은 일정한 게 아니라 자연적 인공적으로 쉽게 변화하는 것은 주지된 바와 같다. 본 발명에서 사용할 수 있는 균주는 그와 같은 모든 변이체를 포함한다. 즉, 본 발명은 스트렙토마이세스속에 속하고, A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 를 생산하는 모든 균주를 포함하는 것이다.
본 발명의 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 생산균을 배양할 때에 사용되는 배지로는 탄소원, 질소원, 무기이온 및 유기영양원 등에서 선택된 것을 적절하게 함유하는 배지라면 합성 또는 천연 배지의 어느것이나 사용할 수 있다.
상기 영양원으로는 종래 진균류나 방선균류의 균주 배양에 이용되고 있는 공지된 미생물를 자화할 수 있는 탄소원, 질소원 및 무기염을 사용할 수 있다.
구체적으로는 탄소원으로, 글루코오스, 프룩토오스, 말토오스, 수크로오스, 만니톨, 글리세롤, 덱스트린, 오트밀, 호밀, 옥수수전분, 감자, 옥수수분, 대두분, 면실유, 조청, 당밀, 대두유, 시트르산, 타르타르산 등을 단일 또는 병용하여 사용할 수 있다. 일반적으로는 배지량의 1 내지 10 중량% 로 변량하지만, 이 범위로 한정되지 않는다.
또, 질소원으로는, 일반적으로 단백질 또는 그 가수분해물을 함유하는 물질을 사용할 수 있다. 바람직한 질소원으로는 예컨대 대두분, 밀기울, 땅콩분, 면실분, 카제인 가수분해물, 파르마민, 어분, 옥수수침지액, 펩톤, 고기엑기스, 생이스트, 건조 이스트, 이스트 엑기스, 맥아엑기스, 감자, 황산암모늄, 질산암모늄, 질산나트륨 등을 사용할 수 있다. 이 질소원은 단일 또는 병용하여 배지량의 0.2 내지 6 중량% 의 범위로 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 영양무기염으로는 나트륨, 암모늄, 칼슘, 포스페이트, 술페이트, 클로라이드, 카보네이트 등의 이온을 얻을 수 있는 통상의 염류를 사용할 수 있다. 또, 칼륨, 칼슘, 코발트, 망간, 철, 마그네슘 등의 미량의 금속도 사용될 수 있다.
특히, A-500359A 의 생산에는 코발트 및 이스트 엑기스의 첨가가 효과적이 다.
또, A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 생산균을 배양할 때에 항생물질 생합성 저해제를 첨가하여 유용 관련 화합물을 생산시킬 수도 있다. A-500359M-2 의 생산은 아스파라긴산 키나아제 저해제인 S-(2-아미노에틸)-L-시스테인 또는 그 염을 배지 첨가제로서 사용함으로써 달성된다. 상기 첨가제는 최종농도로서 1 내지 100mM 의 범위로 사용할 수 있다. 바람직하게는 최종농도로 10 mM 로 양호한 A-500359M-2 물질의 생산이 가능하다.
또, 액체 배양시에는 소포제로서 실리콘유, 식물유, 계면활성제 등을 사용할 수 있다.
SANK60196 주를 배양하여 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 를 생산하기 위한 배지의 pH 는 바람직하게는 5.0 내지 8.0 이다.
SANK60196 주의 생육온도는 12 내지 36℃ 이지만, A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 를 생산하기 위해서는 이 균주를 18 내지 28℃ 에서 배양하는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 19 내지 23℃ 에서 배양하는 것이 바람직하다.
A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 는 SANK60196 주를 호기적으로 배양함으로써 얻을 수 있으나, 그와 같은 배양법으로는 통상 사용되는 호기적 배양법, 예컨대 고체 배양법, 진탕 배양법, 통기 교반 배양법 등을 사용할 수 있다.
소규모의 배양에서는 19 내지 23℃ 에서 수일간 진탕 배양을 하는 것이 바람 직하다. 배양은 배플 (수류 조절벽)이 부착된 또는 통상의 3각 플라스크 중에서 1 내지 2 단계의 종의 발육공정에 의해 개시된다. 종 발육단계의 배지에는 탄소원 및 질소원을 병용할 수 있다. 종 플라스크는 정온 인큐베이터 중에서 19 내지 23℃, 5일간 진탕하거나 또는 충분히 성장할 때까지 진탕한다. 성장한 종은 제 2 종 배지, 또는 생산 배지에 파종하는 데에 사용한다. 중간의 발육공정을 사용하는 경우에는 본질적으로 동일한 방법으로 성장시키고 그 일부를 생산 배지에 접종한다. 접종된 플라스크를 일정한 온도에서 수일간 진탕 배양하고, 배양 종료후 플라스크 내의 배양물을 원심 분리 또는 여과한다.
대량 배양의 경우에는 교반기, 통기장치가 부착된 단지발효기 또는 탱크에서 배양하는 것이 바람직하다. 따라서 먼저 영양 배지를 125℃ 까지 가열하여 멸균하여 냉각해두고, 이어서 이 멸균이 끝난 배지에 상술한 바와 같은 방법으로 미리 성장시켜둔 종을 접종한다. 그 후 배양은 19 내지 23℃ 에서 통기 교반하면서 실시한다. 이 방법은 다량의 화합물을 얻는 데에 적합하다.
A-500359M-2 의 생산은 이 멸균이 끝난 배지에 미리 여과 멸균해둔 아스파라긴산 키나아제 저해제인 S-(2-아미노에틸)-L-시스테인 또는 그 염의 수용액을 배양 개시 시점 또는 배양 중에 배지에 첨가함으로써 달성된다.
배양 경과에 따라 생산되는 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 의 양은 배양액의 일부를 채취하여 고속 액체 크로마토그래피를 실시함으로써 측정할 수 있다. A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 의 생산량은 통상 3 내지 9 일 내에 최고값에 도달한다.
배양 종료후 배양액 중의 균체 성분을 규조토를 여과 조작 조제로 하는 여과 조작 또는 원심분리로 분리하고, 이 여과액 또는 상등액 중에 존재하는 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 를 고속 액체 크로마토그래피를 지표로 하여 그 물리화학적 성상을 이용하여 정제한다. 예컨대, 이 여과액중에 존재하는 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 는 먼저 흡착제로서 예컨대 활성탄 (와꼬 퓨어 케미칼사 제조) 또는 흡착용 수지인 앰버라이트 XAD-2, XAD-4 (롬 앤드 허스사) 등이나 다이아이온 HP-10, HP-20, CHP-20P, HP-50, 세파비드 SP205, SP206, SP207 (미쓰비시 가가꾸(주) 제조) 등의 단독 사용 또는 이들의 조합으로 정제할 수 있다. A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 을 함유한 용액을 상기와 같은 흡착제의 층을 통과시켜 불순물을 흡착시켜 제거하거나 또는 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 을 흡착시킨 후, 메탄올수, 아세톤수, 노르말 부탄올수 등을 사용하여 용출시킴으로써 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 을 분리할 수 있다.
또, 이렇게 해서 얻은 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 는 추가로 실리카겔, 플로리실("Florisil", 상품명), 코스모실 ("Cosmosil", 상품명; 나카라이테스크사 제조) 과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 (파마시아 바이오테크사 제조) 등을 사용한 분배 칼럼크로마토그래피, 도요펄 HW40F (상품명, 도오소사 제조) 등을 사용한 겔 여과 크로마토그래피 및 순층, 역층 칼럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.
이상의 분리, 정제의 수단을 단독 또는 적절하게 조합하여 경우에 따라서는 반복하여 사용함으로써, 본 발명의 화합물 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 을 분리 정제할 수 있다.
이상과 같이 하여 얻은 본 발명의 화합물 A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G 및 A-500359M-2 은 문헌에 기재되어 있지 않은 신규 화합물이지만, 그 항균 활성은 당업자에게 주지된 방법으로 측정할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰa 를 갖는 화합물의 에스테르 유도체, 에테르 유도체 및 카르바모일기의 N-알킬유도체는 이하의 A법 내지 F법의 방법으로 또는 이들을 적절하게 조합함으로써 쉽게 제조할 수 있다.
(A법)
A법은 화합물(Ⅰa) 의 에스테르 유도체를 제조하는 방법이다. 본 방법에 따라 R2 가 메틸기인 화합물(Ⅰc) 를 제조할 수 있다.
A 법
Figure 112001000561557-pct00058
상기 식 중, R1 및 X 는 상술한 바와 동일한 의미를 나타내고, R3b 는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R3c 는 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타내며, R4b 는 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타내고, R5b 는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R5c 는 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타낸다. 단, R3b 또는 R5b 는 동시에 수소원자를 나타내지 않고, R3c, R4b 또는 R5c 는 동시에 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내지 않는다.
제 A1 공정은 화학식 Ⅲ 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화학식 Ⅱ 을 갖는 화합물의 수산기를 보호함으로써 달성할 수 있다.
수산기의 보호 단계는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 합성유기화학에 주지된 방법으로 실행된다.
수산기의 보호기가 실릴기, 알콕시메틸기, 치환에틸기, 아르알킬기, 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 1-(지방족 아실옥시)-저급알킬기, 1-(지방족 아실티오)-저급알킬기, 1-(시클로알킬카르보닐옥시)-저급알킬기, 1-(방향족아실옥시)-저급알킬기, 1-(저급알콕시카르보닐옥시)-저급알킬기, 1-(시클로알킬옥시카르보닐옥시)-저급알킬기, 프탈리딜기, 옥소디옥실레닐메틸기, 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일기, 1-(저급알콕시카르보닐옥시)-저급알킬기, 저급알킬-디티오에틸기 또는 1-(아실옥시)-알킬옥시카르보닐기인 경우에는, 불활성 용매 중 염기 존재하에서 화합물(Ⅱ) 을 원하는 수산기의 보호기의 할라이드와 반응시킴으로써 이뤄진다.
사용되는 수산기의 보호기의 할라이드는 예컨대 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴브로마이드, 디-(t-부틸)메틸실릴클로라이드, 디-(t-부틸)메틸실릴브로마이드, 디페닐메틸실릴클로라이드, 디페닐메틸실릴브로마이드, 메톡시메틸클로라이드, 2-메톡시에톡시메틸클로라이드, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸클로라이드, 1-에톡시에틸클로라이드, 벤질클로라이드, 벤질브로마이드, α-나프틸메틸클로라이드, 디페닐메틸클로라이드, 디페닐메틸브로마이드, 트리페닐메틸클로라이드, 4-메틸벤질클로라이드, 4-메톡시벤질클로라이드, 4-니트로벤질클로라이드, 4-클로로벤질클로라이드, 메톡시카르보닐클로라이드, 에톡시카르보닐클로라이드, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐클로라이드, 비닐옥시카르보닐클로라이드, 알릴옥시카르보닐클로라이드, 벤질옥시카르보닐클로라이드, 벤질옥시카르보닐브로마이드, 4-메톡시벤질옥시카르보닐클로라이드, 4-니트로벤질옥시카르보닐클로라이드, 아세톡시메틸클로라이드, 프로피오닐옥시메틸클로라이드, 부티릴옥시메틸클로라이드, 피발로일옥시메틸클로라이드, 피발로일옥시메틸브로마이드, 발레릴옥시메틸클로라이드, 1-아세톡시에틸클로라이드, 부티릴옥시에틸클로라이드, 1-피발로일옥시에틸클로라이드, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸클로라이드, 시클로헥실카르보닐옥시메틸클로라이드, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸클로라이드, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸클로라이드, 메톡시카르보닐옥시메틸클로라이드, 메톡시카르보닐옥시메틸브로마이드, 에톡시카르보닐옥시메틸클로라이드, 프로폭시카르보닐옥시메틸클로라이드, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸클로라이드, 부톡시카르보닐옥시메틸클로라이드, 이소부톡시카르보닐옥시메틸클로라이드, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸클로라이드, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸브로마이드, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸클로라이드, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸클로라이드, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸클로라이드, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸클로라이드, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸클로라이드, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸클로라이드, 프탈리딜클로라이드, 프탈리딜브로마이드, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸클로라이드, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸클로라이드, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸클로라이드, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸브로마이드, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸클로라이드, 디메틸카르바모일클로라이드, 디에틸카르바모일클로라이드, 메틸디티오에틸클로라이드, 에틸디티오에틸클로라이드, 피발로일옥시메틸옥시카르보닐클로라이드이고, 바람직하게는 트리에틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴브로마이드, 벤질클로라이드, 벤질브로마이드, 트리페닐메틸클로라이드, 4-메톡시벤질클로라이드, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐클로라이드, 알릴옥시카르보닐클로라이드, 벤질옥시카르보닐클로라이드, 벤질옥시카르보닐브로마이드, 아세톡시메틸클로라이드 또는 피발로일옥시메틸클로라이드이다.
사용되는 염기는 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물 ; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속중탄산염; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드; 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아지비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 유기아민류이고, 특히 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 루티딘이다. 또, 액체의 유기아민류를 사용하는 경우에는 용매를 겸하여 과량으로 사용할 수도 있다.
사용되는 불활성용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 예컨 대 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아테토니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 탄화수소류 또는 아미드류이다.
반응온도는 원료화합물(Ⅱ), 할로겐화물 및 용매 종류에 따라 다르지만, 통상 -10℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 30분간 내지 5일 (바람직하게는 1일 내지 3일) 이다.
수산기의 보호기가「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」 또는「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」인 경우에는 불활성 용매 중 산의 존재하에서 화합물(Ⅱ) 을 디히드로피란, 3-브로모디히드로피란, 4-메톡시디히드로피란, 디히드로티오피란, 4-메톡시디히드로티오피란, 디히드로푸란, 디히드로티오푸란과 같은 고리형 에테르화합물과 반응시킴으로써 이루어진다.
사용되는 산은 예컨대, 염화수소, 질산, 염산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는 염화수소, 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산이고, 특히 바람직하게는 염화수소 또는 염산이다.
사용되는 불활성용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄 소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아테토니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 탄화수소류 또는 에테르류이다.
반응온도는 원료화합물(Ⅱ), 고리형 에테르 화합물 및 용매 종류에 따라 다르지만, 통상 -10℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 30분간 내지 5일 (바람직하게는 1일 내지 3일) 이다.
수산기의 보호기가 「카르바모일기」또는 「1 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일기」인 경우에는 불활성용매 중 염기 존재하 또는 부존재하, 화합물(Ⅱ)을 이소시아네이트 또는 메틸이소시아네이트, 에틸이소시아네이트와 같은 저급알킬이소시아네이트와 반응시킴으로써 이루어진다.
사용되는 염기는 바람직하게는 상술한 유기 아민류이고, 특히 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 루티딘이다.
사용되는 불활성용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아테토니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥 사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 탄화수소류 또는 에테르류이다.
반응온도는 원료화합물(Ⅱ), 고리형 에테르 화합물 및 용매 종류에 따라 다르지만, 통상 -10℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 30분간 내지 5일 (바람직하게는 1일 내지 3일) 이다.
반응 종료 후, 각 반응의 목적 화합물은 통상 방법에 따라 반응 혼합물에서 채취할 수 있다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우에는 적절하게 여과하여 용매를 감압하 증류 제거함으로써 또는 용매를 감압하 증류 제거하여 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하고 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻을 수 있으며, 필요하면 통상 방법, 예컨대 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 A2 공정은 화학식 Ic 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물(Ⅲ) 을 에스테르화시켜 원함에 따라 수산기의 보호기를 제거함으로써 달성된다.
에스테르화 반응은 불활성용매 중 염기 존재하에서 화합물(Ⅲ) 을 원하는 에스테르 잔기를 갖는 상당하는 산할라이드 또는 산무수물과 반응시킴으로써 이루어진다.
사용되는 산할라이드 또는 산무수물은 예컨대 식 R6CO-Y, R6CO2CO2 R9, R6CO-O- COR6 또는 R6OCO-Y 로 표시되는 화합물 (식중, R6 는 상술한 바와 동일한 의미를 나타내며, Y 는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타내고, R9 는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타낸다 (바람직하게는 에틸 또는 이소프로필기이다)), 포름산과 아세트산의 혼합산 무수물, 무수숙신산, 무수글루타르산, 무수아디핀산과 같은 고리형 산무수물 또는 인산에스테르제로서,
식 (R7O)2PO-Y 로 표시되는 화합물
(식중, Y 는 상술한 바와 동일한 의미를 나타내고, R7 는 저급알킬기를 나타낸다) 이고, 바람직하게는
식 R6CO-Y, R6CO2CO2R9, R6CO-O-COR 6 또는 R6OCO-Y 로 표시되는 화합물 (식중, R6, Y, R9 는 상술한 바와 동일한 의미를 나타낸다) 이다.
사용되는 염기는 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속중탄산염; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드; 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 1,5-디아자비시클로 [4,3,0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-7-운데센과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는, 유기아민류이고, 특히 바람직하게는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 루티딘이다. 또 액체의 유기아민류를 사용할 경우에는, 용매를 겸하여 과량으로 사용할 수도 있다.
또, 상술한 에스테르화반응중, 인산에스테르화에 대해서는 불용성 용매중, 산 또는 염기의 존재하, 화합물 (Ⅲ) 을 원하는 에스테르잔기를 갖는 포스파이트와 반응시킨후, 산화제를 사용하여 인산에스테르로 산화함으로써도 행할 수 있다.
사용되는 포스파이트는, 예컨대 식 (R7O)2 P-Z 로 표시되는 화합물 [식중, R7 는 탄소수 6 내지 20 의 알킬기를 나타내며, Z 은 할로겐 또는 식 -N(R8)2 로 표시되는 화합물 (식중, R8 은 탄소수 6 내지 20 의 저급알킬기를 나타낸다)] 이다.
상기 식중의 Z 이 할로겐인 경우는, 반응촉매로서 염기가 사용되나, 사용되는 염기는 상술한 것과 유사하다. 또 상기 식중의 Z 이 할로겐이 아닌 경우는, 반응촉매로서 산이 사용된다. 사용되는 산은, 아세트산 정도의 산성도를 나타내는 산이면 사용할 수 있으나, 바람직하게는 테트라졸이다.
사용되는 산화제로서는, 예컨대, 메타클로로퍼벤조산, t-부틸히드로퍼옥시드, 퍼아세트산 등이 있으나, 바람직하게는 메타클로로퍼벤조산이다.
사용되는 불활성용매는, 반응에 관여하지 않는다면, 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아세토니트릴 과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 탄화수소류 또는 아미드류이다.
반응온도는, 원료화합물 (Ⅲ), 산할라이드 등 및 용매의 종류에 따라서 상이하나, 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 상이하나, 10 분간 내지 2 일 (바람직하게는 30 분간 내지 10 시간) 이다.
또, 에스테르화 반응은, 불활성 용매중, 축합제의 존재하, 화합물 (Ⅲ) 을 원하는 에스테르잔기를 갖는 카르복실산과 반응시킴으로써도 이루어진다.
사용되는 축합제는, 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 1-(N,N-디메틸아미노프로필)-3-메틸카르보디이미드염산염이고, 바람직하게는, 디시클로헥실카르보디이미드이다.
사용되는 불활성 용매는, 반응에 관여하지 않는다면, 특별히 제한되지 않고, 예컨대 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는, 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 아미드류이다.
반응온도는, 원료화합물 (Ⅲ), 카르복실산 및 용매의 종류에 따라서 상이하나, 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라서 상이하나, 10 분간 내지 2 일간 (바람직하게는, 30 분간 내지 10 시간) 이다.
반응종료후, 각 반응의 목적화합물은, 통상법에 따라서, 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재할 경우는, 적당히 여과하여, 용매를 감압증류제거함으로써 또는 용매를 감압증류제거하여, 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하여 무수황산마그네슘 등으로 건조한후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면, 통상법, 예컨대, 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
원하는 반응인 수산기의 보호기를 제거하는 반응은, 보호기의 종류에 따라서 상이하나, 유기합성화학에서 잘알려져 있는 방법으로 실시한다.
수산기의 보호기가 「아르알킬기」또는 「아르알킬옥시카르보닐기」인 경우에는, 제거반응은, 불활성 용매중에서, 상당하는 화합물을 환원제 (접촉환원을 포함함) 또는 산화제와 접촉시킴으로써 실시된다.
접촉환원에 의한 제거에 있어서 사용되는 불활성 용매는, 본 반응에 관여하지 않는다면 특별히 한정은 없으나, 예컨대, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류, 헥산, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류, 아세트산과 같은 지방산류 또는 이들의 유기용 매와 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 알콜류이다.
사용되는 촉매는, 통상, 접촉환원반응에 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않으나, 예컨대, 팔라듐-탄소, 라니(Raney)-니켈, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨일 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소이다.
수소의 압력은, 특별히 한정되지 않으나, 통상 1 내지 10 기압 (바람직하게는 1 내지 3 기압) 이다.
반응온도 및 반응시간은, 출발물질, 용매 및 촉매의 종류 등에 따라서 상이하나, 반응온도는, 통상 -20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은, 통상 30 분 내지 10 시간 (바람직하게는, 1 시간 내지 5 시간) 이다. 산화제에 의한 제거에 있어서, 사용되는 불활성 용매는, 본 반응에 관여하지 않는다면 특별히 한정되지 않으나, 예컨대, 아세톤과 같은 케톤류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르 트리아미드와 같은 아미드류 및 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들 유기용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는, 아미드류 또는 술폭시드류이다.
사용되는 산화제로서는, 산화에 사용되는 화합물이면 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 과황산칼륨, 과황산나트륨과 같은 알칼리금속 과황산염, 암모늄세륨나이트레이트 (CAN), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 일 수 있고, 바람 직하게는 암모늄세륨나이트레이트 (CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 이다.
반응온도 및 반응시간은, 출발물질, 용매 및 촉매의 종류 등에 따라 상이하나, 반응온도는, 통상 -10 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은, 통상 10 분간 내지 24 시간 (바람직하게는 30 분 내지 10 시간) 이다.
수산기의 보호기가 t-부틸기, t-부톡시카르보닐기,「알콕시메틸기」, 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」또는 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티노푸라닐기」인 경우에는, 제거반응은, 불활성 용매중, 상당하는 화합물을 산과 반응함으로써 이루어진다.
사용되는 불활성 용매는, 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 헥산, 벤젠과 같은 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 에테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 또는 이 유기용매와 물의 혼합용매이고, 바람직하게는, 에스테르류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류이다.
사용되는 산은, 예컨대 염화수소, 질산, 염산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산, 삼불화붕소와 같은 루이스산이고, 바람직하게는 무기산 및 유기산이고, 보다 바람직하게는, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산이다.
반응온도는, 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 -5 ℃ 내지 50 ℃) 이 고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 상이하나, 통상 5 분간 내지 48 시간 (바람직하게는 30 분간 내지 10 시간) 이다.
수산기의 보호기가 「실릴기」인 경우는, 제거반응은, 불활성용매중, 상당하는 화합물을 불화테트라부틸암모늄과 같은 불소음이온을 생성하는 화합물과 반응시킴으로써 이루어진다.
사용되는 불활성 용매는, 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예컨대, 헥산, 벤젠과 같은 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 또는 이들의 유기용매와 물의 혼합용매이고, 바람직하게는 에테르류이다.
반응온도 및 반응시간은, 특별히 한정되지 않으나, 반응온도는 통상 -10 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃) 이고, 반응시간은, 통상 2 시간 내지 24 시간 (바람직하게는 10 시간 내지 18 시간) 이다.
반응종료후, 각 반응의 목적화합물은, 통상법에 따라서, 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응혼합물을 적정 중화하고, 또 불용물이 존재할 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하여 수세정한후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 칼럼크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
또 필요에 따라서, 상기에서 얻어진 화합물의 수산기를 에스테르화 또는 보호화할 수도 있다.
또한, 1 내지 3 몰 당량의 에스테르화제를 사용하여 화학식 Ⅱ 을 갖는 화합물을 에스테르화하면 1 내지 3 개의 수산기가 에스테르화된 화합물의 혼합물이 얻어지나, 이것을, 예컨대, 칼럼크로마토그래피 등으로 분리하여 필요에 따라서 수산기를 보호해도, 화합물 (Ic) 가 얻어진다.
(B 법)
B 법은, 화합물 (Ia) 의 에스테르유도체를 제조하는 방법이다. 본법에 의하여, R2 가 메틸기이고, 2' 위가 -O- 에스테르잔기이고, 2" 위가 수산기 또는 -O- 에스테르 잔기이고, 3" 위가 수산기 또는 -O- 에스테르 잔기인 화합물 (Id) 을 제조할 수 있다.
B 법
Figure 112001000561557-pct00059
상기 식중, R1 및 X 는, 상술한 것과 동의어를 나타내며, R3d 는, 에스테르잔기를 나타내며, R4b 는, 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타내며, R5d 는, 수소원자 또는 에스테르잔기를 나타낸다.
제 B1 공정은, 화학식 Ⅲa 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성 용매중에서, 산촉매의 존재하, 화학식 Ⅱa 을 갖는 화합물을 아세토니드제와 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 아세토니드제는, 예컨대 아세톤, 메톡시이소프로펜 또는 2,2-디메 톡시프로판이고, 바람직하게는, 아세톤 또는 2,2-디메톡시프로판이다.
사용되는 산촉매는, 예컨대, 염화수소, 질산, 염산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 트리플로오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산, 삼불화붕소와 같은 루이스산 또는 앰벌리스트(Amberlyst) 15 와 같은 산성수지이고, 바람직하게는, 유기산 또는 산성수지이고, 보다 바람직하게는, p-톨루엔술폰산 또는 앰벌리스트 15 이다.
반응온도는 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 상이하나, 통상 1 시간 내지 7 일 (바람직하게는 10 시간 내지 3 일) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은, 통상법에 따라서 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응혼합물을 적정 중화하고, 또 불용물이 존재할 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하여 수세정한후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 B2 공정은, 화학식 Id 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (Ⅲa) 을 에스테르화하고, 이소프로필리덴기를 제거하고, 필요에 따라서 수산기를 에스테르화함으로써 달성된다.
에스테르화 반응은, 상기 제 A2 공정의 상당하는 반응과 동일하게 이루어지며, 이소프로필리덴기를 제거하는 반응은, 불활성 용매로서, 물, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류 또는 수성 알콜류를 사용하는 것 외에, 상기 제 B1 공정과 동일하게, 상당하는 화합물을 반응시킴으로써 이루어진다.
(C 법)
C 법은, 화합물 (Ia) 의 에스테르유도체를 제조하는 방법이다. 본법에 의하여, R2 가 메틸기이고, 2" 위가 보호될 수도 있는 수산기 또는 -O- 에스테르잔기이고, 3" 위가 보호될 수도 있는 수산기 또는 -O- 에스테르 잔기인 화합물 (Ie) 을 제조할 수 있다.
C 법
Figure 112001000561557-pct00060
상기 식중, R1 및 X 는, 상술한 것과 동의어를 나타내며, R3e 는, 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타내며, R5e 는, 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타낸다. 단, R3e 및 R5e 는 동시에 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내지 않는다.
제 C1 공정은, 화합물 Ie 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화학식 Ⅱb 을 갖는 화합물을 에스테르화하고, 필요에 따라서 수산기를 보호함으로써 달성된다.
에스테르화는 상기 제 A2 공정의 상당하는 반응과 동일하게 이루어지고, 에스테르화제를 약 1 몰 당량 사용하면, 모노에스테르의 혼합물이 얻어지고, 이 혼합물은, 예컨대, 칼럼크로마토그래피 등으로 용이하게 분리되고, 에스테르화제를 약 2 몰당량 사용하면 디에스테르가 얻어진다.
또, 수산기를 보호하는 반응은 상기 제 A1 공정과 동일하게 이루어진다.
(D 법)
D 법은, 화합물 (Ia) 의 에스테르유도체를 제조하는 방법이다. 본법에 의하여, 2' 위가 보호될 수도 있는 수산기 또는 에스테르잔기이고, 3' 위가 보호될 수도 있는 수산기 또는 에스테르 잔기이고, 2" 위가 보호될 수도 있는 수산기 또는 -O- 에스테르잔기이며, 3" 위가 보호될 수도 있는 수산기 또는 -O- 에스테르잔기인 화합물 (If) 을 제조할 수 있다.
D 법
Figure 112001000561557-pct00061
상기 식중, R1 및 X 는, 상술한 것과 동의어를 나타내며, R2a 는, 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타내며, R3f 는, 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타내며, R4c 는, 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타내며, R5f 는 수소원자, 수산기의 보호기 또는 에스테르잔기를 나타낸다. 단, R2a, R3f, R4c 및 R5f 는, 동시에 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내지 않는다.
제 D1 공정은, 화합물 (If) 을 제조하는 공정이며, 화학식 Ⅱc 을 갖는 화합물의 디올부분을 이소프로필리덴기로 보호하고, 에스테르화하여, 이소프로필리덴기를 제거하고, 필요에 따라서 에스테르화하는 것 또는 수산기를 보호함으로써 달성된다.
디올부분을 이소프로필리덴기로 보호하는 반응은, 상기 제 B1 공정과 동일하게 실시되며, 약 1 몰당량 사용하면, 2' 위 및 3' 위가 보호된 화합물과 2" 위 및 3" 위가 보호된 화합물의 혼합물이 얻어지고, 이 혼합물은, 예컨대, 칼럼크로마토그래피 등으로 용이하게 분리된다.
에스테르화는 상기 제 A2 공정의 상당하는 반응과 동일하게 실시되며, 에스테르화제를 약 1 몰당량 사용하면, 모노에스테르의 혼합물이 얻어지고, 이 혼합물은, 예컨대 칼럼크로마토그래피 등으로 용이하게 분리되고, 에스테르화제를 약 2 몰당량 사용하면, 디에스테르가 얻어진다.
이소프로필리덴기를 제거하는 반응은 상기 제 B2 공정에서의 상당하는 반응과 동일하게 실시된다.
또, 필요에 따라서 상기에서 얻어진 화합물을 에스테르화하는 반응은 상기 제 A2 공정의 상당하는 반응과 동일하게 이루어지고, 에스테르화제를 약 1 몰당량 사용하면, 모노에스테르의 혼합물이 얻어지고, 이 혼합물은, 예컨대, 칼럼크로마토그래피 등으로 용이하게 분리되며, 에스테르화제를 약 2 당몰 사용하면, 디에스테르가 얻어지며, 상기에서 얻어진 화합물을 수산기를 보호하는 반응은, 상기 제 A1 공정과 동일하게 이루어지고, 보호화제를 약 1 몰당량 사용하면, 1 개의 수산기가 보호된 화합물의 혼합물이 얻어지고, 이 혼합물은, 예컨대 칼럼크로마토그래피 등으로 용이하게 분리되어, 보호화제를 약 2 몰당량 사용하면, 2 개의 수산기가 보호된 화합물이 얻어진다.
또한, 1 내지 4 몰당량의 에스테르화제를 사용하여, 화학식 Ⅱc 을 갖는 화 합물을 에스테르화하여, 얻어진 화합물을, 예컨대, 칼럼크로마토그래피 등으로 분리하여, 필요에 따라서 수산기를 보호해도, 화합물 (If) 이 얻어진다.
(E 법)
E 법은 화합물 (Ia) 의 에테르유도체 (Ig) 및 (Ih) 를 제조하는 방법이다.
E 법
Figure 112001000561557-pct00062
식중, R1 및 X 는 상술한 것과 동의어이고, R10 은, 상술한 에테르잔기를 나타내며, L 은 우라실잔기의 질소원자의 보호기를 나타낸다.
제 E1 공정은, 화학식 Ⅳ 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성 용매중에서, 염기의 존재하, 화학식 Ⅲa 을 갖는 화합물을 식 LY (식중, L 및 Y 는 상술한 것과 같음) 로 표시되는 알킬화 보호시약과 반응시킴으로써 이루어진다.
사용되는 알킬화 보호시약 (LY) 은, 예컨대, 4-메톡시벤질옥시메틸클로라이드, 피발로일옥시메틸클로라이드 또는 아세톡시메틸클로라이드이고, 바람직하게는, 4-메톡시벤질옥시메틸클로라이드이다. 사용되는 염기는, 예컨대, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔 (DBN) 과같은 3 급 아민류 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물이고, 바람직하게는, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔 (DBU) 이다.
사용되는 용매는, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류이고 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응온도는, 통상 -30 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, -10 ℃ 내지 30 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라서 상이하나, 통상 30 분간 내지 1 일 (바람직하게는, 1 시간 내지 5 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상법에 따라서 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 필요하다면, 반응혼합물을 적정 중화하고 또 불용물이 존재할 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸 및 염화메틸렌과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하여, 희석염산수, 중조수, 포화식염수 등으로 적정 세정하고, 무 수황산마그네슘 및 무수황산나트륨 등으로 건조후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은, 필요하다면, 상법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의하여 더욱 정제할 수 있다.
제 E2 공정은, 화학식 V 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성 용매중에서, 염기의 존재하, 화학식 Ⅳ 을 갖는 화합물을 원하는 에테르 잔기를 갖는 알킬화제와 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 알킬화제는, 예컨대, 할로겐화 알킬 또는 알킬트리플레이트이고, 바람직하게는, 요오드화알킬이다.
사용되는 염기는, 예컨대 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔 (DBN) 과같은 3 급 아민류 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물이고, 바람직하게는, 수소화나트륨이다.
사용되는 용매는, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류이고 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응온도는, 통상 -30 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, -10 ℃ 내지 30 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라서 상이하나, 통상 1 시간 내지 2 일 (바람직하게는, 1 시간 내지 10 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상법에 따라서 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 필요하다면, 반응혼합물을 적정 중화하고 또 불용물이 존재할 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸 및 염화메틸렌과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하여, 희석염산수, 중조수, 포화식염수 등으로 적정 세정하고, 무수황산마그네슘 및 무수황산나트륨 등으로 건조후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은, 필요하다면, 상법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의하여 더욱 정제할 수 있다.
제 E3 공정은, 화학식 Ig 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성용매중에서, 화학식 Ⅴ 을 갖는 화합물을 우라실잔기의 보호기의 탈보호제와 반응시킴으로써 이루어진다.
화학식 Ⅴ 의 우라실 잔기에 포함되는 보호기가 4-메톡시벤질옥시메틸기의 경우, 사용되는 탈보호제는, 예컨대, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 암모늄세륨 (Ⅳ) 나이트레이트 (CAN) (바람직하게는, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)) 이고, 사용되는 용매는, 예컨대, 물; 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 이들의 혼합용매 (바람직하게는, 염화메틸렌과 물의 혼합용매) 이고, 반응온도는, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는, 10 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라서 상이하나, 통상 1 시간 내지 2 일 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 이다. 화학식 Ⅴ 의 우라실 잔기에 포함되는 보호기가 피발로일옥시메틸기 또는 아세톡시메틸기의 경우, 사용되는 탈보호제는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염류; 암모니아수; 메틸아민, 에틸아민 등의 아민류 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 탄산칼륨) 이고, 사용되는 용매는, 예컨대, 물; 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 디옥 산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 및 이들의 혼합용매 (바람직하게는, 알콜류 또는 에테르류와 물의 혼합용매) 이고, 반응온도는, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 10 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 상이하나, 통상 10 분간 내지 1 일 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상법에 따라서 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 필요하다면, 반응혼합물을 적정 중화하고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸 및 염화메틸렌과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하고, 희석염산수, 중조수, 포화식염수 등으로 적정 세정하고, 무수황산마그네슘 및 무수황산나트륨 등으로 건조후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은, 필요하다면, 통상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의하여 더욱 정제할 수 있다.
제 E4 공정은, 화학식 Ih 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성 용매중에서, 화학식 Ig 을 갖는 화합물을 산촉매와 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 산촉매는, 예컨대, 염산, 황산, 질산과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산; 삼불화붕소와 같은 루이스산; 또는 앰벌리스트 15 와 같은 산성수지이고, 바람직하게는, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 또는 앰벌리스트 15 와 같은 산성수지이다.
사용되는 용매는, 예컨대, 물; 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류; 디옥산, 테트 라히드로푸란 등의 에테르류와 물의 혼합용매이고, 바람직하게는, 메탄올이다.
반응온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 10 ℃ 내지 80 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 상이하나, 통상 1 시간 내지 2 일 (바람직하게는 3 시간 내지 1 일) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상법에 따라서 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 필요하다면, 반응혼합물을 적정 중화하고, 또 불용물이 존재할 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸 및 염화메틸렌과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하여, 희석염산수, 중조수, 포화식염수 등으로 적정 세정하고, 무수황산마그네슘 및 무수황산나트륨 등으로 건조후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
얻어진 화합물 (Ih) 은, 상술한 A 내지 D 법 및 후술하는 F 법을 사용하여, 수산기의 보호된 화합물, 에스테르유도체, 또는 카르바모일기의 N-알킬유도체로 유도할 수 있다.
(F 법)
F 법은, 본 발명의 화합물 (Ia) 의 카르바모일기의 N-알킬유도체 (Ii) 를 제조하는 방법이다.
F 법
Figure 112004012952489-pct00236
식중, R1 및 X 는 상술한 것과 동의어이며, R11 및 R12 는 상술한 카르바모일 기의 N- 알킬잔기를 나타내며, Bz 은 벤조일기를 나타낸다.
제 F1 공정은, 화학식 VI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성 용매중에서, 염기의 존재하에 화학식 Ⅱ 을 갖는 화합물을 벤조일화제와 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 벤조일화제는, 예컨대, 염화벤조일, 브롬화벤조일, 또는 벤조산무수물이고, 바람직하게는, 벤조산무수물이다.
사용되는 염기는, 예컨대, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔 (DBN), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기아민류 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속수소화물이고, 바람직하게는, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘이다.
사용되는 용매는, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 피리딘이고, 바람직하게는 피리딘이다.
반응온도는, 통상 -30 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, -10 ℃ 내지 30 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라서 상이하나, 통상 30 분간 내지 1 일 (바람직하게는, 1 시간 내지 10 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상법에 따라서 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 필요하다면, 반응혼합물을 적정 중화하고 또 불용물이 존재할 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸 및 염화메틸렌과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하여, 희석염산수, 중조수, 포화식염수 등으로 적정 세정하고, 무수황산마그네슘 및 무수황산나트륨 등으로 건조후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은, 필요하다면, 상법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의하여 더욱 정제할 수 있다.
제 F2 공정은, 화학식 ⅤⅡ 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성 용매중에서, 화학식 ⅤⅠ 을 갖는 화합물을 염화메틸렌과 물의 혼합용매중 0 ℃ 내지 30 ℃ 에서 니트로실황산과 반응시키고, 이어서 염화메틸렌중 0 ℃ 내지 30 ℃ 에서 디아조메탄을 작용시킴으로써 이루어진다.
반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상법에 따라서 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 필요하다면, 반응혼합물을 적정 중화하고, 또 불용물이 존재할 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸 및 염화에틸렌과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하고, 희석염산수, 중조수, 포화식염수 등으로 적정 세정하고, 무수황산마그네슘 및 무수황산나트륨 등으로 건조후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은, 필요하다면, 통상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 F3 공정은, 화학식 Ⅰⅰ 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성 용매중에서, 화학식 ⅤⅡ 을 갖는 화합물을 아민류와 반응시킴으로써 이루어진다.
사용되는 용매는, 예컨대, 물; 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류이고, 바람직하게는, 알콜류 이다.
반응온도는, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 10 ℃ 내지 60 ℃) 이고, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 상이하나, 통상 30 분간 내지 1 일 (바람직하게는, 1 시간 내지 10 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상법에 따라서 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 필요하다면, 반응혼합물을 적정 중화하고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의하여 제거한후, 아세트산에틸 및 염화메틸렌과 같은 수불혼화성 유기용매를 첨가하여, 희석염산수, 중조수, 포화식염수 등으로 적정 세정하고, 무수황산마그네슘 및 무수황산나트륨 등으로 건조후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은, 필요하다면, 통상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
얻어진 화합물 (Ⅰⅰ) 은, 상술한 A 내지 E 법을 사용하여, 수산기의 보호된 화합물, 에스테르유도체, 또는 에테르 유도체로 유도할 수 있다.
또, 본 발명은
(1) 하기 화학식 XI 로 나타내는 A-500359E 화합물 또는 그 염:
Figure 112001000561557-pct00064
,
(2) 하기 화학식 XII 로 나타내는 A-500359F 화합물 또는 그 염:
Figure 112001000561557-pct00065
,
(3) 하기 화학식 XIII 로 나타내는 A-500359F 아미드 화합물 또는 그 염:
Figure 112001000561557-pct00066
,
(4) 하기 화학식 XIV 로 나타내는 A-500359H 화합물 또는 그 염:
Figure 112001000561557-pct00067
,
(5) 하기 화학식 XV 로 나타내는 A-500359J 화합물 또는 그 염:
Figure 112001000561557-pct00068
,
(6) 하기 화학식 XVI 로 나타내는 A-500359M-3 화합물 또는 그 염:
Figure 112001000561557-pct00069
,
(7) 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속에 속하는 (1), (2), (4) 또는 (5) 에 기재된 화합물의 생산균을 배양하고, 그 배양물로부터 그 화합물을 채취하는 것을 특징으로 하는, 그 화합물의 제조법,
(8) 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속에 속하는 (1), (2), (4) 또는 (5) 에 기재된 화합물의 생산균이 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 (FERM BP-5420) 인, (7) 에 기재된 제조법,
(9) 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속에 속하고, (1), (2), (4) 또는 (5) 에 기재된 화합물을 생산하는 것을 특징으로 하는 미생물,
(10) 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 (FERM BP-5420) 인, (9) 에 기재된 미생물,
(11) 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속에 속하는 (1), (2), (4) 또는 (5) 에 기재된 화합물의 생산균을, S-(2-아미노에틸)-L-시스테인 또는 그 염 및 L-알릴글리신을 배지첨가제로서 단독 또는 병용하여 배양하고, 그 배양물로부터 (1), (2), (4) 또는 (6) 에 기재된 화합물을 채취하는 것을 특징으로 하는, 그 화합물의 제조법,
(12) (1), (2), (3), (4), (5) 또는 (6) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 감염증의 치료 또는 예방을 위한 조성물,
(13) 감염증의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 (1),(2),(3),(4),(5) 또는 (6) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용, 또는,
(14) (1),(2),(3),(4),(5) 또는 (6) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 약리학적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 감염증의 치료방법 또는 예방방법이다.
본 발명의 화학식 XI, XII, XIII, XIV, XV 및 XVI 로 표시되는 화합물은, 이바라끼켄 쯔꾸바야마에서 채취된 토양에서 분리한, 스트렙토마이세스속에 속하는 스트렙토마이세스·그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 주의 배양액중에 생산되거나 또는 배양과정에서의 미생물 변환 또는 단리정제 과정에서의 화학변환에 의해 생성된다.
본 발명의 상기 화학식 XI 로 나타내는 A-500359E 화합물, 상기 화학식 XII 로 나타내는 A-500359F 화합물, 상기 화학식 XIII 로 나타내는 A-500359F 아미드 화합물, 상기 화학식 XIV 로 나타내는 A-500359H 화합물, 상기 화학식 XV 로 나타내는 A-500359J 화합물 및 상기 화학식 XVI 로 나타내는 A-500359M-3 화합물은, 각각 몇가지의 비대칭탄소원자를 갖는다. 그래서, 여러 가지 광학이성체가 존재한다. 본 발명에 있어서는, 이들 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 각 이성체가 모두 동일한 식으로 나타나 있는데, 본 발명은 라세미 화합물을 포함하는 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물도 모두 포함하는 것이다. 입체특이적 합성법이 사용되는 경우, 또는 광학활성 화합물이 원료화합물로서 사용되는 경우, 개개의 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 각 이성체는 직접적으로 제조해도 되고, 한편 이성체의 혼합물이 제조되면, 개개의 이성체는 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물은, 당업자가 주지의 방법을 이용하여 염으로 할 수 있다. 본 발명은 그러한 A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 염도 포함한다. A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 염으로는, 의학적으로 사용되며, 약리학적으로 허용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 염이, 의약 이외의 용도로 사용되는 경우, 예컨대 중간체로서 사용되는 경우에는 전혀 한정되지 않는다. 그러한 염으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모니아염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기아민염; 및 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 아스파라긴염과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 약리학적으로 허용되는 염으로서 바람직하게 사용되는 것, 즉 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 화합물 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물, 또는 각 각의 염은, 용매화물로 되는 경우가 있다. 예컨대, 대기중에 방치하거나, 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있는데, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
또한 본 발명은, 생체내에서 대사되어 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물로 변환되는 화합물, 소위 프로드럭도 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 화학식 XI, XII, XIV, XV 또는 XVI 로 표시되는 화합물 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물은, 스트렙토마이세스속에 속하는 그 화합물의 생산균을 적당한 배지에서 배양하고, 그 배양물로부터 채취함으로써 얻어진다. 바람직한 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 생산균인 스트렙토마이세스·그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 주 (이하,「SANK60196 주」라함) 는, 상술한 바와 같이, 이바라끼켄 쯔꾸바야마의 토양으로부터 통상의 방법에 따라 채집, 분리된 것이다. SANK60196 주의 균학적 성상은 상술한 바와 같다.
또, SANK60196 주 등의 방선균의 모든 성질은 일정한 것이 아니고, 자연적으로 또는 인공적으로 용이하게 변화한다는 것은 주지의 사실이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 균주는, 그러한 모든 변이주를 포함한다. 즉, 본 발명은, 스트렙토마이세스속에 속하며, A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 또는 A-500359M-3 화합물을 생산하는 모든 균주를 포함하는 것이다.
본 발명의 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 또는 A-500359M-3 화합물의 생산균을 배양할 때 사용되는 배지로는, 탄소원, 질소원, 무기이온 및 유기영양원 등에서 선택된 것을 적절히 함유하는 배지라면 합성 또는 천연배지 어느 것이라도 사용가능하다.
그 영양원으로는, 종래 진균류나 방선균류의 균주의 배양에 이용되고 있는 공지의, 미생물이 자화할 수 있는 탄소원, 질소원 및 무기염을 사용할 수 있다.
구체적으로는, 탄소원으로는 글루코오스, 플룩토오스, 말토오스, 수크로오스, 만니톨, 글리세롤, 덱스트린, 귀리, 호밀, 옥수수 전분, 감자, 옥수수 분말, 대두분, 면실유, 물엿, 당밀(시럽), 대두유, 시트르산, 타르타르산 등을 단독 또는 병용하여 사용할 수 있다. 일반적으로는, 첨가되는 탄소원은 통상 다양하지만, 배지량의 1 ∼ 10 중량% 의 범위이고, 이 범위에 한정되지 않는다.
또, 질소원으로는, 일반적으로 단백질 또는 그 수해물을 함유하는 물질을 이용할 수 있다. 바람직한 질소원으로는, 예컨대, 대두분, 밀기울, 낙화생분, 면실분, 스킴 밀크, 카제인 가수분해물, 파르마민 (Shefield Chemical 사 제조), 어분, 옥수수침지액, 펩톤, 고기 엑기스, 생 이스트, 건조 이스트, 이스트 엑기스, 맥아엑기스, 감자, 황산암모늄, 질산암모늄, 질산나트륨 등을 사용할 수 있다. 그 질소원은, 단독 또는 병용하여 배지량의 0.2 ∼ 6 중량% 의 범위에서 사용되는 것이 바람직하다.
또한 영양무기염으로는, 나트륨, 암모늄, 칼슘, 포스페이트, 술페이트, 클로 라이드, 카보네이트 등의 이온을 얻을 수 있으므로 통상의 염류를 사용할 수 있다. 또, 칼륨, 칼슘, 코발트, 망간, 철, 마그네슘 등의 미량의 금속도 사용될 수 있다.
특히, A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물 및 A-500359J 화합물의 생산에는 코발트, 스킴 밀크 및 이스트 엑기스의 첨가가 효과적이다.
또한, 그 생산균을 배앙할 때, 항생물질 생합성 저해제를 첨가하여, A-500359E 화합물, A-500359F 화합물 및 A-500359H 화합물을 생산시킬수도 있다. A-500359E 화합물, A-500359F 화합물 및 A-500359H 화합물의 생산은, 예컨대 아스파라긴산 키나아제 저해제인 S-(2-아미노에틸)-L-시스테인 또는 그 염을 배지첨가제로서 단독 또는 코발트, 스킴 밀크 및 이스트 엑기스와 병용하여 사용함으로써 달성된다. 그 첨가제를, 특히 스킴 밀크와 병용함으로써, A-500359E 화합물, A-500359F 화합물 및 A-500359H 화합물의 생산성이 향상된다. 그 첨가제는, 최종농도로서 1 ∼ 100 mM 의 범위에서 사용할 수 있다. 바람직하게는 최종농도로서 10 mM 으로 양호한 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물 및 A-500359H 화합물의 생산이 가능하다.
또, 상기 첨가제를 여러 가지 아미노산 또는 그 염과 병용함으로써, A-500359F 화합물 및 A-500359H 화합물의 유용 관련 화합물을 생산시킬 수도 있다. 특히, L-알릴글리신 또는 그 염을 병용함으로써, A-500359M-3 화합물 (XVI) 이 얻어진다. L-알릴글리신은, 최종농도로서 1 ∼ 100 mM 의 범위에서 사용할 수 있다. 바람직하게는 최종농도로서 10 mM 으로 양호한 A-500359M-3 물질의 생산이 가능하다.
액체배양시에는, 소포제로서 실리콘유, 식물유, 계면활성제 등을 사용할 수 있다.
SANK60196 주를 배양하여 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물 및 A-500359J 화합물을 생산하기 위한 배지의 pH 는, 바람직하게는 5.0 ∼ 8.0 이다.
SANK60196 주의 생육온도는 12 ∼ 36 ℃ 이지만, A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물 및 A-500359J 화합물을 생산시키기 위해서는 그 균주를 18 ∼ 28 ℃ 에서 배양하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 19 ∼ 23 ℃ 에서 배양하는 것이 바람직하다.
A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물은, SANK60196 주를 호기적으로 배양함으로써 얻어지는데, 그러한 배양법으로는, 통상 이용되는 호기적 배양법, 예컨대 고체배양법, 진탕배양법, 통기교반배양법 등을 이용할 수 있다.
소규모의 배양에 있어서는, 19 ∼ 23 ℃ 에서 수일간 진탕배양을 실시하는 것이 바람직하다. 배양은, 배플 (수류조절벽) 이 부착된, 또는 통상의 삼각 플라스크중에서, 1 ∼ 2 단계의 종류의 발육공정에 의해 개시한다. 종발육단계의 배지에는, 탄소원 및 질소원을 병용할 수 있다. 종 플라스크는 정온 인큐베이터중에서 19 ∼ 23 ℃, 5 일간 진탕하거나, 또는 충분히 성장할 때까지 진탕한다. 성장한 종은, 제 2 종 배지, 또는 생산배지에 접종하는데 사용한다. 중간 발육공정을 이용하는 경우에는, 본질적으로 동일한 방법으로 성장시키고, 그 일부를 생 산배지에 접종한다. 접종한 플라스크를 일정한 온도에서 수일간 진탕배양하고, 배양종료후 플라스크내의 배양물을 원심분리 또는 여과한다.
대량배양의 경우에는, 교반기, 통기장치가 부착된 단지발효기 또는 탱크에서 배양하는 것이 바람직하다. 그러기 위해서는 먼저 영양배지를 121 ∼ 130 ℃ 까지 가열하여 멸균 냉각시켜 둔 후, 그 멸균처리된 배지에 상술한 방법으로 미리 성장시켜 둔 종을 접종한다. 그 후의 배양은 19 ∼ 23 ℃ 에서 통기교반하여 실시한다. 이 방법은, 다량의 화합물을 얻기에 적합하다.
A-500359E 화합물, A-500359F 화합물 및 A-500359H 화합물의 생산은, 그 멸균처리된 배지에 미리 여과멸균해 둔 아스파라긴산 키나아제 저해제인 S-(2-아미노에틸)-L-시스테인 또는 그 염의 수용액을 배양개시시점 또는 배양중에 배지에 첨가함으로써도 달성된다.
A-500359M-3 화합물의 생산은, 그 멸균배지에 미리 여과멸균해 둔 S-(2-아미노에틸)-L-시스테인 또는 그 염 및 L-알릴글리신 또는 그 염의 수용액을, 배양개시시점 또는 배양중에 동시에 또는 개별적으로 배지에 첨가함으로써 달성된다.
배양의 경과에 따라 생산되는 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 양은, 배양액의 일부를 채취하여 HPLC 분석을 실시함으로써 측정할 수 있다. A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 생산량은, 통상 3 ∼ 15 일에서 최고치에 달한다.
배양종료후, 규조토를 여과조작 조제로서 사용하는 여과조작 또는 원심분리 에 의해, 배양액중의 균체성분을 분별하고, 그 여과액 또는 상층액 중에 존재하는 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물을, HPLC 분석을 지표로 하여, 그들의 물리화학적 특성을 이용하여 정제한다. 규조토로는, 예컨대 셀라이트 545(Celite Corporation 사 제조) 가 바람직하게 이용된다. 여과액중에 존재하는 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 정제는, 흡착제로서, 예컨대 활성탄 또는 흡착용 수지인 앰벌라이트 XAD-2, XAD-4 (롬 앤드 하스사 제조) 등이나, 다이아이온 HP-10, HP-20, CHP-20P, HP-50, SP207 (미쯔비시가가꾸사 제조) 등의 단독사용, 또는 그들의 조합에 의해 달성할 수 있다. A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물을 포함하는 용액을 상기와 같이 흡착제의 층을 통과시켜 불순물을 흡착시켜 제거하거나, 또는 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물을 흡착시킨 후, 메탄올수, 아세톤수, n-부탄올수, 암모니아수, 암모니아를 함유한 메탄올수, 암모니아를 함유한 아세톤수 등을 이용하여 용출시킴으로써, A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물을 분리할 수 있다. 용출액으로서, 암모니아를 함유하는 용액을 이용한 경우에는, 칼럼으로부터의 용출시 또는 농축시에 A-500359F 아미드 화합물이 생성되는 경우가 있다.
또한, 이렇게 하여 얻어진 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물은, 실 리카겔, 플로리실, 코스모실 (나카라이테스크사 제조), 다이아이온 CHP-20P, SP207 (미쯔비시가가꾸사 제조) 와 같은 담체를 이용한 흡착 칼럼 크로마토그래피; 세파덱스 G-10 (파마시아 바이오테크사 제조), 토요펄 HW40F (도소사 제조) 등을 이용한 겔 여과 크로마토그래피; 도웩스 1, SBR-P(다우케미칼사 제조), 다이아이온 PA316 (미쯔비시가가꾸사 제조) 등을 이용한 음이온 교환 크로마토그래피; 및 순층, 역층 칼럼을 이용한 HPLC 등에 의해 정제할 수 있다.
이상의 분리, 정제의 수단을 단독 또는 적절히 조합하고, 경우에 따라서는 반복하여 이용함으로써, 본 발명의 화합물 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물을 분리정제할 수 있다.
A-500359F 화합물은, A-500359E 화합물을 가수분해해도 얻을 수 있다. 예컨대, 염기성 조건하, 바람직하게는 염기성 수용액에 있어서, 양호하게 가수분해된다.
사용가능한 염기성 화합물로는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 그 약산염; 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 아세트산마그네슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물 또는 그 약산염; 암모니아와 같은 무기염기성 화합물 또는 염기성을 나타내는 그의 염; t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리신알킬에스테르, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카 인, 디에탄올아민, N-벤질-페네틸아민, 피페라진, 테트라메틸암모니아, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄과 같은 유기아민 또는 염기성을 나타내는 그들의 염을 들 수 있다. 또, 그들의 알칼리 금속이온, 알칼리 토금속 이온, 암모니아와 같은 무기이온, 유기아민이온을 함유하는 염기성 완충액도 사용가능하다. 이들의 염기성 화합물중, 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화나트륨이 바람직하다. 특히 수산화나트륨을 이용하여 A-500359E 화합물을 가수분해하는 방법에서는, A-500359F 화합물을 용이하게 얻을 수 있다.
상기 반응에 사용되는 염기성 화합물의 농도는 바람직하게는 0.001 ∼ 1N, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 0.1N 이다. 반응온도는, 바람직하게는 -20 ∼ 40 ℃, 보다 바람직하게는 0 ∼ 30 ℃ 이다. 반응시간은 30 초 ∼ 15 시간, 보다 바람직하게는 30 분 ∼ 2 시간이다.
특히 수산화나트륨을 이용한 경우, 그 농도는 바람직하게는 0.001 ∼ 1N, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 0.1N 이다. 반응온도는, 바람직하게는 -20 ∼ 40 ℃, 보다 바람직하게는 0 ∼ 30 ℃ 이다. 반응시간은 바람직하게는 30 초 ∼ 2 시간, 보다 바람직하게는 30 분 ∼ 1 시간이다.
염기로서 암모니아수를 사용한 경우, A-500359F 화합물 외에 A-500359F 아미드 화합물도 생성되지만, 이들은 상술한 방법으로 분리정제할 수 있다.
A-500359F 아미드 화합물은 A-500359E 화합물에 용매중 암모니아를 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
사용되는 용매로는, 물 또는 에탄올, 메탄올과 같은 알콜류이며, 바람직하게 는 물 또는 에탄올이다.
사용되는 암모니아는, 가스로서 화합물의 용액중에 도입해도 되지만, 통상, 물 또는 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류에 녹여 사용된다. 바람직하게는 물 또는 메탄올 용액이 사용된다.
암모니아수를 이용한 경우, 그 농도는 바람직하게는 0.1 ∼ 1N, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 0.7N 이다. 반응온도는, 바람직하게는 -20 ∼ 40 ℃, 보다 바람직하게는 0 ∼ 30 ℃ 이다. 반응시간은 바람직하게는 30 분 ∼ 15 시간, 보다 바람직하게는 1 ∼ 4 시간이다.
암모니아수를 이용한 경우, 목적으로 하는 A-500359F 아미드 화합물 외에, 에스테르가 가수분해되어 A-500359F 화합물이 생성되지만, 이들은 상술한 방법으로 분리정제할 수 있다.
A-500359F 아미드 화합물은 A-500359E 화합물에 용매중에서 메틸화 시약을 반응시키고, 그 화합물의 메틸에스테르체 즉, A-500359E 화합물로 변환한 후, 상술한 바와 같이 암모니아와 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
메틸화 시약으로는, 예컨대 디아조메탄, 디메틸황산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디아조메탄이다. A-500359F 화합물을 A-500359E 화합물로 변환하기 위한 반응용액중의 메틸화 시약은, 바람직하게는 1 ∼ 5 당량, 보다 바람직하게는 1.5 ∼ 2 당량이다.
사용되는 용매로는, 예컨대 물 또는 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류를 들 수 있고, 바람직하게는 물 또는 메탄올이다.
반응온도는, 바람직하게는 -20 ∼ 40 ℃, 보다 바람직하게는 0 ∼ 30 ℃ 이다. 반응시간은 바람직하게는 30 분 ∼ 15 시간, 보다 바람직하게는 1 ∼ 2 시간이다.
반응종료액으로부터 A-500359F 화합물, A-500359E 화합물 및 A-500359F 아미드 화합물을 단리하는 수단은, 상술한 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 분리·정제수단의 항에 기재한 방법에 따라 적절히 선택할 수 있다.
이상, A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 제조법의 대표적인 방법을 설명했지만, 제조방법은 이들에 한정되지 않고, 이미 당업자에게 알려져 있는 이들 이외의 제조방법을 사용할 수도 있다.
이상과 같은 방법으로 얻어지는 본 발명의 화합물 A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물은, 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물이며, 그 일반 그램 양성세균 및 그램 음성세균에 대한 생육저지활성은 보통 한천배지 (에이겐가가꾸사 제조) 또는 심장 추출액 한천 배지 (Difco 사 제조) 를 이용한 디스크 분석법으로 측정된다. 또한, 그램 양성세균 방선균목 마이코박테리아 (Mycobacteria) 에 대한 생육저해활성은 상기 배지에 글리세린을 첨가한 배지에서 동일하게 측정된다.
이상, A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물 및 A-500359M-3 화합물의 생물활성의 대표적인 평가방법을 설명했지만, 평가방법은 이들에 한정되지 않고, 이미 당업자에게 알려져 있는 이들 이외의 항균활성의 평가방법을 이용할 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 여러 가지 형태로 투여된다. 그 투여형태로는, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여, 또는 주사제 (정맥내, 근육내, 피하), 점적제, 좌제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다. 이들 각종 제제는, 통상의 방법에 따라 주약에 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교미교취제, 용해보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제기술분야에 있어서 통상 사용할 수 있는 공지의 보조제를 이용하여 제제화할 수 있다.
정제의 형태로 성형함에 있어서는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예컨대, 락토오스, 수크로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀룰로스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단(單)시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로스, 셀락, 메틸셀룰로스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 락토오스 등의 붕해제; 수크로오스, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕해억제제; 제 4 급 암모늄염류, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤활제 등을 예시할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 실시한 정제, 예컨대 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름코팅정 또는 이층정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형함에 있어서는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예컨대, 글루코오스, 락토오스, 카카오버터, 전분, 경화식물유, 카올린, 탈크 등이 부형제; 아라비아고무분말, 트라간트분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나란 한천 등의 붕해제 등을 예시할 수 있다.
좌제의 형태로 성형함에 있어서는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다.
주사제로서 조제되는 경우에는, 액제 및 현탁제는 살균되며, 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형함에 있어서는, 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있고, 예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테알릴알콜, 폴리옥시화이소스테알릴알콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 글루코오스, 또는 글리세린을 의약제제중에 함유시켜도 되고, 또 통상의 용해보조제, 완충제, 진정제 등을 첨가해도 된다.
또한 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜도 된다.
상기 의약제제에 포함되는 유효성분 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되는데, 통상 전 조성물중 1 ∼ 70 중량%, 바람직하게는 1 ∼ 30 중량% 포함되는 양으로 하는 것이 적당하다.
상기 의약제제의 투여방법은 특별히 한정되지 않고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별 외 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예컨대 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구투여된다. 또, 주사제의 경우에는 단독으로 또는 글루코오스, 아미노산 등의 통상이 보조액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 또한 필요에 따라서 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장투여된다.
그 사용량은 증상, 연령, 체중, 투여방법 및 제형 등에 따라 다르지만, 통상은 성인에 대해 1 일당, 상한으로서 2000 mg (바람직하게는 100 mg) 이며, 하한으로서 0.1 mg (바람직하게는 1 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg) 을 증상에 따라 1 회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
(발명을 실시하기 위한 최량의 형태)
이하에 실시예, 시험예, 제제예를 들어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다. 공지물질 카프라마이신의 제조예를 이하에 기재한다.
제조예 1. 카프라마이신
1) 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 (FERM BP-5420) 주의 배양
이하에 기재하는 조성의 전 배양배지 400 ml 을 넣은 2 L 의 삼각 플라스크 (종 플라스크) 에 SANK60196 주를 백금이로 4회 무균적으로 접종한 후, 그 플라스 크 4 개분을 로터리 진탕기중에서 28 ℃, 210 회전/분 (revolutions per minute : 이하, 「rpm」이라함) 으로 진탕하여, 5 일간의 전 배양을 실시하였다.
전 배양배지
말토오스 30 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
CaCO 3 3 g
수돗물 1000 ml
멸균전의 pH 7.4
멸균 : 121 ℃ 에서 30 분간 멸균한다.
본 배양은 이하에 기재하는 바와 같이 실시하였다. 즉, 멸균된 하기 조성의 본 배양배지 15 L 가 들어있는 4 개의 30 L 용 단지발효기에 종배양액을 2 % (v/v) 식균하고, 28 ℃에서 8 일간 통기교반배양을 실시하였다.
본 배양배지
글루코오스 30 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
CoCl2·6H2O 50 mg
CaCO3 3 g
소포제 50 mg
(CB442 : 니혼유시(주) 사 제조)
수돗물 1000 ml
멸균전의 pH 7.4
멸균 : 121 ℃ 에서 30 분간 멸균한다.
2) 카프라마이신의 단리정제
상기 1)에서 얻어진 배양종료액 (52L) 에, 셀라이트 545 (Celite Co. 제조)를 여과조제로서 4 % (v/v) 첨가하고, 여과하였다. 얻어진 여과액 50 L 를 다이아이온 HP-20 칼럼 (미쯔비시가가꾸(주) 제조, 12 L) 에 공여하였다. 그 후, 칼럼을 18 L 이 증류수로 세정하고, 흡착물질을 50 L 의 10 % 아세톤수로 용출하였다. 이 용출액을 에바포르(Evapor)를 이용하여 농축하여, 15 L 의 농축액이 얻어졌다.
이하의 정제조작에 있어서는, 각 분획의 활성물질을 이하의 조건에 의한 HPLC 로 모니터하였다.
칼럼 : 센슈팩 ODS-H-2151
6 Ф×150 mm (센슈가가꾸(주) 사 제조)
용매 : 8 % 아세토니트릴 - 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.0 ml/분
검출 : UV210nm
이 농축액을 다이아이온 CHP-20P 칼럼 (미쯔비시가가꾸(주) 제조, 8 L) 에 공여하고, 칼럼을 각각 16 L 의 10 % 메탄올수 및 20 % 메탄올수로 순서대로 세정한 후, 16 L 의 30 % 메탄올수 및 24 L 의 40 % 메탄올수로 단계식으로 용출하였다.
다이아이온 CHP-20P 칼럼에 의한 크로마토그래피에 있어서, 30 % 메탄올수 용출 0 ∼ 8 L 부분 (이하,「A 분획」이라함) 에는 상기 HPLC 상 에서의 유지시간 17.1 분의 피크가 주로 검출되고, 30 % 메탄올수 용출 8 ∼ 16 L 부분 (이하, 「B 분획」이라함) 에는 상기 HPLC 에서의 유지시간 13.7 분, 17.1 분 및 22.6 분의 피크가 검출되고, 40 % 메탄올수 용출 0 ∼ 12 L 부분 (이하, 「C 분획」이라함) 에는 상기의 HPLC 에서의 유지시간 22.6 분의 피크가 검출되고, 각각의 분획을 에바폴로 농축하여, A 분획의 농축액 8.5 L, B 분획의 농축액 8.5 L, C 분획의 농축액 12.5 L 가 얻어졌다.
40 % 메탄올수 용출 16 ∼ 24 L 부분 (이하, 「D 분획」이라함) 에 대해서는 에바폴로 농축, 동결건조하여, 4.7 g 의 D 분획 조분말이 얻어졌다.
B 분획에 대해서는 다시 다이아이온 CHP-20P 칼럼 (1.5 L) 에 공여하고, 칼럼을 3 L 의 10 % 메탄올수로 세정한 후, 각각 3 L 의 20 % 메탄올수, 30 % 메탄올수 및 40 % 메탄올수로 단계식으로 용출하였다. 20 % 메탄올수 용출 0.5 ∼ 3 L 부분과 30 % 메탄올수 용출 0 ∼ 1 L 부분의 합병분획 (이하,「E 분획」이라함) 에서는, 상기 HPLC 에서의 유지시간 17.1 분의 피크가 주로 검출되고, 30 % 메탄올수 용출 1 ∼ 3 L 부분과 40 % 메탄올수 용출 0 ∼ 0.5 L 부분의 합병분획 (이하, 「F 분획」이라함) 에서는, 상기 HPLC 에서의 유지시간 13.7 분의 피크가 주로 검출되고, 40 % 메탄올수 용출 0.5 ∼ 3 L 부분 (이하, 「G 분획」이라함) 에서는, 유지시간 22.6 분의 피크가 주로 검출되었다.
A 분획은 E 분획과 합병되고 (이하, 「H 분획」이라함), C 분획은 G 분획과 합병되었다 (이하, 「I 분획」이라함). F, H 및 I 분획을 각각 에바폴로 농축, 동결건조하고, 16.2 g 의 H 분획 조분말, 33.6 g 의 I 분획 조분말, 8.6 g 의 F 분획 조분말이 얻어졌다.
H 분획 조분말 16.2 g 을 순수 250 ml 에 용해하고, 토요펄 HW-40F 칼럼 (도소사 제조, 4 L) 에 공여하여, 칼럼을 순수로 전개하였다. 75 ml 마다 용출액을 분획한 결과, 상기 HPLC 에서의 유지시간 17.1 분의 활성분획은 분획 41 ∼ 63 사이에 용출되었다. 이 분획을 수합하여, 에바포르로 820 ml 로 농축한 후, 동결건조하여, 6.4 g 의 조분말이 얻어졌다.
이 분말을 400 ml 의 물에 용해하고, 각 80 ml 을 6 % 아세토니트릴 수용액으로 평형화한 HPLC 칼럼 (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 Ф×500 mm, YMC 사 제조)) 에 공여하고, 유속 200 mℓ/분으로 전개하였다. 활성분획의 자외부 210 nm 의 흡수를 검출하고, 유지시간 105 ∼ 120 분에 용출되는 피크를 5회 분획화함으로써 (400 ml) 분리하였다.
이 분획을 에바폴로 330 ml 로 농축한 후, 동결건조함으로써, 3.6 g 의 물질 이 순수형으로서 얻어졌다. 구조해석으로부터 그 물질은, 공지 항생물질 카프라마이신으로 동정되었다.
실시예 1. A-500359A (화합물 번호 1) 의 제조
제조예 1 에서 얻어진 I 분획 조분말 33.6 g 을 정제수 450 ml 에 용해하고, 토요펄 HW-40F 칼럼 (8L) 에 공여하고, 칼럼을 정제수로 전개하였다. 150 ml 마다 용출액을 분획한 결과, HPLC 에서의 유지시간 22.6 분의 활성물질은 분획 47 ∼ 73 사이에 용출되었다. 이 분획을 모아, 에바폴로 1.5 L 로 농축한 후, 동결건조하여 25 g 의 조분말이 얻어졌다.
이 조분말 25 g 을 정제수 300 mℓ 에 용해하고, 코스모실 140C18-OPN 칼럼 (나카라이테스크(주) 사 제조, 1.5 L) 에 공여하였다. 칼럼을 3 L 의 순수, 12 L 의 1 % 아세토니트릴수로 세정한 후, 활성분획을 6 L 의 10 % 아세토니트릴수로 용출시켰다. 이 분획을 에바폴로 840 mℓ 로 농축하고, 불용물을 여과분리한 후 여과액을 동결건조하여, 20 g 의 A-500359A 물질이 순수형으로서 얻어졌다. 이하에 본 물질의 물리화학적 성상을 나타낸다.
1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질
2) 용해성: 물, 메탄올에 가용, 노르말 헥산, 클로로포름에 불용
3) 분자식: C24H33N5O12
4) 분자량: 583 (FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정)
5) 고분해능 FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정한 정밀질량, [M+H]+ 는 다음에 나타낸 바와 같다:
실측치: 584. 2189
계산치: 584. 2205
6) 자외부 흡수 스팩트럼: 수중에서 측정한 자외부 흡수 스팩트럼은, 다음과 같은 최대 흡수를 나타낸다:
257 ㎚ (ε10,300)
7) 선광도: 메탄올 중에서 측정한 선광도는 이하에 나타낸 값을 나타낸다:
[α]D 20: +94.7°(c1.00, MeOH)
8) 적외부 흡수 스팩트럼: 브롬화 칼륨(KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스팩트럼은 이하에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3380, 2940, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 ㎝-1
9) 1H-핵자기 공명 스팩트럼: 중메탄올 중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00070
10) 13C-핵자기 공명 스팩트럼: 중메탄올 중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한 13C-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00071
11) 고속 액체 크로마토그래피:
칼럼: 센슈파크 ODS-H-2151,
6φ×150 ㎜(센슈 가가꾸(주) 사 제조)
용매: 8 % 아세토니트릴-물
유속: 1.0 ㎖/분
검출: UV 210 ㎚
유지시간: 20 분
실시예 2. A-500359 C (화합물 번호 2) 의 제조
F 분획의 조분말 8.6 g 을 정제수 500 ㎖ 에 용해하고, 토요펄 HW-40F 칼럼(8.5 ℓ) 에 공여하고, 칼럼을 정제수로 전개하였다. 150 ㎖ 마다 용출액을 분획한 결과, HPLC 에서의 유지시간 13.7 분의 활성물질은 분획 44 ~ 82 사이에서 용출되었다. 이 분획을 모아, 에바포르로 900 ㎖ 로 농축시킨 후 동결 건조시켜 2.2 g 의 조분말을 얻을 수 있었다.
이 조분말 2.2 g 을 정제수 150 ㎖ 에 용해하고, 코스모실 140 C 18-OPN 칼럼(나카라이테스크 (주) 사 제조, 1.5 ℓ) 에 공여하였다. 칼럼을 3 ℓ의 정제수, 3 ℓ의 0.5 % 아세토니트릴수, 3 ℓ의 1 % 아세토니트릴수, 15 ℓ의 2 % 아세토니트릴수로 세정한 후, 활성분획을 10 ℓ의 4 % 아세토니트릴수로 용출시켰다. 이 분획을 에바포르로 500 ㎖ 로 농축시킨 후 동결 건조시켜 550 g 의 조분말을 얻을 수 있었다.
이 분말 80 ㎖ 의 정제수에 용해하고, 6 % 아세토니트릴 수용액으로 평형화된 HPLC 칼럼(YMC-Pack ODS R-3105-20(100φ×500 ㎜, YMC(주) 사 제조)) 에 공여하고, 칼럼을 200 ㎖/분에서 전개하였다. 활성성분의 자외부 210 ㎚ 에서의 흡수를 검출하고, 유지시간 167 ~ 180 분으로 용출한 활성분획을 분리 채취하였다.
이 분획을 에바포르로 50 ㎖ 로 농축시킨 후 동결 건조시켜 210 ㎎ 의 A-500359 C 물질이 순수형으로서 얻어졌다. 이하에 본 물질의 물리화학적 성상을 나타낸다.
1) 물질의 성상: 백색 분말상 물질
2) 용해성: 물에 가용, 메탄올에 난용, 노르말 헥산, 클로로포름에 불용
3) 분자식: C23H31N5O12
4) 분자량: 569 (FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정)
5) 고분해능 FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정한 정밀질량, [M+H]+ 는 다음에 나타낸 바와 같다:
실측치: 570. 2034
계산치: 570. 2049
6) 자외부 흡수 스팩트럼: 수중에서 측정한 자외부 흡수 스팩트럼은, 다음과 같은 최대 흡수를 나타낸다:
257 ㎚ (ε10,700)
7) 선광도: 수중에서 측정한 선광도는 이하에 나타낸 값을 나타낸다:
[α]D 20: +89°(c0.44, H2O)
8) 적외부 흡수 스팩트럼: 브롬화 칼륨(KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스팩트럼은 이하에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3390, 2930, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 ㎝-1
9) 1H-핵자기 공명 스팩트럼: 중수 중, 물의 시그널을 4.75 ppm 으로 하여 측정한 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00072
Figure 112001000561557-pct00073
10) 13C-핵자기 공명 스팩트럼: 중수 중, 내부기준으로 1,4-디옥산 (67.4 ppm) 을 사용하여 측정한 13C-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00074
11) 고속 액체 크로마토그래피:
칼럼: 센슈파크 ODS-H-2151,
6φ×150 ㎜(센슈 가가꾸(주) 사 제조)
용매: 8 % 아세토니트릴-물
유속: 1.0 ㎖/분
검출: UV 210 ㎚
유지시간: 13 분
실시예 3. A-500359 D (화합물 번호 3) 의 제조
D 분획의 조분말 중 800 ㎎ 을 정제수 10 ㎖ 에 용해하였다. 생성된 용액의 500 ㎕ 부분을 아세토니트릴, 메탄올, 0.04 % 트리플루오로 아세트산수를 3:21: 76 의 비로 함유한 전개용매로 평형화된 HPLC 칼럼 (센슈파크 Pegasil ODS(20φ×250 ㎜, 센슈 가가꾸(주) 사 제조) ) 에 공여하고, 칼럼을 동일 용매로 9 ㎖/분으로 전개하였다. 활성성분의 자외부 210 ㎚ 에서의 흡수를 검출하고, 20 회(10 ㎖) 로 나누어 35 ~ 38 분 동안에 용출되는 피크를 분리 채취하였다.
35 ~ 38 분 동안에 용출된 분획을 농축, 동결 건조시켜 얻어진 15 ㎎ 의 분말에 대해서는 더욱 동일한 HPLC 칼럼을 사용한 다시 크로마토그래피를 실시한 후, 농축, 동결 건조시키고, 7 ㎎ 의 A-5003590 D 물질의 순수형이 얻어졌다. 이하에 본 물질의 물리화학적 성상을 나타낸다.
1) 물질의 성상: 백색분말상 물질
2) 용해성: 물, 메탄올에 가용, 노르말 헥산, 클로로포름에 불용
3) 분자식: C24H33N5O11
4) 분자량: 567
5) 고분해능 FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정한 정밀질량, [M+H]+ 는 다음에 나타낸 바와 같다:
실측치: 568. 2239
계산치: 568. 2254
6) 자외부 흡수 스팩트럼: 수중에서 측정한 자외부 흡수 스팩트럼은, 다음과 같은 최대 흡수를 나타낸다:
244 ㎚ (ε10,000)
7) 선광도: 수중에서 측정한 선광도는 이하에 나타낸 값을 나타낸다:
[α]D 20: +68°(c0.69, H2O)
8) 적외부 흡수 스팩트럼: 브롬화 칼륨(KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스팩트럼은 이하에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3397, 2925, 1683, 1514, 1461, 1432, 1385, 1265, 1205, 1095, 1061 ㎝-1
9) 1H-핵자기 공명 스팩트럼: 중수 중, 물을 4.75 ppm 으로 하여 측정한 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00075
10) 13C-핵자기 공명 스팩트럼: 중메탄올 중, 메탄올을 49.15 ppm 으로 측정한 13C-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00076
Figure 112001000561557-pct00077
11) 고속 액체 크로마토그래피:
칼럼: 코스모실 5C 18-MS
4.6φ×150 ㎜(나카라이테스크(주) 사 제조)
용매: 아세토니트릴:메탄올: 0.04 % 트리플루오로 아세트산수 = 3:21:76
유속: 1.0 ㎖/분
검출: UV 210 ㎚
유지시간: 9.2 분
실시예 4. 스트렙토마이세스ㆍ그리세우스(Streptomyces griseus) SANK 60196 (FERM BP-5420) )주의 배양
이하에 기재된 조성의 배지 500 ㎖ 를 넣은 2 ℓ 의 삼각 플라스크 (종 플라스크) 에 SANK 60196 주를 백금이로 4회 무균적으로 접종시키고, 이어서 상기 플라스크 3 개 분을 로터리 진탕기 중에서 23 ℃, 210 rpm 으로 진탕시켜 5 일간의 전 배양을 실시하였다.
전 배양배지
말토오스 30 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
CaCO3 3 g
소포제 50 ㎎
(CB 442)
수돗물 1000 ㎖
멸균 전의 pH 7.4
멸균: 121 ℃ 에서 30 분간 멸균하였다.
본 배양은 이하에 기재한 바와 같이 하여 실시하였다. 즉, 멸균이 종료된 하기 조성의 배지 15 ℓ가 들어간 30 ℓ용 단지발효기 2 기에 전 배양액을 3 % (V/V) 식균하였다. 23 ℃ 에서 배양개시후 1 일째에 필터 제균한 S-(2-아미노에틸)-L-시스테인염산염을 최종농도 8 mM 이 되도록 첨가한 후, 7 일간 통기 교반 배양하였다.
본 배양배지
말토오스 30 g
이스트 엑기스 5 g
(Difco 사 제조)
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
염화코발트 6 수화물 0.5 g
CaCO3 3 g
소포제 50 ㎎
(CB 442)
수돗물 1000 ㎖
멸균 전의 pH 7.4
멸균: 121 ℃ 에서 30 분간 멸균하였다.
실시예 5. A-500359 G (화합물 번호 45) 의 제조
실시예 4 에서 얻어진 배양종료액 (28 ℓ) 을, 셀라이트 545 를 여과 보조제로 하여 여과하였다.
이후의 정제에서는, 활성분획을 이하의 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 로 모니터하였다.
칼럼: 센슈파크 ODS-H-2151
6φ×150 ㎜(센슈 가가꾸(주) 사 제조)
용매: 8 % 아세토니트릴-0.04 % 트리플루오로 아세트산수
유속: 1.5 ㎖/분
검출: UV 210 ㎚
유지시간: 4.6 분
얻어진 여과액 37 ℓ를 다이아이온 HP-20 칼럼(5.5 ℓ) 에 공여하였다. 그 후 칼럼을 11 ℓ의 정제수로 세정한 후, 흡착물질을 11 ℓ의 10 % 아세톤수로 용출하였다. 용출액을 농축, 아세톤을 증류 제거한 후 동결 건조시켜 40 g 의 조분말을 얻을 수 있었다.
이 조분말을 1 ℓ의 증류수에 용해하고, 다이아이온 CHP-20P 칼럼(3 ℓ) 에 공여하였다. 그 후 칼럼을 6 ℓ의 증류수로 세정한 후, 흡착물질을 각각 6 ℓ의 5 % 메탄올수, 10 % 메탄올수, 15 % 메탄올수로 용출하였다. 15 % 메탄올수 분획을 농축, 메탄올을 증류 제거한 후 동결 건조시켜 1.27 g 의 조분말을 얻을 수 있었다.
이 분말을 30 ㎖ 의 증류수에 용해하고, 토요펄 HW 40 F 칼럼(500 ㎖) 에 공여하고, 칼럼을 증류수로 전개하였다. 10 ㎖마다 용출액을 분획한 결과, 상기 HPLC 에서 유지시간 4.6 분의 활성물질은 분획 41 ~ 46 으로 용출되었다. 이 분획을 농축시킨 후 동결 건조시켜 134 ㎎ 의 분말을 얻을 수 있었다.
이 분말을 3 ㎖ 의 물에 용해시키고 그 750 ㎕ 를 0.04 % 의 트리플루오로 아세트산수를 함유하는 4 % 아세토니트릴 수용액으로 평형화된 HPLC 칼럼 (센슈파크 ODS-H-5251(20 ㎜ ×250 ㎜, 센슈 가가꾸(주) 사 제조) ) 에 공여하고, 칼럼을 10 ㎖/분으로 전개하였다. 활성물질의 자외부 210 nm 에서의 흡수를 검출하고, 4 회로 나누어 27 ~ 30 분간에 용출되는 피크를 분리 채취하였다.
27 ~ 30 분간에 용출된 분획을 농축, 동결 건조시켜 얻어진 20 ㎎ 의 분말을, 다시 1.6 ㎖ 의 물에 용해시키고, 그 800 ㎕ 을 전개용매를 0.04 % TFA 를 함유하는 5 % 아세토니트릴 수용액으로 변경한 상기 HPLC 칼럼에 공여하고, 칼럼을 10 ㎖/분으로 전개하였다. 활성물질의 자외부 210 nm 에서의 흡수를 검출하고, 19 ~ 20 분간에 용출되는 피크를 다시 분리 채취하였다. 이 분획을 농축, 동결 건조시킴으로써, 14 ㎎ 의 A-500359 G 물질이 순수형으로 얻어졌다. 이하에, 본 물질의 이화학적 성상을 나타낸다.
1) 물질의 성상: 백색분말상 물질
2) 용해성: 물에 가용, 메탄올에 난용, 노르말 헥산, 클로로포름에 불용
3) 분자식: C22H29N5O12
4) 분자량: 555 (FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정)
5) 고분해능 FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정한 정밀질량, [M+H]+ 는 다음에 나타낸 바와 같다:
실측치: 556. 1891
계산치: 556. 1890
6) 자외부 흡수 스팩트럼: 수중에서 측정한 자외부 흡수 스팩트럼은, 다음과 같은 최대 흡수를 나타낸다:
257 ㎚ (ε10,000)
7) 선광도: 수중에서 측정한 선광도는 이하에 나타낸 값을 나타낸다:
[α]D 20: +109°(c0.72, H2O)
8) 적외부 흡수 스팩트럼: 브롬화 칼륨(KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스팩트럼은 이하에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3367, 2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272, 1205, 1177, 1114, 1063 ㎝-1
9) 1H-핵자기 공명 스팩트럼: 중수 중, 물의 시그널을 4.75 ppm 으로 하여 측정한 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00078
10) 13C-핵자기 공명 스팩트럼: 중수 중, 내부기준으로 1,4-디옥산 (67.4 ppm) 을 사용하여 측정한 13C-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00079
11) 고속 액체 크로마토그래피:
칼럼: 센슈파크 ODS-H-2151,
6φ×150 ㎜(센슈 가가꾸(주) 사 제조)
용매: 8 % 아세토니트릴-0.04 % 트리플루오로 아세트산수
유속: 1.5 ㎖/분
검출: UV 210 ㎚
유지시간: 4.6 분
실시예 6. 스트렙토마이세스ㆍ그리세우스(Streptomyces griseus) SANK 60196 (FERM BP-5420) 주의 배양
이하에 기재하는 조성의 배지 500 ㎖ 를 넣은 2 ℓ의 삼각 플라스크 (종 플라스크) 에 SANK 60196 주를 백금이로 4회 무균적으로 접종시키고, 이어서 상기 플라스크 4 개 분을 로터리 진탕기 중에서 23 ℃, 210 rpm 으로 진탕시켜 3 일간의 전 배양을 실시하였다.
전 배양배지
말토오스 30 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
CaCO3 3 g
소포제 50 ㎎
(CB 442)
수돗물 1000 ㎖
멸균 전의 pH 7.4
멸균: 121 ℃ 에서 30 분간 멸균하였다.
본 배양은 이하에 기재한 바와 같이 하여 실시하였다. 즉, 멸균이 종료된 하기 조성의 배지 15 ℓ가 들어간 30 ℓ용 단지발효기 2 기에 전 배양액을 3 % (V/V) 식균하였다. 23 ℃ 에서 배양개시후 6 시간째에 필터 제균한 S-(2-아미노에틸) -L-시스테인 염산염을 최종농도 10 mM 이 되도록 첨가한 후, 6 일간 통기 교반 배양하였다.
본 배양배지
말토오스 30 g
이스트 엑기스 5 g
(Difco 사 제조)
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
CaCO3 3 g
소포제 50 ㎎
(CB 442)
수돗물 1000 ㎖
멸균 전의 pH 7.4
멸균: 121 ℃ 에서 30 분간 멸균하였다.
실시예 7. A-500359 M-2 (화합물 번호 396) 의 제조
실시예 6 에서 얻어진 배양종료액 (30 ℓ) 을, 셀라이트 545 를 여과 보조제로 하여 여과하였다.
이후의 정제에서는, 활성분획을 이하의 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 로 모니터하였다.
칼럼: 센슈파크 ODS-H-2151
6φ×150 ㎜(센슈 가가꾸(주) 사 제조)
용매: 8 % 아세토니트릴-0.04 % 트리플루오로 아세트산수
유속: 1.5 ㎖/분
검출: UV 210 ㎚
유지시간: 13.6 분
얻어진 여과액 30 ℓ를 다이아이온 HP-20 칼럼(6 ℓ) 에 공여하였다. 그 후 칼럼을 12 ℓ의 정제수로 세정하고, 흡착 물질을 10 % 아세톤수로 용출하였다. 12 ∼ 24 ℓ에서 용출된 분획을 농축하여, 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여, 12 g의 조분말을 얻었다.
얻어진 조분말 생성물을 650 mℓ의 증류수에 용해시켰다. 용액을 다이아이온 CHP-20P 칼럼(1ℓ) 상에 공여하였다. 칼럼을 2 ℓ의 정제수로 세정하고, 흡착물질을 2ℓ의 20 % 메탄올수 및 4 ℓ의 30 % 메탄올수로 용출하였다. 30 % 메탄올수 분획의 2 ~ 4 ℓ 부분을 농축하여 메탄올을 제거한 후, 동결 건조시켜 2.8 g 의 분말을 얻을 수 있었다.
이 분말을 50 ㎖ 의 증류수에 용해하고, 토요펄 HW 40 F 칼럼(500 ㎖) 에 공여하고, 칼럼을 증류수로 전개하였다. 12 ㎖ 마다 용출액을 분획한 결과, 상기 HPLC 로 유지시간 13.6 분의 활성물질은 분획 40 ~ 47 에 용출되었다. 이 분획 을 농축시킨 후 동결 건조시켜 841 ㎎ 의 분말을 얻을 수 있었다.
이 분말을 23 ㎖ 의 물에 용해시키고 그 1mℓ를 0.04 % 의 트리플루오로 아세트산, 4 % 아세토니트릴, 10 % 메탄올을 함유하는 수용액으로 평형화된 HPLC 칼럼 (센슈파크 ODS-H-5251(20 ㎜ ×250 ㎜, 센슈 가가꾸(주) 사 제조) ) 에 공여하고, 칼럼을 10 ㎖/분으로 전개하였다. 활성물질의 자외부 210 nm 에서의 흡수를 검출하고, 23 회로 나누어 23 ~ 26 분간에 용출되는 피크를 분리 채취하였다.
23 ~ 26 분간에 용출된 분획을 농축, 동결 건조시켜 얻어진 421 ㎎ 의 분말을, 다시 40 ㎖ 의 물에 용해시키고, 전개용매를 0.04 % TFA 를 함유하는 7 % 아세토니트릴 수용액으로 변경한 상기 HPLC 칼럼에 공여하고, 칼럼을 10 ㎖/분으로 전개하였다. 활성물질의 자외부 210 nm 에서의 흡수를 검출하고, 40 회로 나누어 33 ~ 35 분간에 용출되는 피크를 다시 분리 채취하였다. 이 분획을 농축, 동결 건조시킴으로써, 190 ㎎ 의 A-500359 M-2 물질이 순수형으로서 얻어졌다.
이하에, 본 물질의 물리화학적 성상을 나타낸다:
1) 물질의 성상: 백색분말상 물질
2) 용해성: 물, 메탄올에 가용, 노르말 헥산, 클로로포름에 불용
3) 분자식: C23H31N5O12S
4) 분자량: 601 (FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정)
5) 고분해능 FAB 매스 스팩트럼법에 의하여 측정한 정밀질량, [M+H]+ 는 다 음에 나타낸 바와 같다:
실측치: 602. 1779
계산치: 602. 1769
6) 자외부 흡수 스팩트럼: 수중에서 측정한 자외부 흡수 스팩트럼은, 다음과 같은 최대 흡수를 나타낸다:
244 ㎚ (ε14,000)
7) 선광도: 수중에서 측정한 선광도는 이하에 나타낸 값을 나타낸다:
[α]D 20: +58°(c0.39, H2O)
8) 적외부 흡수 스팩트럼: 브롬화 칼륨(KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스팩트럼은 이하에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3390, 2937, 1683, 1510, 1461, 1432, 1411, 1344, 1268, 1206, 1179, 1135, 1071, 1023 ㎝-1
9) 1H-핵자기 공명 스팩트럼: 중수 중에서, 물의 시그널을 4.75 ppm 으로 하여 측정한 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00080
10) 13C-핵자기 공명 스팩트럼: 중수 중, 내부기준으로 1,4-디옥산 (67.4 ppm) 을 사용하여 측정한 13C-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00081
11) 고속 액체 크로마토그래피:
칼럼: 센슈파크 ODS-H-2151,
6φ×150 ㎜(센슈 가가꾸(주) 사 제조)
용매: 8 % 아세토니트릴-0.04 % 트리플루오로 아세트산수
유속: 1.5 ㎖/분
검출: UV 210 ㎚
유지시간: 14.4 분
이하의 실시예에 있어서, Me 는 메틸기를 나타내고, TBS 는 tert-부틸디메틸실릴기를 나타내고, THF 는 테트라히드로푸란을 나타내고, TBAF 는 테트라부틸암모늄플로리드를 나타내고, DMAP 는 4-디메틸아미노피리딘을 나타내고, WSC 는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염을 나타낸다.
실시예 8. (화합물 번호 135)
Figure 112001000561557-pct00082
(8-1)
카프라마이신 2 g 을 피리딘으로 2 회 공비하여 건조시키고, 피리딘 34 ㎖ 에 용해시키고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 1.59 g 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 3 일 후에 용매를 감압하에서 건조시키고, 잔류물을 아세트산에틸 200 ㎖ 에 용해시키고, 포화식염수 200 ㎖ 로 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (300 g) 에 넣고, 염화메틸렌-메탄올(97:3 ~ 90:10 에 대한 농도 구배: 이하, 「97:3 ~ 90:10」과 같이 표기한다) 로 용출시켜 하기 화합물 474.6 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112001000561557-pct00083
1) 1H 핵자기 공명 스팩트럼: 중메탄올 중에서, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같 다:
Figure 112001000561557-pct00084
2) 적외부 흡수 스팩트럼: 브롬화 칼륨(KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스팩트럼은 이하에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3368, 2931, 2858, 1687, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 1145, 1101, 1064 ㎝-1.
(8-2)
(8-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 DMAP 2 ㎎ 을 피리딘 3 ㎖ 에 용해시키고, 팔미트산 무수물 145 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 40 분 후에 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 20 ㎖ 에 용해시키고, 포화중조수 20 ㎖ 로 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (14 g) 에 넣고, 염화메틸렌-메탄올(98:2 ~ 95:5) 로 용출시켜 하기 화합물 42.7 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112001000561557-pct00085
1) 1H 핵자기 공명 스팩트럼: 중클로로포름 중에서, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00086
(8-3)
(8-2) 에서 얻어진 화합물 41 ㎎ 을 THF 53 ㎕ 에 용해시키고, 1 M 의 TBAF 를 함유하는 THF 용액 53 ㎕ 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 4 시간 후에 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (6 g) 에 넣어 염화메틸렌-메탄올 (96:4 ~ 94:6) 로 용출시켜 실시예 8 의 하기 목적 화합물 16.3mg을 얻었다.
Figure 112001000561557-pct00087
1) 1H 핵자기 공명 스팩트럼: 중메탄올 중에서, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00088
2) 적외부 흡수 스팩트럼: 브롬화 칼륨(KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스팩트럼은 이하에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 ㎝-1.
실시예 9. (화합물 번호 280)
Figure 112001000561557-pct00089
(9-1)
실시예 (8-1) 에서 얻어진 화합물 150 ㎎ 과 헵탄산 무수물 69 ㎕ 와 DMAP 3 ㎎ 을 피리딘 4.5 ㎖ 에 용해시키고, 실시예 (8-2) 와 동일하게 반응을 실시하고, 하기 화합물 286 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112001000561557-pct00090
(9-2)
실시예 (9-1) 에서 얻어진 화합물 286 ㎎ 을 THF 250 ㎕ 에 용해시키고, 1 M 의 TBAF 를 함유하는 THF 용액 250 ㎕ 를 첨가하고, 실시예 (8-3) 과 동일하게 반응을 실시하고, 실시예 9 의 하기 목적 화합물 96.3 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112001000561557-pct00091
1) 1H 핵자기 공명 스팩트럼: 중메탄올 중에서, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기 공명 스팩트럼은 이하에 나타낸 바와 같 다:
Figure 112001000561557-pct00092
2) 적외부 흡수 스팩트럼: 브롬화 칼륨(KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스팩트럼은 이하에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3342, 2931, 2859, 1748, 1693, 1508, 1460, 1383, 1334, 1270, 1236, 1142, 1115, 1068, 990 ㎝-1.
실시예 10 (화합물 번호 53)
Figure 112001000561557-pct00093
(10-1)
일본 공개특허공보 평5-148293 호에 기재된 방법에 준하여 상기 화합물을 합성한다. 즉, 카프라마이신 1 g 을 아세톤 175 mL 에 녹이고, 2,2-디메톡시프로판 9.2 mL 과 앰벌리스트(Amberlyst) 15(H+) 253 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 교반한다. 2 일후에 앰벌리스트 15(H+) 를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하 증발시 킨다. 잔류물을 클로로포름 7 mL 에 녹이고, 헥산 30 mL 을 첨가하고, 발생한 백색결정을 여과하여 수합하고, 실리카 겔 칼럼 (40 g) 을 실시하여 염화메틸렌-메탄올 (92 : 8) 로 용출하여 하기 화합물 582.7 ㎎ 을 얻는다.
Figure 112001000561557-pct00094
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중클로로포름중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00095
(10-2)
(10-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 팔미트산 무수물 243 ㎎ 과 DMAP 2 ㎎ 을 피리미딘 3 mL 에 녹이고, 실온에서 교반한다. 1 시간후에 메탄올 1 mL 을 첨가하여 반응을 정지하고, 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 아세트산에틸 100 mL 에 녹이고, 포화중조수 100 mL 로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고, 톨루엔으로 공비하여 피리딘을 제거하여 하기 화합물을 함유하는 혼합물을 얻는다. 이것을 미정제 상태로 다음 반응 (10-3) 에 사용한다.
Figure 112001000561557-pct00096
(10-3)
(10-2) 에서 얻어진 화합물 전량을 메탄올 10 mL 에 녹이고, 앰벌리스트 15(H+) 100 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 47 시간, 80 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 셀라이트로 여과한 후, 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (5 g) 을 실시하여 염화메틸렌메탄올 (95 : 5 ∼ 93 : 7) 로 용출하여 실시예 10 의 하기 목적화합물 84.9 ㎎ 을 얻는다.
Figure 112001000561557-pct00097
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중매탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00098
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
3380, 2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270, 1146, 1112, 1062 cm-1.
실시예 11 (화합물 번호 21)
Figure 112001000561557-pct00099
(11-1)
A-500359A 8.5 g 을 아세톤 1.5 L 에 녹이고, 2,2-디메톡시프로판 72.7 mL 와 앰벌리스트 15(H+) 2 g 을 첨가하여 실온에서 교반한다. 3 일후에 앰벌리스트 15(H+) 를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름 50 mL 에 녹이고, 헥산 200 mL 를 첨가하고, 발생한 백색결정을 여과하여 수 합하고, 실리카 겔 칼럼 (400 g) 을 실시하여 염화메틸렌-메탄올 (91 : 9) 로 용출하여 하기 화합물 8.83 g 을 얻는다.
Figure 112001000561557-pct00100
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중클로로포름중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00101
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00102
(11-2)
(11-1) 에서 얻어진 화합물 125 ㎎ 과 3,3-디페닐프로피온산 68 ㎎ 과 DMAP 6 ㎎ 과 WSC 58 ㎎ 을 THF 2 ml 에 녹여 실온에서 교반한다. 2 시간후에 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 20 ml 에 녹이고, 20 ml 의 포화중조수와 20 ml 의 0.01N 염산수로 순차 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시켜 하기 화합물을 얻는다. 이것을 미정제 상태로 다음 반응 (11-3) 에 사용한다.
Figure 112001000561557-pct00103
(11-3)
(11-2) 에서 얻어진 혼합물 전량을 메탄올 5 mL 에 녹이고, 앰벌리스트 15(H+) 120 ㎎ 을 첨가하여 80 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 셀라이트로 여과한 후, 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (15 g) 을 실시하여 염화메틸렌-메탄올 (94 : 6 ∼ 92 : 8) 로 용출하여 실시예 11 의 하기 목적화합물 107 ㎎ 을 얻는다.
Figure 112001000561557-pct00104
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00105
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00106
실시예 12 (화합물 번호 22)
Figure 112001000561557-pct00107
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 125 ㎎ 과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로피온산 72 ㎎ 을 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응을 실시하여 실시예 12 의 상기 목적화합물 113.6 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00108
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00109
실시예 13 (화합물 번호 23)
Figure 112001000561557-pct00110
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 125 ㎎ 과 2-(4-니트로페닐)프로피온산 59 ㎎ 을 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응을 실시하여 실시예 13 의 상기 목적화합물 121.4 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00111
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00112
실시예 14 (화합물 번호 10)
Figure 112001000561557-pct00113
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 125 ㎎ 과 펜타데칸산 145 ㎎ 과 DMAP 12 ㎎ 과 WSC 116 ㎎ 을 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법으로 실시예 14 의 상기 목적화합물 103.2 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00114
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00115
실시예 15 (화합물 번호 46)
Figure 112001000561557-pct00116
실시예 (10-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 헵탄산 무수물 129 μL 를 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법에 의해 실시예 15 의 상기 목적화합물 63.7 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00117
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00118
실시예 16 (화합물 번호 11)
Figure 112001000561557-pct00119
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 팔미트산 무수물 158 ㎎ 과 DMAP 2 ㎎ 을 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 실시예 16 의 상기 목적화합물 93.4 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00120
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00121
실시예 17 (화합물 번호 7)
Figure 112001000561557-pct00122
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 데칸산 무수물 177 μL 를 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 실시예 17 의 상기 목적화합물 62.2 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00123
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00124
실시예 18 (화합물 번호 6)
Figure 112001000561557-pct00125
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 펠라르곤 무수물 160 μL 를 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 목적화합물 59.9 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00127
실시예 19 (화합물 번호 9)
Figure 112001000561557-pct00128
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 미리스트산 무수물 105 ㎎ 을 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 화합물 81.6 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00129
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00130
실시예 20 (화합물 번호 8)
Figure 112001000561557-pct00131
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 라우르산 무수물 91.8 ㎎ 을 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 화합물 69.7 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00132
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00133
실시예 21 (화합물 번호 16)
Figure 112001000561557-pct00134
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 올레산 92.2 ㎖ 를 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법으로 상기 화합물 70.9 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00135
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00136
실시예 22 (화합물 번호 18)
Figure 112001000561557-pct00137
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 리놀렌산무수물 259 ㎎ 을 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 화합물 65 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00138
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00139
실시예 23 (화합물 번호 17)
Figure 112001000561557-pct00140
실시예 (11-1) 에서 얻어진 화합물 150 ㎎ 과 리놀레산 무수물 326 ㎎ 을 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 화합물 80.5 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00141
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00142
실시예 24 (화합물 번호 50)
Figure 112001000561557-pct00143
실시예 (10-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 라우르산 무수물 125.5 ㎎ 을 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 화합물 78.3 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00144
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00145
실시예 25 (화합물 번호 49)
Figure 112001000561557-pct00146
실시예 (10-1) 에서 얻어진 화합물 150 ㎎ 과 데칸산 무수물 181 μl 를 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 화합물 124.3 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00147
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00148
실시예 26 (화합물 번호 51)
Figure 112001000561557-pct00149
실시예 (10-1) 에서 얻어진 화합물 100 ㎎ 과 미리스트산 무수물 181 ㎎ 을 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 화합물 67.5 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112004012952489-pct00237
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00151
실시예 27 (화합물 번호 48)
Figure 112001000561557-pct00152
실시예 (10-1) 에서 얻어진 화합물 150 ㎎ 과 펠라르곤 무수물 163 μl 를 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 화합물 93.5 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00153
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112004012952489-pct00238
실시예 28 (화합물 번호 282)
Figure 112001000561557-pct00155
실시예 (8-1) 에서 얻어진 화합물 243 ㎎ 과 펠라르곤산 무수물 130 μl 를 사용하여 실시예 9 와 동일한 방법으로 상기 화합물 145.5 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00156
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00157
실시예 29 (화합물 번호 52)
Figure 112001000561557-pct00158
실시예 (10-1) 에서 얻어진 화합물 153.7 ㎎ 과 펜타데칸산 122.2 ㎎ 을 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법으로 상기 화합물 102.8 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00159
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00160
실시예 30 (화합물 번호 283)
Figure 112001000561557-pct00161
무수헵탄산 대신에 무수데칸산을 사용하여 실시예 9 와 동일한 방법으로 목적 화합물 40.6 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00162
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00163
실시예 31 (화합물 번호 5)
Figure 112001000561557-pct00164
(11-1) 에서 얻어진 화합물 187 ㎎ 과 무수옥탄산 267 μl 을 사용하여 실시예 10 과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물 115 ㎎ 을 얻는다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중메탄올중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같다 :
Figure 112001000561557-pct00165
2) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다 :
Figure 112001000561557-pct00166
실시예 32. (화합물 번호 540)
Figure 112001000561557-pct00167
실시예 (11 - 1) 에서 얻어진 화합물 125 ㎎, 노닐클로로포르메이트 170 μl, 디메틸아미노피리딘 147 ㎎, 4-피리딜피리딘 3 ㎎ 을 피리딘 3 ㎖ 에 용해하여 실온에서 교반하였다. 3 시간 후에 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 60 ㎖ 의 아세트산에틸에 용해하고, 60 ㎖ 씩의 포화 NaHCO3 수와 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물 을 4 ㎖ 의 메탄올에 용해하고, 200 ㎎ 의 앰벌리스트 15 를 첨가하여, 가열 환류하였다. 3 시간 후에 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (8 g) 에 실시하고, 5 % 메탄올 염화메틸렌으로 용출하여, 목적화합물 108 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00168
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3385, 2929, 2855, 1753, 1691, 1510, 1458, 1431, 1393, 1259, 1144, 1101, 1076, 1021 ㎝-1.
실시예 33. (화합물 번호 539)
Figure 112001000561557-pct00169
노닐클로로포르메이트 대신에 옥틸클로로포르메이트 157 μl 을 사용하고, 실시예 32 와 동일하게 하여 합성하여, 목적화합물 91 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다.
Figure 112001000561557-pct00170
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다.
3387, 2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392, 1335, 1260, 1143, 1101, 1073, 1021 ㎝-1.
실시예 34. (화합물 번호 594)
Figure 112001000561557-pct00171
(34 - 1)
Figure 112001000561557-pct00172
실시예 (11 - 1) 에서 얻어진 화합물 4.57 g 과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 2.2 ㎖ 을 디메틸포름아미드 (DMF) 50 ㎖ 에 용해하고, 4-메톡시벤질클로로메틸에테르 2.45 g 을 DMF 50 ㎖ 에 용해한 용액을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 2.5 시간 후에 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 300 ㎖ 에 용해하고, 300 ㎖ 씩의 0.01 N 염산수용액, 포화중조수, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거 한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (200 g) 에 실시하고, 3 % 메탄올염화메틸렌으로 용출하여, 목적화합물 4.80 g 을 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중클로로포름 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00173
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다.
3387, 3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383, 1361, 1300, 1248, 1219, 1169, 1114, 1079, 1064, 1012 ㎝-1.
(34 - 2)
Figure 112001000561557-pct00174
실시예 (34 - 1) 에서 얻어진 화합물 773 ㎎ 를 DMF 5 ㎖ 에 용해하고, 질소기류하 0 ℃ 에서 교반하였다. 여기에 NaH (약 60 %) 60 mg을 첨가하고, 2 분 후 1-요오드데칸 2.13 ㎖ 을 첨가하였다. 5 분 후에 실온으로 되돌려 다시 25 분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 250 ㎖ 의 염화메틸렌에 용해하고, 300 ㎖ 씩의 0.01 N 염산수용액, 포화중조수, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거 한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (200 g) 에 실시하고, 2 % 메탄올 염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 395 ㎎ 을 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중클로로포름 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00175
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3386, 3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 ㎝-1.
(34 - 3)
Figure 112001000561557-pct00176
실시예 (34 - 2) 에서 얻어진 화합물 390 ㎎ 를 염화메틸렌 5 ㎖ 에 용해하고, 물 276 μl 와 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 484 ㎎ 를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 75 분 후에 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 염화메틸렌 200 ㎖ 으로 희석하고, 200 ㎖ 씩의 포화중조수, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거 한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (50 g) 에 실시하고, 5 % 메탄올 염화메틸렌으로 용출하여, 목적화합물 278 ㎎ 을 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중클로로포름 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112004012952489-pct00239
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431, 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082, 1065, 1013 ㎝-1.
(34 - 4)
Figure 112001000561557-pct00178
실시예 (34 - 3) 에서 얻어진 화합물 273 ㎎ 를 메탄올 15 ㎖ 에 용해하고, 260 ㎎ 의 앰벌리스트 15 를 첨가하여 80 ℃ 로 교반하였다. 4 시간 20 분 후에 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 증류하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 (15 g) 에 실시하고, 5 % 메탄올염화메틸렌으로 용출하여, 목적화합물 176 ㎎ 을 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00179
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3391, 3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1269, 1132, 1099, 1063, 1020 ㎝-1.
실시예 35. (화합물 번호 590)
Figure 112001000561557-pct00180
(35 - 1)
Figure 112001000561557-pct00181
1-요오드데칸 대신에 1-요오드헥산 1.48 ㎖ 을 사용하여, 실시예 (34 - 2) 와 동일하게 하여 목적화합물 460 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00182
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3381, 3103, 2933, 2871, 2859, 1670, 1613, 1587, 1514, 1455, 1383, 1359, 1300, 1271, 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 ㎝-1.
(35 - 2)
Figure 112001000561557-pct00183
실시예 (35 - 1) 에서 얻어진 화합물 458 ㎎ 를 사용하고, 실시예 (34 - 3) 과 동일하게 하여 합성하여, 목적화합물 313 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중클로로포름 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00184
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268, 1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 ㎝-1.
(35 - 3)
Figure 112001000561557-pct00185
실시예 (35 - 2) 에서 얻어진 화합물 273 ㎎ 를 메탄올 15 ㎖ 에 용해하고, 260 ㎎ 의 앰벌리스트 15 를 첨가하여 80 ℃ 로 교반하였다. 4 시간 20 분 후에 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 증류하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 (15 g) 에 실시하고, 5 % 메탄올 염화메틸렌으로 용출하여, 목적화합물 176 ㎎ 을 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00186
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3387, 3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1268, 1131, 1098, 1063, 1020 ㎝-1.
실시예 36. (화합물 번호 891)
Figure 112001000561557-pct00187
(36 - 1)
Figure 112001000561557-pct00188
A-500359A 300 ㎎ 을 피리딘에 용해하고, 벤조산무수물 696 ㎎ 과 디메틸아미노피리딘 6.4 ㎎ 을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 4 시간 후에 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 200 ㎖ 에 용해하고, 200 ㎖ 씩의 포화중조수와 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (50 g) 에 실시하고, 3 % 메탄올 염화메틸렌으로 용출하여, 목적화합물 423 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중클로로포름 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00189
(36 - 2)
Figure 112001000561557-pct00190
실시예 (36 -1) 의 화합물 418 ㎎ 를 염화메틸렌 6.3 ㎖ 에 용해하고, 물 5 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 여기에, 니트로실황산 4.74 g 을 30 분간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 다시 10 분간 교반한 후에 염화메틸렌 30 ㎖ 으로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 10 ㎖ 씩의 물과 포화식염수로 세정 후, 용매를 갑압하 증류 제거하였다. 잔류물을 10 ㎖ 의 염화메틸렌에 용해하고, N-메틸-N-니트로소우레아 144 mg, 수산화칼륨 90 mg, 에테르 2.8 ㎖ 및 물 2.8 ㎖ 을 혼합하여 조정한 디아조메탄의 에테르용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 1 시간 후에 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (20 g) 에 실시하고, 1.5 % 메탄올염화메틸렌으로 용출하여, 목적화합물 99 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중클로로포름 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00191
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3388, 3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551, 1509, 1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 ㎝-1.
(36 - 3)
Figure 112001000561557-pct00192
실시예 (36 - 2) 의 화합물 98 ㎎ 를 40 % 메틸아민-메탄올용액 2 ㎖ 에 용해하고, 밀전(密栓)하여 교반하였다. 45 분 후에 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 역상분취 HPLC (Inertsil Prep-ODS) 에 실시하고, 16 % 아세토니트릴-물로 용출하여, 목적화합물 30 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사 용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00193
실시예 37. (화합물 번호 991)
Figure 112001000561557-pct00194
실시예 (36 - 2) 의 화합물 120 ㎎, n-프로필아민 0.4 ㎖, 메탄올 2 ㎖ 을 사용하고, 실시예 (36 - 3) 과 동일하게 하여 합성하여, 목적화합물 16 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00195
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3369, 3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432, 1385, 1335, 1269, 1140. 1080, 1062, 1022, 981 ㎝-1.
실시예 38. (화합물 번호 1091)
Figure 112001000561557-pct00196
실시예 (36 - 2) 의 화합물 270 ㎎, 도데실아민 1.92 g, 메탄올 6.9 ㎖ 을 사용하고, 실시예 (36 - 3) 과 동일하게 하여 합성하여, 목적화합물 15 ㎎ 를 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00197
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3351, 3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139, 1090, 1063, 1022, 993 ㎝-1.
실시예 39. (화합물 번호 548)
Figure 112001000561557-pct00198
(39 - 1)
Figure 112001000561557-pct00199
실시예 (11 - 1) 의 화합물 125 ㎎ 을 피리딘 4 ㎖ 에 용해하고, 질소기류하, 디메틸아미노피리딘 147 ㎎ 을 4-피롤리디노피리딘 3.9 ㎎ 을 첨가하였다. 이것을 0 ℃ 로 냉각하고, 2,2-디메틸-도데카노일클로라이드 (B. D. Roth, 저널 오브 메디시널 케미스트리지, 1992 년, 35 권, 1609 - 1617 페이지) 209.1 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 28 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각하여 메탄올을 2 ㎖ 첨가하여, 10 분 교반한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 0.02 N 염산 20 ㎖ 과 염화메틸렌 20 ㎖ 을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 3 회 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 이것을 감압하 농축하여, 307 ㎎ 의 조정제물을 얻었다. 이것을 Lobar 의 실리카겔 칼럼으로 정제 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 7 의 혼합액으로 용출 후, 아세트산에틸만으로 용출) 함으로써, 목적화합물을 백색분말물질로 132 ㎎ 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00200
(39 - 2)
Figure 112001000561557-pct00201
실시예 (39 - 1) 의 화합물 125 ㎎ 에 5% 트리플루오로아세트산-염화메틸렌용액 50 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 톨루엔 공비 후, 147 ㎎ 의 조정제물을 얻었다. 이것을 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제 (8 % 메탄올 - 염화메틸렌혼합액으로 용출) 함으로써, 목적화합물을 백색분말물질로 64.8 ㎎ 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00202
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3390, 2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269, 1144, 1108, 1062 ㎝-1.
실시예 40. (화합물 번호 574)
Figure 112001000561557-pct00203
(40 - 1)
Figure 112001000561557-pct00204
실시예 (11 - 1) 의 화합물 대신에 실시예 (10 - 1) 의 +화합물 122 ㎎ 을 사용하고, 실시예 (39 - 1) 와 동일하게 하여 합성하여, 목적화합물을 백색분말물질로 126.9 ㎎ 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00205
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3377, 2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269, 1140, 1116, 1064 ㎝-1.
(40 - 2)
Figure 112001000561557-pct00206
실시예 (39 -1) 의 화합물 대신에 실시예 (40 - 1) 의 화합물 95.3 ㎎ 을 사용하고, 실시예 (39 - 2) 와 동일하게 하여 합성하여, 목적화합물을 백색분말물질로 72.4 ㎎ 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00207
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062 ㎝-1.
실시예 41. (화합물 번호 545)
Figure 112001000561557-pct00208
2,2-디메틸-도데카노일클로라이드 대신에 2-메틸-도데카노일클로라이드 (오개닉신세시스, 4 권, 616 페이지의 방법으로 합성한 2-메틸도데칸산을 B. D. Roth, 져널 오브 메디시널 케미스트리지, 1992 년, 35 권, 1609 - 1617 페이지에 기재된 방법으로 염소화하여, 2-메틸-도데카노일클로라이드를 합성함) 를 사용한 것 이외는 실시예 25 와 동일하게 하여 실시하고, 목적화합물을 백색분말물질로 82.5 ㎎ 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00209
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3389, 2927, 2854, 1689, 1510, 1459, 1384, 1335, 1269, 1145, 1108, 1061, ㎝-1.
실시예 42. (화합물 번호 571)
Figure 112001000561557-pct00210
2,2-디메틸-도데카노일클로라이드 대신에 2-메틸-도데카노일클로라이드를 사용한 것 이외는 실시예 40 과 동일하게 하여 실시하여, 목적화합물을 백색분말물질로 77.5 ㎎ 얻었다.
1) 1H-핵자기공명 스펙트럼: 중메탄올 중, 내부표준에 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였다. 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00211
2) 적외부 흡수 스펙트럼: 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은, 이하에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1461, 1382, 1333, 1269, 1144, 1110, 1062 ㎝-1.
실시예 43. 스트렙토마이세스·그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 (FERM BP-5420) 주의 배양.
이하에 기재하는 전배양배지 500 ㎖ 을 넣은 2 L 의 삼각플라스크 (종플라스크) 에, SANK60196 주를 백금이로 4회 무균적으로 접종하고, 이어서 상기 플라스크 4 개분을 로터리진탕기내에서 23 ℃, 210 rpm 으로 흔들고, 3 일간의 전배양을 실시하였다.
전배양배지 : 하기의 성분을 수돗물 1000 ㎖ 중에 포함한다.
말토오스 30 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
탄산칼슘 3 g
소포제 CB442 50 ㎎
(니혼유시가부시키가이샤 제조)
pH 를 7.4 로 조정한 후 121 ℃ 에서 30 분간 멸균하였다.
본 배양은 이하에 기재하는 바와 같이 하여 실시하였다. 즉, 하기 본 배양배지 15 L 가 넣어진 30 L 용 단지발효기 2 기에 전배양액을 3 % (용량 / 용량 : 이하, 「v / v」라고 기재함) 식균하였다. 23 ℃ 에서 배양개시 후, 6 시간째 에 필터 제균한 S - (2-아미노에틸) - L - 시스테인염산염을 최종농도 10 mM 가 되 도록 첨가한 후, 6 일간 통기 교반 배양을 실시하였다.
본 배양배지 : 하기의 성분을 수돗물 1000 ㎖ 중에 포함한다.
말토오스 30 g
이스트엑기스 5 g
(Difco 가부시키가이샤 제조)
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
탄산칼슘 3 g
소포제 CB442 50 mg
(닛뽄유시사 제조)
pH 를 7.4 로 조정한 후 125 ℃ 에서 30 분간 멸균한다.
실시예 44. A-500359E 화합물의 정제.
실시예 43 에서 얻은 배양종료액 (30L) 을 셀라이트545 (Celite Corporation 사 제조) 를 여과보조제로 하여 여과한다.
이후의 정제에서는, 활성분획을 하기의 칼럼 및 분석조건의 HPLC 에서 모니터한다.
칼럼 : Senshu Pak ODS-H-2151
6 φ×150 mm (센슈가가꾸가부시키가이샤 제조)
용매 : 4 % 아세토니트릴을 함유하는 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.0 ml/분
검출 : UV 210 nm
유지시간 : 21.2 분
얻어진 여과액 30 L 을 다이아이온 HP-20 (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (6 L) 에 공여한다. 그 후, 칼럼을 12 L 의 순수한 물로 세정한 다음, 소통(素通: 그냥 지나침)분획과 세정분획을 합병한다 (이하, 이 합병한 분획을 「소통·세정분획」이라고 표기한다). 흡착물질은 12 L 의 10 % 아세톤수에 의해 용출한다. 이 용출분획을 농축하여 아세톤을 증류제거한 다음 동결건조하여, 39 g 의 조분말을 얻는다.
이 조분말을 200 ml 의 순수한 물에 용해하고, 다이아이온 CHP-20P (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (2 L) 에 공여한다. 그 후, 칼럼을 4 L 의 순수한 물 및 4 L 의 10 % 메탄올수로 세정하고, 흡착물질을 4 L 의 15 % 메탄올수, 4 L 의 20 % 메탄올수로 용출한다. 15 % 메탄올수 분획의 2 ∼ 4 L 부분 및 20 % 메탄올수 분획을 합병하여 농축하고, 메탄올을 증류제거한 다음 동결건조하여, 8.9 g 의 분말을 얻는다.
이 분말을 200 ml 의 순수한 물에 용해하고, 토요펄 HW40F (도오소사 제조)을 충전한 칼럼 (1 L) 에 공여하여, 칼럼을 순수한 물로 전개한다. 100 ml 마다 용출액을 분획한 결과, 상기 HPLC 에서 유지시간 21.2 분의 활성물질은 프랙션 5 ∼ 10 에서 용출된다. 이 분획을 농축 후 동결건조하여, 2.7 g 의 분말을 얻는다.
이 분말을 200 ml 의 물에 용해하여 4 % 아세토니트릴을 함유하는 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HPLC 칼럼 (YMC-Pack ODS-1050-20-SR : 100 φ×500 mm : YMC 사 제조) 에 공여하고, 칼럼을 4 % 아세토니트릴을 함유하는 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 유속 208 ml/분으로 전개한다. 용출액을 1 L 마다 분획한 결과, 활성물질은 프랙션 6 및 7 에서 용출된다.
이 분획을 합병하여 에바포르 (오오가와하라세이사꾸쇼사 제조) 로 200 ml 로 농축한 다음 동결건조함으로써, 99 mg 의 분말을 얻는다. 이 분말을 5 ml 의 증류수에 현탁하여 불용물을 여과분리한다. 여과액을 로터리증발기로 2 ml 로 농축하고 동결건조함으로써, 87 mg 의 A-500359E 화합물을 순수형으로 얻는다.
A-500359E 화합물은 하기와 같은 물리화학적 성상을 갖는다.
1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질
2) 용해성 : 물에 가용이고, 메탄올에는 난용, 노르말헥산, 클로로포름에는 불용.
3) 분자식 : C18H23N3O12
4) 분자량 : 473 (FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정)
5) 고분해능 FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정한 정밀질량 [M+H]+ 는, 다음에 나타낸 바와 같다.
실측치 : 474.1349
계산치 : 474.1359
6) 자외부흡수 스펙트럼 : 수중에서 측정한 자외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다 :
251 nm (ε10,000)
7) 선광도 : 수중에서 측정한 선광도는 다음에 나타낸 값을 나타낸다.
[α]D 20 : +115。 (c 0.28)
8) 적외부흡수 스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3410, 2955, 1683, 1464, 1441, 1396, 1309, 1267, 1206, 1138, 1115, 1088, 1062, 1023 cm-1
9) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중디메틸술폭시드 중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다:
Figure 112001000561557-pct00212
10) 13C-핵자기공명 스펙트럼 : 중디메틸술폭시드 중, 내부기준으로 테트라메 틸실란을 사용하여 측정한 13C-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00213
11) 고속액체크로마토그래피 (high performance liquid chromatography : 이하 「HPLC」라고 표기한다) 분석 :
칼럼 : Senshu Pak ODS-H-2151
6 φ×150 mm (센슈가가꾸가부시키가이샤 제조)
용매 : 4 % 아세토니트릴을 함유하는 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.0 ml/분
검출 : UV 210 nm
유지시간 : 21 분
실시예 45. A-500359F 화합물 및 A-500359H 화합물의 정제.
이하의 정제에서는, 활성분획을 하기 칼럼 및 분석조건의 HPLC 에서 모니터한다.
칼럼 : Senshu Pak ODS-H-2151
6 φ×150 mm (센슈가가꾸가부시키가이샤 제조)
용매 : 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.5 ml/분
검출 : UV 210 nm
유지시간 : 8 분 (A-500359H 화합물)
18 분 (A-500359F 화합물)
실시예 44 에서 얻은 소통·세정분획 42 L 의 pH 를 6 N 의 수산화나트륨을 사용하여 9 로 조정한 다음, 다이아이온 PA316 (Cl-) (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (8.5 L) 에 공여한다. 칼럼을 27 L 의 순수한 물로 세정한 다음, 흡착물을 27 L 의 0.1 N 염산에 의해 용출한다.
용출액의 pH 를 6 N 의 수산화나트륨에 의해 7 로 조정한 다음, 이 용출액을 활성탄 칼럼 (2 L) 에 공여한다. 칼럼을 8 L 의 순수한 물로 세정한 다음, 활성물질을 10 % 아세톤을 함유하는 0.5 N 암모니아수 8 L 에 의해 용출한다. 이 용출액을 농축한 다음 동결건조함으로써, 28 g 의 분말을 얻는다.
이 분말을 400 ml 의 증류수에 용해하여 pH 를 3.0 으로 조절한 후, 순수한 물로 조제한 다이아이온 CHP-20P (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (2 L) 에 공여한다. 통과액 및 수세정액을 회수하여, 농축 후 동결건조함으로써, 12 g 의 조청(엿)상 물질을 얻는다.
얻어진 조청상 물질을 200 ml 의 증류수에 용해하고, pH 를 트리플루오로아세트산에 의해 3.3 으로 조정한 다음, 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 다이아이온 CHP-20P (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (1 L) 에 다시 공여한다. 칼럼을 2 L 의 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 전개하고, 0.8 ∼ 1.4 L 의 사이에 용출된 분획 (H 분획) 을 풀한 다음, 용출액을 2 L 의 증류수로 전환하여 용출한다. 증류수 용출분획 2 L (F 분획) 을 농축한 다음 동결건조하여, 605 mg 의 분말을 얻는다.
H 분획 600 ml 를 증류수에 의해 1 L 로 희석하고, pH 를 트리플루오로아세트산에 의해 2.8 로 조정한 다음, 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 다이아이온 CHP-20P (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (1 L) 에 다시 공여한다. 칼럼을 2.2 L 의 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 용출한다. 200 ml 마다 분획한 프랙션 8 ∼ 11 을 농축한 다음 동결건조하여, 233 mg 의 분말을 얻는다.
이 분말 중 100 mg 을 5 ml 의 물에 용해하고, 각 1 ml 를 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HPLC 칼럼 (Senshu Pak ODS-H-5251 : 20 φ×250 mm : 센슈가가꾸가부시키가이샤 제조) 에 공여하여, 유속 10 ml/분으로 전개한다. 활성분획의 자외부 210 nm 의 흡수를 검출하고, 유지시간 14 분 ∼ 16 분에서 용출되는 피크를 5 회 분리채취한다. 얻어진 분획을 로터리증발기로 농축한 다음 동결건조하여, 23 mg 의 A-500359H 화합물을 순수형으로 얻는다.
605 mg 의 F 분획 동결건조분말을 15 ml 의 물에 용해하고, 각 1 ml 를 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HPLC 칼럼 (Senshu Pak ODS-H-5251 : 20 φ×250 mm : 센슈가가꾸가부시키가이샤 제조) 에 공여하여, 유속 10 ml/분으로 전개한다. 활성분획의 자외부 210 nm 의 흡수를 검출하고, 유지시간 29 분 ∼ 31 분에서 용출되는 피크를 15 회 분리채취한다. 얻어진 분획을 로터리증발기로 농축한 다음 동결건조하여, 134 mg 의 A-500359F 화합물을 순수형으로 얻는다.
A-500359F 화합물은 하기와 같은 물리화학적 성상을 갖는다.
1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질
2) 용해성 : 물에 가용이고, 메탄올에는 난용, 노르말헥산, 클로로포름에는 불용.
3) 분자식 : C17H21N3O12
4) 분자량 : 459 (FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정)
5) 고분해능 FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정한 정밀질량 [M+H]+ 는, 다음에 나타낸 바와 같다.
실측치 : 460.1201
계산치 : 460.1203
6) 자외부흡수 스펙트럼 : 수중에서 측정한 자외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다 :
262 nm (ε7,000)
7) 선광도 : 수중에서 측정한 선광도는 다음에 나타낸 값을 나타낸다.
[α]D 20 : +111。 (c 0.41)
8) 적외부흡수 스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3391, 2941, 1684, 1466, 1400, 1333, 1269, 1205, 1137, 1115, 1062, 1020 cm-1
9) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중수 중, 물의 시그널을 4.75 ppm 으로 하여 측정한 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00214
10) 13C-핵자기공명 스펙트럼 : 중수 중, 내부기준으로 1,4-디옥산 (67.4 ppm) 을 사용하여 측정한 13C-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00215
11) HPLC 분석 :
칼럼 : Senshu Pak ODS-H-2151
6 φ×150 mm (센슈가가꾸가부시키가이샤 제조)
용매 : 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.5 ml/분
검출 : UV 210 nm
유지시간 : 18 분
A-500359H 화합물은 하기와 같은 물리화학적 성상을 갖는다.
1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질
2) 용해성 : 물에 가용이고, 메탄올에는 난용, 노르말헥산, 클로로포름에는 불용.
3) 분자식 : C16H19N3O12
4) 분자량 : 445
5) 고분해능 FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정한 정밀질량 [M+H]+ 는, 다음에 나타낸 바와 같다.
실측치 : 446.1025
계산치 : 446.1047
6) 자외부흡수 스펙트럼 : 수중에서 측정한 자외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다 :
262 nm (ε7,400)
7) 선광도 : 수중에서 측정한 선광도는 다음에 나타낸 값을 나타낸다.
[α]D 20 : +115。 (c 0.33)
8) 적외부흡수 스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3361, 2934, 1683, 1467, 1403, 1336, 1270, 1206, 1114, 1090, 1058, 1021 cm-1
9) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중수 중, 물을 4.75 ppm 으로 하여 측정한 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00216
10) 13C-핵자기공명 스펙트럼 : 중수 중, 내부기준으로 1,4-디옥산 (67.4 ppm) 을 사용하여 측정한 13C-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00217
11) HPLC 분석 :
칼럼 : Senshu Pak ODS-H-2151
6 φ×150 mm (센슈가가꾸가부시키가이샤 제조)
용매 : 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.5 ml/분
검출 : UV 210 nm
유지시간 : 8 분
실시예 46. 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 (FERM BP-5420) 주의 배양.
다음에 기재하는 전(前)배양배지 500 ml 를 넣은 2 L 의 삼각 플라스크에 SANK60196 주를 백금이로 4회 무균적으로 접종하고, 이어서 이 플라스크 3 개분을 로터리 진탕기 내에서 23 ℃, 210 rpm 으로 흔들어 3 일간의 제 1 전(前)배양을 실시한다.
전배양배지: 하기의 성분을 수돗물 1000 ml 중에 포함한다.
글루코오스 20 g
가용성 전분 10 g
생 이스트 9 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
탄산칼슘 3 g
소포제 CB442 50 mg
(닛뽄유시사 제조)
pH 를 7.4 로 조정한 다음 121 ℃에서 20 분간 멸균한다.
이 제 1 전배양액을 동일한 전배양배지 30 L 를 넣은 60 L 의 탱크 1 기에 3 % 접종하고, 23 ℃ 에서 1 일 통기교반배양을 실시한다 (제 2 전배양).
본 배양은 다음에 기재한 바와 같이 실시한다. 즉, 하기 본배양배지 400 L 를 넣은 600 L 용 탱크 2 기에 제 2 전배양액을 3 % (v/v) 접종한 다음, 23 ℃ 에서 6 일간 통기교반배양을 실시한다.
본배양배지 : 하기의 성분을 수돗물 1000 ml 중에 포함한다.
글루코오스 20 g
가용성 전분 10 g
생 이스트 9 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
탄산칼슘 3 g
소포제 CB442 50 mg
(닛뽄유시사 제조)
pH 를 7.4 로 조정한 다음 탄산칼슘 3 g 을 첨가하여, 125 ℃ 에서 20 분간 멸균한다.
실시예 47. A-500359E 화합물의 정제.
실시예 46 에서 얻은 배양종료액 (810L) 을 셀라이트545 (Celite Corporation 사 제조) 를 여과보조제로 하여 여과한다.
이후의 정제에서는, 활성분획을 하기의 칼럼 및 분석조건의 HPLC 에서 모니터한다.
칼럼 : YMC-Pack ODS-A A-312
6 φ×150 mm (YMC 사 제조)
용매 : 4 % 아세토니트릴을 함유하는 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.0 ml/분
검출 : UV 210 nm
유지시간 : 19.8 분
얻어진 여과액 800 L 을 다이아이온 HP-20 (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (160 L) 에 공여한다. 그 후, 칼럼을 640 L 의 순수한 물로 세정한 다음, 소통분획과 세정분획을 합병한다 (소통·세정분획). 흡착물질은 348 L 의 10 % 아세톤수에 의해 용출한다.
이 용출분획을 10 L 로 농축한 다음, 다이아이온 CHP-20P (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (45 L) 에 공여한다. 그 후, 칼럼을 90 L 의 순수한 물, 100 L 의 10 % 메탄올수 및 100 L 의 15 % 메탄올수로 세정하고, 흡착물질을 100 L 의 20 % 메탄올수에 의해 용출한다.
20 % 메탄올수 분획을 5 L 로 농축한 다음, 농축액을 토요펄 HW40F (도오소사 제조) 을 충전한 칼럼 (22 L) 에 공여한다. 칼럼을 순수한 물로 전개하고, 5 L 마다 용출액을 분획한 결과, 상기 HPLC 에서 유지시간 19.8 분의 활성물질은 프랙션 3 ∼ 6 에서 용출된다. 이 분획을 5.8 L 로 농축 후 동결건조하여, 55.8 g 의 분말을 얻는다.
이 분말을 1.2 L 의 순수한 물에 용해한 다음, 그 중 200 ml 를 4 % 아세토니트릴을 함유하는 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HPLC 칼럼 (YMC-Pack ODS-1050-20-SR : 100 φ×500 mm : YMC 사 제조) 에 공여하고, 칼럼을 4 % 아세토니트릴을 함유하는 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 유속 200 ml/분으로 전개한다. 활성물질은 105 분에서 124 분의 사이에 용출된다. 이 조작을 6 회 반복하고, 얻어진 분획을 합병하여 에바포르에 의해 5 L 로 농축한 후, 동결건조함으로써 24.2 g 의 A-500359E 화합물을 순수형으로 얻는다.
실시예 48. A-500359F 화합물 및 A-500359H 화합물의 정제.
이하의 정제에서는, 활성분획을 하기 칼럼 및 조건의 HPLC 에서 모니터한다.
칼럼 : YMC-Pack ODS-A A-312
6 φ×150 mm (YMC 사 제조)
용매 : 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.5 ml/분
검출 : UV 210 nm
유지시간 : 7.7 분 (A-500359H 화합물)
16.6 분 (A-500359F 화합물)
실시예 47 에서 얻은 소통·세정분획 1370 L 를 활성탄 칼럼 (65 L) 에 공여한다. 칼럼을 260 L 의 순수한 물로 세정한 다음, 활성물질을 10 % 의 아세톤을 함유하는 0.5 N 암모니아수 270 L 에 의해 용출한다. 이 용출액을 40 L 로 농축하고, pH 를 트리플루오로아세트산수에 의해 2.4 로 조절한 후, 0.04 % 트리플루오로아세트산수로 평형화한 다이아이온 CHP-20P (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (45 L) 에 공여한다. 칼럼을 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 전개하여, 0 ∼ 47L 의 사이에서 용출된 분획 (H 분획), 47 ∼ 91 L 의 사이에서 용출된 분획 (F 분획) 을 얻는다. H 분획은 1.5 L 로 농축하고, F 분획은 농축 한 다음 동결건조하여, 287 g 의 분말로 한다.
H 분획의 농축액을 순수한 물로 3.2 L 로 희석한다. 이 중 160 ml 를 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HPLC 칼럼 (YMC-Pack ODS-1050-20-SR : 100 φ×500 mm : YMC 사 제조) 에 공여하고, 유속 200 ml/분으로 전개한다. 활성분획의 자외부 210 nm 의 흡수를 검출하고, 유지시간 67 분 ∼ 72 분에서 용출되는 피크를 분리채취한다. 이 조작을 20 회 반복하여, 얻어진 분획을 에바포르 (오오가와하라세이사꾸쇼사 제조) 에 의해 농축한 다음 동결건조함으로써, 5.9 g 의 A-500359H 화합물을 순수형으로 얻는다.
F 분획의 분말 중 277 g 을 50 L 의 순수한 물에 용해하고, pH 를 트리플루오로아세트산에 의해 2.2 로 조정한다. 이 용해액을 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 다이아이온 CHP-20P (미쯔비시가가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (45 L) 에 다시 공여한다. 칼럼을 97 L 의 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 세정한 다음, 활성물질을 120 L 의 순수한 물로 용출한다. 이 순수용출분획을 농축한 다음 동결건조하여, 75.6 g 의 F 분획 동결건조분말을 얻는다.
이 F 분획 동결건조분말을 4 L 의 물에 용해하고, 이 중 150 ml 를 0.5 % 의 아세토니트릴-0.04 % 트리플루오로아세트산수 혼합액으로 평형화한 HPLC 칼럼 (YMC-Pack ODS-1050-20-SR : 100 φ×500 mm : YMC 사 제조) 에 공여하고, 동일용매계를 사용하여 유속 200 ml/분으로 전개한다. 활성분획의 자외부 210 nm 의 흡수를 검출하여, 유지시간 88 분 ∼ 97 분에서 용출되는 피크를 분리채취한다. 이 조작을 27 회 반복하여, 얻어진 분획을 농축한 다음 동결건조하여, 19.2 g 의 A-500359F 화합물을 순수형으로 얻는다.
실시예 49. A-500359F 화합물 및 A-500359F 아미드화합물의 제조방법 (A-500359E 화합물의 암모니아수에 의한 화학변환).
실시예 44 에서 얻은 A-500359E 화합물 75 mg 을 2 ml 의 0.5 N 암모니아수에 용해한다. 실온에서 2 시간 방치한 후 반응종료액을 동결건조하여, 78 mg 의 분말을 얻는다.
이 분말을 1 ml 의 0.04 % TFA 수에 용해하고, 각 100 ㎕ 를 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HPLC 칼럼 (Capcellpak UG 120 Å : 20 φ×250 mm : 시세이도사 제조) 에 공여하고, 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수를 사용하여 유속 10 ml/분으로 전개한다. 활성분획의 자외부 210 nm 의 흡수를 검출하여, 유지시간 21 분 ∼ 22 분에서 용출되는 피크 및 유지시간 31 분 ∼ 33 분에서 용출되는 피크를 10 회로 나누어 분리채취한다.
유지시간 21 분 ∼ 22 분에서 용출된 분획을 로터리증발기로 농축한 다음 동결건조하여, 14 mg 의 A-500359F 아미드화합물을 순수형으로 얻는다.
또, 유지시간 31 분 ∼ 33 분에서 용출된 분획을 로터리증발기로 농축한 다음 동결건조하여, 50 mg 의 A-500359F 화합물을 순수형으로 얻는다.
A-500359F 아미드화합물은 하기와 같은 물리화학적 성상을 갖는다.
1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질
2) 용해성 : 물에 가용이고, 메탄올에는 난용, 노르말헥산, 클로로포름에는 불용.
3) 분자식 : C17H22N4O11
4) 분자량 : 458 (FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정)
5) 고분해능 FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정한 정밀질량 [M+H]+ 는, 다음에 나타낸 바와 같다.
실측치 : 459.1328
계산치 : 459.1364
6) 자외부흡수 스펙트럼 : 수중에서 측정한 자외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다 :
258 nm (ε7,500)
7) 선광도 : 수중에서 측정한 선광도는 다음에 나타낸 값을 나타낸다.
[α]D 25 : +119。 (c 0.87)
8) 적외부흡수 스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3339, 2943, 1686, 1598, 1495, 1402, 1337, 1272, 1205, 1136, 1115, 1060, 1019 cm-1
9) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중수 중, 물의 시그널을 4.75 ppm 으로 하여 측정한 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00218
10) 13C-핵자기공명 스펙트럼 : 중수 중, 내부기준으로 1,4-디옥산 (67.4 ppm) 을 사용하여 측정한 13C-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00219
11) HPLC 분석 :
칼럼 : Senshu Pak ODS-H-2151
6 φ×150 mm (센슈가가꾸가부시키가이샤 제조)
용매 : 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.5 ml/분
검출 : UV 210 nm
유지시간 : 11 분
실시예 50. A-500359F 화합물의 제조방법 (A-500359E 화합물의 수산화나트륨에 의한 가수분해).
실시예 44 에서 얻은 A-500359E 화합물 4.4 mg 을 0.5 ml 의 증류수에 용해 한다. 0.5 ml 의 0.02 N 수산화나트륨수를 적가한 후, 1 ml 의 0.1 N 수산화나트륨수를 적가하여 실온에서 50 분간 방치한다. 반응액을 1 N 의 염산으로 중화한 다음, 2 ml 의 활성탄 칼럼에 공여한다. 칼럼을 8 ml 의 증류수로 세정한 다음, 8 ml 의 10 % 아세톤을 함유하는 0.5 N 암모니아수에 의해 반응물질을 용출시킨다.
이 용출액을 700 ㎕ 로 농축한 다음, 230 ㎕ 를 0.04 % 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HPLC 칼럼 (Senshu Pak ODS-H-4251 : 10 φ×250 mm : 센슈가가꾸가부시키가이샤 제조) 에 공여하고, 유속 4 ml/분으로 전개한다. 활성물질의 자외부 210 nm 의 흡수를 검출하고, 유지시간 25 분 ∼ 30 분에서 용출되는 피크를 분리채취한다. 이 조작을 3 회 반복하여, 얻어진 분획을 로터리증발기로 농축한 다음 동결건조하여, 2.6 mg 의 A-500359F 화합물을 순수형으로 얻는다.
실시예 51. 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 (FERM BP-5420) 주의 배양.
다음에 기재하는 조성의 배지 100 ml 를 넣은 500 ml 의 삼각 플라스크(종(種) 플라스크)에 SANK60196 주를 백금이로 1회 무균적으로 접종하고, 이어서 이 플라스크를 로터리 진탕기안에서 23 ℃, 210 rpm 으로 흔들어 3 일간의 전배양을 실시한다.
전배양배지: 하기의 성분을 수돗물 1000 ml 중에 포함한다.
말토오스 30 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
탄산칼슘 3 g
소포제 CB442 50 mg
pH 를 7.4 로 조정한 다음 121 ℃ 에서 30 분간 멸균한다.
본 배양은 다음에 기재한 바와 같이 실시한다. 즉, 멸균을 마친 하기 조성의 배지 100 ml 를 넣은 500 ml 용 삼각 플라스크에 전배양액을 3 % (v/v) 식균하고, 이어서 이 플라스크 10 개분을 로터리 진탕기에서 23 ℃, 210 rpm 으로 흔들어 11 일간 배양을 실시한다.
본배양배지 : 하기의 성분을 수돗물 1000 ml 중에 포함한다.
글루코오스 50 g
고기 엑기스 4 g
폴리펩톤 3 g
스킴밀크 10 g
옥수수침지액 10 g
염화나트륨 5 g
소포제 CB442 50 mg
pH 를 7.4 로 조정한 다음 125 ℃ 에서 30 분간 멸균한다.
실시예 52. A-500359J 화합물의 정제.
이후의 정제에서는, 활성분획을 하기의 칼럼 및 조건의 HPLC 에서 모니터한 다.
칼럼 : Pegasil ODS
6 φ×150 mm (센슈가가꾸가부시키가이샤 제조)
용매 : 0.04 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.0 ml/분
검출 : UV 260 nm
유지시간 : 5.57 분
실시예 51 에서 얻은 배양액을 셀라이트545 를 여과보조제로서 5 % (W/V) 첨가한 후, 여과한다. 얻어진 여과액 (1 L) 을 다이아이온 HP-20 (200 ml) 칼럼에 공여한 후, 칼럼을 증류수 (500 ml) 로 세정한다. 통과분획과 수세정분획의 합병액 1.5 L 의 pH 를 6 N 의 수산화나트륨을 사용하여 9 로 조정한 다음, 도웩스 SBR-P (OH-) 칼럼 (100 ml) 에 공여한다. 칼럼을 증류수 (300 ml) 로 세정한 다음, 흡착물을 300 ml 의 1 N 염산수로 용출한다.
용출 후의 pH 를 6 N 의 수산화나트륨에 의해 7 로 조정한 다음, 이 용출액을 활성탄 칼럼 (50 ml) 에 공여한다. 칼럼을 증류수 (100 ml) 로 세정한 다음, 활성물질을 60 % 아세톤수 (200 ml) 로 용출한다. 이 용출액을 농축한 다음 동결건조함으로써, 558 mg 의 분말을 얻는다.
이 분말을 5 ml 의 증류수에 용해하고, 각 500 ㎕ 를 0.05 % 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HPLC 칼럼 (Senshu Pak Pegasil ODS : 20 φ×250 mm : 센슈 가가꾸가부시키가이샤 제조) 에 공여하고, 유속 10.0 ml/분으로 전개한다. 활성분획의 자외부 260 nm 의 흡수를 검출하여, 유지시간 11.1 분에서 용출되는 피크를 10 회 분리채취한다. 얻어진 분획을 로터리증발기로 농축한 다음 동결건조하여, 16.2 mg 의 A-500359J 물질을 순수형으로 얻는다.
A-500359J 화합물은 하기와 같은 물리화학적 성상을 갖는다.
1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질
2) 용해성 : 물에 가용이고, 메탄올에는 난용, 노르말헥산, 클로로포름에는 불용.
3) 분자식 : C16H21N3O13
4) 분자량 : 463 (FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정)
5) 고분해능 FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정한 정밀질량 [M+H]+ 는, 다음에 나타낸 바와 같다.
실측치 : 462.0996
계산치 : 462.1006
6) 자외부흡수 스펙트럼 : 수중에서 측정한 자외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다 :
194 (ε8800), 262 (ε10000) nm
7) 선광도 : 수중에서 측정한 선광도는 다음에 나타낸 값을 나타낸다.
[α]D 28 : +83。 (c 0.1, H2O)
8) 적외부흡수 스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타낸 최대 흡수를 나타낸다:
3372, 2931, 1684, 1467, 1407, 1273, 1204, 1107, 1058 cm-1
9) 1H-핵자기공명 스펙트럼 : 중수 중, 내부기준으로 1,4-디옥산 (3.53 ppm) 을 사용하여 측정한 1H-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00220
10) 13C-핵자기공명 스펙트럼 : 중수 중, 내부기준으로 1,4-디옥산 (67.4 ppm) 을 사용하여 측정한 13C-핵자기공명 스펙트럼은, 다음에 나타낸 바와 같다 :
Figure 112001000561557-pct00221
11) HPLC 분석 :
칼럼 : Senshu Pak ODS-H-2151
6 φ×150 mm (센슈가가꾸가부시키가이샤 제조)
용매 : 0.05 % 트리플루오로아세트산수
유속 : 1.0 ml/분
검출 : UV 260 nm
유지시간 : 5.57 분.
실시예 53
스트렙토마이세스·그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 (FERM BP-5420) 주의 배양.
이하에 기재하는 조성의 배지 100 ml 를 넣은 500 ml 의 삼각플라스크 (종 플라스크) 에 SANK60196 주를 백금이로 1회 무균적으로 접종하고, 이어서 상기 플라스크 4 개분을 로터리 진탕기 중에서 23 ℃, 210 rpm 으로 진탕시켜, 3 일간의 전배양을 실시하였다.
전배양배지 : 아래의 성분을 수돗물 1000 ml 중에 함유시킨다.
말토오스 30 g
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
탄산칼슘 3 g
소포제 CB442 50 mg
pH 를 7.4 로 조절한 후, 121 ℃ 에서 30 분간 멸균하였다.
본 배양은 이하에 기재한 바와 같이 하여 실시하였다. 즉, 멸균 종료 후 의 아래 조성의 배지 100 ml 가 담긴 500 ml 용 삼각플라스크에 전배양액을 3 % (V/V) 식균하고, 이어서 상기 플라스크 10 개를 로터리 진탕기 중에서 23 ℃, 210 rpm 으로 진탕시켜 배양을 하였다. 배양개시 후 6 시간 후에 필터 제균한 S-(2-아미노에틸)-L-시스테인염산염 및 L-아릴글리신을 최종 농도 10 mM 이 되도록 첨가한 후, 계속해서 7 일간 배양을 실시하였다.
본 배양배지 : 아래의 성분을 수돗물 1000 ml 중에 함유시킨다.
말토오스 30 g
이스트엑기스 5 g
(Difco사 제조)
고기 엑기스 5 g
폴리펩톤 5 g
염화나트륨 5 g
탄산칼슘 3 g
소포제 CB 442 50 mg
pH 를 7.4 로 제조한 후, 125 ℃ 에서 30 분간 멸균하였다.
실시예 54 A-500359M-3 물질의 정제
실시예 53 에서 얻어진 배양 종료액 (1L) 을 3000 rpm 에서 20 분간 원심분리하여 얻어진 상층액 에서 정제하였다.
이후의 정제에서는, 활성분획을 아래의 칼럼 및 조건의 HPLC 로 모니터하였다.
칼럼 : Pegasil ODS
6Ф× 150 mm (센슈 가가꾸 가부시끼가이샤 제조)
용매 : 7.2 % 아세토니트닐-0.05 % 트리플루오로 아세트산 용액
유속 : 1.0 ml/분
검출 : UV 260 nm
유지시간 : 10.1 분
상층액 (1L) 의 pH 를 트리플루오로 아세트산을 사용하여 3 으로 조정 후, 0.05 % 트리플루오로 아세트산 용액으로 평형화한 다이아이온 HP-20 칼럼 (200 ml) 에 공여하였다. 그 후, 칼럼을 0.05 % 의 트리플루오로 아세트산 용액 (500 ml) 으로 세정하고 증류수 (500 ml) 로 용출시켰다. 얻어진 증류수 용출분획 (500 ml) 를 농축, 동결 건조시켜 230 mg 의 조분말이 얻어졌다.
이 조분말을 2 ml 의 증류수에 용해시켜 그 중 500 ㎕ 를 7 % 아세토니트릴 을 함유하는 0.05 % 의 트리플루오로 아세트산 용액으로 평형화한 HPLC 칼럼 (Pegasil ODS : 20 Ф× 250 mm : 센슈 가가꾸 가부시끼가이샤 제조) 에 공여하였다.
칼럼을 동일 용매에서 유속 10.0 ml/분 으로 전개시켜, 260 nm 의 자외부흡수에서 모니터한 바, 활성물질은 28.0 분에 용출되었다. 이 조작을 4 회 반복하여 얻어진 용출액을 합병시켜 농축한 후, 동결 건조시킴으로써 11.1 mg 의 A-500359M-3 물질이 순수형으로서 얻어졌다.
A-500359M-3 화합물은 아래의 물리화학적 성상을 갖는다.
1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질
2) 용해성 : 물, 메탄올에 가용, 노르말헥산, 클로로포름에 불용
3) 분자식 : C22H28N4O13
4) 분자량 : 556 (FAB 메스스펙트럼에 의해 측정)
5) 고분해능 FAB 메스스펙트럼에 의해 측정한 정밀질량, [M+H]+는 다음에 나타내는 바와 같다.
실측치 : 557.1754
계산치 : 557.1731
6) 자외부흡수 스펙트럼 : 수중에서 측정한 자외부흡수 스펙트럼은 다음에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다.
236 nm (ε10,000)
7) 선광도 : 수중에서 측정한 선광도는 아래에 나타내는 값을 나타낸다.
[α]D 26 : +92°(c 0.1, H2O)
8) 적외부흡수 스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부흡수스펙트럼은 아래에 나타내는 최대 흡수를 나타낸다:
3407, 2938, 1684, 1524, 1465, 1399, 1385, 1335, 1268, 1205, 1139, 1118, 1095, 1063, 1021 cm-1
9) 1H-핵자기공명스펙트럼 : 중수 중, 내부기준에 1,4-디옥산(3.53ppm)을 사용하여 측정한 1H-핵자기공명스펙트럼은 아래에 나타내는 바와 같다 : 2.44 (1H, ddd, J=4.3, 7.3, 13.3 Hz), 2.52 (1H, ddd, J=4.3, 7.5, 13.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.66 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=1.1, 2.5, 3.1 Hz), 4.32 (1H, dd, J=3.7, 5.5 Hz), 4.33 (1H, t, J=4.3 Hz), 4.45 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.73 (1H overlapped with HDO), 5.07 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.36 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.51 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.73 (1H, m), 5.74 (1H, d, J=3.7 Hz), 5.95 (1H, dd, J=1.1, 1.9 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.1 Hz) ppm.
10)13C-핵자기공명스펙트럼 : 중수 중, 내부기준에 1,4-디옥산 (67.4 ppm) 을 사용하여 측정한 13C-핵자기공명스펙트럼은 아래에 나타내는 바와 같다 :
37.1 (t), 55.4 (d), 58.6 (q), 62.6 (d), 65.3 (d), 72.6 (d), 75.7 (d), 78.9 (d), 82.4 (d), 90.6 (d), 99.8 (d), 102.6 (d), 109.9 (d), 119.0 (t), 134.0 (d), 141.7 (d), 142.2 (s), 152.0 (s), 162.3 (s), 166.8 (s), 173.6 (s), 177.6 (s) ppm.
11) HPLC 분석 :
칼럼 : Pegasil ODS
6Ф× 150 mm (센슈 가가꾸 가부시끼가이샤 제조)
용매 : 7.2 % 아세토니트닐-0.05 % 트리플루오로 아세트산 용액
유속 : 1.0 ml/분
검출 : UV 260 nm
유지시간 : 10.1 분
시험예 1 항균활성
(1) 최소발육저지농도
본 발명의 미코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) SANK 75075 주에 대한 최소발육저지농도를 측정하였다. 또한, 이하의 방법으로 실시하였다. 검체농도는 1000 ㎍/ml 에서 시작하여 4 배 희석하는 4 단계 (1000 ㎍/ml, 250 ㎍/ml, 62 ㎍/ml, 15 ㎍/ml)로 하여 각 희석단계액을 샤레 (90 × 20 mm 의 텔모샤레) 에 1 ml 씩 분주 후, 5 % 글리세롤을 함유하는 보통한천배지 (에이켄 사) 를 9 ml 첨가하고 혼합하여 평판으로 하였다. 피검균 미코박테리움 스메그마티스 SANK 75075 를 5 % 글리세롤을 함유하는 트리프트소이부이용 (T.S.B) 배지 (에이켄) 에서 37 ℃, 하루밤 전배양하였다. 시험 당일, 그 균액을 T.S.B. 로 100 배로 희석하고, 그의 1 백금이를 평판배지에 획선도말하였다. 이어서 37 ℃, 18 시간 배양을 실시한 후, 균의 발육을 저지하는 검체의 최저 농도 (MIC) 를 판정하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
미코박테리움 스메그마티스 SANK 75075 에 대한 항균력
화합물번호 최소저지농도(㎍/ml)
1 7 8 9 10 11 16 17 18 50 51 52 53 135 282 548 891 1091 카프라마이신 6.2 6.2 1.5 3.1 6.2 6.2 6.2 6.2 3.1 3.1 1.5 3.1 1.5 1.5 6.2 6.2 6.2 6.2 12.5
또, 본 발명의 화학식에서 나타나는 화합물(Ia)의 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) NIHJ 1605 주에 대한 최소발육저지농도를 측정하였다. Middleblook 7H9 broth 에 Tween 80 (0.1 %) 을 첨가하여, 고압증기멸균 후, Middleblook ADC Enrichment 를 첨가 (20 %) 후, 소시험관에 0.8 ml 씩 분주하였다. 여기서, 2 배 희석계열로 조정한 본 발명의 각 화합물을 0.1 ml 씩 첨가하였다 (이하, 약제함유배지라고 약칭한다). 별도로 미코박테리움 아비움 NIHJ 1605 를 Tween 난 (卵) 배지에서 10 내지 14 일간 전배양한 콜로니를 Tween 80 과 유리 비드를 넣은 시험관에 취하여, 충분히 혼합 후, Middleblook 7H9 broth 를 첨가하여 균일한 균액으로 하여, 균액을 OD625nm=0.10 (균량 약 1 ×108 CFU/ml) 으로 조정하여, 100 배 희석하였다. 본 균액을 상기의 각 약제함유배지에 0.1 ml 씩 접종 (최종 균량 약 1 ×105 CFU/ml) 하고, 37 ℃, 6 일간 호기 배양하고, 시험관 바닥에 직경 1 mm 이상의 균덩어리의 형성이 인정되지 않는 최소약제량을 MIC (㎍/ml) 로서 판정하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.
미코박테리움 아비움 NIHJ 1605 주에 대한 항균력
화합물번호 최소저지농도(㎍/ml)
539 571 594 카프라마이신 0.25 1 1 8
(2) 디스크분석
8 mm 의 페이퍼 디스크를 사용하여 디스크 당 피검검체 40 ㎍ 을 함유하는 소위 디스크분석을 실시하였다. A-500359M-2 (화합물번호 396) 은 바실리스 서브틸리스(Bacillus subtilis) PCI 219 에 대하여 직경 14 mm, 미코박테리움 스메그마티스 SANK 75075 주에 대하여 직경 30 mm, 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae) PCI 602 에 대하여 직경 25 mm 의 저지원을 나타냈다.
직경 8 mm 의 페이퍼디스크를 사용하여, 디스크 1 장 당 피검체 40 ㎍ 을 함유하는 소위 디스크분석 (도쿄대학 농학부 농예화학교실편 「실험농예화학 제 3 판, 하권」: 아사쿠라서점, 1978 년) 을 실시하였다. 미코박테리움 스메그마티스 SANK 75075 주에 대하여 A-500359E 화합물은 직경 12 mm, A-500359F 아미드 화합물은 직경 12 mm, A-500359M-3 화합물도 직경 12 mm 의 저지원을 나타냈다.
제제예 1
캡슐제
A-500359 A 또는 C 100 mg
락토오스 100 mg
옥수수전분 148.8 mg
스테아르산마그네슘 1.2 mg
--------------------------------------------
전량 350 mg
상기 처방의 분말을 혼합하여 60 메쉬의 채를 통과시킨 후, 이 분말을 젤라틴캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
제제예 2
A-500359E 화합물, A-500359F 화합물, A-500359F 아미드 화합물, A-500359H 화합물, A-500359J 화합물, 또는 A-500359M-3 화합물 100 mg, 락토오스 100 mg, 옥수수 전분 148.8 mg, 스테아르산마그네슘 1.2 mg (전량 350 mg) 의 각 분말을 혼합하여 60 메쉬의 채에 통과시킨 후, 이 분말을 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
독성시험
본 발명의 A-500359A 는, 쥐에 대하여 500 mg/kg 정맥내 투여에서 어떤 독성도 나타내지 않았다.
이상의 결과에서 본 발명의 화학식 Ⅰ, ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅢ, ⅩⅣ, ⅩⅤ 및 ⅩⅥ 으로 나타나는 화합물, 화학식 Ⅰa 으로 나타나는 화합물의 각종 유도체, 및 이들의 약리상 허용되는 염은 마이코박테리아를 함유하는 각종 세균에 대하여 우수한 항균력을 나타내기 때문에, 이들의 세균에 기인하는 감염증의 예방약으로서 유용하다. 스트렙토마이세스 그리세우스 SANK 60196 (FERM BP-5420) 은 본 발명의 화학식 Ⅰ, ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅣ, ⅩⅤ 및 ⅩⅥ 으로 나타내는 화합물의 생산균으로서 유용하다. 또, 본 발명의 화학식 Ⅰ, ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅢ, ⅩⅣ, ⅩⅤ 및 ⅩⅥ 으로 나타내는 화합물은 각종 세균감염증의 예방약 또는 치료약을 목적으로 한 유기화학변환 및 미생물학적변환을 사용한 유도체합성에서의 원료화합물로서도 유용하다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112006001396010-pct00240
    (식 중,
    R1 은 메틸기, R2 는 메틸기, R4 는 수산기, X 는 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 은 메틸기, R2 는 수소원자, R4 는 수산기, X 는 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 은 메틸기, R2 는 메틸기, R4 는 수소원자, X 는 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 은 수소원자, R2 는 수소원자, R4 는 수산기, X 는 메틸렌기를 나타내거나; 또는
    R1 은 메틸기, R2 는 메틸기, R4 는 수산기, X 는 황원자를 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, R1 은 메틸기, R2 는 메틸기, R4 는 수산기, X 가 메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
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  48. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ib 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    [화학식 Ib ]
    Figure 112006001396010-pct00241
    (식 중,
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 수소원자, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수소원자, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나; 또는
    R1 이 수소원자, R2 가 수소원자, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타냄).
  49. 하기 화학식 Ia 의 약리상 허용되는 에스테르 또는 에테르 화합물 또는 하기 화학식 Ik 의 N-알킬카르바모일 유도체 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염:
    [화학식 Ia ]
    Figure 112006031670175-pct00242
    [화학식 Ik]
    Figure 112006031670175-pct00243
    (식 중,
    R1 은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고;
    R2 a 는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고;
    R3 는 수소원자, C6-20-알킬카르보닐기, C6-20-알킬옥시카르보닐기, 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 C10-20-알케닐카르보닐기 또는 C6-20-알킬기를 나타내고;
    R4 a 는 수소원자 또는 수산기를 나타내고;
    R5 는 수소원자, C6-20-알킬카르보닐기, C6-20-알킬옥시카르보닐기 또는 1 내지 3 개의 이중결합을 가지는 C10-20-알케닐카르보닐기를 나타내고;
    R11 는 C1-21-알킬기를 나타내고; 그리고
    X 는 메틸렌기 또는 황원자를 나타내며,
    단,
    화학식 Ia 에서 한개 또는 두개의 에스테르 잔기는 -OR3 및 -OR5 중 한개 또는 두개로서 존재하거나, 한개의 에테르 잔기는 -OR3 로서 존재하거나, 또는 이의 조합으로 존재하며;
    X 가 황원자인 경우,
    R1 은 메틸기, R2 a 는 메틸기이고, R4 a 는 수산기기이고;
    X 가 메틸렌기, R1 가 메틸기이고, R2 a 가 수소원자인 경우,
    R4 a 는 수산기이거나; 또는
    X 가 메틸렌기이고, R1 가 수소원자인 경우,
    R2 a 가 메틸기이고, R4 a 는 수산기임).
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 의 에스테르 화합물인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  51. 제 49 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 의 에테르 화합물인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  52. 제 49 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ib) 의 에스테르 또는 에테르 화합물인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure 112006001396010-pct00244
    (식 중,
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 데카노일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 라우로일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 미리스토일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 펜타데카노일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 팔미토일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 데카노일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 라우로일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 미리스토일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 펜타데카노일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기인 화합물;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 팔미토일기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 데카노일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 라우로일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 미리스토일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 펜타데카노일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 팔미토일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 데카노일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 라우로일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 미리스토일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 펜타데카노일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 팔미토일기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 헥실옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 헵틸옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 옥틸옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 노닐옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 데실옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 운데실옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 도데실옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 헥실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 헵틸옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 옥틸옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 노닐옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 운데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 도데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 헥실옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 헵틸옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 옥틸옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 노닐옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 데실옥사카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 운데실옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 도데실옥시카르보닐기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 헥실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 헵틸옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3a 가 수소원자, R4a 가 수산기, R5a 가 옥틸옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 노닐옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5a 가 운데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 수소원자, R4 a 가 수산기, R5 a 가 도데실옥시카르보닐기, X 가 메틸렌기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R2 가 메틸기, R3 a 가 데실기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타내거나; 또는
    R1 이 수소원자, R2 가 메틸기, R3 a 가 데실기, R4 a 가 수산기, R5 a 가 수소원자, X 가 메틸렌기를 나타냄).
  53. 제 49 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ik) 의 N-알킬카르바모일 유도체인 화합물인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  54. 제 53 항에 있어서,
    R1 이 메틸기, R11 가 메틸기, R3 가 수소원자, R5 가 수소원자를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R11 가 메틸기, R3 가 데카노일기, R5 가 수소원자를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R11 가 메틸기, R3 가 수소원자, R5 가 데카노일기를 나타내거나;
    R1 이 메틸기, R11 가 도데실기, R3 가 수소원자, R5 가 수소원자를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R11 가 메틸기, R3 가 수소원자, R5 가 수소원자를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R11 가 메틸기, R3 가 데카노일기, R5 가 수소원자를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R11 가 메틸기, R3 가 수소원자, R5 가 데카노일기를 나타내거나;
    R1 이 수소원자, R11 가 도데실기, R3 가 수소원자, R5 가 수소원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  55. 삭제
  56. 제 1 항, 제 2 항, 제 48 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을, 박테리아 감염증의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 사용하는 방법.
  57. 박테리아 감염증의 치료 또는 예방용인, 제 1 항, 제 2 항, 제 48 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 약제.
  58. 제 1 항, 제 2 항, 제 48 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 생산할 수 있는 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 (FERM BP-5420).
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