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KR20000069908A - 관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취 - Google Patents

관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취 Download PDF

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KR20000069908A
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골덴헤임폴
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도니기-게일도나
차신마크
색클러리처드
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그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리
유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
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Abstract

본 발명의 서방성 국소마취 제형은 관절내 및/또는 체공/강 내로 투여된다. 이 제형은 바람직하게는 국소 마취제와 국소 마취제의 방출을 연장시키는 유효량의 생체적합성, 생분해성 서방성 물질을 함유하는 다수의 주사가능한 미립자들과, 선택적으로 증가제 없이 얻어지는 것보다 국소 마취 기간을 연장하기에 유효한 약학적으로 용인된 비독성 증가제를 함유하는 것이다.

Description

관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취{prolonged anesthesia in joints and body spaces}
관절통의 대증 치료법(symptomatic treatment)은 스테로이드계 및 비스테로이드계 소염제와 진통제를 사용한 전신 치료(systemic teatment) 뿐만 아니라 관절내 또는 아픈 관절의 신경지배에 근접하여 스테로이드계 소염제와 국소 마취제의 국소적 주사를 사용하는 것에 기초를 두어 왔었다. 국소 처치는 일반적으로 전신치료보다 바람직한 바, 특히 극도로 심한 국소적 관절통을 치료할 때, 요구되는 것과는 반대되는 고농도의 스테로이드계 및 비스테로이드계 소염제와 관련된 전신효과를 피하기 위해서 바람직하다. 국소 마취제를 단독으로 우선적으로 고통을 경감시키기 위해 혼합된 결과물과 함께 관절강 내로 주사하여 왔다.
일반적인 마취제로서 유용한 화합물이 의식을 잃도록 하여 고통을 경감시키는 반면, 국소적 마취제는 체내에 투여된 국소 부위의 감각을 잃게 함으로써 작용한다. 이같은 효과를 유발하는 국소 진통제의 메카니즘은, 명확하게 규명되어 있지는 않지만, 일반적으로 신경자극의 개시와 전달에 간섭하는 능력에 달려있는 것으로 생각되어 왔다. 국소 마취 활성의 기간은 그것이 활성적으로 신경 조직과 접촉하는 동안의 시간에 비례한다. 그 결과, 신경에서 약물의 국소화를 유지하는 진행물 또는 제형은 마취를 크게 연장시킨다.
국소 진통제는 잠재적으로 독성으로, 여전히 국소적 고통을 감퇴시키기에 충분한 시간을 부여하기에 충분할 만큼 긴 부위에 남아야만 한다. 그리고, 이들의 사용을 고려해 볼 때 약물 선택, 약물의 농도 및 유도된 약물의 투여속도 및 부위와 같은 인자는 중요하다.
다른 장치와 제형들도 국소 마취제 투여 분야에서 알려져 있다. 예를들어, 국소 마취제는 국소적으로 주사, 주입, 침윤, 관장 및 이와 유사한 방법으로 용액 또는 현탁액 내에서 전달될 수 있다. 주사 또는 주입은 급격하게 수행될 수 있고, 또한 만일 연장된 국속 효과를 원한다면 국소 마취제를 중력 점적(gravity drip)이나 주입 펌프를 사용하여 계속적으로 투여할 수 있다. 또한, 부피바케인(bupivacaine)과 같은 국소 마취제는 연속 주입, 즉 연장된 경질 또는 척수강내 투여를 위해투여되어져 왔다.
국소 마취제용 서방성 담체를 기술하면, 예를들어 미합중국 특허 제4,725,442호와 제4,622,219호(Haynes)에는 초음파법으로 제조된 인지질로 코팅된 메톡시플루란스를 함유하는 미세점적(microdroplet)이 개시되어 있는 바, 이는 국소 마취를 유발하기 위해 환자에게 피내 또는 정맥내 주사용으로 적합하다. 이러한 미세점적들은 피내로 투여했을 때 오랜 기간동안 국소적 마취를 일으키는 것으로 말하여져 왔는데, 가장 긴 작용을 하는 통상적인 국소적 마취제(부비파케인)보다 바람직하게 긴 마취 기간을 제공한다.
미합중국 특허 제 5,188,837 호(Domb)에는 표면상에 끼워넣은 인지질층을 갖는 리포스페어(lipospheres)를 함유하는 미세 현탁 시스템(microsuspension system)에 대해 개시되어 있다. 리포스페어의 코어는 전달될 고체 물질이고, 또는 전달될 물질은 불활성 비히클 내에 분산되어 있다. 전달될 물질은 예를들어 비스테로이드계 소염제 화합물, 국소 마취제, 수불용성 화학요법제 및 스테로이드일 수 있다.
주사가능한 미세캡슐 방향의 다른 제형도 알려져 있다. 예를들어, 미합중국 특허 제 5,061,492 호에는 글리콜산과 락트산의 공중합체가 혼합된 생분해성 고분자 매트릭스 내의 수용성 지속 방출성 미세캡슐에 대해 개시하고 있다. 미세캡슐은 약학적으로 용인된 비히클 내에서 주사가능한 제제로써 제조되어진다. 수용성 약물의 입자들은 락트산과 글리콜산의 공중합체(100/1∼50/50비, 수평균 분자량 5,000∼200,000) 매트릭스 내에 분산된 약물 보유 물질 내에 보유되어 있다. 이같은 주사가능한 제제는 약물의 수용성 층과 약물함유 물질 및 고분자의 오일 층의 수중유(water-in-oil) 에멀젼을 제조하고, 농후화(thickening)한 다음, 물을 건조함으로써 얻어진다.
미합중국 특허 제 4,938,763 호(Dunn 등)에는 주사 가능하고 in-situ 형성에서 동물용 고체 생분해성 이식체로 사용할 수 있는 생분해성 고분자에 대해 개시되어 있다. 여기서의 한 견지는, 폴리락타이드 및/또는 폴리글리콜라이드, 이들의 조합 및 혼합물 및 다른 고분자로부터 유래된 공중합체와 같은 열경화성 시스템이 유용하다는 것이다.
미합중국 특허 제 4,293,539 호(Ludwig 등)에는 락트산과 글리콜산으로부터 유래된 공중합체를 통해 분산된 미생물제를 함유하는 서방성 제제에 대해 개시되어 있다. 상기 공중합체는 60∼95중량% 락트산과 40∼5중량%의 글리콜산으로부터 유도된 것으로, 분자량이 6,000∼35,000이다. 이러한 공중합성 제제의 유효량을 피하 또는 근육내 투여를 통해 투여한다.
WO 94/05265호에는 개선된 생분해성 서방성 시스템에 대해 개시되어 있는 바, 이는 국소 마취제의 지속적 투여를 위해 국소 마취제가 포접된 고분자성 매트릭스로 구성되어 있다. 이 구조는 이들의 분해 특징을 조절하는 것을 기초로 하여 선택되어지는 것으로서, 국소적 염증을 피하기 위해 선형 내에 국소적인 마취의 방출, 바람직하게는 2주 이상의 조절된 방법과 6개월 미만의 반감기, 바람직하게는 2주,를 갖는 생체내 분해성 등이다. 상기에서 소염제를 작용부위에 약물을 선택적으로 추가하기 위한 캡슐화를 감소시키기 위해 고분자 내에 국소마취제로 포접시킬 수 있다. 여기서, 소염제로는 덱사메타손, 코르티손, 프레드니손 및 경구 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 다른 스테로이드계 화합물이 유용하다.
몇몇의 비글루코코르티코이드계 화합물이 국소 마취제의 작용을 연장시키는 것에 대해서 보고되어 있다. 즉방성 제형 내에 에피네프린은 주사부위에 인접하여 혈관수축을 유발함으로써 즉방성 국소 마취를 연장하는 것으로 관련업계에 알려져 있다. 그러나, 즉방성 에피네프린에 의해 제공되는 지속기간은 혈관화된 조직 내에서 최대한 1시간 가량이다. 이러한 기술은 또한 국소 조직에 대한 혈액 흐름의 연장된 약화로 인해 회저를 발생시키는 단점이 있다. 덱스트란류와 알칼리화제들은 국소 마취 연장제로서 추천되어 왔으나, 이러한 목적을 위해서는 비효율적인 것으로 보고되어 왔다(Bonica et al., 1990, "Regional Analgesia With Local Anesthetics" THE MANAGEMENT OF PAIN, Second Edition, Volume II, Published, Lea & Febiger, Chapter 94, pp1890-1892).
콜키친(colchicine)은 손상된 신경을 이용하는 만성 통증의 모형계에서 손상이 유도된 이소성 신경(ectopic nerve) 방출을 억제하는 것을 보여주고 있다(Wall et al., 1995, Textbook of Pain, Third Edition, Publ., Churchill Livingston, pp94-98; Devol et al., 1991, A Group Report: Mechanisms of neuropathic pain following peripheral injury. In: Basbaume A I, et al(eds). TOWARDS A NEW PHARMACOTHERAPY OF PAIN, Dahlem Konferenzen, Wiley, Chichester pp. 417-440; Devor et al., 1985, Pain, 22: 127-137 at 128; and Devor, 1983, Pain, 16:73-86). 콜키친이 경-요통(low-back pain)의 처치를 위해 제공되어진다는 한 연구가 보고되어 있으나, 경구용 콜키친은 동일한 징후에 대해 비효과적인 것으로 나타나 있다(Schnebel et al., 1988, Spine 13(3): 354-7). 또한, 연장된 국소 마취에 대해 콜키친을 사용하는 것은 알려져 있지 않았다.
상대적으로 긴 작용을 하는 국소 마취제인, 부피바케인 하이드로클로라이드는 Marcainⓡ하이드로클로라이드로 시판되고 있다. 이는 에피네프린(바이타르트레이트(bitartrate)로서)을 1:200,000으로 갖거나 갖지 않은 멸균된 등장액에 분산된 것으로서, 국소 침윤, 말초 신경 블록, 및 꼬리쪽과 허리 경질 블록을 통한 주사용이다. 사람에게 꼬리쪽, 경질 또는 말초 신경 블록용 Marcaine을 주사한 후, 혈액 내 부피바케인의 최고 농도는 30 내지 45분 내에 도달되며, 다음 3 내지 6시간 동안 미미한 농도로 쇠퇴된다.
또한, 고분자 미립자들이 제제의 서방성이 요구되는 의료적 및 비의료적 응용용으로 오래도록 사용되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 본 발명 이전에는 관절 공내에 고분자 미립자들이 매우 유연하고 미끌거리는 반대된 관절 표면을 긁거나 관절에 염증을 일으켰다. 따라서, 관절공 내에 대해 고통 경감 및 다른 약학적 또는 진단적 처치를 전달하는 유효한 방법과 제제에 대한 필요성이 본 발명 때까지 남아있었다. 또한, 모든 체공에 대해 고통 경감 및 다른 약학적 또는 진단적 처치를 전달하는 유효한 방법과 제제에 대한 필요성도 본 발명 때까지 남아있었다.
본 발명의 목적은 사람과 동물에 있어서 관절통 및/또는 다른 관절 조건 내의 처치 및/또는 진단약용 활성약물의 지속적 투여를 제공하기 위한 생분해성 서방성 제형을 제공하는 데 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 목적은 관절내 및 체공/강(spaces/cavities) 내에서 국소 마취를 연장하고 향상시키는 데 유효한 유효량의 증가제(augmenting agent)로 조합된 생체적합성, 생분해성 서방성 제형의 국소 마취제를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 관절내 및/또는 체공/강(spaces/cavities) 내에서 국소 마취제의 효과를 연장시키기 위한 방법을 제공하고 또한 연장되고 유익한 소염 효과를 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 인체 및 동물에 있어서 연장된 국소 마취 처치를 제공하기 위한, 여기서 기술되는 다른 활성제를 갖거나 갖지 않는 생체적합성, 생분해성 조절된 방출제형을 제공하는 데도 있다.
상기한 목적 및 그밖의 것들에 따라서, 본 발명은 서방성 제형을 관절내 투여함으로써 활성제의 국소적이고 연장된 관절내 투여를 위한 제제 및 방법에 관한 것이다.
바람직하게 서방성 제제는 관절 조건 내의 처치 또는 진단을 위해 적합한 어떤 물질을 함유한다.
본 발명에 따른 방법은 예를들어, 관절내로 생체적합성 서방성 물질과 하나 이상의 목적에 적합한 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 활성제는 하나 이상의 효소제, 항감염제, 항체, 및 이들 유사체, 진단시약, 국소 마취제 뿐만 아니라 국소 마취 증가제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기한 활성제는 바람직하게는 국소 마취제 및 국소 마취 효과의 작용을 강화하거나 연장시키는데 효과적인 비독성 증가제이다. 국소 마취제를 포함하는 다수의 미립자 및 상기 미립자 제형 내에 서방성 물질이 약학적으로 용인된 주사용 비히클 내에 현탁되어 있다.
상기 제형은 국소 마취 증가제를 함유할 수 있는 바, 상기 서방성 물질 내에 선택적으로 포접된 일부분이다. 또한, 증가제의 적어도 일부분은 선택적으로 즉방성 형태일 수 있다.
하나의 견지에 있어서, 서방성 물질은 폴리안하이드라이드, 산과 글리콜산의 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리오르쏘에스테르, 단백질, 다당류 및/또는 이들의 조합과 같은 고분자를 포함한다. 바람직하게, 상기 고분자는 수동적으로 제거하지 않아도 되기 위해 생분해성인 것이다. 택일적으로, 물리적 제거 및/또는 체공 내에 삽입된 국소 마취 제형을 세척하기에 바람직한 환경하에서는 상기 고분자는 생체적합성이고 생분해성이 아닐 수 있다.
서방성 제형은 적합한 선택된 고분자 제형과 함께 국소 마취제 일정량을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 국소 마취제는 0.1중량% 내지 90중량%의 퍼센트 로딩에서 서방성 물질 내에 포접되어진다. 공지된 어떤 국소 마취제도 사용할 수 있다. 바람직한 국소 마취제는 부비파케인, 로피바케인, 디부케인, 에티도케인, 테트라케인, 리도케인, 자일로케인, 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 염 및 유도체를 포함한다.
고통경감을 강화하고, 및/또는 활성의 기간을 확장하기에 유용한 증가제는 예를들어, 글루코코르티코스테로이드, 알파살론, 알로테트라하이드로코르티손, 아미노피린, 벤자밀, 클로니딘, 미녹시딜, 데하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone), 덱스트란, 디아제팜, 디아족사이드, 오우아베인(ouabain), 디곡신, 스판타이드, 탁솔, 테트라에틸암모늄, 발프로익산, 빈크리스틴, 서방성 제형 내에 카테콜아민, 1-[6-[[17-베타-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-일]아미노]헥실]-1H-피롤-2,5-디온, 및 활성 유도체, 유사체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
유용한 글루코코르티코이드제는 예를들어, 덱사메타손, 코르티손, 프레드니손, 하이드로코르티손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 플루니솔라이드, 메틸프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 알클로메타손, 암시노나이드, 클로베타솔, 플루드로코르티손, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오로메톨론, 플루란드레놀라이드, 할시노나이드, 메트리손을 포함한다.
관련된 분야에서 하나의 기술은 연장된 방출 물질과 적합한 양으로 및/또는 요구되는 고통 경감의 기간을 강화시키거나 연장시키기 위해 선택된 양으로 확장된 기간을 갖는 국소 마취제 제형 내에 증가제를 선택적으로 포함하는 것은 적합할 것이다. 예를들어, 증가제, 또는 증가제의 조합을 퍼센트 로딩 범위 0.001중량% 내지 30중량%, 바람직하게는 0.005중량% 내지 15중량%에서 제형 기재 내로 포접할 수 있다.
증가제는 바람직하게는 증가제 없이 서방성 국소 마취제에 의해 유도된 국소 마취제의 기간을 처치된 관절내에서 15% 내지 1400% 가량 연장시키는데 유효하다.
덱스트란 증가제는 어떤 적합한 분자량이어도 되나, 바람직하게는 분자량이 20kDa 내지 200kDa이고, 선택적으로 0.01중량% 내지 30중량% 범위의 퍼센트 로딩에서 상기 기재 내로 포접된다.
또한, 증가제는 서방성 제형 내에 혈관수축제를 포함하거나 함유할 수 있다. 바람직한 혈관수축제는 예를들어 클로니딘, 구아파신, 구아나벤즈, 도파, 메틸도파, 에페드린, 암페타민, 메타암페타민, 메틸페니데이트, 에틸노르에피네프린, 리탈린, 페몰린, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 메타라미놀, 페닐레프린, 메톡사민, 메펜터민, 에페드린, 메티세르자이드, 에르고타민, 에르고톡신, 디하이드로에르고타민, 수마트립탄 및 유사체, 활성 대사물질을 포함하여 이들의 유도체 및 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 관절 공 내로 투여시 국소적인 고통경감을 제공하는 데 유효한 제형을 제공한다. 이같은 제형은 예를들어, 서방성 제형 내에 포접된 국소 마취제, 유효량의 생체적합성 물질, 및 국소 마취제의 기간을 연장하는데 유효한 증가제 일정량을 포함한다.
본 발명에 따른 국소 마취를 필요로 하는 환자내의 부위에 침착시키기에 적합한 미립자들은 선택적으로 동결건조 형태, 즉 사용 전에 복원하기 위한 형태로 제조되어진다.
이같은 제형, 즉 동결건조된 입자 형태내의 제형은 또한 바람직하게는 환자내로 침착되기에 적합한 용액 내에서 현탁되어 최소한 한 환자내에서 연장된 국소 마취를 유도하기에 충분한 이같은 동결건조된 입자의 양을 포함하는 저장기 내에 멸균되어 제공된 단위 제형으로 제조된다.
시료들은 글루코르티코이드나 비글루코코르티코이드 증가제와 함께 국소 마취제의 조합에 의해 제공되어지는 것 보다 크게 국소 마취 기간을 연장한다.
바람직하게는, 이같은 제형은 환자 내로 주사용으로 가능한 등장 식염수, 생리적 완충액 또는 다른 용액용으로 접합한 형태의 것이다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 국소 마취제는 생분해성 서방성의 주사용 미립구의 매트릭스로 제조된다.
다른 구현예에 있어서, 증가제와 함께 국소마취제를 함유하는 다수의 생체적합성, 생분해성 서방성 미립구를 함유하는 현탁액은 서방성 미립구내로 포접되거나, 미립구의 현탁액 내에 용해 또는 현탁된다. 이같은 현탁액은 예를들어 주사에 의한 미립구의 투여용으로 적합한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 국소 마취제는 표면상에 코팅된 증가제를 함유하는 조절된 방출 매트릭스 내에 포접된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 제형은 국소 마취제 코어; 사용 환경에서 국소 마취제의 효과를 연장시키기에 유효한 양으로 코어내에 존재하는 증가제; 및 사용 환경에서 국소 마취제 및/또는 증가제의 서방성을 제공하는 코어상의 생체적합성, 생분해성 코팅체를 포함한다.
또 다른 구현예에 있어서, 국소 마취제의 일부 또는 전체는 코팅된 기재의 외표면 상에 포접되고, 증가제의 일부 또는 전체는 선택적으로 코어내에 포접된다. 이는 국소 마취제가 서방성 물질로부터 분산된 후에도 계속적으로 증가제가 방출되도록 하기 위한 것이다.
증가제는 요구되는 효과의 연장을 얻기 위해 주사 또는 침윤, 점적, 경구 투여 또는 다른 방법에 의해 전신 투여되어질 수 있다. 전신 투여, (즉, 경구 또는 정맥내 투여)는 효과적인 반면, 국소 마취에 가까운 국소 투여로써 투여되는 것 보다 증가제의 높은 전체 도스가 요구된다.
서방성 국소 마취 제형은 증가제와 함께 또는 증가제 없이 마취제가 방출될 부위에 주사 또는 침윤되어질 수 있다. 이는 수술전 일 수 있고, 수술 당시, 또는 전신 마취의 제거(불연속) 또는 역전(reversal) 후일 수도 있다.
한 바람직한 구현예에 있어서, 제형은 미립구 형태로 제조된다. 미립구는 그 내부에 선택적으로 포접된 증가제와, 생분해성 서방성 물질과 함께 국소마취제의 균일한 매트릭스로서 제조되어진다. 이같은 미립구는 바람직하게는 습윤 및/또는 주사용으로 적합한 크기로 제조되고, 마취제가 수술전, 수술시간 동안 또는 전신 마취의 제거 또는 역전 후에 방출될 부위에 주사되어진다.
본 발명에 있어서 유용한 제형이 투여될 관절계의 예는, 무릎, 팔꿈치, 엉덩이, 복장빗장뼈(sternoclavicular), 턱관절(temporomandibular), 손목뼈(capal), 발목뼈(tarsal), 손목, 발목, 및 관절염 징후가 유도되는 어떤 다른 관절부위이고; 본 발명에서 유용한 제형이 투여될 수 있는 낭(bursae)의 예로는 견봉(acromial), 2두요골(bicipitoradial), 주요골(cubitoradial), 삼각근(deltoid), infrapettelar, 좌골(ishchiadica), 및 통증 분야에서 알려진 다른 낭들이 있다.
본 발명의 제형들은 또한 모든 체공/강 내로 투여하기에 적합한 것으로서, 여기서 체공은 흉막에 한정되는 것이 아닌, 복막, 두개(頭蓋), 종격(mediastinum), 심낭막(pericardium), 점액낭(bursai), 경막외(epidural), 경막내(intrathecal) 및 안내(intraocular) 등을 포함한다.
본 발명은 또한 (a) 국소 마취제와 제형으로부터 국소 마취제의 방출을 연장하는 유효량의 생체적합성, 생분해성 서방성 물질로 이루어진 서방성 미립자들, 및(b) 생체내에서 국소 마취제의 효과를 연장시키는 유효량의 비독성 증가제로 이루어진 제형을 국소적인 관절통이나 체공으로부터 발생된 통증을 치료하기 위해 사용한다. 바람직하게, 상기 증가제의 적어도 일부분은 상기한 미립자 내로 포접된다.
이같은 미립자들은 바람직하게는 약학적으로 용인된 주사용 비히클 내로 현탁된다. 이 제형은 또한 효소, 항감염제, 항체, 진단시약, 방사선-오페크 염료(radio-opaque dye), 자기공명 이미징 염료(magnetic resonace imaging dye), 방사선표지제(radiolabeled agent), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 활성제를 포함한다. 바람직하게는, 상기한 활성제의 적어도 일부가 상기한 미립자 내에 포접되는 것이다. 이같은 국소 마취제는 바람직하게는 0.1중량% 내지 90중량%의 퍼센트 로딩에서 미립자 내로 포접되는 것이다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 국소 마취제는 부피바케인을, 증가제는 덱사메타손을, 그리고 서방성 물질은 폴리(락타이드 co-글리콜라이드)이다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, 미립자는 0.1% 내지 90%, 바람직하게는 65 내지 80% 퍼센트 로딩으로 국소 마취제를 함유하고, 증가제로는 글루코코르티코스테로이드제를 국소 마취제 중량에 대하여 0.005 내지 15%로 함유한다.
본 발명은 또한 (a)국소 마취제와, 폴리안하이드라이드, 락트산과 글리콜산의 중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리오르쏘에스테르, 단백질, 다당류 및 이들의 조합으로부터 선택된 유효량의 생체적합성, 생분해성 서방성 고분자를 포함하는 서방성 미립자, 이는 24시간 후에 10 내지 60%, 48시간 후에 20내지 80%, 및 72시간 후 40 내지 100%의 상기 국소 마취제의 생체외 방출을 제공한다; 및 (b)생체 내에서 국소 마취의 효과를 연장시키기에 유효한 양의 비독성 증가제를 포함하는 것을 사용한다. 이는 흉막, 복막, 복막, 두개(頭蓋), 종격막(mediastinum), 심낭막(pericardium), 점액낭(bursai), 경막외(epidural), 경막내(intrathecal), 안내(intraocular), 또는 무릅, 팔꿈치, 엉덩이, 복장빗장뼈, 턱관절, 손목뼈, 발목뼈, 손목, 발목, 및 다른 관절염 징후를 일으키는 관절로부터 선택된 관절계 부위, 또는 견봉(acromial), 2두요골(bicipitoradial), 주요골(cubitoradial), 삼각근(deltoid), infrapettelar, 좌골(ishchiadica), 및 통증 분야에서 알려진 다른 낭들로부터 선택된 낭으로부터 선택된 체강의 통증경감을 제공하는 바, 제형이 생체 외 투여시 적어도 24시간 동안, 바람직하게는 3∼5일간의 통증경감을 제공한다. 이러한 제형은 어떤 구현예에 있어서는 바람직하게 2차적 활성제, 즉 효소, 항전염제, 항체, 진단시약, 방사선-오페크 염료, 자기공명 이미징 염료, 방사선표지제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 함유한다.
도 1은 부피바케인 함유 미립구 제형에 있어서, 확장된 기간 국소 마취제("EDLA") 주사의 근육내 부위에서 부피바케인의 시간에 따른 국소 농도를 n=2 테스트 동물에 대해 수행한 그래프이다. 국소 농도는 주사 부위에서 거동된 미세투석에 의해 측정되고, 알려진 부피바케인 농도의 살포에 의해 계산되었다. 점선 곡선은 EDLA로부터 부피바케인의 방출에 따른 국소 농도를 보여주며, 실선 곡선은 즉방성 제형 내에 부피바케인 HCl(1mg)의 주사에 따른 국소 농도를 보여준다.
도 2는 부피바케인 함유 미립구 제형 내에서 EDLA의 주사 후 각각 세군의 테스트 동물 내에서 플라즈마 부피바케인의 존재를 보여주는 챠트이다.
본 발명은 관절내 또는 다른 체강 내에 서방성 형태로 국소적으로 활성약제 및/또는 진단 시약을 투여하기 위한 서방성 제형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 관절 내와 모든 사람 또는 동물 체강 내에 국소 마취제의 투여를 위한 방법과 조성물 뿐만 아니라 이들을 필요로 하는 환자들에 있어서 국소 마취 기간과 효력을 증가시키고, 추가적으로 유익한 효과를 얻을 수 있는 조성물과 방법을 제공한다.
따라서, 놀랍고도 기대하지 못한 발견인 본 발명의 방법은 처치나 진단을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 관절 부위에서 처치 및/또는 질병 또는 통증조건을 진단하는 데 적합한 하나 이상의 활성제를 함유하고, 주사용으로 적합한 제형 내에서 미립자의 주사를 제공한다. 또한, 본 발명은 조직에 처치시 부작용이나 소염을 일으키지 않고 서방성 제형 내에서 이러한 활성제의 관절 내 투여를 위한 안전하고 유효한 과정을 제공한다. 본 발명 이전에는, 미립자들은 해를 입히고, 따라서 관절내에서 견딜 수 없는 것으로 믿어져 왔다. 그러나, 본 발명에서 수행된 바에 따르면 미립자들이 충분히 견딜 수 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 미립자들은 체공 또는 체강 내로 투여된다.
또한, 본 발명은 처치가 요구되는 관절 공 및/또는 체공 내로 연장된 기간을 갖도록 국소 마취 미립제의 주사, 주입 또는 습윤과 같은 투여에 의해 관절 부위를 안전하고 효과적으로 처리하기 위한 제형과 방법을 제공한다.
바람직한 견지에 있어서, 본 발명은 국소적인 관절 통증 및/또는 소염을 경감시키기 위한 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 견지에서, 본 발명에 따른 제형은 유효량의 국소 마취제와 바람직하게는 관절 공내로 삽입되기 위해 성형된 형태, 페이스트, 용액 및 이와 유사한 형태를 포함하여 관절 부위에 적합한 어떤 형태로 제공되어지는 증가제, 즉 글루코코르티코스테로이드 또는 비글루코코르티코스테로이드제 일정량을 함유한다. 증가제를 사용함에 따라 얻어지는 효과의 증가는 서방성 제형 내에서 국소 마취제의 생체외 방출(용출)을 기초로 하여 말할 수는 없다. 본 발명의 서방성 제형 내에서 증가제의 함유물은 제형으로부터 국소 마취제의 생체외 용출을 본질적으로 개선하거나 연장시키는 것은 아니다; 그러나, 생체 내로 투여시 동일한 제형은 국소 마취제의 빠른 개시를 제공하고 투여 부위에서 국소 마취제의 시간 주기 내에서 징후를 상승시킨다. 여기서 설명된 증가제들은 글루코코르티코이드 및 비글루코코르티코이드제 모두이고, 국소 마취제의 투여 전, 국소 마취제의 투여와 함께, 또는 국소 마취제의 투여 후에 투여되어질 수 있다. 여기서 투여라 함은 생체 외에서 국소 마취제의 지속적인 연장을 갖는 각 경우에 있어서 서방성 제형 내에서 국소 마취제의 국소적인 적용, 침윤 및/또는 주사 등을 의미한다.
증가제는 국소 마취제 또는 마취제들로써 동일한 서방성 제형 내에 포함되어질 수 있고, 다른 서방성 제형, 즉 다른 주사가능한 미립구 내에 포함되어질 수도 있으며, 또는 비서방성, 즉 즉방성 제형 내에 포함되어질 수 있다. 증가제는 원하는 부위에 서방성 국소 마취 제형의 주사 또는 침윤, 이식 또는 삽입 전, 동일 시점 또는 후에 투여될 수 있다.
증가제가 국소 마취제와 함께 포함된 제형의 방향에 있어서 본 발명의 이러한 구현예들에 있어서, 증가제는 서방성 제형 또는 즉방성 제형 내에 포함되어질 수 있다. 이같은 증가제는 약학적으로 용인된 담체, 바람직하게는 국소 마취제와 함께 서방성 매트릭스를 포함하는 서방성 방출을 제공하는 담체 내에 포접되거나; 서방성 장치 또는 제형 상의 서방성 코팅체내로 포접되거나; 또는 국소 마취 제형을 코팅한 즉방성 층으로써 포접되어질 수 있다. 또 다르게는, 증가제는 침윤 또는 주사에 적합한 약학적으로 용인된 수용성 배지, 서방성이던 즉방성 형태이던, 내에 포접되어진다.
본 발명의 서방성 제형과 방법은 미립자들에 한정되는 것이 아닌, 예를들어 미립구 또는 미세캡슐, 겔, 페이스트 및 이들 유사체를 포함하여 이 분야에서 알려진 도포, 침윤, 이식, 삽입 또는 주사용의 어떤 시스템과 연계하여 사용할 수 있다.
여기서 사용된 바에 있어서, "지속적 방출" 및 "조절된 방출"이라는 용어는 활성제의 방출 기간 및/또는 작용기간의 연장을 지시하며, 관련 분야에 있어서 이해되고 반대로 지시된 것이 아니라면 교체가능한 경향이다.
또한, "활성제(active agent)"라는 용어는 제한 없이, 지속적이거나 조절된 관절내 전달 및/또는 방출을 위한 미립자 내로 포접되기에 바람직한 어떤 물질이더라도 포함한다. 한 활성제는 고분자 솔벤트 내에서 가용성이거나 불용성일 수 있고, 어떤 상황에 있어서든지 액상, 용액, 페이스트, 고체상 및 이들 유사체를 포함할 수 있다. 이같은 활성제는 사람이나 수의학에서 사용되는 약물 및/또는 진단 물질과 같은 약제학적 활성제일 수 있다. 어떤 활성제는 약제학적 효소, 항체, 항원 또는 다른 생물학적 단백질 또는 펩타이드 및/또는 진단제 또는 이들의 조합일 수 있다. 또 하나의 활성제는 또한 간단히 예를들어 어떤 알려진 물질, 예를들어 연골 및/또는 결합조직을 접촉 또는 재생하는데 효과적인 폴리펩타이드 또는 펩타이드 유도체이다.
그 외에 관절 내 투여용의 미립자 내에 포접될 수 있는 약제학적 활성제는 설프이속사졸, 페니실린 G, 암피실린, 세팔로스포린, 아미카신, 젠타마이신, 테트라사이클린, 클로르암페니콜, 에리쓰로마이신, 클린다마이신, 이소니아자이드, 리팜핀, 및 이들의 유도체, 염 및 혼합물과 같은 항체류; 암포테리신 B, 나이스타틴, 케토코나졸과 같은 항곰팡이제류; 아시클로버, 아만타딘과 같은 항생제류; 사이클로포스파마이드, 메토트레세이트, 에트레티네이트 및 다른 문헌상에 알려진 항감염제 또는 항종양제 또는 이들의 조합과 같은 항암제를 포함한다. 본 발명에 따른 관절 내 투여가능한 진단제는, 예를들어 염료, 바이탈 염료, 방사선-오페크 염료, 자기공명 이미징 염료, 전기스핀 염료, 방사성동위원소 표지 부분 및 장색에 즉시적으로 발현하는 것들, 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 상기 제형은 투여의 개선된 정확도를 위한 부위의 실현화 처리용 및 요구되는 부분에 있어서 후반 시간에서 부위에 남겨진 어떤 서방성 물질의 위치를 모니터하기 위해, 예를들어 알려진 비독성 및 방사선-오페크 염료, 요오드계 화합물 및 유사체를 포함하여 제조된다. 다른 구현예에 있어서, 이러한 선택적인 방사선-오페크 염료의 적어도 일부분은 주사 부위의 국소화를 보조하기 위해 현탁된 비히클 내에 존재한다.
프로드럭(prodrugs)은 당 분야에서 잘 알려져 있는 바, 고온, 대사활성 효소, 캐비테이션(cavitation) 및/또는 압력에 노출되었을 때 산소 또는 다른 것의 존재 하에서, 또는 미립구로부터 방출되었을 때 세포내 또는 세포외 환경에서 활성제를 형성하는 불활성 약물 전구체를 포함한다. 적합한 프로드럭은 당 분야에서 공지된 것들이다.
일반적으로 본 발명의 방법에 의해 미립자 내에 포접될 수 있는 항체의 예로는 산업적 항체, 뿐만 아니라 생물학적 기술 공정에서 사용되는 항체 뿐만 아니라 진단 및 치료 목적용 항체를 포함하는 항체 및 이들의 유도체를 포함한다. 이러한 항체들은 예를들어, IgA, IgD, IgG, IgE, IgM 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 단일클론, 폴리클론 및 재조합 항체 형태, 촉매적 항체 및 항원-결합 항체이다. 더 나아가서, 항체의 프래그먼트가 온전한 항체와 함께, 또는 각각 단독으로 포접될 수 있다. 예를들어, 항체 프래그먼트는 프래그먼트의 다양한 영역과 비-자연적으로 발생한 조합 및/또는 경 및 중사슬 또는 이들의 조합의 활성부위와 같은 Fab, Fv, Fc, Fd 및 더 작은 프레그먼트 뿐만 아니라, 경(輕) 및/또는 중(重) 사슬, 및 경 사슬 또는 중 사슬의 조합을 포함한다. 항체 작용을 갖는 재조합 폴리펩타이드류는 이 방법에 의해 미립자내에 포접되어질 수 있는 바, 기술적인 항체들 또는 항체 또는 약물, 프로드럭 및/또는 진단체 또는 분석적 표지 부분 또는 이들의 조합과 같은 다른 분자와 결합되어진 항체 프래그먼트일 수 있다.
포접되어질 수 있는 유전자적 물질의 예들로는 천연 또는 합성 RNA와 DNA와 같은 핵산으로, 이는 재조합 RNA와 DNA 및 안티센스 RNA와 DNA 뿐만 아니라 포스포아마이드류와 같은 핵산의 화학적 유도체를 포함한다. 포접되어질 수 있는 유전자적 물질의 형태들은 예를들면, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 효모 가공 크로모솜(YACs), 및 결손 또는 "헬퍼" 바이러스와 같은 발현 벡터를 수행하는 유전자들, 항원 핵산, 생체내 또는 생체외 또는 유전적 치료를 위한 단독 및 이중 가닥의 RNA 뿐만 아니라 세포를 전화하는 바이러스성 벡터, 즉 레트로바이러스성 벡터, 아데노바이러스성 벡터 및 이들의 유사물 또는 조합을 포함한다.
본 발명에 따른 미립구 내에 포접되어질 수 있는 효소들의 예로는 일반적으로 진단 및 치료 목적을 위한 효소, 예를들어 리보뉴클레아제, 뉴라미디아제, 트립신, 글리코겐 포스포릴라제, 아미노 펩티다제, 트립신 키모트립신, 아밀라제, 뮤라미다제, 다이에스테라제, 글루탐산 데하이드로게나제, 뿐만 아니라 피부리놀리틱 효소, 리소자임, 텍스트라나제 및 리보자임 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "국소 마취제(local anesthetic agent)" 또는 "국소 마취(local anesthetic)"라는 용어는 국소적 마비 및/또는 통각상실을 제공하는 어떤 약물을 의미한다. 이 용어는 또한 국소적인 투여, 예를들어 경피적으로 또는 침윤 또는 주사에 의해 국소적으로 투여시 감각 지각 및/또는 운동 기능의 국소적으로 전체적이거나 부분적인 저해를 제공하는 어떤 약물을 포함한다. 어떤 정의 하에서든지, 이렇게 유도된 국소적인 조건은 또한 "국소 마취"로써 여기서는 대신한다. 국소 마취는 예를들어, 통증 자극이 존재하는 부위에서의 감각 신경 과정과 함께 유효량의 국소마취제의 접촉으로부터 얻어지거나, 통증 자극이 존재하는 부위에 인접한 신경 또는 신경들에서 신경 전달을 저해하여 얻어진다.
사용할 수 있는 국소 마취제들을 간단히 예를들면, 부피바케인, 로피바케인, 디부케인, 프로케인, 클로로프로케인, 프릴로케인, 메피바케인, 에티도케인, 테트라케인, 리도케인, 및 자일로 케인, 뿐만 아니라 마취 작용을 갖는 이들의 유도체, 유사물 및 혼합물을 포함한다. 국소 마취는 예를들어 하이드로클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 시트레이트, 카보네이트 또는 설페이트와 같은 염 형태일 수 있다. 보다 바람직하게는, 국소 마취제는 자유 염기(free base) 형태인 것이다. 자유 염기는 주사 부위에서 국소 마취제의 초기 "덤핑"을 피할 수 있고, 초기 방출을 좀더 늦출 수 있다. 바람직한 국소 마취제는 예를들어 부피바케인을 포함한다. 전신적으로 투여된 국소 마취제는 투여 방법이 전신적인 것이 아닌 차라리 단지 국소적 효과를 초래하는 이러한 경우들에서 사용될 수 있다. "국소 마취제"라는 용어는 본 발명에 따라서는 국소 마취제 특성과 전형적으로 연관된 것들과 다른 부류의 약물, 즉 한정되는 것은 아니나, 모르핀, 펜타닐, 및 예를들어 침해 경로(구심성(afferent) 및/또는 도출성)의 지역적 블록화 또는 국소화된 마취를 제공하는 제제들을 포함하는 약물을 또한 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은, "미립자들(microparticles)"라는 용어는 주사, 침윤, 주입 등으로 투여할 원하는 부위 내로 주사하기에 적합한 크기 범위를 갖는 미립구 및 미세캡슐을 포함한다. 주사 및/또는 침윤 또는 주입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따른 제형들은 어떤 관련 분야에 알려진 주사 및/또는 침윤 또는 주입용으로 적합한 비히클 내에서 현탁(미립자들), 용해(즉방성 형태)되어진다. 이러한 비히클들을 간단히 예를들면, 완충 또는 비완충된 등장성 식염수가 있고, 선택적으로 이미 알려진 착색제, 보존제, 항생제, 에피네프린 및 알려진 첨가물들을 포함할 수 있다. 전신 투여 및/또는 국소 주사 및/또는 침윤에 의해 투여될 수 있는 제형을 위한 알려진 비히클 중에서 보다 완전한 목록은 예를들어 PEMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th Edition, 1980 및 17th Edition, 1985(Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)와 같은 표준적인 참고 문헌에서 제공된다.
본 발명에 따른 제형은 확장된 기간의 국소 마취를 제공하는 바, 후로는 "EDLA" 제형이라고 표시한다.
또한 여기서 "환자(patient)"라는 용어는 폭넓게 본 조성물과 본 발명에 의해 처리되어질 어떤 동물을 표시한다. 예시된 관절내 투여를 위한 확장된 기간의 미립자 제형들과 방법들은 활성제의 유효한 투여와 연장을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 확장된 기간의 국소 마취 제형의 관절내 투여를 위한 방법은 마취를 요하는 어떤 동물, 즉 수의학상의 것들에 대해 국소적인 통증 블록화를 제공할 수 있다. 특히, 개시된 방법들과 조성물들은 수의학적 실습과 새와 표유류와 같은 동물적 가계 분야에서 연장된 국소 마취가 편리하거나 원하는 곳이라면 어디든지 사용할 수 있음을 확인할 것이다. 바람직한 구현예에서, "환자"라는 용어는 관절통과 같은 관절내 치료를 원하는 만큼 연장하거나 필요로 하는 사람을 포함한다.
증가제(Augmenting Agents)
본 발명에 따른 증가제는 국소 마취제의 투여전이나, 국소 마취제와 함께 또는 국소 마취제를 투여한 후 국소 마취 투여 부위에서 전달된 국소 마취제의 효과를 강화시키거나 및/또는 국소 마취의 기간을 연장하는 조성물 또는 화합물이다.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 증가제는 다음과 같은 일반적 형태 또는 제제의 부류 중에서 선택된 하나 이상의 것이다; 글루코코르티코스테로이드제, 알칼리화제, 신경활성 스테로이드 및/또는 스테로이드 또는 감마 아미노 부티르산(GABA) 수용체와 같은 비글루코코르티코이드 스테로이드, 세포 멤브레인을 가로지르는 나트륨, 칼슘 및/또는 칼슘 전달의 차단제 또는 인헨서와 같은 1가 및 2가 금속 이온의 멤브레인 전달의 모듈레이터를 포함하는 세포 멤브레인을 가로지른 이온성 전달의 모듈레이터, 해열제, α2 수용체 효능제와 같은 아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 세포내 미세세관(microtubles)의 형성 또는 분열을 일으키는 제제와 같은 튜블린 결합제, 삼투적 다당류, 칼륨 ATP 채널, 즉 칼륨 ATP 채널의 효능제 및 길항제, 즉 칼슘 ATP 채널을 열거나 닫을 수 있는 효능제 및 길항제, Na, K-ATP아제 저해제 및 인헨서, 뉴로키닌 길항제, PLC(즉, 포스파티딜리노시톨-비특이성 포스폴리파제 C) 저해제, 류코사이트 글루코즈 대사활성제 저해제 및 항경련제를 포함한다. 이같은 증가제는 또한 각성제, 안정제, ataretic, 진정제, 항발작제, 류코트리엔과 프로스타글라딘 효능제 및 저해제, cAMP를 기재로 한 포스포디에스테라제 효능제 및 저해제, 및 이들의 조합일 수 있다. 서방성 제형에서 제공된 혈관수축제는 또한 종래 알려진 혈관수축제의 즉방성 형태에 비하여 국소 마취제의 기간과 효능에 있어서 기대하지 못했던 놀라운 증가를 제공한다. 상기와 같은 증가제는 원하는 국소 마취의 효능 증가를 제공하기 위한 이러한 각각의 제제의 단독 또는 조합이나 혼합물일 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 증가제는 문헌상에 알려진 글루코코르티코이드제, 간단히 예를들어 덱사메타손, 코르티손, 프레드니손, 하이드로코르티손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 플루니솔라이드, 메틸프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 알클로메타손, 암시노나이드, 클로베타솔, 플루드로메톨론, 플루란드레놀라이드, 할시노나이드, 메트리손 및 모메타손, 로피비케인 및 약학적으로 용인된 이들의 혼합물, 염, 다른 유도체 및 이들의 유사물을 포함한다.
글루코코르티코스테로이드제가 국소 마취제를 함유하는 서방성 기재 내에 포함되어질 때, 글루코코르티코스테로이드제의 유용한 방출이 기재 중량에 대해 0.005 내지 30%인 것은 알려진 사실이다.
이같은 글루코코르티코스테로이드제가 국소 마취제가 현탁된 미립자 내에 적합한 비히클과 함께 포함되어질 때, 글루코코르티코스테로이드제는 예를들어 국소 마취제 중량에 대하여 0.005 내지 15% 내로 함유되어진다.
다른 구현예에 있어서, 증가제는 알칼리화제를 포함한다. 여기서 사용된 알칼리화 증가제는 바람직하게는 서방성 형태 내에 국소 마취제가 존재하는 배지(예를들어 주사 배지 또는 주사 부위에서 환경)의 pH를 6.0 내지 8.5, 바람직하게는 7.5 내지 8.5로 상승시킨다. 바람직하게는, 알칼리화제는 예를들어 소듐카보네이트와 같은 카보네이트 완충액일 수 있다. 물론, 국소적 주사 또는 침윤용의 약제학적으로 용인된 다른 어떤 알칼리화제 또한 효과적으로 사용할 수 있다. 상기 증가제는 다음과 같은 비글루코코르티코스테로이드를 포함한다; 안드로겐(테스토스테론 및 이의 활성 유도체, 유사체 및 대사활성물질); 에스트로겐(에스트라디올 및 이의 활성 유도체, 유사물 및 대사활성물질) 및 프로게스틴(프로게스테론 및 이의 활성 유도체, 유사체 및 대사활성물질), 및 이들의 혼합물.
또 다른 구현예에 있어서, 증가제는 하나 이상의 마취성 스테로이드와 같은 신경활성 스테로이드이다. 본 발명에서 증가제로서 유용한 신경활성 스테로이드는 GABA 수용체를 변조한 것을 포함한다. 바람직한 신경활성 스테로이드를 간단히 예를들면, 알테신 및 이의 주성분, 알파살론 및 활성 유사체, 유도체 및 이들의 혼합물, 뿐만 아니라 5-알파-프레그난-3-알파-21-디올-20-온(테트라하이드로 데옥시코르티코스테론 또는 THDOC) 및/또는 할로테트라하이드로코르티손(17-베타 배열); 및 데하이드로에피안드로스테론(DHE) 및 활성 유사물, 이들의 유사체 및 혼합물 등이다. 바람직하게, 신경활성 스테로이드는 미립구내에 담지한 비히클 내에 첨가제로서 존재하는 바, 그 농도는 0.1 내지 1중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%이다.
또한, 본 발명의 증가제는 GABA 수용체의 비스테로이드성 모듈레이터를 포함하는 바, 이는 이들 수용체 상에서 GABA의 저해 효과를 강화할 수 있는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이들은 디아제펨 뿐만 아니라 이의 활성 유도체, 유사체 및 대사활성물질 및 이들의 혼합물과 같은 벤조디아펜류이다. 보다 바람직하게는, 디아제펨은 비히클 내에 첨가제로서 0.01 내지 1중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량% 범위 농도로 함유된다. 물론, 디아제팜의 효력에 대하여 벤조디아자펜의 효력을 폭넓게 변화시키기에 적합하고, 다른 벤조디아자펜류에 대한 농도 범위를 조절할 수 있음은 당연할 것이다.
또 다른 본 발명의 견지에 있어서, 증가제는 세포 멤브레인을 가로지르는 이온성 전달체의 모듈레이터이다. 1가 및 다가 금속 이온 전달체는 변조될 수 있다. 제제는 나트륨, 칼륨 및 칼슘 채널 모듈레이터(예를들어, 니페디핀, 니트렌디핀, 베라파밀 등)를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 이들은 또한, 아미노피리딘, 벤자밀, 디아족사이드, 5,5-디페닐히단토인, 미녹시딜, 테트라에틸암모늄 및 발프로익산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 이온 전달 모듈레이팅제는 미립구를 담지하는 비히클 내에 첨가제로서 0.01 내지 5중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 1.5중량% 범위 농도로 존재한다.
증가제는 또한, 아미노피린, 페나존, 디피론, 아파존, 페닐부타존 및 이들의 유도체 및 유사체와 같은 해열제를 포함한다. 아미노피린은 바람직하게는 미립구를 함유하는 비히클 내에 0.01 내지 0.5중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량% 범위 농도로 포함된다.
다른 바람직한 증가제들은 예를들어 α2 수용체 효능제와 같은 아드레날린성 수용체 모듈레이터를 포함한다. 간단한 예로, 비록 본 발명에 따라 국소 마취를 증가시킬 수 있는 이미 알려진 α2 수용체 모듈레이터들이 사용될 수 있을지라도 α2 수용체 클로니딘은 유용한 국소 마취 증가를 제공한다. 클로니딘은 바람직하게는 미립구를 함유하는 비히클 내에 0.01 내지 0.5중량%, 바람직한 구현예에서는 0.05 내지 1중량% 범위 농도로 포함된다.
본 발명에 따르면 세포질 미세세관의 형성 또는 분열을 촉진할 수 있는 튜블린 결합제는 증가제로서 작용할 수 있다. 이러한 제제들의 예로는, 콜키친 및 빈카 알칼로이드(빈크리스틴 및 빈블라스틴) 뿐만 아니라 이들의 유도체, 유사성 대사활성물질 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 물론, 어떤 제제들은 한 카테고리 이상으로 분류되어지는 바, 예를들어 콜키친은 류코사이트 내에서 글루코스 대사활성물질을 저해하는 것으로도 알려져 있다. 콜키친은 바람직하게는 미립구를 함유하는 비히클 내에 0.01 내지 1.0중량%, 보다 바람직한 구현예에서는 0.05 내지 0.5중량% 범위 농도로 포함되어진다.
삼투적 다당류들도 또한 본 발명에서 증가제로 사용될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 삼투적 다당류는 덱스트란을 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 텍스트란 증가제는 분자량 범위가 20 내지 200kDa, 또는 그 이상인 것이다. 환자의 원하는 부위내로 주사 또는 침윤하기에 적합한 제형 내에서 텍스트란을 함유하는 용액은 바람직하게는 pH 3.0 내지 8.5인 완충액이나, 바람직한 견지에서는 pH 7.0 내지 8.5 범위의 완충액이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는 증가제로서 사용하기 위한 칼륨-ATP 채널 효능제를 제공한다. 바람직한 칼륨-ATP 채널 효능제는 예를들어 디아족사이드, 뿐만 아니라 증가제로 유용한 이의 활성 유도체, 유사체, 대사활성물질 및 이들의 혼합물이다.
나트륨/칼륨 ATP아제 저해제들도 본 발명에서 바람직한 증가제이다. 바람직하게, 나트륨/칼륨 ATP아제 저해제들은 국소 마취를 증가시키기에 유효한 카디악 글리코사이드이다. 본 발명에 따른 유용한 카디악 글리코사이드들은 오우베인, 디곡신, 디지톡신 및 이들의 활성 유도체, 유사체 및 대사활성 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다.
추가적으로, 본 발명에 따른 증가제는 스판타이드 및 이외 문헌상(예, Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement, Trends in Pharmacological Sciences 18:64-65)에 알려진 물질 P 수용체의 다른 펩티드 저해제들과 같은 뉴로키닌 길항체들을 포함한다. 예를들어 1-[6-[[17-베타-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-일]아미노]헥실]-1-H-피롤-2,5-디온과 같은 PLC(즉, 포스파티딜리노시톨-비특이성 포스폴리파제 C) 저해제들, 그리고 항발작제와 세포 멤브레인 포텐셜을 안정화하는 제제, 예를들어 벤조디아제핀, 바르비튜레이트, 데옥시바르비튜레이트, 카르바마제핀, 숙신아미드, 발프로익산, 옥사잘리디엔비온, 페나세마이드 및 이들의 활성 유도체, 유사체 및 대사물질 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 항발작제 증가제는 페티토인이고, 가장 바람직하게는 5,5-디페닐히단토인이다.
놀랍게도, 국소적으로 작용하는 혈관수축제들 또한 즉방성 혈관수축제에서 제공되는 것보다 기대이상으로 우수한 국소 마취의 효과적인 증가를 제공한다. 서방성 제형 내에서 혈관수축제들이 국소 마취 효과를 크게 향상시키는 방법이 어떤 가설에 의해 결합될 것을 기대할 수 없는 반면, 서방성 혈관수축제들이 조직 내에서 국소 마취제의 유효 농도율의 존재를 연장시키기 위해 처치된 조직 부위로부터 국소 마취l제 유실율을 감소시키는 조절된 비독성 혈관수축 활성을 제공한다는 것은 확신된다. 에피네프린과 같은 혈관수축제들은 최대한 1시간 가량 동안 국소 마취 활성을 연장하며, 만일 과량의 에피네프린이나 다른 현관수축제를 보다 나은 국소 마취 연장을 위해 시도하면, 국소 순환이 조직 회사(necrosis)와 회저(gangrene)를 일으킴으로써 분열된다는 것은 문헌상에 알려진 바이다.
서방성 혈관수축제들이 본질적으로 연장된 국소 마취에 유효한 혈관수축제 활성을 제공하기에 유효하고 안전한 국소 조직 농도를 획득할 수 있다는 것은 기대하지 못한다. 더욱 예기치 못하게는, 국소 순환층, 예를들어 혈관은 연장된 주기동안 혈관수축제에 대응하여 남는다. 즉, 수용체 탈감작용(desensitization)이나 유연한 근육 피로 또는 내성은 연장효과를 방해하지 않는다는 것이다. 서방성 제형으로부터 점차적인 방출형태는 또한 국소화된 조직 회사와 같은 독성 반응의 위험을 크게 감소시킨다는 것을 뒷받침한다.
상술한 국소 마취 증가제들은 국소 마취제의 투여전, 투여와 동시 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에 있어서, 적어도 혈관수축제의 일부분은 국소 마취제와 함께 서방성 제형내에서 형성된다. 다른 구현예에서, 혈관수축제는 서방성 제형 내에서 또는 분리되어 제조된다. 혈관수축제를 함유하는 미립구의 로딩을 조작함으로써, 주어진 도스로 투여하기에 필요한 미립구의 수는 결정되어질 수 있다. 따라서, 간단한 예로 혈관수축제 75중량% 가량으로 로딩된 미립구들은 혈관수축제 45중량% 가량으로 로딩된 미립구에서 보다 예정된 도스를 투여할 것을 필요로 하는 미립구의 반이 요구되어질 것이다.
혈관수축제들은 국소 마취제, 예를들어 부피바케인 자유 염기와 국소마취제 모두를 포함하는 서방성 미립구 내에서 제형화될 수 있다. 혈관수축제들은 또한 혈관수축제 없이 국소 마취제를 포함하는 서방성 미립구 내에서 제형화될 수도 있다.
서방성 제형 내에서 혈관수축제들이 국소 마취 효과를 크게 향상시키는 방법이 어떤 가설에 의해 결합될 것을 기대할 수 없는 반면, 서방성 혈관수축제들이 조직 내에서 국소 마취제의 유효 농도율의 존재를 연장시키기 위해 처치된 조직 부위로부터 국소 마취제 유실율을 감소시키는 조절된 비독성 혈관수축 활성을 제공한다는 것은 확신된다. 에피네프린과 같은 혈관수축제들은 최대한 1시간 가량 동안 국소 마취 활성을 연장하며, 만일 과량의 에피네프린이나 다른 현관수축제를 보다 나은 국소 마취 연장을 위해 시도하면, 국소 순환이 조직 회사(necrosis)와 회저(gangrene)를 일으킴으로써 분열된다는 것은 문헌상에 알려진 바이다.
서방성 혈관수축제들이 본질적으로 연장된 국소 마취에 유효한 혈관수축제 활성을 제공하기에 유효하고 안전한 국소 조직 농도를 획득할 수 있다는 것은 기대하지 못한다. 더욱 예기치 못하게는, 국소 순환층, 예를들어 혈관은 연장된 주기동안 혈관수축제에 대응하여 남는다. 즉, 수용체 탈감작용(desensitization)이나 유연한 근육 피로 또는 내성은 연장효과를 방해하지 않는다는 것이다. 서방성 제형으로부터 점차적인 방출형태는 또한 국소화된 조직 회사와 같은 독성 반응의 위험을 크게 감소시킨다는 것을 뒷받침한다.
혈관수축제들은 국소 마취제, 예를들어 부피바케인 자유 염기, 와 국소 마취제 모두를 포함하는 서방성 미립구 내로 형성될 수 있다. 혈관수축제들은 또한 혈관수축제 없이 국소 마취제를 포함하는 서방성 미립구 내로 형성될 수도 있다.
한 구현예에서, 국소 마취제와 혈관수축제들은 주사 또는 침윤에 적합한 단일 배지 내에 현탁된 분리된 미립구 제형내 또는 동일 부위에서 주사용으로 적합한 분리된 미립구내로 동시적으로 투여되어진다. 또 다른 구현예에서, 간단히 예를들면 국소 마취제와 혈관수축제가 조합된 서방성 미립구의 투여는 또한 활성제로서 단지 국소 마취제 또는 현관수축제만을 함유하는 미립구 및/또는 이러한 조합형태의 하나 이상의 추가적 투여를 수반할 수 있다.
서방성 제형 내에 존재한 혈관수축제인 증가제들은 카테콜아민류, 즉 에피네프린, 노르에피네프린 및 도파민 뿐만 아니라 메타라미놀, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜터민, 메티세르자이드, 에르고타민, 에르고톡신, 디하이드로에르고타민, 수마트립탄 및 유사물; 및 알파-1과 알파-2 아드레날린성 효능제, 즉 클로니딘, 구안파신, 구아나벤즈 및 도파(예를들어, 디하이드록시페닐알라닌), 메틸도파, 에페트린, 암페타민, 메타암페타민, 메틸페니데이트, 에틸노르에피네프린 리탈린, 페몰린 및 활성 대사물질을 포함하여 다른 교감신경양작용제(sympathomimetic agents), 이들의 유도체 및 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 바람직한 구현예에서, 어떤 증가제의 적어도 일부분을 서방성 제형 내에 함유하는 바, 제형 중량에 대해 0.01 내지 30중량% 이상의 농도 범위 내에서 국소 마취제나 마취제들과 함께 조합되어진다.
상기에서 열거한 본 발명에 따른 다른 증가제들이 알려진 약물 또는 활성제의 다른 형태 및 부류를 폭넓게 포함한다는 것 또한 숙련자에게는 적합하다. 이러한 증가제들은 문헌상에 알려진 동물 감각 및 동작 정량 프로토콜을 사용하여 다음에서 논의되는 바와 같은 정례적인 스크리닝에 의해 즉시적으로 규명되어진다.
본 발명에 따른 국소 마취제는 또한, 적어도 하나의 혈관수축 증가제와 함께 조합하여 주사가능한 미립구 내에서 제형화되어질 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 국소 마취제는 미립구를 담지하는 주사용으로 적합한 비히클내에 포함되어질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 혈관수축제의 적어도 일부분은 국소 마취제와 함께 주사가능한 미립구와 같은 서방성 제형내로 형성되어질 수도 있다. 또 다른 구현예에서, 혈관수축제의 적어도 일부분은 분리된 서방성 제형 내에서 제조되어질 수 있다.
이러한 혈관수축제는 제형의 전체 중량에 대해 무게비로 0.001 내지 90% 함량 범위로 제형내에 단독 또는 조합되어져 포함될 수 있다. 바람직하게는, 혈관수축제는 서방성 제형 내에 제형의 중량 대비 0.005 내지 20%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 5% 범위의 함량으로 포함되어지는 것이다. 혈관수축제가 즉방성 제형 내에서 주사 비히클 내에 존재할 때, 주사 비히클에 대하여 0.01 내지 5%, 또는 그 이상의 중량비로 존재한다. 이러한 혈관수축제는 또한 혈관수축제에 대한 부피바케인과 같은 국소 마취제의 비가 10:1 내지 20,000, 바람직하게는 100:1 내지 2000:1, 및 500:1 내지 1500:1 범위로 제공되어질 수 있다.
물론, 증가제와 국소 마취제의 양은 선택된 제제의 상대적 효능, 요구되는 국소 마취제의 깊이 및 기간에 따라 변화할 수 있다.
물론, 국소 마취제 투여전, 투여 동안 또는 투여후 각각 투여된 어떤 특별한 증가제의 선택적인 농도 및/또는 양 또는 함량은 주사 비히클내에 존재하던지 아닌던지간에 또는 미립구 제형 내에 포함되던 아니던지 간에 처치 요인의 변수를 조정할 수 있다. 이러한 처치 요인은 특별한 미립구 제제의 고분자 조성물, 사용된 특별한 국소 마취제, 및 제제가 주입될 임상적 용도, 환자의 유형, 즉 사람인지 사람이 아닌지, 성인인지 어린이인지, 및 마취될 감각 자극의 유형 등이다.
또한, 주어진 제형에 대해 어떤 특별한 증가제의 농도 및/또는 함량은 동물, 예를들어 쥐로 정례적인 스크리닝을 함으로써 즉각적으로 규명되어질 수 있다. 구체적으로는 다음에서 기술한 핫플레이트 풋 금단 분석(hotplate foot withdrawal assay) 및/또는 작동 기능 분석을 사용한 증가제의 농도 및/또는 함량 범위를 스크리닝함으로써 즉각적으로 규명되어질 수 있다.
문헌상에 알려진 방법들 또한 국소 조직 농도, 미립구로부터 분산 농도와 국소 마취 제제의 투여 전 후의 국소 혈액량을 분석할 수 있다. 이러한 방법 중 하나는 미세투석법(microdialysis)이다(T.E Robinson et al., 1991, MICRODIALYSIS IN THE NEUROSCIENCES, Techniques, volume 7, Chapter 1, pp1-64).
로빈슨에 의해 개시된 상기 방법은 간단히 다음과 같이 응용되어질 수 있다. 시험 동물내에 인시츄(in situ)에서 미세투석 루프를 정치한다. 투석유체를 루프를 통해 펌핑한다. 본 발명에 따라 미립구들이 루푸에 인접하여 주사되었을 때, 부피바케인과 혈관수축제와 같은 방출된 약물들은 이들의 국소적 조직 농도비로 투석체에 회수되어진다. 활성제의 분산과정은 알려진 농도의 활성제를 사용한 적합한 계산 과정에 의해 결정되어질 수 있다. 혈관수축 증가제들에 대한, 혈관수축 효과의 감소와 기간은 국소 조직으로부터 메틸렌 블루 또는 방사선표지 알부멘과 같은 표지 물질의 제거율로 측정할 수 있다.
실시예에 의해 다음에서 나타난 데이터는 조직내로 정치된 미립구를 함유하는 부피바케인이 자유 부피바케인의 초기 발현과 높은 국소 농도의 연장된 유지를 제공한다는 것을 확인하기 위하여 미세투석방법을 응용한다.
인체에 임상적으로 사용하기 위한 증가제의 적합한 농도는 또한 다음에서 기술될 정례적인 동물 스크리닝, 보다 정확하게는 정례적인 임상적 경험을 통해 즉각적으로 결정되어진다.
제형(Formulation)
활성제의 지속적인 방출을 제공할 수 있으면서, 마취될 부위 내로 국소적 침윤 또는 주사하기 적합한 어떤 약제학적으로 용인된 비히클 또는 제형은 필요로 하는 바와 같이 연장된 국소 마취를 제공할 수 있다. 알려진 서방성 제형들은 특별하게는 코팅된 펠렛, 고분자 제형 또는 외과적 삽입용의 매트릭스 또는 미립구 또는, 미세캡슐과 같은 서방성 미립자들을 포함하며, 여기서 활성 약제의 느린 방출은 매트릭스의 지속적이거나 조절된 분산 및/또는 코팅된 제형의 선택적 브레이크다운 또는 고분자 매트릭스의 선택적 브레이크다운으로부터 기인한다. 환자 내에서 바람직한 국소부위에 제제의 지속적 또는 즉시적 전달을 위한 다른 제형 또는 비히클들은 현탁액, 에멀젼, 리포좀 및 다른 적합한 알려진 전달 비히클 또는 제형을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 느린 방출제형은 국소적 침윤 또는 주사에 적합한 파열 범위 크기 내에서 미립구로 제조된다. 미립구 또는 다른 입자들의 직경과 모양은 방출 특성을 변형하기 위해 조절될 수 있다. 예를들어, 동일한 조성이면서 다른 직경을 갖는 미립구에서는 상대적으로 보다 큰 직경을 갖는 미립구들은 전형적으로 방출속도를 보다 느리게 하고, 조직 침투를 감소시키며, 보다 작은 직경을 갖는 미립구들은 반대 효과를 가져온다. 게다가, 다른 입자형태, 예를들어 원통형일 경우는 구형에 비하여 상대적으로 기하학적인 형과 같은 증가된 무게에 대한 표면적의 비로 인해 방출속도를 변형할 수 있다. 주사가능한 미립구의 직경은 예를들어 5 마이크론 내지 200 마이크로의 크기 범위내이다. 보다 바람직한 구현예에서, 미립구의 직경 범위는 20 내지 120 마이크론이다.
생체적합성 물질의 넓은 다양성은 조절된/지속적인 국소 마취제의 방출을 제공하는 데 유용하다. 생체적합성 서방성 물질은 약 2년 미만의 주기 이상으로 일년 내, 바람직하게는 6개월 미만내에 서방성 물질의 적어도 50%가 생체내에서 분해되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 서방성 물질은 1 내지 3개월에 체내에 의해 제거될 비독성 잔류물들 내에 분해될 물질의 적어도 50%가 미미하게 분해되고, 그리고 2주 내지 2달 기간 내에 방출될 약물의 100%가 분해되는 것이다. 분해가능한 서방성 물질은 바람직하게는 가수분해에 의해 분해되고, 더욱 바람직하게는 표면 부식에 의해, 그보다는 못하지만 벌크 부식으로 분해되는 것인 바, 이는 방출이 지속적일 뿐만 아니라 원하는 방출률을 제공하기 위한 것이다. 따라서, 이들 제형의 약역학적 방출 특성은 1차, 0차, 2- 또는 다중-상일 수 있고, 이는 원하는 시간 이상으로 원하는 가역적인 국소 마취 효과를 제공한다.
고분자성 물질의 경우, 생체적합성은 고분자를 형성하는 모노머들 및/또는 고분자를 표준기술을 사용하여 재결정화함으로써 향상될 수 있다.
적합한 생체적합성 고분자들은 서방성 물질로서 사용될 수 있다. 고분자성 물질은 생체적합성, 생분해성 고분자들을 포함하는 바, 구체적인 예로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드, 단백질성 고분자들, 폴리사카라이드의 가용성 유도체들, 단백질성 고분자의 가용성 유도체들, 폴리펩타이드, 폴리에스터, 및 폴리오르쏘에스테르 또는 이들의 혼합물 또는 블렌드물이 있다. 상기 폴리사카라이드류는 폴리-1,4-글루칸, 예를들어 전분 글리코rps, 아밀로즈, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 생체적합성 친수성 또는 소수성 고분자들은 폴리-1,4-글루칸의 수용성 유도체들일 수 있는 바, 이는 가수분해된 아밀로펙틴, 하이드록시에틸 스타치(HES), 하이드록시에틸 아밀로즈, 디알데하이드 스타치, 및 이들의 유사체와 같은 가수분해된 아밀로펙틴의 하이드록시알킬 유도체를 포함한다. 본 발명의 제형내에 유용한 바람직한 서방성 물질은 폴리안하이드라이드, 락트산과 글리콜산의 공중합체(락트산과 글리콜산이 4:1이하로 구성된, 즉 80중량% 이하의 락트산과 20중량% 이상의 글리콜산으로 구성된 공중합체), 및 촉매 또는 분해촉진 화합물을 함유하는, 예를들어 말레익 안하이드라이드와 같은 무수물 촉매를 적어도 1중량% 함유하는 폴리오르쏘에스터이다. 다른 유용한 고분자들은 젤라틴과 같은 단백질 고분자, 피부린 및 히아룰로닉산과 같은 폴리사카라이드들이다. 폴리락트산은 적어도 1년 내에 생체내 분해되기 때문에 이들 고분자는 단지 생분해율이 요구되거나 적합한 환경내에서 자체적으로 유용하다.
이같은 고분자성 물질은 통상의 관련분야에 알려진 기술에 의해 제조되어진다. 예를들어, 고분자성 물질이 락트산과 글리콜산을 함유하는 경우 이 공중합체는 미합중국 특허 제4,293,539호(Ludwig, et al)에 개시된 바와 같은 방법에 의해 제조된다. 간략하게 살펴보면, Ludwig는 락트산과 글리콜산을 즉각적으로 제거가능한 중합 촉매 존재하에 축합하여 공중합체를 제조하였다. 여기서 촉매의 예로는 Dowex HCR-W2-H와 같은 강산 이온교환수지이다. 촉매량은 공중합 반응시 전형적으로 락트산과 글리콜산 혼합물의 전체 중량에 대하여 0.01∼20중량부인 바, 이에 한정되는 것은 아니다. 중합반응은 용매없이 100∼250℃에서 48∼96시간 동안 축합하여 수행되며, 바람직하게는 물과 부산물을 제거하기 위해 감압하에서 수행하는 것이다. 공중합체를 실질적으로 전체 촉매를 제거하기 위해 용융된 반응혼합물을 여과하거나, 또는 냉각 및 반응혼합물을 디클로로메탄이나 아세톤과 같은 유기용매에 용해하고 그 다음 여과하여 촉매를 제거함으로써 회수한다.
다양한 상업적으로 이용가능한 폴리(락타이드-co-글리코타이드)물질(PLGA라 함)이 본 발명의 미립구 제조에 사용되었다. 예를들어, 폴리(d, l-락트-co-글리콜산)의 상품으로는 Medisorb Technology International L.P.(Cincinnati, OH)을 사용한다. 바람직한 Medisorb의 상품은 50:50 폴리(D,L)락트 co-글리콜산(상품명 MEDISORB 5050 DL)이다. 이 제품은 50몰% 락타이드와 50몰% 글리콜라이드로 구성된다. 다른 적합한 상품은 Medisorb 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL 및 폴리(d,l-락트산)(d,l-PLA)등이 있다. 폴리(락타이드-co- 글리콜라이드)들은 또한 Boerhinger Ingelheim(독일)에 의해 Resomer 상표로 상품화되었는 바, 예를들어 PLGA 50:50(Resomer RG 502), PLGA 75:25(Resomer RG 752) 및 d,l-PLA(Resomer RG 206)이 있다. 그리고, Birmingham Polymer로부터 상업화된 것도 있다. 이들 공중합체는 락트산에 대한 글리콜산의 분자량의 범위내에서 이용가능하다.
본 발명에서 사용가능한 약학적으로 용인된 폴리안하이드라이드는 수불안정성(water-labile) 안하이드라이드 결합을 갖는 것이다. 약물 방출율은 사용된 특정의 폴리안하이드라이드 고분자에 의해 조절되거나 이들의 분자량에 의해 조절될 수 있다. 폴리안하이드라이드 고분자는 분지쇄 또는 선형일 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 고분자의 예로는 단일 중합체, 폴리(락트산) 및/또는 폴리(글리콜산)의 공중합체, 폴리[비스(p-카복시페녹시)프로판 안하이드라이드](PCPP), 폴리[비스(p-카복시)메탄 안하이드라이드](PCPM), 올리고머화된 불포화성 지방산의 폴리안하이드라이드, 부가적으로 카복실산을 포함하여 변형된 아미노산으로부터 제조된 폴리안하이드라이드 고분자들, 방향족 폴리안하이드라이드 조성물, 및 다른 물질과 폴리안하이드라이드의 공중합체, 예를들어 폴리안하이드라이드로 말단화된 지방산, 즉 불포화 지방산의 다이머 및/또는 트리머의 모노머들로부터 공중합된 폴리안하이드라이드 등을 들 수 있다. 폴리안하이드라이드류는 미합중국 특허 제4,757,128호에 개시된 방법에 따라 얻어질 수 있다. 예를들어, 폴리안하이드라이드는 아세틱 안하이드라이드 내에서 환류에 의해 혼합된 안하이드라이드로 변환된 고순도 디카복실산 모노머의 용융 고분자 축합에 의해 합성되며, 분리 및 재결정에 의해 정제하고, 140∼250℃에서 10∼300분 동안 드라이 아이스/아세톤 트랩으로 감압하에서(10-4mm) 용융 공중합하여 얻어진다. 고분자량의 폴리안하이드라이드는 안하이드라이드 내부사슬 교환율을 상승시킬 수 있는 촉매, 예를들어 알카리 토금속 산화물(CaO, BaO 및 CaCO3)의 포함에 의해 얻어진다. 폴리오르쏘 폴리머는 미합중국특허 제4,070,347호에 개시된 방법에 의해 제조된다.
단백질성 고분자들을 또한 사용할 수 있다. 단백질성 고분자와 이들의 가용성 유도체들은 겔화 생분해성 합성 폴리펩타이드, 엘라스틴, 알킬화 콜라rps, 알킬화 엘라스틴 및 이들의 유사체를 포함한다. 생분해성 합성 폴리펩타이드류는 폴리-(N-하이드록시알킬)-L-아스파라긴, 폴리-(N-하이드록시알킬)-L-글루타민, N-하이드록시알킬-L-아스파라긴과 다른 아미노산을 갖는 N-하이드록시알킬-L-글루타민의 공중합체를 포함한다. 요구되는 아미노산들로는 L-알라닌, L-라이신, L-페닐알라닌, L-발린, L-타이로신, 및 이들의 유사체들을 포함한다.
생분해성 고분자가 겔인 구현예에 있어서, 어떤 유용한 고분자는 열적 겔화 고분자, 즉 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체(PEO-PPO)(상품명 Pluronic F127, BASF Wyandotte제품)이다. 이 경우, 국소 마취 제제는 주사기를 통해 자유-유동액으로서 주입될 수 있는 바, 이는 30℃(즉, 환자에게 주사될 때) 이상에서 즉각적으로 겔화된다. 그 다음, 겔 시스템이 투여부위에 국소 마취의 일정한 도스로 방출된다.
또 다른 구현예에 있어서, 국소 마취용 담체 및/또는 증가제로써 효과적으로 작용하는 서방성 물질은 펙틴(폴리갈락투론산), 뮤코폴리사카라이드(히아룰로닉산) 또는 비독성 렉틴과 같은 생점착성 고분자, 또는 고분자 자체적으로 생점착성인 것, 즉 폴리안하이드라이드 또는 키토산과 같은 폴리사카라이드일 수 있다.
어떤 상술한 기술의 정의 또는 다른 표현들은 관련분야에서 잘 알려져 있으며, Albert L. Lehninger에 의해 "Biochemistry"와 같은 생화학 문헌에 표준화되어진 것이다.
상술한 생분해성 친수성 및 소수성 고분자들은 인체에 대해 독성이 낮고 완전한 생분해성을 갖기 때문에 특히 본 발명의 방법과 조성물에 대해 적합하다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서 본 발명에 기술된 제형의 기질은 압축 몰딩과 같은 방법 보다는 제형을 통해 국소 마취제가 전체적으로 분산되는 방법, 즉 에멀젼 제법, 용액 주조, 스프레이 건조 또는 핫멜트를 사용하여 제조된다. 요구되는 방출특성은 국소마취제 및/또는 증가제의 다른 방출률 및/또는 다른 퍼센트 로딩을 갖는 고분자, 예를들어, 1일, 3일, 및 1주일 내에 방출하는 고분자를 혼합사용함으로써 얻어진다. 또한, 하나 이상의 다른 국소 마취제를 갖거나, 서로 같거나 다른 조절된 방출특성을 갖는 다른 국소마취제를 갖는 미립구의 혼합물도 처치 경로동안 활성의 다른 효력과 스펙트럼의 잇점을 제공하는데 유용하다.
미립구의 제조방법은 잘 알려져 있고, 다음의 예들에서와 같이 전형적이다. 적합한 미립구 제조방법은 용매 증발, 상 분리 및 유동층 코팅을 포함한다.
용매 증발 공정에 있어서, 국소 마취제는, 만일 유기용매에 용해된다면 휘발성 유기용매 내에서 고분자를 용해함으로써 생분해성 고분자 내에 걸릴 것이고, 유기상에 약물을 추가하고, 2% 미만으로 폴리비닐알콜을 함유하는 수중에서 유기상을 에멀젼화 및 최종적으로 진공하에서 용매를 제거하면 분리되고 경화된 모노리틱 미립구를 얻을 수 있다.
상 분리 미세캡슐화 공정은 미세캡슐과 미립구를 제조하기 위해 고분자 내에 있는 수용성 물질을 잡는데 적합하다. 상분리는 실리콘 오일과 같은 비용매의 추가에 의해 유기 용매로부터 고분자의 coacervation을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 미립구들은 WO 95-13799(Ramstack et al., 1995)에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기서는 기본적으로 활성제와 고분자를 포함하는 제 1 상과, 활성제를 함유하는 미립자를 형성하기 위해 냉각된 용액내로 정적믹서를 통해 펌핑된 제2상을 제공한다. 제 1 및 2상은 선택적으로 실질적으로 섞이지 않고, 제 2 상은 바람직하게는 고분자 및 활성제에 대한 용매로부터 자유롭고 에멀젼화제의 수용액을 포함한다. 유동층 코팅에 있어서, 약물은 고분자와 함께 유기 용매 내에 용해된다. 이 용액은 Wurster 공기 현탁 코팅 기기를 통해 최종적으로 미세캡슐 제품으로 얻어진다.
생분해성 서방성 물질들은 서방성 국소 마취제 삽입침을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이 삽입침은 압축 몰딩, 사출 몰딩 및 스크류 사출에 의해 제조되어질 수 있으며, 여기서 국소 마취제는 고분자 내로 로딩된다. 이식가능한 섬유는 국소 마취제와 서방성 물질을 블랜드한 다음, 이 혼합물을 감압하에서 생분해성 섬유를 얻기 위해 사출함으로써 제조된다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 증가제는 삽입침 내로 포접되거나 삽입침의 표면상에 코팅되어진다.
또 다른 구현예에 있어서, 서방성 물질은 인공적인 액체 소낭, 또는 리포좀이다. 약물 전달 체계로서 리포좀의 사용은 알려진 것인 바, 이들의 특징과 특이적 작용에 대해 Barenholz and Amselen, Liposome Technology, 2nd ed., G.Gregoriadis, ed., CRC Press, 1992; Lichtenberg and Barenholz, Methods for Biochemical Analysis, 33, D. Glick, ed., 1988에 개시되어 있다. 리포좀은 물 또는 수용성 완축액에 의해 분리된 하나 또는 그 이상의 농축 액 이중층(bilayer)를 포함하는 구조로서 정의된다. 이들 중공 구조는, 내부 수용성 구획을 가지며, 20nm∼10㎛의 직경 범위로 제조되어질 수 있다. 이들의 최종 크기와 제조방법에 따라 분류하면; SUV(small unilameller vesicles, 0.5∼50nm); LUV(large unilamellar vesicles(100nm); REV(reverse phase evaporation vesicles, 0.5㎛); 및 MLV(large multilamellar vesicles, 2∼10㎛).
여기에서 기술된 바와 같은 리포좀은 크기면에서 다양화할 수 있다. 바람직하게, 리포좀들은 100nm 내지 10 마이크론 이상의 직경을 갖는다. 폭넓은 다양한 지질 물질들이 계란과 두유와 같은 천연 레시틴 및 합성 레시틴을 포함하는 리포좀을 형성하기 위해 사용된다. 바람직한 지질들은 비면역성이고 생분해성인 것이다. 또한, 미합중국 특허 제5,188,837호에 개시된 바와 같은 고분자와 조합하여 형성된 지질계 물질도 사용될 수 있다.
합성 레시틴의 예로는 디-(테트라데카노이)포스파티딜콜린(DTPC)(23C), 디-(헥사데카노일)포스파티딜클로닌(DHPC)(41C) 및 디-(옥타데카노일)포스파티딜콜린(DOPC)(55C) 등을 들 수 있다. 디-(헥사데카노일)포스파티딜콜린은 단독으로 또는 주요 성분 레시틴으로써 바람직하며, 선택적으로 디-(옥사데카노일) 또는 디-(테트라데카노일)화합물을 부성분로 함께 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 합성 레시틴은 불포화성 합성 레시틴으로서, 그 예로는 디-(올레일)포스파티딜-콜린과 디-(리놀레일)포스파티딜콜린이 있다. 주성분 리포좀-형성 지질 또는 지질류들에 더하여, 통상적인 인지질, 다른 지질(즉, 전체 지질에 대하여 5∼40%w/w)을 , 리포좀 멤브레인의 구조를 변형, 주 리포좀 성형 지질 또는 지질류의 성질에 의존하는 더 유체적일 것인지 고정상일 것인지를 조절하기 위해 포함할 수 있는 바, 예를들어 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 스테아레이트이다.
어떤 구현예에 있어서, 증가제는 지질 내로 국소 마취제와 함께 포접된다. 다른 바람직한 제제에 있어서, 국소마취제를 포함하는 지질은 약제학적으로 용인된 수용성 배지내에 분산된다. 이 증가제는 이 수용성 배지 내로 포접되어질 수 있다. 다른 바람직한 예에서, 국소 마취제의 도스의 일부가 즉방성 형태로 수용성 배지내로 포접되어진다. 얻어진 제형은 자유 수용액상(free aqeous phase)과 리포좀 상 사이에 분리된 국소 마취제 및/또는 증가제를 함유하는 수용성 현탁액이다.
또 다른 구현예에 있어서, 국소 마취제를 함유하는 리포좀은 증가제를 함유하는 리포좀이 마취될 환자내에 원하는 부위에 투여하기 용이한 수용성 약제학적 현탁물을 형성하는 수용액상 내에 혼합되어질 수 있다. 이들은 주사 또는 이식을 통해 획득될 수 있다. 리포좀은 인지질 또는 혼합물 또는 인지질들 적합한 양을 적합한 용매(즉, 에탄올)에 유동하는 다른 어떤 원하는 지용성 물질(즉, 콜레스테롤, 콜레스테롤 스테아레이트)과 함께 용해하고, 증발 건조하여 제조되어질 수 있다. 국소마취제의 수용액, 선택적으로 증가제와 함께,을 첨가하고, 지질 필름이 분산될 때까지 혼합한다. 결과된 현탁액은 필요하다면 원하지 않는 크기를 제거하기 위해 분획화하여 크기범위로 리포좀을 함유할 수 있다. 이 분획화는 공지된 잘 알려진 바와 같이 컬럼 겔 크로마토그래피, 원심분리, 초원심분리 또는 투석에 의해 효과적일 수 있다.
상기한 리포좀의 제법은 단지 가능한 방법으로 기술된 것에 불과하다. 당업계에서 리포좀 제조방법은 많은 다른 것이 응용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 기질은 증가제와 함께 또는 증가제 없이 국소 마취제를 갖는 미세캡슐의 분말을 함유한다. 미세캡슐은 예를들어 유기 용매내에 국소 마취제를 용해 또는 분산하고, 벽 형성 물질(폴리스티렌, 알킬셀룰로스, 폴리에스터, 폴리사카라이드, 폴리카보네이트, 폴리메타크릴산 에스테르, 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 디부틸아미노하이드록시프로필 에테르, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐 포르말, 폴리비닐아세탈-디에틸아미노 아세테이트, 2-메틸-5-비닐 피리딘 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 폴리프로필렌, 비닐클로라이드-비닐아세테이트 공중합체, 글리세롤 디스테아레이트, 등)을 용매에 용해시키고; 그 다음 국소 마취제와 벽 형성물질을 함유하는 용매를 연속상 공정 배지 내에 분산시키고, 용매의 일부분을 증발시켜 국소 마취제를 함유하는 현탁액 형태의 미세캡슐을 얻은 다음, 최종적으로 미세캡슐로부터 용매를 제거 추출하여 얻어진다. 이 공정은 미합중국 특허 제4,389,330호 및 제4,530,840호에 개시되어 있다.
본 발명의 서방성 제형은 바람직하게는 처치될 국소내에서 지속적 작용을 제공한다. 예를들어, 이러한 제형은 1일, 2일, 3일 또는 그 이상의 주기 동안 부위에 국소마취를 제공하는 것이 바람직하다. 제형들은 물론 원하는 결과를 얻기 위해 변형될 수 있다.
여기서 기술된 미립구 및 다른 주사가능한 기질들은 약학적으로 용인된 용액(즉, 물) 또는 주사용 현탁액 내에 동일한 유효량으로 포접되어진다. 최종적으로 재구성된 산물의 점도는 투여경로에 적합한 범위내이어야 한다. 어떤 예에서, 최종적으로 재구성된 산물의 점도는 35cps이다. 투여는 경피 또는 근육내 경로를 통해 수행될 수 있다. 택일적 경로 또한 연구되어져, 제제들은 국소 효과를 얻을 수 있는 당업계에 알려진 방법에 따라 국소 부위에 응용될 수 있다. 본 발명의 기질 제형은 처치될 부위에 이식될 수 있다. 그에 의해, 본 발명의 제제는 국소 마취제를 포함할 때 수술후(post-operative) 통증의 제어에 사용될 수 있다.
국소 마취제는 고분자 또는 다른 서방성 제형 내로 0.1 내지 90중량% 이상, 바람직하게는 5 내지 80중량% 이상, 보다 바람직하게는 65 내지 80중량% 이상의 퍼세트 로딩으로 포접되는 것이다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, 국소 마취제는 75중량%에서 로딩된다.
고분자 내에 포접된 약물 함량과 매트릭스 또는 제형의 형태를 조작하거나, 추가적으로 국소 마취제의 형성(예를들어, 자유 염기 대 염) 및 생산 방법을 조작함으로써 특이적 로딩과 후 유지 도스를 전달하는 시스템에 적합하도록 만드는 것이 가능하다. 1일 당 약물 방출양은 적합하게는 제형(즉, 매트릭스) 내에 포접된 약물의 함량에 따라 상승되는 바, 예로 5에서부터 10 내지 20%까지이다. 바람직한 구현예에 있어서, 75% 약물이 포접된 고분자 매트릭스 또는 다른 제형들이 유용하며, 또한 약물, 제조 및 로딩에 사용될 장치 및 고분자에 따라 보다 많은 약물을 포접하는 것도 가능하다.
증가제가 국소 마취제를 함유하는 서방성 기질(즉, 미립자들)내에 포함되어질 때 유용한 증가제의 로딩은 기질의 0.001 내지 30중량%로, 또는 바람직하게는 기질의 0.01 내지 5중량%의 범위이다. 증가제가 서방성 기재(즉, 미립자)내에 국소 마취제 없이 포함되어질 때, 유용한 증가제의 로딩은 0.001 내지 90중량% 이상(기질의 무게에 대하여), 또는 바람직하게는 기질의 중량에 대하여 0.001 내지 30%, 더욱 바람직하게는 기질의 중량에 대하여 0.01 내지 5%이다.
증가제가 (수용성) 주사 배지의 일부로써 포함되어질 때, 증가제는 국소 마취제에 대하여 0.01 내지 15중량%로 존재한다.
서방성 미립구 제형의 도스는 투여될 약물의 종류와 함량, 수령 동물 및 처치 목적물에 따라 달라진다. 예를들어, 본 발명의 미립구 내에 함유된 국소 마취제가 부피바케인인 경우, 제형은 체중에 대하여 0.5 내지 2mg/kg으로 포함되어진다. 적합한 효능을 제공하기에 충분한 유효 도스의 부피바케인 또는 다른 국소 마취제 함량은 국소 마취제의 방출이 요구되는 각 부위에 주사 또는 삽입된 부피바케인의 1 내지 50mg 범위일 수 있다. 어떤 바람직한 구현에에 있어서, 본 발명의 서방성 제형 내에 부피바케인의 도스는 적어도 1 내지 4일 동안 방출 부위에서 1일당 1 내지 4mg의 서방성 방출을 제공하기에 충분한 것이다. 본 발명의 제형이 서방성이기 때문에, 제형이 통상적인 즉방성 도스, 즉 120mg/kg 부피바케인 이상만큼, 보다 많은 양으로 함유되는 것이 가능하다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 국소 마취제 및/또는 증가제를 함유하는 서방성 기질(즉, 미립자들)은 약물의 10 내지 60% 방출, 즉 24시간 후 국소 마취, 48시간 후 20 내지 80% 방출, 및 72시간 후 40 내지 100% 방출을 제공한다. 이러한 구현예에 있어서, 서방성 제제는 미취 및/또는 국소 마비 및/또는 통증 경감을 약 3∼5일 동안 원하는 부위에서 제공하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 국소 마취제를 함유하는 서방성 기질은 24시간 후 국소 마취제의 25∼40% 방출, 48시간 후 40∼50% 방출, 72시간 후 45∼55% 방출, 그리고 280시간 후 80∼100% 누적 방출을 제공하는 것이다. 이러한 구현예에 있어서, 서방성 제형은 마취 및/또는 국소 마비 및/또는 고통경감을 원하는 부위에서 3∼5일 동안 제공하는 것이다.
여기에 기술된 바와 같이 증가제와 함께 혼합되었을 때 생체 내에서 적어도 40시간의 국소 마취효과를 얻기 위해서는 환자(즉, 사람 또는 수의학상) 부위에 국소 마취제를 정치시키기 전, 동시 또는 후에 동일한 부위에 근접하도록 증가제를 정치시켜야 한다. 서방성 제형에서 증가제의 존재는 국소 마취제의 생체외 방출율에 중요한 영향을 미치는 것은 아니다.
바람직한 구현예에 있어서 국소 마취효과는 적어도 15%가량까지 증가제의 사용으로 연장된다. 즉, 증가제의 이득 없이 동일한 제형으로부터 얻을 수 있는 국소 마취 효과 기간을 15 내지 1400% 또는 보다 바람직하게는 300 내지 1000% 이상, 더욱 바람직하게는 300 내지 500% 연장시킬 수 있다. 증가제에 의해 연장된 국소 마취 효과 기간의 범위는 30분 내지 150시간, 그 이상, 및 바람직하게는 1 시간 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 12시간 이상이다.
제형 내에 포접된 국소 마취제 또는 다른 약물들의 방출율은 국소 마취제 또는 약물의 용해 특성에 따라서도 달라진다. 물에 대한 용해도가 커질수록 조직내 방출률은 빨라진다. 예를들어, pH 의존 용해도를 갖는 국소 마취제는 이들 화합물에 적합한 pH에서 보다 방출이 빨라지게 될 것이다. 따라서, 제형은 조직, 즉 조직 pH 내에서 요구되는 수용해도를 갖는 국소 마취제를 선택함으로써 원하는 국소 마취제 방출률을 최적화할 수 있다. 산 pH에서 보다 더 용해되는 국소 마취제는 상대적으로 산성(즉, pH가 7.2이하)인 조직 내에서 방출이 보다 빨라질 것이다. 예를들어, 일 실시예에서, 제형은 pH 6에서 48시간에 국소 마취제의 적어도 70%가 방출되고, pH 7.4∼8에서 국소 마취제의 적어도 40%가 방출되어질 것이다. 다른 조합들은 이들 방출에 pH 비의존성이다.
상기 예들은 상술한 증가제들이 생체내 국소 마취 기간을 연장함을 설명하기 위한 것으로서 생체외 부피바케인의 방출의 시간 경로를 의미있게 변경하는 것은 아니다.
응용(Applications)
잠재적 응용은 이상에서 표현된 적어도 하나 이상의 활성제의 관절내 지속적인 방출이 요구되는 어떤 조건을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 잠재적 응용은 국소 마취 및/또는 소염 활성이 요구되는 어떤 조건을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제형은 국소 마취를 필요로 하는 관절, 즉 통증의 예방 또는 감소가 요구되는 관절내로 삽입, 주사, 침윤 또는 주입된다. 또한, 아픈 관절을 연장된 효과를 갖는 국소 마취제로 처치할 수 있다. 본 발명에 따른 제형에 의해 처치될 조건은 ruddy통, 관절이나 관절부, 즉 zygopohyseal joints에 영향을 미치는 꼬리 통증(whiplash pain)을 포함하는 목통증, 질병 및/또는 외상에 의해 유래된 무릎과 팔꿈치 관절과 같은 손발의 관절내 통증 등이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 국소 마취제와 글루코코르티코이드 소염제의 조합은 즉시적으로 및 연장된 국소 마취 활성, 뿐만 아니라 글루코코르티코이드가 소염 활성에 유효한 양으로 투여될 때 추가적인 소염활성을 제공하는 데 있어서 특히 관절병, 즉 류마티스성 관절염의 처리에 적합하다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 제형은 또한 확장된 기간 국소 마취제(EDLA)로서 여기서 표현된 바와 같이 서방성 미립자들의 덩어리의 형태이다.
물론, 본 발명의 방법의 상술한 응용들은 예로서 나타낸 것이며, 사람이나 수의적 치료에서 추가적인 응용은 당연한 것이다.
본 발명의 제형은 또한 흉막, 복막, 두개, 종격막, 심낭막, 점액낭, 경질막, 척수강내, 안내 등을 포함하는 체공 내에 투여하기 적합하다.
본 발명의 제형의 사용은 통증 경감을 위한 국소 마취제와 운동신경 증상 뿐만 아니라 다른 의학적 목적을 위한 국소 마취를 포함한다. 본 발명에 따른 제형 및 방법들은 2 내지 5일의 개흉술을 위한 늑간 두절, 또는 그 이상의 기간의 가슴 후-치료적 신경통을 위한 늑간 두절, 반사 교감성 이영양증을 위한 요부 교감성 두절, 또는 3-일의 헤르니아 회복을 위한 엉덩샅구/엉덩아랫배(ilioinguinal/iliohypogastric) 두절을 제공하는 데 사용될 수 있다. 다른 잠재적 응용은 분만 또는 부인과학 시술을 포함한다. 또 다른 잠재적 응용은 국소적인 일시 교감, 즉 순환기계 기능이상(dysfunction) 또는 심장성 부정맥증을 포함하는 자율적 질병의 요인을 치료하기 위한 교감성 또는 부교감성 신경절의 두절을 제공하는 것을 포함한다. 이같은 제형은 또한 두개(頭蓋) 신경의 삼차의 신경통 및 이외의 질병 처리에 사용되어질 뿐만 아니라 구후 조건들, 즉 눈의 통증의 치료와 국소적인 근육 경련 처치를 위한 일시적 신경차단을 제공하는 데 사용되어진다. 다른 용도는 수술 과정 도중 및 후의 통증을 감소시키기 위해, 특히 연장된 진통효과가 수술성과를 향상시킬 성형 외과적 시술을 위한 내부 시술을 포함한다.
이들 시스템은 수술후 통증, 교감성 지속적 통증, 또는 암의 다양한 형태와 관련된 통증과 같은 만성적 통증의 어떤 형태와 같은 지속적 통증의 다양한 형태의 치료에 또한 사용될 수 있다. 이들 시스템은 또한 급성 췌장증(acute pancreatitis), 장폐색증(ileus), 또는 다른 내장 질병을 앓는 환자에 있어서 침해수용 경로(구심성 또는 원심성)(nociceptive pathways(afferent and efferent))의 두절을 위해 또한 사용될 수 있다. 이들은 예에 불과한 것으로서, 사람이나 수의학적으로 실제 추가적인 사용도 당업계에서는 명백한 것이다.
투여방법
EDLA 제형, 즉 미립구 또는 미세캡슐과 같은 미립자들을 투여하는 바람직한 방법들은 국소 마취제가 방출될 부위로 삽입에 의해 투여되는 것이다. 미립구들은 주사 또는 투관침(trocar)을 통해 주사되어질 수 있다. 펠렛, 슬래브(slabs) 또는 특별한 위치, 즉 관절에 맞도록 성형된 고체 제형은 경구 마취제의 방출이 요구되는 부위 내로 외과적으로 정치될 수 있다.
미립자를 함유하는 겔, 페이스트 또는 현탁액을 포함하는 서방성 겔, 페이스트 또는 현탁액들은 또한 경피적, 국소 마취를 얻기 위해 신체의 피부 또는 점막면에 경피적으로 투여되어질 수 있다. 등이나 목의 관절통을 치료하기 위해서는 EDLA는 하나 또는 그 이상의 소관절면 관절(facet joints) 내로 관절내 주사에 의해 투여되어져야 한다.
다음에 기술하는 바와 같이, 본 발명에 따른 미립구들은 국소 마취 기간을 연장시킬 수 있는 효과적인 글루코코르티코이드 또는 비글루코코르티코이드성 증가제를 포함하는 용액과 조합하거나 아니면 단독으로 투여되어질 수 있다. 택일적으로, 미립구는 국소 마취기간을 연장시키는데 효과적인 비글루코코르티코이드성 증가제의 일정량을 함유할 수 있다.
다른 선택에 있어서, 하나 또는 그 이상의 증가제들을 서방성 국소 마취제의 투여 전, 동시 또는 후에 투여할 수 있는 바, 여기서 증가제는 지속적 방출을 위해 분리된 미립구 제형으로 제형화된 것이다. 증가제에 대한 조절된 방출률은 국소 마취제에 대한 조절된 방출률과는 같거나 다를 수 있다. 분리한 미립구는 단독 주사, 예를들어 단독 주사 비히클, 또는 분리된 주사의 형태로 동시적으로 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 증가제의 추가적 도스는 추가적인 국소 마취제의 부가적 투여없이도 초기에 국소 마취제를 활성화시키기 위해서는 주사가능한 담체 또는 서방성 국소 마취제가 소멸된 후 두절되어질 신경을 위해 서방성 담체 내의 주사가능한 용액 형태로 투여될 수 있다.
미립구들은 다음과 같은 범위의 PLGA 고분자로부터 제조되어질 수 있다; 예를들어, 50/50, 65/35 또는 75/25 비를 갖는 PLGA. 적합한 조합은 PLGA 65/35이다. PLGA 65/35로 제형화된 미립구들은 예를들어 처치할 환자의 무게(kg)당, 부피바케인과 같은 국소 마취제로 로딩된 미립구 75%(w/w)의 2 내지 450mg의 범위로 투여된다. 바람직한 구현예에서 도스 범위는 5 내지 450mg/kg이다. 보다 바람직한 구현예에 있어서 도스 범위는 PLGA 65/35와 함께 10 내지 150mg/kg이다. 확실하게, 이같은 결과는 부피바케인의 효능에 기초로 한 범위이며, 효과적인 제형은 국소 마취제의 특별한 상대적 효능과 약동학에 의해 변화될 것이며, 환자에 의해 경험된 두절의 정도에 따라 도스의 조절이 가능할 것이다.
마취를 연장시킬 수 있는 상술한 증가제의 사용은 서방성 국소 마취제의 투여 전, 동시 또는 후이다.
관절내 주사용으로 적합한 형태로 제조된 미립구의 현탁액은 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 관절내로 주사될 수 있다. 대부분의 체공용으로는 바늘 또는 '박피바늘(skinny needle)'이 적합하다. 선택된 바늘은 가능하면 내경 게이지가 작고, 필요한 만큼 긴 것이 좋다. 통상적으로, 관절, 경피, 복막내, 흉막내 또는 낭 투여를 위해서는 22∼28 게이지, 1∼2인치인 것이 사용된다. 본 발명에서 사용된 미립자용으로는 내경이 18게이지로 증가된 것을 사용할 수 있다. 이는 또한 플라스틱 주입 카테테르(infusion catheter) 내에 싸여진 제거될 수 있는 구멍뚤린 바늘(puncturing needle)도 가능하다. 몇몇 시술용으로는, '박피바늘(skinny needle)'이 사용되어진다. 이러한 바늘들은 동일한 직경이나 좀더 길며, 이로인해 '박피(skinny)'로 보이는 것이다. 심낭막내 같은 위치에 투여하기 위해서는 박피 바늘의 게이지는 같으나, 길이가 3∼4인치인 것이 좋다. 경피용이나 다른 부위에 투여하기 위해서는 동일한 게이지를 갖고 길이가 3인치에 이르는 금속성 구멍뚫린 바늘, 때로는 플라스틱 카테테르내에 싸여진 22∼28게이지, 6∼12인치 길이의 구멍뚤린 바늘이 공 내로 주입되어질 수 있다.
다음에서 본 발명에 따른 제형의 제조와 국소 마취제 및 증가제를 단독 및 조합하여 사용했을 때의 효과를 성명하고자 하는 바, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼3: 용매 추출 공정
실시예 1∼3에서는, 부피바케인 미립구들을 부피바케인 염기와 고분자를 에틸아세테이트에 용해함으로써 제조하였다. 여기서 고분자는 50% 락타이드와 50% 글리콜라이드의 몰% 조성을 갖는 50:50 폴리(D,L) 락트 co-글리콜산이다. 이들 분산상을 교반하면서 물 중의 폴리비닐알콜(PVA) 용액에 첨가하였다. 얻어진 에멀젼을 점적 크기를 모니터링하였는 바, 이는 교반속도를 조절함으로써 변화된다. 그 다음, 에멀젼을 물에 첨가하여 용매 추출하고 미립구를 경화하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고 미립구를 상온 진공하에서 건조하였다. 원하는 입자 크기 분획을 체로 걸러 수집하였다.
실시예 1∼3 각각은 미립구들을 상대적으로 높은 약물 함량을 갖는 것으로 제조하였다. 실시예 1은, 이론적 약물 함량이 60%이고, 미립구의 크기가 45 내지 90 마이크론이다. 실시예 2는, 이론적 약물 함량이 61%이고, 미립구의 크기가 45 내지 63 마이크론인 것이다. 실시예 3은, 이론적 약물 함량이 65% 정도이고, 미립구의 입자크기는 45 내지 63 마이크론인 것이다.
실시예 1∼3의 미립구들은 주사용으로 적합한 배지, 본 경우는 물에 현탁시켰다. 그 다음, 미립구를 생체외 용출 테스트를 수행하였다. 자동화 용출 테스트 방법은 USP/NF Paddle Method를 사용하여 실시하였다. 용출 배지는 Tris 완충액 900㎖(0.05% 소듐 도데실 설페이트, pH 7.4, 37℃, 50RPM의 교반속도)을 사용하였다. 계면활성제를 용출 매질의 표면상의 부유물로부터 미립구를 보호하기 위해 첨가하였다. 제형과 관련된 보다 상세한 자료는 다음 표 1에 나타낸 바와 같다.
제형 미립구 크기 범위(μ) 이론적 약물 함량(%) 실제 약물 함량(%) 50:50 d,l-PLGA 분자량(K) 생체외 방출률(%)
24시간 72시간
실시예 1 45∼90 62 47 - 28 68
실시예 2 45∼63 61 56 50 52 91
실시예 3 45∼63 65 59 50 22 46
상기 표 1의 결과로부터, 약물 함량과 방출율은 서로 연관관계없이 제조될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3의 제형은 실시예 1에 비해 약물 방출 속도가 빠른 바, 이는 약물 함량이 높기 때문인 것으로 판단된다. 또한, 실시예 3의 생체외 방출은 기대했던 것 보다 느리다. 이는 고분자의 유리전이온도가 높은 약물 함량으로 인해 37℃ 이하로 낮아졌기 때문인 것으로 추측된다. 이러한 결과는 생체내 경우일 수도 있고 아닐 수도 있다.
실시예 4∼9: 분사-건조
실시예 4∼9에서는, 상기 실시예 1∼3에서 사용된 부피바케인 염기와 상기 고분자를 에틸 아세테이트에 한번 더 용해시켰으나, 이때 미립구들은 용액을 분사-건조하여 얻었다. 실시예 4는 상대적으로 높은 약물 함량을 사용한 반면, 실시예 5는 상대적으로 낮은 약물 함량을 갖는다. 실시예 7∼9에서, 실시예 4∼5와 실질적으로 유사한 약물 함량을 갖는 미립구들을 실시예 1∼3에서 사용한 용매 추출 기술에 의해 제조하였다. 상세한 제형은 다음 표 2에 나타낸 바와 같다.
제형 이론적 약물함량(%) 수율(%) 공정
실시예 4 49 55 분사-건조
실시예 5 29 64 분사-건조
실시예 6 45 - 분사-건조
실시예 7 47 62 용매 추출
실시예 8 28 74 용매 추출
실시예 9 60 60 용매 추출
실시예 9를 참조하여 보면, 미립구 내의 부피바케인 염기의 실제 함량은 51%, 50:50 PLGA 고분자의 분자량은 18,000이고, 미립구들은 45∼63μ이며, 상기 부피바케인이 22시간 내에 방출되어지는 것을 보여준 실시예 1∼3에서 수행된 바와 같은 생체외 용출율을 얻었다.
실시예 6과 9의 미립구들을 적합한 주사 배지(즉, 물)에 현탁시킨 다음, 상기 실시예 1∼3에서 수행된 바와 같은 생체외 용출 실험을 수행하였다. 생체외 용출 결과는 22시간 동안인 것으로 측정되었다.
실시예 4∼5와 7∼8의 생체외 용출율은 상기한 실시예당으로써 측정되며, 부피바케인 자유 염기와 부피바케인 하이드로클로라이드 염 형태의 용출과 비교하였다. 순수한 부피바케인 염기와 비교하였을 때, 실시예 4∼5 및 7∼8 각각은 이들의 용출 특성면에서 뚜렷한 지연효과를 보여주었다. 더 나아가서, 본 발명의 4개 실시예들은 용매 추출 공정에 의해 제조된 예에 비하여 분사-건조에 의해 제조된 미립구에 있어서 보다 더 분명한 약물 방출의 적은 초기 폭발을 설명해주었다.
용매 추출과 분사-건조 기술에 의해 제조된 제형에서 미립구의 주사전자 현미경 사진을 비교하였다. 분사-건조 공정은 용매 추출 공정과 비교하여 볼 때 보다 작은 미립구를 얻을 수 있다.
실시예 10: 서방성 미립구에 의해 유래된 국소 마취는 주사용액 내의 덱스트란 증가제를 함께 투여함으로 인해 연장된다.
미립구들은 부피바케인을 75중량% 함유하도록 제조된 것이다. 부피바케인이 로딩된 미립구들에 의해 유도된 국소 마취 기간을 국소적인 국소 마취제용 쥐의 좌골 신경내에서 테스트하였다. 미립구들은 PLGA 65:35로부터 제조되었고, 증가제의 투여와 함께 또는 투여없이 테스트하였다. 이 과정에서, 쥐의 군은 실험과정 적어도 1주일 전에 다리 소퇴 잠재 시험(leg withdrawal latency test)에서 정상적인 특성을 나타낸 것을 선택한 것이다. 잠재 시험은 안전하지만 불완전한 온도(56℃)에서 핫플레이트 세트로부터 쥐가 그의 hindpaw를 움츠리기 전에 수초 내에서 시간을 결정하는 것이다.
선택된 쥐들에 부피바케인이 로딩된 미립구와 현탁액을 함유하는 용액에 더하여 한 쪽에서 증가제를 함께 주사하고, 각각의 쥐들이 자체적인 대조구를 제공하기 위해 반대측면(contralateral side) 상에 대조구와 함께 주사하였다. 각각의 주사는 좌골 신경에 인접하여 수행하였다. 상기 대조구는 증가제의 동시 투여없이 부피바케인이 로딩된 미립구 및 어떤 부피바케인도 없는 미립구들이다.
A. 감각 시험(Sensory testing)
토론에 앞서서, 감각 국소 마취의 정도를 안전하지만 불완전한 온도에서 핫플레이트 세트로부터 쥐가 그의 hindpaw를 움츠리기 전에 수초 내에서 시간 또는 잠재력을 측정하여 계산하였다. 최대 좌골 신경 감각 두절은 12초 이상의 잠재력을 갖는 것으로 나타났다.
B. 동작 시험
동작 두절의 정도를 동작 톤의 소실의 신호에 대해 초래된 발의 현상을 평가함으로써 측정하였다. 이 평가는 실제적으로 관찰되는 것을 기초로 한 4-단계 스케일을 사용하여 수행되는 것으로서; (1) 정상 현상, (2)꼬리를 자름으로써 상승될 때 발가락을 탈구시킬 약화된 기능을 갖는 발의 온전한 신전(dorsiflexion). (3)어떤 기능의 탈구 없이 굴곡된 발바닥에 남겨진 발가락들과 발, 및(4) 신전의 소실, 발가락의 굴곡, 및 걸음걸이의 약화 등이다.
C. 실험적 프로토콜
24마리 쥐들 각각에 오른쪽 또는 왼쪽에 부피바케인이 로딩된 서방성 미립구를 주사하였는 바, 이때 덱스트란이 함유된 주사 용액도 함께 투여하였다. 이와는 반대측에는 동일 도스로 부피바케인이 로딩된 미립구나 로딩되지 않는 미립구를 덱스트란 주사용액과 함께 투여하였다.
감각 핫 플레이트 잠재를 잠재가 2초 이하로 쇠퇴될 때까지의 주사시간으로부터 측정하였다.
동작 두절은 동작 두절 쥐의 hind paws가 정상 상태로 돌아갈 때까지로 평가하였다.
각각의 좌골 신경 주사내에 함유된 부피바케인의 도스는 쥐의 5 내지 450mg/kg 또는 각 주사 부위에서 1.5 내지 50mg 범위이다.
상기에서 실험된 덱스트란은 20kDA에서 200kDa의 분자량범위를 갖는 것이다. 덱스트란을 함유하는 주사용액은 pH가 7.0 내지 8.3 범위이다.
D. 결과
덱스트란 증가제를 함께 투여하여 수행된 면에서 덱스트란을 함께 투여하지 않은 서방성 부피바케인이 로딩된 미립구로 도달된 면에서 수행된 것에 비하여 현격한 감각 두절 기간의 길어짐과 동작 두절의 기간의 증가를 볼 수 있다. 덱스트란과 함께 로딩되지 않은 미립구들은 단독으로 어떤 감각 두절도 수행하지 않는다.
실시예 11: 서방성 미립구에 의해 유도된 국소마취는 주사 용액내 알칼리화제를 함께 투여함으로써 연장된다.
미립구의 제조와 시험과정은 상기한 바와 같다. 본 실험에서는 주사용액 내에서 알칼리화제를 함께 투여하면 쥐의 좌골 신경에 인접하여 서방성 부피바케인이 로딩된 미립구를 주사함으로써 유래된 국소 마취의 기간을 현격히 연장시키는 것을 보여준다.
A. 실험적 프로토콜
24마리 쥐들 각각을 왼쪽이나 오른쪽면 내로 좌골 신경에 인접하여 부피바케인이 로딩된 서방성 미립구의 주사(카보네이트 완충액 주사 용액)를 수행하였다. 반대측면에는 pH 7.4에서 동일 도스로 부피바케인이 로딩된 미립구나, 처치부위로써 동일 주사 완충액과 함께 로딩되지 않은 미립구를 제공하였다. 실험 주사용액의 pH는 7.0 내지 8.3 범위이다.
B. 결과
감각과 동작의 국소 마취 정도는 카보네이트 완충 주사용액의 적절한 염기도, pH 8에 근접하여 기간면에서 명확히 상승함을 나타내었다.
실시예 12: 별개의 약제학적 활성을 갖는 제제를 함께 투여함으로써 서방성 미립구에 의해 유도된 국소 마취는 연장된다.
본 실시예에서는, 약학적 제제의 다수를 사용하여 국소 마취 활성 기간을 증가시키는 데 있어서 활성에 대하여 시험하였다. 75중량% 부피바케인 함유 미립구를 50mg/신경의 도스로 150mg/kg(미립구 무게/쥐 무게)의 도스로 쥐의 좌골 신경내로 주사하였다. 주사를 위해, 미립구를 주사용으로 적합한 담체 비히클내에 현탁시켰다. 어떤 적합한 담체 비히클도 적합한데, 본 실험을 위해서는 담체 비이클로 1% 소듐 카복시메틸셀룰로스와 1% 트윈 80을 물에 용해시킨 것을 사용하였다.
실험한 화합물들은 미립구(예를들어, 담체 비이클내로 첨가제로써 혼합된)를 함유하는 부피바케인을 농도 범위로 함께 주사하였다. 결과는 동일한 동물 모델에서 얻어진 증가되지 않은 기간에 상대적인 기간에서 함량 증가로써 포현되었다.
마취의 기간을 상기 실시예 10에 기술한 방법으로 핫플레이트 풋 위드드로월(hotplate foot withdrawal) 방법에 의해 측정하여, 동물이 최대 신경 잠재(12초)에서 7초의 잠재로 회복되는 데 필요한 시간, 즉 50% 회복되는 시간으로 나타내었다. 그 결과는 다음 표 3에 나타낸 바와 같다.
실시예 13: 증가제로서 에피네프린
상기 실시예 1∼3 또는 실시예 4∼9에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 부피바케인이 75중량%로 로딩된 부피바케인을 함유하는 미립구를 에피네프린과 함께, 그리고 에피네프린 없이 제조하였다. 이때, 에피네프린 첨가시 0.05중량% 퍼센트 로딩으로 첨가하였다.
실시예 10에서 개시된 프로토콜에 따라서, 선택된 쥐들에 오른쪽 측상에 부피바케인이 로딩된 미립구의 현탁액을 함유하는 용액으로 좌골 신경에 인접하여 주사하고, 좌측면에 부피바케인이 로딩된 미립구의 현탁액과 0.05% 에피네프린을 함유하는 용액을 주사하였다.
감각 및 동작 시험을 상기 실시예 10의 A와 B에 따라 수행하였다. 실시예 10의 C의 실험적 프로토콜을 사용하여 24마리 쥐를 시험하였다.
서방성 미립구 내에 부피바케인과 에피네프린이 조합되어 수행된 면에서 서방성 에피네프린 없이 서방성 부피바케인 로딩된 미립구를 투여한 면에서 얻을 수 있는 것에 비하여 감각 두절 기간을 명확히 보다 길게, 그리고 동작 두절의 기간을 명확하게 상승시켰다.
실시예 14: 증가제로서 암페타민
실시예 13에 따라 수행된 실험에서, 에피네프린을 대체하여 암페타민을 사용하고 각 제제의 농도는 동일하게 수행하였다.
서방성 미립구를 함유하는 부피바케인과 암페타민의 조합으로 수행된 면에서, 서방성 암페타민 없이 서방성 부피바케인 로딩된 미립구로 수행된 면에서 얻을 수 있는 것에 비하여 보다 명확히 감각 두절 기간을 연장시키고 동작 두절의 기간을 상승시켰다.
실시예 15: 증가제로서 에페드린
부피바케인이 75중량% 로딩된 부피바케인을 함유하는 미립구- 0.05중량%로 퍼센트 로딩된-를 상기 실시예 1∼3 또는 실시예 4∼9에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 추가적으로, 에페드린이 첨가된 미립구를 0.001%, 0.05% 및 1%의 퍼센트 로딩으로 부피바케인 없이 상기 실시예 1∼3 또는 실시예 4∼9에 따른 방법으로 제조하였다.
실시예 10에 개시된 프로토콜에 따라서, 선택된 쥐들에 오른쪽면에는 부피바케인이 로딩된 미립구의 현탁액을 함유하는 용액을, 반대면에는 부피바케인이 로딩된 미립구의 현탁액과 미립구를 함유하는 에페드린을 함유하는 용액을 각 도스 수준으로 좌골 신경에 인접하여 주사하였다.
감각과 동작 시험을 상기 실시예 10의 A 및 B에 따라 수행하였다. 실시예 10의 C의 실험적 프로토콜을 사용하여, 쥐 24마리를 부피바케인 함유 미립구를 투여한 것과 동시에 에페트린을 함유하는 미립구(동물 무게를 보정하여 쥐 한 마리당 같은 수의 미립구)를 주사함으로써 각각 3개 에페드린 도스에 대해 실험하였다. 부피바케인 미립구와 에페드린 미립구의 조합으로 수행된 면에서는, 각 도스 수준에 대해 서방성 에페드린이 없이 서방성 부피바케인이 로딩된 미립구로 수행된 면에서 얻어진 것에 비하여 감각 두절 기간이 길어지고, 동작 두절 기간도 증가하였다.
실시예 16: 관절 내 생체내(IN-VIVO) 주사
평가될 수 있는 바와 같이, 약학적 제제의 실질적 범위는 국소 마취 활성의 기간을 증가시킬 수 있다. 추가적으로, 이들 화합물을 미립구를 현탁시킨 비히클내의 첨가제로써 시험하였다. 서방성 제형 자체 내에 증가제를 첨가한 것은 마취된 부위에서 증가제의 존재를 연장시킴으로써 국소 마취 활성의 증가를 실질적으로 향상시킬 수 있음을 기대할 수 있다.
본 예에서 사용된 용어인 EDLA(확장된 기간 국소 마취(Extend Duration Local Anesthetic)는 폴리(락타이드:글리콜라이드) 65:35 미립구 매트릭스 내의 부피바케인과 덱사메타손의 제형인 바, 이는 부피바케인과 덱사메타손을 7주 이상 기간 동안 방출한다. 여기서 고분자는 또한 생분해성이고, 잔유물이 몇주에서 몇 달동안 지속되어질 것이다. 본 연구에서 사용된 제형은 부피바케인 72%(무게비)와 덱사메타손 0.04%(무게비)로 구성되어진 것이며, 미립구는 25∼125㎛크기 범위이고, 가운데 직경이 100㎛이상인 것이다.
국소 마취제는 혼합물로 통증의 경감을 위해 관절공내로 먼저 주입되어진다. 본 제형은 다수의 동물종 내에서 몇일 기간 동안 마취 효과를 제공하기 위해 수행된 것이다. 한편, 미립구의 제형내에 EDLA가 자유롭게 작용될 체공에 투여시 물리적 해를 일으키지 않는다는 것을 확인하기 위해 다음 실험들을 수행하였다.
제조 방법
폴리(락타이드:글리콜라이드)(이하, PLGA라 함) 65:35(고분자량) 50mg과 부피바케인 자유 염기(Purdue-Fredrick으로부터 얻어진) 150mg을 CH2Cl25㎖내에 덱사메타손 5mg이 녹아있는 용액 0.1㎖와 CH2Cl29㎖에 용해시켰다. 100mM Tris 완충액 내의 0.3% 폴리비닐알콜(PVA) 1㎖을 pH 8.5에서 첨가하고, 이 혼합물을 각각 15초 동안 3회에 걸쳐 혼합하였다. 이 혼합물을 100mM Tris 완축액 내의 0.1% PVA 100㎖내로 부었다. 얻어진 미립구들을 광학현미경을 사용하여 실험하고, 그 크기 분포를 측정하였는 바, 이때 coulter counter를 사용하여 수행한 바 10∼100μ이었다. CH2Cl2를 회전 증발기를 사용하여 31℃로 진공에서 15분 동안 시료를 가열하여 제거하였다. 0.1% PVA내의 미립구의 현탁액을 140, 60 및 20μ 금속체(Neward Wire Cloth Co.)를 통해 여과하였다. 그 다음, 미립구를 액체 질소에서 냉각시키고 밤샘 동결건조하였다.
폴리(락타이드:글리콜라이드)(65:35) 미립구 내에 72% 부피바케인, 0.04% 덱사메타손이 혼합되어져 있으며 가운데 직경이 약 110㎛인 얻어진 EDLA 미립구를 0.5% 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 0.1% 트윈 80(in water)의 비히클에 현탁시켰다. 모든 함량비는 달리 특정화없이 중량%로써 나타내었다.
동물들(Animals)
본 실험에서는 복부의 외과 연구에서 이미 사용되어져 온 3마리의 노령의 수컷 비비를 사용하여 수행하였고, 이는 희생되어질 단계였다.
프로토콜(Protocol)
본 실험의 목적은 성인 비비의 무릎관절 내로 EDLA 미립구를 주사하고, 몇일 동안 부피바케인의 플라즈마 농도를 측정하기 위한 것으로서, 절름발이를 유도하는 동안 몇일 동안 동물의 동작을 관찰하고, 물리적으로 관절의 소염 징후를 실험하고, 파행을 유도하기 위한 몇일 동안 동물의 동작을 관찰하고, 물리적으로 소염의 징후에 대한 주 단위의 관절을 실험하고, 동물을 검시하여 손상에 대한 총제적이고 조직적인 관절을 실험하기 위한 것이다. 두 동물에게 한 무릎에 EDLA 미립구를 주사하고, 다른 한 쪽에는 비히클을 주사하고, 반면 한 동물은 한쪽 무릎에 비히클을 주사하고 다른 한쪽에는 어떤 것도 주사하지 않았다(표 4). 이 프로토콜은 다음과 같은 순서에 따라 수행되었다.
1주, 동물들을 모의적으로 매어두었다.
2주, 동물들을 매어두었다.
3주, 무릎 관절을 X-ray 촬영하여 EDLA 미립구(부피바케인 및 덱사메타손)를 관절내로 주사하였다.
4, 5 및 6주 동안 혈청농도와 매일 걸음걸이를 관찰하고 관절의 물리적 실험을 주단위로 수행하였다. 최종적으로 X-ray 분석하고 검시를 21일에서 수행하였다.
시험 물질의 투여
동물 관절공 시험물질
A 좌무릎 1㎖ 내에 EDLA 70mg
우무릎 비이클 1㎖
B 좌무릎 비이클 1㎖
우무릎 비이클 1㎖ 내의 EDLA 70mg
C 좌무릎 주사안함
우무릎 비이클 16㎖
상기 동물들에 플라즈마 부피바케인을 측정하기 위해 흔한 혈액 시료를 주사한 후 첫 주 동안 도출하기 위해서 매달았다. 뢴트겐 사진(radiographs)을 시험 물질을 주사하기 전, 그리고 증거를 위해 주사(검시 전)한 3주후에 찍었다. 뢴트겐 사진(X-레이)을 병리연구에 의해 수행하였는 바, 이는 총체적이고 조직학적 계산 평가를 포함한다.
B. 결과
1. In-life 관찰
무릎을 물리적으로 주마다 측정한 결과 어떤 동물도 소염, 약화 또는 동작의 변경된 범위의 어떤 증상도 없슴.
2. 플라즈마 부피바케인
도 2는 EDLA 부피바케인 미립구를 주사한 후 플라즈마 부피바케인의 존재를 표현한 그래프이다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 동물 A, 즉 좌무릎에 EDLA 70mg을 주사한 경우 1일 동안 플라즈마 부피바케인 75ng/㎖이상을 갖는다. 그 후 부피바케인 농도는 2일 후 60ng/㎖ 가까이 떨어졌고, 3일 후 25ng/㎖이하로, 5일 후에는 0ng/㎖까지 도달하였다.
동물 B, 즉 우무릎에 EDLA 70mg을 주사한 경우 1일 후 플라즈마 부피바케인이 50ng/㎖이었다. 그 후, 2일 후에는 25ng/㎖로 감소하였고 4일 후에는 0ng/㎖에 도달하였다.
도 2로부터, 동물 C, 즉 EDLA를 주사하지 않은 경우 연구 기간 동안 플라즈마 부피바케인이 없음을 알 수 있다.
3. 검시의 총체적 관찰
관절의 종창, 온열 및 퇴색에 대하여 측정하였다. 모두 음성이었다. 동작의 범위와 각 동작을 측정하였는 바, 모두 정상이었다. 관절 캡슐 유체를 투명도, 색 및 세포에 대해 측정하였다. 모두 음성이었다. 이 관절 캡슐을 종창 및 농조에 대해 측정하고, 퇴색에 대하여 측정하였다. 모두 음성이었다. 안쪽 대퇴, 가쪽 대퇴, 안쪽 정강이뼈, 가쪽 정강이뼈, 안쪽 반월판 및 가쪽 반원판의 연골 표면을 거침성에 대해 측정하였다. 모두 정상이었다.
4. 조직학적 관찰
조직학적 평가는 의식이 없는 상태에서 수행하였다.
총체적 평가 지표는 다음과 같다;
동작, 동작성
소염은 종창, 온도 및 색 관찰에 기초로 하여 0-3 스케일로 채점하였다.
캡슐 유체는 투명도, 혈액 및 화농성에 기초하여 0-3 스케일로 채점하였다.
관절 캡슐은 종창 및 색을 기초로 하여 0-3 스케일로 채점하였다.
연골표면은 각각 안쪽 대퇴, 가쪽 대퇴, 안쪽 정강이뼈, 가쪽 정강이뼈, 안쪽 반원판 및 가쪽 반월판에서 0-3 스케일로 채점하였다.
-결과: 모든 종에서 "0"점이었다.
동물 A:(EDLA, 좌무릎): 거대 세포 주변에 최소의 림프구 침윤과 함께 외부 물질을 둘러싼 거대 세포형성이 좌무릎의 윤활막에서 나타났다. 연골 표면은 정상이었다. 연골과 윤활막은 오른쪽 무릎에서는 정상이었다. 진단을 정리하면; 육아종성 관절염(Granulomatous arthritis), 최소(minimal), 좌무릎.
동물 B:(EDLA, 우무릎): 거대 세포 주변에 최소의 림프구 침윤과 함께 외부 물질을 둘러싼 거대 세포형성이 우무릎의 윤활막에서 나타났다. 연골 표면은 정상이었다. 연골과 윤활막은 왼쪽 무릎에서는 정상이었다. 진단을 정리하면; 육아종성 관절염(Granulomatous arthritis), 최소(minimal), 우무릎.
동물 C(희석제, 우무릎): 연골 표면과 윤활막은 양쪽 무릎 모두 정상이었다.
C. 결론
EDLA 미립구를 정상적인 비비의 무릎 관절내로 투여한 결과 3주 후 분석할 때 관절 표면에 어떤 해도 초래하지 않는다. EDLA 입자들은 결과적으로 최소한 외래 항체 작용을 갖는 윤활막내에 잡힌다. 이러한 반응형태는 대부분의 다른 연구에서 EDLA와 다른 미립구 제형에 대해 관찰되어져 왔다. EDLA 내에 덱사메타손의 포접은 약해진 반응을 초래한다; 더 나아가 덜한 소염을 초래하는 EDLA 미립구 내에 글루코코르티코이드 농도를 상승시키며, 골관절염 관절에서 치료적 이득을 자체적으로 제공할 수 있다.
따라서, EDLA 미립구 제형에 의해 유지된 부피바케인의 국소 조직농도는 EDLA 미립구에 의해 얻어진 국소 마취가 활성기간의 향상과 연장을 제공한다는 관찰을 반영한다.
실시예 17: 생체내 복강내 투여
실시예 17에서는, 쥐에 대하여 복강내 투여 실험을 수행하였다. 이 실험의 목표는 다른 "강(cavity)" 즉 복강내 강으로 EDLA를 투여하고자 하는 것이다. 연구된 생체학적 효과는 소장을 통한 혼탁 시간을 증가시킴으로써 반사되는 바와 같은 위장관내 운동의 저해이다. EDLA(저분자량 폴리머)를 본 연구에서는 사용하였고, 계면활성제(공정수)를 함유하는 수용성 용액과 약물과 고분자를 함유하는 유기용매(유) 용액으로부터 O/W형 에멀젼을 형성함으로써 제조하였다. 그 다음, 에멀젼화하고, 용매를 수중에서 급속냉각하여 제거한 다음 미립구를 경화하였다. 상세한 것은 다음과 같다;
재료;
공정수(수용액 상)를 다음과 같이 제조하였다; 폴리비닐알콜(PVA)의 1% 표준 용액을 탈염수 3.0L에 PVA(스펙트럼) 30g을 첨가하고 용해될 때까지 65∼70℃에서 혼합하는 동안 가열하여 제조하였다. 상기 PVA 용액을 3.0L될 때까지 주위 온도로 냉각시켰다. 다음, 상기 표준 PVA 용액 375㎖를 탈염수 1125㎖로 희석시켰다. 최종적으로, 에틸 아세테이트 NF(Fisher사 제품) 90㎖(80.1g)을 에멀젼을 형성하기 전까지 상기 공정수내에서 교반하였다.
폴리머/약물 용액(유기상)은 다음과 같이 제조하였다; Medisorb 65:35DL PLGA(고유점도=0.34dl/g) 5.6g을 주위 조건 하에서 에틸 아세테이트 NF 150㎖(133.5g)에 용해시켰다. 다음, 덱사메타손(Upjohn사 제품) 0.011g을 첨가하였다. 그리고 나서, 부피바케인 염기(Orgamol사 제품)를 폴리머 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 초음파처리하였다. 마지막으로, 유기상을 0.22㎛ PTFE 필터를 통해 여과하였다. 냉각된 용액은 실온에서 탈염수 8L로 구성하였다.
이같이 얻어진 유기상과 수용액상을 동시에 21 요소 정적 혼합기(21 element static mixer, Cole Parmer사 제품, 직경 1/2'')로 펌핑하여 에멀젼을 형성하였다. 물리적(500rpm)으로 교반한 냉각 용액 내로 유기상은 500㎖/분의 속도에서 펌핑하였고, 수용액상은 100㎖/분의 속도에서 펌핑하였다. 그 다음, 냉각 용액을 1.5시간 동안 교반하고, 후에 얻어진 생성물을 125 및 25㎛ 체에 통과시켰다. 25-125㎛ 부분을 10㎛ 페이퍼상에 수집하고, 진공하에서 4시간 동안 건조하고 밤새 공기 건조하였다. 결과적으로 부피바케인/덱사메타손 로딩된 미립구(EDLA)를 11.27 얻었다. 방법:
챠콜, 검 아카시아내 10%, 5%, 0.25㎖를 강제사양(gavage)에 의해 CD-1 쥐에 투여하였다. 20분 후, 동물들을 CO2를 사용하여 안락사시켰다. 위를 시작으로 하여 소장을 긁히지 않도록 하면서 조심스럽게 창자를 절개하여 회결장 접합부에서 횡절단함과 함께 위장관내 트랙을 제거하였다. 마지막으로, 챠콜 밀에 의해 전달된 거리를 측정하였다. 위장관내 혼탁을 트랙을 통해 전달된 밀의 함량을 트랙의 전체 길이와 비교하여 정량하였다.
세 번째 실험에서는, EDLA(저분자량 고분자)의 도스, 0.3㎖ 내에 50mg을 챠콜 밀 전 4시간 전에 투여하였다. 비히클을 투여한 동물에서, 혼탁은 EDLA를 투여한 동물에서 43±4%, n=10인 것과는 대조적으로 68±2%, n=10이고 t=5.66, df=18, p〈0.0001이었다.
실시예 18: 생체내 경막외 주사
실시예 18은 상기 실시예 6의 방법과 공정을 재현하였는 바, 다만 제형을 경막외 투여한 것이 다르다. 경막외 투여를 위해서는 카데테르를 주입하는 데, 이때 급성 투여나 만성적 투여를 위한 내포 어느 것이나 가능하다. 투여당 도스는 부피바케인의 10∼150mg 당량이며, 이는 수용성 제형에 적합한 최대치이다. 한편, 본 발명에서 사용된 제형에 의하여, 이러한 제형들은 증명된 제형들보다 40배 이상 안정하다는 것을 설명하고 있다; 또한, 부피바케인의 도스를 상기한 바와 같이 10-150mg 보다 40배 이상으로 하는 것도 가능하다. 비히클은 다른 응용에서 사용하는 것과 같다: 소듐 카복시메틸셀룰로스-0.05%; 폴리소르베이트 80-0.1%; 만니톨-50mM;pH 7.4. 이같은 EDLA 미립구를 2∼50㎖로 원하는 부피(10mg-150mg 이상)내로 원하는 부피바케인 도스로 투여하기 위해 희석하였다.
상기한 실시예는 설명을 위한 것이며, 당업계에서 본 발명의 여러 다른 변형이 가능하며, 첨부된 청구범위의 범위내에서 의도될 수 있다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제형은 관절 내와 모든 사람 또는 동물 체강 내에 국소 마취제를 투여할 수 있도록 하고, 국소 마취를 필요로 하는 환자들에 있어서 국소 마취 기간과 효력을 증가시키고, 추가적으로 유익한 효과를 얻을 수 있다.

Claims (18)

  1. (a)국소 마취제와, 제형으로부터 국소 마취제의 방출을 연장시키는 유효량의 생체적합성, 생분해성 서방성 물질로 이루어진 서방성 미립자, 및
    (b) 생체내 국소 마취제의 효과를 연장시키기에 효과적인 양의 비독성 증가제를 함유하며, 국소 관절통증 또는 체공으로부터 발생된 통증을 처치하기 위한 제형의 사용.
  2. 제 1 항에 있어서, 증가제의 일부가 상기 미립자내로 포접된 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  3. 제 1 항 내지 제 2 항에 있어서, 다수의 미립자를 미립자의 덩어리를 주사용으로 적합한 약제학적으로 용인된 비이클내에 현탁시키는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 제형이 추가적으로 효소, 항감염제, 항체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항에 있어서, 추가적으로 활성제의 적어도 일부분이 미립자 내에 포접되는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서, 서방성 물질은 폴리안하이드라이드, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리오르쏘에스테르, 폴리사카라이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 고분자인 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항에 있어서, 국소 마취제는 0.1∼90중량% 퍼센트로딩으로 미립자 내에 포접되는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서, 국소 마취제는 부피바케인, 로피바케인, 디부케인, 에티도케인, 테트라케인, 리도케인, 자일로케인, 이들의 혼합물 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서, 증가제는 글루코코르티코스테로이드인 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서, 국소 마취제는 부피바케인이고, 증가제는 덱사메타손이며, 서방성 물질은 폴리(락타이드 co-글리콜라이드)인 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항에 있어서, 글루코코르티코이드제는 덱사메타손, 코르티손, 프레드니손, 하이드로코르티손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 플루니솔라이드, 메틸프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 알클로메타손, 암시노나이드, 클로베타솔, 플러드로코르티손, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오로메톨론, 플루란드레놀라이드, 할시노나이드, 메트리손 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서, 미립자는 0.1∼90%, 바람직하게 65∼80%로 퍼센트 로딩된 국소 마취제를 함유하고, 증가제는 국소 마취제에 대하여 0.005∼15중량%로 함유된 글루코코르티코스테로이드제인 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서, 증가제는 유효량의 약제학적으로 용인된 혈관수축제인 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항에 있어서, 상기 제형은 흉막, 복막, 두개, 종격막, 심장막, 점액낭, 경질막, 척수강내 및 안내 투여용이며, 3∼5일 동안 통증 경감을 제공하는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항에 있어서, 상기 제형은 관절염 조건이 수반된 무릎, 팔꿈치, 엉덩이, 복장빗장뼈, 측두하악, 손목뼈, 발목뼈, 손목, 발목, 및 다른 어떤 관절로부터 선택된 관절내 관절 투여용이며, 3∼5일 동안 통증 경감을 제공하는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항에 있어서, 상기 제형은 견봉, 2두근 요골, 주요골, 삼각근, infrapetellar, 좌골, 및 당업계에 알려진 통증을 수반하는 다른 낭으로부터 선택된 낭내 투여용이며, 3∼5일 동안 통증 경감을 제공하는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  17. (a)국소 마취제와 폴리안하이드라이드, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리에스터, 폴리오르쏘에스터, 단백질, 폴리사카라이드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 생체적합성, 생분해성 서방성 고분자로 이루어진 서방성 미립자, 이는 24시간 후 10∼60%, 48시간 후 20∼80%, 그리고 72시간 후 40∼100%의 생체외 방출을 제공한다; 및
    (b)생체내 국소 마취 효과를 연장시키기에 효과적인 양의 비독성 증가제로 이루어지며,
    이는 흉막, 복막, 두개, 종격막, 심낭막, 점액낭, 경질막, 척수강내 및 안내로부터 선택된 체공, 또는 무릎, 팔꿈치, 엉덩이, 복장빗장뼈, 측두하악, 손목뼈, 발목뼈, 손목, 발목, 및 다른 어떤 관절로부터 선택된 관절, 또는 견봉, 2두근 요골, 주요골, 삼각근, infrapetellar, 좌골, 및 당업계에 알려진 통증을 수반하는 다른 낭으로부터 선택된 낭내의 통증경감을 제공하기 위한 것으로서, 생체내 투여시 적어도 24시간 동안, 바람직하게는 3∼5일 동안 통증 경감을 제공하는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
  18. 제 17 항에 있어서, 제형은 추가적으로 효소, 항감염제, 항체, 진단시약, 방사선-오페크 염료, 자기공명 이미징 염료, 방사선표시제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 2차적 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제형의 사용.
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