MX2011000511A - Uso de derivados de pirimidil-amino-benzamida para el tratamiento de fibrosis. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I: (ver fórmula (I)) en donde los radicales tienen los significados como se definen en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de fibrosis, al uso de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el tratamiento de fibrosis, a un método para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padezcan de fibrosis, mediante la administración al animal que necesite dicho tratamiento, de una dosis efectiva de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y a combinaciones que comprenden: (a) cuando menos una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, y (b) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de los antagonistas del receptor AT1 y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), y al uso de estas combinaciones en el tratamiento de fibrosis, en particular fibrosis hepática.

Description

USO DE DERIVADOS DE PIRIMIDIL-AMINO-BENZAMIDA PA TRATAMIENTO DE FIBROSIS La invención se refiere al uso de pirimidil-amino-benzam la fórmula I como se definen más adelante, o a u farmacéuticamente aceptable de las mismas, para la elabora composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamie fibrosis, al uso de las pirimidil-amino-benzamidas de la fórm de la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, tratamiento de fibrosis, y a un método para el tratamie animales de sangre caliente, incluyendo seres humano padezcan de fibrosis, mediante la administración al anim necesite dicho tratamiento, de una dosis efectiva de una pi amino-benzamida de la fórmula I, o de una sal farmacéutic aceptable de la misma.

La fibrosis es una condición caracterizada por un depó componentes de matriz extracelular en la piel y en los crecimiento derivado de plaquetas).

En una modalidad, la presente invención se refi tratamiento de fibrosis pulmonar.

La fibrosis pulmonar es una reacción patológica com fibrosis local post-inflamatoria no específica, así como procesos específicos que se presentan en las neu intersticiales. Los cambios fibróticos provocan disfunción func se categorizan como entidades de enfermedad (por e neumonía intersticial y bronquiectasis).

La fibrosis del pulmón puede presentarse en cinco d patrones: bronquial, intersticial, parenquimal, pleural, y vasc diferentes patrones determinarán hasta un gran grado el discapacidad funcional, y con frecuencia pueden coexistir.

La fibrosis bronquial producirá cambios func asociados con enfisema obstructivo difuso.

' - La fibrosis intersticial producirá esenci alteraciones de difusión. fibrosis pulmonar idiopática (IPF) es una condición progres raramente, en su caso, remite de una manera espontánea serie mayor, la sobrevivencia de 5 años de los pacientes con pulmonar idiopática (IPF) fue menor del 50 por Desafortunadamente, a pesar de la intensa investigaci resultados de la terapia para la fibrosis pulmonar idiopática (I seguido siendo pobres.

La presente invención es una respuesta a la necesidad terapia alternativa en el tratamiento de fibrosis pulmonar, en e de fibrosis intersticial, y en particular de fibrosis pulmonar idio En una modalidad, la presente invención se refi tratamiento de fibrosis hepática.

La fibrosis hepática, como es referida en la presente, i pero no se limita a, los pacientes con hepatitis B crónica, H C, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad h alcohólica, enfermedades hepáticas metabólicas (enferme Wilson, hemocromatosis) , obstrucción biliar (congénita o adqu trastornos fibróticos, proporcionando de esta manera un ben paciente.

Por consiguiente, la presente invención se refiere al us pirimidil-amino-benzamidas de la fórmula I: en donde: (a) Py denota 3-piridilo, F*! representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo i alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo i alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcion sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o d i f cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo het mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres áto nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o u de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o poli-sustituidos; o en donde Ri y R2 representan juntos alquile cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mon sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o d i-s ustitu id piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un áto nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el át nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo N-mono- o N ,?-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-ca preparación de una composición farmacéutica para el tratami fibrosis.

Se da preferencia a las pirimidil-amino-benzamidas fórmula l, en donde Py es 3-piridilo, y en donde los ra mutuamente independientes unos de otros, tienen los sig significados: • Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo i alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo i alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fen il-alqui lo inferi preferiblemente hidrógeno; • R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcion sustituido por uno o más radicales idénticos o diferent cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxí cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada cas insustituidos o mono- o poli-sustituidos; • R4 representa alquilo inferior, en especial metilo.

Una pirimidil-amino-benzamida preferida es la 4-metil-3 piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, también conocida como "nilo Los términos generales utilizados anteriormente en la p y más adelante en la presente, de preferencia tienen, den contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene h incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluye máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en c lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, similares, esto también significa un solo compuesto, sal, o sim Alquilo inferior es de preferencia alquilo con de incluyendo, 1 hasta, e incluyendo 7, de preferencia d incluyendo 1 hasta, e incluyendo, 4, y es lineal o ramific carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad pr arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de c en especial fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, fluorenilo o fenan y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferenci tres, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados en e a partir de amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, a inferior, fenilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, b carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N ,?-di-sustituido, a guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalqui lo inferior, tiofenil tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-s fenil-sulfinilo, fenil-alquilo inf erior-su If i n ilo , alquilo inferi sulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenil-sulfonilo, fenil-alquilo i sulfonilo, alquilo inferior-fenil-sulfonilo, halo-alquilo i mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como en e trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterocicl ejemplo, trifluoro-metilo, o por fenilo; alquilendioxilo enlazado con dos átomos de carbono adyacentes, por e metilendioxilo, alquilo inferior, por ejemplo, metilo, o propil alquilo inferior, por ejemplo, trifluoro-metilo; hidroxi-alquilo i por ejemplo, hidroxi-metilo, o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxilo i alquilo inferior; por ejemplo, metoxi-metilo, o 2-metoxi-etilo; inferior-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, metoxi-carbonil alquinilo inferior, tal como 1-propinilo; carboxilo esterific especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo, metoxi-carbo propoxi-carbonilo o iso-propoxi-carbonilo; carbamoílo sustituido, en particular carbamoílo mono-sustituido por inferior, por ejemplo, metilo, propilo normal o iso-propilo; alquilo inferior-amino, por ejemplo, metil-amino; di-alquilo i amino, por ejemplo, dimetil-amino, o dietil-amino; alquileno i amino, por ejemplo, pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno i amino, por ejemplo, morfolino, aza-alquileno inferior-ami ejemplo, piperazino, acil-amino, por ejemplo, acetil-amino, o y además por oxo, o está fusionado a un anillo benzo, tal c benzo-ciclopentilo o benzo-ciclohexilo.

Alquilo sustituido es alquilo como se define al final, en alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde uno o especial hasta tres sustituyentes pueden estar pre primordíalmente a partir del grupo seleccionado a partir de ha en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di inferior-amino, N-alcanoí!o inferior-amino, hidroxilo, ciano, ca alcoxilo inferior-carbonilo, y fenil-alcoxilo inferior-carbon especial, se prefiere trifluoro-metílo.

Amino mono- o di-sustituido es en especial amino su por uno o dos radicales seleccionados independientemente otro, a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi inferior, tal como 2-hidroxi-etilo; alcoxilo inferior-alquilo infe como metoxi-etilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o etilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; b sustituido, en donde el radical de fenilo está en especial su II carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carb y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metil hidroxi-alquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxi-etil-amino hidroxi-propilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como meto fenil-alquilo inferior-amino, tal como bencil-amino, N,N-di inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilo inferior-amin di-alquilo inferior-fenil-amino, alcanoílo inferior-amino, tal acetil-amino, o un sustituyeme seleccionado a partir del gru comprende benzoil-amino y fenü-alcoxilo inferior-carbonil-am donde el radical de fenilo en cada caso está insustituid especial sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hi ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo i carbamoílo o amino-carbonil-amino. Amino di-sustituido tam alquileno inferior-amino, por ejemplo, pirrolidino, 2-oxo-pirrol piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo, morf aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo, piperazino o pipera inferior, tal como trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo o tetrafluoro-etoxilo, o alcoxilo inferior que está sustitui heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende uno o dos áto nitrógeno, de preferencia alcoxilo inferior que está sustitui imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, pirrolilo, bencimidazo como 1 -bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- o 4-pirimidinilo, en especial 2-pirimid¡nilo, pirazinilo, isoquinoli especial 3-isoq ui nol inilo , quinolinilo, indolilo o tiazolilo.

Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo i benzoiloxilo, alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como te carboniloxilo, o fenil-alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal benciloxi-carboniloxilo.

Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-ca tal como terbutoxi-carbonilo, iso-propoxi-carbonilo, metoxi-c o etoxi-carbonilo, fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, o f carbonilo.

Alcanoílo es primordialmente alquil-carbonilo, en uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un át oxígeno y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en ca están insustituidos o mono- o poli-sustituidos, se refiere fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que e radical de heteroarilo con e! resto de la molécula en la fórmul de preferencia un anillo, en donde, en el anillo de enlac opcionalmente también en cualquier anillo empalmado, menos un átomo de carbono es reemplazado por un heter seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, ox azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de más preferiblemente 5 ó 6 átomos del anillo; y el cual pued insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteri como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente por inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o o hidroxilo. De preferencia el grupo heteroarilo mono- o bi-cí selecciona a partir de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imid bencimidazolilo, tal como 1 -bencimidazolilo, indazolilo, en 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidi especial 2-pirimidi nilo , pirazinilo, isoquinolinilo, en espe isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4- u 8-quinolinilo, ind especial 3-indolilo, tiazolilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo, y f En una modalidad preferida de la invención, el radical de pirid sustituido por hidroxilo en la posición orto para el átomo de ni y por consiguiente existe cuando menos parcialmente en la fo tautómero correspondiente, el cual es piridin-(1 H)2-ona. modalidad preferida, el radical de piridinilo está sustitui hidroxilo tanto en la posición 2 como 4 y, por consiguiente, e diferentes formas tautoméricas, por ejemplo, como pirimi 3H)-2,4-d¡ona.

Heterociclilo es en especial un sistema heterocíclico d seis o siete miembros con uno o dos heteroátomos selecció partir del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, y el proceso p elaboración, se dan a conocer en la Publicación Inter Número WO 04/005281, publicada el 15 de enero de 2004, la incorpora a la presente solicitud como referencia.

La pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, en do denota 5-pirimidilo, Ri es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-a pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R es metilo, tam conocida como INNO-406. El compuesto, su elaboración, composiciones farmacéuticas adecuadas para su administra dan a conocer en la Patente Europea Número EP1533304A.

Las sales farmacéuticamente aceptables de las pirimidil benzamidas de la fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, especial aquéllas que se dan a conocer en la Pub Internacional Número WO2007/015871. En una modalidad pr el nilotinib se emplea en la forma de su monohidrato de clor La Publicación Internacional Número WO2007/015870 da a ciertos polimorfos de nilotinib y las sales farmacéutic de 50 a 2000 miligramos. Una dosificación oral diaria prefe nilotinib es de 200 a 1200 miligramos, por ejemplo, miligramos, administrados como una sola dosis o dividi múltiples dosis, tal como la dosificación dos veces al día. E 406 se puede administrar oralmente dos veces al día en una 200 a 300 miligramos, por ejemplo, de 240 miligramos.

Usualmente, se administra una dosis pequeña inicialme dosificación se incrementa gradualmente hasta que se deter dosificación óptima para el huésped en tratamiento. El límite de dosificación es aquél impuesto por los efectos secundari puede determinar mediante ensayo para el huésped que tratando.

Los términos "tratamiento" o "terapia" se refieren al trat profiláctico o de preferencia terapéutico (incluyendo, p limitándose a, paliativo, curador, aliviador de los síntomas, r de los síntomas, regulador de cinasa y/o inhibidor de cinasa enfermedades que se dan a conocer en la presente. pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, y (b) cuando me compuesto seleccionado a partir de antagonistas del recepto inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (A donde los ingredientes activos están presentes independient unos de otros, en forma libre o en la forma de u farmacéuticamente aceptable y opcionalmente cuando me vehículo farmacéuticamente aceptable; para su uso sím separado, o en secuencia. Esta combinación será posteriormente en la presente como COMBINACIÓN INVENCIÓN.

Una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN es en partic para el tratamiento de fibrosis hepática.

De una manera sorprendente, la administración in vivo COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, da como resultado no soi un efecto benéfico, en especial un efecto terapéutico sinérg ejemplo, con respecto a hacer más lenta, detener, o rev fibrosis, sino también efectos benéficos adicionales sorpren necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que tam aplican menos frecuentemente, o se pueden utilizar con el o disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de con los deseos y requerimientos de los pacientes que se v tratar.

Se entiende que los antagonistas del receptor ??? (t denominados como antagonistas de los receptores de angto II) son los ingredientes activos que se enlazan al subtipo de r AT^ del receptor de angiotensina II pero no dan como resul activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibi el receptor ???, estos antagonistas, por ejemplo, se pueden como antihipertensivos o para el tratamiento de insuf cardíaca congestiva.

La clase de antagonistas del receptor ??? co compuestos que tienen diferentes características estructúral prefieren esencialmente los no peptídicos. Por ejemplo, se hacer mención de los compuestos que se seleccionan a p (descrito en la Solicitud de Patente Europea Número 5 tasosartan (descrito en la Solicitud de Patente Europea 539086), telmisartan (descrito en la Solicitud de Patente Número 522314) o cilexetil.

La clase de inhibidores de la enzima convertid angiotensina (ACE) comprende compuestos que tienen dif características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer de los compuestos que se seleccionan a partir del gru consiste en alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, cer cilazapril, delapril, enalapril, enaprilato, fosinopril, i lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, es temocapril, y trandolapril, o, en cada caso, un farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhi preferidos de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) agentes que se han comercializado, y se prefieren más bena enalapril.

Se entenderá que las referencias a los componen Cuando los componentes de combinación empleados combinaciones como se dan a conocer en la presente se api la forma como se comercia como los fármacos individua dosificación y modo de administración puede tener lugar de con la información proporcionada en el inserto del paqu fármaco comerciado respectivo, con el objeto de dar como re el efecto benéfico descrito en la presente, si no se menciona manera en la presente.

En una mejor modalidad, el bloqueador del rece angiotensina es valsartan. El valsarían es un potente antago los receptores de angiotensina II oralmente activo, y que demostrado que, en dosis de 80 y 160 miligramos una vez al tan efectivo y mejor tolerado que los inhibidores de la convertidora de angiotensina (ACE) comúnmente uti incluyendo enalapril, para el tratamiento de hipertensión leve a moderada.

La dosificación oral diaria preferida de valsartan de exhibe un efecto benéfico e inesperado, por ejemplo, una mutua del efecto de los componentes de combinación (a) y particular un sinergismo, por ejemplo, un efecto más que efectos convenientes adicionales, menos efectos secundar efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva o ambos de los componentes de combinación (a) y (b), y manera muy preferible, un fuerte sinergismo de los compone combinación (a) y (b).

La presente invención se refiere además al uso combinación para la preparación de medicamentos p tratamiento de fibrosis, un paquete o producto comerci comprende esta combinación como una preparación combina su uso simultáneo, separado, o en secuencia junto con instru para el uso de esta combinación en el tratamiento de fibrosis método para el tratamiento de fibrosis.

El término "una preparación combinada", como se utiliz presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido diferentes para cualquier parte del kit de partes. De una man preferible, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal man el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el solamente cualquiera de los componentes de combinación (a La proporción de las cantidades totales del compone combinación (a) al componente de combinación (b administrarse en la preparación combinada se puede vari ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de u población de pacientes que se vaya a tratar, o con las nece del paciente individual, cuyas diferentes necesidades se deber a la enfermedad particular, la edad, el sexo, el peso c etc. de los pacientes. De preferencia, hay cuando menos u benéfico, por ejemplo, una mejora mutua del efecto componentes de combinación (a) y (b), en particular un sine por ejemplo, un efecto más que aditivo, efectos conve adicionales, menos efectos secundarios, un efecto ter tratamiento de fibrosis hepática, el cual comprende admini animal una combinación, tal como una preparación combinad composición farmacéutica, la cual comprende una COMBINAC LA INVENCIÓN y opcionalmente cuando menos un v farmacéuticamente aceptable.

Es un objetivo de esta invención proporcionar una comp farmacéutica, la cual comprende una cantidad, la c conjuntamente efectiva terapéuticamente contra las enferm fibróticas, en particular fibrosis hepática, la cual compre COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. En esta composici componentes de combinación (a) y (b) se pueden administrar uno después del otro, o por separado en una forma de dosi unitaria combinada, o en dos formas de dosificación separadas. La forma de dosificación unitaria también puede combinación fija.

Las composiciones farmacéuticas para la admini separada de los componentes de combinación (a) y (b), y combinación farmacológicamente activo solo o en combinac uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en e adecuados para aplicación enteral o parenteral.

La composición farmacéutica novedosa contiene, por e de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ci aproximadamente el 60 por ciento, de los ingredientes activ preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéll están en formas de dosificación unitaria, tales como t recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o suposito adicionalmente ampolletas. Si no se indica de otra manera, é preparan de una manera conocida por sí misma, por ejem medio de los procesos convencionales de mezcla, gran recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se a que el contenido unitario de un componente de comb contenido en una dosis individual de cada forma de dosifica combinación individuales de la COMBINACIÓN DE LA INVEN pueden administrar por separado en diferentes tiempos dur curso de la terapia o de una manera concurrente en forr combinación divididas o individuales. Adicionalmente, el administrar también abarca el uso de un pro-fármaco componente de combinación que se convierta in vivo h componente de combinación como tal. Por consiguiente, s entender que la presente invención abarca todos los regíme tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administ debe interpretar de conformidad con lo anterior.

La dosificación efectiva de cada uno de los compone combinación empleados en la COMBINACIÓN DE LA INVE puede variar dependiendo del compuesto particular o composición farmacéutica empleada, del modo de administrac la condición que se esté tratando, y de la gravedad de la co que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosifica la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se selecciona de acue la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos p sitios objetivo.

Más aún, la presente invención proporciona un comercial que comprende, como ingredientes activ COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, junto con instrucciones uso simultáneo, separado, o en secuencia de los mismos demora del progreso o el tratamiento de enfermedades fibrótic La persona experta en la técnica pertinente está absolut capacitada para seleccionar un modelo de prueba relevan probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos in anteriormente en I presente y más adelante en la prese actividad farmacológica, por ejemplo, se demuest procedimientos de prueba in vitro e in vivo bien establecidos, estudio clínico, como se describe esencialmente más adelant presente. Por ejemplo, las pruebas in vivo pueden mostrar pirimidil-amino-benzamidas de la fórmula I, o las farmacéuticamente aceptables de las mismas, inhiben la fo rata publicado por E. White y colaboradores, Am J Respir C Med.2006, 173: 112-121.

Ejemplos Ejemplo 1 - Nilotinib (AMN107) en el Modelo de Bleomicina d Se llevó a cabo un análisis histológico de los niv depósito de colágeno en el intersticio del pulmón, como se de utilizando teñido rojo Picrosirius, para bleomicina sola, as para las combinaciones de bleomicina y otros diferentes comp incluyendo AMN107. Los resultados se muestran en la Fi Como se ilustra en la Figura 1, que muestra los niveles de c intersticial en el tejido pulmonar, como se de histológicamente utilizando teñido rojo Picrosirius ( estadístico: prueba de suma de rangos de Man Whitney), administración de AMN107 puede reducir el efecto de la ble por más del 50 por ciento.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de una pirimidil-amino-benzamida de la fór en donde: (a) Py denota 3-piridilo, Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo i opcionalmente sustituido por uno o más radicales idén cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo het mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres áto nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o u de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o poli-sustituidos; o en donde ^ y R2 representan juntos al con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustitui piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un át nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el ni está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo i alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, ca o de una sal farmacéuticamente aceptable de la para la preparación de una composición farmacéutica tratamiento de fibrosis, en donde la fibrosis se selecciona a p fibrosis pulmonar y fibrosis hepática. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en d pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I es la 4-metil-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i I ) - 3 -(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en d pirimidil-amino-benzamida se emplea en la forma de su mon de clorhidrato. 4. Un método para el tratamiento o la prevención de pulmonar o fibrosis hepática, el cual comprende adminis derivado de pirimidil-amino-benzamida de la fórmula (I): NH inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo i opcionalmente sustituido por uno o más radicales idén diferentes R3, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, u arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustit mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, a carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbam mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-su cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo het mono- o bi-cíclico, el cual comprende 0, 1, 2 ó 3 átomos de ni del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustitu Ri y R2 representan juntos alquileno con 4 átomos de carbono, opcionalmente mono- o di-sustituido por inferior A/-mono- o /V,/V-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo ¡ carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimi pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo infe halógeno; o (b) Py denota 5-pirimidilo, es hidrógeno, [[(3S)-3-(dimetil-amino)-1-pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-f y R4 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable d compuesto. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en d pirimidil-amino-benzamida es la 4-metil-3-[[4-(3-piri pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-m fenil]-benzamida. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en d pirimidil-amino-benzamida se emplea en la forma de su mono de clorhidrato. reivindicación 1, y (b) cuando menos un compuesto selecci partir de los antagonistas del receptor ATi y los inhibidore enzima convertidora de angiotensina (ACE), en don ingredientes activos están presentes independientemente otro, en forma libre o en la forma de una sal farmacéutic aceptable, y opcionalmente cuando menos un v farmacéuticamente aceptable; para su uso simultáneo, sepa en secuencia. 9. La combinación de acuerdo con la reivindicació donde un antagonista del receptor ??? se selecciona a p valsartan, losarían, candesartan, eprosartan, irbesartan, olm tasosartan, telmisartan y cilexetil. 10. La combinación de acuerdo con la reivindicació donde el antagonista del receptor ATÍ es valsartan. 11. La combinación de acuerdo con cualquiera reivindicaciones 8 a 10, en donde la pirimidil-amino-benzami 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/\/-[5-(4-metil-1 H las reivindicaciones 8 a 11, para el tratamiento de fibrosis hep 14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindic 1 a 3, ó 13, para el tratamiento de fibrosis hepática en un p con hepatitis B crónica, Hepatitis C, esteatohepatitis no ale enfermedad hepática alcohólica, enfermedades he metabólicas, obstrucción biliar, o enfermedades hepáticas as con fibrosis de causa desconocida.