JPH11513395A - 虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のためのａｔ１−レセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式

Description

【発明の詳細な説明】 虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のための ＡＴ１−レセプターアンタゴニスト レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）酵素カスケードは一連の生化学反応を 含み、既知であるように、調節的介入により、例えば高血圧の処置の可能性を開 く種々の試みがある。 α２−マクログリコプロテインであるアンギオテンシノーゲンは、レニン酵素 により分解されて、それ自体生物学的には非常に弱い活性しかもたないデカペプ チドであるアンギオテンシンＩとなる。カスケードの次の段階で、主に内皮に結 合しているアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用によりさらに２つのアミ ノ酸が除去され、アンギオテンシンIIが形成される。後者は最も強力な天然血管 収縮剤の１つである。 アンギオテンシンIIの血管収縮効果は、非横紋筋細胞に作用し、アドレナリン 性ホルモンであるエピネフリンおよびノルエピネフリン生成を刺激することによ り、並びにノルエピネフリン生成の結果、交感神経系の活性が上昇することによ り生じる。アンギオテンシンIIはまた電解質平衡に影響を与え、腎臓において例 えば抗ナトリウム排泄増加効果および抗利尿効果を生じ、その結果一方で下垂体 からのバソプレッシンペプチドの放出を、他方で副腎糸球体からのアルドステロ ンの放出を促進する。これらの影響は全て血圧調節に重要な役割を果す。 アンギオテンシンIIは標的細胞の表面上の特異的なレセプターと相互作用する 。例えばＡＴ₁−およびＡＴ₂−レセプターと呼ばれるレセプターサブタイプを同 定が可能となった。ＡＴ₁−レセプターに結合する物質を同定するために、近年 多くの努力がなされている。このような活性成分はしばしばアンギオテンシンII アンタゴニストと呼ばれる。ＡＴ₁−レセプターを阻害するために、このような アンタゴニストは例えば抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用し 得る。 アンギオテンシンIIアンタゴニストはＡＴ₁−レセプターサブタイプに結合す る活性成分を意味すると理解される。これらは異なる構造特徴をもつ化合物を含 む。記載すべき化合物は例えば、ＥＰ−４４３９８３の化合物の請求項に記載さ れた化合物であり、その対象は本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は、公開番号ＥＰ−４４３９８３欧州特許出願実施例１６の 欧州特許出願に記載の式 で示される(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチル−プロップ−１−イル)−Ｎ −ペンタノイル−Ｎ−[２'(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ ル−メチル]アミン(以後バルサルタンと呼ぶ)、またはその塩、好ましくは医薬 的に許容されるその塩である。 さらに、公開番号ＥＰ−２５３３１０の欧州特許出願の化合物の請求項に記載 の化合物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は、下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、公開番号ＥＰ−４０３１５９の欧州特許出願の化合物の請求項に記載 の化合物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４６７９の化合物の請求項に記載の化合 物は、本文献に関して、ここでもまた本明細書に包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、公開番号ＥＰ−４２０２３７の欧州特許出願の化合物の請求項に記載 の化合物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、公開番号ＥＰ−５０２３１４の欧州特許出願の化合物の請求項に記載 の化合物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、公開番号ＥＰ−４５９１３６の欧州特許出願の化合物の請求項に記載 の化合物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、公開番号ＥＰ−５０４８８８の欧州特許出願の化合物の請求項に記載 の化合物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、公開番号ＥＰ−５１４１９８の欧州特許出願の化合物の請求項に記載 の化合物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、公開番号ＥＰ−４７５２０６の欧州特許出願の化合物の請求項に記載 の化合物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 さらに、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／２０８１６の化合物の請求項に記載の化合 物は、本明細書に引用して包含させる。 注目すべき化合物は下記の式 で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。 バルサルタンの医薬的に許容される塩は、例えば、典型的には酸付加塩である 。これらの酸付加塩は、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸などの強無 機酸、典型的には鉱酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ マル酸、フタル酸またはテレフタル酸などのジカルボン酸(これは不飽和であり 得る)、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸または クエン酸などのヒドロキシカルボン酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン 酸などのアミノ酸、または例えば安息香酸といった強有機カルボン酸、典型的に はＣ₁−Ｃ₄アルカンカルボン酸(これは例えばハロゲンなどで置換され得る)、典 型的には酢酸、または、例えばＣ₁−Ｃ₄アルカンスルホン酸またはアリールスル ホン酸(これは例えばハロゲンなどで置換され得る)、例えばメタン−またはｐ− トルエンスルホン酸といった有機スルホン酸により形成される。塩基との適当な 塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、典型的に はナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは例えば モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはト リ−低級アルキルアミンなどの有機アミン、典型的にはエチルアミン、tert−ブ チルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリ ブチルアミンまたはジメチルプロピルアミンまたはモノ−、ジ−またはトリヒ ドロキシ−低級アルキルアミン、典型的にはモノ−、ジ−またはトリエタノール アミンである。対応する内部塩もまた使用し得る。 急性腎不全の場合、腎機能の急速な低下により尿と共に通常排泄される物質が うっ滞する。急性腎不全の最も一般的な形態は腎前性疾患である。これは腎虚血 を含み、これは例えば出血性ショック、手術中低血圧または手術による腎血流阻 害（例えば、意図的に腎血管をしばることにより、または非意図的に、肝臓を処 置する場合の血管の痙縮による）が原因で起こり得る。腎虚血が短時間であれば 、腎機能は腎還流の回復時に直ちに正常化し得る。しかし長期に及ぶ腎虚血後に は、腎血流の回復にもかかわらず、急性尿細管壊死がしばしば起こり得、これは 今度は既知の結果である急性腎不全を引き起こし得る。血流阻害および結果とし て起こる酸素供給欠乏により、細胞膜が不安定化し、最終的に電解質濃度の細胞 内および細胞外勾配の受動平衡が起こる。個々の細胞に対する直接の傷害に加え て(これは急速に増加するアシドーシスによりさらに悪化する)、血管収縮物質が 放出され、これにより末梢腎内血管系の抵抗性が増加し得る。アンギオテンシン IIはこれらの物質の１つであり、従って、直ぐに虚血後の器官の血流が完全に回 復することを妨害することに関与する。このような虚血後腎不全の予防および処 置は、特に長期の腎虚血後に対して、正常の腎機能に戻すために大変重要である 。 従って、虚血後腎不全に対して保護作用のある幅広いスペクトルの種々の有効 成分の供給に大きな関心が寄せられている。一方で、再還流圧の維持のために血 圧を下げる可能性の最も低いものが得られること、および他方で、腎血流（ＲＢ Ｆ）増加効果が得られることが保証されるような有効成分が特に重要である。腎 血管抵抗（ＲＶＲ）が低いとＲＢＦは増加する。ＲＶＲ因子は中間の動脈血圧（ ＭＡＰ）および腎血流量（ＲＢＦ）の比率で表され得る。正常に機能する腎臓で はＲＶＲ因子は低い。 エンドセリン拮抗作用をもつ活性成分は虚血後腎不全の処置に使用し得る。特 異的なＡＴ₁−レセプターアンタゴニストは、しかしながら、今までこのような 効果をもつことが知られていなかった。 驚くべきことに、今回、ごく僅かに血圧を下げるが、ＡＴ₁−レセプターアン タゴニストはＲＶＲを低下させるのでＲＢＦを増加させることが発見され、従っ て、これらは虚血後腎不全の処置および虚血腎臓の保護に実質的な作用をもつ。 例えばバルサルタンの使用による虚血腎臓に対するＡＴ₁−レセプターアンタ ゴニストの保護効果は、例えば、下記の実験方法で明示され得る。 血管カテーテルを、ハロタン吸入麻酔下で、２００〜２５０gの体重の雌のSpr aque-Dawleyラットの全ての頚動脈および外部頚静脈に導入し、２つの管腔があ るシリコンカテーテルを膀腔に移植する。全カテーテルを皮下に挿入し、動物の 手の届かない頚の皮膚の小さな切開部分から出し、そこに固定する。 次いで、２つの試験グループに対照物質（ＮaＣl ０.９％、１ml/kg）または 例えばバルサルタン（０.３mg/kg）などのＡＴ₁−レセプターアンタゴニストの いずれかを静脈内注射する。注射３０分後、左腎臓を側腹部を切開してさらし、 血管クランプを用いて全部の血管柄を６０分間しばる。この誘導虚血の間、動物 を浅い麻酔状態に保つ。直腸の温度を連続的に測定し、体温を外部の赤色光照射 を用いた制御システムを介して一律３７.８℃に調節する。虚血６０分後、クラ ンプを取り外し、対側の無傷腎臓を反対の側腹部の切開により除去する。 次いで、動物を２グループに分ける。 グループ１：急性試験（虚血３時間後までの腎機能の測定） グループ２：慢性試験（虚血４８時間後の腎機能の測定） グループ１：麻酔から覚めた後、動物を休息ケージに置く。ついで、平衡化す るために、クリアランスマーカーであるインシュリンおよびパラアミノ馬尿酸を 静脈内飽和化および長期投与する。尿をポンプで絶えず吸引除去し、虚血の９０ 、１２０および１５０分後に、３０分間の回収時間を３回および対応する血液サ ンプリング並びに同時に血圧の動脈内測定を行い、指示マーカー物質のクリアラ ンスにより腎機能を評価する。動物は、この全期間において、ストレスから解放 されており、意識がある。試験後に虚血による傷害を受けた腎臓を取り除く。 グループ２：虚血および腎摘除後、動物を４８時間ケージに移す。４８時間後 、腎機能をグループ１に記載したように３つの測定期間で測定する。 回収した尿サンプルを重量測定する。尿および血漿中のクリアランスマーカー であるインシュリンおよびパラアミノ馬尿酸の濃度を慣用的な生化学的方法を用 いた測光法により測定する。尿および血漿中の電解質およびクレアチニンをマル チアナライザーを用いて測定する。ヘマトクリット測定を各測定期間について別 々に行う。尿産生量、動脈血圧、糸球体濾過値および腎血漿流量は直接測定する が、濾過率、腎血流量および腎血管抵抗は対応する測定値から計算する。正常ま たは初期値（これを用いて虚血後の値を比較する）を同体重ラットの前の試験グ ループから測定し、これを無傷腎臓における試験物質の生理学的変化の測定値と して使用する。 対照グループ１の動物の薬理学実験評価は、低い糸球体濾過値（非虚血値と比 較して８％）並びに低い腎血流量（非虚血値と比較して３％）を示す。それとは 対照的に、糸球体濾過値（非虚血値と比較して２２％）の顕著なる亢進並びに血 流（非虚血値と比較して２３％）の大いなる増加が例えばバルサルタンで処理し たグループ２のラットで観察され得る。グループ２では高い腎血管抵抗（ＲＶＲ ）が９５％減少し得る。 それ故、ＡＴ₁−レセプターアンタゴニストは（急性および慢性）虚血後腎不 全の処置および虚血腎の保護に使用し得る。 ＡＴ₁−レセプターアンタゴニストは、特に、腎血管柄をしばる腎臓の意図的 な虚血の場合（例えば、対応する手術、腎腫瘍手術、腎動脈手術、腎石手術、腎 移植の間の腎臓の低還流の場合）における、血管系または大動脈の手術の前後、 例えば大きな心臓手術後に使用し得、または、腎臓移植におけるドナーに予防的 に投与し得る。中程度の腎臓還流並びに圧挫症候群により誘導される腎毒性問題 、細胞外容量枯渇、心不全または腎不全もまた処置し得る。 本発明の目的は、虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のため の医薬組成物を提供することであり、該組成物はＡＴ₁−レセプターアンタゴニ スト、特にバルサルタン、または医薬的に許容されるその塩を含む。 本発明はまた、治療有効量のバルサルタンまたは医薬的に許容されるその塩を 投与することによる虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎の保護のための 医薬組成物の製造のための、ＡＴ₁−レセプターアンタゴニスト、特にバルサル タン、または医薬的なその塩の使用に関する。 本発明はまた、虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎の保護の方法に関 するものであり、該方法は治療有効量のバルサルタンまたは医薬的なその塩を投 与することを含む。 本発明はまた、虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎を保護するための ＡＴ₁−レセプターアンタゴニストまたは医薬的なその塩の使用に関する。 該医薬組成物は、恒温動物に対して、例えば経口およびまた直腸などの経腸、 または非経腸投与するためのものであり、薬理的有効成分は単独でまたは通常の 医薬賦形剤と共にある。医薬組成物は、例えば、約０.１％〜１００％、好まし くは約１％〜約８０％の有効成分を含む。経腸または非経腸およびまた眼投与用 の医薬組成物は、典型的に、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤および またアンプル剤などの単一薬用形である。これらは、例えば慣用的な混合、造粒 、糖衣コーティング、溶解または凍結乾燥法などの既知方法で調製する。従って 、経口使用する医薬組成物は有効成分を固形担体と結合させ、所望により得られ た混合物を造粒し、混合物または顆粒を処理し、所望によりまたは必要により適 当な賦形剤を添加した後、錠剤または糖衣芯とすることにより得られ得る。 適当な担体は好ましくは添加剤、典型的には例えばラクトース、サッカロース 、マンニトールまたはソルビトールなどの糖、セルロース組成物および／または 例えばリン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウ ム、さらに典型的には例えばコーンデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたは ジャガイモデンプンなどを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴ ム、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を用い て、および、所望により例えば上記のデンプン、さらにカルボキシメチルデンプ ン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸またはその塩、典型的には アルギニン酸ナトリウムなどの崩壊剤である。賦形剤は主として流度調節剤およ び滑沢剤、典型的にはシリカゲル、滑石、ステアリン酸またはその塩、典型的に はステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポ リエチレングリコールである。適当な有機溶媒または溶媒混合物中で、とりわけ 濃縮 糖溶液(これは所望によりアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエ チレングリコールおよび／または二酸化チタニウムを含有する)、コーティング 溶液、または胃液抵抗性コーティングの調製のための適当なセルロース組成物溶 液、典型的にはフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピル メチルセルロースを用いて、糖衣芯に適当なコーティング（これは、所望により 胃液に抵抗性がある）を施す。例えば、異なる量の有効成分の同定または識別の ために、着色料または色素を錠剤または糖衣コーティングに添加し得る。 経口投与用の別の医薬組成物は乾燥充填ゼラチンカプセル剤並びにゼラチンお よび例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟封カプセル 剤である。乾燥充填カプセル剤は、顆粒の形で、典型的には例えばラクトースな どの添加剤、例えばデンプンなどの結合剤、および／または例えば滑石またはス テアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合した有効成分を含有し得る。軟カプ セル剤においては、有効成分は好ましくは例えば脂肪油、パラフィン油または液 体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁し、安定剤もまた 添加し得る。 直腸投与に適当な医薬組成物は典型的には坐剤基質と有効成分の組合せからな る坐剤である。適当な坐剤基剤は、例えば、天然または合成トリグリセライド、 パラフィン炭化水素および高級アルカノールである。さらに、坐剤基質と有効成 分の組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤も使用し得る。適当な基質物質は、 例えば、液体トリグリセライド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化 水素である。 非経腸投与に適当な組成物は主として水溶性形の有効成分の水溶液、典型的に は水溶性塩、およびまた適当な親油性溶媒または媒体、典型的には例えばゴマ油 などの脂肪酸、または合成脂肪酸エステル、典型的にはオレイン酸エチルまたは トリグリセライドを用いた、例えば適当な油状注射懸濁液などの有効成分の懸濁 液、または、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよ び／またはデキストランなどの粘度増加物質および所望により安定化剤を含有す る水性注射懸濁液である。 予防処置においては、経口投与用の単一薬用形が好ましく、典型的には錠剤ま たはカプセル剤、および急な処置には静脈内適用形が好ましい。 有効成分の用量は、例えば適用形態、恒温動物の種、年齢および／または個々 の状態などの種々の因子に依存し得る。約７５kgの体重の患者への経口投与用の 推定標準量はおよそＡＴ₁−レセプターアンタゴニストが約１０mg〜約２５０mg の用量である。 本発明の好ましい態様において、バルサルタンを含有する医薬的に許容される 組成物を使用する。単一薬用形のＡＴ₁−アンタゴニストバルサルタンの経口投 与の一日量は好ましくは約２０mg〜約１６０mg、より好ましくは約４０mg〜約８ ０mgである。 下記の実施例は上記発明を説明するものであるが、いずれにしてもその範囲を 狭めるものではない。調剤実施例１： 有効成分として例えば(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルプロップ−１ −イル)−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−[２'(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェ ニル−４−イル−メチル]アミンを含有する硬ゼラチンカプセル剤は、例えば下 記のように調剤し得る：組成物 （１）バルサルタン ８０.０mg （２）微結晶セルロース １１０.０mg （３）ポリビドンＫ３０ ４５.２mg （４）ラウリル硫酸ナトリウム １.２mg （５）クロスポビドン ２６.０mg （６）ステアリン酸マグネシウム ２.６mg 成分(１)および(２)を成分(３)および(４)の溶液を用いて水中で造粒する。成 文(５)および(６)を乾燥顆粒に加え、混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセル剤 に充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１３ ６１４ ６１４ 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/47 ６０５ 31/47 ６０５ // Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ 401/10 ２５７ 401/10 ２５７ 401/14 ２４９ 401/14 ２４９ 403/10 ２３３ 403/10 ２３３ ２３５ ２３５ 405/06 ２３３ 405/06 ２３３ 409/06 ２３３ 409/06 ２３３ 471/04 １１８ 471/04 １１８ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のための医薬組成物 の製造のためのＡＴ₁−レセプターアンタゴニストまたは医薬的に許容されるそ の塩の使用。 ２．慢性虚血後腎不全の予防および処置のための医薬組成物の製造のための請 求項１に記載の使用。 ３．急性虚血後腎不全の予防および処置のための医薬組成物の製造のための請 求項１に記載の使用。 ４．血管系または大動脈の手術後、例えば大きな心臓手術後の、対応する手術 の間の腎臓の低還流の場合、血管柄をしばることによる腎臓の意図的な虚血の場 合、腎腫瘍手術、腎動脈手術、腎石手術、腎移植の場合における使用、または腎 臓移植におけるドナーへの予防的な使用、腎毒性問題、細胞外容量枯渇、中程度 の腎還流並びに圧挫症候群により誘導された心不全または腎不全の処置に使用す る医薬組成物の製造のための請求項１に記載の使用。 ５．請求項１〜４のいずれか１つに記載の からなる群から選択されたＡＴ₁−アンタゴニスト、または各場合における医薬 的に許容されるその塩の使用。 ６．請求項１〜４のいずれか１つに記載の式 で示されるバルサルタンまたはその塩の使用。 ７．治療有効量のＡＴ₁−レセプターアンタゴニストまたは医薬的に許容され るその塩を含有する、虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のた めの医薬組成物。 ８．治療有効量のＡＴ₁−レセプターアンタゴニストまたは医薬的に許容され るその塩を投与することを含む、虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓 の保護のための方法。