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KR100333115B1 - 항정신병약함유서방성마이크로스피어및이의제조방법 - Google Patents

항정신병약함유서방성마이크로스피어및이의제조방법 Download PDF

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KR100333115B1
KR100333115B1 KR1019950701853A KR19950701853A KR100333115B1 KR 100333115 B1 KR100333115 B1 KR 100333115B1 KR 1019950701853 A KR1019950701853 A KR 1019950701853A KR 19950701853 A KR19950701853 A KR 19950701853A KR 100333115 B1 KR100333115 B1 KR 100333115B1
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오사지마도모노리
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미츠비시 파마 코포레이션
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Abstract

본 발명은 브롬페리돌 또는 할로페리돌등의 소수성 항정신병약을 폴리락트산 또는 락트산·글리콜산 공중합체등의 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체로 된 기제에 포함시켜 이루어지는 서방성 마이크로스피어 및 이의 제조법에 관한 것이다.
장기간 투여가 필요한 경우, 매일 투여하는 대신에 1 내지 8 주간에 1회의 주사로 소정의 약리효과를 얻을 수 있다. 그 결과, 유지 요법시의 콤플라이언스의 현저한 향상이 기대될 수 있다. 또, 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체를 사용하므로 매립등의 외과수술이 일체 불필요하고, 일반적인 현탁 주사제와 완전히 동일한 방식으로 용이하게 피하 및 근육내에 투여할 수 있어서, 재차 제거해낼 필요가 없다. 그밖에도 투여시의 저항감, 통증이 적다.

Description

항정신병약 함유 서방성 마이크로스피어 및 이의 제조 방법{SUSTAINED-RELEASE MICROSPHERE CONTAINING ANTIPSYCHOTIC AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
정신과 약물 요법에서는, 연속 복용에 의한 유지 요법에 의해 증상의 재발을 방지하고, 환자의 생활 지도를 가능하게 할 수 있다고 말하고 있다. 그러나, 항정신병약에 의한 유지 요법은 정제 또는 미립제를 사용하여 1일 1회 또는 수회로 나누어 경구 투여를 행하고 있는 실정이며, 유지 요법시에 있어서의 콤플라이언스(compliance)의 저하가 증상의 재발 또는 재입원의 한 원인이 되고 있다. 그 결과, 사회 복귀후 또는 외래 유지 요법시의 콤플라이언스를 높이는 특정의 수단을 사용하지 않으면 안된다고 하는 문제가 있다.
이 과제에 대하여, 종래 약물을 데칸산 에스테르 또는 에난트산 에스테르로서 함유하는 지효성 주사제가 사용되었다. 예를 들면, 할로페리돌이나 브롬페리돌의 데칸산 에스테르가 특허 공개 소56-8318호 공보에 기재되어 있고, 플루페나진의 데칸산 에스테르 또는 에난트산 에스테르도 공지되어 치료 현장에 제공되고 있다.
그러나, 상기 지효성 주사제는 투여 방법이 근육내 투여에 한정되어 있는 점, 유성 주사제이기 때문에 근육내 조직으로의 유(油) 분산성은 작은 반면 투여시의 저항이 크다는 점, 및 투여시에 환자에게 격한 동통감을 준다는 점에서 문제가 있으며, 또한 유효 성분의 에스테르체는 생체내에 있어서 에스테라제의 영향을 받아 활성체를 서서히 방출시킴으로써 서방 효과를 나타내지만, 일반적으로 약물의 생체내에서의 방출은 투여 부위로부터 임파계로의 이행 속도 및 효소 활성에 의존하고 있기 때문에 그 효과가 개체나 연령에 따라 달라질 가능성이 있는 것으로 생각되므로, 원약 그 자체를 사용하는 지효성 주사제가 요구되고 있다.
또한, 특허 공개 소62-201816호, 특허 공고 평1-57087호, 특허 공개 평2-124814호의 각 공보에서는, 수용성 약물에 대하여 1 주간 내지 1 개월에 1회의 투여가 가능한 서방성 마이크로캅셀 및 이의 제조 방법을 개시하고 있다, 또, 특허공개 소55-33414호 공보에는, 소수성 약물과 폴리락트산을 공통의 유기 용매에 용해시키고 상 분리제를 첨가하여 유화시킨후, 용매를 증류 제거하여 소립자를 얻는, 소위 액중 건조법이 개시되어 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 소수성 항정신병약에 의한 유지 요법시의 콤플라이언스를 높이기 위해, 약물을 화학적으로 변형시키는 일 없이 그 자체를 유효 성분으로 하는 서방성 제제를 개발하는 것을 목적으로 하여 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 소수성 항정신병약을 생체내 분해성 기능을 가진 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체로 된 기제에 포함시켜서 서방성 마이크로스피어 제제로 하고, 이를 피하 또는근육내 투여함으로써 1주간 이상에 걸쳐 거의 일정한 속도로 약물을 방출시킬 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 (1) 소수성 항정신병약을 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체로 된 기제에 포함시킴으로써 형성되는 항정신병약 함유 서방성 마이크로스피어 및 (2) 소수성 항정신병약을 포함하는 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체의 용액을 유층으로 하여, 이 유층을 수층 중에 침가하고, 이어서 유화 조작을 수행하여 O/W형 유화물을 만들고, 그 후 유층 중의 용매를 액중 건조법에 의해 탈리시키는 것을 특징으로 하는 항정신병약 함유 서방성 마이크로스피어의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 적용되는 소수성 항정신병약으로서는, 할로페리돌, 브롬페리돌, 플루페나진, 클로르프로마진, 설피리드, 칼피프라민, 클로카프라민, 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀 및 셀틴돌 또는 이들의 의약으로서 허용되는 산 부가염으로부터 선택되는 것, 바람직하게는 할로페리돌, 브롬페리돌, 말레인산 플루페나진, 클로르프로마진, 히벤즈산 클로르프로마진, 설피리드, 염산 칼피프라민, 말레인산 칼피프라민, 염산 클로카프라민, 염산 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀 및 셀틴돌로 이루어진 군 중에서 선택되는 것, 특히 바람직하게는 할로페리돌 또는 브롬페리돌을 들 수 있다.
본 발명의 서방성 마이크로스피어를 구성하는 기제는 1회의 투여로 일정한 혈장중 농도를 유지하고 장기간에 걸쳐 안정하게 효력을 발취시키는 기능을 부여하는 것이어야 한다. 이와 같은 기능을 가진 기제로서 생체내 분해성 기능을 가지는생체내 조직 적합성 고분자량 중합체를 사용한다. 본 발명의 서방성 마이크로스피어는, 상기 기제에 소수성 항정신병약을 포함시킴으로써 구성된 것이다. 이와 같은 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체로서, 지방산 에스테르의 중합체 또는 이의 공중합체, 폴리아크릴산 에스테르류, 폴리히드록시 부티르산류, 폴리알킬렌 옥살레이트류, 폴리오르토에스테르, 폴리카르보네이트 및 폴리아미노산류를 들 수 있고, 이들은 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 여기서, 지방산 에스테르의 중합체 또는 이의 공중합체로서는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산 및 락트산·글리콜산 공중합체를 들 수 있고, 이들도 마찬가지로 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다. 그밖에, 폴리 α-시아노아크릴산 에스테르, 폴리 β-히드록시부티르산, 폴리트리메틸렌옥살레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리오르토카르보네이트, 폴리에틸렌카르보네이트, 폴리 γ-벤질-L-글루탐산 및 폴리 L-알라닌중 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 바람직하게는, 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 락트산·글리콜산 공중합체가 사용된다.
본 발명에 사용되는 이러한 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체의 평균 분자량은 약 2,000 내지 약 80,000인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 약 20,000인 것으로부터 선정된다. 이러한 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체로서 락트산·글리콜산 공중합체를 사용하는 경우, 락트산과 글리콜산과의 조성비는 약 100:0 내지 50:50의 범위인 것을 사용할 수 있으며, 75:25 및 50:50의 범위인 것이 바람직하다.
상기 고분자량 중합체의 사용량은 약물 방출 속도 및 기간등에 따라 결정되며, 약을 중량에 대해 약 0.2배 내지 약 10,000배의 양으로 조정되지만, 바람직하게는 약 1배 내지 1,000배의 양의 고분자량 중합체를 본 발명의 마이크로스피어 제제의 기제로서 사용하는 것이 좋다.
상기 고분자량 중합체를 포함하는 용액(유층)으로는, 고분자량 중합체를 용매 중에 용해시킨 것이 사용된다. 유층 중의 고분자량 중합체의 농도는 약 0.5% 내지 약 90%(W/W), 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 60%(W/W)로부터 선택된다.
상기 용매로서는 비등점이 약 120℃ 이하이고, 물과 혼화되지 않는 성질을 가진 것으로서, 고분자량 중합체를 용해하는 것이면 좋고, 예를 들면 할로겐화 알칸(디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등), 아세트산 에틸, 에틸에테르, 시클로헥산, 벤젠, n-헥산, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 이들은 2종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다.
마이크로스피어의 제조 방법에 있어서는, 생체내 조직 적합성 고분자량 중합체를 용매에 용해시킨 것에 소수성 항정신병약을 첨가하여 용해 또는 분산시켜서 유층으로 만든다. 이와 같이 하여 얻은 유층을 수층 중에 첨가하고, 이어서 유화 조작을 수행하여 O/W형 유화물을 만든다. 그 후에 유층 중의 용매를 액중 건조법에 의해 탈리시켜 마이크로스피어를 조제한다.
약물을 분산시켜 유층을 제조하는 경우에는, 약물을 미세화시켜 사용하는 것도 좋다. 미세 결정을 사용함으로써 마이크로스피어의 표면은 평활해지고, 또한 보다 0차(zero order)에 가까운 약물의 방출을 나타내게 된다. 이것은, 상기 고분자량 중합체와 약물의 접촉 면적의 증대에 따라서 상호 작용의 증가에 의해 초기 방출 속도가 감소하고 방출 후기에 있어서는 약물 표면적의 증대에 따라 방출 속도가 증가함으로써 0차에 가까운 방출성을 나타내게 되는 것으로 생각된다. 미세화한 약물의 평균 입자 직경으로서 10 μm 이하의 범위일 수 있고, 더욱 바람직하게는 평균 입자 직경이 5 μm 이하의 범위(약 0.1 μm 내지 5 μm, 바람직하게는 0.5 μm 내지 5 μm)인 것이 좋다. 약물의 미세화에는 통상 사용되는 방법이 채용될 수 있다. 이러한 방법으로서는 예컨대 제트밀, 보올밀, 진동밀, 해머밀, 콜로이드밀 등이 사용된다.
본 발명의 마이크로스피어를 조제함에 있어서, 수층 중에 유화제를 첨가하는 것이 바람직한데, 그 예로서는 일반적으로 안정한 O/W형 유화물을 형성하는 것이면 어느 것이나 좋고, 예컨대 음이온성 계면활성제(올레인산 나트륨, 스테아린산 나트륨, 라우릴황산 나트륨 등), 비이온성 계면활성제(폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등), 또는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸 셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종류, 또는 몇 종류를 조합해서 사용해도 좋다. 사용시의 농도는 약 0.01% 내지 약 20%의 범위로부터 적절히 선택될 수 있고, 약 0.05% 내지 약 10%의 범위가 더욱 바람직하다.
유층에서 용매의 탈리는 통상적인 방법(액중 건조법: 다모츠 곤도, "마이크로캅셀, 이것의 기능 및 응용", 제78면, 재단법인 일본 규격 협회, 1991년 3월 20일 발행)이 사용된다. 그 방법으로서는, 프로펠러형 교반기 또는 자기 교반기등으로 교반하면서 서서히 감압하여 수행하든가, 회전형 증발기 등을 사용하여 진공도를 조절하면서 용매를 탈리한다.
이와 같이 하여 얻은 마이크로스피어는 원심분리 또는 여과하여 분취한 후, 마이크로스피어의 표면에 부착되어 있는 유리된 약물, 유화제 등을 증류수로 수회 반복 세정하고, 필요하다면 가온시키고 감압 하에서 마이크로스피어 중의 수분의 탈리 및 마이크로스피어 중의 용매의 탈리를 보다 완전하게 수행한다.
상기에서 얻은 마이크로스피어는 필요하다면 가볍게 분쇄한후 체로 걸러서 크기가 과대한 마이크로스피어 부분을 제거한다. 마이크로스피어의 입자 직경은 주 사용 현탁액으로서 사용하는 경우에는 그 분산성과 통침성을 만족시키는 범위이면 좋고, 예컨대 평균 직경 약 0.5μm 내지 약 400 μm의 범위를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 약 0.5 μm 내지 약 200 μm의 범위인 것이 좋다.
본 발명의 마이크로스피어는 분산제(폴리소르베이트 80, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 알긴산 나트륨 등), 보존제(메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 클로로부탄올 등), 등장화제(염화나트륨, 글리세린, 소르비톨, 포도당 등) 등과 함께 수성 현탁액으로 하거나, 또는 올리브유, 참깨유, 낙화생유, 면실유, 옥수수유 등의 식물유, 프로필렌 글리콜 등에 분산시켜 유성 현탁액으로 함으로써 서방성 주사제를 조제할 수 있다. 주사할 때의 저항감을 적게 하기 위해서는, 본 발명의 서방성 마이크로스피어 제제는 수성 현탁액으로서 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 마이크로스피어의 서방성 주사제는 상기의 조성 이외에, 부형제(만니톨, 소프비톨, 락토오스, 포도당 등)을 첨가하여 재분산시킨후, 동결 건조 또는 분무 건조하여 고형화시키고, 사용시에 주사용 증류수 또는 적당한 분산매를 첨가함으로써 조제할 수도 있으며, 이 경우에는 보다 안정한 서방성 제제를 얻을 수 있다.
본 발명의 서방성 마이크로스피어의 유효 성분인 소수성 항정신병약의 투여량은 그 대상이 되는 질환, 환자의 증상, 연령 둥에 좌우되어 결정될 수 있지만, 통상 성인 1회 투여당 5 mg 내지 5,000 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 2,000 mg이다. 본 발명의 제제는 물에 의한 고분자량 중합체의 가수분해에 의존하여 유효 성분을 방출하기 때문에 개체차가 작고, 근육내 뿐만 아니라 피하 투여도 가능하다.
본 발명은 소수성의 항정신병약을 유효 성분으로서 함유하는 서방성 마이크로스피어(microosphere) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
제1도는 실시예 1 내지 3에서 얻은 마이크로스피어를 래트 근육내 투여한 후의 투여 부위에 있어서의 브롬페리돌의 잔존량을 도시한 도면이다.
제2도는 실시예 4에서 얻은 할로페리돌 함유 마이크로스피어를 래트 근육내 투여한 후의 혈장중 약물 농도 추이를 도시한 도면이다.
제3도는 실시예 3에서 얻은 마이크로스피어의 시험관 내에서의 약물 방출 시험 결과를 도시한 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
이하에서 실시예 및 실험예에 의거하여 본 발명을 구체적으로 설명하고자 한다.
실시예 1
dl-락트산·글리콜산 공중합체(50:50)(분자량 약 20,000)을 디클로로메탄3ml에 용해시켜, 40%의 용액을 조제하였다. 여기에 브롬페리돌(평균 입자 직경: 13.0 μm) 190 mg을 용해시켜 혼합 용액으로 만들었다. 이것을 0.5% 폴리비닐알코올(고세놀 EG-40, 일본 합성 화학 공업) 1,000 ml에 주입하고, 균질화기(특수기과공업)로 분산시켜, O/W형 유화물을 조제하였다. 그 후 O/W형 유화물을 통상의 교반기에서 서서히 교반시켜, 마이크로스피어를 디클로로메탄의 휘산과 동시에 고화시킨후, 원심분리기로 포집하고, 동시에 증류수로 세정하였다. 포집된 마이크로스피어는 동결건조에 의하여 분말로서 얻었다.
실시예 2
dl-폴리락트산(분자량 약 10,000)을 디클로로메탄 3 ml에 용해시켜, 20%의 용액을 조제하였다. 이것에 브롬페리돌(평균 입자 직경 : 2.5 μm) 190 mg을 현탁시켜 혼합 용액으로 만들었다. 이하, 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 브롬페리돌 함유 마이크로스피어를 얻었다.
실시예 3
dl-폴리락트산(분자량 약 20,000)을 디클로로메탄 3 ml에 용해시켜, 20%의 용액을 조제하였다. 이것에 브롬페리돌(평균 입자 직경 : 13.0 μm) 85 mg을 용해시켜 혼합 용액으로 만들었다. 이하, 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 브롬페리돌 함유 마이크로스피어를 얻었다.
실시예 4
dl-폴리락트산(분자량 약 10,000)을 디클로로메탄 4 ml에 용해시켜, 30%의 용액을 조제하였다. 이것에 할로페리돌(평균 입자 직경 : 3.0 μm) 380 mg을 현탁시켜 혼합 용액으로 만들었다. 이하, 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 할로페리돌 함유 마이크로스피어를 얻었다.
실시예 5
약물에 말레인산 플루페나진, 클로르프로마진, 히벤즈산 클로르프로마진, 설피리드, 염산 칼피프라민, 말레인산 칼피프라민, 염산 클로카프라민, 염산 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀 또는 셀틴돌을 사용해서 상기 실시예와 동일한 방식으로 하여 마이크로스피어를 얻는다.
실험예 1
상기 실시예 1 내지 3에서 얻은 브롬페리돌 함유 마이크로스피어를 생리 식염수에 현탁시키고, 브롬페리돌로서 12.5 mg의 투여량으로 SD 래트계 수컷 래트(15 주령)의 대퇴 근육내에 투여하였다. 일정 시간 경과후, 각 시간마다 투여 부위에 잔존하고 있는 마이크로스피어를 회수하고, 브롬페리돌의 잔존량을 측정하였다. 그 결과, 제1도에 도시한 바와 같이, 거의 일정한 속도로 약물을 방출하고 있는 것으로 확인되었다.
실험예 2
상기 실시예 4에서 얻은 할로페리돌 함유 마이크로스피어를 만니톨로 등장화시킨 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 용액에 현탁시키고, 할로페리돌로서 25mg의 투여량으로 SD 래트계 수컷 래트(13 주령)의 대퇴 근육내에 투여하였다. 일정 시간 경과후, 각 시간마다 안(眼)정맥으로부터 채혈하여 혈장중 농도를 측정하였다. 그 결과, 제2도에 도시한 바와 같이, 할로페리돌의 혈장중 농도가 지속하고있는 것으로 확인되었다.
실험예 3
하기 처방 A 및 B에서 얻은 브롬페리돌 함유 마이크로스피어 25 mg을 생리 식염수 20ml에 분산시키고 진탕 항온조(야마토 가가쿠)를 사용하여 37℃, 80회/분으로 진탕시켰다. 경시적으로 시험액을 채취하고, 자외 흡광 광도법(245 nm)으로 방출율을 산출하였다. 그 결과, 제3도에 도시한 바와 같이, 미세화한 브롬페리돌로 이루어진 처방 A의 마이크로스피어는 거의 0차로 약물을 방출하고 있는 것으로 확인되었다.
처방 A
dl-폴리락트산(분자량 약 5,000)을 디클로로메란 3 ml에 용해시켜 12%의 용액을 조제하였다. 이것에 브롬페리돌(평균 입자 직경 : 2.5 μm) 190 mg을 용해시켜 혼합 용액으로 만들었다. 이하, 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 브롬페리돌 함유 마이크로스피어를 얻었다.
처방 B
처방 A의 평균 입자 직경 2.5 μm인 브롬페리돌 대신에 분쇄되지 않은 브롬페리돌(평균 입자 직경 : 13.0 μm)을 사용하였다.
본 발명의 소수성 항정신병약 함유 서방성 마이크로스피어 제제는, 예컨대 다음과 같은 특징을 갖기 때문에 정신병 환자의 유지 요법에 있어서의 콤플라이언스의 현저한 향상을 기대할 수 있다.
(1) 장기간 투여가 필요한 경우, 매일 투여하는 대신에 1주 내지 8주간에 1회의 주사로 소정의 약리 효과가 지속될 수 있다.
(2) 생체내 분해성 고분자량 중합체를 사용하므로, 매립(embedding)등의 외과 수술이 일체 불필요하고, 일반적인 현탁 주사제와 완전히 동일한 방식으로 용이하게 피하 및 근육내에 투여할 수 있으므로, 다시 회수할 필요가 없다.
(3) 투여시의 통증과 저항감이 적다.

Claims (12)

  1. 평균 입자 직경이 0.1 μm 내지 5 μm 인 미세 결정 형태의 소수성 항정신병약을 생체내 조직 적합성 고분자 중합체로 된 기제에 포함시켜 제조된 거의 0차(zero order)로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제로서, 상기 소수성 항정신병약은 할로페리돌, 브롬페리돌, 플루페나진, 클로르프로마진, 설피리드, 칼피프라민, 클로카프라민, 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀 및 셀틴돌 또는 이들의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로부터 선택되고, 상기 생체내 조직 적합성 고분자 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산 및 락트산·글리콜산 공중합체로부터 선택된 1종 이상의 화합물이며, 상기 마이크로스피어의 평균 입자 직경은 0.5 μm 내지 400 μm 인 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소수성 항정신병약이 할로페리돌, 브롬페리돌, 말레인산 플루페나진, 클로르프로마진, 히벤즈산 클로르프로마진, 설피리드, 염산 칼피프라민, 말레인산 칼피프라민, 염산 클로카프라민, 염산 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀 및 셀틴돌로부터 선택되는 것인 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소수성 항정신병약이 할로페리돌 및 브롬페리돌로부터선택되는 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제가 수성 현탁제인 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제.
  5. 평균 입자 직경이 0.1 μm 내지 5 μm 인 미세 결정 형태의 소수성 항정신병약을 함유하는 생체내 조직 적합성 고분자 중합체의 용액을 유층으로 하여, 이 유층을 수층 중에 첨가하고, 이어서 유화 조작을 수행하여 O/W형 유화물을 만들고, 그 후 유층 중의 용매를 액중 건조법에 의해 탈리시키는 것을 특징으로 하는,거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제의 제조 방법으로서, 상기 소수성 항정신병약은 할로페리돌, 브롬페리돌, 플루페나진, 클로르프로마진, 설피리드, 칼피프라민, 클로카프라민, 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀 및 셀틴돌 또는 이들의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로부터 선택되고, 상기 생체내 조직 적합성 고분자 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산 및 락트산·글리콜산 공중합체로부터 선택된 1종 이상의 화합물이며, 상기 마이크로스피어의 평균 입자 직경은 0.5 μm 내지 400 μm인 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 소수성 항정신병약이 할로페리돌, 브롬페리돌, 말레인산 플루페나진, 클로르프로마진, 히벤즈산 클로르프로마진, 설피리드, 염산 칼피프라민, 말레인산 칼피프라민, 염산 클로카프라민, 염산 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀 및 셀틴돌로부터 선택되는 것인, 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제의 제조 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 소수성 항정신병약이 할로페리돌 및 브롬페리돌로부터 선택되는, 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제의 제조 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 생체내 조직 적합성 고분자 중합체 용액의 용매가 120℃ 이하의 비등점을 가지고 물과 혼화되지 않는, 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제의 제조 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 수층에 유화제로서 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴 및 젤라틴으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 첨가하는, 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제의 제조 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제가 수성 현탁제인, 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어제제의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 소수성 항정신병약이 평균 입자 직경 0.5 μm 내지 5 μm의 미세 결정 형태로 존재하는, 거의 0차로 방출가능한 항정신병약 함유 마이크로스피어 제제.
  12. 평균 입자 직경 0.5 μm 내지 5 μm의 미세 결정 형태인 브롬페리돌 또는 할로페리돌을 생체내 조직 적합성 고분자 중합체로 된 기제에 포함시킴으로써 제조된, 거의 0차로 방출가능한 브롬페리돌 함유 또는 할로페리돌 함유 마이크로스피어 제제로서, 상기 생체내 조직 적합성 고분자 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리말산 및 락트산-글리콜산 공중합체로부터 선택된 1종 이상의 화합물인 제제.
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