JPS6357406B2 - - Google Patents
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- JPS6357406B2 JPS6357406B2 JP54147819A JP14781979A JPS6357406B2 JP S6357406 B2 JPS6357406 B2 JP S6357406B2 JP 54147819 A JP54147819 A JP 54147819A JP 14781979 A JP14781979 A JP 14781979A JP S6357406 B2 JPS6357406 B2 JP S6357406B2
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Description
本発明はある種のパラセタモール
(paracetamol)およびメトクロプラミド
(metoclopramide)またはその酸付加塩を含有
する沸騰散剤(effervescentpowders)およびそ
の製造方法に関するものである。 非経口投与されたメトクロプラミドは経口投与
された鎮痛剤の作用を増強することが知られてい
る。 片頭痛の苦痛の軽減に関する主な問題は治療上
有効な血中濃度に達するまでの速度が遅いことあ
るいはその濃度が達成されないことにある。 本発明者らは、驚くべきことに、ある種のパラ
セタモールおよびメトクロプラミドまたはその塩
を含有する特定の処方の同時経口投与が片頭痛の
治療に有効であるという予測できなかつた作用効
果を見出した。 従つて本発明によれば、パラセタモールD.C.お
よびメトクロプラミドまたはその酸付加塩よりな
り、メトクロプラミドまたはその酸付加塩に対す
るパラセタモールD.C.の重量比が50:1〜250:
1である鎮痛用沸騰散剤が得られる。 パラセタモールは4−ヒドロキシアセトアニリ
ドの一般名であり、パラセタモールD.C.は直接打
錠法(Direct Compression)に使用される物理
的形状を持つパラセタモールを指す用語である。 パラセタモールD.C.は特に指定された医薬であ
り、その処方技術は周知であり、直接打錠錠剤に
工業的に利用できるものである。それは圧縮処方
を促進するために加水分解されたゼラチンで被覆
されたパラセタモールである。錠剤化の用途のた
めに特に製造されまた知られている物質が粉末処
方に非常に有利に使用されるということは特に驚
くべき特徴であると本発明者は信ずる。 本発明の方法で使用されると、パラセタモール
D.C.は種々の多くの利点、たとえば良好な湿潤性
を有する。 適当なメトクロプラミドの酸付加塩はたとえば
塩酸塩のような製薬的に許容されている任意の塩
である。 散剤は沸騰カツプルたとえば水溶性無機重炭酸
塩および固体状の脂肪族カルボン酸または好まし
くはその酸性塩の組合せによつて通常沸騰され
る。 水溶性無機重炭酸塩は好ましくはアルカリ金属
重炭酸塩、さらに好ましくは重炭酸ナトリウムま
たは重炭酸カリウムである。 好適な固体状の脂肪族カルボン酸にはたとえば
クエン酸およびアジピン酸のような多塩基性酸が
あるが、粉末剤の他の成分と組合せて好ましくな
い作用を生じないものであれば、どんな固体状の
脂肪族カルボン酸でも使用することができる。適
当な酸類はこの分野の当業者に周知であり、ある
いは容易に且つ機械的に確かめることができる。 適当な脂肪族カルボン酸の酸性塩には、前記の
多塩基性酸の不完全塩化アルカリ金属塩、好まし
くはナトリウムまたはカリウム塩がある。 水の存在は含有されている重炭酸塩および酸ま
たは酸性塩の反応を開始する傾向があり、この反
応は副生成物として生成する水のために自触媒反
応となるので有害な結果を生じる。 従つて無水の酸またはその酸性塩、たとえば無
水クエン酸が好ましい。 メトクロプラミドまたはその酸付加塩は好まし
くは粉末剤の0.03〜0.5重量%、さらに好ましく
は0.05〜0.4重量%の量で含有される。 メトクロプラミドに対するパラセタモールD.C.
の重量比は好ましくは60:1〜140:1、さらに
好ましくは80:1〜120:1である。 散剤は単位投与形として、たとえば単位投与量
の各医薬を含有する薬袋(sachet)として提供す
ると便利である。しかしながら、場合によつては
単位投与量の数回分または数分の1の量を入れる
ことができる。 時によると、各単位包装中に各医薬の単位投与
量の半分を入れると便利なこともある。 パラセタモールD.C.の好適な単位投与量は0.6
〜1.4g、さらに一般的には0.8〜1.2gである。メ
タクロプラミドまたはその酸付加塩の好適な単位
投与量は5〜15mg、さらに一般的には8〜12mgで
ある。 散剤には沸騰性散剤処方に通常使用されている
他の成分、たとえば風味料、甘味料、着色剤およ
び無水炭酸ナトリウムのような乾燥剤を入れるこ
とができる。 散剤は水にとかして投与用に調合される。好ま
しくは単位投与量の粉末剤に対して約50mlの水を
使用する。 本発明によれば、パラセタモールD.C.をメトク
ロプラミドまたはその酸付加塩および沸騰物質と
組合せることよりなる散剤を製造方法が得られ
る。 場合によつては通常使用される他の粉末状成分
を圧縮混合物中に入れることができる。 製薬処方において重量の少ない成分を均一に分
散させるために、通常、少ない方の成分を多い方
の成分とともに湿式造粒し、生成粒状物を乾燥し
てから他の処方成分と混合することが必要である
か、あるいはきわめて望ましい。 従つて本発明の処方におけるメトクロプラミド
またはその塩は沸騰カツプルの酸の部分ととも
に、たとえばメトクロプラミドまたはその塩の溶
液を粉末にした酸または酸性塩に加え、得られる
混合物を湿式造粒法に付すことによつて湿式造粒
することができる。 しかしながら本発明者らは、良好な分散が造粒
しなくても、すなわち成分を単に混合するだけで
得られるという驚くべきことを見出した。このよ
うな混合は本発明の散剤の製造に好ましい方法で
ある。 散剤は片頭痛にともなわれる胃腸症状をも軽減
する。 次の実施例は本発明の散剤の製造を例示するも
のである。
(paracetamol)およびメトクロプラミド
(metoclopramide)またはその酸付加塩を含有
する沸騰散剤(effervescentpowders)およびそ
の製造方法に関するものである。 非経口投与されたメトクロプラミドは経口投与
された鎮痛剤の作用を増強することが知られてい
る。 片頭痛の苦痛の軽減に関する主な問題は治療上
有効な血中濃度に達するまでの速度が遅いことあ
るいはその濃度が達成されないことにある。 本発明者らは、驚くべきことに、ある種のパラ
セタモールおよびメトクロプラミドまたはその塩
を含有する特定の処方の同時経口投与が片頭痛の
治療に有効であるという予測できなかつた作用効
果を見出した。 従つて本発明によれば、パラセタモールD.C.お
よびメトクロプラミドまたはその酸付加塩よりな
り、メトクロプラミドまたはその酸付加塩に対す
るパラセタモールD.C.の重量比が50:1〜250:
1である鎮痛用沸騰散剤が得られる。 パラセタモールは4−ヒドロキシアセトアニリ
ドの一般名であり、パラセタモールD.C.は直接打
錠法(Direct Compression)に使用される物理
的形状を持つパラセタモールを指す用語である。 パラセタモールD.C.は特に指定された医薬であ
り、その処方技術は周知であり、直接打錠錠剤に
工業的に利用できるものである。それは圧縮処方
を促進するために加水分解されたゼラチンで被覆
されたパラセタモールである。錠剤化の用途のた
めに特に製造されまた知られている物質が粉末処
方に非常に有利に使用されるということは特に驚
くべき特徴であると本発明者は信ずる。 本発明の方法で使用されると、パラセタモール
D.C.は種々の多くの利点、たとえば良好な湿潤性
を有する。 適当なメトクロプラミドの酸付加塩はたとえば
塩酸塩のような製薬的に許容されている任意の塩
である。 散剤は沸騰カツプルたとえば水溶性無機重炭酸
塩および固体状の脂肪族カルボン酸または好まし
くはその酸性塩の組合せによつて通常沸騰され
る。 水溶性無機重炭酸塩は好ましくはアルカリ金属
重炭酸塩、さらに好ましくは重炭酸ナトリウムま
たは重炭酸カリウムである。 好適な固体状の脂肪族カルボン酸にはたとえば
クエン酸およびアジピン酸のような多塩基性酸が
あるが、粉末剤の他の成分と組合せて好ましくな
い作用を生じないものであれば、どんな固体状の
脂肪族カルボン酸でも使用することができる。適
当な酸類はこの分野の当業者に周知であり、ある
いは容易に且つ機械的に確かめることができる。 適当な脂肪族カルボン酸の酸性塩には、前記の
多塩基性酸の不完全塩化アルカリ金属塩、好まし
くはナトリウムまたはカリウム塩がある。 水の存在は含有されている重炭酸塩および酸ま
たは酸性塩の反応を開始する傾向があり、この反
応は副生成物として生成する水のために自触媒反
応となるので有害な結果を生じる。 従つて無水の酸またはその酸性塩、たとえば無
水クエン酸が好ましい。 メトクロプラミドまたはその酸付加塩は好まし
くは粉末剤の0.03〜0.5重量%、さらに好ましく
は0.05〜0.4重量%の量で含有される。 メトクロプラミドに対するパラセタモールD.C.
の重量比は好ましくは60:1〜140:1、さらに
好ましくは80:1〜120:1である。 散剤は単位投与形として、たとえば単位投与量
の各医薬を含有する薬袋(sachet)として提供す
ると便利である。しかしながら、場合によつては
単位投与量の数回分または数分の1の量を入れる
ことができる。 時によると、各単位包装中に各医薬の単位投与
量の半分を入れると便利なこともある。 パラセタモールD.C.の好適な単位投与量は0.6
〜1.4g、さらに一般的には0.8〜1.2gである。メ
タクロプラミドまたはその酸付加塩の好適な単位
投与量は5〜15mg、さらに一般的には8〜12mgで
ある。 散剤には沸騰性散剤処方に通常使用されている
他の成分、たとえば風味料、甘味料、着色剤およ
び無水炭酸ナトリウムのような乾燥剤を入れるこ
とができる。 散剤は水にとかして投与用に調合される。好ま
しくは単位投与量の粉末剤に対して約50mlの水を
使用する。 本発明によれば、パラセタモールD.C.をメトク
ロプラミドまたはその酸付加塩および沸騰物質と
組合せることよりなる散剤を製造方法が得られ
る。 場合によつては通常使用される他の粉末状成分
を圧縮混合物中に入れることができる。 製薬処方において重量の少ない成分を均一に分
散させるために、通常、少ない方の成分を多い方
の成分とともに湿式造粒し、生成粒状物を乾燥し
てから他の処方成分と混合することが必要である
か、あるいはきわめて望ましい。 従つて本発明の処方におけるメトクロプラミド
またはその塩は沸騰カツプルの酸の部分ととも
に、たとえばメトクロプラミドまたはその塩の溶
液を粉末にした酸または酸性塩に加え、得られる
混合物を湿式造粒法に付すことによつて湿式造粒
することができる。 しかしながら本発明者らは、良好な分散が造粒
しなくても、すなわち成分を単に混合するだけで
得られるという驚くべきことを見出した。このよ
うな混合は本発明の散剤の製造に好ましい方法で
ある。 散剤は片頭痛にともなわれる胃腸症状をも軽減
する。 次の実施例は本発明の散剤の製造を例示するも
のである。
【表】
実施例 1
下記の如く、相対湿度が40%より低い条件下で
処方Aの散剤を製造した。 60メツシのメトクロプラミド塩、30メツシの甘
味料および風味料、50メツシの炭酸ナトリウムお
よびこれらと等容積の30メツシのパラセタモール
D.C.をプラネタリーミキサーで5分間混合し、次
に残りの量のパラセタモールをこの混合物に加
え、混合をさらに5分間続け、30メツシのクエン
酸を加え、さらに5分間混合を続け、最後に30メ
ツシの重炭酸ナトリウムを加え、30分間混合を続
けた。 混合物を薬袋に詰めた。使用にあたつては、薬
袋の中味を50mlの水にとかした。 実施例 2 クエン酸の代りにアジピン酸を使用して実施例
1の方法によつて処方Bの散剤を調製し、薬袋に
充填した。 使用にあたつては薬袋の中味を50mlの水にとか
した。 実施例 3 処方Aの散剤を次のように調製した。 30メツシの甘味料および30メツシのクエン酸を
プラネタリーミキサーで5分間混合した。別にメ
トクロプラミド塩を水にとかし、混合物と容液と
を10メツシのふるいを通して湿式粒状化し、粒状
物を50℃の乾燥炉で16時間乾燥した。 これに続く作業を相対湿度が40%より低い条件
下で実施した。 前述の粒状物、炭酸ナトリウムおよび風味料を
プラネタリーミキサーで5分間混合し、パラセタ
モールD.C.を加え、混合をさらに5分間続け、続
いて重炭酸塩を加え、30分間混合を続けた。 混合物を薬袋に充填した。 使用にあたつて、薬袋の内容を50mlの水にとか
した。 実施例 4 クエン酸の代りにアジピン酸を使用して、実施
例3の方法によつて処方Bの散剤を調製し、薬袋
に詰めた。 使用にあたつて、薬袋の内容を50mlの水にとか
した。 実施例 5 クエン酸の代りにクエン酸二水素ナトリウムを
使用して、処方Cの散剤を調製し、薬袋に詰め
た。 使用にあたつて、薬袋の内容を50mlの水にとか
した。 実施例 6 クエン酸の代りにクエン酸水素ジナトリウムを
使用して処方Dの散剤を調製し、薬袋に詰めた。 使用にあたつて、薬袋の内容を50mlの水にとか
した。 比較例 本発明の沸騰散剤即ち、錠剤としての有用性を
立証するために3種の試験を同一の条件で行つ
た。これらの試験では鎮痛剤としてパラセタモー
ルをそれぞれ経口投与したが、第一の試験ではメ
トクロプラミドを投与せずにパラセタモールのみ
を経口投与し、第二の試験ではメトクロプラミド
をパラセタモールと一緒に錠剤の形で同時経口投
与し、そして第三の試験ではメトクロプラミドを
パラセタモールと一緒にシロツプ状で同時に経口
投与した。これらの試験の結果から、パラセタモ
ールの最大血中濃度及びこの濃度に達するまでの
時間は次の表の通りであつた。
処方Aの散剤を製造した。 60メツシのメトクロプラミド塩、30メツシの甘
味料および風味料、50メツシの炭酸ナトリウムお
よびこれらと等容積の30メツシのパラセタモール
D.C.をプラネタリーミキサーで5分間混合し、次
に残りの量のパラセタモールをこの混合物に加
え、混合をさらに5分間続け、30メツシのクエン
酸を加え、さらに5分間混合を続け、最後に30メ
ツシの重炭酸ナトリウムを加え、30分間混合を続
けた。 混合物を薬袋に詰めた。使用にあたつては、薬
袋の中味を50mlの水にとかした。 実施例 2 クエン酸の代りにアジピン酸を使用して実施例
1の方法によつて処方Bの散剤を調製し、薬袋に
充填した。 使用にあたつては薬袋の中味を50mlの水にとか
した。 実施例 3 処方Aの散剤を次のように調製した。 30メツシの甘味料および30メツシのクエン酸を
プラネタリーミキサーで5分間混合した。別にメ
トクロプラミド塩を水にとかし、混合物と容液と
を10メツシのふるいを通して湿式粒状化し、粒状
物を50℃の乾燥炉で16時間乾燥した。 これに続く作業を相対湿度が40%より低い条件
下で実施した。 前述の粒状物、炭酸ナトリウムおよび風味料を
プラネタリーミキサーで5分間混合し、パラセタ
モールD.C.を加え、混合をさらに5分間続け、続
いて重炭酸塩を加え、30分間混合を続けた。 混合物を薬袋に充填した。 使用にあたつて、薬袋の内容を50mlの水にとか
した。 実施例 4 クエン酸の代りにアジピン酸を使用して、実施
例3の方法によつて処方Bの散剤を調製し、薬袋
に詰めた。 使用にあたつて、薬袋の内容を50mlの水にとか
した。 実施例 5 クエン酸の代りにクエン酸二水素ナトリウムを
使用して、処方Cの散剤を調製し、薬袋に詰め
た。 使用にあたつて、薬袋の内容を50mlの水にとか
した。 実施例 6 クエン酸の代りにクエン酸水素ジナトリウムを
使用して処方Dの散剤を調製し、薬袋に詰めた。 使用にあたつて、薬袋の内容を50mlの水にとか
した。 比較例 本発明の沸騰散剤即ち、錠剤としての有用性を
立証するために3種の試験を同一の条件で行つ
た。これらの試験では鎮痛剤としてパラセタモー
ルをそれぞれ経口投与したが、第一の試験ではメ
トクロプラミドを投与せずにパラセタモールのみ
を経口投与し、第二の試験ではメトクロプラミド
をパラセタモールと一緒に錠剤の形で同時経口投
与し、そして第三の試験ではメトクロプラミドを
パラセタモールと一緒にシロツプ状で同時に経口
投与した。これらの試験の結果から、パラセタモ
ールの最大血中濃度及びこの濃度に達するまでの
時間は次の表の通りであつた。
【表】
これらの試験結果から明らかなように、鎮痛剤
のみの投与に比べて鎮痛剤とメトクロプラミドと
の同時経口投与が有利である。特に錠剤の形での
投与は鎮痛剤のみの投与に比べて半分の時間(45
分)でパラセタモールのより高い血中濃度を与え
るので著しく有利である。 本発明の沸騰散剤即ち、錠剤が奏するこの作用
効果はそれぞれの各成分が有する効果からは予測
することができなかつたものである。
のみの投与に比べて鎮痛剤とメトクロプラミドと
の同時経口投与が有利である。特に錠剤の形での
投与は鎮痛剤のみの投与に比べて半分の時間(45
分)でパラセタモールのより高い血中濃度を与え
るので著しく有利である。 本発明の沸騰散剤即ち、錠剤が奏するこの作用
効果はそれぞれの各成分が有する効果からは予測
することができなかつたものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 パラセタモールD.C.およびメトクロプラミド
またはその酸付加塩よりなり、メトクロプラミド
またはその酸付加塩に対するパラセタモールD.C.
の重量比が50:1〜250:1である鎮痛用沸騰散
剤。 2 メトクロプラミドまたはその酸付加塩の含有
量が0.05〜0.4重量%である特許請求の範囲第1
項記載の散剤。 3 メトクロプラミドまたはその酸付加塩に対す
るパラセタモールD.C.の重量比が80:1〜120:
1である特許請求の範囲第1項または第2項記載
の散剤。 4 散剤が重炭酸ナトリウムおよびクエン酸二水
素ナトリウムまたはクエン酸水素ジナトリウムを
含有する特許請求の範囲第1項、第2項または第
3項記載の散剤。 5 水溶液である特許請求の範囲第1項〜第4項
のうちのいずれか一つの項記載の散剤。 6 パラセタモールD.C.を0.4〜0.6gおよびメト
クロプラミドまたはその酸付加塩を4〜6mg含有
する単位投与形である特許請求の範囲第1項〜第
4項のうちのいずれか一つの項記載の散剤。 7 重量比で50:1〜250:1のパラセタモール
D.C.およびメトクロプラミドまたはその酸付加塩
と沸騰材とを混合することによつて製造される特
許請求の範囲第1項記載の散剤。 8 水溶液の単位投与形である特許請求の範囲第
6項記載の散剤。 9 重量比で50:1〜250:1のパラセタモール
D.C.およびメトクロプラミドまたはその酸付加塩
と沸騰材とを混合することよりなる鎮痛用沸騰散
剤を製造する方法。
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---|---|---|---|
GB7844839 | 1978-11-16 |
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---|---|
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DE (1) | DE2964311D1 (ja) |
IE (1) | IE48879B1 (ja) |
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US4687662A (en) * | 1985-08-30 | 1987-08-18 | Warner-Lambert Company | Therapeutic effervescent composition |
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US4704269A (en) * | 1985-06-11 | 1987-11-03 | Hudson Pharmaceutical Corporation | Effervescent antacid and analgesic compositions |
FR2593065B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-09-09 | Smith Kline French Lab | Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes h2 de l'histamine les contenant et leur preparation. |
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JPH02275714A (ja) * | 1989-01-09 | 1990-11-09 | Kao Corp | 表面処理重曹粒子及びこれを含有する成型製剤 |
FR2700112B1 (fr) * | 1993-01-04 | 1995-02-17 | Synthelabo | Poudre pour solution buvable à base d'acétylsalicylate de lysine et de métoclopramide. |
FR2712809B1 (fr) * | 1993-11-26 | 1996-04-12 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle composition pharmaceutique destinée à la préparation d'une poudre stable contenant, à titre d'ingrédient actif, une association d'acide acétylsalicylique et de métoclopramide. |
FR2720936B1 (fr) * | 1994-06-08 | 1997-04-30 | Synthelabo | Poudres à base de métoclopramide et de paracétamol ou de dérivés d'acide acétylsalicylique. |
FR2741532B1 (fr) * | 1995-11-28 | 1998-08-21 | Bouchara Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antimigraineuse et leur mode de preparation |
DE19807535A1 (de) * | 1998-02-21 | 1999-08-26 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol |
DE19963319C2 (de) * | 1999-12-21 | 2002-02-14 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co | Orale pharmazeutische Zubereitung |
US6911455B2 (en) * | 1999-12-22 | 2005-06-28 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for preparing pharmaceutical formulations |
ES2174734B1 (es) * | 2000-11-03 | 2003-10-01 | Belmac S A Lab | Nueva formulacion galenica de paracetamol dispersable y soluble, procedimiento para su preparacion y aplicaciones. |
US20050137265A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-06-23 | Haley Eugene T. | Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof |
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US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
WO2005115345A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
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FR2912654B1 (fr) * | 2007-02-19 | 2009-12-25 | Rech En Toxicologie Et Pharmac | Association medicamenteuse comprenant du phloroglucinol et du paracetamol |
US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
CA3224872A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
WO2018112061A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Evoke Pharma, Inc. | Treatment of moderate and severe gastroparesis |
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---|---|---|---|---|
US3136669A (en) * | 1958-10-17 | 1964-06-09 | Spencer Chem Co | Particulate polyolefin-liquid oxidizing agent propellant and rocket containing the same |
US3136692A (en) * | 1961-06-30 | 1964-06-09 | Strong Cobb Arner Inc | Effervescent composition containing polyvinylpyrrolidone |
GB1241201A (en) | 1968-07-23 | 1971-08-04 | Sterling Winthrop Group Ltd | Improvements in or relating to effervescent pharmaceutical compositions |
FR2085730A1 (en) | 1970-03-23 | 1971-12-31 | Alza Corp | Salicylamide salts for oral administration |
FR2092893B1 (ja) | 1970-06-29 | 1973-07-13 | Bru Jean | |
FR2187312A1 (en) | 1972-06-05 | 1974-01-18 | Blum Jean | Rapidly-soluble paracetamol - prepd by recrystallization from aqueous dioxan |
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-
1979
- 1979-11-09 AU AU52687/79A patent/AU528310B2/en not_active Expired
- 1979-11-09 US US06/092,924 patent/US4309408A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-12 IL IL58697A patent/IL58697A0/xx unknown
- 1979-11-13 NZ NZ192109A patent/NZ192109A/xx unknown
- 1979-11-15 EP EP79302583A patent/EP0011489B1/en not_active Expired
- 1979-11-15 CA CA000339934A patent/CA1135190A/en not_active Expired
- 1979-11-15 DE DE7979302583T patent/DE2964311D1/de not_active Expired
- 1979-11-15 IE IE2191/79A patent/IE48879B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 AT AT79302583T patent/ATE1969T1/de not_active IP Right Cessation
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