JPH05148293A - 新規カプラマイシン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規カプラマイシン(Capuramycin) 誘導体お
よびその製造方法を提供する。 【構成】 下記の一般式 【化２２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一で水素原子を表すか、ま
たはＲ¹ およびＲ² が一緒になって低級アルキレン基を
表し、Ｒ³ は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ⁴ は
水素原子、水酸基またはフェニルチオカルボナート基を
表す。但し、Ｒ¹ およびＲ² が水素原子のとき、Ｒ³ が
水素原子で、かつＲ⁴ が水酸基である場合を除く。）で
示される新規カプラマイシン誘導体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規カプラマイシン誘
導体およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは、土壌より分離した放線菌
ストレプトミセス・グリセウス・４４６−Ｓ３(Strepto
myces griseus 446-S3) から下記の構造式を有する抗生
物質４４６−Ｓ３−１を単離し、これをカプラマイシン
(Capuramycin) と命名した（特開昭６０−２５９１９０
号公報）。

【０００３】

【化８】

【０００４】上記カプラマイシンは、主として連鎖状球
菌および抗酸性菌に有効で、毒性が極めて少ないことか
ら、ヒト、動物等の感染症の治療薬としての用途が期待
されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記カ
プラマイシンに種々の化学的処理を施して新規な誘導体
を合成し、それらの中に抗癌作用、抗ウィルス作用を有
するものを見出すことにより、本発明を完成させるに至
った。

【０００６】すなわち、本発明の目的は、新規カプラマ
イシン誘導体およびその製造方法を提供することにあ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明のカプラマイシン
誘導体は、下記の一般式

【０００８】

【化９】

【０００９】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一で水素原子
を表すか、またはＲ¹ およびＲ² が一緒になって低級ア
ルキレン基を表し、Ｒ³ は水素原子またはフッ素原子を
表し、Ｒ⁴ は水素原子、水酸基またはフェニルチオカル
ボナート基を表す。但し、Ｒ¹ およびＲ² が水素原子の
とき、Ｒ³ が水素原子で、かつＲ⁴ が水酸基である場合
を除く。）で示される。

【００１０】本発明のカプラマイシン誘導体は、カプラ
マイシンを原料として下記の製造工程により製造するこ
とができる。

【００１１】まず、酸触媒を含む有機溶媒中、カプラマ
イシンと２，２−ジメトキシプロパンとを反応させるこ
とにより、下記の式（Ｉ）

【００１２】

【化１０】

【００１３】で示されるカプラマイシン誘導体（Ｉ）が
得られる。酸触媒としてはアンバーリストＲ−１５Ｈ⁺
型、パラトルエンスルホン酸などが用いられ、有機溶媒
としてはアセトン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチ
レンなどが用いられる。反応温度は０〜６０℃である
が、好ましくは２０〜３０℃である。また、２，２−ジ
メトキシプロパンに代えて２−メトキシプロペンなどを
用いてもよい。

【００１４】次に、上記カプラマイシン誘導体（Ｉ）と
４−ジメチルアミノピリジンとフェノキシチオカルボニ
ルクロリドとを有機溶媒中で反応させることにより、下
記の式（II）

【００１５】

【化１１】

【００１６】で示されるカプラマイシン誘導体（II) が
得られる。有機溶媒としては乾燥塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエンなどが用いられる。反応温
度は−２０〜３０℃であるが、好ましくは２０〜３０℃
である。

【００１７】次に、上記カプラマイシン誘導体（II) と
アゾイソブチロニトリルとｎ−Ｂｕ₃ ＳｎＨとを有機溶
媒中、アルゴンなどの不活性ガス気流下で加熱還流する
ことにより、下記の式(III）

【００１８】

【化１２】

【００１９】で示されるカプラマイシン誘導体(III）が
得られる。有機溶媒としてはトルエン、ベンゼンなどが
用いられる。

【００２０】次に、酸触媒を含む有機溶媒中、上記カプ
ラマイシン誘導体(III）とメタノールとを反応させるこ
とにより、下記の式（IV）

【００２１】

【化１３】

【００２２】で示されるカプラマイシン誘導体（IV）が
得られる。酸触媒としてはアンバーリストＲ−１５Ｈ⁺
型、パラトルエンスルホン酸、希塩酸などが用いられ
る。反応温度は０〜４０℃であるが、好ましくは２０〜
３０℃である。

【００２３】また、前記カプラマイシン誘導体（Ｉ）と
ジエチルアミノ三フッ化硫黄とを冷却した有機溶媒中、
アルゴンなどの不活性ガス気流下で反応させることによ
り、下記の式（Ｖ）

【００２４】

【化１４】

【００２５】で示されるカプラマイシン誘導体（Ｖ）が
得られる。有機溶媒としては乾燥塩化メチレン、エチル
エーテルなどが用いられる。反応温度は−７８〜２５℃
であるが、好ましくは−７８〜０℃である。

【００２６】次に、酸触媒を含む有機溶媒中、上記カプ
ラマイシン誘導体（Ｖ）とメタノールとを反応させるこ
とにより、下記の式（VI）

【００２７】

【化１５】

【００２８】で示されるカプラマイシン誘導体（Ｖ）が
得られる。酸触媒としてはアンバーリストＲ−１５Ｈ⁺
型、パラトルエンスルホン酸などが用いられる。反応温
度は０〜６０℃であるが、好ましくは２０〜３０℃であ
る。

【００２９】

【発明の効果】動物実験の結果、本発明のカプラマイシ
ン誘導体は、抗癌作用、抗ウィルス作用を有し、抗癌
剤、抗ウィルス剤としての用途が期待される。

【００３０】以下、実施例を用いて、本発明のカプラマ
イシン誘導体およびその製造方法を詳述する。

【００３１】

【実施例１】カプラマイシン２９mg（0.０５１mmol）を
アセトン5.０mlに溶かし、２，２−ジメトキシプロパン
0.２ml（1.６３mmol）、アンバーリストＲ−１５Ｈ⁺ 型
５ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、樹脂
を濾過し、溶媒を減圧下で留去した後、クロロホルム−
ヘキサンで結晶化し、カプラマイシン誘導体（Ｉ）２８
ｍｇを得た（収率８８％）。

【００３２】

【化１６】

【００３３】融点：１８５〜１８８℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ： 1.43(C-CH₃, s), 1.48(C-CH₃, s),1.69-2.12( CH₂×3,
m),3.27(6'''-H, m), 3.44(3'-OCH₃, s), 3.92(3'-H,
m),4.19(2''-H, t, J=6.0Hz), 4.30(2'-H, t, J=6.4H
z), 4.55(2'''-H, m),4.63(4',5'-H, m), 4.74(3''-H,
dd, J=4.5, 6.0Hz),4.91(1''-H, d, J=6.6Hz), 5.73(5-
H, d, J=8.5Hz),5.90(1'-H, d, J=5.3Hz), 6.30(4''-H,
d, J=4.3Hz), 7.37(NH, br),7.77(6-H, d, J=8.3Hz),
7.93(2'''-NH, d, J=6.1Hz), 10.3(3-NH, br)．

【００３４】

【実施例２】実施例１で得たカプラマイシン誘導体
（Ｉ）２２mg（0.０３５mmol）を乾燥塩化メチレン1.０
mlに溶かし、４−ジメチルアミノピリジン１2.６mg（0.
１０３mmol）、フェノキシチオカルボニルクロリド１０
μl(0.０７２mmol）を加え、室温で１０分間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去し、カプラマイシン誘導
体（II）３０mg（油状物）を定量的に得た。

【００３５】

【化１７】

【００３６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ： 1.33(C-CH₃, s), 1.40(C-CH₃, s),1.66-2.20( CH₂×3,
m),3.26(6'''-H, m), 3.47(3'-OCH₃, s), 4.13(2''-H,
dd, J=4.1, 4.8Hz),4.25(3'-H, m), 4.44(2'''-H, m),
4.60(4',5',3''-H, m),4.78(1''-H, d, J=4.5Hz), 5.83
(5-H, dd, J=1.4, 5.6Hz),5.88(2'-H, t, J=4.1Hz), 6.
23(4''-H, d, J=3.0Hz),6.26(1'-H, d, J=4.7Hz), 6.41
(NH, m), 6.85-7.22(aromatic, m),7.32(NH, br), 7.53
(6-H, d, J=5.7Hz), 7.56(2'''-NH,d, J=4.2Hz).

【００３７】

【実施例３】実施例２で得たカプラマイシン誘導体（I
I）１４１mg（0.１８９mmol）をトルエン6.０mlに溶か
し、アゾイソブチロニトリル6.５mg（0.０４０mmol）、
ｎ−Ｂｕ₃ ＳｎＨ１５０μl(0.５５８mmol）を加え、ア
ルゴン気流下で加熱還流した。

【００３８】８時間後、減圧下で溶媒を留去し、クロロ
ホルム−ヘキサンで結晶化し、粗生成物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−メタ
ノール＝５：１）で精製し、カプラマイシン誘導体（II
I)４６mgを得た（収率４１％）。

【００３９】

【化１８】

【００４０】融点：１６０〜１６３℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ： 1.44(C-CH₃, s), 1.50(C-CH₃, s),2.08(2'-H, m),2.48
(2'-H, ddd, J=0.6,5.8, 13.6Hz), 3.28(6'''-H, m),3.
38(3'-OCH₃, s), 4.08(2''-H, dd, J=6.8,7.2Hz),4.19
(3'-H, d, J=5.9Hz), 4.55(2'''-H, m), 4.60(5'-H, d,
J=2.9Hz),4.63(4'-H, dd, J=2.3, 4.1Hz), 4.72(3''-
H, dd, J=4.2, 6.3Hz),4.78(1''-H, d, J=7.4Hz), 5.72
(5-H, d, J=8.6Hz),6.26(1'-H, dd, J=5.5, 9.0Hz), 6.
34(4''-H, d, J=4.4Hz),6.67(NH, m), 7.87(6-H, d, J=
8.5Hz), 7.93(2'''-NH, d, J=6.3Hz),9.20(3-NH, br).

【００４１】

【実施例４】実施例３で得たカプラマイシン誘導体（II
I)４６mg（0.０７７mmol）をメタノール2.０mlに溶か
し、アンバーリストＲ−１５Ｈ⁺ 型１０mgを加え、室温
で４６時間攪拌した。反応終了後、樹脂を濾過し、溶媒
を減圧下で留去した後、エタノール−ヘキサンで結晶化
し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール＝１０：１）で
精製し、カプラマイシン誘導体(IV)３８mgを得た（収率
８９％）。

【００４２】

【化１９】

【００４３】融点：１４６〜１４９℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ） δ： 1.03-1.96(2',3''',4''',5'''-H, m),2.36(2'-H, ddd,
J=1.5, 5.8, 14.0Hz), 3.20(6'''-H, m),3.30(3'-OCH₃,
s), 3.88(2''-H, dd, J=4.9, 5.8Hz),4.03(3'-H, dd,
J=1.6, 4.2Hz), 4.27(3''-H, t, J=4.4Hz),4.50(4'-H,
dd, J=1.9, 2.1Hz), 4.54(2'''-H, br),4.65(5'-H, d,
J=2.1Hz), 5.15(1''-H, d, J=6.0Hz),5.69(5-H, d, J=
8.1Hz), 5.95(4''-H, d, J=3.9Hz),6.13(1'-H, dd, J=
5.7, 8.6Hz), 7.95(6-H, d, J=8.3Hz).

【００４４】

【実施例５】実施例１で得たカプラマイシン誘導体
（Ｉ）４３mg（0.０７mmol）を乾燥塩化メチレン1.０ml
に溶かし、−７８℃に冷却した後、アルゴン気流下でＤ
ＡＳＴ(diethylaminosulfur trifluoride)３７μl(0.２
８mmol）を滴下した。−７８℃で４時間、０℃で２時間
攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−メ
タノール＝１０：１）で精製し、カプラマイシン誘導体
（Ｖ）２１mg（油状物）を得た（収率４９％）。

【００４５】

【化２０】

【００４６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ： 1.35(C-CH₃, s), 1.42(C-CH₃, s),1.60-2.25( CH₂×3,
m),3.24(6'''-H, m), 3.56(3'-OCH₃, s), 4.13(2''-H,
dd, J=4.0, 5.0Hz),4.42(2'''-H, m), 4.55-4.72(4',
5',3''-H, m),4.73(1''-H, d, J=4.4Hz), 5.33(3'-H,
m),5.83(5-H, dd, J=1.4, 5.6Hz), 6.01(2'-H, ddd, J=
53, 3.6, 2.5Hz),6.26(4''-H, d, J=3.0Hz), 6.92(1'-
H, dd, J=3.6, 7.0Hz),6.41(NH, m), 7.32(NH, br), 7.
52(6-H, d, J=5.7Hz),7.58(2'''-NH, d, J=4.2Hz).

【００４７】

【実施例６】実施例５で得たカプラマイシン誘導体
（Ｖ）７３mg（0.１２mmol）をメタノール2.０mlに溶か
し、アンバーリストＲ−１５Ｈ⁺ 型１０mgを加え、室温
で３０時間攪拌した。反応終了後、樹脂を濾過し、溶媒
を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１５：１）
で精製し、カプラマイシン誘導体（VI) ５１mg（シロッ
プ状）を得た（収率７５％）。

【００４８】

【化２１】

【００４９】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ） δ： １．１２−１．８７（３’’’，４’’’，５’’’−
Ｈ， ｍ）， ３．１８（６’’’−Ｈ， ｍ），３．
４２（３’−ＯＣＨ_３， ｓ）， ３．８５（２’’−
Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ４．５６（３’−
Ｈ， ｍ），４．２５（３’’−Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．
４Ｈｚ）， ４．４４（４’−Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０
Ｈｚ），４．５０（２’’’−Ｈ， ｂｒ）， ４．６
８（５’−Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ５．１５
（１’’−Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６９
（５−Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ５．９５
（４’’−Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．０１
（２’−Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝５８， ３．６， ２．
５Ｈｚ）， ６．８８（１’−Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．
６， ７．０Ｈｚ），７．９２（６−Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．３Ｈｚ）．

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一で水素原子を表すか、ま
   たはＲ¹ およびＲ² が一緒になって低級アルキレン基を
   表し、Ｒ³ は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ⁴ は
   水素原子、水酸基またはフェニルチオカルボナート基を
   表す。但し、Ｒ¹ およびＲ² が水素原子のとき、Ｒ³ が
   水素原子で、かつＲ⁴ が水酸基である場合を除く。）で
   示される新規カプラマイシン誘導体。
2. 【請求項２】 酸触媒を含む有機溶媒中、カプラマイシ
   ンと２，２−ジメトキシプロパンとを室温で反応させ
   て、下記の式（Ｉ） 【化２】 で示されるカプラマイシン誘導体（Ｉ）を製造し、次い
   で、有機溶媒中、前記カプラマイシン誘導体（Ｉ）と４
   −ジメチルアミノピリジンとフェノキシチオカルボニル
   クロリドとを室温で反応させて、下記の式（II) 【化３】 で示されるカプラマイシン誘導体（II) を製造し、次い
   で、有機溶媒中、前記カプラマイシン誘導体（II) とア
   ゾイソブチロニトリルとｎ−Ｂｕ₃ ＳｎＨとを不活性ガ
   ス気流下で加熱還流して、下記の式(III） 【化４】 で示されるカプラマイシン誘導体(III）を製造し、次い
   で、酸触媒の存在下、前記カプラマイシン誘導体(III）
   とメタノールとを室温で反応させて、下記の式（IV） 【化５】 で示されるカプラマイシン誘導体（IV）を得ることを特
   徴とする新規カプラマイシン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 冷却した有機溶媒中、請求項２記載のカ
   プラマイシン誘導体（Ｉ）とジエチルアミノ三フッ化硫
   黄とを不活性ガス気流下で反応させて、下記の式（Ｖ） 【化６】 で示されるカプラマイシン誘導体（Ｖ）を製造し、次い
   で、酸触媒の存在下、前記カプラマイシン誘導体（Ｖ）
   とメタノールとを室温で反応させて、下記の式（VI） 【化７】 で示されるカプラマイシン誘導体（VI）を得ることを特
   徴とする新規カプラマイシン誘導体の製造方法。