JPWO2019111917A1

JPWO2019111917A1 - 水性眼科用組成物及びエマルション粒子の微粒化方法

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Publication number: JPWO2019111917A1
Application number: JP2019558236A
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Inventors: 愛美田中; 雅貴吉田; 昌利栗岡
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Filing date: 2018-12-05
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Abstract

（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）非イオン界面活性剤と、（Ｃ）テルペノイドとを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５であり、（Ｃ）成分の配合量が０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％である水性眼科用組成物。

Description

本発明は、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物及びそのエマルション粒子の微粒化方法に関するものである。

流動パラフィンは、常温液体の炭化水素で極性が低いことが特徴である。従来、眼科用組成物としては眼軟膏の基剤として広く用いられている。一方、水性眼科用組成物として配合する場合、流動パラフィンを水中に均一に分散させる必要があるが、流動パラフィンは、その極性の低さゆえに界面活性剤等を用いても白濁してしまい、透過率を高めることは困難だった。また、外観が白濁した製剤は、製造時や使用時において異物混入の有無の判断が困難になるという課題を有する。そのため、従来、流動パラフィンを配合した水性製剤の透過率を改善するには、高圧乳化の工程や、界面活性剤の高濃度配合が必要であった。しかしながら、高圧乳化には製造設備の導入が必要であり、界面活性剤を高濃度配合すると眼科用組成物として眼刺激性が生じる課題があった。

特表２００４−５３４７３２号公報

本発明は上記課題に鑑みなされたもので、高圧乳化や界面活性剤を高濃度配合しなくても、組成物中のエマルション粒子を微粒化することで、組成物の透過率を高めるとともに、長期保存によるクリーミングの抑制が可能で、外観保存安定性に優れる、涙液油層を安定化することができる流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供することを目的とする。

涙液油層は、マイボーム腺から分泌される脂質から構成される。加齢やホルモンバランス変化により、前記油層中の脂質の飽和化が進行することが知られている。それはコンタクトレンズ装用により助長されることが、さらに知られている。脂質の飽和化が進行することにより、涙液油層が不安定化し、ドライアイを発症し、さらには眼精疲労を引き起こす一因となる。本発明者らは、この涙液油層の安定化に流動パラフィンを含む水性組成物が有効であることを見出した。

本発明者らは、上記流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供するため、さらに鋭意検討した結果、（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）非イオン界面活性剤とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合質量比が３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５である水性眼科用組成物に、（Ｃ）テルペノイドを０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％配合することによって、高圧乳化や界面活性剤を高濃度配合しなくても、エマルション粒子が微粒化されることで、組成物の透過率が上がり、長期保存によるクリーミングの抑制が可能であることを見出し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記発明を提供する。
[１]．（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）非イオン界面活性剤と、（Ｃ）テルペノイドとを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５であり、（Ｃ）成分の配合量が０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％である水性眼科用組成物。
[２]．さらに、（Ｄ）レチノールパルミチン酸エステル、酢酸トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、臭化ベンゾドデシニウム、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ゴマ油及びヒマシ油から選ばれる１種以上を含む[１]記載の水性眼科用組成物。
[３]．（Ｂ）成分が、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む[１]又は[２]記載の水性眼科用組成物。
[４]．（Ｃ）成分が、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールの中から選ばれる１種以上である[１]〜[３]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[５]．（Ｃ）成分がメントールである[４]記載の水性眼科用組成物。
[６]．透過率が５０％以上である[１]〜[５]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[７]．（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）非イオン界面活性剤とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５である水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に（Ｃ）テルペノイドを０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％配合するエマルション粒子の微粒化方法。

高圧乳化や界面活性剤を高濃度配合しなくても、組成物中のエマルション粒子が微粒化されることで、組成物の透過率が上がり、長期保存によるクリーミングの抑制が可能で、外観保存安定性に優れ、涙液油層を安定化させる流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
流動パラフィンは、飽和脂質が増加した不安定な涙液油層に対して、涙液油層安定化効果が高い成分である。流動パラフィンは、トリグリセリドからなる植物油や炭化水素の中でも炭素鎖長の短いスクワラン等と比較して極性が低い油分である。また、流動パラフィンは原油から得られる炭化水素類の混合物であり、常温で液体である。原油の常圧蒸留残油を原料に減圧蒸留，溶剤脱歴処理を行い、その後、溶剤精製法又は水素化分解法処理を行う方法等により製造される。本発明に用いられる流動パラフィンに特に制限はなく、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、１５〜４５のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭化水素の構造としては、直鎖、分岐鎖及び環状構造のいずれを含んでいてもよく、いずれの比重の流動パラフィンであっても用いることができる。特に、日本薬局方に収載された流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等が好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。

流動パラフィンの粘度はその分子量と相関しており、第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）の測定方法において、動粘度３０〜１００ｍｍ²／ｓのものが好ましく、３７〜８８ｍｍ²／ｓのものがより好ましく、７４〜８８ｍｍ²／ｓのものがさらに好ましい。上記粘度範囲内の２種以上を混合してもよい。上記３０ｍｍ²／ｓ以上とすることで、涙液油層安定化効果をより得ることができる。涙液油層安定化効果をより高める点からは、７４〜８８ｍｍ²／ｓのものが好ましい。また、１００ｍｍ²／ｓ以下とすることで、外観の透過率が高められると同時に、流動パラフィン特有の眼刺激をより軽減することができる。なお、外観の透過率と眼刺激軽減の点からは、３７〜８８ｍｍ²／ｓのものが好ましい。

（Ａ）成分の配合量は、涙液油層安定化の観点から、水性眼科用組成物（以下、組成物と記載する場合がある）中、０．００１〜２ｗ／ｖ％（質量／体積％、ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０５〜１Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。

［（Ｂ）成分］
（Ｂ）非イオン界面活性剤としては特に限定されず、眼科用組成物に用いられる非イオン界面活性剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油、（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、（Ｂ−３）（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）以外の非イオン界面活性剤等が挙げられる。（Ｂ）成分としては、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含むことが好ましい。

（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油
ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレン（ＥＯ）を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３〜６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（ＥＯ平均付加モル数３）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレンヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。

（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５〜１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。

（Ｂ−３）（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）以外の非イオン界面活性剤
ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポロクサマーに代表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。

（Ｂ）成分の配合量は（Ａ）成分との配合質量比で適宜選択され、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５である。この比率が３未満であると、エマルション粒子の微粒化が不十分であり、２５を超えると、エマルションを形成しない界面活性剤が過剰に存在することになり、泡立ちが生じやすくなる。この配合質量比は、４≦（Ｂ）／（Ａ）が好ましく、５≦（Ｂ）／（Ａ）がより好ましい。上記配合質量比を４以上とすることで、（Ｃ）成分にもよるが、組成物の透過率が５０％以上となる。上記配合質量比を５以上とすることで、組成物の透過率が７０％以上となる。組成物の泡立ちを抑制する観点から、（Ｂ）／（Ａ）≦２０が好ましく、（Ｂ）／（Ａ）≦１５がより好ましい。なお、上記比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。

（Ｂ）成分の配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００１〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００１〜５ｗ／ｖ％がより好ましい。
（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油を配合する場合は、組成物中０．００３〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３〜５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３〜１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合する場合は、組成物中０．００３〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３〜５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３〜１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
（Ｂ−３）（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）以外の非イオン界面活性剤を配合する場合は、組成物中０．０００３〜１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００３〜０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００３〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

［（Ｃ）成分］
（Ｃ）テルペノイドの配合により、高圧乳化や界面活性剤の増量を行わなくても、エマルション粒子が微粒化されることで、組成物の透過率が上がり、長期保存によるクリーミングの抑制が可能となる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイドは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。さらに好ましくは、エマルション粒子の微粒化効果が大きい点から、メントールである。なお、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。

（Ｃ）成分の配合量は、組成物中０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％であり、（Ｃ）成分の種類、（Ｂ）成分等の他の配合成分及びその配合量等から適宜選定される。好ましくは、０．０００１〜０．２ｗ／ｖ％である。この配合濃度範囲では、他の配合成分の種類や配合量に関わらず、（Ｃ）テルペノイドが析出するおそれが少ない。また、エマルション粒子の微粒化の観点から、０．０００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、刺激感を低減する観点から０．０７５ｗ／ｖ％以下がさらに好ましい。

メントールは微粒化が顕著に高まるという観点から、メントールを配合する場合、組成物中０．０００１〜０．０７５ｗ／ｖ％が特に好ましく、０．００１〜０．０７５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

ボルネオールやカンフルを配合する場合、組成物の微粒化を高めるという観点から、組成物中０．００１〜０．０７５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５〜０．０７５ｗ／ｖ％がより好ましい。シネオールやリナロールやゲラニオールを配合する場合、組成物の微粒化を高めるという観点から、組成物中０．０００５〜０．０７５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００２５〜０．０７５ｗ／ｖ％がより好ましい。

本発明の組成物には、（Ｃ）成分によるエマルション粒子の微粒化をより高める観点から、（Ｄ）レチノールパルミチン酸エステル、酢酸トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、臭化ベンゾドデシニウム、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ゴマ油及びヒマシ油から選ばれる１種以上を配合することが好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、酢酸トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコールが好ましい。

（Ｄ）成分の組成物中の配合量は、組成物の微粒化を高める観点から、以下の範囲が好ましい。レチノールパルミチン酸エステル、酢酸トコフェロールを配合する場合は、０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜３．０ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１〜１．０ｗ／ｖ％がさらに好ましい。グリセリン、プロピレングリコール、臭化ベンゾドデシニウム、ゴマ油、ヒマシ油を配合する場合は、０．００５〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５〜３．０ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１〜１．０ｗ／ｖ％がさらに好ましい。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを配合する場合は、０．０１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０３〜２．０ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０５〜１．０ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲であり、組成物中の量である。

防腐剤の中でもアルキル鎖やベンゼン環等の疎水部を有する防腐剤として、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられるが、流動パラフィンが涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に０．１ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましく、０．００１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、実質的に含まないことがより好ましい。

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、Ｄ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは、３．５〜１３．０とすることもでき、涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から３．５〜８．０が好ましく、５．５〜８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ−２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化ナトリウムと塩化カリウムを少なくとも１種以上配合し、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から０．６０〜２．００が好ましく、０．６０〜１．５５がより好ましく、０．８３〜１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスインスツルメンツ社）を用いて行う。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

（Ａ）流動パラフィン、及び（Ｄ）以外の油成分として、大豆油、オリーブ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、酢酸−ｄ−α−トコフェロール、レチノールパルミチン酸エステル、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール、ミックストコフェロール等が挙げられる。流動パラフィン以外の油成分を配合する場合、その配合量は０．００１〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．２５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

［製造方法］
本発明の組成物の製造方法は特に限定されず、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）成分、及び必要に応じて任意成分を混合することで得ることができる。例えば、（Ａ）、一部又は全部の（Ｂ）及び（Ｃ）成分等の油性成分の混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化させ、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０〜９５℃の範囲から適宜選定される。なお、本発明においては、高圧乳化工程がなくても、組成物中のエマルション粒子を微粒化することで、組成物の透過率を高めるとともに、長期保存によるクリーミングの抑制が可能である。

また、得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

［眼科用組成物］
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」である。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし、涙液油層安定化効果をより得る点から、組成物中９０．０〜９９．５ｗ／ｖ％が好ましく、９５．０〜９７．５ｗ／ｖ％がより好ましい。

本発明の組成物中に含有されるエマルション粒子（（Ａ）成分と（Ｂ）成分の会合体）の粒子径は、８００ｎｍ以下とすることができ、５００ｎｍ以下が好ましく、３００ｎｍ以下がより好ましい。下限は特に限定されないが、１ｎｍとすることもできる。なお、本発明において粒子径とは散乱光強度から算出した体積基準粒度分布の平均径（メディアン径ｎｍ）を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行う。このような装置としては例えば、粒子径測定装置（ＥＬＳＺ−２００ＺＳ、大塚電子（株）製）にて測定することができる。

本発明の組成物の透過率は、具体的には、分光光度計（例えば、ＵＶ−１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率が、３０〜１００％とすることもでき、５０〜１００％が好ましく、７０〜１００％がより好ましい。

本発明の組成物は眼への適応を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、涙液との混合を容易にし、涙液油層安定化効果をより得る点から、２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。

本発明の組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、涙液希釈倍率が高く、流動パラフィンからの界面活性剤の離脱がより促進され、流動パラフィン送達が効率的に行われる点から、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズ装着者用点眼剤）として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、Ｏ₂ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等が挙げられ、特に限定されない。

点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０〜１００μＬを１〜３滴、１日につき１〜６回点眼することが好ましく、目からあふれ出すことにより涙液油層安定化効果が減ずるおそれがあるため、１回につき１０〜５０μＬを１〜３滴、１日につき１〜６回がより好ましい。１回につき１０〜３０μＬを１〜３滴、１日につき１〜６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３〜６ｍＬ、１日につき３〜６回洗眼することが好ましい。

［微粒化方法］
本発明は、（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）非イオン界面活性剤とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５である水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に（Ｃ）テルペノイドを０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％配合するエマルション粒子の微粒化方法を提供する。好ましい成分や、配合量は上記と同じである。なお、微粒化により、組成物の透明化を図ることができ、外観保存安定性を向上することができる。なお、「外観保存安定性」とは、組成物を経時保存した場合、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との会合体の凝集、クリーミング、合一、浮遊等が抑制されることを意味する。微粒化方法において、（Ｂ）／（Ａ）が上記範囲外では、（Ｃ）成分による微粒化効果が得られない。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はｗ／ｖ％、比率は質量比（ｗ／ｖ％比と同じ値）を示す。

［実施例、比較例］
下記表の各水性成分を９０ｍＬの精製水に溶解し、９０℃・１５分間加温混合した。別途、（Ａ）流動パラフィンと（Ｂ）非イオン界面活性剤と（Ｃ）テルペノイドの予備混合物を作製し、９０℃・１５分間加熱混合した。次に、予備混合物を水溶液に所定量加え、さらに９０℃・１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、１００ｍＬになるように精製水を加えた。なお、各実施例の粘度は０．５〜２．０ｍＰａ・ｓの範囲であった。得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。

［エマルション粒子の微粒化］
製造直後の組成物中のエマルション粒子の粒子径を、ＥＬＳＺ−２００ＺＳ、大塚電子（株）製）を用いて測定した。得られた粒子径から、組成物中のエマルション粒子の微粒化を下記評価基準で示す。粒子径は散乱光強度から算出した体積基準粒度分布の平均径（メディアン径ｎｍ）であり、２５℃一定の温度条件のもとで行った。
［評価基準］
○：（Ｃ）成分（及び（Ｄ）成分）を含まない比較例と比較して、微粒化が認められる
×：（Ｃ）成分（及び（Ｄ）成分）を含まない比較例と比較して、微粒化が認められない

［透過率の測定］
製造直後の組成物を、紫外可視近赤外分光光度計ＵＶ−１８００（株式会社島津製作所）を用いて、波長６００ｎｍの透過率（％）を測定した。

［透過率向上］
○：（Ｃ）成分（及び（Ｄ）成分）を含まない比較例と比較して、透過率が向上している
×：（Ｃ）成分（及び（Ｄ）成分）を含まない比較例と比較して、透過率が向上していない

［組成物：透過率（％）］
◎：７０％以上１００％以下
〇：５０％以上７０％未満
△：３０％以上５０％未満
×：３０％未満
「〇」以上を合格とする。

サンプル１−１〜１−２と比較サンプル１−１〜１−２とを比較すると、（Ａ）成分である流動パラフィンと（Ｂ）成分であるＰＯＥヒマシ油とを、３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５の割合で含む水性組成物に、（Ｃ）ｌ−メントールを配合することで、６００ｎｍの光線透過率が高まり、粒子径が小さくなった。以上のことから、上記組成物に（Ｃ）ｌ−メントールを配合することで、エマルション粒子が微粒化され、組成物の透過率が向上した。一方、比較サンプル１−３と比較サンプル１−３’とを比較すると、（Ｂ）／（Ａ）が１であると、粒子径及び透過率がほぼ同じで、上記効果が得られなかった。

実施例の組成物は下記外観保存安定性評価において、全て「〇」であった。
［外観保存安定性］
組成物２０ｇをガラスビン（容量２０ｍＬ）に入れ、室温下でそれぞれ４８時間静置した。その後、保管品の外観保存安定性を目視により観察し、以下の基準により判定した。
［評価基準］
○：外観が調製直後と変わらない
×：クリーミング等が起こり、調製直後と比べてエマルションの外観に変化が見られる

実施例の組成物は下記涙液油層安定性試験において、全て「◎」又は「〇」であった。
実施例３−１、３−７、比較例Ａ，Ｂの結果を下記に示す。
［涙液油層安定性試験］
涙液油層安定性の評価を、ドライアイ観察装置ＤＲ−１（興和株式会社製）を用いて涙液油層のＢＵＴ（ｂｒｅａｋｕｐｔｉｍｅ）を測定することで行った。ＤＲ−１は涙液油層表面と涙液水層との境界面で反射される光の干渉像を測定できる装置である。健常眼では、均一な灰色又は白色の干渉像が観察され、涙液油層が崩壊すると干渉像が消失する。被験者に各組成物３０μＬを点眼し１０分経過後、数度瞬目し、その瞬目から涙液油層の崩壊までの時間（油層ＢＵＴ）を測定した。被験者は点眼前の油層ＢＵＴが１０秒以下の人７名１３眼を選択した。結果を７名１３眼の平均値から、下記評価基準で示す。１０秒以下であった油層ＢＵＴは日内や日間変動、流動パラフィンを含まない組成物においては１０秒を超えることはなく、１０秒以上への改善は十分な有用性があるものとして可であると判断した。
［評価基準］
◎：油層ＢＵＴが６０秒以上
〇：油層ＢＵＴが３０秒以上６０秒未満
●：油層ＢＵＴが１０秒以上３０秒未満
×（不可）：油層ＢＵＴが１０秒未満
「●」以上を合格とする。

本発明の水性眼科用組成物には、涙液油層安定化効果が確認された。

実施例及び比較例を調製する際に用いた原料を以下に示す。表中の各成分の量は純分換算した量である。
流動パラフィン：第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）動粘度７６．６ｍｍ²／ｓ（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易（株）製）
流動パラフィン：第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）動粘度３４．８ｍｍ²／ｓ（ハイコールＭ−１７２、カネダ（株）製）
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５：ユニオックスＣ３５、日油（株）製）
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：ＨＣＯ６０、ＨＣＯ４０、日本サーファクタント工業（株）製）
モノステアリン酸ＰＥＧ（モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）：ＭＹＳ１０Ｖ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）：ＭＹＳ４０ＭＶ、日本サーファクタント工業（株）製）
モノステアリン酸ＰＥＧ（モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１００）：ＥＭＡＬＥＸ８１００、日本エマルション（株）製）
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル：レオドールＴＷ−Ｏ１２０Ｖ、花王（株）製）
ＰＯＥＰＯＰグリコール（ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール）（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン（株）製）
ｌ−メントール（鈴木薄荷（株）製）
ｄｌ−カンフル（日本精化（株）製）
ｄ−ボルネオール（柳沢正巳商店（株）製）
ゲラニオール（高砂香料工業（株）製）
シネオール（高砂香料工業（株）製）
リナロール（高砂香料工業（株）製）
ホウ酸（関東化学（株）製）
トロメタモール（関東化学（株）製）
エデト酸ナトリウム水和物（クレワットＮ、ナガセケムテックス（株）製）
塩化ナトリウム（富田製薬（株）製）
水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）
レチノールパルミチン酸エステル（ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製、レチノールパルミチン酸エステル、１７４単位／ｇ）
酢酸ｄ−α−トコフェロール（理研Ｅアセテートα、理研ビタミン（株）製）
グリセリン（日本薬局方グリセリン、（株）ＡＤＥＫＡ製）
プロピレングリコール（日本薬局方プロピレングリコール、（株）ＡＤＥＫＡ製）
臭化ベンゾドデシニウム（ベンジルドデシルジメチルアンモニウムブロミド、和光純薬工業（株）製）
ゴマ油（日本薬局方ゴマ油、カネダ（株）製）
ヒマシ油（日本薬局方ヒマシ油、カネダ（株）製）

Claims

（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）非イオン界面活性剤と、（Ｃ）テルペノイドとを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５であり、（Ｃ）成分の配合量が０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％である水性眼科用組成物。
さらに、（Ｄ）レチノールパルミチン酸エステル、酢酸トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、臭化ベンゾドデシニウム、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ゴマ油及びヒマシ油から選ばれる１種以上を含む請求項１記載の水性眼科用組成物。
（Ｂ）成分が、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む請求項１又は２記載の水性眼科用組成物。
（Ｃ）成分が、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールの中から選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の水性眼科用組成物。
（Ｃ）成分がメントールである請求項４記載の水性眼科用組成物。
透過率が５０％以上である請求項１〜５のいずれか１項記載の水性眼科用組成物。
（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）非イオン界面活性剤とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が３≦（Ｂ）／（Ａ）≦２５である水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に（Ｃ）テルペノイドを０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％配合するエマルション粒子の微粒化方法。