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KR100285146B1 - 비타민 d 동족체 및 이의 제조방법 - Google Patents

비타민 d 동족체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR100285146B1
KR100285146B1 KR1019940703687A KR19940703687A KR100285146B1 KR 100285146 B1 KR100285146 B1 KR 100285146B1 KR 1019940703687 A KR1019940703687 A KR 1019940703687A KR 19940703687 A KR19940703687 A KR 19940703687A KR 100285146 B1 KR100285146 B1 KR 100285146B1
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룬딩 에른스트
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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이다.
상기식에서, X는 수소 또는 하이드록시이고; R1및 R2는 수소 또는 C1-C6하이드로카빌 라디칼을 나타내거나, 그룹 X를 수반하는 탄소 원자와 함께 C3-C8카보사이클릭 환을 형성할 수 있고; Q는 단일결합 또는 C1-C8하이드로카빌렌 이라디칼을 나타내며; R1, R2및/또는 Q는 하나 이상의 중수소 또는 불소원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항염증 및 면역조절 효과 뿐만 아니라 특정 세포의 문화를 유발시키고 바람직하지 못한 증식을 억제시키는데 강한 활성을 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
비타민 D 동족체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 소염 및 면역조절 효과와 암 세포 및 피부 세포를 포함한 특정 세포의 분화를 유발하고 바람직하지 못한 증식을 억제하는데 있어 강력한 활성을 나타내는, 지금까지는 공지되지 않았던 부류의 화합물; 이들 화합물을 함유하는 약제; 이들 약제의 용량 단위; 및 상피소체기능항진증, 특히 신부전증과 연관된 2차상피소체기능항진증, 진성 당뇨병, 고혈압, 좌창, 원형탈모증, 피부 노화, 면역체계의 불균형과 같은 다수의 질환 상태, 류머티스성 관절염 및 천식과 같은 염증성질환, 이상 세포 분화 및/또는 세포 증식으로 특징지워지는 질환(예: 건선 및 암)을 치료 및 예방하고, 스테로이드 유발된 피부 위축을 예방 및/또는 치료하며, 골형성을 촉진하고 골다공증을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 일반식(I)로 나타낸 신규한 부류의 비타민 D 동족체로 구성된다:
상기식에서, X는 수소 또는 하이드록시이고; R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-C6하이드로카빌 하디칼을 나타내거나, 그룹 X를 수반하는 탄소 원자(별표로 나타냄)와 함께 C3-C8카보사이클릭 환을 형성할 수 있고; Q는 단일결합 또는 C1-C8하이드로카빌렌 이라디칼을 나타내며; R1, R2및/또는 Q는 하나 이상의 중수소 또는 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 하이드로카빌 라디칼(하이드로카빌렌 이라디칼)은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 1(2)개의 수소원자(들)를 제거한 후의 잔기를 의미한다.
독립적으로 존재하는 경우 R1및 R2의 예에는 수소 이외에 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 비닐, 노르말-, 이소- 및 사이클로-프로필 및 1-메틸비닐이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
함께 존재하는 경우 R1및 R2의 예에는 디-, 트리-, 테트라- 및 펜타-메틸렌이 포함된다.
Q의 예에는 단일결합, 메틸렌, 디-, 트리- 및 테트라-메틸렌, -CH2-CH=CH-, -CH2-CC-, -CH=CH-CH2-, -CC-CH2-, 페닐렌(C6H4; 오르토, 메타, 파라), -CH2-(C6H4)- 및 -(C6H4)-CH2-가 포함된다.
17,20-이중결합에 대한 배위는 E 또는 Z일 수 있다. 일반식(I)로부터 알수 있는 바와 같이, R1, R2, Q 및 X의 의미에 따라, 본 발명의 화합물은 수개의 부분입체이성체 형태(예: 별표된 탄소 원자에서 R 또는 S 배위)를 포함할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태의 모든 상기 부분입체이성체 및 이들 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다.
특히, 17,20-이중결합에 대한 2개의 가능한 배위를 갖는 부분입체이성체 모두가 포함된다.
또한, 하나 이상의 하이드록시 그룹이, 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 차폐된 일반식(I)의 프로드럭(prodrug)도 본 발명의 범위내에 포함된다.
X가 수소인 일반식(I)의 화합물이 또한 프로드럭으로서 작용할 수 있는데, 왜냐하면 이들 화합물은 시험관내에서 비교적 불활성이지만 환자에게 투여된 후에 효소적 하이드록실화에 의해 일반식(I)의 활성 화합물로 전환되기 때문이다.
1α,25-디하이드록시-비타민 D3(1,25(OH)2D3)가 인터루킨의 효과 및/또는 생성에 영향을 미친다고 보고되어 있으며[참조: Muller, K. et al., Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)], 이는 면역체계의 기능장애로 특징지워지는 질환, 예를 들어, 자기면역 질환, AIDS, 숙주 대 조직이식 반응 및 이식조직 거부발응, 또는 이상 인터루킨-1 생성에 의해 특징지워지는 기타 증상(예: 류머티스성 관절염 및 천식과 같은 염증성 질환)의 치료에서의 상기 화합물의 잠재적 용도를 나타낸다.
1,25(OH)2D3는 세포의 분화를 촉진하며 지나친 세포 증식을 억제할 수 있는 것으로 또한 밝혀졌으며[참조: Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994 (1981)], 이는 상기 화합물이 백혈병, 골수섬유증 및 건선과 같은 이상 세포 증식 및/또는 세포 분화로 특징지워지는 질환의 치료에 유용할 수 있음을 제시하고 있다.
또한, 고혈압의 치료[참조: Lind, L. et al., Acta Med. Scand. 222, 423-427(1787)] 및 진성 당뇨병의 치료[참조: Inomata, S. et al., Bone Mineral 1, 187-192 (1986)]에 대한 1,25(OH)2D3또는 이의 프로드럭인 1α-OH-D3의 용도가 제시되었다. 1,25(OH)2D3에 대한 또다른 사항은 유전성 비타민 D 내성과 원형탈모증 사이의 연관성에 대한 최근의 고찰에 의해 제시되었는데, 즉 1,25(OH)2D3를 사용한 치료로 모발 생장이 촉진될 수 있다는 것이다(참조: Editorial, Lancet, March 4, 1989, p. 478] 또한, 1,25(OH)2D3을 국소 적용하면 숫컷 시리안 햄스터(Syrian hamster)의 귀에서 피지선의 크기가 감소되어 상기 화합물이 좌창 치료용으로 유용할 수 있음을 제시하고 있다[참조. Malloy, V. L. et al., the Tricotinental Meet ing for Investigatice Dermatology, Washington, 1989].
그러나, 1,25(OH)2D3의 이러한 전조에서 치료학적 가능성은 칼슘 대사에 대한 상기 호르몬의 널리 공지된 강력한 효과에 의해 매우 제한되는데, 즉 상승된 혈액농도가 급속히 과칼슘혈증을 초래한다는 점이다. 따라서, 상기 화합물 및 이의 강력한 합성 동족체는 비교적 고용량의 약물이 연속적 투여되는 것을 필요로 할 수 있는 건선, 백혈병 또는 면역 질환의 치료에 약물로서 사용하기에 완전히 만족스럽지는 못하다.
칼슘 대사에 대한 효과와 비교하여 세포 분화 유발 및 세포 증식 억제 활성에 대해 유리한 다소의 선택도를 나타내는 다수의 비타민 동족체가 최근에 보고되었다.
따라서, 22,23-이중결합, 24-하이드록시 그룹을 포함하고 탄소원자 25, 26 및 27이 3원 환에 혼입되어 있는, 비타민 D3동족체인 칼시포트리올은 생체내에서 칼슘 대사에 대해 단지 보통의 활성만을 나타내는, 강력한 세포 분화 유발제 및 강력한 세포 증식 억제제이다[참조: Binderup, L. and Bramm, E., Biochem. Pharmacol . 37, 889-895 (1988)] .
그러나, 이러한 선택성은 시험관내 연구에서는 병행되지 않는데, 시험관내 연구는 칼시포트리올이 1,25(OH)2D3와 동등하게 장 비타민 D 수용체에 잘 결합된다는 것을 보여준다. 가능하게는, 칼시포트리올의 칼슘 대사에 대한 낮은 생체내 활성은 상기 화합물의 급속한 대사에 기인하므로 전신 사용을 위한 상기 화합물의 잠재성이 제한된다.
24-호모-1,25-디하이드록시비타민 D3및 26-호모-1,25-디하이드록시비타민 D3(이들의 22,23-디데하이드로 동족체 포함)[참조: Ostrem, V. K.; TiHaka, Y., Prahl, J., DeLuca, H.F ; and Ikekewa, N.; Proc. Natl, Acad. Sci USA 84 2610-2614 (1987)]은 래트 및 닭의 장 수용체와 사람 골수 백혈병 세포주(HL-60)에 있는 수용체에 대해서 1,25(OH)2D3과 동일한 결합 친화성을 갖지만 시험관내에서 HL-60 세포의 분화를 유발하는 경우에 1,25(OH)2D3보다 10배 이상 강력하다고 주장되고 있다. 생체내에서, 이들 화합물은 칼슘 대사 평가에서 1,25(OH)2D3 보다 각각 “상당히 덜 강력”하고 “보다 더 강력”하다.
26,27-디메틸-1α, 25-디하이드록시비타민 D3은 합성되었지만 이의 생물학적활성에 대해 공개된 정보는 모순적이다[참조: Sai, H.; Takatsuto, S.; Hara, N.; and Ikekawa, N.; Chem. Pharm. Bull. 33, 878-881 (1985) and Ikekawa, N.; Eguchi, T.; Hara, N., Takatsuto, S.; Honda, A, Mori, Y.; and Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. 35, 4362-4365 (1987))]. 밀접하게 관련된 26,27-디에틸-1α,25-디하이드록시비타민 D3은 또한 상기 저자들에 의해, “거의 비타민 D 활성(즉, 칼슘 대사 효과)은 없지만”, 세포 분화를 유발하는 경우 1,25(OH)2D3보다 10배 이상 강력한 것으로 보고되었다.
미국 특허 제4,804,502호는 비타민 D의 측쇄내에 삼중결합을 포함하는 화합물에 대해 기술하고 있는데, 이들 화합물은 대사적 칼슘 결핍증으로 특징지워지는 질환 상태의 치료시 유용한 것을 청구되어 있다.
상기 언급된 선행 기술의 화합물들 사이에 단지 작은 구조적 상이함이 존재한다는 사실은, 현재의 지식으로는 시험관내에서 장 비타민 D 수용체에 대한 결합친화성에 비해 시험관내에서 더 높은 세포 분화 활성으로 반영되는 유리한 정도의 선택성을 나타내는 비타민 D 동족체의 구조를 예측할 수 없음을 시사한다. 더우기, 화합물들 사이의 약물역학적 상이함을 반영하는 시험관내에서의 수용체 결합친화성이 생체내 연구와 항상 병행되지 않는다는 고찰에 의해 문제는 복잡해진다.
또한 탄소-20의 메틸 그룹의 배위에서 상기 비타민 D 동족체와 구조적으로 상이한 화합물이 세포 분화/증식에 강력한 영향을 미친다고 보고되어 있다. 선행 국제 특허원 PCT/DK90/00156(1990. 6. 19, 공보 제WO 91/00271호), 국제 특허원 PCT/DK91/00200(1991. 7. 11, 공보 제WO 92/03414호), 국제 특허원 PCT/DK93/00105(1993. 3. 23), 영국 특허원 제9220272.0호(1992. 9. 25), 영국 특허원 제9220439.5호(1992. 9. 28), 영국 특허원 제9223061.4호(1992. 11. 4) 및 영국 특허원 제9226877.0호(1992. 12 23)을 포함한 수개의 최근의 특허원에 존재하는 이러한 “비천연” 배위가 놀랍게도 충분하고 유리한 생물학적 중요성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 변형된 입체화학 상태를 부여하는 17,20-이중결합의 존재하에서 이전의 공지된 비타민 D 동족체의 두가지 C-20-에피머 유형과는 상이하다. 따라서, 이전의 공지된 비타민 D-동족체의 두가지 유형과 새로운 보다 고정된 구조의 잇점을 합하는 경우, 선행기술의 것과 비교하여 일반식(I)의 특정 화합물은 하나 이상의 하기 잇점을 나타내는 것으로 관찰된다: (a) 세포 분화/증식에 대해 보다 강력한 효과, (b) 칼슘 대사에 대한 효과에 비해 세포 분화/증식에 대한 강력한 효과에 유리한 보다 높은 선택성, (c) 인터루킨의 생성 및 작용에 대한 보다 강력한 효과, (d) 칼슘 대사 효과에 대한 작용 및 인터루킨 생성 효과에 유리한 보다 높은 선택성 그러므로 본 발명의 화합물은 1) 건선 및 특정 암 형태를 포함하는 특정 피부병학적 질환과 같은 이상 세포 증식 및/또는 세포 분화; 2) 진성 당뇨병, 숙주대 조직이식 반응 및 이식조직 거부반응을 포함하는 자기 면역 질환과 같은 면역체계에서의 불균형으로 특징지워지는 사람 및 가축 질환의 국소 및 전신 치료와 예방, 및 추가로 류머티스성 관절염 및 천식과 같은 염증성 질환의 치료에 특히 적합하다. 좌창, 원형탈모증 및 고혈압은 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 기타 증상이다. 최종적으로, 본 발명의 화합물로 국소 치료한 후에 피부의 비후가 관찰되기 때문에, 이들 화합물은 광-노화를 포함하는 피부 노화의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 계속적인 투여시 과칼슘혈증을 야기시키는 경향이 낮기 때문에, 상피소체기능항진증(특히 신부전증과 연관된 2차 상피소체기능항진증)의 장기간 치료 및 그리고 골형성을 촉진하고 골다공증을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 이러한 전조때문에, 본원에 기술된 화합물은 선행기술의 화합물[참조. 미국 특허 제4,948,789호 및 유럽 특허 제0385446 A2호]보다 더 높은 치료율을 갖는다.
본 발명의 화합물은 기타 약제와 혼합되어 사용될 수 있다. 조직이식 거부반응 및 조직이식 대 숙주 반응의 예방에서, 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 유리하게는, 예를 들어 사이클로스포린 치료와 병행될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은, 예를 들어 반응도식 1에 개요된 경로에 의해 문헌[참조: Hansen K, Calverley M. J. and Binderup L.: Synthesis and Biological Activity of 22-Oxa Vitamin D analogu◎5. In. Vitamin D, Proc. Eighth Workshop on Vitamin D, Paris, July 5-10, 1991, p. 161; Walter de Gruyter, Berlin 1991]에 보고된 합성법에 의해 비타민 D-유도된 케톤 화합물(1)로부터 제조될 수 있다(반응도식 1).
하기 표준 약어가 본 발명의 기술의 전반을 통해 사용된다: Me = 메틸; Et =에틸; Bu = n-부틸; THP = 테트라하이드로-4H-피란-2-일; TMS = 트리메틸실릴;DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; pet. 에테르 = 석유 에테르; THF = 테트라하이드로푸란; TBAF = 테트라-(n-부틸)-암모늄 플루오라이드; b.p, = 비점; PLC = 예비 박층 크로마토그래피; Tf = 트리플루오로메탄 설포닐; DMF = N,N-디메틸포름아미드; “HF” = 아세토니트릴:물(7:1)중의 5% 불화수소; TBDMS = 3급-부틸디메틸실릴; HCI= 염산; “NaHCO3” = 중탄산나트륨 포화 수용액; A1A2A3SiZ: 실릴화제(여기서, A1, A2및 A3는 동일하거나 상이할 수 있으며, C1-C6하이드로카빌, C1-C6하이드로카빌옥시 또는 아릴이고, Z는 우수한 이탈 그룹, 예를 들어 -Cl, -Br 또는 -OTf((트리플루오로메탄 설포네이트 또는 트리플레이트)이다); NOE = 핵 오버하우저 증진(nuclear Overhauser enhancement); PPTS = 피리디늄-p-톨루엔-설포네이트
X1은 H, OH 또는 OR3
R3은 알콜 보호 그룹(예: A1A2A3Si 또는 THP)
R1, R2, Q, A1, A2및 A3은 상기한 바와 같음
[반응도식 1에 대한 주]
a) (i) 화합물(1)은 적합한 염기와 함께 일반식(VII)의 측쇄 빌딩 블록(building block) RH로부터 유도된 음이온R-과 반응시킨다.
(ii) 주생성물인 2개의 가능한 C-20-에피머의 (추정된) R-화합물을 크로마토그래피로 분리 한다.
b) 예를 들어, 안트라센과 같은 삼중항 증감제의 존재하에서 UV-광을 사용하여 일반식(II), (IV) 또는 (VI)의 화합물을 상응하는 일반식(III), (V) 또는 (I)의 화합물로 이성체화한다.
c) (i) 적합한 조건하에 50℃에서 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 무수산, 예를 들어 인산(0.2M, 아세토니트릴중)으로 1 내지 2시간 동안 처리하여 상응하는 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물로 탈수시킨다. 산 민감성 보호 그룹(예: THP)도 이 단계 동안 제거될 수 있다.
(ii) 17,20-엔 이성체가 모두 형성되는 경우, 이들은 이 단계에서 분리될 수 있거나, 다음 단계에서 분리될 수 있다. 분리 및 정제는 크로마토그래피로 수행하는 것이 바람직하다.
d) 측쇄내의 임의의 작용 그룹을 변형시킨다.
e) 예를 들어 “HF” 또는 “TBAF”를 각각 사용하여 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물을 일반식(VI) 또는 (I)의 화합물로 탈보호시킨다.
f) 예를 들어 “HF”에 의해 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 일반식(VI) 또는 (I)의 화합물로 탈보호시켜 탈수시킨다.
일반식(VII)의 측쇄 빌딩 블록 RH는 공지된 화합물이거나, 숙련가에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 이것은 예시된 화합물(101-147)의 제조를 의해 필수적인 측쇄 빌딩 블록에 적용된다. 특별한 언급이 없는 경우, 반응도식 1에 따른 방법은 하기에 기술되는-특정 제조 실시예 및 실시예와 유사하게 수행될 수 있다.
비제한적 설명으로써, Q가 (CH2)n(H = 0 내지 3)이고, X1이 OR3이고 R3가 -SiA1A2A3또는 THP인 일반식(VII)의 몇몇 화합물의 제조가 반응도식 2에 개요되어 있지만, 기타 의미의 Q 및/또는 X1을 갖는 일반식(VII)의 유사한 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 몇몇 특정 측쇄 빌딩 블록 RH는 표 1에 기재되어 있으며 이들의 합성은 제조 실시예에 기술되어 있다.
[반응도식 2에 대한 주]
a. (j) Al, (ii) R1R2C=O; b. 그리나드 시약 R1MgBr 또는 R1MgI; c. A1A2A3SiZ/염기;
d: 디하이드로피란/산; e. 아세틸렌/Na/액체 NH3; f. (A1A2A3=Me3) (i) MeOH/산, (ii) 디하이드로피란/산.
[표 1]
표 1의 측쇄 빌딩 블록 RH의 페조를 위한 중간체는 공지된 화합물이거나, 예를 들어 표 2에 나열된 화합물로부터 제조할 수 있다. 이들 화합들의 합성은 제조실시예에 기슬되어 있다.
[표 2]
케톤 화합물(1)과 측쇄 빌딩 블록(RH = H-CC-Q-C(R1)(R2)X1)과의 반응은 아세틸렌계 음이온(R-)을 카보닐 화합물로 친핵 첨가하는 표준 방법에 의해 수행할 수 있는데, 즉, RH를 적합한 무수 총매(예: THF)중에서 적합한 염기(예: n-BuLi)로 처리한 다음, 화합물(1)을 가하고 통상의 수성 후처리(반응도식 1 및 2의 모든 반응에서 통상 수행) 후에 일반식(II)의 화합물을 수득함으로써 수행할 수 있다.
일반적으로 일반식(II)의 반응 생성물은 2개의 가능한 C-20-데피머의 혼합물이다. 통상 이들 에피머를 분리하는 것이 바람직하며, 이것은 편리하게는 크로마토그래피로 수행될 수 있다.
하나의 에피머는 다른 하나보다 보다 고수율로 형성되며 통상 크로마토그래피적으로 보다 극성이 적다. 이러한 주요 에피머는 20-R-형태의 경우에 가정된 유사 반응으로 유사하게 수득되며, 이것이 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 생성하는 반응도식 1에 나타낸 반응에 사용되는 에피머이다. 표 3은 일반식(II)의 화합물에 대한 비제한적 예를 포함하며, 추가로 반응도식 1의 유형(III), (IV) 및 (V)의 중간체와 같은 다른 화합물도 표 3에 열거하였다.
C-20 OH 그룹이 C-17 H와 함께 제거되는 일반식(II) 또는 (III)의 화합물의 탈수는, 바람직하게는 일반 공정 9에 기술된 바와 같이 아세토니트칠중의 무수 인산 처리로 편리하게 수행될 수 있는 상당히 온화한 산 제거로 수행한다.
선택적으로, 일반 공정 10에 기술된 바와 같이 “HF”를 사용한 처리에 의해, 충분히 불안정한 보호 그룹을 동시에 제거하면서 일반식(II) 또는 (III)의 화합물의 17,20-탈수를 수행할 수 있다.
두 공정은 모두 반응도식 1에 설명되어 있다.
17,20-이중결합을 함유하는 화합물로 이끄는 탈수에 의해서 2개의 상이한 이 성체인 E- 및 Z-형태를 수득할 수 있다. 통상, 하나의 형태가 우세하게 형성되며, 이는 정제 후에 궁극적으로 일반식(I)와-화합물을 생성하는 중간체로서 사용된다. 이것은 화합물(13), (15) 및 (17)의 경우이다. 때때로, 이성체(13) 및 (14)의 경우에서와 같이, 소량의 기타 17,20-엔 이성체를 또한 분리할 수 있다. 화합물(13)(δ 1.72) 및 화합물(14)(δ 1.84)의 21-메틸 그룹의1H-NMR 화학적 이동을, 유사한 17,20-엔, 22,23-인 구조를 갖는 스테로이드에 대해 문헌에 기술된 값[참조: Chaudhuri, N. K., et al., JACS 87, 3737 (1965)]과 비교하면, 화합물(13)이 Z-형태이고 화합물(14)가 E-형태이므로, 기타 (주요) 이성체인 화합물(15) 및 (17)을 또한 Z-형태로 추정하는 것이 타당하다. 또한, 화합물(14)는 E-배위에 대해 예측되는 바와 같이, H18과 H21 사이 및 또한 H18과 적도 H12 사이에서 NOE 효과를 나타내고, 화합물(13)은 Z-형태와 일치하는 H 16과 H 21사이에서 빈I를 나타낸다. 다소 시험적이지만, 다음 화합물들을 결과적으로 Z-형태로서 열거된다. 화합물(13), (15), (16), (17), (101), (102) 및 (103). 화합물(14), (22) 및 (112)는 E-형태로서 열거된다.
본 발명의 예시된 일반식(I)의 화합물은 표 4에 기재되어 있으며, 실시예가 실시예의 동일한 화합물에 대한 분광학적 데이타와 함께 예시적인 합성 방법에 대하여 참조로 기재되어 있다.
반응도식 1 및 2의 제조방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 따라서 각 단계의 특정 합성 및 각 단계가 수행되는 순서가 매우 다양할 수 있음을 주지해야 한다. 더우기, 라디칼 R(-CC-Q-C(R1)(R2)(X1))은 임의로 구체화되거나, 편리한 후속 단계(또는 다수 단계에 걸쳐)에서 상기 라디칼로 전환될 수 있는 임의의 라디칼일 수 있다. 따라서, 일반식(II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (I)의 화합물에서 R은 특정 합성 순서에 따라 반드시 동일한 의미를 갖지는 않는다 R의 -CC-Q-C(R1)(R2)X1으로의 전환은 수개의 단계를 포함하며 분자의 강수성 트리엔 시스템의 일시적 보호를 포함할 수 있다. 측쇄(R)내의 필수적 변형과는 별도로, 일반식(II)의 화합물이 일반식(I)의 화합물로 전환되는 것은 다른 비타민 D 동족체 합성의 마지막 단계에서 사용되는 단계와 유사한, 광이성체화 단계 및 탈보호 단계(이미 수행되지 않은 경우, 상술한 바와 같은 17,20-탈수 단계와 동시에)를 수반한다[참조: 유럽 특허 제0 227 836호].
[표 3]
[표 4a]
[표 4c]
[표 4d]
[표 4e]
본 발명은 상기 기술한 바와 같은 사람 및 가축 질환의 치로에 유용한 약제학적 조성물에서 사용하기 위해 의도된 것이다.
치료학적 효과를 위한 일반식(I)의 화합물(본원에서 활성 성분으로서 언급됨)의 필요량은 물론 특정 화합물, 투여 경로 및 치료할 포유동뚤에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물은 비경구적으로, 관절내로, 장내로 또는 국소 경로로 투여될 수 있다. 이들은 장내로 투여되는 경우 잘 흡수되므로, 전신 질환의 치료시 투여의 장내 경로가 바람직하다. 건전 또는 안 질환과 같은 피부병학적 질환의 치료시에는 국소 또는 장내 형태가 바람직하다.
천식과 같은 호흡기 질환의 치료시에는 에어로졸이 바람직하다.
활성 성분이 원료 화합물로서 단독 투여될 수 있는 경우, 이것은 바람직하게 는 약제학적 제형물로서 존재한다. 편리하게는, 활성 성분은 제형물 중량당 0.1ppm 내지 0.1%로 포함된다.
용어 “용량 단위”는 단일 단위, 즉 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 취급될 수 있으며 포장될 수 있고, 활성 물질을 단독으로 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위용량으로서 존재하는 단일 용량을 의미한다.
가축 및 사람 약제용의 본 발명의 제형물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료학적 성분(들)과 함께 활성 성분을 포함한다. 담체(들)은 제형물의 기타 성분과 상용성인 것을 의미하는 “허용될 수” 있어야하며, 이의 수용자에게 해를 끼치지 않아야 한다.
제형물은 경구, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내), 관절내 및 국소 투여용으로 적합할 수 있는 형태의 것을 포함한다.
제형물은 편리하게는 용량 단위 형태로 존재할 수 있으며 약제학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 함께 활성 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물은 활성 성분이 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합되도록 한 다음, 필요한 경우 생성물을 성형시켜 목적하는 제형물을 제조한다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 낭제, 정제 또는 로젠지와 같은 분리 단위 형태; 산제 또는 과립제 형태; 액제 형태 또는 수성 액체 또는 비수성 액체중 현탁제 형태; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 거환, 지약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 활성 성분을 압축 또는 주조함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 임의의 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 산제 또는 과짐제와 같은 자유-유동 형태로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 주조된 정제는 적합한 기계에서 분말성 활성 성분과 불활성 액체 희석제로 습윤된 적합한 담체와의 혼합물을 주조함으로써 제조될 수 있다.
직장 투여용 제형물은 활성 성분과 담체(예: 코코아 버터)를 혼입한 좌제 형태 또는 관장제 형태일 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제형물은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균된 오일성 또는 수성 제제출 포함한다.
관절내 투여용으로 적합한 제형물은 미세결정성 형태, 예를 들어, 수성 미세결정성 현탁액의 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균된 수성 제제 형태일 수 있다. 리포좀성 제형물 또는 생분해성 중합체 시스템이 또한 관절내 투여 및 눈에 투여하기 위해 활성 성분을 존재시키는데 사용될 수 있다.
눈에 투여함을 포함하는 국소 투여용으로 적합한 제형물은 액체 또는 반액체제제, 예를 들어, 도포제, 로션제, 겔제, 적용제, 수중유 또는 유중수 에멀젼(예: 크림제, 연고제 또는 페이스트); 또는 액제 또는 현탁제(예: 점적제)를 포함한다.
천식 치료는 흡입 분말의 경우, 스프레이 캔, 연무기 또는 분무기로 분배된 자가-추진성 또는 분무용 제형물이 사용될 수 있다. 분배되는 경우 제형물은 바람직하게는 10 내지 100μ 범위의 입자 크기를 갖는다.
이러한 제형물은 가장 바람직하게는 분말 흡입 장치 또는 자가-추진성 분말분배 제형물로부터 폐 투여를 위한 미분된 산제 형태이다. 자가-추진성 액제 또는 분무용 제형물의 경우, 효과는 목적하는 분무 특성(즉, 목적하는 입자 크기를 갖는 분무물을 생성할 수 있는 특성)을 갖는 밸브를 선택함으로써 또는 조절된 입자 크기로 현탁된 분말로서 활성 성분을 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 이들 자가-추진성 제형물은 분말-분무형 제형물이나 활성 성분을 액제 또는 현탁제의 점적으로써 분배하는 제형물일 수 있다.
자가-추진성의 분말 분무성 제형물은 바람직하게는 대기압하에서 비점이 18℃ 미만인 액체 추진제 및 고체 활성 성분의 분산된 입자를 포함한다. 액체 추진제는 약제 투여용으로 적합한 모든 공지된 추진제일 수 있으며, 하나 이상의 C1-C6-알킬 탄화수소 또는 할로겐화 C1-C6-알킬 탄화수소 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으며, 염소화되고 불소화된 C1-C6-알킬 탄화수소가 특히 바람직하다. 일반적으로, 추진제는 제형물의 45 내지 99.9%(w/w)를 차지하는 반면 활성 성분은 제형물의 0.1ppm 내지 0.1%(w/w를 차지한다.
상기 기술된 성분이외에, 본 발명의 제형물은 하나 이상의 부가 성분, 예를들어, 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 산화방지제를 포함한 방부제(예: 메틸 하이드록시벤조에이트), 유화제 등을 포함할 수 있다.
조성물은 추가로 상기의 병리학적 증상의 치료에 통상 적용되는 기타의 치료학적으로 활성인 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기 병리학적 상태중 하나로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 일반식(I)의 화합물의 치료학적 유효량을, 단독으로 또는「상기 병리학적 상태의 치료에 통상 적용되는 하나 이상의 기타의 치료학적으로 활성인 화합물과 혼합하여 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적 활성 화합물을 사용한 치료는 동시에 또는 간격을 두고 이루어질 수 있다.
전신 질환의 치료에서, 0.1 내지 100㎍, 바람직하게는 0.2 내지 25㎍의 일반식(I)의 화합물이 일일 용량으로 투여된다. 피부병학적 질환의 국소 치료에서, 일반식(I)의 화합물을 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g으로 함유하는 연고제, 크림제 또는 로션제가 투여된다. 안과 연고로 국소적으로 사용하는 경우, 일반식(I)의 화합물을 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g으로 함유하는 연고제, 점적제 또는 겔제가 투여된다. 경구용 조성물은 바람직하게는 정제, 캡슐제 또는 점적제로 제형화되며 ; 이들은 용량 단위팡 일반식(I)의 화합물을 0.05 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 25㎍으로 함유한다.
이제 본 발명을 하기의 비제한적 일반 공정, 제조 실시예 및 실시예에서 보다 상세히 기술할 것이다.
[일반 공정, 제조 실시예 및 실시예]
[개론]
일반식(I)의 예시된 화합물은 표 4에서 열거하였다.
핵 자기 공명 스펙트럼(300Mhz)의 경우, 화학적 이동값(δ)는 내부 테트라메틸실란(δ=0) 또는 클로로포름(δ=7.25)에 대해 상대적인 중수소클로로포름 용액에 대해 명시된다. 범위가 명시되지 않는 경우, 대략 중간점에서 정의되거나[이중항(d), 삼중항(t), 사중항(q)] 정의되지 않은(m) 다중도에 대한 값을 인용한다(s=단일항, b=광범위). 결합 상수(J)는 헤르쯔로 나타내며 때때로 가장 근접한 단위로 어림한다.
에테르는 디에틸 에테르이며, 나트륨 상에서 건조된다. THF는 나트륨-벤조페논상에서 건조된다. 석유 에테르는 펜탄 분획을 의미한다. 반응은 달리 제시하지 않는 한 실온에서 수행한다. 후처리 공정은 특정한 용매(달리는 유기 반응 용매)를 사용한 희석, 물을 사용한 후 염수를 사용한 추출, 무수 MgSO4위에서의 건조, 및 진공중 농축으로 잔사를 수득하는 것을 포함한다. 크로마토그래피는 실리카 겔상에서 수행한다.
[일반 공정]
[일반 공정 1]
상응하는 일반식(VII)의 3차 알콜을 수득하기 위한 프로파르길브로마이드 및 알루미늄으로부터 제조된 유기금속성 시약과 케톤 R1R2C=O과의 반응(반응도식 2, 표 2: 제조 실시예 1)
알루미늄 조각(3.6g), 염화제2수은(0.1g) 및 무수 THF(20ml)의 혼합물을 아르곤하 20℃에서 20분간 교반한다. 간헐적으로 냉각시켜 25 내지 30℃의 온도를 유지시키면서, 무수 THF(20ml)중 프로파르길 브로마이드(23.8g)의 용액을 40분 동안 교반하면서 가한다. 경우에 따라, 이 반응 혼합물을 가열하면서 40 내지 45℃에서 30분 동안 교반한다. 약 25℃로 냉각시킨 후, 무수 에테르(25ml)중 적절한 케톤 R1R2C=0(0.2mol)의 용액을 1시간 동안 교반하면서 약간 냉각시켜 온도를 약 25℃로 유지시키면서 가한다 30 내지 35℃에서 추가로 30분 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 후처리한다(에테르). 잔사를 50cm 포드비엘니악(Podbielniak) 컬럼을 통해 진공하에 증류시켜 정제함으로써 제조 실시예의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
[일반 공정 2]
상응하는 일반식(VII) 또는 (VIII)의 2-테트라하이드로피라닐 화합물을 수득하기 위한 일반식(VII) 또는 (VIII)의 3차 알콜의 보호(반응도식 2, 표 1: 제조 실시예 2, 17 및 19)
적절한 일반식(VII) 또는 (VIII)의 화합물(0.01mo1), 3,4-디하이드로-2H-피란(1.26g), PPTS(0.25g) 및 무수 디클로로메탄 (25ml)의 혼합물을 아르곤하 20℃에서 4시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 에테르 100ml 및 염화나트륨 반포화된 수용액 50ml를 가한다. 유기상을 분리하고 건조시키고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반 공정 3]
상응하는 일반식(VII)의 3차 알콜을 수득하기 위한 그리나드 시약 R1MgX2(여기서, X2는 Cl, Br 또는 I이다)과 4-펜티노산 에틸1에스테르와의 반응(반응도식 2, 표 2: 제조 실시예 3 및 18)
무수 건조 플라스크내 마그네슘 가루(그리나드 품질) 1.1g에, 무수 에테르(20ml)중 적절한 알킬 할라이드 R1X2(0.045mol)의 용액을 교반하면서 적가한다. 아르곤하에, 교반 및 환류시켜 반응을 발생시키고, 20분 동안 지속시킨다. 추가로 10분 동안 교반 및 환류를 지속시킨다.
이 그리나드 시약을 아르곤하에 첨가 깔대기로 옮기고, 교반시키고 약 20℃로 냉각하면서 무수 에테르(20ml)중 4-펜티노산 에틸1 에스테르(1.9g)의 용액에 이를 적가한다. 추가로 15분간 교반을 지속시킨 후, -20℃에서 20분 및 30℃에서 1시간 동안 계속 교반한다.
반응 혼합물을 교반하에 얼음/물 100g 및 4N 염산(15ml)의 혼합물에 붓는다. 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH가 대략 5가 되게한 후, 이 혼합물을 에테르로 2회 추출한다(각각 25ml). 합한 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수층액으로 세척하고, 건조시키고 진공중 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 진공중 증류시키거나 크로마토그래피(응출제로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물을 사용)하여 정제함으로써 제조 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
1: 에틸 에스테르 대신에 등몰량의 상응하는 다른 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 프로필 에스테르를 사용할 수 있다.
[일반 공정 4]
상응하는 일반식(VII) 또는 (VIII)의 A1A2A3실릴 화합물을 수득하기 위한 일반식(VII) 또는 (VIII)의 3차 알콜의 보호(반응도식 2, 표 1: 제조 실시예 4 및 16)
적합한 무수 용매(예: 디클로로메탄 또는 DMF)중의 적절한 일반식(VII) 또는 (VIII)의 화합물(14mM)의 용액에, 교반하고 빙욕에서 냉각시키면서 아르곤하에 하나 이상의 적합한 염기(들), 예를 들어 트리에틸아민, DMAP 또는 이미다졸을 가한다. 적합한 실릴화제 A1A2A3SiZ, 예를 들저 TMSCI, TBDMSOTf, 트리에틸실릴트리플레이트 또는 디페닐메틸실릴 클로라이드를 0℃에서 20분 동안 교반시키면서 적가한다. 적합한 온도(통상 25℃ 내지 50℃)에서 충분한 시간(통상 0.5 내지 24시간)동안 계속 교반한다. 적절한 후처리 후, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 제조 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반 공정 5]
일반식(VII) 또는 (VIII)의 TMS-보호된 유형의 알콜의, 상응하는 일반식(VII) 또는 (VIII)의 THP-보호된 유형의 화합물로의 전환(반응도식 2, 표 2: 제조 실시예 5)
메탄올(25ml)중 일반식(VII) 또는 (VIII)의 적절한 TMS-보호된 3차 알콜(0.02mo1) 용액에 메탄올중 6M 염화수소 5방울을 가하고 이 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 메탄올이 제거될 때까지 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(40ml)중에 재용해시킨다. 이 용액에 3,4-디하이드로-2-H-피란(3,3g) 및 PPTS(0.16g)을 교반하에 빙욕중에서 냉각시키며 부분적으로 가한다. 이후, 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반한 다음 에테르(200ml)로 희석한다. 에테르상을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하고, 건조시키고 진공중 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물을 사용)로 정제하며 오일로서 제조 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반 공정 6]
말단 브롬 원자를 지닌 일반식(VIII)의 화합물의, 말단 에티닐 그룹을 지닌 상응하는 일반식(VII)의 화합물로의 전환(반응도식 2, 표 1: 제조 실시예 6)
무수 액체 암모니아(대략 75ml)를 통해 무수 아세틸렌을 1분당 약 200ml의 속도로 교반하면서 버블링한다. 동시에 나트륨(0.5g)을 5분 동안 작은 조각으로 가한다. 약 5분 경과 후, 아세틸렌 유동을 정지시키고, 일반식(VIII)의 적절한 브로모-화합물(3mmol)을 5분 동안 가하고; 실온에서 모든 암모니아가 증발될 때까지 (2 내지 4시간) 교반을 지속시킨다. 석유 에테르(100ml) 및 얼음/물(100g)을 교반하에 가한다. 유기상을 분리하고, 중성이 될때까지 물로 수회 세척하고, 건조시키고 진공중 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 또는 디클로로메탄과 석유 에테르의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반 공정 7]
일반식(II)의 화합물을 수득하기 위한 일반식(VII)의 측쇄 빌딩 블록(RH)과 화합물(1)의 반응(반응도식 1, 표 3: 제조 실시예 7 내지 9)
-70℃로 냉각시키고 아르곤하에 교반시킨, 무수 THF(5ml)중 일반식(VII)의 적절한 화합물(1.5mmol) 용액에 n-부틸 리튬 용액(헥산중 1.6mM; 0,65ml)을 2분 동안 적가한다. -70℃에서 10분 동안 계속 교반한 다음, 20℃에서 1시간동안 계속 교반한다. 이 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고, 무수 THF(5ml)중 케톤 화합물(1)(0.28g; 0.5mmol)을 4분 동안 적가한 후, -70℃에서 30분 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 후처리하여(에테르) 조 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르와의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반 공정 8]
일반식(II), (IV) 또는 (VI)의 화합물의, 상응하는 일반식(III), (V) 또는 (I)의 화합물로의 이성체화(반응도식 1, 표 3: 제조 실시예 10, 11 및 14)
아르곤하 파이렉스 플라스크(Pyrex flask)에서 일반식(II), (IV) 또는 (VI)의 적절한 화합물(0.3mmo1), 안트라센(100mg) 및 트리에틸아민(0.05ml)의 용액을 약 10℃에서 20분 동안 교반하면서 고압 자외선 램프 유형 TQ 760Z2(Hanau)로부터의 UV-광을 조사한다. 이 반응 혼합물을 진공중 농축시키고 석유 에테르(2x5ml)로처리한다. 여액을 여과시킨 후 진공중에서 농축시키고, 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르와의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조 실시예 또는 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반 공정 9]
상응하는 일반식(IV) 또는 (V)의 17,20-엔 화합물을 수득하기 위해, 아세토니트릴중의 인산에 의한 일반식(II) 또는 (III)의 3차 알콜의 탈수(반응도식 1, 표 3: 제조 실시예 12 내지 13 및 15)
아르곤하에 50℃에서 교반시키면서 아세토니트릴과 에틸 아세테이트의 1:1혼합물(25ml)중의 일반식(II) 또는 (III)의 적합한 화합물(1mmol)의 용액에 아세토니트릴(10ml)중의 0.2M 무수 인산 용액을 가한다. 50℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 후처리하고(에틸 아세테이트 사용, NaNCO3를 사용한 추가의 추출 수행), 잔사를 적합한 용출제를 사용하여, 필요한 경우 편리하게는 워터스 프렙-500(Waters Prep-500) 기계상에서의 반복적인 크로마토그래피 또는 PLC에 의해 정제한다.
[일반 공정 10]
“HF”의 처리에 의한 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물의 탈보호, 또는 일반식(II) 또는 (III)의 화합물의, 상응하는 일반식(VI) 또는 (I)의 화합물로의 탈보호가 수반되는 탈수(반응도식 1, 표 4: 실시예 1 및 3)
아르곤하에 교반하면서 에틸 아세테이트(0.2ml)중 일반식(II), (III), (IV) 또는 (V)의 적절한 화합물(0.07mmo1)의 용액에 아세토니트릴(2ml)을 가한 다음, 아세토니트릴:물 7:1(1,2ml)중 5% 불화수소산 용액을 가한다. 20℃ 내지 60℃에서 10 내지 60분간 계속 교반한다. 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml)을 가하고, 이 반응 혼합물을 후처리(에틸 아세테이트)한다. 잔사를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트 또는 에틸아세테이트와 헥산 또는 펜탄의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조 실시예 또는 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반 공정 11]
TBAF 처리에 의한 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물의, 상응하는 일반식(VI) 또는 (I)의 화합물로의 탈보호(반응도식 1, 표 4) (실시예 2, 4, 5 및 6)
아르곤하에 교반하면서 THF(6ml)중 일반식(IV) 또는 (V)의 적절한 화합물(0.07mmo1)의 용액에 THF(4ml)중에 용해된 TBAF(120mg)를 가한다. 60℃ 내지 150℃에서 1시간 내지 30시간 동안 계속 교반한다(필요한 경우, 밀폐된 압력 보증 용기에서 수행). 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml)을 가하고 반응 혼합물을 후처리한다(에틸 아세테이트). 잔사를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트 또는 에틸아세테이트와 헥산 또는 펜탄의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조 실시예 또는 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[제조 실시예 1 : 화합물(2)]
방법 : 일반 공정 1.
출발 물질 : 디에틸 케톤.
화합물(2)의 비점 : 71 내지 72℃/30mbar.
NMR : δ= 0.90 (t, 6H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 2.05 (t, 1H), 2.35 (m, 2H).
[제조 실시예 2 : 화합물(3)]
방법 : 일반 공정 2.
출발 물질(VII): 화합물(2).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 0% 내지 5% 에테르.
NMR : δ= 0.90 (m, 6H), 1.45-1,92 (m- 1OH), 1.96 (t, 1H), 2.46 (d, 2H), 3.47(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).
[제조 실시예 3 : 화합물(4)]
방법 : 일반 공정 3.
출발 물질 : 에틸 마그네슘 브로마이드.
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 25% 에테르.
NMR : δ= 0.87 (t, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (1, 2H), 2.26 (m, 2H).
[제조 실시예 4 : 화합물(5)]
방법 : 일반 공정 4.
출발 물질(VII) : 화합물 (4).
용매 : 디클로로메탄(30ml).
염기 : 2,6-루티딘(6,8ml).
실릴화제 : TBDMSOTf(9.6ml).
반응 온도 : 25℃.
반응 시간 : 0.5시간.
후처리 : 에테르, 1N HCl, 이어서 NaHCO3을 사용하여 추가로 추출.
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 0 내지 10% 에테르.
NMR : δ = 0.07 (s, 6H), 0.83 (t, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.46 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.91 (t, 1H), 2.19 (m, 2H).
[제조 실시예 5 : 화합물(6)]
방법 : 일반 공정 5.
출발 물질(VIII): 1-브로모-4-에틸-4-트리메틸실릴옥시헥산.
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 10% 에테르.
NMR : δ 0.83 (m, 6H), 1.45-2.05 (m, 14H), 3,43 (1, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.68 (m, 1H).
[제조 실시예 6 : 화합물(7)]
방법 : 일반 공정 6.
출발 물질(VIII): 화합물(6).
크로마토그래피 용출제 : 디클로로메탄.
NMR : δ = 0.83 (t, 6H), 1.54 (0, 4H), 1.45-1.90 (m, 1OH), 1.95 (1, 1H), 2.17(m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4.69 (m, 1H)
[제조 실시예 7 : 화합물(8)]
방법 : 일반 공정 7.
출발 물질(VII): 화합물(3)
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 15% 내지 25% 에테르.
NMR : δ = 0.05 (m, 12H), 0.81 (5, 3H), 0.86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0.83-0.90(m, 6H), 1.46 (bs, 3H), 1.27-2.07 (m, 23H), 2.15 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.45 (bs, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4,21(m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H)
[제조 실시예 8 : 화합물(9)]
방법 : 일반 공정 7.
출발 물질(II) : 화합물(5).
크로마토그래퍼 용출제 : 석유 에테르중 5% 에테르.
NMR : δ = 0.05 (s, 9H), 0.06 (s, 9H), 0.80 (t, 6H), 0.81 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.25-2.10 (m, 19H), 2.10-2.25(m, 3H), 2.33 (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
[제조 실시예 9 : 화합물(10)]
방법 : 일반 공정 7.
출발 물질(VII) : 화합물(7).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 15% 내지 20% 에테르.
NMR : δ = 0.05 (m, 12H), 0.80 (bs, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.10-2.07 (m, 27H), 2.15(m, 3H), 2.37 (bd, 1H), 2.48(dd, 1H), 2.85 (bd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
[제조 실시예 10 : 화합물(11)]
방법 : 일반 공정 8.
출발 물질(II) : 화합물(8).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 15% 내지 20% 에테르.
NMR : δ = 0.06 (m, 12H), 0.80 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.85-0.92(m, 6H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.05 (m, 23H), 2.07-2.27 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4 86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
[제조 실시예 11 : 화합물(12)]
방법 : 일반 공정 8.
출발 물질(II): 화합물(10).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 12.5% 에테르.
HMR : δ =0.06 (m, 12H), 0,79 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.25 (m, 31H), 2.42 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.21 (d, 1H).
[제조 실시예 12 : 화합물(13)]
방법 : 일반 공정 9.
출발 물질(II): 화합물(9).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 1% 내지 10% 에테르 또는 헥산중 10% 디클로로메탄.
NMR 13 δ = 0.06 (m, 18H), 0.76 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87(s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.72 (bs, 3H), 1.20-1.87 (m, 13H), 1.92 (m, 1H), 2.16(dd, 1H), 2,20-2.47 (m, 5H), 2,57 (dd, 1H), 2.75 (bd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
NMR 14 : δ = 0.06 (m, 18H), 0.75 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.86(s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.84 (bs, 3H), 1.35-2.65 (m, 22H), 2.84 (bd, 1H), 4.22(m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).
[제조 실시예 13 : 화합물(15)]
방법 : 일반 공정 9.
출발 물질(III): 화합물(11).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 33% 에테르(PLC).
NMR : δ = 0.05 (m, 12H), 0.73 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.89 (t, 6H), 1.73 (bs, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.35-2.55 (m, 18H), 2.69 (bd, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
[제조 실시예 14 : 화합물(16)]
방법 : 일반 공정 8.
출발 물질(IV) : 화합물(13).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 0% 내지 1% 에테르.
NMR : δ = 0.06 (m, 18H), 0.75 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.50 (m, 21H), 2.78 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).
[제조 실시예 15 : 화합물(17)]
방법 : 일반 공정 9.
출발 물질(III): 화합물(12).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 10% 에테르.
NMR : δ = 0.06 (m, 12H), 0.74 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (q, 4H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.55 (m, 20H), 2.77(m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (n, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
[제조 실시예 16 : 화합물(18)]
방법 : 일반 공정 4.
출발 물질(VII) : 3-에틸-1-펜틴-3-올.
용매 : 디클로로메탄(20ml).
염기 : N-에틸-디이소프로필아민(2.0g).
실릴화제 : 클로로트리메틸실란(1.7g).
반응 온도 : 20℃.
반응 시간 : 1시간.
후처리 : 인산염 완충액으로 추가로 추출(pH 6.5, 0.07M, 60ml)
NMR : δ =0.17 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.63 (q, 4H), 2.42 (s, 1H).
[제조 실시예 17 : 화합물(19)]
방법 : 일반 공정 2.
출발 물질(VII): 2-메틸-4-펜틴-2-올.
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 5% 에테르.
NMR : δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (t, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).
[제조 실시예 18 : 화합물(20)]
방법 : 일반 공정 3.
출발 물질 : 메틸 마그네슘 요오다이드
진공하 증류로 정제.
화합물(20)의 비점 : 58 내지 99℃/12mmHg.
NMR : δ = 1.24 (s, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.98 (t, 1H), 2.31 (m, 2H).
[제조 실시예 19 : 화합물(21)]
방법 : 일반 공정 2.
출발 물질(VII): 화합물(20).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 0% 내지 5% 에테르.
NMR : δ = 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 2,29 (m, 2H), 3.45 (m, 1H),3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).
[제조 실시예 20 : 화합물(22)]
방법 : 일반 공정 8.
출발 물질(IV) : 화합물(14).
크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르중 1% 에테르.
NMR : δ = 0.05 (m, 18H), 0.74 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 0.87 (s, 9H), 1.84 (bs, 3H), 1.35-2,62 (m, 22H), 2.79 (bd, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.21 (d, 1H).
[실시예 1]
[1(S), 3(R)-디하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)(Z)-테트라엔(화합물 101)]
방법 : 일반 공정 10.
출발 물질(III) : 화합물 (II).
반응 온도 : 25℃.
반응 시간 : 45분.
크로마토그래피 용출제 : 에틸 아세테이트중 50 내지 0% 석유 에테르.
NMR : δ = 0.76 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 1.75 (bs, 3H), 1.40-2.43 (m, 19H), 2.49 (bs, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44(m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
[실시예 2]
[1(S), 3(R)-디하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)(Z)-테트라엔(화합물 101)]
방법 : 일반 공정 11.
출발 물질(V) : 화합물 (15).
반응 온도 : 60℃.
반응 시간 : 1시간.
크로마토그래피 용출제 : 에틸 아세테이트중 50 내지 0% 석유 에테르.
NMR : δ = 0.76 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 1.75 (bs, 3H), 1.40-2.43 (m, 19H), 2.49 (bs, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4.44(m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
[실시예 3]
[1(S), 3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)(Z)-테트라엔(화합물 102)]
방법 : 일반 공정 10.
출발 물질(V) : 화합물 (16).
반응 온도 : 50℃.
반응 시간 : 10분.
크로마토그래피 용출제 : 에틸 아세테이트중 50 내지 33% 석유 에테르.
NMR : δ = 0.75 (s, 3H), 0,87 (t, 6H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.50 (m, 23H), 2.61 (dd, 1H), 2.67-2.90 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
[실시예 4]
[1(S), 3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵탄-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)(Z)-테트라엔(화합물 102)]
방법 : 일반 공정 11.
출발 물질(V) : 화합물(16).
반응 온도 : 100℃.
반응 시간 : 17시간.
크로마토그래피 용출제 : 에틸 아세테이트중 40% 석유 에테르.
NMR : δ = 0.75 (s, 3H), 0,87 (t, 6H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.60 (m, 23H), 2.61 (dd, 1H), 2.67-2,90 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 4 44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
[실시예 5]
[1(S), 3(R)-디하이드록시-20-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)(Z)-테트라엔(화합물 103)]
방법 : 일반 공정 11
출발 물질(V) : 화합물(17).
반응 온도 : 60℃.
반응 시간 : 90분.
크로마토그래피 용출제 : 에틸 아세테이트중 50% 내지 0% 석유 에테르.
MMR : δ = 0.76 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 1.47 (q, 4H), 1.73 (bs, 3H), 1.40-2.50 (m, 21H), 2.60 (dd, 1H), 2.78 (m, 2H), 4 24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
[실시예 6]
[1(S), 3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵탄-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)(Z)-테트라엔(화합물 112)]
방법 : 일반 공정 11
출발 물질(V) : 화합물(22).
반응 온도 : 100℃.
반응 시간 : 20시간.
크로마토그래피 용출제 : 에틸 아세테이트중 50% 내지 10% 석유 에테르.
NMR : δ = 0.74 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.49 (q, 4H), 1.83 (bs, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.15-2.65 (m, 19H), 2,79 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.35 (m, 1H).
[실시예 7]
[화합물(102)를 함유하는 캡슐]
화합물(102)를 오일 ml당 화합물(102) 1㎍의 최종 농도로 아라키스(arachis) 오일중에 용해시킨다. 가열하면서 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 칼륨 솔베이트 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 혼합하고, 연질 젤라틴 캡슐로 재형화한다. 그후 각 캡슐이 0.1㎍의 화합물(102)를 함유하도록 오일 용액중의 화합물(102) 각각을 100μl로 충전시킨다.
[실시예 8]
[화합물(102)를 함유하는 피부용 크림제]
1g의 아몬드 오일중에 화합물(102) 0.05mg을 용해시킨다. 이 용액에 광유 40g 및 자체-유화성 밀랍 20g을 가한다. 이 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 고온수 40ml를 가한 후, 혼합물을 잘 혼합한다. 생성되는 크림은 크림 g당 화합물(102)를 대략 0.5㎍ 함유한다.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물.
    상기식에서, X는 수소 또는 하이드록시이고; R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C6하이드로카빌 라디칼을 나타내거나, 그룹 X를 수반하는 탄소원자(일반식(I)에서 별표로 나타냄)와 함께 C3-C8카보사이클릭 환을 형성할 수 있고; Q는 단일결합 또는 C1-C8하이드로카빌렌 이라디칼을 나타내며; 이때 C1-C6하이드로카빌 라디칼 또는 C1-C8하이드로카빌렌 이라디칼은 각각 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 수소원자 1개를 제거한 후의 잔기 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 수소원자 2개를 제거한 후의 잔기를 나타내고; R1, R2및 Q는 비치환되거나 하나 이상의 중수소 또는 불소원자에 의해 치환 될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Q가 -(CH2)n-이고 n이 0 내지 3의 정수인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 순수한 형태의 부분입체이성체 또는 이러한 부분입체이성체의 혼합물.
  5. 제1항에 있어서, (a) 1(S),3(S)-디하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔; (b) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔; 또는 (c) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔인 화합물.
  6. (a) 1(S),3(R)-비스-(하이드록시-보호된 )-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔-20-온을 적합한 염기에 의해 아세틸렌계 화합물 RH로부터 유도된 음이온 R-과 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 형성시키고; (b) 일반식(II)의 화합물에 삼중항 증감된 광이성체화를 수행하고 측쇄 R내의 임의의 작용 그룹을 개질시켜 일반식(III)의 화합물을 형성시킨 후; (c) 일반식(III)의 화합물은 산 촉매된 탈수를 수행하고, 측쇄 R 내의 임의의 작용 그룹을 개질시켜, 이 단계에서 또는 편리하게는 다음 단계에서 분리시킬 수 있는 일반식 (V)의 17,20-엔 이성체중 하나 또는 모두를 형성시키며, (d) 일반식(V)의 화합물을, 예를 들어 불화수소산 또는 테트라-(n-부틸)암모늄플루오라이드에 의해 탈보호시키고, 측쇄 R 내의 임의의 작용 그룹을 개질시켜, 일반식(I)의 목적하는 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, X는 수소 또는 하이드록시이고; R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C6하이드로카빌 라디칼을 나타내거나, 그룹 X를 수반하는 탄소원자 함께 C3-C8카보사이클릭 환을 형성할 수 있고; Q는 단일결합 또는 C1-C8하이드로카빌렌 이라디칼을 나타내며; 이때 C1-C6하이드로카빌 라디칼 또는 C1-C8하이드로카빌렌 이라디칼은 각각 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 수소원자 1개를 제거한 후의 잔기 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 수소원자 2개를 제거한 후의 잔기를 나타내고; R1, R2및 Q는 비치환되거나 하나 이상의 중수소 또는 불소원자에 의해 치환될 수 있고;
    X1은 수소, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 그룹이며; O-Prot는 보호된 하이드록시 그룹이다.
  7. 제6항에 있어서, 단계 b) 및 c)가 역순으로 수행되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계(c) 및 (d)가, 예를 들어 불화수소산을 사용하여 하나의 혼합된 공정으로 수행되는 방법.
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