JPH0283376A - ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

花２」３列行囲」υ１ 本発明は６位がアリール又はヘテロアリールで置換され
たアミノ基を有する特定のベンゾオキサシロン化合物類
、或いはベンゾオキサシロンの６位アリールエーテル又
は６位へテロアリールエーテル（共にチオエーテルを含
む）誘導体に関する。 これらの化合物はりボキシゲナーゼ（ＬＯ）そしてシク
ロオキシゲナーゼ（ＣＯ）酵素に対する複合阻害剤であ
り、そして人間を含む明乳動物の抗アレルギー剤又は抗
炎症剤として有用である。

【股へ１屍 乳清らによる欧州特許公開０２４９４０７号（１９８７
年１２月１６日付公開）は６位にアルキルアミノ基を有
する関連あるベンゾオキサシロン化合物を開示している
。それらの化合物もＬＯとＣＯの複合阻害剤である。 ＰＣＴ特許出願番号Ｐ　ＣＴ　／′Ｊ　Ｐ　８４１００
４５２（国際公開番号ＷＯ３５１０１２８９＞によれば
、抗炎症および抗血栓治療に有用なベンゾオキサシロン
およびベンゾチアゾロン誘導体が開示されている。当該
ベンゾオキサシロン誘導体はへテロ原子を含む側鎖部分
以外にベンゾ環上に必ず置換基を有し、この置換基はハ
ロ、低級アルキル又は低級アルコキシである。この先行
技術文献には、アリール−又はヘテロアリール−アミノ
置換ベンゾオキサシロン化合物についての開示は全くな
い。同一の文献に６−フェニルチオベンゾオキサゾロン
が若干、開示されてはいるが、前述のとおりすべてベン
ゾ環上に置換されている。さらに、これらの公知化合物
についてＬＯそしてＣＯの複合阻害作用は報告されてい
ない。 本発明者らは、ＬＯおよびＣＯの両方を阻害する化合物
を創製する意図をもって、鋭意研究の結果、以上に述べ
る一連の有用な化合物群を見い出し本発明を完成した。 舌　　　７ｔ・めの 本発明は次式［１］又は［１１］で表わされる新規なベ
ンゾオキサシロン化合物あるいはその薬学的に許容され
る塩を提供する。 ［式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わし； Ｒ４は水素又は炭素数１ないし４のアルキルであり Ｒ２はへテロアリール（ここでヘテロアリール基はフリ
ル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリル
、チエニルよりなる群から選択される。） 又は次式で表わされる 【式中、Ｙ、は水素、ヒドロキシル、ハロ、炭素数１な
いし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、フ
ェノキシ、カルボキシメチル又は当該アルキル部分が炭
素数１ないし３のアルキルであるＮ−Ｎ−ジアルキルア
ミノであり；Ｙ２は水素、炭素数１ないし４のアルキル
、炭素数１ないし３のアルコキシ又はハロであり；Ｙ、
は水素又は炭素数１ないし４のアルキル、又は炭素数１
ないし３のアルコキシである。】 Ｒ１はフェニル又はピリジルて゛ある。］上式中、「ハ
ロＪとは、フン素、塩素、臭素又は沃素を意味する。 好適な化合物は［Ｉ１式の（ヒ合物であって、式中Ｒ，
が水素でありＲ２が であるものである。この好適な化合物群のなかで、特に
好ましい化ご物はＹ２．Ｙ、が各々水素である化合物で
ある。Ｙ、、Ｙ２が各々炭素数１ないし４のアルキルで
あり、Ｙ３が水素である化合物も特に好ましい。それら
の化き物中で、該炭素数１ないし４のアルキルがメチル
でそして「ハロ」がクロルである場合がさらに好ましい
。 Ｒ２がへテロアリールである時、それはピリジルである
ことが好ましい。好ましい化合物の一例はＲ３が水素で
ありＲ２が２−ピリジルである化合物である。 本発明の化合物の第２の好適な（ヒ合物群は［１１］式
の化合物であって、式中Ｘが酸素又は硫黄であるもので
ある。 式［１］又は式［１１］の化合物の薬学的に許容される
塩類とは、非毒性の酸付加塩を形成する塩類から得られ
る塩類を指し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩そしてギ酸塩である。 本発明は式［１］又は式［ＩＩ］の化合物と薬学的に許
容される担体又は希釈剤を含有してなる組成物を包含す
る。 本発明は、更に哺乳動物特に人間を対象として、抗アレ
ルギー又は抗炎症作用を有効に呈する量の［１１式又は
［１１］式の（ヒ合物を投与することからなるアレルギ
ー又は炎症状態を軽減又は治癒する方法を包含する。 さらに、本発明に包含される方法としては、哺乳動物に
対して、リポキシゲナーゼあるいはシクロオキシゲナー
ゼを阻害する址の式［＋］又は式［１１］の化合物を投
与し、両酵累の作用を抑制する方法もある。 本発明の式［＋］および式［１１］のＣヒ合物は下記の
反応工程に従って合成することができる。 −Ｃ−Ｚ （Ｘｌ） 好ましい一工程として、上のスキームに定義されている
ように所望の置換基Ｒ１そしてＲ２を含む式［１［［］
のヒドロキシアニリンとベンゼンジアゾニウム塩をカッ
プリング反応させて、式［ＩＶ］の化合物を得る。ベン
ゼンジアゾニウムクロライドのような必要とされるベン
ゼンジアゾニウム塩は標準的な手法により得られる。こ
のカップリング反応は、例えば、水のような反応不活性
溶媒中で行われる０反応試薬は通常０℃ないし５℃の反
応温度で混合され、環境温度にまで昇温（典型的には１
時間程かけて）される。出発物質である式［Ｉ［［］の
ヒドロキシアニリンは既知の化合物であるか、あるいは
通常の合成法でもって容易に入手可能である。 Ｒ３が水素である式［１１の化合物は別の工程に従い、
簡便に合成できる。この合成に必要とされるのは、式［
Ｖ］のアミンである。ここでＲ２は前記で定義されたと
おりでありＲ４は例えば、ホルミル又はｔ−ブトキシカ
ルボニルのような適当なアミン保護基である。 式［■］の化合物と式［■〕の２−ベンジルオキシ−４
−フルオロニトロベンゼンを反応させると［■］の化合
物を得る。同様に、ＸとＲ２が前記のように定義された
式［■］の化合物は式［■］の化合物と反応し、式［［
］の化合物を与える。この反応は炭酸カリウム又はカリ
ウムｔ−ブトキサイドのような塩基の存在下、反応不活
性溶媒中、例えば、Ｎ−Ｎジメチルホルムアミド中で行
われる０反応温度はアミン保護基の性質に依存する。例
えば、Ｒ１がホルミルである時、約１００℃ないし１２
０°Ｃの高温でもって、炭酸カリウムが使用される。Ｒ
４がし一ブトキシカルボニルの時、反応はカリウムｔ−
ブトキサイド存在下、環境温度で行われる。Ｒ４がホル
ミル又は他の塩基に敏感な基である時、保護基の脱離が
この反応工程でおこり、反応生成物［■コで既にＲ６が
消失している。Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニルならば、
保護基の除去は最終生成物式［＋］の化合物が得られて
から行なうことが好ましい、この場合式［！］中、Ｒ１
はｔ−ブトキシカルボニルを表わす。 式［ＩＸ］の化合物を製造するには、式［■］の化合物
の合成に用いるのと実質的に同じ反応条件を採用する。 好ましい反応条件は次のとおりである。 反応温度０℃ないし２５℃；カリウムｔ−ブトキサイド
の存在下、Ｎ−Ｎジメチルホルムアミド溶媒；そして１
／２ないし１時間の反応時間。 式［■］、［■］そして［［］の化合物のいづれかを水
素添加反応に供し、生成する式［ＸＩ又は［ＸＴ］の中
間体と式［ＸＩ］の化合物と反応させると式［Ｉ］又は
［Ｉ［］の生成物を得る０式［Ｘｌｌ］で、Ｚと２１は
共に容易に脱離する脱離基である。典型的に、水素添加
反応は、パラジウム炭素を触媒とし、酢酸エチルのよう
な極性溶媒中、低い水素圧（１ないし３気圧）、環境温
度で行われる。水素添加は通常数時間内に完了する。二
官能基性の中間体［ＸＩそして［ＸＩ］は単離して、常
法に従い、例えば、再結晶クロマトグラフィーで精製す
ることができる。 しかしながら、これらの中間体を単離せず、次の段階で
式［Ｘ［］の試薬と反応系中、接触させるのがより便利
である。このワンステップ工程は、水素添加反応に続い
て、反応液中にほぼ笠モル量の式［■］の化合物を溶媒
とともにあるいは溶媒なしで加え反応を継続させる０式
［ＸＩ［］の化合物の代表例はホスゲン、ジメチルカー
ボネート、ジエチルカーボネート、尿素、Ｎ、Ｎ−カル
ボジイミダゾール、メチルクロルギ酸、そしてギ酸トリ
クロルメチルである６本発明に於いてギ酸トリクロルメ
チルが好ましい反応試薬である。 前記の反応（［Ｘ］→［１］、［ＸＩ］＝［ｔｌ］）に
用いる溶媒は水素添加反応の溶媒と同じものが又はそれ
に混和でき且つ不活性のものであるべきである。 好ましい溶媒は酢酸エチルである。反応はＯ′ｃないし
２５°Ｃ１好ましくは約５℃で行われ、この好′ａ温度
なら反応は約５ないし６０分で実質的に完了する。式［
＋］そして［ＩＩ］の生成物ベンゾオキサシロンは常法
に従って、例えば再結晶又はクロマトグラフィーで、単
離そして精製する。 Ｒ９がメチルである式［１］の化合物は、好適には、対
応するＲ６が水素である式［１’ｌの化き物の６−アミ
ノ位をメチル化することにより製造する。 このメチル化反応は式［１］の化合物とホルムアルデヒ
ドからインモニュウム誘導体を形成し、これを還元する
ことにより簡便に行われる０反応のための試薬は水素化
ホウ素ナトリウムであり、反応体１モルに対して５モル
程度の過剰量用いる。かくして、式［Ｈの化合物、ホル
ムアルデヒド、そして水素化ホウ素ナトリウムの三者を
０℃ないし２５℃の反応温度で、例えばテトラヘドロフ
ランのような不活性溶媒中、混合する。得られた生成物
は常法により単離、精製する。 本発明の新規な化合物の薬学的に許容される塩類は、該
化合物を化学当Ｊ１の適当な鉱酸又は有機酸と水性溶液
中あるいは適当な有機溶媒中接触させることにより容易
に製造できる。これらの塩類は沈澱により又は溶媒の留
去により得ることができる。 九± 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対して
又同様にリポキシゲナーゼの作用に対して阻害活性を有
する。この活性は該化合物のアラキドン酸代謝に対する
影響を定量的に決定できるラットの腹腔内残留空洞細胞
（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃａｖｉｔｙ　　ｒｅｓｉｄｅ
ｎｔ　　ｃｅｌｌｓ）を用いる細胞培養検定によって測
定した。その結果、好適な化合物は低いＩＣ５゜値（酵
素を５０％阻害する濃度）を示し、それらの値はりボキ
シゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ夫々に対する阻害に
ついてＩ　Ｘ　１０”’ＭないしｌＸｌ０−’Ｍの範囲
であった。 本発明の化合物の両酵素を阻害する能力は哺乳類に於い
てアラキドン酸に由来する内生代謝産物群によって引き
おこされる症候を制御するので、該化合物を有用ならし
める。従って、本発明の化合物はアラキドン酸代謝産物
の蓄積が原因となる症状、例えばアレルギー性喘息、皮
膚疾患、リューマチ性関節炎、変形関節炎そして血栓症
の予防と治療に有用である。 本発明の化合物の抗炎症作用は、標準的なカラゲニン起
炎ラット後肢浮腫試＠（例えば、Ｃ，ＡＷｉｎｔｅｒら
、Ｐｒｏｃ、　　Ｓｏｅ、　　Ｅｘｐ、　　Ｂ　ｉｏｌ
、　　［１。 ５４４頁、１９６２年）に従って、検定できる。この試
験によると前記の好適な化り物は、ラット体重１ｋｇあ
たり５０ｍｇ用量の経口投与により浮腫の抑制率５０％
以上を示した。 前記の様々な症状の治療に際して、式［Ｉ］及び式［１
］の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩は単
独で、又は好ましくは薬学的に許容される担体又は希釈
剤とともに薬用組成物として人体に標準的な薬学的手法
に従い投与される。 本発明の化合物は様々な憤用される投与経路で投与する
ことができるが、それらは経口、非経口又は噴霧吸引を
含む局所投与である。化合物が経口で投与される場合は
、１日投与対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜２０
Ｂを１回又は多数回に分けて投与すればよい。もし非経
口投与が望まれるなら、有効な投与量は体重１ｋｇあた
り約０．１１Ｉｙ〜約１．０ｍｇの範囲であろう、ある
場合には、これらの設定値をこえた投与量を用いること
も必要である。なぜなら投与量そのものは個々の患者の
年令、体重、薬に対する反応、容態そして投与される化
合物の効力等によるからである。 経口投与のため、本発明の化合物は例えば錠剤、粉剤、
ロゼンジ、シロップ、トローチ、カプセル、エリキシル
剤、水溶液そして懸濁液等の剤型で用いられる。経口用
の錠剤に用いられる担体はラクトース、トウモロコシ澱
粉であり、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も
よく添加される。 カプセルの場合、有用な希釈剤はラクトース、乾燥した
トウモロコシ澱粉等である。経口投与のために水性懸濁
液が必要な場合、活性成分は乳化剤又は懸濁剤と混合さ
れる。所望なら、甘味剤および／又は香料を加えてもよ
い、筋肉、腹腔、皮下、静脈注射用には活性成分の滅菌
水性溶液が通常、調製され、そして溶液のｐＨが調節さ
れそして緩衝化させる。 夫１涯 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は単に例示のために掲げたもので、本発明
を限定するものではない。 核磁気共鳴吸収スペクトルは特に記載のない限り重水素
化スルホキシド（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ、）溶液中、２７
０Ｍヘルツで測定した。そしてピークの位置はテトラメ
チルシラン（Ｔ　Ｍ　Ｓ　）から下流ｐ　１１　彌単位
で報告されている。ピークの形状を記述するのに次のよ
うな略号を用いる。 Ｓ−単一線、ｄ−二重線、ｔ−三重線、ｑ−四重線、Ｉ
Ｉ＋＝多重線、ｂｓ−幅広い単一線。 ２−フエニルジアゾ−５−フェニルアミノフェノール（
１，０ｙ、３．４６ミリモル）を酢酸エチル中、５％パ
ラジウム炭素（２００Ｂ）上、１．５時間に水素添加し
た。この水素添加反応液にトリクロルメチルクロルギ酸
（３，４６ミリモル）を５℃で加えた。撹拌を室温で１
０分間継続した。水を反応混合物に加え、室温でさらに
３０分間撹拌した。パラジウム炭素を炉別しそしてＰ液
に飽和炭酸水素ナトリウム液を加えた。有Ｆｒ１物を酢
酸エチル（３０ｔｓ１．３回）で抽出した。酢酸エチル
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥
し、減圧下濃縮すると油状粗生成物が得られた。この油
状物をシリカゲル上、クロマトグラフにがり酢酸エチル
／ヘキサン（１対１）で流出すると４９６Ｂの漂記化合
物を得た。 融点１６７−１６８℃ ＩＲ（ヌジオール）：３５０Ｑ、３４５０，３２８０．
１７４０１６５０ｃｍ−’ ＨＮＭＲ：１１．３８（１）ｒ、ｓ、ＩＨ）、８．０７
（９，ＩＩＩ）、７．２０（ｔ、２１１）、６．７５−
７．０１（鱗、６＋１）。 元漂」■Ｌ（ＣＩ　３８　ｌｏ　Ｎ　２０２として）計
算値：　Ｃ，６９，０１，Ｉ＋、４．４１３．　Ｎ、１
２．３８＄実測値：　Ｃ，６８，９４，１，４，４５，
Ｎ、１２．３５＄火１涯り二［ 実施ｒＩＡ１の方法に従って、適当な出発化合物を用い
て下記の化合物を合成した。 実施例Ｎｏ。 Ｉｎ（Ｃｍ−’） Ｒ２融点（”Ｃ）　　（ｆｆジオール）ＮＭＲ ６，６０（ｄ、ｉｌｌ＞　。 ２．２３（ｓ、３１１） （ｍ、１ｌｌ）　、７．２２−７．１７（ｍ、ＩＨ）　
、７．０６（ｄ、ＩＢ）６．９１−６．８８（鍮、１１
１） ６−（４−クロルフェニル）アミノ−２−ベンゾニトロ
ベンゼン（２，０７ｇ、５．８３ミリモル）を５％パラ
ジウム炭素（１，ＯＯｇ）上で、酢酸エチル中、２時間
水素添加した。この水素添加反応液に５℃の温度で、ト
リクロルメチルクロルギ酸（５，８３ミリモル）を加え
た。これを室温で３０分間撹拌した０反応混合物に水（
２０ｍｌ）を加え、室温でさらに１５分間撹拌した。パ
ラジウム炭素をＰ別し、飽和炭酸水素ナトリウム液をＰ
液に加えた。有機物を酢酸エチル（５０ｍｌ、２回）で
抽出した。抽出液を、飽和食塩水液で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、減圧上濃縮すると、粗生成物（
固体）を得た。この粗生成物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶すると５６０ＩＩＩＩ？の標記化合物が得
られた。 融点１８９−１９１℃ ＩＲ（ヌジオール）：　３４４０．１７６０ｃｍＨＮＭ
Ｒ：　　１１．４１（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、８．２２（ｓ
、１１）、７．２３７．１９（輪、２１１）　、７．０
２−６．９５（蹟、４Ｈ）　、６．８６（ｄｄ、ＬＨ）
元１ｊ目Ｌ（ＣＩ　３　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　２０２　Ｃ１と
して）計算値：　Ｃ，５９，８９，Ｈ，３，４８，Ｎ、
１０．７５１実測値：　Ｃ，５９，９６，Ｈ，３，４７
，Ｎ、１０．８０１夾ｌ−九影二１７ 実施例７の方法に従って・、適当な出発化合物を用いて
下記の化合物を合成した。 実施例Ｎｏ。 融点 ＩＲ（ｃ＋ａ−’） （ヌジオール） ３．７０（ｓ、３Ｈ） ６．８３（ｄｄ、１８） 実施例７の方法に従って、適当な出発化合物を用いて、
下記の化合物を合成した。 ２．３６（ｓ、３１（） ■ ＩＲ（０！ｌ−’　） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，６−ジニチル
フエニル）アミノ−２ ベンジロキシニト ロベンゼン（１，９ｇ、４．０９ミリモル）を酢酸エチ
ル中、５％パラジウム炭素上、２時間水素添加を行なっ
た。パラジウム炭素を炉別し、そしてｒ液を５℃に冷却
した。これにトリエチルアミン（４，１０ミリモル）を
加えた。この溶液を５℃に保ち、トリクロルメチルクロ
ルギ酸（４，０９ミリモル）を加えた。室温で撹拌を３
０分間続けた。水（２Ｏｎ＋ｆ）を反応混合物に加え、
室温で１５分間撹拌した。これに飽和基酸水素ナトリウ
ム液を加え、そして有機物を酢酸エチル（１２０ｍｊ！
、２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄しそし
て硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去すると、
粗生成物が油状物質として得られるが、これをシリカゲ
ル上、クロマトグラフにかけて、酢酸エチル−ヘキサン
で流出すると１．２１ｇ（収率８０％）のＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル−６−（２，６−シエチルフエニル）ア
ミノ−２−ベンゾオキサシロンを得た。そのＮＭＲスペ
クトルは次の吸収ピークを示した。 １１．５８（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、７．３２−７．１９（
ｍ、４■）、６．９６（ｄ、ＩＨ。 Ｊ−８，８Ｈｚ）　、６．７０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ：８．
８Ｈｚ）　、２．４４（１１＋、４Ｈ）　。 １３Ｂ（２，９Ｈ）、１．０９（ｔ、ａｌｌ）ｐｐｍＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（２，６−ジニチルフ
エニル）アミノ−２−ベンゾオキサシロン（４，１，１
１，１ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）液に、室
温でトリフルオロ酢酸（１１１ミリモル）を加えた。こ
の溶液を２時間撹拌した。溶媒を留去して、水を加えた
。有機物を酢酸エチル（５０ｍｌ、２回）で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上
で乾燥した。乾燥溶液を濃縮乾固し、残渣をエタノール
から再結晶して２．５１２（収率５９％）のＮ−）リフ
ルオロアセチル−６−（２，６−ジニチルフエニル）ア
ミノ−２〜ベンゾオキサシロンを得た。 上記の化合物（１，３６ｇ、３．６ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン溶液１４−１に水酸化リチウム・−水和物
（７４９ｍｇ、１７．９ミリモル）の水溶液（３，５！
ｌ＞を加えた。６０℃に加温して２時間撹拌を続けた。 溶媒を留去し、残渣の油に水を加えた。有機物を酢酸エ
チル（２０ｅ／、２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液
を濃縮しそしてシリカゲル上、クロマトグラフにかけ酢
酸エチル−〇−ヘキサン（１：１）で流出して０．９２
．の標記化合物を得た。 融点１４０−１４１℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　：　３４００，３２００，３０
００，１７１３０，１６４５ｃ＋ａＨＮＭＲ：１１．１
（ｂｒ、ｓ、１１（）、７．２（ｂｒ、ｓ、ＩＩＩ）、
７．１５（ｓ、３１１）　、６．７８（ｄ、ＩＩＩ、に
８．１１１ｚ）　、６．２６（ｄ、ｉｌｌ、Ｊ２．２１
１ｚ）　、６．１３（ｄｄ　、　ｉｌｌ　、　Ｊ：８．
１．２．２１１ｚ）　、　２．４７（ｇ　、　４１１Ｊ
ニア、３１１ｚ）　、１．．０４（Ｌ、６１１．Ｊニア
、３１１ｚ）元素分析（Ｃ＋ｔＨ、Ｎ　２０２として）
計算値、　Ｃ，７２，３３；　ＩＩ、６．４３．　Ｎ、
９．９２＄実測１ｉａ：　Ｃ，７２，１９；　ＩＩ、６
．２９；　Ｎ、９．９０＄実施Ｉ３’１２１の方法に従
って、Ｎ−Ｌ−ブトキシく− カルボニル−４−（２−Ｎ、Ｎジメチルアミノフェニル
）アミノ−２−ベンジロキシニトロベンゼンから出発し
て、標記化合物を合成した。 爽１健１１ ６−Ｎ−メ　ルーＮ′−フェニルアミノ−２＝３Ｍの硫
酸と４０％ホルマリンの混合溶液に対して、６−フェニ
ルアミノ−２−ベンゾオキサシロンと水素化ホウ素ナト
リウムの懸濁液を一１０℃で滴下した０滴下が終るとジ
クロルメタンを加え、そして５％炭酸水素ナトリウム塩
を加えて水相を塩基性にした。有機相を分離し飽和食塩
水で洗浄した。［酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
、得られた残渣をジクロルメタン−エーテルから再結晶
すると標記化合物が得られた。 融点１３６−１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＋　　３２９０．１７９０，１７４０．
１６００ｃｍ−’ＨＮ　Ｍ　Ｒ：　　１１．５２（ｂｒ
、ｓ、ＩＨ）　、７．２４−７．１８（ｗ＋、２Ｈ）　
。 ７．０８−７．０２（ｍ　、２１１）　、６．８８−６
．７９（ｍ　、４１１）　、３．２２（ｓ、３Ｈ） ＝Ｊヒ アニリン（２９，６ミリモル）を稀塩１ｉ１２（５，７
ｍｌの濃塩酸と水６ｄの混合液）に溶解し、０℃に冷却
した。 この溶液に０℃−５℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜
硝酸ナトリウム２．０６．を２９社の水に溶解）を加え
、３０分間撹拌した０次にＩ−ヒドロキシジフェニルア
ミン（５，０３ｇ、２７．５ミリモル）を水酸化ナトリ
ウム水溶液（水酸化ナトリウム３．４ｇを３４ｍ１の水
に溶解）に溶解した溶液を調製した。この溶液を０℃−
５℃に保ち、前記のアニリン液を３０分間以上かけて、
滴下した０滴下終了後、撹拌を１時間続けた。有機物を
酢酸エチル（２０ｍｆ。 ２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しな。減圧下これを濃縮して油状
の粗生成物を得た。油状物をシリカゲル上でクロマトに
かけ、クロロホルムで流出して２．９３ｇの標記化合物
を得た。 融点１７６−１７７℃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ：　１３．２６（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　
、９．１１（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　。 ７．８０−７．０５（ｎ、ＩＨ）　、６．６８（ｄｄ、
ＩＨ，に８．８，２．２Ｈｚ）　。 ６．４８（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　。 同様に適当なジフェニルアミンを出発物質として製造例
Ａの方法を使用して下記の２−フエニルジアゾ−５−フ
ェニルアミノフェノールを合成した。 ２−フエニルジアゾ−５−（３−）リル）アミノフェノ
ール。 ２−フエニルジアゾ−５−（２−）リル）アミノフェノ
ール。 ２−フエニルジアゾ−５−（４−）リル）アミンフェノ
ール。 ２−フエニルジアゾ−５−（４−ｎ−ブチルフェニル）
フェノール。 ２−フェニル−５−（２−ピリジル）アミノフェノール
も又、同様にして合成した。 窒素雰囲気下、Ｎ−フォルミルーＰ−クロロアニリン（
３，４７ｇ、２２．３ミリモル）、４−フルオロ−２−
ベンジルオキシニトロベンゼン（６，０６ｇ、２４．５
ミリモル）そして炭酸カリウム（６，１６ｇ、４４．６
ミリモル）のジメチルホルムアミド（３０＋＊１）溶液
を１２０℃に加熱撹拌して２時間反応させた。反応混合
物を冷却し、水５０−１を加えた。沈澱した固体を集め
、アセトンから再結晶して標記化合物３．４１９（４３
％）を得た。 融点１７６−１７７℃ ’ＨＮＭＲ：　　９．２４（ｓ、ＩＨ）、７．９４（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。 ７．５０−７．３３（ｍ、７１１）　、７．１７−７．
１３（τｍ、２Ｈ）　、６．７６（ｄ。 ＩＨ，Ｊ：２．２１１ｚ）　、６．６２（ｄｄ、１８．
Ｊ：８．８，２．２Ｈｚ＞　、５．２７（ｓ、２Ｈ）。 同様に適当なＮ−フォルミルアニリン誘導体を出発物質
として製造例Ｂの方法を使用して下記のベンジルオキシ
ニトロベンゼンを合成した。 ４−（３−エチルフェニル）アミノ−２−ベンジルオキ
シニトロベンゼン。 ４−（３，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−ベンジ
ルオキシニトロベンゼン。 ４−（２，６−ジメチルフェニル）アミノ−２ベンジル
オキシニトロベンゼン。 ４−（４−メトキシフェニル）アミノ−２−ベンジルオ
キシニトロベンゼン。 ４−（２−メトキシフェニル）アミノ−２−ベンジルオ
キシニトロベンゼン。 ４−（３４，５−トリメトキシフェニル）アミノ−２−
ベンジルオキシニトロベンゼン。 ４−（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ−２−ベ
ンジルオキシニトロベンゼン。 ４−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ
−２−ベンジルオキシニトロベンゼン。 ４−（４−フェノキシフェニル）アミノ−２−ベンジル
オキシニトロベンゼン。 ４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミノ−
２−ベンジルオキシニトロベンゼン。 ロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−
ジメチルアニリン（１，８ｇ、７．５９ミリモル）、４
−フルオロ−２−ベンジルオキシニトロベンゼン（１，
７０ｇ、７．５９ミリモル）、そしてカリウムｔ−ブト
キサイドのジメチルホルムアミド（１２ｎ＋１）溶液を
室温で９時間−Ｊｎ押した。ジメチルホルムアミドを減
圧上留去し、残渣に水を加えた。有機物を酢酸エチル（
３０ｍ１．２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。 減圧濃縮すると粗生成物が得られ、これをアセトンから
再結晶して３．４０１？（９５％）の標記化合物を得た
。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　：　　３０００１７２０ｃｍＨ
Ｎ　Ｍ　Ｒ：　７．８８（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ：９．５１１
ｚ）、７．４１−７．１９（＋、９Ｈ）　、６．７３（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：９．５Ｈｚ、２．２Ｈｚ）　、５．１
５（ｓ、２１１）　、２．３（ｍ、４Ｈ）　、１．３５
（ｓ、９１１）　、１．０３（ｔ、６１１）　。 ｐｐ＋ａ 同様にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリンを出発物質として前記の方法により、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノフェニル）アミノ−２−ベンジルオキシニトロベン
ゼンを合成した。 光訓しχ肱呈− アスピリン等、従来の非ステロイド系抗炎症剤はシクロ
オキシゲナーゼのみを阻害するため、炎症を抑えるとと
もに副作用として同酵素の阻害に基づく胃腸障害を起こ
しやすい、一方、本発明の１ヒｈ物はりボキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼをバランスよく阻害するの
で、抗炎症、抗アレルギー作用を有する上に胃腸障害細
胞保護作用を併せもつ、従って、本発明の化合物は副作
用が少なく、安全な抗炎症薬として特に有用である。 手続補正書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式［ I ］又は［II］で表わされる化合物あるい
   はその薬学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］▲数式、化
   学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わし； Ｒ＿１は水素又は炭素数１ないし４のアルキルであり； Ｒ＿２は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＿１は水素、ヒドロキシル、ハロ、炭素数１
   ないし４のアルキル、炭素数１ないし３のアルコキシ、
   フェノキシ、カルボキシメチル又は当該アルキル部分が
   炭素数１ないし３のアルキルであるＮ・Ｎ−ジアルキル
   アミノであり；Ｙ＿２は水素、炭素数１ないし４のアル
   キル、炭素数１ないし３のアルコキシ又はハロであり；
   Ｙ＿３は水素又は炭素数１ないし４のアルキル又は炭素
   数１ないし３のアルコキシである。）で表わされ； Ｒ＿３はフェニル又はピリジルである。］ ２、［ I ］式の化合物であって、式中、Ｒ＿１が水素
   であり、Ｒ＿２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。 ３、Ｙ＿２およびＹ＿３が各々水素である請求項２記載
   の化合物。 ４、Ｙ＿１およびＹ＿２が各々炭素数１ないし４のアル
   キルでありＹ＿３が水素である請求項２記載の化合物。 ５、［ I ］式の化合物であって、式中Ｒ＿１が水素で
   あり、Ｒ＿２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。 ６、［ I ］式の化合物であって、式中Ｒ＿１がメチル
   であり、Ｒ＿２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。 ７、［II］式の化合物であって、式中Ｘが硫黄である請
   求項１記載の化合物。 ８、［II］式の化合物であって、式中Ｘが酸素である請
   求項１記載の化合物。 ９、アレルギー症状又は炎症の治療に有効な量の請求項
   １記載の化合物と薬学的に許容される担体からなるアレ
   ルギー症状又は炎症治療用組成物。