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JPS60174792A - メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法および抗リウマチ用薬剤組成物 - Google Patents

メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法および抗リウマチ用薬剤組成物

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JPS60174792A
JPS60174792A JP60012348A JP1234885A JPS60174792A JP S60174792 A JPS60174792 A JP S60174792A JP 60012348 A JP60012348 A JP 60012348A JP 1234885 A JP1234885 A JP 1234885A JP S60174792 A JPS60174792 A JP S60174792A
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JP
Japan
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alkyl group
alk
formula
hydrogen
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JP60012348A
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ジヤン‐クロード・ブレリエール
ジヨルジユ・ガルシア
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Sanofi SA
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Publication date
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Publication of JPH0455436B2 publication Critical patent/JPH0455436B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はりウマチ症の治療忙用いられるという治療士
の特性をもつ新規なメチレンジホスホン酸誘導体、その
製造方法および抗リウマチ用薬剤組成物に関する。
さらに詳しく言うと、この発明の化合物は一般式（１） （上式中・Ｒ１は ＣないしＣ６のアルキル基、 Ｃ５ないしＣ７のシクロアルキル基、 ハローグン、ＣないしＣ６のアルキル基又はトリフルオ
ロメチル基で任意圧一置換又は多置換したフェニル基、
又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つのへテロ原
子を含む５員又は６員へテロ環、を示す。
、　Ａｌｋは直鎖又は分岐鎖のＣ１ないしＣ６のアルキ
レン基を示す。
ｏ　Ｒ２は水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基又は−Ｃ
ＯＮＨ２基を示す。
ｏ　Ｒｓは水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、ベンジ
ル基又は塩素若しくはメチル基で任意に置換したフェニ
ル基を示す。又は ＯＲ２およびＲ３は一緒になって（−ＣＨ２殆基（ｍ＝
４又は５）を示す。
６ｎは０．１又は２を示す。） で示されるものである。
式（１）の酸は無機又は有機塩基との反応によって塩を
形成することができる。これらの塩もこの発明に含まれ
る。式（１）で表わされる化合物の一つはすでに記載さ
れているが、その化合物の治療特性に関して記述された
例はない。
西ドイツ特許第２，７５４，８２１号にはＲ１がＣＨ，
、ｎが０、Ａｌｋが−ＣＨ２−ＣＨ２−、並びにＲ２お
よびＲ３がＨである式（１）の化合物が記載されている
。この特許には上記化合物のアルカリ金属塩およびアル
カリ土類金属塩も記載されておシ、また繊維や製紙産業
において水を処理する際に添加剤としてこの化合物を使
用することも記載されている。
式（１）で示される他の化合物は新規である。
この発明は式（１）の化合物を製造するための方法をも
含む。Ｒ２およびＲ３が水素である式（１）のおよびｎ
は前記の意味である）が出発物質として使用される。
これらの化合物は、アルカリ金属シアン化物と反応させ
るか又はω−ハロゲン化ニトリルを無機塩基の存在下で
チオールと反応させることによる既知の方法から製造さ
れる。
ｎが０でＡｌｋが一〇Ｍ、−ＣＨ３−である場合、この
方法の変形例として有機塩基の存在下でチオールＲ４５
Ｈをアクリロニトリルと反応させることが挙げられる。
これはＣ，Ｄ、ＨＵＲＤ及びり、Ｌ、ＧＥＲ８ＨＢＥＩ
ＮによってＪ、Ａｍｅｒ　、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ　、　６
’Ｌ２３２８．１９４７ＨＣ記載された方法に従うもの
である。
このように製造されたニトリルを次に亜リン酸の存在下
、温度１４０℃から２００℃の間で、１時間から数時間
加熱する。
この方法の変形例として、化学量論量の水の存在下でニ
トリルをジオキサンのような適当な溶媒中の三臭化リン
の溶液に加える方法力を挙げられる。溶液の温度を時に
応じて２０℃力島ら７０℃の間で変えることができる。
つづいてその混合物を数時間から１日の間、３０℃から
７０℃の間の温度で攪拌する。置換基Ｒ２およびＲの意
味するところにかかわらず、出発物質とＡｌｋおよびｎ
は前記のとお＃））を用いて化合物（１）を合成するこ
とも可能である。
の方法によって得られる。例えば塩化チオニル又は三塩
化リンをこの酸と反応させ、続いてアこうして製造され
たアミドを、次に、温度５０から１００℃の間で、２か
ら６時間、ジメトキシメタ／のような不活性溶媒中にお
いて亜リン酸および三塩化リンとともに加熱する。
このようにして得られたホスホン酸を既知の方法でそれ
らの塩の一つに転化させることができる。その操作を温
度の高い溶媒中で行うと、塩が補助溶媒を加えたのち（
必要ならば）冷却されるときに晶出する。
この発明を説明するために以下にいくつかの実施例を挙
げる。
実施例１ １−アミノ−２−（４−メチルフェニルチオ）−エチリ
デン−１，１−ノホスホン酸四ナトリウム塩二水化物（
８Ｒ４２７１０）。（１）式において、Ｒ４＝＝　−ｃ
＞ｃＨ，、ｎ　＝　Ｏ、Ａｌｋ　＝　−０Ｍ２−、Ｒ２
＝Ｒ３＝Ｈ。
ａ）４−メチルフェニルチオアセトニトリルをＡ、Ａ、
５ＡＮＴＩＬＬＴ　（Ｃ，Ａ、７５Ｐ５９３５Ｓ　）記
載の方法によって製造した。
ｂ）　１−アミノ−２−（４−メチルフェニルチオ）エ
チリデン−１，１−ジホスホン酸。
４−メチルフェニルチオアセトニトリル４０ｇを、３０
℃で、ジオキサン１５０ｍ１Ｋ三臭化リン１３３１を溶
かした溶液に加え、攪拌しながら３０分間反応させた。
続いて水２７ｇを滴下し、温度が７０℃を越えないよう
に反応溶液を冷却した。７０℃で３時間反応させた後、
ジオキサンを部分的に濃縮し、水を加えることによル生
成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、水で次にアセトン
で洗ったのち、乾燥させた。この生成物５．９と水酸化
ナトリウム２．５１を蒸留水１００ｄに溶かした溶液を
５分間還流しながら加熱した。その溶液を熱間濾過し、
続いて５０℃に冷却した。さらにメタノール１００ｍＡ
＋を加え、この混合物を冷却した。沈殿物を濾過し、メ
タノールで洗い、８０℃で真空乾燥した。
この操作によシ、１−アミノ−２−（４−メチルフェニ
ルチオ）エチリデン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウ
ム塩４．８ＩＩを得た。融点）３００℃。
元素分析（２水化物） 計算値　０％２３．９５　１（１３，３５Ｎ％３．１０
　Ｓ％７．１０実測値　２３．６７　３．２８　３．０
６　６．８３実施例２ １−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルフェニルチ
オ）プロピリデン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウム
塩三水化物（５Ｒ４２７０７Ａ　）。（υ弐ＫＲ２＝　
Ｒ，＝　Ｈ。
ａ）３−（３−）ｊｊフルオロメチルフェニルチオ）７
″ロピオニトリル。
アクリロニトリル４８ｍＪを３−トリフルオロメチルチ
オフェノール６１．９およびピペリジン２ｄの溶液に滴
下した。反応溶液の温度は２゜℃以下に保った。この混
合物を４８時間靜置きせ、続いてエーテル３００１１Ｌ
ｌを加えた。このエーテル溶液を水で洗ったのち、乾燥
させ濃縮した。この結果油状生成物を得、それをシリカ
（２３０−４００）上でクロマトグラフィーにかけた。
ヘキサン／アセトン混合液（９０／１０）で溶出した分
画には油状の所望生成物（２１，９）が含まれていた。
それをシリカ（展開溶媒：イソフロビルエーテル）上で
薄層クロマトグラフィーにかけ分析したところＲｆ値は
０．６であった。
ｂ）　１−アミノ−３−（３−）リフルオロメチルフェ
ニルチオ）プロピリデン−１，１−ソホスホン酸四ナト
リウム塩三水化物。
前記の二）　ＩＪル１０．５．ｔ９を７０℃を越えない
温度で、ジオキサン４０−に三臭化リン２５１１を溶か
した溶液に滴下した。続いてこの混合物を３時間８０℃
で加熱した後、冷却し、水１５０ｄを加えた。不溶性の
物質を濾過し、エチルエーテルで次にアセトンで洗い、
最後に真空乾燥した。この乾燥した沈澱物を水１５１ｒ
Ｌｌに水酸化ナトリウム５００１９を溶かした溶液に溶
解させた。この溶液を済過し、メタノール５０ｍを加え
た。得られた沈殿を濾過し、メタノールで次にエーテル
で洗い、乾燥後所望の塩１．５Ｉｉを得た。融点）３０
０℃。
元素分析（３水化物） 計算値　０％２２．４８　Ｈ％３．０１　Ｎ％２．６２
実測値　２２．２１　２．３８　２．３３実施例３ １−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）プ
ロピリデン−１，１−ジホスホン酸−水化物（５Ｒ４２
６８３）。
−（ＣＨ２）２−　、　Ｒ２＝Ｒ，＝Ｈ。
ａ）　３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）フロビオ
ニトリル。
３．４−ジクロロフェノール１０ＩＩをアセトニトリル
４１１Ｌｌにピペリジン０．２４を溶かした溶液に加え
た。この混合物を２０℃で２０時間攪拌し、水銀柱０．
２ＩｌｌｌＩ下で蒸留した。蒸留点１３８℃〜１４２℃
者の所望生成物１２ｇを無色の油状物として得た。これ
をシリカ（シリカダル６０Ｆ５４、メルク）上で薄層ク
ロマトグラフィーにかけ分析した。展開剤はイソプロピ
ロエーテルを使用した。その結果、Ｒｆ値は０．５３で
あった。
ｂ）　１−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニルチ
オ）プロピリデン−１，１−ジホスホン酸−水化物。
前記二）　ＩＪル１２ＩＩを２０℃で１分かけてジオキ
サン１０は三臭化リン１０１ｎｌを溶かした溶液圧加え
た。引続きこの混合物を室温で２０時間攪拌した後、蒸
留水５．５ｄを加えた。温度は３０℃に保った。その後
この混合物を３時間６０℃で加熱した。冷却してからア
セトン２００ｄを加え、次に水１０ｍ１！を加えた。生
じた沈殿物を濾過し、アセトンで続いてエーテルで洗い
、乾燥した。その結果、所望生成物１１．５．９を得た
。融点は２６０−２６１℃（乾燥）。
元素分析（ｌ水化物） 計算値　０％２６．１０　Ｈチ３．６５Ｎ％３．３８実
測値　２５．３　３．２６　３．５８実施例４ １−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−
プロピリデン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウム塩−
水化物（５Ｒ４２６８３Ａ　）。
Ａｌｋ　＝−（ＣＨ２）２−、　Ｒ２＝Ｒ，＝Ｈ。
実施例３で製造した酸（５Ｒ４２６８３）　１１．４．
９を水１２５ｄに水酸化ナトリウム４．６１１を溶かし
た溶液で５０℃にて処゛理した。酸が完全に溶解したあ
と忙、メタノール３００１１１１を添加した。
沈殿を濾過し、メタノールで続いてエーテルで洗った。
８０℃で真空乾燥したあと所望の四ナトリウム塩を得た
。融点〉３００℃。
元素分析（ｌ水化物） 計算値　Ｃチ２１．５２Ｈチ２．２１Ｎチ２．７９実測
値　２１　２．４１　２．５１ 実施例５ １−アミノ−４−フェニルチオブチリデン−１，１−ジ
ホスホン酸四ナトリウム塩三水化物（５Ｒ４２７１８Ａ
　）。
（１）式において、Ｒ，＝　−Ｑ　、　ｎ　＝　０　、
Ａｌｋ＝−（ＣＨ２）、−。
Ｒ２＝Ｒ，＝Ｈ。
ａ）４−フェニルチオプチロニトリルをＪ、Ｗ。
ＬＹＮＮ（Ｃ，Ａ、　５６　、１１４４１ｅ　’）記載
の方法によシ製造した。
ｂ）１−アミノ−４−フェニルチオブチリデンー１．１
−ジホスホン酸四ナトリウム塩三水化物。
４−フェニルチオプチロニトリル１５．８ｇを２０℃で
２分かけて、ジオキサン２５ｄに三臭化リン１８ｍＡを
溶かした溶液に加えた。２０℃で１２時間静置したのち
蒸留水１０ｍＡ’を加えた。
温度を０℃に保った。その後この混合物を５０から６０
℃で３時間加熱した。続い１水１０〇−を加え、生じた
沈殿を濾過し、水、アセトン、最後にメタノールで洗い
、真空乾燥した。乾燥後、生成物を水１００−に水酸化
す）　ＩＪウム８．５Ｉを溶かした溶液に加えた。
生成物を完全に溶解したのち、メタノール２００ｄを加
えた。生じた沈殿を濾過し、メタノールで洗い、８０℃
で真空乾燥した。この結果、所望の生成物１７．９　ｇ
を得た。融点〉３００℃。
元素分析（３水化物） 計算値　０％２４．８５　Ｈ％３．９６　Ｎ１３．８９
実測値　２４．４２　３．９２　２．８８実施例６ １−アミノ−４−（４−クロロフェニルチオ）−ブチリ
デ７−１．１−ジホスホン酸四ナトリウム塩（５Ｒ４２
５０９Ａ　）。
（１）において、Ｒ１＝−Ｑ−ｃｔ、ｎ＝０．Ａｌｋ＝
−（ＣＨ２）、−１Ｒ２＝　Ｒ，＝Ｈ０ ａ）４−（４−クロロフェニルチオ）ブチロニトリル。
４−クロロチオフェノール４４９をメタノール２００ｄ
にナトリウム４１を溶かした溶液に加えた。還流しなが
ら５分間加熱したあと、４−クロロブチロニトリル３，
２９を注意深く加えた。引続きこの混合物を還流しなが
ら３時間加熱し、溶液を冷却し、真空中で濃縮した。残
渣をイソゾロビルエーテル３００ｄに加えた。溶液を水
で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣を蒸留し、水銀柱０．
０３−下で１５０°から１５５℃の間の温度で蒸留して
分画に分けた。この結果、無色油状物の形態にある所望
のニトリル５３．５ｇを得た。これをシリカゲル（シリ
カダル６０Ｆ５４、メルク）上で薄層クロマトグラフィ
ーによシ分析した。展開剤にはイソゾロビルエーテルを
用いた。Ｒｆ値は０．６４であった。
ｂ）１−７ミ／−４（４−１０ロフエニルチオ）ブチリ
デン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウム塩。
４−（４−１０ロフエニルチオ）ブチロニトリル２１．
１＃を５分かけて、ジオキサン３０ｍに三臭化リン１９
．６１７を溶かした溶液に加えた。
温度は３０℃に保った。引続きこの混合物を３０℃で２
０時間、次に４５℃で２時間攪拌した。その後温度を上
げて８０℃に保って、水５０ｍ１を加えた。生じた沈殿
を濾過し、ジオキサンで洗い、水１００７ｄを加えた。
この混合物を還流しながら１時間加熱し、冷却後不溶性
物質を濾過し、無水アルコールで洗い、最後に水酸化す
）　ＩＪウムの５春チ溶液１００ｄを加え次。
固形物が完全に解けたあと、メタノール５００ｄを加え
た。生じた沈殿を濾過し、メタノールで洗い、乾燥して
所望生成物１２．５．９を得た。
融点〉３００℃。
元素分析 計算値　０％２５．９０　Ｎチ３．０２実測値　２６．
２５　３．１０ 実施例７ １−アミノ−４−シクロヘキシルチオツチリデン−１，
１−ジホスホン酸四ナトリウム塩−水化物（５Ｒ４２６
８４Ａ）。
（１）式においてＲ，＝−＠ｅ　ｎ＝０　、　Ａｎｃ＝
−（ｃｎ２）、−。
Ｒ２＝　Ｒ，＝　Ｈ。
ａ）４−シクロヘキシルチオブチロニトリル。
シクロヘキサンチオール１８．９をメタノール７５ｍ１
にナトリウム３．５１を溶かした溶液に加えた。この混
合物を２０℃で１時間攪拌し、４−クロロブチロニトリ
ル１４．２１ｒＬｌを加え、そしてこの混合物を還流し
ながら３時間加熱したあと、真空中で濃縮した。残渣を
エーテル３００ゴに加え、この溶液を水で洗い、乾燥し
て濃縮した。残渣を水銀柱０．０３ｍの真空度で蒸留す
ると蒸留点１２０℃〜１２５℃で無色の油状物２０．８
．９を得た。このようにして製造された４−シクロヘキ
シルチオブチロニトリルの特性をシリカ（シリカゲル６
０Ｆ５４、メルク）上で薄層クロマトグラフィーにかけ
て調べた。展開剤はイソゾロビルエーテルを用いた。Ｒ
ｆ値は０．７０であった。
ｂ）１−アミノ−４−シクロヘキシルチオプリデン−１
，１−ジホスホン酸四ナトリウム塩−水化物。
亜リン酸１１ｇと４−シクロヘキシルチオブチロニトリ
ル１０．９との混合物を１６０℃で３時間加熱した。残
渣を水４０４に加えた。結晶化した黄色の固体を水で、
次にアセトンで最後にエーテルで洗った。この化合物を
蒸留水７０ｄに水酸化ナトリウム１．５９を溶かした溶
液に加えた。この混合物を５０℃で化合物が完全に溶解
するまで攪拌しながら加熱した。溶液を冷却させ、メタ
ノール２５０ｄを加えた。得られた無色の沈殿物を濾過
し、メタノールで洗い、水銀柱０．１ｍｍ下にて８０℃
で乾燥した。融点〉３００℃。
元素分析（１水化物） 計算値　０％２６．４９　Ｈ％４．６７　Ｎ１３．０８
実測値　２５．９３　４．９０　３．０４実施例８ １−アミノ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ペンチリ
デン−１，１−ジホスホン酸二ナトリウム塩（５Ｒ４２
７０９Ａ　）。
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ。
ａ）５−（ヒｌＪシンー２−イルチオ）バレロニトリル ２−メルカグトピリジン１０ＪｉＦと６−ブロモバレロ
ニトリルとをメタノール２００ＷＬｌにナトリウム２．
２６．９を溶かした溶液に順次加えた。
この混合物を還流しながら３時間加熱したのち、真空に
て濃縮した。残渣をエーテル２００ｍＡ！に加えた。そ
の溶液を水で洗い、乾燥し、濃縮した。この結果、所望
のニトリル１５ＩＩが得られた。これをシリカ（シリカ
ダル６０Ｆ５４、メルク）上で薄層クロマトグラフィー
にかけ分析した。
展開剤としてイソプロピルエーテルを使用した。
Ｒｆ値は０．３９であった。
ｂ）　１−アミノ−５−（ピリジン−２−イルチオ）−
（ンチリデンー１．１−ジホスホン酸二ナトリウム塩。
５−　（ヒＩＪ　シン−２−イルチオ）−バレロニトリ
ル１０．２ｇと亜リン酸１２．Ｐの混合物を１５０℃で
１時間、次に１７０℃で３時間加熱した。冷却したのち
、この混合物を水１００Ｒ１忙加えさらに酢酸ナトリウ
ム２．５ｇを加えた。
その溶液をエーテルで２回抽出し、水相を分離した。メ
タノール３００−を水相に加えた。生じた沈殿を濾過し
、メタノールで次にエーテルで洗い、最後に水とメタノ
ールの混合液（６０／４０）から再結晶させた。この結
果、所望の生成物４．２．９を得た。融点〉３００℃。
元素分析 計算値　Ｃチ３０．０ＯＨ％４．０３Ｎ％７．００実測
値　３０．００　４．０２　７．０２実施例９ １−アミノ−６−ｆロピルチオへキシリデン−１，１−
ジホスホン酸二ナトリウム塩（５Ｒ４２７０８Ａ　）。
（１）式においてＲ１＝−（ＣＨ２）２−ＣＨ，、ｎ　
＝　０　。
Ａ１に＝−（ＣＨ２）５−　、　Ｒ２＝Ｒ，＝Ｈ。
ａ）１−シアノ−５−ｆロピルチオペンタン。
プロパンチオール２６．９を、次１Ｃ１−シアノー５−
プｐモペンタン４！Ｍｌｔ’、エタノール６００ｄにナ
トリウム８Ｉを溶かした溶液忙順次加えた。還流しなが
ら６時間加熱したのち、溶媒を濃縮し、残渣を水５００
１＋１／に加え、エーテルで抽出した。濃縮した有機層
をシリカ（２３〇−２４０メツシユ）のカラム上でクロ
マト展開したのち、所望のニトリル２８．Ｐを得た。こ
れをシリカダル（シリカダル６０Ｆ５４、メルク）上で
薄層クロマトグラフィーにかけ分析した。展開剤として
イソプロピルエーテルを用いた場合Ｒｆ値は０．６０゜
展開剤としてアセトン／ヘキサン混合液（１／９）を用
いた場合Ｒｆ値は０．１Ｏ０ｂ）１−アミノ−６−ｆロ
ピルチオへキシリデン−１，１−ジホスホン酸二ナトリ
ウム塩。
１−シアノ−５−プロピルチオペンタン１７．５ｇと亜
リン酸２０ＩＩの溶液を１５０℃１１時間、次に１８０
℃で２時間加熱した。冷却後、沈殿をアセトンに加え、
濾過して、乾燥した。続いてそれを水４００ｍ１に酢酸
ナトリウム４０．９を溶かした溶液に加えた。この混合
物を１時間攪拌し、濾過した。次にこの溶液にメタノー
ル４００−を加え、沈殿を濾過した。乾燥後所望生成物
１１．５ｇを得た。融点〉３００℃。
元素分析 計算値　０％２８．６　Ｈ％５．５７　Ｎ１３．７実測
値　２８．１　５．８４　３．４６実施例１０ １−メチルアミノ−４−（４−クロロフェニルチオ）−
ブチリデン−１，１−ジホスホン酸−ナトリウム塩（５
Ｒ４３１４０Ａ　）。
（り式においてＲ４＝Ｑｃｚ　、　ｎ＝０．Ａｌｋ＝−
（ｃｎ２）、−。
Ｒ２＝　ＣＨ，、Ｒ５＝Ｈ。
Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニルチオ）ブチルア
ミド２０Ｉ、三塩化リン１０ｄ、亜リン酸１３．９およ
びジメトキシエタン１００ｍＡ！よ）なる混合物を還流
しながら３時間加熱した。
続いて室温で１２時間靜装し、結晶を濾過した。
結晶をメタノールで次にアセトンで洗った。収量２５Ｉ
０このようにして得た酸を水２５〇−に懸濁し、酢酸ナ
トリウム１５１１を加え、混合物を還流しながら３時間
加熱した。冷却後、固体を濾過し、メタノールで次にエ
ーテルで洗い。
乾燥した。収量２４．２５Ｉ１．融点〉２６０℃。
元素分析 計算値　Ｃチ３２．０９Ｈチ４，１６Ｎ％３．４０実測
値　３２．０９　３．８６　３．４６実施例１１ないし
２２ 出発物質のアミドを変えて、表ＩＫ示す生成物（１）（
ｎ＝０）を実施例１０の方法に従って製造した。反応混
合物を冷却しても酸が結晶化しない場合、反応混合物を
真空中で蒸発乾固させ、残渣を水に加えた。
ナトリウム塩を製造するために、酢酸ナトリウムを水酸
化ナトリウムの代シに用いることができる。
実施例２３ ４−フェニルチオ−１−ウレイドブチリデン−１，１−
ジホスホン酸（ＳＲ４３１４２）。
ＣＩ）式において、Ｒ４＝＠、ｎ　＝０−　Ｒ３＝Ｈ−
■−アミノー４−フェニルチオツチリデンー１．１−ジ
ホスホン酸（実施例５）１０．９を融解尿素（１５０℃
）中に攪拌しながら加えた。そしてこの温度を９０分間
維持した。この反応混合物をアセトン５００ｄ中に注ぎ
、不溶物質を熱間濾過した。それを再びアセトン１１で
処理し、濾過した。不溶性物質を水に溶解し、あらかじ
め２ＮのＨＣｌで活性化したスルホン酸樹脂のカラムに
かけた。水を蒸発させたのち、固体が得られた。それを
塩化メチレンと共にすり砕いた。最後に°無色の固体５
．６ｇを得た。融点１２５−１３０　℃。
実測値　３４．１０　４．７４　７．２７実施例２４ ４−（４−１０ロフエニルスルフイニル）−１−メチル
アミノブチリデン−１，１−ジホスホン酸（ＳＲ４３２
６４）。
（１）式においてＲ１＝　Ｃ１０１ｎ　＝　１、Ａｎｃ
　＝　−（ＣＨ２）、−１Ｒ２＝Ｈ，Ｒ，＝ＣＨ，。
Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニルスルフィニル）
ブチルアミド８．５ｇ、三塩化リン４ｄ、亜リン酸８ｇ
および１．２−　Ｎメトキシエタン５０ｍよシなる混合
物を還流しながら３時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発
乾固させ、残渣を沸騰水に加えた。固体を濾過し、水で
次にメタノールで洗った。この結果、固体６ｇを得た。
融点〉２６０℃。
元素分析（−水化物） 計算値　０％　３１．２７　Ｈ％　４．７６　Ｎ％　３
．３０実測値　３１．２８　４．７８　３．３２実施例
２５ １−メチルアミノ−４−（４−メチルフェニルスルホニ
ル）プロピリデン−１，１−ジホスホン酸−ナトリウム
塩（ＳＲ４３３７０Ａ　）。
Ａｌｋ　＝−（ＣＨ２）２−１Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝　ＣＨ
３゜Ｎ−メｆルー３−（４−メチルフェニルスルフォニ
ル）ｆロピオンアミド９．５ｇ、三塩化リン９ｄ１亜リ
ン酸６ｇおよび１，２−ジメトキシエタン５０Ｉｔｌよ
シなる混合物を還流しながら３時間加熱した。これを真
空中で蒸発乾固し、残渣を沸騰水２００ｍ１に加えた。
冷却後溶液を濾過し、酢酸ナトリウム２０ｇを加えた。
この混合物を１２時間放置し、固体を濾過し、水で２回
続いてアセトンで洗った。こうして得た粗ナトリウム塩
を蒸留水１００１１１７に＆ｌ！濁した。濃塩酸１Ｍを
加え、この混合物を還流しながら３０分間加熱した。冷
却後、沈殿を濾過し水とメタノールで洗った。乾燥後、
所望生成物３．６９を得た。融点〉３００℃。
元素分析 計算値　０％３２．１２　Ｈチ４．４１　Ｎ％３．４１
実測値　３１．７９　４．２１　３．３９この発明の化
合物は抗炎症および抗リウマチ剤として使用して効果が
あった。その薬理学的特徴を以下に示す。
生体実験ニアシュバント関接炎 ミコバクテリウムをラットに注射するとある点でヒトの
りウマチ様関接炎に似た多発間接炎を生じる。
実験観察記録 結核菌（０，４１＃）ノハラ７．４ン油（０，０５ａｘ
７り懸濁液を平均体重１５０ｇの雄スプラグーダウレイ
（８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）ラットの尾の皮肉
に注射した。
１５日後最も著しい関接炎の症状を呈して〜する実験動
物を選び、１４匹から成る二つの群に分けた。
第１群の実験動物を一週につき６日の割合で三週間にわ
たって次の治療をした。薬剤を０．３２μｍｏｌから３
２μｍｏｌ／に９／日の投与量範囲で皮下に注射するか
、０．１６ｍｍｏｌ／に９／日の投与量で経口的に投与
した。
第２群にはゾラセーデを与え、対照群とした。
３週間治療したのち、それぞれの群の半数の動物を解剖
した。他の半数は治療なせずに２週間放置し、その後解
剖した。
実験動物を解剖後、その右の後足を脛骨足根骨結合部で
はずし１重量を秤った。それぞれのグループの半数の重
量の平均値と標準偏差を測定した。
生成物の活性は、治療しなかったラット群（対照ラット
）の関接炎にかかった足の平均重量に対して、治療した
関接炎ラットの足の平均重量の変化をノ４−セントで表
示した。
この発明の様々な生成物を用いて得られた結果を表２に
記して比較した。試験した生成物のそれぞれに関して、
治療活性を治療３週間後の足の重量の・ぐ−セント阻害
で表示した。
いくつかの生成物については、５週間後に得られた結果
、すなわち治療を３週間行ない、続く２週間は治療を行
なわないで得られた結果も示した。
表　２ これらの結果から本発明の生成物は治療３週間後で実質
的な抗リウマチ活性を有していることが示された。
この活性は高いレベルで維持され、治療終了後２週間た
って増加する場合もあった。
さらにこの発明の生成物の毒性は低かった。
これらの生成物は炎症からくる痛みの治療や特に関接炎
の治療にヒトに対して使用する仁とができる。特にこの
発明の化合物はリウマチ様多発関節炎の治療に使用する
ことができる。
この発明は薬理学的に許容し得る担体と共に、活性成分
としてこの発明の誘導体を含む薬剤組成物にも関する。
この発明の組成物は経口、直腸内および非経口投与に適
した型で提供され得る。
特にこれらは活性成分を１０ないし５００〜／　ｕ　ｎ
　ｉ　ｔを含むカプセル又は錠剤の形態を取シ得る。
これらの生成物の一日の投与量は大人で１００■ないし
５ｇのオーダー（数回に分けて投与）となシ得る。
一実施例として生薬の組成を以下に示す。
（カプセル） ＳＲ４２７０Ａ　２００■ エーロジル　１■ ステアリン酸マグネシウム　３ダ でん粉８ＴＡ　ＲＸ　１５００　９６ダ００Ｉｖ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） （上式中、 ＯＲ４は ＣないしＣ６のアルキル基、 ＣないしＣ７のシクロアルキル基、 ハロゲン、Ｃ４ないしＣ６のアルキル リフルオロメチル基で任意に一置換又は多置換したフェ
    ニル基、又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つのへテロ原
    子を含む５員又は６員へテロ環を示す。 ’　Ａｌｋは直鎖又は分岐鎖の０１ないしＣ６のアルキ
    レン基を示す。 ｏ　Ｒ２は水素、Ｃ，ないシＣ６のアルキル基又は−〇
    〇ＮＨ２基を示す。 ｏＲ，は水素、Ｃ，ないしＣ６のアルキル基、ベンジル
    基又は塩素若しくはメチル基で任意処置換したフェニル
    基を示す。又は ６Ｒ２およびＲ３は一緒になって÷ＣＨ２＋ｍ基（ｍ；
    ４又は５）を示す。 Ｏｎは０，１又は２を示す。 ただしＡｌｋが一ＣＨ２−ＣＨ２−でＲ２＝　Ｒ，　＝
    　Ｈでｎ＝０の場合にはＲはＣＨ３とは異なる。）で表
    わされるメチレンジホスホン酸誘導体及びその無機もし
    くは有機塩。 （２）式（１） Ｒ１ （上式中６Ｒ４は ＣないしＣ６のアルキル基、 Ｃ５ないしＣ７のシクロアルキル基、 ハロゲン、Ｃ５ないしＣ６のアルキル基又はトリフルオ
    ロメチル基で任意に一置換又は多置換したフェニル基、
    又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つのへテロ原
    子を含む５員又は６員へテロ環、を示す。 ＯＡｌｋは直鎖又は分岐鎖のＣ１ないしＣ６のアルキレ
    ン基を示す。 ６　Ｒ２は水素、 ｏ　Ｑｓは水素、 ｏＢは０又は１又は２の整数を示す。 ただしＡｌｋが−ＣＨ２−ＣＨ２−”ｔ’　Ｒ２＝　Ｒ
    ３＝　Ｈテｎ＝０の場合にはＲ７はＣＨ，とは異なる。 ）で表わされるメチレンジホスホン酸誘導体お上（Ｒ，
    、Ａｌｋおよびｎは前記に示すとおシ）で表わされ漬ニ
    トリルを亜リン酸の存在下、温度１４０℃から２００’
    Ｃの間で加熱し、適宜その結果生じた酸をその塩の一つ
    に転化することを特徴とするメチレンジホスホン酸誘導
    体およびその塩の製造方法。 １ （上式中（Ｉ　Ｒ１は ＣないしＣ６のアルキル基、 ＣないしＣ７のシクロアルキル基、 ハロダン、Ｃ４ないしＣ６のアルキル基又はトリフルオ
    ロメチル基で任意に一置換又は多置換したフェニル基、
    又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つのへテロ原
    子Ｓを含む５員又は６員ヘテロ環、を示す。 −Ａｌｋは直鎖又は分岐鎖のＣ１表いしＣ６のアルキレ
    ン基を示す。 ｏ　Ｒ２は水素、 ６　Ｒ３は水素、 ＯＱは０．１又は２をを示す。 ただしＡｌｋが−ＣＨ２−ＣＨ２−で、Ｒ２＝　Ｒ，＝
    　Ｈでｎ　＝＝　Ｏの場合にはＲ１はＣＨ，とは異なる
    。）で表わされるメチレンジホスホン酸誘導体およびそ
    Ａｌｋおよびｎは前記に示すとおシ）で表わされるニト
    リルを、水の存在下で、溶媒に溶かした三臭化リンに加
    え、その混合物を温度３０から７０℃の間で攪拌し、お
    よび適宜その結果生じる酸をその塩の一つに転化するこ
    とを特徴とするメチレンジホスホン酸誘導体およびその
    塩の製造方法。 （４）式（１） （上式中ＯＲ１は ＣないしＣ６のアルキル基、 ＣないしＣ７のシクロアルキル基、 ハロゲン、ＣないしＣ６のアルキル基又はトリフルオロ
    メチル基で任意に一置換又は多置換したフェニル基、又
    は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つのへテロ原
    子を含む５員又は６員へテロ環、を示す。 ＯＡｌｋは直鎖又は分岐鎖のＣ４ないしＣ６のアルキレ
    ン基を示す。 ｏ　Ｒ２は水素、Ｃ４ないしＣ６のアルキル基又は−ｃ
    ｏ洲、基を示す。 ＯＲ５は水素、Ｃ４ないしＣ６のアルキル基、ベンジル
    基又は塩素若しくはメチル基で任意に置換したフェニル
    基を示す。又は 。Ｒ２およびＲ３は一緒になって％ＣＨ２輻基（ｍ；４
    又は５）を示す。 Ｏｎは０．１又は２を示す。 ただしＡｌｋが−ＣＨ２−ＣＨ２−でＲ２＝Ｒ，＝Ｈで
    ｎ＝０の場合にはＲ１はＣＨ，とは異なる。）で表わさ
    れるメチレンジホスホン酸誘導体およびその塩の製造方
    法であって、式 （Ｒ１，Ｒ２＃　Ｒ，＃　Ａｌｋおよびｎは前記に示す
    とおシ）で、表わされるアミドを亜リン酸および三塩化
    リンとともに不活性溶媒中、温度５ｏから１００℃の間
    で加熱し、および適宜その結果化じた酸をその塩の一つ
    に転化することを特徴とするメチレンジホスホン酸およ
    びその塩を製造するための方法。 （５）式（１） （上式中６　Ｒ１は Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、 Ｃ５ないしＣ７のシクロアルキル基、 へμｒン、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基又はトリフルオ
    ロメチル基で任意に一置換又は多置換したフェニル基、
    又ハ 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つのへテロ原
    子を含む５員又は６員へテロ環、を示す。 ＯＡｌｋは直鎖又は分岐鎖のＣ１ないしＣ６のアルキレ
    ン基を示す。 、Ｒは水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基又は−ＣＯＮ
    Ｈ２基を示す。 ａ　Ｒｓは水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、ベンジ
    ル基又は塩素若しくはメチル基で任意に置換したフェニ
    ル基を示す。又は ｏ　Ｒ２およびＲ３は一緒になって４ＣＨ２殆基（ｍ＝
    ４又は５）を示す。 Ｏｎは０．１又は２を示す。） で表わされるメチレンジホスホン酸誘導体マたはその無
    機もしくは有機塩を有効成分とし、かつ薬理学的に許容
    し得る担体を含有する、抗リウマチ作用をもつ薬剤組成
    物。 （６）前記誘導体をｌＯから５００ｍ９含む特許請求の
    範囲第５項記載の組成物。
JP60012348A 1984-01-26 1985-01-25 メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法および抗リウマチ用薬剤組成物 Granted JPS60174792A (ja)

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