KR850000210B1 - 옥사졸린의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 당뇨병 치료제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규 옥사졸린의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서
R1및 R2는 각기 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬그룹이고
R3, R4, R5, R6및 R7은 각기 수소원자 또는 저급알킬 그룹이고
R8은 저급알킬 그룹이다.
상기 정의에서 "저급알킬"은 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹으로 탄소수 3까지의 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 바람직하며 메틸이 특히 바람직하다. 할로겐 원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요드가 있으며 염소가 바람직하다.
일반식(I)의 화합물중 바람직한 것은 R1내지 R6가 각기 수소원자이고, R7이 저급알킬그룹이며, R8이 상술한 바와 같은 화합물이다.
R7은 메틸그룹이 바람직하고 R8은 수소원자 또는 메틸그룹이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물중 5-[P-(디메틸아미노)-페닐]-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린이 특히 바람직하다.
본 발명의 일반식(I)화합물은 다음 일반식(II)화합물을 아세톤 및 암모니아와 반응시킴을 특징으로 하여 제조한다.
상기 식에서
R1내지 R8은 전술한 바와와 같다.
일반식(II)의 화합물과 아세톤 및 암모니아와의 반응에 있어서, 암모니아는 통상적으로 암모늄 염상의 강염기의 작용으로 동일 반응계내에서 생성된다. 바람직한 실시태양에서는, 일반식(II)의 화합물을 트리에틸아민존재하에 아세톤 및 암모늄 아세테이트와 반응시킨다. 이 반응은 용매(예 : 메탄올과 같은 알콜) 존재하에 실온에서 또는 바람직하게는 45℃를 넘지 않는 온도로 가온하며 수행한다.
일반식(I)의 화합물은 약제로서 유용하며 당뇨병, 특히 초로인 어른의 당뇨병을 치료하는데 사용된다. 일반식(I)의 화합물은 구조적으로나 작용형태로나 공지의 당뇨병 치료제와는 다르다. 이 화합물은 반복적인 경구 투여후 말초의 글루코즈 산화가 증가되고/되거나 간(liver) 전구 물질의 끝루코즈 신생합성을 완화시킴으로써 혈당량을 감소시킨다. 따라서, 비구아니딘과 비교하여 볼때 혈중 락테이트치를 증가시키지 않는다.
일반식(I)화합물을 동물에 시험한 결과는 다음과 같다.
[표 1]
경구 투여를 반복한 후 혈장 또는 혈중 글루코즈에 대한 작용
화합물 : 5-[P-(디메틸아미노)-페닐]-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린
* p〈0.05 ** p〈0.01 *** p〈0.001
[표 2]
비만한 아만성 과혈당증 생쥐에게 간헐적으로 경구투여할 경우 당뇨에 대한 작용
화합물 : 5-[P-(디메틸아미노)페닐]-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린
* p〈0.05 ** p〈0.01 *** p〈0.001
[표 3]
5회 경구 투여한 3시간 후 절식한 쥐(1)내의 혈장 글루코즈에 대한 작용
A : 5-[P-(디메틸아미노)페닐]-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린
B : 5-[P-(디에틸아미노)페닐]-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린
C : 5-[P-(메틸아미노)페닐]-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린
제제를 5% 아라비아검(10ml/kg)에 현탁시킨 형태로 위관(stomach probe)을 통해 쥐 및 생쥐에게 투여한다. 개(Dog)에게는 젤라틴 캅셀형태로 경구투여 한다. 부형제 또는 공(blank)캅셀만을 투여한 동물의 공시험치를 조사한다. 투약은 하루에 9시 및 15시에 투여한다.
혈장 글루코즈(표 1 및 3)를 헥소키나제 방법으로 측정한다. 혈장은 쥐를 참수시킨 수 헤파린화된 혈액으로부터 수득하거나(1), 또는 복재(伏在) 정맥을 꿰뚫어 수득하거나(2), 또는 꼬리끝에부터 회수한 혈액의 여액(과염산으로 처리하여 단백질을 제거한 것)(3), (4), (5)을 사용한다. 뇨중의 글루코즈를 직접 측정한다. (1), (2) 및 (4)의 경우 5회 투약의 첫번째는 쥐에게 먹이를 주지 않는다.
(3)의 경우, 시험 2주일전 암컷쥐에게 스트렙토 조토신 70mg/kg을 피하주사한다. (3) 및 (5)의 경우 정량적으로 조절된 먹이를 공급한다.
5-[P-(디메틸아미노)페닐]-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린의 경우, 10일간 시험한 후의 독성은 생쥐에 있어서는 LD50: 2200mg/kg이고 쥐의 경우 LD50: 970mg/kg이다.
일반식(I)의 화합물은 사람의 당뇨병을 치료하기 위해 하루에 200 내지 800mg, 바람직하게는 500mg을 경구투여 하며 이 투여량은 개인에 따른 의사처방에 따라 다르다.
일반식(I)의 화합물은 통상적인 경구용 당뇨병치료 제제형(예 : 정제, 당의정 또는 캅셀)으로 제형하며 활성성분 이외에, 제제에 통상적으로 사용되는 보조제 및 담체를 함유할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예]
1.275kg의 4'-(디메틸아미노)벤조인 및 7.5ℓ의 아세톤을 45℃로 가온하고 생성된 현탁액에 아르곤 대기하에 교반하면서 6.25ℓ의 메탄올 및 2.10ℓ의 트리에틸아민중의 1.140kg의 암모늄 아세테이트 용액을 5시간에 걸쳐 적가한다. 혼액을 45℃에서 17시간 더 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 교반하면서 20ℓ의 얼음, 10ℓ의 에탄올, 6ℓ의 포름산 및 10ℓ의 물로된 혼합물에 가한다. 생성된 혼액을 15분간 더 교반하고 물질을 분리시킨다. 이 물질을 흡인 여과하고 5ℓ의 물로 세척한 후 2.5ℓ의 물과 2.5ℓ의 에탄올과의 혼합물로 세척하고 수류-제트진공하에 60℃에서 4시간 건조시켜 조 5-[P-(디메틸아미노)페닐]-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린을 수득하고 이를 모출원인 1980년 특허원 제4867호의 실시예 1의 방법으로 정제한다.
출발물질로 사용된 4'-(디메틸아미노)벤조인을 다음과 같이 제조할 수 있다 : 1.061kg의 벤즈알데히드 및 1.492kg의 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드를 2.00ℓ의 디클로로메탄에 용해시키고 1.50ℓ의 물중의 0.300kg의 탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 분리시키고 디클로로메탄올 13Torr, 50℃(욕의 온도)에서 증발시켜 황색 오일을 얻고 이를 4.00ℓ의 에탄올 0.300kg의 시안화칼륨 및 2.00ℓ의 물과 함께 교반하면서 5시간동안 가열, 환류시킨다. 약 2시간 후 미세한 백색 결정성 침전물이 분리되기 시작한다. 혼합물을 3시간 더 반응시키고 냉각시킨 후 혼합물을 자기(磁器)흡인 여과기로 흡인여과하고 잔사를 3.00ℓ의 에탄올 및 3.00ℓ의 물로 세척하고 이어서 6.00ℓ의 물로 세척한다. 물질을 13Torr, 60℃에서 24시간 건조시킨다. 수득된 4-(디메틸아미노)벤조인의 융점은 164℃ 내지 165℃이다.
1.580kg의 4-(디메틸아미노)벤조인을 3.00ℓ의 염산(약 37%)에 녹이고 이 용액을 10 내지 20분간 염화수소로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 방치하고 약 2.00ℓ의 염산을 13Torr, 60℃에서 증류시킨 후 액체 잔사를 격렬히 교반하면서 5.00ℓ의 빙/수에 붓고 냉각시키면서 2.50ℓ의 수산화나트륨(28%)을 가하여 혼액의 pH를 약 11로 조절한다. 형성된 침전물을 15.00 내지 18.00ℓ의 디클로로메탄에 용해시키고 유기상을 분리시킨 후 황산나트륨상에서 탈수시키고 약 3800ml로 농축시키면 4'-(디메틸아미노)-벤조인이 분리되기 시작한다. 냉각시킨 후 무색침상으로 황색용액내에 존재하는 결정화물을 흡인여과하고 3.00ℓ의 에탄올 및 1.50ℓ의 디에틸 에테르로 완전히 세척한 후 13Torr, 70℃에서 5시간동안 건조시킨다.
생성물의 융점 : 162° 내지 164℃
[실시예 A]
경구 투여용 정제는 다음 성분으로 이루어진다.
A:5-[P-(디메틸아미노)페닐-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린
B:5-[P-(디메틸아미노)페닐-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린
C:5-[P-(디메틸아미노)페닐-2,2-디메틸-4-페닐-3-옥사졸린
Claims (1)
- 다음 일반식(II)화합물을 아세톤 및 암모니아와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)화합물을 제조하는 방법.상기 식에서 R1, R2,R3, R4, R5및 R6은 각기 수소원자이고, R7및 R8은 저급알킬 그룹이다.
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