JPH11503139A - ベナゼプリルまたはベナゼプリラートおよびバルサルタンを含有する組み合わせ組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、(1)ＡＣＥ-阻害剤である、式(Ｉ) で示されるベナゼプリル、または式(II) で示されるベナゼプリラート、または医薬的に許容可能なそれらの塩、および(2)ＡＴ₁-アンタゴニストである、式(III)

Description

【発明の詳細な説明】 ベナゼプリルまたはベナゼプリラートおよびバルサルタン を含有する組み合わせ組成物 レニン−アンギオテンシンカスケードを異なる部位で調節し、異なる方法で血 圧の調節に影響を与える可能性を与える様々な試みがある。 α2-マクロ糖タンパク質であるアンギオテンシノーゲンは、レニン酵素により 切り離され、デカペプチドであるアンギオテンシンＩとなり、これは生物学的に はごく僅かの活性しかもたない。カスケードの次の段階において、主に内皮に結 合しているアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)が作用することにより、さらに２ つのアミノ酸が除去され、アンギオテンシンIIが生成する。後者は最も強力な天 然血管収縮薬の１つであると考えられている。 アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素的分解を、いわゆるＡＣ Ｅ-阻害剤を用いて阻害するということは、血圧を調節する上での好結果の別法 であり、またうっ血性心不全の治療法が利用可能となる。 慣用的なＡＣＥ-阻害剤の中で、１つの既知である代表例は、式 で示される有効成分3-[(1-(エトキシカルボニル)-3-フェニル-(1S)-プロピル)ア ミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-(3S)-ベンズアゼピン-1-酢酸[ベナ ゼプリル](EP 72352 参照)または、式 で示される(3S)-3-[[(1S)-(1-カルボキシ-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5 -テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン-1-酢酸[ベナゼプリラート](EP 7 2352参照)および医薬的に許容可能なその塩である。一塩酸塩が特記に値する(ベ ナゼプリル塩酸塩)。 アンギオテンシンIIの血管収縮効果は、非横紋筋細胞に作用してアドレナリン 性ホルモンであるエピネフリンおよびノルエピネフリンの生成を刺激し、ノルエ ピネフリンが性成する結果、交換神経系の活動が亢進することによりもたらされ る。アンギオテンシンIIは電解的なバランスにも影響を与え、例えば腎臓におけ るナトリウム尿排泄抑制および抗利尿効果をもたらし、それにより一方では下垂 体からのバソプレッシンペプチドの放出を促進し、他方では副腎皮質糸球体から のアルドステロンの放出を促進する。これら全ての影響が血圧の調節に重要な役 割を果たしている。 アンギオテンシンIIは標的細胞の表面にある特異的レセプターと相互作用する 。レセプターのサブタイプが同定でき、これは例えばＡＴ₁-およびＡＴ₂-レセプ ターと呼ばれている。近年、ＡＴ₁-レセプターに結合する物質を同定するために 多大なる努力がなされてきた。かくなる有効成分はアンギオテンシンIIアンタゴ ニストと呼ばれることが多い。ＡＴ₁-レセプターを阻害するので、かくなるアン タゴニストは、例えば抗高血圧薬として、またはうっ血性心不全の処置に使用す ることが可能である。 そのため、アンギオテンシンIIアンタゴニストはＡＴ₁-レセプターサブタイプ に結合する有効成分と理解されている。これらには、異なる構造的特徴を有する 化合物が含まれる。 ＡＴ₁-アンタゴニストの代表例としては、式 で示される有効成分(S)-N-(1-カルボキシ-2-メチル-プロップ-1-イル)-N-ペンタ ノイル-N-[2'(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル-メチル]アミン[バル サルタン](EP 443983 参照)および医薬的に許容可能なその塩である。 ベナゼプリルおよびバルサルタンの医薬的に許容可能な塩は典型的な酸付加塩 である。これらの酸付加塩は、例えば、典型的には硫酸、リン酸またはハロゲン 化水素酸などの鉱酸といった強無機酸で、または、典型的には酢酸といった、典 型的にはＣ₁−Ｃ₄アルカンカルボン酸(これは例えばハロゲンなどで置換されて いてもよい)、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、 フタル酸またはテレフタル酸などのジカルボン酸(これは不飽和であってもよい) 、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン 酸などのヒドロキシカルボン酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など のアミノ酸、または例えば安息香酸といった強有機酸で、または、例えばメタン -またはｐ-トルエンスルホン酸などのＣ₁−Ｃ₄アルカン酸またはアリールスルホ ン酸(これは例えばハロゲンなどにより置換されていてもよい)といった有機スル ホン酸で形成される。塩基との適当な塩は、典型的には、例えばアルカリ金属塩 またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、典型的にはナトリウム、カリウムまた はマグネシウム塩であり、またはアンモニア、または例えばモルフォリン、チオ モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ-、ジ-、またはトリ-低級アルキ ルアミン(典型的にはエチルアミン、tert-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイ ソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピ ルアミン)、またはモノ-、ジ-またはトリヒドロキシ-低級アルキルアミン（典型 的にはモノ-、ジ-またはトリエタノールアミン）などの有機アミンとの塩である 。対応する内部塩も使用できる。 多くの試験が、また、例えば高血圧およびうっ血性心不全などの処置に用いる ための、異なる有効成分の組み合わせ剤を開発するため成なされている。かくな る組み合わせ剤の利点は、例えば、これらの個々の成分の組み合わせの量は、単 一成分の場合の有効量よりも著しく低い量で使用されるということである。例え ば、異なる作用機序をもつ抗高血圧剤をかくなる組み合わせ剤中で使用する場合 、 通常、相加効果が予期される。しかしながら、目的は、一方で相乗効果があり、 かつ他方で効果のある時間が延びる組み合わせ剤を作ることである。 ＰＣＴ出願 WO 94/28924 号では、アンギオテンシン-IIアンタゴニストとＡＣ Ｅ-阻害剤との組み合わせ剤が開示してある。指示された用量のロサルタン(ＡＴ₁ -アンタゴニスト)とエナラプリル(ＡＣＥ-阻害剤)の組み合わせ剤の臨床試験で は、エナラプリルでもたらされた血圧の低下と比較して、有意な相乗的な血圧低 下が全くみられず、相加効果が認められただけという結果となった。さらに、上 記特許出願において、ロサルタンおよびエナラプリルの組み合わせ剤で処置した 後、作用時間が延びる兆候は全くみられなかった。従って、ＡＴ₁-アンタゴニス トと有効なＡＣＥ-阻害剤とのかくなる組み合わせ剤は、ヒト血圧を相乗的に低 下させるとはそれ自体言えない。従って、クラス効果については記載し得ない。 むしろ、WO 94/28924によると、上記した２つの有効成分を組み合わせて適用す ると、代わりに腎血流速度が上昇することが示されている。同様に Azizi e tal .、Circulation 1995;92:825-834は、ＡＣＥ阻害とＡＴ₁拮抗作用(カプトプリル およびロサルタンの組み合わせ)を組み合わせると、血圧に対して相加効果をも たらし、平均血圧下降の時間はカプトプリルおよびロサルタンの組み合わせ剤に より延長されないことを発見した。 さらに驚くべき実験上の発見は、ＡＴ₁-アンタゴニストであるバルサルタンま たは医薬的に許容可能なその塩とＡＣＥ-阻害剤であるベナゼプリルまたは医薬 的に許容可能なその塩とを組み合わせて投与すると、相乗的な抗高血圧効果が得 られるのみならず、驚くべき効力の延長も観察されるということである。 かくなる予期しない効果の利点は、必要な薬剤の量だけでなく頻度も減少した ことである。これは処置される患者の願いや要求に一致するものである。 加えて、患者によっては副作用の発生も減少し得る。 またアンギオテンシン変換酵素とＡＴ₁-レセプターを共に阻害すると、好まし い方法で、増加した血管収縮性アンギオテンシンIIの循環を顕著が減少する。 相乗効果は、２つの有効成分を共に投与したとき、例えば共に１つの組み合わ せ単位薬剤形で、または順次、または２つの別々の単位薬剤形で別々に投与する とき発生し、組み合わせ剤の組み合わせ効果が２つの個々の効果の数学の合計よ りも大きい、すなわち相加効果以上のものが得られたときであると理解される。 相乗効果は、例えば以下のように計測することにより実験的に示すことができ る： 本実験では、22 から 25 週令の自然発症高血圧ラット(ＳＨＲ)を使用する。 該ラットは Taconic Farms、Germantown、NeW York（Tac:N(SHR)fBR）から得る 。少なくとも実験の１カ月前にラジオテレメトリー装置を全試験動物の下腹部大 動脈に移植する。ラジオトランスミッターを内部腹筋に絹で縫合し固定する。ラ ジオトランスミッターを介して心臓血管パラメータを連続的に送信し、ケージ内 の動物が邪魔にならないようにデータを集める。制御された温度において、大気 中の湿度で、12 時間の明暗交替をさせながら、動物をケージ内で飼う。体重は 一週間ごとに測定する。通常５匹のラットのグループをつくる。１つの動物グル ープにはバルサルタンのみを投与し；他の１つのグループにはベナゼプリルのみ を投与し；さらに他のグループはバルサルタンおよびベナゼプリルの組み合わせ 剤を投与し；４番目のグループは異なる用量のバルサルタンとベナゼプリルとの 組み合わせ剤を投与し；そして賦形剤(0.15Ｎ ＮaＯＨ)のみを投与した最後のグ ループは対照グループとして用いる。ミニポンプを用いて 14 日間隔で連続的に 皮下的に薬物を輸送する。この実験の平均動脈血圧および心拍数をコンピュータ ーデータ検知システム(Data Sciences Inter.,Inc.)を用いて測定する。平均動 脈血圧および心拍数を 10 分ごとに 10 秒間測定し記録する。各ラットの値は 2 4 時間の平均値として出し、１日あたり 144 データポイントから成る。血圧の 基線は、ミニポンプを移植する前の連続 3 日間の平均とする。有効成分投与時 の値は 24 時間の平均値である。14 日目にミニポンプを取り除き、効果の概要 を有効成分の投与を終了した後、7 日間続ける。 かくなる研究により、ベナゼプリルとバルサルタンを 1.5mg/kg/日で非組み合 わせ投与すると、血圧を約 20mmHg 低下させるという結果が示される。それとは 対照的に、ベナゼプリル 1.5mg/kg/日 とバルサルタン 1.5mg/kg/日を組み合わ せ投与すると、血圧を約 50mmHg 低下させるという結果となる。加えて、16 時間まで一定して効力が延長持続し、また少なくとも 21 時間までは、減少して いるけれども、しかしまだ有意な効力の持続がみられる。 平均動脈血圧に対する慢性効果を評価するために、ラジオテレメトリーを用い て、自然発生高血圧ラットを用いて追加の実験を行い、以下はその結果である。 ［ＡＵＣ＝血中濃度曲線下面積(mmHg)、全数値は 14 日間にわたり記録されて いるので、日(時間)が因数となっている］ ［ＳＥＭ＝平均標準誤差］ これらの結果により明らかに、例えばベナゼプリルとバルサルタンの組み合わ せ剤 1mg/kg/日におけるＡＵＣ値は、ベナゼプリルおよびバルサルタンの両方を 0.5mg/kg/日添加した場合における値よりも劇的に高いことが明示される。また 、同様の効果は他の数値からも引き出すことができる。 ラットにおける残存腎臓モデルにおいて、バルサルタンとベナゼプリルの組み 合わせ剤は、単独療法よりも、より腎保護的であることが証明される。このモデ ルは右の腎臓を取り除き、左腎動脈の 2-3 個の枝を縛ることにより 1/6 機能す る腎容量としている。顕著なタンパク尿、尿細管の電解質の再吸収のバランス能 力の欠失および心収縮期血圧の劇的な増加がみられる。手術の１週間後に薬物を (浸透性のミニポンプを介して)皮下投与し、その時、動物は進行性の慢性腎疾患 である。動物を６週間処置し続ける。バルサルタンとベナゼプリル(Ｖａl＋Ｂz) の組み合わせ剤を、各薬物 1.0mg/kg/日および 3.0mg/kg/日の用量で投与する。 別々では、これらの用量のベナゼプリルまたはバルサルタンは全く効果がないか 、または賦形剤を投与した動物に比べてわずかに腎機能を改善するのみである。 Ｖａl＋Ｂzは、心収縮期血圧を、切除する前のレベルのほぼ正常値に戻し、タン パク尿を減少させ、(ナトリウムの分割排出における変化に示されるように)尿細 管機能を多いに改善する。 同様に、うっ血性心不全におけるバルサルタンおよびベナゼプリルの組み合わ せ剤の相乗効果は、例えばうっ血性心不全を心房ペーシングにより誘導し得る動 物モデルにおいて明らかにすることができる。ブタにおける慢性頻拍は、うっ血 性心不全の広く認められているモデルである。ベナゼプリラート(0.15mg/kg/日) またはバルサルタン(2.4mg/kg/日)を、安静時の血圧を変化させることなく、ア ンギオテンシンＩおよびアンギオテンシンIIの圧力応答を 50％遮断するために 選択する。組み合わせ処置(ベナゼプリラート/バルサルタン 0.04/2.4mg/kg/日) においては、安静時の血圧の顕著な減少を防ぐため、単独療法のベナゼプリラー トから用量を減少させることが必要となる。比較するために、同年齢のブタを処 置しないで慢性ペーシングならびに見かけの対照とする。21 日間の処置ならび に頻拍のペーシング後、最後の研究を行い、左心室(ＬＶ)機能および外形、神経 分泌ホルモン動態、単離筋細胞収縮性機能、β-アドレナリン作用応答および電 気生理学について調べる。慢性頻拍ペーシングおよび随伴するＡＣＥ阻害により 、ＬＶおよび心拡張期の長さが減少し、ＬＶポンプ機能を大いに改善し、循環カ テコールアミンのレベルが減少する。バルサルタンを用いたアンギオテンシンII レセプター遮断は、心拍出量を改善し、肺血管および全身性血管抵抗を減少させ る。対照的に、ベナゼプリラートとバルサンタンの組み合せ剤は、ＬＶ外形、機 能および、内皮血漿レベルを含む神経分泌ホルモン活性化に関して更に有益な効 果を明らかに提供する。さらに、該組み合せ剤は、心筋の酸素消費およびＬＶ後 負荷の重要な指数である、ＬＶ壁力ならびに肺および血管の抵抗性を、ＡＣＥ阻 害剤単独時よりも大きく減少させる。ベナゼプリラートでの単独療法時と比べて 、筋細胞β-アドレナリン性応答およびカルシウム応答にも上昇がみられる。 入手できる結果は、該組み合わせ剤は、血圧、腎血流およびうっ血性心不全に 対して予期しない有益な効果を示す。組織中のアンギオテンシンIIの生成に関与 する別の経路の存在が、ＡＣＥ阻害剤での処置における効力を制限することがあ る。一方で、ブラジキニン分解に対する効果を経るＡＣＥ阻害により、内皮依存 血管反応性が向上した。かくして、ＡＣＥ阻害とアンギオテンシンII拮抗作用の 組み合わせ剤は、ＲＡＳおよび、アンギオテンシンII自体が仲介する反調節メカ ニズムを、より一層完全に遮断する。それによって、用量の減少およびそれに伴 う副作用の可能性の減少も期待される。このことは、腎機能が極度にレニン依存 性である場合に重要であり得る。 本発明の目的は、高血圧、うっ血性心不全および腎疾患の処置に使用する組み 合わせ医薬組成物を提供することであり、該組成物は(1)ＡＣＥ-阻害剤であるベ ナゼプリルまたはベナゼプリラートまたは医薬的に許容可能なその塩、および(2 )ＡＴ₁-アンタゴニストであるバルサルタンまたは医薬的に許容可能なその塩を 含むものである。この組成物中には、成分(1)および(2)が存在し得、共に、順次 、 または別々に、１つの組み合わせた単位薬剤形で、または２つの別々の単位薬剤 形で投与することができる。 上記医薬組成物は、恒温動物に、例えば経口投与などの経腸投与、および直腸 投与または経皮投与するための組成物であり、医薬有効成分はそれ自体で、また は通常の医薬的賦形剤と共に存在する。医薬組成物は、例えば約 0.1％から 100 ％の、好ましくは約 1％から約 80％の有効成分を含有している。経腸用または 非経口用および眼用投与に用いる医薬組成物は、典型的には例えば糖衣錠、錠剤 、カプセル剤または坐剤などの単位薬剤形、およびアンプル剤形である。これら は、例えば慣用的な混合、顆粒化、糖衣化、溶解または凍結法などのそれ自体既 知の方法により調製される。かくして、経口使用の医薬組成物は、有効成分を固 形担体と組み合わせ、所望により得られた混合物を顆粒化し、混合物または顆粒 を加工し、所望によりまたは必要であれば適当な賦形剤を添加した後に、錠剤ま たは糖衣コアを得ることにより調製される。 適当な担体は、好ましくは充填剤、典型的にはラクトース、サッカロース、マ ンニトールまたはソルビトールなどの糖、セルロース組成物および／または例え ばリン酸トリカルシウム、リン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウムであり 、さらに結合剤、例えば、典型的にはコーンスターチ、小麦デンプン、米デンプ ンまたはポテトデンプンを使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント ゴム、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンなどであり、所望 により崩壊剤、例えば上記のデンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋し たポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸またはその塩、典型的にはアルギ ン酸ナトリウムである。賦形剤は、基本的に流度調節剤および滑沢剤であり、典 型的にはシリカゲル、タルク、ステアリン酸またはその塩(典型的にはステアリ ン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)および／またはポリエチレン グリコールである。糖衣錠コアに、適当なコーティングを施し、これは所望によ り、胃液に対して抵抗性を有し、これは、所望によりアラビアゴム、タルク、ポ リビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタニウム が含有されている濃縮糖溶液、コーティング溶液を適当な有機溶媒または溶媒混 合物 中で使用するか、または胃液耐性コーティングを調製するために、適当なセルロ ース組成物溶液、典型的にはフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロ キシピロピルメチルセルロースを使用する。着色料または色素を、例えば異なる 用量の有効成分を同定または指示するために、錠剤または糖衣錠コーティングに 加え得る。 その他の経口投与用医薬組成物には、乾燥充填ゼラチンカプセル剤、ならびに ゼラチン、および例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から成る 軟封カプセル剤がある。乾燥充填カプセル剤は、典型的にはラクトースなどの充 填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネ シウムなどの滑沢剤と混合した混合物で、顆粒の形の有効成分を含有し得る。軟 カプセル剤では、好ましくは、有効成分を脂肪油、パラフイン油または液体ポリ エチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁し、また安定化剤を加え ることも可能である。 直腸投与に用いる適当な医薬組成物は、典型的には、有効成分と坐剤基剤との 組み合わせからなる坐剤である。適当な坐剤基剤は、例えば、天然または合成ト リグリセリド、パラフィン炭化水素および高級アルカノールである。さらに、有 効成分と基質物質との組み合わせ剤を含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用で きる。適当な基質物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングルコー ルまたはパラフィン炭化水素である。 非経口投与に適当な組成物は、基本的には、水溶性の形の、典型的には水溶性 塩の形の有効成分の水溶液、および有効成分の懸濁液、例えば適当な油状注射用 懸濁液（これは、適当な脂肪親和性溶媒または賦形剤、典型的には例えばゴマ油 などの脂肪油、または合成脂肪酸エステル、典型的にはオレイン酸エチルまたは トリグリセリドを用いている）であり、または、例えばカルボキシメチルセルロ ースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランなどの増粘剤、およ び所望により安定化剤を含有する水性注射用懸濁液である。 経口投与に使用できる単位薬剤形、典型的には錠剤またはカプセル剤の使用が 好ましい。 有効成分の用量は、例えば適用の型、恒温動物の種類、年齢および／または個 々の状態などの種々の因子に依存し得る。体重が約 75kg の患者に経口投与する 推測の通常量は、およそ、有効成分(1)[ベナゼプリルまたは医薬的に許容可能な その塩]を約 5mg から約 40mg、および有効成分(2)[バルサルタンまたは医薬的 に許容可能なその塩]を約 20mg から約 160mg の有効成分の量で、好ましくは１ 日に１度または２度投与する。 有効成分(1)の有効成分(2)に対する重量比は、例えば約１対８で、およびまた １対４、または１対２であり得る。 新規組み合わせ組成物は、有効成分として、成分(1)を好ましくは約 10mg か ら約 40mg、より好ましくは 10mg から約 20mg、最も好ましくは 10mg 含有し得 る。 新規組み合わせ組成物は、有効成分として、成分(2)を好ましくは約 20mg か ら約 80mg、より好ましくは約 40mg から約 80mg、最も好ましくは、約 40mg ま たは約 80mg を含有し得る。 本発明の好ましい態様においては、単位薬剤形のベナゼプリル一塩酸塩および バルサルタンから成る、医薬的に許容可能な組み合わせ組成物を使用する。ここ での、ＡＣＥ阻害剤の量は、好ましくは 10mg であり、ＡＴ₁-アンタゴニストの 量は好ましくは 40mg または 80mg である。 本発明の組成物では、有効成分(1)および(2)は、共に、順次、または別々に１ つに組み合わせた単位薬剤形、または２つに分けた単位薬剤形で得られる。好ま しくは、共に、１つに組み合わせた単位薬剤形で得る。 新規医薬組み合わせ剤は、高血圧およびうっ血性心不全の処置法に使用するこ とができる。 高血圧、うっ血性心不全および腎疾患の処置法は、かくなる処置を必要とする 患者に、(1)ＡＣＥ-阻害剤であるベナゼプリルまたはベナゼプリラートまたは医 薬的に許容可能なその塩、および(2)ＡＴ₁-アンタゴニストである、バルサルタ ンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む、本発明に記載の対応する医薬組み合 わせ組成物を投与することを含む。 本発明は、新規医薬組み合わせ組成物の製造法に関するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コーエン，デイビッド・ソール アメリカ合衆国07974ニュージャージー州 ニュー・プロビデンス、プリムローズ・ ドライブ98番 【要約の続き】 で示されるバルサルタン、または医薬的に許容可能なそ の塩を含むものである、高血圧、うっ血性心不全および 腎疾患に用いるための医薬組み合わせ組成物、ならび に、高血圧、うっ血性心不全および腎疾患の処置法に関 するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(1)ＡＣＥ-阻害剤である、式 で示されるベナゼプリル、または式 で示されるベナゼプリラート、または医薬的に許容可能なそれらの塩、および (2)ＡＴ₁-アンタゴニストである、式 で示されるバルサルタン、または医薬的に許容可能なその塩を含むものである、 高血圧、うっ血性心不全および腎疾患の処置のための、医薬組み合わせ組成物。 ２．有効成分(1)はベナゼプリル一塩酸塩であり、有効成分(2)はバルサルタン である、請求項１に記載の組成物。 ３．有効成分(1)を約 5mg から約 40mg 含有するものである、請求項１または ２に記載の組成物。 ４．有効成分(1)を約 10mg から約 40mg 含有するものである、請求項３に記 載の組成物。 ５．有効成分(1)を約 10mg または約 20mg 含有するものである、請求項３に 記載の組成物。 ６．有効成分(1)を約 10mg 含有するものである、請求項３に記載の組成物。 ７．有効成分(2)を約 20mg から約 160mg 含有するものである、請求項１〜６ のいずれかに記載の組成物。 ８．有効成分(2)を約 20mg から約 80mg 含有するものである、請求項７に記 載の組成物。 ９．有効成分(2)を約 40mg または約 80mg 含有するものである、請求項７に 記載の組成物。 10．有効成分(2)を約 10mg、および有効成分(1)を約 40mg または約 80mg 含 有するものである、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。 11．成分(1)および(2)が共に、順次、または別々に、１つの組み合わせた、ま たは２つの別々の単位薬剤形で存在するものである、請求項１に記載の組成物。 12．(1)ＡＣＥ-阻害剤である、式 で示されるベナゼプリル、または式 で示されるベナゼプリラート、または医薬的に許容可能なそれらの塩、および (2)ＡＴ₁-アンタゴニストである、式 で示されるバルサルタン、または医薬的に許容可能なその塩の組み合わせ剤を、 処置を必要とする患者に投与することを含むものである、高血圧、うっ血性心不 全および腎疾患の処置法。 13．成分(1)および(2)を共に、順次、または別々に、１つの組み合わせた、ま たは２つの別々の単位薬剤形で投与するものである、請求項12に記載の方法。